UA119773C2 - Комбінації тіотропію броміду, формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл) - Google Patents

Комбінації тіотропію броміду, формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл) Download PDF

Info

Publication number
UA119773C2
UA119773C2 UAA201612510A UAA201612510A UA119773C2 UA 119773 C2 UA119773 C2 UA 119773C2 UA A201612510 A UAA201612510 A UA A201612510A UA A201612510 A UAA201612510 A UA A201612510A UA 119773 C2 UA119773 C2 UA 119773C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formoterol
copd
dose
budesonide
composition
Prior art date
Application number
UAA201612510A
Other languages
English (en)
Inventor
Міхіл Улльманн
Михил Улльманн
Original Assignee
Тева Фармасьютикалз Юроп Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51032625&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119773(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тева Фармасьютикалз Юроп Б.В. filed Critical Тева Фармасьютикалз Юроп Б.В.
Publication of UA119773C2 publication Critical patent/UA119773C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується способу лікування хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), який включає введення інгаляційної композиції мускаринового антагоніста тривалої дії (LAMA) для застосування при тривалому лікуванні ХОХЛ в поєднанні з інгаляційною композицією з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, для введення у разі потреби (prn) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід стосується способу лікування хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), який включає введення інгаляційної композиції мускаринового антагоніста тривалої дії (ГАМА) для застосування при тривалому лікуванні ХОХЛ в поєднанні з інгаляційною композицією з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, для введення у разі потреби (ргп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ.
Даний винахід стосується лікування респіраторних захворювань і, зокрема, комбінованого продукту/лікарського препарату для використання при лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ).
ХОХЛ є провідною причиною смертності у всьому світі. Загальносвітові тенденції вказують на те, що захворюваність буде продовжувати рости, і до 2030 року ХОХЛ стане четвертою по значущості причиною смерті у всьому світі. ХОХЛ вважається і хворобою, яка піддається лікуванню, попереджається і характеризується постійним зниженням швидкості повітряного потоку, що повністю не відновлюється. Це зниження звичайно прогресує і, в основному, пов'язане з аномальною запальною реакцією в легенях на патогенні частинки або гази.
ХОХЛ являє собою гетерогенне багаторічне захворювання, яке включає хронічний бронхії і емфізему, а також, що вражає малі дихальні шляхи. Патологічні зміни, які виникають у пацієнтів з ХОХЛ, переважно локалізовані в дихальних шляхах, паренхімі легень і легеневій судинній сітці. Фенотипічно, ці зміни знижують природну здатність легень поглинати і видаляти гази.
Бронхіт характеризується тривалим запаленням бронхів. Загальні симптоми можуть включати ускладнене дихання, задишку, кашель і відходження мокротиння, які усі разом є дуже незручними і завдають збитків життю пацієнта. Емфізема також пов'язана з тривалим запаленням бронхів, коли запальна відповідь приводить до руйнування легеневої тканини і прогресуючого звуження дихальних шляхів. Згодом легенева тканина втрачає свою природну еластичність і збільшується в розмірі. У результаті знижується ефективність газообміну, і повітря, яке видихається часто затримується в легенях . Це приводить до локалізованої гіпоксії і знижує об'єм кисню, який надходить у кров пацієнта при вдиханні. Тому, у пацієнтів спостерігається задишка й епізоди ускладненого дихання.
Пацієнти, які мають ХОХЛ, мають набір або всі з цих симптомів щодня. Їх тяжкість буде визначатися цілим рядом факторів, але найчастіше буде корелювати з розвитком захворювання. Ці симптоми, незалежно від їхньої тяжкості, свідчать про стабільну ХОХЛ, і даний стан захворювання купірується і контролюється шляхом прийому цілого ряду лікарських препаратів. Методи лікування є різноманітними, але часто включають інгаляційні бронхолітики, антихолінергічні агенти, рго-агоністи тривалої і короткої дії і кортикостероїди. Лікарські препарати часто вводять у вигляді монотерапії або у вигляді комбінованої терапії.
Зо Пацієнти класифікуються за тяжкістю їх ХОХЛ з використанням категорій, визначених в керівництві «ЗОЇ О (сіобаї Іпйіайме ог Спгопіс ОБзігисіїме І под Оізеазе (Глобальна ініціатива з хронічної обструктивної хвороби легень, робоча група). Категорії позначені А-О і рекомендовані препарати першого вибору варіюють залежно від категорії. Пацієнтам з групи А рекомендується мускариновий антагоніст короткої дії (ЗАМА) ріп. (як буде потреба) або рг-агоніст короткої дії (ЗАВА) рт. Пацієнтам з групи В рекомендується мускариновий антагоніст тривалої дії (ГАМА) або Дг-агоніст тривалої дії (АВА). Пацієнтам з групи С рекомендуються інгаляційні кортикостероїди (ІС5)- АВА або ГАМА. Пацієнтам з групи О рекомендуються ІС5чі АВА і/або
І АМА.
