KR20170003601A - Ｃｏｐｄ의 치료를 위한 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 및 부데소니드의 조합 - Google Patents

Ｃｏｐｄ의 치료를 위한 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 및 부데소니드의 조합 Download PDF

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미키엘 울만
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Abstract

본 발명은 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위한 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정-용량 조성물과 조합되는, COPD의 장기 치료에 사용하기 위한 흡입용 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 조성물을 포함하는 병용 제품을 제공한다.

Description

ＣＯＰＤ의 치료를 위한 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 및 부데소니드의 조합{COMBINATIONS OF TIOTROPIUM BROMIDE, FORMOTEROL AND BUDESONIDE FOR THE TREATMENT OF COPD}
본 발명은 호흡기 질환의 치료에 관한 것으로, 특히, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)의 치료에 사용하기 위한 병용 제품/약물에 관한 것이다.
COPD는 세계적인 주요 사인이다. 세계적 경향은 이 경우 빈도가 2030년까지 계속 증가하고, COPD가 세계적으로 4번째 주요 사인이 될 것을 나타낸다. COPD는 예방적이고 치료가능한 질환으로 고려되고, 이는 완전하게 가역적이지 않은 지속적 기류 제한(persistent airflow limitation)을 특징으로 한다. 상기 제한은 보통 진행성이며, 이는 주로 유해한 미립자 또는 가스에 대한 폐에서의 비정상적인 염증 반응과 관련된다.
COPD는 만성 기관지염, 폐기종을 포함하고, 또한 소기도와 관련되는 이질적 장기 질환이다. COPD를 가진 환자에게서 일어나는 병리학적 변화는 대부분 기도, 폐실질(lung parenchyma) 및 폐혈관(pulmonary vasculature)에 편재된다. 표현형적으로, 이러한 변화는 가스를 흡수하고 배출하는 폐의 건강한 능력을 감소시킨다.
기관지염은 기관지의 장기간 염증을 특징으로 한다. 일반적인 증상은 천명(wheezing), 숨가쁨, 기침 및 객담의 배출을 포함할 수 있고, 이들 모두는 매우 불편하며, 환자의 삶의 질을 저해한다. 또한, 폐기종은 장기간 기관지 염증과 관련되고, 여기서 염증 반응은 폐 조직의 파괴를 야기하고, 기도를 점차적으로 좁아지게 한다. 결국, 폐 조직은 그 자체의 본연의 탄성이 손실되고, 확대된다. 이와 같이, 기체가 교환되는 효능은 감소되고, 호흡된 공기는 대개 폐 내에 포집되어 있다. 이는 국소적 저산소증을 야기하고, 흡입시 환자의 혈류로 전달되는 산소의 부피가 감소된다. 따라서, 환자는 숨가쁨 및 호흡 곤란의 경험을 겪는다.
COPD를 가진 환자 삶은 전부는 아니더라도 다양한 이러한 증상을 날마다 겪는다. 이들의 중증도는 인자의 범위에 의해 결정될 것이나, 일반적으로 대부분은 질환의 진행과 상호관련될 것이다. 이러한 증상은, 이의 중증도와 독립적으로, 안정적인 COPD를 나타내고, 이들 질환 상태가 유지되고, 다양한 약물의 투여를 통해 관리된다. 치료는 변화가능하나, 대개 흡입성 기관지확장제, 항콜린제, 지속성 및 속효성 β2-작용제 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 약물은 대개 단일 요법으로서 또는 병용 치료로서 투여된다.
환자는 GOLD 지침(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc.)에서 정의된 카테고리를 사용하여 이의 COPD의 중증도에 의해 분류된다. 카테고리는 A-D로 라벨링되고, 치료의 추천된 첫 번째 선택이 카테고리에 의해 변화된다. 환자 그룹 A는 필요시에 속효성 무스카린 길항제(SAMA) 또는 필요시에 속효성 β2-작용제(SABA)가 추천된다. 환자 그룹 B는 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 지속성 β2-작용제(LABA)가 추천된다. 환자 그룹 C는 흡입형 코르티코스테로이드(ICS) + LABA, 또는 LAMA가 추천된다. 환자 그룹 D는 ICS + LABA 및/또는 LAMA가 추천된다.
