KR20140041699A - 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물 - Google Patents

우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140041699A
KR20140041699A KR1020147000491A KR20147000491A KR20140041699A KR 20140041699 A KR20140041699 A KR 20140041699A KR 1020147000491 A KR1020147000491 A KR 1020147000491A KR 20147000491 A KR20147000491 A KR 20147000491A KR 20140041699 A KR20140041699 A KR 20140041699A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
product
formula
dose
compound
mcg
Prior art date
Application number
KR1020147000491A
Other languages
English (en)
Inventor
글렌 크라터
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20140041699A publication Critical patent/KR20140041699A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 무스카린성 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드의 조합물, 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체를 통해 매개되는 질환, 예컨대 천식을 치료하는데 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물{COMBINATION COMPRISING UMECLIDINIUM AND A CORTICOSTEROID}
본 발명은 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체를 통해 매개되는 질환의 치료, 예를 들어 천식(asthma)과 같은 염증 또는 호흡기도 질환의 치료에 사용하기 위한 치료제의 조합물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 무스카린성 수용체 길항제와 코르티코스테로이드의 조합물, 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체를 통해 매개되는 질환을 치료하는데 있어서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (우메클리디늄 브로마이드) 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트)를 포함하는 신규한 약학적 조합 생성물, 및 특히 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 및/또는 글루코코르티코이드 수용체를 통해 매개되는 질환을 치료하는데 있어서, 예를 들어 천식과 같은 염증 또는 호흡기도 질환의 치료에서의 약제에서 상기 조합 생성물의 용도에 관한 것이다.
천식은 전세계적으로 약 3억명의 사람이 걸리는 기도의 만성 염증 질병이다. 상기 질병은 광범위하고, 가변적이며, 가역적인 기류 폐쇄를 특징으로 하고, 천식 환자는 전형적으로 헐떡거림, 가슴 조임, 천명 및 기침의 에피소드를 경험한다.
천식의 관리에 대한 영국 가이드라인 (영국흉부협회)은 정기적인 예방 요법이 필요한 천식의 약리적 관리는 글루코코르티코스테로이드, 베타-아드레날린수용체 효능제, 크로몬, 류코트리엔 수용체 길항제 및 테오필린의 이용을 포함할 수 있다고 진술한다. 코르티코스테로이드의 처방은 현재 맨 처음 선택되는 요법이다. 저용량의 코르티코스테로이드에 대해 부적절하게 제어되는 천식 환자의 경우, 추가 요법이 도입될 수 있다. 코르티코스테로이드에 대해 첫 번째 선택된 부가적 요법은 흡입되는 장기 작용성 베타-아드레날린수용체 효능제 (LABA)이다. 환자의 치료 계획에 LABA를 첨가한 후에도 여전히 증상 제어가 부적절한 경우, 코르티코스테로이드의 용량을 증가시킬 수 있다. 더군다나, LABA의 첨가가 어떠한 부가 이익도 갖지 못했다면, 환자에게 고용량의 코르티코스테로이드만을 지속시키면서 이를 중단시킬 수 있다. LABA 요법의 첨가 후에 질환이 여전히 불충분하게 제어된다면, 류코트리엔 수용체 길항제, 테오필린 또는 지효성 b-효능제 정제를 고려해 볼 것이 권고된다.
상기 가이드라인은 정기적인 예방 요법의 경우, 단기 작용성 항콜린제의 이용이 일반적으로 유용성이 없다고 진술한다. 더욱이, 치료 계획은 항무스카린성 작용제와 같은 장기 작용성 항콜린제의 이용을 언급하지 않고, 어떠한 장기 작용성 항무스카린제도 천식의 치료에 승인되지 않았다.
코르티코스테로이드 단일요법 및 LABA와의 조합 요법은 천식의 유지 치료를 위해 확립된 방법이 되었다. 그러나, 예를 들어, 현재 어떠한 승인되고 권고된 치료 기획에도 불충분하게 제어되는 환자의 경우, 천식의 효과적인 약리적 관리를 위한 대안적인 요법이 요구된다.
또한, 환자 순응도를 개선시킬 수 있어서 현행 치료 옵션에 비해 효능을 개선시킬 수 있는 대안적인 요법이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은,
a) 하기 화학식 (I)의 화합물, 및
b) 코르티코스테로이드를 포함하는 신규한 약학적 조합 생성물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, X-는 약학적으로 허용되는 음이온이다.
한 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 어떠한 추가의 치료학적 활성제를 포함하지 않는다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 우메클리디늄 브로마이드이다.
추가 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트이다.
추가 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 요법, 특히 천식과 같은 염증 및 호흡기도 질환의 치료에 사용하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물을 천식과 같은 염증 또는 호흡기도 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식과 같은 염증 또는 호흡기도 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은,
a) 하기 화학식 (I)의 화합물, 및
b) 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, X-는 약학적으로 허용되는 음이온이다.
한 구체예에서, 약학적 조합 생성물은 어떠한 추가의 치료학적 활성제를 포함하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 활성제"는 피검체를 괴롭히는 임의의 질환 또는 바람직하지 않은 의학적 병태나 이의 징후를 치료하거나 예방하는데 사용되는 임의의 화합물을 의미한다.
X-로 묘사된 약학적으로 허용되는 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 하이드록사이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 약학적으로 허용되는 음이온 X-는 브로마이드이다.
화학식 (I)의 화합물의 4차 모이어티 (유리 양이온)에 대한 구조식은 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄으로도 언급된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 우메클리디늄 브로마이드이다.
약학적 조합 생성물에 존재하는 코르티코스테로이드는 유리산 또는 염기 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드(ciclesonide), 부데소니드(budesonide) 및 플루티카손 푸로에이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 푸로에이트이다.
추가 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조합 생성물은 우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트를 포함한다.