Стабільну ХОХЛ можна купірувати необмежено довго, однак хвороба виявляється також в гострій формі, відомій як загострення даного захворювання. Загострення ХОХЛ являє собою приступ, який характеризується погіршенням респіраторних симптомів у пацієнта, яке виходить за межі базових щоденних варіацій, і часто може приводити до зміни лікарського препарату.
Загострення можна класифікувати як м'яке, помірне або тяжке, виходячи з, наприклад, необхідних лікарських препаратів (наприклад, пероральних кортикостероїдів) і наслідків (наприклад, госпіталізації), але фактично являють собою спектр гострого погіршення хвороби.
Загострення можуть бути викликані декількома факторами, хоча загальновизнано, що поширеними причинами є інфекції дихальних шляхів (вірусні і бактеріальні), збільшення концентрації частинок, які вдихаються (забруднення повітря) і погане дотримання пацієнтом схеми лікування (забудькуватість або небажання приймати лікарські препарати). Ці епізоди негативно впливають на якість життя пацієнта, прискорюють темпи зниження легеневої функції і часто пов'язані зі смертельним кінцем, особливо, у випадках, які вимагають госпіталізації. Під час загострень пацієнти, які звертаються за медичною допомогою, часто отримують лікування з використанням 5АВА, ІСЗ і антибіотиків, хоча нещодавні дослідження показали, що симптоми зберігаються протягом декількох тижнів після початку захворювання, що свідчить про те, що патофізіологічні процеси, які лежать в основі, не припиняються з таким підходом. Крім того, загалом документально підтверджено, що пацієнти з ХОХЛ часто мають різноманітні симптоми.
Тому, передбачають, що хвилююче велика кількість пацієнтів переносять загострення, але вирішують не повідомляти про них і в результаті піддаються непоправному пошкодженню легень. Ці дані підкреслюють незадоволену клінічну потребу в поліпшених методах лікування, бо які купірують як стабільну ХОХЛ, так і допомагають під час загострень.
Відповідно, даний винахід стосується комбінованого продукту, який містить інгаляційну композицію мускаринового антагоніста тривалої дії (АМА) для використання при тривалому лікуванні ХОХЛ в поєднанні з інгаляційною композицією з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, для введення як буде потреба (рго ге паїа, ргп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ.
Даний винахід оснований на комбінованому лікуванні підтримувальною дозою ГАМА з будесонідом (ІС5) і формотеролом (ГІ АВА) в одному пристрої як екстрена терапія. Ця комбінація дозволяє пацієнтам отримувати переваги щоденного підтримувального лікарського препарату і екстреного терапевтичного засобу, де екстрений терапевтичний засіб міститься в одному заданому дозуванні (називається «комбінацією з фіксованою дозою» або «БОС»). Якщо симптоми пацієнта погіршуються (при загостренні), то він буде потім використовувати екстрений терапевтичний засіб. При приведенні пристрою в дію пацієнт отримує дозу формотеролу, що забезпечує негайне додаткове розширення бронхів і, отже, забезпечує полегшення симптомів, також забезпечуючи завчасне доповнення підтримувальної терапії за рахунок як бронхолітичного ефекту формотеролу, так і протизапального ефекту будесоніду. Такий підхід служить для підвищення зручності пацієнтів і поліпшення дотримання ними схеми лікування за рахунок скорочення багатокомпонентної терапії до двох пристроїв, де два пристрої представлені у вигляді превентивного засобу і екстреного засобу, що добре зрозуміло хворим хОХл.
Підтримувальне лікування ХОХЛ за допомогою І АМА звичайно здійснюють у пацієнтів групи
В, хоча ГАМА вважається придатною альтернативою підтримувальною терапією для пацієнтів з групи А. Додатковий будесонід/формотерол є особливо важливим і корисним в тих випадках, коли у пацієнта почалося загострення, оскільки вони ефективно переводять пацієнта на вищий рівень терапії на тимчасовій основі, і відкладають момент в розвитку захворювання, коли потрібний постійний високий рівень терапії. Доза будесоніду допомагає придушити запалення, яке може лежати в основі погіршення симптомів, а формотерол забезпечує додаткове тривале розширення бронхів в той час, коли це необхідно.
Таким чином, даний винахід пропонує як тривале лікування, так і лікування загострень
ХОХЛ. Тривале лікування включає в себе введення підтримувальної дози кожний день.
