KR20070073791A - 티아디아졸 화합물 및 이의 사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 B(PKB)에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 티아디아졸 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비정상적인 세포의 성장, 암, 염증 및 대사성 질환과 관련된 질환을 치료하는데 있어서 상기 티아디아졸 화합물 및 이의 조성물의 치료학적 용도에 관한 것이다.
티아디아졸 화합물, 단백질 키나제 B(PKB) 매개 질환, 대사성 질환

Description

티아디아졸 화합물 및 이의 사용방법{THIADIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 발명은 단백질 키나제 B(PKB)에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 티아디아졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비정상적인 세포 성장, 암, 염증 및 대사성 질환과 관련된 질환 상태를 치료하는데 있어서 상기 티아디아졸 화합물과 이의 조성물의 치료학적 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다양한 세포 과정을 조절하고, 세포 기능의 조절을 유지하는데 있어서 중추역할을 하는 단백질의 거대군을 나타낸다. 상기 키나제의 부분 목록으로는 다음을 포함한다 : abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSFlR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK3α, GSK3β, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, MK2, MSK1, p38, PDGFR, PIK, PKB, PKA, PRAK, PRK2, PKC, PYK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes 및 Zap70. 상기 키나제의 저해는 중요한 치료학적 목표가 되고 있다.
AKT {또한, 단백질 키나제 B(PKB) 또는 Rac-PK-베타로도 공지되어 있음} 및 이의 유전자군 산물은 세린/트레오닌 단백질 키나제로 확인되어 왔다. Testa 등의 Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 10983-10985 ; Lawlor 등의 J. Cell Sci., 2001, 114, 2903-2910 ; Duan, Circ. Res., 2000, 86, 15-23 문헌을 참조하라. PKB 의 3 가지 이소형은 현재 PKBα(AKT1), PKBβ(AKT2) 및 PKBγ(AKT3) 로 공지되어 있다. Cheng, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9267-9271 ; Brodbeck 등의 J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136 의 문헌을 참조하라. PKB 는 아포토시스의 저해 및 종양 성장에 관하여 IGF-1 과 그밖의 다른 성장 인자의 많은 영향을 조절한다. Nicholson 등의 Cell. Signal., 2002, 14, 381-395 문헌을 참조하라. PKB 는 세포 증식, 아포토시스 및 인슐린 반응에 있어서 중요한 역할을 한다. 이러한 이유들 때문에, PKB 의 조절이 종양형성, 비정상적인 세포 증식 및 당뇨병 치료에 관심이 되고 있다.
PKBs 의 분자 구조는 폴리펩티드의 카르복시 말단에 근접한 조절 부위, 트레오닌을 갖는 활성 루프가 있는 촉매 도메인 및 아미노-말단의 플렉스트린(pleckstrin) 상동성 도메인을 포함한다. 플렉스트린 상동성 도메인은 인지질과의 상호작용을 통해 세포 멤브레인에 효소를 고정시켜 PKBs 의 활성을 유발한다. 이러한 플렉스트린 상동성 도메인의 역할에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 PI3K, 활성화된 수용체 티로신 키나제, 특히 IGF-1R 과 연관된 SH2 도메인 단백질을 통해 D-3 위치에서 포스파티딜이노시톨의 인산화과정이 필요하다. 특히, 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화되었을 때, 포스포이노시톨-3-키나제는 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 및 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트의 합성을 촉진시킨다. 플렉스트린 상동성 도메인은 3-포스포이노시티드와 결합하는데, 상기 3-포스포이노시티드는 혈소판 유도 성장인자(PDGF), 신경 성장인자(NGF) 및 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1) 와 같은 성장인자에 의한 자극시, PI3K 에 의해 합성된다. Kulik 등의 Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 1595-1606 ; Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630 ; Datta 등의 Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927 문헌을 참조하라. 플렉스트린 상동성 도메인과 지질의 결합은 혈장 멤브레인에 PKB 의 트랜스로케이션(전이, Translocation) 을 증진시킨다. PKB 의 다른 활성화는 각각의 PKB 이소형 1, 2 및 3 에 대하여 Thr308, Thr309 및 Thr305 에서 또다른 단백질 키나제 PDK1 에 의한 인산화과정에 의해 발생한다. 활성화의 3 번째 단계는 각각의 PKB/AKT-1, -2 및 -3 의 C- 말단의 꼬리에서 Ser473, Ser474 또는 Ser472 를 인산화시키는 키나제에 의해 촉진된다. 상기 Ser473 키나제 활성은 플라즈마 멤브레인과 연관되어 있는 것으로 확인되었으며, PKB 와 PDK1 키나제 활성도에 기인한 것은 아니다. Hill 등의 Current Biology, 2002, 12, 1251-1255 ; Hresko 등의 J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622 문헌을 참조하라. 방법으로 PKB 의 완전히 활성화된 형태가 생성된다.
PKB 활성화는 또한 D-3 포스포이노시티드 특이적 포스파타제, PTEN 을 저해함으로써 발생할 수 있으며, 상기 PTEN 은 전립선암을 포함하여 다수의 암에서 일반적으로 불활성화된 멤브레인-관련 FYVE 핑거(finger) 포스파타제이다. Besson 등의 Eur. J. Biochem., 1999, 263, 605-611 ; Li 등의 Cancer Res., 1997, 57, 2124-2129 문헌을 참조하라.
PKB 의 촉매 도메인은 표적 단백질에서 세린 또는 트레오닌의 인산화과정에 관여한다.
일단 활성화되면, PKB 는 증식, 세포성장 및 생존 촉진을 포함한 여러가지 세포성 기능을 조절한다. 관상동맥내에서, 심장에서의 아데노 바이러스-매개 akt 유전자 이동은 생체내 허혈성 재관류손상 후에 골절의 크기를 제한한다. Miao 등의 J. Mol. Cell. Cardiol., 2000, 32, 2397-2402 문헌을 참조하라. PKB 의 항아포토시스 기능은 BAD, 캐스 페이즈 9, IKK- 및 포크헤드(forkhead) 전사인자 FKHRL1 을 함유한 아포토시스 조절분자를 인산화시키는 기능에 의해 조절되는 것으로 보고되어 있다. Datta 등의 2905 문헌을 참조하라. PKB 신호전달은 또한 기관 크기 (Verdu 등의 Nat. Cell Biol., 1999, 1, 500-506 문헌 참조), 글루코스 항상성 (Czech 등의 J. Biol. Chem., 1999, 274, 1865-1868 문헌 참조), 혈관운동 긴장(Luo 등의 J. Clin. Invest. 1999, 106, 493-499 문헌 참조) 및 혈관형성 (Kureishi 등의 Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010 문헌 참조)의 생리학적 조절과 관련되어 있다.
암에서 가장 중요한 역할을 하는 변경된 PKB 조절의 발현은 손상 및 질환 둘 다에서 나타난다. PKB 키나제 활성은 PTEN 돌연변이, PI 3-키나제 돌연변이와 과발현 및 수용체 티로신 키나제 과발현을 수반한 종양에서 본질적으로 활성화된다. PKB 는 또한 성장 인자 신호전달에 반응하는 정상적인 세포 기능의 매개체(mediator)이다. 인체 난소암 중 15 ％ 경우에, AKT 유전자의 발현이 증가되는 것으로 밝혀졌다. Cheng 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 9267-9271 문헌을 참조하라. 췌장암 중 12 ％ 의 경우에는, AKT 또한 과발현되는 것으로 밝혀졌다. Cheng 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641 문헌을 참조하라. 특히, AKT-2 는 난소암 중 12 ％ 및 분화되지 않은 종양 중 50 ％ 에서 과발현되며, 이것은 PKB 가 종양 침략성 (tumor aggresiveness) 과 연관되어 있음을 시사하는 것이다. Bellacosa 등의 Int. J. Cancer, 1995, 64, 280-285 문헌을 참조하라. PKB 는 또한 정상적인 세포 기능의 매개체이다. Khwaja, Nature, 1999, 401, 33-34 ; Yuan 등의 Oncogene, 2000, 19, 2324-2330 ; Namikawa 등의 J. Neurosci., 2000, 20, 2875-2886 문헌을 참조하라.
성장 증가 및 아포토시스 저해에서의 PKB 역할의 설명은 BAD, 포크헤드(Forkhead, FOXO 군), GSK3, 투베린(TSC2), p27 Kipl, p70S6k, 단백질 키나제 C, 횡문근육종에서의 포크헤드, Raf, cAMP-반응 요소-결합 단백질, 글리코겐 합성 키나제-3, mTOR 및 안드로겐 수용체를 포함하는 PKB 의 다수의 단백질 기질에 의해 복잡하게 되어 있다. Lin 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001, 98, 7200-7205 ; Blume-Jensen 등의 Nature 2001, 411, 355-365 ; Vivanco 등의 Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 489-501 문헌을 참조하라.
여러가지 PKB 는 상이한 포유동물 세포 유형에 있어서 다양하게 풍부하다. 예를 들어, PKBβ 는 갈색 지방을 함유한 고도의 인슐린-반응성 조직에서 특히 풍부하다.
하나 또는 그 이상의 PKB 와 결합하고, PKB 를 활성화시키거나 저해하는 화합물을 확인함으로써 소형 분자에 의한 PKB 를 조절할 수 있다. 2004 년 6 월 24 일자로 공개된 Cao 등의 미국 공개 번호 제 2004/0122016 호는 단백질 키나제의 저해제로서의 특정한 티오펜 유도체 및 티오펜 유사체에 관해 기술하고 있다. 특히, 상세한 설명 부분에는 Rho-관련 이중코일 형성 단백질 세린/트레오닌 키나제(ROCK), 세포외 신호 조절 키나제(ERK), 글리코겐 합성 키나제(GSK) 및 단백질 키나제의 AGC 아-군(sub-family) 구성요소의 저해제로서 유용한 조성물을 기술하고 있다. Id. at 4. 키나제의 AGC 아-군은 단백질 키나제 A(PKA), PDK, p70S6K-1, p70S6K-2 및 PKB 를 포함한다. Id.
트리시리빈(Triciribine)은 PKBβ 과발현 세포, 형질전환 세포에서 세포 성장을 저해하는 것으로 보고되었으며, 50 nM 농도에서 효과적이다. Yang 등의 Cancer Res., 2004, 64, 4394-4399 문헌을 참조하라.
다른 문헌인 1975 년 9 월 9 일자로 공고된 미국 특허 번호 제 3,904,756 호는 항균제 및 성장 촉진 화합물로서 치환된 니트로이미다졸일 티아디아졸 및 옥사디아졸을 기술하고 있다. 이 특허 문헌은 PKB 의 조절에 관해서는 기술하지 않았다.
1992 년 2 월 4 일자로 공고된 미국 특허 번호 제 5,086,053 호는 특정 1,3,4-티아디아졸의 유도체, 이러한 유도체를 수득하는 방법 및 이러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 기술하고 있다. 제제는 무스카린성 콜린작용제(muscarinic cholinergic agonist)로 기술되어 있다. Id. at col. 2, ll. 6-7. 그러나, 상기 특허 문헌 제 5,086,053 호는 PKB 의 조절인자에 관해서는 기술하지 않았다.
1,3,4-옥사(티아)디아졸로피리미딘-5-온의 유도체 및 관련 화합물을 합성하였다. Yadav 등의 Synthesis, 2003, 1, 63-66 문헌을 참조하라. 티아졸로피리도피리미딘 및 티아졸로-티아디아졸로피리미딘의 몇몇 유도체가 Singh 및 동료들에 의해 합성되었으며, 항-진균 활성에 대해 시험하였다. Singh 등의 Indian J. Chem., 1994, 33B, 350-354 문헌을 참조하라. 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 및 관련 화합물의 유도체가 합성되었으며, 마취성 활성에 대해 시험하였다. Mazzone 등의 Il Farmaco, 1993, 48, 1207-1224 문헌을 참조하라. 티아디아졸의 몇몇 유도체가 합성되었으며, 항균 활성에 대해 시험하였다. Pachhamia 등의 J. Inst. Chemists (India), 1989, 61, 54-56 문헌을 참조하라. 더욱이, 1,3,4-티아디아졸의 아세트아미드 유도체 및 관련 화합물의 합성이 보고되어 왔다. Shah 등의 J. Indian Chem. Soc., 1982, LIX, 678-680 문헌을 참조하라. 상기 참고문헌들 중 어느 것도 PKB 의 조절에 관해 기술 하지 않았다.
몇몇 1,3,4-티아디아졸 유도체의 항-종양 효과가 보고되었다. Shah 등의 문헌 678 페이지에 인용된 바와 같이 Platonova, Akad Med Nauk, SSSR 2, 167 을 참조하라.