안정적인 COPD는 무기한적으로 유지될 수 있으나, 상기 질환은 또한 그 자체가 악화로서 본 기술분야에 공지된 급성 형태를 나타낸다. COPD의 악화는 매일의 변화 기준을 넘고, 약물치료에서의 변화를 대개 야기할 수 있는 환자의 호흡기 증상의 악화에 의해 특정되는 급성 상태이다. 악화는 예를 들면 요구되는 약물(예를 들면, 경구 코르티코스테로이드) 및 결과(예를 들면, 입원)에 기초하여 경증이거나, 중간정도이거나 중증인 것으로서 세분될 수 있고, 이는 유효하게는 다양한 질병의 급성 악화이다. 악화는 다수의 인자에 의해 촉발될 수 있고, 한편 일반적인 원인은 호흡기 감염(바이러스 및 세균), 미립자(공기 오염)에 대한 증가된 노출 및 좋지 않은 환자의 순응도(약물 섭취를 망각하거나 거르는 것)인 것으로 광범위하게 인정된다. 이러한 경우 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 미치며, 폐 기능의 감소 속도를 가속시키고, 이는 대개 특히 입원이 요구되는 경우에서 높은 사망률과 관련된다. 악화 과정에서 의료적 도움을 구하는 환자는 대개 SABA, ICS 및 항생제로 치료되나, 최근 연구결과는 증상들이 개시 이후 수주의 기간 동안 지속되고, 이는 본 방법에 의해 기저 병리 생리학이 해결되지 않는 것을 제시한다. 또한, 일반적으로 COPD 환자가 자주 변화될 수 있는 증상을 겪는 것으로 문서화되어 있다. 이와 같이, 보고되지는 않았으나 놀라운 수의 환자들이 악화를 견디고 있고, 그 결과 이들은 회복할 수 없는 폐 손상을 겪는 것으로 추측된다. 이러한 연구결과는 안정적인 COPD를 유지하면서도 악화 과정에서 완화시킬 수 있는 개선된 요법에 대한 미충족된 임상적 필요성을 강조한다.
따라서, 본 발명은 COPD의 급성 악화의 치료에 사용하기 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위한 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정 용량 조성물과 조합되는, COPD의 장기 치료에 사용하기 위한 흡입용 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 조성물을 포함하는 병용 제품을 제공한다.
본 발명은 구조 요법으로서 단일 장치에서의 부데소니드(ICS) 및 포르모테롤(LABA)과의 LAMA의 유지 용량의 병용 치료에 기초한다. 이러한 조합은 환자가 일일 유지 약물 및 구조 요법의 이익을 받게 하며, 여기서 구조 요법은 하나의 처방된 용량("고정 용량 조합" 또는 "FDC"로도 지칭됨) 내에 포함된다. (악화를 겪는 경우에서) 환자의 증상이 나빠지는 경우, 이들은 이후 구조 약물을 사용할 것이다. 장치의 작용시, 환자는 즉각적인 추가의 기관지확장을 제공하고, 이에 따라 증상 완화를 제공하고, 또한 포르모테롤의 기관지확장 효과 및 부데소니드의 항염증 효과 모두에 의한 유지 요법을 초기에 부가적으로 제공하는 일정 용량의 포르모테롤을 받게 된다. 이러한 방법은 2개의 장치로의 다면적 치료의 단순화를 통한 환자의 편의성 및 순응성을 개선하는 작용을 하고, 2개의 장치는 COPD 환자에 의해 잘 이해되는 방지제 및 완화제의 형태이다.
