BR112015022092B1 - Derivados de di-hidropiridazina-3,5-diona, seus usos e agente preventivo e/ou terapêutico compreendendo os mesmos - Google Patents

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Yoshiyuki Ono
Hirotaka Kashiwagi
Atsushi Kimbara
Takeo Harada
Nobuyuki Hori
Yoshihisa Murata
Kazutaka Tachibana
Shota TANAKA
Kenichi Nomura
Mitsuaki IDE
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Shuichi OHTOMO
Naoshi HORIBA
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Abstract

DERIVADO DE DI-HIDROPIRIDAZINA-3,5-DIONA, SEU USO E AGENTE PREVENTIVO E/OU TERAPÊUTICO COMPREENDENDO O MESMO. De acordo com a presente invenção são fornecidos um derivado de di-hidropi-ridazina-3,5-diona, um sal do mesmo, e solvatos do derivado e do sal. São também fornecidos os seguintes que contêm qualquer um dos referidos com-postos como um ingrediente ativo: um fármaco, uma composição de fármaco, um inibidor de transportador de fosfato dependente do sódio, e um agente profilático e/ou terapêutico, bem como um método profilático e/ou terapêutico para hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário e falência renal crônica.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de di-hidropiridazina-3,5-diona ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal. A presente invenção também se refere a um fármaco farmacêutico, uma composição farmacêutica, um inibidor de transportador de fosfatso dependente do sódio, e um agente preventivo e/ou terapêutico para hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica, contendo o derivado de di-hidropiridazina-3,5- diona ou o sal do mesmo, ou o solvato do composto ou o sal como um ingrediente ativo, e um método para a prevenção e/ou o tratamento.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[002] O fósforo é encontrado em toda célula e compõe 1% do peso corporal da pessoa. Este elemento desempenha um papel essencial na sustentação da vida, tal como o metabolismo de energia das células. A concentração de fórforo no sangue é determinada por absorção a partir do trato gastrointestinal e excreção a partir dos rins, bem como a formação óssea e reabsorção óssea e ajustada para um nível constante. A absorção de fósforo no trato gastrointestinal é realizada principalmente por um transportador de fosfato dependente do sódio NaPi-IIb (SLC34A2) (Documentos de não patente 1 e 2). O fósforo no sangue é filtrado por glomérulo renal e reabsorvido em quantidades necessárias principalmente por NaPi-IIa (SLC34A1) e NaPi-IIc (SLC34A3) no túbulo renal (Documentos de não patente 1 e 3). O rim desempenha um papel muito importante na regulação do fósforo in vivo. Em pacientes de falência renal em estágio final e pacientes de diálise com funções renais prejudicadas, o fósforo acumula-se no corpo, resultando em uma elevação em concentração de fósforo no san- gue, isto é, hiperfosfatemia.
[003] Hiperfosfatemia realiza a calcificação de tecidos moles. Particularmente, calcificação vascular é considerada responsável pela disfunção do coração, levando à morte do paciente. A hiperfosfatemia também realiza a hipersecreção de hormônios paratireoide, isto é, hi- perparatireoidismo secundário, e causa lesões ósseas. Desse modo, a hiperfosfatemia é vista como um fator problemático que deteriora o prognóstico e QOL de falência renal em pacientes de estágio final e pacientes de diálise.
[004] No tratamento atual de hiperfosfatemia, adsorventes de fós foro são usados para o propósito de supressão da absorção de fósforo no trato gastrointestinal. Adsorventes de polímero não metálicos tipificados por cloridrato de sevelamer, preparações de sal de cálcio tipificadas por carbonato de cálcio precipitado, ou adsorventes metálicos tipificados por carbonato de lantânio são usados como os adsorventes de fósforo. Estes adsorventes, contudo, foram cada reportados para ter reações adversas tais como distúrbios gastrointestinais incluindo constipação e diarreia, hipercalcemia causada por um aumento em concentração de cálcio de soro, e acumulação de metal in vivo. Além disso, estes adsorventes requerem uma ingestão diária de alguns gramas e portanto apresentam problemas de não conformidades. Con-formemente, existe uma forte demanda para o desenvolvimento de nova terapia de hiperfosfatemia melhorada em termos destes problemas dos adsorventes de fósforo.
[005] A inibição de NaPi-IIb, que desenvolve um papel maior em absorção de fósforo no trato gastrointestinal, pode suprimir absorção de fósforo no trato gastrointestinal, como com os adsorventes de fósforo, para diminuir concentração de fósforo no sangue (Documentos de não patente 2 e 4). Também, PiT-1 (SLC20A1) e PiT-2 (SLC20A2), que são transportadores de fosfato dependentes do sódio tipo NaPi- IIb, são parcialmente responsáveis para absorção de fósforo no trato gastrointestinal (Documentos de não patente 1 e 6). Desse modo, um composto que inibe NaPi-IIb, PiT-1, e PiT-2 pode ser esperado para produzir um efeito inibitório de absorção de fósforo mais forte e diminuir concentração de fósforo no sangue, comparado com um inibidor para NaPi-IIb somente. Entretanto, a supressão de absorção de fósforo pela inibição destes transportadores de fosfato dependente do sódio és baseada no mecanismo de ação diferente daquele dos adsorventes de fósforo atualmente usados. Desse modo, o inibidor de transportador de fosfato dependente do sódio pode ser esperado para servir como um novo agente preventivo e/ou terapêutico para hiperfosfatemia no lugar dos adsorventes de fósforo convencionais. O inibidor de transportador de fosfato dependente do sódio é também esperado para exertar efeitos preventivos e/ou terapêuticos sobre hiperparatireoidis- mo secundário e falência renal crônica diminuindo concentração de fósforo no sangue (Documento de Não Patente 5). NTX1942 (Documento de Patente 1) e Compostos descritos em Documentos de Patente 2 e 4 foram reportados até agora como inibidores de NaPi-IIb. Além disso, um composto tendo uma esqueleto de piridazina foi reportado em Documento de Patente 3 que faz menção sobre o tratamento de anemia, isquemia, e hipoxia pela atividade inibitória de HIF hidroxi- lase do composto.
LISTA DE CITAÇÃO DOCUMENTOS DE PATENTE
[006] Documento de Patente 1: WO2012/006475
[007] Documento de Patente 2: WO2011/136269
[008] Documento de Patente 3: WO2011/048611
[009] Documento de Patente 4: WO2013/062065
DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE
[0010] Documento de Não Patente 1: J Pharm Sci. 2011 Sep; 100 (9): 3719-30;
[0011] Documento de Não Patente 2: J Am Soc Nephrol. 2009 Nov; 20 (11): 2348-58;
[0012] Documento de Não Patente 3: Pflugers Arch. 2004 Feb; 447(5): 763-7;
[0013] Documento de Não Patente 4: Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Nov; 301 (5): F1105-13;
[0014] Documento de Não Patente 5: Kidney Int. 2003 Nov; 64 (5): 1653-61; e
[0015] Documento de Não Patente 6: Mol Aspects Med. 2013 Apr- Jun; 34 (2-3): 386-95.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0016] Existe uma forte demanda para o desenvolvimento de nova terapia de hiperfosfatemia melhorada em termos destes problemas dos adsorventes de fósforo existentes.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0017] Os presentes inventores conduziram estudos diligentes à luz dos problemas descritos acima e consequentemente completaram a presente invenção descobrindo para o primeiro momento que um composto representado pela fórmula (I) mostrada abaixo, que grandemente difere em estrutura química de inibidores de NaPi-IIb conhecidos na técnica, tem um excelente efeito inibitório de NaPi-IIb, efeito inibitório de PiT-1, e/ou efeito inibitório de PiT-2, é útil na prevenção e/ou tratamento de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica, e tem excelente eficácia de fármaco sobre estas doenças. Especificamente, um aspecto da presente invenção fornece compostos mostrados abaixo ou sais dos mesmos, ou solvatos dos compostos ou os sais.
[0018] Uma modalidade da presente invenção fornece os seguin- tes compostos (1-1) a (1-55):
[0019] Um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal:Fórmula 1
Figure img0001
[0020] em que R1, R4, e R5 são como definidos em qualquer um dos seguintes (1) a (3):
[0021] (1) R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-10 alquila;
[0022] R4 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rf, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg, (C1-6 alquil)carbonila, (C6-10 aril) carbonila, um grupo -C(O)NR37R38, C3-7 cicloalquila, ou heterociclo- alquila de 5 a 8 membros; e
[0023] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0024] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[0025] R4 é como acima definido; e
[0026] (3) R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-10 alquila linear;
[0027] R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros, em que o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R2;
[0028] R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rh, ou R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[0029] R37 e R38 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila;
[0030] cada R2 é independentemente selecionado de C1-5 alquila e um átomo de halogênio; e/ou
[0031] dois ou mais substituintes R2 no anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros podem juntos formar C1-5 alquileno que liga os átomos de anel aos quais eles estão ligados;
[0032] cada Rh é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, e um grupo -(O(CH2)a)b-C1-4 alcóxi, em que a é um número inteiro selecionado de 2 a 4, e b é um número inteiro selecionado de 1 a 4;
[0033] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Ra;
[0034] cada Rf é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, carbóxi, (C1-6 alcóxi)carbonila, C1-6 alcóxi, e C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg;
[0035] cada Rg é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, e C1-6 alcóxi, em que os grupos alquila, alquinila, e alcóxi são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e ciano;
[0036] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloal- quilóxi de 3 a 10 membros (o grupo heterocicloalquilóxi é opcionalmente substituído com C1-4 alquila opcionalmente substituído por C1-4 alcóxi), C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes R10, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (em que q1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, e q2 é um número inteiro selecionado de 2 a 6), um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (em que r1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, e r2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4), um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46 (em que s1 e s2 são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, pirrolila, um grupo -NR49R50, e um grupo - (O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52 (em que y1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, e y2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4);
[0037] R10, R11, R12, R13, e R15 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcóxi) C1-6 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e um grupo -NR39R40, em que o grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcóxi)C1-4 alquila (em que a porção alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolino, (C1-3 alquil)sulfonila, e - C(O)NR53R54;
[0038] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[0039] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente seleciona do de C1-5 alcóxi opcionalmente substituído por C1-4 alcóxi, um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, um grupo -SF5, ciano, hidróxi, heterociclo- alquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14;
[0040] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, oxo, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (C1-6 alcóxi)carbonila, um grupo -NR27R28, um grupo -SO2NR35R36, C1-4 alquiltio, e heterocicloal- quila de 5 a 10 membros;
[0041] R27 e R28 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila opcionalmente substituída por (C1-4 alcóxi)carbonila;
[0042] R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila;
[0043] R39 é um átomo de hidrogênio, ou C1-6 alquila opcional mente substituída por C1-6 alcóxi;
[0044] R40 é um átomo de hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, ((C1-4 alcóxi)carbonil)C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por hidróxi, um grupo -(CH2)u-NR55R56 (em que u é um número inteiro selecionado de 1 a 4), um grupo - CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57 (em que v1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, e v2 é um número inteiro selecionado de 1 a 3), um grupo -(CH2)w-SO3H (em que w é um número inteiro selecionado de 1 a 4), um grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H (em que x1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, e x2 é um número inteiro se-lecionado de 1 a 3), oxacicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo - (CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58R59 (em que t1 e t2 são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 1 a 3);
[0045] R41 é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila;
[0046] R42 é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi,ou (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila;
[0047] R43 é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila;
[0048] R44 é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, ou
[0049] R43 e R44 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar morfolino;
[0050] R45 é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila;
[0051] R46 é C1-6 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[0052] R47 é C1-3 alquila;
[0053] R48 é (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila;
[0054] R49 é um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila;
[0055] R50 é -(CH2)z-NR60R61 (z é um número inteiro selecionado de 1 a 4, R60 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila, e R61 é (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila, ou R60 e R61 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar morfolino);
[0056] R51 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0057] R52 é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[0058] R53 e R54 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila;
[0059] R55 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0060] R56 é (C1-4 alquil)carbonila;
[0061] R57 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[0062] R58 é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila; e
[0063] R59 é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi.
[0064] (1-2) O composto de acordo com (1-1) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[0065] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloal- quilóxi de 3 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[0066] R10, R11, R12, R13, e R15 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcó- xi)carbonila, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), C3-6 ci- cloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e um grupo -NR39R40, em que o grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, e C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi); e
[0067] R39 e R40 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-6 alquila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi.
[0068] (1-3) O composto de acordo com (1-1) or (1-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[0069] heterocicloalquilóxi de 3 a 10 membros na definição de Ra é heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros;
[0070] heterocicloalquila de 3 a 10 membros; na definição de R10, R11, R12, R13 e R15 heterocicloalquila de 3 a 6 membros; e
[0071] heteroarila de 5 a 10 membros na definição de R10, R11, R12, R13 e R15 é heteroarila de 5 a 6 membros.
[0072] (1-4) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[0073] Rb é opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi ou um átomo de halogênio;
[0074] Rc é um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo -SF5; e
[0075] Rd é ciano, hidróxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, hetero- cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[0076] (1-5) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-4) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[0077] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros (o grupo heterocicloalquilóxi é opcionalmente substituído com opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi), C1-10 alquila op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13, um grupo - (O(CH2)q1)q2-NR41R42, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo - (O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, pirrolila, um grupo -NR49R50, e um grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-NR51R52 ;
[0078] R10 é carbóxi, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, ou um grupo -(O(CH2)o)p-OH;
[0079] R11 é hidróxi, carbóxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi op-cionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo - (O(CH2)o)p-OH, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi ou um grupo -NR39R40;
[0080] R12 é um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcóxi) C1-6 alcóxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou 6 membros, ou um grupo -NR39R40, em que o grupo heterocicloalquila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogê- nio, C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcóxi)C1-4 alquila (em que a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hi- dróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolinila, (C1-3 alquil)sulfonila, e -C(O)NR53R54;
[0081] R13 é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; e
[0082] o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4.
[0083] (1-6) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-5) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[0084] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[0085] cada R10 é independentemente selecionado de carbóxi, he- terocicloalquila de 3 a 6 membros, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, e um grupo -(O(CH2)o)p-OH;
[0086] cada R11 é independentemente selecionado de hidróxi, car-bóxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH, e C3-6 cicloalqui- la opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[0087] cada R12 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou 6 membros, e um grupo -NR39R40;
[0088] R13 é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; e
[0089] o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4.
[0090] (1-7) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-5) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogê- nio, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (morfolino) C1-4 alquila, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, C1-6 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, ((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi, (carbóxi)C1-8 alcóxi, (hetero- cicloalquila de 3 a 6 membros)C1-6 alcóxi (a porção heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcóxi)C1-4 alquila (a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolino, (C1-3 al- quil)sulfonila, e (di(C1-3 alquil)amino)carbonila), C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-CH((CH2)viCOOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxacicloalquila de 3 a 6 membros)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)-amino]C1-4alcóxi, [N-((C1-3 alcó-xi)carbonil)C1-3 alquil-N-(C1-3 alquil) amino] C1-4 alcóxi, (piridinil)C1-4 alcóxi, (pirimidinil)C1-4 alcóxi, (1,2,4-triazolil)C1-4alcóxi, [N-(hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di((C1-3 alcóxi)C1-4 al- quil)amino]C1-6 alcóxi, [N,N-di (C1-3alquil) amino]C1-6 alcóxi, [N-[N- (C1-4alquil)carbonil-N-(C1-3alquil)amino]C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil) ami- no]C1-4 alcóxi, [N-[N-(C1-4alquil)carbonil-amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 al- quil)amino]C1-4 alcóxi, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo - (O(CH2)q1)q2-NR41R42, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)w- SO3H, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)- (CH2)x2-SO3H, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, um grupo - C(O)NR47R48, piridinila, um grupo -NR49R50, um grupo -(O(CH2)y1)y2-O- CH2-C(O)NR51R52, (carbóxi)C2-6 alquinila, (heterocicloalquila de 3 a 6 membros)C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila op-cionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, (C3-6 cicloal- quil)C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C2-6 alquinila, (C1-3 alcóxi)carbonila, (morfolino)C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros, ou nitrogênio de 4 a 6 membros contendo heterocicloalquilóxi (o nitrogênio contendo porção heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (C1-3 alcóxi) C1-4 alquila e C1-3 alquila).
[0091] (1-8) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-7) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogê- nio, hidróxi, ciano, C1-6 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (morfolino)C1-4 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidró- xi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (morfolino) C1-6 alcóxi (a porção morfolino é opcionalmente substituída com um ou dois substituinte(s) selecionados de oxo e C1-3 alquila), (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais gru- pos hidróxi, (C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi, (carbóxi)C1-8 alcóxi, (pir- rolidinil)C1-4 alcóxi (a porção pirrolidinila é opcionalmente substituída com (C1-3 alquil)Ci—4 alcóxi), C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH- CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxetanil)-N-(C1-3 alquil) amino] C1-4 alcóxi, [N,N-di(C1-3 alquil)amino]C1-6 alcóxi, um grupo - (O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)w-SO3H, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carbóxi)C2-6 alquini- la, (morfolino)C2-6 alquinila, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcó- xi)C2-8 alquinila substituída por um ou mais grupos hidróxi, ou (C1-3 alcóxi)carbonila.
[0092] (1-9) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-8) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogê- nio, hidróxi, ciano, C1-3 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (morfolino)C1-6 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, (car- bóxi)C2-6 alquinila, (morfolino)C2-6 alquinila, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 al- quinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila substituída por um ou mais grupos hidróxi, e (C1-3 alcóxi)carbonila.
[0093] (1-10) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-9) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é metila substituída por Re.
[0094] (1-11) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1 10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[0095] (1-12) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-11) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[0096] (1-13) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-6), e (1-10) a (1-12) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ra;
[0097] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[0098] Ri é um átomo de halogênio ou C1-3 alcóxi;
[0099] Rj é um átomo de halogênio, nitro, ou ciano; e
[00100] Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros (o grupo heterocicloalquilóxi é opcionalmente substituído com opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi), C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45- C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, pirrolila, um grupo -NR49R50, ou um grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52.
[00101] (1-14) O composto de acordo com (1-13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00102] Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros (o grupo heterocicloalquilóxi é opcionalmente substituído com opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi), C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45- C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, pirrolila, um grupo - NR49R50, ou um grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52;
[00103] R10 é um carbóxi, hidróxi, morfolinila, C1-6 alcóxi opcional mente substituído por um ou mais grupos hidróxi, ou um grupo - (O(CH2)o)p-OH;
[00104] R11 é um hidróxi, carbóxi, morfolinila opcionalmente substi tuída por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH, C3-6 cicloal- quila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi ou um grupo -NR39R40;
[00105] R12 é um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcó- xi)C1-6 alcóxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio, ou um grupo -NR39R40,
[00106] em que o grupo heterocicloalquila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcó- xi)C1-4 alquila (em que a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolinila, (C1-3 alquil)sulfonila, e -C(O)NR53R54;
[00107] R13 é morfolinila; e
[00108] o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4.
[00109] (1-15) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-6) e (1-10) a (1-13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal,
[00110] em que Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ra;
[00111] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[00112] Ri é um átomo de halogênio ou C1-3 alcóxi;
[00113] Rj é um átomo de halogênio, nitro, ou ciano; e
[00114] Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, ou C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13.
[00115] (1-16) O composto de acordo com (1-14) ou (1-15) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal,
[00116] em que Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi) carbonila, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, ou C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[00117] cada R10 é independentemente selecionado de hidróxi, car- bóxi, morfolinila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, e um grupo -(O(CH2)o)p-OH;
[00118] cada R11 é independentemente selecionado de hidróxi, car- bóxi, morfolinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH, e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00119] cada R12 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, piridinila, pirrorila, e um grupo -NR39R40;
[00120] R13 é morfolinila; e
[00121] o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4.
[00122] (1-17) O composto de acordo com (1-13) ou (1-14) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rk é um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (morfoli- no)C1-4 alquila, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, C1-6 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, ((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi, (carbóxi)C1-8 alcóxi, (hetero- cicloalquila de 3 a 6 membros)C1-6 alcóxi (a porção heterocicloalquila contém um a três heteroátomos selecionados de O ou N, e é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que a porção alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcó- xi)C1-4 alquila (a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolino, (C1-3 alquil)sulfonila, e (di(C1-3 alquil)amino)carbonila), C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-CH((CH2)viCOOR57)-(CH2)v2- COOR57, [N-(oxacicloalquila de 3 a 6 membros)-N-(C1-3 alquil) amino] C1-4 alcóxi, [N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)-amino]C1-4 alcóxi, [N-((C1-3 alcó- xi) carbonil) C1-3 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (piridinil)C1-4 alcóxi, (pirimidinil)C1-4 alcóxi, (1,2,4-triazolil)C1-4 alcóxi, [N-(hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di(C1-3 alcóxi)C1-3 al- quil))amino]C1-6 alcóxi, [N,N-di(C1-3alquil)amino]C1-6 alcóxi, [N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-amino]C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil) amino] C1-4 alcóxi, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo - (O(CH2)q1)q2-NR41R42, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)w- SO3H, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)x1-CH(COOH)- (CH2)x2-SO3H, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, um grupo -NR49R50, um grupo -(O(CH2)y1)y2-O- CH2-C(O)NR51R52, (carbóxi)C2-8 alquinila, (heterocicloalquila de 3 a 6 membros)C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, (C3-6 cicloal- quil)C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, (morfolino)C1-4 alquiltio, oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquilóxi contendo nitrogênio de 3 a 6 membros (o nitrogênio contendo porção heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila e C1-3 alquila).
[00123] (1-18) O composto de acordo com qualquer de (1-13), (114) e (1-17) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, (carbó- xi)C1-8 alquila, (morfolino)C1-4 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituí- do por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N- (C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (morfolino)C1-6 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi, (carbóxi)C1-8 alcóxi, (pirrolidinil)C1-4 alcóxi (a porção pirrolidinila é substituída por (C1-3 alquil)C1-4 alcóxi), C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-CH((CH2)viCOOR57)-(CH2)v2- COOR57, [N-(oxetanil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di(C1-3 al- quil)amino]C1-6 alcóxi, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH- (CH2)w-SO3H, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)x1- CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, (carbóxi)C2-8 alquinila, (morfolino)C2-6 al- quinila, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila substituída por um ou mais grupos hidróxi, ou (C1-3 alcóxi)carbonila.
[00124] (1-19) O composto de acordo com qualquer de (1-13) a (1 18) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (morfoli- no)C1-6 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, (carbóxi)C2-8 alquinila, (morfolino)C2-6 alquinila, C2-8 alquini- la opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO- ((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila substituída por um ou mais grupos hidróxi, ou (C1-3 alcóxi)carbonila.
[00125] (1-20) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-19) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R1, R4, e R5 são como definidos em qualquer um dos seguintes (1) a (3):
[00126] (1) R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[00127] R4 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomo(s) de halogênio, ou fenila; e
[00128] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[00129] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[00130] R4 é como acima definido; e
[00131] (3) R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila linear;
[00132] R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros.
[00133] (1-21) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-3), (1-10) a (1-12), e (1-20) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00134] R1, R4, e R5 são como definidos nos seguintes (1) ou (2):
[00135] (1) R1 é selecionado de C1-6 alquila;
[00136] R4 é opcionalmente C1-4 alquila ou fenila substituída por átomo de halogênio; e
[00137] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00138] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[00139] R4 é como definido acima;
[00140] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00141] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00142] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros (o grupo hete- rocicloalquilóxi é opcionalmente substituído com opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi), um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 , um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45- C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, pirrolila, um grupo -NR49R50, e um grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52;
[00143] R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, (C1-4 alcóxi)C1-6 alcóxi, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 a 6 membros, e um grupo - NR39R40, em que o grupo heterocicloalquila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcó- xi)C1-4 alquila (em que a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolino, (C1-3 alquil)sulfonila, e -C(O)NR53R54;
[00144] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00145] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00146] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi, um grupo -SO2NR35R36 (em que R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de C1-4 alquila), e C1-4 alquiltio.
[00147] (1-22) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-3),(1-5) a (1-7), (1-10) a (1-12), (1-20), e (1-21) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 al- quil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)C1-6 alcóxi (a porção C1-4 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hi- dróxi), (C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi, (carbóxi)C1-6 alcóxi, (hetero- cicloalquila de 3 a 6 membros)C1-6 alcóxi (a porção heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcóxi)C1-4 alquila (a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfolino, (C1-3 al- quil)sulfonila, e (di(C1-3 alquil)amino)carbonila), C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-CH((CH2)viCOOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxacicloalquila de 3 a 6 membros)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)-amino]C1-4 alcóxi, [N-((C1-3 alcóxi) carbonil) C1-3 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (1,2,4-triazolil)C1-4alcóxi, [N- (hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di((C1-3 alcó- xi)C1-4 alquil)amino]C1-6 alcóxi, [N,N-di(C1-3alquil)amino]C1-6 alcóxi, [N- [N-(C1-4alquil)carbonil-N-(C1-3alquil)amino]C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil) ami- no]C1-4 alcóxi, [N-[N-(C1-4alquil)carbonil-amino]C1-4 alquil-N-(C1-3 al- quil)amino]C1-4 alcóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH- (CH2)w-SO3H, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)x1- CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, um grupo -NR49R50, um grupo - (O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros)C2-6 alquinila (a porção heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos oxo), [N-((C1-3alcóxi)C1-4alquil-N- (C1-3alquil)amino]C2-6alquinila, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquilóxi contendo nitrogênio de 4 a 6 membros (a porção heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um substituinte se-lecionado de (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila e C1-3 alquila).
[00148] (1-23) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-3),(1-10) a (1-13), (1-20), e (1-21) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ra;
[00149] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[00150] Ri é um átomo de halogênio;
[00151] Rj é um átomo de halogênio; e
[00152] Rk é um átomo de halogênio, heterocicloalquilóxi de 3a 6 membros (a porção heterocicloalquila compreende um heteroáto- mo selecionado de O e N e é opcionalmente substituído com opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi), opcionalmente C26 alquinila substituída por R11, opcionalmente C1-6 alcóxi substituído por R12, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, um grupo -(O(CH2)r1)r2- C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, um grupo -NR49R50, ou um grupo -(O(CH2)y1)y2-O-CH2- C(O)NR51R52.
[00153] (1-24) O composto de acordo com (1-21) ou (1-23) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00154] R11 é morfolino;
[00155] R12 é selecionado de heterocicloalquila de 5 a 6 membros que contém um ou dois heteroátomos selecionados de O e N, (C1-4 alcóxi)C1-6alcóxi ou um grupo -NR39R40.
[00156] (1-25) O composto de acordo com qualquer de (1-13), (114), (1-17) e (1-23) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal,
[00157] em que Rk é [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil) ami no]C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)C1-6 alcóxi (a porção C1-4 alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), (C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi, (carbóxi)C1-6 alcóxi, (heterocicloalquila de 3 a 6 membros)C1-6 alcóxi (a porção heterocicloalquila compreende um a três hetroátomo(s) que é selecionado de O ou N e é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcóxi)C1-4 alquila (a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-4 alquiltio, morfoli- no, (C1-3 alquil)sulfonila, e (di(C1-3 alquil)amino)carbonila), C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-CH((CH2)viCOOR57)-(CH2)v2-COOR57, [N-(oxacicloalquila de 3 a 6 membros)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)-amino]C1-4 alcóxi, [N-((C1-3 alcóxi) carbo- nil)C1-3 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (1,2,4-triazolil)C1-4 alcóxi, [N-(hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di (C1-3 alcóxi)C1-4 alquil))amino]C1-6 alcóxi, [N,N-di(C1-3alquil)amino]C1-6 alcóxi, [N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alquil-N-(C1-3 al- quil)amino]C1-4 alcóxi, [N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-amino]C1-4 alquil-N- (C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, um grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH- (CH2)w-SO3H, C1-4 alcóxi substituído por um grupo -NH-(CH2)x1- CH(COOH)-(CH2)x2-SO3H, um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45-C(O)R46, um grupo -C(O)NR47R48, piridinila, um grupo -NR49R50, um grupo - (O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51R52, (heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros)C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo (a porção heterocicloalquila compreende um a três heteroátomos selecionados de O e N), [N-((C1-3alcóxi)C1-4alquil-N-(C1-3alquil) amino] C2-6alquinila, oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros, ou nitrogênio de 4 a 6 membros contendo heterocicloalquilóxi (o nitrogênio contendo por- ção heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila e C1-3 alquila).
[00158] (1-26) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-3),(1-5), (1-7), (1-8), (1-10) a (1-20), e (1-21) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00159] R1, R4, e R5 são como definidos nos seguintes (1) ou (2):
[00160] (1) R1 é C1-6 alquila;
[00161] R4 é opcionalmente C1-4 alquila ou fenila substituídasubsti-tuída por átomo de halogênio; e
[00162] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00163] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[00164] R4 é como definido acima;
[00165] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00166] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00167] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, opcionalmente C2-6 alquinila substituída por R11, e opcionalmente C1-6 alcóxi substituído por R12;
[00168] R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e -NR39R40;
[00169] R39 e R40 são cada qual independentemente selecionado de átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-6 alquila substituída por C16 alcóxi;
[00170] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00171] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 ou 6 membros op-cionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00172] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi, um grupo -SO2NR35R36 (em que R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de C1-4 al- quil), e C1-4 alquiltio.
[00173] (1-27) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (126) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00174] Rb é um átomo de halogênio;
[00175] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00176] Rd é um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00177] (1-28) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (112), (1-20), (1-21), (1-23), (1-26) e (1-27) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00178] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00179] R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolinila e um grupo -NR39R40;
[00180] R4 é opcionalmente C1-4 alquila ou fenila substituída por átomo de halogênio;
[00181] Ar1 é fenila, piridinila, ou pirimidinila, em que os grupos feni- la, piridinila, e pirimidinila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00182] Rb é um átomo de halogênio;
[00183] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00184] Rd é um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila, piridinila, ou pirimidinila, em que os grupos fenila, piridinila, e pirimidinila são cada qual opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes R14.
[00185] (1-29) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-4), (1-10) a (1-17), (1-20), (1-21), (1-23), e (1-26) a (1-28) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00186] Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substi- tuintes Ra;
[00187] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[00188] Ri é um átomo de halogênio;
[00189] Rj é um átomo de halogênio; e
[00190] Rk é hidróxi, C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um substituinte R11, ou C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um substituinte R12.
[00191] (1-30) O composto de acordo com qualquer de (1-26) a (129) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolini- la, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino] e [N,N-di(C1-3alquil) amino].
[00192] (1-31) O composto de acordo com qualquer de (1-26) a (1 30) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolini- la, e [N-((metóxi)etil)-N-(metil)amino].
[00193] (1-32) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1 31) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado, e R4 é C1-4 alquila.
[00194] (1-33) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-3),(1-5), (1-6), (1-10) a (1-12) e (1-20) ou um sal do mesmo, ou um solva- to do composto ou o sal, em que
[00195] R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado ;
[00196] R4 é C1-4 alquila;
[00197] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00198] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00199] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio e C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12;
[00200] cada R12 é independentemente selecionado de heterociclo- alquila de 5 ou 6 membros e -NR39R40;
[00201] R39 e R40 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi;
[00202] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00203] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00204] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e C1-4 alquiltio
[00205] (1-34) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (133) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00206] Rb é um átomo de halogênio;
[00207] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00208] Rd é um átomo de halogênio ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00209] (1-35) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1 34) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[00210] (1-36) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1 35) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Ra é selecionado de um átomo de halogênio, (morfolino)C1-4alcóxi, [N- ((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di(C1-3 al- quil)amino]C1-4 alcóxi.
[00211] (1-37) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-5),(1-10) a (1-16), (1-20), e (1-33) a (1-36) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00212] Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substi- tuintes Ra;
[00213] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[00214] Ri e Rj são cada qual independentemente um átomo de ha-logênio; e
[00215] Rk é C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12.
[00216] (1-38) O composto de acordo com qualquer de (1-13) a (118), (1-20), (1-25), (1-29) e (1-37) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00217] Rk é um átomo de halogênio, (morfolino)C1-4 alcóxi, [N- ((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3alquil)amino]C1-4 alcóxi, [N,N-di(C1-3 al- quil)amino]C1-4 alcóxi.
[00218] (1-39) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-6),(1-10) a (1-16), (1-20) a (1-23), (1-26), (1-33) a (1-35), (1-37) e (1-38) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00219] Ar1 é fenila ou piridinila;
[00220] Rd é piridinila ou pirimidinila;
[00221] R12 é selecionado de morfolinila, [N-(2-(metóxi)etil)-N- (metil)amiono], [N,N-dimetilamino].
[00222] (1-40) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (139) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00223] Rb é um átomo de halogênio;
[00224] Rc é um átomo de halogênio, metila ou trifluorometila;
[00225] Rd é um átomo de halogênio, trifluorometila, fenila opcionalmente substituída por um a três substitutrents R14 e heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um a três substituintes R14, em que o heteroarila compreende um a três heteroátomos selecionados de O, S, e N.
[00226] (1-41) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (140) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00227] R14 é cada selecionado de metila, trifluorometila, ciano, nitro, um átomo de halogênio, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, metiltio, me- toxicarbonila e dimetilaminossulfonila.
[00228] (1-42) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1 41) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00229] R14 é cada selecionado de metila, trifluorometila, ciano, um átomo de cloro e metiltio.
[00230] (1-43) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (142) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00231] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que compre- ende um a três heteroátomos selecionados de O, S, e N, em que o fe- nila e o heteroarila é substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd.
[00232] (1-44) O composto, de acordo com qualquer de (1-1) a (111), (1-20) a (1-22), (1-24), (1-26) a (1-28), (1-30) a (1-36), e (1-39) a (1-43) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que o composto é representado pela fórmula (I-c);Fórmula 2
Figure img0002
[00233] em que, n1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, n2 é um número inteiro selecionado de 0 ou mais, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb,Rc, Rd, Re são como definidos em qualquer de (1-1) a (1-11), (1-20) a (1-22), (1-24), (1-26) a (1-28), (1-30) a (1-36), e (1-39) a (1-43).
[00234] (1-45) O composto de acordo com (1-44) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que n1 é 1 e n2 é 3.
[00235] (1-46) O composto, de acordo com qualquer de (1-13) a (120), (1-23) a (1-25), (1-29) a (1-32) e (1-37) a (1-43) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que o composto é representado pela fórmula (I-d);Fórmula 3
Figure img0003
[00236] em que n1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, n3, n4 e n5 é um número inteiro independentemente selecionado de 0 ou 1, contanto que pelo menos um de n3, n4 e n5 seja 1, R1, R4, R5, Ar1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Ri, Rj, e Rk sejam como definidos em qualquer de (1-13) a (1-20), (1-23) a (1-25), (1-29) a (1-32), e (1-37) a (1-43).
[00237] (1-47) O composto de acordo com (1-46) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que n1 é 1.
[00238] (1-48) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (147) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00239] Ar1 é 4-(trifluorometil)-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenila, 4- (trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenila, 4-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il) fenila, 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpirimidin- 4-il) fenila, 4-(trifluorometil)-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenila, 4-(trifluorometil)-2-(2-cianopiridin-4-il)fenila, 4-cloro-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenila, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il) fenila, 4-cloro-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenila, 4-cloro-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)f enila, 4-cloro-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenila, ou 4-cloro-2-(2-cianopiridin- 4-il) f enila.
[00240] (1-49) Um composto selecionado de:
[00241] (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00242] (4aR)-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00243] (4aR)-N-[2-(2-cianopiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00244] ácido 6-[4-[[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)- 2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hex-5-inoico;
[00245] (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00246] (4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]propóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida;
[00247] (4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]butóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida;
[00248] (4aR)-1-[[4-[6-[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]hexóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida;
[00249] (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00250] (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil]-4-hidróxi- 4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00251] (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(3-cloro-2-fluorofenil) me-til]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida;
[00252] (3S)-3-terc-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi) fenil] me-til]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00253] (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H- piridazina-5-carboxamida;
[00254] (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H- piridazina-5-carboxamida;
[00255] (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H- piridazina-5-carboxamida;
[00256] (3S)-3-terc-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00257] 6-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-9-hidróxi-5- metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6- diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
[00258] 7-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
[00259] 6-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
[00260] 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
[00261] ácido 4- [2,3- difluoro -4- [[10- hidróxi -6- metil -8-oxo-9- [[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]butanoico;
[00262] ácido 5- [2,3- [difluoro-4- [[10- hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil) -2- [6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] fenil] carbamoil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]pentanoico;
[00263] ácido 6- [2,3- difluoro- 4- [[10-hidróxi-6-metil -8- oxo-9- [[4- (trifluorometil) -2-[6- (trifluorometil) pirimidin -4-il] fenil] carbamoil] -6,7- diazaespiro [4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]hexanoico;
[00264] ácido 7- [2,3-difluoro-4- [[10-hidróxi -6-metil -8-oxo-9- [[4- (trifluorometil) -2-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] fenil] carbamoil] -6,7- diazaespiro [4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]heptanoico;
[00265] 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il] etóxi] fe-nil] metil] -10- hidróxi -6- metil -8- oxo -N- [4- (trifluorometil) -2- [6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida;
[00266] ácido (2S)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]butanodioico;
[00267] ácido 3 -[2- [2,3 -difluoro -4- [[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]pentanodioico;
[00268] 6-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etóxi)benzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
[00269] 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[metil(oxetan-3-il)amino]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
[00270] 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etóxi)benzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
[00271] 7-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropóxi)-2,3-difluorobenzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
[00272] 6-[[2,3-difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
[00273] 7-[[2,3-difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta- hidroxiexil]amino]-4-oxobutóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec- 9-eno-9-carboxamida;
[00274] 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidroxiexil]amino]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec- 9-eno-9-carboxamida;
[00275] 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-metoxietil (metil) amino] etóxi] etóxi] etóxi] etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida;
[00276] ácido 2- [2- [2,3- difluoro -4- [[10-hidróxi -6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]etanossulfônico; e
[00277] ácido 2- [2- [2,3- difluoro -4- [[10- hidróxi -6-metil -8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]etanossulfônico
[00278] ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00279] (1-50) O composto de acordo com qualquer de (1-1) a (149) ou o sal do mesmo, ou o solvato do composto ou o sal para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada de hiperfosfa- temia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica.
[00280] (1-51) Um inibidor NaPi-IIb compreendendo um composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-49) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00281] (1-52) Um inibidor PiT-1 compreendendo um composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-49) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00282] (1-53) Um inibidor PiT-2 compreendendo um composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-49) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00283] (1-54) Um agente preventivo e/ou terapêutico para uma do ença selecionada de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica, o agente compreendendo um composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-49) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal como um ingrediente ativo.
[00284] (1-55) Um método para prevenir e/ou tratar uma doença selecionada de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer de (1-1) a (1-49) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal a um paciente.
[00285] Outra modalidade da presente invenção fornece os seguintes compostos (2-1) a (2-26):
[00286] (2-1) Um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal:Fórmula 4
Figure img0004
[00287] em que R', R4, e R5 são como definidos em qualquer um dos seguintes (') a (3):
[00288] (') R' é um átomo de hidrogênio ou C'-'0 alquila;
[00289] R4 é um átomo de hidrogênio, C'-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rf, C6-'0 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg, (C'-6 alquil)carbonila, (C6-'0 aril) carbonila, um grupo -C(O)NR37R38, C3-7 cicloalquila, ou heterociclo- alquila de 5 a 8 membros; e
[00290] R5 é um átomo de hidrogênio ou C'-4 alquila;
[00291] (2) R' e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[00292] R4 é como acima definido; e
[00293] (3) R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-10 alquila linear;
[00294] R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros, em que o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R2;
[00295] R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rh ou C1-4 alquila substituída por Re;
[00296] R37 e R38 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila;
[00297] cada R2 é independentemente selecionado de C1-5 alquila e um átomo de halogênio; e/ou
[00298] dois ou mais substituintes R2 no anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros podem juntos formar C1-5 alquileno que liga os átomos de anel aos quais eles estão ligados;
[00299] cada Rh é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, e um grupo -(O(CH2)a)b-C1-4 alcóxi (em que a é um número inteiro selecionado de 2 a 4, e b é um número inteiro selecionado de 1 a 4);
[00300] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Ra;
[00301] cada Rf é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, carbóxi, (C1-6 alcóxi)carbonila, C1-6 alcóxi, e C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg;
[00302] cada Rg é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, e C1-6 alcóxi, em que os grupos alquila, alquinila, e alcóxi são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e ciano;
[00303] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloal- quilóxi de 3 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[00304] R10, R11, R12, R13, e R15 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcó- xi)carbonila, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), C3-6 ci- cloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros e um grupo -NR39R40, em que o grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, e C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi);
[00305] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00306] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi, um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, um grupo -SF5, ciano, hidróxi, heterociclo- alquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14;
[00307] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, oxo, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (C1-6 alcóxi)carbonila, um grupo -NR27R28, um grupo -SO2NR35R36, C1-4 alquiltio, e heterocicloal- quila de 5 a 10 membros;
[00308] R27 e R28 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-4 alcóxi)carbonila;
[00309] R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila; e
[00310] R39 e R40 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-6 alquila substituída por C1-6 alcóxi.
[00311] (2-2) O composto de acordo com (2-1) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00312] Rb é opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi ou um átomo de halogênio;
[00313] Rc é um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo -SF5; e
[00314] Rd é ciano, hidróxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila op-cionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, hetero- cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00315] (2-3) O composto de acordo com (2-1) ou (2-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00316] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[00317] cada R10 é independentemente selecionado de carbóxi, he- terocicloalquila de 3 a 6 membros, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, e um grupo -(O(CH2)o)p-OH;
[00318] cada R11 é independentemente selecionado de hidróxi, car- bóxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH, e C3-6 cicloalqui- la opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00319] cada R12 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heteroarila de 5 ou 6 membrosa, e um grupo -NR39R40;
[00320] R13 é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros; e
[00321] o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4.
[00322] (2-4) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (morfolino)C1-4 alquila, (oxetanil)C1-4 alquila, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-3 alcóxi substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcó- xi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, ((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alcóxi, (morfolino)C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, (oxacicloalquila de 3 a 6 membros)C1-4 alcóxi, (piridinil)C1-4 alcóxi, (pirimidinil)C1-4 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi opcionalmente subs-tituído por um ou mais grupos hidróxi, (carbóxi)C2-6 alquinila, (morfoli- no)C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, (oxacicloalquila de 3 a 6 membros)C2-6 alquinila, (pirrolidino)C2-6 alquini- la opcionalmente substituída por um ou mais grupos oxo, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO- ((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila opcionalmente substi-tuída por um ou mais grupos hidróxi, (C3-6 cicloalquil)C2-6 alquinila opci-onalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcó- xi)carbonila, (morfolino)C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, e oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros.
[00323] (2-5) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-4) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogê- nio, hidróxi, ciano, C1-3 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (morfolino)C1-6 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, (car- bóxi)C2-6 alquinila, (morfolino)C2-6 alquinila, C2-8 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 al- quinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila substituída por um ou mais grupos hidróxi, e (C1-3 alcóxi)carbonila.
[00324] (2-6) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-5) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é metila substituída por Re.
[00325] (2-7) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[00326] (2-8) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-7) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[00327] (2-9) O composto de acordo com qualquer de (2-1), (2-4) e (2-6) a (2-8) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substi- tuintes Ra;
[00328] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[00329] Ri é um átomo de halogênio ou C1-3 alcóxi;
[00330] Rj é um átomo de halogênio, nitro, ou ciano; e
[00331] Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquenila opcional-mente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila op-cionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, ou C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13.
[00332] (2-10) O composto de acordo com (2-9) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rk é hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, (carbóxi)C1-8 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi, (morfolino)C1-6 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, (car- bóxi)C2-8 alquinila, (morfolino)C2-6 alquinila, C2-8 alquinila opcionalmen-te substituída por um ou mais grupos hidróxi, [HO-((CH2)oO)p]C2-8 al- quinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila substituída por um ou mais grupos hidróxi, ou (C1-3 alcóxi)carbonila.
[00333] (2-11) O composto de acordo com (2-1) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00334] R1, R4, e R5 são como definidos nos seguintes (1) ou (2):
[00335] (1) R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[00336] R4 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rf, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg, (C1-6 alquil)carbonila, (C6-10 aril)carbonila, -C(O)NR37R38, C3-7 cicloalquila, ou heterocicloalquila de 5 a 8 membros; e
[00337] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00338] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[00339] R4 é como definido acima;
[00340] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00341] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra;
[00342] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, e C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12;
[00343] R10, R11, e R12 são cada qual independentemente selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes e um grupo -NR39R40, em que os substituintes são cada qual independentemente selecionado de oxo, um átomo de halogênio, e C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi);
[00344] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00345] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, opcionalmente heterocicloalquila substituída por C1-4 alquila de 5 a 10 membros, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00346] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi, um grupo -SO2NR35R36, e C1-4 alquiltio.
[00347] (2-12) O composto de acordo com (2-11) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R10, R11, e R12 são cada qual independentemente selecionado de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes.
[00348] (2-13) O composto de acordo com qualquer de (2-1) e (2 11) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00349] R1, R4 e R5 são como definidos nos seguintes (1) ou (2):
[00350] (1) R1 é C1-6 alquila;
[00351] R4 é opcionalmente C1-4 alquila ou fenila substituída por átomo de halogênio; e
[00352] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00353] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado; e
[00354] R4 é como definido acima;
[00355] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00356] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00357] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, opcionalmente C2-6 alquinila substituída por R11, e op-cionalmente C1-6 alcóxi substituído por R12;
[00358] R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e -NR39R40;
[00359] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00360] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00361] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi, um grupo -SO2NR35R36 (em que R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de C1-4 al- quil), e C1-4 alquiltio.
[00362] (2-14) O composto de acordo com qualquer de (2-11) a (213) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00363] Rb é um átomo de halogênio;
[00364] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00365] Rd é um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosa opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00366] (2-15) O composto de acordo com (2-13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00367] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00368] R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolinila e um grupo -NR39R40;
[00369] R4 é opcionalmente C1-4 alquila ou fenila substituída por átomo de halogênio;
[00370] Ar1 é fenila, piridinila, ou pirimidinila, em que os grupos feni- la, piridinila, e pirimidinila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00371] Rb é um átomo de halogênio;
[00372] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00373] Rd é um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila, piridinila, ou pirimidinila, em que os grupos fenila, piridinila, e pirimidinila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00374] (2-16) O composto de acordo com (2-15) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolinila e [N- ((metóxi)etil)-N-(metil)amino].
[00375] (2-17) O composto de acordo com (2-11) ou (2-12) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R10, R11, e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolinila, tiomorfoli- nila, azetidinila, pirrolidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 3,7-dioxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonanila, piperazinila, piperidila, e [N-((metóxi)etil)-N- (metil)amino].
