UA118755C2 - Похідне дигідропіридазин-3,5-діону - Google Patents

Похідне дигідропіридазин-3,5-діону Download PDF

Info

Publication number
UA118755C2
UA118755C2 UAA201509770A UAA201509770A UA118755C2 UA 118755 C2 UA118755 C2 UA 118755C2 UA A201509770 A UAA201509770 A UA A201509770A UA A201509770 A UAA201509770 A UA A201509770A UA 118755 C2 UA118755 C2 UA 118755C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
methyl
alkyl
substituents
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
UAA201509770A
Other languages
English (en)
Inventor
Йосіхіто Охтаке
Наокі Окамото
Йосіюкі Оно
Хіротака Касівагі
Ацусі Кімбара
Такео ХАРАДА
Нобуюкі Хорі
Есіхіса Мурата
Кадзутака Татібана
Сота ТАНАКА
Кеніті Номура
Міцуакі Іде
Ейсаку Мідзугуті
Ясухіро Ітіда
Суіті Охтомо
Наосі Хоріба
Original Assignee
Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся filed Critical Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся
Publication of UA118755C2 publication Critical patent/UA118755C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Даний винахід пропонує похідне дигідропіридазин-3,5-діону або його сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, лікарський препарат, фармацевтичну композицію, інгібітор натрійзалежного транспортера фосфату і профілактичний і/або терапевтичний засіб при гіперфосфатемії, вторинному гіперпаратиреозі і хронічній нирковій недостатності, що включають сполуку як активний інгредієнт, і спосіб профілактики і/або лікування.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід пропонує похідне дигідропіридазин-3,5-діону або його сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, лікарський препарат, фармацевтичну композицію, інгібітор натрійзалежного транспортера фосфату і профілактичний і/або терапевтичний засіб при гіперфосфатемії, вторинному гіперпаратиреозі і хронічній нирковій недостатності, що включають сполуку як активний інгредієнт, і спосіб профілактики і/або лікування.
Галузь техніки, до якої належить винахід
І0О001| Даний винахід стосується похідного дигідропіридазин-3,5-діону або його солі, або сольвату сполуки або сольвату солі сполуки. Даний винахід також стосується лікарського препарату, фармацевтичної композиції, інгібітору натрій-залежного транспортера фосфату і профілактичного і/або терапевтичного засобу для гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, що містить похідне дигідропіридазин-3,5- діону або його сіль, сольват сполуки або сольват солі сполуки як активний інгредієнт, і способу профілактики і/або лікування.
Рівень техніки
І0002| Фосфор виявляється в будь-якій клітині і становить 1 95 від маси тіла людини. Цей елемент відіграє важливу роль у підтримці життя, а саме -- в енергетичному метаболізмі клітин.
Концентрація фосфору в крові визначається його абсорбцією зі шлунково-кишкового тракту і екскрецією із нирок, так само як і кісткоутворенням і кістковою резорбцією, і встановлюється на постійному рівні. Абсорбція фосфору в шлунково-кишковому тракті здійснюється в основному натрій-залежним транспортером фосфату Марі-Пр (5І/С34А2) (непатентні документи 1 і 2).
Фосфор у крові фільтрується нирковими клубочками і реабсорбується в необхідних кількостях, головним чином, МаРі-Па (5 СЗ34АТ1) ії Марі-Пс (5І С34АЗ) у нирковому канальці (непатентні документи 1 і 3). Нирки грають дуже важливу роль у регуляції фосфору іп мімо. У пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності й у діалізних пацієнтів з порушеними функціями нирок фосфор накопичується в організмі, що приводить до росту концентрації фосфору в крові, тобто, до гіперфосфатемії.
І0003| Гіперфосфатемія служить причиною кальцифікації м'яких тканин. Зокрема, вважається, що кальцифікація судин зумовлює дисфункцію серця, що приводить до смерті пацієнта. Гіперфосфатемія також служить причиною гіперсекреції паратиреоїдних гормонів, тобто, вторинного гіперпаратиреозу, і викликає ураження кісток. Тому гіперфосфатемія розглядається як проблематичний фактор, що погіршує прогноз і якість життя пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності і діалізних пацієнтів. 0004) У сучасних методах лікування гіперфосфатемії застосовують адсорбенти фосфору з метою пригнічення абсорбції фосфору в шлунково-кишковому тракті. Як адсорбенти фосфору
Зо використовують полімерні адсорбенти, які не містять метал, типовим прикладом яких є севеламеру гідрохлорид, препарати солей кальцію, типовим прикладом яких є осаджений карбонат кальцію, або металеві адсорбенти, типовим прикладом яких є карбонат лантану.
Однак повідомлялося, що ці адсорбенти мають небажану побічну дію, таку як порушення з боку шлунково-кишкового тракту, що включають констипацію і діарею, гіперкальцемію, що викликається ростом концентрації кальцію в сироватці, і іп мімо нагромадження металу. Крім того, ці адсорбенти вимагають добового введення в кількості декількох грамів і, через це, у пацієнтів можуть виникати проблеми з недотримання режиму прийому лікарського засобу.
Відповідно, існує велика потреба в розробці нової терапії гіперфосфатемії, у якій були б вирішені проблеми, пов'язані з адсорбентами фосфору. 00051 Інгібування МарРі-ПЬ, що відіграє важливу роль в абсорбції фосфору в шлунково- кишковому тракті, може пригнічувати абсорбцію фосфору в шлунково-кишковому тракті, також як це роблять адсорбенти фосфору, знижуючи концентрацію фосфору в крові (непатентні документи 2 і 4). Крім того, РіТ-1 (5І С20А1) і РІіТ-2 (5ІС20А2), що так само, як ї Марі-Пб, є натрій-залежними транспортерами фосфату, частково впливають на абсорбцію фосфору в шлунково-кишковому тракті (непатентні документи 1 і 6). Тому, можна чекати, що сполука, яка інгібує МаРрі-ПЬ, РіТ-1 ії РіТт-2, буде робити більш сильний інгібуючий ефект на абсорбцію фосфору і більш ефективно знижувати концентрацію фосфору в крові порівняно з інгібітором тільки для Марі-ІІБ. При цьому, пригнічення абсорбції фосфору шляхом інгібування цих натрій- залежних транспортерів фосфату основано на механізмі дії, що відрізняється від механізму дії використовуваних у даний час адсорбентів фосфору. Тому, можна чекати, що інгібітор натрій- залежного транспортера фосфату буде служити як новий профілактичний і/або терапевтичний засіб для гіперфосфатемії замість традиційних адсорбентів фосфору. Крім того, очікується, що інгібітор натрій-залежного транспортера фосфату буде робити профілактичне і/або терапевтичну дію на вторинний гіперпаратиреоз і хронічну ниркову недостатність у результаті зниження концентрації фосфору в крові (непатентний документ 5). До даного часу як інгібітори
Марі-ПІЬ були запропоновані МТХ1942 (патентний документ 1) і сполуки, описані в патентних документах 2 і 4. Крім того, у патентному документі З була згадана сполука, що має кістяк піридазину, що може застосовуватися для лікування анемії, ішемії і гіпоксії за рахунок інгібуючої активності цієї сполуки відносно гідроксилази індукованого гіпоксією фактора (НІР). бо Перелік цитованої літератури
Патентні документи
І0006)| Патентний документ 1: УМО2012/006475
Патентний документ 2: ММО2011/136269
Патентний документ 3: УМО2011/048611
Патентний документ 4: ММО2013/062065
Непатентні документи
І0007| Непатентний документ 1: У Ріагт зсі. 2011 Зер; 100 (9): 3719-30;
Непатентний документ 2: ) Ат 5ос Мерпгої. 2009 Мом; 20 (11): 2348-58;
Непатентний документ 3: РіПидегв5 Агсоп. 2004 Рер; 447(5): 763-7;
Непатентний документ 4: Ат У РВузіо! Кепаї Рпузіо!. 2011 Мом; 301 (5): Е1105-13;
Непатентний документ 5: Кіапеу Іпі. 2003 Мом; 64 (5): 1653-61; і
Непатентний документ 6: Мої Азресі5 Мей. 2013 Арі-Уип; 34 (2-3): 386-95.
Суть винаходу
Технічна задача
І0008)| Існує велика потреба в розробці нової терапії гіперфосфатемії, у якій були б вирішені проблеми, що виникають при застосуванні адсорбентів фосфору.
Вирішення задачі
Ї0009| Автори даного винаходу провели необхідні дослідження у світлі описаних вище проблем і в результаті створили даний винахід, у процесі роботи над яким було уперше виявлено, що сполука, представлена наведеною нижче формулою (І), яка значною мірою відрізняється по хімічній будові від відомих у техніці інгібіторів Марі-ІІЬ, має виняткову інгібуючу дію відносно МарРі-ІІБ, інгібуючу дію відносно РіТ-1 і/або інгібуючу дію відносно РітТ-2, може застосовуватися для профілактики і/або лікування гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності і має винятковий фармакологічний вплив на ці захворювання. Зокрема, один аспект даного винаходу пропонує наведені нижче сполуки або їхні солі, або сольвати сполук або сольвати їхніх солей.
І0010| Один варіант здійснення даного винаходу пропонує наступні сполуки (1-1) - (1-55): 00111 (1-1) Сполука, представлена формулою (І), або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки:
Коо) 00121 «оно
К 1 во хо Г
Н
ВА о дз () 00131 де К", ВУ, і Е» визначені в одному з наступних пунктів (1) - (3): (1) 2" являє собою атом водню або Сі-1о алкіл;
В? являє собою атом водню, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КІ, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко, (Ст1-6 алкілукарбоніл, (Св-о арил)карбоніл, групу -С(О)МАЗ"НЗВ, (37 циклоалкіл або 5-8 членний гетероциклоалкіл; і
В: являє собою атом водню або С. алкіл; (2) А" ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В" визначений вище; і (3) В" являє собою атом водню або лінійний С-:о алкіл;
В" ї Е» разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, де насичене гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками Ка;
ВЗ являє собою Сі-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ки, або
ВЗ являє собою С.- алкіл, заміщений Ке;
ВЗ7ї 238, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С: з алкілу; кожен К2 незалежно вибирають з С. алкілу й атома галогену; і/або два або більше замісники В? на 5-8 членному насиченому гетероциклічному кільці можуть разом утворювати С. алкілен, що зв'язує кільцеві атоми, до яких вони приєднані;
кожен КП незалежно вибирають з атома галогену, (С1-4 алкокси)карбонілу і групи -««"О(СНг)а)ь-
С.:.« алкокси, де а являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4, і Б являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4;
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка, або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Кі незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, ціано, карбокси, (С1-6 алкокси)карбонілу, Сів алкокси і Свєло арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ко; кожен Код незалежно вибирають з атома галогену, С-в алкілу, Сг-в алкінілу, і Сі-є алкокси, де алкільна, алкінільна й алкоксильна групи, кожна незалежно, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з гідрокси і ціано; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (Сі-4 алкокси)карбонілу, 3-10 членного гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкілоксильна група, необов'язково заміщена за допомогою необов'язково заміщеного Сі-4 алкоксизаміщеного Сч1-4 алкілу), Сі-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Б'З9, Сг2-1о алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Б", С2-о алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Б", Сів алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В", С;:-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КУ, групи -«"О(СНг)а)а-МА" В: (де д1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, і д2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 6, групи - (О(СНг)н)2-С(О)МАЗА (де г1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, і г2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4), групи -"О(СНг)»1)22-МА5-С(О)В (де 51 і 52, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), групи -С(О)МА"В8, піридинілу, піролілу, групи -МА"УА»е ї групи -««"О(СНг)у)уг6-О-СНо-С(О)МА В»: (де у! являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, і у2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4);
ВО, А", Ве, ВЗ ї В», кожен незалежно, вибирають з атома галогену, гідрокси, карбокси, С1-6 алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сч-4 алкоксі)Сч1-6 алкокси, (С:-4 алкокси)карбонілу, групи -««"О(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою
Ко) ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, 3-10 членного гетероциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і групи -МАЗВ, де 3-10 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сі-4 алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами), (С1-4 алкоксі)С1-4 алкілу (де алкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), С:1-4 алкокси, (С:і-4 алкокси)карбонілу, Сі-4 алкілтіо, морфоліно, (Сч1-з алкіл)сульфонілу і -ССО)МА»ЗАя;
Аг являє собою Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс, і Ка, кожен незалежно, вибирають з необов'язково Сі алкоксизаміщеного Сі-5 алкокси, атома галогену, С:-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, групи -5Е5, ціано, гідрокси, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК": і 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Б; кожен К'"" незалежно вибирають з атома галогену, оксо, ціано, нітро, Са алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (С1-є алкокси)карбонілу, групи -МА2"В28, групи -
ОМА», С. -4 алкілтіо і 5-10 членного гетероциклоалкілу;
БО В? і 828, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С. .« алкілу, необов'язково заміщеного (Сі. алкокси)карбонілом;
ВЗ» ії 286, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С.г алкілу;
ВЗ являє собою атом водню або необов'язково С:-є алкюоксизаміщений Св алкіл;
ВО являє собою атом водню, необов'язково Сів алкоксизаміщений С:- алкіл, (Счі-4 алкокси)карбоніл)С:-6є алкіл, гідроксизаміщений Сі-є алкіл, групу -(СНег)-МАНА»Є (де и являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4), групу -«СН(СНг)мСООН)-(СНг)а-СОО В: (де мі являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 0 до 2, і м2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3), групу -"СНг)х-5ОЗзН (де у/ являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4), групу -СНг)а-СН(СООН)-(СНг)2-5ОзН (де хі! являє собою ціле число, вибране в 60 діапазоні від 0 до 2, і х2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3), 3-6 членний оксациклоалкіл або групу -««"СНг)н-О-(СНг)е-С(О)МА»А»? (де НМ ії 2, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3);
В" являє собою атом водню або С.-з алкіл;
А являє собою С'-в алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, або (С1-з алкоксі)С 1-4 акіл;
Аз являє собою атом водню або С.-з алкіл;
А" являє собою Св алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, або
ВАЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфоліно;
Ве являє собою атом водню або С з алкіл;
Веб являє собою С.-в алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами;
В" являє собою Сз.з алкіл;
ВЗ являє собою (С.-з алкоксі)С 1-4 акіл;
В являє собою атом водню і С. алкіл;
Во являє собою -(СНг).-МАоре! (7 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4,
Ве? являє собою атом водню або С. алкіл, і КУ! являє собою (Сі-з алкоксі)С:-« акіл, або КО | Ве! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфоліно);
В! являє собою атом водню або С. алкіл;
ДВ": являє собою Св алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами;
А Її ех, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С.г алкілу;
А являє собою атом водню або С. алкіл;
В»Є являє собою (С.-4 алкіл)карбоніл;
В?" являє собою атом водню або С. алкіл;
ВЗ являє собою атом водню або С.з алкіл; і
А? являє собою С.-в алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами. 00141 (1-2) Сполука за пунктом (1-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (Сі-4 алкокси)карбонілу, 3-10 членного гетероциклоалкілокси, Сі-іо алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В'с, С2-о алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше
Ко) замісниками В», С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С- в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ;
В'Є, В", Вл», ІД! ї В"», кожен незалежно, вибирають з атома галогену, гідрокси, карбокси, Сч1-6 алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С1-4 алкокси)карбонілу, групи -«"О(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, 3-10 членного гетероциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і групи -
МАЗ?В, де 3-10 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену і С:.4 алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами); і
ЯЗ її ВО кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково С: алкоксизаміщеного Сі-в алкілу. 0015) (1-3) Сполука за пунктом (1-1) або (1-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де 3-10 членний гетероциклоалкілокси при визначенні Ка являє собою 3-6 членний гетероциклоалкілокси; 3-10 членний гетероциклоалкіл при визначенні КО, В, Ве, ВЗ ї КК» являє собою 3-6 членний гетероциклоалкіл; і 5-10 членний гетероарил при визначенні ЕК", В", ІВ"2, В'З ї В"? являє собою 5-6 членний гетероарил. 0016) (1-4) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КБ являє собою необов'язково Сі-4 алкоксизаміщений С.-5 алкокси або атом галогену;
Кс являє собою атом галогену, С:і-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або групу -ЗЕ5; і
Ка являє собою ціано, гідрокси, атом галогену, Сі-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК, Свло арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"", або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше бо замісниками В,
Ї0017| (1-5) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-4) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, нітро, ціано, (С:-4 алкокси)карбонілу, 3-6 членного гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкілоксильна група необов'язково заміщена за допомогою необов'язково заміщеного Сі алкоксизаміщеного Сі алкілу), Сі-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КО, С2-о алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В', С:-в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ, групи -«О(СНг)а)а-МА"В, групи -««О(СНг)н)г-С(О)МАЗА, групи -«О(СН?г) 1 )в2-
МА-С(0)86, групи -С(О)МА"В8, піридинілу, піролілу, групи -МАА»о ї групи -«О(СНг)у)уг6-О-
СНо-МА» Ваг;
В'б являє собою карбокси, 3-6 членний гетероциклоалкіл, Сі- алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, або групу -"О(СНг)о)р-ОН;
В" являє собою гідрокси, карбокси, 5-6 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами, Сі-є алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, групу -«"О(СНг)о)р-ОН, Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, або групу -МАУ"ВО;
В"? являє собою атом галогену, гідрокси, карбокси, Сі-є алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (С. -4 алкоксі)С:-є алкокси, (С:-з алкокси)карбоніл, 3-6 членний гетероциклоалкіл, 5-6 членний гетероарил або групу -МАЗ?В, де 3-6 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, С. алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами), (Сі-4 алкоксі)Сі-4 акілу (де алюкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), Сч-4 алкокси, (С1-4 алкокси)карбонілу, Сі- 4 алкілтіо, морфолінілу, (С:-з алкіл)усульфонілу і -«СХО)МАЗА»
ВЗ являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл; і о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4. 0018) (1-6) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-5) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Зо кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, нітро, ціано, (С:-4 алкокси)карбонілу, 3-6 членного гетероциклоалкілокси, Сі-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками ВО, С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С- в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Кг, і Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ; кожен К'"? незалежно вибирають з карбокси, 3-6 членного гетероциклоалкілу, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і групи -««"О(СНг)о)р-ОН; кожен К" незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, 5-6 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, групи -"О(СНг)о)р-ОН і Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами; кожен КК? незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, Сі алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С.1-з алкокси)карбонілу, 3-6 членного гетероциклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і групи -МІУ9ВО;
В'З являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл; і о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4. 00191 (1-7) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-5) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, Сі-є алкілу, (карбоксі)С.1-в алкілу, (морфоліно)Сз.-4 алкілу, (ІНО-(СНг)сО)р|Сз- в алкілу, (С:і-є алкоксі)С:-в алкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, |(М-((Сч1-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С:1-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси, Сі алкокси, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, ((С:і-з алкокси)карбоніл)Сі-з алкокси, (Сі- алкоксі)Сі- алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сі-з алкоксі(С1-4 алкоксі))Сі-4 алкокси, (карбоксі)Сі-я алкокси, (3-6 членний гетероциклоалкіл)Сіє алкокси (гетероциклоалкільного фрагмента, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сі-4 алкоксі)Сі-4 акілу (алкоксильного фрагмента, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами), С.1-4 алкокси, (С:-4 алкокси)карбонілу,
Сі.« алкілтіо, морфоліно, (С:і-з алкіл)усульфонілу і (ді(С:і-з алкіляаміно)карбоніл), Сі-4 алкокси, 60 заміщеного групою -МН-СН(СНг)мСООН»)-(СНг)а-СОО В, (М-(3-6 членний оксациклоалкіл)-М-
(Сі-з алкіл)аміно|Сі-4 алкокси, (|М, М-ди((гідроксі)Сі-4 алкіл)аміно|С:-4 алкокси, ІМ-(Сч1-з алкокси)карбоніл)Сі-з алкіл-М-(Сі-3 алкіл)луаміно|Сі-4 алкокси, (піридиніл)Сі-4 алкокси, (піримідиніл)С 1-4 алкокси, (1,2,4-триазоліл)С:-залкокси, ІМ-(гідроксі)Сч-4 алкіл-М-(Сч1-з алкіл)аміно|Сі-4 алкокси, (М, М-ді(Сі-з алкоксі)Сі-4 акіл)аміно|Сі- оалкокси, (М, М-ді(С- залкіл)аміно|Сі- алкокси, ІМ-(М-(С:-залкілукарбоніл-М-(С:-залкіл)яуаміно|С1-4 алкіл-М-(Сі-з алкіл) аміно|С1-4 алкокси, (М-(М-(С:1-залкіл)укарбоніламіно|С1-4. алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси, групи -"Ф(СНг)н)2-С(О)МАЗАМ, групи -««О(СНег)а)да-МА" В, Сі.4 алкокси, заміщеного групою -
МН-(СНг)-5ОЗН, Сі-4 алкокси, заміщеного групою -МН-(СНг)х-СН(СООН)-(СНг)а-5ОЗН, групи - (О(СНег)в1і)52-МА-С(О)Н8Є, групи -С(О)МА"В8, піридинілу, групи -МА"А»о, групи -«"О(СНог)у)уа»-О-
СНоАС(О)МА»А», (карбоксі)Сг2є алкінілу, (3-6 членний гетероциклоалкіл)С2оє алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, С2-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (НО-(СНг)оО)р|Сг-в алкінілу, (Сі1-6 алкоксі)С»-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сз-6 циклоалкіл)С»2-вє алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами,
ЇМ-((Сі-з алкоксі)Сі-4 акіл)-М-(Сі-з алкіл)аміно|Сгє алкінілу, (Сі-з алкокси)карбонілу, (морфоліно)С:1-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, 3-6 членного оксациклоалкілокси або 4-6 членного азотовмісного гетероциклоалкілокси (азотовмісний гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з (С:-з алкоксі)С 1-4 акілу і С:-з алкілу). 00201 (1-8) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, ціано, Сі-є алкілу, (карбоксі)С1-в алкілу, (морфоліно) С. алкілу, (С:-є алкоксі)Сі-в алкілу, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (М-(С1-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С:-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, (морфоліно)С:1-є алкокси (фрагмента морфоліно, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, вибраними з оксо і Сі-з алкілу), (Сі-є алкоксі)Сів алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С:-з алкоксі(С1-4 алкоксі))С:1-4 алкокси, (карбоксі)Сі-в алкокси, (піролідиніл)Сі-4 алкокси (піролідинільного фрагмента, необов'язково заміщеного за допомогою (Сі-з алкіл)Сі-4 алкокси), Сі-4 алкокси, заміщеного групою -МН- сСнН(СнамСООВ»)-(СНг)г-СООВ», |(М-(оксетаніл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, ІМ, М-ді(С1-з алкіл)аміно|Сі-є алкокси, групи -(О(СНг)н)2-С(О)МАЗА, групи -(О(СНг)а)д-МА"А, Са алкокси, заміщеного групою -МН-(СНг)-5ЗОзН, Сі-4 алкокси, заміщеного групою -МН-(СНг)х1і-
СН(СООН)-(СНг)»-5ОзН, (карбоксі)С2-в алкінілу, (морфоліно)С2-є алкінілу, Сг-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, ІНО-(СНг)оО)р|Сг-в алкінілу, (Сі-є алкоксі)С2-в алкінілу, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, або (Сі-з алкокси)карбонілу. (00211 (1-93 Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-8) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, ціано, С--з алкілу, (карбоксі)С.-в алкілу, (С:-є алкоксі)С:-в алкілу, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, С:і-з алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (М-((С:-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:1-4 алкокси, (морфоліно)С1-в алкокси, (Сі- алкоксі)Сі-в алкокси, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (карбоксі)С2-є алкінілу, (морфоліно)Сг-в алкінілу, Со-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, ІНО-(СНг)оО)р|Сг-в алкінілу, (Сі-є алкоксі)С2-в алкінілу, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і (С:-з алкокси)карбонілу. (00221 (1-10) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-9) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою метил, заміщений за допомогою Ке. 00231 (1-11) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕЕ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка на бензольному кільці. (00241 (1-12) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-11) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками Ка на бензольному кільці. (00251 (1-13) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-6), ії (1-10) - (1-12) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Ка; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, К) і ЕК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і ЕК) і КК, або три замісники Кі, К) і ЕК;
Кі являє собою атом галогену або С.-з алкокси; 60 Е) являє собою атом галогену, нітро або ціано; і
КК являє собою гідрокси, атом галогену, (Сі алкокси)карбоніл, 5-10 членний гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкілоксильну групу, необов'язково заміщену за допомогою необов'язково заміщеного Сі алкоксизаміщеного Сі-4 алкілу), Сі-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КЗ, С2-о алкеніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КЕ», С2-ло алкініл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К", С:-в алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК, С1-4 алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК", групу -(Ф(СНг)а)д2-
МА"ВА, групу -ФО(СНг)н)2-С(О)МАЗА, групу. -««О(СНг)»1)52-МА-С(О)8, групу -С(О)МА" В, піридиніл, піроліл, групу -МА"9А5о або групу -««"О(СНг)уцуг-О-СНо-С(О)МА ІВ», (0026) (1-14) Сполука за пунктом (1-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КК являє собою гідрокси, атом галогену, (Сі алкокси)карбоніл, 3-6 членний гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкілоксильну групу, необов'язково заміщену за допомогою необов'язково заміщеного Сі алкоксизаміщеного Сі-4 алкілу), Сі-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В'9, С2-іо алкініл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК", С:-в алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками
В", Са алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б'З, групу - (О(СНг)а)а- МА" А, групу -««ФО(СНг)н)е-С(О)МАЗА, групу -"О(СНг)в1)22-МА-С(О)В8, групу -
С(О)МА"В, піридиніл, піроліл, групу -МА"УА?? або групу -"О(СНг)уцуг-О-СНо-С(О)МА Ве;
В? являє собою карбокси, гідрокси, морфолініл, Сі алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, або групу -«"О(СНг)о)р-ОН;
В" являє собою гідрокси, карбокси, морфолініл, необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами, С:-є алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, групу -"О(СНг)о)р-ОН, Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, або групу -МАУ9Ао;
В"? являє собою атом галогену, гідрокси, карбокси, Сі-є алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (С. -4 алкоксі)С:-є алкокси, (С:-з алкокси)карбоніл, 3-6 членний гетероциклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, що містить один атом азоту, або групу -
МА,
Зо де 3-6 членна гетероциклоалкільна група, необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сі-4 алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами), (С1-4 алкоксі)С:-4 акілу (де алюоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), С:1-4 алкокси, (Сі. алкокси)карбонілу, Сі-« алкілтіо, морфолінілу, (С1-з алкіл)усульфонілу і -СХО)МАА»я;
ВЗ являє собою морфолініл; і о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4. (00271 (1-15) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-6) і (1-10) - (1-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Ка; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, ЕК) і КК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і ЕК) і КК, або три замісники Кі, К) і ЕК;
Кі являє собою атом галогену або С.-з алкокси;
Е) являє собою атом галогену, нітро або ціано; і
КК являє собою гідрокси, атом галогену, (Сі алкокси)карбоніл, 5-10 членний гетероциклоалкілокси, С.-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко,
Сг-ло алкеніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К'5, Сг2-о алкініл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К", С:і-в алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Кг, або С..4 алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В. (00281 (1-16) Сполука за пунктом (1-14) або (1-15) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕК являє собою сгідрокси, атом галогену, (Сі алкокси)карбоніл, 3-6 членний гетероциклоалкілокси, С.і-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К'9,
Сг-о алкініл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК", Сі-в алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"2, або С..4 алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К'3; кожен КК? незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, морфолінілу, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і групи -««"О(СНг)о)р-ОН; кожен КК незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, морфолінілу, необов'язково 60 заміщеного однією або більше оксогрупами, С.-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, групи -(О(СНег)о)р-ОН, і Сзвє циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами; кожен КК? незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, Сі алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С.1-з алкокси)карбонілу, 3-6 членного гетероциклоалкілу, піридинілу, піролілу і групи -МАЗЯВ"О;
В"З являє собою морфолініл; і о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4. 00291 (1-17) Сполука за пунктом (1-13) або (1-14) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕК являє собою атом галогену, гідрокси, С.-вє алкіл, (карбоксі)С в алкіл, (морфоліно)С:-4 алкіл, (НО-(СНг)оО)р|Ст-в алкіл, (Сі-є алкоксі)С:-в алкіл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, Сі-є алкокси, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, |М-(С1і-з алкоксі)Сі-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, Сі-6 алкокси, заміщений однією або більше гідроксильними групами, ((Сі-з алкокси)карбоніл)С:1-з алкокси, (С:-є алкоксі)С:-в алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (Сі-з алкоксі(Сі-4 алкоксі))Сі-4 алкокси, (карбоксі)Сі-в оалкокси, (3-6 членний гетероциклоалкіл)Сі-є алкокси (гетероциклоалкільний фрагмент містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О або М, і необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сч.4 алкілу (де алкільний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), (С1-4 алкоксі)С:-4 акіл (алкоксильний фрагмент, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), Сі-4 алкокси, (Сч1-4 алкокси)карбоніл, Сі-4 алкілтіо, морфоліно, (Сі-з алкіл)усульфоніл і (ді(С1-з алкіл)яаміно)карбоніл),
Сіл алкокси, заміщений групою -МН-СН(СНг)мСООНА»)-(СНг)уе-СООНВ», |М-(3-6 членний оксациклоалкіл)-М-(С1-з алкіл)яаміно|С:-4 алкокси, ІМ, М-ди(гідроксі)С1-4 алкілламіно|С:-4 алкокси,
ІЇМ-((Сч-з алкокси)карбоніл)С:1-з алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, (піридиніл)С:і-4 алкокси, (піримідиніл)Сі-4 алкокси, (1,2,4-триазоліл)Сі-4 алкокси, (М-(гідроксі)Сі-4 /алкіл-М-(Сч1-з алкілламіно|Сі-4 алкокси, (М, М-ді(Сі-з алкоксі(Сіз алкіл)у)аміно|С:є алкокси, (М, М-ді(С1-з алкіл)аміно|Сі-є алкокси, (М-(М-(С1-4 алкіл)укарбоніл-М-(С1і-з алкіл)аміно|С1-4 алкіл-М-(Сч1-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси, (М-І(М-(С1-4 алкіл/укарбоніламіно|С:-4 алкіл-М-(Сі-з алкіл)аміно|Сч1-4 алкокси, групу -"Ф(СНг)н)2-С(О)МАЗАЯ, групу -«О(СНг)а)д»- МАВ, Сі-4 алкокси, заміщений групою -МН-(СНг)»-5ОзН, Са алкокси, заміщений групою -МН-(СНг):-СН(СООН)-(СНг):-5ОозН, групу -(ФО(СНг)в1)22-МА-С(О)Н9, групу -С(0О)МА"ВЗ, піридиніл, групу -МА"А», групу - (О(СНг)уцууг-О-СНо-С(О)МА А, (карбоксі)С2в алкініл, (3-6 членний гетероциклоалкіл)С2-6 алкініл, необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами, Сг2-в алкініл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (НО-(СНг)оО)р|Сг-в алкініл, (Сч1-6 алкоксі)С»-в алкініл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (Сз-6 циклоалкіл)С2-є алкініл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (Сі-з алкокси)карбоніл, (морфоліно)Сі-4 алкілтіо, 3-6 членний оксациклоалкілоокси або 3-6 членний азотовмісний гетероциклоалкілокси (азотовмісний гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з (С.-з алкоксі)С--4 акілу і С.і-з алкілу).
Ї0ОЗОЇ (1-18) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-13), (1-14) ї (1-17) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КК являє собою гідрокси, атом галогену, С1-6 алкіл, (карбоксі)С:-в алкіл, (морфоліно)Сз-« алкіл, (С:-є алкоксі)С:-в алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, Сі- алкокси, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, (М-((С:-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:1-4 алкокси, (морфоліно)С1-в алкокси, (С:-є алкоксі)С:-в алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (Сі-з алкоксі(С:-4 алкоксі))С1-4 алкокси, (карбоксі)Сі-в алкокси, (піролідиніл)С 1-4 алкокси (піролідинільний фрагмент, заміщений за допомогою (С:і-з алкіл)Сі-4 алкокси), Сі-4 алкокси, заміщений групою -«МН-СН(СНг)м СООН)-(СНг)ма-СОО В, (М-(оксетаніл)-М-(С:-з алкіл)аміно|Сч- 4 алкокси, ІМ, М-ді(Сі-з алкіл)аміно|Сі-ї алкокси, групу -(Ф(СНг)н)2-С(О)МАЗА, групу - (О(СНг)а)д-МА" ВА, Су-4 алкокси, заміщений групою -МН-(СНг)»-5ОЗзН, Сз-4 алкокси, заміщений групою -МН-(СНг):-СН(СООН)-(СНг)-50зН, (карбоксі)С»2-в алкініл, (морфоліно)Сг-в алкініл, С2-в алкініл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, ІНО-(СНг)оО)рІ|Сег- в алкініл, (С1-є алкоксі)С2-в алкініл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, або (Сі-з алкокси)карбоніл. 00311 (1-19) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-13) - (1-18) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КК являє собою гідрокси, атом галогену, Сі-є алкіл, (карбоксі)Сі-в алкіл, (Сі- алкоксі)Сі-я алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, С:-з алкокси, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, (М-((Сч1-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, (морфоліно)С:і- алкокси, (Сі- алкоксі)С1-в 60 алкокси, заміщений однією або більше гідроксильними групами, (карбоксі)С2-в алкініл,
(морфоліно)С2-є алкініл, Сов алкініл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, ІНО-((СН?г)оО)р|Сг-в алкініл, (С1-є алкоксі)С2-в алкініл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, або (С:-з алкокси)карбоніл. (1-20) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-19) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К", В" ї Е» визначені в одному з наступних пунктів (1) - (3): (1) В' являє собою атом водню або С-.в алкіл;
В" являє собою Сі.4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або феніл; і
В? являє собою атом водню або С. алкіл; (2) В ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В?" визначений вище; і (3) В" являє собою атом водню або лінійний С--є алкіл;
В" ї 25 разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце. 0032 (1-21) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-3), (1-10) - (1-12), і (1-20) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В", В ї Е? визначені в наступних пунктах (1) або (2): (1) В! вибирають з С..в алкілу;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або феніл; і
В: являє собою атом водню або С. алкіл; або (2) В ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В? визначений вище;
ВЗ являє собою С.- алкіл, заміщений за допомогою Ве;
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, Сг2-є алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С:-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше
Зо замісниками "2, 3-6 членного гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкілоксильної групи, необов'язково заміщеної за допомогою необов'язково заміщеного С:1-4 алкоксизаміщеного Сч1-4 алкілу), групи -"О(СНг)аі)а-МАИА, групи -«"ФО(СНг)н)2-С(О)МАЗАМ, групи -(О(СНег)»1)52-МІН-
С(О)В85, групи -С(О)МА""В8, піридинілу, піролілу, групи -МА"9В»о ї групи. -«"ФО(СНг)уцЦуг-О-СНе-
С(О)МА» Ве;
В" Її 2, кожен незалежно, вибирають з атом галогену, гідрокси, карбокси, С.1-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше гідрокси, (С1-4 алкоксі)С1-є алкокси, 3-6 членного гетероциклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і групи -МАЗ9Н, де 3-6 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або двома замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сч.4 алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами), (Сі-4 алкоксі)Сі-4 акілу (де алюкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), Сч-4 алкокси, (С1-4 алкокси)карбонілу, Сі- 4 алкілтіо, морфоліно, (С:-з алкілусульфонілу і -(О)МА»ЗА;
Ап являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс, і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Кі кожен В" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, С:і-4 алкілу, необов'язково
БО заміщеного одним або більше атомами галогену, С:-4 алкокси, групи -502МНАЗ»АЗ5 (де КЗ» і 36, кожен незалежно, вибирають з С.- алкілу) і С.4 алкілтіо. 0033) (1-22) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-3), (1-5) - (1-7), (1-10) - (1-12), (1- 20), і (1-21) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, ІМ-((С:-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(С1-з алкілламіно|С1-4 алкокси, (Сч1-4 алкоксі)С1-є алкоксі (Сі-4 алкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), (С:і-з алкоксі(С:і-4 алкоксі))С1-4 алкокси, (карбоксі)С1і-є алкокси, (3-6 членний гетероциклоалкіл)Сі- алкокси (гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С:-4 алкоксі)С:-4 акілу бо (алкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами),
Сі.« алкокси, (С:-4 алкокси)карбонілу, Сі-4 алкілтіо, морфоліно, (Сі-з алкіл)усульфонілу, і (ді(С1-з алкіл)аміно)карбоніл), С:і-4 алкокси, заміщеного групою -МН-СН(СНг)м СООВ»)-(СНг)а-СООВ,
ЇМ-(3-6 членний оксациклоалкіл)-М-(С1-3 алкілламіно|Сі-4 оалкокси, (М, М-ди((гідроксі)С1-4 алкіл)аміно|С1-4 алкокси, (М-((С1-з алкокси)карбоніл)С:1-з алкіл-М-(С:1-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси, 00((1,2,4-триазоліл)Сі-залкокси, ІМ-(гідроксі)Сч1-4 алкіл-М-(С:1-з алкілламіно|С1-4 алкокси, ІМ, М-ді((С1-з алкоксі)Сі-4 акіл)аміно|Сі-є алкокси, ІМ, М-ді(Сі-з алкіл)аміно|Сі-є алкокси, (М-(М-(Сч- 4алкіл/укарбоніл-М-(С:-залкіл)аміно|С1-4 алкіл-М-(Сі-з алкіл)у аміно|С1і-4 алкокси, ІМ-(М-(Сч- 4алкіл/укарбоніламіно|С:-4 алкіл-М-(С1-з алкіл)у аміно|С1-4 алкокси, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, групи -(Ф(СНг)н)2-С(О)МАЗАМ, групи - (О(СНг)а)а- МАВ, 1-4 алкокси, заміщеного групою -МН-(СНг)ж-5ОзН, Сі. алкокси, заміщеного групою /--МН-(СНг)»-СН(СООН)-(СНг)х-5ОзН, групи /-«(О(СНг)в1)522-МА"5-С(О)НЯ5, групи о /-
С(О)МА" В, піридинілу, групи -МА"А»ю, групи. -««"О(СНг)у)уг-О-СНо-С(О)МА» В», (3-6 членний гетероциклоалкіл)С2-є алкінілу (гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами), (М-(С:-залкоксі)С1-залкіл-М-(С1-залкіл)аміно|Сг-валкінілу, С2-8 алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, 3-6 членного оксациклоалкілокси, або 4-6 членного азотовмісного гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з (Сч1-з алкоксі)С 1-4 акілу і Сі-з алкілу). 0034) (1-23) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-3), (1-10) - (1-13), (1-20), і (1-21) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Ка; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, Кі і КК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і ЕК) і КК, або три замісники Кі, К) і ЕК;
Кі являє собою атом галогену;
Е) являє собою атом галогену; і
ЕК являє собою атом галогену, 3-6 членний гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкільний фрагмент включає один гетероатом, вибраний з 0 і М, ії являє собою необов'язково заміщений за допомогою необов'язково С:-4 алкоксизаміщеного Сі-4 алкілу), необов'язково К''-заміщений
Сг-в алкініл, необов'язково К'?-заміщений Сі-є алкокси, групу -(Ф(СНг)а)а-МА"В, групу - (О(СНаг)н)2-С(О)МАЗА, групу -««О(СНг)ві)22-МА-С(О)85, групу -«С(О)МА""В, групу -МА?А»О або групу ««О(СНг)у)у»-О-СНо-С(О)МА Ве». 00351 (1-24) Сполука за пунктом (1-21) або (1-23) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В" являє собою морфоліно;
В"? вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу, що містить один або два гетероатоми, вибрані з О і М, (С:-4алкоксі)С:-є алкокси або групи -МАУ?В,
І0ОЗ6| (1-25) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-13), (1-14), (1-17) ії (1-23) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КК являє собою |М-((С1-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(Сі1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, (С:-4 алкоксі)С- в алкоксі (Сіл оалкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), (С:і-з алкоксі(С:і-4 алкоксі))С1-4 алкокси, (карбоксі)С1і-є алкокси, (3-6 членний гетероциклоалкіл)Сіє алкокси (гетероциклоалкільний фрагмент містить у собі від одного до трьох атомів, що вибирають з О або М, і необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сі алкілу (де алкільний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), (С1-4 алкоксі)С:-4 акіл (алкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами),
Сі. алкокси, (С1і-4 алкокси)карбоніл, Сі-4 алкілтіо, морфоліно, (С:1-з алкіл)усульфоніл, і (ді(С1-з алкіл)аміно)карбоніл), Сі-4 алкокси, заміщений групою -МН-СН(СНг)м СООН»)-(СНг)а-СООВ,
ЇМ-(3-6 членний оксациклоалкіл)-М-(С1-3 алкілламіно|Сі-4 оалкокси, (М, М-ди((гідроксі)С1-4 алкіл)аміно|С1-4 алкокси, (М-((С1і-з алкокси)карбоніл)Сі-з алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, (1,2,4-триазоліл)С:-4 алкокси, (М-(гідроксі)С1-4 алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно|С:1-4 алкокси, ІМ, М-ді(С1-з алкокси(С:і-4 алкіл)у)аміно|Сі-є алкокси, ІМ, М-ді(С:і-залкіл)уаміно|Сі-є алкокси, (М-|М-(Сч1-4 алкілукарбоніл-М-(С1-з алкіл)аміно|Сі-4 алкіл-М-(С1-3 алкіл)аміно|С1і-4 алкокси, (М-|М-(Сч1-4 алкілукарбоніламіно|С:-4 алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно|С:1-4 алкокси, групу -«"Ф(СНг)н)2-С(О)МАЗА, групу -«(О(СНг)аї)д2-МА В, Сі-4 алкокси, заміщений групою -МН-(СНг)»-5ОзН, Счі-4 алкокси, заміщений групою -МН-(СНг)х-СН(СООН)-(СНег)»-5ОЗН, групу -««"О(СНег)»1)52-МА-С(О) ВАЄ, групу -
С(О)МА" ВА, піридиніл, групу -МАА», групу. -"О(СНг)у)у2-О-СНо-С(О)МА» В, (3-6 членний гетероциклоалкіл)С2-є алкініл, необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами (гетероциклоалкільний фрагмент включає від одного до трьох гетероатомів, вибраних зО і М), (510) ІМ-(Сч-залкоксі)С1-залкіл-М-(Сі-залкіл)аміно|С»-вє алкініл, 3-6 членний оксациклоалкілокси або 4-6 членний азотовмісний гетероциклоалкілокси (азотовмісний гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з (С.-з алкоксі)С--4 акілу і С.і-з алкілу). 0037) (1-26) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-3), (1-5), (1-7), (1-8), (1-10) - (1- 20), і (1-21) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В", В" ї ЕЕ визначені в наступних пунктах (1) або (2): (1) В' являє собою С.в алкіл;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або феніл; і
В? являє собою атом водню або С. алкіл; або (2) В ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В? визначений вище;
ВЗ являє собою С--4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, необов'язково К''-заміщеного Сг2-6 алкінілу і необов'язково К/?-заміщеного Сі-є алкокси;
А" ї В", кожен незалежно, вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу і -МАУ"Во;
ЯЗ її ВО кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково С: алкоксизаміщеного С'.-валкілу;
Аг являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Кі кожен К'? незалежно вибирають з атома галогену, ціано, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С:-4 алкокси, групи -502МНАЗ»АЗ5 (де КЗ» і 36, кожен незалежно, вибирають з С.- алкілу) і С.4 алкілтіо.
І0ОЗ81 (1-27) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-26) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ко) КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"", або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК". 0039) (1-28) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-12), (1-20), (1-21), (1-23), (1-26) і (1-27) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ке являє собою феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка;
А" ї В", кожен незалежно, вибирають з морфолінілу і групи -МАУ?АО;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або феніл;
Аг являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, де фенільна, піридинільна і піримідинільна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з
КБ, Кс і Ка;
КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, феніл, піридиніл або піримідиніл, де фенільна, піридильна і піримідинільна групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками КЕ". 0040) (1-29) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-43, (1-10) - (1-17), (1-20), (1-21), (1-23), і (1-26) - (1-28) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Ка; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, ЕК) і КК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і Б) і КК, або три замісники Кі, К) і КК;
Кі являє собою атом галогену;
Е) являє собою атом галогену; і
ЕК являє собою гідрокси, Сг- алкініл, необов'язково заміщений замісником К", або Сч-6 алкокси, необов'язково заміщений замісником Кг. 00411 (1-30) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-26) - (1-29) або її сіль, або сольват 60 сполуки або сольват солі сполуки, де К" і К"7, кожен незалежно, вибирають з морфолінілу, |М-
((Сі-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С:-з алкіл)аміно)| і (М, М-ді(С:-залкіл)аміно)|. 00421 (1-31) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-26) - (1-30) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К" і В", кожен незалежно, вибирають з морфолінілу, і (М- ((метоксі)етил)-М-(метил)аміно)|. 00431 (1-32) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-31) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де БК! і КЕ? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце, і К" являє собою С. алкіл. (0044) (1-33) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-3), (1-5), (1-6), (1-10) - (1-12) і (1- 20) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В'Її ЕК? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце;
В" являє собою Сі. алкіл;
ВЗ являє собою С--4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену і С:-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В 2; кожен К!? незалежно вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу і -МАУ?Ао;
ЯЗ її ВО кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково С:4 алкоксизаміщеного Сі.-4 алкілу;
Аг являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К'"; і кожен К'? незалежно вибирають з атома галогену, ціано, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і С..« алкілтіо. 00451 (1-34) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-33) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КЬ являє собою атом галогену;
Ко) Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК". 00461 (1-35) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-34) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками Ка на бензольному кільці. 0047) (1-36) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-35) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ка вибирають з атома галогену, (морфоліно)С:-галкокси,
ІЇМ-(Сч-з алкоксі)С 1-4 акіл)-М-(С:-залкіл)ламіно|С.1-« алкокси, ІМ, М-ді(Сі-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси. 0048) (1-37) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-5), (1-10) - (1-16), (1-20), і (1-33) - (1-36) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Ва; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, ЕК) і КК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і ЕК) і КК, або три замісники Кі, К) і ЕК;
Кі і ЕК), кожний, являють собою незалежно атом галогену; і
ЕК являє собою Сі.-« алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Кг. 0049) (1-38) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-13) - (1-18), (1-20), (1-25), (1-29) і (1-37) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
ЕК являє собою атом галогену, (морфоліно)С:1-4 алкокси, ІМ-((С:-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С1- залкіл)аміно|С:-« алкокси, ІМ, М-ді(С:-з алкілламіно|С:-4« алкокси.
Ї0О50) (1-39) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-6), (1-10) - (1-16), (1-20) - (1-23), (1-26), (1-33) - (1-35), (1-37) і (1-38) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Аг являє собою феніл або піридиніл;
Ка являє собою піридиніл або піримідиніл;
В"? вибирають з морфолінілу, (М-(2-(метоксі)етил)-М-(метил)аміно)Ї, (М, М-диметиламіно). 00511 (1-40) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-39) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену, метил або трифторметил; бо Ка являє собою атом галогену, трифторметил, феніл, необов'язково заміщений одним-
трьома замісниками К"", ії 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений з одним-трьома замісниками КУ, де гетероарил містить у собі від одного до трьох гетероатомів, вибраних з 0, 5 і М. (00521 (1-41) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-40) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В"", кожний, вибирають з метилу, трифторметилу, ціано, нітро, атома галогену, метокси, етокси, трифторметокси, метилтіо, метоксикарбонілу і диметиламіносульфонілу. 0053) (1-42) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-41) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
ВУ, кожний, вибирають з метилу, трифторметилу, ціано, атома хлору і метилтіо. 00541 (1-43) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-42) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Аг являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, що містить у собі від одного до трьох гетероатомів, вибраних з 0, 5 і М, де феніл і гетероарил заміщені одним-трьома замісниками, вибраними з Кб, Кс і Ка. 0055) (1-44) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-11), (1-20) - (1-22), (1-24), (1-26) - (1-28), (1-30) - (1-36), і (1-39) - (1-43) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де сполука представлена формулою (І-с);
І0О56) ь 1 т | Кс
Н х во ва нан тн-(т) (І-с) з
І0О57| де п1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, п2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 0 або більше, ЕК", В", В», Аг, Ка, Б, Ес, Ра, Ке визначені в будь- якому одному з пунктів (1-1) - (1-11), (1-20) - (1-22), (1-24), (1-26) - (1-28), (1-30) - (1-36), і (1-39) - (1-43). 0058) (1-45) Сполука за пунктом (1-44) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де пі являє собою 1, і п2 являє собою 3. 0059) (1-46) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-13) - (1-20), (1-23) - (1-25), (1-29) - (1- 32) і (1-37) - (1-43) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де сполука представлена формулою (І-д);
Коо) І0ОбО пь в й Ї т У. щі
В итя соч
Й В і (бно (віула шт ле Б ра (БЮ (І-д) 00611 де п1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, п3, п4 і п5 являє собою ціле число, незалежно вибране з 0 або 1, за умови, що щонайменше один з п3, п4 і п5 являє собою 1, ЕК", В", А», Аг, Ка, КБ, Кс, Ка, Ке, Кі, К), і ЕК визначені в будь-якому одному з пунктів
(1-13) - (1-20), (1-23) - (1-25), (1-29) - (1-32), ії (1-37) - (1-43). 00621 (1-47) Сполука за пунктом (1-46) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де пі являє собою 1. 0063 (1-48) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-47) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Аг являє собою 4-(трифторметил)-2-(б-метилтіопіридин-З-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(6- трифторметилпіридин-3-іл)феніл, 4--трифторметил)-2-(4-трифторметил-піримідин-5-ілуфеніл, 4- (трифторметил)-2-(6-трифторметил-піримідин-4-іл)уфеніл, 4-«трифторметил)-2-(6-ціано-5-метил- піримідин-4-іл)феніл, 4-(трифторметил)-2-(2-ціанопіридин-4-іл)феніл, 4-хлор-2-(6- метилтіопіридин-З3-іл)феніл, 4-хлор-2-(6-трифторметилпіридин-З-іл)феніл, 4-хлор-2-(4- трифторметил-піримідин-5-іл)феніл, 4-хлор-2-(6-ціано-5--метилпіримідин-4-іл)-феніл, 4-хлор-2- (б-трифторметилпіримідин-4-іл)феніл або 4-хлор-2-(2-ціанопіридин-4-іл)уфеніл. 00641 (1-49) Сполука, вибрана з наступних сполук: (4ай)-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл/|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід; (4ай)-М-(2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)-4-"трифторметил)феніл|-1-(2,3-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|-метил/і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-01- піридазин-3-карбоксамід; (4ай2)-М-(2-(2-ціанопіридин-4-іл)-4--трифторметил)феніл|-1-Ц(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4- ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-В|піридазин-3- карбоксамід; 6-(4-((4ан)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-І((4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин- 4-іл|фенілІікарбамоїлі|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-іл|метил|-2,3-дифторфеніл|-гекс-
Б-инова кислота; (4ай2)-1-(2,3-дифтор-4-(3З-морфолін-4-ілпроп-1-інілфеніл|-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-
М-(4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-51- піридазин-3-карбоксамід; (4ай)-1-(ЦА-ІЗ-К2Н)-2,3-дигідроксипропокси|пропокси|-2,3-дифторфеніл|метил)-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піридин-3-іл|феніл/|-6, 7-дигідро-5Н-
Зо піроло(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід; (дав)-1-(4-і4-К28)-2,3-дигідроксипропокси|бутокси|-2,3-дифторфеніл|метилі-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|Іфеніл/|-6,7-дигідро-5Н- піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід; (4ай)-1-(ЦА-І6-К2Н)-2,3-дигідроксипропокси|гексокси|-2,3-дифторфеніл|метилі/|-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-(2-«трифторметил)-4-Іб-«(трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-
БН-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксамід; (4ай2)-1-(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-
І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-51|- піридазин-3-карбоксамід; (4ай2)-1-(2,З-дифтор-4-(морфолін-4-ілметил)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-
З-карбоксамід; (4ав)-М-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1-|((З-хлор-2-фторфеніл)-метил|і-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід; (35)-3-третбутил-1-(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил- б-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-ЗН-піридазин-5- карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(4-хлор-2-(І6-(трифторметил)піримідин-4-ілІфенілІ|-1-(2,З-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(4-хлор-2-(І6-«(трифторметил)піридин-З-іл|феніл|-1-(2,3-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(4-хлор-2-(6б-метилсульфанілпіридин-З3-ілуфенілІ|-1-(2,З-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)-4--трифторметил)феніл|-1-(2,3- дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5- карбоксамід; 6-(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил/і-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; бо 7-К(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4-
(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 6-(2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|етокси|-феніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід; 7-К(2,З-дифтор-4-(2-(-2-метоксіетил(метил)аміно|єетокси|-феніл|метилі|-10-гідрокси-6-метил-8- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід; 4-(-2,3-дифтор-4-|П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метилІфенокси|бутанова кислота; 5-(2,3-Ідифтор-4-(10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-9-((4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|фенокси|пентанова кислота; 6-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|фенокси|гексанова кислота; 7-2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|Іфенокси|-гептанова кислота; 7-Д(2,З-дифтор-4-(2-(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|Іетокси|феніл|метил|-10-гідрокси-6- метил-8-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл)-6, 7-діазаспіро-
І4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід; (25)-2-(2-(2,3-дифтор-4-|(П1 0-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- іл|метилІфенокс|етил-аміно|етандикарбонова кислота; 3-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"-трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|феноксі|етил-аміно|глутарова кислота;
Зо 6-(2,3-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-іл)аміно)етокси)-бензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М- (4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; 7-К(2,З-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-іл)ламіно|етокси|-феніл|метилі/|-10-гідрокси-б-метил-8- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід; 7-(2,3-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-іл)аміно)етокси)-бензил)-10-гідрокси-б-метил-8-оксо-М- (4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 7-(4-(3--(диметиламіно)-2,2-диметилпропокси)-2,3-дифторбензил)-10-гідрокси-6-метил-8- оксо-М-(4-"-трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-б, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід; 6-(2,З-дифтор-4-(1-(2-метоксіетил)азетидин-3-іл|оксифеніл|метил|)|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід; 7-Д(2,З-дифтор-4-І4-(метил-(25, ЗА, АВ, 5н)-2,3,4,5,6-пента-гідроксигексилі|аміно |-4- оксобутокси|феніл|метилі|д-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро|4.5)дец-9-ен-9-карбоксамід; 7-(2,З-дифтор-4-(2-(2-(метил-(25, ЗА, АВ, 5Н)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексил|аміно|етокс|етокси|феніл|метилі|д|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 7-(2,3-дифтор-4-(2-(2-(2-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно |- етоксЦетоксі|етокс|етокси|феніл|метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл|-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід; 2-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"-трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|феноксі|етил-аміно|Іетансульфонова кислота і 2-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"-трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- бо іл|метил|Іфеноксі|етил-аміно|)Їетансульфонова кислота або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. 00651) (1-50) Сполука за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-49) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки для використання при профілактиці і/або лікуванні захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності. 0066) (1-51) Інгібітор Марі-ПЬ, що включає сполуку за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-49) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. 00671 (1-52) Інгібітор РІіТ-1, що включає сполуку за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-49) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. 0068) (1-53) Інгібітор РІіТ-2, що включає сполуку за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-49) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. 0069 (1-54) Профілактичний і/або терапевтичний засіб для захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, де засіб включає сполуку за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-49) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки як активний інгредієнт.
Ї00О70| (1-55) Спосіб профілактики і/або лікування захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пунктів (1-1) - (1-49) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки пацієнту.
І0071| Інший варіант здійснення даного винаходу пропонує наступні сполуки (2-1) - (2-26): 00721 (2-1) Сполука, представлена формулою (І), або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки:
І0О7ЗІ н о в. і 5 ху ад
Н в дз ()
І0074| де К", В" і Е" визначені в одному з наступних пунктів (1) - (3): (1) В' являє собою атом водню або С--:о алкіл;
В" являє собою атом водню, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КІ, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко, (Ст1-6 алкілукарбоніл, (Св-о арил)карбоніл, групу -С(О)МАЗ"НЗВ, (37 циклоалкіл або 5-8 членний
Зо гетероциклоалкіл; і
В? являє собою атом водню або С. алкіл; (2) В ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В?" визначений вище; і (3) В" являє собою атом водню або лінійний С-:о алкіл;
В" ї АВ» разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, де насичене гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками В;
ВЗ являє собою Сз-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КП, або
С..« алкіл, заміщений Ке;
ВЗ7ї 238, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С: з алкілу; кожен К2 незалежно вибирають з С. алкілу й атома галогену; і/або два або більше замісники К2 на 5-8 членному насиченому гетероциклічному кільці можуть разом утворювати С. алкілен, що зв'язує кільцеві атоми, до яких вони приєднані; кожен КП незалежно вибирають з атома галогену, (С1-4 алкокси)карбонілу і групи -««О(СНг)а)ь-
С.:.« алкокси (де а являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4, і Б являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4);
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка, або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Кі незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, ціано, карбокси, (С1-6 алкокси)карбонілу, Сів алкокси і Свєло арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ко; кожен Ку незалежно вибирають з атома галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкінілу і Сі-є алкокси, де алкільна, алкінільна й алкоксильна групи, кожна незалежно, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з гідрокси і ціано; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (С1-4 алкокси)карбонілу, 3-10 членного гетероциклоалкілокси, Сі-іо алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В'с, С2-о алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В», С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С- в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ;
В'Є, В", Вл, ДЗ Її К"», кожен незалежно, вибирають з атома галогену, гідрокси, карбокси, Сч1-6 алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С1-4 алкокси)карбонілу, групи -"Ф(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, 3-10 членного гетероциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і групи -
МАЗА, де 3-10 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену і С:.4 алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами);
Аг являє собою Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з необов'язково Сі алкоксизаміщеного Сі-5 алкокси, атома галогену, С:-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, групи -5Е5, ціано, гідрокси, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", ї 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К-; кожен К'"" незалежно вибирають з атома галогену, оксо, ціано, нітро, С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (С:-є алкокси)карбонілу, групи -МА2"В2», групи -
ОМА», С. -4 алкілтіо і 5-10 членного гетероциклоалкілу;
ВН? ії в, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково (С:-4
Зо алкокси)карбонілзаміщеного С-« алкілу;
ВЗ» ії 226, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С. алкілу; і
ВЗ Її КО, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково Сі-6 алкоксизаміщеного Сі-в алкілу. 00751 (2-2) Сполука за пунктом (2-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КБ являє собою необов'язково Сі-4 алкоксизаміщений С.-5 алкокси або атом галогену;
Кс являє собою атом галогену, С:і-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або групу -5Е5; і
Ка являє собою ціано, гідрокси, атом галогену, Сі-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б", Свло арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК", або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками "4, 0076) (2-3) Сполука за пунктом (2-1) або (2-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, нітро, ціано, (С:-4 алкокси)карбонілу, 3-6 членного гетероциклоалкілокси, Сі-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками ВО, С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С- в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і Сі-4 алкілтіо,
БО необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ; кожен КО незалежно вибирають з карбокси, 3-6 членного гетероциклоалкілу, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і групи -««"О(СНг)о)р-ОН; кожен КК" незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, 5-6 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, групи -"ФО(СНг)о)р-ОН і Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами; кожен К!? незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С.1-з алкокси)карбонілу, 3-6 членного гетероциклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і групи -МІУ9ВО; 60 ВЗ являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл; і о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4.
Ї0077| (2-4) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, С:-є алкілу, (карбоксі)С:-в алкілу, (морфоліно)С:-« алкілу, (оксетаніл)Сч1-4 алкілу, ІНО-(СНг)оО)ріСз-є алкілу, (Сі-є алкоксі)С.1-в алкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, С:-з алкокси, заміщеного одним або більше атомами галогену,
ЇМ-((Сі-з алкоксі)Сі-4 акіл)-М-(Сі-з алкіл)уаміно|Сі-4 алкокси, Сіє алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, ((Сі-з алкокси)карбоніл)С:і-з алкокси, (морфоліно)Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, (3-6 членний оксациклоалкіл)С.1-4 алкокси, (піридиніл)С:і-4 алкокси, (піримідиніл)Сі-43 алкокси, (Сч1-6 алкоксі)Сі-я алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (карбоксі)С2-є алкінілу, (морфоліно)С»2-є алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, (3-6 членний оксациклоалкіл)С»2-вє алкінілу, (піролідино)Сг-вє алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, Сг2-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (ІНО-(СНг)оО)р|С2-в алкінілу, (Сі-є алкоксі)С2-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сз-є циклоалкіл)С2-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С1-з алкокси)карбонілу, (морфоліно)Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, і 3-6 членного оксациклоалкілокси. 00781) (2-5) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-4) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, ціано, С--з алкілу, (карбоксі)С.-в алкілу, (С:-є алкоксі)С:-в алкілу, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, С:і-з алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (М-((С:-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:1-4 алкокси, (морфоліно)С1-в алкокси, (Сі- алкоксі)Сі-в алкокси, заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (карбоксі)С2-є алкінілу, (морфоліно)Сг-в алкінілу, Со-в алкінілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, ІНО-(СНг)оО)р|Сг-в алкінілу, (Сі-є алкоксі)С2-в алкінілу, заміщений однією або більше гідроксильними групами, і (С:-з алкокси)карбонілу. 00791) (2-6) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-5) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕЗ являє собою метил, заміщений за допомогою Ке. 00801 (2-7) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка на бензольному кільці. 00811 (2-8) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками Ка на бензольному кільці. 00821 (2-9) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1), (2-4) і (2-6) - (2-8) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками і Ка; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, КЕ) і КК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і ЕК) і КК, або три замісники Кі, К) і ЕК;
Кі являє собою атом галогену або С.-з алкокси;
Е) являє собою атом галогену, нітро або ціано; і
КК являє собою гідрокси, атом галогену, (Сі алкокси)карбоніл, 5-10 членний гетероциклоалкілокси, С.-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко,
Сг-ло алкеніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Р'5, Сг2-о алкініл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К", С:і-в алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Кг, або С..4 алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КУ. 00831 (2-10) Сполука за пунктом (2-9) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КК являє собою гідрокси, атом галогену, Сі-є алкіл, (карбоксі)С:-в алкіл, (Сі1-6 алкоксі)Сі- алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, С:-з алкокси, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, (М-(Сч-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси, (морфоліно)С:-є алкокси, (С:-є алкоксі)С:і-в алкокси, заміщений однією або більше гідроксильними групами, (карбоксі)С»-в алкініл, (морфоліно)С»-в алкініл, Сг-в алкініл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, (НО-(СНг)оО)р|Сг-в алкініл, (С:-є алкоксі)С2-в алкініл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, або (С-- з алкокси)карбоніл. 00841 (2-11) Сполука за пунктом (2-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі
Гс10) сполуки, де
В", В" ї Е:» визначені в наступних пунктах (1) або (2): (1) ВЕ" являє собою атом водню або С.в алкіл;
В" являє собою атом водню, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КІ, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко, (Ст1-6 алкіл)укарбоніл, (Свє-ло арил)карбоніл, -С(О)МАЗ/НЗВ б циклоалкіл або 5-8 членний гетероциклоалкіл; і
В? являє собою атом водню або С. алкіл; або (2) А" ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В? визначений вище;
ВЗ являє собою С--4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, ціано, гідрокси, Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КО, С2-в алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і Сіє алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В2;
В А" Ої В? кожен незалежно, вибирають з 4-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, і групи -МАЗ"В, де замісники, кожен незалежно, вибирають з оксо, атома галогену і Сі. алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами);
Аг являє собою Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, необов'язково Сі-4 алкілзаміщеного 5-10 членного гетероциклоалкілу, Свє-ло арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", ії 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В; і кожен В" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, С:і-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С.-4 алкокси, групи -502МА8З5ВАЗ5 і С..4 алкілтіо.
Зо 00851 (2-12) Сполука за пунктом (2-11) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де В'О, А" ої В", кожен незалежно, вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками. 0086) (2-13) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) їі (2-11) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В, В Її Е» визначені в наступних пунктах (1) або (2): (1) А" являє собою С.в алкіл;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або феніл; і
В? являє собою атом водню або С. алкіл; або (2) А" ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце; і
В" визначений вище;
ВЗ являє собою С.-4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, необов'язково К''-заміщеного Сг2-6 алкінілу і необов'язково К/2-заміщеного С:-є алкокси;
В" її г, кожен незалежно, вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу і -МАЗ9Аю;
Ап являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, фенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В; і кожен В" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, С:і-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С:-4 алкокси, групи -502МНАЗ»АЗ5 (де КЗ» і 36, кожен незалежно, вибирають з С.- алкілу) і С.4 алкілтіо. 00871 (2-14) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-11) - (2-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше 60 атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК", або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ВК". 0088) (2-15) Сполука за пунктом (2-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка;
А" ї В", кожен незалежно, вибирають з морфолінілу і групи -МАУ?АО;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або феніл;
Ап являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, де фенільна, піридинільна і піримідинільна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з
КБ, Кс і Ка;
КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, феніл, піридиніл або піримідиніл, де фенільна, піридильна і піримідинільна групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками В". 00891 (2-16) Сполука за пунктом (2-15) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де В" ї К'?, кожен незалежно, вибирають з морфолінілу і (М-(метоксі)етил)-М- (метил)аміно)|. 00901 (2-17) Сполука за пунктом (2-11) або (2-12) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де 9, В" ої К?, кожен незалежно, вибирають з морфолінілу, тіоморфолінілу, азетидинілу, піролідинілу, 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептанілу, З,7-діокса-9- азабіциклоїЇ3.3.1|нонанілу, піперазинілу, піперидилу і (М-((метоксі)етил)-М-(метил)аміно). 00911 (2-18) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-17) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В", В" ї ЕУ визначені в одному з наступних пунктів (1) - (3): (1) В' являє собою атом водню, і К" і КЕ, кожен незалежно, вибирають з С.-в алкілу; (2) А" ї Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-5 насичене
Зо карбоциклічне кільце, і КЕ" являє собою Св алкіл; і (3) В' являє собою лінійний Св алкіл, і
Вл Її ЕЗ разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце;
ВЗ являє собою бензил, заміщений одним або більше замісниками Ка на бензольному кільці; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, (морфоліно)С2-є алкокси, (морфоліно)Сз-6 алкілу, (карбоксі)С2-є алкінілу, (Сі-є алкоксі)С:-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і (М-((метоксі)етил)-М-(метил)аміно|етокси;
Аг являє собою феніл або піримідил, де ці групи, кожна, заміщена одними-трьома групами, кожна з яких незалежно вибрана з атома галогену, трифторметилу, піридинілу, заміщеного одним або більше замісниками В", і піримідилу, заміщеного одним або більше замісниками БК; і кожен К!" незалежно вибирають з метилу, ціано, трифторметилу і метилтіо. 00921 (2-19) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-18) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Аг! являє собою 4-(трифторметил)-2-(6б-метилтіопіридин-3- іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(6-трифторметилпіридин-3-іл)феніл, 4-(трифторметил)-2-(4- трифторметилпіримідин-5-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(б--рифторметилпіримідин-4-іл)-феніл, 4-(трифторметил)-2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(2-ціанопіридин- 4-ілуфеніл, 4-хлор-2-(6-метилтіопіридин-3-іл)феніл, 4-хлор-2-(6-трифторметилпіридин-3- іл)/феніл, 4-хлор-2-(4--рифторметилпіримідин-5-ілуфеніл, 4-хлор-2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4- іл)/феніл, 4-хлор-2-(б--рифторметилпіримідин-4-ілуфеніл або 4-хлор-2-(2-ціанопіридин-4-іл)- феніл. 00931 (2-20) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-19) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
А ї ВЕ? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сзє насичене карбоциклічне кільце;
В" являє собою Сі. алкіл;
ВЗ являє собою С--4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену і С:-4 алкокси, необов'язково заміщеного 60 одним або більше замісниками Б 2;
кожен К!2 незалежно вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу і групи -МАЗ9Но;
ВЗ Її КО, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково /Сі-4 алкоксизаміщеного Сі.-4 алкілу;
Аг являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К 7; і кожен К'? незалежно вибирають з атома галогену, ціано, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і С..« алкілтіо. 00941 (2-21) Сполука за пунктом (2-20) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка вибирають з атома галогену і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Б. 00951 (2-22) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1), (2-20) і (2-21) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Ка; від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Кі, КЕ) і КК, два замісники, вибрані з комбінації Рі і Кі, Кі і ЕК, і ЕК) і КК, або три замісники Кі, К) і ЕК;
Кі і ЕК), кожний, являє собою незалежно атом галогену; і
ЕК являє собою Сі.-« алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Кг. 0096) (2-23) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-20) - (2-22) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де З являє собою бензил, де бензильна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками Ка. 00971) (2-24) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-20) - (2-23) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ко) Аг являє собою феніл або піридиніл;
Ка являє собою піридиніл або піримідиніл; і
В"? являє собою морфолініл або (М-((метоксі)етил)-М-(метил)аміно. 00981) (2-25) Сполука за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-24) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де сполука представлена формулою 1-а:
І0099
Н
Бе: г (Н2С)д М дея в (а)
ІО10О01| де к являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 0 до 3, і КЗ, В" і Аг визначені вище в будь-якому з пунктів (2-1) - (2-24). 01011 (2-26) Сполука, вибрана з наступних сполук: (4ай)-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл/|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід; (4ай)-М-(2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)-4-"трифторметил)феніл|-1-(2,3-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|-метил/і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-01- піридазин-3-карбоксамід; (4ай2)-М-(2-(2-ціанопіридин-4-іл)-4--трифторметил)феніл|-1-Ц(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4- ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-В|піридазин-3- карбоксамід; 6-(4-((4ан)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-І((4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин- 4-іл|фенілІікарбамоїлі|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-іл|метил|-2,3-дифторфеніл|-гекс-
Б-инова кислота; (4ай2)-1-(2,3-дифтор-4-(3З-морфолін-4-ілпроп-1-інілфеніл|-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-
М-(4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-51- піридазин-3-карбоксамід;
(4ай)-1-(ЦА-ІЗ-К2Н)-2,3-дигідроксипропокси|пропокси|-2,3-дифторфеніл|метил)-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піридин-3-іл|феніл/|-6, 7-дигідро-5Н- піроло(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід; (дав)-1-(4-і4-К28)-2,3-дигідроксипропокси|бутокси|-2,3-дифторфеніл|метилі-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|Іфеніл/|-6,7-дигідро-5Н- піроло(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід; (4ай)-1-(ЦА-І6-К2Н)-2,3-дигідроксипропокси|гексокси|-2,3-дифторфеніл|метилі/|-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-(2-«трифторметил)-4-Іб-«(трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-
БН-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксамід; (4ай2)-1-(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-
І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-51|- піридазин-3-карбоксамід; (4ай2)-1-(2,З-дифтор-4-(морфолін-4-ілметил)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-
З-карбоксамід; (4ав)-М-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1-|((З-хлор-2-фторфеніл)-метил|і-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід; (35)-3-третбутил-1-(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил- б-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-ЗН-піридазин-5- карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(4-хлор-2-(І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфенілІ|-1-(2,З-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(4-хлор-2-(І6-«(трифторметил)піридин-З-іл|феніл|-1-(2,3-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(4-хлор-2-(6б-метилсульфанілпіридин-З3-ілуфенілІ|-1-(2,З-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-третбутил-М-(2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)-4--трифторметил)феніл|-1-(2,3- дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5- карбоксамід;
Зо 6-(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил/і-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; 7-К(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 6-(2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|етокси|-феніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід і 7-К(2,З-дифтор-4-(2-(-2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-феніл|метилі|-10-гідрокси-6-метил-8- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. (0102) Інший варіант здійснення даного винаходу пропонує наступні сполуки (3-1) - (3-13): 0103) (3-1) Сполука, представлена формулою (І), або її сіль або сольват сполуки або сольват солі сполуки:
ІОТО41 ! нн 0 5 - Г
Н
ВАТ е ()
ІО10О5І де
В' являє собою атом водню або Сі-1о алкіл;
БО В" являє собою атом водню, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КІ, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко, (Ст1-6 алкілукарбоніл, (Свло арил)карбоніл, -С(О)МАЗ7НЯВ, б; циклоалкіл або 5-8 членний гетероциклоалкіл;
В: являє собою атом водню або С. алкіл; або
В'Її КК? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-6 насичене карбоциклічне кільце; або
В ї КЕ? разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, де 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками В;
ВЗ являє собою Сз-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КП, або
С..« алкіл, заміщений Ке;
ВЗ і 88, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С.-з алкілу; кожен К? незалежно вибирають з С. алкілу й атома галогену; і/або два або більше замісники К2 на 5-8 членному насиченому гетероциклічному кільці можуть разом утворювати С. алкілен, що зв'язує кільцеві атоми, до яких вони приєднані; кожен Кп незалежно вибирають з атома галогену, (Сі-4 алкокси)карбонілу і -««О(СНг)а)ь-Ст1-4 алкокси (де а являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4, і Б являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4);
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка, або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Кі незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, ціано, карбокси, (С1-6 алкокси)карбонілу, Сів алкокси і Свєло арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ко; кожен Ку незалежно вибирають з атома галогену, Сі-є алкілу, Сг-є алкінілу і Сі-є алкокси, де алкільна, алкінільна й алкоксильна групи, кожна незалежно, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з гідрокси і ціано; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (С1-4 алкокси)карбонілу, 5-10 членного гетероциклоалкілокси, Сі-іо алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В'с, С2-о алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В», С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С- в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ;
Ко) замісники В", А", В"г, ВЗ ї В», кожен незалежно, вибирають з атома галогену, гідрокси, карбокси, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сіл алкокси)карбонілу, групи -"О(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, 4-10 членного гетероциклоалкілу і 5-10 членного гетероарилу, де 4-10 членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену і Сіл алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами);
Аг являє собою Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з необов'язково Сі алкоксизаміщеного Сі-5 алкокси, атома галогену, С:-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, групи -5Е5, ціано, гідрокси, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", ї 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Б; кожен К'"" незалежно вибирають з атома галогену, оксо, ціано, нітро, Са алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (С1-є алкокси)карбонілу, -МА27828, -502М 83586,
С.і.« алкілтіо і 5-10 членного гетероциклоалкілу;
БО ВН? ії в, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково (С:-4 алкокси)карбонілзаміщеного С. алкілу; і
ВЗ» ї 226, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С.г алкілу.