Зо Лікування проводиться, як правило, протягом періоду більше 6 місяців і, звичайно, більше 12 місяців. Багато які пацієнти будуть отримувати лікування паліативно. Цей аспект захворювання можна назвати «стабільною ХОХЛ». Екстрена терапія призначена для загострень, як визначено вище. Загострення лікують ргп, тобто, як буде потреба. Даний винахід поліпшує догляд за пацієнтами і підвищує позитивний прогноз у пацієнтів. Зокрема, він пропонує лікування, яке може забезпечити щоденне симптоматичне полегшення і знизити страждання пацієнта на ранніх стадіях і під час загострень, які трапилися в домашніх умовах. З цієї причини аспект лікування будесонідом/формотеролом може бути названий «екстреним терапевтичним засобом». Він забезпечує розширення бронхів і бореться з хронічним запаленням шляхом направленого впливу на відповідну область в легенях.
ГАМА може являти собою тіотропій, аклідиній або глікопіролат (переважно, щоб всі були представлені у вигляді бромідів), але, переважно, тіотропій. Тіотропій показаний як підтримувальний бронхолітик для полегшення симптомів у пацієнтів з ХОХЛ (або як додаткового підтримувальний бронхолітик для лікування астми).
Тіотропій являє собою (1 2р8, 4р8, 7р)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси|-9,9-диметил-3- окса-9-азоніатрицикло-ІЗ3.3.1.02,4|нонан і описаний детальніше в ЕР 0 418 716. Тіотропій у вигляді бромідної солі продається у всьому світі як СпірівафФ). СпіріваФ доступна у вигляді сухого порошкового інгаляційного складу (ОРІ) або у вигляді водного розчину для використання з інгалятором Респімат? Софт-Міст. ОРІ-склад приготований з лактозним носієм і міститься в капсулах, кожна з яких містить 22,5 мкг моногідрату тіотропію броміду, еквівалентних 18 мкг тіотропію. Доза, яка доставляється, становить 10 мкг тіотропію.
Тіотропію бромід може бути представлений в формі сольвату тіотропію броміду, гідрату тіотропію броміду, наприклад, моногідрату тіотропію броміду, безводного тіотропію броміду або аморфного тіотропію броміду. У переважному варіанті здійснення даного винаходу, тіотропію бромід представлений у вигляді твердих аморфних частинок, які містять однорідну суміш аморфного тіотропію броміду разом з аморфним сахаридом, як правило, лактозою, як описано в УМО 2009/007687.
Кількість тіотропію буде варіювати залежно від конкретного продукту, тяжкості захворювання і пацієнта. Як правило, кількість тіотропію (тобто в перерахунку на масу тіотропію без урахування внеску протиіону в масу), що доставляється при інгаляції, становить 1-50 мкг.
Переважно, щоб по суті всі частинки ГАМА мали менше 10 мкм в розмірі. Це повинно гарантувати, що при введенні з використанням ОРІ частинки ефективно захоплюються потоком повітря і осаджуються в нижній частині легень, яка є місцем вияву дії. Переважно, щоб розподіл частинок ГАМА за розмірами становив 410 «1 мкм, 50-55 мкм, 490-510 мкм і МТ 9995 «10
МКМ.
Будесонід є інгаляційним кортикостероїдом. Переважно, щоб по суті всі частинки кортикостероїду мали менше 10 мкм в розмірі. Це повинно гарантувати, що при введенні з використанням ОРІ частинки ефективно захоплюються потоком повітря і осаджуються в нижній частині легень, яка є місцем вияву дії. Переважно, щоб розподіл частинок кортикостероїду за розмірами становив 410 «1 мкм, 450-«:5 мкм, 490-510 мкм і МТ 9995 «10 мкм.
Доза будесоніду, яка доставляється, (кількість, яка фактично доставляється пацієнту), переважно, становить 50-500 мкг при разовому приведенні пристрою в дію, з конкретними прикладами, що становлять 80, 160 і 320 мкг на приведення пристрою в дію. Також, фактичне дозування, що призначається буде залежати від віку і ваги пацієнта, тяжкості захворювання і відповіді на лікування.
Формотерол є тривалої дії р2-агоністом з швидким початком дії. Він може бути синтезований у вигляді чотирьох незалежних стереоізомерів, і даний винахід може включати в себе кожну з цих індивідуальних форм. Як правило, його застосовують у вигляді (К,К)-формотеролу або рацемічної суміші (К,К)- їі (5,5)-формотеролу. Придатні фармацевтично прийнятні солі формотеролу включають в себе відомі в даній галузі, і звичайно їх отримують додаванням неорганічних або органічних кислот до лікарського препарату. Необмежувальні приклади включають гідрохлорид, гідробромід, ацетат, форміат, галоген і алкілбензоат, тартрат, цитрат, фумарат, трифлат або саліцилат. Прикладом, що представляє особливий інтерес, є формотеролу фумарат, наприклад, формотеролу фумарату дигідрат.