우메클리디늄 브로마이드는 동물 모델 및 인간에서 연구의 주제였고, 만성폐쇄폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)의 치료를 위해 1일-1회 투여에 효능이 있는 장기 작용성 고-친화성 pan-활성 무스카린성 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
플루티카손 푸로에이트는 투약한 지 24시간 후에도 여전히 활성인 흡입되는 코르티코스테로이드이다. 임상 연구에서, 이것은 잘 관용되고 천식의 유지 치료를 위해 1일-1회 투여에 효능이 있는 것으로 나타났다.
추가 구체예에서, 본 발명의 약학적 조합 생성물은 우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물은 천식과 같은 염증 또는 호흡기도 질환의 치료에 이용될 수 있다.
천식은 광범위하고, 가변적이고, 가역적인 기류 폐쇄를 특징으로 하는 만성 질환이다. 증상으로는 기침, 천명, 헐떡거림 및/또는 가슴이 조이는 느낌을 포함한다. 천식 발작은 기도의 수축 (기관지수축)을 야기하는 꽃가루, 먼지 또는 그 밖의 알레르겐과 같은 촉발제로의 노출에 의해 일반적으로 야기된다. 천식과 같은 질환에 걸린 피검체는 다양하게도 이따금 명백한 질환의 증상을 나타내지 않을 수 있거나, 증상이 나타나는 동안 주기적인 발작을 겪을 수 있거나 질환의 악화(exacerbations or worsening)를 경험할 수 있음이 이해될 것이다. 본 문맥에서 용어 "치료"는 그러한 주기적인 발작 또는 존재하는 질환의 악화를 예방하는 것을 포함하고자 한다. 상기 치료는 "유지 치료" 또는 "유지 요법"으로서 언급될 수 있다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 화학식 (I)의 화합물 및 선택된 코르티코스테로이드의 양, 본 발명의 한 구체예에서, 우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트의 양은, 물론, 투여 경로, 치료 중인 피검체, 치료하려는 특정 질병 또는 질환, 및 질환의 중증도에 따라 다양할 것이다. 한 구체예에서, 투여 경로는 입이나 코를 통한 흡입에 의해서이다. 추가 구체예에서, 투여 경로는 입을 통한 흡입에 의해서이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 우메클리디늄 브로마이드는 약 1mcg 내지 약 1000mcg/일, 예컨대, 일당 100, 250 또는 500mcg의 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 (유리 양이온)의 용량을 전달하도록 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 우메클리디늄 브로마이드는 15.625mcg, 31.25mcg, 62.5mcg 또는 125mcg의 유리 양이온의 용량을 전달하도록 흡입에 의해 하루에 한 번 또는 두 번 투여될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 1일-1회 투여될 것이다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 우메클리디늄 브로마이드는 1일 1회 흡입에 의해 투여되어 일당 15.625mcg의 유리 양이온의 용량을 전달할 수 있다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 우메클리디늄 브로마이드는 1일 1회 흡입에 의해 투여되어 일당 31.25mcg의 유리 양이온의 용량을 전달할 수 있다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 우메클리디늄 브로마이드는 1일 1회 흡입에 의해 투여되어 일당 62.5mcg의 유리 양이온의 용량을 전달할 수 있다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 우메클리디늄 브로마이드는 1일 1회 흡입에 의해 투여되어 일당 125mcg의 유리 양이온의 용량을 전달할 수 있다.
선택된 코르티코스테로이드는, 예를 들어, 흡입에 의해 약 1mcg 내지 약 1000mcg/일 (유리 염기로서 계산됨)의 용량으로 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드가 플루티카손 푸로에이트인 경우, 이는 매일 약 25mcg 내지 약 800mcg의 용량으로, 그리고 필요한 경우, 세분된 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은, 예를 들어, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 또는 800 mcg일 수 있다. 일반적으로, 플루티카손 푸로에이트의 용량은 1일-1회 투여될 것이다.
한 구체예에서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은 200mcg이다. 추가 구체예에서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은 100mcg이다. 또한 추가 구체예에서, 플루티카손 푸로에이트의 매일 용량은 50mcg이다.
코르티코스테로이드가 플루티카손 프로피오네이트일 때, 이는 매일 약 100mcg 내지 약 500mcg의 용량으로, 그리고 필요한 경우, 세분된 용량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 플루티카손 프로피오네이트의 매일 용량은, 예를 들어, 100, 250 또는 500mcg일 수 있다.
추가 구체예에서, 본 발명은 일당 125mcg의 유리 양이온의 용량으로 우메클리디늄 브로마이드를 포함하고, 일당 100mcg의 용량으로 플루티카손 푸로에이트를 포함하는, 흡입에 의해 1일-1회 투여되는 약학적 조합 생성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 일당 62.5mcg의 유리 양이온의 용량으로 우메클리디늄 브로마이드를 포함하고, 일당 100mcg의 용량으로 플루티카손 푸로에이트를 포함하는, 흡입에 의해 1일-1회 투여되는 약학적 조합 생성물을 제공한다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조합 생성물의 개별적인 화합물은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 개별적인 화합물은 분리된 조성물 또는 조합된 조성물로 제공될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드는 별도로 제형화되고 또한 투여를 위해 분리된 팩 또는 장치에 제공될 수 있거나, 상기 개별적으로 제형화된 화합물은 투여를 위해 단일 팩 또는 장치에 제공될 수 있다. 적절한 경우, 개별적인 화합물은 동일한 조성물 내에서 혼합될 수 있으므로, 일정한 약학적 조합물로서 제공될 수 있다.
상기 기재된 조성물은 일반적으로 상기 기재된 바와 같은 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 것이나, 어떠한 부형제도 없는 화합물의 조합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
이에 따라 추가 양태에서, 본 발명은,
순차적 또는 동시 투여를 위해 별도로 제공된 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물;
순차적 또는 동시 투여를 위해, 별도로 제공되나 동일한 팩 또는 장치에 유지된 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물; 및
동시 투여를 위해 서로 혼합된 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물을 제공한다.