ІО10О6Ї (3-2) Сполука за пунктом (3-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЕ" являє собою Сз-1о алкіл. 01071 (3-3) Сполука за пунктом (3-1) або (3-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КБ являє собою необов'язково Сі-4 алкоксизаміщений С.-5 алкокси або атом галогену;
Кс являє собою атом галогену, С:і-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або групу -5Е5; і 60 Ка вибирають з ціано, гідрокси, атома галогену, С.-« алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", або 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками ВУ. 0108) (3-4) Сполука за будь-яким одним з пунктів (3-1) - (3-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, нітро, ціано, (С:-4 алкокси)карбонілу, 5-6 членного гетероциклоалкілокси, Сі-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками ВО, С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", С- в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Кг, і Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ; кожен К'"? незалежно вибирають з карбокси, 5-6 членного гетероциклоалкілу, С:і-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і групи -««"О(СНг)о)р-ОН; кожен К" незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, 5-6 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, групи -«"О(СНг)о)р-ОН, і Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами; кожен КК? незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, Сі алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С:-з алкокси)карбонілу, 5-6 членного гетероциклоалкілу і 5-6 членного гетероарилу; кожен КЗ незалежно вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу; і о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4. 01091) (3-53 Сполука за будь-яким одним з пунктів (3-1) - (3-4) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В' вибирають з С. алкілу;
ВЗ вибирають з С.-4 алкілу, заміщеного Ке;
Ке вибирають з Св-іо арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ка; кожен Ра незалежно вибирають з атома галогену і необов'язково К'?-заміщеного Сі-6 алкокси;
В" вибирають з С. алкілу;
В: вибирають з С... алкілу; або з, В, Її Р, В! ї КУ разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 насичене карбоциклічне кільце, або К" ї Е» разом з атомом азоту і вуглецевим атомом, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце;
Аг являє собою Св-іо арил, де арильна група заміщена двома замісниками, вибраними з Кс і ва;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену;
Ка являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше
Сі. алкільними групами, і 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б;
В"? являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл; і
В"? являє собою С... алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену. 01101 (3-6) Сполука за пунктом (3-1) або (3-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
А! являє собою атом водню або С.-в алкіл;
ВЗ являє собою С--4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, ціано, гідрокси, Сі-є алкілу, необов'язково 5О заміщеного одним або більше замісниками КС, С2-в алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", і Сіє алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В2;
В А" Ої В? кожен незалежно, вибирають з 4-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, де замісники, кожен незалежно, вибирають з оксо, атома галогену і С:і-4 алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами);
В? являє собою атом водню, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КІ, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ко, (Ст1-6 алкіл)укарбоніл, (Свло арил)карбоніл, -С(О)МАЗ/НЯВ, з; циклоалкіл або 5-8 членний бо гетероциклоалкіл;
В: являє собою атом водню або С. алкіл; або
В'Її КК? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-6 насичене карбоциклічне кільце;
Аг являє собою Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КБ, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, необов'язково Сі-4 алкілзаміщеного 5-10 членного гетероциклоалкілу, Свє-ло арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", ії 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками В; і кожен К'? незалежно вибирають з атома галогену, ціано, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С1-4 алкокси, -502МАЗ»АЗ6 і С.г алкілтіо. 01111 (3-7) Сполука за будь-яким одним з пунктів (3-1), (3-2) і (3-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В' являє собою Сз.-в алкіл;
ВЗ являє собою С.-4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, необов'язково К''-заміщеного Сг2-6 алкінілу, і необов'язково В'?-заміщеного С:-є алкокси;
АП г, кожен незалежно, вибирають з 5-10 членного гетероциклоалкілу;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або Св-о арил;
В: являє собою атом водню або С. алкіл; або
В'Її КК? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-6 насичене карбоциклічне кільце;
Аг являє собою Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
В, Кс і Ка, кожен незалежно, вибирають з атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками ЕК", і 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або
Ко) більше замісниками Кі кожен В" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, С:і-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С:-4 алкокси, -502МІ895835 (де З» і Кб, кожен незалежно, вибирають з С.-4 алкілу) і Сі-« алкілтіо. 01121 (3-86) Сполука за пунктом (3-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"", або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК". 01131) (3-9) Сполука за пунктом (3-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка;
В" її г, кожний, являє собою незалежно морфолініл;
В" являє собою необов'язково галогензаміщений С.-« алкіл або феніл;
Ап являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, де фенільна, піридинільна і піримідинільна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з
КБ, Кс і Ка;
БО КЬ являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або С..4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену, С:і-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, феніл, піридиніл або піримідиніл, де фенільна, піридильна і піримідинільна групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками К"-. 01141 (3-10) Сполука за пунктом (3-6) або (3-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КО, В" ї К'2, кожен незалежно, вибирають з морфолінілу, тіоморфолінілу, азетидинілу, піролідинілу, 2-окса-6-азаспіро|Ї3.З|гептанілу, 3,7-діокса-9- азабіциклоїЇ3.3.1|нонанілу, піперазинілу і піперидилу. 60 01151 (3-11) Сполука за будь-яким одним з пунктів (3-1) - (3-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка на бензольному кільці.
І0116Ї (3-12) Сполука за пунктом (3-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В' являє собою Сів алкіл, і БК" і 2» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце; або
В' являє собою атом водню, і Е- і ЕУ, кожен незалежно, вибирають з С: -є алкілу; або
А ї ВЕ? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз5 насичене карбоциклічне кільце, і ЕК" являє собою С--в алкіл;
ВЗ являє собою бензил, заміщений одним або більше замісниками Ка на бензольному кільці; кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, (морфоліно)С2-є алкокси, (морфоліно)Сз-6 алкілу, (карбоксі)С2-в алкінілу і (С:-є алкоксі)С:-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами;
Аг являє собою феніл або піримідил, де ці групи, кожна, заміщена одними-трьома групами, кожну з яких незалежно вибирають з атома галогену, трифторметилу, піридинілу, заміщеного одним або більше замісниками В", і піримідилу, заміщеного одним або більше замісниками БК; і кожен К!" незалежно вибирають з метилу, ціано, трифторметилу і метилтіо. 01171 (3-13) Сполука за будь-яким одним з пунктів (3-1) - (3-11) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Аг! являє собою 4-(трифторметил)-2-(6б-метилтіопіридин-3- іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(6-трифторметилпіридин-3-іл)феніл, 4-(трифторметил)-2-(4- трифторметилпіримідин-5-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(б--рифторметилпіримідин-4-іл)-феніл, 4-(трифторметил)-2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(2-ціанопіридин- 4-ілуфеніл, 4-хлор-2-(6-метилтіопіридин-3-іл)феніл, 4-хлор-2-(6-трифторметилпіридин-3- іл)/феніл, 4-хлор-2-(4--рифторметилпіримідин-5-ілуфеніл, 4-хлор-2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4- іл)/феніл, 4-хлор-2-(б--рифторметилпіримідин-4-ілуфеніл або 4-хлор-2-(2-ціанопіридин-4-іл)- феніл. 0118) Альтернативний аспект даного винаходу пропонує лікарський препарат, що включає
Зо сполуку за будь-яким з пунктів (2-1) - (2-26) і (3-1) - (3-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки.
І0119| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує фармацевтичну композицію, що включає сполуку за будь-яким з пунктів (2-1) - (2-26) і (3-1) - (3-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки.
І01209| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує сполуку за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-26) і (3-1) - (3-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки для використання при профілактиці і/або лікуванні захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності.
ІО121| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує інгібітор Марі-ПЬ, що включає сполуку за будь-яким одним з пунктів (2-1) - (2-26) і (3-1) - (3-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. 0122) Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує профілактичний і/або терапевтичний засіб для захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, де засіб включає сполуку за будь-яким з пунктів (2-1) - (2-26) і (3-1) - (3-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки як активний інгредієнт.
ІО123| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує спосіб профілактики іабо лікування захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів (2-1) - (2-26) і (3-1) - (3-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки пацієнту. 01241 Відповідно до одного варіанта здійснення сполуки, представленої формулою (І), де 7 і 2? разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, пропонується наступна сполука (4-1): 01251) (4-1) Сполука, представлена формулою (ІІ), або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки:
ІО126І ві он о да |В
Кк Ап й: М (бро уй Н 6) сни (1) 01271 де В'?! вибирають з атома водню і лінійного Сі-о алкілу;
В'О2 може бути однаковим або різним і, кожен незалежно, вибирають з атома водню, С1-5 алкілу й атома галогену; або два К"2 фрагменти, з'єднані з різними вуглецевими атомами, можуть разом утворювати С:1-5 алкілен, що зв'язує вуглецеві атоми;
В може бути однаковим або різним і, кожен незалежно, вибирають з атома водню, С1-5 алкілу й атома галогену; п являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4;
В'з являє собою Сі-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Еу/, або С.г алкіл, заміщений одним або більше замісниками Ех; кожен КЕм/ незалежно вибирають з атома галогену, (С1-4 алкокси)карбонілу і групи -««О(СНг)а)ь-
С.:.« алкокси (де а являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4, і Б являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4); кожен Ех незалежно вибирають з Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ку, ії 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ву; кожен Ку незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (Сі-4 алкокси)карбонілу, 5-10 членного гетероциклоалкілокси, Сі-іо алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К 9, С»-1о алкенілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К'"5, С2-о алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К'",
Сів алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Кг, і Сі-4 алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К' 3;
АТО АТ, де, ДЗ Її В", кожен незалежно, вибирають з атома галогену, гідрокси, карбокси,
Сів алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С1-4 алкокси)карбонілу, групи -"ФО(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, і 5-10 членного гетероарилу;
Зо Апої являє собою Св-о арил або 5-10 членний гетероарил, де Св-о арильна і 5-10 членна гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з
В, 822 і в;
В2, Во22 ії К23, кожен незалежно, вибирають з необов'язково С:1-4 алкоксизаміщеного Сі1-5 алкокси, атома галогену, С:-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, групи -5Е5, ціано, гідрокси, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КУ, і 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками ВК: і кожен К!!? незалежно вибирають з атома галогену, ціано, нітро, С.-« алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С.-« алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (С:-є алкокси)карбонілу, групи -МА'27Н28 (де К'27 і 28, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково (С:-4 алкокси)карбонілзаміщеного Сч-4 алкілу), групи -502МІА85І3196 (де 55 Її 36, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С1-4 алкілу), Сі-« алкілтіо і 5-10 членного гетероциклоалкілу. 0128) Відповідно до іншого варіанта здійснення, даний винахід пропонує наступні сполуки (4-2) - (4-12), представлені формулою (І). 01291 (4-2) Сполука за пунктом (4-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В! являє собою необов'язково С.-4 алюоксизаміщений С-5 алкокси або атом галогену;
БО В? являє собою атом галогену, Сі-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, і групу -5Е5; і
ВЗ являє собою ціано, гідрокси, атом галогену, С:-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК", Свло арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК", або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В 74, 01301 (4-3) Сполука за пунктом (4-1) або (4-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К;7? являє собою ціано, гідрокси, атом галогену, С:-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, феніл, і 5-6 членний гетероарил, де феніл і 5-6 членний гетероарил можуть бути заміщені одним або двома замісниками В, 01311 (4-4) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Во! являє собою атом водню або лінійний С--в алкіл;
В може бути однаковим або різним і, кожен незалежно, вибирають з атома водню, Сі-з алкілу й атома галогену;
В може бути однаковим або різним і, кожен незалежно, вибирають з атома водню, Сі1-з алкілу й атома галогену; п являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3;
Ех незалежно вибирають з Свло арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ку, ії 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ку;
Ру незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (С:-з алкокси)карбонілу, 5- 10 членного гетероциклоалкілокси, С1-ло алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К 9, С2-о алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К'",
Сів алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Кг, і Сі-з алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К' 3;
В"о незалежно вибирають з карбоксилу, 5-10 членного гетероциклоалкілу, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і групи -"О(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4);
В" незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, групи -«"Ф(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен
Ко) незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4) і Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами;
В"2 незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, Сі алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (С:-з алкокси)карбонілу, 5-10 членного гетероциклоалкілу і 5-10 членного гетероарилу;
В"З незалежно вибирають з 5-10 членного гетероциклоалкілу;
В вибирають з необов'язково Сі-з алкоксизаміщеного С.-4 алкокси й атома галогену; і
В"? незалежно вибирають з атома галогену, ціано, нітро, С:і-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С.-« алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (С:-є алкокси)карбонілу, групи -МА'27Н28 (де К'27 і 28, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково (С:-з алкокси)карбонілзаміщеного Сі-4 алкілу), групи -502МА'35Н36 (де М/З5 і дб, кожен незалежно, вибирають з атома водню і Сі-з алкілу), Сі-з алкілтіо і 5-10 членного гетероциклоалкілу. 01321 (4-55 Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-4) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ех являє собою Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ку. 0133) (4-6) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-5) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Апої являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена за допомогою К7!', 822 і/або К23;
В" являє собою атом галогену або необов'язково Сі-з алкоксизаміщений С'-4 алкокси;
В? являє собою атом галогену або С:-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
ВЗ являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В, феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КЕ", або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К 4. 01341 (4-7) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Апої являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з К7', 22 і К23; 60 В являє собою атом галогену;
В? вибирають з атома галогену, Сі-о алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і групи -9Е5; і
В? являє собою ціано, гідрокси або атом галогену. 01351) (4-8) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К727 являє собою феніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл або хінолініл, де ці групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками В". 0136) (4-9) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-8) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де кожен К""" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, нітро, С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, С:-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (Сі-є алкокси)карбонілу, групи -
МА"278128 (кожен К!27 Її К"28 незалежно вибирають з атома водню, і С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою (С:і-4 алкокси)карбонілу, групи -502МН'8358Н136 (кожен К'З5 і з незалежно вибирають з атома водню і С--« алкілу) і С:-« алкілтіо. 01371 (4-10) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-9) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЕ?! являє собою лінійний С -є алкіл. 01381) (4-11) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К/22 ії 2"? являють собою атом водню. 01391 (4-12) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-11) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В" являє собою лінійний Сі-вє алкіл;
В | 2 являють собою атом водню;
В'з являє собою Сі.-1о алкіл, необов'язково заміщений за допомогою Ех;
Ех являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ку; кожен Ку незалежно вибирають з атома галогену і С:і-в алкокси, необов'язково заміщеного за допомогою 172;
В"? являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл;
Аг! являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з
В2", 822 і 23;
В! являє собою необов'язково С.-з алюоксизаміщений С-4 алкокси або атом галогену;
Ко) В? являє собою атом галогену або С:-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену;
В; являє собою 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К1-: і кожен К!!? вибирають незалежно з Сз.4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену. 01401 (4-13) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-12) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К7З заміщений одним або двома замісниками К17. 01411 (4-14) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-13) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ВО, ВТ, де, ДЗ ї К!», кожен незалежно, вибирають з тетрагідрофуранілу, піролідинілу, морфолінілу, циклопентилу і піридинілу. 01421 (4-15) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-14) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ку на бензольному кільці. 01431) (4-16) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-15) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К'"З являє собою бензил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками Ку на бензольному кільці. 01441 (4-17) Сполука за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-16) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де від одного до трьох замісників Ку являють собою один замісник, вибраний з Кі", Кі" і ЕК", два замісники, вибрані з комбінації Кі" ії К/", Кі"і вк", і Кі" ек", або три замісники Кі", Кі" і ЕК";
Кі" являє собою атом галогену або С.-з алкокси;
РЕ)" являє собою атом галогену, нітро або ціано; і
КК" являє собою гідрокси, атом галогену, Сі-є алкіл, (карбоксі)С:-в алкіл, (морфоліно)С 1-4 алкіл, (Сі-в алкоксі)Сі-в алкіл, (алкокси необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), (5-6 членний гетероциклоалкіл)С:1-є алкокси, (ІНО-(СНг)сО)рі|Сз-в алкіл, (карбоксі)С2є алкініл, (3-6 членний гетероциклоалкіл)С2»є алкініл (гетероциклоалкільний фрагмент необов'язково заміщений за допомогою оксо), С:-з алкокси, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, С:-є алкокси, заміщений однією або більше гідроксильними групами, ((С:-з алкокси)карбоніл)С:-з алкокси, (піридиніл)С1-4 алкокси, (Сі-є алкоксі)С1-в алкокси 60 (Сі оалкокси необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами),
необов'язково гідрокси-заміщений Сов алкініл, (Сзє циклоалкіл)Сгоє алкініл (циклоалкіл необов'язково заміщений гідроксильною групою), (НО-(СНг)оО)р|Сг-в алкініл, (Сі-є алкоксі)С2-в алкініл (алкокси необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами), (морфоліно) С: алкілтіо, 3-6 членний оксациклоалкілокси або (С:-з алкокси)карбоніл. (0145) Альтернативний варіант здійснення даного винаходу пропонує наступні сполуки (5-1) - (5-12), представлені формулою (1):
І0146Ї (5-1) Сполука за пунктом (1-1), (2-1) або (3-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
А! являє собою атом водню або лінійний Сч-1о алкіл; і
В" ї Е» разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, де насичене гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене одним або більше замісниками К-. 01471 (5-2) Сполука за пунктом (5-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КБ являє собою необов'язково Сі-4 алкоксизаміщений С..-5 алкокси або атом галогену; і/або
Кс являє собою атом галогену, С:і-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або групу -5Е5; і/або
Ка являє собою ціано, гідрокси, атом галогену, Сі-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б", Свло арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"", або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК". 0148) (5-3) Сполука за пунктом (5-1) або (5-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
А! являє собою атом водню або лінійний С-.-вє алкіл;
В? може бути однаковим або різним і, кожен незалежно, вибирають з С:-з алкілу й атома галогену;
Ке являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка, або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка;
Зо кожен Ка незалежно вибирають з атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, (Сі-з алкокси)карбонілу, 5-10 членного гетероциклоалкілокси, Сі-іо алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ, С2-іо алкінілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К", Сі-в алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"», їі
С.і-з алкілтіо, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КЗ; кожен К'? незалежно вибирають з карбоксилу, 5-10 членного гетероциклоалкілу, Сч1-6 алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, і групи - (О(СНг)ор-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4); кожен КК" незалежно вибирають з гідрокси, карбокси, 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше оксогрупами, Сі- алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, групи -«"Ф(СНг)о)р-ОН (де о і р, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4) і Сз-є циклоалкілу, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами; кожен КК"? вибирають з атома галогену, гідрокси, Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного однією або більше гідроксильними групами, (Сі-з алкокси)карбонілу, 5-10 членного гетероциклоалкілу і 5-10 членного гетероарилу; кожен КЗ незалежно вибирають з 5-10 членного гетероциклоалкілу;
КБ являє собою необов'язково Сі-з алкоксизаміщений С.-4« алкокси або атом галогену; і кожен В" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, нітро, С:і-4 алкілу, необов'язково
БО заміщеного одним або більше атомами галогену, С.-« алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, (С:і-є алкокси)карбонілу, групи -МА2"В?8 (де КК? ії 28, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково (С:-з алкокси)карбонілзаміщеного Сі-4 алкілу), групи -502М835НЗ6 (де 35 ії Зб, кожен незалежно, вибирають з атома водню і Сі-з алкілу), Сі-з алкілтіо і 5-10 членного гетероциклоалкілу. 01491 (5-4) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ке вибирають з Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками Ка. 01501) (5-5) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-4) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де 60 Аг являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи,
Зо кожна, необов'язково заміщена за допомогою Р, Кс і/або Ка;
КБ являє собою атом галогену або необов'язково Сі-з алкоксизаміщений С-.-4 алкокси; і/або
Кс являє собою атом галогену або С|і-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і/або
Ка являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В", феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КЕ", або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ВК". 0151) (5-6) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-5) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
Аг являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ, Кс і Ка;
КЬ являє собою атом галогену;
Вс являє собою атом галогену, Сі-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або групу -5Е5; і
Ка являє собою ціано, гідрокси або атом галогену. 01521 (5-7) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ка являє собою феніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл або хінолініл, де ці групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками В". 0153) (5-8) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-7) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЕ! являє собою лінійний С -є алкіл. 01541 (5-9) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-8) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де К? являє собою атом водню. 0155) (5-10) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-9) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
А! являє собою лінійний С-.-є алкіл;
В2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою С.-4 алкіл, заміщений Ке;
Ке являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка; кожен Ра незалежно вибирають з атома галогену і необов'язково К'?-заміщеного Сі-в алкокси; кожен К!? незалежно вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з
КБ, Кс і Ка;
КБ являє собою необов'язково Сі-з алкоксизаміщений С.-4 алкокси й атом галогену; і/або
Кс являє собою атом галогену або С|і-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і/або
Ка являє собою 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В; і кожен В"? незалежно вибирають з С.-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену. 0156) (5-11) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де В'9, В", В"2, ВЗ ї КЕ», кожен незалежно, вибирають з тетрагідрофуранілу, піролідинілу, морфолінілу, циклопентилу і піридинілу. 01571 (5-12) Сполука за будь-яким одним з пунктів (5-1) - (5-11) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка на бензольному кільці. (0158) Альтернативний варіант здійснення даного винаходу пропонує наступні сполуки (6-1) - (6-10), представлені формулою (1): 01591 (6-1) Сполука, представлена формулою І-Б або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки:
ІО160
Н
Н а й ( 2 а Н в ве (но) 01611 де
В" вибирають з С.-« алкілу; к являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 0 до 3;
ВУ вибирають з С. алкілу, заміщеного Ке";
Ке" являє собою Свло арил, де арильна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають з атома галогену, С.-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК", 4-6 (членний гетероциклоалкілокси (гетероциклоалкілоксильна група необов'язково заміщена необов'язково заміщеним С-4 алкоксизаміщеним Сі-4 алкілом), групу -««О(СН?г)а)д-МА" В"? (де ді представляє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, і д2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 6), групу -«О(СНг)п)2-С(О)МА ВУ (де г1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, і г2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4), групу -««ФО(СНг)»1 )22-МН5-С(О)ВЄ (де 51 ії 52, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 4), групу -
С(О)МА""В8, піридиніл, піроліл, групу -МАЯУВ5О ї групу -«"О(СНг)уцдуг-О-СНо-С(О)МА5"Вг (де у!1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, і у2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4); кожен КВ"? незалежно вибирають з (С:-« алкоксі)С:-є алкокси, 5-6 членного гетероциклоалкілу і групи -МАЗ"В, де 5-6 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з оксо, атома галогену, Сі алкілу (де алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами), (С:-4 алкоксі)С:-« акілу (де алкоксильний фрагмент необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами),
Сі алкокси, Сі. алкоксикарбонілу, Сі-4 алкілтіо, морфоліно, (Сі-з алкіл)усульфонілу і -
С(О)МА5 ВУ;
ВЗ» вибирають з атома водню і необов'язково Сі-є алкоксизаміщеного Сі-в алкілу;
В незалежно вибирають з атома водню, необов'язково С.:-є алкоксизаміщеного С-вє алкілу, ((С1-4 алкокси)карбоніл)С:-є алкілу, гідроксизаміщеного Сі-є алкілу, групи -(СНег)-МА»» ВА» (де и являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4), групи -«СН(СНг)мСООВ7)-(СНа)хе-
СООНВЗ" (де м! являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 0 до 2, і м2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3), групи -«"СНг)»-5ОзН (де м/ являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4), групи -«СНг)х-СН(СООН)-(СНг)о-5ОЗзН (де х1 являє собою ціле
Ко) число, вибране в діапазоні від 0 до 2, і х2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3), 3-6 членного оксациклоалкілу і групи. -("СНг)н-О-(СНг)2е-С(О)МАВА»? (де М і 2, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3);
В" являє собою атом водню або С з алкіл;
В"? являє собою Сі-в алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, або (Ст1-з алкоксі)С 1-4 акіл:
ВЗ являє собою атом водню або С з алкіл;
В" являє собою Св алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами, де
ВАЗ Її ЕЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфоліно;
В являє собою атом водню і Сз.з алкіл;
В являє собою С. алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами;
В"7 являє собою Сз.з алкіл;
В" являє собою (С-з алкоксі)Сч-4 акіл;
В являє собою атом водню або С. алкіл;
Во являє собою -(СНег)--МА дет (7 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4),
Ве являє собою атом водню і С--« алкіл, і КУ" являє собою (Сі-з алкоксі)С:-4 акіл, або Бо ї Кб" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфоліно);
В?" являє собою атом водню і С. алкіл;
Ве являє собою Св алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами;
В ї Е»7, кожен незалежно, вибирають з атома водню і С.-« алкілу;
БО А являє собою атом водню або С. алкіл;
А являє собою (С.г алкіл)укарбоніл;
Во" являє собою атом водню або С. алкіл;
В являє собою атом водню або С..-з алкіл;
В" являє собою С.-в алкіл, заміщений однією або більше гідроксильними групами;
Аг? являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де арильна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ", Кс і Каї;
КБ, Кс і Ка" кожен незалежно, вибирають з необов'язково С:і-4 алкоксизаміщеного Сч1-5 алкокси, атома галогену, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками 60 ВТ;
кожен КК" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і С..« алкілтіо. 01621 (6-2) Сполука за пунктом (6-1) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
В" являє собою С. алкіл; к являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 0 до 3;
ВЗ являє собою С. алкіл, заміщений Ке";
Ке" являє собою Свло арил, де арильна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають з атома галогену і С.:-« алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К 2; кожен К'? незалежно вибирають з 5-6 членного гетероциклоалкілу і групи -МАЗ До;
ВЗ її КО, кожен незалежно, вибирають з атома водню і необов'язково Сі-4 алкоксизаміщеного Сі.-4 алкілу;
АІ?7 являє собою феніл або 5-6 членний гетероарил, де фенільна і гетероарильна групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ", Кс і Каї;
КБ, Кс ії Ка", кожен незалежно, вибирають з атома галогену, С:-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і 5-6 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К 7; і кожен В" незалежно вибирають з атома галогену, ціано, С:і-4 алкілу, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і С..« алкілтіо. 0163) (6-3) Сполука за пунктом (6-1) або (6-2) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
КБ" являє собою атом галогену;
Кс являє собою атом галогену або Сз-4 алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену; і
Ка являє собою атом галогену або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ВТ, 01641 (6-4) Сполука за будь-яким одним з пунктів (6-1) - (6-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де БУ являє собою бензил, де феніл у бензильній групі
Зо необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з атома галогену і С.:-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К2. 0165) (6-5) Сполука за будь-яким одним з пунктів (6-1) - (6-4) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ке" являє собою феніл, де фенільна група необов'язково заміщена одним замісником, вибраним з Кі, К/ і ЕК, двома замісниками, вибраними з комбінації
Кгі в, гі ек, і Ку ї ЕК, або трьома замісниками Кі, Ку і ЕК";
Кі ї К/, кожний, являє собою незалежно атом галогену; і
ЕК являє собою С.-4 алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К'2.
І0166| (6-6) Сполука за будь-яким одним з пунктів (6-1) - (6-5) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де
АІ? являє собою феніл або піридиніл;
Ка! являє собою піридиніл або піримідиніл; і
В"? являє собою морфолініл або -МАЗ В,
ІО167| (6-7) Сполука за будь-яким одним з пунктів (6-1) - (6-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕК" вибирають з морфолінілу, (М-((С:-з алкоксі)С 1-4 акіл)-М- (Сі-залкіл)аміно) і (М, М-ді(С:-з алкіл)аміно). 0168) (6-8) Сполука за будь-яким одним з пунктів (6-1) - (6-3) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де Ка вибирають з атома галогену, (морфоліно)С:-галкокси,
ІЇМ-((Сч-з алкоксі)С 1-4 акіл)-М-(С:-залкіл)аміно|С.-« алкокси і (М, М-ді(С:-з алкіл)аміно|С:-4алкокси. 01691 (6-9) Сполука за пунктом (6-5) або (6-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де КК вибирають з (морфоліно)С:-залкокси, ІМ-((С1-з алкоксі)Сі-4 акіл)-М-(С1- залкіл)аміно!|С: -« алкокси і ІМ, М-ді(С:-з алкілламіно|С:-4алкокси. 01701 (6-10) Сполука за будь-яким одним з пунктів (6-1) - (6-6) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, де ЕК? являє собою групу -МАУ" ВС, (0171) Альтернативний аспект даного винаходу пропонує лікарський препарат, що включає сполуку за будь-яким з пунктів (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) і (6-1) - (6-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки.
І0172| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує фармацевтичну композицію, що включає сполуку за будь-яким з пунктів (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) і (6-1) - (6-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. бо І0173| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує сполуку за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) їі (6-1) - (6-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки для використання при профілактиці і/або лікуванні захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності.
І0174| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує інгібітор Марі-ПЬ, що включає сполуку за будь-яким одним з пунктів (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) і (6-1) - (6-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. 0175) Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує профілактичний і/або терапевтичний засіб для захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, де засіб включає сполуку за будь-яким з пунктів (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) і (6-1) - (6-10) або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки як активний інгредієнт.
І0176| Додатковий альтернативний аспект даного винаходу пропонує спосіб профілактики іабо лікування захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12), ї (6-1) - (6-10) або її солі, або сольвату сполуки або сольвату солі сполуки пацієнту.
Корисні ефекти винаходу
ІО177| Сполука, її сіль і сольват сполуки або сольват солі сполуки мають виняткову інгібуючу дію відносно МарРі-ПЮ, інгібуючу дію відносно РіТ-1 або інгібуючу дію відносно РІТ-2 і застосовуються як профілактичний і/або лікувальний засіб при гіперфосфатемії. Крім того, сполука, її сіль і сольват сполуки або сольват солі сполуки застосовуються як профілактичний і/або лікувальний засіб при вторинному гіперпаратиреозі або хронічній нирковій недостатності.
Опис варіантів здійснення 0178) Далі буде описана сполука даного винаходу або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки, спосіб одержання сполуки і лікарський препарат, що містить цю сполуку.
І0179| Визначення
У даному винаході, "атом галогену" означає атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду й інший подібний атом. У даному винаході, переважні приклади атома галогену, використовуваного як замісника для арилу, гетероарилу і так далі, включають атом фтору, атом
Зо хпору і атом брому. У даному винаході, переважні приклади атома галогену, використовуваного як замісника для алкілу або групи, що частково містить алкіл (алкокси, алкеніл, алкілтіо і так далі), включають атом фтору. Конкретні приклади груп, що мають атом галогену як замісник, включають трифторметил, пентафторетил, трифторметокси, пентафторетокси, трифторметилтіо, і пентафторетилтіо. 0180) У даному винаході, "Сі-з алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до З вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл і ізопропіл.
ІО181) У даному винаході, "Сі-4 алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до 4 вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил і 1-метилпропіл. 0182) У даному винаході, "Сі-5 алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 71 до 5 вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил, 1-метилпропіл, н-пентил, ізопентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропіл і 1-етилпропіл.
ІО183) У даному винаході, "Сі-є алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, третбутил, 1-метилпропіл, н-пентил, ізопентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 4- метилпентил і 2-етилбутил. 0184) У даному винаході, "Сі-в алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до 8 вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають групи, перераховані вище при визначенні "С.-є алкілу", а також н-гептил, 5- метилгексил, 1-пропілбутил, 2-етил-2-метилбутил, н-октил, 5-метилгептил, 2,3-диметилгексил, 60 1-метил-1-пропілбутил і 2,2-діетилбутил.
ІО185) У даному винаході, "С.-іо алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до 10 вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають групи, перераховані вище при визначенні "Сі алкілу", а також 7- метилоктил, 5-етилгептил, н-децил, 8-метилноніл, 5,5-диметилоктил і 4-етил-б-метилгептил.
ЇО186| У даному винаході, "лінійний Сі алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до б вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. "Лінійний Сі-є алкіл" конкретно означає метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил і н-гексил.
ІЇО187| У даному винаході, "лінійний Сі-о алкіл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до 10 вуглецевих атомів, у результаті втрати одного довільного атома водню. "Лінійний Сі-1о алкіл" конкретно означає метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, п-ноніл і н-децил. 0188) У даному винаході, "морфоліно" означає морфолін-4-іл.
ІО189)| У даному винаході, ""морфоліно)Сі-є алкіл" означає Сі-є алкільну групу, заміщену за допомогою морфоліно. "Сі алкіл" визначений вище. Його конкретні приклади включають морфолінометил, морфоліноетил, морфоліно-н-пропіл, морфоліноізопропіл, морфоліно-н- бутил, морфоліноіїзобутил, морфоліно-вторбутил, морфоліно-третбутил, морфоліно-1- метилпропіл, морфоліно-н-пентил, морфоліноїзопентил, морфоліно-2-метилбутил, морфоліно- 1,1-диметилпропіл, морфоліно-1-етилпропіл, морфоліногексил, морфоліно-4-метилпентил і морфоліно-2-етилбутил. Його переважні приклади включають морфолінометил.
ІО190)| У даному винаході, ""морфоліно)С.-4 алкіл" означає Сі. алкільну групу, заміщену за допомогою морфоліно. "Сіл алкіл" визначений вище. Його конкретні приклади включають морфолінометил, морфоліноетил, морфоліно-н-пропіл, морфоліноізопропіл, морфоліно-н- бутил, морфоліноїзобутил, морфоліно-вторбутил, морфоліно-третбутил, і морфоліно-1- метилпропіл. Його переважні приклади включають морфолінометил.
ІО191)| У даному винаході, "(оксетаніл)С:-4 алкіл" означає С..4 алкільну групу, заміщену за допомогою оксетанілу. "Сі алкіл" визначений вище. Його конкретні приклади включають оксетанілметил, оксетанілетил, оксетаніл-н-пропіл, оксетанілізопропіл, оксетаніл-н-бутил,
Зо оксетанілізобутил, оксетаніл-вторбутил, оксетаніл-третбутил і оксетаніл-1-метилпропіл. Його переважні приклади включають оксетанілметил.
ЇО192| У даному винаході, "(4-6 членний гетероциклоалкіл)С1-4 алкіл" означає С. алкіл, заміщений 4-6 членним гетероциклоалкілом. "Сіл алкіл" визначений вище. "4-6 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 4 до 6 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з 0, 5 і М. "(4-6 членний гетероциклоалкіл)С -« алкіл" включає "(морфоліно) С. алкіл" і "(оксетаніл)С:-« алкіл". 0193) У даному винаході, "(карбоксі)С.1-в алкіл" означає С':-в алкіл, заміщений за допомогою карбокси. "С.-в алкіл" визначений вище. Його конкретні приклади включають карбокси-н-гексил, карбокси-н-гептил, карбокси-5-метилгексил, карбокси-1-пропілбутил, карбоксі-2-етил-2- метилбутил, карбокси-н-октил, карбокси-5-метилгептил, карбокси-2,3-диметилгексил, карбокси- 1-метил-1-пропілбутил і карбокси-2,2-діетилбутил. Його переважні приклади включають карбокси-н-гексил, карбокси-н-гептил і карбокси-н-октил.
У даному винаході, "(Сч-є алкоксі)С:-в алкіл" означає Сз-в алкіл, заміщений за допомогою Сі-6 алкокси. "Сів алкокси" і "Сі-в алкіл" визначені вище і нижче. Його конкретні приклади включають етокси-н-пропіл, н-пропокси-н-пропіл, н-бутокси-н-пропіл, н-гептоксипропіл, н- пропокси-н-гексил, н-бутокси-н-гексил, н-пропокси-н-гептил і н-бутокси-н-гептил. Його переважні приклади включають н-пропокси-н-пропіл і н-бутокси-н-гептил.
І0194| У даному винаході, "(С.1-з алкоксі)С.-4 акіл" означає С.г алкіл, заміщений за допомогою
Сіз алкокси. "Сіз алкокси" і "Сі алкіл" визначені вище і нижче. Його конкретні приклади включають метоксиметил, метоксіетил, етоксиметил, метокси-н-пропіл, етокси-н-пропіл, метокси-н-бутил і етокси-н-бутил. 0195) У даному винаході, "(С.-4 алкоксі)С.-4 акіл" означає С.г алкіл, заміщений за допомогою
Сі алкокси. "Сі алкокси" і "Сі алкіл" визначені вище і нижче. Його конкретні приклади включають групи, перераховані вище при визначенні "(Сі-з алкоксі)Сі-4 акілу", а також н- бутоксиметил, н-бутоксіетил, н-бутокси-н-пропіл і н-бутокси-н-бутил.
ІЇО196| У даному винаході, "(Сі-з алкоксі)Сіє алкіл" означає Сів алкіл, заміщений за допомогою Сі-з алкокси. "Сіз алкокси" і "Сіє алкіл" визначені вище і нижче. Його конкретні приклади включають групи, перераховані вище при визначенні "(С:1-з алкоксі)С:-4 акілу" і "(Сч1-4 алкоксі)С1.4 акілу". Його переважні приклади включають метокси-н-пропіл. 60 0197) У даному винаході, "ІНО-(СНг)оО)р|С:-є алкіл" стосується С'і-є алкілу, заміщеного за допомогою групи -(О(СНг)о)р-ОН. Сів алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають ІНО-((СНг)гО)з|пропіл. 0198) У даному винаході, "С.-5 алкілен" стосується двовалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що має від 1 до 5 вуглецевих атомів, у результаті втрати двох довільних атомів водню. "С:-5 алкілен" включає "Сч-з алкілен". Його конкретні приклади включають -СНе-, -СН(СНз)-, -С(СНз)»-, -СНеСНе-, -
СснесНн(СнНз)-, -СНС(СНз)2г-, -СН(СНоСН»з)-, -С(СНегСНз)2- і -«СН(ІСНаСНоСН»)-. Переважним є -
СНе-.
І0199| У даному винаході, два або більше замісники К? на 5-8 членному насиченому гетероциклічному кільці можуть разом утворювати Сі-5 алкілен, що зв'язує кільцеві атоми, до яких вони приєднані. У цьому випадку, насичене гетероциклічне кільце утворює біциклічне кільце або трициклічне кільце і так далі. 0200) У даному винаході, "С2-1о алкініл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого аліфатичного вуглеводню, що має від 2 до 10 вуглецевих атомів і що має щонайменше один потрійний зв'язок (два суміжних 5Р вуглецеві атоми), у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-метил-2-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3- пентиніл, 4-пентиніл, 1-метил-2-бутиніл, 1-метил-З-бутиніл, 2-метил-З-бутиніл, З-метил-1- бутиніл, 1,1-диметил-2-пропініл, 1-гексиніл, гептиніл, гептадіїніл, октиніл і октадіїніл. 02011 У даному винаході, "необов'язково заміщений Сг-1о алкініл" означає описаний вище незаміщений Сг-о алкініл або С2-оо алкініл, у якому один або більше атомів водню замінені на заздалегідь визначений замісник (замісники). Два або більше замісники на цій групі можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Один вуглецевий атом може бути заміщений за допомогою множини замісників. 0202) У даному винаході, "С2-є алкініл" стосується одновалентної групи, що утворюється з лінійного або розгалуженого аліфатичного вуглеводню, що має від 2 до 6 вуглецевих атомів і що має щонайменше один потрійний зв'язок (два суміжних 5Р вуглецеві атоми), у результаті втрати одного довільного атома водню. Його конкретні приклади включають етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-метил-2-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3- пентиніл, 4-пентиніл, 1-метил-2-бутиніл, 1-метил-З-бутиніл, 2-метил-З-бутиніл, З-метил-1- бутиніл, 1,1-диметил-2-пропініл і 1-гексиніл. 0203) У даному винаході, "необов'язково заміщений С2-є алкініл" означає описаний вище незаміщений Сг-є алкініл або Сг-є алкініл, у якому один або більше атомів водню замінені на заздалегідь визначений замісник (замісники). Два або більше замісники на цій групі можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Один вуглецевий атом може бути заміщений за допомогою множини замісників.
І0204| У даному винаході, "(карбоксі)С2є алкініл" означає Сов алкініл, заміщений за допомогою карбокси. Сов алкініл визначений вище. Його конкретні приклади включають карбоксіетиніл, карбокси-1-пропініл, карбокси-2-пропініл, карбокси-1-бутиніл, карбокси-2- бутиніл, карбокси-З-бутиніл, карбокси-1-метил-2-пропініл, карбокси-1-пентиніл, карбокси-2- пентиніл, карбокси-3-пентиніл, карбокси-4-пентиніл, карбокси-1-метил-2-бутиніл, карбокси-1- метил-З-бутиніл, карбокси-2-метил-З-бутиніл, карбокси-3З-метил-1-бутиніл, карбокси-1,1- диметил-2-пропініл і карбокси-1-гексиніл. Його переважні приклади включають карбокси-1- пентиніл і карбокси-1-гексиніл. 0205) У даному винаході, "(С:і-є алкоксі)С2-в алкініл" означає Сг-в алкініл, заміщений за допомогою Сі алкокси. Сів алкокси і Сов алкініл визначені вище. Його конкретні приклади включають етокси-1-пропініл, пропокси-1-пропініл, бутокси-1-пропініл, пропокси-1-бутиніл, пропокси-1-гексиніл, бутокси-1-гексиніл, пропокси-1-гептиніл і бутокси-1-гептиніл. Його переважні приклади включають етокси-1-пропініл, пропокси-1-пропініл, бутокси-1-пропініл, пропокси-1-бутиніл, пропокси-1-гексиніл і бутокси-1-гептиніл.
І0206| У даному винаході, ""(морфоліно)С2-в алкініл" означає Сг-в алкініл, заміщений за допомогою морфоліно. Сгє алкініл визначений вище. Його конкретні приклади включають морфоліноетиніл, морфоліно-1-пропініл, морфоліно-2-пропініл, морфоліно-1-бутиніл, морфоліно-2-бутиніл, морфоліно-З-бутиніл, морфоліно-1-пентиніл, морфоліно-2-пентиніл, морфоліно-3-пентиніл, морфоліно-4-пентиніл і морфоліно-1-гексиніл. Його переважні приклади включають морфоліно-1-пропініл, морфоліно-1-бутиніл і морфоліно-1-гептиніл.
І0207| У даному винаході, приклади "(морфоліно)С2-є алкінілу, заміщеного оксогрупою (оксогрупами)" включають (морфоліно)С2-є алкініл, заміщений однією або двома оксогрупами.
Його переважні приклади включають /3-(З-оксоморфолін-4-іл)-1-пропініл і (1,1- бо діоксотіоморфолін-4-іл)-1-пропініл.
Зб
0208) У даному винаході, "(3-6 членний оксациклоалкіл)С2-є алкініл" означає Сг алкініл, заміщений за допомогою 3-6 членного оксациклоалкілу. 3-6 членний оксациклоалкіл і С2-6 алкініл визначені в описі винаходу.
ІЇ0О209| У даному винаході, "(оксетаніл)С2вє алкініл" означає Сг2-є алкініл, заміщений за допомогою оксетанілу. Сов алкініл визначений вище. Його конкретні приклади включають оксетанілетиніл, оксетаніл-1-пропініл, оксетаніл-2-пропініл, оксетаніл-1-бутиніл, оксетаніл-2- бутиніл, оксетаніл-З-бутиніл, оксетаніл-1-пентиніл, оксетаніл-2-пентиніл, оксетаніл-З-пентиніл, оксетаніл-4-пентиніл і оксетаніл-1-гексиніл. Його переважні приклади включають оксетаніл-1- пропініл, оксетаніл-1-бутиніл і оксетаніл-1-пентиніл.
ІО210| У даному винаході, "(піролідино)С2-є алкініл" означає Сов алкініл, заміщений за допомогою піролідино. Сов алкініл визначений вище. Його конкретні приклади включають піролідиноетиніл, піролідино-1-пропініл, піролідино-2-пропініл, піролідино-1-бутиніл, піролідино- 2-бутиніл, піролідино-З-бутиніл, піролідино-1-пентиніл, піролідино-2-пентиніл, піролідино-3- пентиніл, піролідино-4-пентиніл і піролідино-1-гексиніл. Його переважні приклади включають піролідино-1-пропініл. 0211) У даному винаході, "(Сз-є циклоалкіл)С»-в алкініл" означає Сг-в алкініл, заміщений за допомогою Сз-є циклоалкілу. Сзє циклоалкіл і Сов алкініл визначені вище. Його конкретні приклади включають циклопропілетиніл, циклобутилетиніл, циклопентилетиніл, циклогексилетиніл, циклопропіл-1-пропініл, циклобутил-1-пропініл, циклопентил-1-пропініл, циклогексил-1-пропініл, циклопропіл-1-бутиніл, циклобутил-1-бутиніл, циклопентил-1-бутиніл і циклогексил-1-бутиніл. Його переважні приклади включають циклопропілетиніл, циклобутилетиніл, циклопентилетиніл, циклопропіл-1-пропініл, циклобутил-1-пропініл |і циклопентил-1-пропініл. (0212| У даному винаході, "ІНО-(СНг)оО)р|Сг2-в алкініл" означає Сгв алкініл, заміщений групою -(О(СНг)о)р-ОН. Сов алкініл визначений вище. Його конкретні приклади включають (НО- (СнНг)гО)з|пропініл і (НО-(СНг)20)г|пропініл. 0213) У даному винаході, "І(М-((Сч-з алкоксі)Сч-4 акіл)-М-(С:-з алкіл)аміно|С»-є алкініл" означає
Сг-в алкініл, заміщений за допомогою М-((С:і-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(Сі-з алкіл)аміно. У цьому контексті, "(М-(Сі-з алкоксі)С 1-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С2-є алкініл" ії "Сов алкініл" визначені в
Зо цьому описі винаходу. Конкретні приклади включають (|М-(2-метоксіетил)-М-(метил)аміно|етиніл,
ІМ-(2-метокси-1,1-диметилетил)-М-(метил)аміно|етиніл і // (М-(2-метокси-2-метил-1-пропіл)-М- (метил)аміно|етиніл. (0214) У даному винаході, "С:і-з алкокси" означає групу Сі-з алкіл-О-. У цьому контексті, С1-з алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метокси, етокси, 1-пропокси і 2- пропокси. 0215) У даному винаході, "С:1-4 алкокси" означає групу Сч-4 алкіл-О-. У цьому контексті, С1-4 алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метокси, етокси, 1-пропокси, 2- пропокси, н-бутокси, ізобутокси, вторбутокси і третбутокси. (0216) У даному винаході, "С:1-5 алкокси" означає групу Сі-5 алкіл-О-. У цьому контексті, С1-5 алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метокси, етокси, 1-пропокси, 2- пропокси, н-бутокси, ізобутокси, вторбутокси, третбутокси і 1-пентилокси. 0217) У даному винаході, "С:1-6є алкокси" означає групу Сі-є алкіл-О-. У цьому контексті, С1-6 алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метокси, етокси, 1-пропокси, 2- пропокси, н-бутокси, ізобутокси, вторбутокси, третбутокси, 1-пентилокси і 1-гексилокси. 02181) У даному винаході, "С1-в алкокси" означає групу Св алкіл-О-. Його конкретні приклади включають групи, перераховані вище при визначенні "Сі-є алкокси", а також 1-гептилокси і 1- октилокси.
ІЇ0219| У даному винаході, "(карбоксі)Сі-3 алкокси" означає Сів алкокси, заміщений за допомогою однієї карбоксильної групи. "Сі-в алкокси" визначений вище. Його конкретні приклади включають карбокси-н-пропокси, карбокси-н-бутокси, карбокси-н-пентокси і карбокси-н-гексокси.
І0220| У даному винаході, ""морфоліно)С:1і-є алкокси" означає Сі- алкокси, заміщений за допомогою морфоліно. "Сі алкокси" визначений вище. Його конкретні приклади включають морфолінометокси, морфоліноетокси, морфоліно-1-пропокси, морфоліно-2-пропокси, морфоліно-н-бутокси, морфоліно-ізобутокси, морфоліно-вторбутокси, морфоліно-третбутокси, морфоліно-1-пентилокси і морфоліно-1-гексилокси. Його переважні приклади включають морфоліноетокси. (0221) У даному винаході, "(3-6 членний оксациклоалкіл)С:1-4 алкокси" означає С:-4 алкокси, заміщений за допомогою 3-6 членного оксациклоалкілу. "Сіл алкокси" визначений вище. 3-6 членний оксациклоалкіл означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від З до 6 бо атомів, які утворюють кільце, що містять один або два (переважно один) атом кисню. "(3-6 членний оксациклоалкіл)С:-4 алкокси" включає (оксираніл)С:-4 алкокси, (оксетаніл)С.-4 алкокси і (оксоланіл)С: 4 алкокси. Його конкретні приклади включають оксиранілметокси, оксиранілетокси, оксираніл-1-пропокси, оксираніл-н-бутокси, оксетанілметокси, оксетанілетокси, оксетаніл-1- пропокси, оксетаніл-н-бутокси, оксоланілметокси, оксоланілетокси, оксоланіл-1-пропокси й оксоланіл-н-бутокси. Його переважні приклади включають оксоланілметокси, оксиранілметокси й оксетанілметокси.
І0222| У даному винаході, "3-6 членний оксациклоалкілокси" означає 3-6 членний оксациклоалкіл-О-. "3-6 членний оксациклоалкіл" визначений вище. Його конкретні приклади включають оксиранілокси, оксетанілокси, оксоланілокси й оксанілокси. Переважними є оксетанілокси, оксоланілокси або оксанілокси. 0223) У даному винаході, "4-6 членний азотовмісний гетероциклоалкілокси" означає 4-6 членний азотовмісний гетероциклоалкіл-О-. "4-6 членний азотовмісний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 4 до 6 атомів, які утворюють кільце, що містять один або два атоми азоту. Його конкретні приклади включають піролідинілокси й азетидинілокси. (0224| У даному винаході, "(піридиніл)С1-4 алкокси" означає Сі-4 алкокси, заміщений за допомогою піридинілу. "Сі алкокси" визначений вище. Його конкретні приклади включають піридинілметокси, піридинілетокси, піридиніл-1-пропокси і піридиніл-н-бутокси. Його переважні приклади включають піридинілметокси. (0225) У даному винаході, "(піримідиніл)Сі-4 алкокси" означає С:-4 алкокси, заміщений за допомогою піримідинілу. "Сіл алкокси" визначений вище. Його конкретні приклади включають піримідинілметокси, піримідинілетокси, піримідиніл-1-пропокси і піримідиніл-н-бутокси. Його переважні приклади включають піримідинілметокси. (0226) У даному винаході, "(1,2,4-триазоліл)С.-4 алкокси" означає С.-4 алкокси, заміщений за допомогою 1,2,4-триазолілу. "Сі4 алкокси" визначений вище. Його конкретні приклади включають 1,2,4-триазолілметокси, 1,2,4-триазолілетокси, 1,2,4-триазоліл-1-пропокси і 1,2,4- триазоліл-н-бутокси. Його переважні приклади включають 1,2,4-триазолілетокси. (0227| У даному винаході, "(3-6 членний гетероциклоалкіл)С:-є алкокси" означає Сі-є алкокси, заміщений за допомогою 3-6 членного гетероциклоалкілу. 3-6 членний гетероциклоалкіл
Зо означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від З до 6 атомів, які утворюють кільце, які містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, 5 і М. Сі-є алкокси визначений вище. "(3-6 членний гетероциклоалкіл)Сі- алкокси" включає (морфоліно)Сз- валкокси, (3-6 членний оксациклоалкіл)С.1-4 алкокси, (піролідиніл)С:-4 алкокси, (азетидиніл)Сч1-4 алкокси і (піперидиніл)С1-4 алкокси. Його конкретні приклади включають морфолінометокси, морфоліноетокси, морфоліно-1,1-диметил-етокси(морфоліно-третбутокси), морфоліно-1-метил- етокси(морфоліно-2-пропокси), тетрагідрофуранілметокси, піролідинілметокси, піролідинілетокси, азетидинілметокси, азетидинілетокси, піперидинілметокси, піперидинілетокси, піперазинілметокси, піперазинілетокси.
ІЇ0228| У даному винаході, "(5-6 членний гетероарил)С:-4 алкокси" означає Сі-4 алкокси, заміщений за допомогою 5-6 членного гетероарилу. 5-6 членний гетероарил і С:і-4 алкокси визначені у винаході. Його конкретні приклади включають 1,2,4-триазолілетокси.
І0229| У даному винаході, "(С1-є алкоксі)Сі-ї алкокси" означає Сі-є алкокси, заміщений за допомогою Сі-є алкокси. "Сі- алкокси" визначений вище. "(Сі-є алкоксі)Сі- алкокси" включає "(Ста алкоксі)Сі-є алкокси", "Сі-з алкоксі(Сі алкокси)" і іншу подібну групу. Його конкретні приклади включають метоксиметокси, метоксіетокси, етоксиметокси, етоксієетокси, метоксипропокси, етоксипропокси, пропоксиметокси, пропоксіетокси, пропоксипропокси, метоксибутокси, етоксибутокси, пропоксибутокси, бутоксиметокси, бутоксіетокси, бутоксипропокси, бутоксибутокси, метоксипентокси, етоксипентокси, пропоксипентокси, бутоксипентокси, пентоксиметокси, пентоксіетокси, пентоксипропокси, пентоксибутокси, пентоксипентокси, метоксигексокси, етоксигексокси, пропоксигексокси, бутоксигексокси, пентоксигексокси, гексоксиметокси, гексоксіетокси, гексоксипропокси, гексоксибутокси, гексоксипентокси і гексоксигексокси. Його переважні приклади включають пропоксибутокси, пропоксипентокси і пропоксигексокси.
І0230| У даному винаході, "(С1-є алкоксі)Сі-в алкокси" означає Сі-в алкокси, заміщений за допомогою Сів алкокси. "Сі-є алкокси" і "Сі-в алкокси" визначені вище. Його конкретні приклади включають групи, перераховані вище при визначенні "(Сі-є алкоксі)Сі-є алкокси", а також гексоксигептилокси і гексоксіоктилокси.
І0231| У даному винаході, "(Сі-з алкоксі(Сі-4 алкоксі))Сі-4 алкокси" означає С: алкокси, заміщений за допомогою Сі-з алкоксі(Сі4 алкокси). "С1і-з алкоксі(Сі4 алкокси)" означає Сі-4 60 алкокси, заміщений за допомогою Сі-з алкокси. "Сі-4 алкокси" і "Сі-з алкокси" визначені вище.
Його конкретні приклади включають метоксіетоксіетокси, етоксіетоксіетокси і метоксіетоксиметокси. (02321 У даному винаході, "(М-((Сч-з алкоксі)С.-4 акіл)-М-(Сі-з алкіл)аміно|С:-4 алкокси" означає
Сіл алкокси, заміщений за допомогою М-((С:-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(С:і-з алкіл)луаміно. У цьому контексті, "(М-((Сі-з алкоксі)Сі-4 акіл)-М-(Сіз алкіл)яаміно|ї означає аміно, заміщений за допомогою (С:-з алкоксі)С 1-4 акілу і Сі-з алкілу. (Сі-з алкоксі)С-ч-4 акіл і Сі-з алкіл визначені вище.
Конкретні приклади "ІМ-((С:-з алкоксі)С1-4 акіл)-М-(С1-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси" включають (М- (метоксіетил)-М-(метил)аміно|етокси, (М-(метокси-1,1-диметилетил)-М-(метил)аміно|етокси і (М-(- метокси-2-метил-1-пропіл)-М-(метил)аміно|етокси.
І0233| У даному винаході, "(М-(3-6 членний гетероциклоалкіл)-М-(Сі-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси" означає С.-4 алкокси, заміщений за допомогою М-(3-6 членний гетероциклоалкіл)-М-(С1- з алкіл)аміно. У цьому контексті, "(М-(3-6 членний гетероциклоалкіл)-М-(С:1-з алкіл)ламіно|" означає аміно, заміщений за допомогою 3-6 членного гетероциклоалкілу і Сі-з алкілу. 3-6 членний гетероциклоалкіл визначений у винаході. Його конкретні приклади включають (|М- тетрагідрофураніл-М-(метил)аміно|етокси, ІМ-тетрагідропіраніл-М-(метил)аміно|)єтокси і ІМ- оксетаніл-М-(метил)аміно|етокси.
І0234| У даному винаході, ІМ, М-ди((гідроксі)С1-4 алкіл)аміно|С1-4 алкокси, заміщений за допомогою М, М-ди((гідроксі)С1-4 алкіл)-аміно. "ІМ, М-ди((гідроксі)Сч-4 алкіл)ламіно)" означає аміно, заміщений за допомогою двох (гідроксі)С:-4 алкільних груп. (Гідроксі)Сі-4 алкіл означає Сі-4 алкіл, заміщений однією гідроксильною групою. Його конкретні приклади включають (М, М-ди(2- гідроксіетил)аміно|етокси.
І0235| У даному винаході, "|М-((С1і-з алкокси)карбоніл)С1і-з алкіл-М-(Сі-з алкіл)аміно|С1-4 алкокси" означає Сі-4 алкокси, заміщений за допомогою М-((С1-з алкокси)карбоніл)С:-з алкіл-М- (Сі-з алкіл)аміно. (М-(С1і-з алкокси)карбоніл)Сі-з алкіл-М-(С1і-з алкіл)ламіно| означає аміно, заміщений за допомогою ((Сі-з алкокси)карбоніл)Сі-з алкілу і Сіз оалкілу. "(Сі-з алкокси)карбоніл) С -з алкіл" означає С.-з алкіл, заміщений за допомогою (Сі-з алкокси)карбонілу.
Його конкретні приклади включають (М-((метокси)карбоніл)метил-М-метиламіно|етокси. (0236) У даному винаході, "(М-(гідроксі)С.1-4 алкіл-М-(С1-з алкілламіно|С1-4« алкокси" означає Сі-4 алкокси, заміщений за допомогою М-(гідроксі)С1-4 алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно. "М-(гідроксі)С 1-4 алкіл-М-(С1-з алкіллуаміно" означає аміно, заміщений за допомогою (гідроксі)С1-4 алкілу і Сі-з алкілу. "(Гідроксі)С:.4 алкіл" означає С:.4 алкіл, заміщений однією гідроксильною групою. Його конкретні приклади включають (М-(2-гідроксіетил)-М-метиламіно|етокси.
І0237| У даному винаході, "ІМ, М-ді((Сі-з алкоксі)С:-4 акіл)уаміно|С1-є алкокси" означає Сі-є алкокси, заміщений за допомогою М, М-ді((С:-з алкоксі)С:-4 акіл)аміно. "М, М-ді((С1-з алкоксі)С 1-4 акіл)аміно" означає аміно, заміщений за допомогою двох (Сі-з алкоксі)С:-4 акільних груп."(Сч1-з алкоксі)Сі-4 акіл" визначений вище. Його конкретні приклади включають (|М, М- ди((метоксі)етокси)аміно|етокси.
ІЇ0О238| У даному винаході, "ІМ, М-ді(Сі-з алкіл)уаміно|Сі-- алкокси" означає Сі- алкокси, заміщений за допомогою М, М-ді(С1і-з алкіл)луаміно. "М, М-ді(Сі-з алкіл) аміно" означає аміно, заміщений за допомогою двох Сі-з алкільних груп."Сі-є алкокси" і "Сі-з алкіл" визначені вище.
Його конкретні приклади включають 3-|М, М-ди(метил)аміно|-2,2-диметил-пропокси.
І0239| У даному винаході, "(М-(М-(С1-4 алкілукарбоніл-М-(С1-з алкілламіно| Сч1-4 алкіл-М-(С1-з алкіллуаміно|С1-4 алкокси" означає Сі алкокси, заміщений за допомогою М-(М-(Сч1-4 алкіл) карбоніл-М-(Сч-з алкіл) аміно) Сі-« алкіл-М-(С1-з алкіл)аміно. С1-4 алкокси визначений раніше. "М-
ІМ-(С1-4. алкіл)укарбоніл-М-(С1-з алкіл) аміно| Сі-4 алкіл-М-(Сіз алкіл)аміно" означає аміно, заміщений за допомогою (|М-(С:-4 алкіл)укарбоніл-М-(Сч-з алкіл)аміно) С-ч-4 алкілу і Сі-з алкілу. С1-з алкіл визначений раніше. "|М-(С1-4 алкіл) карбоніл-М-(С.1-з алкіл) аміно! Сі-4 алкіл" означає Сі-4 алкіл, заміщений за допомогою М-(Сі-4 алкіл)укарбоніл-М-(С1-з алкіл)аміно. "М-(С1-4 алкіл) карбоніл-М-(С1-з алкілламіно" означає аміно, заміщений за допомогою (Сз.-4 алкіл)карбонілу і С1-з алкілу. Його конкретні приклади включають 2-ІМ-(2-(М-ацетил-М-(метил)аміно)етилі|-М- (метил)аміно|-етокси. (0240) У даному винаході, "(М-(М-(С1-4 алкілукарбоніламіно|С.1-4 алкіл-М-(Сч1-з алкіл)аміно|С 1-4 алкокси" означає Сі алкокси, заміщений за допомогою М-(М-(С1-4 алкіл/укарбоніламіно|Сч1-4 алкіл-М-(С1-з алкіл)яаміно. Сі-4 алкокси визначений раніше. "М-(М-(С1-4 алкілукарбоніламіно|Сч1-4 алкіл-М-(С1і-з алкілламіно" означає аміно, заміщений за допомогою / |М-(С1-4 алкіл)укарбоніламіно|С1-4 алкілу і Сі-з алкілу. Сіз алкіл визначений раніше. "(М-(С:1-4 алкіл) карбоніламіно|Сі-4 алкіл" означає Сі алкіл, заміщений за допомогою /- М-(С1-4 алкіл)укарбоніламіно. "М-(Сч-4 алкілукарбоніламіно" означає аміно, заміщений за допомогою (С 1-4 алкіл)карбонілу. Його конкретні приклади включають /2-(М-(2-(ацетиламіно)етилі|-М- бо (метил)аміно|етокси.
0241) У даному винаході, "С.і-з алкілтіо" означає групу Сі-з алкіл-5-. У цьому контексті, Сч1-з алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо і ізопропілтіо. (0242) У даному винаході, "С..4 алкілтіо" означає групу С.-4 алкіл-5-. У цьому контексті, Сч1-4 алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо, ізобутилтіо і третбутилтіо. 0243) У даному винаході, ""морфоліно)С:1-4 алкілтіо" означає С.і-4 алкілтіо, заміщений за допомогою морфоліно. Сі-4 алкілтіо визначений вище. Його конкретні приклади включають морфолінометилтіо, морфоліноетилтіо, морфоліно-н-пропілтію, морфоліно-ізопропілтіо, морфоліно-н-бутилтіо, морфоліно-ізобутилтіо і морфоліно-третбутилтіо. Його переважні приклади включають морфоліноетилтіо. (0244) У даному винаході, "(5-6 членний гетероциклоалкіл)С.-4 алкілтіо" означає С. алкілтіо, заміщений за допомогою 5-6 членного гетероциклоалкілу. 5-6 членний гетероциклоалкіл і Сч1-4 алкілтіо визначені у винаході. "(5-6 членний гетероциклоалкіл)Сі-4 алкілтіо" включає "(морфоліно) С.г алкілтіо". Його переважні приклади включають 2-морфоліноетилтіо. (0245) У даному винаході, "(Сі-є алкіл/укарбоніл" означає групу Сі-є алкіл-Ф(0)-. У цьому контексті, Сі-в алкіл визначений вище. "(С:.-є алкіл)карбоніл" включає "(Сі алкіл)карбоніл". Його конкретні приклади включають метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, вторбутилкарбоніл, третбутилкарбоніл, 1- метилпропілкарбоніл, н-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, 2-метилбутилкарбоніл, 1,1- диметилпропілкарбоніл, 1-етилпропілкарбоніл, гексилкарбоніл, 4-метилпентилкарбоніл і 2- етилбутилкарбоніл.
І0246| У даному винаході, "ді(С1і-з алкіллуаміно)укарбоніл" означає карбоніл, заміщений за допомогою ді(С:-з алкіл)аміно. "Ді(С:-з алкіл)яаміно" означає аміно, заміщений за допомогою двох
Сіз о алкільних груп. Його конкретні приклади включають диметиламінокарбоніл. |і діетиламінокарбоніл. (0247| У даному винаході, "(Сі-з алкіл)усульфоніл" означає групу Сі-з алкіл-5О2-. У цьому контексті, Сі-з алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метилсульфоніл, етилсульфоніл і н-пропілсульфоніл. Його переважні приклади включають метилсульфоніл.
Зо (0248) У даному винаході, "(С1-є алкокси)карбоніл" означає групу Сі-є алкіл-0О-С(О)-. У цьому контексті, Сів алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають групи, перераховані при визначенні "(Сі-4 алкокси)карбонілу", а також н-пентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, 2-метилбутокси-карбоніл, 1,1-диметилпропоксикарбоніл, 1-етилпропоксикарбоніл, гексилоксикарбоніл, 4-метилпентилоксикарбоніл і 2-етилбутокси-карбоніл. (02491 У даному винаході, "(С1-4 алкокси)карбоніл" означає групу Сі-4 алкіл-0О-С(О)-. У цьому контексті, Сі алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл і 1-метилпропоксикарбоніл. (02501 У даному винаході, "(С1-з алкокси)карбоніл" означає групу Сі-з алкіл-0О-С(О)-. У цьому контексті, Сі-з алкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл і ізопропоксикарбоніл. 0251) У даному винаході, "(Сч-4 алкокси)карбоніл) С:і-є алкіл" означає С':-є алкіл, заміщений за допомогою (Сі-4 алкокси)карбонілу. У цьому контексті, (Сі-4 алкокси)карбоніл і Сі-є алкіл визначені вище. Його конкретні приклади включають метоксикарбонілметил, метоксикарбонілетил, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил, н-пропоксикарбонілметил і ізопропокси-карбонілметил. Його переважні приклади включають метоксикарбонілметил і метоксикарбонілетил.
І0252| У даному винаході, "(С:і-з алкокси)карбоніл)Сі-з алкокси" означає Сі-з алкокси, заміщений за допомогою (Сі-зз алкокси)карбонільної групи. У цьому контексті, (С1-з алкокси)карбоніл і Сіз оалкіл визначені вище. Його конкретні приклади включають метоксикарбонілметокси, метоксикарбонілетокси, етоксикарбонілметокси, етоксикарбонілетокси, н-пропоксикарбоніл-метокси і ізопропоксикарбонілметокси. Його переважні приклади включають метоксикарбонілметокси і метоксикарбонілетокси.
ІЇ0О253| У даному винаході, "Св-о арил" означає одновалентну ароматичну вуглеводневу кільцеву групу. Приклади Св-іо арилу включають феніл, 1-нафтил, і 2-нафтил. (0254| У даному винаході, "(Св-о арил)карбоніл" означає групу Св-ло арил-С(О0)-. У цьому контексті, Свло арил визначений вище. Його конкретні приклади включають фенілкарбоніл, 1- нафтилкарбоніл і 2-нафтилкарбоніл. 0255) У даному винаході, "5-10 членний гетероарил" означає ароматичну кільцеву групу, що 60 складається з від 5 до 10 атомів, які утворюють кільце, що містять один або декілька
(наприклад, від 1 до 5, переважно, від 1 до 3) гетероатомів. Кільце може являти собою моноциклічне або біциклічне кільце. Приклади "5-10 членного гетероарилу" включають "5-6 членний гетероарил". Конкретні приклади "5-10 членного гетероарилу" включають тієніл, піридазиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, хінолініл, ізохіноліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, імідазоліл, фурил, тіоксазоліл, піроліл, тетразоліл, оксопіримідиніл, нафтил, бензодіоксиніл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, індазоліл, бензотієніл, бензофураніл, бензопіраніл і триазоліл. 0256) У даному винаході, "5-6 членний гетероарил" означає ароматичну кільцеву групу, що складається з 5 або 6 атомів, які утворюють кільце, що містять один або декілька (наприклад, від 1 до 4, переважно, від 1 до 3, більш переважно 1 або 2) гетероатомів. Його конкретні приклади включають тієніл, піридазиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, фурил, тіоксазоліл і триазоліл.