Переважно, щоб всі частинки формотеролу фумарату по суті мали менше 10 мкм в розмірі.
Це також гарантує, що частинки ефективно захоплюються потоком повітря і осаджуються в нижній частині легень, яка є місцем вияву дії. Переважно, щоб розподіл частинок формотеролу за розмірами становив 410 «1 мкм, 4450-55 мкм, 090-510 мкм і МТ 9995 «10 мкм; більш переважно, щоб розподіл частинок формотеролу фумарату за розмірами становив 410 «1 мкм, а50-1-3 мкм, 490-3,5-6 мкм і МІ т 9995 «10 мкм.
Доза формотеролу, яка доставляється, переважно, становить 1-20 мкг при разовому приведенні пристрою в дію з конкретними прикладами, що становлять 4,5 і 9 мкг при разовому приведенні пристрою в дію. Дози основані на кількості присутнього формотеролу (тобто кількість розраховується без урахування внеску в масу противоіїону, якщо він присутній).
Фактичне дозування, що призначається буде залежати від віку пацієнта і ваги, тяжкості захворювання і відповіді на лікування.
Особливо переважні дози будесоніду/формотеролу, які доставляються, в мкг становлять 80/4,5, 160/4,5 і 320/9. Особливо переважні молярні співвідношення будесоніду/формотеролу знаходяться в діапазоні від 40:1 до 10:11, де число молей формотеролу основане на присутній кількості (тобто кількість розраховується без урахування внеску в масу противоїіону).
Склади можна вводити за допомогою інгаляційних пристроїв, відомих в даній галузі. Вони можуть включати в себе, але не обмежуються ними, сухі порошкові інгалятори (ОРІ) і дозуючі інгалятори під тиском (РМО1І). ОРІ є переважними для обох інгаляторів.
Композиції, переважно, являють собою сухі порошкові склади, які додатково містять крупнодисперсний носій. Носій може бути вибраний з сахаридів, наприклад, глюкози або лактози. Носій, переважно, являє собою лактозу, більш переважно, моногідрат лактози (моногідрат о-лактози), і може бути виготовлений за допомогою стандартних способів, наприклад, просіювання. Лактозний носій, переважно, має розподіл частинок за розмірами а10-20-65 мкм, 450-80-120 мкм, 490-130-180 мкм і «10 мкм-«1095. Переважно, щоб розподіл частинок лактози за розмірами був наступним: 410-20-65 мкм, 450-80-120 мкм, 490-130-180 мкм і «10 мкм-«6905.
Придатним інгалятором для здійснення даного винаходу є Зріготах? ОРІ, доступний від
Тема Рпаппасеціїсаі5, див. УМО 92/10229 і УМО 2011/054527.
Доза діючого агента, яка доставляється, вимірюється згідно з ОБР «601» за допомогою наступного способу. Вакуумний насос (М5Р НОР-5) з'єднують з регулятором (Сорієу ТРК 2000), який використовується для регулювання необхідного перепаду тиску Рі: в пробовідбірній трубці риБА (апарат для відбору стандартних лікарських доз, Сорієу). Інгалятор вставляють в мундштук, забезпечуючи герметичне ущільнення. Рі доводять до перепаду тиск 4,0 кПа (3,95- 4,04 кПа) для відбору доз. Після приведення інгалятора в дію, ЮОБА видаляють, і бо фільтрувальний папір проштовхують всередину за допомогою трансферної піпетки.
Використовуючи відому кількість розчинника (ацетонітрил:метанол:вода (40:40:20)), наліт на мундштуку змивають в ФИЗА. БОЗА струшують до повного розчинення зразка. Частину розчину зразка переносять в 5-мл шприц, забезпечений фільтром Асгодізс РБЕ 0,45 мкм. Перші декілька краплин з фільтра відкидають, і відфільтрований розчин переносять в флакон для ОПОРІ.
Стандартну методику ОРІ С потім використовують для визначення кількості діючої речовини, що доставляється в БиЗА. Доставлені інгалятором дози збирають на початку, в середині і в кінці тривалості дії інгалятора, як правило, в три різних дні.