발명의 요약
본 발명은 PKB 에 의해 조절되는 질환 또는 증상을 치료하는데 유용한 신규한 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 암과 같은 비정상적인 세포 성장 또는 당뇨병과 같은 대사성 질환 또는 염증과 관련된 질환 상태를 치료하는데 있어서 상기 화합물과 이의 조성물의 치료학적 용도를 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 다음 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체를 포함한다 :
Figure 112007029446905-PCT00001
이 식에서, Y 는 -N(R4)R5 또는 -OR5 이고 ; X 는 O, S 또는 -N(R6) 이고 ; R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ; R2 및 R3 은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자가 연결된 C1-C6 알킬, -(CR7R8)t(아릴), -(CR7R8)t(헤테로아릴), -(CR7R8)t(시클로알킬) 및 -(CR7R8)t(헤테로시클일) 중에서 각각 독립적으로 선택하거나, R2 가 -H 이고, 또는 R2 및 R3 은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 헤테로시클로 또는 카르보시클로 고리계를 형성하고, 또는 R3 과 R6 은 결합하여 C3-C10 헤테로시클로 고리를 형성하며 ; 상기 R4 는 -H, C1-C8 알킬, -C(O)(CR7R8)t)N(R6)2, -C(O)(CR7R8)t, -C(O)2(CR7R8)t, -(CR7R8)t(아릴), -(CR7R8)t(헤테로아릴), -(CR7R8)t -(시클로알킬) 또는 -(CR7R8)t(헤테로시클일) 이거나, 또는 R4 와 R3 은 결합하여 C3-C10 헤테로시클로 고리를 형성하고 ; 상기 R5 및 R 6 은 독립적으로 -H 및 C1-C8 알킬 중에서 선택하거나, 또는 R5 및 R 6 은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클로 고리를 형성하고, 또는 R4 및 R5 는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며 ; 상기 R7 및 R8 은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 및 아릴 중에서 선택한 것이고 ; n 은 정수 1 내지 6 이고 ; m 은 정수 0 내지 2 이며 ; 각각의 t 는 독립적으로 정수 0 내지 3 이다 여기에서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클일 성분 및 헤테로시클로 고리와 카르보시클로 고리는 다음의 (1) 내지 (7) 중에서 선택한 1-3 개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된 것이다 (1) 아미노, (2) C1-C6 알콕시, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, 할로, 헤테로아릴, C1-C6 히드록시 및 -NHS(O)2-(C1-C6 알킬) 중에서 선택한 1-5 개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클일, (3) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일 (여기에서, 각각의 라디칼에는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자가 연결될 수 있다), (4) 시아노, (5) 할로, (6) 히드록시, (7) 니트로, 및 (8) -O-아릴.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 m, n 및 t 가 1 인 화학식 I 의 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 X 가 -N(R6) 이며, Y 가 -N(R4)(R5) 인 화학식 I 의 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 X 가 -N(R6) 이고, Y 가 -N(R4)(R5) 이고, R1 은 헤테로아릴이고, R2 는 -H 이고, R3 은 -(CR7R8)t(아릴) 또는 -(CR7R8)t(헤테로아릴)이며, m, n 및 t 가 1 인 화학식 I 의 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 X 가 -N(R6) 이고, Y 가 -N(R4)(R5) 이고, R1 은 헤테로아릴이고, R2 는 -H 이고, R3 은 -(CR7R8)t(아릴) 또는 -(CR7R8)t(헤테로아릴)이며, m, n 및 t 가 1 이고, 여기에서, 상기 R4, R5 및 R 6 은 -H 이며, R7 및 R8 은 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬 중에서 독립적으로 선택한 화학식 I 의 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 다음 중에서 선택한 화학식 I 의 화합물을 포함한다 : (S)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; (S)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; (S)-3-(3,4-디클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(2-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-에틸페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; (S)-3-(4-메톡시-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; (S)-3-(2-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-o-톨릴-프로판-1,2-디아민 ; (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1,2-디아민 ; (S)-3-(4-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; (S)-3-(4-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ; (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-m-톨릴-프로판-1,2-디아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-이소프로필페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-p-톨릴프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(나프탈렌-2-일)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(나프탈렌-2-일)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-이소프로필페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸아미노)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; 5-(1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-디클로로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-m-톨릴프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1,6-나프티리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; 및 N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 용인가능한 염은 암모늄 트리플루오로아세테이트 및 암모늄 클로라이드 중에서 선택한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물과 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여 상기 포유동물의 키나제-매개 질환을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 상기 질환은 PKA, PKB, PKC, FKHR, SGK, LCK, BTK, Tie2, KDR, Erk, MSK, MK2, MSK, p38, P70S6, ROCK2, GSK3 또는 CDK 복합체에 의해 매개되는 하나의 질환일 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 선택적인 키나제 활성을 갖는, 즉 상이한 키나제에 대하여 보다 적게 또는 최소한의 활성도를 보유하는 반면에, 하나의 특정한 키나제에 대하여는 현저한 활성도를 보유하는, 화학식 I 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 피실험자에게 투여함으로써 비정상적인 세포 성장을 치료함을 포함한다. 상기 비정상적인 세포 성장은 양성 성장 또는 악성 성장일 수 있다. 특히, 비정상적인 세포는 암종, 육종, 림프종 또는 백혈병일 수 있다. 이러한 방법의 하나의 실시형태에서, 비정상적인 세포 성장은 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 암 유형이다 : 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 영역의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 경부암, 질암, 외음암, 악성림프종(호지킨병), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 수뇨관암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 의 신생물, 1 차적 CNS 림프종, 척추 종양(spinal axis tumors), 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 또는 상기한 암 중 하나 또는 그 이상의 복합 형태. 본 발명의 방법은 또한 암 환자의 치료를 포함하며, 상기 암은 다음 중에서 선택한 것이다 : 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암종, 식도암, 신장암, 췌장암, 흑색종, 방광암, 유방암, 결장암, 간암, 폐암, 육종, 위암, 담관암종, 악성중피종 또는 전립선암. 상기 방법의 다른 실시형태에서, 상기 비정상적인 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 재협착을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 양성 증식성 질환을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 당뇨병, 염증 및 대사성 질환 중에서 선택한 질환 상태나 증상을 치료하기 위해 화학식 I 의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 방법을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량 및 약학적으로 용인가능한 보형약, 담체 또는 부형제를 환자에게 투여하여, 상기 환자의 암을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량 및 적어도 하나의 다른 치료제를 환자에게 투여하여, 상기 환자의 암을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다.
용어 정의
본 명세서에 사용된 하기의 용어들은 하기에 규정된 의미로 사용된 것이다.
본원에 사용된 "포함하는 (comprising)" 과 "함유하는 (including)" 이란 용어는 개방형의 비-제한적 의미를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 식으로 규정하지 않는다면, 용어 "알킬" 은 1 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 가장 바람직하게 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 곧은 사슬 또는 가지난 비-시클로 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화된 곧은 사슬의 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 포함하는 반면에 ; 포화된 가지난 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -3 차-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 알킬기는 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 식으로 규정하지 않는다면, 용어 "알켄일" 은 2 내지 20 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 곧은 사슬 또는 가지난 비-시클로 탄화수소를 의미한다. 바람직하게, 알켄일은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 가장 바람직하게 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 일반적인 곧은 사슬의 알켄일은 -부트-3-엔, -헥스-4-엔 및 -옥트-1-엔을 포함한다. 일반적인 가지난 사슬의 알켄일은 -2-메틸-오부트-2-엔, -1-메틸-헥스-4-엔 및 -4-에틸-옥트-1-엔을 포함한다. 알켄일기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 식으로 규정하지 않는다면, 용어 "알킨일" 은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 동등한 수 (equivalent number) 의 탄소-탄소 삼중 결합으로 대체된 알킬기를 의미한다. 알킨일기는 적어도 2 개의 탄소 원자를 포함해야 하며, 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 식으로 규정하지 않는다면, 용어 "할로알킬" 은 하나 또는 그 이상의 수소가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로겐 원자는 불소(플루오르), 염소, 브롬 또는 요드 원자이다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 식으로 규정하지 않는다면, 용어 "히드록시알킬" 은 하나 또는 그 이상의 수소가 히드록시기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알콕시" 는 화학식 -O-알킬 구조를 의미한다.
용어 "알킬술포닐" 은 화학식 -S(O)2-알킬 구조를 의미한다.
용어 "알킬아민" 및 "디알킬아미노" 는 각각 -N-알킬 및 -NH(알킬)알킬을 의미하며, 여기에서 상기 알킬은 상기에서 규정한 바와 같다.
용어 "알카노일" 은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 "R-C(O)- 형태의 라디칼을 의미하며, 여기에서 "R" 은 상기에서 규정한 바와 같이 알킬 라디칼이고, "-C(O)-" 는 카르보닐 라디칼이다. 상기 알카노일 라디칼의 예로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 히드록시아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 포함한다. 용어 "알카노일아미노" 및 "알카노일옥시" 는 각각 -NH-알카노일 및 -O-알카노일을 의미한다.
용어 "알콕시 카르보닐 아미노" 는 화학식 -NHC(O)0-알킬 구조를 의미한다.
용어 "알킬술포닐 아미노" 는 일반적인 화학식 -NHS(O)2-알킬 구조를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 다른 식으로 규정하지 않는다면, 용어 "아릴" 은 5 내지 14 개의 고리 원자를 함유하는 카르보시클로 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기에서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 카르보시클로 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴기는 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등과 같은 벤조-융합된 카르보시클로 성분뿐만 아니라 모노-, 비-, 또는 트리시클로기를 포함한다. 바람직하게, 아릴기는 모노시클로 고리 또는 비시클로 고리이다. 대표적인 아릴기는 페닐, 톨릴, 안트라센일(anthracenyl), 플루렌일(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주렌일(azulenyl), 페난트렌일(phenanthrenyl) 및 나프틸을 포함한다. 아릴기는 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 은 모두는 아니지만 고리 탄소 원자 중 하나 또는 그 이상이 헤테로 원자로 치환된 아릴기를 의미한다. 일반적인 헤테로원자는 N, O, S 및 Si 이다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 3 내지 20 개의 고리 탄소 원자, 바람직하게 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는, 적어도 하나의 고리를 형성하는 불포화 또는 포화 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 고리는 방향족이 아니다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클일" 은 모두는 아니지만 고리 탄소 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자로 치환된 시클로알킬을 의미한다. 일반적인 헤테로원자는 NH, O 및 S 이다.
본원에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기한 바와 같거나, 또는 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종으로 예시되어 있는 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된" 를 용어 "치환되거나 또는 치환되지 않은" 으로 바꾸어 사용할 수 있다는 것은 명백하다. 일반적으로, 용어 "임의로" 가 앞에 존재하든 안하든, 용어 "치환된" 은 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 치환됨을 의미한다. 다른 식으로 규정되지 않는다면, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환체를 가지며, 주어진 구조 내의 하나보다 많은 위치가 특정 기 중에서 선택한 하나보다 많은 치환체로 치환되는 경우에 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에서 계획된 치환체의 조합은 바람직하게 안정하고 화학적으로 실행가능한 화합물을 형성한다.
용어 "PKB" 는 AKT 로 공지되어 있는 단백질 키나제 B 를 의미한다.
용어 "치료하는" 은 다음을 의미한다 : (i) 질환, 질병 및/또는 증상에 걸렸다고 진단되지는 않았으나, 상기 질환, 질병 및/또는 증상에 걸리기 쉬운 포유동물에게서 발생하는 상기 질환, 질병 또는 증상을 예방하는 것 ; (ii) 질환, 질병 또는 증상을 저해하는 것, 즉, 상기 질환, 질병 또는 증상의 진행을 억제시키는 것 ; 및 (iii) 질환, 질병 또는 증상을 완화시키는 것, 즉, 상기 질환, 질병 및/또는 증상, 또는 이러한 징후 중 하나 또는 그 이상을 회복시키는 것.
용어 "예방하는" 은 질환에 걸렸다고 진단받은 포유동물 또는 이러한 질환에 걸릴 위험에 있는 포유동물에게서 확인된 질환을 예방하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 능력을 의미한다. 상기 용어는 또한 이미 질환을 앓고 있거나 이러한 질환의 징후가 나타난 포유동물의 질환의 추가적인 진행을 예방하는 것을 포함한다.
용어 "포유동물" 은 사람 이외의 동물 또는 사람을 의미한다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "피실험자" 는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫, 토끼, 기니아 피그 등), 또는 키메라 및 형질전환 동물과 포유동물을 포함하는 포유동물을 의미한다. 암을 치료하거나 예방하는데 있어서, 용어 "환자" 또는 "피실험자" 는 원숭이 또는 사람이 바람직하며, 사람이 가장 바람직하다. 특정 실시형태에서, 환자 또는 피실험자는 암을 앓고 있다.
본원에 사용한 바와 같이, "치료학적 유효량" 은 암과 같은 증상 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과를 나타내거나, 상기 증상 또는 질환과 관련된 징후를 지연시키거나 최소화하거나, 또는 상기 질환 또는 이의 원인을 치료하거나 개선시키는데 충분한, 본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약물전구체의 양을 의미한다. 특히, 치료학적 유효량은 생체내에서 치료학적 효과를 나타내는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련되어 사용되는 경우에, 상기 용어는 종합적인 치료 효과를 향상시키거나, 질환의 징후 또는 원인을 감소시키거나 피하게 하거나, 또는 다른 치료제의 치료학적 효능을 향상시키거나 다른 치료제와 함께 상협작용을 나타내는(synergies) 비-독성 양을 의미하는 것이 바람직하다.