І0257| У даному винаході, "Сз-є насичене карбоциклічне кільце" стосується циклоалканового кільця, що має від З до 6 вуглецевих атомів, які утворюють кільце, і воно включає, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан і циклогексан. У формулі (І), КЕ ії Е? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати Сз-є насичене карбоциклічне кільце. У цьому випадку, Сзє насичене карбоциклічне кільце утворює спірокільце. У формулі (І), Сз-6 насичене карбоциклічне кільце, утворене К' і 2? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, являє собою, переважно, циклобутан, циклопентан або циклогексан, особливо переважно, циклобутан або циклопентан. 0258) У даному винаході, "5-8 членне насичене гетероциклічне кільце" означає насичену гетероциклічну групу, що складається від 5 до 8 атомів, які утворюють кільце, що містять один М як гетероатом. Його конкретні приклади включають піролідин, піперидин, азепан і азокан, і, зокрема, включають піролідин і піперидин. 0259) У даному винаході, п являє собою, переважно, ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3, особливо переважно, 1 або 2. 0260 Коли Ке (або Ех) являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка (або Ку), або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або
Зо більше замісниками Ка (або Ку), Село арил являє собою, переважно, феніл, і 5-10 членний гетероарил являє собою, переважно, індоліл. Зокрема, коли Р і ЕР разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, не утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, Ке являє собою, переважно, феніл. 0261) У даному винаході, Аг' (або Аг) являє собою, переважно, феніл, нафтил, фурил, тієніл, піридазиніл, піразиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, хінолініл, ізохіноліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, піридиніл, піримідиніл або індоліл. Ці групи, кожна, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, вибраними з КБ (або Б7"), Кс (або 27), і ва (або КУ). Коли ЕК" ії КЕ? разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне або кільце у випадку сполуки, представленої формулою (ІІ), Аг! (або Аг) являє собою, більш переважно, феніл, фурил, піридиніл або піримідиніл. 02621 Коли Р" і Е? разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, не утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, Аг являє собою, переважно, феніл, піридиніл або піримідиніл. 0263) У даному винаході, Ка (або К23) являє собою, переважно, феніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл, хінолініл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піразиніл, фурил, тіадіазоліл, тіоксазоліл, оксадіазоліл, піроліл, тетразоліл, оксопіримідиніл, нафтил, бензодіоксиніл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, індоліл, індазоліл, бензотієніл, бензофураніл, бензопіраніл, піперазиніл, піперидил, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, діоксопіролідиніл, діоксопіперидиніл, діоксотетрагідро-піримідиніл, оксоїмідазолідиніл або діоксоіїмідазолідиніл. Ці групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками К"". Коли Е" і Е? разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне або кільце у випадку сполуки, представленої формулою (І), Ра (або 23) являє собою, переважно, феніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл, хінолініл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл або піперазиніл, більш переважно, феніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл, хінолініл або піперидиніл. Коли КК? і КК? разом з вуглецевим атомом і атомом азоту, до яких вони приєднані, не утворюють 5-8 членне насичене гетероциклічне кільце, Ка (або К23) являє собою, переважно, феніл, піридиніл, піримідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл або 60 піперазиніл, більш переважно, феніл, піридиніл або піримідиніл.
І0264| У даному винаході, "Сзє циклоалкіл" означає циклічну насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має від З до 6 вуглецевих атомів. Його конкретні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
І0265| У даному винаході, "Сз-;7 циклоалкіл" означає циклічну насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має від З до 7 вуглецевих атомів. Його конкретні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. (0266) У даному винаході, "3-10 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від З до 10 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних із ОО, 5 і М. Гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічний, біциклічний або спіроциклічний гетероциклоалкіл. Конкретні приклади "3-10 членного гетероциклоалкілу" включають групи, перераховані пізніше при визначенні "4-10 членного гетероциклоалкілу", а також оксираніл. (0267) У даному винаході, "4-10 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 4 до 10 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з ОО, З і М. Гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічний, біциклічний або спіроциклічний гетероциклоалкіл. Приклади "4-10 членного гетероциклоалкілу" включають "5-10 членний гетероциклоалкіл", "5-8 членний гетероциклоалкіл", "5-8 членний гетероциклоалкіл" і "5-6 членний гетероциклоалкіл". Конкретні приклади "4-10 членного гетероциклоалкілу" включають групи, перераховані пізніше при визначенні "5-10 членного гетероциклоалкілу", а також оксетаніл, азетидиніл і 3,7 -діокса-9-азабіцикло|3.3.1|нонаніл. 0268) У даному винаході, "5-10 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 5 до 10 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з ОО, 5 і М. Гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічний, біциклічний або спіроциклічний гетероциклоалкіл. Приклади "5-10 членного гетероциклоалкілу" включають "6-8 членний гетероциклоалкіл" і "5-6 членний гетероциклоалкіл". Конкретні приклади "5-10 членного гетероциклоалкілу" включають піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептил, 2-азаспіро|Ї3.З|гептил, 2,6-діазаспіро|3.3|)гептил і 2-тіа-6-азаспіро|3.З)гептил. 0269) У даному винаході, "4-8 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 4 до 8 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з ОО, 5 і М. Гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічний, біциклічний або спіроциклічний гетероциклоалкіл. Конкретні приклади "4-8 членного гетероциклоалкілу" включають приклади, описані як конкретні приклади "5-8 членного гетероциклоалкілу". (0270) У даному винаході, "5-8 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 5 до 8 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з ОО, 5 і М. Гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічний, біциклічний або спіроциклічний гетероциклоалкіл. Приклади "5-8 членного гетероциклоалкілу" включають "6-8 членний гетероциклоалкіл" і "5-6 членний гетероциклоалкіл". Конкретні приклади "5-8 членного гетероциклоалкілу" включають приклади, описані як конкретні приклади "6-8 членного гетероциклоалкілу". 0271) У даному винаході, "6-8 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 6 до 8 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з ОО, 5 і М. Гетероциклоалкіл може являти собою моноциклічний, біциклічний або спіроциклічний гетероциклоалкіл. Його конкретні приклади включають піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрофураніл, / 2-окса-6- азаспіроЇ3.З|гептил, 2-азаспіро|3.З|гептил, 2,6-діазаспіро|3.3|гептил, і 2-тіа-6-азаспіро|З.З)гептил і, зокрема, включають 2-оксо-б-азаспіро|3.З|гептил, 2-азаспіро|3.З|гептил, 2,6-діазаспіро|3.3|- гептил і 2-тіа-б-азаспіро|3.З|гептил. 0272) У даному винаході, "3-6 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від З до 6 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, 5 і М. Його конкретні приклади включають групи, перераховані пізніше при визначенні "5-6 членного гетероциклоалкілу", а також оксетаніл. 0273) У даному винаході, "4-6 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від 4 до 8 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох гетероатомів, вибраних з О, 5 і М. Його конкретні приклади включають групи, перераховані пізніше при визначенні "5-6 членного гетероциклоалкілу". (0274) У даному винаході, "5-6 членний гетероциклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з 5 або 6 атомів, які утворюють кільце, що містять від одного до трьох бо гетероатомів, вибраних з 0, З і М. Конкретні приклади гетероциклоалкілу включають піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піролідиніл, тетрагідропіраніл «|і тетрагідрофураніл. 0275) У даному винаході, "3-6 членний оксациклоалкіл" означає насичену гетероциклічну групу, що складається з від З до 6 атомів, які утворюють кільце, що містять один або два атоми кисню. Його конкретні приклади включають оксетаніл, тетрагідрофураніл і тетрагідропіраніл. 0276) У даному винаході, "3-10 членний гетероциклоалкілокси" означає групу 3-10 членний гетероциклоалкіл-О-. У цьому контексті, 3-10 членний гетероциклоалкіл визначений вище. Його конкретні приклади включають оксиранілокси, оксетанілокси, тетрагідрофуранілокси (Іі тетрагідропіранілокси. Переважним є тетрагідропіранілокси.
І0277| У даному винаході, "5-10 членний гетероциклоалкілокси" означає групу 5-10 членний гетероциклоалкіл-О-. У цьому контексті, 5-10 членний гетероциклоалкіл визначений вище. "5-10 членний гетероциклоалкілокси" являє собою, переважно, тетрагідропіранілокси або тетрагідрофуранілокси, особливо переважно, тетрагідропіранілокси. 0278) У даному винаході, "4-6 членний гетероциклоалкілокси" означає групу 4-6 членний гетероциклоалкіл-О-. У цьому контексті, 4-6 членний гетероциклоалкіл визначений вище.
І0279| У даному винаході, "5-6 членний гетероциклоалкілокси" означає групу 5-6 членний гетероциклоалкіл-О-. У цьому контексті, 5-6 членний гетероциклоалкіл визначений вище. 0280) У даному винаході, "3-6 членний гетероциклоалкілокси" означає групу 3-6 членний гетероциклоалкіл-О-. У цьому контексті, 3-6 членний гетероциклоалкіл визначений вище.
ЇО281| У даному винаході, "3-10 членний гетероциклоалкіл", "4-10 членний гетероциклоалкіл", "5-10 членний гетероциклоалкіл", "5-8 членний гетероциклоалкіл", "6-8 членний гетероциклоалкіл", "4-8 членний гетероциклоалкіл", "3-6 членний гетероциклоалкіл", "5- б членний гетероциклоалкіл", "5-10 членний гетероциклоалкілокси", "3-6 членний гетероциклоалкілокси", "5-6 членний гетероциклоалкілокси" або "4-6 членний азотовмісний гетероциклоалкілокси" можуть бути заміщені заздалегідь визначеним замісником (замісниками).
У цьому випадку, замісник (замісники) вводять у кожну з цих груп через вуглецевий атом або гетероатом, що утворюють кільце гетероциклоалкілу або гетероциклоалкілокси. (02821) Коли Ке (або Кх) являє собою 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка (або Ку), ця група містить, наприклад, від одного до трьох
Зо атомів азоту як групи, що утворюють кільце.
І0283| Коли Ка (або Ку) являє собою 5-10 членний гетероциклоалкілокси, 3-6 членний гетероциклоалкілокси або 4-6 членний гетероциклоалкілокси, ця група містить, наприклад, від одного до трьох атомів кисню або один атом азоту як групи, що утворюють кільце. Приклади гетероциклоалкілоксильної групи включають тетрагідропіранілокси, оксетанілокси, піролідинілокси, азетидинілокси і піперидинілокси. (0284| Коли К'О (або К'"9) являє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл, 3-6 членний гетероциклоалкіл або 5-6 членний гетероциклоалкіл, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки, переважно, атом азоту й атом кисню як групи, що утворюють кільце. Коли КО (або КК" 9) являє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4- 10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл, 3-6 членний гетероциклоалкіл або 5-6 членний гетероциклоалкіл, ця група являє собою, переважно, морфолініл, гомоморфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, піролідиніл, азетидиніл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл, більш переважно, морфолініл. Ці групи, кожна, необов'язково заміщена замісником (замісниками), описаним як замісники для відповідної гетероциклоалкільної групи.
І(0285| Коли КК" (або К'") являє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл або 5-6 членний гетероциклоалкіл, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атома азоту й атома кисню, як групи, що утворюють кільце. (0286) Коли АВ" (або К'") являє собою Сз-є циклоалкіл, 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл або 5-6 членний гетероциклоалкіл, ця група являє собою, переважно, циклопентил, морфолініл, піролідиніл, гомоморфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл, більш переважно, циклопентил, морфолініл або піролідиніл. Ці групи, кожна, необов'язково заміщена замісником (замісниками), описаним як замісники для відповідної циклоалкільної або гетероциклоалкільної групи. (0287| Коли К'2 (або КК" 2) являє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл, 3-6 членний гетероциклоалкіл, або 5-6 60 членний гетероциклоалкіл, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів,
вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки, переважно, атома азоту й атома кисню, як групи, що утворюють кільце.
І0288| Коли БК? (або КК") являє собою 5-10 членний гетероарил або 5-6 членний гетероарил, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки, переважно, атома азоту й атома кисню, як групи, що утворюють кільце. Більш переважно, щоб ця група містила один атом азоту як гетероатом.
І0289| Коли КК? (або К"7) являє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл, 3-6 членний гетероциклоалкіл, 5-6 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероарил або 5-6 членний гетероарил, ця група являє собою переважно морфолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, азетидиніл, тіоморфолініл, оксетаніл, піридиніл або 1,2,4-триазоліл, більш переважно, морфолініл, тетрагідрофураніл, піридиніл або 1,2,4-триазоліл. Ці групи, кожна, необов'язково заміщена замісником (замісниками), описаним як замісники для відповідної гетероциклоалкільної або гетероарильної групи. 0290) Коли КЗ (або В") являє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл або 5-6 членний гетероциклоалкіл, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки, переважно, атома азоту й атома кисню, як групи, що утворюють кільце.
І0291| Коли КЗ (або К'3) являє собою 4-10 членний гетероциклоалкіл, 5-10 членний гетероциклоалкіл або 5-6 членний гетероциклоалкіл, ця група являє собою переважно морфолініл, гомоморфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, піролідиніл, азетидиніл або тетрагідропіраніл, більш переважно, морфолініл. Ці групи, кожна, необов'язково заміщена замісником (замісниками), описаним як замісники для відповідної гетероциклоалкільної групи. (02921 Коли К' (або К"9), В" (або К'"), В"? (або КК 2), ВЗ (або К"3) або К"» (або К' 5) являє собою Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, 3- 10 членний гетероциклоалкіл, 3-8 членний гетероциклоалкіл, 5-6 членний гетероциклоалкіл (ці гетероциклоалкільні групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з замісників, описаних як замісники для відповідної гетероциклоалкільної групи, таких як оксо, атом галогену, Сі-4 алкіл (де Сі. алкільна група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами)), або 5-10 членний гетероарил, ця циклоалкільна група являє собою, переважно, циклопентил, циклогексил або циклобутил (ці групи, кожна, необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами); ця гетероциклоалкільна група являє собою, переважно, тетрагідрофураніл, піролідиніл, морфолініл, гомоморфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл або тетрагідропіраніл (ці групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними вище); і ця гетероарильна група являє собою, переважно, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, 1,2,4-триазоліл. Циклоалкільна група являє собою, більш переважно, циклопентил (ця група необов'язково заміщена однією або більше гідроксильними групами); гетероциклоалкільна група являє собою, більш переважно, тетрагідрофураніл, піролідиніл або морфолініл (ці групи, кожна, необов'язково заміщена одним або більше замісниками, описаними вище); і гетероарильна група являє собою, більш переважно, піридиніл.
ІЇ0О293| Коли Аг (або Аго) являє собою 5-10 членний гетероарил або 5-6 членний гетероарил, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки як групи, що утворюють кільце. Аг' (або Аг) необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з КЬ (або К7'; те ж саме стосується опису нижче), Кс (або Кл2-; те ж саме стосується опису нижче), і Ка (або Кіз; те ж саме стосується опису нижче), тобто, необов'язково заміщений за допомогою КБ, Кс або Ка, Кк і Ес, Кс і Ка, або
КБ і Ка, або КБ, Кс і Ка.
І0294| Коли Ка (або КЗ) являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В'" (або КУ), ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атом азоту, атома кисню й атома сірки, як групи, що утворюють кільце. 02951 Коли Ка (або КУ) являє собою 5-10 членний гетероарил або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КК" (або КК"), ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з атома азоту й атома сірки, як групи, що утворюють кільце.
І0296| Коли К'" (або 2"; те ж саме стосується опису нижче) являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, ця група містить, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, вибраних з 60 атома азоту й атома кисню, як групи, що утворюють кільце. Коли К"" являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, ця група являє собою переважно 2-окса-6-азаспіро|3З.З|)гептил, 2- азаспіро|З.З|)гептил, 2,6-діазаспіро(З.ЗІМептил або /2-тіа-6б-азаспіро|3.З|гептил, особливо переважно, 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептил. (0297| Коли Ке (або Кх) являє собою Св-ло арил (наприклад, феніл), необов'язково Заміщений одним або більше замісниками Ка (або Ку), або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка (або Ку), ця група заміщена, наприклад, за допомогою від 1 до 4 замісників Ка (або Ку), переважно, від 1 до З замісників Ка (або КУ).
І0298| Коли КО (або Ко: те ж саме стосується опису нижче), КЕ" (або КК"; те ж саме стосується опису нижче), ЕК"? (або Кг; те ж саме стосується опису нижче), КЗ (або "З; те ж саме стосується опису нижче) або К"5 (або К' "5; те ж саме стосується опису нижче) являє собою
Сі алкокси, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, ця група заміщена, наприклад, за допомогою від 1 до 5 гідроксильних груп, переважно, від 1 до 4 гідроксильних груп.
І0299| Коли В, А", В, ВЗ або в'я являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами, ця група заміщена, наприклад, за допомогою від 1 до З оксогруп, переважно, 1 або 2 оксогруп.
ІОЗО0І Коли ВО, А", В", В'З або В"? являє собою Сз.є циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше гідроксильними групами, ця група заміщена, наприклад, за допомогою від 1 до З гідроксильних груп, переважно, 1 або 2 гідроксильних груп.
ЇОЗО1| Коли КБ, Кс або Ка являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"", Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К'", або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К"", ця група заміщена, наприклад, за допомогою від 1 до 4 замісників К-, переважно, від 1 до З замісників 4,
ІО302| Коли Р" являє собою Св-ло арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Ка, ця Св-о арильна група являє собою, переважно, феніл.
ІО3ОЗІ| У групі -МАЗНО, я? являє собою, переважно, атом водню або С:-з алкіл, більш переважно, метил. Б? являє собою, переважно, С:-з алкіл, Сіз алкоксизаміщений С:-« алкіл, групу -«СН(СНа)мСООвВ)-(СНг)е-СООВ, 4-6 членний гетероциклоалкіл, групу -««СНг)м-5ОзН або групу -(СНг)а-СН(СООН)-(СНг)2-5ОзН, більш переважно, метоксіетил, 2-метокси-1,1- диметилетил, 2-метокси-2-метил-1-пропіл, групу -С2На-(СООН)», групу -СзНь-(СООН)», оксетаніл, метил, групу -С2НА-50ОзН, або групу -СН(СООН)-СНо-5ОзН. Приклади групи -МАЗ9Н включають
М-(Сч-з алкоксі)С:-4 акіл)-М-(С.1-з алкіл)аміно. У цьому контексті, "(М-((С:1-з алкоксі)Сч-4 акіл)-М-(Сч1-з алкіл)аміно|" визначений вище. Група -МАЗВо являє собою, переважно, М-(2-метоксіетил)-М- (метил)аміно, ІМ-(2-метокси-1,1-диметилетил)-М-(метил)аміно|етокси, ІМ-(2-метокси-2,2- диметилетил)-М-(метил)аміно|етокси, групу -МНА-СН(СООН)-СНУСООН), групу - -«М | -
СнН(ІСНСООН)-СНСООН, М-оксетаніл-М-метиламіно, диметиламіно, групу -МН-С2Н4-5ОзН або групу -МН-СН(ІСООН)-СНо-50зН. 03041 У групі -«"О(СНг)а)а2-МА"В, ді являє собою, переважно, 2, і д2 являє собою, переважно, ціле число, вибране в діапазоні від 2 до 5. В" являє собою, переважно, атом водню або метил, і К? являє собою, переважно, Сі алкіл (переважно, н-гексил), заміщений за допомогою від 1 до 5 гідроксильних груп (переважно, 5 гідроксильних груп) або метоксіетил.
ЇО30О5) У групі -«Ф(СНг)н)2-С(О)МАЗА, г1 являє собою, переважно, 2 або 3, і К2 являє собою переважно 1. КЗ являє собою, переважно, метил. К"" являє собою, переважно, Сі-в алкіл (переважно, н-гексил), заміщений за допомогою від 1 до 5 гідроксильних груп (переважно, 5 гідроксильних груп). 0306) Сполука формули (І), де ЕК і Е» разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є насичене карбоциклічне кільце, можуть бути представлені наступною формулою (І-а) або (І-Б):
ІОЗО71 он о ) он о
Г 2
Н вуани вим о не (а) е (ів)
ІО3081| Група -(СНг) с, де к являє собою 0, означає одинарний хімічний зв'язок.
ІО309| У даному винаході, сполука формули (І), де КЗ являє собою С.-4 алкіл, заміщений Ке, може бути представлена формулою (І-с), наведеною нижче. У даному винаході, сполука формули (І), де БЕЗ являє собою Сі-4 алкіл, заміщений Ке, Ке заміщений за допомогою від одного до трьох замісників Ка, і від одного до трьох замісників Ка являють собою один замісник, вибраний з Рі, К) і КК, два замісники, вибрані з комбінації Кі і К), Кі ї КК, і К) ії ЕК, або три замісники Кі, К) і ЕК, може бути представлена формулою (І-д), наведеною нижче.
ІОЗ10І ть ть в он о ро
Й 1 он п Вс с в - й НО веТм па т ва ї (Сно)пт нати що (Ка)п2 Бе |/ св (136) бла 9 (І-д) 03111 У формулі (І-с), пі1 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4; п2 являє собою ціле число, вибране в діапазоні від ОО або більше; і ЕК", В", В», Аг, Ка, КБ, Кс, Ка і Ке визначені в будь-якому одному з пунктів (1-1) - (1-48), (2-1) - (2-25), (3-1) - (3-12), (4-1) - (4-12), (5- 1) - (5-12), і (6-1) - (6-10). У формулі (І-д), п3, п4 і п5, кожен незалежно, являє собою ціле число, вибране з 0 і 1, за умови, що щонайменше один з п3, п4 і п5 являє собою 1; п1 визначений вище; К", ВУ, В», Ат, Р, Кс, Ра і Ке визначені в будь-якому одному з пунктів (1-1) - (1-48), (2-1) - (2-25), (3-1) - (3-12), (4-1) - (4-12), (5-1) - (5-12) ії (6-1) - (6-10).
У даному винаході, п2 являє собою, переважно, ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 4, більш переважно, ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 3.
ЇО312| У даному винаході, фраза "необов'язково заміщений" або "заміщений" означає "необов'язково заміщений за допомогою одного замісника" або "заміщений за допомогою одного замісника", відповідно, за винятком випадків, коли зазначене число замісників (наприклад, "за допомогою одного або більше", "за допомогою від одного до трьох", "за допомогою одного або двох", "за допомогою двох" або "за допомогою одного"). Наприклад, "В необов'язково заміщений за допомогою А" і "В заміщений за допомогою А", означає "В необов'язково заміщений за допомогою одного А" і "В заміщений за допомогою одного А", відповідно. 0313) У даному винаході, приклади солі сполуки, представленої формулою (1), (І), (111), (І-а), (І-Ь), (І-с) або (І-д), включають солі приєднання кислоти і солі приєднання основи. Приклади солей приєднання кислоти включають гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, фосфат, фосфонат
Зо і сульфат; сульфонати, такі як метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат і п- толуолсульфонат; і карбоксилати, такі як ацетат, цитрат, малат, тартрат, сукцинат, саліцилат, малеат, фумарат, бензоат, малонат, гліколат, оксалат, глюкуронат, адипат, глутарат, кетоглутарат, і гіпурат. Приклади солей приєднання основи включають солі лужних металів, такі як натрієва сіль і калієва сіль; солі лужноземельних металів, такі як магнієва сіль і кальцієва сіль; солі амонію, такі як сіль амонію, сіль алкіламонію, сіль діалкіламонію, сіль триалкіламонію і сіль тетраалкіламонію; і солі амінокислот, такі як сіль лізину, сіль аргініну, сіль гліцину, сіль валіну, сіль треоніну, сіль серину, сіль проліну і сіль аланіну. Кожну з цих солей одержують шляхом контактування сполуки з кислотою або основою, застосовуваними у фармацевтичному виробництві.
ІО314| У даному винаході, сполука, представлена формулою (І), (11), (ПІ), «І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), або її сіль може являти собою ангідрат або може утворювати сольват, такий як гідрат. У цьому контексті, "сольват" стосується твердої речовини, утвореної комплексом молекули сполуки і молекули розчинника, і він стосується, наприклад, гідрату, утвореного з води як розчинника. Сольват, що не є гідратом, включає тверду речовину, що містить спирт (наприклад, метанол, етанол і н-пропанол), диметилформамід або інші подібні розчинники. 0315) Сполука, представлена формулою (І), (1), (11), «І-а), «І-Б), (І-с) або (І-д), і її сіль можуть існувати у вигляді декількох таутомерів, наприклад, у кето- і енольних формах, імінових і енамінових формах і у вигляді їхніх сумішей. Такі таутомери присутні у вигляді таутомерної суміші в розчині. У твердій формі, один з таутомерів звичайно є переважним. Незважаючи на те, що у винаході може бути описаний один з таутомерів, проте, усі таутомери сполуки даного винаходу включені в даний винахід.
ІЇО316| Даний винахід додатково включає всі стереоіїзомери (наприклад, енантіомери і діастереомери (зокрема цис- і транс-геометричні ізомери)) сполуки, представленої формулою (О), (1, (П, (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), рацемати ізомерів і інші суміші. Сполука даного винаходу може мати, наприклад, один або більше асиметричних атомів. Сполука даного винаходу включає рацемічні суміші, діастереоізомерні суміші і енантіомери такої сполуки.
І0317| Сполука, представлена формулою (І), (1), (1), (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), може бути отримана у вільній формі. У цьому випадку, сполука у вільній формі може бути перетворена стандартним методом у сіль, що може утворювати сполука, або в гідрат або сольват сполуки або солі сполуки. 0318) Як варіант, сполука, представлена формулою (І), (1), (ПІ), (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), може бути отримана у вигляді солі, гідрату або сольвату сполуки. У цьому випадку, ця форма може бути перетворена у вільну форму сполуки стандартним методом.
І0319| Кожен елемент, що входить до складу сполуки, представленої формулою (1), (11), (ПП), (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), може являти собою будь-який ізотоп. Даний винахід містить у собі сполуку формули (1), (1), (ПУ, (І-а), «І-Б), (І-с) або (І-д), що містить такий ізотоп. Ізотоп у сполуці стосується різновиду елемента, при якій щонайменше один атом замінений на атом з таким же атомним номером (з таким же числом протонів), але з масовим числом, що відрізняється (сумарним числом протонів і нейтронів). Приклади ізотопу, що міститься в лікарському препараті даного винаходу, включають атом водню, атом вуглецю, атом азоту, атом кисню, атом фосфору, атом сірки, атом фтору й атом хлору, зокрема 2Н, УЗН, 790, 190, 15М, 170, 180, зр, згр, 355, 18Е і 36С|. Зокрема, радіоїзотоп, такий як ЗН або 7"С, що піддаються радіоактивному розпаду, застосовують, наприклад, при дослідженні іп мімо розподілу лікарського препарату або сполуки в тканинах. Стабільні ізотопи рідко відхиляються від своєї поширеності в природі без розпаду і також не мають радіоактивність. Тому, ці стабільні ізотопи при застосуванні безпечні.
Ізотоп у сполуці, що служить як активний інгредієнт у лікарському препараті даного винаходу,
Зо може бути перетворений стандартним методом шляхом заміни реагенту, використовуваного в синтезі, на реагент, що містить відповідний ізотоп.
І0320| Сполука, представлена формулою (1), (1), (0), (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), може бути введена у формі проліків. Даний винахід також включає такі проліки сполуки, представленої формулою (І), (І), (ПІ, «І-а), «І-Б), (І-с) або (І-д). У цьому контексті, "проліки" даного винаходу означає похідне сполуки формули (І), (І), (11), (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), що перетворюється після введення в сполуку формули (І), (1), (І), (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д) або її фармацевтично прийнятну сіль ферментативного або неферментативного розпаду при фізіологічних умовах.
Проліки можуть бути неактивними, коли їх вводять пацієнту. Проліки перетворюються іп мімо в активну сполуку формули (1), (1), (1), (І-а), «І-Б), (І-с) або (І-д).
І0321| Проліки перетворюється, наприклад, у необхідну фармацевтичну форму при конкретній величині рН або в результаті впливу ферменту. Проліки звичайно являють собою сполуку, що утворює вільну кислоту іп мімо, і сполуку, що має ефірну групу, яка гідролізується.
Така ефірна група, яка гідролізується, являє собою, наприклад, але цим не обмежуючись, групу, представлену формулою -СООКХ, де Ех вибирають з Сч.4 алкілу, С»; алканоїлоксиметилу, 1- (Сло алканоїлоксі)етилу, 1-метил-1-(Св-о алканоїлоксі)етилу, (Сз- алкокси)карбонілоксиметилу, 1-КСбС47 алкокси)-карбонілокс|етилу, 1-метил-1-((Свюв алкокси)карбоніл-окс|етилу, /М-((Сз-о алкокси)карбоніл|амінометилу, 1-(М-(Сал-ло алкокси)-карбоніл|аміно)етилу, З-фталідилу, 4- кротонолактонілу, у-бутиролактон-4-ілу, ІМ, М-ді(С1-2 алкіллуаміно|С2-з алкілу (наприклад, М, М- диметиламіноетилу), (карбамоїл)Сі- алкілу, ІМ, М-ді(Сі-2 алкіл)укарбамоїл|С:і- алкілу, (піперидино)Сг-з алкілу, (піролідино)С»-з алкілу і (морфоліно)С»-з алкілу. (03221) Лікарський препарат даного винаходу
Один аспект даного винаходу пропонує лікарський препарат і фармацевтичну композицію, що містить сполуку, представлену формулою (1), (І), (11), «І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), або її сіль, або сольват сполуки або сольват солі сполуки. (0323) Лікарський препарат даного винаходу містить сполуку, представлену формулою (1), (І), (ПУ, (І-а), (І-Б), (І-с) або (І-д), як активний інгредієнт і додатково містить фармацевтично прийнятний носій. Використовуваний у винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" означає одну або більше сумісних твердих або рідких допоміжних речовин або інкапсулюючих матеріалів, що підходять для введення ссавцям. Використовуваний у винаході термін бо "фармацевтично прийнятний" означає фармацевтично прийнятний з погляду ефективності,
безпеки і так далі. Використовуваний фармацевтично прийнятний носій підходить для уведення тварині, переважно, ссавцю, що піддається лікуванню, з погляду безпеки, і має досить високу чистоту.
І0324| Приклади матеріалу, що може бути використаний як фармацевтично прийнятний носій, включають цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і метилцелюлоза; порошок трагантової камеді; солод; желатин; тальк; тверді ковзні речовини, такі як стеаринова кислота і стеарат магнію; сульфат кальцію; рослинні олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сезамова олія, маслинова олія, кукурудзяна олія й олія какао; багатоатомні спирти, такі як пропіленгліколь, гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; альгінову кислоту; емульгатори, такі як ТУУЕЕМ; зволожуючі засоби, такі як лецитин; забарвлюючі речовини; ароматизатори; таблетуючі речовини; стабілізатори; антиоксиданти; антисептики; апірогенну воду; ізотонічний фізіологічний розчин; і розчини фосфатного буфера.
ІЇО325| Сполука даного винаходу може застосовуватися як інгібітор МарРі-ПЬ або як профілактичний і/або терапевтичний засіб для гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу або хронічної ниркової недостатності. У цьому випадку, приклади способу уведення включають пероральний, ректальний, парентеральний (внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або підшкірний), інтрацистернальний, інтравагінальний, інтраперитонеальний, інтравезикальний і місцевий (краплі, порошок, мазь, гель або крем) способи й інгаляцію (у порожнину рота або з використанням назальних спреїв). Приклади лікарської форми включають таблетки, капсули, гранули, порошки, пігулки, водні і неводні пероральні розчини і суспензії і парентеральні розчини, завантажені в контейнери, призначені для поділу на індивідуальні дози. Як варіант, лікарська форма може бути призначена для різних способів уведення, включаючи форми з контрольованим вивільненням у вигляді підшкірного імплантата. (0326) Ці препарати одержують добре відомим методом з використанням добавок, таких як наповнювачі, ковзні речовини (речовини для утворення покриття), зв'язуючі, дезінтегранти, стабілізатори, коригуючі речовини і розріджувачі.
І0327| Приклади наповнювачів можуть включати крохмалі, такі як крохмаль, картопляний крохмаль і кукурудзяний крохмаль, лактозу, кристалічну целюлозу і гідрофосфат кальцію.
Зо ІЇО328| Приклади речовин для утворення покриття можуть включати етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропіл-метилцелюлозу, шелак, тальк, карнаубський віск і парафін.
І0329| Приклади зв'язуючих можуть включати полівінілпіролідон, макрогол і ті ж сполуки, що перераховані як наповнювачі.
ІО330| Приклади дезінтегрантів можуть включати ті ж сполуки, що перераховані як наповнювачі, і хімічно модифіковані крохмалі і целюлози, такі як кроскарбоксиметилцелюлоза натрію, карбоксиметилкрохмаль натрію, і зшитий полівінілпіролідон.
ІЇО331| Приклади стабілізаторів можуть включати: п-гідрокси-бензоатні ефіри, такі як метилпарабен і пропілпарабен; спирти, такі як хлорбутанол, бензиловий спирт, і фенілетиловий спирт; бензалконію хлорид; феноли, такі як фенол і крезол; тимеросал; дегідрооцтову кислоту і сорбінову кислоту.
ІЇО332| Приклади коригуючих речовин можуть включати звичайно використовувані підсолоджувачі, підкислювачі й ароматизатори. 03331 Рідкі препарати можуть бути приготовлені з використанням розчинника, такого як етанол, фенол, хлоркрезол, очищена вода або дистильована вода. (0334) Приклади поверхнево-активних речовин або емульгаторів можуть включати поліоксил 40 стеарат і лауромакрогол.
ІЇО335| Коли сполуку даного винаходу застосовують як інгібітор Марі-ПЬ, інгібітор РІТ-1, інгібітор РіТ-2 або профілактичний і/або терапевтичний засіб для гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу або хронічної ниркової недостатності, використовувана кількість лікарського препарату даного винаходу буде різною залежно від симптомів, віку, маси тіла, відносного стану здоров'я, присутності інших медикаментів, способів введення і інших подібних факторів. У випадку пероральних засобів, загальна ефективна кількість, наприклад, для пацієнта (теплокровної тварини, зокрема, людини), становить, переважно, від 1 до 20 мг/кг маси тіла, більш переважно, від 1 до 10 мг/кг маси тіла, на добу в розрахунку на кількість активного інгредієнта (сполуки даного винаходу, представленої формулою (І)). Добова доза для дорослого пацієнта, що має нормальну масу тіла, становить, переважно, величину в діапазоні від 60 до 1200 мг.
ІО336)| Далі будуть наведені загальні методи синтезу сполуки даного винаходу і приклади. бо ІО337| Загальний метод синтезу
Сполука даного винаходу може бути синтезована різними методами. Деякі з методів будуть описані з посиланням на схеми, показані нижче. Ці схеми наводяться тільки з метою ілюстрації, і даний винахід не обмежується хімічними реакціями й умовами, описаними в них. Незважаючи на те, що деякі замісники виключені з наведених нижче схем, для того щоб було легше розібратися в схемах, проте, таке виключення не потрібно розглядати як обмеження при розкритті схем. Типові сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані з використанням відповідних проміжних сполук, відомих у техніці сполук і реагентів. В описаних нижче схемах загальних методів синтезу, змінні групи, представлені ЕК", ВЗ і так далі, і змінні, представлені п і так далі, мають такі ж значення, як значення змінних груп, представлених К"', НВ: і так далі, і змінних, представлених п і так далі, у сполуках, представлених визначеними у винаході загальними формулами.
ІЇО338| Сполука даного винаходу може бути синтезована за допомогою методів синтезу, показаних нижче.
І0339| Схема 1 (Метод А) 0340) 22 ї оо в! 1 1 «В оте щі (2) «они «ЛА ут» (5) а-, а. М
Он Стадія! КМ Стадія?2 В МНо 0 Стадія З в в3
ОП) (3) (4)
БА" в 4. он (9) 2 4 д! но '
Кк 5 ши ов на (в) 5. | и мА о) с----- Н вет О о Стаді я гад ! дія 4 Кк М Стадія 5 Кк ! о в в в3 22 (6) (7) Формула 03411) де КЕ"! представляє С.і-з алкіл, БК? представляє С: алкіл, і 350 (2) представляє альдегід або кетон, що утворюється в результаті перетворення вуглецевого атома в положенні утворення зв'язку в алкілі, представленому КУ, у карбоніл.
Стадія 1 включає реакцію сполуки формули (1) з альдегідом або кетоном (2) у відповідному розчиннику, такому як метанол або дихлорметан, з одержанням сполуки (3). Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 020 до кімнатної температури, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отримане похідне гідразону (3) виділяють за допомогою загального методу, і воно може бути очищене, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО342| У науковій літературі описане велике число застосовних методів для синтезу гідразину (1), показаного на схемі 1 (ця реакція може бути здійснена відповідно до методик, описаних, наприклад, у публікаціях Зупіпеїййс соттипісайоп5, 40, 654-660; 2010, Чоштаї ої
Неїегосусіїс Спетівігу, 24 (3), 725-731; 1987, і Зупіпебвів, (6), 423-424; 1979).
Зо ІЇО343| Стадія 2 включає відновлення гідразону (3) у присутності відновника, такого як ціаноборгідрид натрію або піридин-боран, у відповідному розчиннику, такому як метанол або оцтова кислота, з одержанням гідразину (4). Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02б до 502С, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 60 годин. Отриманий гідразин (4) виділяють за допомогою загального методу, і він може бути очищений, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО344| Стадія З включає реакцію гідразину (4) з напівефіром (5) при використанні конденсуючого реагенту, такого як М, М'-дициклогексилкарбодіїмід (000), 4-(4,6-диметокси- 1,3,5-триазин-2-іл)у-4-метилморфолінію хлориду п-гідрат (ОМТ-ММ), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М, М.М'/М'-тетраметилметилуронію гексафтор-фосфат (НАТІ), бром-тріс-піролідино-фосфонію гексафторфосфат (РуВгор) або 1-пропанфосфінової кислоти циклічний ангідрид (ТЗР), у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, М, М-диметилформамід, М, М- диметилацетамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран або етилацетат. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02С до 502С, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин.
Отриману ефірну форму (6) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. 0345) Напівефір (5), показаний на схемі 1, може бути синтезований з кислоти Мельдрума і спирту (ця реакція може бути здійснена відповідно до методики, описаної, наприклад, у публікації Огдапіс І еНегв, 7 (3), 463-465; 2005). (0346) Стадія 4 включає циклізацію ефірної форми (б) з використанням основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, метоксид натрію або гідрид натрію у відповідному розчиннику, такому як метанол, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, діетиловий ефір або тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 020 до 1102С, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману циклізовану форму (7) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО347| Стадія 5 включає реакцію циклізованої форми (7) з різними амінами (8) у відповідному розчиннику, такому як бензол, толуол, ксилол, етилацетат, тетрагідрофуран, М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід або диметилсульфоксид. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 502С до 1202С протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 5 годин.
Отриману амідну форму (формула І) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ЇО348| В? являє собою, переважно, метил, і К?2 являє собою, переважно, метил або ізобутил.
І0349| Сполука формули І може бути також синтезована за допомогою реакції між кето- формою (9) і ізоціанатом, як показано на схемі 2 (метод В).
ІО350)| Схема 2 (метод В)
ІОЗ51) он й 1 ро? 19 | зон о '
Е- Б Стадія 1 о Стадія 2 в с м й з ж н в Шк о ве, | ви.
З я Аг-МСО вз й (9) Формула
ІО352| де К22 визначений на схемі 1.
Кето-форма (9) як продукт стадії 1 може бути синтезована шляхом декарбоксилування
Зо ефірної форми (7) (цю реакцію можна здійснити відповідно до методики, описаної, наприклад, у публікації Зупіпебвів, (15), 2487-2491; 2009).
ІО353) Стадія 2 включає реакцію кето-форми (9) з ізоціанатом у присутності основи, такої як гідрид натрію, карбонат калію або карбонат цезію, у відповідному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід або тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02 до 502, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 5 годин.
Отриману амідну форму (формула І) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
І0354| Сполука формули І може бути також синтезована шляхом циклізації амідної форми, як показано на схемі З (метод С). 0355) Схема З (метод С) (ОЗ56)
В 1 21 ве | дл в! не
З Кк Аг! с : : ре Ж нНнМ7 тадія 1 о Стадія 2 и ТМ
А-М ни пе-яе ДАТ я Н
КОН ра А ф ВАТ
І З гФ) о) в ЩА
В НМА в 1 (4) 110) (11) Формула 5О0
ІО357| де К-' визначений на схемі 1.
ІЇО358| Стадія 1 включає реакцію гідразину (4) з напівамідом (10) у присутності конденсуючого реагенту, такого як М, М'-дициклогексилкарбодіїмід (000), 4-(4,6-диметокси- 1,3,5-триазин-2-іл)у-4-метилморфолінію хлориду п-гідрат (ОМТ-ММ), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М, М.М М'-єтетраметилуронію гексафторфосфат (НАТО), бром-тріс-піролідинофосфонію гексафторфосфат (РуВгор), або 1-пропанфосфінової кислоти циклічний ангідрид (ТЗР), у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, М, М-диметилформамід, М, М- диметилацетамід, ацетонітрил, тетрагідрофуран або етилацетат. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02С до 502С, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин.
Отриману амідну форму (11) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО359| Напівамід (10), показаний на схемі 3, може бути синтезований з кислоти Мельдрума й аміну (цю реакцію можна здійснити відповідно до методики, описаної, наприклад, у публікації
Віоогдапіс 8 Медісіпа! Спетівігу І еНегзв, 19 (13), 3632-3636; 2009).
ІОЗ360| Стадія 2 включає циклізацію амідної форми (11) при використанні основи, такої як метоксид натрію, карбонат калію, карбонат цезію або гідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід або тетрагідрофуран.
Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02С до 1102С, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману сполуку формули | виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО361| Сполука формули І може бути також синтезована шляхом алкілування, як показано на схемі 4 (метод 0). (0362) Схема 4 (метод 0)
ІОЗ63 1 Н «ри м іон ' в! но ре АГ 5 Ж дом. Н бром вах 000 бе
М Ів, ж В Н -- - - зз я» вАм Н
Стадія 1 Н Стадія 2 й я х: сі, ВГ, ОЗ (12) (13) Формула 0364) Нижче будуть показані три типові методи проведення стадії 1.
ЇО365| Метод 1 включає дебензилування сполуки (12) з використанням паладієвого каталізатора, такого як паладій(0)-вугілля або гідроксид паладію(ії)-вугілля, або платиновий
Зо каталізатор, такий як оксид платини (РІОг), у відповідному розчиннику, такому як метанол, етилацетат, М, М-диметилформамід або М, М-диметилацетамід, в атмосфері водню. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 1 години до 24 годин. Метод 2 включає реакцію сполуки (12) у присутності окислювача, такого як 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохінон або гексанітратоцерат(ІМ) амонію у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 1 години до 60 годин. Метод З включає реакцію сполуки (12) у присутності органічної кислоти, такої як трифтороцтова кислота або трифторметансульфонова кислота, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або метанол. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 09Сб до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 5 годин. Отриману МН форму (13) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО36б| Стадія 2 включає реакцію МН форми (13) з алкілуючим реагентом, таким як алкілгалогенід або алкілсульфонат, у присутності відповідної основи, такої як гідрид натрію, третбутоксид калію або третамілат калію у відповідному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 09С до температури кипіння розчинника протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману сполуку формули І виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІО367| У фрагменті -0О502Н823, показаному на цій схемі, КЗ являє собою Сі алкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, або арил, де арильна група необов'язково заміщена одним або більше атомами галогену або алкільними групами.
Конкретні приклади 2 включають метил, трифторметил, феніл, і 4-метилфеніл. 0368) Сполука формули І може бути також синтезована шляхом алкілування, як показано на схемі 5 (метод Е).
ІО369| Схема 5 (Метод Е)
ІОЗ70 кон Її 2» но р чи: щі ж он
Кк 5 хе Су в. М ХК Іо в! ! о ро
М у тр ой З ху ода ря " р о М Кк -Ж і Е су
І Н ве й у А. роя т Стадія 1 "Ме Стадія 2 А шко щі не 97 оо х: сі ВІ ОБО (14) (15) 0 03711 де ЕК? визначений на схемі 1.
Реакція на стадії 1 схеми 5 (метод Е) може бути здійснена в такий же спосіб, як на стадії 1 схеми 4 (метод 0). 03721 Реакція на стадії 2 схеми 5 (метод Е) може бути здійснена в такий же спосіб, як на стадії 2 схеми 4 (метод 0). Сполука формули | може бути отримана в такий же спосіб, як на стадії 5 схеми 1, з отриманої ефірної форми (7). (0373) Метод уведення бічного ланцюга
Схема 6 (метод Е)
ІОЗ741 но
Тон о в! 4
Кк 5 Аг 5 мАг х М й Н вх дет, АХ Н
Н
(СНо)п х- сі, ВІ, І, о5023 (ОН)в і
Хо 24 н (16) Формула І! 03751) де п являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 10, і К2 являє собою Сі-в алкокси, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В.
Метод на схемі 6 (метод Е) включає реакцію похідного фенолу (16) з алкілуючим реагентом, таким як алкілгалогенід або алкілсульфонат, у присутності відповідної основи, такої як гідрид натрію, карбонат калію, карбонат цезію, третбутоксид калію або пентоксид калію, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил, М, М-диметилформамід, М, М-ацетамід, диметилсульфоксид або ацетон. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02 до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 12 годин.
Зо Отриману сполуку, представлену формулою ШІ, виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. Сполука, отримана за схемою б, може бути піддана, якщо це необхідно, реакції видалення різних захисних груп і інших перетворень для синтезу похідного. 0376) Схема 7 (метод 0) 0377 зон о 1он о в АК рат | влити мн вх ше де. мо ит орою во (она) Конденсуючий (СНО с вагент діт»
С і й Щ Ц тон ердм (16) Формула І де п і 27" визначені на схемі 6.
ІЇО0378| Метод за схемою 7 (метод б) включає реакцію похідного фенолу (16) з різними спиртами з використанням відповідного реагенту Міцунобу, такого як діетил азодикарбоксилат (ОЕАб), діїзопропіл азодикарбоксилат (ОІАБ), М, М.М, М'-тетраізопропілазодикарбоксамід (ТІРА), 1,1(азодикарбоніл)дипіперидин (АБОР), або М, М,М'/М'-тетраметилазодикарбоксамід (ТМАОЮ), у присутності відповідного органічного реагенту тривалентного фосфору, такого як трифенілфосфін або трибутилфосфін, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, толуол або бензол. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02 до температури кипіння розчинника протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману сполуку, представлену формулою ПШ, виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. Сполука, отримана за схемою 7, може бути піддана, якщо це необхідно, реакції видалення різних захисних груп і інших перетворень для синтезу похідного.
ІО379| Схема 8 (метод Н)
ІОЗ80)| но 1 : воно, «ТЛ ди
КВ ше ! і Н ра каталізатор вим зу ве йо п ж і (сно (СНв І 23 ре
Н що щ дов й х 17 Формула М
ІОЗ81| де п являє собою ціле число, вибране в діапазоні від 1 до 10, ії К2» являє собою (Сз-4 алкокси)карбоніл, С:-1о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КО, С2-10 алкініл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками К', або Сі алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК".
Метод за схемою 8 (метод Н) включає реакцію похідного бромбензолу або йодбензолу (17) з використанням паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(о0) (РА(РАзР)»), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Рахава)»з), комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію(Ії) дихлорид-дихлорметан (РасСігх(аррі)-СНесСіг), ацетат паладію(І!) (РА(ОАс)г), або дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(іІ) (РасСіІг(РизР)г), доповненого, якщо це необхідно, фосфіновим лігандом, таким як трифенілфосфін /(РЕзрР), тритретбутилфосфін (ІВизР) або три-о-толілфосфін ((0-10І)зР), мідного каталізатора, такого як йодид міді(І), і відповідної основи, такої як карбонат натрію, триетиламін або карбонат калію, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, М, М-диметилформамід, М,
М-диметилацетамід, толуол, бензол, 1,2-диметоксіетан, 1,4-діоксан, етанол або ацетонітрил, для того щоб ввести в нього, наприклад, сірку, алкан, алкін або алкоксикарбоніл. Коли ЕК?» являє собою (С1-4 алкокси)карбоніл, як реагент у реакції можуть бути використані, наприклад, монооксид вуглецю і Сі-4 спирт. Коли КК? являє собою Сі-о алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КО, або С2-о алкініл, як реагент у реакції можуть бути використані, наприклад, ацетилен або (С:і-в алкіл)-С-СН. Коли К?» являє собою С(-4 алкілтіо, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В", як реагент у реакції можуть бути використані, наприклад, С1-4 алкілмеркаптан. Реакцію проводять при температурі, наприклад,
від 0 до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 60 годин. Отриману сполуку, представлену формулою ІМ, виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
Сполука, отримана за схемою 8, може бути піддана, якщо це необхідно, реакції гідрування подвійного зв'язку або потрійного зв'язку, реакції окислювання або реакції алкілування атоми сірки, реакції видалення різних захисних груп і інших перетворень для синтезу похідного. (0382) Схема 9 (метод І)
ІОЗ83) оно «Он
А й АХ вд дБА. КД я еєсту | г ж У
М Ї Ра каталізатор мо дан ж о ою Кк ру ФІ
Не (СНо) (сно х: Вг і, ово Ге с щ Ї у 5 рав (18) (198)
ІО384| де 22, А2З і Б» визначені в схемах 1 і 8.
Реакція за схемою 9 (метод Ї) може бути здійснена в такий же спосіб, як на схемі 8, зі сполукою (18) як вихідним матеріалом. Сполука формули ІМ може бути отримана в такий же спосіб, як на стадії 5 схеми 1, з отриманої ефірної форми (19). (0385) Схема 10 (метод .)) (оЗ86) в! н ' в! но ) о ур ва-кго ша и ая в й -е0-- вера ! 3 го: -В(ОН)», -В(ріп), -ЗпВиз 3
У: СІ, Ве, І, О50583 (20) Формула У 03871 де
Аг являє собою Свло арил або 5-10 членний гетероарил, де ця група необов'язково заміщена за допомогою Р і/або Кс; і
Ка вибирають з 5-10 членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками К"", Св-о арилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками
В", і 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками КК".
Приклади -Ві(ріп) у наведеній вище формулі включають наступну структуру:
Гоз88) о; - е 25 .
ІО389| Метод за схемою 10 (метод У) включає реакцію похідного арилгалогеніду (20) з арилбороновою кислотою, гетероарилбороновою кислотою, гетероциклоалкілбороновою кислотою, складним ефіром арилборонової кислоти, складним ефіром гетероарилборонової кислоти, складним ефіром гетероциклоалкіл-боронової кислоти, арилтриалкілоловом,
Зо гетероарилтриалкілоловом, гетероциклоалкілтриалкілоловом або іншими подібними реагентами, Кк використанням паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(о) (РА(Рзв)»), тріс-(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раг(авра)з), комплекс 1,1'-біс--(дифенілфосфіно)фероценпаладію(Ії) дихлорид - дихлорметан (РасСігжарро)-СНеСІ») або ацетат паладію(ІІ) (РаА(ОАс)г) доповненого, якщо це необхідно, 5А фосфіновим лігандом, таким як трифенілфосфін (РизР), тритретбутилфосфін (ВизР) або три-о- толілфосфін ((0-Ю1)зР), і відповідної основи, такої як карбонат натрію, триетиламін або карбонат калію, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ацетонітрил, толуол, М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, 1,2-диметоксіетан (ОМЕ) або 1,4-діоксан, в атмосфері азоту, для того щоб ввести в нього арильну групу. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 12 годин. Отриману бісарильну форму (формула М) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. 0390) Схема 11 (метод К)
ІО3911
ПД 1 вої Фі Аг! 14 ша ви са ЩІВХ ТОК тва
А н ва з» ВАТ
Кт ! вз ій
У: СІ, ВГ І, 0502823 (27) Формула МІ 03921 де
А визначений вище;
Аг іга визначені в схемі 10; і
В"" вибирають з ціано, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, і -МА2Н?В (В?/ і 8, кожен незалежно, вибирають з необов'язково (Сі1-з алкокси)карбонілзаміщеного С. алкілу).
Метод за схемою 11 (метод К) включає реакцію гетероарилгалогеніду або гетероарилового ефіру сульфонової кислоти (21) з нуклеофілом, таким як амін, нітрил або спирт, якщо це необхідно, у присутності основи, такої як гідрид натрію, алкоксид натрію, карбонат калію, карбонат натрію, триетиламін, діїззопропілетиламін або діазабіциклоундецен (ОВО), у відповідному розчиннику, такому як М, М-диметилформамід, М, М-диметилацетамід, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману бісарильну форму (формула МІ) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. 0393) Схема 12 (метод І)
Коо) ІО3З941 ра и «В! он ій | ди) вон о (Аг) на НІ М щ Кк щ до. - ва ні 4- я Й Пт А о пами
ВТО (во Ж да
Кк й 7 23 ня ще вм (22) Формула Мі 2: Е, СІ, Ві, І, О505823, МО»
ЕМУС: електроноакцепторний замісник (СМ, СООСН», ЗОН» і інші)
ІО395І де
ВА2з визначений на схемі 11;
Ка являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, Св-іо арил або 5-10 членний гетероарил; і
У вибирають з ціано, Сі-4 алкокси, необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, і -МА2Н?В (В?/ і 8, кожен незалежно, вибирають з необов'язково (С1-4 алкокси)карбоніл-заміщеного С.-4 алкілу).
Метод за схемою 12 (метод І) включає реакцію гетероарилгалогеніду, гетероарилового ефіру сульфонової кислоти або нітрогетероарилу (22), що має електроноакцепторний замісник (ЕМ/С), з нуклеофілом, таким як амін, нітрил або спирт, якщо це необхідно, у присутності основи, такої як гідрид натрію, алкоксид натрію, карбонат калію, карбонат натрію, триетиламін, діізопропілетиламін або діазабіциклоундецен (ОВ), у відповідному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид або спиртовий розчинник. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману бісарильну форму (формула МІЇ) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. (0396) Синтез вихідного матеріалу
Схема 13 (метод М)
ІО397
НоМ-Аг--у вас - 5 НІМ Ап та (23) (24) (25)
Ва-у НоаМ-АгАВО 02020803. НМА Ва (26) (27) (28) 820: В(ОН)», Віріп), ЗпВиз
У: СІ, Вт, І, 050287
ІО3981 де Аг і Ка визначені на схемі 10.
Відповідно до схеми 13 (метод М), синтезують ариламін (8) (де Ка являє собою 5-10 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КУ, Св-о арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками БК, або 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б'") для використання в реакції на стадії 5 схеми 1. Цей метод включає реакцію арилгалогеніду (23) або (26) з арилбороновою кислотою, складним ефіром арилборонової кислоти, арилтриалкілоловом або іншим подібним реагентом у присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), доповненого, якщо це необхідно, основою, такою як триетиламін, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або гідроксид натрію, у відповідному розчиннику, такому як вода, толуол, етанол, М, М-диметилформамід, М, М- диметилацетамід, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан або тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Отриману бісарильну форму (25) або (28) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. 0399) Схема 14 (метод М) 0400)
Зо Стадія 1 (в) (о) 1 в я Стадия 1 он - т х В одне
М м В ОМН»;
Х: СІ, Ве, | НМЧМН» (29) (30) (7) 0401) де ЕК", ВУ, Во ії 2"! визначені вище.
Згідно зі схемою 14 (метод М), синтезують гідразин для використання в реакції на стадії 1 схеми 1. Сполука (1) може бути синтезована, як описано, наприклад, у публікації Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу І еЦегв 13 (2003) 2413-2418. (0402) Схема 15 (метод 0) 0403 в ЩІ бЧезоно Стадія ВСУ стадія? А де потен тннннкнкткюнн рн ! пн и ко дати ВХ вити в дн о х: СІ, Ве! о в (32) (33) (34)
І0404| де 26 являє собою бензил, метил або третбутил, і ЕК", В" ії Е» визначені вище.
Згідно зі схемою 15 (метод 0), синтезують амін (34) для одержання гідразину (1) для використання в реакції на стадії 1 схеми 1. 04051 Стадія 1 включає М-алкілування карбамат-заміщеної амінокислоти з використанням відповідної основи, такої як гідрид натрію, карбонат калію або карбонат цезію, або солі срібла, такої як оксид срібла), у присутності алкілгалогеніду у відповідному розчиннику, такому як М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид. Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 09 до 8020, протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 5 годин. Отриману М-алкільну форму (33) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією.
ІЇ0406| Стадія 2 включає видалення захисної карбаматної групи (33), наприклад, у присутності кислоти, такої як хлористоводнева кислота або трифтороцтова кислота, або шляхом каталітичного відновлення воднем у присутності каталізатора, такого як паладій.
Реакцію проводять при температурі, наприклад, від 02С до 502 протягом часу, наприклад, від 0,5 години до 24 годин. Використовуваний реакційний розчинник являє собою, наприклад, відповідний розчинник для кислотних умов, такий як дихлорметан або ацетонітрил, або, наприклад, розчинник для каталітичного відновлення воднем, такий як етилацетат, М, М- диметилформамід, М, М-диметилацетамід, диметилсульфоксид або метанол. Отриману М- алкільну форму (34) виділяють за допомогою загального методу, і вона може бути очищена, якщо це необхідно, кристалізацією або хроматографією. Гідразин (1), показаний на схемі 1, може бути синтезований з аміну (34) відповідно до методики, описаної, наприклад, у публікації зЗупіпеїййс соттипісаййоп5, 40, 654-660; 2010, доштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу, 24 (3), 725-731; 1987, і Зупіпебвів, (6), 423-424; 1979.
І0407| Схема 16 (метод Р)
ІО4О8)І (в) в'ї ут в'ї во ді віх тож - -- - 2 -л
Те жи Х: СІ, Вр о о Тон Кк ї р ре й (35) (36) (33) 04091 де ІК, ВУ, В» і К2Є визначені вище.
Згідно зі схемою 16 (метод Р), синтезують карбамат-захищену амінокислоту (36) для
Зо одержання сполуки (33) для використання в реакції на стадії 1 схеми 15. Сполука (36) може бути синтезована з використанням перегрупування Курциуса для карбонової кислоти (35) (цю реакцію можна здійснити відповідно до методики, описаної, наприклад, у публікації 5. Ога.
Спет., 1994, 59 (26), 8215-8219). Сполука (33) може бути синтезована в такий же спосіб, як на стадії 1 схеми 15. 0410) Далі, даний винахід буде описано більш докладно за допомогою довідкових прикладів і прикладів. Однак даний винахід не обмежується цими прикладами.
Приклади 04111) Суть даного винаходу буде додатково пояснена за допомогою прикладів і довідкових прикладів нижче. Однак даний винахід не обмежується змістом цих прикладів. Усі вихідні матеріали і реагенти були придбані у виробників або синтезовані за допомогою добре відомих методів. Кожну сполуку очищають високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) з використанням системи АшоРитгійсайоп НРІ С/М5 Зузіет (фірми Умаїег5 Согр.). "Н-ЯМР або 730-
ЯМР спектри реєстрували, використовуючи Мег5і як внутрішній еталон і ЯМР-спектрометр
Адііїеєпі 400-МЕ (фірми Адіїепі Тесппоїіодіе5, Іпс.) або АМАМСЕЗ Стгуо-ТСІ (фірми ВгиКег Согр.) (с - синглет, ус - уширений синглет, д - дуплет, т - триплет, к - квартет, дд - подвійний дуплет, ддд - подвійний дублет дублетів, дт - подвійний триплет, тд - потрійний дуплет і м - мультиплет). Мас-спектрометрію проводили з використанням мас-спектрометра ЗОЮ (фірми
МУаїег5 Согр.), 2020 (фірми 5йпітаа?и Согр.) або 2010ЕМ (фірми 5пітаа?и Согр.). Вимірювання часу утримування і мас-спектрометрію при рідинній хроматомас-спектрометрії (І СМ5) проводили, використовуючи наступні прилади й умови аналізу: (04121
Таблиця 1
Умови проведення аналізу Прилад Колонка Рухома фаза і градієнт
ІЇСМ5
Мо
Кіпеїех 0,05 95 ТЕА/0,05 95 ТЕА
ЗМО-ТЕАОБ5 пехега/2020 2,1 мм в.д. х 50 Месім-95/5 -» 0/100 (1,5 хв) -
ММ 0/100 (0,5 хв), 1 мл/хв
Кіпеїех 0,05 95 ТЕА/0,05 95 ТЕА
ЗМО-ТЕАБО пехега/2020 2,1 мм в.д. х 50 Местм-50/50 -» 0/100 (1 хв) -
ММ 0/100 (1 хв), 1 мл/хв пок Ехргезв |. Н.О(0и1 95БАУМеСМ(ОМ 95ЕА)-
ЗМО-ЕАОБ5 пехега/2020 95/5 -- 0/100 (1,5 хв) -» 100 (0,6 2,1 мм в.д. х 50 хв), 1 мл/хв
ММ
Авзсепіїв Ехргев55
С18 10 мм АСОМН./МеОН-95/5 -»
ЗО0-АлО5 ОРІ-СІВаЮ 2,1 мм в.д. х 50 0/100 (1 хв) -» 100 (0,4 хв), 1 мл/хв
ММ пок Ехргезв | 10 ММ АСОМНА/МеОНАБО/5О -
ЗОО-ААБО ОРІГС/5ОЮ 21 мММмвд. х 50 0/100 (0,7 хв) -» 100 (0,7 хв), 1 мл/хв
ММ досетів Ехргевв | Н.О(01 95 ЕДУМеСМ(О,1 95ЕА) 5О0-ЕАОБ5 ОРІ С/БбОЮ -95/5-- .0/100(1 хв) -» 100 (0,4 хв), 2,1 мм в.д. х 50 1 мл/хв
ММ пок Ехргезв |. Н.О(01 95 ЕДУМеСМ(О,1 95 ЕД)
ЗО0-ЕАБО ОРІ С/БбОЮ -50/50 -» 0/100 (0,7 хв) -» 100 (0,7 2,1 мм в.д. х 50 хв), 1 мл/хв
ММ пок Ехргезв | 10 ММ АСОМНА/МеОН-95/5 -
ЗМО-ААОБ пехега/2020 21 ММ вд. х 50 0/100 (1,5 хв) -» 100 (0,7 хв), 1 мл/хв
ММ ос-5МО- Асдийу 0,05 95 ТЕА/0,05 95 ТЕА Месм пехега/2020 2,1 мм в.д. х 50 -95/5 - 0/100(1,5 хв) -» 0/100(0,5
ТЕАОБ5
ММ хв), 1 мл/хв рн-еМО- ВЕЖ) 00595 ТЕА/О,О5 9ТРА Месм-95/5
ЕАОБ ОРСО-М5 2010ЕМУ 3,0 мм вд. х 50 -0/100 (2 хв) -» 0/100 (1,1 хв), 1 мл/хв
ММ оБо5ВОМ/2996РОд/Й | Сптотоїйй Май | 40 мМ дсоМмну/МеОН-95/5 -» то Ого0о НЕЛлвелбммо о о/то0(3 100(2 хв), 2 мл/ в.д. х 25 ММ (З хв) -- (2 хв), 2 мл/хв пок Ехргезв |. Н.О (0,1 95ТЕАУМеСМ(0,1 95ТЕА)
ЗО0-ТЕАОБ5 ОРІ С/БбОЮ -95/5-- .0/100(1 хв) -» 100 (0,4 хв), 2,1 мм в.д. х 50 1 мл/хв
ММ
І0413| Сполуку, що має зв'язок С-М у структурній формулі гідразону, представленого наступною формулою
ІОА14 ло ї ре
Що ; 0415) використовували в наступній реакції без конкретної вказівки, чи знаходилася сполука в цис-формі або транс-формі, чи вона була їх сумішшю. «Приклад 1» (давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо-4а, 5,6,7-тетрагідропіроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Перша стадія (5)-1-(З-Фторбензиліден)аміно|піролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір
І0416Ї (9) ст
М. су
Е
І0417| Гідрохлорид метилового ефіру І-проліну (5,00 г, 30,2 ммоль) суспендували в дихлорметані (60,4 мл), додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (6,03 г, 31,7 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали толуол (60,4 мл) для азеотропного видалення води, суспендованої у дихлорметані, додавали нітрит натрію (2,19 г, 31,7 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням метилового ефіру (5)-1-нітрозопіролідин-2-карбонової кислоти у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняли в оцтовій кислоті (30,2 мл) і воді (30,2 мл), потім додавали цинк (19,7 г, 302 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додавали бікарбонат натрію при 02С, додавали метанол (60,4 мл) і З3-фторбензальдегід (3,20 мл, 30,2 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили
Зо над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) з одержанням названої сполуки (5,68 г, 75 У). (041811 СМ: м/2 251|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,97 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ) 0419) Друга стадія (4авб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4а, 5,6,7-тетрагідропіроло-(1,2-б|піридазин-2,4-діон 0420 о сої су
Е
(04211 (5)-1-(3-Фторбензиліден)аміно|піролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір (5,68
Г, 22,7 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (22,7 мл) і метанолі (22,7 мл), додавали ціаноборгідрид натрію (5,70 г, 90,8 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, потім суміш концентрували при зниженому тиску й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням //(5)-1-(3- фторбензиламіно)піролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняли в тетрагідрофурані (22,7 мл), додавали трикалійфосфат (9,64 г, 45,4 ммоль) і хлоркарбонілоцтової кислоти метиловий ефір (2,67 мл, 45,4 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-1-(3-фтор-бензил)-(2-метоксикарбоніл- ацетил)аміно|піролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняли в М, М-диметилформаміді (22,7 мл), додавали карбонат цезію (22,2 г, 68,1 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 8020 протягом 9 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-1- (З-фторбензил)-4-гідроксі-2-оксо-1,2,4а, 5,6,7-гексагідропіроло-(1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняли в ацетонітрилі (227 мл), додавали воду (0,41 мл, 22,7 ммоль), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (4,01 г, 67 У). (042211 СМ: м/2 263|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ)
Зо 0423) Третя стадія (давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо-4а, 5,6,7-тетрагідропіроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (04241 оо --
Мета ош- СЕ
Е
(04251 (4а5)-1-(3-Фторфеніл)метилі|-4а, 5,6,7-тетрагідро-піроло|1,2-б|піридазин-2,4-діон (1,50 г, 5,72 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (4,00 мл), і потім додавали 3-ізоціанато-5- метил-2-трифторметилфуран (1,20 г, 6,29 ммоль) і гідрид натрію (50 95 за масою дисперсія в мінеральному маслі, 0,33 г, 6,86 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (1,62 г, 63 Об). (042611 СМ: м/2 454|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,10 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ)
І0427| «Приклад 2» (4ай)-1-(3-Фторфеніл)метил|-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо-д4а, 5,6,7-тетрагідропіроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з гідрохлориду метилового ефіру О- проліну і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 04281 бо
Таблиця 2
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування при | м/7 аналізу ВЕРХ (хв) о щі
Про) с й -КЗ-фтор- "М ензиліден)аміно|- Й піролідин-2-карбонової ЗО0-ААО5 0,97 251 кислоти метиловий ефір
Е о
Со (4ан)-1-(8-
Му Фторфеніл)метилі|-4а
Шо) , - 5,6,7-тетрагідро-піроло!|1,2- ЗО0-ААО5 0,81 2653
БІ-піридазин-2,4-діон
Е оно 0-х (4аВ)-1-(3- п -.,5 Фторфеніл)метилі|-4- с М гідрокси-М-|5-метил-2-
Мо ГЕ Е (трифторметил)фуран-3- 5ОЮО-АдДОБ 110 454 іл|-2-оксо-4а, 5,6,7- тетрагідропіроло|1,2-
Б|Іпіридазин-3З-карбоксамід
Е
(0429) «Приклад З» (давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4-гідрокси-6,6-диметил-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3- іл|-2-оксо-5,7-дигідро-4аН-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Перша стадія (5)-4,4-Диметилпіролідин-2-карбонової кислоти етилового ефіру гідрохлорид 0430 (9) ле (в)
МН
Н-СІ 04311) Розчин хлористого водню в 1,4-діоксані (4 М, 5,00 мл) додавали до 1-третбутилового ефіру 2-етилового ефіру (5)-4,4-диметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти (500 мг, 1,84 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали толуол для азеотропного видалення з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту. (04321 Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого (5)-4,4-диметилпіролідин-2- карбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1.
І0433
Таблиця З
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) 9) а щ (5)-1-КЗ-Фтор-
М бензиліден)аміно1|-4,4- диметилпіролідин-2- 5О0-АдОБ 1,09 293 карбонової кислоти етиловий ефір
Е
(в) ев (4аб5)-1-К3-Фторфеніл)метил-
Мр 6,6-диметил-5,7-дигідро-4ан-
М в) - піроло|1,2-5|-піридазин-2,4- | ЗО0-ААОВ ова 21 діон
Е
(дав5)-1-((3- оно о се- Фторфеніл)метилі|-4- ев - гідрокси-6,6-диметил-М-(5-
М. Е метил-2- Й мо ге (трифторметил)фуран-З-ілі- ЗОО-АдДОБ 115 482 со 2-оксо-5,7-дигідро-4ан- піроло-І(1,2-б|Іпіридазин-3-
Й карбоксамід (0434) «Приклад 4» (давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4-гідрокси-7,7-диметил-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3- іл|-2-оксо-5,6-дигідро-4аН-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Перша стадія (5)-5,5-Диметилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид 0435) (Ф)
Кл (в)
МН н-СІ 04361 (5)-5,5-Диметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-третбутиловий ефір (500 мг, 2,06 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (2,06 мл), і потім додавали карбонат цезію (1,00 г, 3,08 ммоль) і йодметан (0,154 мл, 2,47 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-5,5-диметилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-третбутиловий ефір 2-метиловий ефір у вигляді неочищеного продукту. До отриманого неочищеного продукту додавали розчин хлористого водню в 1,4-діоксані (4 М, 5,00 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали толуол для азеотропного видалення з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту.