В одному варіанті здійснення винаходу композицію ГАМА вводять 2-4 рази на день як підтримувальну дозу, більш переважно, композицію вводять двічі на день (тобто, Бій) як підтримувальну дозу. Введення двічі на день, як правило, здійснюють кожний ранок і кожний вечір як підтримувальна доза, і необхідну дозу можна вводити у вигляді одного або двох розпилень інгалятора.
Композицію будесоніду/формотеролу, переважно, вводять не більше десяти разів ргп як екстрений терапевтичний засіб, більш переважно, не більше восьми разів ргп як екстрений терапевтичний засіб. В особливо переважному варіанті здійснення композицію ГАМА вводять двічі на день як підтримувальну дозу і композицію будесоніду/формотеролу не більше восьми разів ріт як екстрений терапевтичний засіб. В ідеалі, пацієнт не повинен отримувати більше 120 мкг формотеролу протягом будь-якого 24-часового періоду і 3200 мкг будесоніду протягом будь- якого 24-часового періоду.
Як правило, композиція з фіксованою дозою будесоніду/формотеролу використовується виключно для екстреної терапії. Однак в додатковому варіанті здійснення даного винаходу інгаляційна композиція з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, може додатково використовуватися як частина підтримувальної терапії нарівні з ГАМА, і нарівні з її використанням як екстрений терапевтичний засіб. У цьому варіанті здійснення пацієнт отримує підтримувальну терапію як композицією ГАМА, так і композицією з фіксованою дозою будесоніду/формотеролу, а потім використовує композицію з фіксованою дозою будесоніду/формотеролу додатково для екстреної терапії.
Відповідно, даний винахід також стосується комбінованого продукту, який містить інгаляційну композицію мускаринового антагоніста тривалої дії (АМА) в поєднанні з
Зо інгаляційною композицією з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, де композиція ГАМА використовується для тривалого лікування
ХОХЛ, а композиція з фіксованою дозою будесоніду і формотеролу використовується для тривалого лікування ХОХЛ і для введення у разі потреби (рітп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ.
У цьому варіанті здійснення композицію з фіксованою дозою будесоніду/формотеролу вводять 2-4 рази на день як підтримувальна доза, більш переважно, композицію вводять двічі на день (тобто бій) як підтримувальна доза. Введення двічі на день, як правило, здійснюють кожний ранок і кожний вечір як підтримувальна доза, і необхідну дозу можна вводити у вигляді одного або двох вприскувань з інгалятора. Підтримувальну дозу, переважно, вводити в той же час, що і композицію ГАМА, головним чином, щоб сприяти дотриманню пацієнтом схеми лікування. Ця схема лікування з підтримувальною дозою є рекомендованим першим вибором для пацієнтів в групі О, тобто з самою тяжкою формою ХОХЛ.
Вигідною особливістю цього підходу є те, що пацієнт не тільки відчуває полегшення від прийому р2-агоніста, але також отримує додаткову дозу стероїду. Ця особливість даного винаходу є особливо вигідною в тих випадках, коли пацієнт пропустив підтримувальну дозу композиції будесоніду/формотеролу.
Обмеження з використання як екстрена терапія є такими ж, як коли композиція з фіксованою дозою будесоніду/формотеролу використовується виключно для екстреної терапії. Тобто, композицію будесоніду/формотеролу переважно вводити не більше десяти разів ргпо як екстрений терапевтичний засіб, більш переважно, не більше восьми разів ргп як екстрений терапевтичний засіб. В ідеалі, пацієнт не повинен отримувати більше 120 мкг формотеролу протягом будь-якого 24-часового періоду і 3200 мкг будесоніду протягом будь-якого 24-часового періоду.
Переважно, щоб комбінований продукт за даним винаходом був представлений у вигляді першого і другого інгалятора. У цьому варіанті здійснення продукт містить перший інгалятор, який містить композицію ГАМА, і другий інгалятор, який містить композицію з фіксованою дозою будесоніду і формотеролу. Даний винахід також стосується набору, що містить перший інгалятор, який містить інгаляційну композицію мускаринового антагоніста тривалої дії (ГАМА), другий інгалятор, який містить інгаляційну композицію з фіксованою дозою, що містить 60 будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, і, необов'язково, інструкції із застосування. Перший інгалятор призначений для використання при тривалому комбінованому лікуванні ХОХЛ, а другий інгалятор призначений для введення у разі потреби (ргп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ. Варіанти здійснення і переважні ознаки комбінованого продукту, описаного в даному документі, в рівній мірі застосовні до набору.