각각의 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 코르티코스테로이드는 각각 약학적 담체 또는 부형제와 함께 또는 이것 없이 제형화될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물로서, 상기 화합물 중 적어도 하나가 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 약학적 조합 생성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물로서, 각각의 화합물이 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 약학적 조합 생성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 미세 입자 분말을 포함하는 흡입에 적합한 것들, 또는 다양한 유형의 흡입기, 예를 들어 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 미리-계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기 또는 가압 계량되는 용량 흡입기, 네뷸라이저 또는 인서플레이터에 의해 생성되고 투여될 수 있는 미스트를 포함한다.
조성물은 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 활성 성분(들)을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물이 요망되는 조성물의 형태가 되도록 함에 의해 제조된다.
흡입에 의한 투여용 활성 성분은 바람직하게는 제어된 입자 크기를 지닌다. 기관지계로의 흡입에 최적인 입자 크기는 일반적으로 1-10㎛, 바람직하게는 2-5㎛이다. 흡입시에 크기가 20㎛를 초과하는 입자는 일반적으로 너무 커서 소기도에 도달하지 못한다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 생성되는 활성 성분의 입자는, 예컨대, 마이크론화와 같은 통상적인 수단에 의해 크기 감소될 수 있다. 요망되는 분획은 공기 분류 또는 체질(sieving)에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정형일 것이다.
분말 조성물은 일반적으로 활성 성분 및 단당류, 이당류 또는 다당류 (예컨대, 락토스 또는 전분)와 같은 적합한 분말 기재 (담체/희석제/부형제 물질)의 흡입을 위한 분말 혼합물을 함유한다. 락토스를 이용하는 것이 바람직하다. 락토스는, 예를 들어, 무수 락토스 또는 α-락토스 일수화물일 수 있다. 한 구체예에서, 담체는 α-락토스 일수화물이다. 건조 분말 조성물은 또한 활성 성분 및 담체 외에 추가 부형제 (예컨대, 터너리제(ternary agent)), 예컨대 당 에스테르, 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 부형제 없이 제공될 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해 본원에서 용어 "조성물" 또는 "제형"의 이용은 부형제 또는 담체가 있거나 없는 활성 성분을 언급한다.
본 발명에 따른 건조 분말 조성물은 담체를 포함할 수 있다. 담체가 α-락토스 일수화물과 같은 락토스인 경우, 이것은 제형의 약 91 내지 약 99 중량%, 예컨대 97.7-99.0 중량% 또는 91.0-99.2 중량%를 형성할 수 있다. 일반적으로, 담체, 예를 들어 락토스의 입자 크기는 본 발명 내에 있는 흡입되는 약제보다 훨씬 클 것이다. 담체가 락토스일 때, 이것은 전형적으로 60-90㎛의 MMD (질량 중간 직경)를 갖는 분쇄된 락토스로서 존재할 것이다.
락토스 성분은 미세 락토스 분획을 포함할 수 있다. '미세' 락토스 분획은 입자 크기가 7㎛ 미만, 예컨대 6㎛ 미만, 예를 들어 5㎛ 미만인 락토스의 분획으로서 정의된다. '미세' 락토스 분획의 입자 크기는 4.5㎛ 미만일 수 있다. 미세 락토스 분획은, 존재하는 경우, 총 락토스 구성요소의 2-10 중량%를 구성할 수 있고, 예컨대 미세 락토스는 3 내지 6 중량%이고, 예를 들어 미세 락토스는 4.5 중량%이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물로서, 이러한 두 화합물 중 적어도 하나가 약학적으로 허용되는 담체 및 터너리제와 함께 제형화된 약학적 조합 생성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물로서, 화학식 (I)의 화합물이 약학적으로 허용되는 담체 및 터너리제와 함께 제형화된 약학적 조합 생성물을 추가로 제공한다.
한 구체예에서, 상기 터너리제는 마그네슘 스테아레이트이다.
조성물에 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트는 일반적으로 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.2 내지 2%, 예컨대 0.6 내지 2% 또는 0.5 내지 1.75%, 예컨대 0.6%, 0.75%, 1%, 1.25% 또는 1.5% w/w의 양으로 이용된다. 마그네슘 스테아레이트는 전형적으로 1 내지 50㎛, 보다 특히 1-20㎛, 예컨대 1-10㎛ 범위의 입자 크기를 지닐 것이다. 마그네슘 스테아레이트의 시판처는 Peter Greven, Covidien/Mallinckodt 및 FACI를 포함한다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물이 제공되는데, 화학식 (I)의 화합물은 우메클리디늄 브로마이드이고 조성물의 총 중량에 기반하여 0.6%w/w의 양의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 건조 분말 조성물로서 제공된다.
조성물은 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 흡입에 의해 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 인서플레이터에서 사용하기 위해, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 층화된 알루미늄 포일의 블리스터로 제공될 수 있다.
각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 일반적으로 1mcg-1000mcg, 예컨대 100 내지 500mcg의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 1mcg-1000mcg, 예컨대 1 내지 200mcg의 코르티코스테로이드를 함유할 수 있다. 제형의 패키징은 단위 용량 또는 다중-용량 전달에 적합할 수 있다. 상기 지시된 대로, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드는 독립적으로 또는 혼합하여 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 따라서 필요한 것으로 여겨지는 추가의 담체 및/또는 부형제와 함께 또는 이것 없이 별개의 단위 용량으로 혼입될 수 있거나 단일 단위 용량으로 합쳐질 수 있다.
추가 구체예에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 15.625mcg, 31.25mcg, 62.5mcg 또는 125mcg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온을 함유할 수 있다.
또한 추가 구체예에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 15.625mcg, 31.25mcg, 62.5mcg 또는 125mcg의 우메클리디늄 브로마이드의 유리 양이온 및/또는 100mcg 또는 200mcg의 플루티카손 푸로에이트를 함유할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 탑재된 약제 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 용량 용기로 혼입될 수 있다. 용기는 하나씩 파열될 수 있거나, 벗길 수 있거나, 달리 열 수 있고, 건조 분말 조성물의 용량은 당 분야에 공지된 대로 흡입 장치의 마우스피스를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약제 팩은 다수의 상이한 형태, 예를 들어 원반형 또는 길다란 스트립의 형태를 취할 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKHALER™ 및 DISKUS™ 장치이다. DISKUS™ 흡입 장치는, 예를 들어, GB 2242134A호에 기재되어 있다.