[00376] (2-18) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2 17) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00377] R1, R4 e R5 são como definidos em qualquer um dos se guintes (1) a (3):
[00378] (1) R1 é um átomo de hidrogênio, e R4 e R5 são cada qual independentemente selecionado de C1-6 alquila;
[00379] (2) R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-5 saturado, e R4 é C1-6 alquila; e
[00380] (3) R1 é C1-6 alquila linear, e
[00381] R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina;
[00382] R3 é benzila substituída por um ou mais substituintes Ra sobre o anel benzeno;
[00383] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, (morfolino)C2-6 alcóxi, (morfolino)C1-6 alquila, (carbóxi) C2-6 alquinila, (C1-6 alcóxi)C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, e [N-((metóxi)etil)-N-(metil)amino]etóxi;
[00384] Ar1 é fenila ou pirimidila, em que estes grupos são cada qual substituído por um a três grupos cada independentemente seleci-onado de um átomo de halogênio, trifluorometila, piridinila substituída por um ou mais substituintes R14, e pirimidila substituída por um ou mais substituintes R14; e
[00385] cada R14 é independentemente selecionado de metila, cia- no, trifluorometila, e metiltio.
[00386] (2-19) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2 18) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Ar1 é
[00387] 4-(trifluorometil)-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenila,
[00388] 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenila,
[00389] 4-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenila,
[00390] 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenila,
[00391] 4-(trifluorometil)-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenila,
[00392] 4-(trifluorometil)-2-(2-cianopiridin-4-il)fenila,
[00393] 4-cloro-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenila,
[00394] 4-cloro-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenila,
[00395] 4-cloro-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenila,
[00396] 4-cloro-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenila,
[00397] 4-cloro-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenila, ou
[00398] 4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenila.
[00399] (2-20) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (219) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00400] R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado;
[00401] R4 é C1-4 alquila;
[00402] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00403] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00404] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio e C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12;
[00405] cada R12 é independentemente selecionado de heterociclo- alquila de 5 ou 6 membros e um grupo -NR39R40;
[00406] R39 e R40 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi;
[00407] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00408] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00409] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e C1-4 alquiltio.
[00410] (2-21) O composto de acordo com (2-20) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00411] Rb é um átomo de halogênio;
[00412] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00413] Rd é selecionado de um átomo de halogênio e heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes R14.
[00414] (2-22) O composto de acordo com qualquer de (2-1), (2-20) e (2-21) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00415] Re é fenila opcionalmente substituída por um a três substi- tuintes Ra;
[00416] um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combinações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk;
[00417] Ri e Rj são cada qual independentemente um átomo de ha- logênio; e
[00418] Rk é C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12.
[00419] (2-23) O composto de acordo com qualquer de (2-20) a (2 22) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila, em que o grupo benzila é opcionalmente substituído com um a três substituintes Ra.
[00420] (2-24) O composto de acordo com qualquer de (2-20) a (2 23) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00421] Ar1 é fenila ou piridinila;
[00422] Rd é piridinila ou pirimidinila; e
[00423] R12 é morfolinila ou [N-((metóxi)etil)-N-(metil)amino].
[00424] (2-25) O composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2 24) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que o composto é representado pela fórmula I-a:Fórmula 5
Figure img0005
[00425] em que q é um número inteiro selecionado de 0 a 3, e R3, R4, e Ar1 são como definidos acima em qualquer de (2-1) a (2-24).
[00426] (2-26) um composto selecionado de:
[00427] (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00428] (4aR)-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a- metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00429] (4aR)-N-[2-(2-cianopiridin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3- difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00430] ácido 6-[4-[[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil) - 2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hex-5-inoico;
[00431] (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metil]- 4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00432] (4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-di-hidroxipropóxi]propóxi]-2,3- difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida;
[00433] (4aR) -1- [[4- [4- [(2R) -2,3- di -hidroxipropóxi] butóxi] -2,3- difluorofenil] metil] -4- hidróxi -4a- metil -2- oxo -N- [4- (trifluorometil) -2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida;
[00434] (4aR) -1- [[4- [6- [(2R) -2,3- di- hidroxipropóxi] hexóxi] -2,3-difluorofenil] metil] -4- hidróxi -4a- metil -2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6- (trifluorometil) piridin -3-il] pirimidin -5-il] -6,7- di-hidro-5H-pirrolo [1,2- b]piridazina-3-carboxamida;
[00435] (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00436] (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil]-4-hidróxi - 4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida;
[00437] (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(3-cloro-2-fluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina- 3-carboxamida;
[00438] (3S)-3-terc-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi) fenil] me-til] -4-hidróxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin- 4-il]fenil]-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00439] (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il] fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil- 6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00440] (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] fe- nil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6- oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00441] (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)fenil]- 1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6- oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00442] (3S)-3-terc-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4- hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida;
[00443] 6-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida;
[00444] 7-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida;
[00445] 6-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil) amino] etóxi] fenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida; e
[00446] 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil) amino] etóxi] fenil] metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida
[00447] ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00448] Outra modalidade da presente invenção fornece os seguintes compostos (3-1) a (3-13):
[00449] (3-1) Um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo ou um solvato do composto ou o sal:Fórmula 6
Figure img0006
[00450] em que
[00451] R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-10 alquila;
[00452] R4 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rf, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg, (C1-6 alquil)carbonila, (C6-10 aril)carbonila, -C(O)NR37R38, C3-7 cicloalquila, ou heterocicloalquila de 5 a 8 membros;
[00453] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00454] R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico C3-6 saturado; ou
[00455] R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel heterocícli- co saturado de 5 a 8 membros, em que o anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros é opcionalmente substituído com um ou mais subs- tituintes R2;
[00456] R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rh, ou C1-4 alquila substituída por Re;
[00457] R37 e R38 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila;
[00458] cada R2 é independentemente selecionado de C1-5 alquila e um átomo de halogênio; e/ou
[00459] dois ou mais substituintes R2 no anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros podem juntos formar C1-5 alquileno que liga os átomos de anel aos quais eles estão ligados;
[00460] cada Rh é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, e -(O(CH2)a)b-C1-4 alcóxi (em que a é um número inteiro selecionado de 2 a 4, e b é um número inteiro selecionado de 1 a 4);
[00461] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Ra;
[00462] cada Rf é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, carbóxi, (C1-6 alcóxi)carbonila, C1-6 alcóxi, e C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg;
[00463] cada Rg é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquinila, e C1-6 alcóxi, em que os grupos alquila, alquinila, e alcóxi são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi e ciano;
[00464] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloal- quilóxi de 5 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R15, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[00465] os substituintes R10, R11, R12, R13, e R15 são cada qual inde-pendentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, car- bóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hi- dróxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros em que o heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, e C1-4 alquila (em que um grupo alquila é op-cionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi);
[00466] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00467] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi, um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, um grupo -SF5, ciano, hidróxi, heterociclo- alquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14;
[00468] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, oxo, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (C1-6 alcóxi)carbonila, - NR27R28, -SO2NR35R36, C1-4 alquiltio, e heterocicloalquila de 5 a 10 membros;
[00469] R27 e R28 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-4 alcóxi)carbonila; e
[00470] R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila.
[00471] (3-2) O composto de acordo com (3-1) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R1 é C1-10 alquila.
[00472] (3-3) O composto de acordo com (3-1) ou (3-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00473] Rb é opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi ou um átomo de halogênio;
[00474] Rc é um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo -SF5; e
[00475] Rd é selecionado de ciano, hidróxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio, heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00476] (3-4) O composto de acordo com qualquer de (3-1) a (3-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00477] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 5 ou 6 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[00478] cada R10 é independentemente selecionado de carbóxi, he- terocicloalquila de 5 ou 6 membros, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, e um grupo -(O(CH2)o)p-OH;
[00479] cada R11 é independentemente selecionado de hidróxi, car- bóxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH, e C3-6 cicloalqui- la opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00480] cada R12 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros;
[00481] cada R13 é independentemente selecionado de heterociclo- alquila de 5 ou 6 membros; e
[00482] o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4.
[00483] (3-5) O composto de acordo com qualquer de (3-1) a (3-4) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00484] R1 é selecionado de C1-4 alquila;
[00485] R3 é selecionado de C1-4 alquila substituída por Re;
[00486] Re é selecionado de C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra;
[00487] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio e opcionalmente C1-6 alcóxi substituído por R12;
[00488] R4 é selecionado de C1-4 alquila;
[00489] R5 é selecionado de C1-4 alquila; ou
[00490] de R1, R4, e R5, R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-6 saturado, ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio e o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros;
[00491] Ar1 é C6-10 arila, em que o grupo arila é substituído por dois substituintes selecionados de Rc e Rd;
[00492] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[00493] Rd é heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais C1-4 alquila grupos e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14;
[00494] R12 é heterocicloalquila de 5 a 10 membros; e
[00495] R14 é C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[00496] (3-6) O composto de acordo com (3-1) ou (3-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00497] R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila;
[00498] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00499] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra;
[00500] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-6 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, e C1-6 alcóxi opcionalmente substi- tuído por um ou mais substituintes R12;
[00501] R10, R11, e R12 são cada qual independentemente selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, em que os substituintes são cada qual independentemente selecionados de oxo, um átomo de halogê- nio, e C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi);
[00502] R4 é um átomo de hidrogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rf, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg, (C1-6 alquil)carbonila, (C6-10 aril) carbonila, -C(O)NR37R38, C3-7 cicloalquila, ou heterocicloalquila de 5 a 8 membros;
[00503] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00504] R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico C3-6 saturado;
[00505] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00506] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, opcionalmente heterocicloalquila substituída por C1-4 alquila de 5 a 10 membros, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00507] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi, -SO2NR35R36, e C1-4 alquiltio.
[00508] (3-7) O composto de acordo com qualquer de (3-1), (3-2), e (3-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00509] R1 é C1-6 alquila;
[00510] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00511] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra;
[00512] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, opcionalmente C2-6 alquinila substituída por R11, e op-cionalmente C1-6 alcóxi substituído por R12;
[00513] R11 e R12 são cada qual independentemente selecionado de heterocicloalquila de 5 a 10 membros;
[00514] R4 é opcionalmente átomo de C1-4 alquila ou C6-10 arila substituída por halogênio;
[00515] R5 é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00516] R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico C3-6 saturado;
[00517] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00518] Rb, Rc, e Rd são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00519] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi, -SO2NR35R36 (em que R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de C1-4 alquila), e C1-4 alquiltio.
[00520] (3-8) O composto de acordo com (3-7) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00521] Rb é um átomo de halogênio;
[00522] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00523] Rd é um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C6-10 arila opcional-mente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00524] (3-9) O composto de acordo com (3-7) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00525] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00526] R11 e R12 são cada qual independentemente morfolinila;
[00527] R4 é opcionalmente C1-4 alquila ou fenila substituída por átomo de halogênio;
[00528] Ar1 é fenila, piridinila, ou pirimidinila, em que os grupos feni- la, piridinila, e pirimidinila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00529] Rb é um átomo de halogênio;
[00530] Rc é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00531] Rd é um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila, piridinila, ou pirimidinila, em que os grupos fenila, piridinila, e pirimidinila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00532] (3-10) O composto de acordo com (3-6) ou (3-7) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R10, R11, e R12 são cada qual independentemente selecionado de morfolinila, tio- morfolinila, azetidinila, pirrolidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonanila, piperazinila, e piperidila.
[00533] (3-11) O composto de acordo com qualquer de (3-1) a (3 10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[00534] (3-12) O composto de acordo com (3-1) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00535] R1 é C1-6 alquila, e R4 e R5 juntamente com o átomo de car bono ao qual eles são ligados formam um anel pirrolidina; ou
[00536] R1 é um átomo de hidrogênio, e R4 e R5 são cada qual in dependentemente selecionado de C1-6 alquila; ou
[00537] R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-5 saturado, e R4 é C1-6 alquila;
[00538] R3 é benzila substituída por um ou mais substituintes Ra sobre o anel benzeno;
[00539] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, (morfolino)C2-6 alcóxi, (morfolino)C1-6 alquila, (carbóxi)C2-6 alquinila, e (C1-6 alcóxi)C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi;
[00540] Ar1 é fenila ou pirimidila, em que estes grupos são cada qual substituído por um a três grupos cada independentemente selecionado de um átomo de halogênio, trifluorometila, piridinila substituída por um ou mais substituintes R14, e pirimidila substituída por um ou mais substituintes R14; e
[00541] cada R14 é independentemente selecionado de metila, cia- no, trifluorometila, e metiltio.
[00542] (3-13) O composto de acordo com qualquer de (3-1) a (311) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Ar1 é
[00543] 4-(trifluorometil)-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenila, 4-(trifluorometil) - 2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenila,
[00544] 4-(trifluorometil)-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenila,
[00545] 4-(trifluorometil)-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenila,
[00546] 4-(trifluorometil)-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenila,
[00547] 4-(trifluorometil)-2-(2-cianopiridin-4-il)fenila,
[00548] 4-cloro-2-(6-metiltiopiridin-3-il)fenila,
[00549] 4-cloro-2-(6-trifluorometilpiridin-3-il)fenila,
[00550] 4-cloro-2-(4-trifluorometilpirimidin-5-il)fenila,
[00551] 4-cloro-2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)fenila,
[00552] 4-cloro-2-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)fenila, ou
[00553] 4-cloro-2-(2-cianopiridin-4-il)fenila.
[00554] Um aspecto alternativo da presente invenção fornece um fármaco farmacêutico compreendendo um composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-26) e (3-1) a (3-13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00555] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-26) e (3-1) a (3-13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00556] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece o composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-26) e (3-1) a (3-13) ou o sal do mesmo, ou o solvato do composto ou o sal para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada de hiperfosfate- mia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica.
[00557] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece um inibidor NaPi-IIb compreendendo um composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-26) e (3-1) a (3-13) ou um sal do mesmo, ou um sol- vato do composto ou o sal.
[00558] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece um agente preventivo e/ou terapêutico para uma doença selecionada de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crô-nica, o agente compreendendo um composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-26) e (3-1) a (3-13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal como um ingrediente ativo.
[00559] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece um método para prevenir e/ou tratar uma doença selecionada de hiperfos- fatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer de (2-1) a (2-26) e (3-1) a (313) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal a um paciente.
[00560] De acordo com uma modalidade do composto representado pela fórmula (I) em que R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel he- terocíclico saturado de 5 a 8 membros, o seguinte composto (4-1) é fornecido:
[00561] (4-1) Um composto representado pela fórmula (II) ou um saldo mesmo, ou um solvato do composto ou o sal: Fórmula 7
Figure img0007
[00562] em que R101 é selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-10 alquila linear;
[00563] R102 pode ser o mesmo ou diferentes e são cada qual inde-pendentemente selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, e um átomo de halogênio; ou
[00564] duas porções R102 ligadas a diferentes átomos de carbono podem juntas formar C1-5 alquileno que liga os átomos de carbono;
[00565] R102' pode ser o mesmo ou diferentes e são cada qual inde-pendentemente selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-5 alquila, e um átomo de halogênio;
[00566] n é um número inteiro selecionado de 1 a 4;
[00567] R103 é C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rw ou C1-4 alquila substituída por um ou mais subs- tituintes Rx;
[00568] cada Rw é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, (C1-4 alcóxi)carbonila, e um grupo -(O(CH2)a)b-C1-4 alcóxi (em que a é um número inteiro selecionado de 2 a 4, e b é um número inteiro selecionado de 1 a 4);
[00569] cada Rx é independentemente selecionado de C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ry e heteroari- la de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais subs- tituintes Ry;
[00570] cada Ry é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-4 alcóxi)carbonila, heterocicloal- quilóxi de 5 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R110, C2-10 alquenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R115, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R111, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R112, e C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R113;
[00571] R110, R111, R112, R113, e R115 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-4 alcóxi)carbonila, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, e heteroarila de 5 a 10 membros;
[00572] Ar101 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que os grupos C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rz1, Rz2, e Rz3;
[00573] Rz1, Rz2, e Rz3 são cada qual independentemente selecionado de opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi, um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, um grupo -SF5, ciano, hidróxi, heterociclo- alquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R114, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R114, e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R114; e
[00574] cada R114 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (C1-6 alcóxi)carbonila, um grupo -NR127R128 (em que R127 e R128 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-4 alcóxi)carbonila), um grupo -SO2NR135R136 (em que R135 e R136 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila), C1-4 alquiltio, e heterocicloal- quila de 5 a 10 membros.
[00575] De acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece os seguintes compostos (4-2) a (4-12) representados pela fórmula (II).
[00576] (4-2) O composto de acordo com (4-1) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00577] Rz1 é opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi ou um átomo de halogênio;
[00578] Rz2 é um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e um grupo -SF5; e
[00579] Rz3 é ciano, hidróxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, hete- rocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R114, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R114, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R114.
[00580] (4-3) O composto de acordo com (4-1) ou (4-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rz3 é ciano, hidróxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, fenila, e heteroarila de 5 a 6 membros, em que o fenila e heteroarila de 5 a 6 membros podem ser substituídos por um ou dois substituintes R114.
[00581] (4-4) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00582] R101 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila linear;
[00583] R102 pode ser o mesmo ou diferentes e são cada qual inde pendentemente selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-3 alquila, e um átomo de halogênio;
[00584] R102' pode ser o mesmo ou diferentes e são cada qual inde-pendentemente selecionado de um átomo de hidrogênio, C1-3 alquila, e um átomo de halogênio;
[00585] n é um número inteiro selecionado de 1 a 3;
[00586] Rx é independentemente selecionado de C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ry e heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes Ry;
[00587] Ry é independentemente selecionado de um átomo de ha- logênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R110, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R111, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R112, e C1-3 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R113;
[00588] R110 é independentemente selecionado de carboxila, hete- rocicloalquila de 5 a 10 membros, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, e um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4);
[00589] R111 é independentemente selecionado de hidróxi, carbóxi, heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00590] R112 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros;
[00591] R113 é independentemente selecionado de heterocicloalqui- la de 5 a 10 membros;
[00592] Rz1 é selecionado de opcionalmente C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi e um átomo de halogênio; e
[00593] R114 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (C1-6 alcóxi)carbonila, um grupo -NR127R128 (em que R127 e R128 são cada qual independentemente se- lecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-3 alcóxi)carbonila), um grupo -SO2NR135R136 (em que R135 e R136 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila), C1-3 alquiltio, e heterocicloalquila de 5 a 10 membros.
[00594] (4-5) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-4) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rx é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ry.
[00595] (4-6) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-5) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00596] Ar101 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por Rz1, Rz2, e/ou Rz3;
[00597] Rz1 é um átomo de halogênio ou opcionalmente C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi;
[00598] Rz2 é um átomo de halogênio ou C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00599] Rz3 é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R114, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R114, ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R114.
[00600] (4-7) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00601] Ar101 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rz1, Rz2, e Rz3;
[00602] Rz1 é um átomo de halogênio;
[00603] Rz2 é selecionado de um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e um grupo -SF5; e
[00604] Rz3 é ciano, hidróxi, ou um átomo de halogênio.
[00605] (4-8) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-7) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rz3 é fenila, tienila, piridinila, pirimidinila, ou quinolinila, em que estes grupos são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes R114.
[00606] (4-9) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-8) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que cada R114 é independentemente selecionado de um átomo de halogê- nio, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (Ci-6 alcóxi)carbonila, um grupo -NR127R128 (cada R127 e R128 são independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, e C1-4 alquila opcionalmente substituída por (C1-4 alcó- xi)carbonila), um grupo -SO2NR135R136 (cada R135 e R136 são indepen-dentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, e C1-4 alquila), e C1-4 alquiltio.
[00607] (4-10) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-9) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R101 é C1-6 alquila linear.
[00608] (4-11) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R102 e R102' são um átomo de hidrogênio.
[00609] (4-12) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 11) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00610] R101 é C1-6 alquila linear;
[00611] R102 e R102' são um átomo de hidrogênio;
[00612] R103 é C1-10 alquila opcionalmente substituída por Rx;
[00613] Rx é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ry;
[00614] cada Ry é independentemente selecionado de um átomo de halogênio e C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por R112;
[00615] R112 é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;
[00616] Ar101 é fenila opcionalmente substituída por um a três subs- tituintes selecionados de Rz1, Rz2, e Rz3;
[00617] Rz1 é opcionalmente C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi ou um átomo de halogênio;
[00618] Rz2 é um átomo de halogênio ou C1-10 alquila opcionalmen te substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[00619] Rz3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substi tuído por um ou mais substituintes R114; e
[00620] cada R114 é selecionado independentemente de C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[00621] (4-13) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 12) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rz3 é substituído por um ou dois substituintes R114.
[00622] (4-14) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 13) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R110, R111, R112, R113, e R115 são cada qual independentemente seleci-onado de tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, ciclopentila, e piri- dinila.
[00623] (4-15) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 14) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R103 é benzila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ry sobre o anel benzeno.
[00624] (4-16) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 15) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R103 é benzila opcionalmente substituída por um a três substituintes Ry sobre o anel benzeno.
[00625] (4-17) O composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4 16) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que um a três substituintes Ry são um substituinte selecionado de Ri’, Rj’, e Rk’, dois substituintes selecionados de combinações de Ri’ e Rj’, R’i e Rk’, e Rj’ e Rk’, ou três substituintes Ri’, Rj’, e Rk’;
[00626] Ri’ é um átomo de halogênio ou C1-3 alcóxi;
[00627] Rj’ é um átomo de halogênio, nitro, ou ciano; e
[00628] Rk’ é hidróxi, um átomo de halogênio, C1-6 alquila, (carbó- xi)C1-8 alquila, (morfolino)C1-4 alquila, (C1-6 alcóxi)C1-8 alquila, (o alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (hetero- cicloalquila de 5 a 6 membros)C1-6 alcóxi, [HO-((CH2)oO)p]C1-6 alquila, (carbóxi)C2-6 alquinila, (heterocicloalquila de 3 a 6 membros)C2-6 al- quinila (a porção heterocicloalquila é opcionalmente substituída com oxo), C1-3 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, C1-6 alcóxi substituído por um ou mais grupos hidróxi, ((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alcóxi, (piridinil)C1-4 alcóxi, (C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi (o C1-6 alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidró- xi), opcionalmente C2-8 alquinila substituída por hidróxi, (C3-6 cicloal- quil)C2-6 alquinila (o cicloalquila é opcionalmente substituído com um grupo hidróxi), [HO-((CH2)oO)p]C2-8 alquinila, (C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila (o alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (morfolino)C1-4 alquiltio, oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros, ou (C1-3 alcóxi)carbonila.
[00629] Uma modalidade alternativa da presente invenção fornece os seguintes compostos (5-1) a (5-12) representados pela fórmula (I):
[00630] (5-1) O composto de acordo com (1-1), (2-1) ou (3-1) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00631] R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-10 alquila linear; e
[00632] R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros, em que o anel heterocíclico saturado é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R2.
[00633] (5-2) O composto de acordo com (5-1) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00634] Rb é opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi ou um átomo de halogênio; e/ou
[00635] Rc é um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo -SF5; e/ou
[00636] Rd é ciano, hidróxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila op-cionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, hetero- cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00637] (5-3) O composto de acordo com (5-1) ou (5-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00638] R1 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila linear;
[00639] R2 pode ser o mesmo ou diferentes e são cada qual inde pendentemente selecionado de C1-3 alquila e um átomo de halogênio;
[00640] Re é C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Ra;
[00641] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloal- quilóxi de 5 a 10 membros, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12, e C1-3 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13;
[00642] cada R10 é independentemente selecionado de carboxila, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, C1-6 alcóxi opcionalmente subs-tituído por um ou mais grupos hidróxi, e um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro seleci-onado de 2 a 4);
[00643] cada R11 é independentemente selecionado de hidróxi, car- bóxi, heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, um grupo -(O(CH2)o)p-OH (em que o e p são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00644] cada R12 é selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, (C1-3 alcóxi)carbonila, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, e hetero- arila de 5 a 10 membros;
[00645] cada R13 é independentemente selecionado de heterociclo- alquila de 5 a 10 membros;
[00646] Rb é opcionalmente C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi ou um átomo de halogênio; e
[00647] cada R14 é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, nitro, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, (C1-6 alcóxi)carbonila, um grupo -NR27R28 (em que R27 e R28 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-3 alcóxi)carbonila), um grupo -SO2NR35R36 (em que R35 e R36 são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila), C1-3 alquiltio, e heterocicloalquila de 5 a 10 membros.
[00648] (5-4) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Re é selecionado de C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra.
[00649] (5-5) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-4) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00650] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por Rb, Rc, e/ou Rd;
[00651] Rb é um átomo de halogênio ou opcionalmente C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi; e/ou
[00652] Rc é um átomo de halogênio ou C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e/ou
[00653] Rd é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00654] (5-6) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-5)ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00655] Ar1 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00656] Rb é um átomo de halogênio;
[00657] Rc é um átomo de halogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou um grupo -SF5; e
[00658] Rd é ciano, hidróxi, ou um átomo de halogênio.
[00659] (5-7) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rd é fenila, tienila, piridinila, pirimidinila, ou quinolinila, em que estes grupos são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes R14.
[00660] (5-8) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-7) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R1 é C1-6 alquila linear.
[00661] (5-9) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-8) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R2 é um átomo de hidrogênio.
[00662] (5-10) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5-9) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00663] R1 é C1-6 alquila linear;
[00664] R2 é um átomo de hidrogênio;
[00665] R3 é C1-4 alquila substituída por Re;
[00666] Re é fenila opcionalmente substituída por um ou mais subs- tituintes Ra;
[00667] cada Ra é independentemente selecionado de um átomo de halogênio e opcionalmente C1-8 alcóxi substituído por R12;
[00668] cada R12 é independentemente selecionado de heterociclo- alquila de 5 ou 6 membros;
[00669] Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um a três substi- tuintes selecionados de Rb, Rc, e Rd;
[00670] Rb é opcionalmente C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi e um átomo de halogênio; e/ou
[00671] Rc é um átomo de halogênio ou C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e/ou
[00672] Rd é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14; e
[00673] cada R14 é independentemente selecionado de C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[00674] (5-11) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5 10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R10, R11, R12, R13, e R15 são cada qual independentemente selecionado de tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, ciclopentila, e piridinila.
[00675] (5-12) O composto de acordo com qualquer de (5-1) a (5 11) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3 é benzila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra sobre o anel benzeno.
[00676] Uma modalidade alternativa da presente invenção fornece os seguintes compostos (6-1) a (6-10) representados pela fórmula (I):
[00677] (6-1) Um composto representado pela fórmula I-b ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal:Fórmula 8
Figure img0008
[00678] em que
[00679] R4' é selecionado de C1-4 alquila;
[00680] q é um número inteiro selecionado de 0 a 3;
[00681] R3' é selecionado de C1-4 alquila substituída por Re’;
[00682] Re’ é C6-10 arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um a três substituintes cada independentemente selecionados de um átomo de halogênio, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12', heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros (o grupo heterocicloalquilóxi é opcionalmente substituído com opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi), um grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41'R42' (em que q1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, e q2 é um número inteiro selecionado de 2 a 6), um grupo - (O(CH2)r1)r2-C(O)NR43'R44' (em que r1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4, e r2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4), um grupo -(O(CH2)s1)s2-NR45'-C(O)R46' (em que s1 e s2 são cada qual indepen- dentemente um número inteiro selecionado de 2 a 4), um grupo - C(O)NR47'R48', piridinila, pirrolila, um grupo -NR49'R50', e um grupo - (O(CH2)y1)y2-O-CH2-C(O)NR51'R52' (em que y1 é um número inteiro se-lecionado de 1 a 4, e y2 é um número inteiro selecionado de 1 a 4);
[00683] cada R12' é independentemente selecionado de (C1-4 alcó- xi)C1-6 alcóxi, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, e um grupo - NR39'R40', em que o grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que um grupo alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi), (C1-4 alcó- xi)C1-4 alquila (em que a porção alcóxi é opcionalmente substituída com um ou mais grupos hidróxi), C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonila, C1-4 alquiltio, morfolino, (C1-3 alquil)sulfonila, e -C(O)NR53'R54';
[00684] R39' é selecionado de um hidrogênio e opcionalmente C1-6 alquila substituída por C1-6 alcóxi;
[00685] R40' é independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio, opcionalmente C1-6 alquila substituída por C1-6 alcóxi, ((C1-4 alcóxi)carbonil)C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por hidróxi, um grupo -(CH2)u-NR55'R56' (em que u é um número inteiro selecionado de 1 a 4), um grupo -CH((CH2)v1COOR57’)-(CH2)v2-COOR57' (em que v1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, e v2 é um número inteiro se-lecionado de 1 a 3), um grupo -(CH2)w-SO3H (em que w é um número inteiro selecionado de 1 a 4), um grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2- SO3H (em que x1 é um número inteiro selecionado de 0 a 2, e x2 é um número inteiro selecionado de 1 a 3), oxacicloalquila de 3 a 6 membros, e um grupo -(CH2)t1-O-(CH2)t2-C(O)NR58'R59' (em que t1 e t2 são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 1 a 3);
[00686] R41' é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila;
[00687] R42' é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi ou (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila:
[00688] R43' é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila;
[00689] R44' é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi, em que
[00690] R43' e R44' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar morfolino;
[00691] R45' é um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila;
[00692] R46' é C1-6 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00693] R47' é C1-3 alquila;
[00694] R48' é (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila;
[00695] R49' é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[00696] R50' é -(CH2)z-NR60'R61' (z é um número inteiro selecionado de 1 a 4, R60' é um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila, e R61' é (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila, ou R60' e R61' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar morfolino);
[00697] R51' é um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila;
[00698] R52' é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00699] R53' e R54' são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e C1-4 alquila;
[00700] R55' é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[00701] R56' é (C1-4 alquil)carbonila;
[00702] R57' é um átomo de hidrogênio ou C1-4 alquila;
[00703] R58' é um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila;
[00704] R59' é C1-8 alquila substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[00705] Ar2 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos arila e o heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb', Rc', e Rd';
[00706] Rb', Rc', e Rd' são cada qual independentemente selecionado de opcionalmente C1-5 alcóxi substituído por C1-4 alcóxi, um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e heteroarila de 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por um ou mais substituintes R14'; e
[00707] cada R14' é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e C1-4 alquiltio.
[00708] (6-2) O composto de acordo com (6-1) ou um sal do mes mo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00709] R4' é C1-4 alquila;
[00710] q é um número inteiro selecionado de 0 a 3;
[00711] R3' é C1-4 alquila substituída por Re’;
[00712] Re’ é C6-10 arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um a três substituintes cada independentemente selecionado de um átomo de halogênio e C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12';
[00713] cada R12' é independentemente selecionado de heterociclo- alquila de 5 ou 6 membros e um grupo -NR39'R40';
[00714] R39' e R40' são cada qual independentemente selecionado de um átomo de hidrogênio e opcionalmente C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi;
[00715] Ar2 é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que os grupos fenila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de Rb', Rc', e Rd';
[00716] Rb', Rc', e Rd' são cada qual independentemente selecionado de um átomo de halogênio, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14'; e
[00717] cada R14' é independentemente selecionado de um átomo de halogênio, ciano, C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, e C1-4 alquiltio.
[00718] (6-3) O composto de acordo com (6-1) ou (6-2) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00719] Rb' é um átomo de halogênio;
[00720] Rc' é um átomo de halogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[00721] Rd' é um átomo de halogênio ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14'.
[00722] (6-4) O composto de acordo com qualquer de (6-1) a (6-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R3' é benzila, em que fenila no grupo benzila é opcionalmente substituído com um a três substituintes cada independentemente selecionado de um átomo de halogênio e C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12'.
[00723] (6-5) O composto de acordo com qualquer de (6-1) a (6-4) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Re' é fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de Ri', Rj', e Rk', dois substituintes selecionados de combinações de Ri' e Rj', Ri' e Rk', e Rj' e Rk', ou três substi- tuintes Ri', Rj', e Rk';
[00724] Ri' e Rj' são cada qual independentemente um átomo de halogênio; e
[00725] Rk' é C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12'.
[00726] (6-6) O composto de acordo com qualquer de (6-1) a (6-5) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que
[00727] Ar2 é fenila ou piridinila;
[00728] Rd' é piridinila ou pirimidinila; e
[00729] R12' é morfolinila ou -NR39’R40’
[00730] (6-7) O composto de acordo com qualquer de (6-1) a (6-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R12’ é selecionado de morfolinila, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3alquil) amino], e [N,N-di(C1-3 alquil)amino].
[00731] (6-8) O composto de acordo com qualquer de (6-1) a (6-3) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Ra é selecionado de um átomo de halogênio, (morfolino)C1-4alcóxi, [N- ((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3alquil)amino]C1-4 alcóxi, e [N,N-di(C1-3 alquil)amino]Ci-4alcóxi.
[00732] (6-9) O composto de acordo com (6-5) ou (6-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que Rk é selecio-nado de (morfolino)C1-4alcóxi, [N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3alquil) amino]Ci—4 alcóxi, e [N,N-di(Ci—3 alquil)amino]Ci-4alcóxi.
[00733] (6-10) O composto de acordo com qualquer de (6-1) a (6-6) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, em que R12' é um grupo -NR39'R40'.
[00734] Um aspecto alternativo da presente invenção fornece um fármaco farmacêutico compreendendo um composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (6-10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00735] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (6-10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00736] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece o composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (6-10) ou o sal do mesmo, ou o solvato do composto ou o sal para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica.
[00737] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece um inibidor NaPi-IIb compreendendo um composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (6-10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal.
[00738] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece um agente preventivo e/ou terapêutico para uma doença selecionada de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crô-nica, o agente compreendendo um composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (6-10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal como um ingrediente ativo.
[00739] Outro aspecto alternativo da presente invenção fornece um método para prevenir e/ou tratar uma doença selecionada de hiperfos- fatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com qualquer de (4-1) a (4-12), (5-1) a (512), e (6-1) a (6-10) ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal a um paciente.
EFEITOS VANTAJOSOS DE INVENÇÃO
[00740] O composto, o sal do mesmo ou o solvato do composto ou o sal tem um excelente efeito inibidor de NaPi-IIbt, efeito inibidor de PiT-1, ou efeito inibidor de PiT-2, e é útil como um agente de prevenção e/ou tratamento para hiperfosfatemia. Além disso, o composto, o sal do mesmo ou o solvato do composto ou o sal é útil como um agente de prevenção e/ou tratamento para hiperparatireoidismo secundário, ou falência renal crônica.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[00741] Doravante, um composto da presente invenção ou um sal do mesmo, ou um solvato do composto ou o sal, um método para produzir o mesmo, e um fármaco farmacêutico contendo este composto serão descritos.
Definição
[00742] Na presente invenção, um "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, e similares. Na presente invenção, exemplos preferidos do átomo de halogênio usado como um substituinte para arila, heteroarila, etc. incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, e um átomo de bromo. Na presente invenção, exemplos preferidos do átomo de halo- gênio usado como um substituinte para alquila ou um grupo parcialmente contendo alquila (alcóxi, alquenila, alquiltio, etc.) incluem um átomo de flúor. Exemplos específicos de grupos tendo o átomo de ha- logênio como um substituinte incluem trifluorometila, pentafluoroetila, trifluorometóxi, pentafluoroetóxi, trifluorometiltio, e pentafluoroetiltio.
[00743] Na presente invenção, "C1-3 alquila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear e ramificado tendo 1 a 3 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, e isopropila.
[00744] Na presente invenção, "C1-4 alquila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear e ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e 1- metilpropila.
[00745] Na presente invenção, "C1-5 alquila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear e ramificado tendo 1 a 5 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, 1- metilpropila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, e 1- etilpropila.
[00746] Na presente invenção, "C1-6 alquila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear e ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, 1- metilpropila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1- etilpropila, hexila, 4-metilpentila, e 2-etilbutila.
[00747] Na presente invenção, "C1-8 alquila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear e ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados acima na definição de "C1-6 alquila" bem como n-heptila, 5- metil-hexila, 1-propilbutila, 2-etil-2-metilbutila, n-octila, 5-metil-heptila, 2,3-dimetil-hexila, 1-metil-1-propilbutila, e 2,2-dietilbutila.
[00748] Na presente invenção, "C1-10 alquila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear e ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados acima na definição de "C1-8 alquila" bem como 7- metiloctila, 5-etil-heptila, n-decila, 8-metilnonila, 5,5-dimetiloctila, e 4- etil-6-metil-heptila.
[00749] Na presente invenção, " C1-6 alquila linear " refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear tendo 1 a 6 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. " C1-6 alquila linear " especificamente significa meti- la, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, e n-hexila.
[00750] Na presente invenção, " C1-10 alquila linear " refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear tendo 1 a 10 átomos de carbono pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. "C1-10 alquila linear" especificamente significa meti- la, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, e n-decila.
[00751] Na presente invenção, "morfolino" significa morfolin-4-ila.
[00752] Na presente invenção, "(morfolino)C1-6 alquila" significa um grupo C1-6 alquila substituída por morfolino. "C1-6 alquila" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem morfolinometila, morfolinoetila, morfolino-n-propila, morfolinoisopropila, morfolino-n- butila, morfolinoisobutila, morfolino-sec-butila, morfolino-t-butila, morfo- lino-1-metilpropila, morfolino-n-pentila, morfolinoisopentila, morfolino-2- metilbutila, morfolino-1,1-dimetilpropila, morfolino-1-etilpropila, morfoli- noexila, morfolino-4-metilpentila, e morfolino-2-etilbutila. Exemplos pre-feridos do mesmo incluem morfolinometila.
[00753] Na presente invenção, "(morfolino)C1-4 alquila" significa um grupo C1-4 alquila substituída por morfolino. "C1-4 alquila" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem morfolinometila, morfolinoetila, morfolino-n-propila, morfolinoisopropila, morfolino-n- butila, morfolinoisobutila, morfolino-sec-butila, morfolino-t-butila, e mor- folino-1-metilpropila. Exemplos preferidos do mesmo incluem morfoli- nometila.
[00754] Na presente invenção, "(oxetanil)C1-4 alquila" significa um grupo C1-4 alquila substituída por oxetanila. "C1-4 alquila" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem oxetanilmetila, oxetaniletila, oxetanil-n-propila, oxetanilisopropila, oxetanil-n-butila, oxetanilisobutila, oxetanil-sec-butila, oxetanil-t-butila, e oxetanil-1- metilpropila. Exemplos preferidos do mesmo incluem oxetanilmetila.
[00755] Na presente invenção, "(heterocicloalquila de 4 a 6 mem- bros)C1-4 alquila" significa C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 4 a 6 membros. "C1-4 alquila" é como definido acima. "Heterociclo- alquila de 4 a 6 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 4 a 6 aneis contendo um a três heteroátomos selecionados de O, S, e N. "(Heterocicloalquila de 4 a 6 membros)C1-4 alquila" inclui "(morfolino)C1-4 alquila" e "(oxetanil)C1-4 alquila".
[00756] Na presente invenção, "(carbóxi)C1-8 alquila" significa C1-8 alquila substituída por carbóxi. "C1-8 alquila" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem carbóxi-n-hexila, carbóxi-n- heptila, carbóxi-5-metil-hexila, carbóxi-1-propilbutila, carbóxi-2-etil-2- metilbutila, carbóxi-n-octila, carbóxi-5-metil-heptila, carbóxi-2,3-dimetil- hexila, carbóxi-1-metil-1-propilbutila, e carbóxi-2,2-dietilbutila. Exemplos preferidos do mesmo incluem carbóxi-n-hexila, carbóxi-n-heptila, e carbóxi-n-octila.
[00757] Na presente invenção, "(C1-6 alcóxi)C1-8 alquila" significa C1-8 alquila substituída por C1-6 alcóxi. "C1-6 alcóxi" e "C1-8 alquila" são como definidos acima e abaixo. Exemplos específicos do mesmo incluem etó- xi-n-propila, n-propóxi-n-propila, n-butóxi-n-propila, n-heptoxipropila, n- propóxi-n-hexila, n-butóxi-n-hexila, n-propóxi-n-heptila, e n-butóxi-n- heptila. Exemplos preferidos do mesmo incluem n-propóxi-n-propila e n- butóxi-n-heptila.
[00758] Na presente invenção, "(C1-3 alcóxi)C1-4 alquila" significa C1-4 alquila substituída por C1-3 alcóxi. "C1-3 alcóxi" e "C1-4 alquila" são como definidos acima e abaixo. Exemplos específicos do mesmo incluem me- toximetila, metoxietila, etoximetila, metóxi-n-propila, etóxi-n-propila, me- tóxi-n-butila, e etóxi-n-butila.
[00759] Na presente invenção, "(C1-4 alcóxi)C1-4 alquila" significa C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi. "C1-4 alcóxi" e "C1-4 alquila" são como definidos acima e abaixo. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados acima na definição de "(C1-3 alcóxi)C1-4 alquila" bem como n-butoximetila, n-butoxietila, n-butóxi-n-propila, e n-butóxi-n-butila.
[00760] Na presente invenção, "(C1-3 alcóxi)C1-6 alquila" significa C1-6 alquila substituída por C1-3 alcóxi. "C1-3 alcóxi" e "C1-6 alquila" são como definidos acima e abaixo. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados acima nas definições de "(C1-3 alcóxi)C1-4 alquila" e "(C1-4 alcóxi)C1-4 alquila". Exemplos preferidos do mesmo incluem metóxi-n- propila.
[00761] Na presente invenção, "[HO-((CH2)oO)p]C1-6 alquila" refere- se a C1-6 alquila substituída por um grupo -(O(CH2)o)p-OH. C1-6 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem [HO- ((CH2)2O)3]propila.
[00762] Na presente invenção, "C1-5 alquileno" refere-se a um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto alifático saturado linear ou ramificado tendo 1 a 5 átomos de carbono pela perda de dois átomos de hidrogênio arbitrários. "C1-5 alquileno" inclui "C1-3 alquileno". Exemplos específicos do mesmo incluem -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, - CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, e -CH(CH2CH2CH3)-. -CH2- é preferido.
[00763] Na presente invenção, dois ou mais substituintes R2 sobre um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros podem juntos formar C1-5 alquileno que liga os átomos de anel aos quais eles estão ligados. Neste caso, o anel heterocíclico saturado forma um anel biciclo ou anel triciclo e assim por diante.
[00764] Na presente invenção, "C2-10 alquinila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo 2 a 10 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla (dois átomos de carbono SP adjacentes) pela perda de um átomo de hi-drogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem etinila, 1- propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila, 1- pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-metil-2-butinila, 1-metil-3- butinila, 2-metil-3-butinila, 3-metil-1-butinila, 1,1-dimetil-2-propinila, 1- hexinila, heptinila, heptadiinila, octinila, e octadiinila.
[00765] Na presente invenção, "C2-10 alquinila opcionalmente substituída" significa C2-10 alquinila não substituído descrito acima ou C2-10 alquinila onde um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com substituinte(s) pré-determinado(s). Dois ou mais substituintes neste grupo podem ser iguais ou diferentes entre si. Um átomo de carbono pode ser substituído por uma pluralidade de substituintes.
[00766] Na presente invenção, "C2-6 alquinila" refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto alifático linear ou ramificado tendo 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla (dois átomos de carbono SP adjacentes) pela perda de um átomo de hidrogênio arbitrário. Exemplos específicos do mesmo incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil- 2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-metil-2- butinila, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 3-metil-1-butinila, 1,1- dimetil-2-propinila, e 1-hexinila.
[00767] Na presente invenção, "C2-6 alquinila opcionalmente substituída" significa C2-6 alquinila não substituído descrito acima ou C2-6 al- quinila onde um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com substituinte(s) pré-determinado(s). Dois ou mais substituintes neste grupo podem ser iguais ou diferentes entre si. Um átomo de carbono pode ser substituído por uma pluralidade de substituintes.
[00768] Na presente invenção, "(carbóxi)C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por carbóxi. C2-6 alquinila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem carboxietinila, carbóxi-1- propinila, carbóxi-2-propinila, carbóxi-1-butinila, carbóxi-2-butinila, car- bóxi-3-butinila, carbóxi-1-metil-2-propinila, carbóxi-1-pentinila, carbóxi- 2-pentinila, carbóxi-3-pentinila, carbóxi-4-pentinila, carbóxi-1-metil-2- butinila, carbóxi-1-metil-3-butinila, carbóxi-2-metil-3-butinila, carbóxi-3- metil-1-butinila, carbóxi-1,1-dimetil-2-propinila, e carbóxi-1-hexinila. Exemplos preferidos do mesmo incluem carbóxi-1-pentinila e carbóxi- 1-hexinila.
[00769] Na presente invenção, "(C1-6 alcóxi)C2-8 alquinila" significa C2-8 alquinila substituída por C1-6 alcóxi. C1-6 alcóxi e C2-8 alquinila são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo incluem etóxi- 1-propinila, propóxi-1-propinila, butóxi-1-propinila, propóxi-1-butinila, propóxi-1-hexinila, butóxi-1-hexinila, propóxi-1-heptinila, e butóxi-1- heptinila. Exemplos preferidos do mesmo incluem etóxi-1-propinila, propóxi-1-propinila, butóxi-1-propinila, propóxi-1-butinila, propóxi-1- hexinila, e butóxi-1-heptinila.
[00770] Na presente invenção, "(morfolino)C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por morfolino. C2-6 alquinila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem morfolinoetinila, mor- folino-1-propinila, morfolino-2-propinila, morfolino-1-butinila, morfolino- 2-butinila, morfolino-3-butinila, morfolino-1-pentinila, morfolino-2-pentinila, morfolino-3-pentinila, morfolino-4-pentinila, e morfolino-1- hexinila. Exemplos preferidos do mesmo incluem morfolino-1-propinila, morfolino-1-butinila, e morfolino-1-heptinila.
[00771] Na presente invenção, exemplos de "(morfolino)C2-6 alquini- la substituída por grupo(s) oxo" incluem (morfolino)C2-6 alquinila substituída por um ou dois grupos oxo. Exemplos preferidos do mesmo incluem 3-(3-oxomorfolin-4-il)-1-propinila e (1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1- propinila.
[00772] Na presente invenção, "(oxacicloalquila de 3 a 6 mem- bros)C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por oxacicloalqui- la de 3 a 6 membros. Oxacicloalquila de 3 a 6 membros e C2-6 alquinila são como definidos na especificação.
[00773] Na presente invenção, "(oxetanil)C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por oxetanila. C2-6 alquinila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem oxetaniletinila, oxetanil-1- propinila, oxetanil-2-propinila, oxetanil-1-butinila, oxetanil-2-butinila, oxetanil-3-butinila, oxetanil-1-pentinila, oxetanil-2-pentinila, oxetanil-3- pentinila, oxetanil-4-pentinila, e oxetanil-1-hexinila. Exemplos preferidos do mesmo incluem oxetanil-1-propinila, oxetanil-1-butinila, e oxetanil-1-pentinila.
[00774] Na presente invenção, "(pirrolidino)C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por pirrolidino. C2-6 alquinila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem pirrolidinoetinila, pir- rolidino-1-propinila, pirrolidino-2-propinila, pirrolidino-1-butinila, pirroli- dino-2-butinila, pirrolidino-3-butinila, pirrolidino-1-pentinila, pirrolidino-2- pentinila, pirrolidino-3-pentinila, pirrolidino-4-pentinila, e pirrolidino-1- hexinila. Exemplos preferidos do mesmo incluem pirrolidino-1- propinila.