Даний винахід також стосується комбінованої терапії для лікування ХОХЛ, що включає введення інгаляційної композиції мускаринового антагоніста тривалої дії (ГАМА) для тривалого лікування ХОХЛ в поєднанні з введенням інгаляційної композиції з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, для введення у разі потреби (ріп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ. Варіанти здійснення і переважні ознаки комбінованого продукту, описаного в даному документі, в рівній мірі застосовні до цього способу.
Даний винахід далі буде описаний з посиланням на приклади, які не призначені для обмеження винаходу.
Приклади
Приклад 1
Були отримані три склади будесоніду/формотеролу для брігютах (ВЕ Ббріготах, Тема
РПпапгтасецшііса!5): слабкої дії (120 інгаляцій, кожна доставляє 80 мкг будесоніду і 4,5 мкг формотеролу), середньої дії (120 інгаляцій, 160 мкг будесоніду і 4,5 мкг формотеролу на інгаляцію) і сильної дії (60 інгаляцій, 320 мкг будесоніду і 9 мкг формотеролу на інгаляцію).
Композиції ВЕ Зріготах (три варіанти сили дії) на контейнер наведені в таблицях 1-3.
Таблиця 1
Композиція продукту ВЕ Зріготах (80/4,5 мкг, 120 інгаляцій) на контейнер . . . - . Європейська
Формотеролу фумарату дигідрат 0,645 мг Лікарська речовина Європейська (мікронізований) фармакопея
Лактози моногідрат 1,487 г Допоміжна речовина Європейська фармакопея
Задана вага для заповнення пристрою бог!
Таблиця 2
Композиція продукту ВЕ 5ріготах (160/4,5 мкг, 120 інгаляцій) на контейнер . . . - . Європейська
Формотеролу фумарату дигідрат 0,914 мг Лікарська речовина Європейська (мікронізований) фармакопея
Лактози моногідрат 0,838 г Допоміжна речовина Європейська фармакопея
Задана вага для заповнення пристрою бог 11
Таблиця З
Композиція продукту ВЕ Бріготах (320/9 мкг, 60 інгаляцій) на контейнер . . . - . Європейська
Формотеролу фумарату дигідрат 0,870 мг Лікарська речовина Європейська (мікронізований) фармакопея фармакопея
Задана вага для заповнення пристрою вало
Склад тіотропію броміду отримують відповідно до прикладів з МО 2009/007687. Матрикс- носій отримують змішуванням розчину тіотропію броміду у воді з розчином лактози у воді і розпилювальним сушінням отриманого розчину. Цей процес розпилювального сушіння забезпечує вміст тіотропію 595 за вагою у висушеному розпиленням лактозному матриксі.
Медіано-масовий діаметр (ММД або 050) частинок матриксу становить приблизно 2 мкм.
Матрикс складається з аморфного тіотропію броміду і аморфної лактози. Лактозний крупнодисперсний носій, Кезрйозе 5М003 (ОММ) або Іппаї ас 230 (Меоддіє), додають до матриці для забезпечення інгаляційного складу.
Приклад 2
Це двогрупове паралельне дослідження, яке вивчає чи є симптоматичне підтримувальне або екстрене лікування з використанням тіотропію броміду і будесоніду/формотеролу ефективнішим у вигляді терапевтичної схеми, яка контролює, а також одночасно знижує кількість загострень ХОХЛ, в порівнянні з фіксованою підтримувальною дозою флутиказону/сальметеролу і сальбутамолу як екстрена терапія з використанням декількох пристроїв.
Група пацієнтів А (винахід)
Учасники отримують БбріготахФ (тіотропію бромід) по дві інгаляції два рази на день і додатково ЗріготахФф (будесонід/формотерол 160/4,5 мкг) по мірі необхідності, але не більше восьми додаткових інгаляцій на день для екстреної терапії.
Група пацієнтів В (порівняльна)
Учасники отримують бізкизФ (флутиказон/сальметерол (стероїд/пролонгований раг-агоніст) 500/50 мкг) по одній інгаляції два рази на день і, крім того, сальбутамол раг-агоніст коротких дії) за 100 мкг при необхідності (максимум вісім додаткових інгаляцій на день). Порівняльне дослідження являє собою приклад сучасного стандартного лікування ХОХЛ.
Оцінку пацієнтів проводять протягом всього дослідження. Основні параметри, які оцінюються, включають, але не обмежуються цим, скорочення кількості загострень (всіх середньотяжких і тяжких загострень), зниження кількості госпіталізацій під час загострень, поліпшення дотримання пацієнтом схеми лікування і зручності пацієнта, загальну функцію легень (ПШВ, ОФВІ1, ОФВІ1/ФЖЕЛ, ОФВ25-7595, дихальний об'єм, ЗЄЛ, дихальний об'єм/ЗЄЛ,
Зо дихальний об'єм/ЗЄлЛ в 95, які прогнозуються).