І0437| Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого (5)-5,5-диметилпіролідин-2- карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0438)
Таблиця 4
Умови Час утримування
Структура Назва сполуки проведення при ВЕРХ (хв) м/7 аналізу у / сег (5)-1-(З-Фтор-бензиліден)-
М. аміно|-5,5-диметилпіролідин-2-
М - карбонової кислоти метиловий ЗО0-ААО5 110 213 ефір
Е
(в) со (4а5)-1-(З-Фторфеніл)метилі|-
М «І Я "Мо 7,7-диметил-5,6-дигідро-4ан- Й піроло/1,2-5|-піридазин-2,4- ЗО0-ААО5 0,93 291 діон
Е
(давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі- о со 4-гідрокси-7, 7-диметил-М-(|5- ги метил-2- лан СРО (трифторметил)фуран-З-іл|-2- 5О0Б-АдДОБ5 113 482 оксо-5,6-дигідро-4ан- піроло|1,2-5|-піридазин-3-
Е карбоксамід 0439) «Приклад 5» (давб5)-1-(2,3-Дифторфеніл)метил|-6,б6-дифтор-4-гідрокси-М-І(5-метил-2- (трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо-5,7-дигідро-4аН-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксамід
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, (5)-4,4-Дифторпіролідин-1,2- дикарбонової кислоти 2-метиловий 1-третбутиловий діефір використовували як вихідний матеріал, 2,3-дифторбензальдегід використовували як реагент, і проводили такі ж операції, як у прикладі 3. 0440
Таблиця 5
Умови Час
Структура Назва сполуки проведенн утримування м/7 я аналізу при ВЕРХ (хв) 9)
М ої (5)-1-(2,3- ох Дифторбензиліден)-аміно)- емо-
Е "м 4 ,4-дифторпіролідин-2- 1,24 305 й ТЕАО5 карбонової кислоти метиловий ефір
Е
Ї се (давб)-1-К2,3-
Е М нео Дифторфеніл)метилі|-6,6- еМо- дифтор-5,7-дигідро-4ан- ТЕДОБ 1,04 317 піроло|1,2-5|-піридазин-
Е 2,4-діон
Е
Продовження таблиці 5 он о я (давб5)-1-К2,3- щ шщщо/О Дифторфеніл)метилі-6,6-
Й у Й в | дифтор-4-гідрокси-М-(5- тм7то Еь метил-2-(трифторметил)- ЗМО-ТЕАО5 1,55 508 фуран-З3-іл|-2-оксо-5,7- дигідро-4аН-піроло|1,2-Б1|- й Е піридазин-3-карбоксамід (0441) «Приклад б» (4ай)-1-(3-Фторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-М-І5-метил-2-«"«трифторметил)фуран-зЗ-іл|- 2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло(1,2-б|піридазин-3-карбоксамід
Перша стадія (8)-2-Метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид 0442 (в) /
Мо
Сн н-СІ 0443) (8)-2-Метилпіролідин-2-карбонову кислоту (300 мг, 2,32 ммоль) розчиняли в діоксані (1,20 мл) і воді (0,60 мл), і потім додавали гідроксид натрію (139 мг, 3,48 ммоль) і дитретбутилдикарбонат (608 мг, 2,79 ммоль) при 02С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (Н)-2- метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-третбутилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. З отриманого (В)-2-метилпіролідин-1,2-дикарбонової кислоти 1-третбутилового ефіру одержували названу сполуку у вигляді неочищеного продукту таким же методом, як на першій стадії прикладу 4. (0444) Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого (В)-2-метилпіролідин-2- карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0445
Таблиця 6
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (9)
М и го (8В)-1-((3-Фтор- м. бензиліден)аміно1|-2-
М -
Х метилпіролідин-2-карбонової ЗО0-ААО5 1,04 265 5 кислоти метиловий ефір
Е
(в) 2 (зав)-1-(8-
М хо Н
Мо) Фторфеніл)метил|-4а-метил- Й в,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-6)1- | З99-АЛО» 0,89 277 піридазин-2,4-діон
Е
Продовження таблиці 6 (4ай2)-1-((3-
ОН ОО ог Фторфеніл)метилі|-4- дес х/о Підрокси-4а-метил-М-(5-
М. метил-2- Й мо кр (трифторметил)фуран-3-іл|- ЗО0-ААО5 1715 468 2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|1,2-6Б|-піридазин-3-
Е карбоксамід (0446) «Приклад 7» (4ай2)-1-(2,3-Дифторфеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-М-І(5-метил-2-(трифторметил)фуран-
З-іл|-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксамід
Перша стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (НВ)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду, отриманого на першій стадії прикладу 6, і 2,3- дифторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. (04471
Таблиця 7
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (9) «Мо (8)-1-К2,3-
С Дифторбензиліден)аміно|-2- метилпіролідин-2- 5О0Б-АдДОБ5 1,08 283 карбонової кислоти
Е метиловий ефір
Е
(Ф) що (4ан)-1-(2,3- чи щі Дифторфеніл)метил|-4а- по метил-6,7-дигідро-5Н- 500-АДОБ 0,89 295 со піроло(1,2-51-піридазин-2,4-
Е діон
Е
(4ай)-1-К2,3-
ОН Ос Дифторфеніл)метилі|-4- дося -0 | гідрокси-да-метил-М-|Б-
М. Н метил-2- мбто ее (трифторметил)фуран-З-ілі- ЗОО-АдДОБ 1,16 486 2-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Е піроло|1,2-6Б|-піридазин-3-
Е карбоксамід (0448) «Приклад 8» (давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-М-І5-метил-2-(трифторметил)фуран-З-ілі|- 2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло(1,2-б|піридазин-3-карбоксамід
Перша стадія (5)-2-Метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид (0449) |Формула 35)
і) 2 К/ : о ся н-СІ 0450) Названу сполуку одержували з (5)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти у вигляді неочищеного продукту таким же методом, як на першій стадії прикладу 6. 0451) Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (5)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду, отриманого на першій стадії, і 3-фтор-бензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 04521
Таблиця 8
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (о; т Ж то (5)-1-КЗ-Фтор-
М. бензиліден)аміно1-2-
М метилпіролідин-2- 5О0Б-АдДОБ5 1,04 265 карбонової кислоти метиловий ефір
Е
Ї
: (да5)-1-((3-
С М Фторфеніл)метилі-4а- мо метил-6,7-дигідро-5Н- 5ОЮБ-АдОБ5 0,92 277 піроло|1,2-5|-піридазин- 2,4-діон
Е
(дав5)-1-((3- оно г Фторфеніл)метилі|-4- се - гідрокси -4а-метил-М' 5.
М. г | метил-2- Й мб (трифторметил)фуран-3- ЗОО-АдДОБ 115 468 іл|-2-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|1,2-6Б|-піридазин-3-
Й карбоксамід (0453) «Приклад 9» (4ай)-4а-Етил-1-((З-фторфеніл)метилі-4-гідрокси-М-І5-метил-2-«"трифторметил)фуран-3-іл|-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (5)-2-етилпіролідин-2-карбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду шляхом проведення таких же перетворень, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 04541
Таблиця 9
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (в)
КМ (В)-2-Етил-1-І((3- чи фторбензиліден)-
М аміно|піролідин-2- 5О0Б-АдДОБ5 1,14 293 карбонової кислоти етиловий ефір
ЕЕ о
Се (дав)-4а-Етил-1-І((3-(- "Мо фторфеніл)метилі|-6,7- Й дигідро-5Н-піроло|1,2-Бр 00 О90-ААО5 291 піридазин-2,4-діон
Е он (4ай)-4а-Єтил-1-|(3- со фторфеніл)-метил/-4- дер гідрокси-М-(5-метил-2- збо ЕР | (трифторметил)-фуран-3- 5О0Б-АдДОБ5 1,22 482 іл|-2-оксо-6,7-дигідро-5ІН- піроло|1,2-6Б|-піридазин-3-
Е карбоксамід (0455) «Приклад 10» (4ай)-1-(2,3-Дифторфеніл)метил|-4а-етил-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3- іл|-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (К)-2-етилпіролідин-2-карбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду і 2,3-дифторбензальдегіду шляхом проведення таких же перетворень, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0456)
Таблиця 10
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (8) опт? се Дисфторбензиліден)аміної 2
М ифторбензиліден)аміно|-2- Й етил-піролідин-2-карбонової ЗО0-ААО5 1,08 283 кислоти етиловий ефір
Е
Е
(Ф)
А (4ан)-1-Ц2,3- чи щ Дифторфеніл)метил|-4а- по етил-6,7-дигідро-5Н- 500-ААОБ 0,89 295 с піроло|1,2-5|-піридазин-2,4-
Е діон
Е
Продовження таблиці 10 (4ай)-1-К2,3- оно о | Дифторфеніл)метил|-4а- ер етил-4-гідрокси-М-І(5-метил-2-
Метан СЕ (трифторметил)фуран-З-іл|- 5О0Б-АдДОБ5 1,20 500 2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло-
Е П,2-В|Іпіридазин-3-
Е карбоксамід (0457) «Приклад 11» (4ай)-1-(3-Фторфеніл)метил|-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо-4а- пропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (К)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду шляхом проведення таких же перетворень, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0458)
Таблиця 11
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (в) ді (8)-1-((3-Фтор-
М бензиліден)аміно|-2-пропіл- Й піролідин-2-карбонової ЗО0-ААОБ 1,16 307 кислоти етиловий ефір
Е
(Ф) с (4ай2)-1-((3- мо, Фторфеніл)метил|-4а-пропіл- Й
Мо в,7-дигідро-5Н-піроло(1,2-Б|- | З90-ААО5 305
Сг піридазин-2,4-діон
Е
(4ай2)-1-((3-
Ї Ло Сь | Фторфеніл)метил/-4-
ЧІ зи гідрокси-М-(5-метил-2- пан СРО (трифторметил)-фуран-З-іл|- | БОЮ-ААОБ5 1,22 496 2-оксо-4а-пропіл-б, 7-дигідро-
БН-піроло|1,2-6Б|-піридазин-3-
Е карбоксамід (0459) «Приклад 12» (4ай2)-1-(2,3-Дифторфеніл)метилі-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл)|-2- оксо-4а-пропіл-б, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (К)-2-пропілпіролідин-2-карбонової кислоти етилового ефіру гідрохлориду і 2,3-дифторбензальдегіду шляхом проведення таких же перетворень, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0460)
Таблиця 12
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) ро (8)-1-((2,3-
І Дифторбензиліден)аміно1|-2- том пропілпіролідин-2- 5О0Б-АДОБ5 1,25 325 карбонової кислоти
Е етиловий ефір
Е о (4ай)-1-К2,3- чу Дифторфеніл)метил|-4а- ло пропіл-б,7-дигідро-5Н- ЗОО-АдДОБ 1,03 323 а піроло-|1,2-бІпіридазин-2,4-
Щі діон
Р
(4ай)-1-К2,3-
ЇЇ Со | Дифторфеніл)метил-|-4-
І М гідрокси-М-(5-метил-2-
МЕ СЕ) (трифторметил)фуран-З-іл|- | 500-ААО5 1,23 514 2-оксо-4а-пропіл-б, 7-дигідро-
Е БН-піроло|1,2-Б|-піридазин-3-
Е карбоксамід (0461) «Приклад 13» 6-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-феніл|метил|)|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід
Перша стадія 2,3-Дифтор-1-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|бензол 04621
ЕТ - о | о
Е См
І0463| 2,3-Дифтор-1-(2-хлоретокси|бензол (4,20 г, 22,0 ммоль) розчиняли в М, М- диметилформаміді (32,9 мл), додавали М-(2-метоксіетил)-М-метиламін (4,35 г, 48,8 ммоль), йодид калію (6,08 г, 36,6 ммоль) і трикалійфосфат (7,77 г, 36,6 ммоль) при 252С, і суміш перемішували в атмосфері азоту при 1009С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до 25"С, додавали воду (47,0 мл), і отриману суміш екстрагували ізопропілацетатом (47,0 мл). Для екстракції до органічного шару додавали 1М хлористоводневу кислоту (47,0 мл), для підлуговування до отриманого водного розчину додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (14,1 мл), і суміш екстрагували ізопропілацетатом (47,0 мл).
Органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (5,15 г, 95 б).
І0464| "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 7,16-7,10 (1Н, м), 7,06-7,03 (1Н, м), 6,99-6,96 (1Н, м), 4,15 (2Н, т, 9-5,7 Гу), 3,41 (2Н, т, У-6,0 Гу), 3,22 (ЗН, с), 2,78 (2Н, т, У-6,0 Гц), 2,59 (2Н, т, У-6,0 Гу), 2,28 (ЗН, с). (0465) Друга стадія 2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-бензальдегід
(в)
Н
Е о, 07 є Сол 0467) М, М-Діізопропіламін (5,92 мл) розчиняли в тетрагідрофурані (62,6 мл), і додавали по краплях розчин н-бутиллітію в гексані (1,6 М, 26,2 мл, 41,9 ммоль) при -2020. Потім суміш перемішували при -202С протягом 30 хвилин, охолоджували її до -502С, і додавали по краплях розчин 2,3-дифтор-1-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|бензолу (5,15 г, 21,0 ммоль) у тетрагідрофурані (21,0 мл). Потім суміш перемішували при -4020 протягом 2 годин, додавали М,
М-диметилформамід (4.,р94 мл), і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівали до -152С, додавали розчин оцтової кислоти (7,31 мл) у воді (26,1 мл) і толуол (15,7 мл) для проведення рідинної екстракції. Органічний шар концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан/триетиламін) з одержанням названої сполуки (2,90 г, 50 б). 0468) "Н-ЯМР (0М5О0-Ов) 0: 10,04 (1Н, с), 7,69-7,64 (1Н, м), 7,27-7,24 (1Н, м), 4,28 (2Н, т, 9-5,7 Гу), 3,41 (2Н, т, У-6,0 Гу), 3,22 (ЗН, с), 2,81 (2Н, т, У-5,7 Гу), 2,60 (2Н, т, 9У-6,0 Гц), 2,28 (ЗН, с). 0469) Третя стадія
Метил 1-(КЄЕ)-2,3-дифтор-4-(2-(2-|(метоксіетил(метил)аміно |- етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат 0470 ,
Чо
А
Е Осо
Ї0471| Метил 1-(метиламіно)циклобутанкарбоксилат паратолуол-сульфонат (1,75 г, 5,54 ммоль) (дивіться довідковий приклад 86) розчиняли в оцтовій кислоті (1,60 мл, 27,7 ммоль) і воді (9,0 мл), додавали розчин нітриту натрію (0,45 г, 6,59 ммоль), розчиненого у воді (1,00 мл) при 2520, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали етилацетат (3,50 мл) і хлорид натрію (1,00 г), і органічний шар після проведення рідинної екстракції промивали 15 95 водним розчином гідрофосфату калію. Після промивання, до органічного шару додавали метанол (10,0 мл), і додавали 12М хлористоводневу кислоту (3,60 мл) при -1020. До реакційної суміші додавали цинковий пил (0,73 г, 11,1 ммоль) при -3020, і суміш перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 28 95 водний аміак (3,66 мл), додавали розчин 2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|бензальдегіду
Зо (1,00 г, 3,66 ммоль) у етилацетаті (2,75 мл) при 02С, і суміш перемішували протягом 30 хвилин.
Потім реакційну суміш концентрували, додавали етилацетат і 15595 водний розчин дигідрофосфату калію для проведення рідинної екстракції, і органічний шар послідовно промивали 15 95 водним розчином гідросульфіту натрію і 15 95 водним розчином гідрофосфату калію. Органічний шар концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол)у з одержанням названої сполуки (1,07 г, 70 Фо). (047211 СМ: м/2 414|М-НІ.
І0473| Час утримування при ВЕРХ: 0,65 хвилини (500-ТЕАОБ5) (0474) Четверта стадія
Метил 1-І(ЩД2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|-етокси|феніл|метил-|З-оксо-3-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іліаніліно|пропаноїл|іаміно|метиламіно |- циклобутан-1-карбоксилат
І0475І (в); М. СЕ шик й (в) М. 2 лк ве оо СЕЗ о у, о Е
СА в 0476) Метил 1-(КЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)- аміно|етоксиЇфеніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат (1,00 г, 2,42 ммоль) розчиняли в етилацетаті (8,1 мл), додавали метансульфонову кислоту (1,18 мл, 18,1 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали комплекс 5-етил-2-метилпіридину з бораном (0,72 мл, 4,84 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали метанол (0,81 мл) при 02С, додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (2,44 мл), і суміш перемішували при 020 протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 25 95 водний розчин трикалійфосфату для проведення рідинної екстракції. Органічний шар промивали 15 95 водним розчином хлориду натрію і концентрували його при зниженому тиску з одержанням метил 1-
ІЦ2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|феніл|метиламіно |метиламіно |- циклобутан-1-карбоксилату у вигляді неочищеного продукту. (04771 Отриманий неочищений продукт і З-оксо-3-(4--трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілІіаніліно|-пропаноат (довідковий приклад 82) (1,05 г, 2,66 ммоль) розчиняли в етилацетаті (8,00 мл) і М, М-диметилформаміді (4,00 мл), додавали піридин (1,00 мл) їі 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксид (1,7М етилацетатний розчин, 2,85 мл, 4,84 ммоль) при -102С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 10 95 водний розчин хлориду натрію для проведення рідинної екстракції. Органічний шар промивали 1595 водний розчин гідрофосфату калію і концентрували його при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол) з одержанням названої сполуки (1,90 г, 97 б). (047811 СМ: м/2 791|МНІ (0479) Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (500-ТЕАОБ5) (0480) П'ята стадія 6-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-бензилі|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-
І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|Іфеніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-
Ко) карбоксамід 04811 оно СЕЗ мо мя см СЕЗ о, о Е
СМ в
І0482| Метил 1-((2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)-аміно|етокси|феніл|метил-|З-оксо-
ЗІ4-(трифторметил)-2-І6-(трифторметил)піримідин-4-іл|Іаніліно|Іпропаноїліаміно |- метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат (2,06 г, 2,60 ммоль) суспендували в ізопропанолі (28,8 мл), додавали карбонат калію (718 мг, 5,20 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 5020 протягом 8 годин. Потім реакційну суміш концентрували, додавали 1М хлористоводневу кислоту (2,60 мл, 2,60 ммоль) і екстрагували етилацетатом. Потім органічний шар промивали 10 95 водним розчином дигідрофосфату калію і 10 95 водним розчином хлориду натрію, і органічний шар концентрували. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол) з одержанням названої сполуки (1,72 г, 87 об).
(0483) Незважаючи на те, що в названої сполуки існують таутомери, проте, в одних випадках ізомери можна знайти, а в інших випадках ні, залежно від типу розчинника, використовуваного для вимірювання. Наприклад, "Н-ЯМР і "ЗС-ЯМР спектри основних таутомерів (хлороформ-О) є наступними. 048411 СМ: м/2 759|МНІ" (04851) Час утримування при ВЕРХ: 0,91 хвилини (500-ТЕАОБ5) 0486) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,57 (1Н, с), 12,81 (1Н, с), 9,61 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, У-8,7 Гц), 7,95 (ІН, с), 7,90 (1Н, д, 9У-1,6 Гц), 7,80 (1Н, дд, 9У-8,7, 1,6 Гц), 7,01 (1Н, ддд, У-9,1, 7,2, 1,8 Гц), 6,72 (ІН, ддд, 9У-8,7, 7,2, 1,3 Гц), 5,08-5,03 (1Н, м), 4,19-4,16 (1Н, м), 4,19-4,16 (1Н, м), 3,54-3,51 (2Н, м), 3,37 (ЗН, с), 2,93 (2Н, ушир.с), 2,73 (2Н, ушир.с), 2,56 (1Н, м), 2,43 (ЗН, ушир.с), 2,41 (ЗН, с), 1,86 (1Н, м), 1,84 (ІН, м), 1,82 (1Н, м), 1,71 (1Н, м), 1,58 (1Н, м).
І0487| ЗС-ЯМР (СОСІ») б: 186,1 (кв.С), 169,8 (кв.С), 165,7 (кв.С), 162,8 (кв.С), 159,3 (СН), 156,6 (кв.С, кв., Усє-36,3 Гц), 150,4 (кв.С, дд, Усе-248,4, 10,5 Гц), 147,9 (кв.С), 141,1 (кв.С, дд,
Усе-248,0, 15,0 Гц), 138,8 (кв.С), 128,3 (СН, кв., дУсе-3,3 Гц), 127,8 (кв.С), 127,1 (СН), 126,9 (кв.С,
КкВ., .дсг-33,6 Гц), 125,1 (СН), 124,7 (СН), 123,6 (кв.С, кв., Усе-271,8 Гу), 120,5 (кв.С, кв., дск-275,4
Гц), 117,9 (кв.С, д, Усе-11,8 Гц), 115,9 (СН), 109,2 (СН, с), 92,3 (кв.С), 70,5 (СНг), 68,1 (СНг), 64,1 (кв.С), 58,9 (СНЗз), 57,4 (СНгег), 56,3 (СНг»), 43,4 (СНз), 41,5 (СНг»), 35,0 (СН), 32,4 (СНг»), 24,4 (СН»), 13,4 (СН»). (0488) «Приклад 14» 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|етокси|-феніл|метил|-10-гідрокси-б-метил-8- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід
Перша стадія
Метил 1-(КЄЕ)-2,3-|(дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно |- етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклопентан-1-карбоксилат
І0489) ,
Со
АТ оч є С
Ї0490| Метил 1-(метиламіно)уциклопентанкарбоксилат паратолуолсульфонат (3,60 г, 10,9 ммоль) (дивіться довідковий приклад 88) розчиняли в оцтовій кислоті (3,10 мл, 54,2 ммоль) і воді (18,0 мл), додавали розчин нітриту натрію (0,91 г, 13,2 ммоль), розчиненого у воді (2,00 мл), при 2520, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали етилацетат (7,00 мл) і хлорид натрію (2,00 г), і після рідинної екстракції органічний шар промивали 15 95 водним розчином гідрофосфату калію. Після промивання до органічного шару додавали метанол (20,0 мл), і додавали 12М хлористоводневу кислоту (7,30 мл) при - 102Фб. До реакційної суміші додавали цинковий пил (1,44 г, 22,0 ммоль) при -3020, і суміш перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 28 95 водний аміак (7,30 мл), додавали розчин 2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|бензальдегіду (2,00 г, 7,30 ммоль) (друга стадія прикладу 13) у етилацетаті (5,40 мл) при 02С, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш концентрували, додавали етилацетат і 15 95 водний розчин дигідрофосфату калію для проведення рідинної екстракції, ії органічний шар послідовно промивали 15 95 водним розчином гідросульфіту натрію і 15 95 водним розчином гідрофосфату калію. Органічний шар концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол)у з одержанням названої сполуки (2,82 г, 90 Фо). (049111 СМ: м/2 428|М АНІ. (04921 Час утримування при ВЕРХ: 0,61 хвилини (500-ЕАОБ) 0493) Друга стадія
Метил 1-І(ЩД2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|-етокси|феніл|метил-|З-оксо-3-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іліаніліно|пропаноїл|іаміно|метиламіно |-
циклопентан-1-карбоксилат 04941 (в) . (М СЕЗ с Ко) М. 2 мА
З оо СЕЗ о, о Е
С в 0495) Метил 1-(КЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)- аміно|етокси|феніл|метиліденаміно|-метиламіно|циклопентан-1-карбоксилат (1,00 г, 2,34 ммоль) розчиняли в етилацетаті (10,0 мл), додавали метансульфонову кислоту (1,14 мл, 17,6 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали комплекс 5-етил-2-метилпіридину з бораном (0,70 мл, 4,70 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали метанол (1,00 мл) при 02, додавали 5М водний розчин гідроксиду натрію (3,00 мл), і суміш перемішували при 020 протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 25 95 водний розчин трикалійфосфату для проведення рідинної екстракції. Органічний шар промивали 15 95 водним розчином хлориду натрію, і концентрували його при зниженому тиску з одержанням метил 1-
ІЦ2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|феніл|метиламіно |метиламіно |- циклопентан-1-карбоксилату у вигляді неочищеного продукту. (0496) Отриманий неочищений продукт і З-оксо-3-(4--трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілІіаніліно|І-пропаноат (1,00 г, 2,54 ммоль) розчиняли в етилацетаті (8,00 мл) і М, М-диметилформаміді (4,00 мл), і потім додавали піридин (1,00 мл) і 2,4,6- трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксид (1,7М етилацетатний розчин, 2,75 мл, 4,68 ммоль) при -102С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 1095 водний розчин хлориду натрію для проведення рідинної екстракції Органічний шар промивали 15595 водним розчином гідрофосфату калію, і концентрували його при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол) з одержанням названої сполуки (1,82 г, 97 б). (049711 СМ: м/2 805|М НІ. 0498) Час утримування при ВЕРХ: 0,74 хвилини (500-ЕАОБ) (04991 Третя стадія 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|етокси|-феніл|метил|-10-гідрокси-б-метил-8-
Зо оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід
ОБО) оно СЕЗ св
Н зо мя м СЕЗ о, о Е
СА в (0501) Метил 1-((2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)-аміно|етокси|феніл|метил-|З-оксо-3- (4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іліаніліно|пропаноїліаміно|метил- аміно|Їциклопентан-1-карбоксилат (500 мг, 0,62 ммоль) суспендували в ізопропанолі (7,00 мл), додавали карбонат калію (175 мг, 1,27 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 602С протягом 8 годин. Потім реакційну суміш концентрували, додавали 1М хлористоводневу кислоту (1,24 мл, 1,24 ммоль), і суміш екстрагували етилацетатом. Потім органічний шар промивали 1095 водним розчином дигідрофосфату калію і 10 96 водним розчином хлориду натрію, і органічний шар концентрували. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол) з одержанням названої сполуки (432 мг,
90 об). (0502) Незважаючи на те, що в названої сполуки існують таутомери, проте, в одних випадках ізомери можна знайти, а в інших випадках ні, залежно від типу розчинника, використовуваного для вимірювання. Наприклад, "Н-ЯМР і "ЗС-ЯМР спектри основних таутомерів (хлороформ-О) є наступними. (050311 СМ: м/2 773|МНІ" (0504) Час утримування при ВЕРХ: 0,95 хвилини (500-ЕАОБ) 0505) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,55 (1Н, с), 12,83 (1Н, с), 9,62 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, У-8,7 Гц), 7,96 (ІН, д, 9У-1,2 Гу), 7,90 (1Н, д, 9У-1,6 Гу), 7,79 (1Н, дд, 9У-8,7, 2,0 Гу), 7,04 (1Н, дд, 9-74, 7.4 Гу), 106,73 (1Н, дд, 9У-7,4, 7,4 Гц), 5,05 (1ТН, д, 9У-14,2 Гц), 4,19-4,18 (1Н, м), 4,19 (2Н, ушир.с), 3,55 (2Н, ушир.с), 3,37 (ЗН, с), 2,96 (2Н, с), 2,76 (2Н, с), 2,48 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,15 (1Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,57 (1Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,45 (2Н, м), 1,30 (1Н, м). 0506) "ЗС-ЯМР (СОСІ») б: 187,8 (кв.С), 169,9 (кв.С), 165,7 (кв.С), 163,1 (кв.С), 159,3 (СН), 156,6 (кв.С, кв., У-36,3 Гц), 150,4 (кв.С, дд, Усг-248,6, 10,6 Гц), 147,9 (кв.С), 141,1 (кв.С, дд,
Усг-248,3, 14,7 Гц), 138,8 (кв.С), 128,3 (СН), 127,8 (кв.С), 127,1 (СН), 126,9 (кв.С, кв., Усвг-33,4
Гу), 125,5 (СН), 124,7 (СН), 123,6 (кв.С, кв., Усе-:272,1 Гц), 120,5 (кв.С, кв., дсе-:275,4 Гу), 117,6 (кв.С, кв., Усе-12,7 Гу), 116,0 (СН), 109,3 (СН), 93,1 (кв.С), 71,4 (кв.С), 70,4 (СН»), 68,0 (СНг), 58,9 (СНз), 57,3 (СНге), 56,3 (СНг), 43,3 (СНЗз), 41,6 (СН»е), 37,6 (СНг), 36,8 (СНЗз), 31,4 (СНг), 24,8 (СН»), 23,3 (СНе»).
І0507| «Приклад 15» (4ай)-1-(3-Фторфеніл)метил|-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо- 5,6,7,8-тетрагідро-даН-піридо|(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Перша стадія (В)-Піперидин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид
ІО5О8) (в) его
С н-СЇІ 05091 (2)-Піперидин-2-карбонову кислоту (300 мг, 2,32 ммоль) розчиняли в метанолі (4,64 мл), додавали по краплях тіонілхлорид (0,508 мл, 6,97 ммоль) при 02С, і суміш перемішували при 5022 протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали толуол для азеотропного видалення з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту.
ІО510) Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого (К)-піперидин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1.
ІО511І
Таблиця 13
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (9) с йо: (В)-1-((3-Фтор- ра бензиліден)аміно- піперидин-2-карбонової ЗО0-ААО5 1,02 265 кислоти метиловий ефір
Е
(9) сеї (лав)-1-08-
Мо Фторфеніл)метилі-5,6,7,8- тетрагідро-4аН-піридо|1,2- ЗОР-ААО5 277
БІ-піридазин-2,4-діон
Е
Продовження таблиці 6 оно (4ай)-1-((3- й о Фторфеніл)метилі-4- сесія гідрокси-М-(5-метил-2- збо р | (трифторметил)-фуран-3- 5ЗОЮО-АдОБ 117 468 іл|-2-оксо-5,6,7,8- тетрагідро-4аН-піридо|1,2-
Е БІ-піридазин-3З-карбоксамід (0512) «Приклад 16» (давб5)-1-(3-Фторфеніл)метилі-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2-оксо- 5,6,7,8-тетрагідро-даН-піридо(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (5)-піперидин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1.
ІОБ513І
Таблиця 14
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (Ф) 97 (5)-1-((З-Фтор-
М бензиліден)аміно |-
ОМ піперидин-2- 5ОЮО-АдДОБ 1,03 265 карбонової кислоти метиловий ефір
Е о (давб)-1-К(3- м Фторфеніл)метилі|- то 5,6,7,8-тетрагідро-лан- | 500-АдДОБ 0,91 277 піридо|1,2-Б1|- піридазині-2,4-діон
Е
(давб)-1-К(3- оно г Фторфеніл)метил|-4- - гідрокси-М-І(5-метил-2-
М: В соя (трифторметил)- но ве фуран-3-іл|-2-оксо- 5ЗО00-ААОБ 1716 468 5,6,7,8-тетрагідро-4ан- піридо|1,2-Б1|- піридазин-3-
Е карбоксамід (0514) «Приклад 17» (давб5)-1-К(5,6-Дифтор-1 Н-індол-7-іл)уметилі|-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3- іл|-2-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4аН-піридо|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з (5)-піперидин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 5,6-дифтор-1Н-індол-7-карбальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0515)
Таблиця 15
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (9) се о (5)-1-(5,6-Дифтор-1Н-індол-7- рат ілметилен)аміно|-піперидин-2- ї у карбонової кислоти метиловий ЗО0-ААОБ 1,03 323
Е . реве (9) сої (4а5)-1-((5,6-Дифтор-1Н-індол- "мото 7-ілуметилі-5,6,7,8-тетрагідро- Й ї даН-піридо|1,2-5|-піридазин-2,4- | У90-ААО5 1,00 334
Е МН діон
ОН ОО се (4ав5)-1-(5,6-Дифтор-1Н-індол-
ССС и | 7-іл)метилі-4-гідрокси-М-(5-
Н
М. ро) метил-2-«(трифторметил)фуран- Й
Е Ме З-іл|-2-оксо-5,6,7,8-тетра-гідро- ЗО0-ААО5 116 525 ц дан-піридо|1,2-б|піридазин-3-
Е М карбоксамід 0516) «Приклад 18» 1-(3-Фторфеніл)метил)|-4-гідрокси-а-метил-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл|-2- оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Перша стадія 2-Метил-піперидин-2-карбонова кислота метиловий ефір гідрохлорид (05171 (в) о
МН
Н-СІ
ЇО518| Названу сполуку одержували з 2-метилпіперидин-1,2-дикарбонової кислоти 1- третбутилового ефіру у вигляді неочищеного продукту таким же методом, як на першій стадії прикладу 4. 0519) Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого 2-метилпіперидин-2- карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 3-фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. 0520
Таблиця 16
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) (Ф) 07 1-(3-Фтор- ри бензиліден)аміно|-2-
М метил-піперидин-2- 5О0Б-АдДОБ5 1,07 279 карбонової кислоти метиловий ефір
Е о
СЕ 1-((3-Фторфеніл)-метилі- "Мм7хо да-метил-5,6,7,8- Й тетрагідро-піридо|1,2-51- го 2,53 291 піридазин-2,4-діон
Е он о 1-(З-Фторфеніл)-метилі|- то 4-гідрокси-4а-метил-М-|5-
Сея З метил-2-
М. Е (трифторметил)фуран-3- Й
М То іл|2-оксо-5,6.7,8- ЗОО-АдДОБ 1,18 482 тетрагідропіридої|1,2-
Б|піридазин-3-
Е карбоксамід (0521) «Приклад 19» 1-(-2,3-"Дифторфеніл)метил|-4а-етил-4-гідрокси-М-І(5-метил-2-«"«трифторметил)фуран-з-іл|-2- оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Перша стадія 2-Етилпіперидин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид (о5221 (в; о7
МН н-сІ (0523) Названу сполуку одержували з 2-етилпіперидин-2-карбонової кислоти гідрохлориду у вигляді неочищеного продукту таким же методом, як на першій стадії прикладу 6. (0524) Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого 2-етилпіперидин-2- карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і 2,3-дифторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1. (о525)
Таблиця 17
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв) я, 1-41-(2,3- се Дифторфеніл)-мет-(2)-
У ілиденіаміно)-2-етил- піперидин-2- ЗОО-АдДОБ 1,16 311
Су карбонової кислоти ї метиловий ефір (9) 1-(2,3-
С Дифторфеніл)метилі- лото да-етил-5,6,7,8- ЗОО-АдДОБ 1,00 з2гЗ тетрагідро-піридо/1,2-
Е БІ-піридазин-2,4-діон
Е
1-(2,3-
Дифторфеніл)метилі- он о о | 4а-етил-4-тідрокси-М-
Ї М (Б-метил-2- збо ЕР | (трифторметил)фуран- | 5БО0-ААО5 1,23 514
З-іл|-2-оксо-5,6,7,8- со тетра-гідропіридо/1,2-
Е БІ-піридазин-3- карбоксамід (0526) «Приклад 20» (даб, 55, 8Н)-1-(3-Фторбензил)-4-гідрокси-М-(5-метил-2-(трифторметил)фуран-3-іл)-2-оксо- 2 да, 5,6,7,8-гексагідро-1Н-5,8-метанопіридо(/1,2-б|Іпіридазин-3З-карбоксамід
Перша стадія (15, 35, 68)-2-Азабіциклої|2,2.1|гептан-З-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид (О5271
Н (в)
І о7 св н-СІ
І0528| (18, 35, 45)-2-Азабіцикло|2,2.1|)гептан-2,3-дикарбонової кислоти 2-третбутиловий ефір (500 мг, 2,07 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (2,07 мл), додавали карбонат цезію (1,01 г, 3,11 ммоль) і йодметан (0,155 мл, 2,49 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію, 10 95 водним розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (1Н, 35, 45)-2-азабіцикло|2,2.1|гептан-2,3-дикарбонової кислоти 2-третбутилового ефіру З-метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. До отриманого неочищеного продукту додавали розчин хлористого водню в 1,4-діоксані (4М, 5,00 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і додавали толуол для азеотропного видалення з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту. 0529) Друга стадія
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували з отриманого (15, 35, 6Н)-2- азабіцикло|2,2.1|гептан-З3-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду і ("(3- фторбензальдегіду таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 1.
ІО5ЗО
Таблиця 18
Умови Час
Структура Назва сполуки проведення утримування м/7 аналізу при ВЕРХ (хв)
ДА (18, 35, 45)-2-((3-Фтор- ( бензиліден)аміно|-2- ко азабіцикло|2,2.1|гептан-3- 5О0Б-АДОБ5 1,02 277 карбонової кислоти метиловий ефір
Е не (І (425, 58, 88)-1-(3-
М мо Фторбензил)тетрагідро-1 Н-5,8- Й метанопіридо|1,2-б|піридазин- ЗО0-ААО5 289 2,4(ЗН, 4анН)-діон
Е
ЦО ря (аб, 55, 88)-1-(3-Фторбензил)-
ФС «| 4-гідрокси-М-(5-метил-2-
Й .
М. г| (трифторметил)фуран-З-іл)-2- Й
Пн оксо-2,4а, 5,6,7,8-гексагідро- ЗО0-ААО5 117 480 сг 1Н-5,8-метанопіридо|1,2-01-
Ї піридазин-3-карбоксамід (0531) «Довідковий приклад 1-1» (4ай2)-1-(2,3-Дифторфеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір 05321 он З за
М. п "то
Е
Е
(0533) Перша стадія 05341 сис
М 6-
МН
Е
Е
(О535) (8)-1-(2,3-"«Дифторбензиліден)аміно)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір (1,31 г, 4,63 ммоль) розчиняли в метанолі (4,6 мл) і оцтовій кислоті (4,6 мл), додавали ціаноборгідрид натрію (1,19 г, 18,98 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник відганяли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (1,34 г, 10295) ((8)-1-(2,3-(дифторбензил)-аміно)-2-
метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру. (0536) Друга стадія (0537 (в)
Се о - и
Мо
Е
Е
05381 (8)-1-(2,3-(Дифторбензил)аміно)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір (3,24 г, 11,39 ммоль) і З-бутилокси-3-пропіонову кислоту (2,19 г, 13,67 ммоль) розчиняли в дихлорметані (17,7 мл) і потім додавали бромтри(піролідин-1-іл)фосфонію гексафторфосфат (6,9 г, 14,81 ммоль) і триетиламін (6,37 мл, 45,6 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали дихлорметан і 1М хлористоводневу кислоту, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Органічний шар відокремлювали і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням (Н)-1- (М-(2,3-дифторбензил)-3-ізобутоксі-3-оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру (4,58 г, 94 95). (053911 СМ: м/2 427|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,33 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0540) Третя стадія (8)-1-(М-(2,3-Дифторбензил)-3-ізобутоксі-3-оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір (30,4 г, 71,2 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (142 мл), додавали карбонат цезію (69,6 г, 214 ммоль), і суміш перемішували при 802С протягом 1 години.
Потім суміш охолоджували, концентрували при зниженому тиску, додавали 2М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (0-80 96 етилацетат/гексан) з одержанням названої сполуки (25,33 г, 90 95). (054111 СМ: м/2 395|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,05 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0542) «Довідковий приклад 1-2»
Метил (4ан)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-1-пентил-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3-
Зо карбоксилат
І0543
ОН З со
М. о-
Ще (0544) Як реагент використовували нормальний пентиловий альдегід (0,959 г, 11,1 ммоль), і проводили такі ж операції, як на першій стадії довідкового прикладу 1-1, з одержанням (Н)-1- (пентиламіно)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру (1,73 г) у вигляді неочищеного продукту. Отримане похідне гідразину розчиняли в тетрагідрофурані (14 мл), додавали трикалійфосфат (6,41 г, 30,2 ммоль) і метил З-хлор-3З-оксопропаноат (1,62 мл, 15,1 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали етилацетат (100 мл), і потім органічний шар промивали 1М хлористоводневою кислотою, водою і сольовим розчином, сушили його над сульфатом магнію. Потім його фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням (Н)-1-(З-метоксі-3-оксо-Н- пентилпропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру (1,84 г, 84 95) у вигляді жовтого масла. Отриману сполуку аміду (1,84 г, 5,599 ммоль) розчиняли в М, М-
диметилформаміді (25 мл), додавали карбонат цезію (5,47 г, 16,8 ммоль), і суміш перемішували при 802С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали етилацетат (50 мл), і потім органічний шар промивали 1М хлористоводневою кислотою, водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію. Потім його фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (1,84 г). (054511 СМ: м/2 297|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,22 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0546) «Довідковий приклад 2» (8)-2,5,5-Триметилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір
ІО5471 (в) се (0548) Перша стадія
І0549) но
М й
ДОД
СІ
0550 4-хлорбензальдегід (0,736 г, 5,23 ммоль) додавали до суспензії 2-амінопропаноату третбутилового ефіру (0,80 г, 5,51 ммоль) і сульфату магнію (0,66 г, 5,51 ммоль) у дихлорметані (7,3 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш фільтрували, і отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в діетиловому ефірі, промивали водою і сольовим розчином, і органічний шар сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2- ((4-хлорбензиліден)аміно)упропаноат третбутилового ефіру (1,29 г) у вигляді неочищеного продукту. 0551) Друга стадія (05521 в. ду (в)
СІ
0553) 2-(4-Хлорбензиліден)аміно)упропаноату третбутиловий ефір (2,18 г, 12,2 ммоль), отриманий на першій стадії, і (5)-4,4-дибутил-2,6-біс(3,4,5-трифторфеніл)-4,5-дигідро-ЗН- динафто-(7,6,1,2-сдае|азепінію бромід (91 мг, 0,122 ммоль) розчиняли в толуолі (85 мл), і додавали 1-бром-3-метил-2-бутен (1,71 мл, 14,61 ммоль) і гідроксид цезію (9,13 г, 60,9 ммоль)
Зо при 026. Потім реакційну суміш перемішували при 02С протягом 4 годин, додавали воду, і суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (Н)-2-((4-хлорбензиліден)аміно)-2,5-диметилгекс-4-енової кислоти трет-бутилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. (0554) Третя стадія (0555) с ном й (в)
(0556) 1М хлористоводневу кислоту (97 мл, 97 ммоль) повільно додавали до розчину (Н)-2- ((4-хлорбензиліден)аміно)-2,5-диметилгекс-4-енової кислоти третбутилового ефіру (4,09 г, 12,2 ммоль), отриманого на другій стадії, у діетиловому ефірі (97 мл). Реакційну суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Органічний шар відокремлювали, і водний шар промивали діетиловим ефіром. Потім величину рН водного шару доводили до рн 9, екстрагували дихлорметаном. Екстракти поєднували, сушили і фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (Н)-2-аміно-2,5-диметилгекс-4-енової кислоти третбутилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. (0557) Четверта стадія (0558) в о о 7 р Ж о о ше (в) 0559) (В)-2-Аміно-2,5-диметилгексо-4-енової кислоти трет-бутиловий ефір (1,03 г, 4,83 ммоль), отриманий на третій стадії розчиняли в дихлорметані (9,7 мл), додавали п- толуолсульфонілхлорид (1,11 г, 5,79 ммоль), триетиламін (0,81 мл, 5,79 ммоль) і 4- диметиламінопіридин (5,90 мг, 0,048 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту і суміш екстрагували дихлорметаном. Екстракти поєднували, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і потім фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням (Н)-2,5-диметил-2- (4-метилфенілсульфонамід)гекс-4-енової кислоти третбутилового ефіру (1,47 г, 83 95) у вигляді жовтого масла. (056911 СМ: м/2 368|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,40 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ5) 0561) П'ята стадія 0562 що
М
Й он їх 0563) (В)-2,5-Диметил-2-(4-метилфенілсульфонамід)гекс-4-енової кислоти третбутиловий ефір (1,47 г, 4,00 ммоль), отриманий на четвертій стадії, розчиняли в хлороформі (16,0 мл), і розчин охолоджували до 02Сб. Додавали трифторметан-сульфонову кислоту (0,14 мл, 1,60
Зо ммоль) при 02С, і реакційну суміш перемішували при 02 протягом 1 години, і при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали насичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували дихлорметаном. Екстракти поєднували, промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію. Потім екстракт фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням (Н)-2,5,5-триметил-1-тозилпіролідин-2-карбонової кислоти у вигляді неочищеного продукту. (0564) Шоста стадія 0565) ножі
М
М 9- оо
ЇО566| Йодметан (2,99 мл, 4,80 ммоль) додавали до суспензії (А)-2,5,5-триметил-1- тозилпіролідин-2-карбонової кислоти (1,25 г, 4,00 ммоль), отриманої на п'ятій стадії, і карбонату калію (829 мг, 6,00 ммоль) у М, М-диметилформаміді (16,0 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Екстракти поєднували, промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію. Потім екстракт фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням (Н)-2,5,5-триметил-1-тозилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру (1,24 г, 3,81 ммоль) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
І0567| ГОМ: м/2 326|М НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,20 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0568) Сьома стадія (8)-2,5,5-Триметил-1-тозилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір (1,24 г, 3,81 ммоль), отриманий на шостій стадії, розчиняли в метанолі (38,1 мл) і додавали магній (1,85 г, 76 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 28 годин. Додавали 1М хлористоводневу кислоту, і водний шар промивали дихлорметаном. Величину рН водного шару доводили до рН 9 ії екстрагували дихлорметаном. Екстракти поєднували, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (611 мг, 3,57 ммоль) у вигляді безбарвного масла. 0569) "Н-ЯМР (СОСІЗ»з) 6: 3,73 (ЗН, с), 2,36-2,30 (1Н, м), 1,88-1,80 (1Н, м), 1,69-1,53 (2Н, м), 1,39 (ЗН, с), 1,18 (ЗН, с), 1,17 (ЗН, с). (0570) «Довідковий приклад 3» 2,3-Дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензальдегід
ІО571) (Ф) салйй (0572) Перша стадія
І057З «мл 05741 4-(2-Хлоретил)морфоліну гідрохлорид (4,72 г, 25,4 ммоль), карбонат цезію (18,8 г, 57,7 ммоль) і тетрабутиламонію йодид (0,511 г, 1,38 ммоль) додавали до розчину 2,3- дифторфенолу (3,00 г, 23,1 ммоль) в ацетонітрилі (46,1 мл), і суміш перемішували при 6520 протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою, 2М водним розчином гідроксиду натрію, водою і сольовим розчином, і органічний шар сушили над сульфатом натрію. Потім фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням 4-(2-(2,3-дифторфеноксі)етил)-морфоліну (5,60 г, 99 95) у вигляді безбарвного масла. (057511 СМ: м/2 244|М-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,68 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 0576) Друга стадія
Розчин 4-(2-(2,3-дифторфеноксі)етилуморфоліну (1,00 г, 4,11 ммоль) і М, ММ М'- тетраметилетилендіаміну (0,62 мл, 4,11 ммоль) у тетрагідрофурані (13,7 мл) охолоджували до - 7820 і додавали н-бутиллітій (2,14 мл, 5,34 ммоль). Потім суміш перемішували при -78260 протягом 1 години, додавали М, М-диметилформамід (0,35 мл, 4,52 ммоль) при -7820. Реакційну суміш повільно нагрівали до -102С, і реакцію переривали за допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію. Водний шар екстрагували етилацетатом, і екстракти поєднували і промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/'вода) з одержанням названої сполуки (758 мг, 68 95) у вигляді жовтого масла. (0577 І СМ: м/2 272|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,62 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ) (0578) «Довідковий приклад 4» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил/і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір
І0579 оно сова
ІО580)| Перша стадія 05811) (о) о
А поч ще
В
Со (О5821 Для синтезу метил (28)-1-КЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4- ілетокси)феніл|метиліденаміно|-2-метилпіролідин-2-карбоксилату використовували 2,3-дифтор- 4-(2-морфоліноетокси)-бензальдегід і метил (Н)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти гідрохлорид, і проводили такі ж операції, як на першій - третій стадіях прикладу 1. (058311 СМ: м/2 412|М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,95 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0584) Друга стадія 0585) (Ф) са
ІО586) Для одержання (8)-1-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліно-етокси)бензил)аміно)-2- метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту використовували (8)-1-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліно-етокси)бензиліден)аміно)-2- метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір і проводили такі ж операції, як на першій стадії довідкового прикладу 1-1. (058711 СМ: м/2 414|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,63 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
ІО588) Третя стадія
І0589)
(Ф)
Я я о; ри 9 фло і
ЇО590О| Для синтезу (НВ)-1-(М-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліно-етокси)бензил)-3-ізобутоксі-3- оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру використовували (8)-1-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензил)аміно)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір і З-бутилокси-З-пропіонову кислоту, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 1-2. (059111 СМ: м/2 556|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,03 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0592) Четверта стадія
Для синтезу названої сполуки використовували (Н)-1-(М-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)- бензил)-3-ізобутоксі-3-оксо-пропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 1-2. (059311 СМ: м/2 524|М-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,04 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ)
І0594| Синтезували ефірні похідні, описані в наступній таблиці, використовуючи відповідні альдегідні реагенти і похідні проліну для проведення таких же перетворень, як у довідковому прикладі 1-1 або довідковому прикладі 1-2. 0595)
Таблиця 19-1
Довідковий умови Час Ефірне д Ефір У утримування ФІр приклад Мо проведення (хв) похідне м/7 аналізу Мо оно 5 ЗОО-ЕАОБ5 112 Мене ! -ОН о)
Ше 5О0-ЕАОБ5 0,62 Мене
Е ій; 9) 9) 7 ЗМО-ТЕАБО 0,47 ІМеНр о о го 342 / ЗМО-ТЕАО5 1,08 ІМаНЕ
І
Продовження таблиці 19-1
ІФ) (9) ш 413 бе ЗМО-ТЕАБО 0,88 ІМЕНІ 9) 9)
М
10 5О0-ЕАОБ5 0,82 ІМеНЕ оо 0596)
Таблиця 19-2 оно вані 423 11 й ЗОО-ЕАО5 1,12 Мане
М оно) бро з
М - 12 я, ЗМО-ТЕАО5 1,14 ІМаНЕ ня
І0597| «Довідковий приклад 13» 4-«Трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-іл|анілін 0598)
Се, нм
ЩО
М.
Се.
І0599| Толуол (900 мл), етанол (226 мл) і воду (450 мл) додавали до 2-(тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-4-(трифторметил)аніліну (60,00 г, 209 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)- піридину (50,80 г, 225 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (9,000 г, 7,79 ммоль) і карбонату калію (129,0 г, 930 ммоль) в атмосфері азоту, і суміш перемішували при 11020 протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали воду (1000 мл), і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір) з одержанням названої сполуки (63 г, 98 б).
ІО6ОФ| СОМ: м/2 307|МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,99 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ) 0601) «Довідковий приклад 14» 2-Йод-5-(2-метоксіетокси)-4--трифторметил)анілін обОгІ
ЯЗито в
Е
Е нм
ІО603)| Перша стадія
ІО6О4
ЕЕ до
Ве ол
ЇО6О5| 2-метоксіетанол (0,097 мл, 1,24 ммоль) розчиняли в М-метилпіролідоні (2 мл) в атмосфері азоту, додавали гідрид натрію (60 мас. 956 дисперсія в мінеральному маслі, 30 мг, 1,24 ммоль), і потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, додавали 4-бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (0,118 мл, 0,23 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 7 днів. До реакційної суміші додавали 0,37М водний розчин дигідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (0-1095 етилацетат/гексан) з одержанням 4-бром-2-(2- метоксіетокси)-1-(трифторметил)бензолу (231,2 мг, 94 9). (0606) Час утримування при ВЕРХ: 0,63 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ААБО)
І0607| ТШУХ (пластинка із силікагелем) величина КТ. 0,37 (10 95 етилацетат/гексан)
ІО6О8) Друга стадія
ІО6О9
Р ше о М оо
ІО610| 4-Бром-2-(2-метоксіетокси)-1-(трифторметил)бензол (231,2 мг, 0,773 ммоль), карбамінової кислоти третбутиловий ефір (109 мг, 0,928 ммоль), ацетат паладію(І!) (5,21 мг, 0,023 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"-біфеніл (33,2 мг, 0,07 ммоль) і карбонат цезію (353 мг, 1,08 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (5,2 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 1002С протягом ночі. До реакційної суміші додавали 0,37М водний розчин дигідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (0-20 90 етилацетат/гексан) З одержанням (3-(2-метоксіетокси)-4- (трифторметил)феніл)карбамінової кислоти третбутилового ефіру (192,5 мг, 74 Об).
Зо (061111 СМ: м/2 334|М-НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,02 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ) 0612) Третя стадія
ІО613
Е н-сІ і Де
Е нм оо (0614) Розчин 4М хлористого водню/1,4-діоксан (3,9 мл) додавали до (3-(2-метоксіетокси)-4- (трифторметил)феніл)-карбамінової кислоти третбутилового ефіру (192,5 мг, 0,574 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали ефір/гексан (1/3), осаджену тверду речовину збирали фільтрацією і сушили під вакуумом з одержанням 3-(2-метоксіетокси)-4- (трифторметил)-аніліну гідрохлориду (128,1 мг, 82 Об). (061511 СМ: м/2 236|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,83 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ) (0616) Четверта стадія 3-(2-Метоксіетокси)-4--трифторметил)аніліну гідрохлорид (55,9 мг, 0,206 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (1,03 мл), додавали М-йодсукцинімід (50,9 мг, 0,226 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і 20 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали етилацетат, промивали 0,5М гідроксидом натрію і сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (0-40 95 етилацетат/гексан) з одержанням названої сполуки (69,2 мг, 93 Об). (0617| ГОМ: м/2 362|МеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,19 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0618) «Довідковий приклад 15» 2",3'-Диметокси-4-(2-метоксіетокси)-5-(трифторметил)-(1,1-біфеніл|-2-амін
ІО619) в) аме аош- Е
Фі Е «о, о
Фо
ІО620| Толуол (2,7 мл) і етанол (1,1 мл) додавали до 2-йод-5-(2-метоксіетокси)-4- (трифторметил)аніліну (69,2 мг, 0,192 ммоль), (2,3-диметоксифеніл)боронової кислоти (34,9 мг, 0,192 ммоль) і 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладіюції) (7,9 мг, 0,0096 ммоль), потім додавали 2М водний розчин карбонату калію (0,38 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 1002С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 0,37 М водний розчин дигідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (0-40 9о етилацетат/гексан), з одержанням названої сполуки (41,1 мг, 58 95). (0621) ГОМ: м/2 372|ІМеНГ
Час утримування при ВЕРХ: 1,21 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0622) Для синтезу похідних аніліну, описаних у наступній таблиці, використовували похідні боронової кислоти і галогеніди, описані в наступній таблиці, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 13 або довідковому прикладі 15. (об23
Таблиця 20-1 о Довідковий | дніпі Похідне боро- . Похідне анілину оономерМе | нілін нової кислоти Галогенід пух шили ши її Щ | б 298 16 ва ' слу | пе | - й а і і каш | Ки тя 4 і (й тк. і А | (М НІ її ! - пп-йтто і | ' ши ТА | | | 281 17 в рови и дманг вич о ши ЩІ її ' -5К. ' в: ! ня | ранка ! '
А Н п: з Н сх кт | З 18 в | М я | с 359 де ши НН | ша | ІМеНГ ях ! а -в | Онбнй І вгкто | пд | мах
Е | де Н 7 і: ! !
У ке ' і ї шк их Й -х кі Ве і
Н Н по еЕ шоТяК Й Н ї ї о шк ! 19 ши ц ще ЧИ. | 281, і Н НЯ : р ' Ї Ї Н МАНІ ї ' штат ней та шию і ще я том ет ою ОК
Ї Ж ЩЕ рес ! 326 і Н ХНН нич хр е і ' 20 ск на З І Ме | (МАНІ ї як в. ет Ї -ї ї я рних о !
Н Н БО ІЙ з Е 7 Н
Ї ' ЩЕ і | | 312 21 рова нт Г З ще ! (Ман і х ко тая | панк : Ов | | - 22 | ТЕ фо т ще й пов | че ри І : і М де. о | ВА і ши !
Таблиця 20-2 ше ра хх " пи й | З ц 351 23 Я, я с Мен 257 - - рихка як г ново і 323 2А А м зер . я Су оч ІМ НІ
Є і ше ар но вон щи 25 ша ря 323,
З Ї ок ІМЕНІ що ЕЕ. о ном ро? ж и но. в" он Е є ни 346 5 в, во Мен
Що о-8-0 Н.М о-і-о Ма
ЕЕ ЕЕ лад лк Ж Вг 27 Ощі ПО щИ вч 264. і ї нм Ї | р ІМАНІ под за т х ще ро сі
Й Що 267 28 в «г ві ІМ-НТІ в 5-6 то д її НО. вон 29 Й ц лих 285
Я Ї -
С ще й шо
Іу В Й у но в-ОН зо шк ше Ге 273,
Те А ну ІМУННІ
А. шок Ве
БЕ
Таблиця 20-3
Е ЕЕ
Е р КЕ і Пон їі 274 "я оо - СІ | к о а З--
ЕЕ ЕЕ
Ж ра сі
Су щи 264 за м 1 фі ІМеНГ
С ЗЕ т ем ще КЕ сл ки Вг 33 в я се 298
Ж НМ не щ р ск ІМ-АНГ о З. ї
А їх ЕЕ
Ге ра Вг ще ши 34 в вия 0. 283
Ша 2 в. Му -х ІМ-АНІ
Моя виш год
Р ЕЕ
Кк УК Вг
У ТЕ де те
ХА Х ро сі 307 7 а шо ЦО Мен т оте с щи З- й Е роя рр й
ПО г ' 269
Ш еХ Б сх ІМеНг
І 07 те М 2 о7
М. ях за о пу ЕЕ ! па ан у
І д ГУ ТЕ Вг нас й А де |! 7 385 "7 -к і, їр ІМеНГ ї ЗЕ а є
К Є обл е р ра Вг 415 у щ з07 38 Нм ня в І Й
ЛІ І и Моя но ІМ-НІ кю, щі р См 2
СМ
Таблиця 20-4 їм ге
Пи А в 39 на Т Н У А ше 264 я що о, Ше ІМЕНІ
Ше ЗА см
СМ
- Ку ЕЕ Ве ср А 40 М що н ЩІ А і Кк В 294 що щі 2 й А- о ІМ-ААНІ
Її" ЗЕ ! ря Но. д/ОН щи що ная | 7 41 пок Мт ІМАНГ
Мо НОМ вк Й Е Й Й сх 4 д СЕ Ве пр сут 42 - й не щв п 307 п я М Е ІМН)І я ве --2- Е
Е Ка М Е ри дх їх Вг 43 я- гу ше 278
ТОВ нм В. М. 0-2 ІМ-АНТІ
Ї - й сх й но он ря її с
А ном г п 5 ху Е 308 й (ЩІ ви нм Я" (МЕНІ х я. п но. оон Е я В Е 45 я ро | хх Е 286 Й її Ві М. М М ІМЕН)
Мо т Ну ї -З І
Бе т но.в-оН КЕ
АБ НА в шк: | й Е зов , г р М. -е є НА М ІМЕНІ
М. я ЕЕ І
ЕЕ
Таблиця 20-5 й и Р Ве и ТЕ лю ра
Ха ГГ з 289 47 7 її З пи й М ІМАНГ ! оо 1 й
Е Е ра АЖ 48 у п | 287, нм ном не | 5 ІМАНІ щі - - " 7 і Ти дани т - СІ
ШІ ШИ 264 и. ще ше: ше: Х. їКй с щ Ган и 308 що но пе ІМЕНІ
Мо оо М Е в ще і
Е Е
А ка сі
ШИ ГГ 3о8
Б г я се меНг сі УВО - сш 3 7 Ме
Ї ее -
ЕЕ ЕЕ
288 з й А о ІМяНГ мл 9 со д-
З М7 ес ще СІ ох
СІ СІ сі нм ц мч» 2714, 5З Ж їй й Со ІМ'НІ ще і Ге
Е
ІК, їйи сі й ШИ о 304 24 -б, щої Її З (МАНІ
Ме о оо ру ще -- Мм' сеї
Таблиця 20-6
Е
Й уК сі
Су 332
Хе
Нм тд М М 7» М! ЖЖ о ІМЕН)
Ж о я стом й т В лі о
А г ве о зр Ж 56 нл 1 ОО пе 286,
Шк що моя (МН)
М. рих Й 97 Те й т - з
Ту Е її ЗЕ ра и Вг 57 г А перо 00
Ї нм Ї | МН в
ПАН ло Ше (МН)
Ше --ї- -9 -о Й
ЕЕ
Су Е гу Вг
Же | 274 нм ри. ее й 58 2 Ж нм ї с ІМ'-НІ
Ше ай - сі
СІ ге се
Су Е г р Вг
Бо С я а 263.
ПШ в. й ІМ-Н)
Ше ша см уе Ох
А що
ХХ Ше Й 287 нім ри: с ве ЇХ м го уй ІМеНг
М. оп Ї Ном ре в г
Бе її Р ТЕ ше: а -- Ж сі ши ТЕ 61 нн А н І М я 274 Й 9 ши --е М ІМАНІ их ЗЕ сі сі 7
Е
АД Пк Вг
Ше т а ума 62 и ОД те 19, а ще щ ІМ-НІ
М. ом я ій ХХ Вг
(0629) «Довідковий приклад 63» 6-(2-Аміно-5-(трифторметил)феніл)піримідин-4-карбонітрил
ІО6ЗО ї
Е нм
ІФ
Му
ІО631| 2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-4--трифторметил)анілін (1,0 г, 3,5 ммоль) і 1,4- діазабіцикло/2,2,2|октан (0,246 г, 2,19 ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (3 мл), додавали водний розчин (З мл) ціаніду калію (0,95 г, 14,6 ммоль) при 02С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали 0,37 М водний розчин дигідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (40-100 95 ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (365,6 мг, 38 Об). (063211 СМ: м/2 265|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,16 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0633) «Довідковий приклад 64» 5-(2-Аміно-5-(трифторметил)феніл)-4-метоксипіримідин-2-карбонітрил (О6З41 п:
Е нм хи и д-М ре
І0635| Суміш 2-(2-хлор-4-метоксипіримідин-5-іл)-4--трифторметил)аніліну (89 мг, 0,293 ммоль), диціаніду цинку (20,65 мг, 0,176 ммоль), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцену (18,07 мг, 0,032 ммоль), і аддукту тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0)-хлороформ (30,3 мг, 0,029 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,5 мл) нагрівали і перемішували в атмосфері азоту при 8020 протягом 1 години. Потім реакційну суміш нагрівали і перемішували при 1102С протягом 9 годин. Реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил-вода, 0,03 95 мурашина кислота) з одержанням 5-(2-аміно-5-«трифторметил)- феніл)-4-метоксипіримідин-2-карбонітрилу (57 мг, 66 Об). (06361 І СМ: м/2 295|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,82 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ)
Коо) І06З37| «Довідковий приклад 65» 6-(2-Аміно-5-(трифторметил)феніл)-5-хлорпіримідин-4-карбонітрил
Е
Е ном
І З є М
ІЇО639| Для синтезу названої сполуки використовували 2-(5,6-дихлорпіримідин-4-іл)-4- (трифторметил)анілін і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 63. 06491 СМ: м/2 299|М'НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,82 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0641) «Довідковий приклад 6бб»
6-(2-Аміно-5-(трифторметил)феніл)-5-метоксипіримідин-4-карбонітрил (О642І
Е нм
І Ше що М (0643) Для синтезу названої сполуки використовували 2-(6б-хлор-5-метоксипіримідин-4-іл)-4- (трифторметил)анілін і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 63. (064311 СМ: м/2 295|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0645) «Довідковий приклад 67» 6-(2-Аміно-5-(трифторметил)феніл)-5-метилпіримідин-4-карбонітрил
О646
Е
Е
НМ мл ще
М
І0647| Для синтезу названої сполуки використовували 2-(б-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-4- (трифторметил)анілін і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 63. (064811 СМ: м/2 279ІМ--НІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,78 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0649) «Довідковий приклад 68» 5-(2-Аміно-5-(трифторметил)феніл)піразин-2-карбонітрил
ІО65О)
ПО:
НМ
Ме ї
М
ІО651| Суміш 2-(5-бромпіразин-2-іл)-4--трифторметил)аніліну (27,6 мг, 0,087 ммоль), диціаніду цинку (6,1 мг, 0,052 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) (5 мг, 0,0043 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,4 мл) нагрівали і перемішували в атмосфері азоту при 8020 протягом 18 годин. Реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил-вода, 0,03 90 мурашина кислота) з одержанням 5-(2-аміно-5- (трифторметил)феніл)піразин-2-карбонітрилу. (065211 СМ: м/2 265|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0653) «Довідковий приклад 69» 2-(6-Метилпіримідин-4-іл)-4--трифторметил)анілін
Коо) (О6541
Пе
Е
НОМ
Їх В в
ІО655І 2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-4--трифторметил)анілін (51,9 МГ, 0,19 ммоль), триметилбороксин (0,053 мл, 0,379 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(!І!) хлорид (13,3 мг, 0,019 ммоль) і трикалійфосфат (161 мг, 0,759 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (0,95 мл), і суміш перемішували при 902С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 0,37М водний розчин дигідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (0-30 9о етилацетат/гексан) з одержанням названої сполуки (27,4 мг, 57 Об).
І0656| ГОМ: м/2 254|МАНГ
Час утримування при ВЕРХ: 0,93 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ)
І0657| «Довідковий приклад 70» 2-«Трифторметил)-4-(6-«"«трифторметил)піридин-3-іл)піримідин-5-амін (О658) п: си нм са ль у р
Е
І0659| Перша стадія
ІО6бО)
Е хх ори дм 5 ще
ІЇО6б61| Для синтезу /2-(трифторметил)-4-(6-«(трифторметил)-піридин-3-іл)піримідин-5- карбонової кислоти етилового ефіру використовували 4-йод-2-(трифторметил)піримідин-5- карбонової кислоти етиловий ефір і (6б-(трифторметил)піридин-З-іл)боронову кислоту, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 13. (066211 СМ: м/2 366|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,26 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 0663) Друга стадія
О6641
Р вух ню хе - 0665) 2-«Трифторметил)-4-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-піримідин-о-карбонової кислоти етиловий ефір, отриманий на першій стадії (36 мг, 0,10 ммоль), розчиняли в змішаному розчині етанолу (1 мл) і води (1 мл) і додавали гідроксид натрію (7,9 мг, 0,20 ммоль) при кімнатній
Зо температурі. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розчинник концентрували при зниженому тиску, і до залишку додавали 1М хлористоводневу кислоту (5 мл). Потім екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2- (трифторметил)-4-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)піримідин-5-карбонової кислоти у вигляді неочищеного продукту (30 мгГг). (0666) І СМ: м/2 338|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,05 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0667) Третя стадія
М, М-диметилформамід (1,5 мл) додавали до 2-«трифторметил)-4-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)піримідин-5о-карбонової кислоти (30 мг, 0,09 ммоль), отриманої на другій стадії, триетиламіну (8,9 мг, 0,09 ммоль) і дифенілфосфорилазиду (ОРРА, 24,3 мг, 0,09 ммоль), і суміш перемішували при 602С протягом З годин. До реакційної суміші додавали воду (1,5 мл) і перемішували при 802С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а додавали 1М водний розчин гідроксиду натрію і потім екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (26 мг) у вигляді неочищеного продукту. (066811 СМ: м/2 309|М НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,08 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
І0669| «Довідковий приклад 71» 4-Бром-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)анілін
ІО670О
Вг
Н.М і я Е
М в
ІО671| Для одержання 2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)-аніліну використовували 2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін і 4-хлор-6-(трифторметил)піримідин як реагент і вихідний матеріал, відповідно, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 13. 1-Бромпіролідин-2,5-діон (66,2 мг, 0,372 ммоль) додавали до розчину 2-(6- (трифторметил)піримідин-4-іл)аніліну (89 мг, 0,372 ммоль) в оцтовій кислоті (0,94 мл)//воді (0,0067 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали до 552С і перемішували протягом 3,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і проводили три рази азеотропне видалення за допомогою толуолу. Залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (60 мг, 50 95) у вигляді жовтої твердої речовини. (067211 СМ: м/2 318|М НІ"
Зо Час утримування при ВЕРХ: 1,24 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
І0673| «Приклад 21» (4ай2)-1-(2,3-Дифторфеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл/|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 06741
Е оно Е
Мото мя с й
Е Е
Е
ІО675І (4ай2)-1-(2,3-Дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло(1,2-бІпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (20 мг, 0,0567 ммоль) і 4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)анілін (довідковий приклад 50, 18 мг, 0,0596 ммоль) розчиняли в толуолі (0,2 мл), і суміш перемішували при 902С протягом 3,5 годин. Потім суміш охолоджували, концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/'вода) з одержанням названої сполуки (36 мг, 99 Об). 06761 СМ: м/2 628|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,17 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ)
І0677| Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 16,47 (1Н, с), 12,91 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 8,47 (ІН, д, 9У-8,7 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, У-8,7 Гц), 7,13-7,10 (2Н, м), 7,05-7,03 (1Н, м), 5,08 (1Н, д, 9У-14,3 Гу),
4,47 (1Н, д, У-14,3 Гц), 3,33 (1Н, ддд, 9У-9,0, 9,0, 3,2 Гц), 2,76 (1Н, ддд, 4-9,0, 8,7, 8,7 Гц), 2,56- 2,54 (1Н, м), 1,76-1,73 (1Н, м), 1,69-1,64 (2Н, м), 1,00 (ЗН, с). (0678) Другорядний таутомер "Н-ЯМР (СОСІЗ»з) б: 18,22 (1Н, с), 12,98 (1Н, с), 9,59 (1Н, с), 8,33 (ІН, д, 9У-8,7 Гц), 7,92 (2Н, д, 9-96 Гу), 7,79 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,14-7,06 (ЗН, м), 5,10 (1Н, д, У-14,0 Гу), 4,52 (1Н, д, У-14,6 Гу), 3,29-3,25 (1Н, м), 2,78-2,75 (1Н, м), 2,64-2,59 (1Н, м), 1,73-1,66 (2Н, м), 1,49-1,46 (1Н, м), 0,84 (ЗН, с).
І0679| Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні анілінові реагенти довідкових прикладів 13 і 15-71 ії відповідні ефірні похідні довідкових прикладів 1-1 ї 1-2 ї довідкових прикладів 4-12, і проводили такі ж операції, як у прикладі 21.
Потрібно зазначити, що в прикладах 59 і 60 як розчинник замість толуолу використовували М, М- диметилформамід.
ІО680)
Таблиця 21-1
ІЇСМ5 Час
Прик- м/7
Структурна формула умови проведення утримування лад Мо й ІМАНІ" аналізу Мо (хв) 22 Бен Об-5МО-ТЕАОБ5 1,26 728 овоч
КЕ он оо еЕ 23 спос в ОС-9МО-ТЕАОБ 1,65 619 со
Тв он о еЕ
Ше М 24 а; м Об-5МО-ТЕАОБ5 1,63 599 се ТІ
Е М
ШИ
2
Е оно 26 а: С ОС-8МО-ТЕАОБ 1,75 571 ши М й
Е он 27 су ь й о, " ОС-5МО-ТЕАОБ 1,63 519
Е оо
Продовження таблиці 21-1 он о дове а 28 тонсзо 500-АдОБ 1,18 50 с
Ї
Що (06811
Таблиця 21-2 он о Ве
Ко змо 500-АдОБ 117 5бО со й он о ра 31 мо 500-АдОБ 1,22 526 се
Е
32 бе 00 ОС-5МО-ТЕАОБ 1,64 БВ
Вг он о Ве 33 Моз 500-АдОБ 117 588 со
Ї
Р в он Ге) Е
Ше: М 34 мив; ня 5ЗО0-АдОБ 117 610 в КОД
Б
Ї он (Ф) Ве си, бомозо 500-ААОБ 119 492
Е
Продовження таблиці 21-2 й он о с 36 Моно 500-АдОБ 1716 БІО
Е он о Ве 37 "оно ОС-5МО-ТЕдОБ 1,74 570 а
Е он о Е сі 38 бохо ОС-5МО-ТЕДОБ 1,72 56 а
Е
(0682)
Таблиця 21-3 39 бабхо ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 5б7
ШИ
ШИ он Ге) Ве
КИ н Е 42 шк: й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,77 620 се
Е
ШІ
Продовження таблиці 21-3
Те он о Е 4А мом зо т о. 500-ААОБ 1,22 618 от ви
Е
Е он а Е
Ше: М со т 5О00-ААОБ 1,16 584 до ем со
Е
Кв оно Е а 46 Моно 500-ААОБ 117 601 о со
Е ї е он (9) Е
Ше М 47 со 7» ОС-5МО-ТЕДОБ 17 607
Сх сі М й
Ї
(0683)
Таблиця 21-4
Є он о Е ер 48 М.О З -к ОС-5МО-ТЕдАОБ 1,61 601
Е со
Е
Пк. он (в) еЕ 49 а ОО ОС-5МО-ТЕДОБ 1,64 624 - СІ є
Ї
Шк он о Е ав 5О Мо з ОС-5МО-ТЕдДОБ 1,68 679
Е
Е ри
Продовження таблиці 21-4
Є й он о Е
БІ табто ОС-5МО-ТЕдАОБ 1,59 607
М. -
ЦЇ
М
Б? ад, ОС-5МО-ТЕАОБ 1,25 713 овоча 5З аю ОС-5МО-ТЕДОБ 1,29 748
СС, що
Е
Е он о 7 | Е пло
БА и / ОС-5МО-ТЕдОБ 1,62 607
Мі М с
Е нак
Е
ЕЕ оно Е
СКС
Мк зв. тра г" ОС-5МО-ТЕДОБ 1,29 744 (9) Е ці то "
М
Се
КЕ оно Е
Ше М 56 Со ни ро. ОС-5МО-ТЕДОБ 1,64 615
М.М сот
Е М
(06841
Таблиця 21-5
КЕ оно Е 57 ва ня, ОС-5МО-ТЕАОБ 1,62 БВБ ха М ст
Продовження таблиці 21-5
ШИ
Й Й ера 59 моде рий | 0С-5МО-ТЕАОБ 1,3 772
СИС оно щ ТІ Е со ОС-5МО-ТЕАОБ 1,35 772 а, Ше
Й Е он о еЕ й: М 61 со 2. ОС-5МО-ТЕДОБ 1,73 655
Мо зе
Е
- й он о Е ше 62 шк шо а ОС-5МО-ТЕдАОБ 1,72 634 м М с
Е в
Ї кв он о й: М 63 иа я. ОС-5МО-ТЕАОБ 1,73 655
Мо в й Е Е
КЕ е он о Ве 64 оно те ОС-5МО-ТЕАОБ 1,65 638 с Е
М ви
Е п 65 ва й Об-5МО-ТЕдОБ 1,67 646 о з
Е
(0685)
Таблиця 21-6 ней ОС-5МО-ТЕАОБ 1,73 632
Й
67 оре а ОС-5МО-ТЕАОБ 1,61 5ОД
В І ва
БЕ ШИ
- Яку. ШИ ех ШИ
ШІ Й й о: 72 соарй ОС-5МО-ТЕАОБ 1,65 620 ве те 73 лк ОС-5МО-ТЕАОБ 1,72 638 пох сі ШІ
(0686)
Таблиця 21-7 я 75 - 500-АдОБ 1,20 50 є я 76 мав 500-АдОБ 119 466 є он нн дО:
У (в) 77 ть ЗО0-ААОБ 1,24 492
Е он М- су КО»
У о 78 ть 500-ААОБ 11 493
Е
Е он М- о» 79 шк 500-ААОБ 171о 449 с ам
Моно АХ. ОС-5МО-ТЕАОБ 1,67 во ам 81 Мово щк ОС-5МО-ТЕАОБ 140 589
Шо
Що ЩЕ
(06871
Таблиця 21-8
ШИ
ШІ он о сі
М. о щ Ї, ОС-5МО-ТЕАОБ5 1,66 593 с
Е Е он о Ї Ді Е
ШІ Що
ШИ
Ко оно еЕ аю
Мзо 5ОЮБ-АдОБ5 1,19 482 ей
Е
НЕ ШИ
ШИ щі Е г ссакто, ОС-5МО-ТЕАОБ 1,66 692
(0688)
Таблиця 21-9
ШІ
94 п п ОС-5МО-ТЕАОБ 1,59 БВА з
ШІ се се що ОС-5МО-ТЕАОБ 1,68
Фо
ШІ
- яю, ШІ ау Шо сур?