[00775] Na presente invenção, "(C3-6 cicloalquil)C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por C3-6 cicloalquila. C3-6 cicloalquila e C2-6 al- quinila são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo in-cluem ciclopropiletinila, ciclobutiletinila, ciclopentiletinila, ciclo-hexiletinila, ciclopropil-1-propinila, ciclobutil-1-propinila, ciclopentil-1-propinila, ciclo- hexil-1-propinila, ciclopropil-1-butinila, ciclobutil-1-butinila, ciclopentil-1- butinila, e ciclo-hexil-1-butinila. Exemplos preferidos do mesmo incluem ciclopropiletinila, ciclobutiletinila, ciclopentiletinila, ciclopropil-1-propinila, ciclobutil-1-propinila, e ciclopentil-1-propinila.
[00776] Na presente invenção, "[HO-((CH2)oO)p]C2-8 alquinila" significa C2-8 alquinila substituída por um grupo -(O(CH2)o)p-OH. C2-8 al- quinila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem [HO-((CH2)2O)3]propinila e [HO-((CH2)2O)2]propinila.
[00777] Na presente invenção, "[N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 al- quil)amino]C2-6 alquinila" significa C2-6 alquinila substituída por N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino. Neste contexto, "[N-((C1-3 alcó- xi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]" e "C2-6 alquinila" são como definidos nesta expecificação. Exemplos específicos incluem [N-(2-metoxietil)-N- (metil)amino]etinila, [N-(2-metóxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etinila, e [N-(2-metóxi-2-metil-1-propil)-N-(metil)amino]etinila.
[00778] Na presente invenção, "C1-3 alcóxi" significa um grupo C1-3 alquil-O-. Neste contexto, C1-3 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, etóxi, 1-propóxi, e 2- propóxi.
[00779] Na presente invenção, "C1-4 alcóxi" significa um grupo C1-4 alquil-O-. Neste contexto, C1-4 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi, e t-butóxi.
[00780] Na presente invenção, "C1-5 alcóxi" significa um grupo C1-5 alquil-O-. Neste contexto, C1-5 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, e 1-pentilóxi.
[00781] Na presente invenção, "C1-6 alcóxi" significa um grupo C1-6 alquil-O-. Neste contexto, C1-6 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, 1-pentilóxi, e 1-hexilóxi.
[00782] Na presente invenção, "C1-8 alcóxi" significa um grupo C1-8 alquil-O-. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados acima na definição de "C1-6 alcóxi" bem como 1-heptilóxi e 1-octilóxi.
[00783] Na presente invenção, "(carbóxi)C1-8 alcóxi" significa C1-8 alcóxi substituído por um grupo carbóxi. "C1-8 alcóxi" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem carbóxi-n-propóxi, carbóxi-n-butóxi, carbóxi-n-pentóxi, e carbóxi-n-hexóxi.
[00784] Na presente invenção, "(morfolino)C1-6 alcóxi" significa C1-6 alcóxi substituído por morfolino. "C1-6 alcóxi" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem morfolinometóxi, morfolinoe- tóxi, morfolino-1-propóxi, morfolino-2-propóxi, morfolino-n-butóxi, mor- folino-i-butóxi, morfolino-sec-butóxi, morfolino-t-butóxi, morfolino-1- pentilóxi, e morfolino-1-hexilóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem morfolinoetóxi.
[00785] Na presente invenção, "(oxacicloalquila de 3 a 6 mem- bros)C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por oxacicloalquila de 3 a 6 membros. "C1-4 alcóxi" é como definido acima. Oxacicloalquila de 3 a 6 membros significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos por 3 a 6 aneis contendo um ou dois, (preferivel-mente um) átomo de oxigênio. "(Oxacicloalquila de 3 a 6 membros)C1-4 alcóxi" inclui (oxiranil)C1-4 alcóxi, (oxetanil)C1-4 alcóxi, e (oxolanil)C1-4 alcóxi. Exemplos específicos do mesmo incluem oxiranilmetóxi, oxira- niletóxi, oxiranil-1-propóxi, oxiranil-n-butóxi, oxetanilmetóxi, oxetanile- tóxi, oxetanil-1-propóxi, oxetanil-n-butóxi, oxolanilmetóxi, oxolaniletóxi, oxolanil-1-propóxi, e oxolanil-n-butóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem oxolanilmetóxi, oxiranilmetóxi, e oxetanilmetóxi.
[00786] Na presente invenção, "oxacicloalquilóxi de 3 a 6 membros" significa oxacicloalquil-O- de 3 a 6 membros. " oxacicloalquila de 3 a 6 membros" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem oxiranilóxi, oxetanilóxi, oxolanilóxi, e oxanilóxi. Oxetanilóxi, oxolanilóxi, ou oxanilóxi é preferido.
[00787] Na presente invenção, "heterocicloalquilóxi contendo nitrogênio de 4 a 6 membros" significa nitrogênio de 4 a 6 membros contendo heterocicloalquil-O-. "Heterocicloalquila contendo nitrogênio de 4 a 6 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 4 a 6 aneis contendo um ou dois átomos de nitrogênio. Exemplos específicos do mesmo incluem pirrolidinilóxi e azetidinilóxi.
[00788] Na presente invenção, "(piridinil)C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por piridinila. "C1-4 alcóxi" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem piridinilmetóxi, piridiniletóxi, piridinil-1-propóxi, e piridinil-n-butóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem piridinilmetóxi.
[00789] Na presente invenção, "(pirimidinil)C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por pirimidinila. "C1-4 alcóxi" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem pirimidinilmetóxi, pirimidinile- tóxi, pirimidinil-1-propóxi, e pirimidinil-n-butóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem pirimidinilmetóxi.
[00790] Na presente invenção, "(1,2,4-triazolil)C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por 1,2,4-triazolila. "C1-4 alcóxi" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem 1,2,4-triazolilmetóxi, 1,2,4-triazoliletóxi, 1,2,4-triazolil-1-propóxi, e 1,2,4-triazolil-n-butóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem 1,2,4-triazoliletóxi.
[00791] Na presente invenção, "(heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros)C1-6 alcóxi" significa C1-6 alcóxi substituído por heterocicloalquila de 3 a 6 membros. Heterocicloalquila de 3 a 6 membros significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos por 3 a 6 aneis contendo um a três heteroátomos selecionados de O, S, e N. C1-6 alcóxi é como definido acima. "(Heterocicloalquila de 3 a 6 membros)C1-6 alcóxi" inclui (morfolino)C1-6alcóxi, (oxacicloalquila de 3 a 6 membros)C1-4 alcóxi, (pirrolidinil)C1-4 alcóxi, (azetidinil)C1-4 alcóxi, e (piperidinil)C1-4 alcóxi. Exemplos específicos do mesmo incluem morfolinometóxi, morfolinoetó- xi, morfolino-1,1-dimetil-etóxi(morfolino-t-butóxi), morfolino-1-metil-etóxi (morfolino -2-propóxi), tetra-hidrofuranilmetóxi, pirrolidinilmetóxi, pirroli- diniletóxi, azetidinilmetóxi, azetidiniletóxi, piperidinilmetóxi, piperidiniletóxi, piperazinilmetóxi, piperaziniletóxi.
[00792] Na presente invenção, "(heteroarila de 5 ou 6 membros)C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por heteroarila de 5 ou 6 membros. Heteroarila de 5 ou 6 membros e C1-4 alcóxi são como definidos aqui. Exemplos específicos do mesmo incluem 1,2,4-triazoliletóxi.
[00793] Na presente invenção, "(C1-6 alcóxi)C1-6 alcóxi" significa C1-6 alcóxi substituído por C1-6 alcóxi. "C1-6 alcóxi" é como definido acima. "(C1-6 alcóxi)C1-6 alcóxi" inclui "(C1-4 alcóxi)C1-6 alcóxi", "(C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi", e similares. Exemplos específicos do mesmo incluem metoxi- metóxi, metoxietóxi, etoximetóxi, etoxietóxi, metoxipropóxi, etoxipropó- xi, propoximetóxi, propoxietóxi, propoxipropóxi, metoxibutóxi, etoxibu- tóxi, propoxibutóxi, butoximetóxi, butoxietóxi, butoxipropóxi, butoxibu- tóxi, metoxipentóxi, etoxipentóxi, propoxipentóxi, butoxipentóxi, pento- ximetóxi, pentoxietóxi, pentoxipropóxi, pentoxibutóxi, pentoxipentóxi, metoxiexóxi, etoxiexóxi, propoxiexóxi, butoxiexóxi, pentoxiexóxi, hexo- ximetóxi, hexoxietóxi, hexoxipropóxi, hexoxibutóxi, hexoxipentóxi, e hexoxiexóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem propoxibutóxi, propoxipentóxi, e propoxiexóxi.
[00794] Na presente invenção, "(C1-6 alcóxi)C1-8 alcóxi" significa C1-8 alcóxi substituído por C1-6 alcóxi. "C1-6 alcóxi" e "C1-8 alcóxi" são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados acima na definição de "(C1-6 alcóxi)C1-6 alcóxi" bem como he- xoxieptilóxi e hexoxioctilóxi.
[00795] Na presente invenção, "(C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi))C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi)C1-4 alcóxi). "C1-3 alcóxi) C1-4 alcóxi)" significa C1-4 alcóxi substituído por C1-3 alcóxi. "C1-4 alcóxi" e "C1-3 alcóxi" são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metoxietoxietóxi, etoxietoxietóxi, e metoxietoximetóxi.
[00796] Na presente invenção, "[N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino. Neste contexto, "[N-((C1-3 alcó- xi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]" significa amino substituído por (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila e C1-3 alquila. (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila e C1-3 alquila são como definidos acima. Exemplos específicos de "[N-((C1-3 alcó- xi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi" incluem [Nmetoxietil)-N- (metil)amino]etóxi, [N-(metóxi-1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etóxi, e [N- (-metóxi-2-metil-1-propil)-N-(metil)amino]etóxi.
[00797] Na presente invenção, "[N-(heterocicloalquila de 3 a 6 mem- bros)-N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por N-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros)-N-(C1-3 alquil)amino. Neste con-texto, "[N-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros)-N-(C1-3 alquil)amino]" significa amino substituído por heterocicloalquila de 3 a 6 membros e C1-3 alquila. Heterocicloalquila de 3 a 6 membros é como definido aqui. Exemplos específicos do mesmo incluem [N-tetra-hidrofuranil-N- (metil)amino]etóxi, [N-tetra-hidropiranil-N-(metil)amino]etóxi, e [N-oxetanil- N-(metil)amino]etóxi.
[00798] Na presente invenção, [N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)-amino]C1-4 alcóxi significa C1-4 alcóxi substituído por N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)- amino. "[N,N-di((hidróxi)C1-4 alquil)-amino]" significa amino substituído por dois grupos (hidróxi)C1-4 alquila. (Hidróxi)C1-4 alquila significa C1-4 alquila substituída por um grupo hidróxi. Exemplos específicos do mesmo incluem [N,N-di(2-hidroxietil)amino]etóxi.
[00799] Na presente invenção, "[N-((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alquil- N-(C1-3 alquil)amino]C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por N- ((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alquil-N-(C1-3 alquil)amino. [N-((C1-3 alcó- xi)carbonil)C1-3 alquil-N-(C1-3 alquil)amino] significa amino substituído por ((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alquila e C1-3 alquila. "((C1-3 alcóxi) carbo- nil)C1-3 alquila" significa C1-3 alquila substituída por (C1-3 alcóxi) carbonila. Exemplos específicos do mesmo incluem [N-((metóxi) carbonila) metil-N-metilamino]etóxi.
[00800] Na presente invenção, "[N-(hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 al- quil)amino]C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por N-(hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino. "N-(hidróxi)C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino" significa amino substituído por (hidróxi)C1-4 alquila e C1-3 alquila. "(Hi- dróxi)C1-4 alquila" significa C1-4 alquila substituída por um grupo hidróxi. Exemplos específicos do mesmo incluem [N-(2-hidroxietil)-N-metilamino] etóxi.
[00801] Na presente invenção, "[N,N-di((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil) amino] C1-6 alcóxi" significa C1-6 alcóxi substituído por N,N-di((C1-3 alcóxi) C1-4 alquil)amino. "N,N-di((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)amino" significa amino substituído por dois grupos (C1-3 alcóxi)C1-4 alquila. "(C1-3 alcóxi)C1-4 alquila" é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo inclu- em [N,N-di((metóxi)etóxi)amino]etóxi.
[00802] Na presente invenção, "[N,N-di(C1-3 alquil)amino]C1-6 alcóxi" significa C1-6 alcóxi substituído por N,N-di(C1-3 alquil)amino. "N,N-di (C1-3 alquil) amino" significa amino substituído por dois grupos C1-3 alquila. "C1-6 alcóxi" e "C1-3 alquila" são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo incluem 3-[N,N-di(metil)amino]-2, 2-dimetil- propóxi.
[00803] Na presente invenção, "[N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 al- quil)amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino] C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 alquil)amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil)amino. C1-4 alcóxi é como definidos anteriormente. "N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 alquil)amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 al- quil)amino" significa amino substituído por [N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 alquil)amino] C1-4 alquila e C1-3 alquila. C1-3 alquila é como definidos an-teriormente. "[N-(C1-4 alquil)carbonil-N-(C1-3 alquil)amino] C1-4 alquila" significa C1-4 alquila substituída por N-(C1-4 alquil) carbonil-N-(C1-3 alquil) amino. "N-(C1-4 alquil) carbonil-N-(C1-3 alquil) amino" significa amino substituído por (C1-4 alquil) carbonila e C1-3 alquila. Exemplos específicos do mesmo incluem 2-[N-[2-(N-acetil-N-(metil)amino)etil]-N-(metil) amino]etóxi.
[00804] Na presente invenção, "[N-[N-(C1-4 alquil)carbonil-amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil) amino] C1-4 alcóxi" significa C1-4 alcóxi substituído por N-[N-(C1-4 alquil) carbonil-amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil) amino. C1-4 alcóxi é como definido anteriormente. "N-[N-(C1-4 alquil) carbonil- amino] C1-4 alquil-N-(C1-3 alquil) amino" significa amino substituído por [N-(C1-4 alquil) carbonil-amino] C1-4 alquila e C1-3 alquila. C1-3 alquila é como definido anteriormente. "[N-(C1-4 alquil) carbonil-amino] C1-4 alquila" significa C1-4 alquila substituída por um N-(C1-4 alquil) carbonil- amino. "N-(C1-4 alquil) carbonil-amino" significa amino substituído por a (C1-4 alquil) carbonila. Exemplos específicos do mesmo incluem 2-[N- [2-(acetilamino)etil]-N-(metil) amino] etóxi.
[00805] Na presente invenção, "C1-3 alquiltio" significa um grupo C1-3 alquil-S-. Neste contexto, C1-3 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, e i-propiltio.
[00806] Na presente invenção, "C1-4 alquiltio" significa um grupo C1-4 alquil-S-. Neste contexto, C1-4 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n- butiltio, i-butiltio, e t-butiltio.
[00807] Na presente invenção, "(morfolino)C1-4 alquiltio" significa C1-4 alquiltio substituído por morfolino. C1-4 alquiltio é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem morfolinometiltio, morfolino- etiltio, morfolino-n-propiltio, morfolino-i-propiltio, morfolino-n-butiltio, morfolino-i-butiltio, e morfolino-t-butiltio. Exemplos preferidos do mesmo incluem morfolinoetiltio.
[00808] Na presente invenção, "(heterocicloalquila de 5 ou 6 mem- bros)C1-4 alquiltio" significa C1-4 alquiltio substituído por heterocicloal- quila de 5 ou 6 membros. Heterocicloalquila de 5 ou 6 membros e C1-4 alquiltio são como definidos aqui. "(Heterocicloalquila de 5 ou 6 mem- bros)C1-4 alquiltio" inclui "(morfolino)C1-4 alquiltio". Exemplos preferidos do mesmo incluem 2-morfolinoetiltio.
[00809] Na presente invenção, "(C1-6 alquil)carbonila" significa um grupo C1-6 alquil-C(O)-. Neste contexto, C1-6 alquila é como definido acima. "(C1-6 alquil)carbonila" inclui "(C1-4 alquil)carbonila". Exemplos específicos do mesmo incluem metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, i- propilcarbonila, n-butilcarbonila, i-butilcarbonila, sec-butilcarbonila, t- butilcarbonila, 1-metilpropilcarbonila, n-pentilcarbonila, isopentilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, 1,1-dimetilpropilcarbonila, 1-etilpropilcarbonila, hexil- carbonila, 4-metilpentilcarbonila, e 2-etilbutilcarbonila.
[00810] Na presente invenção, "di(C1-3 alquil)amino)carbonila" significa carbonila substituída por di(C1-3 alquil)amino. "Di(C1-3 alquil)amino" significa amino substituído por dois grupos C1-3 alquila. Exemplos especí-ficos do mesmo incluem dimetilaminocarbonila e dietilaminocarbonila.
[00811] Na presente invenção, "(C1-3 alquil)sulfonila" significa um grupo C1-3 alquil-SO2-. Neste contexto, C1-3 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metilsulfonila, etilsul- fonila, e n-propilsulfonila. Exemplos preferidos do mesmo incluem me- tilsulfonila.
[00812] Na presente invenção, "(C1-6 alcóxi)carbonila" significa um grupo C1-6 alquil-O-C(O)-. Neste contexto, C1-6 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem grupos listados mais tarde na definição de "(C1-4 alcóxi)carbonila" bem como n- pentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, 1,1- dimetilpropoxicarbonila, 1-etilpropoxicarbonila, hexiloxicarbonila, 4- metilpentiloxicarbonila, e 2-etilbutoxicarbonila.
[00813] Na presente invenção, "(C1-4 alcóxi)carbonila" significa um grupo C1-4 alquil-O-C(O)-. Neste contexto, C1-4 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, i-propoxicarbonila, n-butoxicarbonila, i-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, e 1-metilpropoxicarbonila.
[00814] Na presente invenção, "(C1-3 alcóxi)carbonila" significa um grupo C1-3 alquil-O-C(O)-. Neste contexto, C1-3 alquila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metoxicarbonila, eto- xicarbonila, n-propoxicarbonila, e i-propoxicarbonila.
[00815] Na presente invenção, "((C1-4 alcóxi)carbonil)C1-6 alquila" significa C1-6 alquila substituída por (C1-4 alcóxi)carbonila. Neste contexto, (C1-4 alcóxi)carbonila e C1-6 alquila são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, n-propoxicarbonilmetila, e i- propoxicarbonilmetila. Exemplos preferidos do mesmo incluem metoxi- carbonilmetila e metoxicarboniletila.
[00816] Na presente invenção, "((C1-3 alcóxi)carbonil)C1-3 alcóxi" significa C1-3 alcóxi substituído por um grupo (C1-3 alcóxi)carbonila. Neste contexto, (C1-3 alcóxi)carbonila e C1-3 alquila são como definidos acima. Exemplos específicos do mesmo incluem metoxicarbonilmetóxi, metoxicarboniletóxi, etoxicarbonilmetóxi, etoxicarboniletóxi, n-propoxicarbonilmetóxi, e i-propoxicarbonilmetóxi. Exemplos preferidos do mesmo incluem metoxicarbonilmetóxi e metoxicarboniletóxi.
[00817] Na presente invenção, "C6-10 arila" significa um grupo de anel hidrocarboneto aromático monovalente. Exemplos de C6-10 arila incluem fenila, 1-naftila, e 2-naftila.
[00818] Na presente invenção, "(C6-10 aril)carbonila" significa um grupo C6-10 aril-C(O)-. Neste contexto, C6-10 arila é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem fenilcarbonila, 1- naftilcarbonila, e 2-naftilcarbonila.
[00819] Na presente invenção, " heteroarila de 5 a 10 membros" significa um grupo de anel aromático composto de átomos constituídos de 5 a 10 aneis contendo um ou diversos (por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3) heteroátomos. O anel pode ser um anel monocíclico ou bicíclico. Exemplos de " heteroarila de 5 a 10 membros" incluem " heteroarila de 5 ou 6 membros". Exemplos específicos de " heteroarila de 5 a 10 membros" incluem tienila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, quinolinila, isoquinolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, piridinila, pirimidinila, indolila, imidazolila, furila, tioxazolila, pirrolila, tetrazolila, oxopirimidinila, naftila, benzodioxinila, benzisoxazolila, benzi- sotiazolila, indazolila, benzotienila, benzofuranila, benzopiranila, e triazolila.
[00820] Na presente invenção, "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um grupo de anel aromático composto de átomos constituídos de 5 ou 6 aneis contendo um ou diversos (por exemplo, 1 a 4, preferi- velmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2) heteroátomos. Exemplos específicos do mesmo incluem tienila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, furila, tioxazolila, e triazolila.
[00821] Na presente invenção, um "anel carbocíclico C3-6 saturado" refere-se a um anel cicloalcano tendo átomos de carbono constituídos de 3 a 6 aneis e inclui, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclo- pentano, e ciclo-hexano. Na fórmula (I), R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem formar um anel carbocíclico C3-6 saturado. Neste caso, o anel carbocíclico C3-6 saturado forma um anel espiro. Na fórmula (I), o anel carbocíclico C3-6 saturado formado por R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados é preferivelmente ciclobutano, ciclopentano, ou ciclo-hexano, particularmente preferivelmente ciclobutano ou ciclopen- tano.
[00822] Na presente invenção, um " anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros " significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 5 a 8 aneis contendo um N como um hete- roátomo. Exemplos específicos do mesmo incluem pirrolidina, piperidi- na, azepano, e azocano e particularmente incluem pirrolidina e piperi- dina.
[00823] Na presente invenção, n é preferivelmente um número inteiro selecionado de 1 a 3, particularmente preferivelmente 1 ou 2.
[00824] Quando Re (ou Rx) for C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Ra (ou Ry) ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Ra (ou Ry), o C6-10 arila é preferivelmente fenila, e o heteroarila de 5 a 10 membros é preferivelmente indolila. Particularmente, quando R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados não formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros, Re é preferivelmente fenila.
[00825] Na presente invenção, Ar1 (ou Ar101) é preferivelmente feni- la, naftila, furila, tienila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, oxazolila, isoti- azolila, tiadiazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, quinolinila, iso- quinolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, piridinila, piri- midinila, ou indolila. Estes grupos são cada qual opcionalmente substi-tuído por um a três substituintes selecionados de Rb (ou Rz1), Rc (ou Rz2), e Rd (ou Rz3). Quando R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros ou no caso do composto representado pela fórmula (II), Ar1 (ou Ar101) é mais preferivelmente fenila, furila, piridinila, ou pi- rimidinila.
[00826] Quando R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados não formam um anel he- terocíclico saturado de 5 a 8 membros, Ar1 é preferivelmente fenila, piridinila, ou pirimidinila.
[00827] Na presente invenção, Rd (ou Rz3) é preferivelmente fenila, tienila, piridinila, pirimidinila, quinolinila, pirazolila, imidazolila, isoxazoli- la, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirazinila, furila, tiadiazoli- la, tioxazolila, oxadiazolila, pirrolila, tetrazolila, oxopirimidinila, naftila, benzodioxinila, isoquinolinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxa- zolila, benzisotiazolila, indolila, indazolila, benzotienila, benzofuranila, benzopiranila, piperazinila, piperidila, morfolinila, tiomorfolinila, pirroli- dinila, dioxopirrolidinila, dioxopiperidinila, dioxotetra-hidropirimidinila, oxoimidazolidinila, ou dioxoimidazolidinila. Estes grupos são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14. Quando R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 8 membros ou no caso do composto representado pela fórmula (II), Rd (ou Rz3) é preferivelmente fenila, tienila, piridinila, pirimidinila, qui- nolinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou piperazinila, mais pre-ferivelmente fenila, tienila, piridinila, pirimidinila, quinolinila, ou piperi- dinila. Quando R4 e R5 juntamente com o átomo de carbono e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados não formam um anel heterocícli- co saturado de 5 a 8 membros, Rd (ou Rz3) é preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, ou piperazi- nila, mais preferivelmente fenila, piridinila, ou pirimidinila.
[00828] Na presente invenção, "C3-6 cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado cíclico tendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[00829] Na presente invenção, "C3-7 cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado cíclico tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[00830] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 3 a 10 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 3 a 10 aneis contendo um a três heteroátomos seleci-onados de O, S, e N. O heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila monocíclico, bicíclico, ou espiro-cíclico. Exemplos específicos de " he- terocicloalquila de 3 a 10 membros" incluem grupos listados mais tarde na definição de " heterocicloalquila de 4 a 10 membros" bem como oxi- ranila.
[00831] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 4 a 10 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 4 a 10 aneis contendo um a três heteroátomos selecio-nados de O, S, e N. O heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila monocíclico, bicíclico, ou espiro-cíclico. Exemplos de " heterocicloalquila de 4 a 10 membros" incluem " heterocicloalquila de 5 a 10 membros", " heterocicloalquila de 5 a 8 membros", " heterocicloalquila de 6 a 8 membros", e "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros". Exemplos especí-ficos de " heterocicloalquila de 4 a 10 membros" incluem grupos listados mais tarde na definição de " heterocicloalquila de 5 a 10 membros" bem como oxetanila, azetidinila, e 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonanila.
[00832] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 5 a 10 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 5 a 10 aneis contendo um a três heteroátomos seleci-onados de O, S, e N. O heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila monocíclico, bicíclico, ou espiro-cíclico. Exemplos de "heterocicloalqui- la de 5 a 10 membros" incluem "heterocicloalquila de 6 a 8 membros " e "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros". Exemplos específicos de "heterocicloalquila de 5 a 10 membros" incluem piperazinila, piperidini- la, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 2,6- diazaespiro[3.3]heptila, e 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptila.
[00833] Na presente invenção, " heterocicloalquila de 4 a 8 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 4 a 8 aneis contendo um a três heteroátomos selecio-nados de O, S, e N. O heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila monocíclico, bicíclico, ou espiro-cíclico. Exemplos específicos de " he- terocicloalquila de 4 a 8 membros" incluem aqueles descritos como exemplos específicos de " heterocicloalquila de 5 a 8 membros".
[00834] Na presente invenção, " heterocicloalquila de 5 a 8 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 5 a 8 aneis contendo um a três heteroátomos selecio-nados de O, S, e N. O heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila monocíclico, bicíclico, ou espiro-cíclico. Exemplos de " heterocicloal- quila de 5 a 8 membros" incluem "heterocicloalquila de 6 a 8 membros" e "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros". Exemplos específicos de " heterocicloalquila de 5 a 8 membros" incluem aqueles descritos como exemplos específicos de "heterocicloalquila de 6 a 8 membros ".
[00835] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 6 a 8 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 6 a 8 aneis contendo um a três heteroátomos selecio-nados de O, S, e N. O heterocicloalquila pode ser heterocicloalquila monocíclico, bicíclico, ou espiro-cíclico. Exemplos específicos do mesmo incluem piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, te- tra-hidrofuranila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptila, e 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptila e particularmente incluem 2-oxo-6-azaespiro[3.3]heptila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptila, e 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptila.
[00836] Na presente invenção, " heterocicloalquila de 3 a 6 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos por 3 a 6 aneis contendo um a três heteroátomos selecio-nados de O, S, e N. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados mais tarde na definição de "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros" bem como oxetanila.
[00837] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 4 a 6 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 4 a 6 aneis contendo um a três heteroátomos selecio-nados de O, S, e N. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos listados mais tarde na definição de "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros".
[00838] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos constituídos de 5 ou 6 aneis contendo um a três heteroátomos seleci-onados de O, S, e N. Exemplos específicos do heterocicloalquila incluem piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, tetra- hidropiranila, e tetra-hidrofuranila.
[00839] Na presente invenção, " oxacicloalquila de 3 a 6 membros" significa um grupo heterocíclico saturado composto de átomos consti-tuídos por 3 a 6 aneis contendo um ou dois átomos de oxigênio. Exemplos específicos do mesmo incluem oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila.
[00840] Na presente invenção, "heterocicloalquilóxi de 3 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 3 a 10 membros. Neste contexto, heterocicloalquila de 3 a 10 membros é como definido acima. Exemplos específicos do mesmo incluem oxiranilóxi, oxetaniló- xi, tetra-hidrofuranilóxi, e tetra-hidropiranilóxi. Tetra-hidropiranilóxi é preferido.
[00841] Na presente invenção, "heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 5 a 10 membros. Neste contexto, heterocicloalquila de 5 a 10 membros é como definido acima. "heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros" é preferivelmente te- tra-hidropiranilóxi ou tetra-hidrofuranilóxi, particularmente preferivelmente tetra-hidropiranilóxi.
[00842] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 4 a 6 membro- sóxi" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 4 a 6 membros. Neste contexto, heterocicloalquila de 4 a 6 membros é como definido acima.
[00843] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 5 ou 6 mem- brosóxi" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 5 ou 6 membros. Neste contexto, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros é como definido acima.
[00844] Na presente invenção, "heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros" significa um grupo heterocicloalquil-O- de 3 a 6 membros. Neste contexto, heterocicloalquila de 3 a 6 membros é como definido acima.
[00845] Na presente invenção, "heterocicloalquila de 3 a 10 membros", "heterocicloalquila de 4 a 10 membros", "heterocicloalquila de 5 a 10 membros", "heterocicloalquila de 5 a 8 membros", "heterocicloal- quila de 6 a 8 membros", "heterocicloalquila de 4 a 8 membros", "hete- rocicloalquila de 3 a 6 membros", "heterocicloalquila de 5 ou 6 membros", "heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros", "heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros", "heterocicloalquilóxi de 5 ou 6 membros", ou "hete- rocicloalquilóxi contendo 4 a 6 nitrogênios" pode ser substituído por substituinte(s) pré-determinado(s). Neste caso, o(s) substituinte(s) são adicionados a cada um destes grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo constituindo o anel do heterocicloalquila ou heterocicloalquilóxi.
[00846] Quando Re (ou Rx) for heteroarila de 5 a 10 membros opci-onalmente substituído por um ou mais substituintes Ra (ou Ry), este grupo contém, por exemplo, um a três átomos de nitrogênio como grupos de constituição de anel.
[00847] Quando Ra (ou Ry) for heterocicloalquilóxi de 5 a 10 membros, heterocicloalquilóxi de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquilóxi de 4 a 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três átomos de oxigênio ou um átomo de nitrogênio como grupos de constituição de anel. Exemplos do grupo heterocicloalquilóxi incluem tetra- hidropiranilóxi, oxetanilóxi, pirrolidinilóxi, azetidinilóxi, e piperidinilóxi.
[00848] Quando R10 (ou R110) for heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalqui- la de 5 ou 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três he- teroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, preferivelmente um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, como grupos de constituição de anel. Quando R10 (ou R110) for heterocicloalquila de 3 a 10 membros, hete- rocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, este grupo é preferivelmente morfolinila, homomorfoli- nila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, pirroli- dinila, azetidinila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrofuranila, mais prefe-rivelmente morfolinila. Estes grupos são cada qual opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) descritos como substituintes para o correspondente grupo heterocicloalquila.
[00849] Quando R11 (ou R111) for heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio como grupos de constituição de anel.
[00850] Quando R11 (ou R111) for C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heteroci- cloalquila de 5 a 10 membros, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, este grupo é preferivelmente ciclopentila, morfolinila, pirrolidinila, homomorfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazi- nila, tetra-hidropiranila, ou tetra-hidrofuranila, mais preferivelmente ci- clopentila, morfolinila, ou pirrolidinila. Estes grupos são cada qual opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) descritos como substi- tuintes para o correspondente grupo cicloalquila ou heterocicloalquila.
[00851] Quando R12 (ou R112) for heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, ou heterocicloalqui- la de 5 ou 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três he- teroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, preferivelmente um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio como grupos de constituição de anel.
[00852] Quando R12 (ou R112) for heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, preferivelmente um átomo de ni- trogênio e um átomo de oxigênio como grupos de constituição de anel. Ainda preferivelmente, este grupo contém um átomo de nitrogênio como um hetroátomo.
[00853] Quando R12 (ou R112) for heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros, este grupo é preferivelmente morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azetidinila, tiomorfolinila, oxetanila, piridinila ou 1,2,4-triazolila, mais preferivelmente morfolinila, tetra-hidrofuranila, piridinila, ou 1,2,4- triazolila. Estes grupos são cada qual opcionalmente substituído pe- lo(s) substituinte(s) descritos como substituintes para o correspondente grupo heterocicloalquila ou heteroarila.
[00854] Quando R13 (ou R113) for heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, preferivelmente um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio como grupos de constituição de anel.
[00855] Quando R13 (ou R113) for heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 5 a 10 membros, ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, este grupo é preferivelmente morfolinila, homomorfoli- nila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, pirroli- dinila, azetidinila, ou tetra-hidropiranila, mais preferivelmente morfolini- la. Estes grupos são cada qual opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) descritos como substituintes para o correspondente grupo heterocicloalquila.
[00856] Quando R10 (ou R110), R11 (ou R111), R12 (ou R112), R13 (ou R113), ou R15 (ou R115) forem C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (estes grupos heterocicloalquila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de substituin- tes descritos como substituintes para o correspondente grupo hetero- cicloalquila, tais como oxo, um átomo de halogênio, C1-4 alquila (em que o grupo C1-4 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi)), ou heteroarila de 5 a 10 membros, este grupo cicloal- quila é preferivelmente ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclobutila (estes grupos são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi); este grupo heterocicloalquila é preferivelmente tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, homomorfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, ou tetra- hidropiranila (estes grupos são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes descritos acima); e este grupo hete- roarila é preferivelmente piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, 1,2,4-triazolila. O grupo cicloalquila é mais preferivelmente ciclopentila (este grupo é opcionalmente substituído com um ou mais grupos hi- dróxi); o grupo heterocicloalquila é mais preferivelmente tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, ou morfolinila (estes grupos são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes descritos acima); e o grupo heteroarila é mais preferivelmente piridinila.
[00857] Quando Ar1 (ou Ar101) for heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre como grupos de constituição de anel. Ar1 (ou Ar101) é opcionalmente substituído com um a três substi- tuintes selecionados de Rb (ou Rz1; o mesmo vale para a descrição abaixo), Rc (ou Rz2; o mesmo vale para a descrição abaixo), e Rd (ou Rz3; o mesmo vale para a descrição abaixo), isto é, opcionalmente substituído por Rb, Rc, ou Rd, by Rb e Rc, Rc e Rd, ou Rb e Rd, ou by Rb, Rc, e Rd.
[00858] Quando Rd (ou Rz3) for heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14 (ou R114), este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, como grupos de constituição de anel.
[00859] Quando Rd (ou Rz3) for heteroarila de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14 (ou R114), este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre como grupos de constituição de anel.
[00860] Quando R14 (ou R114; o mesmo vale para a descrição abaixo) for heterocicloalquila de 5 a 10 membros, este grupo contém, por exemplo, um a três heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio como grupos de constituição de anel. Quando R14 for heterocicloalquila de 5 a 10 membros, este grupo é preferivelmente 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila, 2-azaespiro[3.3]heptila, 2,6-diazaespiro[3.3]heptila, ou 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptila, particularmente preferivelmente 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptila.
[00861] Quando Re (ou Rx) for C6-10 arila (por exemplo fenila) opci-onalmente substituído por um ou mais substituintes Ra (ou Ry) ou he- teroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Ra (ou Ry), este grupo é substituído com, por exemplo, 1 a 4 substituintes Ra (ou Ry), preferivelmente 1 a 3 substi-tuintes Ra (ou Ry).
[00862] Quando R10 (ou R110; o mesmo vale para a descrição abaixo), R11 (ou R111; o mesmo vale para a descrição abaixo), R12 (ou R112; o mesmo vale para a descrição abaixo), R13 (ou R113; o mesmo vale para a descrição abaixo), ou R15 (ou R115; o mesmo vale para a descrição abaixo) for C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, este grupo é substituído com, por exemplo, 1 a 5 hidró- xi grupos, preferivelmente 1 a 4 grupos hidróxi.
[00863] Quando R10, R11, R12, R13, ou R15 for heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos oxo, este grupo é substituído com, por exemplo, 1 a 3 grupos oxo, preferivelmente 1 ou 2 grupos oxo.
[00864] Quando R10, R11, R12, R13, ou R15 for C3-6 cicloalquila opcio-nalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi, este grupo é substituído com, por exemplo, 1 a 3 grupos hidróxi, preferivelmente 1 ou 2 grupos hidróxi.
[00865] Quando Rb, Rc, ou Rd for heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, este grupo é substituído com, por exemplo, 1 a 4 substituintes R14, preferivelmente 1 a 3 substituintes R14.
[00866] Quando R4 for C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rg, este grupo C6-10 arila é preferivelmente fenila.
[00867] No grupo -NR39R40, R39 é preferivelmente um átomo de hi-drogênio ou C1-3 alquila, mais preferivelmente metila. R40 é preferivel-mente C1-3 alquila, C1-4 alquila substituída por C1-3 alcóxi, um grupo -CH((CH2)v1COOR57)-(CH2)v2-COOR57, heterocicloalquila de 4 a 6 mem-bros, um grupo -(CH2)w-SO3H, ou um grupo -(CH2)x1-CH(COOH)-(CH2)x2- SO3H, mais preferivelmente metoxietila, 2-metóxi-1,1-dimetiletila, 2- metóxi-2-metil-1-propila, um grupo -C2H3-(COOH)2, um grupo -C3H5- (COOH)2, oxetanila, metila, um grupo -C2H4-SO3H, ou um grupo -CH(COOH)-CH2-SO3H. Exemplos do grupo -NR39R40 incluem N-((C1-3 alcóxi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino. Neste contexto, "[N-((C1-3 alcó- xi)C1-4 alquil)-N-(C1-3 alquil)amino]" é como definido acima. O grupo - NR39R40 é preferivelmente N-(2-metoxietil)-N-(metil)amino, [N-(2-metóxi- 1,1-dimetiletil)-N-(metil)amino]etóxi, [N-(2-metóxi-2,2-dimetiletil)-N-(metil) amino]etóxi, um grupo -NH-CH(COOH)-CH2(COOH), um grupo -NH- CH(CH2COOH)-CH2COOH, N-oxetanil-N-metilamino, dimetilamino, um grupo -NH-C2H4-SO3H, ou um grupo -NH-CH(COOH)-CH2-SO3H.
[00868] No grupo -(O(CH2)q1)q2-NR41R42, q1 é preferivelmente 2, e q2 é preferivelmente um número inteiro selecionado de 2 a 5. R41 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou metila, e R42 é preferivel-mente C1-6 alquila (preferivelmente n-hexila) substituído por 1 a 5 grupos hidróxi (preferivelmente 5 grupos hidróxi) ou metoxietila.
[00869] No grupo -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44, r1 é preferivelmente 2 ou 3, e r2 é preferivelmente 1. R43 é preferivelmente metila. R44 é pre-ferivelmente C1-6 alquila (preferivelmente n-hexila) substituído por 1 a 5 grupos hidróxi (preferivelmente 5 grupos hidróxi).
[00870] O composto da fórmula (I) em que R1 e R5 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocí- clico C3-6 saturado pode ser representado pela seguinte fórmula (I-a) ou (I-b):Fórmula 9
Figure img0009
[00871] O grupo -(CH2)q- em que q é 0 significa uma ligação simples.
[00872] Na presente invenção, o composto da fórmula (I) em que R3 é C1-4 alquila substituída por Re, que pode ser representado pela fórmula (I-c) mostrada abaixo. Na presente invenção, o composto da fórmula (I) em que R3 é C1-4 alquila substituída por Re, Re é substituído por um a três substituintes Ra, e um a três substituintes Ra são um substituinte selecionado de Ri, Rj, e Rk, dois substituintes selecionados de combi-nações de Ri e Rj, Ri e Rk, e Rj e Rk, ou três substituintes Ri, Rj, e Rk pode ser representado pela fórmula (I-d) mostrada abaixo.Fórmula 10
Figure img0010
[00873] Na fórmula (I-c), n1 é um número inteiro selecionado de 1 a 4; n2 é um número inteiro selecionado de 0 ou mais; e R1, R4, R5, Ar1,Ra, Rb, Rc, Rd, e Re são como definidos em qualquer de (1-1) a (148), (2-1) a (2-25), (3-1) a (3-12), (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (6-10). Na fórmula (I-d), n3, n4, e n5 são cada qual independentemente um número inteiro selecionado de 0 e 1, contanto que pelo menos um de n3, n4, e n5 seja 1; n1 é como definido acima; R1, R4, R5, Ar1, Rb, Rc, Rd, e Re são como definidos em qualquer de (1-1) a (1-48), (2-1) a (2-25), (3-1) a (3-12), (4-1) a (4-12), (5-1) a (5-12), e (6-1) a (610).
[00874] Na presente invenção, n2 é preferivelmente um número inteiro selecionado de 1 a 4, mais preferivelmente um número inteiro se-lecionado de 1 a 3.
[00875] Na presente invenção, a frase "opcionalmente substituído com" ou "substituído com" significa "opcionalmente substituído por um substituinte" ou "substituído por um substituinte" respectivamente a menos que alguns substituintes (por exemplo, "um ou mais", "um a três", "um ou dois", "dois" ou "um") sejam especificados. Por exemplo, "B opcionalmente substituído por A" e "B substituído por A" significam "B opcionalmente substituído por um A" e "B substituído por um A" respectivamente.
[00876] Na presente invenção, exemplos do sal do composto repre-sentado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d) incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem: cloridrato, bromidrato, iodato, fosfato, fosfo- nato, e sulfato; sulfonatos tais como metanossulfonato, etanossulfona- to, benzenossulfonato, e p-toluenossulfonato; e carboxilatos tais como acetato, citrato, malato, tartrato, succinato, salicilato, maleato, fumara- to, benzoato, malonato, glicolato, oxalato, adipato de glucuronato, glu- tarato, cetoglutarato, e hipurato. Exemplos dos sais de adição de base incluem: sais de metal de álcali tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tais como sal de magnésio e sal de cálcio; sais de amônio tais como sal de amônio, sal de alquilamônio, sal de dialquilamônio, sal de trialquilamônio, e sal de tetraalquilamô- nio; e sais de aminoácido tais como sal de lisina, sal de arginina, sal de glicina, sal de valina, sal de treonina, sal de serina, sal de prolina, e sal de alanina. Estes sais são cada qual produzidos pelo contato do composto com um ácido ou uma base disponível em produção farmacêutica.
[00877] Na presente invenção, o composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d) ou o sal do mesmo pode ser um anidrato ou pode formar um solvato tal como um hidrato. Neste contexto, o "solvato" refere-se a um sólido formado por um complexo da molécula de composto e uma molécula de solvente e refere-se a, por exemplo, um hidrato formado de água como um solvente. O solva- to exceto o hidrato inclui um sólido contendo um álcool (por exemplo, metanol, etanol, e n-propanol), dimetilformamida, ou similares.
[00878] O composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (Ib), (I-c), ou (I-d) e o sal do mesmo pode ser encontrado como alguns tautômeros, por exemplo, formas ceto e enol, formas imina e enamina, e misturas dos mesmos. Tais tautômeros estão presentes como uma mistura tautomérica em uma solução. Em uma forma sólida, um dos tautômeros é usualmente predominante. Apesar de um dos tautôme- ros poder ser descrito aqui, todos os tautômeros do composto da presente invenção são incluídos na presente invenção.
[00879] A presente invenção também inclui todos os estereoisôme- ros (por exemplo, enantiômeros e diastereômeros (incluindo isômeros geométricos cis e trans)) do composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d), racematos dos isômeros, e outras misturas. O composto da presente invenção pode ter, por exemplo, um ou mais átomos assimétricos. O composto da presente invenção inclui misturas racêmicas, misturas diastereoméricas, e enantiômeros de um tal composto.
[00880] O composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (Ib), (I-c), ou (I-d) pode ser obtido em uma forma livre. Neste caso, o composto livre pode ser convertido por um método de rotina para o sal que pode ser formado pelo composto ou para o hidrato ou o solvato do composto ou o sal.
[00881] Alternativamente, o composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d) pode ser obtido como o sal, hidrato, ou solvato do composto. Neste caso, esta forma pode ser convertida para a forma livre do composto de acordo com um método de rotina.
[00882] Cada elemento constituindo o composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d) pode ser qualquer isótopo. A presente invenção abrange um composto da fórmula (I), (II), (III), (Ia), (I-b), (I-c), ou (I-d) contendo um tal isótopo. O isótopo no composto refere-se a um variante do elemento em que pelo menos um átomo é substituído com um átomo com o mesmo número atômico (o mesmo número de prótons) e um diferente número de massa (número total de prótons e neutrons). Exemplos do isótopo contido no fármaco farma-cêutico da presente invenção incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de fósforo, um átomo de enxofre, um átomo de flúor, e um átomo de cloro incluindo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl. Particularmente, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, que sofre decai-mento radioativo é útil em, por exemplo, os testes de distribuição histo-lógicos in vivo do fármaco farmacêutico ou o composto. Isótopos está-veis raramente variam em abundância sem decaimento e são também livres de radioatividade. Estes isótopos estáveis podem portanto ser usados com seguranção. O isótopo no composto servindo como um ingrediente ativo no fármaco farmacêutico da presente invenção pode ser convertido de acordo com um método de rotina pela substituição de um reagente usado em síntese com um reagente contendo o correspondente isótopo.
[00883] O composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (Ib), (I-c), ou (I-d) pode ser administrado na forma de um fármaco. A presente invenção também inclui um tal fármaco do composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d). Neste contexto, o "fármaco" da presente invenção significa um derivado do composto da fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d) que é convertido após administração ao composto da fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I- c), ou (I-d) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo até a degradação enzimática ou não enzimática sob condições fisiológicas. O fármaco pode ser inativo quando administrado a um paciente. O fár- maco é convertido in vivo para o composto ativo da fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d).
[00884] O profármaco é convertido para, por exemplo, uma formulação farmacêutica desejada em um pH particular ou pela ação de uma enzima. O fármaco é tipicamente um composto que forma um ácido livre in vivo e um composto tendo um grupo de éster hidrolisável. Um tal grupo de éster hidrolisável é, por exemplo, porém não limitado a, um grupo representado pela fórmula -COORx, em que Rx é selecio-nado de C1-4 alquila, C2-7 alcanoiloximetila, 1-(C4-9 alcanoilóxi)etila, 1- metil-1-(C5-10 alcanoilóxi)-etila, (C3-6 alcóxi)carboniloximetila, 1-[(C4-7 alcóxi)carbonilóxi]etila, 1-metil-1-[(C5-8 alcóxi)carbonilóxi]etila, N-[(C3-9 alcóxi)carbonil]aminometila, 1-(N-[(C4-10 alcóxi)carbonil]amino)etila, 3- ftalidila, 4-crotonolactonila, y-butirolacton-4-ila, [N,N-di(Ci—2 alquil) amino] C2-3 alquila (por exemplo, N,N-dimetilaminoetil), (carbamoil) C1-2 alquila, [N,N-di(C1-2 alquil)carbamoil]C1-2 alquila, (piperidino)C2-3 alquila, (pirrolidino)C2-3 alquila, e (morfolino)C2-3 alquila.
Fármaco farmacêutico da presente invenção
[00885] Um aspecto da presente invenção fornece um fármaco far-macêutico e uma composição farmacêutica contendo o composto re-presentado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (I-d) ou o sal do mesmo, ou o solvato do composto ou o sal.