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ), який включає введення інгаляційної композиції мускаринового антагоніста тривалої дії (ГАМА) для тривалого лікування ХОХЛ в поєднанні з введенням за необхідністю (ріп) як екстреного терапевтичного засобу для лікування загострень ХОХЛ інгаляційної композиції з фіксованою дозою, що містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль, де перший інгалятор містить композицію І АМА, і другий інгалятор містить композицію з фіксованою дозою будесоніду і формотеролу.
2. Спосіб за п. 1, де обидві композиції являють собою сухі порошкові склади, причому кожний додатково містить носій з великими частинками.
З. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де доза формотеролу, яка доставляється, в перерахунку на кількість формотеролу становить 1-20 мкг.
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де доза будесоніду, яка доставляється, становить 5-500 мкг.
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де І АМА є тіотропієм.
6. Спосіб за п. 5, де доза тіотропію, яка доставляється, в перерахунку на кількість тіотропію становить 1-50 мкг.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де композиція І АМА застосовується для тривалого лікування ХОХЛ, а композиція з фіксованою дозою будесоніду і формотеролу використовується для тривалого лікування ХОХЛ або для введення за необхідністю (рт) як екстреного терапевтичного засобу для лікування загострень ХОХЛ.
8. Набір, який включає лише два інгалятори, перший інгалятор, який містить композицію інгаляційного мускаринового антагоніста тривалої дії (І АМА) як єдиний активний інгредієнт, і другий інгалятор, який містить інгаляційну композицію з фіксованою дозою, яка містить будесонід і формотерол або його фармацевтично прийнятну сіль як єдиний активний інгредієнт, і, необов'язково, інструкції із застосування.
9. Набір за п. 8, де обидві композиції являють собою сухі порошкові склади, кожний з яких додатково містить крупнодисперсний носій. 60
10. Набір за п. 8 або 9, де І АМА є тіотропієм.
11. Набір за п. 10, де перший інгалятор забезпечує дозу тіотропію, яка доставляється, в перерахунку на кількість тіотропію 1-50 мкг.
12. Набір за будь-яким з пп. 8-11, де другий інгалятор забезпечує дозу формотеролу, яка доставляється, в перерахунку на кількість формотеролу 1-20 мкг, і дозу будесоніду, що доставляється, 5-500 мкг.
13. Набір за будь-яким з пп. 8-12, де композиція | АМА призначена для використання при тривалому лікуванні ХОХЛ, а композиція з фіксованою дозою будесоніду і формотеролу призначена для введення за необхідністю (ріп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ.
14. Набір за п. 13, де композиція ( АМА застосовується для тривалого лікування ХОХЛ, а композиція з фіксованою дозою будесоніду і формотеролу застосовується для тривалого лікування ХОХЛ і для введення за необхідністю (ргп) як екстрений терапевтичний засіб для лікування загострень ХОХЛ.
UAA201612510A 2014-05-12 2015-05-08 Комбінації тіотропію броміду, формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл) UA119773C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1408387.7A GB201408387D0 (en) 2014-05-12 2014-05-12 Treatment of respiratory disorders
PCT/EP2015/060256 WO2015173153A1 (en) 2014-05-12 2015-05-08 Combinations of tiotropium bromide, formoterol and budesonide for the treatment of copd

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119773C2 true UA119773C2 (uk) 2019-08-12

Family

ID=51032625

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201612511A UA119774C2 (uk) 2014-05-12 2015-05-08 Комбінації формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл)
UAA201612510A UA119773C2 (uk) 2014-05-12 2015-05-08 Комбінації тіотропію броміду, формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201612511A UA119774C2 (uk) 2014-05-12 2015-05-08 Комбінації формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл)

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20170209464A1 (uk)
EP (2) EP3142653A1 (uk)
JP (4) JP2017515833A (uk)
KR (2) KR20170003601A (uk)
CN (2) CN106470700A (uk)
AR (2) AR100369A1 (uk)
AU (2) AU2015261104A1 (uk)
BR (2) BR112016026371A2 (uk)
CA (2) CA2948553A1 (uk)
CL (1) CL2016002848A1 (uk)
EA (2) EA201692278A1 (uk)
GB (1) GB201408387D0 (uk)
IL (2) IL248874A0 (uk)
MX (2) MX2016014695A (uk)
PE (1) PE20170073A1 (uk)
UA (2) UA119774C2 (uk)