건조 분말 흡입가능한 조성물은 또한 벌크 저장소로서 흡입 장치에 제공될 있고, 그 후 장치에는 저장소로부터 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메카니즘이 제공되며 이 때 계량된 용량이 장치의 마우스피스에서 환자의 흡입에 의해 흡입될 수 있다. 이러한 유형의 예시적인 판매 장치는 AstraZeneca의 TURBUHALER™, Schering의 TWISTHALER™ 및 Innovata의 CLICKHALER™이다.
건조 분말 흡입가능한 조성물에 대한 추가 전달 방법은 조성물의 계량된 용량을 캡슐로 제공하는 것이고 (캡슐당 1회 용량), 그 후 캡슐은, 전형적으로 요청시 환자에 의해 흡입 장치에 로딩된다. 장치는 환자가 장치 마우스피스에서 흡입할 때 용량이 환자의 폐로 유입될 수 있도록 캡슐을 파열시키거나, 뚫거나, 달리 열기 위한 수단을 지닌다. 상기 장치의 판매 예로서, GlaxoSmithKline의 ROTAHALER™ 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALER™이 언급될 수 있다.
건조 분말 조성물은 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합된 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드의 분리된 봉쇄(separate containment)를 허용하는 전달 장치로도 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조합물의 개별적인 화합물은 동시에 투여될 수 있으나, 예를 들어 WO 2003/061743 A1호, WO 2007/012871 A1호 및/또는 WO2007/068896호에 기재된 바와 같이 별도로, 예컨대 별개의 약학적 조성물로 저장된다. 한 구체예에서, 활성물질의 분리된 봉쇄를 허용하는 전달 장치는 2개의 약제 팩을 벗길 수 있는 블리스터 스트립 형태로 지니는 흡입기 장치인데, 각각의 팩은 이의 길이를 따라 배열된 블리스터 포켓에 미리 계량된 용량을 함유한다. 상기 장치는 장치가 작동할 때마다, 껍질이 각 스트립의 포켓을 열어서 각 팩의 새롭게 노출되는 각각의 용량이 장치의 마우스피스와 통해 있는 매니폴드에 인접하도록 팩을 정위시키는 내부 인덱싱 메커니즘을 지닌다. 환자가 마우스피스에서 흡입하면, 각각의 용량은 그 관련 포켓 안으로부터 매니폴드로 동시에 빨아 들여지고 마우스피스를 통해 환자의 호흡기도로 유입된다. 따라서, 장치를 이용할 때마다, 환자에게 각각의 약제 팩으로부터의 용량으로 구성된 조합 요법이 투약된다. 상이한 화합물의 분리된 봉쇄를 허용하는 추가 장치는 Innovata의 DUOHALER™이다.
추가 구체예에서, 본 발명은 별도로 제공된 2개의 조성물을 포함하는 건조 분말 흡입기 (흡입기 1)를 제공하는데, 이 때 첫 번째 조성물은,
i. 우메클리디늄 브로마이드, 및
ii. 락토스, 및
iii. 첫 번째 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.6%w/w의 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고;
두 번째 조성물은,
i. 플루티카손 푸로에이트, 및
ii. 락토스를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 각각의 조성물이 단위 용량 형태로 있는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 단위 용량 형태가 캡슐, 카트리지 또는 블리스터인 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드가 125mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드가 62.5mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드가 31.25mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드가 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 플루티카손 푸로에이트가 100mcg/용량의 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 플루티카손 푸로에이트가 200mcg/용량의 양으로 존재하는 흡입기 1을 제공한다.
흡입을 위한 스프레이 조성물은 예를 들어 수용액 또는 현탁액 또는 계량 용량 흡입기와 같이 적합한 액화 추진제를 이용하여 가압 팩으로부터 전달되는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고 일반적으로 약학적 생성물과 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 임의로 당 분야에 널리 알려진 추가 제형화 부형제, 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 WO94/21229호 및 WO98/34596호에 기재된 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 유도체 및/또는 에탄올과 같은 공용매를 함유할 수 있다. 가압 제형은 일반적으로 밸브 (예컨대, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 제공된 액추에이터에 조립된 캐니스터 (예컨대, 알루미늄 캐니스터)에 유지될 것이다.
따라서, 개별적으로 또는 혼합하여 제형화된 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하고, 임의로 표면활성제 및/또는 공용매와 함께, 추진제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을 지니는 약학적 조합 생성물이 본 발명의 추가 양태로서 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태는 개별적으로 또는 혼합하여 제형화된 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드로 구성되고, 임의로 표면활성제 및/또는 공용매와 함께, 추진제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을 지니는 약학적 조합 생성물이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
적절한 경우 본 발명에 따른 조성물은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
비내 스프레이는 증점제, pH를 조정하기 위한 완충 염 또는 산 또는 알칼리, 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 작용제를 첨가하여 수성 또는 비수성 비히클과 함께 제형화될 수 있다.
네뷸라이제이션에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조정제 또는 항균제와 같은 작용제를 첨가하여 수성 비히클과 함께 제형화될 수 있다. 이들은 여과 또는 오토클레이브에서의 가열에 의해 멸균될 수 있거나, 비멸균 생성물로서 제공될 수 있다.
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드로도 언급되는 우메클리디늄 브로마이드는 본원에 참조로서 포함된 WO2005/104745호 (Glaxo Group Limited)에 실시예 84로서 기재되어 있다.
6α,9α-디플루오로-17α-[(2-퓨라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르로도 언급되는 플루티카손 푸로에이트는 본원에 참조로서 포함된 WO02/12265호 (Glaxo Group Limited)에 실시예 1로서 기재되어 있다.