Ї
З. ШІ
ШИ с
ІО689)
Таблиця 21-10 102 соя ; ; Об-5МО-ТЕАОБ5 1,29 722
СИС в 103 пл ОС-5МО-ТЕдОБ 1,30 734
СУС, в 104 вер ОС-5МО-ТЕАОБ 1,28 735 ово 105 ж нн ОС-5МО-ТЕДОБ 1,64
ЕЕ оно | лі Е 106 ОК ОС-5МО-ТЕАОБ 125 757 оч Ме ана в
Р
107 на лет, ЗМО-ТЕАО5 127 723
Ол й ї
Й он о Е 108 сін Моно ми | Об-5МО-ТЕАОБ5 1,30 757 9773 м Й
Спо Е й
Е
ЇО690О| У зв'язку з тим, що для сполук, описаних у цій таблиці, існують таутомери, далі наводяться, наприклад, дані "Н-ММЕ для прикладів 22 і 52. «Приклад 22»
Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,12 (1Н, с), 11,93 (1Н, с), 9,35 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, У-8,8 Гц), 7,77 (ІН, д, 3У-8,9 Гу), 7,59 (1Н, с), 6,97 (1Н, дд, 9-7,8, 7,8 Гц), 6,76 (1Н, дд, У-7,8, 7,8 Гц), 4,81 (1Н, д, 9У-14,2
Гц), 4,32 (1Н, д, У-14,3 Гц), 4,20 (2Н, т, У-5,7 Гц), 3,74 (АН, т, У-4,5 Гц), 3,29 (1Н, ддд, 9-8,8, 8,7, 3,0 Гу), 2,84 (2Н, т, У-5,6 Гц), 2,67 (1Н, ддд, У-8,8, 8,8, 8,8 Гц), 2,61-2,59 (АН, м), 2,55-2,53 (1Н,
М), 2,45 (ЗН, с), 1,74-1,71 (1Н, м), 1,67-1,62 (2Н, м), 0,99 (ЗН, с). 0691) Другорядний таутомер
"Н-ЯМР (СОСІ») 6: 17,93 (1Н, с), 12,03 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, У-8,9 Гц), 7,77 (ІН, д, 3-8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,06 (1Н, дд, У-18,5, 10,0 Гу), 6,73 (1Н, т, У-10,0 Гц), 5,00 (1Н, д, 9У-14,4
Гц), 4,42 (1Н, д, 9У-14,6 Гу), 4,19 (2Н, кв., У-6,7 Гц), 3,74 (4Н, т, У-4,5 Гц), 3,24-3,22 (1Н, м), 2,84 (2Н, т, У-5,6 Гу), 2,70-2,66 (1Н, м), 2,60 (АН, с), 2,55-2,49 (1Н, м), 2,40 (ЗН, с), 1,67-1,62 (2Н, м), 1,44-1,41 (1Н, м), 0,79 (ЗН, с). «Приклад 52»
Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,13 (1Н, с), 11,97 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, 9У-5,0 Гц), 8,46 (1Н, д, У-8,6 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,60 (1ТН, д, У-4,9 Гу), 7,53 (1Н, с), 6,99 (1Н, дд, 9У-7,8, 7,8 Гц), 106,78 (1Н, дд, 9У-7,8, 7,8 Гц), 4,83 (1ТН, д, 9У-14,3 Гц), 4,31 (1ТН, д, 9У-14,3 Гц), 4,20 (2Н, т, У-5,7 Гу), 3,74 (АН, т, У-4,2 Гц), 3,31 (1Н, ддд, У-8,8, 8,8, 3,0 Гу), 2,85-2,83 (2Н, м), 2,69 (1Н, ддд, 9У-8,8, 8,8, 8,8 Гу), 2,61 (4Н, ушир.с), 2,56-2,51 (1Н, м), 1,75-1,72 (1Н, м), 1,67-1,65 (2Н, м), 0,99 (ЗН, с). (0692) Другорядний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 17,91 (1Н, с), 12,05 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, 9У-4,9 Гц), 8,24 (ІН, д, У-8,5 Гу), 7,77 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,58 (1Н, д, У-5,0 Гу), 7,54 (1Н, ушир.с), 7,06 (1Н, т, У-7,8 Гц), 6,73 (1Н, т, 9У-7,7 Гц), 5,01 (1Н, д, 9У-14,4 Гц), 4,43 (1Н, д, 9У-14,5 Гц), 4,19 (2Н, дд, У-12,1,6,2 Гу), 3,74 (АН, т, У-4,2 Гц), 3,27-3,24 (1Н, м), 2,84 (2Н, с), 2,74-2,72 (1Н, м), 2,61 (ЗН, ушир.с), 2,50-2,46 (ІН, м), 1,78-1,63 (ЗН, м), 1,45-1,42 (1Н, м), 0,81 (ЗН, с). (0693) «Приклад 109» (4ай)-М-(2-(5-Ціано-6-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-феніл/|-1-(2,3- дифторфеніл)метил)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3- карбоксамід 06941
Гов он о є соя (0695) Для одержання названої сполуки використовували (4ан)-М-(2-(6-хлор-5-ціанопіридин-
З-іл)-4--трифторметил)феніл|-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7- дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксамід (приклад 68) як вихідний матеріал і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 69. (069611 СМ: м/2 598І|М НІ"
Зо Час утримування при ВЕРХ: 1,63 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0697) «Приклад 110» (4ай)-1-(2,3-"Дифторфеніл)метил|-М-(2-П1-(диметил-сульфамоїл)піперидин-4-іл|-4- (трифторметил)феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3- карбоксамід
ІО698)
ЕЕ оно Е ва: сю
М сх о5М
Е 1
І0699| Перша стадія 0700
Ки
Е
НМ ;
М ото
Ж.
ЇО7О1| Для одержання /- 4-(2-аміно-5-«(трифторметил)феніл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбонової кислоти третбутилового ефіру використовували 2-бром-4-(трифторметил)анілін і (1-
(третбутокси-карбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)боронову кислоту як реагент і вихідний матеріал, відповідно, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 13. 070211 СМ: м/2 243|М-Н-СаНоОоСОГ
Час утримування при ВЕРХ: 1,31 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
ІО70О3)| Друга стадія 07041
ЕЕ з
НМ
М обо 0705) Похідне аніліну, отримане на першій стадії (0,73 г, 2,13 ммоль), розчиняли в метанолі (21,2 мл), додавали гідроксид паладію - вугілля (20 мас. 95, 0,15 г, 0,21 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-(2-аміно-5-(трифторметил)феніл)-піперидин-1-карбонової кислоти третбутилового ефіру (0,70 г, 91 95) у вигляді неочищеного продукту.
ІО70О6) Третя стадія 07071
ЕЕ оно Е
Мито!
М
СО обо
Е
І0708| Для одержання 4-(2-|((4ан)-1-(2,3-дифторфеніл)-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо- 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-3-карбоніліаміно|-5-(трифторметил)феніл|піперидин-1- карбонової кислоти третбутилового ефіру використовували похідне аніліну, отримане на другій стадії, і сполуку, описану в довідковому прикладі 1-1, як реагент і вихідний матеріал, відповідно, і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. (070911 СМ: м/2 565|М-Н-СаНоОСОЇ
Час утримування при ВЕРХ: 1,78 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0710) Четверта стадія 07111 й оно) Е
Мо со М на
Е
Е
І0712| Розчин 4М хлористий водень/діоксан (5 мл) додавали до амідного похідного, отриманого на третій стадії (0,81 г, 1,23 ммоль), при 02С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з
Зо одержанням (4ан)-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(2-піперидин-4-іл- 4-(трифторметил)феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксаміду гідрохлориду (776 мг) у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. (071311 СМ: м/2 565|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,24 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 0714) П'ята стадія
Гідрохлорид, отриманий на четвертій стадії (0,030 г, 0,050 ммоль), розчиняли в М, М- диметилформаміді (0,25 мл), і потім додавали триєтиламін (0,021 мл, 0,15 ммоль) і диметил- сульфамоїлхлорид (0,0054 мл, 0,050 ммоль) при кімнатній температурі, і суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш безпосередньо очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (24 мг, 71 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
(071511 СМ: м/2 672ІМ-АНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,66 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0716) «Приклад 111» (4ай2)-М-(2-(5-Ціано-6-(2-окса-6-азаспіро|3,З)гептан-6б-іл)піридин-З-іл|-4- (трифторметил)феніл|-1-(2,3-дифторфеніл)-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 07171
М оно Е
Мом зо 4 де
Е М
Е я
ІО718І (4ай2)-Ч-(2-(6-Хлор-5-ціанопіридин-3-іл)-4--трифторметил)феніл|)|-1-((2,3- дифторфеніл)метил)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3- карбоксамід (приклад 68) (20 мг, 0,032 ммоль) розчиняли в 1,2-дихлоретані (0,32 мл) в атмосфері азоту, додавали 2-окса-6-азаспіро|3,З)гептану оксалат (24,5 мг, 0,129 ммоль) і М, М- діізопропілетиламін (0,068 мл, 0,388 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і при 602С протягом 2 днів. До реакційної суміші додавали 0,37 М водний розчин дигідрофосфату калію і дихлорметан, суміш інтенсивно перемішували, і потім водний шар відокремлювали за допомогою сепаратора фаз, і органічний шар концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (30-95 95 ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (19,7 мг, 89 Об). (071911 СМ: м/2 681|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,99 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАБО) 0720) «Приклад 112»
Метил 2-((5-(2-((4ан)-1-(2,3-дифторфеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоніл|аміно|-5-«(трифторметил)феніл|-3-ціанопіридин-2-іл|- метиламіно|Іацетат 07211
А оно Е
М зо ра нище
Е ЯМ й оЛо
І0722| Для синтезу названої сполуки використовували М-метилгліцину метиловий ефір як реагент і проводили такі ж операції, як у прикладі 111. (072311 СМ: м/2 685|М НІ"
Зо Час утримування при ВЕРХ: 1,65 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0724) «Приклад 113» (4ай2)-М-(2-(6-Ціано-5-метилсульфанілпіридин-3-іл)-4-"'трифторметил)феніл|)|-1-((2,3- дифторфеніл)метил)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3- карбоксамід 07251 я оно Е ос
Мом Ге) с і м
Е Ії
Е М
07261 (4а8)-М-(2-(6-Ціано-5-нітропіридин-3-іл)-4--трифторметил)феніл|-1-К2,3- дифторфеніл)метил)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3- карбоксамід (приклад 99) (26,1 мг, 0,042 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (0,3 мл), додавали тіометоксид натрію (2,91 мг, 0,042 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. До реакційної суміші додавали 0,37М водний розчин дигідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (30-90 95 ацетонітрил (0,1 95 мурашина кислота)/вода (0,1 95 мурашина кислота) з одержанням названої сполуки (17,7 мг, 49 Об). 07271 СМ: м/2 63О|М НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,04 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАБО) (0728) «Приклад 114» (4ай2)-М-(2-(6-Ціано-5-метоксипіридин-3-іл)-4--трифторметил)феніл)|-1-((2,3- дифторфеніл)метил)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3- карбоксамід
ІО729І ї оно Е соя
Мом (в) Сай со мех
Е ІН
Е М
І0730| Для синтезу названої сполуки використовували метоксид натрію як реагент і проводили такі ж операції, як у прикладі 113. (073111 СМ: м/2 614|М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,62 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (07321) «Довідковий приклад 72» 7-І4-(ІК4анВ)-4-Гідрокси-4а-метил-3-(2-метилпропокси-карбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|(1,2-б|піридазин-1-іл|І-метилІ|-2,3-дифторфенілі|гепт-6-иноат
ІО7ЗЗ он (в) вади «р в)
І0734| Суспензію (4ан)-1-(2,3-дифтор-4-йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|(1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру (довідковий приклад 5) (250 мг, 0,480 ммоль), гепт-6-инової кислоти (0,182 мл, 1,44 ммоль), йодиду міді(І) (18,3 мг, 0,0960 ммоль), триетиламіну (0,335 мл, 2,40 ммоль) і біс(трифенілфосфін)паладіюкії) хлориду (33,7 мг, 0,0480 ммоль) у тетрагідрофурані (0,961 мл) перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. У цей же час, точно таку ж реакцію проводили в іншій реакційній посудині з таким же завантаженням реагентів, і продукти обох реакцій поєднували й очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (328 мг, 66 95) у вигляді жовтого масла. (073511 СМ: м/2 519|М'НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,00 хвилина (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (0736) «Довідковий приклад 73» 7-І4-(ІК4анВ)-4-Гідрокси-4а-метил-3-(2-метилпропокси-карбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло(1,2-б|піридазин-1-іл|І-метил|-2,3-дифторфенілі|гептаноат 0737 он 9) от «р,
Е
І0738| Розчин / 7-І4-І(І(4анВ)-4-гідрокси-4а-метил-3-(2-метил-пропоксикарбоніл)-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилІ|-2,3-дифторфенілі|гепт-б-инової кислоти (довідковий приклад 72) (358 мг, 0,69 ммоль) і гідроксид паладію - вугілля (20 мас. 95, близько 50 95 вологості, 145 мг) у 2,2,2-трифторетанолі (7 мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали гідроксид паладію - вугілля (20 мас. 95, близько 50 95 вологості, 145 мг), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту, фільтрат концентрували з одержанням названої сполуки (361 мг, 100 95) у вигляді ясно-коричневого масла. (073911 СМ: м/2 523|МНІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,05 хвилини (умови проведення аналізу Х0О0-ААОБ) (0740) «Приклад 115» 7-І4-ІК4ав)-4-Гідрокси-4а-метил-3-(2-(6-метилсульфаніл-піридин-3-іл)-4- (трифторметил)феніл|карбамоїл|-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метил|-2,3- дифторфеніл|-гептаноат 0741 ї Е он (в) тм шЖКх3О ру Ме еуруя ща
І0742| Для синтезу названої сполуки використовували 7-І(4-((4ав)-4-гідрокси-4а-метил-3-(2- метилпропоксикарбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилі/-2,3- дифторфеніл|гептаноат (довідковий приклад 173) і 2-(6-(метилтіо)піридин-3-іл)-4- (трифторметил)анілін, і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. (074311 СМ: м/2 733|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,25 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0744) «Приклад 116» 7-І4-ІК4анв)-3-Ц(4-Хлор-2-І6-«трифторметил)піридин-3-іл|-феніл|карбамоїл|-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-б, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-ілметил|-2,3-дифторфенілі|гептаноат 0745 он (в) ! тм а ові В нН
Е Е
Зо І0746| Для синтезу названої сполуки використовували 7-І(4-((4ав)-4-гідрокси-4а-метил-3-(2- метилпропоксикарбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилі/-2,3- дифторфенілі|гептаноат (довідковий приклад 73) і 4-хлор-2-(б-«трифторметил)піридин-3-іл)анілін і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. (074711 СМ: м/2 721|МНІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,22 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0748) «Приклад 117» 7-І4-ІК4ав)-4-Гідрокси-4а-метил-3-(2-(6-метилсульфаніл-піридин-3-іл)-4-
(трифторметил)феніл|карбамоїл|-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метил|-2,3- дифторфеніл|-гепт-б-иноат 0749)
Е он о о тм о) й: -- н й Щ
І0750| Для синтезу названої сполуки використовували 7-І(4-((4ав)-4-гідрокси-4а-метил-3-(2- метилпропоксикарбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилі/-2,3- дифторфеніл|гепт-б-инову кислоту (довідковий приклад 72) як вихідний матеріал, використовували 2-(6-(метилтіо)піридин-3-іл)-4--трифторметил)анілін як реагент і проводили такі ж операції, як у прикладі 21.
І0751| ГОМ: м/2 729|ІМеНГ
Час утримування при ВЕРХ: 1,61 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0752) «Приклад 118» 7-І4-ІК4ав)-4-Гідрокси-4а-метил-3-((2-(2-метилсульфаніл-піримідин-5-іл)-4- (трифторметил)феніл|карбамоїл|-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метил|-2,3- дифторфеніл|-гепт-б-иноат
ІО753
Е
Е н Е а
Зо хе ре но. дк (0754) Для синтезу названої сполуки використовували 7-(4-((4ан)-4-гідрокси-4а-метил-3-(2- метилпропоксикарбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-бІпіридазин-1-іл|метилі/-2,3- дифторфеніл|гепт-б-инову кислоту (довідковий приклад 72) ії 2-(2-(метилтіо)піримідин-5-іл)-4- (трифторметил)анілін і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. (075511 СМ: м/2 730|М--НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,58 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0756) «Приклад 119» 7-І4-І(4ан)-4-Гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-((4-«трифторметил)-2-(І5-«"трифторметил)піридин-3- іл|фенілІкарбамоїлі|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-іл|метилІ|-2,З-дифторфеніл|-гепт-6- иноат 0757
Е
СС са
Зо з
СоОр хх
Й Р ай Во Ся в)
Зо (0758) Для синтезу названої сполуки використовували 7-І(4-((4ав)-4-гідрокси-4а-метил-3-(2- метилпропокси-карбоніл)-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-іл|метил|-2,3- дифторфеніл|гепт-б-инову кислоту (довідковий приклад 72) і 4-(трифторметил)-2-(5-
(трифторметил)піридин-3-іл)анілін і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. (075911 СМ: м/2 751|МНІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,60 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 0760) «Довідковий приклад 74» (дав)-1-(4-(4-((45)-2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-іл|-метокси|бутокси)|-2,3- дифторфеніл|метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3- карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір 07611 оно
ШЕз сот
М
І0762| Перша стадія
ІО763 оно (0764) Для синтезу (4аН)-1-(2,3-дифтор-4-фенілметоксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло-(1,2-б|Іпіридазин-З-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру використовували 4-(бензилокси)-2,3-дифторбензальдегід і (В)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид як реагент і вихідний матеріал, відповідно, і проводили такі ж операції, як на першій стадії прикладу 1 і в довідковому прикладі 1-1. 0765) Друга стадія 0766) он о схе
М но
І0767| Паладій-вуглець (10 мас. 95, 120 мг) додавали до розчину (4ан)-1-(2,3-дифтор-4- фенілметоксифеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-р|Іпіридазин-3- карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру (1,56 г, 3,12 ммоль) у етилацетаті (100 мл), і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням (4а8)-1-К(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метилі/і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (1,02 г, 80 9). (076811 СМ: м/2 411|М НІ.
Зо Час утримування при ВЕРХ: 1,24 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 0769) Третя стадія 0770 ле пкт у,
ІО771| Розчин 60 95 гідроксиду натрію (2 мл, 30,3 ммоль) додавали до суміші (5)-(2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-ілуметанолу (2,00 г, 15,1 ммоль) і 1,4-дибромбутану (5,42 мл, 45,4 ммоль). До цієї суміші додавали тетрабутиламонію гідросульфат (257 мг, 0,757 ммоль) і інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім додавали воду, шар екстрагували чотири рази сумішшю гексан/діетиловий ефір (1:4), і органічні шари об'єднували і сушили над сульфатом магнію. Потім органічний шар фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок оочищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням (5)-4-((4-бромбутокси)метил)-2,2-диметил-1,З-діоксолану (2,54 г, 63 95) у вигляді безбарвного масла. 0772) Четверта стадія
Карбонат цезію (1,20 мг, 3,65 ммоль) додавали до розчину (4аВ)-1-(2,3-дифтор-4- гідроксифеніл)метил)і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-р|піридазин-3- карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру (500 мг, 1,22 ммоль) і (5)-4-(4- бромбутокси)метил)-2,2-диметил-1,З-діоксолану (374 мг, 1,40 ммоль) в ацетонітрилі (15,2 мл), і суміш перемішували при 702С протягом 1 години. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 0,37М водний розчин дигідрофосфату калію, і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні шари поєднували, промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію. Потім фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням названої сполуки (414 мг, 57 95). (07731 СМ: м/2 597|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,52 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0774) «Приклад 120» (дав)-1-(4-і4-К28)-2,3-Дигідроксипропокси|бутокси|-2,3-дифторфеніл|метилі-4-гідрокси-4а- метил-М-(2-(б-метилсульфаніл-піридин-3-іл)-4-"'трифторметил)феніл|-2-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 0775
Е он о а
ЗМ Щ й он ю. но. Ж о є 0776) (дав)-1-(А-(4-((45)-2,2-Диметил-1 З-діоксолан-4-іл|метокси|бутокси|-2,3- дифторфеніл|метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3- карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (довідковий приклад 74) (10,6 мг, 0,018 ммоль) і 2- (6-(метилтіо)піридин-3-іл)-4--трифторметил)-анілін (5,1 мг, 0,018 ммоль) розчиняли в толуолі
Зо (0,5 мл), і суміш перемішували при 1002С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, отриманий залишок розчиняли в метанолі (0,5 мл), додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (3,4 мг, 0,018 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години 30 хвилин. До реакційної суміші додавали воду, і отриманий білий непрозорий розчин очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (30- 9095 ацетонітрил (0,1 9о трифтороцтова кислота)/вода (0,195 трифтороцтова кислота)) з одержанням названої сполуки (6,3 мг, 46 95) у вигляді ясно-коричневої аморфної твердої речовини. 0777 СМ: м/2 767|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,51 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0778) «Приклад 121» (4ай)-М-(4-Хлор-2-(6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл/|-1-((4-(4-К2А)-2,3- дигідроксипропокси|бутокси|-2,3-дифторфеніл|-метил|)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід
ІО779І он в) !
М н зар
М но ня Е (0780) Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-((4-(4-((45)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл|метокси|бутокси|-2,3-дифторфеніл|метил|-4-гідрокси-Ха-метил-2-оксо-6,7-дигідро-
БН-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метил-пропіловий ефір (довідковий приклад 14) і 4-хлор-2-(6-«(трифторметил)піридин-3-іл)анілін, і проводили такі ж операції, як у прикладі 120. (078111 СМ: м/2 755|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,50 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (07821) «Приклад 122» (4ай2)-М-(4-Бром-2-(б-хлорпіридин-3-іл)уфеніл|-1-К(2,3-дифторфеніл)метилі|-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-б6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 0783)
Вг он (в)
М до
Е І
І0784| Диметоксієтан (0,2 мл), етиленгліколь (0,2 мл) і воду (0,1 мл) додавали до (4анН)-М-(4- бром-2-йодфеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-Ха-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н- піроло|!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксаміду (приклад 331) (14,8 мг, 0,02 ммоль), карбонату калію (9,7 мг, 0,07 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (2,3 мг, 0,002 ммоль) і (б-хлорпіридин-3- іл/боронової кислоти (3,1 мг, 0,02 ммоль), і суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин.
Нерозчинні речовини фільтрували, і фільтрат безпосередньо очищували за допомогою ВЕРХ (УМО-Асіиз 005-А 20 х 100 мм 0,005 мм, 0,1 95 мурашина кислота ацетонітрил/0,1 95 мурашина кислота вода) з одержанням названої сполуки (4,8 мг, 40 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. (078511 СМ: м/2 604|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,89 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0786) «Довідковий приклад 75» (45, 55)-5-(Гепт-6б-ин-1-ілокси)метил)-2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4-іл)уметанол 07871 о шк
Щі
І0О788| Гідрид натрію (60 мас. 95, дисперсія в мінеральному маслі, 36 мг, 0,824 ммоль) додавали до розчину ((45, 55)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5-діїл)удиметанолу (133 мг, 0,824 ммоль) у М, М-диметилформаміді (1,1 мл) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, додавали гепт-6-ин-1-ілу
Зо метансульфонат (105 мг, 0,550 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали повільно воду й екстрагували етилацетатом.
Органічні шари поєднували і концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням ((45, 55)-5-(гепт-6-ин-1-ілокси)метил)- 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-метанолу (99,6 мг, 71 Об).
І0789| «Довідковий приклад 76» (!)-4-(3-Бромпропокси)метил)-2,2-диметил-1,3-діоксолан 0790
Зо рити 07911 (2)-(-)-2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-метанол (615 мг, 4,66 ммоль) 6-бром-1-гексин (500 мг, 3,1 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (10 мл), додавали гідрид натрію (60 мас. 95, дисперсія в мінеральному маслі, 186 мг, 4,66 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш додавали до води й екстрагували діетиловим ефіром. Потім органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням (Н)-4-(гексо-5-ин-1-ілокси)метил)-2,2-диметил-1,3- діоксолану (390 мг, 59 95) у вигляді прозорої рідини. (07921) "Н-ЯМР (СОСІ») б: 4,24 (1Н, дт, 9У-12,0, 6,4 Гц), 4,04 (1Н, дд, 9-8,0, 6,4 Гц), 3,71 (1Н, дд, 9-8,3, 6,4 Гу), 3,54-3,44 (ЗН, м), 3,41 (1ТН, дд, 9У-11,0, 5,0 Гц), 2,20 (4Н, тд, 9У-7,0, 3,0 Гу), 1,92 (АН, т, 9У-3,0 Гц), 1,72-1,64 (2Н, м), 1,62-1,53 (2Н, м), 1,40 (ЗН, с), 1,34 (ЗН, с). 0793) «Довідковий приклад 77» 4-(Проп-2-ін-1-ілуморфолін-3-он 07941 м п
В
І0795| Гідрид натрію (60 мас. 95, дисперсія в мінеральному маслі, 187 мг, 4,68 ммоль) додавали до розчину морфолін-3-ону (430 мг, 4,25 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) при О2С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і до реакційної суміші додавали З3-бромпроп-1-ін (607 мг, 5,1 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл), і потім реакційну суміш промивали послідовно насиченим водним розчином хлориду амонію, водою і сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію, концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням названої сполуки (312 мг, 53 95) у вигляді прозорого масла. 0796) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 4,29 (2Н, д, 9-24 Гц), 4,19 (2Н, с), 3,93 (2Н, т, 95,2 Гц), 3,51 (2Н, т, 20. 9у5,2 ГЦ), 2,25 (1Н, м).
І0797| «Приклад 123» (4ай)-1-(2,3-Дифтор-4-І3-(4-гідроксибутокси)проп-1-ін-іл|феніл|метилі-М-(2-(2,3- диметоксифеніл)-4-«"«трифторметил)-феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-б, 7-дигідро-БН- піроло(1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід 0798)
І Е оно Фу Е по
За о Ф о ре 07991 4-(Проп-2-ін-1-ілокси)бутан-1-ол (15,5 мг, 0,121 ммоль) і триетиламін (0,020 мл, 0,141 ммоль) додавали до розчину (4ай)-1-(2,3-(дифтор-4-йодфеніл)метилі|д|-М-(2-(2,3- диметоксифеніл)-4-«"«трифторметил)феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
Зо БІпіридазин-3-карбоксаміду (приклад 321) (30 мг, 0,040 ммоль), біс(трифенілфосфін)-паладіюції) хлориду (2,83 мг, 0,0404 ммоль), і йодиду міді(І) (1,54 мг, 0,0081 ммоль) у М, М- диметилформаміді (0,40 мл) в атмосфері азоту при 02С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали мурашину кислоту, і суміш безпосередньо очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (15 мг, 50 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
І(О8ОФІ СМ: м/2 744|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,63 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ)
ІО801) «Приклад 124» (4ав)-1-(2,6-Дифтор-4-(7-К25, 35)-2,3,4-тригідрокси-бутокси|гепт-1-иніл|Іфеніл|метил|-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(6-«(трифторметил)піридин-3-іл|фенілі/-6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Го8вО2І
Й в он о Е
Е Мом Ге) с
Мо ноту сі он
ІО8ОЗ| (45, 55)-2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4,5-діїл)удиметанол (23,9 мг, 0,093 ммоль) і триетиламін (0,019 мл, 0,140 ммоль) додавали до розчину (4ан)-1-(2,6б-дифтор-4- йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(б-«трифторметил)піридин-
З-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксаміду (приклад 322) (35 мг, 0,047 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(ії) хлориду (3,27 мг, 0,0465 ммоль) і йодиди міді(ї) (1,77 мг, 0,0093 ммоль) у М, М-диметилформаміді (0,47 мл) в атмосфері азоту при 02С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали трифтороцтову кислоту/воду (1:1, 1,4 мл) і диметилсульфоксид (0,7 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш безпосередньо очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (32 мг, 82 95) у вигляді жовтогарячої аморфної твердої речовини. (080411 СМ: м/2 841|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,90 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАБО) (0805) «Приклад 125» (4ав)-1-(2,6-Дифтор-4-(7-К25, 35)-2,3,4-тригідрокси-бутокси|гептил|феніл|метилі-4-гідрокси- да-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н- піроло|!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (О806)
Є в он о Е
Е М. зо шк юр Е ОЕ он
ІО807| Суспензію (4аВ)-1-(2,б-дифтор-4-(7-К25, 35)-2,3,4-тригідроксибутокси|гепт-1- иніл|феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І(4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)- піридин-З3-іл|-феніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксаміду (приклад 124) (20 мг, 0,024 ммоль) і гідроксид паладій - вугілля (20 мас. 95, 3,34 мг, 0,00476 ммоль) у етилацетаті перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (11,5 мг, 57 95) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. (080811 СМ: м/2 845|М НІ.
Зо Час утримування при ВЕРХ: 1,60 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0809) «Приклад 126» (4ай)-1-(4-Етиніл-2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-«-трифторметил)- 2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід
ІО810І
Е
Е оно С о
Н
М.
М (в) М и ов
М
Е
Е
Х,
Е
(0811) Для одержання (4анН)-1-(2,3-дифтор-4-(2-три(пропан-2-іл)силілетиніл|феніл|метил|-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|/|-6,7- дигідро-5Н-піроло|(1,2-б|піридазин-3-карбоксаміду у вигляді неочищеного продукту використовували триізопропілсилілацетилен як реагент і проводили такі ж операції, як на першій стадії прикладу 123. Отриманий неочищений продукт розчиняли в тетрагідрофурані (0,15 мл), додавали 1М розчин тетрабутиламонію фториду в тетрагідрофурані (0,12 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл), воду (0,5 мл) і диметилсульфоксид (1 мл), і суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (22 мг, 84 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. (081211 СМ: м/2 652|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,87 хвилини (умови проведення аналізу БХОО-ЕА5БО).
ІЇО813| Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні йодидні похідні прикладів 319-323 і відповідні реагенти з термінальним алкіном і проводили такі ж операції, як у прикладі 123.
ІО8141
Таблиця 22-1
ІЇСМ5
Час
Прикла Структурна формула умови проведення утримування м/7 д Ме У аналізу ІМаНГІ
Мо (хв)
Е
М о щу оо 127 уви щ 500-ААОБ 18 730 б о о 128 г О6б-5МО-ТЕАО5 1,60 753 дЕ Е ши їв оо Е 129 Моз м О6б-5МО-ТЕАО5 1,62 738 прове І
М в) в де Е но Е
Продовження таблиці 22-1
ЕЕ он (0) Е 130 ролю З ОС-5МО-ТЕАОБ 1,69 735 диму ша он он о Вг
М. н
М (9) 131 500-ААОБ 1714 631 дж Е
Е о)
Р оно Е сов вм ог 132 М ОС-5МО-ТЕДОБ 1,33 750 до Е ЕЕ
С
Ге) он о Ве мм хо 133 ОС-5МО-ТЕДОБ 1,56 648 дя Е
Ї
Ге) М со
Е
Е он о Е у 134 Моро З о. ОС-5МО-ТЕДОБ 1,60 686 й щж Е но Е (0815)
Таблиця 22-2 й я он о Е ку 135 боязо і 2 | О6-95МО-ТЕДОБ 1,65 714
Т дже Е но еЕ
Продовження таблиці 22-2 136 но Об-5МО-ТЕАОБ5 1,57 804
І пе
Ге он о Е по 137 пнбзо щу ше ОС-5МО-ТЕАОБ 1,58 716 о от но щі Е і
Е
Е он о Е сваре 138 Моно п Ше Об-5МО-ТЕАОБ 1,62 700 от но дО Й
Е їж 139 ва ОСб-5МО-ТЕАОБ5 1,57 760 пе
Е он о Е сро
М н тм в) с 140 "х ОС-5МО-ТЕдОБ 1,34 750 дЕ Ї Е ге щ в (0816) Незважаючи на те, що в названої сполуки існують таутомери, проте, в одних випадках ізомери можна знайти, а в інших випадках ні, залежно від типу розчинника, використовуваного для вимірювання. Наприклад, "Н-ЯМР спектри сполуки прикладу 129 (диметилсульфоксид-Об) і прикладу сполуки 140 (хлороформ-О) є наступними. «Приклад 129» "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 16,58 (1Н, ушир.с), 12,80 (1Н, ушир.с), 12,15 (1Н, ушир.с), 9,59 (1Н, с), 8,59-8,56 (1Н, ушир.м), 8,48-8,38 (1Н, м), 8,27 (1Н, ушир.с), 7,99 (1Н, д, У-9,8 Гц), 7,28 (1Н, кв., 10. 9У-6,68 Гу), 7,24 (1Н, кв., 9У-7,3 Гц), 5,11 (1Н, д, 9У-14,7 Гу), 4,47-4,38 (1Н, м), 3,41-3,30 (2Н, м), 2,73 (ІН, кв., 9У-8,6 Гу), 2,54 (2Н, т, 9У-6,4 Гц), 2,49-2,36 (1Н, м), 2,40 (2Н, т, 9-7,8 Гц), 1,84-1,75 (2Н, м), 1,63 (2Н, ушир.с), 0,92 (ЗН, ушир.с).
І0817| «Приклад 140»
Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІЗ») б: 11,82 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 8,44 (1Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,97 (1Н, дд, 3-81, 1,9 Гу), 7,86 (1Н, д, 9У-8,2 Гщ), 7,73 (1Н, дд, 9У-8,7, 1,9 Гц), 7,56 (1Н, д, 9У-1,8 Гц), 7,15-7,11 (ІН, м), 6,98-6,94 (1Н, м), 4,84 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,32 (1Н, д, 9У-13,9 Гу), 3,85-3,79 (4Н, м), 3,68 (2Н, с), 3,27 (ІН, тд, У-8,7, 3,2 Гц), 2,83-2,77 (АН, м), 2,73-2,64 (1Н, м), 2,58-2,48 (1Н, м), 1,80-1,58 (ЗН, м), 0,99 (ЗН, с). (0818) Другорядний таутомер
"Н-ЯМР (СОСІ») 6: 11,91 (1Н, с), 8,72 (1Н, д, 9-22 Гц), 8,19 (1ІН, д, У-8,2 Гц), 7,96-7,92 (1Н, м), 7,80 (1Н, д, У-8,2 Гц), 7,75-7,71 (1Н, м), 7,58-7,55 (1Н, м), 7,17-7,07 (1Н, м), 6,99-6,93 (1Н, м), 5,07 (1Н, д, У-14,7 Гц), 4,47 (1Н, д, У-14,9 Гу), 3,79-3,85 (АН, м), 3,67 (2Н, с), 3,30-3,20 (1Н, м), 2,83-2,77 (АН, м), 2,73-2,64 (1Н, м), 2,58-2,48 (1Н, м), 1,81-1,58 (ЗН, м), 0,79 (ЗН, с).
ІО819| Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні йодидні похідні прикладів 319-323 і відповідні реагенти з термінальним алкіном і проводили такі ж операції, як у прикладі 123 і прикладі 125.
Го820
Таблиця 23
ІЇСМ5 Час
Прикла умови утримува м/7 д Ме Структурна формула проведення ННЯ ІМаНЕ аналізу
Мо (хв)
Е МЕ оно Же ву; ог Ге) й й 141 Ме ОС-5МО-ТЕАОБ 1,61 743
Е вв
Е
У он
По он о Е вен рі 142 Мо щу о. | 00-5БМО-ТЕАО5 1,59 808 се о но ра) нан рані Шви
Е
І0821| Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні йодидні похідні прикладів 319-323 і відповідні реагенти з термінальним алкіном, включаючи реагент довідкового прикладу 76, і проводили такі ж операції, як у прикладі 124. (о8221
Таблиця 24
ІЇСМ5
Прикла умови Час м/7
Мо Структурна формула проведення утримування | ІМ--НІ дя аналізу (хв) х
Мо оно КЕ й: М я 143 сив 5 Ма О6б-5МО-ТЕАО5 1,56 797 он й Ме но о ж Е ЕТЕ
КЕ оно Е оно СКОВ 144 но Хо Мой О6б-5МО-ТЕАО5 1,58 797
Е. Ме дея. - Е ЕЕ
Продовження таблиці 22-2
Е
Е оно Е
Зк
М. Н
Е М Ге) т 145 Ш ОС-5МО-ТЕАОБ 151 769 дж еЕ е Е еЕ (9) ви но (0823) «Приклад 146» (4ай)-1-(2,6-Дихлор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(2- (трифторметил)-4-Іб-«трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксамід гідрохлорид (О8241
ТЕ оно Дике
Ж
М. з. я сі Ме о у па й
Неї (о825) (4ан)-1-(2,6-Дихлор-4-гідроксифеніл)метил/|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(2- (трифторметил)-4-Іб-«трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-З-карбоксамід (приклад 328) (22 мг, 0,032 ммоль), 4-(2-хлоретил)уморфоліну гідрохлорид (12,1 мг, 0,065 ммоль) і тетра-н-бутиламонію йодид (1,2 мг, 0,0033 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (0,2 мл), додавали карбонат цезію (64 мг, 0,20 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 609С протягом З годин. До реакційної суміші додавали диметилсульфоксид (0,4 мл) і концентровану хлористоводневу кислоту (0,1 мл) при
ОС, і потім суміш перемішували протягом 5 хвилин і безпосередньо очищували колонковою хроматографією на силікагелі з оберненою фазою С-18 (вода/ацетонітрилу з одержанням названої сполуки (23 мг, 88 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. (082611 СМ: м/2 790|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,26 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0827) «Приклад 147» (4ай)-1-(Ц4-І3-К2Н8)-2,3-Дигідроксипропокси|пропокси)|-2,3-дифторфеніл|метилі|-4-гідрокси-4а- метил-2-оксо-М-(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піридин-3-іл|феніл/|-6, 7-дигідро-5Н- піроло|!1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (о828)
Е он варі
М. щ ун (0829) Перша стадія
ІО8З0О о (в) т о Вг ку ря рань 08311 Воду (10 мл) і гідроксид натрію (1,75 г, 43,8 ммоль) додавали до 1,3-дибромпропану (9,17 г, 45, ммоль), (5)-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметанолу (1,5 г, 11,4 ммоль) і гідросульфату тетра-н-бутиламонію (0,19 г, 0,57 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційної суміші додавали воду (30 мл) і потім екстрагували діетиловим ефіром, органічний шар сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) з одержанням (5)-4-((3- бромпропокси)метил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану (640 мг, 22 95) у вигляді прозорої рідини. (0832) Друга стадія (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-
З-карбоксамід (приклад 324) (1,0 г, 1,56 ммоль) і (5)-4-((3-бромпропокси)метил)-2,2-диметил-1,3- діоксолан (0,47 г, 1,87 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (З мл), додавали карбонат цезію (0,86 г, 6,23 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 802С протягом 2 годин.
До реакційної суміші додавали діетиловий ефір (30 мл), відфільтровували нерозчинні домішки, і концентрували при зниженому тиску. Потім до отриманого залишку додавали метанол (10 мл), додавали по краплях концентровану хлористоводневу кислоту (2 мл) при 02С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш продували азотом протягом 1 години для видалення надлишкової кількості хлористого водню, і потім додавали диметилсульфоксид (5 мл), метанол видаляли при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з оберненою фазою С-18 (вода/ацетонітрилу з одержанням названої сполуки (1,2 г, 9595) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
І0833| СМ: м/2 775|МеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,49 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0834) Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІЗ»з) 6: 16,21 (1Н, с), 11,91 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 3-8,0 Гц), 7,87 (1Н, д, У-8,0 Гу), 7,73 (1Н, д, У-8,7 Гц), 7,55 (1Н, с), 6,92 (1Н, дд, 9У-7,8, 7,5 Гу),
Зо 6,71 (1Н, дд, 9У-7,8, 7,5 Гц), 4,73 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,30 (1Н, д, 9-14,2 Гц), 4,14 (2Н, т, У9-6,2 Гу), 3,89-3,87 (1Н, м), 3,72-3,69 (ЗН, м), 3,65-3,64 (1Н, м), 3,57-3,54 (2Н, м), 3,27-3,24 (1Н, м), 2,70- 2,62 (1Н, м), 2,56-2,55 (1Н, м), 2,53-2,50 (1Н, м), 2,12-2,08 (ЗН, м), 1,73-1,70 (1Н, м), 1,67-1,61 (2Н, м), 1,00 (ЗН, с). (0835) Другорядний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 17,97 (1Н, с), 11,89 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, 9У-8,6 Гу), 7,94 (1Н, д, 97,9 Гу), 7,79 (1Н, д, У-8,0 Гц), 7,73 (1Н, д, 9У-8,6 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,06-7,04 (1Н, м), 6,73-6,70 (ІН, м), 4,99 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 4,42 (1Н, д, У-14,4 Гц), 4,14 (2Н, т, У-6,2 Гу), 3,89-3,88 (1Н, м),
З,72-3,69 (ЗН, м), 3,65-3,64 (1Н, м), 3,57-3,54 (2Н, м), 3,25-3,24 (1Н, м), 2,70-2,62 (2Н, м), 2,41- 2,39 (1Н, м), 2,12-2,08 (ЗН, м), 1,67-1,61 (2Н, м), 1,43-1,37 (1Н, м), 0,77 (ЗН, с). (0836) «Довідковий приклад 78» (5)-4-((5-Бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1, ,З-діоксолан (О837
Вг 525 9 Мо (0838) Для одержання (5)-4-((геко-5-ин-1-ілокси)метил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану у вигляді прозорої рідини використовували 1,5-дибромпентан і (5)-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- іл)уметанол і проводили такі ж операції, як на першій сталі прикладу 147. 08391) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 4,25 (1Н, дт, 9У-12,0,6,0 Гц), 4,05 (1Н, дд, 9-64, 8,0 Гц), 3,72 (1Н, дд, 9-6,4, 8,0 Гц), 3,53-3,37 (6Н, м), 1,87 (2Н, дт, 9У-14,2, 7,1 Гц), 1,64-1,54 (2Н, м), 1,54-1,44 (2Н, м), 1,41 (ЗН, с), 1,35 (ЗН, с). (0840) «Довідковий приклад 79» (Н)-4-((5-Бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3З-діоксолан
ІОВА.
ВГ. -йо будо
І(0842| Для одержання /«(Н)-4-((5-бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,З-діоксолану використовували 1,5-дибромпентан і (Н)-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметанол і проводили такі ж операції, як на першій стадії прикладу 147. (0843) «Приклад 148» (4ай)-1-(2,6-Дихлор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(6- (трифторметил)-2-І6-«(«трифторметил)піридин-3-іл|Іпіридин-3-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-Б1|- піридазин-3-карбоксаміду гідрохлорид (О8441
Ге оно й Е «А неї ц Но сі її пе на Е
ЇО845| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,6-дихлор-4- гідроксифеніл)метил)і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І6-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піридин-3-іл|-піридин-З-іл|-6,7-дигідро-5Н-піроло(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (приклад 329) і 4-(2-хлоретил)морфоліну гідрохлорид і проводили такі ж операції, як у прикладі 146. (084611 СМ: м/2 789|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,29 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0847) «Приклад 149» (4аН2)-1-(З-Хлор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-
З-карбоксамід
О848)
Пж оно
М ші во:
І! (0849) Перша стадія 0850) он а
ІЇО851| Для синтезу (4ан)-1-(З-хлор-4-фенілметоксифеніл)-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-З-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру використовували 4-(бензилокси)-З-хлорбензальдегід і (НВ)-2-метилпіролідин-2-карбонової
Зо кислоти метилового ефіру гідрохлорид і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 4. (08521) Друга стадія (О853)
вади "М оС
І
І0854| Для синтезу (4айН)-1-(З-хлор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру використовували (4ав)-1-((З-хлор-4-фенілметоксифеніл)метил|)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|(1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір і проводили такі ж операції, як на другій стадії довідкового прикладу 74.
ІО855)| Третя стадія (0856)
Е оно нН
Ф що ! (0857| Для синтезу (4ан)-1-((З-хлор-4-гідроксифеніл)метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-
З-карбоксаміду використовували (4ан)-1-((З-хлор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3З-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір і 4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)анілін (довідковий приклад 13), і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. (0858) Четверта стадія
Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(З-хлор-4-гідроксифеніл)метил|-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(6-«(трифторметил)піридин-3-іл|фенілі/-6,7- дигідро-5Н-піроло|(1,2-5|Іпіридазин-З-карбоксамід і 4-(2-хлор-етил)уморфоліну гідрохлорид і проводили такі ж операції, як у прикладі 146. (085911 СМ: м/2 754|М-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0860) «Приклад 150»
Метил 2-І4-І(4ан)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-((А-(трифторметил)-2-|(6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|карбамоїл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилі- 2,3-дифтор-феноксі|ацетат (08611
Е
Е он о Е ок т до
Ма
Е Е р (0862) Перша стадія
Коо) ІО863)
По: он о Е бо с
Ме о Е в й
І(0864| Для синтезу /2-І4-І(4ав)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-((4-(трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-карбамоїл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1- іл|метил|-2,3-дифторфенокс|оцтової кислоти третбутилового ефіру використовували (4аВ)-1-
К2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-3-карбоксамід (приклад 324) і бромоцтової кислоти третбутиловий ефір і проводили такі ж операції, як у прикладі 146. (086511 СМ: м/2 757|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,23 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0866) Друга стадія (О867
По, он о Е а
Мом ра
Маю (в) Е ре
Н
(0868) Трифтороцтову кислоту (0,3 мл, 4 ммоль) додавали до розчину 2-І4-((4ан)-4-гідрокси- да-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)-2-(І6-(трифторметил)піридин-3-ілІфенілІікарбамоїл|-6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метил|-2,3-дифтор-феноксЦоцтової кислоти третбутилового ефіру (14,7 мг, 0,019 ммоль) у дихлорметані (0,075 мл) при кімнатній температурі, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою (0,195 мурашина кислота, ацетонітрил/вода) з одержанням 2-І4-І(4ан)-4-гідрокси-а-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)-2-|(6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|карбамоїл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилі- 2,3-дифтор-феноксі|оцтової кислоти (12,3 мг, 90 95). (086911 СМ: м/2 701|М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,08 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 0870 Третя стадія (Діазометил)триметилсилан (0,0125 мл, 0,025 ммоль) додавали до розчину 2-І4-((4ан)-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-|(4-«трифторметил)-2-І(6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|- карбамоїл)|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-іл|метил|-2,3-дифторфеноксЦоцтової
Зо кислоти (9 мг, 0,013 ммоль) у бензолі (0,13 мл)-метанолі (0,08 мл) при кімнатній температурі, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додавали мурашину кислоту (0,005 мл), концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою (0,1 95 мурашина кислота, ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (8,3 мг, 90 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. (087111 СМ: м/2 715|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,60 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (08721) «Приклад 151» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-(піридин-4-ілметокси)феніл|метил/|-М-(2-(2,3-диметоксифеніл)-4- (трифторметил)феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3- карбоксамід
О873З
Е
Е он о Е о
Мом ра
Маю (в) Е ту
Н
ІЇО874| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,3-дифтор-4- гідроксифеніл)метил|-М-(2-(2,3-диметоксифеніл)-4-«"«трифторметил)феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-В|Іпіридазин-3-карбоксамід (приклад 325) і 4-(бром- метил)піридину гідробромат і проводили такі ж операції, як у прикладі 146. (087511 СМ: м/2 725|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,37 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ)
І0876| Для синтезу сполук прикладів, описаних у наступній таблиці, використовували фенольні похідні прикладів 326, 327 і 330 і алкілбромідні реагенти, включаючи реагенти в довідкових прикладах 78 і 79, і проводили такі ж операції, як на другій стадії прикладу 147. 08771
Таблиця 25
ІЇСМ5
Приклад Структурна формула умови проведення Час утримування м/х
Ме . (хв) ІМАНІ аналізу Мо
КЕ оно Е й М 152 соком ЕЕ О6б-5МО-ТЕАО5 1,53 790 ці но он о Е не Ко о Я
КЕ оно Е 153 свй ї ОС-5МО-ТЕАОБ 1,56 воз
Е Ї
Ма
НО о. ої, вже оЕ ного о оно Е 154 пише ОС-5МО-ТЕАОБ 1,60 817
Е Ї
Го (в) Е ЕЕ
БЕ он оно Е но Мо о 155 вої "І ОС-5МО-ТЕАОБ 1,60 817
Е Ї то (в) Е ЕЕ мукЕ оно еле 156 но МмсоН аз ОСб-5МО-ТЕАО5 1,49 819
НО ХХ о с Ма. со ї еЕ РЕ (0878) Незважаючи на те, що в названої сполуки існують таутомери, проте, в одних випадках ізомери можна знайти, а в інших випадках ні, залежно від типу розчинника, використовуваного для вимірювання. Наприклад, "Н-ЯМР спектри сполуки прикладу 152 (хлороформ-0) і прикладу сполуки 156 (диметилсульфоксид-Об) і є наступними: «Приклад 152»
Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 16,43 (1Н, с), 12,92 (1Н, с), 9,61 (1Н, с), 8,47 (ІН, д, 9У-8,7 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,90 (ІН, с), 7,79 (1Н, д, У-8,7 Гу), 7,04 (1Н, дд, 9У-8,1, 8,1 Гц), 6,70 (1ТН, дд, У-8,1, 8,1 Гц), 4,98 (ІН, д, У-14,3 Гц), 4,41 (1Н, д, 9У-14,3 Гц), 4,07 (2Н, т, У-6,2 Гц), 3,87 (1Н, ушир.с), 3,73-3,71 (1Н, м), 3,66-3,64 (1Н, м), 3,56 (2Н, м), 3,53-3,52 (2Н, м), 3,33-3,31 (1Н, м), 2,74 (1Н, ддд, 9-8,5, 8,5, 8,5 Гц), 2,55-2,53 (2Н, м), 2,11 (1Н, ушир.с), 1,92-1,88 (2Н, м), 1,82-1,77 (2Н, м), 1,74-1,73 (1Н, м), 1,68-1,62 (2Н, м), 1,01 (2Н, с). (0879) Другорядний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 18,16 (1Н, с), 12,97 (1Н, с), 9,59 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, У-8,7 Гц), 7,92 (2Н, д,
У-10,9 Гу), 7,79 (1Н, д, У-8,4 Гу), 7,04 (1Н, т, У-8,1 Гу), 6,70 (1Н, т, У-7,5 Гц), 5,01 (1ТН, д, 9У-17,3
Гц), 4,45 (1Н, д, У-14,6 Гу), 4,07 (2Н, т, У-6,2 Гу), 3,87 (1Н, с), 3,72 (1Н, д, 9У-10,7 Гу), 3,65 (ІН, д, 911,9 Гц), 3,54 (4Н, дт, 9У-19,0,6,0 Гц), 3,26 (1Н, с), 2,74 (1Н, дд, 9У-16,6, 8,5 Гц), 2,63-2,61 (2Н, м), 2,11 (1Н, с), 1,92-1,88 (2Н, м), 1,74-1,73 (2Н, м), 1,67-1,65 (2Н, м), 1,50-1,47 (1Н, м), 0,85 (ЗН, с). (0880) «Приклад 156» "Н-ЯМР (0М50О-Ов) 6: 15,77 (1Н, ушир.с), 12,17 (1Н, ушир.с), 9,71 (1Н, с), 9,14 (1Н, с), 8,54 (ІН, д, 9У-6,6 Гц), 8,16 (1Н, д, У-8,1 Гц), 7,13 (ІН, ушир.с), 7,00 (1Н, т, У-6,8 Гц), 4,99-4,17 (ЗН, м), 4,08 (2Н, т, 9У-6,1 Гц), 3,59-3,54 (1Н, м), 3,41-3,24 (6Н, м), 2,70 (1Н, кв., У-8,1 Гу), 2,41 «Н, ушир.с), 1,79-1,48 (ВН, м), 1,47-1,31 (4Н, м), 0,92 (ЗН, ушир.с). 0881) «Приклад 157» (4ай)-1-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-
І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-51|- піридазин-3-карбоксамід (08821 он 16) з ні і Е
То - й, о,
А
І0883| Трифенілфосфін (17,2 мг, 0,066 ммоль), М-(2-гідроксі-етил)уморфолін (7,5 мг, 0,057 ммоль) і діетил азодикарбоксилат (0,03 мл, 0,065 ммоль) додавали до розчину (4аНВ)-1-(2,3- дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксаміду (приклад 327) (10,6 мг, 0,016 ммоль) у тетрагідрофурані (0,2 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Потім реакційну суміш концентрували, залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою на силікагелі з одержанням названої сполуки (8,0 мг, 0,011 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. Методом "Н-ЯМР і 150-
ЯМР було підтверджено, що ця тверда речовина включала два таутомери. (088411 СМ: м/2 757|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,30 хвилини (ЗМО-ТЕАОБ) (0885) Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,44 (1Н, с), 12,92 (1Н, с), 9,61 (1Н, д, 9У-1,0 Гц), 8,47 (1Н, д, 9-8,7 Гу), 7,95 (1Н, д, 9-1,0 Гц), 7,90 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 7,79 (1Н, дд, 9У-8,7, 2,0 Гц), 7,05 (1Н, ддд, 9У-9,0, 6,8, 2,2 Гц), 6,71 (ІН, ддд, 9У-9,0, 7,5, 1,2 Гц), 4,99 (1Н, д, У-14,2 Гц), 4,40 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,19 (2Н, т, У5,7 Гц), 3,74 (4Н, т, У-4,6 Гу), 3,32 (ІН, ддд, 9У-8,9, 8,9, 3,5 Гу), 2,84 (2Н, т, У-5,7 Гц), 2,74 (ІН, ддд, 9У-8,9, 8,9, 8,9 Гц), 2,61-2,59 (АН, м), 2,56-2,54 (1Н, м), 1,76-1,73 (1Н, м), 1,68-1,63 (2Н, м), 1,00 (ЗН, с). (0886) "ЗС-ЯМР (СОСІ») б: 187,4 (кв.С), 169,8 (кв.С), 165,7 (кв.С), 162,5 (кв.С), 159,3 (СН), 156,6 (кв.С, 9дсє-36,3 Гц), 150,3 (кв.С, Усе-248,7, 10,5 Гу), 147,8 (кв.С, Усє-5,5 Гу), 141,3 (кв.С,
Усе-:247,9, 14,6 Гц), 138,7 (кв.С), 128,3 (СН, Одсє-3,3 Гу), 128,0 (кв.С), 127,1 (СН, Усе-3,8 Гу), 127,0 (кв.С, дУсе-33,5 Гу), 125,1 (СН), 124,8 (СН), 123,6 (кв.С, дсе-272,0 Гу), 120,5 (кв.С, дсе-275,4 Гу), 118,4 (кв.С, Удсг-12,7 Гц), 116,0 (СН, Осе-2,5 Гц), 109,5 (СН, Осе-2,5 Гу), 93,6 (кв.С), 68,0 (СН»),
66,9 (СН?е х 2), 64,2 (кв.С), 57,5 (СН»г), 541 (СН»е х 2), 51,9 (СНг), 43,2 (СН»), 31,9 (СН»), 22,4 (СН), 19,1 (СнН»).
І0887| Другорядний таутомер "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 18,17 (1Н, с), 12,97 (1Н, с), 9,59 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 57,91 (ІН, д, 9У-2,0 Гц), 7,79 (1Н, дд, У-8,7, 2,0 Гц), 7,05 (1Н, ддд, у-9,0, 6,8, 2,2 Гц), 6,71 (1Н, ддд, 9-9,0, 7,5, 1,2 Гу), 5,02 (1Н, д, 9У-14,5 Гц), 4,45 (1Н, д, 9У-14,5 Гу), 4,19 (2Н, т, У-5,7 Гу), 3,74 (4Н, т, 3-46 Гц), 3,25 (1Н, ддд, У-8,8, 8,8, 3,2 Гц), 2,84 (2Н, т, У-5,7 Гц), 2,74 (ІН, ддд, У-8,9, 8,9, 8,9
Гц), 2,61-2,59 (АН, м), 2,56-2,54 (1Н, м), 1,76-1,73 (1Н, м), 1,68-1,63 (1Н, м), 1,49-1,47 (1Н, м), 0,84 (ЗН, с). (0888) ЗС-ЯМР (СОСІз) б: 191,8 (кв.С), 170,2 (кв.С), 168,1 (кв.С), 165,5 (кв.С), 159,3 (СН), 156,6 (кв.С, Усе-36,3 Гц), 150,3 (кв.С, дсе-248,7, 10,5 Гц), 147,8 (кв.С, дсє-5,5 Гц), 141,3 (кв.С,
Усе-247,9, 14,6 Гу), 138,7 (кв.С), 128,2 (СН, Осе-3,3 Гц), 128,2 (кв.С), 127,1 (СН, Осе-3,8 Гу), 127,0 (кв.С, дУсе-33,5 Гу), 125,1 (СН), 125,4 (СН), 123,6 (кв.С, дсе-272,0 Гу), 120,5 (кв.С, дсе-275,4 Гу), 118,4 (кв.С, Усе-12,7 Гу), 116,0 (СН, Осе-2,5 Гу), 109,5 (СН, дсе-2,5 Гу), 84,3 (кв.С), 68,0 (СН»), 66,9 (СН?е х 2), 64,2 (кв.С), 57,5 (СН2г), 541 (СНе х 2), 50,7 (СНг), 44,0 (СН»), 31,1 (СН»), 21,8 (СН), 18,6 (СНе»). (0889| Для синтезу сполук прикладів, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні фенольні похідні прикладів 324, 325 і 327 і відповідні спиртові реагенти і проводили такі ж операції, як у прикладі 156.
ІО890)
Таблиця 26
ІЇСМ5 Час
Приклад м/7
Структурна формула умови проведення | утримування
Ме : (МАНІ аналізу Мо (хв) он о нини 158 й О6б-5МО-ТЕАО5 1,68 718 ша с -
Ге) он ка, в
М М Е
159 Сх, Явіж ОС-5МО-ТЕАОБ 1,69 718 с іо) он
Ка -- Е
Ці М Е
М й 160 ве ь бе 5МО-ТЕАБО 117 727 (9) еЕ М Що і Е хи чі нч о Е он
М х й Е т М Е о н Е 161 С З ОС-5МО-ТЕАОБ 1,32 756 я - Й Е Е ще сін Е
Ге)
Продовження таблиці 26 он
М М Е й 162 шк -0 Й ОС-9МО-ТЕАОБ 1,61 730 о ьЕ Є ІЙ в 2-- й що он й 0891) «Приклад 163» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетилсульфаніл)-феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-М-І(4-«"«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксаміду гідрохлорид о8921
Е
Е он о й о о до 7 ви ря Е Е на
І0893| Карбонат цезію (67 мг, 0,206 ммоль) додавали до розчину (4аВ)-1-(2,3-дифтор-4- йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(б-«трифторметил)піридин-
З-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-З-карбоксаміду (приклад 320) (30 мг, 0,04 ммоль), ацетату паладію (1,79 мг, 0,0080 ммоль), трифенілфосфіну (8,37 мг, 0,032 ммоль) і триїзопропілсилантіолу (9,87 мг, 0,052 ммоль) у толуолі (0,399 мл), і суміш перемішували при 10020 протягом 2 годин і 45 хвилин. Потім додавали додаткові кількості ацетату паладію (1,79 мг, 0,0080 ммоль), триїзопропілсилантіолу (9,87 мг, 0,052 ммоль) і 1,4-діоксану (0,4 мл), і суміш перемішували при 11020 протягом 2 годин. (0894) Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, до цієї реакційної суміші додавали 4-(2-хлоретил)морфоліну гідрохлорид (37,1 мг, 0,199 ммоль) і потім нагрівали при 1002С протягом декількох годин і охолоджували до кімнатної температури. Цю реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18. До отриманої сполуки додавали 4М розчин хлористого водню в 1,4-діоксані, і розчин концентрували і сушили з одержанням названої сполуки (17 мг, 53 95) у вигляді білої твердої речовини. (089511 СМ: м/2 772(М--НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,35 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0896) «Приклад 164» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-(морфолін-4-ілметил)феніл|метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|-піридазин-
З-карбоксаміду гідрохлорид (0897
Е
Е он о й зва тм о с
М
Е Е
Неї З
Коо)
(0898) Перша стадія
ІО899)
ЕТ -их 0900) Розчин (бромметил)калію трифторборату (100 мг, 0,50 ммоль), морфоліну (45,7 мг, 0,525 ммоль) і карбонату калію (69,1 мг, 0,50 ммоль) у тетрагідрофурані (0,50 мл) нагрівали при 8020 протягом 1 години і потім охолоджували до кімнатної температури. Потім реакційну суміш фільтрували і промивали ацетоном (15 мл), розчин сушили з одержанням трифтор(морфолінометил)калію борату (68 мг, 66 95) у вигляді неочищеного продукту.
ІО901) Друга стадія
Ацетат паладію (2,45 мг, 0,0109 ммоль), дициклогексил-(2",4",6'-триізопропіл-|1,1"-біфеніл|-2- іл)фосфін (10,39 мг, 0,022 ммоль) і карбонат цезію (89 мг, 0,272 ммоль) двічі додавали до розчину трифтор(морфолінометил)калію борату (28,2 мг, 0,136 ммоль), отриманого на першій стадії, і (4а8)-1-(2,3-дифтор-4-йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-
З-карбоксаміду (приклад 320) (41 мг, 0,054 ммоль) у суміші діоксану і води (0,495 мл їі 0,0495 мл), Її суміш нагрівали і перемішували при 809С протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, цю реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою. Отриману сполуку розчиняли в етанолі, потім додавали
АМ розчин хлористого водню в діоксані і сушили з одержанням названої сполуки (28 мг, 68 95) у вигляді білої твердої речовини. (090211 СМ: м/2 726|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,28 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0903) Основний таутомер "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 13,60 (1Н, с), 11,74 (1Н, с), 8,74 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 8,44 (ІН, д, У-8,6 Гу), 7,95 (ІН, дд, У-8,0, 1,8 Гц), 7,86 (1Н, д, У-8,0 Гц), 7,75 (1ТН, м), 7,72 (1Н, дд, 9У-8,6, 2,0 Гц), 7,54 (ІН, д, 9У-1,8 Гц), 7,17 (1ІН, т, 9У-6,7 Гу), 4,86 (1Н, д, У-14,9 Гу), 4,37-4,22 (АН, м), 3,97 (2Н, дд, 9У-13,2, 2,6 Гц), 3,35 (2Н, д, У-10,4 Гц), 3,27 (1Н, дт, У-8,7, 3,2 Гу), 2,92 (2Н, м), 2,71 (ІН, дд,
У-16,7, 8,7 Гц), 2,60-2,51 (1Н, м), 1,87-1,58 (4Н, м), 1,04 (ЗН, с). (0904) Другорядний таутомер
Коо) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 11,91 (ІН, с), 8,70 (1Н, д, 9У-2,0 Гц), 8,17 (1Н, д, уУ-8,6 Гц), 7,80 (ІН, д, 3-8,0 Гц), 7,57 (1Н, д, У-2,0 Гц), 7,32 (1Н, т, У-6,9 Гу), 5,12 (1Н, д, У-14,9 Гц), 4,48-4,38 (4Н, м), 0,80 (ЗН, с). 0905) «Приклад 165»
Метил А-І(4ан)-4-Гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-((А-(трифторметил)-2-|(6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|карбамоїл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-1-іл|метилі-
З,5-дифторбензоат 0906) он
ІФ) ко
Е Н
Е
09071 Гексакарбоніл молібдену (70,2 мг, 0,266 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладій (ІІ) (1:11 комплекс з дихлорметаном) (4,4 мг, 0,0053 ммоль) і 1,68-діазабіцикло-І5,4,Фундец-7-ен (0,0024 мл, 0,159 ммоль) додавали до розчину (4аР)- 1-(2,6-дифтор-4-йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3-карбоксаміду (приклад 322) (40 мг, 0,053 ммоль) у метанолі (2 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 702С протягом 4 годин. Реакційну суміш додавали до 1М хлористоводневої кислоти, екстрагували дихлорметаном, і потім органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували препаративною ТШХ (гексан:етилацетат - 2/1) з одержанням названої сполуки (29,3 мг, 81 95) у вигляді ясно-коричневого масла. (090811 СМ: м/2 685|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,68 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ)
І0909| «Довідковий приклад 80» (4а2)-М-(4-Бром-3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-1,5,6,7-тетрагідропіроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксамід 0910
Е оно с вав
Мо Н
Н
І0911| Перша стадія 09121
Е
Вг мовче нН 09131 Розчин 4-бром-3,5-дифтораніліну (2,00 г, 9,62 ммоль) і кислоти Мельдрума (2,77 г, 19,2 ммоль) у толуолі (18 мл) перемішували при 902С протягом З годин. Потім реакційну суміш охолоджували до 02С, осад збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою (0,1 95 мурашина кислота вода/ацетонітрил) з одержанням 3-((4-бром-3,5-дифторфеніл)аміно)-3-оксопропаноату (2,00 г, 71 95) у вигляді білого порошку. (091411 СМ: м/2 294|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,66 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 0915) Друга стадія 0916)
Е оно с "М го Ї
І0917| Для синтезу (4аН)-М-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1-(2,4-(диметоксифеніл)метил|-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксаміду використовували 2,4-диметоксибензальдегід, (Н)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид і 3-(4-бром-3,5-дифторфеніл)аміно)-3-оксопропаноат і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 1-1. (091811 СМ: м/2 554|М'-НІ"
Зо Час утримування при ВЕРХ: 1,64 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 0919) Третя стадія (4а2)-М-(4-Бром-3,5-дифторфеніл)-1-(2,4-(диметоксифеніл)-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід (910 МГ, 1,65 ммоль) і триїзопропілсилан (0,68 мл, 3,29 ммоль) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (б мл), і потім суміш охолоджували до 0"С, додавали по краплях трифторметансульфонову кислоту (0,15 мл, 165 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, реакційну суміш додавали до крижаної води (50 мл), нейтралізовували карбонатом калію (5,5 г, 39,8 ммоль) і екстрагували три рази етилацетатом (100 мл). Потім органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію. Потім органічний шар фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С-18 (0,195 мурашина кислота вода/ацетонітрил) з одержанням названої сполуки (590 мг, 89 95) у вигляді білої твердої речовини. (092911 СМ: м/2 402|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,70 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (0921) «Довідковий приклад 81» (4ай)-4-Гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-
іл|феніл|-1,5,6,7-тетрагідропіроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 09221 у он Е о
Мо»
Н Ех
Е
(0923) Перша стадія 09241 ув
КАК
Н хх дО
Е
0925) 4-"«Трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-анілін (довідковий приклад 42) (2,0 г) розчиняли в тетрагідрофурані (30 мл), додавали трикалійфосфат (4,16 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З хвилин. Додавали метил З-хлор-3- оксопропаноат (1,40 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Для розділення додавали етилацетат (100 мл) і воду (100 мл), і органічний шар промивали 12 95 сольовим розчином і концентрували при зниженому тиску з одержанням малонової кислоти 3-0-
І4-(трифторметил)-2-І6-(трифторметил)піридин-З3-іл|феніл| 1-О-метилу у вигляді неочищеного продукту. (092611 СМ: м/2 407|М-НІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ)
І0927| Друга стадія 0928)
Е ра (в) я Е пед що йе Ї й їх
І0929| Метанол (20 мл) і 10М водний розчин гідроксиду натрію (1,96 мл) додавали до 3-О-|4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піридин-З-ілІреніл| 1-О-метилу, отриманого на першій стадії і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Додавали бМ хлористоводневу кислоту для доведення величини рН до 3, для поділу додавали етилацетат і воду, і органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, і розчинник відганяли при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали гексан (90 мл) і етилацетат (10 мл), суміш перемішували і потім фільтрували, і отриману тверду речовину сушили з одержанням 3-оксо-3- ((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піридин-3-іл/уфеніл)аміно)-пропаноату (2,34 г, вихід за дві стадії -- 91 Убв). (093911 СМ: м/2 393|М НІ
Зо Час утримування при ВЕРХ: 0,29 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАБО) 0931) Третя стадія 0932 0933) (2)-2-Метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид (8,4 г, 46,8 ммоль) суспендували в дихлорметані (50 мл), додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (9,34 г, 49,1 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали толуол для азеотропного видалення, потім залишок суспендували в дихлорметані (50 мл), додавали нітрит натрію (3,55 г, 69,0 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-1-нітрозо-піролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняли в оцтовій кислоті (200 мл) і метанолі (30 мл), додавали порціями порошок цинку (29,4 г, 45,01 ммоль) у потоці азоту при 02С, і суміш перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додавали метанол (100 мл), суміш фільтрували через шар целіту, і потім фільтрат концентрували при зниженому тиску. Після того, як цю операцію повторювали два рази, отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол). Потім до отриманої фракції додавали 4М розчин хлористого водню в 1,4-діоксані і концентрували при зниженому тиску з одержанням (Н)-1-аміно-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлориду (6,4 г, 70 95). (093411 СМ: м/2 158,9|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,33 хвилини на мас-хроматограмі (умови проведення аналізу
ЗМО-ТЕАОБ) (0935) Четверта стадія 0936) , ре
Б ши й м. ААН м ще
І0937| Для синтезу (Н)-2-метил-1-(3-оксо-3-(4-(«трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піридин-
З-іл/уфеніл)аміно)пропанамід)-піролідин-2г-карбонової кислоти метилового ефіру використовували (А)-2-Метил-1-(3-оксо-3-((4-"трифторметил)-2-(6-«трифторметил)-піридин-3- іл/феніл)аміно)пропанамід)піролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір і (В)-1-аміно-2- метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид як реагент і вихідний матеріал, відповідно, і проводили такі ж операції, як на другій стадії довідкового прикладу 1-1. (093811 СМ: м/2 531 |М-НІ-
Час утримування при ВЕРХ: 0,88 хвилини (З0О0-ЕАОБ)
Зо 0939) П'ята стадія
Для синтезу названої сполуки використовували (Н)-2-метил-1-(3-оксо-3-(4-(«трифторметил)- 2-(6-(трифторметил)-піридин-3-іл/уфеніл)аміно)пропанамід)піролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір і проводили такі ж операції, як на третій стадії довідкового прикладу 1-1. (094911 СМ: м/2 501|М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,03 хвилини (З0О0-ЕАОБ) 0941) «Довідковий приклад 82» (4ай)-4-Гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4- іл|феніл/|-1,5,6,7,-тетрагідропіроло-(1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 0942
Е он
І0943| Перша стадія (09441
Ге
Е но,
Н ї С
Х Е
(0945| Для З-оксо-3-((4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4- іл)феніл)аміно)пропаноату використовували 4-(трифторметил)-2-(6-«"«трифторметил)піримідин-4- іліанілін (довідковий приклад 50) і кислоту Мельдрума і проводили такі ж операції, як на другій стадії довідкового прикладу 80. 0946) Друга стадія
Для синтезу названої сполуки використовували (Н)-1-аміно-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид і 3-оксо-3-((4-"-трифторметил)-2-(6-(трифторметил)- піримідин-4-іл)уфеніл)аміно)пропаноат і проводили такі ж операції, як на четвертій і п'ятій стадіях довідкового прикладу 81. (094711 СМ: м/2 502|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,02 хвилини (50О0-ЕАОБ) (0948) «Приклад 166» (4а8)-М-(4-Бром-3,5-дифторфеніл)-1-(4-бром-2-фторфеніл)-метилі-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід 0949)
Е ува он (в) ло см о
ІЇ0950| 1,7М толуольний розчин (0,0644 мл, 0,109 ммоль) 4-бром-1-(бромметил)-2- фторбензолу (14,7 мг, 0,055 ммоль) і калію 2,2-диметилпропан-1-олату додавали до розчину (4аВ)-М-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-1,5,6,7-тетрагідро-піроло|1,2-
БІпіридазин-З-карбоксаміду (довідковий приклад 80) (20,0 мг, 0,050 ммоль) у М, М- диметилформаміді (0,249 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш безпосередньо очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (0,1 95 мурашина кислота ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (6,0 мг, 20 95) у вигляді сірувато-білої аморфної твердої речовини. (095111 СМ: м/2 588|М-НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (З00-ЕАОБ)
ІЇ0952| Для синтезу сполук прикладів, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні похідні піридазинону довідкових прикладів 80-82 і відповідні бензилгалогенідні реагенти і проводили такі ж операції, як у прикладі 166.