WO (2) WO2015173153A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104758294A (zh) * 2014-12-17 2015-07-08 广州呼吸疾病研究所 用于copd、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法
WO2017108917A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
CN106466322A (zh) * 2016-08-25 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种以布***和噻托溴铵为活性成分的复方制剂
WO2018071445A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler and methods of use thereof
WO2019142214A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
JP2021513901A (ja) * 2018-02-23 2021-06-03 マイクロドース セラピューテクス，インコーポレイテッド 吸入器およびその使用方法
CN116077471A (zh) * 2021-11-08 2023-05-09 上海臣邦医药科技股份有限公司 一种供吸入用的粉雾剂组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0613371B1 (en) * 1991-12-18 2002-03-06 AstraZeneca AB New combination of formoterol and budesonide
AU673660C (en) * 1991-12-18 2002-07-25 Astrazeneca Ab New combination of formoterol and budesonide
SE9703407D0 (sv) * 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
SE9802073D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
US20070293460A1 (en) * 2005-10-31 2007-12-20 Richie's Pharmacy And Medical Supply, Incorporated Delivery of a combination therapy for asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2049086A2 (en) * 2006-08-09 2009-04-22 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
EP2124915A2 (en) * 2007-02-19 2009-12-02 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
KR20100063116A (ko) * 2007-09-12 2010-06-10 글락소 그룹 리미티드 치료제들의 복합제
TR201000680A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, formoterol ve budesonid içeren farmasötik bileşimler
PL2560611T3 (pl) * 2010-04-21 2018-05-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych
US20130274232A1 (en) * 2010-07-16 2013-10-17 Cipla Limited Pharmaceutical Compositions
JOP20120023B1 (ar) * 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
RU2460547C1 (ru) * 2011-04-08 2012-09-10 Валерий Феофанович Ушаков Способ пролонгированной профилактики холодового бронхоспазма у больных с "микст-патологией"
US20150165037A1 (en) * 2012-07-05 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
ITMI20130571A1 (it) * 2013-04-10 2014-10-11 Zambon Spa Composizione farmaceutica contenente budesonide e formoterolo

Also Published As

Publication number Publication date
CA2948553A1 (en) 2015-11-19
JP2017515833A (ja) 2017-06-15
BR112016026369A2 (pt) 2018-05-15
JP2020023537A (ja) 2020-02-13
CN106470700A (zh) 2017-03-01
AU2015261103A1 (en) 2016-11-17
KR20170003601A (ko) 2017-01-09
US20170209464A1 (en) 2017-07-27
GB201408387D0 (en) 2014-06-25
WO2015173154A1 (en) 2015-11-19
PE20170073A1 (es) 2017-03-24
CL2016002848A1 (es) 2017-07-07
AR100369A1 (es) 2016-09-28
WO2015173154A9 (en) 2016-03-03
MX2016014696A (es) 2017-05-04
EA201692278A1 (ru) 2017-02-28
IL248874A0 (en) 2017-01-31
CA2948574A1 (en) 2015-11-19
KR20170003600A (ko) 2017-01-09
EA201692276A1 (ru) 2017-03-31
EP3142653A1 (en) 2017-03-22
US20170202858A1 (en) 2017-07-20
MX2016014695A (es) 2017-05-04
AR100368A1 (es) 2016-09-28
EP3142654A1 (en) 2017-03-22
WO2015173153A1 (en) 2015-11-19
IL248875A0 (en) 2017-01-31
CN106488770A (zh) 2017-03-08
JP2017515835A (ja) 2017-06-15
JP2020023536A (ja) 2020-02-13
UA119774C2 (uk) 2019-08-12
BR112016026371A2 (pt) 2018-06-19
AU2015261104A1 (en) 2016-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119773C2 (uk) Комбінації тіотропію броміду, формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл)
MX2013009525A (es) Combinacion de glicopirrolato y un beta2-agonista.
EA023839B1 (ru) Комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов
KR20140041699A (ko) 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
CN103476412B (zh) 用于改善呼吸***疾病患者睡眠质量的阿地铵
JP2014518894A (ja) ウメクリジニウムを含む乾燥粉末インヘラー組成物
TWI436761B (zh) 使用噻唑衍生物之方法
US9795561B2 (en) Combination of umeclidinium, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate for use in the treatment of inflammatory or respiratory tract diseases
EA015353B1 (ru) Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести
CA3150240A1 (en) Dry powder formulation for a dry powder inhaler, with a combination of spheronised particles and coarse particles, and a dry powder inhaler comprising the formulation
KR102449403B1 (ko) 부데소니드 및 포르모테롤을 함유하는 약학 조성물
TW201618759A (zh) 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末
NZ707754B2 (en) Combination of glycopyrrolate and a beta2 -agonist