임상 연구
우메클리디늄 브로마이드
우메클리디늄 브로마이드는 시험관내 인간 M3 수용체에서 느린 가역성과 임상전 모델의 폐에 직접 투여될 때 생체내 작용의 장기 지속기간을 나타내는 효과적인 장기 작용성의 효능 있는 pan-활성 항-무스카린성 기관지확장제인 것으로 밝혀졌다. 동물에서 흡입을 통해 투여될 때, 시험관내 동물을 이용하여 확인되고 후속하여 건강한 지원자 및 COPD 피검체에서의 초기상 연구에서 확인된 이러한 화합물의 작용의 장기 지속기간은 COPD에 대한 1일 1회 기관지확장제로서 이러한 화합물을 이용할 가능성을 제안한다.
건강한 지원자 및 COPD 환자 둘 모두에서 우메클리디늄 브로마이드의 안전성, 관용성, 약동학 및 약역학을 조사하기 위해 이러한 화합물을 이용하여 여러 임상 약리학 연구를 수행하였다. 체적변동기록법 (sGaw, Raw) 및 폐활량측정법 (FEV1)에 의해 측정된 이러한 화합물의 단일 흡입된 용량의 기관지확장 효과 및 작용 지속기간을 상기 언급된 연구 중 일부에서 평가하였다. 이러한 연구는 상기 화합물에 대해 임상적으로 적절한 기관지확장능 및 24h의 작용 지속기간을 나타내었다.
명세서를 통틀어, 우메클리디늄 브로마이드의 용량이 제공될 때, 이는 활성 모이어티 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄, 즉 염보다는 유리 양이온과 관련된다.
COPD를 갖는 피검체에서 우메클리디늄 브로마이드의 안전성, 효능 및 약동학을 평가하도록 설계된 상기 한 연구에서 14일의 치료 기간에 걸쳐 수행된 5가지 1일-1회 용량 (62.5mcg, 125mcg, 250mcg, 500mcg 및 1000mcg)은 플라시보에 비해 폐 기능에서의 통계적으로 유의한 개선을 발생시켰다. 모든 1일-1회 용량은 개방 표지 티오트로피움 활성 대조군(18 mcg 1일-1회)에 비해 최저 FEV1(trough FEV1)에서 수치적으로 큰 개선을 나타내었다. 또한, 이러한 연구는 우메클리디늄 브로마이드가 1일-1회 프로파일을 지님을 확인시켜 주었다.
추가 연구는 COPD를 갖는 피검체에서 28일 기간에 걸쳐 건조 분말 흡입기를 통해 1일-1회 투여된 우메클리디늄 브로마이드의 3가지 용량 (125mcg, 250mcg 및 500mcg)의 효능 및 안전성을 평가하였다. 이러한 연구는 우메클리디늄 브로마이드가 24시간 동안 현저한 기관지확장능을 유지하면서, 안전하고 효능이 있는 것으로 보임을 확인시켜 주었다.
COPD 환자에서의 추가 연구는 매일 1회 투여되는 4가지 용량 (125mcg, 62.5mcg, 31.25mcg 및 15.625mcg) 및 매일 2회 투여되는 2가지 용량 (31.25mcg 및 15.625mcg)의 안전성 및 효능을 평가할 것이다. 투여는 건조 분말 흡입기를 통해 이루어질 것이다.
플루티카손 푸로에이트
천식 환자에서 플루티카손 푸로에이트의 안전성 및 효능을 조사하기 위해 이러한 화합물을 이용하여 여러 임상 약리학 연구를 수행하였다.
상기 한 연구에서, 제어되지 않은 지속적 천식을 갖는 피검체에서 플루티카손 푸로에이트의 4가지 용량의 안전성 및 효능을 평가하였다. 무작위화된 이중맹검 플라시보-제어된 병행 그룹 연구인 이러한 연구에서, 598명의 환자는 다음 6개의 치료 중 하나를 받았다: 8주 동안 1일 1회 플루티카손 푸로에이트 (25, 50, 100 또는 200mcg), 1일 2회 플루티카손 프로피오네이트 100mcg 또는 플라시보. 1차 종결 포인트는 8주차에 기준선으로부터 1초 동안의 최저 (투약전) 강제 날숨량(FEV1)에서의 변화였다. 8주에, 플라시보에 비해 1일 1회의 플루티카손 푸로에이트 50-200mcg는 기준선으로부터의 최저 FEV1에 있어서 현저하게 큰 증가를 나타내었고 (p<0.05) 플루티카손 푸로에이트 100mcg 및 200mcg는 >200mL의 증가를 달성하였다. 상기 연구는 제어되지 않은 지속적 천식을 치료하기 위한 플루티카손 푸로에이트 (100 또는 200mcg 1일-1회)의 용도를 제안한다.
조합 요법
지속적 천식을 갖는 환자에서의 추가 연구는 14일의 치료 기간 동안 아침에 매일 1회 투여되는 FF (100mcg)와 조합된 우메클리디늄 브로마이드의 5가지 용량 (15.625mcg, 31.25mcg, 62.5mcg, 125mcg 및 250mcg)의 용량-반응을 평가할 것이다. 두 번째 목적으로서, 상기 연구는 플루티카손 푸로에이트 (100mcg)와 조합된 우메클리디늄 브로마이드의 5가지 용량의 효능 및 안전성을 플루티카손 푸로에이트 (100mcg) 단독 또는 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 트리페나테이트(vilanterol trifenatate) 조합물과 비교할 것이다. 더욱이, 상기 연구는 플루티카손 푸로에이트와 조합된 우메클리디늄 브로마이드의 탐색적 및 서브그룹 분석에 의해, 플루티카손 푸로에이트 단독 및 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 트리페나테이트 조합물에 상대적인 차별적 반응 및 이의 표현 특징을 결정하고자 할 것이다.