LAMA 유지는 통상적으로 환자 그룹 B에 대해 제공되고, 한편 LAMA는 환자 그룹 A에 대한 유용한 대안적인 유지 요법으로 고려된다. 추가의 부데소니드/포르모테롤은, 환자가 악화의 에피소드가 시작되는 환경에서 특히 중요하고 유리하며, 이는 효과적으로 환자가 일시적으로 더 높은 수준까지의 요법을 받게 하고, 영구적인 증강이 요구되는 질환 진행에 있어서의 시점을 지연하기 때문이다. 부데소니드의 투여는 증상의 악화의 기저를 이룰 수 있는 염증을 다루는 것을 보조하고, 포르모테롤은 이것이 요구되는 시점에서의 추가의 장기간 기관지확장을 제공한다.
이에 따라, 본 발명은 COPD의 장기 치료 및 COPD의 급성 악화의 치료 모두를 제공한다. 장기 치료는 매일 유지 용량의 투여를 수반한다. 상기 치료는 통상적으로 6개월 초과, 보통 12개월 초과의 기간에 걸쳐 이루어진다. 수많은 환자는 일시적인 치료를 받을 것이다. 질환의 이러한 양태는 "안정적인 COPD"로 지칭될 수 있다. 급성 치료는 상기에서 정의한 바와 같이 악화에 관한 것이다. 악화는 필요시에, 즉, 요구되는 바와 따라 치료된다. 본 발명은 환자 진료를 개선하고, 긍정적인 환자 예후를 유지한다. 이는 특히 집에서 나타난 악화의 초기 단계, 그리고 그 과정에서 매일 증상적 완화를 제공하고, 환자 고통을 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로, 본 요법의 부데소니드/포르모테롤 양태가 "구조 약물"로서 지칭될 수 있다. 이는 폐에서의 적절한 위치에서 직접적인 치료로 지속적인 염증을 방지하는 기관지확장을 제공한다.
LAMA는 티오트로피움, 아크리디니움 또는 글리코피롤레이트 (이들 모두는 바람직하게는 브로마이드 염으로서 존재함)일 수 있으나, 바람직하게는 티오트로피움이다. 티오트로피움은 COPD의 환자의 증상을 완화하는 지속성 기관지확장제(maintenance bronchodilator)로서 (또는 천식에 대한 추가적인 지속성 기관지확장제 치료로서) 나타난다.
티오트로피움은 (1α,2β,4β,7β)-7-[(하이드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로-[3.3.1.02,4]노난이고, 이는 EP 0 418 716에 보다 상세하게 기술되어 있다. 브로마이드 염으로서의 티오트로피움은 Spiriva®로서 세계적으로 시판된다. Spiriva®는 건조 분말 흡입(DPI) 제제로서, 또는 Respimat® 소프트 분진 흡입기(soft-mist inhaler)와 함께 사용하기 위한 수용액으로서 이용가능하다. DPI 제제는 락토스 캐리어와 함께 제제화되고, 이는 캡슐에 함유되고, 이의 각각은 18 마이크로그램 티오트로피움에 동등한 22.5 마이크로그램 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 함유한다. 전달된 용량은 10 마이크로그램 티오트로피움이다.
티오트로피움 브로마이드는 티오트로피움 브로마이드 용제, 티오트로피움 브로마이드 수화물, 예를 들면, 티오트로피움 브로마이드 일수화물, 무수 티오트로피움 브로마이드 또는 무수 티오트로피움 브로마이드의 형태일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 티오트로피움 브로마이드는 비결정성 당류(amorphous saccharide), 통상적으로 WO 2009/007687에 기재된 유당과 함께 비결정성 티오트로피움 브로마이드를 긴밀하게 혼합하는 것을 포함하는 비결정성 고체 입자의 형태로 존재한다.
티오트로피움의 양은 특정 제품, 중증도 및 환자에 따라 좌우될 것이다. 통상적으로, 흡입당 전달되는 티오트로피움의 양(즉, 반대이온의 질량에의 기여부분을 포함하지 않은 티오트로피움의 중량에 기초함)은 1-50 μg이다.
실질적으로 LAMA의 모든 입자가 크기에 있어서 10 μm 미만인 것이 바람직하다. 이는 DPI와 함께 투여되는 경우 입자가 효과적으로 기류에 동반되어, 작용 부위인 폐 하부에 침착되는 것을 보장한다. 바람직하게는 LAMA의 입도 분포는 d10 <1 μm, d50 = <5 μm, d90 = <10 μm 및 NLT 99% < 10 μm이다.
부데소니드는 흡입된 코르티코스테로이드이다. 실질적으로 코르티코스테로이드의 모든 입자는 크기에 있어서 10 μm 미만인 것이 바람직하다. 이는 DPI와 함께 투여되는 경우 입자가 효과적으로 기류에 동반되어, 작용 부위인 폐 하부에 침착되는 것을 보장한다. 바람직하게는 코르티코스테로이드의 입도 분포는 d10 <1 μm, d50 = <5 μm, d90 = <10 μm 및 NLT 99% < 10 μm이다.
부데소니드의 전달되는 용량(환자에게 실제 전달되는 양)은 바람직하게는 작용당 50-500 μg이고, 특정 예는 작용당 80, 160 및 320 μg이다. 또 다시, 전술된 실제 용량은 환자의 나이 및 몸무게, 질병의 중증도 및 요법에 대한 반응에 좌우될 것이다.
포르모테롤은 작용의 빠른 개시를 나타내는 지속성 β2-작용제이다. 이는 4개의 독립적인 입체이성질체로서 합성될 수 있고, 본 발명은 각각의 이들 개개의 형태를 포함할 수 있다. 통상적으로, 이는 (R,R)-포르모테롤, 또는 (R,R)- 및 (S,S)-포르모테롤의 라세미 혼합물로서 투여된다. 포르모테롤의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 본 기술분야에 공지된 것을 포함하고, 이들은 일반적으로 약제에 대한 무기 또는 유기산의 부가로부터 유도된다. 비완전한 그 예는 염산염, 브롬화수소산염, 아세테이트, 포르메이트, 할로 및 알킬 벤조에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 트리플레이트 또는 살리실레이트를 포함한다. 특정 관심대상의 예는 포르모테롤 푸마레이트, 예를 들면, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물이다.
실질적으로, 포르모테롤 푸마레이트의 모든 입자는 크기에 있어서 10μm 미만이다. 이는 또한 입자가 효과적으로 기류에 동반되어, 작용 부위인 폐 하부에 침착되는 것을 보장한다. 바람직하게는, 포르모테롤의 입도 분포는 d10 <1 μm, d50 = <5 μm, d90 = <10 μm 및 NLT 99% <10 μm이고; 바람직하게는 포르모테롤 푸마레이트의 입도 분포는 d10 <1 μm, d50 = 1-3 μm, d90 = 3.5-6 μm 및 NLT 99% <10 μm이다.
포르모테롤의 전달 용량은 작용당 바람직하게는 1-20 μg이고, 특정 예는 작용당 4.5 및 9 μg이다. 용량은 제공되는 포르모테롤의 양에 기초한다 (즉, 반대이온의 질량에의 기여부분을 포함하지 않고 양을 계산한다). 전술된 실제 용량은 환자 나이 및 몸무게, 질병의 중증도 및 요법에 대한 반응에 좌우할 것이다.
μg의 부데소니드/포르모테롤의 특히 바람직한 전달된 용량은 80/4.5, 160/4.5 및 320/9이다. 부데소니드/포르모테롤의 특히 바람직한 몰비는 40:1 내지 10:1의 범위 내의 것이고, 여기서 포르모테롤의 몰은 제공되는 양에 기초한다 (즉, 존재하는 경우, 반대이온의 질량에의 기여부분을 포함하지 않고 양을 계산한다).
제제는 본 기술분야에 공지된 흡입 장치를 통해 투여될 수 있다. 이는 비제한적으로 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI) 및 정량 분무식 흡입기(pressurised metered dose inhaler, pMDI)를 포함할 수 있다. DPI는 두 흡입기에 대해 바람직하다.
조성물은 바람직하게는 조립질 캐리어(coarse carrier)를 더 포함하는 건조 분말 제제이다. 캐리어는 당류, 예를 들면, 글루코오스 또는 락토오스로부터 선택될 수 있다. 캐리어는 바람직하게는 락토스, 더 바람직하게는 락토스 일수화물(α-락토스 일수화물)이고, 이는 표준 기술, 예를 들면, 체질에 의해 제조된다. 락토스 캐리어는 바람직하게는 d10 = 20-65 μm, d50 = 80-120 μm, d90 = 130-180 μm 및 <10 μm = <10%의 입도 분포를 가진다. 바람직하게는, 락토스의 입도 분포는 d10 = 20-65 μm, d50 = 80-120 μm, d90 = 130-180 μm 및 <10 μm = <6%이다.
본 발명을 작용시키기 위한 적합한 흡입기는 Teva Pharmaceuticals로부터의 적합한 Spiromax® DPI이고, WO 92/10229 및 WO 2011/054527을 참조한다.
활성제의 전달 용량은 하기 방법을 사용하는 USP <601>에 따라 측정된다. 진공 펌프(MSP HCP-5)는 DUSA 샘플링 튜브(sampling tube)(Dosage Unit Sampling Apparatus, Copley)에서의 요구되는 강하 압력 P1를 조정하기 위해 사용되는 조절기(Copley TPK 2000)에 연결된다. 흡입기는 공기 밀봉을 보장하는 마우스피스 어답터(mouthpiece adaptor)로 삽입된다. P1은 샘플 시험의 목적을 위해 4.0 KPa (3.95-4.04 KPa)의 압력 강하로 조정된다. 흡입기의 작용 이후, DUSA는 제거되고, 필터 종이는 이송 피펫을 사용하여 내부로 가압된다. 알려진 양의 용매(아세토니트릴:메탄올:물 (40:40:20))을 사용하여, 마우스피스 어답터를 DUSA에서 세정시킨다. DUSA를 샘플을 완전하게 용해시키기 위해 진탕시킨다. 샘플 용액의 일부를 Acrodisc PSF 0.45 μm 필터가 고정된 5 mL 주사기로 이송시킨다. 필터로부터의 처음 몇방울을 버리고, 여과된 용액을 UPLC 바이알로 옮긴다. 표준 UPLC 기술을 이후 사용하여 DUSA로 전달되는 활성제의 양을 결정한다. 흡입기의 전달 용량을 통상적으로는 3개의 상이한 일자에서의 흡입기 생활(inhaler life)의 초기, 중기 및 말기에 수집한다.
LAMA의 일 구현예에서, 조성물을 유지 용량으로서 매일 2-4회 투여하고, 더 바람직하게는 조성물을 유지 용량으로서 1일 2회 (즉, bid) 투여한다. bid 투여는 통상적으로 유지 용량으로서 매일 아침 및 매일 저녁에서 실시되고, 요구되는 용량은 흡입기의 1 또는 2회 흡입(puff)으로 투여될 수 있다.
부데소니드/포르모테롤 조성물은 바람직하게는 필요시에 구조 약물로서 10회 이하로, 더 바람직하게는 필요시에 구조 약물로서 8회 이하로 투여된다. 특히 바람직한 구현예에서, LAMA 조성물은 유지 용량으로서 1일 2회, 그리고 필요시에 부데소니드/포르모테롤 조성물을 구조 약물로서 8회 이하로 투여된다. 이상적으로는, 환자는 임의의 24 기간에 걸쳐 120 μg의 포르모테롤 및 24 기간에 걸쳐 3,200 μg의 부데소니드를 초과하지 않아야 한다.
통상적으로, 고정 용량 부데소니드/포르모테롤 조성물은 유일하게 구조 용도로 사용된다. 그러나, 본 발명의 추가의 구현예에서, 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정 용량 조성물을 LAMA와 함께 유지 요법의 일부로서, 그리고 구조 약물로서 이의 사용과 함께 추가적으로 사용될 수 있다. 본 구현예에서, 환자는 LAMA 조성물 및 고정 용량 부데소니드/포르모테롤 조성물 모두의 유지 요법을 받고, 이후 추가적으로 구조 용도를 위해 고정 용량 부데소니드/포르모테롤 조성물을 사용한다.
따라서, 본 발명은 또한 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정 용량 조성물과 조합되는 흡입용 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 조성물을 포함하는 조합 생성물을 제공하고, 여기서 LAMA 조성물은 COPD의 장기 치료를 위해 사용되고, 부데소니드 및 포르모테롤의 고정 용량 조성물이 COPD의 장기 치료 및 필요시에 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 투여하기 위해 사용된다.
본 구현예에서, 고정 용량 부데소니드/포르모테롤 조성물은 유지 용량으로서 매일 2-4회 투여하고, 더 바람직하게는 조성물을 유지 용량으로서 1일 2회 (즉, bid) 투여한다. Bid 투여는 통상적으로 유지 용량으로서 매일 아침 및 매일 저녁에서 실시되고, 요구되는 용량은 흡입기의 1 또는 2회 흡입(puff)으로 투여될 수 있다. 유지 용량은 바람직하게는 원칙적으로 환자 순응성을 보조하기 위해 LAMA 조성물과 동시에 제공될 수 있다. 이러한 유지 용량 요법은 COPD의 가장 중증의 형태를 갖는 그룹 D에서의 환자에 대해 추천되는 첫 번째 선택사항이다.
이러한 방법의 유리한 특징은 환자가 β2-작용제를 제공받아 완화될뿐만 아니라 추가의 용량의 스테로이드를 제공받는 것이다. 본 발명의 이러한 특징은 환자가 부데소니드/포르모테롤 조성물의 유지 용량을 놓치는 환경에서 특히 유리하다.
구조 요법에 대한 제한은 고정 용량 부데소니드/포르모테롤 조성물이 유일하게 구조 용도로 사용되는 경우와 동일하다. 즉, 부데소니드/포르모테롤 조성물은 바람직하게는 필요시에 구조 약물로서 10회 이하, 더 바람직하게는 필요시에 구조 약물로서 8회 이하로 투여된다. 이상적으로는, 환자는 임의의 24 시간의 기간에 걸쳐 120 μg의 포르모테롤 및 임의의 24 시간의 기간에 걸쳐 3,200 μg의 부데소니드를 초과하지 않아야 한다.
본 발명의 병용 제품은 바람직하게는 제1 및 제2 흡입기로서 제공된다. 본 구현예에서, 제품은 LAMA 조성물을 함유하는 제1 흡입기 및 부데소니드 및 포르모테롤의 고정 용량 조성물을 함유하는 제2 흡입기를 포함한다. 본 발명은 또한 흡입용 지속성 무스칼린 길항제 (LAMA) 조성물을 포함하는 제1 흡입기, 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정 용량 조성물을 포함하는 제2 흡입기, 및 임의로 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트를 제공한다. 제1 흡입기는 조합된 COPD의 장기 치료에 사용하기 위한 것이고, 제2 흡입기는 및 필요시에 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 투여하기 위한 것이다. 본원에 기재된 조합 제품의 구현예 및 바람직한 특징이 상기 키트에 동일하게 적용된다.
본 발명은 추가로 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위한 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정 용량 조성물을 투여하는 단계와 조합되는, COPD의 장기 치료를 위한 흡입용 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 COPD의 치료를 위한 병용 요법을 제공한다. 본원에 논의된 병용 제품의 구현예 및 바람직한 특징은 본 방법에 동일하게 적용된다.
본 발명은 제한적으로 의도되지 않는 실시예를 참조하여 기술될 것이다.
실시예
실시예 1
부데소니드/포르모테롤 (BF) Spiromax(Teva Pharmaceuticals)의 3개의 제제를 제조하였다: 저강도(120 흡입, 각각 80 μg 부데소니드 및 4.5 μg 포르모테롤을 전달함), 중간 간도(120 흡입, 흡입당 160 μg 부데소니드 및 4.5 μg 포르모테롤), 및 고강도 (60 흡입, 흡입당 320 μg 부데소니드 및 9 μg 포르모테롤).
컨테이너마다 BF Spiromax의 3개의 강도의 조성물은 표 1-3에 기재되어 있다.
[표 1] BF Spiromax 80/4.5 μg 120 흡입 제품의 컨테이너당 조성물
Figure pct00001
[표 2] BF Spiromax 160/4.5 μg 120 흡입 제품의 컨테이너당 조성물
Figure pct00002
[표 3] BF Spiromax 320/9 μg 60 흡입 제품의 컨테이너당 조성물
Figure pct00003
티오트로피움 브로마이드 제제를 WO 2009/007687의 실시예에 따라 제조한다. 매트릭스는 수중에서의 티오트로피움 브로마이드의 용액과 수중에서의 락토스의 용액과 조합하고, 그리고 생성된 용액을 분무 건조시켜 제조된다. 이러한 분무 건조 공정은 락토스 분무 건조된 매트릭스 중의 5% w/w 티오트로피움을 생성한다. 매트릭스 입자의 질량 중앙 직경(MMD, 또는 D50)은 대략 2 μm이다. 매트릭스는 비결정성 티오프로피움 브로마이드 및 비결정성 락토스로 구성된다. 조립질 락토스 캐리어, Respitose SV003(DMV) 또는 InhaLac 230(Meggle)은 매트릭스에 부가되어 흡입용 제제를 제공한다.
실시예 2
이것은 티오트로피움 브로마이드 및 부데소니드/포르모테롤을 사용한 증상-유도 유지(symptom-driven maintenance) 및 완화/구조 요법이 구조 약물로서의 플루티카소네/살메테롤 및 살부타몰의 다중 장치 고정 유지 용량과 비교하여 COPD의 악화의 빈도를 동시에 감소시키고 유지하는 치료 요법으로서 보다 효과적인지 여부를 조사하는 2-암 병행 연구(two-arm parallel study)이다.
환자 그룹 A(본 발명)
참가자에게 Spiromax® 티오트로피움 브로마이드, 2회 흡입, 1일 2회, 및 추가적으로, 필요시에 Spiromax® 부데소니드/포르모테롤 160/4.5 μg을 구조 용도를 위해 1일 최대 8회 추가의 흡입으로 투여한다.
환자 그룹 B( 비교예 )
참가자에게 Diskus® 플루티카소네/살메테롤(스테로이드/지속성 β2-작용제) 500/50 μg, 1회 흡입, 1일 2회 및 추가적으로, 필요한 경우 살부타몰(속효성 β2-작용제) 100 μg을 1일 최대 8회 추가의 흡입으로 투여한다. 비교 연구는 COPD의 현재 표준 치료의 예를 나타낸다.
참가자는 조사를 통해 일정한 평가를 받는다. 평가되는 중요 파라미터는 비제한적으로 악화의 빈도의 감소 (중등도 중증 및 중증 악화 조합), 악화 과정에서의 입원의 감소, 환자의 순응도 및 편의성에 있어서의 개선, 일반 폐 기능(PEF, FEV1, FEV1/FVC, FEV25-75%, RV, TLC, RV/TLC, RV/TLC %, 예측)을 포함한다.

Claims (15)

  1. COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위한 부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정-용량 조성물과 조합되는, COPD의 장기 치료에 사용하기 위한 흡입용 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 조성물을 포함하는 병용 제품.
  2. 제1항에 있어서, 두 조성물은 각각이 조립질 캐리어(coarse carrier)를 더 포함하는 건조 분말 제제인 제품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제품은 LAMA 조성물을 포함하는 제1 흡입기 및 부데소니드 및 포르모테롤의 고정 용량 조성물을 포함하는 제2 흡입기를 포함하는 제품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 포르모테롤의 전달 용량이 포르모테롤의 양 기준으로 1-20 μg인 제품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 부데소니드의 전달 용량이 5-500 μg인 제품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, LAMA가 티오트로피움인 제품.
  7. 제6항에 있어서, 티오트로피움의 전달 용량이 티오트로피움의 양 기준으로 1-50 μg인 제품.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, LAMA 조성물이 COPD의 장기 치료를 위해 사용되고, 부데소니드 및 포르모테롤의 고정 용량 조성물이 COPD의 장기 치료에, 그리고 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위해 사용되는 제품.
  9. 흡입용 지속성 무스카린 길항제(LAMA) 조성물을 포함하는 제1 흡입기,부데소니드 및 포르모테롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 고정 용량 조성물을 포함하는 제2 흡입기, 및 경우에 따라 사용을 위한 지시서를 포함하는 키트.
  10. 제9항에 있어서, 두 조성물은 각각이 조립질 캐리어를 더 포함하는 건조 분말 제제인 키트.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, LAMA가 티오트로피움인 키트.
  12. 제11항에 있어서, 제1 흡입기는 티오트로피움의 양 기준으로 1-50 μg의 티오트로피움의 전달 용량을 제공하는 키트.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 흡입기는 포르모테롤의 양을 기준으로, 1-20 μg의 포르모테롤의 전달 용량 및 5-500 μg의 부데소니드의 전달 용량을 제공하는 키트.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, LAMA 조성물은 COPD의 장기 치료에 사용하기 위한 것이고, 부데소니드 및 포르모테롤의 고정 용량 조성물은 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위한 것인 키트.
  15. 제14항에 있어서, LAMA 조성물은 COPD의 장기 치료를 위해 사용되고, 부데소니드 및 포르모테롤의 고정 용량 조성물은 COPD의 장기 치료에, 그리고 COPD의 급성 악화의 치료를 위한 구조 약물로서 필요시에 투여하기 위해 사용되는 키트.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104758294A (zh) * 2014-12-17 2015-07-08 广州呼吸疾病研究所 用于copd、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法
WO2017108917A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
CN106466322A (zh) * 2016-08-25 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种以布***和噻托溴铵为活性成分的复方制剂
WO2018071427A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler and methods of use thereof
WO2019142214A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tiotropium for inhalation
EP3755407A4 (en) * 2018-02-23 2021-11-24 MicroDose Therapeutx, Inc. INHALER AND METHOD OF USE THEREOF
CN116077471A (zh) * 2021-11-08 2023-05-09 上海臣邦医药科技股份有限公司 一种供吸入用的粉雾剂组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU0004452D0 (ko) * 1991-12-18 2001-01-29 Astra Ab
EP1101493A3 (en) * 1991-12-18 2004-01-14 AstraZeneca AB New combination of formoterol and budesonide
SE9703407D0 (sv) * 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
SE9802073D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
DE10130371A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
US20070293460A1 (en) * 2005-10-31 2007-12-20 Richie's Pharmacy And Medical Supply, Incorporated Delivery of a combination therapy for asthma and chronic obstructive pulmonary disease
WO2008021142A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Glaxo Group Limited Process for manufacturing lactose
WO2008102128A2 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
KR20100063116A (ko) * 2007-09-12 2010-06-10 글락소 그룹 리미티드 치료제들의 복합제
TR201000680A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, formoterol ve budesonid içeren farmasötik bileşimler
UA111470C2 (uk) * 2010-04-21 2016-05-10 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Спосіб отримання частинок зі зменшеними електростатичними зарядами
KR20180091120A (ko) * 2010-07-16 2018-08-14 시플라 리미티드 Ｒ　(＋)　부데소나이드 및 1종 이상의 기관지확장제를 포함하는 약학 조성물
JOP20120023B1 (ar) * 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
RU2460547C1 (ru) * 2011-04-08 2012-09-10 Валерий Феофанович Ушаков Способ пролонгированной профилактики холодового бронхоспазма у больных с "микст-патологией"
US20150165037A1 (en) * 2012-07-05 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
ITMI20130571A1 (it) * 2013-04-10 2014-10-11 Zambon Spa Composizione farmaceutica contenente budesonide e formoterolo

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Publication number Publication date
MX2016014695A (es) 2017-05-04
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WO2015173154A1 (en) 2015-11-19
UA119774C2 (uk) 2019-08-12
CA2948574A1 (en) 2015-11-19
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