Коо) 0953)
Таблиця 27-1
Прикла ісМз Час д Структурна формула умови утримування м/х
Ме проведення ІМААНІ" о : (хв) аналізу Мо
Те он о Е хе М м. н 167 мо І | ОС-5МО-ТЕАОБ 1,65 657 по од оси й
Е
Продовження таблиці 27-1
Е
Е он о ШІ Е ззав 168 мом зо а 5О0Б-АдДОБ5 1,20 625
В і Ма с Е Е
Е
Е
Е он (Ф) Е со
Ви 169 Мед я 5О0-АДОБ5 1,19 625
М
В Е Е
Е сі
Е
Е он (8) еЕ со
Н
170 Моз я О6-5МО-ТЕАОБ5 1,67 627
Ма
Е
Е г
Е он о еЕ со
Н
171 Мом шт О6-5МО-ТЕАОБ5 1,68 627
Е М,
В Е Е
Е
Е
Е
Е он о Шо Е 172 Моно - 5О0-АДОБ5 1,116 627 ше М.
Е ЕЕ
Е
Е он о щ Е вав 173 М м зо я О6-5МО-ТЕАОБ5 1,67 627 в : Ма
Е Е Е Е
Е
Продовження таблиці 27-1
Е
174 Мом зо ОС-5МО-ТЕАОБ 1,74 БА ви
Е
(09541
Таблиця 27-2
Е
Е он о Е ва 175 Мои зо я ОС-5МО-ТЕдОБ 1,66 651
М. со пиши
Е о
Е
Е он о Е сте н 176 М. за 25 500-ААОБ 1,18 651 тор М-- о ЕЛЕ
Е
Е
Е он Го) еЕ ср н
М. с -щ-8 177 пан ОС-5МО-ТЕдДОБ 1,68 658 - 4 нет
Е
Е
ІФ) еЕ
НИ
Е
Е
Е он о Е
Ше: М 178 цу Н ОС-54МО-ТЕАОБ 1,65 617 тм Ге) М - | би ох
М
Е
Е м
Продовження таблиці 27-2
Е
Е он о Е сто
М н 179 ле ОС-5МО-ТЕдОБ 1,64 617
Бо Е з би
Е
ЦІ
М
Е
Е он Е о Е
Сх М 180 ст Н ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 626 тм о; мА со
М я
СІ
Е
Е он о Е оо н 181 Муза чи ОС-5МО-ТЕдОБ 1,76 626
Б. Е соя
Е сі
Е
Е он о Е
Ше: М 182 мол Й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 626
М (Ф) М - Е
М с і сі (0955)
Таблиця 27-3
Е
Е он о Е со
М н 183 те 7 Об-5МО-ТЕАОБ 1,68 650 ь - ся,
Е
Е
Зоо
Продовження таблиці 22-3 ї он о Е сот 184 кв ШО ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 688 в А що Е
Е
Е Е
Ве
Е
Е он о Е це: М 185 се н ОС-8МО-ТЕАОБ 176 тм Ге) 7 ваша:
Е
Е й
Е он Ге) еЕ сте М 186 М. ще ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76
М Ге) М с Е в
Є се он о Е
Ше: М 187 ц Н ОС-5МО-ТЕАОБ 1,77 7М о п ром
Е
Е
Тв он о Е
Ше ІМ 188 ср Н ОС-5МО-ТЕАОБ 172 БО?
ТМ о М - і СО. я
Е
Е
Е
Е он о Е оо "М н 189 ен ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 676 сг с Е
Е
Е
Ге) Е
ТЕ
Е
Продовження таблиці 27-3
Е се он о 190 Муз 500-ААОБ 115 528 о
Е г он о Кк 191 моно 500-ААОБ 116 528 ог
Е
(0956)
Таблиця 27-4
Е
Вг он о со с 192 Му О ОС-5МО-ТЕдАОБ 1,70 528 ве
Е се сон о й: М Е 193 се Н 500-ААОБ 115 528
М (в) йо
Е
Е с он о й: М Е 194 Мо й 5О00-ААОБ 115 56 вве
Е Е
Е
Фа он о 195 Мо ОС-5МО-ТЕдАОБ 1,76 БА со
Продовження таблиці 27-4
Е он о ще 196 Мом зо ОСб-5МО-ТЕАО5 1,75 544 с сі
Е он о Кт 197 Моз О6б-5МО-ТЕАО5 1,73 546
Е
Е е
Е
Е он о Е 198 Мр за 5 5О0Б-АДОБ5 118 643
Ма со ЕЕ
Е сі
Е
Е он о Е 199 и пд щи О6б-5МО-ТЕАО5 1,67
М ви Е Е
Е
Е
Е он о Е 200 кн О6б-5МО-ТЕАО5 1,67 се су
Е Е Е
Е
(0957)
Таблиця 27-5
Е
Е он о Е о 201 Мом зо ще ЗОО-АдДОБ 1,18 643
Ма се Е Е
Е
Е
Продовження таблиці 27-5
Е в он о Е 202 Мом зо шк 500-АдОБ 1,17 651
Е Е
8 ьЕ
Е
Е он Ге) Е 203 вно я ОС-5МО-ТЕдОБ 1,66 627
В і М--
Е Е Е
Е
Е
Е он Ге) Е 204 є Моно й» ОС-5МО-ТЕдОБ 1,71 643 . оо сі Е Е
Е
Е
Е он о Е сов 205 кв 500-АдОБ 1,21 623
Е Е Е
Е
Р се он Ге) Е
ШЕ М
206 М. Н ОС-5МО-ТЕАОБ 1,67
М Ге) ОО зу Мо
Е Е
Е
Е
Е он о Е с М 207 м. Н ОС-5МО-ТЕдОБ 1,68 610
М о М сор
Е
Е Е
Продовження таблиці 27-5
Є в он о Е й: М 208 пс ще ОС-5МО-ТЕАОБ 1,68 610 й у с я в
Е
Е
Е он о Е а 209 ів | ОС-5МО-ТЕдОБ 1,72 644 - і ах в
Е
Сі (09581
Таблиця 27-6
Е
Е он о еЕ че М 210 вай й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,72 644 сі мо і зем й і
Е
Кв он о Е ее М 211 пс щк ОС-5МО-ТЕдОБ 171 644
Ге) пе сі с | Е пк
Е
Е
Е он о еЕ
Ше: М 212 со р ОС-5МО-ТЕАОБ 1,70 628
Е Мото м - ; , и
Е
Те он Е о еЕ сх м 213 со чя ОС-5МО-ТЕДОБ 17 628
Е. - й я Е в
Е
Продовження таблиці 27-6
Е
Е он о Е 214 Мо ОС-54МО-ТЕАОБ 1,71 628 - А що
М
Е
Е е
Е
Е
Е он о Е ор 215 и я ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 624 в - ща Е
Е
Е е
Е й: М Е 216 се Н ОС-54МО-ТЕАОБ 1,78 571 тм о в
Е
"я ср 217 М. а" ОС-5МО-ТЕАОБ 1,77 589
СС
Вг
Е шен 218 муза ОС-54МО-ТЕАОБ 1,62 517
(0959)
Таблиця 27-7
Е
Зеон зим Е 219 ва: О6-5МО-ТЕАОБ 1,76 526
Со
Е оно се зим Е 220 се Н ОС-5МО-ТЕАОБ 1,62 517 ше) зу ех
Е оно се им Е 221 сте ї ОС-5МО-ТЕАОБ 176 526
М. ше) еру
Е оно с 222 мода ОС-5МО-ТЕАОБ 1,62 517
Е оно а 223 муз Й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,76 526 шоу
Е оно ей 224 Муз 500-АДОБ 1,18 589 еру
Е
Продовження таблиці 27-7
Е ПЕ оно Е са 225 май я ОС-5МО-ТЕАОБ 1,68 590 м. сло
Е
Е ПЕ оно Е се 226 мало я ОС-5МО-ТЕАОБ 1,61 615
М.
М Е
Е ОЕ оно Е ва; 227 Мао я 500-ААОБ Тл 615
Мах м. 1 воша є
Е
(0960)
Таблиця 27-8
Е о оно Е сов 228 ки о. 500-ААОБ 11 615
М.
МУ Е
Е ПЕ оно Е сив 229 Мо ОС-5МО-ТЕАОБ 1,67 644
Е-ї-їЕ
Е Е є
Е СЕ оно Е ва: н 230 Бо З ОС-5МО-ТЕАОБ 1,66 644
СС Ма
Е-ї-Е й ЕР
Продовження таблиці 27-8
Е СЕ оно Е й: М 231 сте й О6б-5МО-ТЕАО5 1,71 627 о пу
М
СС г
Е Е
Е ОЕ оно Е
ТМ
232 М. Н О6б-5МО-ТЕАО5 1,70 627
Ко те
Е о
М
Со г
Е
Е ШЕ оно Е
СК
Нн - - 233 й Муз мя О6б-5МО-ТЕАО5 1,70 645 ее
М
Со в
Е Е
ЇО961| У зв'язку з тим, що для сполук, описаних у цій таблиці, існують таутомери, далі наводяться, наприклад, дані "Н-ММЕК для прикладу 196. (0962) Основний таутомер "Н-ЯМР (400 МН, СОСІ») 6: 16,40 (1Н, с), 12,00 (1Н, с), 7,40-7,28 (4Н, м), 7,11-7,04 (1Н, м), 5,14 (1Н, д, У-141 Гу), 4,47 (1Н, д, У-14,1 Гу), 3,37-3,32 (1Н, м), 2,82-2,76 (1Н, м), 2,61-2,54 (1Н, м), 1,76-1,61 (ЗН, м), 1,01 (ЗН, с). (0963) Другорядний таутомер "Н-ЯМР (400 МН?2, СОСІ») 6: 16,40 (1Н, с), 12,18 (1Н, с), 7,40-7,28 (АН, м), 7,11-7,04 (1Н, м), 5,11 (ІН, д, 9У-14,4 Гу), 4,53 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 3,32-3,26 (1Н, м), 2,84-2,77 (1Н, м), 2,65-2,61 (1Н, м), 1,81-1,70 (ЗН, м), 0,88 (ЗН, с). (0964) «Приклад 234» (4аВ)-4-Гідрокси-4а-метил-2-оксо-1-(4,4,4-трифторбутил)-М-(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|піридазин-3-карбоксамід 0965)
БЕ оно Е мто о Ек
БЕ еЕ
Е
ІЇ096б6| Для одержання названої сполуки використовували метил (4ан)-1-(2,4- диметоксифеніл)метил)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-рВ|Іпіридазин-3- карбоксилат (довідковий приклад 12) і 1,1,1-трифтор-4-йодбутан і проводили послідовно такі ж операції, як на третій стадії довідкового прикладу 80, прикладу 166 і прикладу 21. (09671 СМ: м/2 612|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,63 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (0968) «Приклад 235»
Етил 7-К4ан)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-
З-іл|фенілІікарбамоїлі|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-1-іл|гептаноат
Г0969)
Ге он Е си:
М у як
Е
Е
І0О970| Для одержання названої сполуки використовували метил (4ан)-1-(2,4- диметоксифеніл)метил)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-рВ|Іпіридазин-3- карбоксилат (довідковий приклад 12) і етил 7-бромгептаноат і проводили такі ж операції, як у прикладі 234. (09711 СМ: м/2 657|МНІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,70 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0972) «Приклад 236» (4ай)-4-Гідрокси-1-І(8-(2-(2-метоксіетоксі)етоксЦоктил|-4а-метил-2-оксо-М-І(І4-(трифторметил)- 2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 0973
Е о) Е нН . Ми ще З що Е св (0974) Перша стадія 0975) оо
В
І0976| Иодид натрію додавали до розчину 1-бром-8-(2-(2-метоксіетоксі)етоксі)октану (1,00 г, 3,21 ммоль) в ацетоні, і суміш перемішували при 6020 протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, осад відокремлювали фільтруванням, і потім фільтрат промивали тіосульфатом натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію. Потім фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-йод-8-(2-(2- метоксіетоксі)етоксі)октану (1,05 г, 91 95) у вигляді жовтого масла.
І0977| Друга стадія
Для одержання названої сполуки використовували метил (4ан)-1-К2,4- (диметоксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-р|Іпіридазин-3- карбоксилат (довідковий приклад 12) і сполуку йоду, отриману на першій стадії, і проводили такі ж операції, як у прикладі 234. (097811 СМ: м/2 732|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,76 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0979) «Приклад 237»
Зо (35)-3-Третбутил-М-(4-хлор-2-(І6-(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-1-(2,3- дифторфеніл)метил|і-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піримідин-5-карбоксамід
Перша стадія
Метил (25)-3,3-диметил-2-|метил-(2-метилпропан-2-іл)-оксикарбоніл|іаміно|бутаноат 0980) (в) мая
М. 20 ще
Кк (09811 (5)-2-«(Третбутоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметил-бутанову кислоту (11,3 г, 48,9 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (114 мл), додавали оксид срібла (34,0 г, 147 ммоль) і йодметан (18,3 мл, 294 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 452С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і фільтрували, додавали воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) з одержанням названої сполуки (12,7 г, 100 Об). (09821) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 4,75 (1Н, с), 3,71 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, с), 1,48 (9Н, с), 1,08 (9Н, с). 0983) Друга стадія
Метил (5)-3,3-диметил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид 09841 (в) о,
АМН о рн-сї
І0985| Хлористоводневу кислоту (діоксановий розчин, 122 мл, 489 ммоль) додавали до метил (25)-3,3-диметил-2-|метил-|((2-метилпропан-2-іл)уоксикарбоніліаміно|бутаноату (12,69 г), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (9,58 г, 100 9).
І0986| "Н-ЯМР (0М5О0-Ов) 6: 9,00 (1Н, ушир.с), 3,89-3,86 (1ТН, м), 3,79 (ЗН, с), 2,54 (ЗН, с), 1,02 (9Н, с).
І0987| Третя стадія
Метил (25)-2-І(2,3-дифторфеніл)метиліденаміно|метил-аміно|-3,3-диметилбутаноат 0988) (в) ши ра
Е
Е
Ї0989| Метил (5)-3,3-диметил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид (70,0 мг, 0,358 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (3,58 ммоль, 205 мкл) і воді (716 мкл), додавали нітрит натрію (33,4 мг, 0,393 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1 години. До реакційної суміші додавали цинк (19,7 г, 302 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 4 годин. Потім реакційну суміш фільтрували, додавали метанол (3,58 мл) і 2,3- дифторбензальдегід (39,1 мкл, 0,358 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли етилацетатом, і органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим
Зо розчином і потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (44,2 мг, 41 р). (099911 СМ: м/2 299|М'НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,13 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ААДОБ)
І0991| Четверта стадія (35)-3-третбутил-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піримідин-5- карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір 0992 оно
У
(в) реча со
Е
І0993| Метил ((25)-2-(І(2,3-дифторфеніл)метиліденаміно|-метиламіно|-3,3-диметилбутаноат (44,2 мг, 0,148 ммоль)) розчиняли в хлористоводневій кислоті (метанольному розчині, 442 мкл),
додавали боран-піридин (29,9 мкл, 0,296 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли етилацетатом, органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, і водний шар відокремлювали за допомогою фазового сепаратора і концентрували при зниженому тиску з одержанням метил (25)-2-((2,3-дифторфеніл)метиламіно|метиламіно|-
З,З-диметилбутаноату у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт розчиняли в етилацетаті (750 мкл), і потім додавали З-ізобутоксі-3-оксопропаноат (0,026 г, 0,163 ммоль), піридин (35,8 мкл, 0,444 ммоль) і 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6- триоксид (етилацетатний розчин, 174 мкл, 0,296 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1 години. До реакційної суміші додавали воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням метил (25)-2-І(2,3-дифторфеніл)метил-І|З-(2-метилпропоксі)-3- оксопропаноїліаміно|-метиламіно|-3,3-диметил-бутаноату у вигляді неочищеного продукту.
Отриманий неочищений продукт розчиняли в М, М-диметилформаміді (750 мкл), додавали карбонат цезію (121 мг, 0,370 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 8020 протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту при 02С і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (48,1 мг, 79 Урв).
ІЇСМ5: м/2 411,5(М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,03 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ)
П'ята стадія (35)-3-Третбутил-М-(4-хлор-2-(І6-(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-1-(2,3- дифторфеніл)метил|і-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піримідин-5-карбоксамід 09941 оно а о оно мя с і
Е Е
Е
09951 (35)-3-третбутил-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-
Зо Б-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (6,3 мг, 0,015 ммоль) розчиняли в толуолі (200 мкл), додавали 4-хлор-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)анілін (довідковий приклад 53) (4,2 мг, 0,015 ммоль), і суміш нагрівали протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (8,0 мг, 85 95). (099611 СМ: м/2 610,3|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,72 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (0997) «Довідковий приклад 83»
Метил (5)-2-(етиламіно)-3,3-диметилбутаноату гідрохлорид
Перша стадія
Метил (25)-2-І(бензил(етил)аміно|-3,3-диметилбутаноат 0998) (в) мая
Щ
ІЇ0999| Метил (25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноату гідрохлорид (5,27 г, 29,0 ммоль) суспендували в дихлоретані (250 мл), і потім додавали бензальдегід (2,93 мл, 29,0 ммоль) і триацетоксигідроборат натрію (12,3 г, 58,0 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 10 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і фільтрували, додавали воду й екстрагували етилацетатом. До реакційної суміші додавали насичений розчин бікарбонату натрію при 02С, і суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (25)-2-(бензиламіно)-3,3-диметилбутаноату метилові ефіри (6,82 г) у вигляді неочищеного продукту. Частину отриманого неочищеного продукту (2,00 г, 8,50 ммоль) розчиняли в дихлорметані (42,5 мл), додавали ацетальдегід (2,39 мл, 42,5 ммоль) і триацетоксигідроборат натрію (3,60 г, 17,0 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали насичений розчин бікарбонату натрію при 02С, і суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (1,65 г, 88 95).
МПООФІІ СМ: м/2 264 3|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,14 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ) 1001) Друга стадія
Метил (5)-3,3-диметил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид пог (в) мая
МН н-сі (10031 Метил (25)-2-І(бензил(етил)аміно|-3,3-диметилбутаноат (1,64 г, 6,23 ммоль) розчиняли в етилацетаті (6,23 мл), додавали гідроксид паладій-вугілля (20 мас. 95, 328 мг), і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували, додавали хлористоводневу кислоту (діоксановий розчин, 4,67 мл, 18,7 ммоль) і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (922 мг, 71 95). (1004) "Н-ЯМР (0М50-0Ов) 6: 8,98 (1Н, ушир.с), 8,76 (1Н, ушир.с), 3,88 (1Н, д, У-10,0 Гц), 3,78 (ЗН, с), 2,94 (2Н, кв., 9У-6,0 Гц), 1,22 (ЗН, т, 9У-7,3 Гц), 1,04 (9Н, с). (1005) «Довідковий приклад 84»
Метил (25)-3,3-диметил-2-(2,2,2-трифторетиламіно)бутаноат 106) (в) ра вн
Коо) і 007| Метил (25)-2-аміно-3,3-диметилбутаноату гідрохлорид (1,00 г, 5,50 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (250 мл), і потім додавали трифторметансульфонової кислоти 2,2,2-трифторетил (1,59 мл, 11,0 ммоль) і діізопропілетиламін (4,79 мл, 27,5 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 602С протягом 27 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували, додавали концентровану хлористоводневу кислоту, концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки у вигляді розчину в суміші ацетонітрил/вода. 1008| СМ: м/2 228,3|МАНГ
Час утримування при ВЕРХ: 1,19 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1009) «Довідковий приклад 85»
Метил 1-(метиламіно)циклобутанкарбоксилату гідрохлорид
Перша стадія
Метил 1-(третбутоксикарбоніл)у(метил)аміно)циклобутан-карбоксилат
МОТО в)
Со
М (в) ше тк (10111 1-«третбутоксикарбоніл)аміно)уциклобутанкарбонову кислоту (1,00 г, 4,65 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (9,29 мл), і потім додавали гідрид натрію (55 95, 0,61 г, 13,9 ммоль) і метилйиодид (1,45 мл, 23,3 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1М водний розчин хлористоводневої кислоти при 02С, і суміш екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар промивали водою, насиченим розчином бікарбонату натрію, 10 мас. 95 водним розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином, водний шар відокремлювали за допомогою фазового сепаратора, концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/«етилацетат) з одержанням названої сполуки (1,13 г, 100 Об). 01211 СМ: м/2 266,3|Ма-Ма
Час утримування при ВЕРХ: 0,92 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ААДОБ)
Друга стадія
Метил 1-(метиламіно)циклобутанкарбоксилату гідрохлорид
ПО13І (в) ро
МН то нс 10141 Названу сполуку синтезували З метил 1-«трет- бутоксикарбонілу(метил)іаміно)уциклобутанкарбоксилату таким же методом, як на другій стадії прикладу 237. (1015) "Н-'ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,97 (2Н, ушир.с), 3,86 (ЗН, с), 2,60-2,57 (2Н, м), 2,50-2,46 (5Н, м), 2,06-2,03 (2Н, м). (1016) «Довідковий приклад 86»
Метил 1-(метиламіно)циклобутанкарбоксилат 4-толуол-сульфонату (10171 ) сн, й Ї о-сН, ю ДЖ
АН цу не во
М1018| Метил 1-(метиламіно)циклобутанкарбоксилату гідрохлорид (1,39 г, 7,75 ммоль) розчиняли в етилацетаті (15 мл) і потім додавали 4-толуолсульфонат моногідрат (1,47 г, 7,75 ммоль), суміш концентрували при зниженому тиску, додавали етилацетат (15 мл) і фільтрували з одержанням названої сполуки (1,96 г, 80 Об). (1019) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 9,10 (2Н, ушир.с), 7,48 (2Н, д, 9У-7,9 Гц), 7,12 (2Н, д, 9-7,9 Гц), 3,82 (ЗН, с), 2,56-2,31 (7Н, м), 2,29 (ЗН, с), 2,05-1,99 (2Н, м). 1020) «Довідковий приклад 87»
Метил 1-(метиламіно)циклопентанкарбоксилату гідрохлорид по211 (в)
Су
МН тон-сї 10221 Названу сполуку синтезували З 1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)уциклопентанкарбонової кислоти таким же методом, як на першій і другій стадіях довідкового прикладу 85. 023) "Н-'ЯМР (0М50-Ов6) 6: 9,71 (2Н, ушир.с), 3,79 (ЗН, с), 3,34 (ЗН, с), 2,20-2,13 (2Н, м),
2,05-1,98 (2Н, м), 1,89-1,86 (2Н, м), 1,74-1,71 (2Н, м). 1024) «Довідковий приклад 88»
Метил 1-(метиламіно)циклопентанкарбоксилату 4-толуол-сульфонат 10251 в) сн, о- Ну» ю ДЖ що о 1026| Метил 1-(метиламіно)циклопентанкарбоксилату гідрохлорид (1,50 г, 7,75 ммоль) розчиняли в етилацетаті (15 мл) і потім додавали 4-толуолсульфонату моногідрат (1,47 г, 7,75 ммоль), суміш концентрували при зниженому тиску, додавали етилацетат (15 мл) і фільтрували з одержанням названої сполуки (2,00 г, 78 У). пО27| "Н-ЯМР (0М50-Ов) 5: 9,18 (2Н, ушир.с), 7,48 (2Н, д, 9У-7,9 Гц), 7,11 (2Н, д, 9У-7,9 Гц), 3,79 (ЗН, с), 2,57 (ЗН, ушир.с), 2,29 (ЗН, с), 2,24-2,10 (2Н, м), 1,99-1,86 (2Н, м), 1,86-1,65 (2Н, м). 1028) «Довідковий приклад 89»
Метил 1-(метиламіно)циклогексанкарбоксилату гідрохлорид о29І (в)
С.
АМН н-а оз Названу сполуку синтезували З 1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)циклогексанкарбонової кислоти таким же методом, як на першій і другій стадіях довідкового прикладу 85. (1031) "Н-'ЯМР (0М50-Ов6) 6: 9,43 (2Н, ушир.с), 3,84 (ЗН, с), 2,51 (ЗН, с), 2,15-2,12 (2Н, м), 1,77-1,73 (АН, м), 1,58-1,55 (1Н, м), 1,47-1,44 (2Н, м), 1,35-1,29 (1Н, м).
СМ: м/2 172,5 МАНІ"
МО3211 СМ: м/2 172,5|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,52 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1033) «Довідковий приклад 90»
Метил 2-етил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид
Перша стадія 2-((Бензилокси)карбоніл)аміно)-2-етилбутаноату метиловий ефір поза 9) ой кое в)
Зо (1035) 2-Етил-2-(метоксикарбоніл)бутаноат (307,0 мг, 1,76 ммоль) розчиняли в толуолі (11,7 мл) і потім додавали триєтиламін (295 мкл, 2,12 ммоль) і дифенілфосфорилазид (458 мкл, 2,12 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години і при 9520 протягом 0,5 години. Додавали бензиловий спирт (1,1 мл, 10,6 ммоль), і суміш перемішували при 95200 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли діетиловим ефіром і промивали 1М хлористоводневою кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням названої сполуки (488,1 мг, 99 Ор).
МОЗ61І СМ: м/2 280|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,11 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1037) Друга стадія
Метил 2-((бензилокси)карбоніл) (метил)аміно)-2-етилбутаноат 1оз8І
Ї шия реко
Т
1039) Розчин метил 2-((бензилокси)карбоніл)аміно)-2-етилбутаноату (481,3 мг, 1,72 ммоль) у М, М-диметилформаміді (3,4 мл) додавали до гідриду натрію (83 мг, 3,45 ммоль) при 02С, додавали метилиодид (269 мкл, 4,31 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли дієтиловим ефіром і промивали 1М хлористоводневою кислотою, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію, водним розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням названої сполуки (438,5 мг, 87 95).
М049ФІ СМ: м/2 294|М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,14 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ5) 1041) Третя стадія
Метил 2-етил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид (10421 о ие
М не
І1043| Паладій-вугілля (10 мас.9о, 15, мг) додавали до розчину метил 2- ((бензилокси)карбоніл)(метил)аміно)-2-етил-бутаноату (434,5 мг, 1,48 ммоль) у метанолі (7,4 мл), і суміш перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додавали розчин хлористоводнева кислота-метанол (0,5 М, 14,8 мл) і фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (281,9 мг, 97 9). (1044) "Н-ЯМР (СОзО0Б) б: 3,92 (ЗН, с), 3,34 (1Н, м), 2,69 (ЗН, с), 2,04 (АН, м), 0,99 (6Н, т).
М104511 СМ: м/2 169|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,49 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1046) «Довідковий приклад 91» 4-Хлор-5-метил-6-(трифторметил)піримідин
Перша стадія 5-Метил-6-(трифторметил)піримідин-4(ЗН)-он
Коо) 10471 (о) го ї- в
М
Е
Е
1048) ЕЄтил 4,4,4-трифтор-2-метил-3-оксобутаноат (200 мг, 1,01 ммоль) і формамідину гідрохлорид (122 мг, 1,51 ммоль) розчиняли в етанолі (2,0 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали етоксид натрію (172 мг, 2,52 ммоль), і суміш перемішували при 802С протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту і воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок промивали діетиловим ефіром з одержанням названої сполуки (158 мг, 88 об). 104911 СМ: м/2 179|М-НІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,46 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1050) Друга стадія 4-Хлор-5-метил-6-(трифторметил)піримідин
ПО)
СІ
С.
С - Е
М
ЕЕ
МО52| Фосфорилхлорид (1,06 "мл, 11,4 ммоль) додавали до 5-метил-6- (трифторметил)піримідин-4(ЗН)-ону (135 мг, 0,758 ммоль), і суміш перемішували при 10020 протягом 1 години. До реакційної суміші додавали насичений розчин бікарбонату натрію й екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді неочищеного продукту. 10531 СМ: м/2 197|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,95 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1054) «Довідковий приклад 92» 4,5-Дихлор-6-(трифторметил)піримідин
Перша стадія 5Б-Хлор-6-(трифторметил)піримідин-4(ЗН)-он 155) (в)
СІ
НМ о,
М ко 11056) 6-"Трифторметил)піримідин-4(ЗН)-он (1,0 г, 6,1 ммоль) ї М-хлорсукцинімід (1,1 г, 7,9 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (5,0 мл), і суміш перемішували при 502С протягом 9 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою і сольовим розчином.
Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (вода/ацетонітрил, 0,1 96 мурашина кислота) з одержанням названої сполуки (368,5 мг, 31 Об).
МО571 СМ: м/2 199|М'-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,68 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 11058) Друга стадія 4,5-Дихлор-6-(трифторметил)піримідин
Г1о59)І
СІ
СІ
Й й: п тоб) Фосфорилхлорид (1,4 МЛ, 15,1 ммоль) додавали до Б-хлор-6-
Зо (трифторметил)піримідин-4(ЗН)-ону (150,0 мг, 0,756 ммоль), і суміш перемішували при 10020 протягом 1,5 години. До реакційної суміші додавали суміш лід-вода й екстрагували дихлорметаном, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (121,5 мг) у вигляді неочищеного продукту.
СМ: м/2 217|МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,03 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ5) 1061) «Довідковий приклад 93» 4-Хлор-2-(6-хлорпіримідин-4-іл)анілін о62І
СІ нм 7 Ше ще СІ
1063) Діоксан (9,6 мл) додавали до 2-аміно-4-хлор-фенілборонової кислоти пінаколового ефіру (608 мг, 2,4 ммоль), 4,6-дихлорпіридину (892 мг, 6,0 ммоль), тетракис(трифеніл- фосфін)паладію (138 мг, 0,12 ммоль) і фосфату калію (2,03 г, 9,6 ммоль), і суміш перемішували при 902С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою й екстрагували етилацетатом.
Органічний шар концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням названої сполуки (349,6 мг, 59 р).
МО6411 СМ: м/2 249|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,14 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 11065) Для синтезу похідних аніліну, описаних у наступній таблиці, використовували похідні боронової кислоти і галогеніду, описані в наступній таблиці, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 93. 1о66)
Таблиця 28 і Довідковий днівін Похідне боро- | й Плхідне аніліну ! номер Мо нілн новоїкислоти 000 Галогенід п/х і ня й щЙ Мод -кх | ек г ! ! 94 їй ні ! й ! г в. | ще ІМЯ п зо | 7 і ! Що пан Ї 8 !
Я Б Б | Ге і і Ко Ж | ї ЗБ !
Н вщо нм Н ші ! 0089 Т. ШИ я МН
Н Моб са Н УлиА, Н і Ко я і жа і
Ж у 322 і ВО тий і Мотя ! 086 г. вит 1, МН.
Н же в Н М У : і яв я, Ї в" ! : є | !
Я З ВО рр І мотр і і : ! щ- щи ще а | х мо» ци ІМАНГ Е
Як Фе | ша і т Ко сення і й ! в ! шт Як к ; н 98 в Еш ке 345 і іч ст а о | йхвио ! к.
11067) «Довідковий приклад 99» 6-(2-Аміно-5-хлорфеніл)піримідин-4-карбонітрил 168)
СІ нм
МО ик, 11069) Для синтезу названої сполуки використовували 4-хлор-2-(6-хлорпіримідин-4-іл)анілін і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 63.
МО7Ф І СМ: м/2 265|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,16 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Довідковий приклад 100» 6-(2-Аміно-5-хлорфеніл)-5-метилпіримідин-4-карбонітрил
ПО
СІ нм т й:
А
М
1072) Для синтезу названої сполуки використовували 4-хлор-2-(6-хлорпіримідин-4-іл)анілін і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 63.
МО0731 СМ: м/2 245|М-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,75 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (1074| «Приклади 238-300»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні анілінові реагенти довідкових прикладів 94-100, описаних у таблиці 30, відповідні похідні бензальдегіду довідкового прикладу З і похідні бензальдегіду, які описані в літературі або випускаються промисловістю, і відповідні аміни довідкових прикладів 85-90 і аміни, які описані в літературі або випускаються промисловістю, і проводили такі ж операції, як на третій - п'ятій стадіях прикладу 237.
Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МеСМ/вода (без добавки), МесСМ/вода (0,1 95 мурашина кислота), МесмМм/вода (01 Уо МЕЇ8) або СНІ»
Колонка:
УМо-Асіиз 005-А (100 х 20 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
УМО-Асішз Тіап С18 (100 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
Ко) УМО-Асішз Тіап С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
УАЇ УАІСЕЇ -Н (600 х 20 мм в.д., оРС) 10751
Таблиця 29-1 п ІЇСМ5 Час риклад с м/7 труктурна формула умови проведення | утримування
Мо . ІМ-АНІ-- аналізу Мо (хв)
Є в он о Е роя 238 ра НО. ОС-5МО-ТЕАОБ 1 643
МА в й Е Е
Е
Е
Продовження таблиці 29-1 он Ге) сі ро 239 сно т ОС-5МО-ТЕдОБ 17
М--
Сх Бе
Е
Е он о с же М Е 240 зро 500-ААОБ 1,72 БА со
Е
М. ре -тжто ОС-5МО-ТЕдОБ 1,74 523
Сх
Е он ІФ) т Ве ше | Е еЕ
Ше М М 242 явно й ОС-5МО-ТЕДОБ5 1,72 577
Е
Е он ГФ) Ве
Е ев Е 243 ялонзо Й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,75 576
Со
Е он ГФ) я є ши 244 ялонозо Й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,65 499
Сх
Е он о с
Рея 245 им зо ак ОС-5МО-ТЕдОБ 1,75 623
М ви ЕТ і Е
Таблиця 29-2
Е он о се 246 ко ОС-5МО-ТЕАОБ 1,78 5БВ со
Е он о а 247 иио я ОС-5МО-ТЕАОБ 17 677
Мо
Сх ЕЕ і Е
Е он о се 248 Ето 500-ААОБ 1,59 612
Е в
Е п. он о Е 249 р ОС-5МО-ТЕАОБ 1,69 630 ще
Е 7
Е он ГФ) а
М н 250 мото щ ОС-5МО-ТЕАОБ 1,69 596 пе Е
М
Е он ІФ) сі
М н 2Бі бер ОС-5МО-ТЕАОБ 167 595
МА
Сх те
Ї Е
Продовження таблиці 29-2
Е
Е он (в) еЕ роя 252 рн ОС-5МО-ТЕАОБ 1,69 630 - і си ся в
Е ї
Е
Е он о Е о; 253 о шк О6-5МО-ТЕАОБ5 1,68 629
М. оон
Е
Е
Фо он о ов Е 254 оо О6-5МО-ТЕАОБ5 1,70 530
Сх
Е
10771
Таблиця 29-3
СІ он І ся
М Н
255 МИ Ше) | М О6-5МО-ТЕАОБ5 1,69 594 ше
Е
Е
Е
Е
СІ он о о нН
А -х 256 мо | О6-5МО-ТЕАОБ5 1,68 593
М
Со ГЕ
Е
Е ува сп. о 257 зо О6-5МО-ТЕАОБ5 1,71 528 й
Е
Продовження таблиці 29-3 он о | хо Вг 258 лм зо Й ОС-5МО-ТЕАОБ 1,69 БВ
Й
Е рр
М. 259 ши ше ОС-5МО-ТЕдОБ 1,70 507 й
Е
Ши; сн о Е 260 сторо ня ЗО0-ААОБ 1,20 642 - і се Е
Е
Е
Е
Е с он о
ОХ
Н
261 Ян зо мя ї 500-ААОБ 123 608 ; і зрив
Е
Е
Е
Е
262 «оно ОС-5МО-ТЕАОБ 1,74 Б
Е
Е оно -Е ї Вг це: М зм Е м. н Б 263 м'Со ОС-5МО-ТЕАОБ 1,72 575
Е
Е
(1078)
Таблиця 29-4
Ге оно Е шо 264 рр о. / ОС-5МО-ТЕАОБ 1,36 773 ке Е 9773 М ово Е Й
Е он о а ря м 265 Яма мя ОС-5МО-ТЕАОБ 1,35 739
Є
9775 М
СС, Щі
Е с й он о Е ро 266 рн НН. ОС-5МО-ТЕАОБ 1,36 772
М
977
УКХ, шк
Е он о сі р нН
Мо до 267 мо То | ОС-5МО-ТЕАОБ 1,34 738 977 М обов НК
Е
ЕЕ он о Е ер 268 рн НН. / ОС-5МО-ТЕАОБ 1,36 750
МА
977
С УИСХ, на
Е он (9) с 269 оо ря ОС-5МО-ТЕДОБ 1,33 716 977 Мо
Сотооичо Е З
Е
ПК он о Е я 270 ро чо. / Об-5МО-ТЕАОБ 1,31 744
Кщ 9773 М в зво "
Е
Продовження таблиці 29-4 їв он о Е ер 271 с ж ОС-5МО-ТЕАОБ 1,30 729 773 зм сх
СУ, й ій он о сі
Ре 272 лоно І ОС-5МО-ТЕДОБ 1,28 2 Ше
Стоян Е
Е
(10791
Таблиця 29-5
Пи он о перс ря І 273 М | ОС-54МО-ТЕАОБ 1,26 774
М
977
СИС, ет
Е он о ві рр 274 я омзо Іщ ОС-5МО-ТЕАОБ 1,30 710 9775 зм с
Опов "
Е он (9) ав р 275 ство ЩІ ОС-5МО-ТЕАОБ 1,33 719 9773 Зм о
Стояв Е і
ПИ он о еЕ й: М 276 зро низ ОС-5МО-ТЕАОБ 1,36 753 іш, 773 мМ отсі
СИС,
Е
Й Е он о Е й М 277 зро щи ОС-54МО-ТЕАОБ 1,34 695
Е
773 онов
Продовження таблиці 29-5
Те он ге) Е я 278 мк ми ОС-ЗМО-ТЕАОБ 1,38 787 27 как
Сотоно Е Е
Е
Те он о Е ср 279 р ОС-5МО-ТЕАОБ 1,33 759 977 сом Й
Соя Е Й
Е
Е
Е оно Е п: 280 рон М а О6-5МО-ТЕАО5 1,32 758
М
977 ря ово шк
Е
СІ он о ро
М Ід! 281 тлотмото ше О6-5МО-ТЕАО5 1,30 724 97 -М отоотчо Е ЕЛЕ е Е (1080)
Таблиця 29-6
Е
Е вк о Е оо н 282 те ря ОС-5МО-ТЕАОБ 1,31 756 9773 ай ото Е ря
Е
Е
Е он о еЕ оо 283 рр ОС-5МО-ТЕАОБ 127 728 97 ме м
Соми Е
Е
Продовження таблиці 29-6 в он о Е 284 р не ОС-5МО-ТЕДОБ 1,35 791 73 Ко
М омочо Е Е
Е їв он о Е соя 285 р ОС-5МО-ТЕАОБ 1,33 771 9775 и | Й соти Е Й
Е он о сі 286 соя з ОС-5МО-ТЕАОБ 1,33 737
Е - 9773 Е М 2пье Р
Е
І. в.о Е ер 287 рн я ОС-5МО-ТЕАОБ 1,34 770
М
9773 и, ак
Е он о що с 288 сбюте ОС-5МО-ТЕДОБ5 1,32 736 977 а
Сомочо Е Е Е Е
Е ї вно Е чо 289 р 7» ОС-5МО-ТЕАОБ 1,34 748
М
273
СИС -е8З
Е
Те сво Е о 290 соло ня / ОС-5МО-ТЕАОБ 1,35 785
С я 9773 М
СИС Е Й
Е
Таблиця 29-7
Е
Е он о Е с 291 сто ня ОС-5МО-ТЕАОБ 1,36 773
Ж в
Ге) М и Й "
Е он о сі ож
М і й 292 ши мил в. ОС-5МО-ТЕДОБ 1,34 739 977 й М
Сопоочо Е Е
Е є
Е он о Е роя 293 ло г» ОС-5МО-ТЕАОБ 1,35 772 9775 ЕМ отолчо В , ЕЕ ц Е сон о сі о 294 оно г ОС-5МО-ТЕДОБ 1,33 738
М
977 я и Е Е і Е
КЕ є он о Е я 295 поулзо 2 ЗМО-ТЕдОБ 1,35 785 пу Е 9775 М зон Е Й
Е
Є в сон о Е 9 296 рр я 9ЗМО-ТЕАОБ 1,35 799
СА в 97 М й сх, Е
Е
Продовження таблиці 29-7
СІ он о
До
М се й 297 лото іі | ЗМО-ТЕАО5 1,33 751 97 зм й
Со Е й
Е он о са | Ве од й Й
М Н я 298 ємо ЗМО-ТЕАО5 1,33 718 977
Сто Е
Е
1082) «Довідковий приклад 101»
Метил 2-(2,3-дифторбензил)-5-гідрокси-6,6-диметил-3-оксо-1-феніл-1,2,3,6- тетрагідропіридазин-4-карбоксилат
Перша стадія 11083) (в) рол
Сх
М
Е
Е
11084) Фенілгідразин (0,76 г, 7,1 ммоль) і етил 2-бром-2-метилпропіонат (1,93 г, 9,9 ммоль) розчиняли в М, М-діїззопропілетиламіні (1,00 г, 7,8 ммоль), і суміш перемішували і нагрівали в атмосфері азоту при 1102 протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. До отриманого неочищеного продукту додавали метанол (6 мл) і 2,3-дифторбензальдегід (0,77 мл, 7,1 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з оберненою фазою С-18 (0,1 95 мурашина кислота вода/0,1 95 мурашина кислота ацетонітрил) з одержанням етил 2-(2-(2,3-дифторбензиліден)-1- фенілгідразиніл)-2-метилпропаноату (0,51 г, 21 95) у вигляді жовтого масла. 108511 СМ: м/2 347|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,12 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (1086) Друга стадія 1о871 оно ьо
ОА
Мм'со
Е
Е
М1088| Для одержання названої сполуки (0,38 г, 65590) у вигляді жовтого масла використовували етил 2-(2-(2,3-дифторбензиліден)-1-фенілгідразиніл)-2-метилпропаноат, отриманий на першій стадії, і проводили такі ж операції, як у довідковому прикладі 1-2.
М108911 СМ: м/2 403|М НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,97 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1090) «Довідковий приклад 102»
Метил 6-(2,3-дифторбензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксилат
Перша стадія (10911 (в)
А рот
Р
Е
10921) Метилгідразин (0,10 г, 2,17 ммоль) і етил 1-бромциклобутанкарбоксилат (0,23 г, 1,1 ммоль) розчиняли в М, М-діїззопропілетиламіні (0,30 г, 2,3 ммоль), і суміш перемішували і нагрівали в атмосфері азоту при 11020 протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, концентрували при зниженому тиску й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. До реакційної суміші додавали отриманий неочищений продукт і потім додавали метанол (2 мл) ї 2,3-дифторбензальдегід (0,12 мл, 1,1 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з оберненою фазою С-18 (0,1 95 мурашина кислота вода/0,1 95 мурашина кислота ацетонітрилу з одержанням етил 1-(2-(2,3-дифторбензиліден)-1-метилгідразиніл)циклобутан- карбоксилату (36 мг, 11 95) у вигляді безбарвного масла.
М0931 СМ: м/2 297|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,15 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1094) Друга стадія 11095) оно о м (в)
Е
Е
М1096| Для одержання названої сполуки (50 мг, 78905) у вигляді червоного масла використовували етил 1-(2-(2,3-дифторбензиліден)-1-метилгідразиніл)уциклобутанкарбоксилат, отриманий на першій стадії, і проводили такі ж операції, як на другій стадії довідкового прикладу 101.
Зо МО97 СМ: м/2 353|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,93 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (1098) «Довідковий приклад 103»
Метил 2-(2,3-дифторбензил)-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридазин-4- карбоксилат
Перша стадія 11099) (в) «Ку ра
Р
Е
1100) Метилгідразин (0,46 г, 1,0 ммоль) і етил 2-бром-2-метилпропіонат (1,07 г, 5,5 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (5,0 мл) і потім додавали М, М-діїззопропілетиламін (0,84 г, 6,5 ммоль), і суміш перемішували і нагрівали в атмосфері азоту при 602С протягом 66 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, до реакційної суміші додавали метанол (60 мл) і 2,3-дифторбензальдегід (0,55 мл, 5,0 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з оберненою фазою С-18 (0,1 95 мурашина кислота вода/0,1 95 мурашина кислота ацетонітрил) З одержанням етил 2-(2-(2,3-дифторбензиліден)-1-метилгідразиніл/|-2- метилпропіонату (0,8 г, 56 95) у вигляді безбарвного масла.
ПТО СМ: м/2 285|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,00 хвилина (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 1102) Друга стадія 113 оно в
М.
МИ Шо)
Е
Е
(1104| Для одержання названої сполуки (650 мг, 685905) у вигляді жовтого масла використовували етил 2-(2-(2,3-дифторбензиліден)-1-метилгідразиніл|-2-метилпропіонат, отриманий на першій стадії, і проводили такі ж операції, як на другій стадії довідкового прикладу 101.
М1О511 СМ: м/2 341|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1106| Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні анілінові реагенти і відповідні ефірні похідні довідкових прикладів 101-103 і проводили такі ж операції, як на п'ятій стадії прикладу 237. 11071
Таблиця 30-1
ІЇСМ5 Час
Приклад м/7
Структурна формула умови проведення | утримування
Ме : (Мені аналізу Мо (хв)
Е
Е он о Е в 2993 СИ о Мч Об-5МО-ТЕАОБ5 1,73 678 у.
М
Е
Е
Е
Е
Е
Е он о Е о оо ра ом Об-5МО-ТЕАОБ5 1,68 628 : і КО ,
М
Е
Е
Е
Е
Продовження таблиці 30-1
Е
Е он о Е о 301 рн ОС-5МО-ТЕАОБ 1,67 627
М
В , ЕЕ і Е
Воє оно Е ев
Н
302 лузой я / ОС-5МО-ТЕАОБ 1,56 602
Со М. о
ТІ
Е і й в оно Е ук зоЗ ло ня | ОС-5МО-ТЕАОБ 1,58 573 ся
М Бо
Е
Е
ЩО: оно т ов 0 304 за ОС-5МО-ТЕАОБ 1,59 616
М
С Е-ГЕ
Е і Й
ЕЕ оно Е ра. 305 ко я | ОС-5МО-ТЕАОБ 1,63 615
Е
М
) Е ж
Е
Таблиця 30-2
ЕЕ оно 5
Я м 306 ой я ОС-5МО-ТЕдДОБ 1,58 616 - і м.
Е Е
Е
Е
Е
Е-1-Й оно 307 ов ОС-5МО-ТЕАОБ 1,63 615 ших ШИ о) щ
М
С Е-1-Є
Е ц Е
ЕЕ оно) Е вон 308 оо ї ОС-5МО-ТЕДОБ 1,62 653
Оо-5-0 ваще
Е М оно що 309 Лк зо г | ОС-5МО-ТЕАОБ 1,63 БВ
Я
Е--Е
Е ій Е
А Е он ше) Е р. 310 ло 2 ОС-5МО-ТЕАОБ 1,65 593
М ваш
Е о оно Е ра. 311 о мя | ОС-5МО-ТЕдОБ 1,59 587 пр
Е
Е ов оно Е ра. 312 зо мя ге ОС-5МО-ТЕдОБ 1,62 607 су»
Е
Е
1109) «Приклад 313» 2-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил)|-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|піридазин-4-карбоксамід
Перша стадія 1110 (в) «Ко ра 97 ово
Е
М1171| Для одержання оетил /2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензиліден)-1- метилгідразиніл)-2-метилпропаноату використовували метилгідразин, етил 2-бром-2- метилпропіонат і альдегідний реагент, синтезований у довідковому прикладі 3, і проводили такі ж операції, як на першій стадії довідкового прикладу 103. 1112 ССМ5: м/2 414|ІМеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,96 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ) 1113) Друга стадія 11141 (в) о.
Ян 7
Сто Е
Е
11151 Етил 2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)-бензиліден)-1-метилгідразиніл)-2- метилпропаноат (50 мг, 0,12 ммоль), отриманий на першій стадії, розчиняли в розчині 10 Фо хлористоводнева кислота-метанол (1,8 мл), додавали боран-піридин (28 мг, 0,30 ммоль) при 02С, ї суміш перемішували протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали 1М водний розчин гідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник відганяли при зниженому тиску з одержанням етил 2-(2-(2,3-дифтор-4- (2-морфоліноетокси)бензил)-1-метилгідразиніл)у-2-метилпропаноату у вигляді неочищеного продукту. 1116)! СМ: м/2 416|МеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,63 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1117) Третя стадія 11181 ох Е
Е
ЗИ о й питан е77у Ме и Бе Й
Е Е
Зо
М119| Неочищений продукт етил 2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензил)-1- метилгідразиніл)-2-метилпропаноат, отриманий на другій стадії, розчиняли в етилацетаті (800 мкл) і потім додавали карбонову кислоту, синтезовану на першій стадії довідкового прикладу 82, піридин (20 мкл, 0,242 ммоль) і 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид (етилацетатний розчин, 92 мкл, 0,145 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням оетил /2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-
морфоліноетокси)бензил)-1-метил-2-(3-оксо-3-(4-(трифторметил)-2-(6-«(трифторметил)- піримідин-4-іл)уфеніл)аміно)пропаноїл)гідразиніл)-2-метил-пропаноату у вигляді неочищеного продукту.
М129Ф11 СМ: м/2 791|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,19 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1121) Четверта стадія 11221 он о й й М
М о м Ї - і ян ук в - Е що 1123) Для синтезу названої сполуки (35,1 мг, 39 95 вихід за три стадії) використовували етил 2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензил)-1-метил-2-(3-оксо-3-(4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піримідин-4-іл)уфеніл)аміно)пропаноїл)-гідразиніл)-2-метилпропаноат, отриманий на третій стадії, і проводили такі ж операції, як на третій стадії довідкового прикладу 1-1. 12411 СМ: м/2 745|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,27 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) 1125) «Приклад 314» 2-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил)|-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|піридазин-4-карбоксамід 11261
Е
Е он о Е пи
Нн оно й і
М уче шк я Е
М с
І1127| Для синтезу названої сполуки (36,6 мг, 41 9о вихід за три стадії) використовували етил 2-(2-(2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензил)-1-метилгідразиніл)-2-метилпропаноат, синтезований на другій стадії прикладу 313, і карбонову кислоту, синтезовану на першій стадії довідкового прикладу 81, і проводили такі ж операції, як у прикладі 313. 12811 СМ: м/2 744|МНІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,28 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) 1129) «Приклад 315» 2-(2,3-Дифтор-4-(З-морфолін-4-ілпроп-1-інілуфеніл|метил|-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-
М-(4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|піридазин-4-карбоксамід
Перша стадія
Коо) 1130 оно й в) коаді ува
Е
М1131| Для синтезу ізобутил 2-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо- 1,2,3,6-тетрагідропіридазин-4-карбоксилату використовували 2,3-дифтор-4-йодбензальдегід і 3- ізобутилоксі-3-оксопропіонат, і проводили такі ж операції, як на першій і другій стадіях довідкового прикладу 103.
13211 СМ: м/2 509|М'НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,10 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1133) Друга стадія 1341 ї оно Е ер
А са
М ів) ІФ Ї Е я
Е
Е
М135| Для синтезу 2-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)-піримідин-4-ілуфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридазин-4- карбоксаміду використовували (2-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксо- 1,2,3,6-тетрагідропіридазин-4-карбонової кислоти ізобутиловий ефір, синтезований на першій стадії, ії 4-(трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)анілін (довідковий приклад 50) і проводили такі ж операції, як на п'ятій стадії прикладу 237.
М13611 СМ: м/2 742|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,25 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1137) Третя стадія 11381
Е
Е он о Е зо м н -отмото М
УК
Е
Е ще Е ре
С
ІФ) 1139) Для синтезу названої сполуки використовували сполуку йоду, синтезовану на другій стадії, і 4-(проп-2-ін-1-ілуморфолін і проводили такі ж операції, як у прикладі 123.
М149Ф1І СМ: м/2 739|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,31 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) (1141) «Приклад 316»
М-(4-Хлор-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-2-(2,3-дифтор-4-(З-морфолін-4-ілпроп- 1-інілуфеніл|метил|-5-гідрокси-1,6,6-триметил-3-оксопіридазин-4-карбоксамід 11421
СІ он о р, н
Яном с Їж те дж Е
Е
М
С
(1143) Для синтезу названої сполуки використовували аніліновий реагент, синтезований у довідковому прикладі 53, і проводили такі ж операції, як у прикладі 315. 14411 СМ: м/2 705|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,29 хвилин (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ)
Зо (1145) «Приклад 317»
6-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід
Перша стадія
Метил 1-Щ2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|- метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат (11461 (в) ро рик
Як
Сто Е
Е
І1147| Метил 1-(метиламіно)циклобутанкарбоксилату гідрохлорид (довідковий приклад 85) (300 мг, 1,67 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (16,7 ммоль, 956 мкл) і воді (956 мкл) і потім додавали нітрит натрію (132 мг, 1,91 ммоль) при 02С, ї суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали цинк (1,09 г, 16,7 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1,5 години. Потім реакційну суміш фільтрували, додавали метанол (9,56 мл) і 2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензальдегід (324 мг, 1,19 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли етилацетатом, органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (аміносилікагель, гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (402 мг, 82 95). 114811 СМ: м/2 412|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,91 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1149) Друга стадія
Метил 1-|(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил-|З-оксо-3-(4-«трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піримідин-4-іл|-аніліно|пропаноїл|іаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат 11501 о / о СЕ з соми С (о) Бех СЕ ис зи тзо Е
Е
1511 Метил 1-Щ2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)- феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат (27,5 г, 66,9 ммоль) розчиняли в
Зо етилацетаті (158 мл) і потім додавали хлористоводневу кислоту (4М етилацетатний розчин, 158 мл) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали комплекс 5-етил-2-метилпіридину і борану (19,9 мл, 134 ммоль) при 02С, ї суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (5 М, 115 мл) і водний розчин фосфату калію (1 М, 50,0 мл), суміш розбавляли етилацетатом, органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням метил 1-|((2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4- ілетокси)феніл|метиламіно|метиламіно|циклобутан-і-карбоксилату у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт і З-оксо-3-І(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-аніліно|Іпропаноат (перша стадія довідкового прикладу 82) (27,6 г, 70,2 ммоль) розчиняли в етилацетаті (279 мл) і М, М-диметилформаміді (139 мл), і потім додавали піридин (5,40 мл, 66,9 ммоль) і 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6- триоксид (1,7М етилацетатний розчин, 79,0 мл, 134 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали сольовий розчин, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (1,15 г, 100 Об).
П15211 СМ: м/2 7891|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,01 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ЕАОБ) 1153) Третя стадія 6-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід 11541 о о СЕ. пу ломи І 773 ЗМ опо
Е
11551 Метил 1-Щ2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)-феніл|метилі|З-оксо-3-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4- ілІаніліно|Іпропаноїліаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат (1,14 г, 1,45 ммоль) розчиняли в метанолі (7,27 мл) і М, М-диметилформаміді (7,27 мл) і потім додавали карбонат калію (602 мг, 4,36 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1,5 години. До реакційної суміші додавали мурашину кислоту і воду, і суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (метанол/вода) з одержанням названої сполуки (840 мг, 76 Об).
М15611 СМ: м/2 757 4|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,27 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1157) Незважаючи на те, що в названої сполуки існують таутомери, проте, в одних випадках ізомери можна знайти, а в інших випадках ні, залежно від типу розчинника, використовуваного для вимірювання. Наприклад, "Н-ЯМР і "ЗС-ЯМР спектри основних таутомерів у хлороформі-О є наступними: 1158) «Приклад 317: Основний таутомер» "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 16,58 (1Н, с), 12,81 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, У-8,6 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 9У-1,6 Гц), 7,80 (1Н, дд, У-8,6, 1,6 Гу), 7,02 (1Н, ддд, 9У-8,6, Усе-7,2, 1,6 Гц), 6,72 (1Н, ддд, У-8,6, Усе-7,2, 1,6 Гц), 5,06 (1Н, ушир.с), 4,20 (1Н, ушир.с), 4,20 (2Н, т, 9У-5,5 Гц), 3,74 (4Н, т,
Зо 9-41 Гу), 2,85 (2Н, ушир.с), 2,61 (4Н, ушир.с), 2,52 (1Н, м), 2,41 (ЗН, с), 1,85-1,83 (ЗН, м), 1,73 (ІН, м), 1,60 (1Н, м). 11591) ЗС-ЯМР (СОСІз») б: 186,1 (кв.С), 169,8 (кв.С), 165,7 (кв.С), 162,8 (кв.С), 159,3 (кв.С), 156,6 (кв.С, кв., У-36,4 Гц), 150,4 (кв.С, дд, 9У-248,7, 10,5 Гц), 147,8 (кв.С, д, У-5,5 Гу), 141,3 (кв.С, дд, У-248,1, 14,6 Гц), 138,8 (кв.С), 128,3 (СН, кв., У-3,3 Гц), 127,7 (кв.С), 127,1 (СН), 127,0 (кв.С, кв., У-33,4 Гц), 125,1 (СН), 124,7 (СН), 123,6 (кв.С, кв., У-5271,8 Гц), 120,5 (кв.С, кв., У-275,4
Гц), 118,2 (кв.С, д, 9У-12,4 Гц), 115,9 (СН, кв., У-2,5 Гц), 109,6 (СН, д, 9У-1,9 Гц), 92,3 (кв.С), 67,9 (СНг), 66,9 (СНе х 2), 64,2 (кв.С), 57,5 (СНг), 54,1 (СНе»е х 2), 41,6 (СН»г), 35,1 (СНз), 32,4 (СН»), 24,5 (СНе), 13,4 (СНе). 1160) «Приклад 318» 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі|-1 О-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід
Перша стадія
Метил 1-Щ2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|- метиліденаміно|метиламіно|циклопентан-1-карбоксилат 11611 в) шия рих
І
27
АД,
Е
І1162| Метил 1-(метиламіно)уциклопентанкарбоксилату гідрохлорид (300 мг, 1,55 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (15,5 ммоль, 887 мкл) і воді (887 мкл) і потім додавали нітрит натрію (122 мг, 1,77 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1 години. До реакційної суміші додавали цинк (1,01 г, 15,5 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1,5 години. Потім реакційну суміш фільтрували, додавали метанол (8,87 мл) і 2,3-дифтор-4-(2-морфоліноетокси)бензальдегід (300 мг, 1,11 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і розбавляли етилацетатом, органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (аміносилікагель, гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (375 мг, 80 Об). 16311 СМ: м/2 426,2|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,93 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1164) Друга стадія 1-І(Щ2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил-|(З-оксо-3-(4--трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-аніліно|Іпропаноїліамінометиламіно|циклопентан-1-карбонова кислота 1165) о / : СЕ
ІФ) ям о С (о) ет СЕ во г, ге) Е й (1166) Метил 1-Щ2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)- феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклопентан-1-карбоксилат (29,8 г, 70,3 ммоль) розчиняли в етилацетаті (172 мл) і потім додавали хлористоводневу кислоту (4М етилацетатний розчин, 172 мл) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали комплекс 5-етил-2-метилпіридину і борану (20,9 мл, 141 ммоль) при 02С, ї суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію (5 М, 125 мл) і водний розчин фосфату калію (1 М, 50,0 мл), суміш розбавляли етилацетатом, органічний шар промивали ТМ водним розчином фосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при
Зо зниженому тиску З одержанням метил 1-(Щ2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4- ілетокси)феніл|метиламіно|-метиламіно|Їциклопентан-і-карбоксилату у вигляді неочищеного продукту. 11671 Отриманий неочищений продукт і З-оксо-3-(4--трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілІіаніліно|-пропаноат (перша стадія довідкового розчину 82) (29,0 г, 73,8 ммоль) розчиняли в етилацетаті (293 мл) ії М, М-диметилформаміді (146 мл) і потім додавали піридин (5,67 мл, 70,3 ммоль) і 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6- триоксид (1,7 М етилацетатний розчин, 83,0 мл, 141 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали сольовий розчин і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали 1М водним розчином гідрофосфату калію і сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок промивали метанолом з одержанням названої сполуки (39,4 г, 70 95).
М16811 СМ: м/2 803,1 | МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,03 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ЕАОБ)
Третя стадія 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі|-1 О-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил-піримідин-4-іл|феніл/|-6,7-діазаспіро|(4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід (11691
СЕЗ
Ї 7 ся ни НН:
І. 577 М СЕЗ сот Е
Е
(11701 1-Щ2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил-|З-оксо-3-(4-«трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піримідин-4-іл|Іаніліно|пропаноїліаміно|метиламіно|циклопентан-1-карбонову кислоту (15,0 г, 18,7 ммоль) розчиняли в метанолі (94,0 мл) і М, М-диметилформаміді (94,0 мл) і потім додавали карбонат калію (7,76 г, 56,1 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 1,5 години. До реакційної суміші додавали мурашину кислоту і воду, і суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (метанол/вода) з одержанням названої сполуки (13,3 г, 92 Об).
М17Ц СМ: м/2 771,3|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,29 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
Незважаючи на те, що в названої сполуки існують таутомери, проте, в одних випадках ізомери можна знайти, а в інших випадках ні, залежно від типу розчинника, використовуваного для вимірювання. Наприклад, "Н-ЯМР і "ЗС-ЯМР спектри основних таутомерів у хлороформі-О є наступними: 1172) «Приклад 318: Основний таутомер» "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,55 (1Н, с), 12,83 (1Н, с), 9,62 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, У-8,8 Гц), 7,96 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 9У-1,5 Гц), 7,79 (1Н, дд, У-8,8, 1,5 Гц), 7,05 (1Н, дд, 9-81, 7,4 Гц), 6,73 (1Н, дд, 9-81, 7,4 Гц), 5,05 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,21 (1Н, д, 9У-14,2 Гц), 4,19 (2Н, т, 9У-5,7 Гц), 3,74 (4Н, т, 9-46
Гц), 2,84 (2Н, т, 9У-5,7 Гу), 2,60 (АН, м), 2,48 (ЗН, с), 2,16 (1Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,59 (1Н, м), 1,52 (ІН, м), 1,47 (2Н, м), 1,31 (2Н, м). (1173) ЗС-ЯМР (СОСІз») б: 187,7 (кв.С), 169,9 (кв.С), 165,7 (кв.С), 163,2 (кв.С), 159,3 (СН), 156,6 (кв.С, кв., .Усє-36,3 Гц), 150,4 (кв.С, дд, Усе-248,7, 10,5 Гц), 147,9 (кв.С, д, Усе-5,8 Гу), 141,3 (кв.С, дд, Усе-248,3, 14,7 Гу), 138,8 (кв.С), 128,3 (СН, кв., Усє-3,3 Гц), 127,8 (кв.С), 127,1 (СН, кв.,
Коо) Усвє-3,9 Гу), 126,9 (кв.С, кв., Усе-33,4 Гу), 125,5 (СН), 124,7 (СН), 123,6 (кв.С, кв., Усєе:2721 Гу), 120,5 (кв.С, кв., дсє-:275,4 Гц), 117,8 (кв.С, д, дсє-12,9 Гц), 116,0 (СН, кв., Усе-2,5 Гц), 109,7 (СН), 93,1 (кв.С), 71,4 (кв.С), 68,1 (СН»), 66,9 (СН»е х 2), 57,5 (СНг), 54,2 (СН» х 2), 41,7 (СНг), 37,6 (СН»,), 36,8 (СНг), 31,4 (СНг), 24,8 (СН»), 23,3 (СН». 1174) «Приклад 319» (4ай)-М-(4-Бром-3-фторфеніл)-1-(2,3-дифтор-4-йодфеніл)-метил|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-0|-піридазин-3-карбоксамід 11751 он
Яр і ная - й (1176) Перша стадія 1177
Мн й 1178| Використовували (К)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид і 2,3-дифторбензальдегід, і потім розчиняли в оцтовій кислоті (5,0 мл) і метанолі (5,5 мл) (В8)-1-(2,3-дифтор-4-йодбензиліден)аміно)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метиловий ефір (2,24 г, 5,49 ммоль), отриманий шляхом проведення таких же операцій, як у прикладі 1, і потім додавали ціаноборгідрид натрію (1,76 г, 28,0 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 14 годин. До реакційної суміші додавали насичений розчин бікарбонату натрію і концентрували при зниженому тиску й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (Н)-1-(2,3-дифтор-4- йодбензил)аміно)-2-метилпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. 1179) Друга стадія 11801 й (1181) Неочищений продукт, отриманий на першій стадії, розчиняли в тетрагідрофурані (5,5 мл) і потім додавали трикалійфосфат (2,38 г, 11,2 ммоль) і хлоркарбонілоцтової кислоти метиловий ефір (1,00 мл, 9,06 ммоль) при 02С, і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-1-КЗ-фтор-бензил)-(2- метоксикарбонілацетил)-аміно|Іпіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. 1182) Третя стадія 11831 нН од й 1184) Отриманий неочищений продукт розчиняли в М, М-диметилформаміді (1,5 мл) і потім додавали карбонат цезію (672 мг, 2,06 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при
Зо 8020 протягом 5,5 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням метил (4ай2)-1-(2,3-дифтор-4-йодфеніл)метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксилату у вигляді неочищеного продукту. (1185) Четверта стадія
Неочищений продукт (328 мг, 0,686 ммоль), отриманий на третій стадії, і 4-бром-3- фторанілін (145 мг, 0,763 ммоль) розчиняли в толуолі (3,4 мл), і суміш перемішували при 11020 протягом 1 години. Потім реакційну суміш охолоджували, концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (402 мг, 92 95) у вигляді сірувато-білої твердої речовини.
118611 СМ: м/2 479|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,97 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1187) «Приклад 320» (4ай)-1-(2,3-Дифтор-4-йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І(4-«трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піридин-3-іл|-феніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 1188)
Е
Е он о Е в
Й бм7то дО
Мо
Е Е
189) (4ан)-1-(2,3-Дифтор-4-йодфеніл)метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|!1,2-В|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (довідковий приклад 5) (100 мг, 0,192 ммоль) ї 4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)анілін (довідковий приклад 42) (73,6 мг, 0,240 ммоль) розчиняли в толуолі (0,96 мл), і суміш перемішували при 1002С протягом 40 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували, концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (120 мг, 83 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
М199ФІ СМ: м/2 753|М'НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 0,93 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАБО) 1191) «Приклад 321» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-йодфеніл)метил|д|-М-(2-(2,3-диметоксифеніл)-4--трифторметил)фенілі|- 4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 11921
Е
Е он о і Е ва - 7 що й
І Е
М193| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,3-дифтор-4- йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метил-пропіловий ефір (довідковий приклад 5) і 23'-диметокси-5-«трифторметил)-
П1,1-біфеніл|-2-амін (довідковий приклад 16) і проводили такі ж операції, як на четвертій стадії прикладу 319.
М19411 СМ: м/2 744|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,19 хвилини (ЗМО-ТЕАОБ) 1195) «Приклад 322»
Зо (4ай)-1-(2,6-Дифтор-4-йодфеніл)метилі|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І(4-«трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піридин-3-іл|-феніл|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (1196)
Е
Е он (в) ва !
Н
Кк Ше ща
Тече
Е Е Е
1197) Перша стадія 1198) он (9) пр
Е ет о ву 1199| Для синтезу (4ан)-1-(2,6-дифтор-4-йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|(1,2-б|піридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру використовували 2,6-дифтор-4-йодбензальдегід і проводили такі ж операції, як на першій - третій стадіях прикладу 319.
П20ФІ СМ: м/2 521| МАНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,51 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1201) Друга стадія
Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,6-дифтор-4-йодфеніл)метил|-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-З-карбонової кислоти 2-метил- пропіловий ефір і 4--трифторметил)-2-(6-«"трифторметил)піридин-3-іл)анілін (довідковий приклад 42) і проводили такі ж операції, як на четвертій стадії прикладу 319. 20211 СМ: м/2 753|М'НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,76 хвилини (умови проведення аналізу ОС-5МО-ТЕАОБ) 1203) «Приклад 323» (4ай)-1-(2,3-Дифтор-4-йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І(4-«трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл/|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-В|Іпіридазин-3-карбоксамід пг2о041
Е
Е но Е по !
Н
ЗМ дк се
Е
І
1205| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,3-дифтор-4- йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метил-пропіловий ефір (довідковий приклад 5) і 4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піримідин-4-іл)анілін (довідковий приклад 50) і проводили такі ж операції, як на четвертій стадії прикладу 319. 20611 СМ: м/2 754|М-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,93 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАБО)
Зо 1207) «Приклад 324» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-|4-
(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-
З-карбоксамід пго8)І
Е он (9) Е
Ба І н ом о с
М н Е
П209| (4ан)-1-(2,3-Дифтор-4-йодфеніл)метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5|Н- піроло|!1,2-В|Іпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (довідковий приклад 5) (1,086 г, 1,444 ммоль), йодид міді (31,2 мг, 0,164 ммоль) і 2-метил-8-хінолінол (52,7 мг, 0,331 ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (4,1 мл) в атмосфері азоту, додавали тетрабутиламонію гідроксид (4,24 г, 6,54 ммоль) і воду (1,56 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 1009С протягом 5 годин. Потім реакційну суміш охолоджували, до реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту (5,1 мл), воду (30 мл) і відповідну кількість М-ацетил-! -цдистеїну, й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням названої сполуки (834 мг, 90 95) у вигляді блідо-жовтої аморфної твердої речовини.