약학적 제형
블렌드의 제조
우메클리디늄 브로마이드
본 명세서를 통틀어 우메클리디늄 브로마이드의 용량이 제공될 때, 이는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄의 활성 모이어티, 즉 염이라기보다는 유리 양이온에 관한 것이다.
Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 DMV Fronterra Excipients 출처의 약학적 등급의 α-락토스 일수화물을 이용할 수 있다. 이용 전에, α-락토스 일수화물은 거친 스크린 (예를 들어 500 또는 800 마이크론의 메시 크기를 지님)을 통해 체질될 수 있다. Sympatec에 의해 측정될 수 있는 α-락토스 일수화물에서의 미세 수준은 4.5 마이크론 미만이 4.5%w/w일 수 있다.
우메클리디늄 브로마이드는 사용 전에 APTM 마이크로나이저에서 마이크론화되어 1 내지 5 마이크론, 예컨대 2 내지 5 마이크론의 질량 중간 직경을 갖는다.
8 내지 12 마이크론의 질량 중간 입자 크기로 공급된, Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 Peter Greven 출처의 약학적 등급의 마그네슘 스테아레이트를 이용할 수 있다.
블렌드 A
락토스 일수화물을 체를 통해 통과시킨 다음 마그네슘 스테아레이트와 합치고 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 블렌딩시켜, 이하 블렌드 A로서 언급되는 마그네슘 스테아레이트/락토스 예비혼합물을 제공할 수 있다.
블렌드 B
최종 블렌드 B를 다음과 같이 수득할 수 있다. 다량의 블렌드 A 및 화학식 (I)의 브로마이드를, 예를 들어, COMIL™을 이용하여 스크리닝한 다음, 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 나머지 블렌드 A와 블렌딩할 수 있다.
우메클리디늄 브로마이드 분말 블렌드 ( 블리스터 당 62.5 마이크로그램)에 대한 대표적인 배치 처방
Figure pct00003
주: 74.1g은 62.5g의 유리 양이온에 상당한다. 첨가되는 우메클리디늄 브로마이드의 양은 투약 물질의 할당된 순도를 반영하기 위해 조정될 수 있다.
우메클리디늄 브로마이드 분말 블렌드 ( 블리스터 당 125 마이크로그램)에 대한 대표적인 배치 처방
Figure pct00004
주: 148.3g은 125g의 유리 양이온에 상당한다. 첨가되는 화합물 (I) 브로마이드의 양은 투약 물질의 할당된 순도를 반영하기 위해 조정될 수 있다.
블렌딩 파라메터 ( TRV25 이용, 12.5 kg 규모)
Figure pct00005
블리스터 스트립 제조
블렌딩된 조성물을 이어서 흡입을 위한 건조 분말의 공급에 일반적으로 이용되는 유형의 블리스터 스트립(블리스터 당 블렌드의 전형적인 공칭 평균 양은 12.5-13.5mg이다)으로 옮길 수 있고, 블리스터 스트립은 관례적인 방식으로 밀봉되었다.
블리스터 당 31.25mcg 또는 15.625mcg과 같이, 다른 양의 활성물질을 함유하는 블리스터용 우메클리디늄 브로마이드의 분말 블렌드를 동일한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
플루티카손 푸로에이트
Ph.Eur/USNF의 요건을 충족하는 DMV Fronterra Excipients 출처의 약학적 등급의 α-락토스 일수화물을 이용할 수 있다. 이용 전에, α-락토스 일수화물은 거친 스크린 (예를 들어 500 또는 800 마이크론의 메시 크기를 지님)을 통해 체질될 수 있다. 레이저 회절에 의해 측정될 수 있는 α-락토스 일수화물에서의 미세 수준은 4.5 마이크론 미만이 5 내지 8%일 수 있다.
플루티카손 푸로에이트는 사용 전에 APTM 마이크로나이저에서 마이크론화되어 1 내지 5 마이크론의 질량 중간 직경을 갖는다.
블렌드
락토스 일수화물을 체를 통해 통과시킨 다음 고전단 믹서 (QMM, PMA 또는 TRV 시리즈 믹서, 예컨대 TRV25 또는 TRV65) 또는 저전단 텀블링 블렌더 (Turbula 믹서)를 이용하여 플루티카손 푸로에이트와 블렌딩시킬 수 있다.
플루티카손 푸로에이트에 대한 대표적인 배치 조성
분말 블렌드 ( 블리스터 당 100 마이크로그램)
Figure pct00006
플루티카손 푸로에이트에 대한 대표적인 배치 조성
분말 블렌드 ( 블리스터 당 200 마이크로그램)
Figure pct00007
블렌딩 파라메터 ( TRV25 이용, 10.5 kg 규모)
Figure pct00008
블리스터 스트립 제조
블렌딩된 조성물을 이어서 흡입을 위한 건조 분말의 공급에 일반적으로 이용되는 유형의 블리스터 스트립(블리스터 당 블렌드의 전형적인 공칭 평균 양은 12.5-13.5mg이다)으로 옮길 수 있고, 블리스터 스트립은 관례적인 방식으로 밀봉되었다.
블리스터 당 25mcg 또는 50mcg과 같이, 다른 양의 활성물질을 함유하는 블리스터용 플루티카손 푸로에이트의 분말 블렌드를 동일한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
예시적인 건조 분말 흡입기 장치
본 명세서를 통틀어 우메클리디늄 브로마이드의 용량이 제공될 때, 이는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄의 활성 모이어티, 즉 염이라기보다는 유리 양이온에 관한 것이다.
우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트를 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 하나의 스트립은 마이크론화된 우메클리디늄 브로마이드 (블리스터 당 15.625mcg, 31.25mcg, 62.5mcg 또는 125mcg), 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. 두 번째 스트립은 마이크론화된 플루티카손 푸로에이트 (블리스터 당 100 또는 200 마이크로그램), 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 단일 블리스터의 내용물을 2개의 블리스터 스트립의 각각으로부터 동시에 전달할 것이다.