[00886] O fármaco farmacêutico da presente invenção contém o composto representado pela fórmula (I), (II), (III), (I-a), (I-b), (I-c), ou (Id) como um ingrediente ativo e também contém um veículo farmaceu- ticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" usado aqui significa um ou mais excipientes líquidos ou sólidos com-patíveis ou materiais de encapsulação que são adequados para admi-nistração aos mamíferos. O termo "farmaceuticamente aceitável" usado aqui significa farmaceuticamente disponível do ponto de vista de eficácia, segurança, etc. O veículo farmaceuticamente aceitável usado é adequado para administração a um animal, preferivelmente um mamífero, a ser tratado, do ponto de vista de segurança e tem pureza suf- ficientemente elevada.
[00887] Exemplos de um material que pode ser usado como o veículo farmaceuticamente aceitável incluem: açúcares tais como lactose, glicose, e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de só- dio, etilcelulose, e metilcelulose; pó de goma de tragacanto; malte; ge-latina; talco; lubrificantes sólidos tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos de planta tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de cacau; alcoóis poliídricos tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ácido algínico; emulsifi- cantes tal como TWEEN; agentes umectantes tal como lecitina; colo- rantes; aromatizantes; agentes de fabricação de comprimidos; estabili- zangtes; antioxidantes; antissépticos; água livre de pirogênio; salina isotônica; e soluções de tampão de fosfato.
[00888] O composto da presente invenção pode ser usado como um inibidor de NaPi-IIb ou um agente preventivo e/ou terapêutico para hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, ou falência renal crônica. Neste caso, exemplos de um método de administração do mesmo incluem rotinas orais, retais, parenterais (intravenosas, intra-musculares, ou subcutâneas), intracisternais, intravaginais, intraperito- neais, intravesicais e locais (gotejamento, pó, unguento, gel, ou creme), e inalação (na cavidade oral ou usando sprays nasais). Exemplos da forma de dosagem do mesmo incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, pílulas, soluções orais aquosas e não aquosas e suspensões, e soluções parenterais carregadas em recipientes adaptados para divisão em doses individuais. Alternativamente, a forma de dosagem pode ser adaptada para vários métodos de administração abrangendo formulações de liberação controlada como em implantação subcutânea.
[00889] Estas preparações são produzidas por um método bem co-nhecido usando aditivos tais como excipientes, lubrificantes (agentes de revestimento), aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes, corretores, e diluentes.
[00890] Exemplos dos excipientes podem incluir amidos tais como amido, amido de batata, e amido de milho, lactose, celulose cristalina, e fosfato de hidrogênio de cálcio.
[00891] Exemplos dos agentes de revestimento podem incluir etilce- lulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, goma-laca, talco, cera de carnaúba, e parafina.
[00892] Exemplos dos aglutinantes podem incluir polivinilpirrolidona, Macrogol, e os mesmos compostos como aqueles listados como os excipientes.
[00893] Exemplos dos desintegrantes podem incluir os mesmos compostos como aqueles listados como os excipientes e amidos qui-micamente modificados e celuloses tais como croscarmelose de sódio, sódio de amido de carboximetila, e polivinilpirrolidona reticulado.
[00894] Exemplos dos estabilizantes podem incluir: ésteres de p- hidroxibenzoato tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois tais como clorobutanol, álcool de benzila, e álcool de feniletila; cloreto de benzalcônio; fenois tais como fenol e cresol; timerosal; ácido deidroa- cético; e ácido sórbico.
[00895] Exemplos dos corretores podem incluir adoçantes, acidu- lantes, e aromatizantes usualmente usados.
[00896] As preparações líquidas podem ser produzidas usando um solvente tais como etanol, fenol, clorocresol, água purificada, ou água destilada.
[00897] Exemplos dos tensoativos ou emulsificantes podem incluir estearato de polioxila 40 e Lauromacrogol.
[00898] Quando o composto da presente invenção for usado como um inibidor de NaPi-IIb, inibidor de PiT-1, inibidor de PiT-2 ou um agente preventivo e/ou terapêutico para hiperfosfatemia, hiperparatire- oidismo secundário, ou falência renal crônica, a quantidade do fárma- co farmacêutico da presente invenção usada difere dependendo dos sintomas, idade, peso corporal, condições de saúde relativas, a pre- sença de outras medicações, métodos de administração, etc. no caso de agentes orais, uma quantidade efetiva geral, por exemplo, para um paciente (animal de sangue quente, particularmente um humano) é preferivelmente 1 a 20 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, por dia em termos da quantidade do in-grediente ativo (o composto da presente invenção representado pela fórmula (I)). A dose diária em um paciente adulto tendo um peso corporal normal é na faixa de preferivelmente 60 a 1200 mg.
[00899] Doravante, métodos gerais para produzir o composto da presente invenção e exemplos serão mostrados.
Método de síntese geral
[00900] O composto da presente invenção pode ser sintetizado por vários métodos. Alguns dos métodos serão descritos com referência aos esquemas mostrados abaixo. Estes esquemas são fornecidos para propósitos ilustrativos, e a presente invenção não é limitada por reações químicas e condições descritas aqui. Apesar de alguns substi- tuintes serem excluídos dos esquemas mostrados abaixo para fácil entendimento, tal exclusão não é destinada a limitar a descrição dos esquemas. Compostos típicos da presente invenção podem ser sinte-tizados usando intermediários apropriados, compostos conhecidos na técnica, e reagentes. Nas fórmulas dos métodos de síntese geral des-critos abaixo, grupos variáveis representados por R1, R2, etc. e variáveis representadas por n, etc. têm os mesmos significados como aqueles dos grupos de variáveis representados por R1, R2, etc. e as variáveis representadas por n, etc. nos compostos representados por fórmulas gerais definidas aqui.
[00901] O composto da presente invenção pode ser sintetizado por métodos de produção mostrados abaixo.Esquema 1 (Método A) Fórmula 11
Figure img0011
[00902] em que R21 representa C1-3 alquila; R22 representa C1-5 al- quila; e R3 = O (2) representa aldeído ou cetona formado pela conver- são de um átomo de carbono na posição de ligação de alquila representado por R3 para carbonila.
[00903] A etapa 1 envolve reagir um composto da fórmula (1) com aldeído ou cetona (2) em um solvente apropriado tal como metanol ou diclorometano para sintetizar um composto (3). A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a temperatura ambiente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. O derivado de hidrazona obtido (3) é isolado por uma técnica geral e pode ser pu-rificado, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00904] Um grande número de métodos aplicáveis foram reportados como para o método de síntese para a hidrazina (1) mostrada no Es-quema 1 (esta reação pode ser realizada com referência a, por exemplo, Synthetic communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heteroci- clic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, e Synthesis, (6), 423-424; 1979).
[00905] A etapa 2 envolve reduzir a hidrazona (3) na presença de um agente de redução tal como cianoboroidreto de sódio ou borano piridina em um solvente apropriado tais como metanol ou ácido acético para obter hidrazina (4). A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 50°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 60 horas. A hidrazina obtida (4) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00906] A etapa 3 envolve reagir a hidrazina (4) com meio éster (5) usando um agente de condensação tais como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), n-hidrato de cloreto de morfolínio de 4-(4,6- dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metila (DMT-MM), hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil urônio (HATU), hexafluoro- fosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop), ou anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P) em um solvente apropriado tais como diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,acetonitrila, tetra-hidrofurano, ou acetato de etila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 50°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. A forma de éster obtida (6) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00907] O meio-éster (5) mostrado no Esquema 1 pode ser sintetizado de ácido de Meldrum e um álcool (esta reação pode ser realizada com referência a, por exemplo, Organic Letters, 7 (3), 463-465; 2005).
[00908] A etapa 4 envolve ciclizar a forma de éster (6) usando uma base tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, ou hidreto de sódio em um solvente apropriado tais como metanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, dietil éter, ou tetra-hidrofurano. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 110°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 hora a 24 horas. A forma ciclizada obtida (7) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00909] A etapa 5 envolve reagir a forma ciclizada (7) com várias aminas (8) em um solvente apropriado tais como benzeno, tolueno, xileno, acetato de etila, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, ou sulfóxido de dimetila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 50°C a 120°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 5 horas. A forma de amida obtida (fórmula I) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00910] R21 é preferivelmente metila, e R22 é preferivelmente metila ou i-butila.
[00911] O composto da fórmula I pode também ser sintetizado até a reação entre uma forma ceto (9) e isocianato como mostrado no Es-quema 2 (Método B).Esquema 2 (Método B) Fórmula 12
Figure img0012
[00912] em que R22 é como definido no Esquema 1.
[00913] A forma ceto (9) como um produto na Etapa 1 pode ser sin-tetizada pela descarboxilação de uma forma éster (7) (esta reação pode ser realizada com referência a, por exemplo, Synthesis, (15), 24872491; 2009).
[00914] A etapa 2 envolve reagir a forma ceto (9) com isocianato na presença de uma base tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio em um solvente apropriado tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou tetra-hidrofurano. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 50°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 5 horas. A forma de amida obtida (fórmula I) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00915] O composto da fórmula I pode também ser sintetizado pela ci- clização de uma forma amida como mostrado no Esquema 3 (Método C).Esquema 3 (Método C) Fórmula 13
Figure img0013
[00916] em que R21 é como definido no Esquema 1.
[00917] A etapa 1 envolve reagir a hidrazina (4) com meio amida (10) na presença de um agente de condensação tais como N,N'- diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), n-hidrato de cloreto de morfolínio de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metila (DMT-MM), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil urônio (HATU), hexa- fluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop), ou anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P) em um solvente apropriado tais como diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, tetra-hidrofurano, ou acetato de etila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 50°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. A forma de amida obtida (11) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00918] A meio-amida (10) mostrada no Esquema 3 pode ser sintetizada de ácido de Meldrum e amina (esta reação pode ser realizada com referência a, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19 (13), 3632-3636; 2009).
[00919] A etapa 2 envolve ciclizar a forma amida (11) usando uma base tais como metóxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidreto de sódio em um solvente apropriado tais como metanol, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou tetra-hidrofurano. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 110°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. O composto da fórmula I obtido é isolado por uma técnica geral e pode ser purificado, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00920] O composto da fórmula I pode também ser sintetizado por alquilação como mostrado no Esquema 4 (Método D).Esquema 4 (Método D) Fórmula 14
Figure img0014
[00921] Três métodos exemplares de Etapa 1 serão mostrados abaixo.
[00922] O método 1 envolve desbenzilar um composto (12) usando um catalizador de paládio tais como paládio(0)-carbono ou hidróxido de paládio(II)-carbono ou um catalisador de platina tal como óxido de platina (PtO2) em um solvente apropriado tais como metanol, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, ou N,N-dimetilacetamida em uma at- mosfera de hidrogênio. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 1 hora a 24 horas. Método 2 envolve reagir o composto (12) na presença de um agente de oxidação tais como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona ou hexanitratocerato de amônio (IV) em um solvente apropriado tais como diclorometano ou acetonitrila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 1 hora a 60 horas. Método 3 envolve reagir o composto (12) na presença de um ácido orgânico tais como ácido trifluoroacético ou ácido trifluorometanossulfônico em um solvente apropriado tais como diclorometano ou metanol. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 5 horas. A forma NH obtida (13) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00923] A etapa 2 envolve reagir a forma NH (13) com um agente de alquilação tais como haleto de alquila ou sulfonato de alquila na presença de uma base apropriada tais como hidreto de sódio, t- butóxido de potássio, ou pentóxido de potássio em um solvente apropriado tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetra- hidrofurano, ou sulfóxido de dimetila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. O composto da fórmula obtido I é isolado por uma técnica geral e pode ser purificado, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00924] Em -OSO2R23 mostrado neste esquema, R23 é C1-5 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos alquila. Exemplos específicos de R23 incluem metila, trifluorometila, fenila, e 4-metilfenila.
[00925] O composto da fórmula I pode também ser sintetizado por alquilação como mostrado no Esquema 5 (Método E).Esquema 5 (Método E) Fórmula 15
Figure img0015
[00926] em que R22 é como definido no Esquema 1.
[00927] A reação de Etapa 1 de Esquema 5 (Método E) pode ser prosseguida da mesma maneira como na Etapa 1 de Esquema 4 (Método D).
[00928] A reação de Etapa 2 de Esquema 5 (Método E) pode ser prosseguida da mesma maneira como na Etapa 2 de Esquema 4 (Método D). O composto da fórmula I pode ser obtido da mesma maneira como na Etapa 5 de Esquema 1 da forma de éster obtida (7).Método de introdução de cadeia lateral Esquema 6 (Método F) Fórmula 16
Figure img0016
[00929] em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 10, e R24 é C1-8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R12.
[00930] O método de Esquema 6 (Método F) envolve reagir um derivado de fenol (16) com um agente de alquilação tais como haleto de alquila ou sulfonato de alquila na presença de uma base apropriada tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, t- butóxido de potássio, ou pentóxido de potássio em um solvente apropriado tais como tetra-hidrofurano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N- acetamida, sulfóxido de dimetila, ou acetona. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 12 horas. O composto obtido representado pela fórmula III é isolado por uma técnica geral e po-de ser purificado, se necessário, por cristalização ou cromatografia. O composto obtido no Esquema 6 pode ser submetido, se necessário, à reação de desproteção de vários grupos de proteção e outros procedi-mentos para sintetizar um derivado. Esquema 7 (Método G) Fórmula 17
Figure img0017
[00931] em que n e R24 são como definidos no Esquema 6.
[00932] O método de Esquema 7 (Método G) envolve reagir um derivado de fenol (16) com vários álcoois usando um apropriado reagente Mitsunobu tais como azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxila- to de di-isopropila (DIAD), N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonila)dipiperidina (ADDP), ou N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) na presença de um reagente de fósforo orgânico trivalente apropriado tais como trifenilfosfina ou tributil- fosfina em um solvente apropriado tais como diclorometano, tetra- hidrofurano, acetonitrila, tolueno, ou benzeno. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. O composto obtido representado pela fórmula III é isolado por uma técnica geral e pode ser purificado, se necessário, por cristalização ou cromatografia. O composto obtido no Esquema 7 pode ser submetido, se necessário, à reação de desproteção de vários grupos de proteção e outros procedi-mentos para sintetizar um derivado. Esquema 8 (Método H) Fórmula 18
Figure img0018
[00933] em que n é um número inteiro selecionado de 1 a 10, e R25 é (C1-4 alcóxi)carbonila, C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10, C2-10 alquinila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R11, ou C1-4 alquiltio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13.
[00934] O método de Esquema 8 (Método H) envolve reagir um derivado de bromobenzeno ou iodobenzeno (17) usando um catalizador de paládio tais como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(Ph3P)4), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3), complexo de diclo- reto-diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (PdCh(dppf)-CH2Ch), acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), ou dicloro- bis(trifenilfosfina)paládio (II) (PdCl2(Ph3P)2) suplementados, se neces-sário, com um ligante de fosfina tais como trifenilfosfina (Ph3P), tri-t- butilfosfina (tBu3P), ou tri-o-tolilfosfina ((o-tol)3P), um catalisador de cobre tais como iodeto de cobre (I), e uma base apropriada tais como carbonato de sódio, trietilamina, ou carbonato de potássio em um sol-vente apropriado tais como diclorometano, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, benzeno, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, etanol, ou acetonitrila para introduzir ali, por exemplo, enxofre, alcano, alquino, ou alcoxicarbonila. Quando R25 for (C1-4 alcóxi)carbonila, por exemplo, monoóxido de carbono e C1-4 álcool podem ser usados como um reagente na reação. Quando R25 for C1-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R10 ou C2-10 alquinila, por exemplo, acetileno ou (C1-8 alquil)-C=CH pode ser usado como um reagente na reação. Quando R25 for C1-4 alquil- tio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R13, por exemplo, C1-4 alquilmercaptano pode ser usado como um reagente na reação. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 60 horas. O composto obtido representado pela fórmula IV é isolado por uma técnica geral e pode ser purificado, se necessário, por cristalização ou cromatografia. O composto obtido no Esquema 8 pode ser submetido, se necessário, à reação de hidroge- nação de uma ligação dupla e uma ligação tripla, a reação de oxidação ou alquilação de um átomo de enxofre, a reação de desproteção de vários grupos de proteção, e outros procedimentos para sintetizar um derivado.Esquema 9 (Método I) Fórmula 19
Figure img0019
[00935] em que R22, R23, e R25 são como definidos nos Esquemas 1 e 8.
[00936] A reação de Esquema 9 (Método I) pode ser prosseguida da mesma maneira como na Esquema 8 com um composto (18) como um material de partida. O composto da fórmula IV pode ser obtido da mesma maneira como na Etapa 5 de Esquema 1 da forma de éster obtida (19).Esquema 10 (Método J) Fórmula 20
Figure img0020
[00937] em que
[00938] Ar1 é C6-10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que este grupo é opcionalmente substituído com Rb e/ou Rc; e
[00939] Rd é selecionado de heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, e hetero- arila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14.
[00940] Exemplos de -B(pin) na fórmula acima incluem a seguinte estrutura: Fórmula 21
Figure img0021
[00941] O método de Esquema 10 (Método J) envolve reagir um derivado de haleto de arila (20) com ácido aril borônico, ácido heteroaril borônico, ácido heterocicloalquil borônico, éster de ácido aril borô- nico, éster de ácido heteroaril borônico, éster de ácido heterocicloalquil borônico, ariltrialquilestanho, heteroariltrialquilestanho, heterocicloal- quiltrialquilestanho, ou similares usando um catalizador de paládio tais como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(Ph3P)4), tris (dibenzilidenoa- cetona) dipaládio(0) (Pd2(dba)3), complexo de dicloreto-diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (PdCh(dppf)-CH2Ch), ou acetato de paládio(II) (Pd(OAc)2) suplementados, se necessário, com um ligante de fosfina tais como trifenilfosfina (Ph3P), tri-t-butilfosfina (tBu3P), ou tri-o-tolilfosfina ((o-tol)3P) e uma base apropriada tais como carbonato de sódio, trietilamina, ou carbonato de potássio em um sol-vente apropriado tais como tetra-hidrofurano, acetonitrila, tolueno, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano (DME), ou 1,4-dioxano em uma atmosfera de nitrogênio para introduzir um grupo arila ali. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 12 horas. A forma bisarila obtida (fórmula V) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia. Esquema 11 (Método K) Fórmula 22
Figure img0022
[00942] em que
[00943] R23 é como definido acima;
[00944] Ar1 e Rd são como definidos no Esquema 10; e
[00945] R14 é selecionado de ciano, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, e -NR27R28 (R27 e R28 são cada qual independentemente selecionado de opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-3 alcóxi)carbonila).
[00946] O método de Esquema 11 (Método K) envolve reagir haleto de heteroarila ou heteroaril éster de ácido sulfônico (21) com um nu- cleófilo tais como amina, nitrila, ou álcool, se necessário na presença de uma base tais como hidreto de sódio, alcóxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina, ou diazabicicloundeceno (DBU) em um solvente apropriado tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, ou sul- fóxido de dimetila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. A forma bisari- la obtida (fórmula VI) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia. Esquema 12 (Método L) Fórmula 23
Figure img0023
[00947] em que
[00948] R23 é como definido no Esquema 11;
[00949] Rd é heterocicloalquila de 5 a 10 membros, C6-10 arila, ou heteroarila de 5 a 10 membros; e
[00950] Y é selecionado de ciano, C1-4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, e -NR27R28 (R27 e R28 são cada qual independentemente selecionado de opcionalmente C1-4 alquila substituída por (C1-4 alcóxi)carbonila).
[00951] O método de Esquema 12 (Método L) envolve reagir haleto de heteroarila, heteroarila éster de ácido sulfônico, ou nitroeteroarila (22) tendo um substituinte de remoção de elétron (EWG) com um nu- cleófilo tais como amina, nitrila, ou álcool, se necessário na presença de uma base tais como hidreto de sódio, alcóxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, di-isopropiletilamina, ou diazabicicloundeceno (DBU) em um solvente apropriado tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, sulfó- xido de dimetila, ou um solvente alcoólico. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. A forma bisarila obtida (a fórmula VII) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.Sínteses de material de partida Esquema 13 (Método M) Fórmula 24
Figure img0024
[00952] em que Ar1 e Rd são como definidos no Esquema 10.
[00953] De acordo com Esquema 13 (Método M), a arilamina (8) (em que Rd é heterocicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R14, C6-10 arila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes R14, ou heteroarila de 5 a 10 membros opci-onalmente substituído por um ou mais substituintes R14) para uso na rea-ção de Etapa 5 de Esquema 1 é sintetizada. Este método envolve reagir haleto de arila (23) ou (26) com ácido aril borônico, éster de ácido aril borônico, ariltrialquilestanho, ou similares na presença de um catalizador de paládio tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) suplementado, se necessário, com uma base tais como trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, ou hidróxido de sódio em um solvente apropriado tais como água, tolueno, etanol, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, ou tetra-hidrofurano. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. A forma bisarila obtida (25) ou (28) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia. Esquema 14 (Método N) Fórmula 25
Figure img0025
[00954] em que R , R , R , e R21 são como definidos acima.
[00955] De acordo com Esquema 14 (Método N), a hidrazina para uso na reação de Etapa 1 de Esquema 1 é sintetizada. O composto (1) pode ser sintetizado com referência a, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2413-2418.Esquema 15 (Método O) Fórmula 26
Figure img0026
[00956] em que R26 é benzila, metila, ou t-butila, e R1, R4, e R5 são como definidos acima.
[00957] De acordo com Esquema 15 (Método O), a amina (34) para síntese de uma hidrazina (1) para uso na reação de Etapa 1 de Esquema 1 é sintetizada.
[00958] A etapa 1 envolve N-alquilação de um aminoácido protegido por carbamato usando um reagente de base apropriado tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio ou um sal de prata tal como óxido de prata (I) na presença de haleto de alquila em um solvente apropriado tais como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, tetra-hidrofurano, ou sulfóxido de dimetila. A reação é realizada em uma temperatura de, por exemplo, 0°C a 80°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 5 horas. A forma N-alquila obtida (33) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia.
[00959] A etapa 2 envolve desproteção do carbamato (33), por exemplo, na presença de um ácido tais como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético ou por redução de hidrogênio catalítico na presença de um catalisador tal como paládio. A reação é realizada em uma tempe-ratura de, por exemplo, 0°C a 50°C durante um tempo de, por exemplo, 0,5 horas a 24 horas. O solvente de reação usado é, por exemplo, um solvente apropriado tais como diclorometano ou acetonitrila para as condições acídicas ou, por exemplo, um solvente tais como acetato de etila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de di- metila, ou metanol para a redução de hidrogênio catalítico. A forma N- alquila obtida (34) é isolada por uma técnica geral e pode ser purificada, se necessário, por cristalização ou cromatografia. A hidrazina (1) mostrada no Esquema 1 pode ser sintetizada da amina (34) com refe-rência a, por exemplo, Synthetic communications, 40, 654-660; 2010, Journal of Heterociclic Chemistry, 24 (3), 725-731; 1987, e Synthesis, (6), 423-424; 1979.Esquema 16 (Método P) Fórmula 27
Figure img0027
[00960] em que R1, R4, R5, e R26 são como definidos acima.
[00961] De acordo com Esquema 16 (Método P), o aminoácido protegido por carbamato (36) para síntese do composto (33) para uso na reação de Etapa 1 de Esquema 15 é sintetizado. O composto (36) po- de ser sintetizado usando rearranjo de Curtius para ácido carboxílico (35) (esta reação pode ser realizada com referência a, por exemplo, J. Org. Chem., 1994, 59 (26), 8215-8219). O composto (33) pode ser sintetizado da mesma maneira como na Etapa 1 de Esquema 15.
[00962] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos de Referência e Exemplos. Contudo, a presente invenção não é limitada por estes exemplos.
EXEMPLOS
[00963] Os conteúdos da presente invenção serão também descritos com referência aos Exemplos e Exemplos de Referência abaixo. Entretanto, a presente invenção não é limitada pelos conteúdos destes exemplos. Todos os reagentes e materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais ou sintetizados usando métodos conhecidos na técnica. Cada composto é purificado por HPLC usando AutoPurification HPLC/MS System (fabricado por Waters Corp.). Espectros 1H- RMN ou 13C-RMN foram medidos usando Me4Si como um padrão interno e Agilent 400-MR (fabricado por Agilent Technologies, Inc.) ou AVANCE3 Cryo-TCI (Bruker Corp.) (s = singleto, brs = singleto amplo, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, dd = dupleto duplo, ddd = duplo duplo dupleto, dt = tripleto duplo, td = dupleto triplo, e m = multipleto). Espectrometria de massa foi realizada usando um espectrômetro de massa SQD (fabricado por Waters Corp.), 2020 (fabricado por Shi- madzu Corp.), ou 2010EV (fabricado por Shimadzu Corp.). Medição do tempo de retenção e espectrometria de massa em LCMS foram realizadas usando os seguintes aparelhos e condições de análise:Tabela 1
Figure img0028
Figure img0029
[00964] U m composto tendo uma ligação C = N em uma fórmula estrutural de hidrazona representado pela seguinte fórmula Fórmula 28
Figure img0030
[00965] foi usado na reação seguinte sem particular confirmação de se o composto estava em uma forma cis ou uma forma trans ou uma mistura das mesmas.Exemplo 1 (4aS)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-4a,5,6,7-tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Primeira Etapa Metil éster de ácido (S)-1-[(3-fluoro-benzilideno)-amino]-pirrolidina-2- carboxílico Fórmula 29
Figure img0031
[00966] Cloridrato de metil éster de L-prolina (5,00 g, 30,2 mmol) foi suspenso em diclorometano (60,4 mL), monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (6,03 g, 31,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e tolueno foi adicionado, para remoção azeotrópica de água suspensa em diclorometano (60,4 mL), nitrito de sódio (2,19g, 31,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente a mistura de reação foi filtrada, o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)-1-nitroso-pirrolidina-2- carboxílico como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em ácido acético (30,2 mL) e água (30,2 mL), em seguida zinco (19,7 g, 302 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente bicarbonato de sódio foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, metanol (60,4 mL) e 3-fluoro-benzaldeído (3,20 mL, 30,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente a mistura de reação foi filtrada, o resultante foi concentrado em pressão reduzida e em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (5,68 g, 75 %). LCMS: m/z 251 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,97 minuto (condição de análise SQD- AA05) Segunda Etapa (4aS)-1-[(3-Fluorofenil)metil]-4a,5,6,7-tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina- 2,4-diona Fórmula 30
Figure img0032
[00967] Metil éster de ácido (S)-1-[(3-fluoro-benzilideno)-amino]- pirrolidina-2-carboxílico (5,68 g, 22,7 mmol) foi dissolvido em ácido acético (22,7 mL) e metanol (22,7 mL), cianoboroidreto de sódio (5,70 g, 90,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 14 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada à mistura de reação, em seguida a mistura foi concentrada em pressão reduzida e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)-1-(3-fluoro- benzilamino)-pirrolidina-2-carboxílico como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (22,7 mL), fosfato de tripotássio (9,64 g, 45,4 mmol) e metil éster de ácido clorocarbonil- acético (2,67 mL, 45,4 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)-1-[(3-fluoro- benzil)-(2-metoxicarbonil-acetil)-amino]-pirrolidina-2-carboxílico como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (22,7 mL), carbonato de césio (22,2 g, 68,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80 °C durante 9 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)-1-(3-fluoro-benzil)-4-hidróxi-2-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidro- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetonitrila (227 mL), água (0,41 mL, 22,7 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (4,01 g, 67 %). [LCMS: m/z 263 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD- AA05) Terceira etapa (4aS)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan- 3-il]-2-oxo-4a,5,6,7-tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 31
Figure img0033
[00968] (4aS)-1-[(3-Fluorofenil)metil]-4a,5,6,7-tetra-hidropirrolo[1,2- b]piridazina-2,4-diona (1,50 g, 5,72 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (4,00 mL), e em seguida 3-isocianato-5-metil-2- trifluorometil-furano (1,20 g, 6,29 mmol) e hidreto de sódio (50 % por dis-persão de peso em óleo mineral, 0,33 g, 6,86 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura am-biente durante 90 minutos. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (1,62 g, 63 %). LCMS: m/z 454 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,10 minuto (condição de análise SQD- AA05) Exemplo 2 (4aR)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3- il]-2-oxo-4a,5,6,7-tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
[00969] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de metil éster de D-prolina e 3-fluoro-benzaldeído. Tabela 2
Figure img0034
(4aS)-1-[(3-Fluorofenil)metil]-4-hidróxi-6,6-dimetil-N-[5-metil-2- (trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-5,7-di-hidro-4aH-pirrolo[ 1,2-b]piridazina- 3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de etil éster de ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico Fórmula 32
Figure img0035
[00970] Uma solução de 1,4-dioxano (4 M, 5,00 mL) de cloreto de hidrogênio foi adicionado a 2-etil éster de 1-terc-butil éster de ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (500 mg, 1,84 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e tolueno foi adicionado para remoção azeotrópica para obter o composto do título como um produto bruto. Segunda Etapa
[00971] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de etil éster de ácido (S)-4,4-dimetil-pirrolidina-2- carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído obtidos.Tabela 3
Figure img0036
Exemplo 4 (4aS) -1- [(3- Fluorofenil) metil] -4-hidróxi -7,7- dimetil -N- [5- metil-2- (trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-5,6-di-hidro-4aH-pirrolo[ 1,2-b]piridazina-3- carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico Fórmula 33
Figure img0037
[00972] 1-terc-Butil éster de ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (500 mg, 2,06 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (2,06 mL), e em seguida carbonato de césio (1,00 g, 3,08 mmol) e iodometano (0,154 mL, 2,47 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter 2-metil éster de 1-terc- butil éster de ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico como um produto bruto. Uma solução de 1,4-dioxano (4 M, 5,00 mL) de cloreto de hidrogênio foi adicionada ao produto bruto obtido, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e tolueno foi adicionado para remoção azeotrópica para obter o composto do título como um produto bruto.Segunda Etapa
[00973] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de metil éster de ácido (S)-5,5-dimetil-pirrolidina-2- carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído obtidos. Tabela 4
Figure img0038
Exemplo 5 (4aS)-1- [(2,3- Difluorofenil) metil] -6,6-difluoro-4-hidróxi-N- [5-metil-2- (trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-5,7-di-hidro-4aH-pirrolo[1,2-b]piridazina- 3-carboxamida
[00974] 1-terc-Butil diéster de 2-metila de ácido (S)-4,4- difluoropirrolidina-1,2-dicarboxílico foi usado como um material de partida, 2,3-difluorobenzaldeído foi usado como um reagente, e operações similares àquelas de Exemplo 3 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela. Tabela 5
Figure img0039
Figure img0040
Exemplo 6 (4aR)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico Fórmula 34
Figure img0041
[00975] Ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico (300 mg, 2,32 mmol) foi dissolvido em dioxano (1,20 mL) e água (0,60 mL), e em seguida hidróxido de sódio (139 mg, 3,48 mmol) e dicarbonato de di-terc- butila (608 mg, 2,79 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter 1-terc-butil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico como um produto bruto. De uma maneira similar à Primeira Etapa de Exemplo 4, o composto do título foi obtido do 1-terc-butil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico obtido como um produto bruto.Segunda Etapa
[00976] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído obtidos.Tabela 6
Figure img0042
Exemplo 7 (4aR) -1- [(2,3- Difluorofenil) metil] -4- hidróxi -4a- metil -N- [5-metil-2- (trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina- 3-carboxamida Primeira Etapa
[00977] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico obtido na Primeira Etapa de Exemplo 6 e 2,3-difluoro- benzaldeído.
Figure img0043
Exemplo 8 (4aS)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido (S)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico Fórmula 35
Figure img0044
[00978] De uma maneira similar à Primeira Etapa de Exemplo 6, o composto do título foi obtido de ácido (S)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico como um produto bruto.Segunda Etapa
[00979] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de metil éster de ácido (S)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico obtido na Primeira Etapa e 3-fluorobenzaldeído.Tabela 8
Figure img0045
Exemplo 9 (4aR)-4a-Etil-1-[(3-fluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
[00980] Realizando operações similares àquelas de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de etil éster de ácido (S)-2-etil-pirrolidina-2-carboxílico e 3-fluorobenzaldeído.Tabela 9
Figure img0046
Figure img0047
Exemplo 10 (4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil) metil] -4a-etil -4- hidróxi -N- [5- metil -2-(trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
[00981] Realizando operações similares àquelas de Primeira à Ter- ceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de etil éster de ácido (R)-2-etil- pirrolidina-2-carboxílico e 2,3-difluorobenzaldeído.Tabela 10
Figure img0048
Figure img0049
Exemplo 11 (4aR)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3- il]-2-oxo-4a-propil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
[00982] Realizando operações similares àquelas de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de etil éster de ácido (R)-2-metil- pirrolidina-2-carboxílico e 3-fluorobenzaldeído.Tabela 11
Figure img0050
Exemplo 12(4aR)-1-[(2,3-Difluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il]-2-oxo-4a-propil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
[00983] Realizando operações similares àquelas de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de etil éster de ácido (R)-2-propil- pirrolidina-2-carboxílico e 2,3-difluorobenzaldeído.Tabela 12
Figure img0051
Exemplo 13 6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-9-hidróxi- 5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Primeira Etapa 2,3-Difluoro-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]benzeno Fórmula 36
Figure img0052
[00984] 2,3-Difluoro-1-[2-cloroetóxi]benzeno (4,20 g, 22,0 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (32,9 mL), N-(2-metoxietil)-N- metilamina (4,35 g, 48,8 mmol), iodeto de potássio (6,08 g, 36,6 mmol), e fosfato de tripotássio (7,77 g, 36,6 mmol) foram adicionados a 25 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para 25 °C, água (47,0 mL) foi adicionada, e o resultante foi extraído com acetato de isopropila (47,0 mL). Ácido clorídrico a 1 N (47,0 mL) foi adicionado à camada orgânica para extração, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N (14,1 mL) foi adicionada à solução aquosa obtida para basificação, e a mistura foi extraída com acetato de iso- propila (47,0 mL). A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título (5,15 g, 95 %).1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,16-7,10 (1H, m), 7,06-7,03 (1H, m), 6,99-6,96 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,22 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s). Segunda Etapa 2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]benzaldeído Fórmula 37
Figure img0053
[00985] N,N-Di-isopropilamina (5,92 mL) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (62,6 mL), e uma solução de n-butillítio em hexano (1,6 M, 26,2 mL, 41,9 mmol) foi adicionada gota a gota a -20°C. Após a mistura ser agitada a -20°C durante 30 minutos, ela foi resfriada para -50°C, e uma solução de 2,3-difluoro-1-[2-[2-metoxietil(metil) amino]etóxi] benzeno (5,15 g, 21,0 mmol) em tetra-hidrofurano (21,0 mL) foi adicionada gota a gota. Após a mistura ser agitada a -40 °C durante 2 horas, N,N- dimetilformamida (4,94 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi aquecida para -15°C, uma solução de ácido acético (7,31 mL) em água (26,1 mL) e tolueno (15,7 mL) foram adicionados para extração líquido-líquido. A camada or-gânica foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de eti- la/hexano/trietilamina) para obter o composto do título (2,90 g, 50 %). 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,04 (1H, s), 7,69-7,64 (1H, m), 7,27-7,24 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,22 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s). Terceira etapa 1-[[(E)-2,3-difluoro-4-[2-[2-[metoxietil(metil)amino] etóxi]fenil] metilidenoa- mino] -metilamino ]ciclobutano-1-carboxilato de metila Fórmula 38
Figure img0054
[00986] Paratoluenossulfonato de 1-(metilamino) ciclobutanocarbo- xilato de metila (1,75 g, 5,54 mmol) (veja Exemplo de Referência 86) foi dissolvido em ácido acético (1,60 mL, 27,7 mmol) e água (9,0 mL), uma solução de nitrito de sódio (0,45 g, 6,59 mmol) dissolvida em água (1,00 mL) foi adicionada a 25 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Acetato de etila (3,50 mL) e cloreto de sódio (1,00 g) foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica após extração líquido-líquido foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 15 %. Metanol (10,0mL) foi adicionado à camada orgânica após a lavagem, e ácido clorídrico a 12 N (3,60 mL) foi adicionado a -10 °C. Pó de zinco (0,73g, 11,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação a -30 °C, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Uma amônia aquosa a 28 % (3,66 mL) foi adi- cionada à mistura de reação, uma solução de 2,3-difluoro-4-[2-[2- metoxietil(metil)amino]etóxi]benzaldeído (1,00 g, 3,66 mmol) em acetato de etila (2,75 mL) foi adicionada a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada, acetato de etila e uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 15 % foram adicionados para extração líquido-líquido, e subsequentemente, a camada orgânica foi lavada com uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio aquosa a 15 % e uma solução de hidro- genfosfato de dipotássio aquosa a 15 %. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (1,07 g, 70 %). LCMS: m/z 414 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,65 minutos (SQD-TFA05) Quarta etapa 1-[[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil)amino]etóxi1fenil1metil-[3-oxo- 3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil] amino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila Fórmula 39
Figure img0055
[00987] 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino1etóxi1fenil1 metilidenoamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (1,00g, 2,42 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (8,1 mL), ácido metanossulfônico (1,18 mL, 18,1 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 10 minutos. 5-Etil- 2-metilpiridina borano (0,72 mL, 4,84 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Após metanol (0,81 mL) ser adicionado à mistura de reação a 0 °C, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M (2,44mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Uma solução de fosfato de tripotássio aquosa a 25 % foi adicionada à mistura de reação para extração líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa a 15 %, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter 1-[[[2,3-difluoro- 4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metilamino]-metilamino] ciclo- butano -1-carboxilato de metila como um produto bruto.
[00988] O produto bruto obtido e 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (Exemplo de Referência 82) (1,05 g, 2,66 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (8,00 mL) e N,N-dimetilformamida (4,00 mL), piridina (1,00 mL) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (uma solução de acetato de etila a 1,7 M, 2,85 mL, 4,84 mmol) foram adicionados a -10°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 % foi adicionada à mistura de reação para extração líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 15 %, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (1,90 g, 97 %). LCMS: m/z 791 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (SQD-TFA05) Quinta etapa 6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]benzil]-9-hidróxi-5- metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 40
Figure img0056
[00989] 1-[[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] me-til-[3-oxo-3[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino] pro-panoil] amino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (2,06 g, 2,60 mmol) foi suspenso em isopropanol (28,8 mL), carbonato de po-tássio (718 mg, 5,20 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 50 °C durante 8 horas. Posteriormente a mis-tura de reação foi concentrada, ácido clorídrico a 1 M (2,60 mL, 2,60 mmol) foi adicionado, e o resultante foi extraído com acetato de etila. Após a camada orgânica ser lavada com uma solução de di- hidrogenfosfato de potássio aquosa a 10 % e uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 %, a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (ace-tato de etila/metanol) para obter o composto do título (1,72 g, 87 %).
[00990] Apesar de tautômeros do composto do título existirem, isôme- ros podem ser observados em alguns casos e não em outros casos de acordo com o tipo do solvente para a medição. Por exemplo, 1H-RMN e 13C-RMN de tautômeros maiores (clorofórmio-D) são como segue.
[00991] LCMS: m/z 759 [M+H]+
[00992] Tempo de retenção por HPLC: 0,91 minuto (SQD-TFA05)
[00993] 1H-RMN (CDCls) δ: 16,57 (1H, s), 12,81 (1H, s), 9,61 (1H,s), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 9,1, 7,2, 1,8 Hz), 6,72 (1H, ddd, J = 8,7, 7,2, 1,3 Hz), 5,08-5,03 (1H, m), 4,19-4,16 (1H, m), 4,194,16 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,37 (3H, s), 2,93 (2H, brs), 2,73 (2H, brs), 2,56 (1H, m), 2,43 (3H, brs), 2,41 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,84 (1H,m), 1,82 (1H, m), 1,71 (1H, m), 1,58 (1H, m).
[00994] 13C-RMN (CDCfe) δ: 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC),162,8 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q, JCF = 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd, JCF = 248,4, 10,5 Hz), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd, JCF = 248,0, 15,0 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q, JCF = 3,3 Hz), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, q, JCF = 33,6 Hz), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, JCF = 271,8 Hz), 120,5 (qC, q, JCF = 275,4 Hz), 117,9 (qC, d, JCF = 11,8 Hz), 115,9 (CH), 109,2 (CH, s), 92,3 (qC), 70,5 (CH2), 68,1 (CH2), 64,1 (qC), 58,9 (CH3), 57,4 (CH2), 56,3 (CH2), 43,4 (CH3), 41,5 (CH2), 35,0 (CH3), 32,4 (CH2), 24,4 (CH2), 13,4 (CH2).ExempIo 14 7-[[2,3-DifIuoro-4-[2-[2-metoxietiI(metiI)amino]etóxi]feniI]metiI]-10-hidróxi -6-metiI-8-oxo-N-[4-(trifIuorometiI)-2-[6-(trifIuorometiI)pirimidin-4-iI] feniI] - 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Primeira Etapa 1-[[(E)-2,3-[difIuoro-4-[2-[2-metoxietiI (metil) amino] etóxi]fenil] metilideno- amino]-metiIamino]cicIopentano-1-carboxiIato de metila FórmuIa 41
Figure img0057
[00995] Paratoluenossulfonato de 1-(metilamino) ciclopentanocar- boxilato de metila (3,60 g, 10,9 mmol) (veja Exemplo de Referência 88) foi dissolvido em ácido acético (3,10 mL, 54,2 mmol) e água (18,0 mL), uma solução de nitrito de sódio (0,91 g, 13,2 mmol) dissolvida em água (2,00 mL) foi adicionada a 25 °C, e a mistura foi agitada sob at- mosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Acetato de etila (7,00 mL) e cloreto de sódio (2,00 g) foram adicionados à mistura de reação, e a camada orgânica após extração líquido-líquido foi lavada com uma so-lução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 15 %. Metanol (20,0mL) foi adicionado à camada orgânica após a lavagem, e ácido clorídrico a 12 N (7,30 mL) foi adicionado a -10°C. Pó de zinco (1,44 g, 22,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação a -30°C, e a mistura foi agitada durante 1 hora. amônia aquosa a 28 % (7,30 mL) foi adicionada à mistura de reação, uma solução de 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil)amino]etóxi]benzaldeído (2,00 g, 7,30 mmol) (Segunda Etapa de Exemplo 13) em acetato de etila (5,40 mL) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Posteriormente a mistura de reação foi concentrada, acetato de etila e uma solução de di- hidrogenfosfato de potássio aquosa a 15 % foram adicionados para extração líquido-líquido, e subsequentemente, a camada orgânica foi lavada com uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio aquosa a 15 % e uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 15 %. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (ace-tato de etila/metanol) para obter o composto do título (2,82 g, 90 %). LCMS: m/z 428 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,61 minuto (SQD-FA05) Segunda Etapa 1-[[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil-[3-oxo-3- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il] anilino] propanoil] amino] -metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila Fórmula 42
Figure img0058
[00996] 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil)amino] etóxi]fenil] metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (1,00 g, 2,34 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (10,0 mL), ácido meta- nossulfônico (1,14 mL, 17,6 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 10 minutos. 5-Etil-2- metilpiridina borano (0,70 mL, 4,70 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Após metanol (1,00 mL) ser adicionado à mistura de reação a 0°C, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M (3,00mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Uma solução de fosfato de tripotássio aquosa a 25 % foi adicionada à mistura de reação para extração líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa a 15 %, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter 1-[[[2,3-difluoro- 4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metilamino]-metilamino] ciclo- pentano-1-carboxilato de metila como um produto bruto.
[00997] O produto bruto obtido e 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (1,00 g, 2,54 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (8,00 mL) e N,N-dimetilformamida (4,00 mL), e em seguida piridina (1,00 mL) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (uma solução de acetato de etila a 1,7 M, 2,75 mL, 4,68 mmol) foram adicionados a -10°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 % foi adicionada à mistura de reação para extração líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 15 %, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/ metanol) para obter o composto do título (1,82 g, 97 %). LCMS: m/z 805 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,74 minuto (SQD-FA05) Terceira etapa 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi- 6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 43
Figure img0059
[00998] 1-[[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino] propanoil] amino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (500mg, 0,62 mmol) foi suspenso em isopropanol (7,00 mL), carbonato de potássio (175 mg, 1,27 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 60°C durante 8 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada, ácido clorídrico a 1 M (1,24 mL, 1,24 mmol) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de eti- la. Após a camada orgânica ser lavada com uma solução de di- hidrogenfosfato de potássio aquosa a 10 % e uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 %, a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/metanol) para obter o composto do título (432 mg, 90 %).
[00999] Apesar de tautômeros do composto do título existirem, isô- meros pode ser observados em alguns casos e não em outros casos de acordo com o tipo do solvente para a medição. Por exemplo, 1H- RMN e 13C-RMN de tautômeros maiores (clorofórmio-D) são como segue.
[001000] LCMS: m/z 773 [M+H]+
[001001] Tempo de retenção por HPLC: 0,95 minuto (SQD-FA05)
[001002] 1H-RMN (CDCb) δ: 16,55 (1H, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1H, s),8,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,19-4,18 (1H, m), 4,19 (2H, brs), 3,55 (2H, brs), 3,37 (3H, s), 2,96 (2H, s), 2,76 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,15 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,45 (2H, m), 1,30 (1H, m).
[001003] 13C-RMN (CDCI3) δ: 187,8 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC),163,1 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q, J = 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd, JCF = 248,6, 10,6 Hz), 147,9 (qC), 141,1 (qC, dd, JCF = 248,3, 14,7 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH), 127,8 (qC), 127,1 (CH), 126,9 (qC, q, JCF = 33,4 Hz), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, JCF = 272,1 Hz), 120,5 (qC, q, JCF = 275,4 Hz), 117,6 (qC, q, JCF = 12,7 Hz), 116,0 (CH), 109,3 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC), 70,4 (CH2), 68,0 (CH2), 58,9 (CH3), 57,3 (CH2), 56,3 (CH2), 43,3 (CH3), 41,6 (CH2), 37,6 (CH2), 36,8 (CH3), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2). ExempIo 15 (4aR)-1-[(3-FIuorofeniI) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-iI]-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-4aH-pirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido (R)-piperidina-2-carboxíIico Fórmula 44
Figure img0060
[001004] Ácido (R)-piperidina-2-carboxílico (300 mg, 2,32 mmol) foi dissolvido em metanol (4,64 mL), cloreto de tionila (0,508 mL, 6,97 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão re-duzida, e tolueno foi adicionado para remoção azeotrópica para obter o composto do título como um produto bruto.Segunda Etapa
[001005] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de metil éster de ácido (R)-piperidina-2-carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído obtidos.Tabela 13
Figure img0061
Exemplo 16 (4aS)-1-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan- 3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-4aH-pirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
[001006] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de metil éster de ácido (S)-piperidina-2-carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído.Tabela 14]
Figure img0062
Exemplo 17 (4aS)-1-[(5,6- Difluoro -1H- indol-7-il) metil] -4-hidróxi-N- [5-metil-2- (trifluorometil) furan-3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-4aH-pirido[1,2-b] pirida- zina-3-carboxamida
[001007] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados de cloridrato de metil éster de ácido (S)-piperidina-2-carboxílico e 5,6-difluoro-1H-indol-7-carbaldeído. Tabela 15
Figure img0063
Exemplo 181-[(3-Fluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan- 3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido 2-metil-piperidina-2-carboxílico Fórmula 45
Figure img0064
[001008] De uma maneira similar à Primeira Etapa de Exemplo 4, o composto do título foi obtido de 1-terc-butil éster de ácido 2-metil- piperidina-1,2-dicarboxílico como um produto bruto.Segunda Etapa
[001009] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de metil éster de ácido 2-metil-piperidina-2- carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído obtidos. Tabela 16
Figure img0065
Exemplo 19 1-[2,3-(Difluorofenil) metil]-4a-etil-4-hidróxi-N-[5-metil-2-(trifluorometil)furan- 3-il]-2-oxo-5,6,7,8-tetra-hidropirido[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido 2-etil-piperidina-2-carboxílico Fórmula 46
Figure img0066
[001010] De uma maneira similar à Primeira Etapa de Exemplo 6, o composto do título foi obtido de cloridrato de ácido 2-etil-piperidina-2- carboxílico como um produto bruto.Segunda Etapa
[001011] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de metil éster de ácido 2-etil-piperidina-2-carboxílico e 2,3-difluoro-benzaldeído obtidos. Tabela 17
Figure img0067
Exemplo 20 (4aS,5S,8R)-1-(3-Fluorobenzil)-4-hidróxi-N-(5-metil-2-(trifluorometil)furan- 3-il)-2-oxo-2,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-1H-5,8-metanopirido[1,2-b]piridazina- 3-carboxamida Primeira Etapa Cloridrato de metil éster de ácido (1S,3S,6R)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano- 3-carboxílico Fórmula 47
Figure img0068
[001012] 2-terc-Butil éster de ácido (1R,3S,4S)-2-aza-biciclo [2,2,1] hep- tano-2,3-dicarboxílico (500 mg, 2,07 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (2,07 mL), carbonato de césio (1,01 g, 3,11 mmol) e io-dometano (0,155 mL, 2,49 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10 %, e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter 3-metil éster de 2-terc-butil éster de ácido (1R,3S,4S)-2-aza-biciclo[2,2,1]heptano-2,3- dicarboxílico como um produto bruto. Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M, 5,00 mL) foi adicionada ao produto bruto obtido, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e tolueno foi adicionado para remoção azeotrópica para obter o composto do título como um produto bruto.Segunda Etapa
[001013] De uma maneira similar às Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1, os compostos descritos na tabela a seguir foram sintetizados dos cloridrato de metil éster de ácido (1S,3S,6R)-2-aza-biciclo [2,2,1]heptano-3-carboxílico e 3-fluoro-benzaldeído obtidos.Tabela 18
Figure img0069
Exemplo de Referência 1-1 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi- 4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico Fórmula 48
Figure img0070
Primeira Etapa Fórmula 49
Figure img0071
[001014] Metil éster de ácido (R)-1-((2,3-(difluorobenzilideno)amino)- 2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,31 g, 4,63 mmol) foi dissolvido em metanol (4,6 mL) e ácido acético (4,6 mL), boroidreto de sódio de cia- no (1,19 g, 18,98 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada, e o solvente foi removido por destilação em pressão reduzida para obter um produto bruto (1,34 g, 102%) de metil éster de ácido (R)-1-((2,3-(difluorobenzil) amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico.Segunda Etapa Fórmula 50
Figure img0072
[001015] Metil éster de ácido (R)-1-((2,3-(difluorobenzil)amino)-2- metilpirrolidina-2-carboxílico (3,24 g, 11,39 mmol) e ácido 3-butilóxi-3- propiônico (2,19 g, 13,67 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (17,7 mL), e em seguida hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidin-1- il)fosfônio (6,9 g, 14,81 mmol) e trietilamina (6,37 mL, 45,6 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Diclorometano e ácido clorídrico a 1 N foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter metil éster de ácido (R)-1-(N-(2,3-difluorobenzil)-3-isobutóxi-3- oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (4,58 g, 94 %). LCMS: m/z 427 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,33 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa
[001016] Metil éster de ácido (R)-1-(N-(2,3-difluorobenzil)-3- isobutóxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (30,4 g, 71,2 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (142 mL), carbonato de césio (69,6 g, 214 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. Após a mistura ser deixada resfriar, ela foi concentrada em pressão reduzida, ácido clorídrico a 2 N foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-80 % de acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (25,33 g, 90 %).LCMS: m/z 395 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,05 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo de Referência 1-2 (4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-1-pentil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[ 1,2-b] pirida-zina-3-carboxilato de metila Fórmula 51
Figure img0073
[001017] Pentil aldeído normal (0,959 g, 11,1 mmol) foi usado como um reagente, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para obter metil éster de ácido (R)-1-(pentilamino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,73 g) como um produto bruto. O derivado de hidrazina obtido foi dissolvido em te- tra-hidrofurano (14 mL), fosfato de tripotássio (6,41 g, 30,2 mmol) e 3- cloro-3-oxopropanoato de metila (1,62 mL, 15,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado à mistura de reação, e após a camada orgânica ser lavada com ácido clorídrico a 1 N, água, e uma solução salina, ela foi secada sobre sulfato de magnésio. Após o resultante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter metil éster de ácido (R)-1-(3-metóxi-3- oxo-N-pentilpropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,84 g, 84 %) como óleo amarelo. O corpo de amida obtido (1,84 g, 5,59 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (25 mL), carbonato de césio (5,47 g, 16,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, acetato de etila (50 mL) foi adicionado, e após a camada orgânica ser lavada com ácido clorídrico a 1 N, água, e uma solução salina, ela foi secada sobre sulfato de magnésio. Após o resul- tante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (1,84 g). LCMS: m/z 297 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,22 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 2 Metil éster de ácido (R)-2,5,5-trimetilpirrolidina-2-carboxílico Fórmula 52
Figure img0074
Primeira Etapa Fórmula 53
Figure img0075
[001018] 4-Clorobenzaldeído (0,736 g, 5,23 mmol) foi adicionado a uma suspensão de terc-butil éster de 2-amino propanoato (0,80 g, 5,51mmol) e sulfato de magnésio (0,66 g, 5,51 mmol) em diclorometano (7,3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dietil éter, lavado com água e uma solução salina, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter terc-butil éster de 2-((4-clorobenzilideno)amino)propanoato (1,29 g) como um produto bruto.Segunda Etapa Fórmula 54
Figure img0076
[001019] terc-Butil éster de 2-((4-clorobenzilideno)amino)propanoato (2,18 g, 12,2 mmol) obtido na Primeira Etapa e brometo de (S)-4,4-dibutil- 2,6-bis(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-3H-dinafto[7,6,1,2-cde]azepínio (91mg, 0,122 mmol) foram dissolvidos em tolueno (85 mL), e 1-bromo-3- metil-2-buteno (1,71 mL, 14,61 mmol) e hidróxido de césio (9,13 g, 60,9 mmol) foram adicionados a 0 °C. Posteriormente, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 4 horas, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado obtido foi concentrado em pressão reduzida para obter terc-butil éster de ácido (R)-2- ((4-clorobenzilideno)amino)-2,5-dimetil-hex-4-enoico como um produto bruto.Terceira etapa Fórmula 55
Figure img0077
[001020] Ácido clorídrico a 1 N (97 mL, 97 mmol) foi lentamente adi-cionado a uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-2-((4- clorobenzilideno)amino)-2,5-dimetil-hex-4-enoico (4,09 g, 12,2 mmol) obtida na Segunda Etapa em dietil éter (97 mL). A mistura de reação foi intensamente agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi lavada com die- til éter. Após a camada aquosa ser ajustada para pH 9, ela foi extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados, secados, e filtrados, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter terc- butil éster de ácido (R)-2-amino-2,5-dimetil-hex-4-enoico como um produto bruto.Quarta etapa Fórmula 56
Figure img0078
[001021] terc-Butil éster de ácido (R)-2-amino-2,5-dimetil-hex-4-enoico (1,03 g, 4,83 mmol) obtido na Terceira etapa foi dissolvido em diclorome- tano (9,7 mL), cloreto de p-toluenossulfonila (1,11 g, 5,79 mmol), trietila- mina (0,81 mL, 5,79 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (5,90 mg, 0,048 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados, lavados com uma solução salina, secados sobre sulfato de sódio, e filtrados, e subsequentemente, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter terc-butil éster de áci-do (R)-2,5-dimetil-2-(4-metilfenilsulfonamida)hex-4-enoico (1,47 g, 83 %) como óleo amarelo.LCMS: m/z 368 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,40 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Quinta etapa Fórmula 57
Figure img0079
[001022] terc-Butil éster de ácido (R)-2,5-dimetil-2-(4-metilfenilsulfonamida) hex-4-enoico (1,47 g, 4,00 mmol) obtido na Quarta etapa foi dissolvido em clorofórmio (16,0 mL), e a solução foi resfriada para 0°C. Ácido trifluorometanossulfônico (0,14 mL, 1,60 mmol) foi adiciona-do a 0°C, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados, lavados com uma solução salina, e secados sobre sulfato de sódio. Após o resultante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter ácido (R)- 2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidina-2-carboxílico como um produto bruto.Sexta Etapa Fórmula 58
Figure img0080
[001023] Iodometano (2,99 mL, 4,80 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidina-2-carboxílico (1,25 g, 4,00 mmol) obtido na Quinta etapa e carbonato de potássio (829 mg, 6,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (16,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados com uma solução salina, e secados sobre sulfato de sódio. Após o resultante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter metil éster de ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidina-2- carboxílico (1,24 g, 3,81 mmol) como um sólido amarelo pálido. LCMS: m/z 326 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,20 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Sétima Etapa
[001024] Metil éster de ácido (R)-2,5,5-trimetil-1-tosilpirrolidina-2- carboxílico (1,24 g, 3,81 mmol) obtido na Sexta Etapa foi dissolvido em metanol (38,1 mL), e magnésio (1,85 g, 76 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 28 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado, e a camada aquosa foi lavada com diclorometano. A camada de água foi ajustada para pH 9 e extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (611 mg, 3,57 mmol) como óleo incolor.
[001025] 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,73 (3H, s), 2,36-2,30 (1H, m), 1,881,80 (1H, m), 1,69-1,53 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,17 (3H, s). ExempIo de Referência 3 2,3-DifIuoro-4-(2-morfoIinoetóxi)benzaIdeído FórmuIa 59
Figure img0081
Primeira Etapa FórmuIa 60
Figure img0082
[001026] CIoridrato de 4-(2-cIoroetiI)morfoIina (4,72 g, 25,4 mmoI), carbonato de césio (18,8 g, 57,7 mmoI), e iodeto de tetrabutiIamônio (0,511 g, 1,38 mmoI) foram adicionados a uma soIução de 2,3- difIuorofenoI (3,00 g, 23,1 mmoI) em acetonitriIa (46,1 mL), e a mistura foi agitada a 65 °C durante 4 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi fiItrada através de uma aImofada de ceIita, e o fiItrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi dissoIvido em acetato de etiIa, Iavado com água, uma soIução de hi-dróxido de sódia aquosa a 2 N, água, e uma soIução saIina, e a camada orgânica foi secada sobre suIfato de sódio. Após o resuItante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter 4-(2-(2,3-difluorophenóxi)etil)morfolina (5,60 g, 99 %) como óleo incolor.LCMS: m/z 244 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,68 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa
[001027] Uma solução de 4-(2-(2,3-difluorofenóxi)etil)morfolina (1,00g, 4,11 mmol) e N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (0,62 mL, 4,11 mmol) em tetra-hidrofurano (13,7 mL) foi resfriada para -78°C, e n-butillítio (2,14 mL, 5,34 mmol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada a -78°C durante 1 hora, N,N-dimetilformamida (0,35 mL, 4,52 mmol) foi adicio-nado a -78°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida para -10 °C, e a reação foi paralisada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e os extratos foram combinados e lavados com uma solução salina, secados sobre sulfato de sódio, e filtrados. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título (758 mg, 68 %) como óleo amarelo. LCMS: m/z 272 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,62 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 4 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxílico Fórmula 61
Figure img0083
Primeira Etapa Fórmula 62
Figure img0084
[001028] 2,3-Difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzaldeído e cloridrato de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico de metila foram usados, e operações similares àquelas de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 1 foram realizadas para sintetizar (2R)-1-[(E)-[2,3-difluoro-4-(2- morfolin-4-iletóxi)fenil]metilidenoamino]-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metila.
[001029] LCMS: m/z 412 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,95 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa Fórmula 63
Figure img0085
[001030] Metil éster de ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetóxi) benzilideno)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico foi usado, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para obter metil éster de ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2- morfolinoetóxi)benzil)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico como um pro-duto bruto.
[001031] LCMS: m/z 414 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,63 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa Fórmula 64
Figure img0086
[001032] Metil éster de ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetóxi) benzil)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico e ácido 3-butilóxi-3-propiônico foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 1-2 foram realizadas para sintetizar metil éster de ácido (R)-1-(N-(2,3- difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzil)-3-isobutóxi-3-oxopropanamida)-2- metilpirrolidina-2-carboxílico.
[001033] LCMS: m/z 556 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,03 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Quarta etapa
[001034] Metil éster de ácido (R)-1-(N-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetóxi) benzil)-3-isobutóxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 1-2 fo-ram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001035] LCMS: m/z 524 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,04 minuto (condição de análise SMD- TFA05)
[001036] Os intermediários de éster descritos na seguinte tabela foram sintetizados usando os correspondentes reagentes de aldeído e derivados de prolina para realizar as operações similares àquelas de Exemplo de Referência 1-1 ou Exemplo de Referência 1-2.
Figure img0087
Figure img0088
Exemplo de Referência 13 4-(Trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]aniline Fórmula 65
Figure img0089
[001037] Tolueno (900 mL), etanol (226 mL), e água (450 mL) foram adicionados a 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (60,00 g, 209 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (50,80 g, 225mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (9,000 g, 7,79 mmol), e carbona-to de potássio (129,0 g, 930 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, e a mis-tura foi agitada a 110°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concen-trada em pressão reduzida, água (1,000 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/éter de petróleo) para obter o composto do título (63 g, 98 %).
[001038] LCMS: m/z 307 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,99 minuto (condição de análise SQD- AA05) Exemplo de Referência 14 2-Iodo-5-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)aniline Fórmula 66
Figure img0090
Primeira Etapa Fórmula 67
Figure img0091
[001039] 2-Metoxietanol (0,097 mL, 1,24 mmol) foi dissolvido em N- metilpirrolidona (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio, hidreto de sódio (60 % em peso, uma dispersão em óleo mineral, 30 mg, 1,24 mmol) foi adicionado, e após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluorometil)benzeno (0,118 mL, 0,823 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-10 % de acetato de etila/hexano) para obter 4-bromo-2-(2- metoxietóxi)-1-(trifluorometil)benzeno (231,2 mg, 94 %) Tempo de retenção por HPLC: 0,63 minuto (condição de análise SQD- AA50) TLC (placa de sílica-gel) Valor de Rf: 0,37 (10 % de acetato de eti- la/hexano) Segunda Etapa Fórmula 68
Figure img0092
[001040] 4-Bromo-2-(2-metoxietóxi)-1-(trifluorometil)benzene (231,2mg, 0,773 mmol), t-butil de ácido carbâmico (109 mg,0,928mmol), acetato de paládio (II) (5,21 mg, 0,023 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila (33,2 mg, 0,07 mmol), e carbonato de césio (353 mg, 1,08 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (5,2 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C durante a noite. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 - 20 % de acetato de eti- la/hexano) para obter terc-butil de ácido (3-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)fenil)carbâmico (192,5 mg, 74 %).
[001041] LCMS: m/z 334[M-H]- Tempo de retenção por HPLC: 1,02 minuto (condição de análise SQD- AA05) Terceira etapa Fórmula 69
Figure img0093
[001042] Uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N/1,4-dioxano (3,9 mL) foi adicionada a terc-butil éster de ácido (3-(2-metoxietóxi)-4- (trifluorometil)fenil)carbâmico (192,5 mg, 0,574 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, éter/hexano (1/3) foi adicionado ao resíduo resultante, o sólido depositado foi coletado por filtração, e o resultante foi secado sob vácuo para obter cloridrato de 3-(2- metoxietóxi)-4-(trifluorometil)anilina (128,1 mg, 82 %). LCMS: m/z 236 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,83 minuto (condição de análise SQD- AA05) Quarta etapa
[001043] Cloridrato de 3-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)anilina (55,9 mg, 0,206 mmol) foi dissolvido em ácido acético (1,03 mL), N-iodosuccinimida (50,9 mg, 0,226 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado, lavado com hidróxido de sódio a 0 ,5 N e uma solução salina, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado, e concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 - 40 % de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (69,2 mg, 93 %).
[001044] LCMS: m/z 362 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,19 minutos (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo de Referência 15 2',3'-Dimetóxi-4-(2-metoxietóxi)-5-(trifluorometil)-[ 1,1'-bifenil]-2-amina Fórmula 70
Figure img0094
[001045] Tolueno (2,7 mL) e etanol (1,1 mL) foram adicionados a 2- iodo-5-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)anilina (69,2 mg, 0,192 mmol), ácido (2,3-dimetoxifenil)borônico (34,9 mg, 0,192 mmol), e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (7,9 mg, 0,0096 mmol), em seguida uma solução de carbonato de potássio aquosa a 2 M (0,38 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C durante 1 hora. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 - 40 % de acetato de etila/hexano), para obter o composto do título (41,1 mg, 58 %).LCMS: m/z 372 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,21 minuto (condição de análise SMD- TFA05)
[001046] Os derivados de ácido borônico e haletos descritos na seguinte tabela foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 13 ou Exemplo de Referência 15 foram realizadas para sintetizar intermediários de anilina descritos na seguinte tabela.
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Figure img0101
Exemplo de Referência 63 6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)pirimidina-4-carbonitrila Fórmula 71
Figure img0102
[001047] 2-(6-Cloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 3,65 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,246 g, 2,19 mmol) foram dis-solvidos em dimetilsulfóxido (3 mL), uma solução aquosa (3 mL) de cianeto de potássio (0,95 g, 14,6 mmol) foi adicionada a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão re-duzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (40 - 100 % de acetonitrila/água) para obter o composto do título (365,6 mg, 38 %).
[001048] LCMS: m/z 265 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,16 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 64 5-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipirimidina-2-carbonitrila Fórmula 72
Figure img0103
[001049] Uma mistura de 2- (2-cloro- 4- metoxipirimidin -5-il) -4-(trifluorometil) anilina (89 mg, 0,293 mmol), dicianeto de zinco (20,65 mg, 0,176 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (18,07 mg, 0,032 mmol), e aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)-clorofórmio (30,3 mg, 0,029 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi aquecida e agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 1 hora. Além disso, a mistura de reação foi aquecida e agitada a 110°C durante 9 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitri- la-água, 0,03 % de ácido fórmico) para obter 5-(2-amino-5-(trifluorometil) fenil)-4-metoxipirimidina-2-carbonitrila (57 mg, 66 %).
[001050] LCMS: m/z 295 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,82 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 65 6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-cloropirimidina-4-carbonitrila Fórmula 73
Figure img0104
[001051] 2-(5,6-Dicloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 63 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001052] LCMS: m/z 299 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,82 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 66 6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-metoxipirimidina-4-carbonitrila Fórmula 74
Figure img0105
[001053] 2-(6-Cloro-5-metoxipirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 63 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001054] LCMS: m/z 295 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 67 6-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-4-carbonitrila Fórmula 75
Figure img0106
[001055] 2-(6-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina foi usa do, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 63 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001056] LCMS: m/z 279 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,78 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 68 5-(2-Amino-5-(trifluorometil)fenil)pirazina-2-carbonitrila Fórmula 76
Figure img0107
[001057] Uma mistura de 2-(5-bromopirazin-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (27,6 mg, 0,087 mmol), dicianeto de zinco (6,1 mg, 0,052 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (5 mg, 0,0043 mmol) em N,N- dimetilformamida (0,4 mL) foi aquecida e agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila-água, 0,03 % de ácido fórmico) para obter 5-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)pirazina-2- carbonitrila.
[001058] LCMS: m/z 265 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 69 2-(6-Metilpirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)aniline Fórmula 77
Figure img0108
[001059] 2-(6-Cloropirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (51,9 mg, 0,19 mmol), boróxina de trimetila (0,053 mL, 0,379 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (13,3 mg, 0,019 mmol), e fosfato de tripo- tássio (161 mg, 0,759 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,95mL), e a mistura foi agitada a 90°C durante 1 hora. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0 - 30 % de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (27,4 mg, 57 %).
[001060] LCMS: m/z 254 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,93 minuto (condição de análise SQD- AA05) Exemplo de Referência 70 2-(Trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-5-amina Fórmula 78
Figure img0109
Primeira Etapa Fórmula 79
Figure img0110
[001061] Etil éster de ácido 4-iodo-2-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxílico e ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)borônico foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 13 foram realizadas para sintetizar etil éster de ácido 2-(trifluorometil)-4-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)pirimidina-5-carboxílico.
[001062] LCMS: m/z 366 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,26 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa Fórmula 80
Figure img0111
[001063] Etil éster de ácido din-3-il)pirimidina-5-carboxílico 0,10mmol) foi dissolvido em uma solução de mistura de etanol (1 mL) e água (1 mL), e hidróxido de sódio (7,9 mg, 0,20 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi concentrado em pressão redu-zida, e ácido clorídrico a 1 N (5 mL) foi adicionado ao resíduo. Após o resultante ser extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter ácido 2-(trifluorometil)-4-(6- (trifluorometil) piridin-3-il)pirimidina-5-carboxílico como um produto bruto (30 mg).
[001064] LCMS: m/z 338 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,05 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa
[001065] N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionado a ácido 2- (trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidina-5-carboxílico ob-tido na Segunda Etapa (30 mg, 0,09 mmol), trietilamina (8,9 mg, 0,09 mmol), e azida de difenilfosforila (DPPA, 24,3 mg, 0,09 mmol), e a mis- tura foi agitada a 60°C durante 3 horas. Água (1,5 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi agitado a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N foi adicionada, e após o resultante ser extraído com acetato de etila, ele foi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (26 mg) como um produto bruto.
[001066] LCMS: m/z 309 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,08 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 71 4-Bromo-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)aniline Fórmula 81
Figure img0112
[001067] 2-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina e 4-cloro- 6-(trifluorometil)pirimidina foram usados como um reagente e um material de partida, respectivamente, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 13 foram realizadas para obter 2-(6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il)anilina. 1-Bromopirrolidina-2,5-diona (66,2 mg, 0,372 mmol) foi adici-onado a uma solução de 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (89 mg, 0,372 mmol) em ácido acético (0,94 mL)/água (0,0067 mL) em tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 55°C e agitada du-rante 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi-ente, e remoção azeotrópica com tolueno foi realizada três vezes. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (ace- tonitrila/água) para obter o composto do título (60 mg, 50 %) como um sólido amarelo.
[001068] LCMS: m/z 318 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,24 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 21 (4aR)-1- [(2,3-Difluorofenil) metil] -4-hidróxi -4a- metil -2- oxo-N- [4-(trifluorometil) -2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 82
Figure img0113
[001069] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4- hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (20 mg, 0,0567 mmol) e 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)anilina (Exemplo de Referência 50, 18 mg, 0,0596 mmol) foram dissolvidos em tolueno (0,2 mL), e a mistura foi agitada a 90°C durante 3,5 horas. Após a mistura ser deixada resfriar, o resultante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título (36 mg, 99 %).
[001070] LCMS: m/z 628 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,17 minutos (condição de análise SQD-AA05) Tautômero maior
[001071] 1H-RMN (CDClβ) δ: 16,47 (1H, s), 12,91 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13-7,10 (2H, m), 7,05-7,03 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,33 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0, 3,2 Hz), 2,76 (1H, ddd, J = 9,0, 8,7, 8,7 Hz), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1H, m), 1,69-1,64 (2H, m), 1,00 (3H, s).Tautômero menor
[001072] 1H-RMN (CDCI3) δ: 18,22 (1H, s), 12,98 (1H, s), 9,59 (1H,s), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14-7,06 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,29-3,25 (1H, m), 2,78-2,75 (1H, m), 2,64-2,59 (1H, m), 1,73-1,66 (2H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 0,84 (3H, s).
[001073] Os reagentes de aniIina apropriados de ExempIos de Refe-rência 13 e 15 a 71 e os intermediários de éster apropriados de Exem- pIos de Referência 1-1 e 1-2 e ExempIos de Referência 4 a 12 foram usados, e operações simiIares àqueIas de ExempIo 21 foram reaIiza- das para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabeIa. Note que nos ExempIos 59 e 60, N,N-dimetiIformamida foi usado como um soIvente em vez de toIueno.
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[001074] Apesar de tautômeros para os compostos descritos nesta tabela existirem, por exemplo, 1H-RMN de Exemplos 22 e 52 é como segue.Exemplo 22 Tautômero maior
[001075] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,12 (1H, s), 11,93 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,81 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,29 (1H, ddd, J = 8,8, 8,7, 3,0 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 8,8 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,55-2,53 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,74-1,71 (1H, m), 1,67-1,62 (2H, m), 0,99 (3H, s). Tautômero menor
[001076] 1H-RMN (CDCI3) δ: 17,93 (1H, s), 12,03 (1H, s), 9,32 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,61 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 18,5, 10,0 Hz), 6,73 (1H, t, J = 10,0 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,24-3,22 (1H, m), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,70-2,66 (1H, m), 2,60 (4H, s), 2,55-2,49 (1H, m), 2,40 (3H, s), 1,67-1,62 (2H, m), 1,44-1,41 (1H, m), 0,79 (3H, s). ExempIo 52 Tautômero maior
[001077] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,13 (1H, s), 11,97 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,53 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,31 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 3,0 Hz), 2,85-2,83 (2H, m), 2,69 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 8,8 Hz), 2,61 (4H, brs), 2,56-2,51 (1H, m), 1,75-1,72 (1H, m), 1,67-1,65 (2H, m), 0,99 (3H, s). Tautômero menor
[001078] 1H-RMN (CDCI3) δ: 17,91 (1H, s), 12,05 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,54 (1H, brs), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,01 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,19 (2H, dd, J = 12,1, 6,2 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,273,24 (1H, m), 2,84 (2H, s), 2,74-2,72 (1H, m), 2,61 (3H, brs), 2,50-2,46 (1H, m), 1,78-1,63 (3H, m), 1,45-1,42 (1H, m), 0,81 (3H, s).
[001079] ExempIo 109 (4aR)-N-[2-(5-Ciano-6-metiIpiridin-3-iI)-4-(trifIuorometiI)feniI]-1-[(2,3- difIuorofeniI)metiI]-4-hidróxi-4a-metiI-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirroIo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida FórmuIa 83
Figure img0125
[001080] (4aR)-N-[2-(6-CIoro-5-cianopiridin-3-iI)-4-(trifIuorometiI) feniI] - 1-[(2,3-difIuorofeniI) metiI]-4-hidróxi-4a-metiI-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirroIo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida (ExempIo 68) foi usado como um materi- aI de partida, e operações simiIares àqueIas de ExempIo de Referência 69 foram reaIizadas para obter o composto do títuIo.
[001081] LCMS: m/z 598 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,63 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 110 (4aR)-1-[(2,3-(Difluorofenil) metil]-N-[2-[1-(dimetilsulfamoil)piperidin-4-il]-4- (trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 84
Figure img0126
Primeira Etapa Fórmula 85
Figure img0127
[001082] 2-Bromo-4- (trifluorometil) anilina e ácido (1- (terc- butoxicarbonila)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)borônico foram usados como um reagente e um material de partida, respectivamente, e ope-rações similares àquelas de Exemplo de Referência 13 foram realizadas para obter terc-butil de ácido 4-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxílico.
[001083] LCMS: m/z 243[M+H-C4H9OCO]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,31 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Segunda Etapa Fórmula 86
Figure img0128
[001084] O derivado de anilina obtido na Primeira Etapa (0,73 g, 2,13 mmol) foi dissolvido em metanol (21,2 mL), hidróxido de paládio-carbono (20 % em peso, 0,15 g, 0,21 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter terc- butil éster de ácido 4-(2-amino-5-(trifluorometil)fenil)piperidina-1- carboxílico (0,70 g, 91 %) como um produto bruto. Terceira etapa Fórmula 87
Figure img0129
[001085] O derivado de anilina obtido na Segunda Etapa e o composto descrito no Exemplo de Referência 1-1 foram usados como um reagente e um material de partida, respectivamente, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para obter terc-butil de ácido 4-[2-[[(4aR)-1- [(2,3-difluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carbonil]amino]-5-(trifluorometil) fenil]piperidina-1-carboxílico.
[001086] LCMS: m/z 565[M+H-C4H9OCO]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,78 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Quarta etapa Fórmula 88
Figure img0130
[001087] Uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N/dioxano (5 mL) foi adicionada ao derivado de amida obtido na Terceira etapa (0,81 g, 1,23 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para obter cloridrato de (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi- 4a-metil-2-oxo-N-[2-piperidin-4-il-4-(trifluorometil)fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (776 mg) como um sólido amorfo amarelo.
[001088] LCMS: m/z 565 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,24 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Quinta etapa
[001089] O cloridrato obtido na Quarta etapa (0,030 g, 0,050 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,25 mL), e em seguida trieti- lamina (0,021 mL, 0,15 mmol) e cloreto de dimetilsulfamoíla (0,0054 mL, 0,050 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetoni- trila/água) para obter o composto do título (24 mg, 71 %) como um sólido amorfo branco.
[001090] LCMS: m/z 672 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,66 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 111 (4aR)-N-[2-[5-Ciano-6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il]-4- (trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 89
Figure img0131
[001091] (4aR)-N-[2-(6-Cloro-5-cianopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1- [(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 68) (20 mg, 0,032 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (0,32 mL) sob atmosfera de nitrogênio, oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (24,5 mg, 0,129 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,068 mL, 0,388 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e a 60°C durante 2 dias. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M e diclorometano foram adicionados à mistura de reação, a mistura foi intensamente agitada, e subsequentemente, a camada de água foi separada por um separador de fase, e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (30 a 95 % de acetonitrila/água) para obter o composto do título (19,7 mg, 89 %).
[001092] LCMS: m/z 681 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,99 minuto (condição de análise SMD- TFA50) Exemplo 112 2-[[5-[2-[[(4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonil]amino]-5-(trifluorometil) fenil]-3-cianopiridin-2-il]-metilamino]acetato de metila Fórmula 90
Figure img0132
[001093] Metil éster de N-Metilglicina foi usado como um reagente, e operações similares àquelas de Exemplo 111 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001094] LCMS: m/z 685 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,65 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 113 (4aR)-N-[2-(6-Ciano-5-metilsulfanilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1- [(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 91
Figure img0133
[001095] (4aR)-N-[2-(6-Ciano-5-nitropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 99) (26,1 mg, 0,042 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,3 mL), tiometóxido de sódio (2,91 mg, 0,042 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solu-ção salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e con-centrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (30 - 90 % de acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)/água (0,1 % de ácido fórmico) para obter o composto do título (17,7 mg, 49 %).
[001096] LCMS: m/z 630 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,04 minuto (condição de análise SMD- TFA50) Exemplo 114 (4aR)-N-[2-(6-Ciano-5-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]-1-[(2,3- difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 92
Figure img0134
[001097] Metóxido de sódio foi usado como um reagente, e operações similares àquelas de Exemplo 113 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001098] LCMS: m/z 614 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,62 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo de Referência 72 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonila)-2-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoato Fórmula 93
Figure img0135
[001099] Uma suspensão de 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1- [(2,3-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 5) (250 mg, 0,480 mmol), ácido hept-6-inoico (0,182 mL, 1,44 mmol), iodeto de cobre (I) (18,3 mg, 0,0960 mmol), trietilamina (0,335 mL, 2,40 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (33,7 mg, 0,0480 mmol) em te- tra-hidrofurano (0,961 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2,5 horas. No mesmo momento, zcom- pletamente a mesma reação foi conduzida em outro vaso na mesma escala, e ambos os resultantes foram combinados e purificados por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (328 mg, 66 %) como óleo amarelo.
[001100] LCMS: m/z 519 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,00 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 73 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonil)-2-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]heptanoatoFórmula 94
Figure img0136
[001101] Uma solução de ácido 7-[4-[[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-3-(2- metilpropoxicarbonila)-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] metil] -2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Exemplo de Referência 72) (358mg, 0,69 mmol) e hidróxido de paládio-carbono (20 % em peso, cerca de 50 % umidecida com água, 145 mg) em 2,2,2-trifluoroetanol (7 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Além disso, hidróxido de paládio-carbono (20 % em peso, acerca de 50 % umidecida com água, 145 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, o filtrado foi concentrado para obter o composto do título (361 mg, 100 %) como óleo marrom claro.
[001102] LCMS: m/z 523 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,05 minuto (condição de análise SQD- AA05) Exemplo 115 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-[[2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)-4- (trifluorometil) fenil]carbamoil]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[ 1,2-b]piridazin- 1-il]metil]-2,3-difluorofenil]heptanoato Fórmula 95
Figure img0137
[001103] 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonila)- 2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil] heptanoato (Exemplo de Referência 73) e 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)anilina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001104] LCMS: m/z 733 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,25 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo 116 7-[4-[[(4aR)-3-[[4-Cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-4- hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]- 2,3-difluorofenil]heptanoato Fórmula 96
Figure img0138
[001105] 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-(2-metilpropoxicarbonila)-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil] hepta- noato (Exemplo de Referência 73) e 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)anilina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001106] LCMS: m/z 721 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,22 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo 117 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-[[2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)-4- (trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoato Fórmula 97
Figure img0139
[001107] Ácido 7- [4- [[(4aR) -4- Hidróxi -4a- metil -3- (2-metilpropoxicarbonila) -2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Exemplo de Referência 72) foi usado como um material de partida, 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4-(trifluorometil) anilina foi usado como um reagente, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001108] LCMS: m/z 729 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,61 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 118 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-3-[[2-(2-metilsulfanilpirimidin-5-il)-4- (trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin- 1-il]metil]-2,3-difluorofenil]hept-6-inoato Fórmula 98
Figure img0140
[001109] Ácido 7- [4- [[(4aR) -4- Hidróxi -4a- metil -3- (2-metilpropoxicarbonila) -2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] metil] -2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Exemplo de Referência 72) e 2-(2- (metiltio) pirimidin-5-il)-4-(trifluorometil)anilina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar o com-posto do título.
[001110] LCMS: m/z 730 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,58 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 119 7-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[5-(trifluorometil) piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]- 2,3-difluorofenil]hept-6-inoato Fórmula 99
Figure img0141
[001111] Ácido 7- [4- [[(4aR) -4- Hidróxi -4a- metil -3- (2-metilpropoxicarbonila) -2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] metil] -2,3-difluorofenil]hept-6-inoico (Exemplo de Referência 72) e 4- (trifluorometil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001112] LCMS: m/z 751 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,60 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 74 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-Dimetil-1,3- dioxolan-4-il]metóxi]butóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico Fórmula 100
Figure img0142
Primeira Etapa Fórmula 101
Figure img0143
[001113] 4-(Benzilóxi)-2,3-difluorobenzaldeído e cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico foram usados como um reagente e um material de partida, respectivamente, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo 1 e Exemplo de Refe-rência 1-1 foram realizadas para sintetizar 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-fenilmetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico. Segunda Etapa Fórmula 102
Figure img0144
[001114] Paládio-carbono (10 % em peso, 120 mg) foi adicionado a uma solução de 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4- fenilmetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b] piridazina-3-carboxílico (1,56 g, 3,12 mmol) em acetato de etila (100 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em tem-peratura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celita, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclo- rometano/metanol) para obter 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1- [(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (1,02 g, 80 %).
[001115] LCMS: m/z 411 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,24 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa Fórmula 103
Figure img0145
[001116] Uma solução de hidróxido de sódio a 60 % (2 mL, 30,3mmol) foi adicionada a uma mistura de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metanol (2,00 g, 15,1 mmol) e 1,4-dibromobutano (5,42 mL, 45,4 mmol). Hi- drogensulfato de tetrabutilamônio (257 mg, 0,757 mmol) foi adicionado a esta mistura, e o resultante foi intensamente agitado em temperatura ambiente durante a noite. Após água ser adicionada, a camada foi ex-traída com hexano/dietil éter (1:4) quatro vezes, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. Após o resultante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter (S)-4-((4-bromobutóxi)metil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano (2,54 g, 63 %) como óleo incolor. Quarta etapa
[001117] Carbonato de césio (1,20 mg, 3,65 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxílico (500 mg, 1,22 mmol) e (S)-4-((4-bromobutóxi)metil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano (374 mg, 1,40 mmol) em acetonitrila (15,2 mL), e a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora. Após a mistura ser resfriada para tem- peratura ambiente, uma solução de di-hidrogenfosfato de potássio aquosa a 0 ,37 M foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina, e secadas sobre sulfato de magnésio. Após o resultante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol) para obter o composto do título (414 mg, 57 %).
[001118] LCMS: m/z 597 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,52 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 120 (4aR)-1-[[4-[4-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]butóxi]-2,3-difluorofenil]metil]- 4-hidróxi-4a-metil-N-[2-(6-metilsulfanilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)fenil]- 2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[ 1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 104
Figure img0146
[001119] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-Dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]metóxi]butóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil- 2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 74) (10,6 mg, 0,018 mmol) e 2-(6-(metiltio)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)anilina (5,1 mg, 0,018 mmol) foram dissolvidos em tolueno (0,5 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em metanol (0,5 mL), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (3,4 mg, 0,018 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Água foi adi-cionada à mistura de reação, e a solução turva branca resultante foi pu-rificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (30 - 90 % de acetonitrila (0,1 % de ácido trifluoroacético)/água (0,1 % de ácido trifluo- roacético)) para obter o composto do título (6,3 mg, 46 %) como um só-lido amorfo marrom claro.
[001120] LCMS: m/z 767 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,51 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 121 (4aR)-N-[4-Cloro-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-1-[[4-[4-[(2R)-2,3- di-hidroxipropóxi]butóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 105
Figure img0147
[001121] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[[4-[4-[[(4S)-2,2-Dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]metóxi]butóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 74) e 4-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 120 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001122] LCMS: m/z 755 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,50 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 122 (4aR)-N-[4-Bromo-2-(6-cloropiridin-3-il)fenil]-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4- hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida Fórmula 106
Figure img0148
[001123] Dimetoxietano (0,2 mL), etileno glicol (0,2 mL), e água (0,1 mL) foram adicionados a (4aR)-N-(4-bromo-2-iodofenil)-1-[(2,3-difluorofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida (Exemplo 331) (14,8 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (9,7 mg, 0,07 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,3 mg, 0,002 mmol), e ácido (6-cloropiridin-3-il)borônico (3,1 mg, 0,02 mmol), e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Os insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi purificado diretamente por HPLC (YMC-Actus ODS-A 20 x 100 mm 0,005mm, 0,1 % de ácido fórmico acetonitrila/0,1 % de ácido fórmico água) para obter o composto do título (4,8 mg, 40 %) como um sólido amorfo branco.
[001124] LCMS: m/z 604 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,89 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 75 ((4S,5S)-5-((Hept-6-in-1-ilóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)methanol Fórmula 107
Figure img0149
[001125] Hidreto de sódio (60 % em peso, uma dispersão em óleo mine-ral, 36 mg, 0,824 mmol) foi adicionado a uma solução de ((4S,5S)- 2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil)dimetanol (133 mg, 0,824 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,1 mL) em temperatura ambiente. Posteriormente, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos, metanossulfonato de hept-6-in-1-ila (105 mg, 0,550 mmol) foi adicio-nado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi lentamente adicionada à mistura de reação, e o resultante foi ex-traído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas em pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para obter ((4S,5S)-5-((hept-6-in-1- ilóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (99,6 mg, 71 %).Exemplo de Referência 76 (R)-4-((3-Bromopropóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano Fórmula 108
Figure img0150
[001126] (R)-(-)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (615 mg, 4,66 mmol) 6-bromo-1-hexyne (500 mg, 3,1 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 mL), hidreto de sódio (60 % em peso, uma dis-persão em óleo mineral, 186 mg, 4,66 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com dietil éter. Após a camada orgânica ser lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio, o resultante foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter (R)- 4-((hex-5-in-1-ilóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (390 mg, 59 %) como líquido claro.
[001127] 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,24 (1H, dt, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,04 (1H,dd, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 8,3, 6,4 Hz), 3,54-3,44 (3H, m), 3,41 (1H, dd, J = 11,0, 5,0 Hz), 2,20 (4H, td, J = 7,0, 3,0 Hz), 1,92 (4H, t, J = 3,0 Hz), 1,72-1,64 (2H, m), 1,62-1,53 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,34 (3H, s).ExempIo de Referência 77 4-(Prop-2-in-1-iI)morfoIin-3-ona Fórmula 109
Figure img0151
[001128] Hidreto de sódio (60 % em peso, uma dispersão em óleo mineral, 187 mg, 4,68 mmol) foi adicionado a uma solução de morfolin- 3-ona (430 mg, 4,25 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e 3- bromoprop-1-ina (607 mg, 5,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), e posteriormente, a mistura de reação foi lavada serialmente com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, água, e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio, o resultante foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter o composto do título (312 mg, 53 %) como óleo claro.
[001129] 1H-RMN (CDClβ) δ: 4,29 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,19 (2H, s),3,93 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,51 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,25 (1H, m).Exemplo 123 (4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-[3-(4-hidroxibutóxi)prop-1-inil]fenil]metil]-N-[2- (2,3-dimetoxifenil)-4-(trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 110]
Figure img0152
[001130] 4-(Prop-2-in-1-ilóxi)butan-1-ol (15,5 mg, 0,121 mmol) e trie-tilamina (0,020 mL, 0,141 mmol) foram adicionados a uma solução de (4aR)-1-[2,3-(difluoro-4-iodofenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4- (trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 321) (30 mg, 0,040 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (2,83 mg, 0,0404 mmol), e iodeto de cobre (I) (1,54 mg, 0,0081 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,40 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Ácido fórmico foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi purificada diretamente por cromato- grafia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (15 mg, 50 %) como um sólido amorfo branco.LCMS: m/z 744 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,63 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 124 (4aR)-1-[[2,6-Difluoro-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-trihidroxibutóxi]hept-1-inil]fenil] metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin- 3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 111
Figure img0153
[001131] ((4S,5S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil)dimetanol (23,9 mg, 0,093 mmol) e trietilamina (0,019 mL, 0,140 mmol) foram adicionados a uma solução de (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil- 2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il] fenil]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 322) (35 mg, 0,047 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3,27 mg, 0,0465 mmol), e iodeto de cobre (I) (1,77 mg, 0,0093 mmol), em N,N-dimetilformamida (0,47 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Ácido trifluoroacético/água (1:1, 1,4 mL) e sulfóxido de dimetila (0,7 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (32 mg, 82 %) como um sólido amorfo laranja.
[001132] LCMS: m/z 841 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,90 minuto (condição de análise SMD- TFA50) Exemplo 125 (4aR)-1-[[2,6-Difluoro-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-trihidroxibutóxi]heptil]fenil]metil]-4- hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 112
Figure img0154
[001133] Uma suspensão de (4aR)-1-[[2,6-difluoro-4-[7-[(2S,3S)-2,3,4-trihidroxibutóxi]hept-1-inil]fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 124) (20 mg, 0,024 mmol) e hidróxido de paládio-carbono (20 % em peso, 3,34 mg, 0,00476 mmol) em acetato de etila foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (11,5 mg, 57 %) como um sólido amorfo incolor.
[001134] LCMS: m/z 845 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,60 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 126 (4aR)-1-[(4-Etinil-2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 113
Figure img0155
[001135] Tri-isopropilsilil acetileno foi usado como um reagente, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo 123 foram reali-zadas para obter (4aR)-1-[[2,3-difluoro-4-[2-tri(propan-2-il)sililetinil] fe- nil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em tetra- hidrofurano (0,15 mL), uma solução de tetra-hidrofurano a 1 M (0,12 mL) de fluoreto de tetrabutilamônio foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ácido trifluoroacético (0,5 mL), água (0,5 mL), e dimetilsulfóxido (1 mL) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase re-versa C18 para obter o composto do título (22 mg, 84 %) como um sólido amorfo branco.
[001136] LCMS: m/z 652 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,87 minuto (condição de análise SQD- FA50).
[001137] Os derivados de iodeto apropriados de Exemplos 319-323 e reagentes de alquino terminais apropriados foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 123 foram realizadas para sinteti- zar os compostos descritos na seguinte tabela.
Figure img0156
Figure img0157
[001138] Apesar de tautômeros de alguns dos compostos descritos nesta tabela existirem, isômeros pode ser observados em alguns casos e não em outros casos de acordo com o tipo do solvente para a medição. Por exemplo, 1H-RMN de Exemplo 129 (dimetilsulfóxido-D6) e Exemplo 140 (clorofórmio-D) é como segue.Exemplo 129
[001139] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 16,58 (1H, brs), 12,80 (1H, brs), 12,15 (1H, brs), 9,59 (1H, s), 8,59-8,56 (1H, brm), 8,48-8,38 (1H, m), 8,27 (1H, brs), 7,99 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,28 (1H, q, J = 6,8 Hz), 7,24 (1H, q, J = 7,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,47-4,38 (1H, m), 3,41- 3,30 (2H, m), 2,73 (1H, q, J = 8,6 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,492,36 (1H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,84-1,75 (2H, m), 1,63 (2H, brs), 0,92 (3H, brs). Exemplo 140 Tautômero maior
[001140] 1H-RMN (CDCI3) δ: 11,82 (1H, s), 8,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,157,11 (1H, m), 6,98-6,94 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,85-3,79 (4H, m), 3,68 (2H, s), 3,27 (1H, td, J = 8,7, 3,2 Hz), 2,83-2,77 (4H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,58-2,48 (1H, m), 1,80-1,58 (3H, m), 0,99 (3H, s).Tautômero menor
[001141] 1H-RMN (CDCI3) δ: 11,91 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96-7,92 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,75-7,71 (1H, m), 7,58-7,55 (1H, m), 7,17-7,07 (1H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,79-3,85 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,30-3,20 (1H, m), 2,83-2,77 (4H, m), 2,73-2,64 (1H, m),2,58-2,48 (1H, m), 1,81-1,58 (3H, m), 0,79 (3H, s).
[001142] Os derivados de iodeto apropriados de ExempIos 319 a 323 e reagentes de aIquino terminais apropriados foram usados, e operações simiIares àqueIas de ExempIo 123 e ExempIo 125 foram reaIiza- das para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabeIa.
Figure img0158
Figure img0159
[001143] Os derivados de iodeto apropriados de Exemplos 31 9 a 323 e reagentes de alquino terminais apropriados incluindo aqueles no Exemplo de Referência 76 foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 124 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela.
Figure img0160
Exemplo 146 Cloridrato de (4aR)-1-[[2,6-Dicloro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4- hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]pirimidin-5-il]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 114
Figure img0161
[001144] (4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil- 2-oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 328) (22 mg, 0,032 mmol), cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (12,1 mg, 0,065 mmol), e iodeto de tetra n-butilamônio (1,2 mg, 0,0033 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,2 mL), carbonato de césio (64 mg, 0,20 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 60°C durante 3 horas. Dimetilsulfóxido (0,4mL) e ácido clorídrico concentrado (0,1 mL) foram adicionados à mistura de reação a 0 °C, e após a mistura ser agitada durante 5 minutos, o resultante foi purificado diretamente por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 em sílica-gel (água/acetonitrila) para obter o composto do título (23 mg, 88 %) como um sólido amorfo branco.
[001145] LCMS: m/z 790 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,26 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 147 (4aR)-1-[[4-[3-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]propóxi]-2,3-difluorofenil]metil]- 4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 115
Figure img0162
Primeira Etapa Fórmula 116
Figure img0163
[001146] Água (10 mL) e hidróxido de sódio (1,75 g, 43,8 mmol) fo- ram adicionados a 1,3-dibromopropano (9,17 g, 45,4 mmol), (S)-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (1,5 g, 11,4 mmol), e hidrogensulfato de tetra n-butilamônio (0,19 g, 0,57 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. Água (30 mL) foi adicionada à mistura de reação, e após o resultante ser extraído com dietil éter, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter (S)-4-((3- bromopropóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (640 mg, 22 %) como líquido claro. Segunda Etapa
[001147] (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil- 2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 324) (1,0 g, 1,56 mmol) e (S)-4-((3-bromopropóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (0,47 g, 1,87 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3mL), carbonato de césio (0,86 g, 6,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 2 horas. Dietil éter (30 mL) foi adicionado à mistura de reação, e os insolúveis foram fil-trados e concentrados em pressão reduzida. Após metanol (10mL) ser adicionado ao resíduo resultante, ácido clorídrico concentrado (2 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi soprado com nitrogênio durante 1 hora para remover uma quantidade excessiva de cloreto de hidrogênio, e subsequentemente, dimetilsulfóxido (5 mL) foi adicionado, metanol foi removido em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 em sílica-gel (água/acetonitrila) para obter o composto do título (1,2g, 95 %) como um sólido amorfo branco.
[001148] LCMS: m/z 775 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,49 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Tautômero maior
[001149] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,21 (1H, s), 11,91 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 7,8, 7,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,8, 7,5 Hz), 4,73 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,30 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89-3,87 (1H, m), 3,72-3,69 (3H, m), 3,65-3,64 (1H, m), 3,57-3,54 (2H, m), 3,27-3,24 (1H, m), 2,70-2,62 (1H, m), 2,56-2,55 (1H, m), 2,53-2,50 (1H, m), 2,12-2,08 (3H, m), 1,73-1,70 (1H, m), 1,67-1,61 (2H, m), 1,00 (3H, s).Tautômero menor
[001150] 1H-RMN (CDCI3) δ: 17,97 (1H, s), 11,89 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,06-7,04 (1H, m), 6,73-6,70 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89-3,88 (1H, m), 3,72-3,69 (3H, m), 3,65-3,64 (1H, m), 3,573,54 (2H, m), 3,25-3,24 (1H, m), 2,70-2,62 (2H, m), 2,41-2,39 (1H, m), 2,12-2,08 (3H, m), 1,67-1,61 (2H, m), 1,43-1,37 (1H, m), 0,77 (3H, s).ExempIo de Referência 78 (S)-4-(((5-BromopentiI)óxi)metiI)-2,2-dimetiI-1,3-dioxoIano FórmuIa 117
Figure img0164
[001151] 1,5-Dibromopentano e (S)-(2,2-dimetiI-1,3-dioxoIan-4-iI) meta- noI foram usados, e operações simiIares àqueIas de Primeira Etapa de ExempIo 147 foram reaIizadas para obter (S)-4-((hex-5-in-1-iIóxi)metiI)-2,2- dimetiI-1,3-dioxoIano como Iíquido cIaro.
[001152] 1H-RMN (CDCI3) δ: 4,25 (1H, dt, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 6,4, 8,0 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 6,4, 8,0 Hz), 3,53-3,37 (6H, m), 1,87 (2H, dt, J = 14,2, 7,1 Hz), 1,64-1,54 (2H, m), 1,54-1,44 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,35 (3H, s).Exemplo de Referência 79 (R)-4-(((5-Bromopentil)óxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano Fórmula 118
Figure img0165
[001153] 1,5-Dibromopentano e (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) me tanol foram usados, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo 147 foram realizadas para obter (R)-4-(((5-bromopentil) óxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano. Exemplo 148 Cloridrato de (4aR)-1-[[2,6-Dicloro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4- hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]piridin-3-il]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 119
Figure img0166
[001154] (4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-il]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 329) e cloridra- to de 4-(2-cloroetil)morfolina foram usados, e operações similares àque-las de Exemplo 146 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001155] LCMS: m/z 789 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,29 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 149 (4aR)-1-[[3-Cloro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 120
Figure img0167
Primeira Etapa Fórmula 121
Figure img0168
[001156] 4-(Benzilóxi)-3-clorobenzaldeído e cloridrato de metil ester de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2-carboxílico foram usados, e opera- ções similares àquelas de Exemplo de Referência 4 foram realizadas para sintetizar 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4- fenilmetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxílico.Segunda Etapa Fórmula 122
Figure img0169
[001157] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(3-Cloro-4-fenilmetoxifenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxílico foi usado, e operações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo de Referência 74 foram realizadas para sintetizar 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico.Terceira etapa Fórmula 123
Figure img0170
[001158] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil) me- til]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico e 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Exemplo de Referência 13) foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar (4aR)-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil) me- til]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida.Quarta etapa
[001159] (4aR)-1-[(3-Cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida e cloridrato de 4-(2-cloroetil) morfolina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 146 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001160] LCMS: m/z 754 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 150 2-[4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]- 2,3-difluorofenóxi]acetato de metila Fórmula 124
Figure img0171
Primeira Etapa Fórmula 125
Figure img0172
[001161] (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 324) e terc-butil éster de ácido bromoacético foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 146 foram realizadas para sintetizar terc-butil éster de ácido 2-[4- [[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piri- din-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3- difluorofenóxi]acético.
[001162] LCMS: m/z 757 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,23 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 126
Figure img0173
[001163] Ácido trifluoroacético (0,3 mL, 4 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenóxi] acético (14,7 mg,0,019 mmol) em diclorometano (0,075 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (0,1 % de ácido fórmico, acetonitrila/água) para obter ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil- 2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenóxi]acético (12,3mg, 90 %).
[001164] LCMS: m/z 701 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,08 minuto (condição de análise SQD- FA05) Terceira etapa
[001165] (Diazometil)trimetilsilano (0,0125 mL, 0,025 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-[4-[[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-3- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]-2,3-difluorofenóxi]acético (9mg, 0,013 mmol) em benzeno (0,13 mL)-metanol (0,08 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após ácido fórmico (0,005 mL) ser adicionado à mistura de reação, o resultante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (0,1 % de ácido fórmico, acetonitrila/água) para obter o composto do título (8,3 mg, 90 %) como um sólido amorfo branco.
[001166] LCMS: m/z 715 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,60 minutos (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 151 (4aR) -1- [[2,3- Difluoro -4- (piridin -4- ilmetóxi) fenil] metil] -N- [2- (2,3- dimetoxifenil) -4-(trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 127
Figure img0174
[001167] (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil) -4-(trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 325) e hidrobromato de 4-(bromometil)piridina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 146 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001168] LCMS: m/z 725 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,37 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05)
[001169] Os derivados fenólicos de Exemplos 326, 327, e 330 e rea-gentes de brometo de alquila incluindo aqueles nos Exemplos de Refe-rência 78 e 79 foram usados, e operações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo 147 foram realizadas para sintetizar os compostos dos Exemplos descritos na seguinte tabela.
Figure img0175
Figure img0176
[001170] Apesar de tautômeros de alguns dos compostos descritos nesta tabela existirem, os isômeros podem ser observados em alguns casos e não em outros casos de acordo com o tipo do solvente para a medição. Por exemplo, 1H-RMN de Exemplo 152 (clorofórmio-D) e Exemplo 156 (dimetilsulfóxido-D6) é como segue.Exemplo 152 Tautômero maior
[001171] 1H-RMN (CDCb) δ: 16,43 (1H, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,1, 8,1 Hz), 4,98 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,87 (1H, brs), 3,73-3,71 (1H, m), 3,66-3,64 (1H, m), 3,56 (2H, m), 3,53-3,52 (2H, m), 3,33-3,31 (1H, m), 2,74 (1H, ddd, J = 8,5, 8,5, 8,5 Hz), 2,55-2,53 (2H, m), 2,11 (1H, brs), 1,92-1,88 (2H, m), 1,82-1,77 (2H, m), 1,74-1,73 (1H, m), 1,68-1,62 (2H, m), 1,01 (2H, s).Tautômero menor
[001172] 1H-RMN (CDCI3) δ: 18,16 (1H, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (2H, d, J = 10,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,01 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,87 (1H, s), 3,72 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,65 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,54 (4H, dt, J = 19,0, 6,0 Hz), 3,26 (1H, s), 2,74 (1H, dd, J = 16,6, 8,5 Hz), 2,63-2,61 (2H, m), 2,11 (1H, s), 1,92-1,88 (2H, m), 1,74-1,73 (2H, m), 1,67-1,65 (2H, m), 1,50-1,47 (1H, m), 0,85 (3H, s). Exemplo 156
[001173] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 15,77 (1H, brs), 12,17 (1H, brs), 9,71 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,13 (1H, brs), 7,00 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,99-4,17 (3H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,59-3,54 (1H, m), 3,41-3,24 (6H, m), 2,70 (1H, q, J = 8,1 Hz), 2,41 (1H, brs), 1,79-1,48 (8H, m), 1,47-1,31 (4H, m), 0,92 (3H, brs).Exemplo 157 (4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-4a- metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 128
Figure img0177
[001174] Trifenilfosfina (17,2 mg, 0,066 mmol), N-(2-hidróxi etil) morfo- lina (7,5 mg, 0,057 mmol), e azodicarboxilato de dietila (0,03 mL, 0,065mmol) foram adicionados a uma solução de (4aR)-1-[(2,3-difluoro- 4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida (Exemplo 327) (10,6 mg, 0,016 mmol) em tetra-hidrofurano (0,2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa em sílica-gel para obter o composto do título (8,0 mg, 0,011 mmol) como um sólido branco. Foi confirmado medindo 1H-RMN e 13C-RMN que este sólido incluiu dois tautômeros.
[001175] LCMS: m/z 757 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,30 minuto (SMD-TFA05) Tautômero maior
[001176] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,44 (1H, s), 12,92 (1H, s), 9,61 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,05 (1H, ddd, J = 9,0, 6,8, 2,2 Hz), 6,71 (1H, ddd, J = 9,0, 7,5, 1,2 Hz), 4,99 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,32 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 3,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 8,9 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,00 (3H, s).
[001177] 13C-RMN (CDCI3) δ: 187,4 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC), 162,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, JCF = 36,3 Hz), 150,3 (qC, JCF = 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC, JCF = 5,5 Hz), 141,3 (qC, JCF = 247,9, 14,6 Hz), 138,7 (qC), 128,3 (CH, JCF = 3,3 Hz), 128,0 (qC), 127,1 (CH, JCF = 3,8 Hz), 127,0 (qC, JCF = 33,5 Hz), 125,1 (CH), 124,8 (CH), 123,6 (qC, JCF = 272,0 Hz), 120,5 (qC, JCF = 275,4 Hz), 118,4 (qC, JCF = 12,7 Hz), 116,0 (CH, JCF = 2,5 Hz), 109,5 (CH, JCF = 2,5 Hz), 93,6 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2x2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2x2), 51,9 (CH2), 43,2 (CH2), 31,9 (CH2), 22,4 (CH3), 19,1 (CH2). Tautômero menor
[001178] 1H-RMN (CDCI3) δ: 18,17 (1H, s), 12,97 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,05 (1H, ddd, J = 9,0, 6,8, 2,2 Hz), 6,71 (1H, ddd, J = 9,0, 7,5, 1,2 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 3,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 8,9 Hz), 2,61-2,59 (4H, m), 2,56-2,54 (1H, m), 1,76-1,73 (1H,m), 1,68-1,63 (1H, m), 1,49-1,47 (1H, m), 0,84 (3H, s).
[001179] 13C-RMN (CDCI3) δ: 191,8 (qC), 170,2 (qC), 168,1 (qC), 165,5 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, JCF = 36,3 Hz), 150,3 (qC, JCF = 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC, JCF = 5,5 Hz), 141,3 (qC, JCF = 247,9, 14,6 Hz), 138,7 (qC), 128,2 (CH, JCF = 3,3 Hz), 128,2 (qC), 127,1 (CH, JCF = 3,8 Hz), 127,0 (qC, JCF = 33,5 Hz), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 123,6 (qC, JCF = 272,0 Hz), 120,5 (qC, JCF = 275,4 Hz), 118,4 (qC, JCF = 12,7 Hz), 116,0 (CH, JCF = 2,5 Hz), 109,5 (CH, JCF = 2,5 Hz), 84,3 (qC), 68,0 (CH2), 66,9 (CH2x2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2x2), 50,7 (CH2), 44,0 (CH2), 31,1 (CH2), 21,8 (CH3), 18,6 (CH2).
[001180] Os intermediários de fenoI apropriados de ExempIos 324, 325, e 327 e reagentes de áIcooI apropriados foram usados, e operações simiIares àqueIas de ExempIo 156 foram reaIizadas para sintetizar os compostos dos ExempIos descritos na seguinte tabeIa.
Figure img0178
Figure img0179
Exemplo 163 Cloridrato de (4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletilsulfanil)fenil]metil]- 4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 129
Figure img0180
[001181] Carbonato de césio (67 mg, 0,206 mmol) foi adicionado a uma solução de (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a- metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 320) (30mg, 0,04 mmol), acetato de paládio (1,79 mg, 0,0080 mmol), trifenil- fosfina (8,37 mg, 0,032 mmol), e tri-isopropilsilanotiol (9,87 mg, 0,052 mmol) em tolueno (0,399 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas e 45 minutos. Subsequentemente, acetato de paládio (1,79 mg, 0,0080 mmol), tri-isopropilsilanotiol (9,87 mg, 0,052 mmol), e 1,4-dioxano (0,4 mL) foram também adicionados, e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 horas.
[001182] Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para tem-peratura ambiente, ácido clorídrico de 4-(2-cloroetil)morfolina (37,1 mg, 0,199 mmol) foi adicionado a esta mistura de reação, e após o resul- tante ser aquecido a 100 °C durante diversas horas, ele foi resfriado para temperatura ambiente. Esta mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18. Uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N/1,4-dioxano foi adicionada ao composto obtido, e a solução foi concentrada e secada para obter o composto do título (17mg, 53 %) como um sólido branco.
[001183] LCMS: m/z 772 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,35 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 164 Cloridrato de (4aR)-1-[[2,3-Difluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 130
Figure img0181
Primeira Etapa Fórmula 131
Figure img0182
[001184] Uma solução de trifluoroborato de (bromometil)potássio (100 mg, 0,50 mmol), morfolina (45,7 mg, 0,525 mmol), e carbonato de potássio (69,1 mg, 0,50 mmol) em tetra-hidrofurano (0,50 mL) foi aquecida a 80°C durante 1 hora, e em seguida o resultante foi resfriado para temperatura ambiente. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada e lavada com acetona (15 mL), a solução foi secada para obter borato de trifluoro(morfolinometil)potássio (68 mg, 66 %) como um produto bruto. Segunda Etapa
[001185] Acetato de paládio (2,45 mg, 0,0109 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (10,39 mg, 0,022 mmol), e carbonato de césio (89 mg, 0,272 mmol) foram adicionados duas vezes a uma solução de borato de trifluoro(morfolinometil)potássio (28,2 mg, 0,136 mmol) obtida na Primeira Etapa e (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-iodofenil)metil]- 4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 320) (41 mg, 0,054 mmol) em uma mistura de dioxano e água (0,495 mL e 0,0495 mL), e a mistura foi aquecida e agitada a 80°C durante a noite. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi-ente, esta mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa. O composto obtido foi dissolvido em etanol, em seguida uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N/dioxano foi adicionada, e o resultante foi secado para obter o composto do título (28 mg, 68 %) como um sólido branco.
[001186] LCMS: m/z 726 [M+H]+
[001187] Tempo de retenção por HPLC: 1,28 minuto (condição de análise QC-SMD-TFA05) Tautômero maior
[001188] 1H-RMN (CDCfe) δ: 13,60 (1H, s), 11,74 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz),7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,86 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,37-4,22 (4H, m), 3,97 (2H, dd, J = 13,2, 2,6 Hz), 3,35 (2H, d, J = 10,4 Hz), 3,27 (1H, dt, J = 8,7, 3,2 Hz), 2,92 (2H, m), 2,71 (1H, dd, J = 16,7, 8,7 Hz), 2,60-2,51 (1H, m), 1,87-1,58 (4H, m), 1,04 (3H, s).Tautômero menor
[001189] 1H-RMN (CDCI3) δ: 11,91 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 6,9 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,48-4,38 (4H, m), 0,80 (3H, s).ExempIo 165 4-[[(4aR)-4-Hidróxi-4a-metiI-2-oxo-3-[[4-(trifIuorometiI)-2-[6-(trifIuorometiI) piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il]metil]- 3,5-difIuorobenzoato de metila FórmuIa 132
Figure img0183
[001190] Hexacarbonila de molibdênio (70,2 mg, 0,266 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) (um complexo de 1:1 di- clorometano) (4,4 mg, 0,0053 mmol), e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno (0,0024 mL, 0,159 mmol) foram adicionados a uma solução de (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 322) (40 mg, 0,053 mmol) em metanol (2 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 70°C durante 4 horas. A mistura de reação foi adicionada a ácido clorídrico a 1 N, o resultante foi extraído com diclorometano, e após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidroso, o resultante foi filtrado e concentrado em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter o composto do título (29,3 mg, 81 %) como óleo marrom claro.
[001191] LCMS: m/z 685 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,68 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo de Referência 80 (4aR)-N-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-1,5,6,7-tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 133
Figure img0184
Primeira Etapa Fórmula 134
Figure img0185
[001192] Uma solução de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (2,00 g, 9,62mmol) e ácido de Meldrum (2,77 g, 19,2 mmol) em tolueno (18 mL) foi agitada a 90°C durante 3 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para 0°C, o depósito foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa (0,1 % de ácido fórmico água/acetonitrila) para obter 3-((4-bromo-3,5-difluorofenil) amino)-3-oxopropanoato (2,00 g, 71 %) como pó branco.
[001193] LCMS: m/z 294 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,66 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 135
Figure img0186
[001194] 2,4-Dimetoxibenzaldeído, cloridrato de metil éster de ácido (R)- 2-metil-pirrolidina-2-carboxílico, e 3-((4-bromo-3,5-difluorofenil)amino)-3- oxopropanoato foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para sintetizar (4aR)-N-(4-bromo-3,5- difluorofenil)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida.
[001195] LCMS: m/z 554 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,64 minuto (condição de análise SQD- FA05) Terceira etapa
[001196] (4aR)-N-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]- 4-hidróxi-4a- metil-2- oxo- 6,7-di- hidro -5H- pirrolo [1,2-b] piridazina-3- carboxamida (910 mg, 1,65 mmol) e tri-isopropilsilano (0,68 mL, 3,29mmol) foram dissolvidos em ácido trifluoroacético (6 mL), e após a mistura ser resfriada para 0°C, ácido trifluorometanossulfônico (0,15 mL, 1,65 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi adicio-nada à água gelada (50 mL), neutralizada com carbonato de potássio (5,5 g, 39,8 mmol), e extraída três vezes com acetato de etila (100 mL). Após a camada orgânica ser lavada com uma solução salina, o resultante foi secado sobre sulfato de sódio. O resultante foi filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de coluna de fase reversa C-18 (0,1 % de ácido fórmico água/acetonitrila) para obter o composto do título (590 mg, 89 %) como um sólido branco.
[001197] LCMS: m/z 402 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,70 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 81 (4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piri-din-3-il]fenil]-1,5,6,7-tetra-hidropirrolo[ 1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 136
Figure img0187
Primeira Etapa Fórmula 137
Figure img0188
[001198] 4-(Trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)anilina (Exemplo de Referência 42) (2,0 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), fosfato de tripotássio (4,16 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 minutos. 3-Cloro-3-oxopropanoato de metila (1,40 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) foram adicionados para separação, e a camada orgânica foi lavada com uma salmoura a 12 % e concentrada em pressão reduzida para obter 1- O-metila de 3-O-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil] de ácido propanodioico como um produto bruto.
[001199] LCMS: m/z 407 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 138
Figure img0189
[001200] Metanol (20 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10 N (1,96 mL) foram adicionados a 3-O-[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil] 1-O-metila obtido na Primeira Etapa, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Ácido clorídrico a 6 N foi adicionado para ajustar o pH para 3, acetato de etila e água foram adicionados para separação, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente foi removido por destilação em pressão reduzida. Hexano (90 mL) e acetato de etila (10 mL) foram adicionados ao resíduo resultante, a mistura foi agitada e em seguida filtrada, e o sólido resultante foi secado para obter 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino) propanoato (2,34 g, produção em duas etapas 91 %).
[001201] LCMS: m/z 393 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,29 minuto (condição de análise SQD- FA50) Terceira etapa Fórmula 139
Figure img0190
[001202] Cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metilpirrolidina-2- carboxílico (8,4 g, 46,8 mmol) foi suspenso em diclorometano (50 mL), monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (9,34 g, 49,1 mmol) foi adici-onado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em tempe-ratura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, tolueno foi adicionado para remoção azeo- trópica, em seguida o resíduo foi suspenso em diclorometano (50mL), nitrito de sódio (3,55 g, 69,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada, o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)- 1-nitroso-pirrolidina-2-carboxílico como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em ácido acético (200 mL) e metanol (30 mL), pó de zinco (29,4 g, 4501 mmol) foi adicionado em porções divididas sob corrente de nitrogênio, a 0 °C, e ele foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Metanol (100 mL) foi adicionado à mistura de reação, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, e em seguida o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Após uma operação similar ser repetida duas vezes, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/metanol). Após uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 N/1,4- dioxano ser adicionada à fração obtida, o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter cloridrato de metil éster de ácido (R)- 1-amino-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (6,4 g, 70 %).
[001203] LCMS: m/z 158,9 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,33 minuto de cromatografia de massa (condição de análise SMD-TFA05) Quarta etapa Fórmula 140
Figure img0191
[001204] Metil éster de ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanamida)pirrolidina-2- carboxílico e cloridrato de metil éster de ácido (R)-1-amino-2- metilpirrolidina-2-carboxílico foram usados como um reagente e um material de partida, respectivamente, e operações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para sintetizar metil éster de ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)amino)propanamida)pirrolidina-2-carboxílico.
[001205] LCMS: m/z 531[M-H]- Tempo de retenção por HPLC: 0,88 minuto (SQD-FA05) Quinta etapa
[001206] Metil éster de ácido (R)-2-metil-1-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2- (6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenil) amino) propanamida) pirrolidina-2- carboxílico foi usado, e operações similares àquelas de Terceira Etapa de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001207] LCMS: m/z 501 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,03 minuto (SQD-FA05) Exemplo de Referência 82 (4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pi- rimidin-4-il]fenil]-1,5,6,7,-tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 141
Figure img0192
Primeira Etapa Fórmula 142
Figure img0193
[001208] 4-(Trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)aniline (Exemplo de Referência 50) e ácido de Meldrum foram usados, e ope-rações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo de Referência 80 foram realizadas para sintetizar 3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino)propanoato.Segunda Etapa
[001209] Cloridrato de metil éster de ácido (R)-1-amino-2- metilpirrolidina -2-carboxílico e 3-oxo-3- ((4- (trifluorometil) -2- (6-(trifluorometil) pirimidin-4-il) fenil) amino)propanoato foram usados, e operações similares àquelas de Quarta e Quinta etapas de Exemplo de Referência 81 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001210] LCMS: m/z 502 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,02 minuto (SQD-FA05) Exemplo 166 (4aR)-N-(4-Bromo-3,5-difluorofenil)-1-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-4- hidróxi -4a- metil -2- oxo- 6,7-di- hidro- 5H- pirrolo [1,2-b] piridazina-3- carboxamida Fórmula 143
Figure img0194
[001211] Uma solução de tolueno a 1,7 N (0,0644 mL, 0,109 mmol) 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (14,7 mg, 0,055 mmol) e 2,2- dimetilpropan-1-olato de potássio foi adicionada a uma solução de (4aR)-N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-1,5,6,7- tetra-hidropirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo de Referência 80) (20,0 mg, 0,050 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,249mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (0,1 % de ácido fórmico acetonitrila/água) para obter o composto do título (6,0 mg, 20 %) como um sólido amorfo branco acinzentado.
[001212] LCMS: m/z 588[M-H]- Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (SQD-FA05)
[001213] Os intermediários piridazinona apropriados de Exemplos de Referência 80 a 82 e reagentes de benzilhaleto apropriados foram usa-dos, e operações similares àquelas de Exemplo 166 foram realizadas para sintetizar os compostos dos Exemplos descritos na seguinte tabela.
Figure img0195
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
Figure img0202
[001214] Apesar dos respectivos compostos descritos nesta tabela incluírem seus tautômeros, por exemplo, 1H-RMN de Exemplo 196 é como segue.Tautômero maior
[001215] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 16,40 (1H, s), 12,00 (1H, s), 7,40-7,28 (4H, m), 7,11-7,04 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,37-3,32 (1H, m), 2,82-2,76 (1H, m), 2,61-2,54 (1H, m), 1,76-1,61 (3H, m), 1,01 (3H, s).Tautômero menor
[001216] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 16,40 (1H, s), 12,18 (1H, s), 7,40-7,28 (4H, m), 7,11-7,04 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,53 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,32-3,26 (1H, m), 2,84-2,77 (1H, m), 2,65-2,61 (1H, m), 1,81-1,70 (3H, m), 0,88 (3H, s). Exemplo 234 (4aR)-4-Hidróxi-4a-metil-2-oxo-1-(4,4,4-trifluorobutil)-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida Fórmula 144
Figure img0203
[001217] (4aR)-1-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 12) e 1,1,1-trifluoro-4-iodobutano foram usados, e operações similares àquelas de Terceira Etapa de Exemplo de Referência 80, Exemplo 166, e Exemplo 21 foram consecutivamente realizadas para obter o composto do título.
[001218] LCMS: m/z 612 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,63 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 235 7-[(4aR)-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-3-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]fenil]carbamoil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazin-1-il] hepta- noato de etila Fórmula 145
Figure img0204
[001219] (4aR)-1-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 12) e 7-bromoheptanoato de etila foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 234 foram realizadas para obter o composto do título.
[001220] LCMS: m/z 657 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,70 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 236 (4aR)-4-Hidróxi-1-[8-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]octil]-4a-metil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidina-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 146
Figure img0205
Primeira Etapa Fórmula 147
Figure img0206
[001221] Iodeto de sódio foi adicionado a uma solução de 1-bromo-8- (2-(2-metoxietóxi)etóxi)octano (1,00 g, 3,21 mmol) em acetona, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado para separação, e após o filtrado ser lavado com tiossulfato de sódio e uma solução salina, o resultante foi secado sobre sulfato de sódio. Após o resultante ser filtrado, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter 1-iodo-8-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)octano (1,05g, 91 %) como óleo amarelo. Segunda Etapa
[001222] (4aR)-1-[(2,4-(dimetoxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 12) e o corpo de iodo obtidos na Primeira Etapa fo- ram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 234 foram realizadas para obter o composto do título.
[001223] LCMS: m/z 732 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,76 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 237 (3S)-3-Terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[(2,3- difluorofenil)metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-pirimidina-5-carboxamida Primeira Etapa (2S)-3,3-Dimetil-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]butanoato de metila Fórmula 148
Figure img0207
[001224] Ácido butanoico de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- dimetila (11,3 g, 48,9 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (114 mL), óxido de prata (34,0 g, 147 mmol) e iodometano (18,3 mL, 294 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 45°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e filtrada, água foi adicionada, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (12,7 g, 100 %).
[001225] 1H-RMN (CDCh) δ: 4,75 (1H, s), 3,71 (3H, s), 2,94 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,08 (9H, s). Segunda Etapa Cloridrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metila Fórmula 149
Figure img0208
[001226] Ácido clorídrico (uma solução de dioxano, 122 mL, 489 mmol) foi adicionado a ((2S)-3,3-dimetil-2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil] amino]butanoato de metila (12,69 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título (9,58 g, 100 %).
[001227] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,00 (1H, brs), 3,89-3,86 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,02 (9H, s). Terceira etapa (2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metilidenoamino]-metilamino]-3,3- dimetilbutanoa- to de metila Fórmula 150
Figure img0209
[001228] Cloridrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metila (70,0 mg, 0,358 mmol) foi dissolvido em ácido acético (3,58mmol, 205 μL) e água (716 μL), nitrito de sódio (33,4 mg, 0,393 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Zinco (19,7 g, 302 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada, metanol (3,58 mL) e 2,3-difluorobenzaldeído (39,1 μL, 0,358 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e diluída com acetato de etila, e a camada orgâ- nica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e uma solução salina, e em seguida o resultante foi secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (44,2 mg, 41 %).
[001229] LCMS: m/z 299 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,13 minuto (condição de análise SQD- AA05) Quarta etapa 2-Metilpropil éster de ácido (3S)-3-terc-butil-1-[(2,3-difluorofenil)metil]- 4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-pirimidina-5-carboxílico Fórmula 151
Figure img0210
[001230] ((2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metilidenoamino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metila (44,2 mg, 0,148 mmol)) foi dissolvido em ácido clorídrico (uma solução de metanol, 442 μL), borano-piridina (29,9 μL, 0,296 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi la-vada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 1 N e uma solução salina, e a camada aquosa foi separada por um separador de fase e concentrada em pressão reduzida para obter (2S)-2-[[(2,3- difluorofenil)metilamino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metila como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em acetato de etila (750 μL), e em seguida 3-isobutóxi-3-oxopropanoato (0,026 g,0,163mmol), piridina (35,8 μL, 0,444 mmol) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (uma solução de acetato de etila, 174μL, 0,296 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 1 N e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter (2S)-2-[[(2,3-difluorofenil)metil-[3-(2- metilpropóxi)-3-oxopropanoil]amino]-metilamino]-3,3-dimetilbutanoato de metila como um produto bruto. O produto bruto obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (750 μL), carbonato de césio (121 mg, 0,370 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 2 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título (48,1 mg, 79 %).
[001231] LCMS: m/z 411,5 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,03 minuto (condição de análise SQD- AA05) Quinta etapa (3S)-3-Terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-1-[(2,3- difluorofenil)metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-pirimidina-5-carboxamida Fórmula 152
Figure img0211
[001232] 2-Metilpropil éster de ácido (3S) -3- terc- butil-1- [(2,3- difluorofenil)metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxílico (6,3 mg, 0,015 mmol) foi dissolvido em tolueno (200 μL), 4-cloro-2-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Exemplo de Referência 53) (4,2 mg, 0,015 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título (8,0 mg, 85 %).
[001233] LCMS: m/z 610,3 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,72 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo de Referência 83 Cloridrato de (S)-2-(etilamino)-3,3-dimetilbutanoato de metila Primeira Etapa (2S)-2-[benzil(etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metila Fórmula 153
Figure img0212
[001234] Cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metila (5,27 g, 29,0 mmol) foi suspenso em dicloroetano (250 mL), e em seguida benzaldeído (2,93 mL, 29,0 mmol) e triacetoxiidroborato de sódio (12,3 g, 58,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e filtrada, água foi adicionada, e o resultante foi extraído com acetato de etila. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de (2S)-2-(benzilamino)-3,3-dimetilbutanoato (6,82 g) como um produto bruto. Uma parte do produto bruto obtido (2,00 g, 8,50mmol) foi dissolvida em diclorometano (42,5 mL), acetaldeído (2,39 mL, 42,5 mmol) e triacetoxiidroborato de sódio (3,60 g, 17,0mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 24 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (1,65 g, 88 %).
[001235] LCMS: m/z 264,3 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,14 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa Cloridrato de (S)-3,3-dimetil-2-(metilamino)butanoato de metila Fórmula 154
Figure img0213
[001236] (2S)-2-[benzil(etil)amino]-3,3-dimetilbutanoato de metila (1,64 g, 6,23 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (6,23 mL), hidróxido de paládio-carbono (20 % em peso, 328 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada, ácido clorídrico (uma solução de dioxano, 4,67 mL, 18,7 mmol) foi adicionado, e em seguida o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (922 mg, 71 %).
[001237] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,98 (1H, brs), 8,76 (1H, brs), 3,88 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,78 (3H, s), 2,94 (2H, q, J = 6,0 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (9H, s). Exemplo de Referência 84 (2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)butanoato de metila Fórmula 155
Figure img0214
[001238] Cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de metila (1,00 g, 5,50 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano (250 mL), e em seguida 2,2,2-trifluoroetil de ácido trifluorometanossulfônico (1,59 mL, 11,0 mmol) e di-isopropiletilamina (4,79 mL, 27,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 60°C durante 27 horas. Após a mistura ser resfriada para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada, ácido clorídrico concentrado foi adicionado, o resultante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título como uma solução de acetonitrila/água.
[001239] LCMS: m/z 228,3 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,19 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 85 Cloridrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metila Primeira Etapa 1-((terc-Butoxicarbonila)(metil)amino)ciclobutanocarboxilato de metila Fórmula 156
Figure img0215
[001240] Ácido 1-((terc-butoxicarbonil) amino) ciclobutanocarboxílico (1,00 g, 4,65 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (9,29 mL), e em seguida hidreto de sódio (55 %, 0,61 g, 13,9 mmol) e iodeto de metila (1,45 mL, 23,3 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução de ácido clorídrico aquosa a 1 N foi adicionada à mistura de rea-ção a 0 °C, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10 % em peso, e uma solução salina, a camada aquosa foi separada por um separador de fase, o resul-tante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (1,13 g, 100 %).
[001241] LCMS: m/z 266,3[M+Na]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,92 minuto (condição de análise SQD- AA05) Segunda Etapa Cloridrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metila Fórmula 157
Figure img0216
[001242] De uma maneira similar às Segunda Etapa de Exemplo 237, o composto do título foi sintetizado de 1-((terc-butoxicarbonila) (metil)amino)ciclobutanocarboxilato de metila.
[001243] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,97 (2H, brs), 3,86 (3H, s), 2,60 2,57 (2H, m), 2,50-2,46 (5H, m), 2,06-2,03 (2H, m). Exemplo de Referência 86 4-Toluenossulfonato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metila Fórmula 158
Figure img0217
[001244] Cloridrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metila (1,39 g, 7,75 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (15 mL), e em seguida monoidrato de 4-toluenossulfonato (1,47 g, 7,75 mmol) foi adi-cionado, a mistura foi concentrada em pressão reduzida, acetato de etila (15 mL) foi adicionado, e o resultante foi filtrado para obter o composto do título (1,96 g, 80 %).
[001245] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,10 (2H, brs), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,82 (3H, s), 2,56-2,31 (7H, m), 2,29 (3H, s), 2,05-1,99 (2H, m). Exemplo de Referência 87 Cloridrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila Fórmula 159
Figure img0218
[001246] De uma maneira similar às Primeira e Segunda Etapas de Exemplo de Referência 85, o composto do título foi sintetizado de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico.
[001247] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,71 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,20-2,13 (2H, m), 2,05-1,98 (2H, m), 1,89-1,86 (2H, m), 1,741,71 (2H, m). Exemplo de Referência 88 4-Toluenossulfonato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila Fórmula 160
Figure img0219
[001248] Cloridrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de me- tila (1,50 g, 7,75 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (15 mL), e em seguida monoidrato de 4-toluenossulfonato (1,47 g, 7,75 mmol) foi adi-cionado, a mistura foi concentrada em pressão reduzida, acetato de etila (15 mL) foi adicionado, e o resultante foi filtrado para obter o composto do título (2,00 g, 78 %).
[001249] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,18 (2H, brs), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,79 (3H, s), 2,57 (3H, brs), 2,29 (3H, s), 2,24-2,10 (2H, m), 1,99-1,86 (2H, m), 1,86-1,65 (2H, m). Exemplo de Referência 89 Cloridrato de 1-(metilamino)ciclo-hexanocarboxilato de metila Fórmula 161
Figure img0220
[001250] De uma maneira similar às Primeira e Segunda Etapas de Exemplo de Referência 85, o composto do título foi sintetizado de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico.
[001251] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 9,43 (2H, brs), 3,84 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,15-2,12 (2H, m), 1,77-1,73 (4H, m), 1,58-1,55 (1H, m), 1,471,44 (2H, m), 1,35-1,29 (1H, m).
[001252] LCMS: m/z 172,5 [M+H]+
[001253] LCMS: m/z 172,5 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,52 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 90 Cloridrato de 2-etil-2-(metilamino)butanoato de metila Primeira Etapa Metil éster de 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etilbutanoato Fórmula 162
Figure img0221
[001254] 2-Etil-2-(metoxicarbonila)butanoato (307,0 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em tolueno (11,7 mL), e em seguida trietilamina (295 μL, 2,12 mmol) e azida de difenilfosforila (458 μL, 2,12 mmol) foram adici-onados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e a 95°C durante 0,5 horas. Álcool de benzila (1,1 mL, 10,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 95°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, diluída com dietil éter, e o resultante foi lavado com ácido clorídrico a 1 N, uma solução de bi-carbonato de sódio saturada, e uma salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (488,1 mg, 99 %).
[001255] LCMS: m/z 280 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,11 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa 2-(((Benzilóxi)carbonil)(metil)amino)-2-etilbutanoato de metila Fórmula 163
Figure img0222
[001256] Após uma solução de 2-(((benzilóxi)Carbonil)amino)-2- etilbutanoato de metila (481,3 mg, 1,72 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,4 mL) ser adicionada a hidreto de sódio (83 mg, 3,45 mmol) a 0 °C, io- deto de metila (269 μL, 4,31 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com dietil éter e lavada com ácido clorídrico a 1 N, água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de tiossulfato de sódio aquo-sa, e uma salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto do título (438,5 mg, 87 %).
[001257] LCMS: m/z 294 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,14 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa Cloridrato de 2-etil-2-(metilamino)butanoato de metila Fórmula 164
Figure img0223
[001258] Paládio-carbono (10 % em peso, 15,8 mg) foi adicionado a uma solução de 2-(((benzilóxi)carbonila)(metil)amino)-2-etilbutanoato de metila (434,5 mg, 1,48 mmol) em metanol (7,4 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de ácido clorídrico-metanol (0,5 M, 14,8 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi filtrado e concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título (281,9 mg, 97 %).
[001259] 1H-RMN (CD3OD) δ: 3,92 (3H, s), 3,34 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,04 (4H, m), 0,99 (6H, t).
[001260] LCMS: m/z 160 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,49 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 91 4-Cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina Primeira Etapa 5-Metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona Fórmula 165
Figure img0224
[001261] 4,4,4-Trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etila (200 mg, 1,01 mmol) e Cloridrato de formamidina (122 mg, 1,51 mmol) foram dissolvidos em etanol (2,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Etóxido de sódio (172 mg, 2,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. Ácido clo-rídrico a 1 N e água foram adicionados à mistura de reação, e o resul-tante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para obter o composto do título (158 mg, 88 %).
[001262] LCMS: m/z 179 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,46 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa 4-Cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina Fórmula 166
Figure img0225
[001263] Cloreto de fosforila (1,06 mL, 11,4 mmol) foi adicionado a 5- metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (135 mg, 0,758 mmol), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1 hora. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título como um produto bruto.
[001264] LCMS: m/z 197 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,95 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 92 4,5-Dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina Primeira Etapa 5-Cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona Fórmula 167
Figure img0226
[001265] 6-(Trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 6,1 mmol) e N- clorosuccinimida (1,1g, 7,9mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 9 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e uma salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (água/acetonitrila, 0,1 % de ácido fórmico) para obter o composto do título (368,5 mg, 31 %).
[001266] LCMS: m/z 199 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,68 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa 4,5-Dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina Fórmula 168
Figure img0227
[001267] Cloreto de fosforila (1,4 mL, 15,1 mmol) foi adicionado a 5- cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (150,0 mg, 0,756 mmol), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1,5 horas. Água gelada foi adicio-nada à mistura de reação e extraída com diclorometano, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concen-trada em pressão reduzida para obter o composto do título (121,5 mg) como um produto bruto.
[001268] LCMS: m/z 217 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,03 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 93 4-Cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina Fórmula 169
Figure img0228
[001269] Dioxano (9,6 mL) foi adicionado a pinacol éster de ácido 2- amino-4-cloro-fenilborônico (608 mg, 2,4 mmol), 4,6-dicloropiridina (892 mg, 6,0 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (138 mg, 0,12mmol), e fosfato de potássio (2,03 g, 9,6 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (349,6 mg, 59 %).
[001270] LCMS: m/z 240 [M+^]+ Tempo de retenção por •PLC: 1,14 minuto (condição de análise SMD- TFA05)
[001271] Os derivados de ácido borônico e haletos descritos na seguinte tabela foram usados para sintetizar os intermediários de anilina descritos na seguinte tabela realizando operações similares àquelas de Exemplo de Referência 93.
Figure img0229
Figure img0230
Exemplo de Referência 99 6-(2-Amino-5-clorofenil)pirimidina-4-carbonitrila Fórmula 170
Figure img0231
[001272] 4-Cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 63 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001273] LCMS: m/z 265 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,16 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 100 6-(2-Amino-5-clorofenil)-5-metilpirimidina-4-carbonitrila Fórmula 171
Figure img0232
[001274] 4-Cloro-2-(6-cloropirimidin-4-il)anilina foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 63 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001275] LCMS: m/z 245 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,75 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplos 238 a 300
[001276] Os reagentes de anilina apropriados de Exemplos de Referência 94 a 100 descritos na Tabela 30, os derivados de benzaldeído apropriados de Exemplo de Referência 3 e aqueles conhecidos de lite-ratura ou comercializados, e as aminas apropriadas de Exemplos de Referência 85 a 90 e aquelas conhecidas de literatura ou comercializadas foram usados para sintetizar os compostos descritos na tabela a seguir realizando operações similares àquelas de Terceira a Quinta etapas de Exemplo 237.
[001277] Condição de purificação: HPLC
[001278] Fase móvel: MeCN/água (nenhum aditivo), MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico), MeCN/água (0,1 % de NEt3), ou CHCl3
[001279] Coluna:
[001280] YMC-Actus ODS-A (100 x 20 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001281] YMC-Actus Triart C18 (100 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001282] YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001283] JAI JAIGEL-H (600 x 20 mml.D., GPC)
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Exemplo de Referência 101 2-(2,3-Difluorobenzil)-5-hidróxi-6,6-dimetil-3-oxo-1-fenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridazina-4-carboxilato de metila Primeira Etapa Fórmula 172
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[001284] Fenil-hidrazina (0,76 g, 7,1 mmol) e 2-bromo-2-metilpropionato de etila (1,93 g, 9,9 mmol) foram dissolvidos em N,N-di-isopropiletilamina (1,00 g, 7,8 mmol), e a mistura foi agitada e aquecida sob atmosfera de nitrogênio a 110°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em pressão reduzida, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter um produto bruto. Metanol (6 mL) e 2,3-difluoro- benzaldeído (0,77 mL, 7,1 mmol) foram adicionados ao produto bruto obtido, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 em sílica-gel (0,1 % de ácido fórmico água/0,1 % de ácido fórmico acetonitrila) para obter 2-(2-(2,3-difluorobenzilideno)-1-fenil- hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila (0,51 g, 21 %) como óleo amarelo.
[001285] LCMS: m/z 347 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,12 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 173
Figure img0241
[001286] 2-(2-(2,3-Difluorobenzilideno)-1-fenil-hidrazinil)-2- metilpropa- noato de etila obtido na Primeira Etapa foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo de Referência 1-2 foram realizadas para obter o composto do título (0,38 g, 65 %) como óleo amarelo.
[001287] LCMS: m/z 403 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,97 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 102 6-(2,3-Difluorobenzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[3.5]non- 8-eno-8-carboxilato de metila Primeira Etapa Fórmula 174
Figure img0242
[001288] Metil-hidrazina (0,10 g, 2,17 mmol) e 1- bromociclobutanocarboxilato de etila (0,23 g, 1,1 mmol) foram dissolvidos em N,N-di-isopropiletilamina (0,30 g, 2,3 mmol), e a mistura foi agitada e aquecida sob atmosfera de nitrogênio a 110°C durante 15 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada, concentrada em pressão reduzida, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter um produto bruto. O produto bruto obtido foi adicionado à mistura de reação, e em seguida metanol (2 mL) e 2,3-difluoro-benzaldeído (0,12 mL, 1,1 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 em sílica-gel (0,1 % de ácido fórmico água / 0,1% de acetonitrila de ácido fórmico) para obter 1-(2-(2,3- difluorobenzilideno)-1-metil-hidrazinil)ciclobutanocarboxilato de etila (36mg, 11 %) como óleo incolor.
[001289] LCMS: m/z 297 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,15 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 175
Figure img0243
[001290] 1-(2-(2,3-Difluorobenzilideno)-1-metil-hidrazinil) ciclobuta- nocarboxilato de etila obtido na Primeira Etapa foi usado, e operações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo de Referência 101 foram realizadas para obter o composto do título (50 mg, 78 %) como óleo vermelho.
[001291] LCMS: m/z 353 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,93 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo de Referência 103 2-(2,3-Difluorobenzil)-5-hidróxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6-tetra- hidropiridazina-4-carboxilato de metila Primeira Etapa Fórmula 176
Figure img0244
[001292] Metil-hidrazina (0,46 g, 10,0 mmol) e 2-bromo-2- metilpropionato de etila (1,07 g, 5,5 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (5,0 mL), e em seguida N,N-di-isopropiletilamina (0,84 g, 6,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada e aquecida sob atmosfera de nitrogênio a 60°C durante 66 horas. Posteriormente, a mis- tura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, metanol (60mL) e 2,3-difluoro-benzaldeído (0,55 mL, 5,0 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 em sílica- gel (0,1 % de água de ácido fórmico /0,1 % de acetonitrila de ácido fórmico) para obter 2-[2-(2,3-difluorobenzilideno)-1-metil-hidrazinil]-2- metilpropionato de etila (0,8 g, 56 %) como óleo incolor.
[001293] LCMS: m/z 285 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,00 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 177
Figure img0245
[001294] 2- [2- (2,3- Difluorobenzilideno) -1- metil- hidrazinil] -2-metilpropionato de etila obtido na Primeira Etapa foi usado, e operações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo de Referência 101 foram realizadas para obter o composto do título (650 mg, 68 %) como óleo amarelo.
[001295] LCMS: m/z 341 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD- FA05)
[001296] Os reagentes de anilina apropriados e intermediários de éster apropriados de Exemplos de Referência 101 a 103 foram usados para sintetizar os compostos descritos na tabela a seguir realizando operações similares àquelas de Quinta Etapa de Exemplo 237.
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Figure img0247
Exemplo 313 2-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-5-hidróxi-1,6,6-trimetil- 3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il] fenil] pirida- zina -4-carboxamida Primeira Etapa Fórmula 178
Figure img0248
[001297] Metil-hidrazina, 2-bromo-2-metilpropionato de etila, e o reagente de aldeído sintetizados no Exemplo de Referência 3 foram usados, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo de Referência 103 foram realizadas para obter 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2- morfolinoetóxi)benzilideno)-1-metil-hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila.
[001298] LCMS: m/z 414 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,96 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa Fórmula 179
Figure img0249
[001299] 2-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzilideno)-1-metil-hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila (50 mg, 0,12 mmol) obtido na Primeira Etapa foi dissolvido em uma solução de ácido clorídrico- metanol a 10 % (1,8 mL), borano-piridina (28 mg, 0,30 mmol) foi adici-onado a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, uma solução de hidroge- nfosfato de dipotássio aquosa a 1 N foi adicionada, e a mistura foi ex-traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada, e o solvente foi removido por destilação em pressão reduzida para obter 2- (2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzil)-1-metil-hidrazinil)-2- metilpropanoato de etila como um produto bruto.
[001300] LCMS: m/z 416 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,63 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa Fórmula 180
Figure img0250
[001301] O produto bruto de 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetóxi) benzil)-1-metil-hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila obtido na Segunda Etapa foi dissolvido em acetato de etila (800 μL), e em seguida o rea-gente de ácido carboxíluco sintetizado na Primeira Etapa de Exemplo de Referência 82, piridina (20 μL, 0,242 mmol), e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (uma solução de acetato de etila, 92 μL, 0,145 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter 2-(2-(2,3-difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzil)-1-metil-2-(3- oxo-3-((4-(trifluorometil)-2- (6- (trifluorometil) pirimidin-4-il) fenil) amino) propanoil)hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila como um produto bruto.
[001302] LCMS: m/z 791 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,19 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Quarta etapa Fórmula 181
Figure img0251
[001303] 2-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzil)-1-metil-2-(3-oxo-3-((4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)amino) propa-noil)hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila obtido na Terceira etapa foi usado, e operações similares àquelas de Terceira Etapa de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para sintetizar o composto do título (35,1 mg, 39 % de produção de três etapas).
[001304] LCMS: m/z 745 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,27 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 314 2-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-5-hidróxi-1,6,6-trimetil- 3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]piridazina- 4-carboxamida Fórmula 182
Figure img0252
[001305] 2-(2-(2,3-Difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzil)-1-metil-hidrazinil)-2-metilpropanoato de etila sintetizado na Segunda Etapa de Exemplo 313 e o reagente de ácido carboxíluco sintetizado na Primeira Etapa de Exemplo de Referência 81 foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 313 foram realizadas para sintetizar o composto do título (36,6 mg, 41 % de produção de três etapas).
[001306] LCMS: m/z 744 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,28 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 315 2-[[2,3-Difluoro-4-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)fenil]metil]-5-hidróxi-1,6,6- trimetil-3-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] piri-dazina-4-carboxamida Primeira Etapa Fórmula 183
Figure img0253
[001307] 2,3-Difluoro-4-iodobenzaldeído e 3-isobutilóxi-3-oxopropionato foram usados, e operações similares àquelas de Primeira e Segunda Eta-pas de Exemplo de Referência 103 foram realizadas para sintetizar 2-(2,3- difluoro-4-iodobenzil)-5-hidróxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6-tetra- hidropiridazina-4-carboxilato de isobutila.
[001308] LCMS: m/z 509 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,10 minuto (condição de análise SQD- FA05) Segunda Etapa Fórmula 184
Figure img0254
[001309] Isobutil éster de ácido (2-(2,3-difluoro-4-iodobenzil)-5-hidróxi- 1,6,6-trimetil-3-oxo-1,2,3,6-tetra-hidropiridazina-4-carboxílico sintetizado na Primeira Etapa e 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Exemplo de Referência 50) foram usados, e operações similares àquelas de Quinta Etapa de Exemplo 237 foram realizadas para sintetizar 2-(2,3- difluoro-4-iodobenzil)-5-hidróxi-1,6,6-trimetil-3-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridazina-4- carboxamida.
[001310] LCMS: m/z 742 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,25 minuto (condição de análise SQD- FA05) Terceira etapa Fórmula 185
Figure img0255
[001311] O corpo de iodo sintetizado na Segunda Etapa e 4-(prop-2- in-1-il)morfolina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 123 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001312] LCMS: m/z 739 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,31 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 316 N-[4-Cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-2-[[2,3-difluoro-4-(3- morfolin -4-ilprop-1-inil)fenil]metil]-5-hidróxi-1,6,6-trimetil-3-oxopiridazina- 4-carboxamida Fórmula 186
Figure img0256
[001313] O reagente de anilina sintetizado no Exemplo de Referência 53 foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo 315 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001314] LCMS: m/z 705 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,29 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 317 6-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo- N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5] non-8-eno-8-carboxamida Primeira Etapa 1-[[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metilidenoamino]-metilamino] ciclobutano-1-carboxilato de metila Fórmula 187
Figure img0257
[001315] Cloridrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metila (Exemplo de Referência 85) (300 mg, 1,67 mmol) foi dissolvido em ácido acético (16,7 mmol, 956 μL) e água (956 μL), e em seguida nitri- to de sódio (132 mg, 1,91 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Zinco (1,09 g, 16,7 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 1,5 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada, metanol (9,56 mL) e 2,3-difluoro-4- (2-morfolinoetóxi)benzaldeído (324 mg, 1,19 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 1 M e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão re-duzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (aminossílica, hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (402 mg, 82 %).
[001316] LCMS: m/z 412 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,91 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa 1-[[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil) -2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino] ci-clobutano-1-carboxilato de metila Fórmula 188
Figure img0258
[001317] 1-[[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil] metilidenoami- no]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (27,5 g, 66,9 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (158 mL), e em seguida ácido clorídrico (uma solução de acetato de etila a 4 M, 158 mL) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 10 minutos. 5-Etil-2-metilpiridina borano (19,9 mL, 134 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Após uma solução de hidróxido de sódio aquosa (5 M, 115 mL) e uma solução de fosfato de potássio aquosa (1 M, 50,0 mL) serem adicionadas à mistura de reação, a mistura foi diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 1 M e uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4- iletóxi)fenil]metilamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila como um produto bruto. O produto bruto obtido e 3-oxo-3-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (Pri-meira Etapa de Exemplo de Referência 82) (27,6 g, 70,2 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (279 mL) e N,N-dimetilformamida (139mL), e em seguida piridina (5,40 mL, 66,9 mmol) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (uma solução de acetato de etila a 1,7 M, 79,0 mL, 134 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Uma salmoura foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 1 M e uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título (1,15 g, 100 %).
[001318] LCMS: m/z 789,1 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,01 minuto (condição de análise SMD- FA05) Terceira etapa 6-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo -N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 189
Figure img0259
[001319] 1-[[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil-[3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil] amino] -metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (1,14 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em metanol (7,27 mL) e N,N-dimetilformamida (7,27 mL), e em seguida carbonato de potássio (602 mg, 4,36 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Ácido fórmico e água foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (metanol/água) para obter o composto do título (840 mg, 76 %).
[001320] LCMS: m/z 757,4 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,27 minuto (condição de análise SMD- TFA05)
[001321] Apesar de tautômeros de alguns dos compostos títulos existirem, isômeros pode ser observados em alguns casos e não em outros casos de acordo com o tipo do solvente para a medição. Por exemplo, 1H-RMN e 13C-RMN de tautômeros maiores em clorofórmio- D são como segue.Exemplo 317: Tautômero maior
[001322] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,58 (1H, s), 12,81 (1H, s), 9,60 (1H,s), 8,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,02 (1H, ddd, J = 8,6, JCF = 7,2, 1,6 Hz), 6,72 (1H, ddd, J = 8,6, JCF = 7,2, 1,6 Hz), 5,06 (1H, brs), 4,20 (1H, brs), 4,20 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,1 Hz), 2,85 (2H, brs), 2,61 (4H, brs), 2,52 (1H, m), 2,41 (3H, s), 1,85-1,83 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,60 (1H, m).
[001323] 13C-RMN (CDCI3) δ: 186,1 (qC), 169,8 (qC), 165,7 (qC),162,8 (qC), 159,3 (qC), 156,6 (qC, q, J = 36,4 Hz), 150,4 (qC, dd, J = 248,7, 10,5 Hz), 147,8 (qC, d, J = 5,5 Hz), 141,3 (qC, dd, J = 248,1, 14,6 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q, J = 3,3 Hz), 127,7 (qC), 127,1 (CH), 127,0 (qC, q, J = 33,4 Hz), 125,1 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, J = 271,8 Hz), 120,5 (qC, q, J = 275,4 Hz), 118,2 (qC, d, J = 12,4 Hz), 115,9 (CH, q, J = 2,5 Hz), 109,6 (CH, d, J = 1,9 Hz), 92,3 (qC), 67,9 (CH2), 66,9 (CH2x2), 64,2 (qC), 57,5 (CH2), 54,1 (CH2x2), 41,6 (CH2), 35,1 (CH3), 32,4 (CH2), 24,5 (CH2), 13,4 (CH2).ExempIo 318 7-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Primeira Etapa 1-[[[2,3-DifIuoro-4-(2-morfoIin-4-iIetóxi)feniI]metiIidenoamino]-metiIamino] cicIopentano-1-carboxiIato de metila Fórmula 190
Figure img0260
[001324] Cloridrato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila (300 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em ácido acético (15,5 mmol, 887 μL) e água (887 μL), e em seguida nitrito de sódio (122 mg, 1,77 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Zinco (1,01 g, 15,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 1,5 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada, metanol (8,87 mL) e 2,3- difluoro-4-(2-morfolinoetóxi)benzaldeído (300 mg, 1,11 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenfosfato de dipotássio aquosa a 1 M e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (aminossílica, hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (375 mg, 80 %).
[001325] LCMS: m/z 426,2 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,93 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa Ácido 1-[[[2,3-difluoro- 4- (2-morfolin- 4-iletóxi) fenil] metil- [3-oxo-3- [4- (trifluorometil) -2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]-metilamino] ciclopentano-1-carboxílico Fórmula 191
Figure img0261
[001326] 1-[[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi) fenil] metilidenoami- no]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (29,8 g, 70,3mmol) foi dissolvido em acetato de etila (172 mL), e em seguida ácido clorídrico (uma solução de acetato de etila a 4 M, 172 mL) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 10 minutos. 5-Etil-2-metilpiridina borano (20,9 mL, 141 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Após uma solução de hidróxido de sódio aquosa (5 M, 125 mL) e uma solução de fosfato de potássio aquosa (1 M, 50,0 mL) serem adicionados à mistura de reação, a mistura foi diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução de fosfato de potássio aquosa a 1 M e uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi) fe- nil]metilamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila como um produto bruto.
[001327] O produto bruto obtido e 3-oxo-3-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoato (Primeira Etapa de Exemplo de Referência 82) (29,0 g, 73,8 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (293 mL) e N,N-dimetilformamida (146 mL), e em seguida piridina (5,67 mL, 70,3 mmol) e 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (uma solução de acetato de etila a 1,7 M, 83,0 mL, 141 mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Uma salmoura foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogen- fosfato de dipotássio aquosa a 1 M e uma solução salina, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com metanol para obter o composto do título (39,4 g, 70 %).
[001328] LCMS: m/z 803,1 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,03 minuto (condição de análise SMD- FA05) Terceira etapa 7-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometilpirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 192
Figure img0262
[001329] Ácido 1-[[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil-[3-oxo-3- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilino]propanoil]amino]- metilamino]ciclopentano-1-carboxílico (15,0 g, 18,7 mmol) foi dissolvido em metanol (94,0 mL) e N,N-dimetilformamida (94,0 mL), e em seguida carbonato de potássio (7,76 g, 56,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Ácido fórmico e água foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (metanol/água) para obter o composto do título (13,3 g, 92 %).
[001330] LCMS: m/z 771,3 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,29 minuto (condição de análise SMD- TFA05)
[001331] Apesar de tautômeros de alguns dos compostos títulos existirem, isômeros podem ser observados em alguns casos e não em outros casos de acordo com o tipo do solvente para a medição. Por exemplo, 1H-RMN e 13C-RMN de tautômeros maiores em clorofórmio- D são como segue. Exemplo 318: Tautômero maior
[001332] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,55 (1H, s), 12,83 (1H, s), 9,62 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,1, 7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,21 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,16 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,59 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,47 (2H, m), 1,31 (2H, m).
[001333] 13C-RMN (CDCI3) δ: 187,7 (qC), 169,9 (qC), 165,7 (qC),163,2 (qC), 159,3 (CH), 156,6 (qC, q, JCF = 36,3 Hz), 150,4 (qC, dd, JCF = 248,7, 10,5 Hz), 147,9 (qC, d, JCF = 5,8 Hz), 141,3 (qC, dd, JCF = 248,3, 14,7 Hz), 138,8 (qC), 128,3 (CH, q, JCF = 3,3 Hz), 127,8 (qC), 127,1 (CH, q, JCF = 3,9 Hz), 126,9 (qC, q, JCF = 33,4 Hz), 125,5 (CH), 124,7 (CH), 123,6 (qC, q, JCF = 272,1 Hz), 120,5 (qC, q, JCF = 275,4 Hz), 117,8 (qC, d, JCF = 12,9 Hz), 116,0 (CH, q, JCF = 2,5 Hz), 109,7 (CH), 93,1 (qC), 71,4 (qC), 68,1 (CH2), 66,9 (CH2x2), 57,5 (CH2), 54,2 (CH2x2), 41,7 (CH2), 37,6 (CH2,), 36,8 (CH2), 31,4 (CH2), 24,8 (CH2), 23,3 (CH2). ExempIo 319 (4aR)-N-(4-Bromo-3-fIuorofeniI)-1-[(2,3-difIuoro-4-iodofeniI)metiI]-4-hidróxi- 4a-metiI-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirroIo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida FórmuIa 193
Figure img0263
Primeira Etapa Fórmula 194
Figure img0264
[001334] Cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico e 2,3-difluorobenzaldeído foram usados, e em seguida metil éster de ácido (R)-1- ((2,3- difluoro-4- iodobenzilideno) amino) -2-metilpirrolidina -2-carboxílico (2,24 g, 5,49 mmol) obtido realizando operações similares àquelas de Exemplo 1 foi dissolvido em ácido acético (5,0mL) e metanol (5,5 mL), e em seguida cianoboroidreto de sódio (1,76g, 28,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 14 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (R)-1-((2,3-difluoro-4-iodobenzil)amino)-2-metilpirrolidina-2- carboxílico como um produto bruto. Segunda Etapa Fórmula 195
Figure img0265
[001335] O produto bruto obtido na Primeira Etapa foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,5 mL), e em seguida fosfato de tripotássio (2,38 g, 11,2 mmol) e metil éster de ácido clorocarbonil-acético (1,00 mL, 9,06mmol) foram adicionados a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e uma solução salina, secada sobre sulfa-to de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)-1-[(3-fluoro-benzil)-(2-metoxicarbonil-acetil)-amino]- pirrolidina -2-carboxílico como um produto bruto.Terceira etapa Fórmula 196
Figure img0266
[001336] O produto bruto obtido foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (1,5 mL), e em seguida carbonato de césio (672 mg, 2,06 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 5,5 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida para obter (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila como um produto bruto.Quarta etapa
[001337] O produto bruto (328 mg, 0,686 mmol) obtido na Terceira etapa e 4-bromo-3-fluoroanilina (145 mg, 0,763 mmol) foram dissolvidos em tolueno (3,4 mL), e a mistura foi agitada a 110°C durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi deixada resfriar, ela foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (402 mg, 92 %) como um sólido barnco acinzentado.
[001338] LCMS: m/z 479 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,97 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 320 (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 197
Figure img0267
[001339] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4- iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 5) (100 mg, 0,192mmol) e 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)aniline (Exemplo de Referência 42) (73,6 mg, 0,240 mmol) foram dissolvidos em tolueno (0,96 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 40 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi deixada resfriar, ela foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (120 mg, 83 %) como um sólido amorfo branco.
[001340] LCMS: m/z 753 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,93 minuto (condição de análise SQD- FA50) Exemplo 321 (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-iodofenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4- (trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b] piridazina-3-carboxamida Fórmula 198
Figure img0268
[001341] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-iodofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3- carboxílico (Exemplo de Referência 5) e 2',3'-dimetóxi-5-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-2-amina (Exemplo de Referência 16) foram usados, e opera-ções similares àquelas de Quarta Etapa de Exemplo 319 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001342] LCMS: m/z 744 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,19 minuto (SMD-TFA05) Exemplo 322 (4aR)-1-[(2,6-Difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 199
Figure img0269
Primeira Etapa Fórmula 200
Figure img0270
[001343] 2,6-Difluoro-4-iodobenzaldeído foi usado, e operações similares àquelas de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 319 foram realiza- das para sintetizar 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4- iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-b] piri- dazina-3-carboxílico.
[001344] LCMS: m/z 521 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,51 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Segunda Etapa
[001345] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,6-difluoro-4-iodofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3- carboxílico e 4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) aniline (Exemplo de Referência 42) foram usados, e operações similares àque-las de Quarta Etapa de Exemplo 319 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001346] LCMS: m/z 753 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,76 minuto (condição de análise QC- SMD-TFA05) Exemplo 323 (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 201
Figure img0271
[001347] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4- iodofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 5) e 4-(trifluorometil)- 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)anilina (Exemplo de Referência 50) foram usados, e operações similares àquelas de Quarta Etapa de Exemplo 319 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001348] LCMS: m/z 754 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 0,93 minuto (condição de análise SQD- FA50) Exemplo 324 (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 202
Figure img0272
[001349] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4- iodofenil) metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b] piridazina-3-carboxílico (Exemplo de Referência 5) (1,086 g, 1,444mmol), iodeto de cobre (31,2 mg, 0,164 mmol), e 2-metil-8- quinolinol (52,7 mg, 0,331 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (4,1 mL) sob atmosfera de nitrogênio, hidróxido de tetrabutilamônio (4,24 g, 6,54 mmol) e água (1,56 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 °C durante 5 horas. Pos-teriormente, a mistura de reação foi deixada resfriar, ácido clorídrico a 1 N (5,1 mL), água (30 mL), e uma quantidade apropriada de N-acetil- L-cisteína foram adicionados à mistura de reação, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sul-fato de magnésio, filtrada, e concentrada em pressão reduzida, e o re-síduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel para obter o composto do título (834 mg, 90 %) como um sólido amorfo amarelo pálido.
[001350] LCMS: m/z 643 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,12 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo 325 (4aR)-1-[2,3-(Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil)-4- (trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 203
Figure img0273
[001351] (4aR)-1-[2,3-(Difluoro-4-iodofenil)metil]-N-[2-(2,3-dimetoxifenil) -4-(trifluorometil)fenil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 321) foi usado, e operações simila-res àquelas de Exemplo 324 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001352] LCMS: m/z 634 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,14 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo 326 (4aR)-1-[(2,6-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 204
Figure img0274
[001353] (4aR)-1-[(2,6-Difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 322) foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo 324 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001354] LCMS: m/z 643 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,12 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo 327 (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 205
Figure img0275
[001355] (4aR)-1-[(2,3-Difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida (Exemplo 323) foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo 324 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001356] LCMS: m/z 644 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,11 minuto (condição de análise SQD- FA05) Exemplo 328 (4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[2- (trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 206
Figure img0276
Primeira Etapa Fórmula 207
Figure img0277
[001357] Cloridrato de (R)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metila (20 g, 111 mmol) foi suspenso em diclorometano (100 mL), e em seguida monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (25 g, 145 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, tolueno foi adicionado para remoção azeotrópica, e em seguida o resíduo foi suspenso em diclorome- tano (250 mL), nitrito de sódio (11,4 g, 165 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e em seguida concentrada em pressão reduzida para obter metil éster de ácido (S)- 1-nitroso-pirrolidina-2-carboxílico como um produto bruto. O produto bruto obtido (362 mg, 2,10 mmol) foi dissolvido em ácido acético (10mL) e metanol (1,0 mL), e em seguida zinco (725 mg, 11,2 mmol) foi adicionado a 9°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 9°C durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita, o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Metanol (1,0 mL) e 2,4-dicloro-4-hidroxibenzaldeído (200 mg, 1,05 mmol) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e em seguida concen-trada em pressão reduzida, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em pressão re-duzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter (R)-1-((2,6- dicloro-4-hidroxibenzilideno)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metila. O produto obtido (5,3 g, 16,0 mmol) foi dissolvido em acetonitri- la (50 mL), e em seguida 2-(clorometóxi)etil trimetilsilano (3,2 g, 19,2 mmol) e carbonato de césio (6,3 g, 19,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 25°C durante 24 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi extraído com acetato de etila (100 mL) três vezes. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, e em seguida secada sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi filtrado e o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter um produto bruto de (R)- 1-((2,6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi) metóxi)benzilideno)amino)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metila como um sólido branco. O produto bruto obtido foi usado para obter (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-((2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi)benzil)-3-isobutóxi-3-oxopropanamida)-2- metilpirrolidina-2-carboxilato de metila realizando Primeira e Segunda Etapas de Exemplo de Referência 1-1.
[001358] LCMS: m/z 461 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 4,73 minuto (condição de análise Ph- SMD-TFA05) Segunda Etapa Fórmula 208
Figure img0278
[001359] (R)-1-(N-(2,6-dicloro-4-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)benzil)-3-isobutóxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metila (7,02 g, 11,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano (85 mL), ácido trifluo- roacético (35 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter (R)-1-N-(2,6- dicloro-4-hidroxibenzil)-3-isobutóxi-3-oxopropanamida) -2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metila (5,0 g, 91 %). O (R)-1-N-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-3-isobutóxi-3-oxopropanamida)-2-metilpirrolidina-2- carboxilato de metila obtido (5,0 g, 10,5 mmol) foi usado, e operações similares àquelas de Terceira Etapa de Exemplo de Referência 1-1 foram realizadas para obter 2-metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,6-dicloro-4- hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxílico.
[001360] LCMS: m/z 443 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Terceira etapa
[001361] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)- 1- [(2,6- Dicloro-4- hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxílico e 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin- 3-il)pirimidin-5-amina (Exemplo de Referência 70) foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para obter o composto do título. LCMS: m/z 677 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,51 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 329 (4aR)-1-[2,6-(-Dicloro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N-[6-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]piridin-3-il]-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 209
Figure img0279
[001362] 2-Metilpropil éster de ácido (4aR)-1-[(2,6-Dicloro-4- hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- b]piridazina-3-carboxílico (Segunda Etapa de Exemplo 328) e 6,6'- bis(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-3-amina (Exemplo de Referência 44) foram usados, e operações similares àquelas de Terceira Etapa de Exemplo 328 foram realizadas para obter o composto do título.
[001363] LCMS: m/z 676 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,55 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 330 (4aR)-1-[2,3-(Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-N- [2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 210
Figure img0280
Primeira Etapa Fórmula 211
Figure img0281
[001364] (4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila (Terceira Etapa de Exemplo 319) e 2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)pirimidin-5-amina (Exemplo de Referência 70) foram usados, e opera-ções similares àquelas de Quarta Etapa de Exemplo 319 foram realizadas para sintetizar ((4aR)-1-[(2,3-difluoro-4-iodofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2- oxo-N-[2-(trifluorometil)-4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidin-5-il]-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida.
[001365] LCMS: m/z 755 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,05 minuto (condição de análise SMD- TFA50) Segunda Etapa
[001366] O derivado de iodeto obtido na Primeira Etapa foi usado, e operações similares àquelas de Exemplo 324 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001367] LCMS: m/z 645 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,43 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 331 (4aR)-N-(4-Bromo-2-iodofenil)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a- metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida Fórmula 212
Figure img0282
Primeira Etapa Fórmula 213
Figure img0283
[001368] Cloridrato de metil éster de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-2- carboxílico e 2,3-difluorobenzaldeído foram usados, e operações similares àquelas de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 319 foram realizadas para sintetizar (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila. Segunda Etapa
[001369] (4aR)-1-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidróxi-4a-metil-2-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metila e 4- bromo-2-iodoanilina foram usados como reagentes, e operações similares àquelas de Exemplo 21 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001370] LCMS: m/z 618 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,16 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 104 Cloridrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil) amino]etóxi] fe- nil]metilidenoamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila Fórmula 214
Figure img0284
[001371] 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metilidenoamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (Ter- ceira Etapa de Exemplo 13) (300 mg, 0,726 mmol) foi dissolvido em 2- butanona (1,50 mL), e cloridrato de piridina (84,0 mg, 0,727 mmol) foi adicionado a 25°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Heptano (1,50 mL) e um cristal de semente (1,00mg, 0,00222 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. Heptano (3,00 mL) foi adicionado à mistura de reação, a mistura foi agitada durante 16 horas, e em seguida o cristal depositado foi coletado por filtração para obter o composto do título (271 mg, 88 %).
[001372] Ponto de fusão: 108°C
[001373] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,32 (1H, brs), 7,44 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,07 (1H, m), 4,49 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,63 (3H, s), 3,55-3,36 (4H, m), 3,44 (3H, s), 2,87 (3H, brs), 2,80 (3H, s), 2,48 (4H, m), 1,93 (2H, m).
[001374] O cristal de semente usado no Exemplo de Referência 104 foi obtido pelo seguinte método.
[001375] 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metilidenoamino]-metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (75,3mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (0,317 mL), e ácido clorídrico a 2 M (93,0 μL, 0,186 mmol) foi adicionado. A solução preparada (15,0 μL) foi secada por congelamento, 2-butanona (15,0μL) e heptano (15,0 μL) foram adicionados ao pó obtido a 25 °C, e a mistura foi agitada durante 4 dias para obter um depósito. Exemplo de Referência 105 Cloridrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi] fenil]metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila Fórmula 215
Figure img0285
[001376] 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (Primeira Etapa de Exemplo 14) (300 mg, 0,702 mmol) foi dissolvido em 2-butanona (3,00 mL), cloridrato de piridina (81,0 mg, 0,701 mmol) foi adicionado a 25°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Heptano (1,00 mL) e um cristal de semente (1,00 mg, 0,00215 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e em seguida a mistura foi agitada durante 1 hora. Heptano (2,00 mL) foi adicionado à mistura de reação, em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas, e o cristal depositado foi coletado por filtração para obter o composto do título (225 mg, 69 %).
[001377] Ponto de fusão: 97°C
[001378] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,34 (1H, brs), 7,44 (1H, m), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, m), 4,50 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,60 (3H, s), 3,55-3,44 (4H, m), 3,35 (3H, s)2,87 (3H, brs), 2,85 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,14 (2H, m), 1,70 (4H, m).
[001379] O cristal de semente usado no Exemplo de Referência 105 foi obtido pelo seguinte método.
[001380] 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (50,0mg, 0,117 mmol) foi dissolvido em 2-butanona (0,500 mL), cloridrato de piridina (15,0 mg, 0,130 mmol) foi adicionado a 25°C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Heptano (0,500 mL) e clori- drato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil) amino]etóxi] fenil] meti- lidenoamino] -metilamino]ciclobutano-1-carboxilato de metila (1,00 mg, 0,00222 mmol) foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante 1 hora. O cristal depositado foi coletado por filtração para obter um depósito (36,6 mg). Exemplo 332 4-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9- en-7-il]metil]fenóxi]butanoato Fórmula 216
Figure img0286
Primeira Etapa 2-Metilpropil éster de ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico Fórmula 217
Figure img0287
[001381] 2,3-Difluoro-4-hidroxibenzaldeído e cloridrato de 1- (metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila (Exemplo de Referência 87) foram usados para sintetizar o composto do título por um método similar àquele de Exemplo de Referência 1-1.
[001382] LCMS: m/z 411 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,18 minuto (SMD-TFA05) Segunda Etapa Fórmula 218
Figure img0288
[001383] 2-Metilpropil éster de ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil) metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxílico e 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]aniline (Exemplo de Referência 50) foram usados para sintetizar 7-[(2,3- difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil) -2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida com referência ao Exemplo 21.
[001384] LCMS: m/z 658 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,57 minuto (SMD-TFA05) Terceira etapa Fórmula 219
Figure img0289
[001385] Carbonato de césio (20,4 mg, 0,113 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil- 8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (24,7 mg, 0,038 mmol) e 4- bromobutirato de metila (24,48 mg, 0,075 mmol) em acetonitrila (0,4mL), e a mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para 0°C, uma solução de ácido clorídrico aquosa a 1 N (0,063 mL, 0,375 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O resultante foi diluído com N,N-dimetil formamida (0,6 mL) e purificado por HPLC para obter 4-[2,3-difluoro-4-[[10- hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4- il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]butirato de metila (10,6 mg, 37 %).
[001386] Condição de purificação: HPLC
[001387] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001388] YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001389] LCMS: m/z 758 [M+H]+
[001390] Tempo de retenção por HPLC: 1,72 minuto (SMD-FA05) Quarta etapa
[001391] Trimetilsilanolato de potássio (5,38 mg, 0,042 mmol) foi adi-cionado a uma solução de 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo- 9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]butirato de metila (10,6 mg, 0,014 mmol) em tetra-hidrofurano (0,4 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada, o resultante foi diluído com N,N-dimetil forma- mida (0,6 mL) e purificado por HPLC para obter o composto do título (6,2 mg, 60 %).
[001392] Condição de purificação: HPLC
[001393] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001394] YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001395] LCMS: m/z 744 [M+H]+
[001396] Tempo de retenção por HPLC: 1,60 minuto (SMD-FA05)
[001397] Nos Exemplos 333 a 335, brometos de alquila apropriados foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 332 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela.
Figure img0290
Exemplo de Referência 106 2-Metilpropil éster de ácido 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxílico Fórmula 220
Figure img0291
[001398] Cloridrato de 1-(metilamino)ciclobutanocarboxilato de metila foi usado como um material de partida (Exemplo de Referência 85) para sintetizar o composto do título por um método similar àquele de Exemplo 332.
[001399] LCMS: m/z 411 [M+H]+
[001400] Tempo de retenção por HPLC: 1,18 minuto (SMD-TFA05) Exemplo de Referência 107 6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non- 8-eno-8-carboxamida Fórmula 221
Figure img0292
[001401] Cloridrato de 1-(metilamino)ciclobutano-1-carboxilato de metila foi usado como um material de partida para sintetizar o composto do título por um método similar àquele de Exemplo 332.
[001402] LCMS: m/z 658 [M+H]+
[001403] Tempo de retenção por HPLC: 1,48 minuto (SMD-TFA05) Exemplo 336 8-[[2,3-Difluoro-4-(2-morfolin-2-oxo-etóxi)fenil]metil]-5-hidróxi-9-metil-7- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-8,9- diazaespiro[3.5]non-5-eno-6-carboxamida Fórmula 222
Figure img0293
[001404] O composto do título foi sintetizado de 6-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil) metil]- 9-hidróxi- 5-metil- 7-oxo-N- [4- (trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida e 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona (Kapanda, Coco N. Journal de Medicinal Chemistry, 52 (22), 7310-7314; 2009) por um método similar àquele de Terceira Etapa de Exemplo 322.
[001405] LCMS: m/z 771 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,43 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo 337 8-[[2,3-Difluoro-4-[2-(2-oxomorfolin-4-il)etóxi]fenil]metil]-5-hidróxi-9- metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-8,9-diazaespiro[3.5]non-5-eno-6-carboxamida Fórmula 223
Figure img0294
[001406] O composto do título foi obtido de 6-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida e 4-(2-hidroxietil)morfolin-2-ona (Khromov-Borisov, N. V. e Remizov, A. L., Zhurnal Obshchei Khimii, 23, 598-605; 1953) realizando operações similares àquelas de Exemplo 407.
[001407] LCMS: m/z 771 [M+H]+ Tempo de retenção por HPLC: 1,38 minuto (condição de análise SMD- TFA05) Exemplo de Referência 108 6-[[4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 224
Figure img0295
[001408] 6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Exemplo de Referência 107) (3,00 g, 4,66 mmol) foi dissolvido em acetona (23,3 mL), em seguida 1,2-dibromoetano (6,85 mL, 79,0 mmol) e carbonato de potássio (1,29 g, 9,32 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 60°C durante 15 horas. Ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina, a camada aquosa foi separada por um separador de fase, o resultante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase rever-sa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título (3,19 g, 91 %).
[001409] LCMS: m/z 749 [M+H]+
[001410] Tempo de retenção por HPLC: 1,58 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo de Referência 109 7-[[4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec- 9-eno-9-carboxamida Fórmula 225
Figure img0296
[001411] O composto do título foi sintetizado de 7-[(2,3-difluoro-4- hidroxibenzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida (Exemplo 332) de uma maneira similar àquele de Exemplo de Referência 106.
[001412] LCMS: m/z 764 [M+H]+
[001413] Tempo de retenção por HPLC: 1,62 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 338 6-[[2,3-Difluoro-4-[2-[metil(oxolan-3-il)amino]etóxi]fenil]metil]-9-hidróxi- 5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 226
Figure img0297
[001414] 6-[[4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10,0 mg, 13,0 μmol) e N- metiltetra-hidrofuran-3-amina (2,70 mg, 27,0 μmol) foram dissolvidos em N,N-dimetil formamida (100 μL), em seguida N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (4,6 μL, 27,0 μmol) e iodeto de tetrabutilamônio (0,5 mg, 1,33 μmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com N,N-dimetil formamida (0,5 mL) e purifi-cada por HPLC para obter o composto do título (8,0 mg, 78 %).
[001415] Condição de purificação: HPLC
[001416] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001417] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm,12 nm)
[001418] LCMS: m/z 771 [M+H]+
[001419] Tempo de retenção por HPLC: 1,31 minuto (condição de análise SMD-TFA05)
[001420] Exemplos 339 a 380
[001421] Várias aminas que foram conhecidas de literatura ou co-mercializadas foram usadas, e operações similares àquelas de Exemplo 338 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela. Note que se a amina for cloridrato, a amina não foi diretamente usada para a reação e usada para a reação após ácido hi- driódico (57 % em peso, 2 pesos equivalentes) ser deixado agir e o correspondente iodato ser formado.
[001422] Condição de purificação: HPLC
[001423] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001424] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm, 100 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm).
Figure img0298
Figure img0299
Figure img0300
Figure img0301
Figure img0302
Exemplo 381 (2S)-2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)- 2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]butanodioato Fórmula 227
Figure img0303
[001425] Cloridrato de dimetil éster de L-aspartato (142 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em metanol (1,00 mL), ácido hidroiódico (57 % em peso, 95,0 μL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. Poste-riormente, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, me-tanol e tolueno foram adicionados para remoção azeotrópica para obter iodato de dimetil éster de L-aspartato como um produto bruto. O iodato resultante de amina e 7-[[4-(2-bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (110 mg, 0,14 mmol) (Exemplo de Referência 109) foram dissolvidos em N,N-dimetil formamida (480 μL), e em seguida fosfato de potássio (92,0 mg, 0,43 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (5,3 mg, 14,0 μmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi diluída com tetra-hidrofurano (480 μL), trimetilsilanolato de potássio (92,0 mg, 0,72 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 minutos e a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com áci-do fórmico e água, e o resultante foi purificado por HPLC para obter o composto do título (71,5 mg, 61 %).
[001426] Condição de purificação: HPLC
[001427] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001428] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (100 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001429] LCMS: m/z 817 [M+H]+
[001430] Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 382 3-[2-[2,3-Dffluoro-44[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trffluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]pentanodioato Fórmula 228
Figure img0304
Primeira Etapa Fórmula 229
Figure img0305
[001431] 7-[[4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (Exemplo de Referência 109) e 3-aminopentanodioato de dietila foram usados como reagentes, e opera-ções similares àquelas de Exemplo 337 foram realizadas para sintetizar 3- [2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7- il]metil]fenóxi]etilamino]pentanodioato de dietila.Segunda Etapa
[001432] 3-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]pentanodioato de dietila (48,0 mg, 54,0 μmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (200 μL), trimetilsi- lanolato de potássio (34,7 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com ácido fórmico e água e purificada por HPLC para obter o composto do títu-lo (32,4 mg, 72 %).
[001433] Condição de purificação: HPLC
[001434] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001435] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001436] LCMS: m/z 831 [M+H]+
[001437] Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 383 6-[[4-[3-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]propóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-9- hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 230
Figure img0306
Primeira Etapa Fórmula 231
Figure img0307
[001438] 2-Metilpropil éster de ácido 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]- 9-hidróxi-5-metil-7-oxo-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxílico (Exemplo de Referência 106) e 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin- 3-il]anilina (Exemplo de Referência 13) foram usados como reagentes, e operações similares àquelas de Terceira Etapa de Exemplo 149 foram realizadas para sintetizar 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5- metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-5,6- diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida.Segunda Etapa Fórmula 232
Figure img0308
[001439] (S)-3-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)propan-1-ol (300mg, 1,58 mmol) e trietilamina (0,33 mL, 2,37 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (7,88 mL), cloreto de metanossulfonila (0,15mL, 1,89 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após uma solução de hidroge- nfosfato de dipotássio aquosa a 1 N ser adicionada à mistura de reação e a mistura ser extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e uma salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para obter metanossulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]metóxi]propila (316 mg, 75 %).
[001440] LCMS: m/z 269 [M+H]+
[001441] Tempo de retenção por HPLC: 0,77 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Terceira etapa
[001442] 6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida (15,0 mg, 23,0 μmol) e metanossulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi]propila (8,77 mg, 33,0 μmol) foram dissolvidos em acetonitrila (117 μL), carbonato de césio (22,8 mg, 233 μmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 75°C durante 1,5 horas.Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi-ente, uma solução de ácido clorídrico aquosa (6N, 38,9 μL, 233 μmol) e metanol (38,9 μL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 6 N foi adicionada à mistura de reação, e após a mistura ser filtrada e concentrada, o resultante foi diluído com N,N-dimetil formamida (0,5 mL) e purificado por HPLC para obter o composto do título (11,9 mg, 66 %).
[001443] Condição de purificação: HPLC
[001444] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001445] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (100 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001446] LCMS: m/z 775 [M+H]+
[001447] Tempo de retenção por HPLC: 1,40 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Exemplos 384 a 400
[001448] Brometo (2- [2-(3- bromopropóxi) etóxi] oxano, 2-[2-(4-bromobutóxi) etóxi] oxano, 2-[2-(5-bromopentóxi) etóxi]oxano, 2-[3-(3- bromopropóxi) propóxi]oxano, 2-[3-(4-bromobutóxi)propóxi]oxano, 2-[3-(5- bromopentóxi)propóxi]oxano sintetizados por um método similar àquele de Primeira Etapa de Exemplo 147 usando álcool(2-(oxan-2-ilóxi)etanol, 3- (oxan-2-ilóxi)propan-1-ol), e dibrometo (1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, 1,5-dibromopentano) que foram conhecidos de literatura ou comercializados, e metanossulfonato de 3-[[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metóxi]propila (Exemplo 383), (S)-4-((4-bromobutóxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Exemplo de Referência 74), e (S)-4-(((5-bromopentil)óxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Exemplo de Referência 78), 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9- eno-9-carboxamida sintetizados por um método similar àquele de Primeira Etapa de Exemplo 383 usando 2-metilpropil éster de ácido 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno- 9-carboxílico (Exemplo 332) e 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]anilina (Exemplo de Referência 13), 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9- hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Exemplo 383), 6-[(2,3- difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il] fenil] -5,6- diazaespiro [3.5] non-8-eno-8- carboxamida (Exemplo de Referência 107), ou 7-(2,3-difluoro-4- hidroxibenzil)-10 -hidróxi-6-metil- 8-oxo-N -(4- (trifluorometil) -2-(6- (trifluorometil) pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (Exemplo 332) foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 383 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela.
[001449] Condição de purificação: HPLC
[001450] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001451] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm, 100 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
Figure img0309
Figure img0310
Figure img0311
Exemplo 401 6-[[2,3-Difluoro-4-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 233
Figure img0312
[001452] O composto do título foi sintetizado de 6-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida (Exemplo de Referência 107) e 1-bromo-2-(2-metoxietóxi) etano de uma maneira similar àquele de Terceira Etapa de Exemplo de Referência 383.
[001453] LCMS: m/z 746 [M+H]+
[001454] Tempo de retenção por HPLC: 1,66 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 4026-(2,3-Difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etóxi)benzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamidaPrimeira Etapa Fórmula 234
Figure img0313
[001455] 6-(4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorobenzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10,0 mg, 0,013 mmol) (Exemplo de Refe-rência 108) foi dissolvido em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (100 μL), e em seguida uma solução de metilamina-tetra-hidrofurano a 2,0 M (400 μL, 0,800 mmol), N,N-di-isopropil etilamina (4,6 μL, 0,027 mmol), em seguida iodeto de tetrabutil amônio (0,5 mg, 0,001 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi con-centrada em pressão reduzida, uma solução de ácido clorídrico-metanol a 0 ,5 M (80 μL, 0,040 mmol) foi adicionada, e butanol normal e tolueno fo-ram adicionados para remoção azeotrópica para obter cloridrato de 6-(2,3- difluoro-4-(2-(metilamino)etóxi)benzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4- (trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida como um produto bruto.
[001456] LCMS: m/z 701 [M+H]+
[001457] Tempo de retenção por HPLC: 1,27 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Segunda Etapa Fórmula 235
Figure img0314
[001458] O produto bruto de cloridrato de 6-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etóxi)benzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2- (6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (0,5 mL), em seguida oxetan-3-ona (6,25 μL, 0,104 mmol), boroidreto de sódio de triacetóxi (16,5 mg, 0,078 mmol), e ácido acético (10 μL, 0,175 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Oxetan-3-ona (6,25 μL, 0,104 mmol) e boroidreto de sódio de triacetóxi (16,5 mg, 0,078 mmol) foram também adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada e diluída com N,N-dimetil formamida, o resultante foi purificado por HPLC para obter o composto do título (3,8 mg, produção em duas etapas de 39 %).
[001459] LCMS: m/z 757 [M+H]+
[001460] Tempo de retenção por HPLC: 1,25 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Exemplo 403 6-(2,3-Difluoro-4-(oxetan-3-ilóxi)benzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4- (trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6- diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 236
Figure img0315
[001461] 6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Exemplo de Referência 107) foi dissolvido em acetonitrila (200 μL), em seguida 4-metilbenzenossulfonato de oxetan- 3-ila (14,2 mg, 0,062 mmol) e carbonato de césio (30,4 mg, 0,093 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Posteri-ormente, a mistura de reação foi diluída com N,N-dimetil formamida e água, o resultante foi purificado por HPLC para obter o composto do título (14,1 mg, 65 %).
[001462] LCMS: m/z 700 [M+H]+
[001463] Tempo de retenção por HPLC: 1,62 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 404 6-[[2,3-Difluoro-4-[[(2S)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-2-il]metóxi]fenil]metil]- 9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 237
Figure img0316
Primeira Etapa Fórmula 238
Figure img0317
[001464] 6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro [3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Exemplo de Referência 107) (100 mg, 0,16 mmol) e 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (62,6 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (311 μL), em seguida N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (53,5 mg, 0,31 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter (2S)-2-[[2,3-difluoro-4-[[9-hidróxi-5-metil-7-oxo-8-[[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-en-6- il]metil]fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 90 %).
[001465] LCMS: m/z 827 [M+H]+
[001466] Tempo de retenção por HPLC: 1,68 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Segunda Etapa Fórmula 239
Figure img0318
[001467] Ácido clorídrico (uma solução de dioxano, 4 N, 1,00 mL, 4,00mmol) foi adicionado a (2S)-2-[[2,3-difluoro-4-[[9-hidróxi-5-metil-7-oxo- 8-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-en-6-il]metil]fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (104 mg, 0,13 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a mistura de reação foi concen-trada em pressão reduzida, tolueno foi adicionado para remoção azeotró- pica para obter cloridrato de (S)-6-(2,3-difluoro-4-(pirrolidin-2- ilmetóxi)benzil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida (96 mg, 100 %).
[001468] LCMS: m/z 727 [M+H]+
[001469] Tempo de retenção por HPLC: 1,27 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Terceira etapa
[001470] Cloridrato de (S)-6-(2,3-difluoro-4-(pirrolidin-2-ilmetóxi) ben- zil)-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) piri- midin-4-il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10,0mg, 13,0 μmol) e 1-bromo-2-metoxietano (3,64 mg, 26,0 μmol) foram dissolvidos em N,N-dimetil formamida (100 μL), em seguida N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (6,9 μL, 39,0 μmol) e iodeto de tetrabutilamô- nio (0,5 mg, 1,31 μmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com N,N- dimetil formamida (0,5 mL) e purificada por HPLC para obter o composto do título (3,2 mg, 31 %).
[001471] Condição de purificação: HPLC
[001472] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001473] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001474] LCMS: m/z 785 [M+H]+
[001475] Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Exemplo 4056-[[2,3-Difluoro-4-[(3R)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 240
Figure img0319
[001476] O composto do título foi sintetizado de 6-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida (Exemplo de Referência 107) e 3-hidróxi pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila de uma maneira similar àquele de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 404.
[001477] LCMS: m/z 771 [M+H]+
[001478] Tempo de retenção por HPLC: 1,30 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Exemplo 406 6-[[2,3-Difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidróxi-5- metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 241
Figure img0320
[001479] O composto do título foi sintetizado de 6-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Exemplo de Referência 107) e 3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila de uma maneira similar àquele de Primeira à Terceira Etapas de Exemplo 404.
[001480] LCMS: m/z 756 [M+H]+
[001481] Tempo de retenção por HPLC: 1,33 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 4076-[[2,3-Difluoro-4-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropan-2-il)oxifenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 242
Figure img0321
[001482] Uma solução de tetra-hidrofurano (1 M) (0,109 mL, 0,109mmol) de trimetilfosfina foi adicionado durante o tempo de 30 segundos a uma solução de 6-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil- 7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6- diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (10 mg, 0,016 mmol), 2-metil-2- morfolinopropan-1-ol (17 mg, 0,106 mmol), e N,N,N',N'- tetrametilazodicarboxamida (18,7 mg, 0,106 mmol) em tetra-hidrofurano (0,3 mL) em um estado em que eles foram aquecidos a 60°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 16 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, o resultante foi soprado com nitrogênio para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em dime- tilformamida e ácido fórmico, e o resultante foi purificado por HPLC (0,1 % de ácido fórmico água/0,1 % de acetonitrila de ácido fórmico) para obter o composto do título (4,3 mg, 34 %).
[001483] LCMS: m/z 785 [M+H]+
[001484] Tempo de retenção por HPLC: 1,30 minuto (SMD-TFA05) Exemplos 408 a 411
[001485] Álcoois de alquila apropriados foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 407 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela.
Figure img0322
Exemplo 412 7-(2,3-Difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino)etóxi)benzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Primeira Etapa Fórmula 243-1
Figure img0323
[001486] 7-[[4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (20,0 mg, 0,026 mmol) (Exemplo de Referência 109) foi usado, e operações similares àquelas de Primeira Etapa de Exemplo 402 foram realizadas para obter um produto bruto de cloridrato de 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metilamino)etóxi)benzil)-10-hidróxi- 6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida.
[001487] LCMS: m/z 715 [M+H]+
[001488] Tempo de retenção por HPLC: 1,29 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Segunda Etapa Fórmula 243-2
Figure img0324
[001489] Cloridrato de 7-(2,3-Difluoro-4-(2-(metilamino)etóxi)benzil)- 10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) pirimi- din-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida foi usado, e operações similares àquelas de Segunda Etapa de Exemplo 402 foram realizadas para obter o composto do título (11,3 mg, produção em duas etapas de 56 %).
[001490] LCMS: m/z 771 [M+H]+
[001491] Tempo de retenção por HPLC: 1,19 minuto (condição de análise SMD-TFA05)
[001492] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 12,72 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,56 (1H,s), 8,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,16 (3H, t, J = 5,4 Hz), 3,66 (1H, q, J = 6,5 Hz), 2,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,59 (3H, m), 1,27 (3H, m), 1,07 (1H, m).Exemplo 4136-[[2,3-Difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidróxi-5- metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 243-3
Figure img0325
[001493] O composto do título foi sintetizado de 6-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8- carboxamida (Exemplo de Referência 107) e 2-(clorometil)tetra- hidrofurano de uma maneira similar àquele de Terceira Etapa de Exemplo 383.
[001494] LCMS: m/z 742 [M+H]+
[001495] Tempo de retenção por HPLC: 1,61 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 414 7-(4-(3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropóxi)-2,3-difluorobenzil)-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 243-4
Figure img0326
[001496] O composto do título foi sintetizado de 7-[(2,3-difluoro-4- hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida e 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol por um método similar àquele de Exemplo 407.
[001497] LCMS: m/z 771 [M+H]+
[001498] Tempo de retenção por HPLC: 1,25 minuto (condição de análise SQD-FA05)
[001499] 1H-RMN (CDCI3) δ: 16,47 (1H, s), 12,87 (1H, s), 9,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, m), 6,72 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,4,19 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,80 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,43-2,36 (8H, m), 1,85-1,32 (10H,m), 1,02 (6H, s).ExempIo 415 Formiato de 1-(2-(2,3- difIuoro-4- ((10- hidróxi-6- metiI-8- oxo-9-((4- (trifluorometil)- 2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)carbamoil)-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-en-7-il)metil)fenóxi)etil)-1,4-diazabiciclo[2,2,2] octan-1-ío FórmuIa 243-5
Figure img0327
Primeira Etapa Fórmula 244
Figure img0328
[001500] Uma solução de 2-metilpropil éster de ácido 7-[(2,3-difluoro- 4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9- eno-9-carboxílico, 4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]anilina (100 mg, 0,152 mmol), 1,2-dicloroetano (151 mg, 1,52 mmol), e carbonato de potássio (42 mg, 0,304 mmol) em N,N-dimetil formamida (1,01 mL) foi aquecida a 60°C durante 18 horas. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetil formamida e ácido fórmico, e a mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C-18 em sílica-gel (0,1 % de água de ácido fórmico /0,1 % de acetonitrila de ácido fórmico) para obter 7-(4-(2-cloroetóxi)-2,3-difluorobenzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4- (trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (91 mg, 83 %).
[001501] LCMS: m/z 720 [M+H]+
[001502] Tempo de retenção por HPLC: 1,697 minuto (SMD-TFA05) Segunda Etapa
[001503] Uma solução de 7-(4-(2-cloroetóxi)-2,3-difluorobenzil)-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (93 mg, 0,126 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (142 mg, 1,26 mmol), e carbonato de potássio (175 mg, 1,26 mmol) em acetona (3,16 mL) foi agitada a 60 °C durante 4 dias. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, o resultante foi soprado com gás de nitrogênio para remover o solvente. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil formamida e ácido fórmico, e o resultante foi purificado por HPLC (0,1 % de água de ácido fórmico /0,1 % de acetonitrila de ácido fórmico) para obter o composto do título (78 mg, 73 %).
[001504] LCMS: m/z 796[M]+
[001505] Tempo de retenção por HPLC: 1,05 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 4166-[[2,3-Difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil]metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida Fórmula 245
Figure img0329
Primeira Etapa Fórmula 246
Figure img0330
[001506] 2-Metilpropil éster de ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil)amino]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-eno-9-carboxílico foi sintetizado de cloridrato de 1-[[(E)-[2,3- difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 105) de uma maneira similar àquele de Quarta Etapa de Exemplo 237.
[001507] LCMS: m/z 540 [M+H]+
[001508] Tempo de retenção por HPLC: 1,11 minuto (condição de análise SMD-TFA05)Segunda Etapa
[001509] O composto do título foi sintetizado de 2-metilpropil éster de ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico e 2- (5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)anilina (Exemplo de Referência 96) de uma maneira similar àquele de Quinta Etapa de Exemplo 237.
[001510] LCMS: m/z 787 [M+H]+
[001511] Tempo de retenção por HPLC: 1,41 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 4177-(2,3-Difluoro-4-((2-((2-metoxietil)(metil)amino)etil)amino)benzil)-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 247
Figure img0331
Primeira Etapa Fórmula 248
Figure img0332
[001512] 2,3-Difluoro-4-iodobenzaldeído e cloridrato de 1-(metilamino) ciclopentanocarboxilato de metila foram usados, e operações similares àquelas de Terceira a Quinta etapas de Exemplo 13 foram realizadas para sintetizar o composto do título (2,69 g, produção de três etapas de 69 %).
[001513] LCMS: m/z 768 [M+H]+
[001514] Tempo de retenção por HPLC: 0,99 minuto (condição de análise SQD-FA50)Segunda Etapa Fórmula 249
Figure img0333
[001515] Sulfóxido de dimetila (1,07 mL) foi adicionado a uma mistura de 7-(2,3-difluoro-4-iodobenzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil) -2-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida (205 mg, 0,267 mmol), iodeto de cobre (I) (10,2 mg, 0,053 mmol), 2-((2,6-dimetilfenil)amino)-2-oxoacetato (20,6 mg, 0,107 mmol), fosfato de potássio (284 mg, 1,336 mmol), e N1-(2-metoxietil)-N1- metiletano-1,2-diamina (70,6 mg, 0,534 mmol), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 90 °C durante 5 horas. Amônia aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (210 mg, 95 %).
[001516] LCMS: m/z 772 [M+H]+
[001517] Tempo de retenção por HPLC: 0,83 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 4187-[[2,3-Difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-hidroxiexil] ami- no]-4-oxobutóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida Fórmula 250
Figure img0334
[001518] 4-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9- en-7-il]metil]fenóxi]butanoato (40 mg, 0,054mmol) (Exemplo 332) foi dis-solvido em N,N-dimetil formamida (1mL), em seguida (2R,3R,4R,5S)-6- (metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol (31,5 mg, 0,161 mmol), HATU (40,9 mg, 0,108 mmol), e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (20,86 mg, 0,161 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação (0,2 mL), e o resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (32 mg, 65 %) como um sólido amorfo branco.
[001519] LCMS: m/z 921 [M+H]+
[001520] Tempo de retenção por HPLC: 1,01 minuto (condição de análise SQD-FA05)Exemplo 4197-[[4-[2-[2-(2,3-Di-hidroxipropilamino)etóxi]etóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 251
Figure img0335
Primeira Etapa 4-Metilbenzenossulfonato de 2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietóxi]etila Fórmula 252
Figure img0336
[001521] 2,2'-Oxidietanol (200 mg, 1,9 mmol) e trietilamina (572 mg,5,65 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (10 mL), em seguida cloreto de tosila (898 mg, 4,7 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 2:1) para obter o composto do título (620 mg, 79 %) como um cristal tipo placa branca.
[001522] LCMS: m/z 415 [M+H]+
[001523] Tempo de retenção por HPLC: 0,88 minuto (condição de análise SQD-FA05)Segunda Etapa 4-Metilbenzenossulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8- oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etila Fórmula 253
Figure img0337
[001524] 7-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (100 mg, 0,152 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL), em seguida oxibis (etano- 2,1-diil) bis (4- metilbenzenossulfonato) obtido na Primeira Etapa (252 mg, 0,61 mmol) e carbonato de césio (49,6 mg, 0,152 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (115 mg, 84 %) como um sólido amorfo branco.
[001525] LCMS: m/z 900 [M+H]+
[001526] Tempo de retenção por HPLC: 1,25 minuto (condição de análise SQD-FA05)Terceira etapa
[001527] 4-Metilbenzenossulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6- metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil] car-bamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etila obtido na Segunda Etapa (30 mg, 0,033 mmol) e 3-aminopropano-1,2-diol (9,11 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (1 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi purificada por cromato- grafia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (18 mg, 66 %) como um sólido amorfo branco.
[001528] LCMS: m/z 819 [M+H]+
[001529] Tempo de retenção por HPLC: 0,82 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 4207-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta- hidroxiexil] amino]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 254
Figure img0338
[001530] (2R,3R,4R,5S)-6-(Metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol foi usado como um material bruto, e operações similares àquelas de Exemplo 419 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001531] LCMS: m/z 923 [M+H]+
[001532] Tempo de retenção por HPLC: 0,79 minuto (condição de análise SQD-FA05)Exemplo 4217-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-[metil-[(2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-penta- hidroxiexil]amino]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6- metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 255]
Figure img0339
[001533] 2-[2-[2-[2-(2-Hidroxietóxi)etóxi]etóxi]etóxi]etanol foi usado como um material bruto, e operações similares àquelas de Exemplo 419 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001534] LCMS: m/z 1055 [M+H]+
[001535] Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 4227-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[3-metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta- hidroxiexil]amino]-3-oxopropóxi]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6- metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 256
Figure img0340
Primeira Etapa 3-[2-[2-(2-Hidroxietóxi)etóxi]etóxi]propanoato de terc-butila Fórmula 257
Figure img0341
[001536] 2-[2-(2-Hidroxietóxi)etóxi]etanol (2 g, 13,3 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL), e NaH (8 mg, 0,2 mol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, prop-2- enoato de terc-butila (0,5 g, 3,9 mmol) foi lentamente adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) para obter o composto do título alvo (488 mg, 45 %) como óleo claro incolor.
[001537] 1H-RMN (CDCI3) δ: 3,68-3,65 (4H, m), 3,62-3,55 (10H, m),2,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,44 (9H, s).Segunda Etapa 3-[2-[2-[2-(4-MetiIfeniI)suIfoniIoxietóxi]etóxi]etóxi]propanoato de terc-butila FórmuIa 258
Figure img0342
[001538] 3-[2-[2-(2-Hidroxietóxi)etóxi]etóxi]propanoato de terc-butila (488 mg, 1,75 mmol) e trietilamina (532 mg, 5,26 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (15 mL), e cloreto de tosila (435 mg, 2,28 mmol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila = 1:2) para obter o composto do título (550mg, 73 %) como óleo claro incolor.
[001539] LCMS: m/z 450[M+H2O]+
[001540] Tempo de retenção por HPLC: 0,90 minuto (condição de análise SQD-FA05) Terceira etapa 3-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec- 9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etóxi]propanoato de terc-butila Fórmula 259
Figure img0343
[001541] Após 3-[2-[2-[2-(4-metilfenil)sulfoniloxietóxi]etóxi] etóxi] propa- noato de terc-butila (70 mg, 0,18 mmol) e 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil) metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) piri-midin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (79 mg, 0,12mmol) serem dissolvidos em acetonitrila (2 mL), carbonato de césio (117mg, 1,36 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Após água (0,1 mL) ser adicionada à mistura de reação, o resultan-te foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para ob-ter o composto do título (18 mg, 66 %) como um sólido amorfo branco.
[001542] LCMS: m/z 874 [M+H]+
[001543] Tempo de retenção por HPLC: 1,29 minuto (condição de análise SQD-FA05) Quarta etapa 3-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec- 9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etóxi]propanoato Fórmula 260
Figure img0344
[001544] 3-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etóxi]propanoato de terc- butila (100 mg, 0,114 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL), e TFA (0,54 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. Posteriormente, a mis-tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, o resultante foi concentrado para destilar TFA. O resíduo resultante foi dire-tamente usado para a reação seguinte.
[001545] LCMS: m/z 818 [M+H]+
[001546] Tempo de retenção por HPLC: 1,15 minuto (condição de análise SQD-FA05) Quinta etapa
[001547] 3-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10 -hidróxi- 6- metil- 8- oxo-9 -[[4- (trifluorometil) -2-[6- (trifluorometil) pirimidin- 4-il] fenil] carbamoil]-6,7- diazaespiro [4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etóxi]propanoato (40 mg, 0,05 mmol), 3-aminopropano-1,2-diol (9 mg, 0,1 mol), e HATU (37,2 mg, 0,1 mol) foram dissolvidos em DMF (1 mL), em seguida di- isopropiletilamina (12,6 mg, 0,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente durante 15 horas. Água (0,1 mL) foi adicio-nada à mistura de reação, e o resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (18 mg, 41 %) como um sólido amorfo branco.
[001548] LCMS: m/z 995 [M+H]+
[001549] Tempo de retenção por HPLC: 1,01 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplos 423 e 424
[001550] Os compostos descritos na seguinte tabela foram sintetizados realizando etapas similares àquelas de Exemplo 422 usando 2-[2- (2-hidroxietóxi)etóxi]etanol como um material de partida.
Figure img0345
Exemplos 425 e 426
[001551] Os compostos descritos na seguinte tabela foram sintetiza- dos realizando etapas similares àquelas de Exemplo 422 usando 2-[2- hidroxietil(metil)amino]etanol como um material de partida.
Figure img0346
Exemplo 427 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-penta-hidroxiexanoil] amino]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida Fórmula 261
Figure img0347
Primeira Etapa N-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec- 9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etil]carbamato de terc-butila Fórmula 262
Figure img0348
[001552] Após N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]carbamato de terc-butila (28mg, 0,137 mmol), 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-10-hidróxi-6- metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (30 mg, 0,046 mmol), e TMAD (15,7 mg, 0,091 mmol) serem dissolvidos em THF (1 mL), tribu- tilfosfina (18,5 mg, 0,091 mmol) foi adicionado. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, o resultante foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (28 mg, 74 %) como um sólido amorfo branco.
[001553] LCMS: m/z 845 [M+H]+
[001554] Tempo de retenção por HPLC: 1,25 minuto (condição de análise SQD-FA05) Segunda Etapa 7-[[4-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 263
Figure img0349
[001555] N-[2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etil]carbamato de terc- butila (30 mg, 0,036 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (0,3 mL), em seguida acetato de etila de HCl a 4N (1 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi usado para a reação seguinte sem purificação.
[001556] LCMS: m/z 745 [M+H]+
[001557] Tempo de retenção por HPLC: 0,81 minuto (condição de análise SQD-FA05) Terceira etapa
[001558] 7-[[4-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidróxi-6- metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (42 mg, 0,054 mmol) e (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidróxi-6-(hidroximetil)oxan-2-ona (19,2 mg, 0,108 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 mL), e o resultante foi agitado em um tubo selado a 70 °C durante 20 horas. Água (0,1 mL) foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (30 mg, 61 %) como um sólido amorfo branco.
[001559] LCMS: m/z 923 [M+H]+
[001560] Tempo de retenção por HPLC: 1,00 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 428 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[[(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-penta-hidroxiexanoil] amino]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo- N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro [4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 264
Figure img0350
[001561] O composto do título foi sintetizado realizando etapas similares àquelas de Exemplo 427 usando N-[2-[2-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]etóxi] etil]carbamato de terc-butila como um material de partida.
[001562] LCMS: m/z 1011 [M+H]+
[001563] Tempo de retenção por HPLC: 1,01 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplo 429 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]etóxi]fenil]metil]- 10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida Fórmula 265
Figure img0351
Primeira Etapa Fórmula 266
Figure img0352
[001564] 4-Metilbenzenossulfonato de 2-[2-( 4-metilfenil) sulfoniloxietó- xi]etila (79 mg, 0,192 mmol) e carbonato de césio (15,6 mg, 0,048 mmol) foram adicionados a uma solução de 7-[(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)metil]- 10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (Segunda Etapa de Exemplo 332) (31,5 mg, 0,048 mmol) em acetonitrila (1 mL), e a mistura foi agitada a 50°C durante 4 horas. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi neutralizada com ácido fórmico, e a mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter 4- metilbenzenossulfonato de 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etóxi]etila (35,9 mg, 83 %).
[001565] LCMS: m/z 900 [M+H]+
[001566] Tempo de retenção por HPLC: 1,73 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Segunda Etapa
[001567] Etanamina de 2-metóxi-N-metila (0,043 mL, 0,399 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-[2,3- difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi] etóxi]etila (35,9 mg, 0,04 mmol) em acetonitrila (0,6 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 6 horas. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para obter o composto do título (22,3 mg, 68 %).
[001568] LCMS: m/z 817 [M+H]+
[001569] Tempo de retenção por HPLC: 1,43 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplos 430 a 434
[001570] Agentes de alquilação apropriados e aminas comerciais foram usados para sintetizar os compostos descritos na tabela a seguir realizando operações similares àquelas de Exemplo 429.
Figure img0353
Figure img0354
Exemplo 435 Ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[ 10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]etanossulfônico Fórmula 267
Figure img0355
[001571] 7-[[4-(2-Bromoetóxi)-2,3-difluorofenil]metil]-10-hidróxi-6- metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (20 mg, 26,0 μmol) (Exemplo de Referência 109) foi dissolvido em N,N-dimetil formamida (200 μL), em seguida fosfato de potássio (27,8 mg, 0,13 mmol) e iode- to de tetrabutilamônio (1,0 mg, 2,6 μmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi diluída com ácido fórmico e água e filtrada, o resultante foi purificado por HPLC para obter o composto do título (8,0 mg, 38 %).
[001572] Condição de purificação: HPLC
[001573] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001574] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm,12 nm)
[001575] LCMS: m/z 809,1 [M+H]+
[001576] Tempo de retenção por HPLC: 1,32 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 436 Ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5] dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]etanossulfônico Fórmula 268
Figure img0356
Primeira Etapa Ácido (2R)-2- [2- [2,3- Difluoro -4- [[10- hidróxi -6- metil -8- oxo- 9-[[4- (trifluorometil) -2-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il] fenil] carbamoil] -6,7- diazaespiro [4.5] dec-9- en-7-il] metil] fenóxi] etilamino] -3-metóxi-3- oxopropano -1-sulfônico Fórmula 269
Figure img0357
[001577] Ácido (2R)-2-[2-[2,3-Difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]-3-metóxi-3-oxopropano-1-sulfônico foi sintetizado de 7-[[4-(2-bromoetóxi)-2,3- difluorofenil] metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida (Exemplo de Referência 109) e cloridrato de ácido (R)-2- amino-3-metóxi-3-oxopropano-1-sulfônico de uma maneira similar àquele de Exemplo 381.
[001578] LCMS: m/z 867,0 [M+H]+
[001579] Tempo de retenção por HPLC: 1,37 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Segunda Etapa
[001580] O composto do título foi sintetizado de ácido (2R)-2-[2-[2,3- difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil] fenó-xi]etilamino]-3-metóxi-3-oxopropano-1-sulfônico de uma maneira similar àquele de Exemplo de Referência 381.
[001581] LCMS: m/z 853,0 [M+H]+
[001582] Tempo de retenção por HPLC: 1,31 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo de Referência 110 Cloridrato de 2-cloro-N-(2-metoxietil)-N-metiletanamina Fórmula 270
Figure img0358
Primeira Etapa
[001583] 2-Metóxi-N-metiletanamina (17,0 g, 191 mmol) foi dissolvido em tolueno (381 mL), em seguida 2-bromoetanol (13,6 mL, 191 mmol) e trietilamina (26,6 mL, 191 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi secada sobre sulfato de magnésio, e o resultante foi filtrado e concentrado em pressão reduzida para obter 2-((2-metoxietil)(metil)amino)etanol (16,5g) como um produto bruto.Segunda Etapa
[001584] 2-((2-Metoxietil)(metil)amino)etanol (16,4 g, 124 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (124 mL), em seguida cloreto de tionila (13,4 mL, 186 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título (20,5 g, 88 %).
[001585] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,36 (1H, brs), 4,00 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,70 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,51-3,43 (4H, m), 3,30 (3H, s), 2,81 (3H, s). Exemplo 437 7-[[2,3-Difluoro-5-iodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]- 10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimi-din-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 271
Figure img0359
Primeira Etapa Fórmula 272
Figure img0360
[001586] 6-[(2,3-Difluoro-4-hidroxifenil)metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida (Exemplo de Referência 107) (500 mg, 0,76mmol) foi dissolvido em N,N-dimetil formamida (2,54 mL), em seguida N-iodosuccinimida (222 mg, 0,99 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agi-tada sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 ho-ras. Metanol foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter 7-[(2,3-difluoro-4-hidróxi-5-iodofenil)metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N- [4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (569 mg, 96 %).
[001587] LCMS: m/z 784,1 [M+H]+
[001588] Tempo de retenção por HPLC: 1,67 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Segunda Etapa
[001589] 7-[(2,3-Difluoro-4-hidróxi-5-iodofenil)metil]-10-hidróxi-6- metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]- 6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (341 mg, 0,43 mmol), cloridrato de 2-cloro-N-(2-metoxietil)-N-metiletanamina (82,0 mg,0,43mmol), carbonato de césio (425 mg, 1,31 mmol), iodeto de tetra- butilamônio (16,1 mg, 44,0 μmol), e metanol (17,7 μL) foram dissolvidos em acetonitrila (4,35 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 65 °C durante 1,5 horas. Uma solução de ácido fórmico aquosa foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter o composto do título (341 mg, 87 %).
[001590] LCMS: m/z 899,2 [M+H]+
[001591] Tempo de retenção por HPLC: 1,46 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 438 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]-5-[3-metoxipropil (me-til)carbamoil]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida Fórmula 273
Figure img0361
Primeira Etapa Fórmula 274
Figure img0362
[001592] 7-[[2,3-Difluoro-5-iodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi] fe-nil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (140 mg, 156 μmol), um complexo de clorofórmio de tris (dibenzilidenoacetona) di- paládio (16,1 mg, 16,0 μmol), xantphos (9,0 mg, 16,0 μmol), cloreto de lítio (39,6 mg, 0,94 mmol), formiato de lítio (40,5 mg, 0,78 mmol), e trimetilsila- nolato de potássio (60,0 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetil formamida (1,04 mL), em seguida anidrido acético (58,5 μL, 0,62 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 85 °C durante 30 minutos. N,N-dimetil formamida e metanol foram adicionados à mistura de reação, e o resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter 3,4-difluoro-5-[[10- hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4- il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]-2-[2-[2- metoxietil(metil)amino]etóxi]benzoato (98,4 mg, 77 %).
[001593] LCMS: m/z 817,3 [M+H]+
[001594] Tempo de retenção por HPLC: 1,41 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Segunda Etapa
[001595] 3,4-Difluoro-5-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2- [6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5] dec-9-en- 7-il]metil]-2-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]benzoato (15,0mg, 18,0μmol), 3-metóxi-N-metilpropan-1-amina (3,79 mg, 37,0μmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (10,5 mg, 28,0 μmol), e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (9,6 μL, 55,0 μmol) foram dissolvidos em N,N-dimetil formamida (100 μL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 40 °C durante 2 horas. Uma solução de ácido fórmico aquosa foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi purifi-cado por HPLC para obter o composto do título (8,0 mg, 38 %).
[001596] Condição de purificação: HPLC
[001597] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001598] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001599] LCMS: m/z 902,1 [M+H]+
[001600] Tempo de retenção por HPLC: 1,17 minuto (condição de análise SMD-FA05) Exemplo de Referência 111 5-(2-Metoxietóxi)-2-[5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-4-(trifluorometil) aniline Fórmula 275
Figure img0363
Primeira Etapa Fórmula 276
Figure img0364
[001601] 2-Iodo-5-(2-metoxietóxi)-4-(trifluorometil)anilina (1,30 g, 3,60 mmol) (Exemplo de Referência 13), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,74 g, 10,8 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (172 mg, 0,36 mmol), acetato de potássio (1,06 g, 10,8 mmol), e acetato de paládio (40,0 mg, 0,18 mmol) foram dissolvidos em dioxano (12,0 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 110 °C durante 4 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, a mistura foi filtrada, o resultante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa C18 (acetonitrila/água) para obter 5-(2-metoxietóxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-4-(trifluorometil)anilina (183 mg, 14 %).
[001602] LCMS: m/z 362,3 [M+H]+
[001603] Tempo de retenção por HPLC: 0,99 minuto (condição de análise SQD-FA05) Segunda Etapa
[001604] 5-(2-Metoxietóxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)anilina (183 mg, 0,51 mmol), 4-cloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (Exemplo de Referência 91) (199 mg, 1,01 mmol), um complexo de dicloreto-diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce- no-paládio (II) (41,7 mg, 51,0 μmol), e carbonato de potássio (210 mg, 1,52 mol) foram dissolvidos em dioxano (2,94 mL) e água (0,44 mL), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 90 °C durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e o resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina, a camada aquosa foi separada por um separador de fase, o resul-tante foi concentrado em pressão reduzida, e o resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano / acetato de etila) para obter o composto do título (180 mg, 90 %).
[001605] LCMS: m/z 396,1 [M+H]+
[001606] Tempo de retenção por HPLC: 1,24 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo de Referência 112 2-Metilpropil éster de ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil) amino]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico Fórmula 277
Figure img0365
[001607] Cloridrato de 1-[[(E)-[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil) ami- no]etóxi]fenil]metilidenoamino]-metilamino]ciclopentano-1-carboxilato de metila (Exemplo de Referência 105) foi usado, e operações similares àquelas de Quarta Etapa de Exemplo 237 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001608] LCMS: m/z 540,2 [M+H]+
[001609] Tempo de retenção por HPLC: 1,11 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 439 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-10- hidróxi-N-[5-(2-metoxietóxi)-2-[5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-4- (trifluorometil)fenil]-6-metil-8-oxo-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida Fórmula 278
Figure img0366
[001610] 2-Metilpropil éster de ácido 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2- metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxílico e 5-(2-metoxietóxi)-2-[5-metil- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-4-(trifluorometil)anilina foram usados, e operações similares àquelas de Quinta Etapa de Exemplo 237 foram realizadas para sintetizar o composto do título.
[001611] LCMS: m/z 861,4 [M+H]+
[001612] Tempo de retenção por HPLC: 1,40 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 440 9-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]-5-(3-piridinil)fenil]metil]- 6-hidróxi-10-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-9,10-diazaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxamida Fórmula 279
Figure img0367
[001613] 7-[[2,3-Difluoro-5-iodo-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi] fe- nil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida (10 mg, 11,0 μmol) (Exemplo 437) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (80 μL), etanol (80 μL), e água (80 μL), em seguida borato de 3-piridinila (2,1 mg, 17,0 μmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (3,9 mg, 3,3 μmol), e carbonato de sódio (3,9 mg, 33 μmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. Posteriormente, a mistura de reação foi diluída com ácido fórmico e água e filtrada, o resultante foi purificado por HPLC para obter o composto do título (2,3 mg, 24 %).
[001614] Condição de purificação: HPLC
[001615] Fase móvel: MeCN/água (0,1 % de ácido fórmico)
[001616] Coluna: YMC-Actus Triart C18 (50 x 30 mml.D., S - 5 μm, 12 nm)
[001617] LCMS: m/z 850 [M+H]+
[001618] Tempo de retenção por HPLC: 1,26 minuto (condição de análise SMD-TFA05) Exemplo 441 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta- hidroxiexil]amino]-2-oxoetóxi]etóxi]etóxi]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida Fórmula 280
Figure img0368
[001619] O composto do título foi sintetizado realizando etapas e operações similares àquelas de Exemplo 422 usando 2-[2-[2-[2-(2- hidroxietóxi)etóxi]etóxi]etóxi]etanol e 2-bromoacetato de terc-butila como um material de partida.
[001620] LCMS: m/z 1069 [M+H]+
[001621] Tempo de retenção por HPLC: 1,00 minuto (condição de análise SQD-FA05) Exemplos 442 a 445
[001622] O composto de anilina de Exemplo 417 e cetonas ou aldeídos apropriados foram usados, e as seguintes operações foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela.
[001623] 7-(2,3-Difluoro-4-((2-((2-metoxietil)(metil)amino)etil)amino) benzil)-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida e os correspondentes aldeído ou cetona foram dissolvidos em tetra- hidrofurano, e ácido sulfúrico a 18 M de uma quantidade equivalente a um quinto da quantidade de tetroidrofurano foi adicionado a 0 °C. Sub-sequentemente, tetra-hidroborato de sódio foi adicionado em três bate-ladas, e a mistura foi agitada a 0 °C ou em temperatura ambiente durante 3 horas e mais. Trietilamina, água, e dimetilsulfóxido foram adicionados à mistura de reação, e a solução resultante foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa C18 para sintetizar os compostos dos Exemplos descritos na seguinte tabela.
Figure img0369
Exemplos 446 e 447
[001624] O derivado de iodeto apropriado de Exemplo 417, 3- morfolinopropan-1-amina, e 2-morfolinoetanamina foram usados, e operações similares àquelas de Exemplo 417 foram realizadas para sintetizar os compostos descritos na seguinte tabela.
Figure img0370
Exemplo de Referência 113 4-Toluenossulfonato de 1-((metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila Primeira Etapa Carboxilato de 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentano de metila Fórmula 281
Figure img0371
[001625] Cloridrato de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico (3,00 g, 18,1 mmol) foi dissolvido em metanol (18,0 mL), em seguida cloreto de tionila (1,32 mL, 18,1 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 50 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e água (6,00 mL) e trietilamina (7,55 mL, 54,3 mmol) foram adicionados ao resíduo resultante. Dicarbonato de di-terc-butila (3,95 g, 18,1 mmol) e terc-butil metil éster (24,0 mL) foram adicionados a esta solução, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora. A camada aquosa foi separada, tetra-hidrofurano (9,00 mL) foi adicionado à camada orgânica, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida. Tetra-hidrofurano (15,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e o resultante foi concentrado em pressão reduzida para obter o composto do título como óleo amarelo pálido.
[001626] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 7,28 (1H, brs), 3,58 (3H, s), 2,10 1,80 (4H, m), 1,67-1,55 (4H, m), 1,36 (9H, s). Segunda Etapa 1-((terc-Butoxicarbonil)metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila Fórmula 282
Figure img0372
[001627] 1-((terc-Butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxilato de meti- la obtido na Primeira Etapa foi dissolvido em 1-metil 2-pirrolidinona (24,0mL), em seguida hidróxido de sódio (1,45 g, 36,2 mmol) e iodeto de metila (3,38 mL, 54,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 50°C durante 7 horas. Água (30,0 mL) foi adicionada a esta mistura de reação em temperatura ambiente, e o resultante foi extraído com acetato de isopropila (15,0 mL) duas vezes. A camada orgânica resultante foi la-vada serialmente com uma solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10 % (15,0 mL) e uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 % (15,0mL). A camada orgânica resultante foi concentrada em pressão reduzida para obter o composto do título (5,88 g, 83 %).
[001628] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,60 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,20-2,10 (2H, m), 1,96-1,87 (2H, m), 1,75-1,60 (4H, m), 1,34 (9H, s). Terceira etapa 4-Toluenossulfonato de 1-(metilamino)ciclopentanocarboxilato de metila Fórmula 283
Figure img0373
[001629] O composto do título foi sintetizado de ácido 1-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico de uma maneira similar àquele de Exemplos de Referência 87 e 88.Exemplo de Referência 114 Cloridrato de 2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino] etóxi]benzaldeído Fórmula 284
Figure img0374
[001630] 2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]benzaldeído (200 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em 1 mL de dimetoxietano. Clori- drato de piridina (85 mg, 0,73 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada. ° cristal gerado foi filtrado e secado em pressão reduzida para obter o composto do título (68 mg, 30 %).
[001631] 1H-RMN (DMS°-D6) δ: 10,99 (1H, brs), 10,07 (1H, s), 7,73 (1H, m), 7,30 (1H, m), 4,67 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,30-3,74 (4H, m), 2,87 (3H, brd, J = 3,7 Hz). Teste Farmacológico
[001632] Exemplo de Teste 1: Efeito inibitório sobre captação de 33PO4 em vesículos da membrana da borda da escova do intestino delgado de rato
[001633] Vesículos de membrana da borda de escova (BBMVs) foram preparados usando a região superior do intestino delgado de cada rato fêmea Wistar (4-5 semanas de idade). A preparação de BBMVs foi realizada de acordo com o método de Murer e outro (Murer H, Hopfer U, Kinne R. Sodium/proton antiport in brush-border-membrane vesicles isolated from rat small intestine and kidney. 1976. J Am Soc Nephrol. 1998 Jan; 9 (1): 143-50). A atividade de transporte de 33PO4 dos BBMVs de intestino delgado foi determinada pelo método de filtração rápida. Cada composto teste foi adicionado em uma concentração final de 1 μM ao tampão A (NaCl a 110 mM , manitol a 60 mM, e HEPES a 10 mM (pH 7,5)) contendo 340 kBq/mL de 33PO4, ou DMSO foi adicionado ao tampão B (KCl a 110 mM, manitol a 60 mM, e HEPES a 10 mM (pH 7,5)) contendo 340 kBq/mL de 33PO4, e cada solução resultante foi adicionada à amostra de BBMVs e reagida durante 60 segundos. Em seguida, tampão C resfriado (NaCl a 110 mM , KH2PO4 a 1 mM, e HEPES a 10 mM (pH 7,5)) foi adicionado a cada mistura de reação, que foi imediatamente filtrada por sucção através de um filtro Millipore. O filtro foi lavado com tampão C, e cada amostra foi em seguida dissolvida em um cintilador líquido. A quantidade de captação de 33PO4 em BBMVs foi medida usando um contador de cintilação líquida. A taxa de inibição foi determinada de acordo com a seguinte expressão:
[001634] Taxa (%) de inibição = (1 - (Quantidade de captação de 33PO4 nos BBMVs tratados por tampão A e suplementados por composto teste - quantidade de captação de 33PO4 nos BBMVs tratados por tampão B e suplementados por DMSO) / (Quantidade de captação de 33PO4 nos BBMVs tratados por tampão A e suplementados por DMSO - quantidade de captação de 33PO4 nos BBMVs tratados por tampão B e suplementados por DMSO)) x 100
[001635] A taxa de inibição de captação de 33PO4 nos vesículos de membrana da borda de escova de intestino delgado de rato por 1 μM do composto teste (a taxa de inibição de captação) é mostrada nas tabelas 40-1 a 40-8.
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Exemplo de Teste 2: Efeito inibitório sobre captação de 33PO4 em célula de expressão de NaPi-IIb humana
[001636] Células CHO foram transfectadas com plasmídeos de expressão de NaPi-IIb humanos, e uma linhagem celular de expressão de NaPi-IIb humana estável foi obtida usando G418. As células de expressão de NaPi-IIb humanas foram inoculadas em uma placa de 96 cavidades e incubadas durante a noite em um incubador de CO2. O meio foi substituído com tampão A (cloreto de colina a 145 mM, KCl a 3 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glicose a 5 mM, e MES a 5 mM (pH 6,5)) e em seguida substituído com tampão B (NaCl a 145 mM, KCl a 3 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glicose a 5 mM, e MES a 5 mM (pH 6,5)) suplementado com cada composto teste em uma concentração final de 1,3, 10, ou 30 μM ou tampão A suplementado com DMSO. Após um dado tempo, um volume de 1/20 de tampão A contendo 33PO4 foi adicionado a isso e reagido em temperatura ambiente. Após lavar com tampão A resfriado, um cintilador líquido foi adicionado a cada mistura de reação, e a quantidade de captação de 33PO4 foi medida usando TopCount. A taxa de inibição foi determinada de acordo com a seguinte expressão:
[001637] Taxa (%) de inibição = (1 - (Quantidade de captação de 33PO4 no composto teste-suplementado e cavidade tratada com o tampão B - quantidade de captação de 33PO4 nas cavidades suplementadas por DMSO e tratadas com o tampão A) / (Quantidade de captação de 33PO4 na cavidade tratada com o tampão B e suplementada por DMSO - quantidade de captação de 33PO4 nas cavidades suplementadas por DMSO e tratadas com o tampão A)) x 100
[001638] Valores de IC50 (μM) foram calculados de uma linha reta ligando dois pontos que interseptam a taxa de 50 % de inibição. Os valores de IC50 de alguns compostos contra captação de 33PO4 nas células de expressão de NaPi-IIb humanas são mostrados nas tabelas 41-1 a 41-7.
Figure img0381
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[001639] Exemplo de Teste 3: Efeito inibitório sobre captação de 33PO4 em célula de expressão de PiT-1 humana
[001640] Células CHO foram transfectadas com plasmídeos de expressão de PiT-1 humanos ou vetores vazios para preparar células de expressão de PiT-1 humanas e células de expressão de vetor vazio. As células de expressão de PiT-1 humanas ou as células de expressão de vetor vazio foram inoculadas em uma placa de 96 cavidades e incubadas durante a noite em um incubador de CO2. O meio foi substituído com tampão A (cloreto de colina a 145 mM, KCl a 3 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glicose a 5 mM, e MES a 5 mM (pH 6,5)) e em seguida substituído com tampão B (NaCl a 145 mM, KCl a 3 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glicose a 5 mM, e MES a 5 mM (pH 6,5)) suplementado com cada composto em uma concentração final de 0,24, 1,2, 6, ou 30 μM ou tampão B suplementado com DMSO. Após um dado tempo, um volume de 1/20 de tampão A contendo 33PO4 foi adicionado a isso e reagido em temperatura ambiente. Após lavar com tampão A resfriado, um cintilador líquido foi adicionado a cada mistura de reação, e a quantidade de captação de 33PO4 foi medida usando TopCount. A taxa de inibição foi determinada de acordo com a seguinte expressão:
[001641] Taxa (%) de inibição = (1 - (Quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por composto contendo as células de expressão de PiT-1 humanas - quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por composto contendo as células de expressão de vetor vazio) / (Quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por DMSO contendo as células de expressão de PiT-1 humanas - quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por DMSO contendo as células de expressão de vetor vazio)) x 100
[001642] Valores de IC50 (μM) foram calculados de uma linha reta ligando dois pontos que interseptam a taxa de 50 % de inibição. Os valores de IC50 de alguns compostos contra captação de 33PO4 nas células de expressão de PiT-1 humanas são mostrados na Tabela 42.
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Figure img0387
[001643] Exemplo de Teste 4: Efeito inibitório sobre captação de 33PO4 em célula de expressão de PiT-2 humana
[001644] Células CHO foram transfectadas com plasmídeos de expressão de PiT-2 humanos ou vetores vazios para preparar células de expressão de PiT-2 humanas e células de expressão de vetor vazio. As células de expressão de PiT-2 humanas ou as células de expressão de vetor vazio foram inoculadas em uma placa de 96 cavidades e incubadas durante a noite em um incubador de CO2. O meio foi substituído com tampão A (cloreto de colina a 145 mM, KCl a 3 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glicose a 5 mM, e MES a 5 mM (pH 6,5)) e em seguida substituído com tampão B (NaCl a 145 mM, KCl a 3 mM, CaCl2 a 1 mM, MgCl2 a 0,5 mM, glicose a 5 mM, e MES a 5 mM (pH 6,5)) suplementado com cada composto em uma concentração final de 0,24, 1,2, 6, ou 30 μM ou tampão B suplementado com DMSO. Após um dado tempo, um volume de 1/20 de tampão A contendo 33PO4 foi adicionado a isso e reagido em temperatura ambiente. Após lavar com tampão A resfriado, um cintilador líquido foi adicionado a cada mistura de reação, e a quantidade de captação de 33PO4 foi medida usando TopCount. A taxa de inibição foi determinada de acordo com a seguinte expressão:
[001645] Taxa (%) de inibição = (1 - (Quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por composto contendo as células de expressão de PiT-2 humanas - quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por composto contendo as células de expressão de vetor vazio) / (Quantidade de captação de 33PO4 na cavidade suplementada por DMSO contendo as células de expressão de PiT-2 humanas - quantidade de 33PO4 captação na cavidade suplementada por DMSO contendo as células de expressão de vetor vazio)) x 100
[001646] Valores de IC50 (μM) foram calculados de uma linha reta ligando dois pontos que interseptam a taxa de 50 % de inibição. Os valores de IC50 de alguns compostos contra captação de 33PO4 nas células de expressão de PiT-2 humanas são mostrados na Tabela 43.
Figure img0388
[001647] Exemplo de Teste 5: Efeito supressivo no aumento em con- centração de fósforo de soro de rato de falência renal induzida por adenina.
[001648] Adenina foi forçadamente administrada oralmente a cada rato macho Wistar (7 a 8 semanas de idade) para prejudicar as funções renais e, desse modo, preparar um modelo de hiperfosfatemia (Katsumata K, Kusano K, Hirata M, Tsunemi K, Nagano N, Burke SK, Fukushima N. Cloridrato de Sevelamer previne a calcificação ectópica e osteodistrofia renal em ratos com falência renal crônica. Kidney Int. 2003 Aug; 64 (2): 441-50). Cada composto teste foi misturado em uma relação de 0,1 % de concentração de massa com alimentação. O animal foi alimentado com uma dada quantidade da alimentação durante 3 dias. Um grupo administrado alimentação não suplementada com um composto teste foi usado como um grupo patológico de referência, e um grupo não administrado adenina administrado alimentação não suplementada com um composto teste foi usado como um grupo normal. 3 dias após o início da administração do composto teste, o sangue foi coletado da veia jugular, e o soro foi coletado. Concentrações de fósforo de soro foram medidas pelo método Fiske-Subbarow. A taxa de supressão de um aumento em concentração de fósforo de soro foi determinada de acordo com a seguinte expressão:
[001649] Taxa (%) de supressão de um aumento em concentração de fósforo de soro = (1 - [(Concentração de fósforo de soro do grupo patológico tratado com composto teste) - (Concentração de fósforo de soro do grupo normal)] / [(Concentração de fósforo de soro do grupo patológico de referência) - (Concentração de fósforo de soro do grupo normal)]) x 100.
[001650] Como um resultado, cada composto teste foi confirmado ter um efeito supressivo sobre um aumento em concentração de fósforo de soro. Tabela 44 mostra a taxa (%) de supressão de um aumento em concentração de fósforo de soro por cada composto teste.
Figure img0389
Figure img0390
Figure img0391
Exemp o de Teste 6: Efeito supressivo no aumento em concentração de fósforo de soro de rato com falência renal induzida por adenina.
[001651] Cada rato com falência renal induzida por adenina foi preparado da mesma maneira do Exemplo de Teste 5. Cada composto teste foi misturado em uma relação de 0,05 % de concentração de massa com alimentação. O animal foi alimentado com uma dada quantidade da alimentação durante 8 dias. Um grupo administrado alimentação não suplementada com um composto teste foi usado como um grupo patológico de referência, e um grupo não administrado adenina administrado alimentação não suplementada com um composto teste foi usado como um grupo normal. 8 dias após o início da administração do composto teste, o sangue foi coletado da veia jugular, e o soro foi coletado. Concentrações de fósforo de soro foram medidas pelo método Fiske-Subbarow. A taxa de supressão de um aumento em concentração de fósforo de soro foi determinada de acordo com a seguinte expressão:
[001652] Taxa (%) de supressão de um aumento em concentração de fósforo de soro = (1 - [(Concentração de fósforo de soro do grupo patológico tratado com composto teste) - (Concentração de fósforo de soro do grupo normal)] / [(Concentração de fósforo de soro do grupo patológico de referência) - (Concentração de fósforo de soro do grupo normal)]) x 100.
[001653] Como um resultado, cada composto teste foi confirmado ter um efeito supressivo sobre um aumento em concentração de fósforo de soro. Tabela 45 mostra a taxa (%) de supressão de um aumento em concentração de fósforo de soro por cada composto teste.
Figure img0392

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (3S)-3-terc-butil-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi) fenil]metil]-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2- metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-[6-(trifluorometil)piridina- 3-il]fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2- metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-terc-butil-N-[4-cloro-2-(6-metilsulfanilpiridin-3- il)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4-hidróxi-2- metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; (3S)-3-terc-butil-N-[2-(6-ciano-5-metilpirimidin-4-il)-4- (trifluorometil)fenil]-1-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-4- hidróxi-2-metil-6-oxo-3H-piridazina-5-carboxamida; 6-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-9- hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenil]metil]-10- hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 6-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil) amino]etóxi] fenil] metil]-9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-metoxietil (metil) amino] etóxi] fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; ácido 4-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]butanoico; ácido 5-[2,3-[difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]pentanoico; ácido 6-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]hexanoico; ácido 7-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9-[[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]heptanoico; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1- il]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9- carboxamida; ácido (2S)-2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8- oxo-9-[[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]carbamoil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-en-7- il]metil]fenóxi]etilamino]butanodioico; ácido 3-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]pentanodioico; 6-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino) etóxi) benzil) - 9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) pirimidin-4- il)fenil)-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[metil(oxetan-3-il)amino]etóxi] fenil] metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 7-(2,3-difluoro-4-(2-(metil(oxetan-3-il)amino) etóxi) benzil) - 10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-(4-(trifluorometil)-2-(6-(trifluorometil) pirimidin-4- il) fenil)-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 7- (4-(3- (dimetilamino) -2,2-dimetilpropóxi) -2,3- difluorobenzil) -10- hidróxi- 6-metil- 8-oxo- N-(4- (trifluorometil)- 2-(6- (trifluorometil) pirimidin-4-il) fenil)-6,7-diazaespiro[4.5] dec-9-eno-9- carboxamida; 6-[[2,3-difluoro-4-[1-(2-metoxietil)azetidin-3-il]oxifenil] metil] -9-hidróxi-5-metil-7-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4- il]fenil]-5,6-diazaespiro[3.5]non-8-eno-8-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[4-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- penta-hidroxiexil]amino]-4-oxobutóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8- oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[metil-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- penta-hidroxiexil]amino]etóxi]etóxi]fenil]metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo- N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida; 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-[2-[2-[2-metoxietil(metil) amino]etóxi] etóxi] etóxi] etóxi] fenil] metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4- (trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro [4.5] dec-9-eno-9-carboxamida; ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]etanossulfônico; e ácido 2-[2-[2,3-difluoro-4-[[10-hidróxi-6-metil-8-oxo-9- [[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]fenil]carbamoil]-6,7- diazaespiro[4.5]dec-9-en-7-il]metil]fenóxi]etilamino]etanossulfônico; ou um sal dos mesmos.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 7-[[2,3-Difluoro-4-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etóxi]fenil] metil]-10-hidróxi-6-metil-8-oxo-N-[4-(trifluorometil)-2-[6-(trifluorometil) pirimidin-4-il]fenil]-6,7-diazaespiro[4.5]dec-9-eno-9-carboxamida, ou um sal do mesmo.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica, para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada de hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário, e falência renal crônica.
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