П21Ф І СМ: м/2 643|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,12 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1211) «Приклад 325» (4ай)-1-(2,3-(Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-М-(2-(2,3-диметоксифеніл)-4- (трифторметил)феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-3- карбоксамід
Пг121
Е
Е он о і Е зва І нН т Со 5-5 но Е (1213| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,3-(дифтор-4- йодфеніл)метил|-М-(2-(2,3-диметоксифеніл)-4--трифторметил)феніл|-4-гідрокси-4а-метил-2- оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (приклад 321) і проводили такі ж операції, як у прикладі 324.
П21411 СМ: м/2 634|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,14 хвилини (умови проведення аналізу 5Х0О0-ЕАОБ)
Зо 1215) «Приклад 326» (4ай)-1-(2,6-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-
З-карбоксамід
Пп2161
Е он 9) Е ша
У
Е Що Я оче но Е (1217| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,6-дифтор-4- йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І(б-«трифторметил)піридин-
З-іл|феніл/|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (приклад 322) і проводили такі ж операції, як у прикладі 324. 121811 СМ: м/2 643|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,12 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1219) «Приклад 327» (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксамід п220І
Е
Е он 9) Е зва
У м ГТ би
Е н Е 1221| Для синтезу названої сполуки використовували (4ан)-1-(2,3-дифтор-4- йодфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід (приклад 323) і проводили такі ж операції, як у прикладі 324.
П22211 СМ: м/2 644|М-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,11 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) 1223) «Приклад 328» (4ай)-1-(2,6-Дихлор-4-гідроксифеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(2- (трифторметил)-4-Іб-«трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксамід 2241
Е
Е он о с ся зва
М ет до сі це йо (1225) Перша стадія с ту ше
П227| Метил (В)-2-метилпіролідин-2-карбоксилату гідрохлорид (20 г, 111 ммоль) суспендували в дихлорметані (100 мл) і потім додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (25 г, 145 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали толуол для азеотропного видалення, і потім залишок суспендували в дихлорметані (250 мл), додавали нітрит натрію (11,4 г, 165 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-1-нітрозопіролідин-2-карбонової кислоти метилового ефіру у вигляді неочищеного продукту. Отриманий неочищений продукт (362 мг, 2,10 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (10 мл) і метанолі (1,0 мл) і потім додавали цинк (725 мг, 11,2 ммоль) при 920, Її суміш перемішували в атмосфері азоту при 920 протягом 1 години. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту, фільтрат концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали метанол (1,0 мл) і 2,4-дихлор-4-гідроксибензальдегід (200 мг, 1,05 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і потім концентрували при зниженому тиску й екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням метил (Н)-1-(2,6- дихлор-4-гідроксибензиліден)аміно)-2-метилпіролідин-2-карбоксилату. Отриманий продукт (5,3 г, 16,0 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (50 мл) і потім додавали «2- (хлорметоксі)етилтриметилсилан (3,2 г, 19,2 ммоль) і карбонат цезію (6,3 г, 19,3 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 2520 протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали воду (100 мл) і три рази екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар промивали водою і сольовим розчином і потім сушили над сульфатом натрію. Сульфат натрію відфільтровували, і отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту метил (Н)-1-(2,6-дихлор-4-(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)бензиліден)аміно)-2- метилпіролідин-2-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. Отриманий неочищений продукт використовували для одержання метил (8А)-1-4-(2,6-дихлор-4-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метокси)бензил)-3-ізобутоксі-3-оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2- карбоксилату шляхом проведення першої і другої стадій довідкового прикладу 1-1. 122811 СМ: м/2 461 |М-НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 4,73 хвилини (умови проведення аналізу РИ-5МО-ТЕАОБ) 1229) Друга стадія пгз0о он ? те 9)
Опт
Її но сі 1231) Метил (Н)-1-(М-(2,6-дихлор-4-(2-(триметилсиліл)-етокси)метокси)бензил)-3-ізобутоксі-
З-оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбоксилат (7,02 г, 11,6 ммоль) розчиняли в дихлорметані (85 мл), додавали трифтороцтову кислоту (35 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок оочищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/оетилацетат) з одержанням метил (Н)-1-М-(2,6-дихлор-4-гідроксибензил)-3-ізобутоксі-3- оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2-карбоксилату (5,0 г, 91 95). Для одержання (4анВ)-1-(2,6- дихлор-4-гідроксифеніл)метил|)-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру використовували отриманий метил
(8)-1-4-(2,6-дихлор-4-гідроксибензил)-3-ізобутоксі-3-оксопропанамід)-2-метилпіролідин-2- карбоксилат (5,0 г, 10,5 ммоль) і проводили такі ж операції, як на третій стадії довідкового прикладу 1-1.
П2321 СМ: м/2 443|МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1233) Третя стадія
Для одержання названої сполуки використовували (4ай2)-1-К(2,6-дихлор-4- гідроксифеніл)метилі-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3- карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір і 2-(трифторметил)-4-(6-(трифторметил)-піридин-3- іл)упіримідин-5-амін (довідковий приклад 70) і проводили такі ж операції, як у прикладі 21.
П2341 СМ: м/2 677|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,51 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1235) «Приклад 329» (4ай)-1-(2,6-(-Дихлор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(6- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-іл|Іпіридин-3-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксамід п2гз36І
Е
Е он о 5 Е
ОО
М й в) то с
Ме. йое
М1237| Для одержання названої сполуки використовували (4анН)-1-(2,6-дихлор-4- гідроксифеніл)метил)і-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло/1,2-б|піридазин-3- карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (друга стадія прикладу 328) і 6,6- біс(трифторметил)-(2,3'-біпіридин|-3-амін (довідковий приклад 44) і проводили такі ж операції, як на третій стадії прикладу 328.
П23811 СМ: м/2 676|МаНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,55 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ) 1239) «Приклад 330» (4ай)-1-(2,3-(Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(2- (трифторметил)-4-Іб-«трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксамід
Зо 12401
Е он кр ве
Хо
ЗМ до
Ма но Е еЕ Е (1241) Перша стадія 12421
Е
Е он о й кн
А н
Ше дк
Ме
І Е Е
(1243) Для синтезу (4аН)-1-(2,3-дифтор-4-йодфеніл)метил|)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-(2- (трифторметил)-4-Іб-«трифторметил)піридин-3-іл|Іпіримідин-5-ілІ|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
БІпіридазин-3-карбоксаміду використовували метил (4ан)-1-(2,3-дифтор-4-йодфеніл)метил|)-4- гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-5|Іпіридазин-З-карбоксилат (третя стадія прикладу 319) і 2-«трифторметил)-4-(6-«трифторметил)піридин-3-іл)-піримідин-5-амін (довідковий приклад 70) і проводили такі ж операції, як на четвертій стадії прикладу 319. 2441 СМ: м/2 755|ІМАНГ
Час утримування при ВЕРХ: 1,05 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАБО) 11245) Друга стадія
Для синтезу названої сполуки використовували йодидне похідне, отримане на першій стадії, і проводили такі ж операції, як у прикладі 324. 2461 СМ5: м/2 645|МеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,43 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1247| «Приклад 331» (4а2)-М-(4-Бром-2-йодфеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)метил|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-карбоксамід 12481
Вг он о соч й
МК тео со
Е
11249) Перша стадія 2501 он о ва бом хо
Сх,
Е
1251) Для синтезу метил (4ан)-1-(2,3-дифторфеніл)метил/|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6,7- дигідро-5Н-піроло|(1,2-5|Іпіридазин-З3-карбоксилату використовували (НВ)-2-метилпіролідин-2- карбонової кислоти метилового ефіру гідрохлорид і 2,3-дифторбензальдегід і проводили такі ж операції, як на першій - третій стадіях прикладу 319. 12521 Друга стадія
Для синтезу названої сполуки використовували як реагенти метил (4ан)-1-(2,3- дифторфеніл)метил)|-4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-
Зо карбоксилат і 4-бром-2-йоданілін і проводили такі ж операції, як у прикладі 21. 1253) ГОМ: м/2 618ІМеАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,16 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ) (1254) «Довідковий приклад 104»
Метил 1-(КЄ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно |-
етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилату гідрохлорид пг55) в) шия
ЯМ. н.
СІ
Е о р 7о є Сж пг56) Метил 1-(КЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)- аміно|етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилат (третя стадія прикладу 13) (300 мг, 0,726 ммоль) розчиняли в 2-бутаноні (1,50 мл) і додавали піридину гідрохлорид (84,0 мг, 0,727 ммоль) при 2520, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали гептан (1,50 мл) і кристали для затравки (1,00 мг, 0,00222 ммоль), і потім суміш перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додавали гептан (3,00 мл), суміш перемішували протягом 16 годин, і потім кристали, які випали в осад, збирали фільтрацією з одержанням названої сполуки (271 мг, 88 Об).
І1257| Температура плавлення: 10820 "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 10,32 (1Н, ушир.с), 7,44 (1Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,07 (1Н, м), 4,49 (2Н, т, 3-44 Гу), 3,72 (2Н, т, У-5,0 Гу), 3,63 (ЗН, с), 3,55-3,36 (АН, м), 3,44 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, ушир.с), 2,80 (ЗН, с), 2,48 (АН, м), 1,93 (2Н, м). 1258| Кристали для затравки, використані в довідковому прикладі 104, одержували наступним методом. пг59І Метил 1-ІКЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)- аміно|етоксиЇфеніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-І-карбоксилат (75,3 мг, 0,182 ммоль) розчиняли в диметилсульфоксиді (0,317 мл) і додавали 2М хлористоводневу кислоту (93,0 мкл, 0,186 ммоль). Отриманий розчин (15,0 мкл) ліофілізували, до отриманого порошку додавали 2-бутанон (15,0 мкл) і гептан (15,0 мкл) при 252С, і суміш перемішували протягом 4 днів з одержанням осаду. (1260) «Довідковий приклад 105»
Метил 1-КЄ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)- аміно|етоксиЇфеніл|метиліденаміно|метиламіно|циклопентан-1-карбоксилату гідрохлорид пг2611 в)
СМ
ЯМ. Н "сі
Е о со є Сх 12621 Метил 1-(КЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)-
Зо аміно|етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклопентан-1-карбоксилат (перша стадія прикладу 14) (300 мг, 0,702 ммоль) розчиняли в 2-бутаноні (3,00 мл), додавали піридину гідрохлорид (81,0 мг, 0,701 ммоль) при 2520, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом хвилин. До реакційної суміші додавали гептан (1,00 мл) і кристали для затравки (1,00 мг, 0,00215 ммоль), і потім суміш перемішували протягом 1 години. До реакційної суміші додавали гептан (2,00 мл), потім суміш перемішували протягом 2 годин, і кристали, що випали в осад, збирали фільтрацією з одержанням названої сполуки (225 мг, 69 б). 1263) Температура плавлення: 9726 "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 10,34 (1Н, ушир.с), 7,44 (1Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,08 (1Н, м), 4,50 (2Н, т, 3-44 Гу), 3,72 (2Н, т, У-5,0 Гц), 3,60 (ЗН, с), 3,55-3,44 (АН, м), 3,35 (ЗН, с)2,87 (ЗН, ушир.с), 2,85
(ЗН, с), 2,25 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 1,70 (4Н, м).
І1264| Кристали для затравки, використані в довідковому прикладі 105, одержували наступним методом. пег65) Метил 1-(КЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)- аміно|етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклопентан-і-карбоксилат (50,0 мг, 0,117 ммоль) розчиняли в 2-бутаноні (0,500 мл), додавали піридину гідрохлорид (15,0 мг, 0,130 ммоль) при 252С, і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали гептан (0,500 мл) і метил 1-|(Е)-(2,3-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно |- етокси|феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклобутан-1-карбоксилату гідрохлорид (1,00 мг, 0,00222 ммоль), і суміш перемішували протягом 1 години. Кристали, що випали в осад, збирали фільтрацією з одержанням осаду (36,6 мг). (1266) «Приклад 332» 4-(-2,3-Дифтор-4-(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«триф-торметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|фенокси|бутаноат п2671
Е се оно Е
Ямизо мя і ее но уито Е Е (в) Е (1268) Перша стадія 7-М2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9- ен-9-карбонової кислоти 2-метил-пропіловий ефір п2691І оно
У
(в) коад на нав) о
Е
П1279| Для синтезу названої сполуки використовували 2,3-дифтор-4-гідроксибензальдегід і метил 1-(метиламіно)циклопентан-карбоксилату гідрохлорид (довідковий приклад 87) і такий же метод, як у довідковому прикладі 1-1.
МП2711 СМ: м/2 411 |М НІ" 1272) Час утримування при ВЕРХ: 1,18 хвилини (5МО-ТЕАОБ) 1273) Друга стадія
П2741
Р оно Е ск
Н мо мя ЛЕ
А; но Е Й
Коо) й 1275| Для синтезу 7-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксаміду використовували 7-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8- оксо-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9У-ен-9-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір і хия4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|іанілін (довідковий приклад 50) і такий же метод, як у прикладі 21.
27611 СМ: м/2 658|М НІ" 1277| Час утримування при ВЕРХ: 1,57 хвилини (5МО-ТЕАОБ) 1278) Третя стадія пг79І
Е он о Е ра Зо Мм- що
М
НИХ Й
І1280| Карбонат цезію (20,4 мг, 0,113 ммоль) додавали до розчину 7-((2,3-дифтор-4- гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро|4.5)дец-9-ен-9-карбоксаміду (24,7 мг, 0,038 ммоль) і метил 4-бромбутирату (24,48 мг, 0,075 ммоль) в ацетонітрилі (0,4 мл), і суміш перемішували при 702 протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 02С, додавали 1М водний розчин хлористоводневої кислоти (0,063 мл, 0,375 ммоль), і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Отриману суміш розбавляли М, М-диметилформамідом (0,6 мл) і очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням метил 4-(2,3-дифтор-4-(10-гідрокси-б-метил-8- оксо-9-(4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл|карбамоїл|-6,7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7-іл|метил|-фенокси|бутирату (10,6 мг, 37 95). (1281) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
УМО-Асішз Тіап С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
СМ: м/2 758|МАНІ (1282) Час утримування при ВЕРХ: 1,72 хвилини (5МО-ЕАОБ) (1283) Четверта стадія
Триметилсиланолат калію (5,38 мг, 0,042 ммоль) додавали до розчину метил 4-(2,3-дифтор- 4-(10О-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-(трифторметил)-2-І6б-«(трифторметил)піримідин-4-іл|фенілі|- карбамоїл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7-ілїметил|фенокси|-бутирату (10,6 мг, 0,014 ммоль) у тетрагідрофурані (0,4 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Потім реакційну суміш концентрували, розбавляли М, М-диметилформамідом (0,6 мл) і очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (6,2 мг, 60 95). (1284) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Ко) УМО-Асішз Тіап С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
СМ: м/2 744|МАНІ (1285) Час утримування при ВЕРХ: 1,60 хвилини (5МО-ЕАОБ) 1286| Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, у прикладах 333 335 використовували відповідні алкілброміди і проводили такі ж операції, як у прикладі 332. пг2871
Таблиця 31
Приклад умови Час м/7
Мо Структурна формула проведення урия МНЕ аналізу
Що оно Е се М 333 ро пе ЗМО-ЕАОБ 1,62 758 9) їсм | й нобхото Е Й
Е
Продовження таблиці 31
Р оно Е а: 334 вл чо ЗМО-ТЕдОБ 1,4 772
Же
М
80, Е
ІФ) Е 335 Мои он ЗМО-ТЕАО5 1,67 786 і І Що, (1288) «Довідковий приклад 106» 6-К2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метилі-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-5,6-діазаспіроЇ3.5|нон-8-ен- 8-карбонової кислоти 2-метил-пропіловий ефір пг89І оди) поети зо
Нн УС
Е
12901 Для синтезу названої сполуки використовували метил 1- (метиламіно)циклобутанкарбоксилату гідрохлорид як вихідний матеріал (довідковий приклад 85) і такий же метод, як у прикладі 332.
П29111 СМ: м/2 411 | МАНІ 11292) Час утримування при ВЕРХ: 1,18 хвилини (5МО-ТЕАОБ) (1293) «Довідковий приклад 107» 6-К2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксамід пг941
Є оно Е зо мя Ле и но Е Й
Е
1295) Для синтезу названої сполуки використовували метил 1-(метиламіно)циклобутан-1- карбоксилату гідрохлорид як вихідний матеріал і такий же метод, як у прикладі 332. 129611 СМ: м/2 658|М НІ"
І1297| Час утримування при ВЕРХ: 1,48 хвилини (ЗМО-ТЕАОБ) 1298) «Приклад 336» 8-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-2-оксоетокси)феніл|метил/|-5-гідрокси-9-метил- 7-оксо-М-(|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл)|-8,9-діазаспіро|3.5|нон-5-ен-6- карбоксамід п299І ї оно Е про
Н
М о ІЩ
Я Е о м
М м по в
ГТ
П1300| Названу сполуку синтезували з 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-
ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду і 2-хлор-1-морфолін-4-іл-етанону (Карапда, Сосо М. Уошгпаї ої
Меадісіпа! Спетівігу, 52 (22), 7310-7314; 2009) таким же методом, як на третій стадії прикладу 322.
ИЗОЦІ СМ: м/2 771|МНІ 11302) Час утримування при ВЕРХ: 1,43 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1303) «Приклад 337» 8-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-оксоморфолін-4-іл)етокси|феніл|-метил/|-5-гідрокси-9-метил-7-оксо-М-
І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|Іфеніл|-8,9-діазаспіро|3.5|нон-5-ен-6- карбоксамід зо й оно Е
Яся нН
ІФ) маш о МУ 97 з Й ото Е й
Е
І1305| Названу сполуку одержували з 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-
ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду і 4-(2-гідроксіетилуморфолін-2-ону (Киготоу-Вогізом, М. М. і
Ветігом, А. Ї., 7пита! ОрзНенеї КНітії, 23, 598-605; 1953) шляхом проведення таких же операцій, як у прикладі 407.
ПЗО61 І СМ: м/2 771|МНІ
І1307| Час утримування при ВЕРХ: 1,38 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1308) «Довідковий приклад 108» 6-(4-(2-Брометокси)-2,3-дифторфеніл|метил)|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід 11зО9І
СЕЗ о о бр орто ця іч СЕЗ
Ви о Е
Е
(1910 6-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-
Зо карбоксамід (довідковий приклад 107) (3,00 г, 4,66 ммоль) розчиняли в ацетоні (23,3 мл), потім додавали 1,2-диброметан (6,85 мл, 79,0 ммоль) і карбонат калію (1,29 г, 9,32 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 602С протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали 1М хлористоводневу кислоту при 02С, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, водний шар відокремлювали за допомогою фазового сепаратора, органічний шар концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (3,19 г, 91 Об).
ИЗ1ЦП СМ: м/2 749ІМАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,58 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Довідковий приклад 109» 7-І(4-(2-Брометокси)-2,3-дифторфеніл|метилі/|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід 119121 о о СЕЗ сих ра М-
СХ, с СЕЗ то й
Р
(13131) Названу сполуку синтезували з 7-(2,3-дифтор-4-гідроксибензил)-10-гідрокси-б6-метил- 8-оксо-М-(4-(«трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6,7-діазаспіро-(4.5|дец-9- ен-9-карбоксаміду (приклад 332) таким же методом, як у довідковому прикладі 106. 13141 СМ: м/2 764ІМАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,62 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ5) «Приклад 338» 6-(2,3-Дифтор-4-(2-(метил(оксолан-3-іл)аміно|етокси|-феніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід (193151 ї оно Е
Зоя
Н мо Іщ - Е м Е дит, о Е (13161 6-(4-(2-Брометокси)-2,3-дифторфеніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-І(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід (10,0 мг, 13,0 мкмоль) і М-метилтетрагідрофуран-З-амін (2,70 мг, 27,0 мкмоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (100 мкл), потім додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (4,6 мкл, 27,0 мкмоль) і тетрабутиламонію йодид (0,5 мг, 1,33 мкмоль), і суміш перемішували при 8020 протягом 1,5 години. Реакційну суміш розбавляли М, М- диметилформамідом (0,5 мл) і очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (8,0 мг, 78 95).
І1317| Умови очищення: ВЕРХ
Зо Рухома фаза: МеСМ/вода (0,1 95 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіайп С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
СМ: м/2 771|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,31 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1318) «Приклади 339-380»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували різні аміни, що описані в літературі або виготовляються в промисловості, і проводили такі ж операції, як у прикладі 338.
Потрібно зазначити, що якщо амін являв собою гідрохлорид, то амін безпосередньо не використовували в реакції а використовували в реакції тільки після взаємодії з йодистоводневою кислотою (57 мас. 95, 2 еквіваленти) і утворення відповідного гідройодиду.
І1319| Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Колонка: УМОС-Асіив Тіапй С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм, 100 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12
НМ). 11320
Таблиця 32-1
Приклад умови Час м/7
Мо Структурна формула проведення ура Манія аналізу Мо є
Е оно -5О | Е 339 лови хо ій | 9ЗМО-ТЕАОБ 1,34 769
Н - Е ог оо сво Е н Е пу он о ЩІ Е 340 Я мито он | 5МО-ТЕдДОБ 1,34 783 з ше
КА, Е й є
В он о й | Е 341 див гі | 5МО-ТЕдДОБ 1,34 785 о о
ГП он о Е дер 342 ооо ит / 5МО-ТЕдДОБ 1,35 785 773 їш Й
АК Е й "
Е я он (8) ЩО ї Е 343 Яевсто ня ЗМО-ТЕАОБ 1,34 785 сл о | РЕ рт Е Е
Е с - он о ЩІ Е че а 344 оцтом / ЗМО-ТЕАОБ 1,35 785 оту не
Со оячо Е Й і : Р
Продовження таблиці 32-1
Кв оно о ЩІ Е бро що 345 сцзо І М. ЗМО-ТЕдОБ 1,37 785 оо Е
М шва ій Й у- і
ПИ он о ЩІ Е 346 одито | 5МО-ТЕдДОБ 1,33 773 ис що в) з--о Е
Е заг)
Таблиця 32-2
Й Е он Го) ЩІ Е схе М же 347 А 95МО-ТЕдДОБ 1,28 745
М о М- он | що при Е й І
Е ее он о Е 348 Ше! ра о Щ | 5МО-ТЕАОБ 1,37 оз о я Бо Е
Е ово
А ее он (8) Е 349 оно С | 5МО-ТЕдДОБ 1,38 787 п Е о І М й ху»
Е
Пе он о Фо | Е 350 ментом | ЗМО-ТЕАОБ 1,38 787 от | є Й то Е й
Е
Продовження таблиці 32-2
Що он о тт | Е
Зоря щ 351 он один 5МО-ТЕАОБ 1,27 775 ; ше й ности то й 1
Й Е оно о тут дрон зБ2 ро о. 5МО-ТЕАОБ 1,51 739 лі з
М чо Е й і
Ії Е оно о Е ря се п 353 Сі, 5МО-ТЕАОБ 1,28 786
М і, сх, г що Й
А
Е
Е он о Е 354 ща до о. ЗМО-ТЕАОБ 1,31 800 7 и ото Й і
Е оно о й 355 стае С, 5МО-ТЕАОБ5 1,35 799 шва 7 то-ьо Е
Таблиця 32-3
Пе оно Е хе М 356 Зеро ЗМО-ТЕАОБ5 1,35 771 -ОтМ о І - Е 3 м Е
Й то Е
Е
Те он о Е 357 ра НН ЗМО-ТЕАОБ5 1,35 773 ще р: М й ис
Е
Е
Е он о Е
Зер 358 ат Уеихо 0 м ЗМО-ТЕАОБ5 1,16 840 в С п, й І
Р
Пе он о Е 359 Я оио С ЗМО-ТЕАОБ5 1,29 784 ти м Й ве ои
Е
Е оно Е
З36о0 с ри НН ЗМО-ТЕАОБ5 1,22 800 м с й
Соню Е Й
Е ее он о Е се М 361 о. Зоя ЗМО-ТЕАОБ5 123 844 он Мо 00 м- й що доли
Р
Продовження таблиці 32-3
ПИ оно о Е 362 с ооо ня ЗМО-ТЕдОБ 1,23 814
Ся аа: то є
Е ее он о Е 363 | рало ЗМО-ТЕАОБ 1,81 834
Ше -е Й пово:
Е п: он Го) Е зва Зо ! 5МО-ТЕАОБ 1,30 827 (в) с чи | З 4 ще ї
СС, Й
Е
(1323)
Таблиця 32-4 є
Е он о Е 365 и зцио ня ЗМО-ТЕАОБ 1,35 799 що
Е
Я о Е гу
Е
Е он о Е 366 то ЗМО-ТЕАОБ 1,34 785
Ж я т С -о Е
Й І
Продовження таблиці 32-4
Е
Е он о є 367 оихо ій | ЗМО-ТЕАОБ 1,36 797 що Е фо з-о Е
Е
Е
Е он о Е схе М 368 поиа і 5МО-ТЕАОБ 1,34 787 с ЕР й Е де є Е бохо й
Е
Е он о Е 369 ри НО. ЗМО-ТЕАОБ 1,39 777
Е бом | Е
А, й В Е
Е
Е
Е он о Е 370 р / ЗМО-ТЕАОБ 1,37 799 ї - Е
Шк шо
Сокнно Е Й : й
Е
Е он Ів) Е 371 ра а С | ЗМО-ТЕАОБ5 1,36 799 пе Е вовни: з-ило Е
Е
Е
Е он о Е 372 ниток ЗМО-ТЕАОБ 1,40 801 о | що Й тр і
Е
Продовження таблиці 32-4
Е
Е оно Е
Оесез 373 оцтом ЗМО-ТЕАО5 1,91 759
С я он | М Е ри Е Й
Е
13241
Таблиця 32-5
Е
Е он 19) Е 374 75 р що ЗМО-ТЕАО5 1,19 854 що ве
Е о, є
Е
Е
Е он (6) Е 375 то м ЗМО-ТЕАО5 1,40 799 но їм | г
Со Е 7
РЕ
Е
Е он о Е 376 но рр НН. | ЗМО-ТЕАО5 1,25 814
А С я
Соки Е й
Е
Е
Е он о Е 377 і рія ни» ЗМО-ТЕАО5 1,30 828 з с ; при Е й
РЕ
Продовження таблиці 32-5
Е
Е он о Е шої 378 о ри ШО. ЗМО-ТЕАОБ5 1,26 858
А їшу й придрни Е й
Е
Е
Е он о Е
Ор 379 | ери о С ЗМО-ТЕАОБ5 1,34 848 0-5 по Е ди М й й со й
Е в в он о Е
Чер 380 ра: НН: | ЗМО-ТЕАОБ5 1,37 783 н а Е ог м й ото Е й
Н Е
(1325) «Приклад 381» (25)-2-(2-(2,3-Дифтор-4-(П 0-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-|(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етиламіно|бутандіоат (13261
Є оно Е ро
М н 5-5 г) М- і
ЩЕ р но Мито Е Й но Е о (1327) І-аспартату диметилового ефіру гідрохлорид (142 мг, 0,72 ммоль) розчиняли в метанолі (1,00 мл), додавали йодистоводневу кислоту (57 мас.95, 95,0 мкл), і суміш перемішували протягом 1 хвилини. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали метанол і толуол для азеотропного видалення з одержанням І -аспартату диметилового ефіру гідройодиду у вигляді неочищеного продукту. Отриманий гідройодид аміну і 7-Ф(4-(2-брометокси)-2,3-дифторфеніл|метилі|-1 0-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро-І4.5|)дец-9-ен-9-карбоксамід (110 мг, 0,14 ммоль) (довідковий приклад 109) розчиняли в М, М-диметилформаміді (480 мкл), і потім додавали фосфат калію (92,0 мг, 0,43 ммоль) і тетрабутиламонію йодид (5,3 мг, 14,0 мкмоль), і суміш перемішували при 809Сб протягом 2 годин. Потім реакційну суміш розбавляли тетрагідрофураном (480 мкл), додавали триметилсиланолат калію (92,0 мг, 0,72 ммоль), і суміш перемішували при 5020 протягом 30 хвилин і при 7020 протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли мурашиною кислотою і водою й очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (71,5 мг, 61 9б). (1328) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МеСМ/вода (0,1 95 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіап С18 (100 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
СМ: м/2 817|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 382» 3-(2-(2,3-Дифтор-4-І((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«"трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етиламіно|пентандісат 11329І їе оно Е
Яниво мя но. ро у с й
Ки й Е Е е Е 9) (1330) Перша стадія (13911 я: оно Е о -Ммезо мя і -20.,0 у ло ем й у Е Е -о Е в) (13321 Для синтезу діетил 3-(2-(2,3-дифтор-4-(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-|(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)-піримідин-4-іл|фенілІікарбамоїл|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9- ен-7-іл|метил|феноксі|етиламіно|пентандіоату використовували як реагенти 7-(Ц4-(2- брометокси)-2,3-дифторфенілі|метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід (довідковий приклад 109) і діетил З-амінопентандісат і проводили такі ж операції, як у прикладі 337. (1333) Друга стадія
Діетил 3-(2-(2,3-дифтор-4-(10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-9-(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етиламіно|пентандіоат (48,0 мг, 54,0 мкмоль) розчиняли в тетрагідрофурані (200 мкл), додавали триметилсиланолат калію (34,7 мг, 0,27 ммоль), і суміш перемішували при 5020 протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли мурашиною кислотою і водою й очищували за допомогою
ВЕРХ з одержанням названої сполуки (32,4 мг, 72 Убв). (1334) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіайп С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
СМ: м/2 831|МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1335) «Приклад 383» 6-((4-ІЗ-К2Н)-2,3-Дигідроксипропокси|пропокси|-2,3-дифторфеніл|метил/і-9-гідрокси-5-метил- 7-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід 11336)
Те оно Е
Зоя й о, | о
Ме вллеклоСї, в он Е
І1337)| Перша стадія 11338)
Е
Е он о Е по й рак Ге) Ох но Е Е Е в Е
І1339| Для синтезу 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піридин-З-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксаміду використовували як реагенти 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір (довідковий приклад 106) і 4-"трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-іл|анілін (довідковий приклад 13) і проводили такі ж операції, як на третій стадії прикладу 149. (1340) Друга стадія
ПА
-Ж о ра ее; 13421 (5)-3-(2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)-пропан-1-ол (300 мг, 1,58 ммоль) і триетиламін (0,33 мл, 2,37 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (7,88 мл), додавали метансульфонілхлорид (0,15 мл, 1,89 ммоль) при 02С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім до реакційної суміші додавали 1М водний розчин гідрофосфату калію, і суміш екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням 3-
І(45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл|метокси|пропілметансульфонату (316 мг, 75 Об). 134311 СМ: м/2 269|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,77 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1344) Третя стадія 6-К2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-5,б-діазаспіро|(3.5|нон-8-ен-8-карбоксамід (15,0 мг, 23,0 мкмоль) і 3-((45)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл|Іметокси|пропілметансульфонат (8,77 мг, 33,0 мкмоль) розчиняли в ацетонітрилі (117 мкл), додавали карбонат цезію (22,8 мг, 233 мкмоль), і
Зо суміш перемішували при 7520 протягом 1,5 години. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали водний розчин хлористоводневої кислоти (6М, 38,9 мкл, 233 мкмоль) і метанол (38,9 мкл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До реакційної суміші додавали б6М водний розчин гідроксиду натрію, і потім суміш фільтрували і концентрували, розбавляли М, М-диметилформамідом (0,5 мл) і очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (11,9 мг, 66 9). (1345) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіап С18 (100 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
СМ: м/2 775|МАНІ (1346) Час утримування при ВЕРХ: 1,40 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ)
І1347| «Приклади 384-400»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували бромід (2-(2-(3- бромпропоксі)етоксіоксану, 2-(2-(4-бромбутоксі)етоксПЦоксану, 2-(2-(5- бромпентоксі)етоксДоксану, 2-ІЗ-(3-бромпропокси)пропоксПЦоксану, 2-ІЇЗ-(4-бромбутокси)- пропоксЦоксану, 2-І3-(5-бромпентокси)пропоксЦоксану, синтезовані таким же методом, як на першій стадії прикладу 147, шляхом використання спирту (2-(оксан-2-ілоксі)етанол, 3-(оксан-2- ілокси)пропан-1-ол) і диброміду (1,3-дибромпропану, 1,4-дибромбутану, 1,5-дибромпентану), що описані в літературі або виготовляються промисловістю, і 3-((45)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- іл|метокси|пропілметансульфонат (приклад 383), (5)-4-((4-бромбутокси)метил)-2,2-диметил-1,3- діоксолан (довідковий приклад 74) і (5)-4-((5-бромпентил)окси)метил)-2,2-диметил-1,3- діоксолан (довідковий приклад 78), 7-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-б-метил- 8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-6, 7-діазаспіро-І(4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід, синтезований таким же методом, як на першій стадії прикладу 383, шляхом використання 7-М2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метилі|-10-гідрокси-б-метил-8-оксо-6, 7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру (приклад 332) і 4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піридин-З3-іл|Ііаніліну (довідковий приклад 13), 6-(2,3- дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-5,б-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (приклад 383), 6- (2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (довідковий приклад 107) або 7-(2,3-дифтор-4-гідроксибензил)-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6б,7-діазаспіроІ4.5|дец-9-ен-9- карбоксаміду (приклад 332), і для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, проводили такі ж операції, як у прикладі 383. (1348) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Ко) Колонка: УМОС-Асіив Тіапй С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм, 100 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм) 11349)І
Таблиця 33-1
ІЇСМ5 Час
Приклад Структурна формула умови утримування м/х
Мо проведення (хв) ІМ--НІк аналізу Мо 384 Туя / ЗМО-ТЕдОБ 1,51 789
Ма «о ИСХ шишки 385 о г ЗМО-ТЕАО5 1,54 803 вки СХ, шинки
Продовження таблиці 33-1 ее он о Е а
М н з86 у С 5МО-ТЕАОБ 1,43 789 ро шк налнито Й он є оно о Е 387 сто г ЗМО-ТЕАОБ 1,54 803 сур ща
ПИ: он о Е ри Ех 388 сі 5МО-ТЕАОБ 1,57 817 о Е Е Е ро Й і ан ри,
АХ зв со Сем 5МО-ТЕАОБ 1,50 776 но. й но 390 ооо ЗМО-ТЕАОБ 1,52 790 «СХ, й 391 Зо ще ЗМО-ТЕАОБ 1,55 804 ех вколелттХ, б
Продовження таблиці 33-1 392 у с ЗМО-ТЕАОБ 1,52 790 шля й (13501
Таблиця 33-2
Пи он о Е 393 по ви ЗМО-ТЕдАОБ 1,55 804 - й БАК я г
Ї ю М Р І 394 ов сі ЗМО-ТЕдАОБ 1,58 818
ОО й
Е є он о Е
Оз 395 орто не ЗМО-ТЕАОБ 1,63 760 що
Ноти итв е Е й
Е є
Е он о Е
Осо 396 ори ня ЗМО-ТЕАОБ 1,65 774
ЩІ щ й пра а Е й
Ї
Й Е он о Е
Чер 397 оця ЗМО-ТЕАОБ 1,68 788
ОК
НО. или Е Е Й
Е
Продовження таблиці 33-2 п он о Е
М. т тем Й пен и зн а: Е Й
Е
Е
Е он о Е
Ж МО- 399 мо І ; ТЕАОБ 1,68 788
М кА й І
Е
Й Е он о Е
Зер емо
Мо є. т 400 яознитхо ій її, ТЕДОБ 1,57 вог2
М
Е роя Щ
Р
(1351) «Приклад 401» 6-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетоксі)етокси|феніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-І(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід 113521
Пе оно Е рат (в) М і о їм Й ово є Е
Е
І1353| Названу сполуку синтезували з 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-
ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (довідковий приклад 107) і 1-бром-2-(2-метоксіетоксі)етану таким же методом, як на третій стадії довідкового прикладу 383. 135411 СМ: м/2 746|М'НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,66 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 402» 6-(2,3-Дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-іл)аміно)етокси)-бензил)-9-гідрокси-5-метил- 7-оксо-М- (4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід
Перша стадія 1955)
и оно Е ес м то МУ
Н-СІ ве яЯб-ито Е
Е
(13561 6-(4-(2-Брометокси)-2,3-дифторбензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-5,6-діазаспіроЇ3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід (10,0 мг, 0,013 ммоль) (довідковий приклад 108) розчиняли в 1,3-диметил-2- імідазолідиноні (100 мкл), і потім додавали 2,0М розчин метиламіну в тетрагідрофурані (400 мкл, 0,800 ммоль), М, М-діїізопропілетиламін (4,6 мкл, 0,027 ммоль), потім тетрабутил-амонію йодид (0,5 мг, 0,001 ммоль), і суміш перемішували при 802С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали розчин 0,5М хлористоводнева кислота-метанол (80 мкл, 0,040 ммоль), і додавали нормальний бутанол і толуол для азеотропного видалення з одержанням 6-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламіно)етокси)бензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)-феніл)-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксаміду гідрохлориду у вигляді неочищеного продукту.
ПИ3571 СМ: м/2 701|М'-НІ" (1358) Час утримування при ВЕРХ: 1,27 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1359) Друга стадія 1360)
Е
Е он о Е ра о м о, ї ше лит Е 47 ї
І1361| Неочищений продукт 6-(2,3-дифтор-4-(2-(метиламіно)етокси)бензил)-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-5,6- діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду гідрохлориду розчиняли в 1,2-дихлоретані (0,5 мл), потім додавали оксетан-3-он (6,25 мкл, 0,104 ммоль), триацетоксиборгідрид натрію (16,5 мг, 0,078 ммоль) і оцтову кислоту (10 мкл, 0,175 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали додаткові кількості оксетан-З-ону (6,25 мкл, 0,104 ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (16,5 мг, 0,078 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш концентрували і розбавляли М, М- диметилформамідом, очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (3,8 мг, вихід за дві стадії 39 Об). 136211 СМ: м/2 757|МНІ" (1363) Час утримування при ВЕРХ: 1,25 хвилини (умови проведення аналізу 5МО-ТЕАОБ)
Зо (1364) «Приклад 403» 6-(2,3-Дифтор-4-(оксетан-3-ілокси)бензил)-9-гідрокси-5-метил- 7-оксо-М-(4-«трифторметил)-2- (6-(трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-5,6-діазаспіро|(3.5|нон-8-ен-8-карбоксамід 1365)
Е
Е он ? Е ее М ва оно я ся о Е яд Е Е
Е
(1366) 6-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід (довідковий приклад 107) розчиняли в ацетонітрилі (200 мкл), потім додавали оксетан-3-іл 4-метилбензолсульфонат (14,2 мг, 0,062 ммоль) і карбонат цезію (30,4 мг, 0,093 ммоль), і суміш перемішували при 802С протягом ночі. Потім реакційну суміш М, М- диметилформамідом і водою, очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (14,1 мг, 65 б). 1367 1 СМ: м/2 709|М НІ (1368) Час утримування при ВЕРХ: 1,62 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1369) «Приклад 404» 6-(2,3-Дифтор-4-((25)-1-(2-метоксіетил)піролідин-2-іл|Іметокси|феніл|метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6- діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксамід (1370
Е
Е он Ї Е
Зо
Й ра схо м-
Ко ! 53 " Е н (1371) Перша стадія 113721
Пе оно Е ес н -й Ам зо і 0о-,9 х Е з Ме
Е
(1373 6-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід (довідковий приклад 107) (100 мг, 0,16 ммоль) і (5)-третбутил 2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (62,6 мг, 0,31 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (311 мкл), потім додавали М, М,М',М'-тетраметилазодикарбоксамід (53,5 мг, 0,31 ммоль), і суміш перемішували при 702С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням третбутил (25)-2-(2,3-дифтор-4-(О-гідрокси-5-метил-7-оксо-8- ((4-(трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-
8-ен-6-іл|метил|фенокси|метил|піролідин-1-карбоксилату (115 мг, 90 9).
ПИ137411 СМ: м/2 827|М НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,68 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ5) (1375) Друга стадія (13761
Є оно Е ооо
Н-СІ А о" м шва: суто Е
Е
І1377| Хлористоводневу кислоту (діоксановий розчин, 4М, 1,00 мл, 4,00 ммоль) додавали до третбутил (25)-2-(2,З-дифтор-4-(О-гідрокси-5-метил-7-оксо-8-(4-(трифторметил)-2-|(6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл)|-5,6-діазаспіро/3.5|-нон-8-ен-6- іл|метилІфенокси|метилі|піролідин-1-карбоксилат (104 мг, 0,13 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, додавали толуол для азеотропного видалення з одержанням (5)-6-(2,3- дифтор-4-(піролідин-2-ілметокси)-бензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду гідрохлориду (96 мг, 100 ор). 137811 СМ: м/2 727|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,27 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
Третя стадія (5)-6-(2,3-Дифтор-4-(піролідин-2-ілметокси)бензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)-піримідин-4-іл)уфеніл)-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксаміду гідрохлорид (10,0 мг, 13,0 мкмоль) і 1-бром-2-метоксіетан (3,64 мг, 26,0 мкмоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (100 мкл), потім додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (6,9 мкл, 39,0 мкмоль) і тетрабутиламонію йодид (0,5 мг, 1,31 мкмоль), і суміш перемішували при 8020 протягом 1,5 години. Реакційну суміш розбавляли М, М- диметилформамідом (0,5 мл) і очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (3,2 мг, З1 95).
І1379| Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіайп С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
Зо СМ: м/2 785|МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 405» 6-(2,3-Дифтор-4-(З3НА)-1-(2-метоксіетил)піролідин-3-іл|іоксифеніл|метил|-9-гідрокси-5-метил- 7-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-5,6-діазаспіро-ІЗ.5|нон-8- ен-8-карбоксамід 11380
Е
Е он ? -5О | Е мо мя мене: що і й Е
Ко) Е
Е
І1381| Названу сполуку синтезували з 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил)|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-
ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (довідковий приклад 107) і (5)-третбутил 3-гідроксипіролідин-1-
карбоксилату таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 404. 138211 СМ: м/2 771|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,30 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 406» 6-(2,3-Дифтор-4-(/1-(2-метоксіетил)азетидин-3-іл|іоксифеніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід 11383) як оно Е ом (о, ІЙ о що й ой Р
Е
І1384| Названу сполуку синтезували з 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-
ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (довідковий приклад 107) і третбутил 3-гідроксіазетидин- 1- карбоксилату таким же методом, як на першій - третій стадіях прикладу 404. 138511 СМ: м/2 756|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,33 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) «Приклад 407» 6-(2,3-Дифтор-4-(2-метил-1-морфолін-4-ілпропан-2-іл)уоксифеніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил- 7-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-ілІ|Іфеніл)|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8- ен-8-карбоксамід 11386)
Е
Е он Тв) Е по і ран о Мм- о, 7 " Е
Є Е й
Е
І1387| Тетрагідрофурановий розчин (1М) (0,109 мл, 0,109 ммоль) триметилфосфіну додавали протягом 30 секунд до розчину 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6- діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (10 мг, 0,016 ммоль), 2-метил-2-морфолінопропан-1-олу (17 мг, 0,106 ммоль) і М, М,М';М'-тетраметилазодикарбоксаміду (18,7 мг, 0,106 ммоль) у тетрагідрофурані (0,3 мл) при нагріванні до 602С. Реакційну суміш перемішували при 6020 протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, продували через неї азот для видалення розчинника. Залишок розчиняли в диметилформаміді і мурашиній
Зо кислоті й очищували за допомогою ВЕРХ (0,1 96 мурашина кислота вода/0,1 96 мурашина кислота ацетонітрил) з одержанням названої сполуки (4,3 мг, 34 Об). 138811 СМ: м/2 785|М'НІ" (1389) Час утримування при ВЕРХ: 1,30 хвилини (5МО-ТЕАОБ) 113901) «Приклади 408-411»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні алкілові спирти і проводили такі ж операції, як у прикладі 407.
Таблиця 34
ІЇСМ5 Час
Приклад Структурна формула умови утримування м/х
Мо проведення (хв) ІМАНІ аналізу он Ге) ЧУ Е 408 ЩІ ра я г ЗМО-ТЕАО5 1,30 771 он | | Ше Е др, 4 409 - що о пе ЗМО-ТЕАОБ 1,81 742 хо ше: ра Й ди ет ки, 410 Ії ТЗ ЗМО-ТЕАО5 1,33 756 точ ща і он (в) шо Р при
ЗИ тр д- д11 Ж, ше ЗМО-ТЕАОБ 1,30 741 о жк 1392) «Приклад 412» 7-(2,3-Дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-іл)аміно)етокси)-бензил)-10-гідрокси-б-метил-8-оксо-М- (4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід
Перша стадія (1393 в в он о Е ес тд о М нА--сї ке Р
Н Е то Е Й
Е
113941 Для одержання неочищеного продукту 7-(2,3-дифтор-4-(2- (метиламіно)етокси)бензил)-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-6,7-діазаспіро|(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід гідрохлориду використовували 7-((4-(2-брометокси)-2,3-дифторфеніл|метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-|(4- (трифторметил)-2-І6-(трифторметил)-піримідин-4-іл|-феніл|)-6,7-діазаспіроІ4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід (20,0 мг, 0,026 ммоль) (довідковий приклад 109) і проводили такі ж операції, як на першій стадії прикладу 402. 139511 СМ: м/2 715|МНІ (1396) Час утримування при ВЕРХ: 1,29 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1397) Друга стадія 11398)
Е
Е он о Е ра о М о, ї Со те ра ас) Е са, Ї (1399) Для одержання названої сполуки (11,3 мг, вихід за дві стадії 56 95) використовували 7- (2,3-дифтор-4-(2-(метиламіно)етокси)бензил)-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)- 2-(6-(трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксаміду гідрохлорид і проводили такі ж операції, як на другій стадії прикладу 402.
М40ФІ СМ: м/2 771|МаАНІ 11401) Час утримування при ВЕРХ: 1,19 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1402) "Н-'ЯМР (0М50-Ов) 6: 12,72 (1Н, с), 9,59 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, У-8,8 Гу), 8,24 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 9У-7,3 Гц), 7,16 (1Н, т, У-7,3 Гц), 7,04 (1ТН, т, У-7,6 Гц), 5,07 (1Н, д, 9У-13,7
Гц), 4,52 (2Н, т, 9У-6,6 Гц), 4,41 (2Н, т, 9У-6,1 Гц), 4,16 (ЗН, т, 9У-5,4 Гу), 3,66 (1Н, кв., уУ-6,5 Гу), 2,67 (2Н, т, У-5,4 Гц), 2,46 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с), 2,01 (1Н, м), 1,59 (ЗН, м), 1,27 (ЗН, м), 1,07 (1Н,
М). 11403) «Приклад 413» 6-(2,3-Дифтор-4-(/1-(2-метоксіетил)азетидин-3-іл|іоксифеніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен- 8-карбоксамід 114041
Е
Е он Ї Е о н ра хо м-х
І І ЖК
М
Е
Го! Е че Е
Е
І1405)| Названу сполуку синтезували з 6-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил)|-9-гідрокси-5- метил-7-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І6-(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-
ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксаміду (довідковий приклад 107) і 2-(хлорметил)тетрагідрофурану таким же методом, як на третій стадії прикладу 383. 140611 СМ: м/2 742|МНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,61 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 414» 7-(4-(3-"Диметиламіно)-2,2-диметилпропокси)-2,3-дифторбензил)-10-гідрокси-б-метил-8- оксо-М-(4-"-трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-б, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід 114071 в
Е он Ї Е ро і - ра о М- що ЩІ
М
Е бо Е Й
Е
11408) Названу сполуку синтезували з 7-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6- метил-8-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл)-6, 7-діазаспіро-
І4.5|дец-9-ен-9-карбоксаміду і 3-(диметиламіно)-2,2-диметилпропан-1-олу таким же методом, як у прикладі 407. 140911 СМ: м/2 771|МНІ (141091 Час утримування при ВЕРХ: 1,25 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (14111) "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 16,47 (1Н, с), 12,87 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, 9У-8,4 Гу), 7,95 (ІН, с), 7,93 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, У-8,4 Гц), 6,99 (1Н, м), 6,72 (1Н, м), 5,04 (1Н, д, 9У-14,4 Гу), 4,4,19 (ІН, д, У-14,4 Гц), 3,80 (2Н, с), 2,48 (ЗН, с), 2,43-2,36 (ВН, м), 1,85-1,32 (ТОН, м), 1,02 (6Н, с). 1412) «Приклад 415» 1-(2-(2,3-Дифтор-4-(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-«трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-карбамоїл)-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл)уметил)феноксі)етил)-1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан-1-ію форміат паті
Е
Е он (6) Е о ее -д | щ с -отм (в) С
М ще
Во; р Й
Е
Е
1414) Перша стадія пА15І
Е
Е он о Е ра о Мм- ще
СІ Е то Е Й
Е
(1416) Розчин 7-М2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-б-метил-8-оксо-6, 7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру, 4-(трифторметил)-2-|(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|Іаніліну (100 мг, 0,152 ммоль), 1,2-дихлоретану (151 мг, 1,52 ммоль) і карбонату калію (42 мг, 0,304 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,01 мл) нагрівали при 60С протягом 18 годин. Залишок розчиняли в М, М-диметилформаміді і мурашиній кислоті, і реакційну суміш очищували колонковою хроматографією на силікагелі з оберненою фазою С-18 (0,1 96 мурашина кислота вода/0,1 96 мурашина кислота ацетонітрил) з одержанням 7-(4-(2- хлоретокси)-2,3-дифторбензил)-10-гідрокси-б-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6- (трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-6,7-діазаспіро|(4.5|дец-9-ен-9-карбоксаміду (91 мг, 83 Об).
МИ417 1 СМ: м/2 729|МНІ (1418) Час утримування при ВЕРХ: 1,697 хвилини (ЗМО-ТЕАОБ) 1419) Друга стадія
Розчин 7-(4-(2-хлоретокси)-2,3-дифторбензил)-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6б,7-діазаспіроІ4.5|дец-9-ен-9- карбоксаміду (93 мг, 0,126 ммоль), 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану (142 мг, 1,26 ммоль) і карбонату калію (175 мг, 1,26 ммоль) в ацетоні (3,16 мл) перемішували при 602С протягом 4 днів. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, продували через неї газоподібний азот для видалення розчинника. Залишок розчиняли в М, М-диметилформаміді і мурашиній кислоті й очищували за допомогою ВЕРХ (0,1 956 мурашина кислота вода/0,1 95 мурашина кислота ацетонітрил) з одержанням названої сполуки (78 мг, 73 Об). 142911 СМ: м/2 796|МІ"
І14211| Час утримування при ВЕРХ: 1,05 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 1422) «Приклад 416» 6-(2,3-Дифтор-4-(/1-(2-метоксіетил)азетидин-3-іл|іоксифеніл|метил/|-9-гідрокси-5-метил-7- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл/|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-
Ко) 8-карбоксамід 11423 їе он ? Е о нН ом Зо М я
М
Е ато Е й
Е
(1424) Перша стадія 114251 он 7 вад лов зо тот Е
Е
114261 7-(К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|-етокси|феніл|метил/|-10-гідрокси-6б- метил-8-оксо-6,7-діазаспіро-І4.5|дец-9У-ен-У-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір синтезували З метил 11-І(ІКЕ)-(2,3-дифтор-4-(2-(2- метоксіетил(метил)аміно|етокси|Їфеніл|метиліденаміно|метиламіно|-циклопентан- 1- карбоксилату гідрохлориду (довідковий приклад 105) таким же методом, як на четвертій стадії прикладу 237.
МИ4271 1 СМ: м/2 549|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,11 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1428) Друга стадія
Названу сполуку синтезували З 7-(2,З-дифтор-4-(2-(2- метоксіетил(метил)аміно|етокси|феніл|метил/|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-б, 7-діазаспіро|4.5І|дец- 9-ен-9-карбонової кислоти 2-метилпропілового ефіру і 2-(5-метил-6-(трифторметил)піримідин-4- іл)-4--трифторметил)аніліну (довідковий приклад 96) таким же методом, як на п'ятій стадії прикладу 237. 142911 СМ: м/2 787|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,41 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 1430) «Приклад 417» 7-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил)у(метил)аміно)етил)-аміно)бензил)-10-гідрокси-б6-метил-8- оксо-М-(4-"-трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-б, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен- 9-карбоксамід 1143911 оно СЕЗ о:
Ло мя см СЕЗ о, НМ Е
СМ є 1432) Перша стадія 11433 оно СЕЗ о
Ло ми що
МОССЕз
Е
Е
11434) Для синтезу названої сполуки (2,69 г, вихід за три стадії 69 95) використовували 2,3- дифтор-4-йодбензальдегід і метил 1-(метиламіно)циклопентанкарбоксилату гідрохлорид і проводили такі ж операції, як на третій - п'ятій стадіях прикладу 13. 143511 СМ: м/2 768|М НІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,99 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАБО) (1436) Друга стадія 114371 оно СЕЗ а:
Ло мя м СЕЗ о, НМ Е
СМ є
І1438| Диметилсульфоксид (1,07 мл) додавали до суміші 7-(2,3-дифтор-4-йодбензил)-10- гідрокси-б-метил-8-оксо-М-(4-"-трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)уфеніл)-б, 7- діазаспіро-І4.5|дец-9-ен-9-карбоксаміду (205 мг, 0,267 ммоль), йодиду міді(І) (10,2 мг, 0,053 ммоль), 2-(2,6-диметилфеніл)аміно)-2-оксоацетату (20,6 мг, 0,107 ммоль), фосфату калію (284 мг, 1,336 ммоль) і М1-(2-метоксіетил)-М1-метилетан-1,2-діаміну (70,6 мг, 0,534 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 902С протягом 5 годин. До реакційної суміші додавали водний аміак, і суміш екстрагували етилацетатом. Залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (210 мг, 95 95). 143911 СМ: м/2 772(МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 0,83 хвилини (умови проведення аналізу Х0О0-ЕАОБ) 11440) «Приклад 418» 7-Д(2,3-Дифтор-4-(4-(метил-(25, ЗВ, АВ, 5н)-2,3,4,5,6-пента-гідроксигексилі|аміно |-4- оксобутокси|феніл|метилі|д-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро|4.5)дец-9-ен-9-карбоксамід 11441
Е
Е он о Е
Бе: М
М. н
НИ о) м
ХИТ но х ща Й он он ви в Й 11442 4-(2,3-Дифтор-4-(П10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-9-(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- іл|метилІфенокси|-бутаноат (40 мг, 0,054 ммоль) (приклад 332) розчиняли в М, М- диметилформаміді (1 мл), потім додавали (28, ЗА, 48, 55)-6-(метиламіно)гексан-1,2,3,4,5- пентол (31,5 мг, 0,161 ммоль), НАТИ (40,9 мг, 0,108 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (20,86 мг, 0,161 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали воду (0,2 мл) і очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (32 мг, 65 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. 144311 СМ: м/2 921|М НІ.
І1444| Час утримування при ВЕРХ: 1,01 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1445) «Приклад 419» 7-((4-(2-(2-(2,3-Дигідроксипропіламіно)етокс|етокси|-2,3-дифторфеніл|метил|-10-гідрокси-6б- метил-8-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл)-6, 7-діазаспіро-
І4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід (1446)
Пе он о Е
Ос
Янхо мя ЇЇ є тону но мито Е Й
І1447| Перша стадія 2-(2-(4-Метилфеніл)сульфонілоксіетокс|етил 4-метилбензол-сульфонат 114481 тво ит
І1449| 2,2'-Оксидієтанол (200 мг, 1,9 ммоль) і триетиламін (572 мг, 5,65 ммоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл), потім додавали тозилхлорид (898 мг, 4,7 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш очищували хроматографією на силікагелі (гексан'етилацетат - 2:1) з одержанням названої сполуки (620 мг, 79 90) у формі кристалів у вигляді білих пластинок. 45911 СМ: м/2 415|М'-НІ" (1451 Час утримування при ВЕРХ: 0,88 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 14521 Друга стадія 2-(2-(2,3-Дифтор-4-І((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«"трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|ІметилІфеноксЦетоксі|етил 4-метилбензолсульфонат 114531 ї оно Е
Осо рат о М
АКре в, Е
Е
114541 7-М2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід (100 мг, 0,152 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (5 мл), потім додавали оксибіс(етан-2,1-діїл)біс(4-метилбензолсульфонат), отриманий на першій стадії (252 мг, 0,61 ммоль), і карбонат цезію (49,6 мг, 0,152 ммоль), і суміш перемішували при 502С протягом 4
Зо годин. Реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (115 мг, 84 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. 145511 СМ: м/2 909|М НІ (1456) Час утримування при ВЕРХ: 1,25 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 1457) Третя стадія 2-(2-(2,3-Дифтор-4-І((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«"трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|Іметил|феноксЦетоксі|етил 4-метилбензолсульфонат, отриманий на другій стадії (30 мг, 0,033 ммоль), і З-амінопропан-1,2-діол (9,11 мг, 0,1 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), і суміш перемішували при 502С протягом 5 годин. Реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (18 мг, 66 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
145811 СМ: м/2 819|М'-НІ. 11459) Час утримування при ВЕРХ: 0,82 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1460) «Приклад 420» 7-Д(2,3-Дифтор-4-(2-(2-Іметил-(25, ЗА, АВ, 5Н)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексил|аміно|етокс|етокси|феніл|метилі|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід 114611
Те ли) Е «М мизо ме онОн м що
АКА чини то Е Е оноОн і! Е
І1462| Для синтезу названої сполуки використовували (28, ЗА, 48, 55)-6- (метиламіно)гексан-1,2,3,4,5-пентол як вихідну сировину і проводили такі ж операції, як у прикладі 419. 146311 СМ: м/2 923|М НІ"
І1464| Час утримування при ВЕРХ: 0,79 хвилини (умови проведення аналізу ХОЮ-ЕАОБ) 11465) «Приклад 421» 7-Д(2,3-Дифтор-4-(2-(2-(2-(2-(2-(метил-К2В, 35, 45, 55)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексил|аміно|етоксЦетоксЦетоксі|-етоксЦетокси|феніл|метил|-10-гідрокси-б-метил- 8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-ілІ|феніл/)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9- ен-9-карбоксамід (1466)
Ге оно Е ес м ок Ї є онОн , ем Й пово уньа Е онон Е (14671 Для синтезу названої сполуки використовували 2-(2-(2-(2-(2- гідроксіетоксі)етоксЦетоксі|етоксі|етанол як вихідну сировину і проводили такі ж операції, як у прикладі 419. 146811 СМ: м/2 1055|МаАНІ 11469) Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 1470) «Приклад 422» 7-Д(2,3-Дифтор-4-(2-(2-(З-метил-(25, ЗА, 48, 5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексил|аміно|-3- оксопропоксі|етоксЦ|етокси|феніл|-метил/|-10-гідрокси-б-метил-8-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-
Зо (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро|4.5)дец-9-ен-9-карбоксамід па й оно Е -Ммзо й М
КО онон о М пово Е онон! Е 1472) Перша стадія
Третбутил 3-(2-(2-(2-гідроксіетоксі)етокс|етокси|)пропаноат 11473 ноги Ото о туж 11474) 2-(2-(2-Гідроксієтоксі)етоксі|)єтанол (2 г, 13,3 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5 мл) і додавали Ман (8 мг, 0,2 моль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, повільно додавали третбутил проп-2-еноат (0,5 г, 3,9 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат) з одержанням цільової названої сполуки (488 мг, 45 95) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 3,68-3,65 (4Н, м), 3,62-3,55 (1ОН, м), 2,47 (2Н, т, 9У-6,4 Гц), 1,44 (9Н, с). 1475) Друга стадія третбутил 3-(2-(2-(2-(4-метилфеніл)сульфонілоксіетоксі|-етокс|етокси|пропаноат 14761 9 : воло ото ок в) 1477) Третбутил 3-(2-(2-(2-гідроксіетоксі)етоксПетокси|-пропаноат (488 мг, 1,75 ммоль) і триетиламін (532 мг, 5,26 ммоль) розчиняли в дихлорметані (15 мл) і додавали тозилхлорид (435 мг, 2,28 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'етилацетат -1:2) з одержанням названої сполуки (550 мг, 73 90) у вигляді безбарвного масла. 147811 СМ: м/2 450|М НО 11479) Час утримування при ВЕРХ: 0,90 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 1480) Третя стадія
Третбутил 3-(2-(2-(2,3-дифтор-4-(10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-9-(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-фенілІікарбамоїл|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7-іл|метилі- феноксЦетоксі|етокси|пропаноат 114811 п. оно Е
Ямязо мя Й є (9) їсм Й ри Е Й
Е
14821) Третбутил 3-(2-(2-(2-(4-метилфеніл)сульфонілоксі-етокс|етоксПетокси|Іпропаноат (70 мг, 0,18 ммоль) їі 7-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9-
Зо карбоксамід (79 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (2 мл), додавали карбонат цезію (117 мг, 1,36 моль), і суміш перемішували при 702С протягом 2 годин. Потім до реакційної суміші додавали воду (0,1 мл) і очищували її колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (18 мг, 66 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. 148311 СМ: м/2 874|М'-НІ. 1484) Час утримування при ВЕРХ: 1,29 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1485) Четверта стадія 3-(2-(2-(2,3-Дифтор-4-І(П10-гідрокси-б-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етоксі|етокси|пропаноат 11486)
Е
Е оно Е з М
Се
ОТ ІФ) М | Е в) м й но чо Е й
Е
І1487| Третбутил 3-(2-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-«(трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піримідин-4-ілІфенілІкарбамоїл|-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7-іл|метилі|- феноксЦетоксі|етокси|Іпропаноат (100 мг, 0,114 ммоль) розчиняли в дихлорметані (2 мл) і додавали ТЕА (0,54 мл) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, концентрували для відгону ТЕА. Отриманий залишок безпосередньо використовували для наступної реакції. 148811 СМ: м/2 818|М'-НІ. 11489) Час утримування при ВЕРХ: 1,15 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 11490) П'ята стадія 3-(2-(2-(2,3-Дифтор-4-І(П10-гідрокси-б-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етоксі|етокси|пропаноат (40 мг, 0,05 ммоль), З-амінопропан-1,2-діол (9 мг, 0,1 моль), Її НАТО (37,2 мг, 0,1 моль) розчиняли в ОМЕ (1 мл), потім додавали діїзопропілетиламін (12,6 мг, 0,1 ммоль), ії суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали воду (0,1 мл) і очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою
С18 з одержанням названої сполуки (18 мг, 41 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. 4911 СМ: м/2 995|М НІ" 114921) Час утримування при ВЕРХ: 1,01 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 114931) «Приклади 423 і 424»
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували шляхом проведення таких же стадій, як у прикладі 422, використовуючи 2-(2-(2-гідроксіетоксі)етоксі|етанол як вихідний матеріал. 114941
Таблиця 35
ІЇСМ5 Час
Прик- лад Структурна формула Умови утриму: М/х
Мо проведення | вання | (МАНІ
Й аналізу (хв) 423 ше о їх ЗОО-ЕАО5 1,02 1039 оо о о і; і оно он п ит тт ! Й
Е
Е оно Е
Осо 424 до ня ї ЗОО-ЕАО5 1,06 935 он Н Б Й но ИЙ рив тити вто Е Е о) еЕ 114951) «Приклади 425 і 426»
Сполуки, описані в наступній таблиці, синтезували шляхом проведення таких же стадій, як у прикладі 422, використовуючи 2-(2-гідроксіетил(метил)аміно|етанол як вихідний матеріал. (1496)
Таблиця 36
Прик- ГоМз Час ла Структурна формула Умови имування м/х м руктур рму. проведення утр (хв) ІМАНІ"
Й аналізу
Е оно Е у М 425 ва; що. ЗОО-ЕАО5 0,77 1008
Е он он |в) І м й но ие отим иа Е Е онон! Е ї оно Е й: М 426 Зо ме ЗОО-ЕАО5 0,78 904
Й є в) Ї С Й ноу то то Е Е он Н Е 1497) «Приклад 427» 7-Д(2,3-Дифтор-4-(2-(2-І(25, ЗА, 45, 55)-2,3,4,5,6-пента- гідроксигексаноїл|іаміно|етоксі|етокси|феніл|метилі/|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід 114981
Е
Е оно Е 5 М со
Я сМоТто МУ
КО щ, но А сю, Е онон Н Е
І1499| Перша стадія
Третбутил М-(2-(2-(2,3-дифтор-4-|((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|-фенілІікарбамоїл|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7-іл|метилі- феноксі|етоксі|)етилікарбамат
Ї15О0І
Ен оно Е о сук ою ло й кН Е 15011 Третбутил М-(2-(2-гідроксіетоксі)етилІкарбамат (28 мг, 0,137 ммоль), 7-К2,3-дифтор-4- гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро|(4.5)дец-9-ен-9-карбоксамід (30 мг, 0,046 ммоль) і ТМА0Б (15,7 мг, 0,091 ммоль) розчиняли в ТНЕ (1 мл), потім додавали трибутилфосфін (18,5 мг, 0,091 ммоль). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (28 мг, 74 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини.
СМ: м/2 845|МАНІ
15021 Час утримування при ВЕРХ: 1,25 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1503) Друга стадія 7-((4-(2-(2-Аміноетоксі)етокси|-2,3-дифторфеніл|метилі|-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-І(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід 115041 о: оно Е
Се
Ями зо й мя що, пОвоє Й
Е
1505) Третбутил М-(2-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-«(трифторметил)-2-
Іб-(трифторметил)піримідин-4-ілІфенілІкарбамоїл|-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7-іл|метилі|- феноксі|етоксі|етилІікарбамат (30 мг, 0,036 ммоль) розчиняли в етилацетаті (0,3 мл), потім додавали 4М-НСІ етилацетат (1 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом годин. Реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок використовували для наступної реакції без очищення. 150611 СМ: м/2 745|МНІ 15 І1507| Час утримування при ВЕРХ: 0,81 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1508) Третя стадія 7-((4-(2-(2-Аміноетоксі)етокси|-2,3-дифторфеніл|метилі|д|-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-І(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід (42 мг, 0,054 ммоль) і (ЗА, 45, 55, 6Н)-3,4,5-тригідрокси-б6-(гідроксиметил)оксан-2- он (19,2 мг, 0,108 ммоль) розчиняли в метанолі (1 мл) і перемішували в герметизованій пробірці при 702С протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали воду (0,1 мл) і очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (30 мг, 61 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. 150911 СМ: м/2 923|М НІ" (151091 Час утримування при ВЕРХ: 1,00 хвилина (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1511) «Приклад 428» 7-Д(2,3-Дифтор-4-(2-(2-(2-(2-((25, ЗА, 45, 55)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексаноїлІіаміно|етоксі|етоксЦетоксі|етокси|феніл|-метилі|-10-гідрокси-б6-метил-8- оксо-М-(4-«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|)|-6,7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-
Зо 9-карбоксамід (15121
КЕ оно Е ононо Фа секух ноу ди итоти сито Е Е оноОонН Е (1513) Названу сполуку синтезували шляхом проведення таких же стадій, як у прикладі 427, використовуючи третбутил М-(2-(2-(2-(2-гідроксіетоксі)етокс|етокс|етилІікарбамат як вихідний матеріал. 151411 СМ: м/2 1011 |ІМАНІ (1515) Час утримування при ВЕРХ: 1,01 хвилини (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) (1516) «Приклад 429» 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-(-2-метоксіетил(метил)аміно|етоксі|-етокси|феніл|метилі|-10-гідрокси-6- метил-8-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл)-6, 7-діазаспіро-
І4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід 15171
Р в оно Е рат ів) М - і КО бета Е Е
Е
(1518) Перша стадія (15191
Е оно Е ов
Люго мк бо Сх М ду Е й
Е
15201 2-(2-(4-Метилфеніл)сульфонілоксіетокс|етил 4-метил-бензолсульфонат (79 мг, 0,192 ммоль) і карбонат цезію (15,6 мг, 0,048 ммоль) додавали до розчину 7-(2,3-дифтор-4- гідроксифеніл)метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро-І4.5)дец-9-ен-9-карбоксаміду (друга стадія прикладу 332) (31,5 мг, 0,048 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл), і суміш перемішували при 5020 протягом 4 годин. Потім реакцію завершували, реакційну суміш нейтралізовували мурашиною кислотою, і реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням 2-(2-(-2,3-дифтор-4-І|(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етокс|етил 4-метилбензолсульфонату (35,9 мг, 83 Об). 15211 ГОМ: м/2 909(МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,73 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (15221 Друга стадія 2-Метокси-М-метилетанамін (0,043 мл, 0,399 ммоль) додавали до розчину 2-(2-(2,3-дифтор- 4-(10О-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-(трифторметил)-2-І6б-«(трифторметил)піримідин-4-іл|фенілі|- карбамоїл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7-ілметил|феноксі|-етокс|етил 4- метилбензолсульфонату (35,9 мг, 0,04 ммоль) в ацетонітрилі (0,6 мл), і суміш перемішували при
Б502С протягом б годин. Після завершення реакції, реакційну суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 з одержанням названої сполуки (22,3 мг, 68 95). 152311 СМ: м/2 817|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,43 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 11524) «Приклади 430-434»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідні алкілуючі реагенти і виготовлені промисловістю аміни, проводили такі ж операції, як у прикладі 429. 115251
Таблиця 37
ЇсМ5 Час
Пр. Структурна формула умови утримування м/х
Мо проведення (хв) ІМ-АНІ" аналізу
Ге он о Е
ТМ
Яся 5МО- 430 Мои пен я Ї є ТЕАО5 145 861 зи алтея ит дит ит ду Е Е
Е
Коо)
Продовження таблиці 37
А оно Е
Ме М 431 ко ій є ТЕАОБ 1,46 905
М
Е оз ЗМО- 432 ран я с ТЕДОБ 1,46 949 ря пли АХ, Й 433 оон 500-ЕАОБ 0,79 923 « БАИе
КИ й 434 ода 5ОЮ-ЕАОБ5 0,81 1055
САД дути, Й (1526) «Приклад 435» 2-(2-(2,3-Дифтор-4-І((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«"трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|Іфеноксі|етиламіно|єтан-сульфонова кислота 5271
ЕЕ оно Е ев
Фі. о Ї о; дона Ше; но ї 115281 7-(4-(2-Брометокси)-2,3-дифторфеніл|метил|д|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)-піримідин-4-ілІфеніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід (20 мг, 26,0 мкмоль) (довідковий приклад 109) розчиняли в М, М-диметилформаміді (200 мкл), потім додавали фосфат калію (27,8 мг, 0,13 ммоль) і тетрабутиламонію йодид (1,0 мг, 2,6 мкмоль), і суміш перемішували при 802б протягом З годин. Потім реакційну суміш розбавляли мурашиною кислотою і водою і фільтрували, очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (8,0 мг, 38 95).