우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트를 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 하나의 스트립은 마이크론화된 우메클리디늄 브로마이드 (블리스터 당 15.625mcg, 31.25mcg, 62.5mcg 또는 125mcg), 마그네슘 스테아레이트 (블리스터 당 총 분말 중량의 0.6%w/w의 양으로) 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. 두 번째 스트립은 마이크론화된 플루티카손 푸로에이트 (블리스터 당 100 또는 200 마이크로그램), 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 단일 블리스터의 내용물을 2개의 블리스터 스트립의 각각으로부터 동시에 전달할 것이다.
우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트를 2개의 블리스터 스트립을 함유하는 건조 분말 흡입기에 의해 투여할 수 있다. 하나의 스트립은 마이크론화된 우메클리디늄 브로마이드 (블리스터 당 62.5mcg 또는 125mcg), 마그네슘 스테아레이트 (블리스터 당 총 분말 중량의 0.6%w/w의 양으로) 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. 두 번째 스트립은 마이크론화된 플루티카손 푸로에이트 (블리스터 당 100 마이크로그램), 및 락토스 일수화물의 블렌드를 함유한다. DPI 장치는 작동시 단일 블리스터의 내용물을 2개의 블리스터 스트립의 각각으로부터 동시에 전달할 것이다.
이로 제한되는 것은 아니지만 특허 및 특허 출원을 포함하는 본 명세서에 인용되는 모든 간행물은 각각의 개별적인 간행물이 충분히 개시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다고 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다.
상기 설명은 그 바람직한 구체예를 포함하는 본 발명을 충분히 기재하고 있다. 본원에 구체적으로 기재된 구체예의 변형 및 개선은 하기 청구항의 범위 내에 있다. 그 이상의 노력 없이도, 당업자는 선행된 설명을 이용하여 본 발명을 가장 충분한 한도로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 독점권 또는 특권이 청구된 본 발명의 구체예는 하기와 같이 정의된다.

Claims (60)

  1. a) 하기 화학식 (I)의 화합물; 및
    b) 코르티코스테로이드를 포함하는 약학적 조합 생성물:
    Figure pct00009

    상기 식에서, X-는 약학적으로 허용되는 음이온이다.
  2. 제 1항에 있어서, 어떠한 추가의 치료학적 활성제도 포함하지 않는 생성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 하이드록사이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 생성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 우메클리디늄 브로마이드인 생성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드 및 플루티카손 푸로에이트로 구성된 군으로부터 선택되는 생성물.
  6. 제 5항에 있어서, 코르티코스테로이드가 플루티카손 푸로에이트인 생성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 별개의 투여에 적합한 형태로 제공되는 생성물.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 순차적 투여에 적합한 형태로 제공되는 생성물.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 동시 투여에 적합한 형태로 제공되는 생성물.
  10. 제 9항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 서로 혼합되어 있는 생성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드 중 적어도 하나가 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 제형화된 생성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비내 흡입에 의해 투여하기에 적합한 형태의 생성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 형태가 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 미리-계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기 또는 가압 계량되는 용량 흡입기로부터 선택된 약제 디스펜서를 통해 흡입에 의해 투여하기에 적합한 것인 생성물.
  14. 제 13항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 각각 건조 분말 조성물의 형태로 제공되는 생성물.
  15. 제 14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 분리된 조성물로서 제공되는 생성물.
  16. 제 14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 혼합된 조성물로서 제공되는 생성물.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드의 상기 조성물 중 적어도 하나가 담체를 함유하는 생성물.
  18. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드의 조성물 둘 모두가 담체를 함유하는 생성물.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 담체가 락토스인 생성물.
  20. 제 14항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 적어도 하나가 터너리제(ternary agent)를 함유하는 생성물.
  21. 제 20항에 있어서, 터너리제가 마그네슘 스테아레이트인 생성물.
  22. 제 21항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트가 화학식 (I)의 화합물의 조성물에서 약 0.6%w/w의 양으로 존재하는 생성물.
  23. 제 14항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리되거나 혼합된 조성물이 단위 용량 형태로 있는 생성물.
  24. 제 23항에 있어서, 단위 용량이 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩으로 존재하는 생성물.
  25. 제 14항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 건조 분말 흡입기를 통해 투여되는 생성물.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 흡입기가 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드의 분리된 봉쇄(separate containment)를 허용하는 생성물.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 약 1 내지 1000mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  28. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 125mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  29. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 62.5mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  30. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 31.25mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  31. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 유리 양이온이 15.625mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  32. 제 25항 또는 제 31항에 있어서, 코르티코스테로이드가 플루티카손 푸로에이트이고 100mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  33. 제 25항 또는 제 31항에 있어서, 코르티코스테로이드가 플루티카손 푸로에이트이고 200mcg/용량의 양으로 존재하는 생성물.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 정의된 생성물을 함유하는 건조 분말 흡입기.
  35. 제 34항에 있어서, 별도로 제공되는 2개의 조성물을 포함하고, 첫 번째 조성물이,
    i. 우메클리디늄 브로마이드, 및
    ii. 락토스, 및
    iii. 첫 번째 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.6%w/w의 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고,
    두 번째 조성물이,
    i. 플루티카손 푸로에이트, 및
    ii. 락토스를 포함하는, 건조 분말 흡입기.
  36. 제 35항에 있어서, 각각의 조성물이 단위 용량 형태로 있는 건조 분말 흡입기.
  37. 제 36항에 있어서, 단위 용량 형태가 캡슐, 카트리지 또는 블리스터인 건조 분말 흡입기.
  38. 제 36항 또는 제 37항에 있어서, 우메클리디늄 브로마이드가 125mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  39. 제 36항 또는 제 37항에 있어서, 우메클리디늄 브로마이드가 62.5mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  40. 제 36항 또는 제 37항에 있어서, 우메클리디늄 브로마이드가 31.25mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  41. 제 36항 또는 제 37항에 있어서, 우메클리디늄 브로마이드가 15.625mcg/용량의 유리 양이온을 전달하는 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  42. 제 36항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 푸로에이트가 100mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  43. 제 36항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 푸로에이트가 200mcg/용량의 양으로 존재하는 건조 분말 흡입기.