본원에 사용한 바와 같이, "예방학적 유효량" 은 암과 같은 증상 또는 질환, 암의 재발 또는 전이를 예방하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 유효성분의 양을 의미한다. 예방학적 유효량은 초기 질환, 또는 상기 질환의 재발 또는 확산(spread)을 예방하기에 충분한 양을 의미한다. 상기 용어는 종합적으로 예방하거나 또는 다른 예방약이나 치료제의 예방학적 효능을 향상시키거나 상기 예방약이나 치료제와 함께 상협작용을 나타내는 비-독성 양을 의미하는 것이 바람직하다.
본원에 사용한 바와 같이, "병용하여" 는 하나보다 많은 예방약 및/또는 치료제를 동시에 또는 연속적으로 사용하는 것을 의미한다. 상기 제제는 투여되어 이들 각각의 효능이 상합되거나(additive) 상협되도록 선택되고 투여될 수 있다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "약학적으로 용인가능한 염" 은 무기 및 유기 산과 염기를 포함하는 약학적으로 용인가능한 비-독성 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다. 화학식 I 의 화합물이 염기인 경우에, 바람직한 약학적으로 용인가능한 염은 본 분야에서 사용하기에 적합한 모든 방법, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 유리 염기를 처리하는 방법 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 같은 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-히드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 산남산과 같은 방향족산, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 술폰산 등으로 유리 염기를 처리하는 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I 의 화합물이 산인 경우에, 바람직한 약학적으로 용인가능한 염은 적합한 모든 방법, 예를 들어, 아민(1 차, 2 차 또는 3 차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 유리 산을 처리하는 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 염의 예는 다음을 포함한다 : 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1 차, 2 차 또는 3 차 아민 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 고리형 아민에서 유도된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬에서 유도된 무기염.
용어 "약물전구체" 는 투여 후에 치료학적으로 다른 효과를 나타내는 화학적 실체(chemical entity)로 전환되는 모든 화학적 실체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭성 중심을 포함하며, 이로 인해 라세미체 및 라세미 혼합물, 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물이 발생된다. 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같으며 다른 식으로 규정되지 않는다면, 용어 "광학적으로 순수한" 또는 "입체 이성질체적으로 순수한" 은 화합물의 하나의 입체 이성질체를 포함하고 상기 화합물의 다른 입체 이성질체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 비대칭 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 실질적으로 상기 화합물의 상반되는 거울상 이성질체를 포함하지 않을 것이다. 일반적으로 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 약 80 중량 % 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 상기 화합물의 약 20 중량 % 보다 작은 다른 입체 이성질체를 포함하고, 더 바람직하게 상기 화합물의 약 90 중량 % 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 상기 화합물의 약 10 중량 % 보다 작은 다른 입체 이성질체를 포함하고, 좀 더 바람직하게 상기 화합물의 약 95 중량 % 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 상기 화합물의 약 5 중량 % 보다 작은 다른 입체 이성질체를 포함하며, 가장 바람직하게 상기 화합물의 약 97 중량 % 보다 큰 하나의 입체 이성질체 및 상기 화합물의 약 3 중량 % 보다 작은 다른 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 토토메리 현상을 나타낸다. 화학식 I 이 모든 가능한 토토머 형태를 나타내는 것은 아니지만, 화학식 I 은 묘사된 화합물의 모든 토토며 형태를 나타내도록 의도된 것이며 단지 화학식에 의해 나타내어지는 특정 화합물의 형태만으로 한정되지 않는다는 것을 이해할 수 있다.
PKB 활성에 의매 매개되는 질환 증상을 치료하고 예방하는 방법
본 발명은 암과 같은 PKB-매개 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.
투여
비정상적인 세포 성장 또는 암과 같은 질환 또는 증상을 급성 또는 만성적으로 치료하거나 또는 예방하는데 있어서, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성질체의 예방학적 또는 치료학적 투여량은 질환의 특성 및 심각성, 및 유효성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 투여량, 및 몇몇 경우에 있어서 투여 빈도는 또한 치료하고자 하는 비정상적인 세포 성장, 연령, 체중 및 환자 각각의 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 투여 섭생은 이러한 인자를 고려하여 본 발명의 숙련자들에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
암 또는 증상을 급성 또는 만성적으로 치료하거나 또는 예방하는데 있어서, 본 발명의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성질체의 예방학적 또는 치료학적 유효량은 증상의 특성 및 공격성, 및 유효성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 투여량, 및 몇몇 경우에 있어서 투여 빈도는 치료하고자 하는 증상, 연령, 체중 및 환자 각각의 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 투여 섭생은 이러한 인자를 고려하여 본 분야의 숙련자들에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 투여되는 투여량은 사용하고자 하는 특정 화합물, 환자의 체중 및 증상에 따라 다르다. 일반적으로, 일일 투여량은 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게 약 1 mg/kg 내지 25 mg/kg, 더 바람직하게 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 범위이다. 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해서는 일일 투여량 약 0.1 mg 내지 약 15 g, 바람직하게 10 mg 내지 12 g, 더 바람직하게 40 mg 내지 500 mg 을 하루에 약 1 내지 4 회로 나누어 투여한다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일일 투여량 40 mg 내지 500 mg 을 하루에 약 1 내지 4 회로 나누어 투여한다. 부가적으로, 언급된 일일 투여량은 주기에 따라 단일 치료제로서 투여하거나 또는 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 일일 투여량은 단일 투여량 또는 동일하게 나누어진 투여량으로 투여한다. 관련된 실시형태에서, 언급된 일일 투여량은 1 주에 1 회, 1 주에 2 회, 1 주에 3 회, 1 주에 4 회 또는 1 주에 5 회로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자 내에서 화합물이 전신적으로 분포되도록 투여할 수 있다. 관련된 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 신체에 전신 효과를 제공하기 위해 투여한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 피부암 또는 식도암과 같은 증상이 나타나는 부위에 직접적으로 투여한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구, 점막(설하, 협측, 직장, 비측 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 환괴 주사, 동맥내 또는 정맥내), 경피 또는 구소 투여한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 점막(설하, 협측, 직장, 비측 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 환괴 주사, 동맥내 또는 정맥내), 경피 또는 구소 투여한다. 추가적인 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여한다. 선택적인 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여하지 않는다.
상이한 치료학적 유효량은 상이한 질환에 사용가능하며, 이는 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다. 유사하게, 통상적인 치료제와 관련된 부작용을 유발시키는데 불충분하거나 또는 상기 부작용을 감소시키는데는 충분하지 않지만, 이러한 질병을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양은 상기한 투여량 및 투여 빈도 계획에 의해 포함된다.
병용 치료요법
본 발명의 특정 방법은 또한 부가적인 치료제(즉, 본 발명의 화합물이 아닌 치료제)의 투여를 포함한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 치료제는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 항생물질, 항구토제, 항우울제, 및 항진균약, 항염증약, 항바이러스약, 다른 항암제, 면역조절물질 제제, 알파-인터페론, β-인터페론, 알킬화제, 호르몬 또는 사이토카인. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 항암 활성을 나타내는 부가적인 치료제의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 상합적으로 또는 바람직하게 상협적으로 작용한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동일한 조성물 내에 부분적으로 존재하거나 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과는 다른 조성물 형태인 다른 치료제를 함께 동시에 투여한다. 또다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제를 투여하기 전 또는 후에 투여한다. 독립적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제로 치료받지 않았던 환자 또는 현재 다른 치료제의 치료를 받고 있지 않는 환자에게 투여한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 부가적인 치료제 없이 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화학식 I 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
약학적 조성물 및 약제학적 제형
본 발명의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물, 대사물질 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물 및 단일 단위 약제학적 제형은 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개별적인 약제학적 제형은 경구, 점막(설하, 협측, 직장, 비측 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 한괴 주사, 동맥내 또는 정맥내), 경피 또는 국소 투여하기에 적합하다. 본 발명의 약학적 조성물 및 약제학적 제형은 일반적으로 또한 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 부형제를 포함한다. 멸균된 약제학적 제형도 또한 본 발명에 포함된다.
선택적인 실시형태에서, 이러한 실시형태에 포함되는 약학적 조성물은 본 발명의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체, 및 적어도 하나의 부가적인 치료제를 포함한다. 부가적인 치료제의 예는 병용 치료요법 부분에 언급되어 있는 약물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 제형의 조성, 형태 및 유형은 일반적으로 이들의 용도에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 질환 또는 관련된 질환의 급성 치료에 사용되는 약제학적 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 약제학적 제형에 포함되는 양보다 많은 양의 하나 또는 그 이상의 유효성분을 포함한다. 유사하게, 비경구용 약제학적 제형은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 경구용 약제학적 제형에 포함되는 양보다 적은 양의 하나 또는 그 이상의 유효성분을 포함한다. 본 발명의 특정 약제학적 제형에 대한 이러한 방법은 서로 다양하며, 이는 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA 2000 을 참조하라. 약제학적 제형의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다 : 정제 ; 캐플릿제 ; 연질 겔라틴 캡슐제와 같은 캡슐제 ; 카세제 ; 트로키제 ; 함당정제 ; 분산제 ; 좌제 ; 연고 ; 습포제(습포제 : poultices) ; 이고 ; 산제 ; 드레싱제 ; 고약 ; 용제 ; 패취 ; 분무약(예를 들어, 비측 스프레이 또는 흡입제) ; 겔 ; 현탁제(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액상 현탁제, 수유 에멀젼 또는 기름속 액상 에멀젼), 용제 및 일릭서제를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 약제학적 제형 ; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 약제학적 제형을 제공하기 위해 재구성할 수 있는 멸균 고형제(예를 들어, 결정질 또는 비결정질 고형제).
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 약제학적 제형 내에 존재하는 유효성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여하고자 하는 경로와 같은 인자를 포함하나 이에 한정되지 않는 인자에 따라 다르다. 그러나, 본 발명의 일반적인 약제학적 제형은 약 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg 의 일일 투여량을 제공하기 위해, 단위 당 0.1 mg 내지 1500 mg 의 본 발명의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체를 포함한다.
상기한 내용은 본 발명에 관한 것이며 중요한 특성을 나타낸 것이다. 본 발명의 다수의 변형 및 실시형태가 고안될 수 있다는 것은 본 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다. 그러므로, 첨부된 특허청구범위는 이러한 모든 변형 및 실시형태를 포함하도록 의도된 것이다.
화학식 I 의 화합물은 본원에 상세히 기재한 하기의 반응식 및 개별적인 실시예에 따라 제조하였다. 화합물은 Chemdraw Ultra, v. 8.07 에 따라 명명하였다. 이러한 반응식 및 실시예는 본 발명의 범주를 설명하려는 것이지 제한하려는 의도가 아니다.
다른 식으로 규정되지 않는다면, 모든 물질들은 통상적으로 입수가능하며 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다. DMF, THF, CH2Cl2 및 톨루엔과 같은 무수 용매는 Aldrich Chemical Company 로부터 입수하였다. 공기- 또는 습기-민감성 화합물과 관련된 모든 반응은 질소 공기 하에서 수행하였다. 속성 크로마토그래피는 Aldrich Chemical Company 실리카 겔(200-400 메쉬, 60 A) 또는 Biotage pre-packed 컬럼을 사용하여 수행하였다. 얇은-막 크로마토그래피(TLC)는 Analtech 겔 TLC 플레이트(250 mμ)로 수행하였다. 예비 TLC 는 Analtech 실리카 겔 플레이트(1000-2000.mu.)를 사용하여 수행하였다. 예비 HPLC 는 이동상으로서 0.1 % TFA/H2O 및 0.1 % TFA/CH3CN 을 사용하는 Beckman 또는 Waters HPLC 시스템으로 수행하였다. 유속은 20 mL/분 이며, 기울기 방법을 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz 에서 작동하는 초전도 FT NMR 분광계 또는 Varian 300 MHz 기기로 측정하였다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸살 린으로 측정하여 ppm 낮은 장(downfield)으로 나타내었다. 모든 화합물은 이의 구조에 부합되는 NMR 스펙트럼으로 나타내었다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자분사 이온화 및 사중극 검출(quadrupole detection)을 사용하여 Perkin Elmer-SCIEX API 165 전자 질량 분광기(양성 및/또는 음성) 또는 HP 1100 MSD LC-MS 에서 측정하였다. 다른 식으로 규정되지 않는다면, 모든 부분은 중량으로 나타내었으며 온도는 섭씨로 나타내었다.
다음과 같은 약어를 사용하였다 : AcOH 또는 HOAc(아세트산), Ac2O(무수 아세트산), Al2O3(알루미나), AIBN(2,2'-아조비스이소부티로니트릴), Ar(아르곤), AgSO4(황산은), ATP(아데노신 삼인산), 9-BBN(9-보라비시클로[3.3.1]노난), BH3(보란), BINAP[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸], Boc(3 차-부틸옥시카르보닐), Boc2O(무수 Boc), BOP-Cl[비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드], Br2(브롬), BSA(우혈청 알부민), t-BuOH(3 차-부탄올), CAN[질산암모늄 세리움(IV) : ammonium cerium(IV) nitrate], CH3CN 또는 AcCN(아세토니트릴), CH2Cl2(디클로로메탄), CH3I 또는 MeI(요드메탄 또는 요드화메틸), CCl4(사염화탄소), CCl3(클로로포름), CO2(이산화탄소), Cs2CO3(탄산세슘), DIEA(디이소프로필에틸아민), CuI(요드화구리), DCE(1,2-디클로로에탄), DEA(디 에틸아민), DEAD(디에틸 아조디카르복실레이트), DIEA(디이소프로필에틸아민), dppf(1,1-디페닐포르피노페로센), DMAP[4-(디메틸아미노)피리딘], DMAC(N,N-디메틸아세트아미드), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭시드), DTT(디티오트레이톨), EDC 또는 EDAC, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3(염화에틸카르보디이미드), EGTA[에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)], N,N,N',N'(테트라아세트산), EtOAc(아세트산에틸), EtOH(에탄올), Et2O(디에틸 에테르), Fe(철), g(그람), h(시간), HATU[O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'(테트라메틸우로늄)헥사플루오로포스페이트], H2(수소), H2O(물), HCl(염산), H2SO4(황산), H2NNH2(히드라진), HC(OEt)3(트리에틸오르토포르메이트), HCHO 또는 H2CO(포름알데히드), HCOOH(포름산), HCO2Na(포름산나트륨), HOAc, AcOH(아세트산), HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(히드록시벤조트리아졸), ipOH, i-PrOH (이소프로판올), K2CO3(탄산칼륨), KHMDS(포타슘 헥사메틸실라잔), KNO3(질산칼륨), KOAc(아세트산칼륨), KOH(수산화칼륨), LAH 또는 LiAlH4(수소화알루미늄리튬), LDA(리튬 디이소프로필아미드), LiCl(염화리튬), LiHMDS(리튬 헥사메틸디실리아지드), LiOH(수산화리튬), LiN(TMS)2[리튬 비스(트리메틸실일)아미드], MeOH(메탄올), MgCl2(염화마그네슘), NgSO4(황산마그네슘), mg(밀리그램), min(분), mL(밀리리터), NnCl2(염화망간), NBS(N-브로모숙신이미드), NMO(4-메 틸모르폴린), N-oxide, NMP(N-메틸피롤리돈), Na2SO4(황산나트륨), Na2S2O5(메타중아황산나트륨), NaHCO3(중탄산나트륨), Na2CO3(탄산나트륨), NaCl(염화나트륨), NaH(수소화나트륨), NaI(요드화나트륨), NaOH(수산화나트륨), NaOMe(메톡시화나트륨), NaOtBu(3 차-부톡시화나트륨), NaCNBH3(시아노보로수소화나트륨), NaBH4(보로수소화나트륨), NaNO2(질산나트륨), NaBH(OAc)3(트리아세톡시보로수소화나트륨), NH4Cl(염화암모늄), N2(질소), Pd/C(탄소 상 팔라듐 : palladium on carbon), PdCl2, (PPh3)2[팔라듐 클로라이드 비스(트리페닐포스핀)], Pd2(dba)3(팔라듐 디벤질리덴아세톤), PdCl2(dppf)[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센, 염화팔라듐), Pd(PPh3)4(팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀), Pd(OH)2(수산화팔라듐), Pd(OAc)2(아세트산팔라듐), PMB(파라 메톡시벤질), POCl3(옥시염화인), PPh3(트리페닐포스핀), PtO2(산화백금), RT(실온), SiO2(실리카), SOCl2(염화티오닐), TBAI(요드화테트라부틸암모늄), TBTU[O-(1H-벤자트리아졸-1-일)], N,N,N,N(테트라메틸우로늄)테트라플루오로보레이트), TEA(트리에틸아민), Tf2NPh(N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라히드로푸란), TPAP(테트라프로필암모늄과루테늄산염 : tetrapropylammoniumperruthenate), Tris-HCl[트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로라이드 염) 및 Zn(아연).
Figure 112007029446905-PCT00002
5-이소퀴놀린-6-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(1a) : 통상적으로 입수가능한 이소퀴놀린-6-카르복시산(15.4 g, 89 mmol) 및 티오세미카르바지드(12.2 g, 133 mmol)를 150 ml 의 옥시염화인에서 혼합시켰다. 혼합물을 60 시간 동안 80 ℃ 에서 가열하였다. 환산압력에서 회전식 증발기를 통해 과량의 옥시염화인을 제거한 후에, 남아있는 잔류물을 얼음물과 혼합하고 KOH 로 pH 를 pH 12 까지 상승시켰다. 여과시키고 물로 세척한 후에, 노란색의 비결정질 고체 1a 를 조산물[17 g, y(수득률)=85 %]로서 수득하였다. 다음 단계에 바로 사용하였다. 조산물을 용리액으로서 디클로로메탄에 용해시킨 기울기 1-5 % 의 2 M NH3 메탄올 용액을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 산물의 순수한 샘플을 수득하 였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.73(s, 2H), 8.02(d, J=6 Hz, 1H), 8.27(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.66(d, J=6 Hz, 1H), 9.45(s, 1H). MS(API-ES)m/z(%) : 229(100 %, M++1).
6-(5-브로모-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-이소퀴놀린(1b) : 둥근 바닥 플라스크 내의 50 ml 의 아세토니트릴에서 3 차-부틸 아질산염(1.95 g, 18.9 mmol) 및 요드화구리(II)(3.38 g, 15.1 mmol)를 60 ℃ 로 가열하였다. 5-이소퀴놀린-6-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(1a)을 100 ml 의 아세토니트릴로 완전하게 현탁시켰다. 현탁액을 가열시킨 둥근 바닥 플라스크에 점적하여 첨가하고 결과적으로 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 환산압력에서 30 ml 로 농축시킨 다음 100 ml 의 20 % HBr 수용액과 혼합시켰다. 결과적으로 생성된 혼합물을 12 시간 동안 냉각기(-20 ℃)에 두었다. 여과시키고, 10 % 의 HBr 수용액으로 여액 케이크(filtrate cake)를 세척하고 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 초록빛을 띠는 고체(3.7 g, y=79 %)를 바람직한 산물의 HBr 염으로서 수득하였다. MS(API-ES)m/z(%) : 292(100 %, M++1), 294(100 %, M++3). 조산물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 1 : 6-(5-((S)-3-(4-클로로벤질)-피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-이소퀴놀린(1). 화합물 1b(0.31 g, 0.83 mmol), S-2-(4-클로로-벤질)-피페라진(0.23 g, 1.10 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.58 ml, 3.33 mmol) 및 1.5 ml 의 N-메틸피롤리딘온을 2 ml 의 마이크로파 가열 유리병에서 혼합시켰다. 혼합물을 40 분 동안 180 ℃ 의 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물이 에틸아세트산염 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 분리되었다. 에틸아세트산염을 제거한 후에, 조산물을 실리카 겔 컬럼 및 HPLC 크로마토그래피하여 순수한 산물로서 노란색의 비결정질 고체(0.16 g, y=46 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ 2.67(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.12(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.86(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.01(d, J=10.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.16(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.55(d, J=6.0 Hz, 1H), 9.25(s, 1H) ; MS(API-ES)m/z(%) : 422(100 %, M++1).
실시예 2 : N-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(2). 화합물을 실시예 1 에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 합성한 다음 TFA 염으로서 역상 HPLC 로 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) : δ 3.08(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.91(m, 1H), 7.38(m, 5H), 8.50-8.60(m, 5H), 9.75(s, 1H) ; MS(API-ES)m/z(%) : 363(100 %, M++1) ; HRMS(ESI) : C20H19N5S[M+1]에 대한 계산치 : 362.1439, 측정치 : 362.1424.
Figure 112007029446905-PCT00003
실시예 3 : (2S)-1-(1H-인돌-3-일)-3-(5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)프로판-2-아민(3). (S)-2-(1-히드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (150 mg, 0.47 mmol) 및 광유에 용해시킨 60 % 수소화나트륨(37.6 mg, 0.94 mmol)을 2 ml 의 N-메틸피롤리딘온에서 혼합시켰다. 10 분 동안 교반 시킨 후에, 2 ml 의 N-메틸피롤리딘온으로 현탁시킨 화합물 1b 를 첨가한 다음 반응 혼합물을 1 시간 동안 20 ℃ 에서 교반시켰다. 반응 혼합물이 에틸아세트산염 및 포화된 수성 염화암모늄으로 분리되었다. 에틸아세트산염 상을 더 포화된 수성 염화암모늄으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 에틸아세트산염을 제거한 후에, 남아있는 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리를 수행하여 중간체 2-((S)-3-(1H-인돌-3-일)-1-(5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(3a)를 수득하였다. 화합물 3a 를 마이크로파 가열 관에서 4 ml 의 에틸 알콜, 0.5 ml 의 물 및 0.5 ml 의 히드라진 모노수화물에 용해시켰다. 관을 5 분 동안 100 ℃ 의 마이크로파 하에서 가열하였다. 모든 용매를 제거한 후에, 잔류물을 C18 역상 HPLC 분리하여 TFA 염으로서 (2S)-1-(1H-인돌-3-일)-3-(5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)프로판-2-아민(3)(2.4 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) : δ 3.08(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 1H), 7.33(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32(m, 2H), 8.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.53(m, 2H), 8.72(s, 1H), 9.60(s, 1H) ; MS(API-ES)m/z(%) : 402(95 %, M++1), 424(100 %, M+Na+) ; HRMS(ESI) : C22H19N5OS[M+1] 에 대한 계산치 : 402.1388, 측정치 : 402.1394.
Figure 112007029446905-PCT00004
5-브로모-2-플루오로-페닐-에탄올(4b) : 통상적으로 입수가능한 화합물 4a(150.0 g, 739 mmol)를 2 리터 둥근 바닥 플라스크에 충진시켰다. 플라스크 내의 반응 혼합물을 얼음-물 욕조에 액침시켰다. 브롬화메틸마그네슘(270 ml, 812 mmol)을 부가적인 깔대기를 사용하여 점적하여 첨가하였다. 반응을 완료시킨 후에, 혼합물을 천천히 500 ml 의 얼음물과 250 ml 의 포화된 염화암모늄의 혼합물에 부었다. 결과적으로 생성된 수용액을 분별 깔대기에서 에테르(800 ml×2)로 추출하였다. 혼합된 에테르 층을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 산물(4b)(150 g, y=93 %)을 수득하였다. 산물은 추가적으로 정제시키지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온(4c) : 화합물 4b(50.0 g, 228 mmol)를 300 ml 의 디클로로메탄과 함께 2 리터의 둥근 바닥 플라스크에 충진시켰다. 분쇄된 중크롬산피리디늄(171.0 g, 456 mmol) 및 분말화된 분자체(molecular sieve)(10 g) 둘 다를 상기 플라스크에 첨가하였다. 불균질한 반응 혼합물을 20 ℃ 에서 16 시간 동안 교반시켰다. 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 에테르(500 ml×3)로 세척하였다. 혼합된 여액을 환산압력 하에서 농축시켰다. 조산물을 헥산에 용해시킨 10 % EtOAc 를 사용하여 짧은 실리카 겔 패드(길이가 3 인치임)를 통해 용리시켰다. 최종 산물(42.0 g, y=84 %)을 다음 단계에 사용하였다.
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(4d) : 화합물(4c)(66.0 g, 304 mmol) 및 350 ml 의 무수 히드라진을 1 리터의 둥근 바닥 플라스크에 충진시켰다. 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 5 시간 동안 117 ℃ 에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 과량의 히드라진을 환산압력 하에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 400 ml 의 물을 결과적으로 생성된 고체에 부은 다음 물을 여과시켜 제거하였다. 고체를 400 ml 의 물로 2 회 세척하였다. 소량의 히드라진을 제거하기 위해, 백색 고체를 600 ml 의 EtOAc 에 용해시키고 300 ml 의 물로 2 회 세척한 다음 포화된 염수로 세척하였다. 그런 다음 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 비결정질 고체로서 바람직한 산물(60.0 g, y=94 %)을 수득하였다. 산물을 추가적으로 정제시키지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
3-메틸-1H-인다졸-5-카르복시산(4e) : 내부 온도계 및 상부 교반 모터가 장착된 삼구 둥근 바닥 플라스크를 600 mL 의 THF 로 충진시키고 -78℃ 로 냉각시켰다. t-BuLi(THF 에 용해시킨 1.7 M, 200 mL, 0.340 mol)를 플라스크에 첨가한 다음 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. 그런 다음 200 mL 의 THF 에 용해시킨 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(4d)(22.4 g, 0.106 mol)을 추가적인 깔대기로 점적하여 첨가하였다. 내부 온도가 -70 ℃ 이하로 유지되도록 하기 위해 첨가 속도를 철저하게 모니터링하였다. 결과적으로 생성된 주황색의 용액을 30 분 동안 교반시켰으며, 이 때 점 CO2 가 혼합물에서 거품을 형성하였다. 백색의 침전물이 관찰되었다.
20 분 후에, 얼음 욕조를 제거하고 온도가 실온이 될 때까지 따뜻하게 한 다음 추가적인 30 분 동안 교반시켰다. 그런 다음 40 mL 의 물을 첨가하고 추가적으로 200 mL 의 물을 첨가하였다. ~75 % 의 원래의 유기 부분이 제거되는 환산압력 하에서 이상성 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 그런 다음 이상성 용액을 부가적인 깔대기로 옮기고 유기상을 100 mL 의 2 M NaOH 로 추출하였다. 혼합된 수성 추출물을 에테르로 세척한 다음 농축 HCl(conc. HCl)로 pH=2.0 이 되도록 산성화시켰다. 침전물이 형성되기 시작하면 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켜 침전을 완료시켰다. 결과적으로 생성된 고체를 여과시키고 1 M HCl 로 세척한 다음 오산화인을 사용하여 160 ℃ 의 환산압력 하에서 건조시켜, 분홍색/베이지색 고체로서 3-메틸-1H-인다졸-5-카르복시산(4e)(18.1 g, y=96 %)을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz(d4 MeOH) 2.61(3H, s), 3.33(2H, s), 7.52(1H, d, J=6.0 Hz), 8.05(1H, t, J=5.2 Hz), 8.50(1H, s). MS(API-ES)m/z(%) : 177(100 %, M++H).
두 가지의 방법을 사용하여 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(4f)을 제조하였다. 방법 1 은 화합물 1a 를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하였다.
방법 2 : 상부 교반 모터가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 80 g 의 폴리인산을 첨가하였다. 플라스크를 90 ℃ 로 가열시키고 3-메틸-1H-인다졸-5-카르복시산(4e)(8.0 g, 45.5 mmol) 및 티오세미카르바지드(4.1 g, 45.4 mmol)의 미세하게 분쇄된 혼합물을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다. 이 시점에서 200 ml 의 얼음물을 상기 용액에 첨가한 다음, 고형 KOH 를 사용하여 결과적으로 생성된 혼합물의 pH 를 7.0 으로 맞추었다. 이러한 과정 중에 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시켜 분리하고 물 및 에테르로 차례로 세척한 다음 환산압력 하에서 건조시켜 황갈색 고체로서 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(4f)(5.50 g, y=53 %)을 수득하였다. 1H 400 MHz NMR(d6 DMSO), 2.54(3H, s), 3.17(1H, s), 7.54(1H, d, J=8.0 Hz), 7.83(1H, t, J=8.0 Hz), 8.06(1H, s). MS(API-ES)m/z(%) : 232(100 %, M++H).
5-(5-브로모-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-3-메틸-1H-인다졸(4g) : 20 ml 의 아세토니트릴에 용해시킨 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민(4f)(1.10 g, 4.76 mmol)의 현탁액을 60 ℃ 로 미리 가열시킨 3 차-부틸 아질산염(0.74 g, 7.14 mmol) 및 브롬화구리(II)(1.27 g, 5.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃ 에 서 가열하였다. 환산압력 하에서 증발기를 통해 모든 용매를 제거한 후에, 남아있는 잔류물이 에틸아세트산염 및 포화된 염수로 분리되었다. 에틸아세트산염 용액을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 조산물로서 주황색 고체(1.10 g)를 수득하였다. 다음 단계에 바로 사용하였다. MS(API-ES)m/z(%) : 295(100 %, M++1), 297(97 %, M++3).
실시예 4 : S-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-페닐-프로판-1,2-디아민(4). 실시예 4 의 화합물은 출발 물질로서 화합물 4g 및 S-3-페닐-프로판-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1 의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 역상 HPLC 로 정제하여 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) : δ 2.60(s, 3H), 3.06(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.88(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08(s, 1H) ; MS(API-ES)m/z(%) : 365(100 %, M++1), 751(60 %, 2M+Na+) ; HRMS(ESI) : C19H21N6S[M+1]에 대한 계산치 : 365.1543, 측정치 : 365.1542.
실시예 5 : S-3-(1H-인돌-3-일)-N-[5-(3-메틸-1H-이다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(5). 실시예 5 의 화합물은 출발 물질로서 화합물 4g 및 S-3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1 의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 역상 HPLC 방법으로 정제하여 TFA 염을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) : δ 2.62(s, 3H), 3.18(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.99(m, 1H), 7.09(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.17(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.10(s, 1H) ; MS(API-ES)m/z(%) : 404(100 %, M++1), 829(30 %, 2M+Na+) ; HRMS(ESI) : C21H22N7S[M+H]에 대한 계산치 : 404.1652, 측정치 : 404.1651.
실시예 6-69 의 화합물은 다음의 반응식에 나타낸 바와 같은 일반적인 방법을 사용하여 합성하였다 :
Figure 112007029446905-PCT00005
아미노티아디아졸 아미드 결합 형성 반응에 대한 일반적인 방법 : 150 mg 의 아미노티아디아졸(0.65 mmol, 1 당량)을 6 ml 의 DMF 및 PS-EDC(1083 g, 1.95 mmol, 3 당량)에 용해시키고, HOBt(263 mg, 1.95 mmol, 3 당량) 및 대응되는 산(corresponding acid)(1.95 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 여과하였다. 수지를 각각의 20 ml 의 DMF로 3 회 세척한 다음 혼합된 DMF 상을 증발시켰다. 가공하지 않은 노란색 오일을 추가적으로 정제시키지 않고 다음 환원 단계에 바로 사용하였다.
아미드 환원으로 유도된 수소화알루미늄리튬에 대한 일반적인 방법 : 상기 단계에서 수득한 조산물을 5 ml 의 THF 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 6 ml 의 LAH(THF 에 용해시킨 1 M)를 첨가하고 냉각 욕조를 제거하였다. 실온에서 2 시간 동안 계속 교반시켰다. 50 ml 의 건조 THF 를 첨가한 다음 반응 혼합물을 50 ml 의 THF 에 용해시킨 10 g Na2SO4ㆍ10×H2O 의 교반시킨 혼합물에 부었다. 30 분 동안 실온에서 계속 교반시키고 반응 혼합물을 여과시켰다. 세척(각각 80 ml 의 CH2CL2 로 3 회 세척함)하고 MgSO4 로 혼합된 유기상을 건조시킨 후에, 혼합물을 증발시켰다. 조산물을 부분적으로 2 예비 TLC 로 정제하여 75-85 % 사이의 평균 순도를 갖는 감소된 중간체를 수득하였다. 이러한 물질은 추가적으로 정제시키지 않고 최종 BOC-탈보호 단계에 사용하였다.
BOC 탈보호에 의해 유도된 TFA 에 대한 일반적인 방법 : 상기 반응에서 수득한 반-순수한 물질을 10 ml 의 CH2Cl2 에 용해시키고 3 ml 의 TFA 를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반시키고 50 ml 의 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 2 ml 의 메탄올에 재용해시켰다. 혼합물의 pH 를 5 M NaOH( aq )(파스퇴르 피펫으로 3-10 방울을 떨어뜨림)로 상승시킨 다음 정제시키기 위해(CH2Cl2 에 용해시킨 10 % MeOH) 예비 TLC 플레이트에 로딩시켜 유리 아민을 수득하였다. 상기 화합물의 대응되는 HCl 염을 수득하기 위해, 증발시키기 전에 예비 TLC 실리카 겔 세척 용액을 1 ml 의 HCl(Et2O 에 용해시킨 1 M)로 산성화시켰다. 대응되는 TFA 염을 수득하였으며, 이러한 경우에는 예비 HPLC(TFA 완충용액)에 의한 추가적인 정제 단계를 필요로 한다.
실시예 6 : 2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-에틸-암모늄 트리플루오로-아세테이트(6). MS(API-ES)m/z(%) : 373(100 %, M++1), 374(25 %, M++2), 395(10 %, M++23), 767(33 %, 2M++23).
Figure 112007029446905-PCT00006
실시예 7 : (S)-{1-벤질-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-에틸}-메틸-암모늄 트리플루오로-아세테이트(7). MS(API-ES)m/z(%) : 379(100 %, M++1), 380(25 %, M++2), 401(10 %, M++23), 779(25 %, 2M++23).
실시예 8 : (R)-1-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일카르바모일]-2-페닐-에틸-암모늄 클로라이드(8). MS(API-ES)m/z(%) : 365 (100 %, M++1), 366(25 %, M++2), 387(33 %, M++23), 751(85 %, 2M++23).
실시예 9 : (2-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일메틸)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아민(9). MS(API-ES)m/z(%) : 405(100 %, M++1), 427(15 %, M++23), 831(75 %, 2M++23).
실시예 10 : (2-메틸아미노-인단-2-일메틸)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아민(10). MS(API-ES)m/z(%) : 391(100 %, M++1), 413(10 %, M++23), 803(75 %, 2M++23).
실시예 11 : (S)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-아민(11). MS(API-ES)m/z(%) : 391(100 %, M++1), 413(7 %, M++23), 803(15 %, 2M++23).
실시예 12 : N2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에탄-1,2-디아민(12). MS(API-ES)m/z(%) : 405(100 %, M++1), 427(30 %, M++23), 831(95 %, 2M++23).
실시예 13 : (2-아미노-인단-2-일메틸)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아민(13). MS(API-ES)m/z(%) : 377(85 %, M++1), 399(15 %, M++23), 775.2(100 %, 2M++23).
실시예 14 : (2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일메틸)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아민(14). MS(API-ES)m/z(%) : 391(100 %, M++1), 413(10 %, M++23), 803(20 %, 2M++23).
실시예 15 : (S)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(15). MS(API-ES)m/z(%) : 383(100 %, M++1), 405(8 %, M++23), 787(55 %, 2M++23).
실시예 16 : (S)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(16). MS(API-ES)m/z(%) : 401(100 %, M++1), 423(8 %, M++23), 823(65 %, 2M++23).
실시예 17 : (S)-N1-[5-(3-메틸-1H-일다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-피리딘-2-일-프로판-1,2-디아민(17). MS(API-ES)m/z(%) : 366(100 %, M++1), 388(35 %, M++23), 753(40 %, 2M++23).
실시예 18 : (S)-3-(3,4-디클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(18). MS(API-ES)m/z(%) : 433(100 %, M++1), 435(65 %, M++3), 887(15 %, 2M++23), 889(20 %, 2M++25).
실시예 19 : (S)-1-(1H-인돌-2-일메틸)-3-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-프로필-암모늄 트리플루오로-아세테이트(19). MS(API-ES)m/z(%) : 418(100 %, M++1), 440(30 %, M++23), 857(50 %, 2M++23).
실시예 20 : (2-히드록시-3-페닐-프로필)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-암모늄 트리플루오로-아세테이트(20). MS(API-ES)m/z(%) : 366(100 %, M++1), 388(20 %, M++23).
실시예 21 : (2-히드록시-3-페녹시-프로필)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-암모늄 트리플루오로-아세테이트(21). MS(API- ES)m/z(%) : 382(100 %, M++1), 404(18 %, M++23).
실시예 22 : (1S,2S)-1-{[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-메틸}-2-페닐-프로필-암모늄 클로라이드(22). MS(API-ES)m/z(%) : 379(100 %, M++1), 401(40 %, M++23), 779(80 %, 2M++23).
실시예 23 : (S)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-암모늄 클로라이드(23). MS(API-ES)m/z(%) : 433(100 %, M++1), 455(20 %, M++23), 887(55 %, 2M++23).
실시예 24 : (S)-2-(2-브로모-페닐)-1-{[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-메틸}-에틸-암모늄 트리플루오로-아세테이트(24). MS(API-ES)m/z(%) : 443(95 %, M++1), 445(100 %, M++3).
실시예 25 : (S)-2-(4-에틸-페닐)-1-{[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-메틸}-에틸-암모늄 트리플루오로-아세테이트(25). MS(API-ES)m/z(%) : 393(100 %, M++1), 415(15 %, M++23), 807(45 %, 2M++23).
실시예 26 : (S)-1-(3,5-디플루오로-벤질)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-에틸-암모늄 클로라이드(26). MS(API-ES)m/z(%) : 401(100 %, M++1), 423(15 %, M++23), 823(75 %, 2M++23).
실시예 27 : (S)-1-(2-메톡시-벤질)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-에틸-암모늄 클로라이드(27). MS(API-ES)m/z(%) : 395(100 %, M++1), 417(25 %, M++23), 811(50 %, 2M++23).
실시예 28 : (S)-1-{[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-메틸}-2-(2-피리미딘-2-일-페닐)-에틸-암모늄 트리플루오로-아세테이트(28). MS(API-ES)m/z(%) : 443(100 %, M++1), 465(15 %, M++23).
실시예 29 : (S)-1-(3,4-디메톡시-벤질)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-에틸-암모늄 클로라이드(29). MS(API-ES)m/z(%) : 425(100 %, M++1), 849(10 %, 2M++1), 871(8 %, 2M++23).
실시예 30 : (S)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노]-1-페닐-에틸-암모늄 클로라이드(30). MS(API-ES)m/z(%) : 351(100 %, M++1), 373(5 %, M++23), 723(25 %, 2M++23).
실시예 31 : (S)-3-(4-메톡시-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(31). HRMS(ESI) : C20H23N6OS[M++H]에 대한 계산치-395.16486 ; 측정치-395.16511.
실시예 32 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-4-페닐-부탄-1,2-디아민(32). HRMS(ESI) : C20H23N6S[M++H]에 대한 계산치-379.17041 ; 측정치-379.16994.
실시예 33 : (S)-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-3-일메틸)-아민(33). HRMS(ESI) : C22H22N7S[M++H]에 대한 계산치-416.16519 ; 측정치-416.16537.
실시예 34 : (S)-3-(2-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(34). HRMS(ESI) : C19H20FN6S[M++H]에 대한 계산치-383.14437 ; 측정치-383.14511.
실시예 35 : (S)-3-(2-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(35). HRMS(ESI) : C19H20CIN6S[M++H]에 대한 계산치-399.11532 ; 측정치-399.11554.
실시예 36 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-o-톨릴-프로판-1,2-디아민(36). HRMS(ESI) : C20H23N6S[M++H]에 대한 계산치-379.16994 ; 측정치-379.17011.
실시예 37 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1,2-디아민(37). HRMS(ESI) : C20H20F3N6S[M++H]에 대한 계산치-433.14168 ; 측정치-433.14208.
실시예 38 : (R)-3-(2-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(38). HRMS(ESI) : C19H20CIN6S[M++H]에 대한 계산치-399.11532 ; 측정치-399.11575.
실시예 39 : (S)-3-(4-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(39). HRMS(ESI) : C19H20FN6S[M++H]에 대한 게싼치-383.14487 ; 측정치-383.14465.
실시예 40 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,2,3]티아디아졸-2-일]-3-피리딘-3-일-프로판-1,2-디아민(40). HRMS(ESI) : C18H20N7S[M++H]에 대한 계산치-366.14954 ; 측정치-366.14995.
실시예 41 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3,3-디페닐-프로판-1,2-디아민(41). HRMS(ESI) : C25H25N6S[M++H]에 대한 계산치-441.18559 ; 측정치-441.18616.
실시예 42 : (S)-3-(4-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(42). HRMS(ESI) : C19H20CIN6S[M++H]에 대한 계산치-399.11532 ; 측정치-399.11578.
실시예 43 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-m-톨릴-프로판-1,2-디아민(43). FTMS 이론적 수치 (M+H) 379.16994, 측정치-379.16979.
실시예 44 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1,2-디아민(44). FTMS 이론적 수치 (M+H) 371.11071, 측정치-371.11044.
실시예 45 : (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1,2-디아민(45). FTMS 이론적 수치 (M+H) 433.14168, 측정치-433.14131.
실시예 46 : 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(((2S,3R)-3-페닐피롤리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(46). FTMS 이론적 수치 (M+H) 391.16994, 측정치-391.17039.
실시예 47 : (S)-3-(3-메톡시-페닐)-N1-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민(47). FTMS 이론적 수치 (M+H) 395.16486, 측정치-395.16545.
실시예 48 : 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-(((2S,4S)-4-페닐피롤리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(48). FTMS 이론적 수치 (M+H) 391.16994, 측정치-391.17009.
실시예 49 : N-((S)-2-아미노-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에틸)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(49). FTMS 이론적 수치 (M+H) 391.16994, 측정치-391.17051.
실시예 50 : (2S)-4-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-1-페닐부탄-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트(50). MS(API-ES)m/z(%) : 379.2(100 %, M++1), 380.1(25 %, M++2), 381.3(10 %, M++3).
실시예 51 : N-((S)-2-아미노-3-(4-에톡시페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(51). LCMS(M+H) 409.2 ; C21H25N6OS 에 대한 계산치-409.18.
실시예 52 : N-((S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-5-일)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(52). MS(API-ES)m/z(%) : 355(100 %, M++H).
실시예 53 : N-((S)-2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(53). MS(API-ES)m/z(%) : 444(100 %, M++H).
실시예 54 : N-((S)-2-아미노-4-(4-메톡시페닐)부틸)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(54). MS(API-ES)m/z(%) : 409(100 %, M++H).
Figure 112007029446905-PCT00007
Figure 112007029446905-PCT00008
Figure 112007029446905-PCT00009
실시예 69 : 세 단계에서 출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 사용하여 반응식 3 에 나타낸 바와 같이 화합물 4f 를 합성하는 방법과 유사한 방법으로 5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 합성하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 218(100 %, M++1).
출발 물질로서 실시예 69 (5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민) 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 바와 같은 유사한 방법으로 실시예 70-87 을 합성하였다.
Figure 112007029446905-PCT00010
Figure 112007029446905-PCT00011
Figure 112007029446905-PCT00012
실시예 88 : 5-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(88) :
Figure 112007029446905-PCT00013
5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(88d)을 사용하여 반응식 3 에 나타낸 바와 같은 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였으며, 이를 t-부틸 리튬 및 이산화탄소로 처리하여 6-플루오로-1H-인다졸-5-카르복시산을 수득하였다. 상기 화합물을 티오세미카르바지드 및 폴리인산으로 차례로 처리하여 5-(6- 플루오로-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 수득하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 236(100 %, M++1).
실시예 88 의 중간체를 제조하기 위한 방법을 하기의 반응식 5 에 나타내었다.
Figure 112007029446905-PCT00014
출발 물질 5-플루오로-2-메틸벤젠아민(12.37 g, 99 mmol)을 톨루엔(120 mL)에 용해시키고 무수 아세트산(12.5 mL, 113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하고 결과적으로 생성된 용액(88a)을 아세트산(70 mL)에 용해시킨 다음에 브롬(4.82 mL, 94 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 색이 진한 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반시키면 황갈색 침전물이 형성되었다.
침전물을 분쇄시키고 물(50 mL)에 용해시키고 여과한 다음에 물(50 mL)로 세척하여 94 % 의 수득률로 N-(4-브로모-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드(88b)를 수득하였다. 아세트아미드(88b)(10 g, 41 mmol)를 클로로포름(90 mL)에 현탁시키고 무수 아세트산(11.5 mL, 122 mmol), 아세트산칼륨(KOAc, 8.0 g, 81 mmol), 18-크라운(Crown)-6(0.54 g, 2 mmol) 및 i-아질산아밀(12.3 mL, 92 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 65 ℃ 로 가열하고 실온으로 냉각시키고 탄산수소나트륨(포화 Na2CO3, 70 mL ×3)으로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시킨 다음에 실리카 겔 상에 직접적으로 로딩하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산에 용해시킨 0-20 % EtOAc)하여 55 % 의 수득률로 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄온(89c)을 수득하였다.
결과적으로 생성된 인다졸을 10 % HCl(70 mL)에 현탁시키고 메탄올(약 20 mL)을 첨가하였다. 현탁액이 투명해질 때까지(약 1 시간) 환류시키면서 가열하고 이를 냉각시킨 다음에 수산화나트륨(NaOH, 5N)을 첨가하여 pH 를 증가시키면 회색빛이 도는 흰색 고형물이 침전되었다. 용액을 여과한 다음에 결과적으로 생성된 고형물을 진공에서 건조시켜 84 % 의 수득률로 바람직한 산물(88d)을 수득하였다. LCMS(M+H) 215.1, C7H5BrFN2 에 대한 계산치 214. 96. 1H NMR(400 MHz) MeOD : 8.06(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.37(d, J=8.8 Hz, 1H).
출발 물질로서 화합물 88 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 89-93 을 제조하였다.
Figure 112007029446905-PCT00015
실시예 94 : 5-(6-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(94). 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸과 유사한 방법으로 제조한 출발 물질로서 5-브로모-6-메틸-1H-인다졸을 사용하여 반응식 3 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 출발 물질을 t-부틸 리튬 및 이산화탄소로 처리하여 6-메틸-1H-인다졸-5-카르복시산을 수득하였으며 이를 티오세미카르바지드 및 폴리인산으로 차례로 처리하여 화합물 94 를 수득하였다.
출발 물질로서 화합물 94 를 사용하여 반응식 4 에 나타낸 바와 같은 유사한 방법을 사용하여 실시예 95-100 을 제조하였다.
Figure 112007029446905-PCT00016
실시예 101 : N-((S)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부틸)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(101). 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였 다. MS(API-ES) m/z(%) : 393(100 %, M++H).
Figure 112007029446905-PCT00017
실시예 102 : 5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(102). 출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2,5-디메틸아닐린을 사용하여 실시예 88 의 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 아실화 단계 후에, N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)아세트아미드를 아질산이소아밀로 처리한 다음 10 % 의 수성 HCl 로 처리하여 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸을 수득하였다. 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸을 t-부틸 리튬 및 이산화탄소로 처리하여 6-메틸-1H-인다졸-5-카르복시산을 수득하였으며 이를 티오세미카르바지드 및 폴리인산으로 차례로 처리하여 5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 수득하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 232(100 %, M++1).
출발 물질로서 화합물 102 를 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 103-105 을 제조하였다.
실시예 103 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(103). FTMS 이론상의 수치 (M+H) 433.14168, 측정치 433.14158.
실시예 104 : N-((S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(104). FTMS 이론상의 수치 (M+H) 399.11532, 측정치 399.11591.
실시예 105 : N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(105). FTMS 이론상의 수치 (M+H) 433.07635, 측정치 433.07629.
실시예 106 : 5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-클로로-6-메틸벤젠아민을 사용하여 화합물 102 와 유사하게 본 화합물을 제조하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 232(100 %, M++1).
실시예 107 : N-((S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-5-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 출발 물질로서 화합물 106 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 419.06070, 측정치 419.06044.
실시예 108 : 5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 본 실시예를 반응식 6 에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007029446905-PCT00018
출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 6-브로모-4-메틸피리딘-3-아민을 사용하여 반응식 5 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 제조하였다. 아실화 단계 후에, N-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)아세트아미드를 아질산이소아밀로 처리한 다음 10 % 수성의 HCl 로 처리하여 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 수득하였다.
t-BuLi(27 mL, 펜탄에 용해시킨 1.7 M)를 -78 ℃ 에서 100 mL 의 THF 에 첨가하였다. 부가적인 깔때기를 통해 50 ml 의 THF 용액에 5- 브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(3.0 g, 15 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반시키면서 DMF(6.0 mL, 76 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 항온시키고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl 로 조심스럽게 퀀칭(quenching)시킨 다음에 EtOAc 로 희석하였다. 결과적으로 생성된 이상성(biphasic) 혼합물을 분별깔때기로 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc 로 세 번 추출하고, 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 환산압력 하에서 여과하고 농축시킨 다음에 실리카 겔(100 % CH2Cl2 대 7.5 % MeOH/CH2Cl2) 상에서 속성 크로마토그래피하여 백색 고형의 바람직한 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카르브알데히드(1.1 g, 50 % 수득률)를 수득하였다. H1 NMR(MeOD, 400 MHz) 케토 토토머 : 10.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.46(s, 1H) ; 에놀 토토머 : 9.00(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.05(s, 2H), 5.73(s, 1H). MS(API-ES) m/z(%) : 147(100 %, M++1).
NaOAc(0.44 g) 및 티오세미카르바지드(1.1 g)를 30 mL 의 EtOH 에 용해시키고 환류시키면서 가열하였다. 혼합물이 균질해질 때까지 물을 첨가하였다. 가열된 수조를 제거하고 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카 르브알데히드(1.1 g, 7.5 mmol)의 일부를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고 3 시간 동안 교반시켰다. 반응이 진행됨에 따라 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 침전물을 여과하여 수집하고 MeOH 및 Et2O 로 세척하고 고진공 하에서 건조시켜 1.4 g 의 조산물을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 반응의 산물을 15 mL 의 Ac2O 에 용해시키고 30 분 동안 환류시키기 위해 가열하였다. 환산압력 하에서의 농축시켜 끈적거리는 고형물(sticky solid)을 수득하였다. 끈적거리는 고형물을 17 mL 의 아세트산에 용해시켰다. 과아세트산(4.2 mL, 아세트산에 용해시킨 25 % 중량)을 첨가하고 혼합물을 65 ℃ 로 가열하였다. 90 분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켜 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하여 수집하고 H2O 및 Et2O 로 세척하고 고진공 하에서 건조시켰다. 건조시킨 침전물을 30 mL 의 10 % HCl 에 용해시키고 완전히 용해시키기 위해 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 20 % 의 수성 NaOH 로 용액의 pH 를 7.0 으로 조절하였다. 여과하여 수집한 형성된 백색의 고형물을 Et2O 로 세척하고 고진공 하에서 건조시켜 대부분 불용성인 백색 고형물로서의 바람직한 5-(1H-피라졸로[3,4- c]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 화합물 108(0.88 g, 72 % 의 수득률)을 수득하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 219(100 %, M++1).
출발 물질로서 화합물 108 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 109-111 을 제조하였다.
실시예 109 : N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 420.05595, 측정치 420.05603.
실시예 110 : N-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필)-5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 430(100 %, M++1), 432(96 %, M++3).
실시예 111 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 420(100 %, M++1).
실시예 112 : N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 본 화합물을 반응식 7 에 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112007029446905-PCT00019
5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 : 상업적으로 입수가능한 5-브로모-2-클로로니코틴산(1a)(15.0 g, 63.44 mmol)을 50 ml 의 DMF 에 용해시키고 N,N'-카르보닐디이미다졸(11.30 g, 69.78 mmol)의 일부를 점적하여 첨 가하였다. 결과적으로 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 다음에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 한 시간 후에, 환산압력 하에서 회전 증발에 의해 DMF 를 제거하고, 결과적으로 생성된 잔류물을 포화 탄산수소나트륨으로 희석하고 분별 깔때기에서 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 정량적인 수득률로 산물을 수득하였다. 산물을 추가적인 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에탄온 : 출발 물질 5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(5.0 g, 17.89 mmol)를 250 mL 의 둥근 바닥 플라스크에 채우고 플라스크를 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 5 ml 의 THF 에 용해시킨 메틸 마그네슘 브로마이드(96.5 ml, 19.68 mmol)를 부가적인 깔때기를 통해 점적하여 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 환산압력 하에서 회전 증발에 의해 THF 용매를 제거한 후에, 반응 혼합물이 에틸아세테이트와 포화 수성의 탄산수소나트륨으로 분리되었다. 에틸아세테이트를 제거한 후에, 결과적으로 생성된 조산물을 헥산에 용해시킨 20 % 의 에틸아세테이트로 실리카 겔 컬럼을 하였다. 결과적으로 생성된 산물(2.28 g, y=54.3 %)을 다음 단계에서 사용하였다.
5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 : 출발 물질 1-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)에탄온(5.8 g, 24.7 mmol) 및 100 ml 의 무수 히드라진을 500 ml 의 둥근 바닥 플라스크에 채우고 결과적으로 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 환산압력 하에서 회전 증발에 의해 초과량의 히드라진을 제거한 후에, 남은 잔류물을 증류수로 희석하면 고형물이 형성되었다. 물로 여과한 후에, 결과적으로 생성된 고형물을 에틸아세테이트 및 포화 수성의 탄산수소나트륨에 용해시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조산물을 에틸아세테이트로 짧은 실리카 겔 컬럼(길이 3 inch)을 통해 용리시켜 백색 고형물(4.0 g, y=77 %)을 수득하였다.
3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드 : 80 ml 의 무수 THF 를 250 ml 의 둥근 바닥 플라스크에 채우고 -78 ℃ 로 냉각시켰다. t-BuLi(THF 에서 용해시킨 1.70 M, 17.6 ml, 30 mmol)를 주사기를 통해 플라스크에 첨가하였다. 5 분 동안 교반시킨 후에, 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2.12 g, 10 mmol)을 주사기를 통해 점적하여 첨가하였다. 30 분 후에, 20 ml 의 THF 에 용해시킨 DMF(3.65 g, 50 mmol)를 점적하여 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성의 염화암모늄으로 퀀칭시켰다. 과량의 THF 를 증발시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 한 번 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조산물을 헥산에 용해시킨 50 % 의 에틸아세테이트로 크로마토그래피하여 바람직한 산물(0.23 g, y=20.5 %)을 수득하였다.
1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸렌)티오세미카르바지드 : 아세트산나트륨(166 mg, 2.02 mmol), 티오세미카르바지드(333 mg, 3.66 mmol), 100 ml 의 에탄올 및 2 ml 의 증류수를 250 ml 의 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과적으로 생성된 현탁액이 투명한 용액이 될 때까지 현탁액을 80 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에 결과적으로 생성된 혼합물을 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르브알데히드(333 mg, 2.1 mmol)를 함유하는 250 ml 의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 첨가한 후에, 결과적으로 생성된 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고 에테르(50 ml)로 세척하였다. 산물(500 mg, y=95 %)을 추가적인 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-아세틸-3-((E)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸렌아미노)이소티오요소 : 출발 물질 1-((3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸렌)티오세미카르바지드(500 mg, 2.0 mmol) 및 무수 아세트산(20 ml)을 혼합하고 1 시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 황색의 고형물이 침전되었으며 이를 여과하였다. 황색 고형물을 에테르(50 ml)로 세척하였다. 산물을 정량적인 수득률로 수득하였고 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
N-(5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 : 둥근 바닥 플라스크에서 출발 물질 1-아세틸-3-((E)-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸렌아미노)이소티오요소(5 g)(80 mg, 0.22 mmol)를 5 ml 의 아세트산 및 1.2 ml 의 과아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 60 ℃ 로 가열하였다. 15 분 후에 산물이 침전되었다. 고형물을 여과하고 에테르(50 ml)로 세척하였다. 상기 반응물에 대한 수득률은 정량적이고 산물을 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 : 출발물질 N-(5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드(60 mg, 0.18 mmol) 및 20 ml 의 10 % HCl 용액을 100 ml 의 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용액이 염기로 변할 때까지 20 % 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 용액이 에틸아세 테이트와 포화 수성의 탄산수소나트륨으로 분리되었다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 결과적으로 생성된 산물(50 mg, y= 90 %)을 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
최종적으로, 5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 화합물 112 로 변형시켰다.
실시예 113 : 5-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민.
Figure 112007029446905-PCT00020
출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2,3-디메틸아닐린을 사용하여 화합물 88 을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. 아실화 단계 후에, N-(4-브로모-2,3-디메틸페닐)아세트아미드를 아질산이소아밀로 처리한 다음에 10 % 의 수성 HCl 로 처리하여 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸을 수득하였다. 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸을 t-부틸 리튬 및 이산화탄소로 처리하여 4-메틸-1H-인다졸-5-카르복시산을 수득하였으며 이를 티오세미카르바지드 및 폴리인산으로 차례로 처리하여 5-(4-메 틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 수득하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 232(100 %, M++1).
출발 물질로서 화합물 113 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 바와 같은 유사한 방법을 사용하여 실시예 114-116 을 제조하였다.
실시예 114 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 433.1416, 측정치 433.1415.
Figure 112007029446905-PCT00021
실시예 115 : N-((S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-5-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 399.11532, 측정치 399.11524.
Figure 112007029446905-PCT00022
실시예 116 : N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 433.07635, 측정치 433.07693.
Figure 112007029446905-PCT00023
실시예 117 : 5-(3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 본 화합물을 반응식 3 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 첫 번째 단계에서 메틸 마그네슘 브로마이드 대신에 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 258(100 %, M++1).
Figure 112007029446905-PCT00024
출발 물질로서 화합물 117 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 118-120 을 제조하였다.
실시예 118 : N-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-5-(3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 381(100 %, M++H).
실시예 119 : N-((S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-5-(3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 425(100 %, M++H).
실시예 120 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 422(100 %, M++H).
Figure 112007029446905-PCT00025
실시예 121 : 5-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 메틸 마그네슘 브로마이드 대신에 페닐마그네슘 브로마이드를 사용하는 첫 번째 단계를 제외하고는 반응식 3 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 294(100 %, M++1).
출발 물질로서 화합물 117 을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 122-124 를 제조하였다.
실시예 122 : N-((S)-2-아미노-4-메틸펜틸)-5-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 393.1856, 측정치 393.1853.
실시예 123 : N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 495.1573, 측정치 495.1575.
실시예 124 : N-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-5-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 427.1699, 측정치 427.1696.
실시예 125 : 5-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민.
Figure 112007029446905-PCT00026
반응식 8 에 화합물 125 의 합성을 나타내었다.
Figure 112007029446905-PCT00027
산 처리한 후에 3 시간 동안 130 ℃ 로 마이크로파 하에서 DMF 및 물에 용해시킨 1-에톡시프로프-1-엔(6 당량), 아세트산팔라듐(0.03 당량), 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판(0.06 당량) 및 탄산칼륨(1.2 당량)으로 상업적으로 입수가능한 3-브로모-4-플루오로벤조산을 처리하여 4-플루오로-3-프로피오닐벤조산을 합성하였다. 30 분 동안 160 ℃ 로 마이크로파 하에서 히드라진으로 4-플루오로-3-프로피오닐벤조산을 처리하여 3-에틸-1H-인다졸-5-카르복시산을 수득하였다. POCl3 및 티오세미카르바지드로 반응식 3 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 5-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 제조하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 246(100 %, M++1).
실시예 126 : N-((S)-2-아미노-3-페닐프로필)-5-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 출발 물질로서 화합물 125 를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 379(100 %, M++1).
Figure 112007029446905-PCT00028
반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 127-128 을 합성하였다.
실시예 127 : N-((S)-2-아미노-5-페닐펜틸)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 393(100 %, M++1).
Figure 112007029446905-PCT00029
실시예 128 : N-((R)-2-아미노-3-(벤질옥시)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 395(100 %, M++1).
Figure 112007029446905-PCT00030
반응식 4 에 나타낸 바와 같이, 0 ℃ 대신에 60 ℃ 에서 동일한 시간 동안 아미드 결합 및 Boc 기를 감소시키기 위해 LAH 를 사용하는 일반적인 방법에 따라 실시예 129-134 를 제조하였다. 반응식 4 에 나타낸 바와 같이 아미드 결합으로 형성된 조산물(1 mmol)을 5 ml 의 THF 에 용해시키고 6 ml 의 LAH(THF 에 용해시킨 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 2 시간 동안 60 ℃ 로 가열한 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20 ml 의 THF 로 희석하고 30 ml 의 THF 에 용해시킨 10 g 의 Na2SO410H2O 혼합물에 붓고 20 분 동안 지속적으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 세척하며 MgSO4 상에서 건조시킨 다음에 농축시켰다. 반응 산물을 예비-TLC(CH2Cl2 에 용해시킨 12 % MeOH) 상에서 정제하였다.
실시예 129 : N-((S)-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸아미노)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 413(100 %, M++1), 415(45 %, M++3), 414(30 %, M++2).
Figure 112007029446905-PCT00031
실시예 130 : 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 447(100 %, M++1), 448(20 %, M++2).
실시예 131 : 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 447(100 %, M++1), 448(20 %, M++2).
실시예 132 : N-((S)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-(메틸아미노)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 433.0764, 측정치 433.0760.
실시예 133 : N-((S)-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸아미노)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 399.1153, 측정치 399.1150.
실시예 134 : 5-(1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H) 433.1417, 측정치 433.1411.
환원성 알킬화 방법을 통해 출발 물질로서 화합물 37 을 사용하여 실시예 135-144 를 제조하였다. (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1,2-디아민(15 mg)을 0.1 ml 의 MeOH 에 용해시키고 파스퇴르 피펫(Pasteur Pipette)을 사용하여 5 방울의 AcOH 를 첨가하였다. 6 당량의 카르보닐 화합물을 첨가하고 30 분 동안 지속적으로 교반시켰다. 3 당량의 Na(OAc)3BH 를 첨가하고 밤새 지속적으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 추가적인 정제없이 예비-TLC 플레이트에 로딩하거나 또는 정제 목적으로 예비-HPLC 를 하였다.
실시예 135 : N-이소프로필-1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-아미늄 클로라이드. MS(API-ES) m/z(%) : 475(100 %, M++1), 497(5 %, M++23).
Figure 112007029446905-PCT00032
실시예 136 : N-(1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-N-프로필프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 517(100 %, M++1).
실시예 137 : N-(1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)헵탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 531(100 %, M++1), 532(30 %, M++2).
실시예 138 : N-헵틸-N-(1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)헵탄-1-아미늄 2,2,2-트리플 루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 629(100 %, M++1), 630(30 %, M++2).
실시예 139 : N-(1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)시클로헥산아미늄 클로라이드. MS(API-ES) m/z(%) : 515(100 %, M++1), 516(30 %, M++2).
실시예 140 : N-(4-히드록시벤질)-1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 539(100 %, M++1), 561(10 %, 2M++23).
실시예 141 : N-(4-메톡시벤질)-1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 533(100 %, M++1).
실시예 142 : N-(시클로헥실메틸)-1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 529(100 %, M++1), 530(30 %, M++2).
실시예 143 : N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 591(100 %, M++1), 592(30 %, M++2).
실시예 144 : N-(푸란-2-일메틸)-1-(5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트. MS(API-ES) m/z(%) : 513(100 %, M++1).
출발 물질로서 5-이소퀴놀린-6-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민(반응식 1 참조)을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 4 에 나타낸 화합물과 유사한 방법으로 실시예 145-155 를 제조하였다. 5-이소퀴놀린-6-일-[1,3,4]티아디아졸-2-일-아민을 이에 상응하는(corresponding) Boc 보호된 아미노산과 결합시키고 LAH 환원 절차를 수행한 후에 Boc 기를 제거하기 위해 산 처리 단계를 거쳐 본 화합물을 수득하였다.
실시예 145 : N-((S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 392.15396, 측정치 392.15448.
Figure 112007029446905-PCT00033
실시예 146 : N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 430.13078, 측정치 430.13139.
실시예 147 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 430.13078, 측정치 430.13048.
실시예 148 : N-((S)-2-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 392.15396, 측정치 392.15439.
실시예 149 : N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 430.06545, 측정치 430.06551.
실시예 150 : N-((S)-2-아미노-3-(4-디클로로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 396.10442, 측정치 396.10486.
실시예 151 : N-((S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 398.12455, 측정치 398.12463.
실시예 152 : N-((S)-2-아미노-3-m-톨릴프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 376.15904, 측정치 376.15917.
실시예 153 : N-((S)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 380.13397, 측정치 380.13423.
실시예 154 : N-((S)-2-아미노-3-p-톨릴프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 376.15904, 측정치 376.15970.
실시예 155 : N-((R)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 430.13078, 측정치 430.13096.
출발 물질로서 화합물 69 5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 사용하는 것을 제외하고 반응식 4 에 나타낸 화합물과 유사한 방법으로 실시예 156-162 를 합성하였다.
실시예 156 : N-((S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 369.12922, 측정치 369.12939.
실시예 157 : N-((S)-2-아미노-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 377.15429, 측정치 377.15422.
실시예 158 : N-((S)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 352.13389, 측정치 352.13446.
실시예 159 : 5-(1H-인다졸-5-일)-N-(((2S,4S)-4-페닐피롤리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 377.15429, 측정치 377.15448.
실시예 160 : 4-((S)-3-(5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-아미노프로필)-2-클로로페놀. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 401.09460, 측정치 401.09510.
실시예 161 : 3-((S)-3-(5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-아미노프로필)-1H-인돌-6-올. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 406.14450, 측정치 406.14507.
실시예 162 : N-((S)-2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 352.13389, 측정치 352.13465.
실시예 163 : N-(((2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 407.1(100 %, M++1).
실시예 145-155 와 유사한 방법으로 실시예 164-168 을 제조하였다.
실시예 164 : N-(((2S,4R)-4-(벤질옥시)피롤리딘-2-일)메틸)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 418.2(100 %, M++1).
실시예 165 : 5-(이소퀴놀린-6-일)-N-(((3S,4R)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 456.1(100 %, M++1).
실시예 166 : N-(((1R,2S)-1-아미노-2-페닐시클로프로필)메틸)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 374.1(100 %, M++1).
실시예 167 : N-((S)-2-아미노-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 448.1(100 %, M++1).
실시예 168 : N-((S)-1-(5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-2-일)아세트아미드. MS(API-ES) m/z(%) : 488.14(100 %, M++1).
실시예 169 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1,6-나프티리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 반응식 1 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 상업적으로 입수가능한 1,6-나프티리딘-2-카르복시산으로부터 제조한 출발 물질로서 5-(1,6-나프티리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 합성하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 431.1(100 %, M++1).
반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 170-173 을 합성하였다.
실시예 170 : N-((S)-2-아미노-2-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 391.16994, 측정치 391.17051.
실시예 171 : 5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((3-페닐피페리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. FTMS 이론상의 수치 (M+H+) 405.18559, 측정치 405.18614.
실시예 172 : N-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 431(100 %, M++1).
실시예 173 : N-((S)-2-아미노-3-(티오펜-3-일)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 371(100 %, M++1).
실시예 145-155 와 유사한 방법으로 실시예 174-176 을 합성하였다.
실시예 174 : 5-(이소퀴놀린-6-일)-N-(2-(메틸아미노)에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 400.1(100 %, M++1).
실시예 175 : N-(2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)(메틸)아미노)에틸)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 444.2(100 %, M++1).
실시예 176 : N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 444(100 %, M++1).
출발 물질로서 화합물 69 5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 사용하여 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 실시예 177-178 을 합성하였다.
실시예 177 : N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 433(100 %, M++1).
실시예 178 : N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. MS(API-ES) m/z(%) : 433(100 %, M++1).
실시예 179 : 5-(3-메틸이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 출발 물질로서 3-메틸이소퀴놀린-6-카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 1 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였 다. MS(API-ES) m/z(%) : 243(100 %, M++1).
실시예 180 : N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-메틸이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 출발 물질로서 화합물 179 를 사용하는 것을 제외하고는 반응식 4 에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 본 화합물을 제조하였다. MS(API-ES) m/z(%) : 444(100 %, M++1).
PKB 검정 테스트
PKB 활성도를 평가하기 위해 키나제 검정은 활성 PKB 효소, PKB 특정 기질 및 P33-표지된 ATP 를 포함한다. PKBα 효소의 두 가지 형태인 전장 PKBα 및 플렉스트린 도메인(pleckstrin domain)(아미노산 1-117)이 제거된 PKBα 의 키나제 도메인을 사용하였다. PKB 효소 둘 다를 Upstate 세포 신호전달 용액(카탈로그 번호 제 14-276 호 및 제 14-341 호)으로부터 수득하였다. 사용된 PKB 기질은 Obata 등의 J. Biol. Chem. 275, 36108-36115 에 기재된 바와 같은 합성 펩티드(ARKRERTYSFGHHA)이다. 포스포셀룰로스 멤브레인 여과판(Millipore 에서 입수)으로 인산화된 기질을 획득하였고 Wallac Microbeta 액체 섬광 계수기(Perkin Elmer 에서 입수)로 측정하였다. 실시예 1-180 의 화합 물은 10 μM 미만의 IC50 값을 갖는 PKBα 키나제 활성도를 나타내었다.
세포에서의 PKB 활성도를 PTEN 눌(null) 인체 유방 종양 세포주 MDA-MB-468 에서 검정하였다. PKB 기질 FKHRL1, GSK3a/b 및 투베린(Tuberin)의 인산화 상태를 포스포-특정 항체(phospho-specific antibody)를 사용하여 면역검정법(세포 신호전달 기술)으로 측정하였다. 실시예 1-180 의 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값을 갖는 PKB 키나제 활성도를 나타내었다.
MDA-MB-468, MDA-MB-231, U87-MG, LN-229, PC3, DU145 를 포함하지만 이로 제한되지 않는 인체 종양 세포주의 범위에서 세포 생존도에서의 PKB 저해의 효과를 측정하였다. 세포를 일반적인 성장 배지에서 72 시간 동안 처리하고 세포 생존도를 Alamar Blue(Biosource 에서 입수)로 측정하였다.
상기에 기재한 내용은 본 발명에 해당하는 특징 및 중요한 특징을 설명한 것이다. 본 발명의 수많은 변형 및 변형물은 본 분야의 숙련자가 충분히 인지할 수 있을 뿐만 아니라 본 발명의 본질 및 범주로부터 벗어남이 없이 제조될 수 있다. 본원에 기재된 특정 실시 형태는 실시예에 의해서만 제공되며, 본 발명은 청구의 범위에 의해 권리가 주어진 전체 범주의 등가물과 함께 본원에 첨부된 청구의 범위에 의해서만 한정될 수 있다.
각각의 개별적인 발행물, 특허 또는 특허 출원서가 모든 목적으로 이의 전체가 참고문헌으로 인용되기 위해 명확하고 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 인용된 모든 참고문헌은 동일한 범위에 대해 모든 목적으로 이의 전체가 참고문헌으로 본원에 인용되었다.

Claims (19)

  1. 다음 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체
    화학식 I
    Figure 112007029446905-PCT00034
    이 식에서,
    Y 는 -N(R4)R5 또는 -OR5 이고 ;
    X 는 O, S 또는 -N(R6) 이고 ;
    R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고 ;
    R2 및 R3 은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자가 연결된
    C1-C6 알킬, -(CR7R8)t(아릴), -(CR7R8)t(헤테로아릴),
    -(CR7R8)t(시클로알킬) 및 -(CR7R8)t(헤테로시클일) 중에서 각각
    독립적으로 선택하거나, R2 가 -H 이고, 또는 R2 및 R3 은 이들이
    결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 헤테로시클로 또는
    카르보시클로 고리계를 형성하고, 또는
    R3 과 R6 은 결합하여 헤테로시클로 고리를 형성하며 ;
    상기 R4 는 -H, C1-C8 알킬, -C(O)(CR7R8)t)N(R6)2, -C(O)(CR7R8)t, -C(O)2(CR7R8)t, -(CR7R8)t(아릴), - (CR7R8)t(헤테로아릴), -(CR7R8)t
    -(시클로알킬) 또는 -(CR7R8)t(헤테로시클일) 이거나, 또는 R4 와 R3 은 결합하여 헤테로시클로 고리를 형성하고 ;
    상기 R5 및 R 6 은 독립적으로 -H 및 C1-C8 알킬 중에서
    선택하거나, 또는 R5 및 R 6 은 이들이 결합되어 있는 원자와
    함께 5 내지 6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클로 고리를
    형성하고, 또는
    R4 및 R5 는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지
    6 개의 원자로 이루어진 헤테로시클로 또는 헤테로아릴
    고리를 형성하며 ;
    상기 R7 및 R8 은 독립적으로 -H, C1-C6 알킬 및 아릴 중에서
    선택한 것이고 ;
    n 은 정수 1 내지 6 이고 ;
    m 은 정수 0 내지 2 이며 ;
    각각의 t 는 독립적으로 정수 0 내지 3 이다
    여기에서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬,
    헤테로시클일 성분 및 헤테로시클로 고리와 카르보시클로 고리는 다음의 (1) 내지 (7) 중에서 선택한 1-3 개의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된 것이다
    (1) 아미노,
    (2) C1-C6 알콕시, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬,
    아릴, 할로, 헤테로아릴, C1-C6 히드록시 및
    -NHS(O)2-(C1-C6 알킬) 중에서 선택한 1-5 개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는
    헤테로시클일,
    (3) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알킨일 (여기에서,
    각각의 라디칼에는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자가
    연결될 수 있다),
    (4) 시아노,
    (5) 할로,
    (6) 히드록시,
    (7) 니트로, 및
    (8) -O-아릴.
  2. 제 1 항에 있어서, m, n 및 t 가 1 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체.
  3. 제 1 항에 있어서, X 는 -N(R6) 이고, Y 는 -N(R4)(R5) 임을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체.
  4. 제 1 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체
    X 는 -N(R6) 이고 ;
    Y 는 -N(R4)(R5) 이고 ;
    R1 은 헤테로아릴이고 ;
    R2 는 -H 이고 ;
    R3 은 -(CR7R8)t(아릴) 또는 -(CR7R8)t(헤테로아릴)이며 ;
    m, n 및 t 가 1 이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 다음을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 용인가능한 염, 수화물 또는 입체 이성질체
    X 는 -N(R6) 이고 ;
    Y 는 -N(R4)(R5) 이고 ;
    R1 은 헤테로아릴이고 ;
    R2 는 -H 이고 ;
    R3 은 -(CR7R8)t(아릴) 또는 -(CR7R8)t(헤테로아릴)이고 ;
    m, n 및 t 가 1 이며 ;
    여기에서, 상기 R4, R5 및 R 6 은 -H 이며, R7 및 R8 은
    독립적으로 H 및 C1-C3 알킬 중에서 선택한 것이다.
  6. 제 1 항에 있어서, 다음 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 화합물
    (S)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-3-(3,4-디클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(2-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-에틸페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일) -1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    (S)-3-(4-메톡시-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-o-톨릴-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-3-(4-플루오로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-3-(4-클로로-페닐)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-프로판-1,2-디아민 ;
    (S)-N-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-m-톨릴-프로판-1,2-디아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)- 1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-이소프로필페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-p-톨릴프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(나프탈렌-2-일)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(벤조[b]티오펜-3-일)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(나프탈렌-2-일)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-이소프로필페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티 아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-3-(4-클로로페닐)-2-(메틸아미노)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    5-(1H-인다졸-5-일)-N-((S)-2-(메틸아미노)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일) -1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(2,4-디클로로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-디클로로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-m-톨릴프로필)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-5-(1,6-나프티리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필)-5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ;
    N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 ; 및
    N-((2S,3S)-2-아미노-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-5-(1H-인다졸-5- 일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민.
  7. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여 상기 포유동물의 키나제-매개 질환을 치료하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 질환은 PKA, PKB, PKC, FKHR, SGK, LCK, BTK, Tie2, KDR, Erk, MSK, MK2, MSK, p38, P70S6, ROCK2, GSK3 또는 CDK 복합체에 의해 매개됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 질환은 PKB 에 의해 매개됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 치료는 PKB 의 선택적 저해를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 질환은 암임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여 상기 포유동물의 증식-관련(proliferation-related) 질환을 치료하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 질환은 비정상적인 세포 성장임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 질환은 염증 또는 염증-관련 질환임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 질환은 대사성 질환임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 대사성 질환은 당뇨병임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 질환은 암임을 특징으로 하는 방법.
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