І1529| Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіайп С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
ІЇСМ5: м/2 809,1|МНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,32 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) 11530) «Приклад 436» 2-(2-(2,3-Дифтор-4-І((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«"трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7-
іл|метил|Іфеноксі|етиламіно|єтан-сульфонова кислота
Е оно Е
СА,
Ям з і дО нетто Е но? Й о (1532) Перша стадія (28)-2-(2-(2,3-Дифтор-4-|Ї110-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етиламіно|-З-метоксі-3-оксопропан-1-сульфонова кислота 11533І
Е оно Е
СА,
ЖЖзоНня о нН Со см й еру Е Е ще Е ного 115341 (28)-2-(2-(2,3-Дифтор-4-(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-карбамоїл)|-6,7-діазаспіро|4.5|)дец-9-ен-7-іл|метил|феноксі|- етиламіно|-3-метоксі-3-оксопропан-1-сульфонову кислоту синтезували із 7-(4-(2-брометокси)- 2,3-дифторфеніл|метилі|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І4-«"«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)- піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|(4.5)дец-9-ен-9-карбоксаміду (довідковий приклад 109) і (К)- 2-аміно-3-метоксі-3-оксопропан-1-сульфонової кислоти гідрохлориду таким же методом, як у прикладі 381. 153511 СМ: м/2 867 ,9|МеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,37 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1536) Друга стадія
Названу сполуку синтезували з (2Н8)-2-(2-(2,3-дифтор-4-|(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-|(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-ілІфенілІікарбамоїл|)|-6, 7-діазаспіро-(4.5|дец-9- ен-7-іл|метил|феноксі|етиламіно|-З-метоксі-3-оксопропан-1-сульфонової кислоти таким же методом, як у довідковому прикладі 381.
ПИ537 1 СМ: м/2 853,9|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,31 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1538) «Довідковий приклад 110» 2-Хлор-М-(2-метоксіетил)-М-метилетанаміну гідрохлорид 11539І н-СІ а о
Зо 11540) Перша стадія 2-метокси-М-метилетанамін (17,0 г, 191 ммоль) розчиняли в толуолі (381 мл), потім додавали 2-брометанол (13,6 мл, 191 ммоль) і триетиламін (26,6 мл, 191 ммоль), і суміш перемішували при 1002С протягом 2 годин. Реакційну суміш сушили над сульфатом магнію і фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-(2- метоксіетил)(метил)аміно)етанолу (16,5 г) у вигляді неочищеного продукту. (1541) Друга стадія 2-(2-Метоксієтил)(метил)аміно)етанол (16,4 г, 124 ммоль) розчиняли в етилацетаті (124 мл), потім додавали тіонілхлорид (13,4 мл, 186 ммоль) при 02С, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (20,5 г, 88 Об). (1542) "Н-ЯМР (0М50-Ов) 6: 10,36 (1Н, ушир.с), 4,00 (2Н, т, У-6,8 Гц), 3,70 (2Н, т, У-4,9 Гу),
3,51-3,43 (4Н, м), 3,30 (ЗН, с), 2,81 (ЗН, с). (1543) «Приклад 437» 7-К(2,3-Дифтор-5-йод-4-(2--2-метоксіетил(метил)аміно|-етокси|феніл|метилі|-1 О-гідрокси-6б- метил-8-оксо-М-І(І4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл)-6, 7-діазаспіро-
І4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід 115441 й оно Е се м то не
АС коми ом й
Е
(1545) Перша стадія (15461
Не оно Е а;
Ям о Ме і
І. 4 с Е в но Е
Е
547 6-(2,3-Дифтор-4-гідроксифеніл)метил/|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід (довідковий приклад 107) (500 мг, 0,76 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (2,54 мл), потім додавали М-йодсукцинімід (222 мг, 0,99 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали метанол, і суміш очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням 7-((2,3-дифтор-4-гідрокси-5-йодфеніл)метил|-10-гідрокси-6- метил-8-оксо-М-(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|/-6,7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксаміду (569 мг, 96 95). 154811 СМ: м/2 784 1|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,67 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ)
Друга стадія 7-М2,3-Дифтор-4-гідрокси-5-йодфеніл)метилі|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід (341 мг, 0,43 ммоль), 2-хлор-М-(2-метоксіетил)-М-метилетанаміну гідрохлорид (82,0 мг, 0,43 ммоль), карбонат цезію (425 мг, 1,31 ммоль), тетрабутиламонію йодид (16,1 мг, 44,0 мкмоль) і метанол (17,7 мкл) розчиняли в ацетонітрилі (4,35 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 652С протягом 1,5 години. До реакційної суміші додавали водний розчин мурашиної кислоти й очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18
Зо (ацетонітрил/вода) з одержанням названої сполуки (341 мг, 87 Об). 154911 СМ: м/2 899,2(М--НІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,46 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 438» 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|етокси |-5-І(З- метоксипропіл(метил)карбамоїл|феніл|метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)- 2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід 1550
Я
"о оно Е пк; м жо й М о ван ха Мито Е Й
Е
(1551) Перша стадія 115521
Е оно Е во: о моя по) Би й
Е
115531 7-(2,3-Дифтор-5-йод-4-(2-(2-метоксіетил(метил)-аміно|єетокси|феніл|метилі-1 0- гідрокси-б-метил-8-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І6-(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6, 7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід (140 мг, 156 мкмоль), хлороформенний комплекс тріс(ідибензиліденацетон)дипаладію (16,1 мг, 16,0 мкмоль), ксантфос (9,0 мг, 16,0 мкмоль), хлорид літію (39,6 мг, 0,94 ммоль), форміат літію (40,5 мг, 0,78 ммоль) і триметилсиланолат калію (60,0 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (1,04 мл), потім додавали оцтовий ангідрид (58,5 мкл, 0,62 ммоль), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 85260 протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали М, М-диметилформамід і метанол і очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням З,4-дифтор-5-(10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-І((4-«-трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|-дец-9-ен-7-іл|метилі-2-(2-(2- метоксіетил(іметил)аміно|етокси)|-бензоату (98,4 мг, 77 95). 155411 СМ: м/2 817 ,3|МаеНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,41 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ)
Друга стадія
З,4-Дифтор-5-((10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|)-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7-іл|метиліц-2-(2-(2- метоксіетил(метил)-аміно|етокси|бензоат (15,0 мг, 18,0 мкмоль), З-метокси-М-метилпропан-1- амін (3,79 МГ, 37,0 МКМОЛЬ), 2-(ЗН-І11,2,3|-триазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуронію гекса-фторфосфат (10,5 мг, 28,0 мкмоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (9,6 мкл, 55,0 мкмоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (100 мкл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 402С протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали водний розчин мурашиної кислоти й очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (8,0 мг, 38 95). (1555) Умови очищення: ВЕРХ
Зо Рухома фаза: МеСМ/вода (0,1 95 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіайп С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
ІЇСМ5: м/2 9021|М'-НІ.
Час утримування при ВЕРХ: 1,17 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ЕАОБ) «Довідковий приклад 111» 5-(2-Метоксіетокси)-2-(5-метил-6-(трифторметил)піримідин-4-іл|-4--трифторметил)анілін 11556)
І;
Е о Е
Е
НОМ
МЕ
ЖК я
Е
Е
І1557| Перша стадія 11558)
І
(8) Е
Е
Е
НьМ
В
3 (15591. 2-Йод-5-(2-метоксіетокси)-4-(трифторметил)анілін (1,30 г, 3,60 ммоль) (довідковий приклад 13), 4,4,44,5,5,5',5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (2,74 г, 10,8 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-(1,1-біфеніл|-2-ілуфосфін (172 мг, 0,36 ммоль), ацетат калію (1,06 г, 10,8 ммоль) і ацетат паладію (40,0 мг, 0,18 ммоль) розчиняли в діоксані (12,0 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 1102С протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали етилацетат, суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18 (ацетонітрил/вода) з одержанням 5-(2-метоксіетокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4- (трифторметил)аніліну (183 мг, 14 95). 56911 СМ: м/2 362,3|МаАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 0,99 хвилини (умови проведення аналізу ЗОЮ-ЕАОБ) (1561) Друга стадія 5-(2-Метоксіетокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-4--трифторметил)анілін (183 мг, 0,51 ммоль), 4-хлор-5-метил-6-«трифторметил)піримідин (довідковий приклад 91) (199 мг, 1,1 ммоль), комплекс 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)-фероценпаладію(І!) дихлорид -"- дихлорметан (41,7 мг, 51,0 мкмоль) і карбонат калію (210 мг, 1,52 моль) розчиняли в діоксані (2,94 мл) і воді (0,44 мл), і суміш перемішували в атмосфері азоту при 902С протягом 1 години.
До реакційної суміші додавали воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, водний шар відокремлювали за допомогою фазового сепаратора, органічний шар концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (гексан/етилацетат) з одержанням названої сполуки (180 мг, 90 об). 156211 СМ: м/2 396,1 |МАНІ
Час утримування при ВЕРХ: 1,24 хвилини (умови проведення аналізу ЗХМО-ТЕАОБ) (1563) «Довідковий приклад 112»
Зо 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(іметил)аміно|етокси|-феніл|метил|-10-гідрокси-б-метил-8- оксо-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір 115641 оно вай) м оаши с золяито Е
Е
І1565)| Для синтезу названої сполуки використовували метил 1-|(Е)-(2,З-дифтор-4-(2-(2- метоксіетил(метил)аміно|етокси|-феніл|метиліденаміно|метиламіно|циклопентан- 1- карбоксилату гідрохлорид (довідковий приклад 105) і проводили такі ж операції, як на четвертій стадії прикладу 237. 156611 СМ: м/2 540,2 |МАНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,11 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) (1567) «Приклад 439» 7-К(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-феніл|метил/|-10-гідрокси-М-(5-(2- метоксіетокси)-2-(5-метил-6-«"«трифторметил)піримідин-4-іл|-4--трифторметил)феніл|-6-метил-8- оксо-6,7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід 11568) од
ЩІ ЕЕ оно Е с а М
АкаоНме и ! Е охо ;
Е
І1569| Для синтезу названої сполуки використовували /- 7-(2,3-дифтор-4-(2-(2- метоксіетил(метил)аміно|етокси|фенілі|-метил/|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-6, 7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбонової кислоти 2-метилпропіловий ефір і 5-(2-метоксіетокси)-2-(5- метил-6-(трифторметил)піримідин-4-іл|-4-«"трифторметил)-анілін і проводили такі ж операції, як на п'ятій стадії прикладу 237.
П579ФІ СМ: м/2 861,4 |МАНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,40 хвилини (умови проведення аналізу ЗМО-ТЕАОБ) «Приклад 440» 9-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-5-(З-піридинілуфеніл|метилі|-6- гідрокси-10-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|)-9,10- діазаспіро(4.5|дец-6-ен-7-карбоксамід
П571
Е
Е он о Е
Яся нн в тн 000 х | Де
Е зеаєтто Е Е
Е
115721 7-(2,3-Дифтор-5-йод-4-(2-(2-метоксіетил(метил)-аміно|єетокси|феніл|метилі-1 0- гідрокси-б-метил-8-оксо-М-І4-(трифторметил)-2-І6-(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6, 7- діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід (10 мг, 11,0 мкмоль) (приклад 437) розчиняли в 1,2-
Зо диметоксієтані (80 мкл), етанолі (80 мкл) і воді (80 мкл), потім додавали З-піридинілборат (2,1 мг, 17,0 мкмоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій (3,9 мг, 3,3 мкмоль) і карбонат натрію (3,9 мг, 33 мкмоль), і суміш перемішували при 802 протягом 16 годин. Потім реакційну суміш розбавляли мурашиною кислотою і водою і фільтрували, потім очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням названої сполуки (2,3 мг, 24 б). (1573) Умови очищення: ВЕРХ
Рухома фаза: МесСМ/вода (0,1 96 мурашина кислота)
Колонка: УМСО-Асіив Ттіайп С18 (50 х 30 мм в.д., 5-5 мкм, 12 нм)
ІЇСМ5: м/2 850 МАНІ"
Час утримування при ВЕРХ: 1,26 хвилини (умови проведення аналізу БХМО-ТЕАОБ) «Приклад 441» 7-(2,3-Дифтор-4-(2-(2-(2-(2-(2-(метил-К25, ЗВ, 48, 58)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексиліаміно|-2- оксоетоксі|етоксі|-етоксПЦетоксЦетокси|феніл|метил|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід 115741
Ре оно Е
Се
М. ди онон Мо ій Ї ее оч о о Со М ї онон о фрсо слоти о Е о Е (1575) Названу сполуку синтезували шляхом проведення таких же стадій і проведення таких же операцій, як у прикладі 422, використовуючи 2-(2-(2-(2-(2-гідроксіетоксі)етоксЦетоксі|- етоксі|)етанол і третбутил 2-бромацетат як вихідний матеріал. 157611 СМ: м/2 1069|МеНІ
І1577| Час утримування при ВЕРХ: 1,00 хвилина (умови проведення аналізу ХО0-ЕАОБ) 11578) «Приклади 442-4455»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували сполуку аніліну прикладу 417 і відповідні альдегіди або кетони і проводили наступні операції.
І1579| Для синтезу сполук прикладів, описаних у наступній таблиці, 7-(2,3-Дифтор-4-((2-(2- метоксіетил)(метил)-аміно)етил)аміно)бензил)-1 0-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4-«трифторметил)- 2-(6-(трифторметил)піримідин-4-ілуфеніл)-6,7-діазаспіро-І4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід і відповідний альдегід або кетон розчиняли в тетрагідрофурані і додавали 18М сірчану кислоту в кількості, еквівалентній одній п'ятій кількості тетрагідрофурану при 020. Потім додавали трьома порціями тетрагідроборат натрію, і суміш перемішували при 02С або при кімнатній температурі протягом З годин і більше. До реакційної суміші додавали триетиламін, воду і
Зо диметилсульфоксид, і отриманий розчин очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою С18. 1580
Таблиця 38
ІЇСМ5 Час
Пр. Структурна формула умови утримування м/х
Мо проведення (хв) ІМАНІ" аналізу Мо оно Св
М я Н 442 - сто 0Мя | 5О0Б-АдДОБ5 1,21 786 м СЕЗ обом Е и Не
Продовження таблиці 38 оно СЕЗ зм
М. АН 443 Ото І 800-ААОБ 1,22 800 . МСЕ
Оу Е
СА в оно що со
М Н
444 М ме) і ЗОО-АдДОБ 1,24 814
МСЕ о ее
СА в оно СЕ ов 445 мо не 500-ААОБ 1,23 814
МСЕ. кое и 1581) «Приклади 446 і 447»
Для синтезу сполук, описаних у наступній таблиці, використовували відповідне йодидне похідне прикладу 417, З-морфолінопропан-1-амін і 2-морфоліноетанамін і проводили такі ж операції, як у прикладі 417. 115821
Таблиця 39
ІЇСМ5 умови Час
Пр. м/7
Структурна формула проведення утримування
Ме : (Мені аналізу (хв)
Мо оно Стз
Со
М. н м шо ши 446 яд 5О0-ААБО 0,88 784
З
Е
М в оно СЕЗ оо
М. щи 447 прин 800-ААБО 0,87 770 ва "М ЗСЕ. о нм Е о (1583) «Довідковий приклад 113»
Метил 1-((метиламіно)циклопентанкарбоксилат 4-толуол-сульфонат
Перша стадія
Метил 1-(третбутоксикарбоніл)аміно)циклопентан карбоксилат 115841 но
Су чови
СОСНУ
(1585) 1-Аміноциклопентанкарбонової кислоти гідрохлорид (3,00 г, 18,1 ммоль) розчиняли в метанолі (18,0 мл), потім додавали тіонілхлорид (1,32 мл, 18,1 ммоль) при 02С, їі суміш перемішували в атмосфері азоту при 502С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і до отриманого залишку додавали воду (6,00 мл) і триетиламін (7,55 мл, 54,3 ммоль). До цього розчину додавали дитретбутил-дикарбонат (3,95 г, 18,1 ммоль) і третбутилметиловий ефір (24,0 мл), і суміш перемішували при 502С протягом 1 години. Водний шар відокремлювали, до органічного шару додавали тетрагідрофуран (9,00 мл) і концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали тетрагідрофуран (15,0 мл) і концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки у вигляді блідо-жовтого масла. (1586) "Н-ЯМР (0М50-06) 5: 7,28 (1Н, ушир.с), 3,58 (ЗН, с), 2,10-1,80 (4Н, м), 1,67-1,55 (АН, м), 1,36 (9Н, с). (1587) Друга стадія
Метил 1-((третбутоксикарбоніл)метиламіно)циклопентан-карбоксилат 11588)
Нз3Со
Су ови
СОН»
І1589| Метил 1-((третбутоксикарбоніл)аміно)циклопентан-карбоксилат, отриманий на першій стадії, розчиняли в 1-метил-2-піролідиноні (24,0 мл), потім додавали гідроксид натрію (1,45 г, 36,2 ммоль) і метилиодид (3,38 мл, 54,3 ммоль), і суміш перемішували при 502С протягом 7 годин. До цієї реакційної суміші додавали воду (30,0 мл) при кімнатній температурі й екстрагували два рази ізопропілацетатом (15,0 мл). Отриманий органічний шар промивали послідовно 1095 водним розчином тіосульфату натрію (15,0 мл) і 10 95 водним розчином хлориду натрію (15,0 мл). Отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (5,88 г, 83 Убв).
Коо) (1590) "Н-'ЯМР (0М50-О6) 6: 3,60 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, с), 2,20-2,10 (2Н, м), 1,96-1,87 (2Н, м), 1,75-1,60 (4Н, м), 1,34 (9Н, с). (1591) Третя стадія
Метил 1-(метиламіно)циклопентанкарбоксилат 4-толуол-сульфонат 115921
Но
См св
ТобОї СОН» (1593 Названу сполуку синтезували З 1-(трет- бутоксикарбоніл)аміноуциклопентанкарбонової кислоти таким же методом, як у довідкових прикладах 87 і 88. (1594) «Довідковий приклад 114» 2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-бензальдегіду гідрохлорид 11595)
(в)
Н НСІ
Е о ро
КОС
15961) 2,3-Дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|-бензальдегід (200 мг, 0,73 ммоль) розчиняли в 1 мл диметоксіетану. Додавали піридину гідрохлорид (85 мг, 0,73 ммоль), і суміш перемішували. Кристали, що утворилися, фільтрували і сушили при зниженому тиску з одержанням названої сполуки (68 мг, 30 б).
І1597| "Н-ЯМР (0М50-Ов) 0: 10,99 (1Н, ушир.с), 10,07 (1Н, с), 7,73 (1Н, м), 7,30 (1Н, м), 4,67 (2Н, т, уУ-4,9 Гц), 3,75 (2Н, т, 9У-5,1 Гу), 3,30 (ЗН, с), 3,30-3,74 (АН, м), 2,87 (ЗН, рга, 9У-3,7 Гу). 11598) Фармакологічні випробування
Приклад випробування 1: Інгібуючий вплив на поглинання ЗРО: у мембранних везикулах щіткової облямівки тонкого кишечнику щурів
Мембранні везикули щіткової облямівки (ВВМУ5) готували, використовуючи верхню область тонкого кишечнику кожної із самок мишей лінії УмМієїаг (у віці 4-5 тижнів). Приготування мембранних везикул щіткової облямівки проводили методом Мигег еї аїЇ. (Мигег Н, Норгег М,
Кіппе А. Бодіит/ргоюп апіїроп іп бгизп-рогаеєг-тетьгапе мезісіев ізоЇїаїейд їот гаї 5таї| іпсезііпе і
Кідпеу. 1976. У Ат бос Мернго!. 1998 дап; 9 (1): 143-50). Активність мембранних везикул щіткової облямівки тонкого кишечнику відносно транспортування 33РО. визначали методом швидкої фільтрації. Кожну випробовувану сполуку додавали при кінцевій концентрації 1 мкМ до буфера
А (110 мм Масі, 60 мМ маніт і 10 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5)), що містить 340 кілобекерель/мл ЗРО», або ОМ5О додавали до буфера В (110 мм КСІ, 60 мМ маніт і 10 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5)), що містить 340 кілобекерель/мл ЗРО», і кожен отриманий розчин додавали в зразок мембранних везикул щіткової облямівки і давали можливість відбутися взаємодії протягом 60 секунд. Потім у кожну реакційну суміш додавали дуже холодний буфер С (110 мМ Масі, 1 мМ КНегРоОх і 10 мМ
НЕРЕЗ (рН 7,5)), і реакційну суміш відразу ж фільтрували з відсмоктуванням через міліпоровий фільтр. Фільтр промивали буфером С, і кожен зразок потім розчиняли в рідкому сцинтиляторі.
Кількість 33РО:;, поглинену мембранними везикулами щіткової облямівки, визначали за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. Ступінь інгібування визначали за наступною формулою: 1599 Ступінь (95) інгібування - (1 - (кількість 33РОх, поглинена ВВМУ»5, підданих обробці уведеною випробовуваною сполукою і буфером А - кількість ЗРО», поглинена ВВМУ5, підданих обробці введеним ЮОМ5О і буфером В) / (кількість ЗРО», поглинена ВВМУ»5, підданих обробці введеним ЮОМ5О і буфером А - кількість ЗРО, поглинена ВВМУ»5, підданих обробці введеним
РМ5О і буфером В)) х 100
Ступінь інгібування поглинання ЗРО. у мембранних везикулах щіткової облямівки тонкого кишечнику щурів при впливі 1Т мкМ випробовуваної сполуки (ступінь інгібування поглинання) наведений в таблицях 40-1-40-8.
ГП 60
Таблиця 40-1
Ступінь інгібування Ступінь інгібування
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) (1 мкм) (1 мкм) 777784 89 77796 ЇЇ ..юЮюЮюЙю.80 г ж 7776 /Ї щЩщя«ая8' г | 7797. ....89 271 177111111171698 77788. 980 г щЩ БЖ. 281 Г171111111137 нини шишш 98.6 г щю щ
Продовження таблиці 40-1 77607 Ї171111111178 116011)
Таблиця 40-2
Ступінь інгібування Ступінь інгібування (1 мкм) (1 мкм) 777795. ЇЇ .ЮюЮЙМЬ(6Ч 80 сс 765 2 Щ/ щ:х 98 ДЮ Р | 777796. ..юЮюЮюЙю.83 г щ щЖш/ 766 | щ М 96 Ж | 77787. .....89 7779853 768 2 Щ/ щ щ(Б84 Ж | 777789. ....82 2 щЩ ЗБ 777698 | щ 74 Д ЖФщГ| 700 .Ї 77769 2 щ щФ/ 27771118 нини шшшш 83 Ї11111117190 | 7.14 | 86 786 ЇЇ 7778 г щЩ З 2898 11111116. 77120... | .ЮЙКвбв щжЮ 80117119 11
Продовження таблиці 40-2
Таблиця 40-3 опенн| Ж 000опене
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) (1 мкм) (1 мкм) 1177157... | .ЮЙМЦД.Ц898 5 БЖБюкщ 7771598... | .ЮЙЮЙМЦ 898 г щ 2ЗЖКЖ 7185... | щл 950 жк Кжб(УМі 136. | Й 804с2с нини ши л82 | 77777786
ГП 6ОЗІ
Таблиця 40-4 опенн | Ж 000опене
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) (1 мкм) (1 мкм) 71187. 77778 г щжЖ юьмРГБг/ 7771220... | .ЮЙЙ. 96 Дж ЬБщ1Кш кКю ю
Продовження таблиці 40-4 7194 | ..ЮюЮюЮКЮКЮюяо сю 7196... | Й. г щжЖ юкз 772007... | .ЮюЮЙЮЙЮКЮК78077сСс7с2 2231 | 11111180 77205... | .-.иЙЙ 86 6ДЮБ.М6ДБжюБвкхжЬш | 7771236. | Й йо, //Г/(А 777208... | .ЙЮЙЮЙЮД90 г южюжщю нини ши 12 | 7777/7698 2 щДщ ЖФГБЕе 1212 | ..7798.4щДщДюЙ 7215... | ..ЮКД866ДБ1. Ж /лІ 116041
Таблиця 40-5 о ми св се СО
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) 1 мкм 1 мкм 725 | (8 г Ж 7263. | (66 КЗ .269, | Ю.Й 3 8071. нини гшшш
Продовження таблиці 40-5 305 | Р 66 Д -юГгК 216 | .(ЮЙ.68 щДюБКБКС 7218. | .(ЮЙЙЙ/69 6Джю5ЬБББщДЖЬ | 7.7309 | .-.ЮюЮЙ.(«и и 68 г щДщ 165)
Таблиця 40-6 опе СУК 000опеюм
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) (1 мкм) (1 мкм) 88811166 88911166 вав
Таблиця 40-7 стен | Ж | 0 пен
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) (1 мкм) (1 мкм) нина 116071
Таблиця 40-8 опе СУКОШ 000опеюм
Приклад Мо поглинання (95) Приклад Мо поглинання (95) (1 мкм) (1 мкм) (1608) Приклад випробування 2: Інгібуючий вплив на поглинання ЗРО клітинами людини, які експресують Марі-ПЬ
Клітини СНО трансфікували за допомогою плазмід експресії Марі-ІЬр людини і за допомогою бс418а одержували лінію клітин людини, яка стабільно експресує Марі-ІІЬ. Клітини людини, які стабільно експресують Марі-ІІБЮ, висівали в 96-ямковому планшеті і інкубували протягом ночі в
Со» інкубаторі. Середовище заміняли на буфер А (145 мм холінхлорид, З мМ КСІ, 1 мМ Сасіг, 0,5 мМ Масі»г, 5 мМ глюкоза і 5 мМ МЕЗ (рН 6,5)) і потім заміняли на буфер В (145 мМ Масі, З
ММ КСІ, 1 мМ Сасіг, 0,5 мМ Маосіг, 5 мМ глюкоза і 5 мМ МЕЗ5З (рН 6,5)), доповнений кожною випробовуваною сполукою при кінцевій концентрації 1,3, 10 або 30 мкМ, або на буфер А, доповнений ОМ5О. Через заданий час додавали 1/20 об'єму буфера А, що містить ЗРО», і давали можливість відбутися взаємодії при кімнатній температурі. Після промивання дуже холодним буфером А у кожну реакційну суміш додавали рідкий сцинтилятор, і кількість поглиненого З3РОї вимірювали за допомогою сцинтиляційного лічильника ТорСоишпі. Ступінь інгібування визначали за наступною формулою: 16091 Ступінь (95) інгібування - (1 - (кількість З3РО»4, поглинена в ямці, підданій обробці уведеною випробовуваною сполукою і буфером В - кількість ЗРО», поглинена в ямці, підданій обробці введеним ЮОМ5О і буфером А) / (кількість З33РО», поглинена в ямці, підданій обробці введеним ЮОМ5О і буфером В - кількість ЗРО», поглинена в ямці, підданій обробці введеним
РМ5О і буфером А)) х 100
Значення ІСво (мкМ) розраховували з прямої, побудованої по двох точках, що перетинає величину 50 95 ступеня інгібування. Значення ІСво для деяких сполук відносно поглинання ЗРО клітинами людини, які експресують Марі-ІІЬ, наведені в таблицях 41-1-41-7. 610
Таблиця 41-1 771117.14....1..ЙюЙИКмж88 2 щЩ 77177123 .1...7.7.7...68 2 щЩщ 22711190 7760188 28311160 77777661 173 77777681 26 2 щ 77757698... ї1 89
А 661 711.76. ї 66 ДЗ 222771111111111898 2 щЩщ 280111171111111111251С
Таблиця 41-2 77117861 53 щ 22898 17111111148 90111111 24 11171122. |...7.юЮ77/.86 2 щЩ 77177961. 28 щЩщ Р"( " 77177981. 106 77779981 43 2 щЩщ | 117130. ...7..89 7157 1111698 2 щ 16121
Таблиця 41-3 1021507 177111111190 77168777. 1... 68 2 щЩщ Р'
Продовження таблиці 41-3 7.208777. | ..ЙЮЙЮюЮД66.щДЮЄКЬКмКБК 1613)
Таблиця 41-4 777.26 1777786 11171216. 177711111180 77717.7.24977 | ...7.7.98 2 щ 12211166 7111255... |...ЙЮЙБ.Б. 98 щ 1111257. | ..ЮюЮюЮКД60гсСс 777. 26в2 17777199 2 щЩ Ж
Таблиця 41-5 11112181 66 2 117815. ....98 2 щЩ В 117817. 1..96 1127818 1777777111786 нннллишши киш 77777846 |. .69 1615)
Таблиця 41-6 77777888... 1.69
Продовження таблиці 41-6 7717177897... Її. .86 77777898... 99 2 щ ЛЗБ(/ 7711.407 1.69 (1616)
Таблиця 41-7 77723717 89 (16171
Приклад випробування 3: Інгібуючий вплив на поглинання РО. клітинами людини, які експресують РІТ-1
Клітини СНО трансфікували за допомогою плазмід експресії РіТт-1 людини або порожніх векторів для одержання клітин людини, які експресують РІТ-1, і клітин людини, які експресують порожній вектор. Клітини людини, які експресують РІТ-1, або клітини людини, які експресують порожній вектор, висівали в 96-ямковому планшеті і інкубували протягом ночі в СО?» інкубаторі.
Середовище заміняли на буфер А (145 мМ холінхлорид, З мМ КСІ, 1 мМ Сасі», 0,5 мМ Мосі», 5
ММ глюкоза і 5 мМ МЕЗ5 (рн 6,5)) і потім заміняли на буфер В (145 мМ Масі, З мМ КСІ, 1 мм
Сасі», 0,5 мМ Масі», 5 мМ глюкоза і 5 мМ МЕЗ (рН 6,5)), доповнений кожною випробовуваною сполукою при кінцевій концентрації 0,24, 1,2, 6 або 30 мкМ, або на буфер В, доповнений ОМ5О.
Через заданий час додавали 1/20 об'єму буфера А, що містить ЗРО», і давали можливість відбутися взаємодії при кімнатній температурі. Після промивання дуже холодним буфером А у кожну реакційну суміш додавали рідкий сцинтилятор, і кількість поглиненого З3РО вимірювали за допомогою сцинтиляційного лічильника ТорСоипі. Ступінь інгібування визначали за наступною формулою: 1618) Ступінь (95) інгібування - (1 - (кількість ЗРО», поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують РіТт-1, у яку додали сполуку - кількість ЗРО, поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують порожній вектор, у яку додали сполуку) / (кількість ззроОз, поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують РІіТ-1, у яку додали ОМ5О - кількість ЗРО», поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують порожній вектор, у яку додали ОМ5О)) х 100
Значення ІСво (мкМ) розраховували з прямої, побудованої по двох точках, що перетинає величину 50 95 ступеня інгібування. Значення ІСзо для деяких сполук відносно поглинання РО клітинами людини, які експресують РІТ-1, наведені в таблиці 42.
І1619)І
Таблиця 42
Приклад Мо ІСво (мкМ) 6108 (16201 Приклад випробування 4: Інгібуючий вплив на поглинання ЗРО клітинами людини, які експресують Ріт-2
Клітини СНО трансфікували за допомогою плазмід експресії РіТт-2 людини або порожніх векторів для одержання клітин людини, які експресують РІТ-2, і клітин людини, які експресують порожній вектор. Клітини людини, які експресують РІіТ-2, або клітини людини, які експресують порожній вектор, висівали в 96-ямковому планшеті і інкубували протягом ночі в СО?» інкубаторі.
Середовище заміняли на буфер А (145 мМ холінхлорид, З мМ КСІ, 1 мМ Сасі», 0,5 мМ Мосі», 5
ММ глюкоза і 5 мМ МЕЗ5 (рн 6,5)) і потім заміняли на буфер В (145 мМ Масі, З мм КС, 1 мм
Сасі», 0,5 мМ Масі», 5 мМ глюкоза і 5 мМ МЕЗ5 (рН 6,5)), доповнений кожною випробовуваною сполукою при кінцевій концентрації 0,24, 1,2, 6 або 30 мкМ, або на буфер В, доповнений ОМ5О.
Через заданий час додавали 1/20 об'єму буфера А, що містить РО», і давали можливість відбутися взаємодії при кімнатній температурі. Після промивання дуже холодним буфером А у кожну реакційну суміш додавали рідкий сцинтилятор, і кількість поглиненого З3РО вимірювали за допомогою сцинтиляційного лічильника ТорСоипі. Ступінь інгібування визначали за наступною формулою: 116211 Ступінь (95) інгібування - (1 - (кількість ЗРО», поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують РіТ-2, у яку додали сполуку - кількість 3РО»4, поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують порожній вектор, у яку додали сполуку) / (кількість ззроОз, поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують РІіТ-2, у яку додали ОМ5О - кількість ЗРО», поглинена в ямці, що містить клітини людини, які експресують порожній вектор, у яку додали ОМ5О)) х 100
Значення ІСво (мкМ) розраховували з прямої, побудованої по двох точках, що перетинає величину 50 95 ступеня інгібування. Значення ІСвхо для деяких сполук відносно поглинання ЗРО клітинами людини, які експресують РІТ-2, наведені в таблиці 43. 16221
Таблиця 43
Приклад Ме ІСво (мКкМ) 11623) Приклад випробування 5: Пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці при викликаній аденіном нирковій недостатності у щурів
Аденін примусово вводили перорально самцям щурів лінії М/і«їаг (у віці 7-8 тижнів) з метою порушення функції нирок, у результаті чого одержували модель гіперфосфатемії (Каїзитаїйа К,
Кизапо К, Нігаїа М, Т5ипеті К, Мадапо М, ВиїКе 5К, РиКизпіта М. 5емеїатег Нуагоспіогіде ргемепів есіоріс саІсіїісаноп апа гепа! озіводузорну іп спгопіс гепаї Тайшге гаї5. Кідпеу Іпї. 2003
Аца; 64 (2): 441-50). Кожну випробовувану сполуку змішували з кормом у співвідношенні 0,1 95 за масою. Тварині вводили задану кількість корму протягом З днів. Групу, у якій уводили корм без доданої випробовуваної сполуки, використовували як референтну патологічну групу, і групу, яку не піддавали впливу аденіну і якій вводили корм без добавки випробовуваної сполуки, використовували як нормальну групу. Через З дні після початку уведення випробовуваної сполуки збирали кров з яремної вени і збирали сироватку. Концентрації фосфору в сироватці визначали методом Фіске-Субарроу. Ступінь пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці визначали за наступною формулою: (1624) Ступінь (95) пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці - (1 - Кконцентрація фосфору в сироватці в патологічній групі, обробленій випробовуваною сполукою) - (концентрація фосфору в сироватці в нормальній групі)| / Кконцентрація фосфору в сироватці в референтній патологічній групі) - (концентрація фосфору в сироватці в нормальній групі)|) х 100
У результаті було підтверджено, що кожна випробовувана сполука має ефект пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці. У таблиці 44 наведений ступінь (95) пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці для кожної випробовуваної сполуки. 1625)
Таблиця 44-1
Пр Ступінь
Ме Структурна формула Назва сполуки пригнічення
Й Чо
Се 6-Ц2,3-Дифтор-4-(2-(2- оно Й метоксіетил(метил)аміно |- в етокси|феніл|метил|-9-гідрокси-5- 13 -е ра а метил-7-оксо-М-(4-«трифторметил)- 25 90 5 с Ї 2-Іб6-«трифторметил)піримідин-4- реа в іл|Іфеніл/|-5,6-діазаспіро-|З.5|нон-8- о Й Е ен-8-карбоксамід
Тк | 7-Ц2,8-Дифтор-4-(2-(2- ся о Й метоксіетил(іметил)аміно|-
Я етокси|феніл|метил|-10-гідрокси-6- 14 ра метил-8-оксо-М-(4-(«трифторметил)- 39 96 р ща Ї в 2-Іб6-«трифторметил)піримідин-4-
ІЩЕ Го й ге іл|Іфеніл/)-6,7-діазаспіро-|4.5|дец-9- збто Е ен-9-карбоксамід
Е
Бе оно Е (4ай)-1-(2,3-Дифторфеніл)-метилі- 4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-І|4- 24 Обов (трифторметил)-2-І6- 24 ві змо М (трифторметил)-піримідин-4-
КД, іл|феніліІ-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2- й в БІ-піридазин-3-карбоксамід
Е
Е
Продовження таблиці 44-1 й (4ав)-М-(2-(6-Ціано-5-
Й метилпіримідин-4-іл)-4- т ї 7 (трифторметил)фенілі-1-((2,3- 22 себе ї дифтор-4-(2-морфолін-4- ов 9, п/о о ілетокси)феніл|метилі-4-гідрокси- о77у м да-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5Н-
Сопонно ; м піроло/1,2-БІпіридазин-3-
Й карбоксамід ее (4ай)-М-(2-(2-Ціанопіридин-4-іл)-4- осн о Е (трифторметил)-феніл|-1-|(2,3- со дифтор-4-(2-морфолін-4- 52 Моюзо 000 ілетокси)феніл|-метил|-4-гідрокси- 20 96 о с | щ да-метил-2-оксо-6,7-дигідро-5|Н-
М моно й Що; піроло|1,2-б|Іпіридазин-3-
Ї карбоксамід 1626)
Таблиця 44-2 р 6-(А-ІЇ(4ан)-4-Гідрокси-4а-метил-2- он о Е оксо-3-(4-(трифторметил)-2-І(6- сеоз (трифторметил)піримідин-4- 129 и ілфеніл|карбамоїл)-6,7-дигідро- 17 95 би ок | БН-піроло|1,2-5|-піридазин-1- о З й в ілметилІ|-2,3-дифторфенілі|гекс-5- но ше инова кислота
Пк. її 71 (аав)-1-Ц2,3-Дифтор-4-(3- ша морфолін-4-ілпроп-1-ін-
М ше; щ ілфеніл|метил|-4-гідрокси-4а- 140 м метил-2-оксо-М-(4-«(трифторметил)- 39 96 ри в вче 2-Іб6-«"«трифторметил)піридин-З-іл|- ше й феніліІ-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2- ще Б|Іпіридазин-3-карбоксамід
ІФ) он Се (4ав)-1-(Ц4-(3-К28)-2,3- й Дигідроксипропокси|пропокси)|-2,3-
М дифторфеніл|метил)і-4-гідрокси-4а- 147 7 І р метил-2-оксо-М-І4-(трифторметил)- 35 96 йо 2-Іб6-«"«трифторметил)піридин-З-іл|-
ЕЕ феніл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2- шашо й Б|піридазин-3-карбоксамід гео | (ав)-(ача- (ев) -2,3- оно Е Дигідроксипропокси|бутокси|-2,3- се М дифторфеніл|метил)і-4-гідрокси-4а- 152 МО ев метил-2-оксо-М-І4-(трифторметил)- 26 96 ви й Е 2-Іб6-«трифторметил)піримідин-4- ка а ілфеніл|-6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2-
Б|Іпіридазин-3-карбоксамід
Продовження таблиці 40-2
Е (4ав)-1-(4-(6-К28)-2,3- оно МЕ Дигідроксипропокси|гексокси|-2,3- с М дифторфеніл|метил)-4-гідрокси-4а- 156 но в: я метил-2-оксо-М-(2-«трифторметил)- 24 9; ної о Мч. 4-(б-«(трифторметил)піридин-З-іл|- пра піримідин-5-іл|-6, 7-дигідро-5Н- со мі ЕЕ піроло|(1,2-бІпіридазин-3- карбоксамід 16271
Таблиця 44-3 он 4 (4аВ)-1-(2,3-Дифтор-4-(2-
М нк морфолін-4-ілетокси)феніл|-метилі- о 4-гідрокси-4а-метил-2-оксо-М-|4- 157 - (трифторметил)-2-І6- ЗО бо 4 с Ге (трифторметил)-піримідин-4- іл|Іфеніл)|-6, 7-дигідро-5Н-піроло|1,2- го Р БІ-піридазин-3З-карбоксамід
Е она (4ай2)-1-(2,3-Дифтор-4-(морфолін- 4-ілметил)феніл|-метил|-4-гідрокси- й да-метил-2-оксо-М-|(4- 164 виш (трифторметил) 26 | 1495 їх: (трифторметил)піридин-3-іл|феніл|- го 6,7-дигідро-5Н-піроло|1,2- це Е Б|Іпіридазин-З-карбоксамід;
С гідрохлорид
Е
Ве он о щ І (4аН)-М-(4-Бром-3,5-дифторфеніл)- се М Е 1-(З-хлор-2-фтор-феніл)метил|-4- 196 М. о гідрокси-4а-метил-2-оксо-6, 7- 35 9о дигідро-5Н-піроло|1,2-б|піридазин-
З-карбоксамід
Е сі
Їк (35)-3-третбутил-1-(2,З-дифтор-4- оно Й (2-морфолін-4-іл- оо етокси)феніл|метил)-4-гідрокси-2- 264 рн метил-6-оксо-М-(4-(трифторметил)- 1595
І Ї є 2-Іб-«(«трифторметил)піримідин-4- її уо ОО іл|феніл|-ЗН-піридазин-5- то я карбоксамід
Продовження таблиці 44-3 он о що (35)-3-третбутил-М-|4-хлор-2-І6- зеичо (трифторметил)-піримідин-4- 265 рн й ще іл|ІфеніліІ-1-Ц2,З-дифтор-4-(2- 14 94
Се морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі- о б Со " 1 4-гідрокси-2-метил-б-оксо-ЗН- о Й Й піридазин-5-карбоксамід 16281
Таблиця 44-4 он о їй (35)-З-третбутил-М-І4-хлор-2-(6- я (трифторметил)піридин-3-іл|феніл|- ри: 1-(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4- о 267 ІН Що | ілетокси)-феніл|метил|-4-гідрокси- 18 76 т Ге 2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5- -З--то т я карбоксамід сно 21 (85)-3-третбутил-М-І(4-хлор-2-(6- о метилсульфанілпіридин-3- 269 со зо й т іл)уфеніл|-1-(2,З-дифтор-4-(2- 15 9
КИ морфолін-4-ілетокси)-феніл|метилі- о щщ 4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗІН-
Мито Е ше піридазин-5-карбоксамід
Е
Й Е - он о Е (35)-3-третбутил-М-(2-(6-ціано-5- щ метилпіримідин-4-іл)-4- 270 ря (трифторметил)феніл|-1-(2,3- 20 9 пото І | дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)- й 773 Зк ем феніл|метил)і-4-гідрокси-2-метил-6-
УС, оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід
Е оо СЕ 6-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4- ілетокси)феніл|-метил|-9-гідрокси- ди 5-метил-7-оксо-М-|4- 317 ялин (трифторметил)-2-І6- 22 96 97 су | сеа (трифторметил)піримідин-4- пр іл|феніл/|-5,6-діазаспіро-|З.5|нон-8- й І й ен-8-карбоксамід оо 7 7-(2,3-Дифтор-4-(2-морфолін-4- ди ілетокси)феніл|-метил|-10-гідрокси- я б-метил-8-оксо-М-(4- 318 ши й (трифторметил)-2-|6- 32 95 а є се (трифторметил)-піримідин-4-
Со, й іл|Іфеніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9- / ен-9-карбоксамід
П1629І
Таблиця 44-5 й
Й 5-(2,3-Дифтор-4-Ц10-гідрокси- он Й б-метил-8-оксо-9-|((4-
У (трифторметил)-2-І(6- й (трифторметил)піримідин-4- о 333 ко вон ; ілфеніл|карбамоїл|-6,7- В зе о кі | й діазаспіро|4.5|дец-9-ен-7- порча і іл|метилІ|фенокси|пентанова но о Е кислота г є оно Е 6-(2,3-Дифтор-4-(2-К25)-2- (метоксиметил)піролідин-1-
Ми: іл|етокси|феніл|метилі|-9- ил 2 гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- о
ЗАЗ С | у (трифторметил)-2-І6- 19 76 м є (трифторметил)піримідин-4- щи ; й іл|Іфеніл)|-5,6-діазаспіро-
С і! ІЗ.5|нон-8-ен-8-карбоксамід а--
Е і 7-Ц2,3-Дифтор-4-(2-
ПИШИ Й Іметил(оксетан-З3-іл)аміно-
Осо етокси|феніл|метил|-10- гідрокси-б-метил-8-оксо-М-(4- о по пит» С | (трифторметил)-2-(6- 257
Бе Й (трифторметил)піримідин-4-
ГО) іл|фенілі-6,7-діазаспіро- м д яилтю | Й І4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід 11630) Приклад випробування 6: Пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці при викликаній аденіном нирковій недостатності у щурів
Кожного щура з нирковою недостатністю, викликаною аденіном, готували так само, як у прикладі випробування 5. Кожну випробовувану сполуку змішували з кормом у співвідношенні 0,05 95 за масою. Тварині вводили задану кількість корму протягом 8 днів. Групу, у якій уводили корм без доданої випробовуваної сполуки, використовували як референтну патологічну групу, і групу, яку не піддавали впливу аденіну і якій вводили корм без добавки випробовуваної сполуки, використовували як нормальну групу. Через 8 днів після початку уведення випробовуваної сполуки збирали кров з яремної вени і збирали сироватку. Концентрації фосфору в сироватці визначали методом Фіске-Субарроу. Ступінь пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці визначали за наступною формулою: (1631) Ступінь (95) пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці - (1 - Кконцентрація фосфору в сироватці в патологічній групі, обробленій випробовуваною сполукою) - (концентрація фосфору в сироватці в нормальній групі)) / Кконцентрація фосфору в сироватці в референтній патологічній групі) - (концентрація фосфору в сироватці в нормальній групі)|) х 100
У результаті було підтверджено, що кожна випробовувана сполука має ефект пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці. У таблиці 45 наведений ступінь (95) пригнічення росту концентрації фосфору в сироватці для кожної випробовуваної сполуки. 116321) (Таблиця 45)
Таблиця 45
Пр Ступінь
Ме Структурна формула Назва сполуки пригніченн
Й я (96) 7-(4-(3- в, (Диметиламіно)-2,2- вно в диметилпропокси)-2,3- дифторбензил)-10- й м гідрокси-б6-метил-8- д14 - р ра НН оксо-ІМ-(4- 37 95 - | й (трифторметил)-2-(6- а м й (трифторметил)піримід ща й є ин-4-ілуфеніл)-б, 7- діазаспіро-І|4.5|дец-9- і ен-9-карбоксамід 6-(2,3-Дифтор-4-(1-(2- ее метоксіетил)лазетидин- оно й З-іл|иксифеніл|метилі|-
Чер 9-гідрокси-5-метил-7-
Ко й оксо-М-|4- о 416 яти о С ГГ. (трифторметил)-2-І(6- 38 зе го ти й (трифторметил)піримід тоди тв и Й ин-4-іл|Іфеніл|-5,6- є діазаспіро-І|3.5|нон-8- ен-8-карбоксамід 7-Ц2,3-Дифтор-4-|4-
Іметил-(25, ЗВ, 4В, й 58)-2,3,4,5,6-
Й пентагідроксигексиліа "От ! міно|-4-
Осо оксобутокси|феніл|мет 418 ра НН. илІ|-10-гідрокси-6- 38 90 сно он т, метил-8-оксо-М-|4- не. Коли шо (трифторметил)-2-(6- пиши а: й (трифторметил)піримід
Й І ин-4-ілІфеніл|-6,7- діазаспіро-І|4.5|дец-9- ен-9-карбоксамід

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: Формула 1 3 МО ши ше З М су ВЗ ;() де В", В" їі В» мають значення, визначені в одному з наступних (1) або (2): (1) 2" являє собою атом водню, метил або етил; В? являє собою Сі-галкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору, або феніл; та В: являє собою Сі-залкіл; та
    (2) ВА ї В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С4-є насичене карбоциклічне кільце; та В" являє собою метил; ВЗ являє собою лінійний Сз, С5, Св або Свалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками Ви, або ВЗ являє собою метил, заміщений Не; кожний Вп незалежно вибраний із атома фтору, (етокси)карбонілу і -ОСНоСНг)2ОСсН.; Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками Ка, або індоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками Ва; кожний На незалежно вибраний із атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, метоксикарбонілу, оксетанілокси, тетрагідропіранілокси, метоксіетилпіролідинілокси, метоксіетилазетидинілокси, метилпіперидинілокси, Сі, Сз, Св і Сталкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В", С2-77алкінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В", Сівалкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками "г, етилтіо, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В"З, групи -"О(СНг)а)д-МАВи2 (де д1 являє собою ціле число, вибране із 1-4, і д2 являє собою ціле число, вибране із 2-6), групи -««О(СНг)п)2г-С(О)МАЗА (де /1 являє собою ціле число, вибране із 1-4, і г2 являє собою ціле число, вибране із 1-4), групи -««"О(СНег)»1)52-МА-С(О) В (де 51 і 52 кожний незалежно являє собою ціле число, вибране із 2-4), групи -СОМ(СНз)-(СНг)зОСснН», піридинілу і групи -МА"9Н»о; ВО, А", В": ї ДЗ кожний незалежно вибраний із атома галогену, гідрокси, карбокси, С:-валкокси, необов'язково заміщеного однією або декількома гідроксигрупами, метоксіетокси, метоксикарбонілу, групи -(О(СіНг)г2г)3-ОН, групи -(Ф(СНг)2)2-ОН, циклопентилу, необов'язково заміщеного гідрокси, азетидинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними із атома фтору, метилу і метокси, тетрагідрофурилу, піролідинілу, необов'язково заміщеного оксо, метоксиметилу, метоксієтилу і метоксикарбонілу, піперидинілу, необов'язково заміщеного морфолінілу, піперазинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними із оксо, метилу, гідроксіетилу, метоксієтилу, гідроксипропілу, гідроксіетоксіетилу, метилсульфонілу і М,М-диметилкарбамоїлу, морфолінілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними із оксо і метилу, піридинілу, триазолілу і групи -МАЗАО; Зо Аг являє собою феніл, фурил, піридиніл або піримідиніл, де феніл, фурил, піридиніл і піримідиніл кожний необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із ВБ, Вс і Ва; ВР, Ас і Ва кожний незалежно вибраний із метоксіетокси, атома галогену, метилу, трифторметилу, групи -5Е5, ціано, піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками А", фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В", піридинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В'», піримідинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В", тієнілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В", і хінолінілу; кожний В"" незалежно вибраний із атома фтору, атома хлору, атом брому, ціано, нітро, метилу, трифторметилу, метокси, трифторметокси, етокси, метоксикарбонілу, групи -МСНзаСНгСО»СН 5, групи -«502ММег, метилтіо і 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептилу; ВЗ являє собою атом водню або необов'язково метоксизаміщений С: -галкіл; В являє собою необов'язково метоксизаміщений С. -валкіл, метоксикарбонілметил, гідроксизаміщений етил, групу -«СН(ІСООН)-(СНег)-СООН, групу -(СНг)»2- ЗОЗН, групу -СН(СООН)-(СНг)-5ОзН, 4-6-членний оксациклоалкіл або групу -(СНг)2-О-(СНг)»- С(О)МА»ВАе»; В" являє собою атом водню або метил; І: являє собою метоксієтил, 2,3-дигідроксипропіл або 2,3,4,5,6-пентагідроксигексил; ВЗ являє собою атом водню або метил; АД" являє собою 2,3-дигідроксипропіл або 2,3,4,5,6-пентагідроксигексил; БО В являє собою атом водню; В являє собою 2,3,4,5,6-пентагідроксигексил; В? являє собою атом водню або С.-залкіл; В являє собою -(СНг)2-МІАбоде! (Вес являє собою метил, і ВУ! являє собою метоксіетил, або Нео і ВУ! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати морфоліно); В ї В кожний незалежно вибраний із атома водню і С.-залкілу; ВЗ являє собою атом водню або метил; та В? являє собою 2,3-дигідроксипропіл або 2,3,4,5,6-пентагідроксигексил.
    2. Сполука за п. 1, де ВЬ являє собою метоксіеєетокси або атом галогену; 60 Вс являє собою атом галогену, метил, трифторметил або групу -5Е5; та
    Ва являє собою ціано, атом галогену, метил, трифторметил, піперидиніл, необов'язково заміщений групою -502ММег, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", піридиніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", піримідиніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", тієніл, необов'язково заміщений групою -502ММег; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    З. Сполука за п. 1, де Ка незалежно вибраний із атома галогену, гідрокси, ціано, метилу, карбоксигексилу, пропілоксипропілу, заміщеного гідроксигрупою, метокси, дифторметокси, трифторметокси, М-метоксіетил-М-метиламіноетокси, М-2-метокси-1,1-диметилетил-МІ- метиламіноетокси, М-2-метокси-2,2,.-диметилетил-М-метиламіноетокси, морфоліноетокси, 2- морфоліно-1,1-диметилетокси, 2-морфоліно-1-метилетокси, 2,3-дигідроксипропоксипропокси, 2,3-дигідроксипропоксибутокси, 2,3-дигідроксипропоксипентокси, 2,3- дигідроксипропоксигексилокси, гідроксипропоксипентокси, гідроксипропоксибутокси, гідроксипропоксипропокси, гідроксіетоксипентокси, гідроксіетоксибутокси, гідроксіетоксипропокси, карбоксипентинілу, карбоксигептинілу, морфолінопропінілу, етинілу, гідроксибутинілу, гідроксипентинілу, гідроксигептинілу, 2,3-дигідроксипропоксигептинілу, 2,3- дигідроксипропоксибутинілу, ІНО--СНеСНгО)з|пропінілу, НОСНСНоО-пропінілу, ІНО- (СН:СНгО)г|пропінілу і метоксикарбонілу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука за п. 1, де ВЗ являє собою метил, заміщений Ве, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука за п. 1, де ВЗ являє собою бензил, необов'язково заміщений 1-3 замісниками Ва на бензольному кільці, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    6. Сполука за пп. 1, де Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками Ра; 1-3 замісники Ва являють собою один замісник, вибраний із Ві, В) і ВК, два замісники, вибрані із комбінацій Ві і Ві, Ві і АК і В) і АК, або три замісники Ві, В) і АК; Ві являє собою атом галогену або С.:-залкокси; В| являє собою атом галогену, нітро або ціано; та Ко) АК являє собою гідрокси, атом галогену, метоксикарбоніл, Сі, Сз, Св і Сталкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", С2-;7алкініл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", С:-валкокси, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", або етилтіо, необов'язково заміщений морфолінілом, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    7. Сполука за п. 1, де Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками Ра; 1-3 замісники Ва являють собою один замісник, вибраний із Ві, В) і ВК, два замісники, вибрані із комбінацій Ві і Ві, Ві і АК і В) і АК, або три замісники Ві, В) і АК; Ві являє собою атом галогену або С.:-залкокси; В| являє собою атом галогену, нітро або ціано; та АК являє собою гідрокси, атом галогену, метил, карбоксигексил, пропілоксипропіл, заміщений гідроксигрупою, метокси, дифторметокси, трифторметокси, М-метоксіетил-М-метиламіноетокси, М-2-метокси-1,1-диметилетил-М-метиламіноетокси, М-2-метокси-2,2, диметилетил-МІ- метиламіноетокси, морфоліноетокси, 2-морфоліно-1,1-диметилетокси, 2-морфоліно-1- метилетокси, 2,3-дигідроксипропоксипропокси, 2,3-дигідроксипропоксибутокси, 2,3- дигідроксипропоксипентокси, 2,3-дигідроксипропоксигексилокси, гідроксипропоксипентокси, гідроксипропоксибутокси, гідроксипропоксипропокси, гідроксіетоксипентокси, гідроксіетоксибутокси, гідроксіетоксипропокси, карбоксипентиніл, карбоксигептиніл, морфолінопропініл, етиніл, гідроксибутиніл, гідроксипентиніл, гідроксигептиніл, 2,3- дигідроксипропоксигептиніл, 2,3-дигідроксипропоксибутиніл, ІНО--Я2СН2О)з|пропініл, НОСНСН:О-пропініл, (ІНО-«СНаСНгО)г|пропініл або метоксикарбоніл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    8. Сполука за п. 1, де В", В" ї В» мають значення, визначені в одному з наступних (1) або (2): (1) В' являє собою метил або етил; В" являє собою необов'язково заміщений атомом фтору С:-галкіл або феніл; та В» являє собою Сі-«алкіл; або (2) ВА'Її В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Св насичене карбоциклічне кільце; та 60 В" являє собою метил; ВЗ являє собою метил, заміщений Не;
    Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками Ра; кожний На незалежно вибраний із атома галогену, необов'язково В''-заміщеного Сг-валкінілу і необов'язково В'?-заміщеного С:-валкокси; А" ї В"? кожний незалежно вибраний із азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу і -МАЗ"Во; ВЗ ї ДО кожний незалежно вибраний із атома водню і необов'язково метоксизаміщеного С- галкілу; Аг являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, де феніл, піридиніл і піримідиніл кожний необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із Рб, Кс і Ва; ВБ, Вс і Ва кожний незалежно вибраний із атома хлору, атома брому, метилу, трифторметилу, фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В'", піридинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками ЕВ", піримідинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками Р", і тієнілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В"; та кожний В"? незалежно вибраний із атома галогену, ціано, метилу, трифторметилу, метокси, етокси, групи -502ММег і метилтіо; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    9. Сполука за п. 1, де ВЬ являє собою атом галогену; Вс являє собою атом галогену, метил або трифторметил; та Ва являє собою атом галогену, метил, трифторметил, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", піридиніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", піримідиніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В'», або тієніл, необов'язково заміщений групою -502ММег, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    10. Сполука зап. 1, де Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками Ра; А" ї АВ"2 кожний незалежно вибраний із морфолінілу і групи -МАЗ"АО; В" являє собою необов'язково заміщений атомом фтору С:-галкіл або феніл; Аг являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, де феніл, піридиніл і піримідиніл кожний необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із Рб, Кс і Ва; ВЬ являє собою атом фтору; Вс являє собою атом фтору, метил або трифторметил; та Ва являє собою атом галогену, метил або трифторметил, феніл, піридиніл або піримідиніл, де феніл, піридиніл і піримідиніл кожний необов'язково заміщений одним або декількома замісниками В", або її фармацевтично прийнятна сіль.
    11. Сполука зап. 1, де Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками Ра; 1-3 замісники Ва являють собою один замісник, вибраний із Ві, В) і ВК, два замісники, вибрані із комбінацій Ві і Ві, Ві і АК і В) і АК, або три замісники Ві, В) і АК; Ві являє собою атом галогену; В| являє собою атом галогену; та ВК являє собою гідрокси, Сг-валкініл, необов'язково заміщений замісником В", або С.і-валкокси, необов'язково заміщений замісником В"2, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    12. Сполука за п. 8, де В" ї Щ"2 кожний незалежно вибраний із морфолінілу і (М-(метоксі)етил)- М-(метил)аміної, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    13. Сполука зап. 1, де В' ї В» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце або піперидинове кільце; В" являє собою метил; ВЗ являє собою С.-залкіл, заміщений Не; Ве являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками Ра; кожний На незалежно вибраний із атома галогену і Сі-лалюкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В'2г; кожний ІН": незалежно вибраний із піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу ї -МІВУ9Ао; ВЗ Її до кожний незалежно вибраний із атома водню і необов'язково метоксизаміщеного Сч- 60 4алкілу;
    Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із РБ, Кс і Ва; ВБ, Вс і Ва кожний незалежно вибраний із атома фтору, атома хлору, метилу, трифторметилу, піридинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В", і піримідинілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками В"; та кожний В'"" незалежно вибраний із атома фтору, атома хлору, ціано, метилу, трифторметилу, і метилтіо, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    14. Сполука зап. 1, де Аг являє собою феніл або піридиніл; Ва являє собою піридиніл або піримідиніл; В"? вибраний із морфолінілу, (М-(метоксі)етил)-М-(метил)аміно) і (М,М-диметиламіно), або її фармацевтично прийнятна сіль.
    15. Сполука зап. 1, де Ап являє собою 4-(трифторметил)-2-(6-метилтіопіридин-З-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(6- трифторметилпіридин-3-іл)уфеніл, 4-(трифторметил)-2-(4-трифторметилпіримідин-5-іл)феніл, 4- (трифторметил)-2-(б-трифторметилпіримідин-4-іл)феніл, 4-(трифторметил)-2-(6-ціано-5- метилпіримідин-4-ілуфеніл, 4-(трифторметил)-2-(2-ціанопіридин-4-іл)феніл, 4-хлор-2-(6- метилтіопіридин-З3-іл)феніл, 4-хлор-2-(6-трифторметилпіридин-З-іл)феніл, 4-хлор-2-(4- трифторметилпіримідин-5-іл)уфеніл, 4-хлор-2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)феніл, 4-хлор-2-(6- трифторметилпіримідин-4-іл)феніл або 4-хлор-2-(2-ціанопіридии-4-іл)уфеніл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    16. Сполука, вибрана із наступних: (35)-3-трет-бутил-1-((2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6- оксо-М-І(4-«"«трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-ЗН-піридазин-5- карбоксамід; (35)-3-трет-бутил-М-(4-хлор-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл|-1-(2,3-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-трет-бутил-М-І(4-хлор-2-І6-«(трифторметил)піридин-3-ілІфеніл|-1-(2,З-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; Зо (35)-3-трет-бутил-М-І(4-хлор-2-(б-метилсульфанілпіридин-3-ілуфенілі|-1-((2,3-дифтор-4-(2- морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; (35)-3-трет-бутил-М-(2-(6-ціано-5-метилпіримідин-4-іл)-4-(трифторметил)фенілі|-1-(2,З-дифтор- 4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил|-4-гідрокси-2-метил-6-оксо-ЗН-піридазин-5-карбоксамід; 6-(2,3-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метил/і-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; 7-К(2,З-дифтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|метилі-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|(4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 6-(2,З-дифтор-4-(2--2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|феніл|метил/і-9-гідрокси-5-метил-7-оксо- М-(4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-ілІфеніл)|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; 7-К(2,З-дифтор-4-(2-(-2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|феніл|метилі|-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо- М-(4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 4-(-2,3-дифтор-4-|П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-(4-«трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метилІфенокси|бутанова кислота; 5-(2,3-Ідифтор-4-(10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-9-((4-«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|фенокси|пентанова кислота; 6-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"«трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|фенокси|гексанова кислота; 7-(2,3-дифтор-4-І(П10-гідрокси-б-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|фенокси|гептанова кислота; 7-Д(2,З-дифтор-4-(2-(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|Іетокси|феніл|метил|-10-гідрокси-6- метил-8-оксо-М-(І4-(трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|/-6,7- бо діазаспіро(4.5|дец-9-ен-9-карбоксамід;
    (25)-2-(2-(2,3-дифтор-4-|(П1 0-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-(трифторметил)-2-І(6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|ІметилІфенокс|етиламіно|бутандіова кислота; 3-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"-трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|феноксі|етиламіно|пентандіова кислота; 6-(2,3-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-З3-іл)аміно)етокси)бензил)-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-5,6-діазаспіроЇ3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; 7-К(2,З-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-3-іл)аміно|Іетокси|феніл|метилі|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М- І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 7-(2,3-дифтор-4-(2-(метил(оксетан-З3-іл)аміно)етокси)бензил)-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4- (трифторметил)-2-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6б,7-діазаспіроІ4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 7-(4-(3--(диметиламіно)-2,2-диметилпропокси)-2,3-дифторбензил)-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М- (4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)піримідин-4-іл)феніл)-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 6-(2,З-дифтор-4-(1-(2-метоксіетил)азетидин-3-іл|оксифеніл|метил|-9-гідрокси-5-метил-7-оксо-М- І4-«трифторметил)-2-І6-«трифторметил)піримідин-4-іл|Іфеніл|-5,6-діазаспіро|3.5|нон-8-ен-8- карбоксамід; 7-Д(2,З-дифтор-4-(4-(метил-К25,38,48,5Н)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексилі|аміно|-4- оксобутокси|феніл|метилі|д-10-гідрокси-б6-метил-8-оксо-М-(4-(трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-іл|феніл|-6,7-діазаспіро|4.5)дец-9-ен-9-карбоксамід; 7-Д(2,З-дифтор-4-(2-(2-(метил-К25,38,4Н8,58)-2,3,4,5,6- пентагідроксигексил|аміно|етокс|етокси|феніл|метил|д|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-І|4- (трифторметил)-2-І6-«(трифторметил)піримідин-4-іл|феніл/|-6, 7-діазаспіро|4.5|дец-9-ен-9- карбоксамід; 2-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"-трифторметил)-2-І6- Зо (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|феноксі|етиламіно|еєтансульфонова кислота та 2-(2-(2,3-дифтор-4-(П10-гідрокси-6-метил-8-оксо-9-((4-"-трифторметил)-2-І6- (трифторметил)піримідин-4-ілфенілІікарбамоїл|-6, 7-діазаспіро(4.5|дец-9-ен-7- іл|метил|феноксі|етиламіно|Іестансульфонова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    17. Сполука, яка являє собою 7-(2,З-дифтор-4-(2-(2-метоксіетил(метил)аміно|етокси|- феніл|метилі|-10-гідрокси-6-метил-8-оксо-М-(4-«трифторметил)-2-(6-«трифторметил)-піримідин-4- іл|феніл/|-6,7-діазаспіро(4.5)дец-9-ен-9-карбоксамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    18. Профілактичний і/або терапевтичний засіб для лікування захворювання, вибраного з гіперфосфатемії, вторинного гіперпаратиреозу і хронічної ниркової недостатності, де засіб включає сполуку за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201509770A 2013-03-13 2014-03-13 Похідне дигідропіридазин-3,5-діону UA118755C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013051082 2013-03-13
JP2013132889 2013-06-25
PCT/JP2014/056778 WO2014142273A1 (ja) 2013-03-13 2014-03-13 ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118755C2 true UA118755C2 (uk) 2019-03-11

Family

ID=51536921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201509770A UA118755C2 (uk) 2013-03-13 2014-03-13 Похідне дигідропіридазин-3,5-діону

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP2975030B1 (uk)
JP (2) JP5814488B2 (uk)
KR (2) KR102072268B1 (uk)
CN (1) CN105073715B (uk)
AU (1) AU2014230552B2 (uk)
BR (1) BR112015022092B1 (uk)
CA (1) CA2901868C (uk)
CL (1) CL2015002543A1 (uk)
CR (1) CR20150505A (uk)
DK (1) DK2975030T3 (uk)
ES (1) ES2811126T3 (uk)
HK (1) HK1212700A1 (uk)
HR (1) HRP20201211T1 (uk)
HU (1) HUE050577T2 (uk)
IL (1) IL240825B (uk)
LT (1) LT2975030T (uk)
MX (1) MX2015012537A (uk)
MY (1) MY174269A (uk)
NZ (1) NZ711182A (uk)
PE (1) PE20151535A1 (uk)
PH (1) PH12015501940B1 (uk)
PL (1) PL2975030T3 (uk)
PT (1) PT2975030T (uk)
RS (1) RS60911B1 (uk)
RU (1) RU2662832C2 (uk)
SG (1) SG11201507345RA (uk)
SI (1) SI2975030T1 (uk)
TW (2) TWI596095B (uk)
UA (1) UA118755C2 (uk)
WO (1) WO2014142273A1 (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102072268B1 (ko) * 2013-03-13 2020-01-31 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체
MX2017002737A (es) * 2014-09-12 2017-05-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmaceutico que contiene inhibidor de transportador de fosfato dependiente de sodio.
WO2018019755A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
WO2018019721A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
CN110885290A (zh) * 2019-12-16 2020-03-17 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法
BR112022026083A2 (pt) 2020-06-26 2023-01-17 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de ariltetra-hidropiridazina ou sal do mesmo, agente inseticida contendo o composto, e método de uso do mesmo
WO2022221182A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Jnana Therapeutics Inc. Small molecule inhibitors of mammalian slc34a1 function
AU2022288895A1 (en) 2021-06-08 2024-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Formulation containing dihydropyridazine-3,5-dione derivative
AR126060A1 (es) 2021-06-08 2023-09-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Método para producir derivado de dihidropiridazin-3,5-diona
WO2023219127A1 (ja) * 2022-05-11 2023-11-16 中外製薬株式会社 嚢胞性疾患を治療または予防するための医薬組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0307780A (pt) * 2002-02-19 2004-12-28 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piridazina fundida e medicamentos contendo os compostos como o ingrediente ativo
CN1662529A (zh) * 2002-06-19 2005-08-31 默克专利有限公司 作为磷酸二酯酶iv抑制剂的噻唑衍生物
AR055057A1 (es) * 2005-05-18 2007-08-01 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek, formas cristalinas de los mismos, procesos para su preparacion y metodos de uso de los mismos en composiciones farmaceuticas y medicamentos para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o de una condicion inflamatoria.
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
KR20090080108A (ko) * 2006-11-03 2009-07-23 바스프 에스이 디플루오로메틸피라졸릴 카르복실레이트의 제조 방법
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
CN102264740B (zh) * 2008-08-20 2014-10-15 菲布罗根有限公司 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途
WO2011048611A1 (en) 2009-10-07 2011-04-28 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel fused pyridazine derivatives
PT2565190E (pt) * 2010-04-28 2015-08-24 Astellas Pharma Inc Composto de tetra-hidrobenzotiofeno
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827327B2 (ja) * 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
JP6020460B2 (ja) 2011-10-27 2016-11-02 アステラス製薬株式会社 アミノアルキル置換ｎ−チエニルベンズアミド誘導体
KR102072268B1 (ko) * 2013-03-13 2020-01-31 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 디하이드로피리다진-3,5-디온 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015012537A (es) 2016-02-10
HUE050577T2 (hu) 2020-12-28
CA2901868C (en) 2022-05-03
KR20160119282A (ko) 2016-10-12
EP2975030A4 (en) 2016-08-03
DK2975030T3 (da) 2020-08-31
AU2014230552A1 (en) 2015-08-13
JP2016040262A (ja) 2016-03-24
CL2015002543A1 (es) 2016-02-26
KR102072268B1 (ko) 2020-01-31
EP2975030A1 (en) 2016-01-20
CR20150505A (es) 2015-10-26
JPWO2014142273A1 (ja) 2017-02-16
LT2975030T (lt) 2020-09-25
HK1212700A1 (zh) 2016-06-17
TW201446756A (zh) 2014-12-16
JP5814488B2 (ja) 2015-11-17
SI2975030T1 (sl) 2020-10-30
IL240825B (en) 2020-07-30
RU2662832C2 (ru) 2018-07-31
TWI596095B (zh) 2017-08-21
SG11201507345RA (en) 2015-10-29
BR112015022092A2 (pt) 2017-07-18
RU2015143507A (ru) 2017-04-19
BR112015022092B1 (pt) 2023-04-11
KR101664460B1 (ko) 2016-10-10
PL2975030T3 (pl) 2021-01-11
PH12015501940A1 (en) 2016-01-11
BR112015022092A8 (pt) 2018-01-23
TWI683811B (zh) 2020-02-01
IL240825A0 (en) 2015-10-29
KR20150127721A (ko) 2015-11-17
WO2014142273A1 (ja) 2014-09-18
EP2975030B1 (en) 2020-07-15
MY174269A (en) 2020-04-01
EP3757093A1 (en) 2020-12-30
CA2901868A1 (en) 2014-09-18
NZ711182A (en) 2020-05-29
HRP20201211T1 (hr) 2020-11-13
ES2811126T3 (es) 2021-03-10
AU2014230552B2 (en) 2017-11-16
PE20151535A1 (es) 2015-10-28
CN105073715A (zh) 2015-11-18
RS60911B1 (sr) 2020-11-30
TW201741304A (zh) 2017-12-01
CN105073715B (zh) 2017-12-01
PT2975030T (pt) 2020-09-28
PH12015501940B1 (en) 2016-01-11
JP6420738B2 (ja) 2018-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118755C2 (uk) Похідне дигідропіридазин-3,5-діону
CA3030377C (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine
KR102336291B1 (ko) 암을 치료하기 위한 ＮＩＫ 억제제로서의 3-(2-아미노피리미딘-4-일)-5-(3-하이드록시프로피닐)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
WO2021088945A1 (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
EP3784666B1 (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
KR20220128345A (ko) 라파마이신 유사체 및 이의 용도
KR20230057386A (ko) Apol1 억제제 및 사용 방법
JP2023554643A (ja) Ｃｄｋ阻害剤及び医薬としてのその使用
JP2023522863A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての三環式化合物
ES2881611T3 (es) Producto farmacéutico que contiene inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio
US20160002251A1 (en) Dihydropyridazine-3,5-dione derivative and pharmaceuticals containing the same
RU2811864C1 (ru) Фармацевтическое средство, содержащее ингибитор натрийзависимого переносчика фосфата
US20230108408A1 (en) Oxalamide substituted heterocyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)