  44. 제 13항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 각각 흡입을 위한 스프레이 조성물의 형태로 제공되는 생성물.
  45. 제 44항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드가 분리되거나 혼합된 조성물로서 제공되는 생성물.
  46. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 스프레이 조성물이 수용액 또는 현탁액인 생성물.
  47. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 스프레이 조성물이 에어로졸 조성물인 생성물.
  48. 제 47항에 있어서, 에어로졸 조성물이 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을 추진제로서 포함하는 생성물.
  49. 제 48항에 있어서, 추진제가 하이드로플루오로알칸인 생성물.
  50. 제 49항에 있어서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물인 생성물.
  51. 제 47항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 공용매를 추가로 포함하는 생성물.
  52. 제 47항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 표면활성제를 추가로 포함하는 생성물.
  53. 제 1항 내지 제 13항 및 제 47항 내지 제 52항 어느 한 항에 정의된 생성물을 함유하는 가압 계량되는 용량 흡입기.
  54. 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 정의된 생성물.
  55. 염증 또는 호흡기도 질환의 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 정의된 생성물.
  56. 제 55항에 있어서, 염증 또는 호흡기도 질환이 천식 또는 만성폐쇄폐질환 (COPD)인 생성물.
  57. 제 56항에 있어서, 생성물이 하루에 한번 투여되는 생성물.
  58. 제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 정의된 생성물을 염증 또는 호흡기도 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 또는 호흡기도 질환을 치료하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 질환이 천식 또는 COPD인 방법.
  60. 제 59항에 있어서, 치료가 필요한 환자로의 투여가 하루에 한번인 방법.
KR1020147000491A 2011-06-08 2012-06-01 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물 KR20140041699A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161494600P 2011-06-08 2011-06-08
US61/494,600 2011-06-08
PCT/EP2012/060444 WO2012168161A1 (en) 2011-06-08 2012-06-01 Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140041699A true KR20140041699A (ko) 2014-04-04

Family

ID=46201674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147000491A KR20140041699A (ko) 2011-06-08 2012-06-01 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20140113888A1 (ko)
EP (1) EP2717868A1 (ko)
JP (1) JP2014516062A (ko)
KR (1) KR20140041699A (ko)
CN (1) CN103582477A (ko)
AU (1) AU2012266541A1 (ko)
BR (1) BR112013031572A2 (ko)
CA (1) CA2838030A1 (ko)
CL (1) CL2013003497A1 (ko)
CO (1) CO6821951A2 (ko)
CR (1) CR20130643A (ko)
DO (1) DOP2013000290A (ko)
EA (1) EA201391618A1 (ko)
IL (1) IL229633A0 (ko)
MA (1) MA35406B1 (ko)
MX (1) MX2013014399A (ko)
PE (1) PE20141048A1 (ko)
SG (1) SG195262A1 (ko)
WO (1) WO2012168161A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3578169A1 (en) 2009-02-26 2019-12-11 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
ES2778108T3 (es) 2011-12-28 2020-08-07 Asahi Chemical Ind Uso de una membrana de electrolito en una batería secundaria de flujo rédox
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
GB201222679D0 (en) * 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
GB201305825D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
ES2775606T3 (es) 2014-05-28 2020-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Furoato de fluticasona en el tratamiento de la EPOC
EP3157567A1 (en) 2014-06-18 2017-04-26 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising a beta-2-agonist and anticholinergic agent
CN107200734B (zh) * 2016-03-18 2019-12-24 益方生物科技（上海）有限公司 奎宁环衍生物及其制备方法和用途
TR201712424A2 (tr) * 2017-08-21 2019-03-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Kuru toz i̇nhalasyon bi̇leşi̇mleri̇
US20210353650A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-18 Cai Gu Huang Pharmaceutical formulation containing remdesivir and its active metabolites for dry powder inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
CA2156408C (en) 1993-03-17 2005-02-15 Daniel C. Duan Aerosol formulation containing a polyester dispersing aid
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
SK287576B6 (sk) 2000-08-05 2011-03-04 Glaxo Group Limited S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty
UA77656C2 (en) * 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
SE527191C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20060826A1 (es) * 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
BRPI0816255A2 (pt) * 2007-09-12 2015-03-17 Glaxo Group Ltd Produto farmacêutico, uso do produto, método para a profilaxia ou o tratamento de doenças, e, composição farmaceuticamente aceitável
EP3578169A1 (en) * 2009-02-26 2019-12-11 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
GB0921075D0 (en) * 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391618A1 (ru) 2014-05-30
BR112013031572A2 (pt) 2017-03-21
DOP2013000290A (es) 2014-03-16
PE20141048A1 (es) 2014-09-08
CA2838030A1 (en) 2012-12-13
US20140113888A1 (en) 2014-04-24
SG195262A1 (en) 2013-12-30
CN103582477A (zh) 2014-02-12
CR20130643A (es) 2014-02-04
NZ618166A (en) 2016-01-29
EP2717868A1 (en) 2014-04-16
CO6821951A2 (es) 2013-12-31
CL2013003497A1 (es) 2014-07-04
MX2013014399A (es) 2014-03-21
JP2014516062A (ja) 2014-07-07
MA35406B1 (fr) 2014-09-01
IL229633A0 (en) 2014-01-30
AU2012266541A1 (en) 2014-01-09
WO2012168161A1 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018282427C1 (en) Combinations of a muscarinic receptor antagonist and a beta-2 adrenoreceptor agonist
KR20140041699A (ko) 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
EP2717867A1 (en) Dry powder inhaler compositions comprising umeclidinium
US9795561B2 (en) Combination of umeclidinium, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate for use in the treatment of inflammatory or respiratory tract diseases
WO2016113216A1 (en) Pharmaceutical combination
NZ618166B2 (en) Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid