UA117574C2 - Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1 - Google Patents

Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1 Download PDF

Info

Publication number
UA117574C2
UA117574C2 UAA201506106A UAA201506106A UA117574C2 UA 117574 C2 UA117574 C2 UA 117574C2 UA A201506106 A UAA201506106 A UA A201506106A UA A201506106 A UAA201506106 A UA A201506106A UA 117574 C2 UA117574 C2 UA 117574C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyran
tetrahydro
methylthio
methyl
benzyl
Prior art date
Application number
UAA201506106A
Other languages
English (en)
Inventor
Кєннет Гордон Карсон
Ніколь Кетлін Гудвін
Брайс Олден Харрісон
Девід Брент Роулінс
Ерік Стробел
Брайан Замбровіч
Original Assignee
Лексікон Фармасьютікалз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лексікон Фармасьютікалз, Інк. filed Critical Лексікон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA117574C2 publication Critical patent/UA117574C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

У винаході розкриті інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1 (SGLT1), які включають їхні композиції, а також способи їх застосування для лікування захворювань і розладів, таких як діабет. Конкретні сполуки відповідають формулі (І), де різні замісники, що входять у формулу, розкриті в тексті заявки. EMBED ISISServer (І)

Description

1 Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується сполук, які можуть застосовуватися для інгібування натрій- залежного котранспортера глюкози (котранспортера натрій-глюкози 1, ЗОЇ Т1), композицій, що включають ці сполуки, а також способів їх застосування. 2 Передумови винаходу
Цукровий діабет 2 типу являє собою хронічне захворювання, яке характеризується гіперглікемією, викликаною виробленням глюкози печінкою, недостатньою секрецією інсуліну іМабо периферичною несприйнятливістю до інсуліну. В останні роки значні зусилля були спрямовані на виявлення шляхів лікування цього захворювання. Одним з відносно нових підходів є інгібування котранспортера натрій-глюкози (501 Т), що знижує рівні глюкози в крові за рахунок видалення глюкози з кровотоку.
У нормальному стані глюкоза плазми фільтрується нирковими клубочками й у здорових індивідуумів глюкоза піддається майже повній реабсорбції. Обегтеїег, М., еї аіІ., Огид Меїароїїзт
Оіврозйіоп 38(3): 405-414, 406(2010). Ця реабсорбція опосередковується двома натрій- залежними котранспортерами глюкози: 50111 і 501712. 5011 експресується в кишечнику, серці і нирках, тоді як 5012 експресується в першу чергу в проксимальних канальцях нефронів. Дивитися там же. Хоча були описані сполуки, які інгібують обидва транспортери, дослідження головним чином були сфокусовані на виявленні селективних інгібіторів ЗОЇ 12.
Частково це пояснюється даними про те, що дефектний транспортер 501 Т1 у кишечнику несе відповідальність за деякі розлади, пов'язані з порушенням абсорбції глюкози і галактози, і припущенням, що інгібування 501 Т1 могло б, отже, супроводжуватися неприйнятними небажаними явищами. Дивитися там же. Тому більшість інгібіторів 5ОІТ, які у даний час проходять клінічні випробування, зокрема дапагліфлозин, канагліфлозин і емпагліфлозин, є селективними інгібіторами 501 12.
Однак дані сучасних клінічних досліджень дають основу припустити, що інгібування ЗОЇ Т1 здатне принести користь крім тих результатів, які досягаються тільки за рахунок інгібування реабсорбції глюкози. Дивитися, наприклад, опубліковану патентну заявку на патент США Мо О5- 2011-0218159. Зокрема, вважається, що інгібування 501 Т1 може привести до підвищення рівнів глюкагон-подібного пептиду (СІ Р-1). Дивитися, наприклад, Могіуа, К., еї аіІ,, Ат У РвВувзіо|!
Зо Епаостіпо!ї Меїар 297: Е1358-Е1365 (2009). Ряд добре відомих лікарських засобів проти діабету, включаючи ситагліптин, вілдагліптин і саксагліптин діють за рахунок інгібування дипептидил пептидази ІМ (ОРР-4), який є ферментом, відповідальним за руйнування СІ Р-1.
З Суть винаходу
Даний винахід оснований на виявленні нових і потужних інгібіторів котранспортера натрій- глюкози 1 (ЗО Т1). Конкретні інгібітори за даним винаходом є селективними інгібіторами
ЗО Т1. Конкретні інгібітори мають низький системний вплив.
Даний винахід спрямований зокрема на композиції, які включають сполуки наведеної нижче формули, і способи, у яких застосовуються ці сполуки: (К3)р шле Х | Їй
Кк Кг
Кк; а також їх фармацевтично прийнятні солі, димери або тримери, де: Кі являє собою водень або необов'язково заміщені Сі-1о алкіл, Сі-5 циклоалкіл або 5-членний гетероцикл, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кід; кожний із фрагментів Кі незалежно являє собою аміно, складний ефір, амід, тіол, карбонову кислоту, ціано, галоген, гідрокси або необов'язково заміщені Сі-4 алкокси, Сі-5 циклоалкіл або 5-ч-ленний гетероцикл, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кв; кожний із фрагментів Кв незалежно являє собою С.-4 алкіл, галоген або гідроксил; п означає 0, 1 або 2; кожний із замісників Б» незалежно являє собою Е або ОК», де кожний із замісників Егд незалежно являє собою водень, С:-4залкіл або ацил; кожний із замісників Кз незалежно являє собою галоген, гідроксил, або необов'язково заміщені С:-іоалкіл або С:-оалкокси, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кзд; кожний із фрагментів Езд незалежно являє собою аміно, складний ефір, амід, тіол, карбонову кислоту, ціано, галоген, гідрокси або необов'язково заміщені Сі-алкокси, Сі-циклоалкіл або 5-членний гетероцикл, необов'язковими замісниками яких є один або кілька фрагментів Кзв; кожний із фрагментів Кзв незалежно являє собою Сз-залкіл, аміно, ціано, галоген або гідроксил; р означає 0, 1 або 2; кожний із замісників Кі незалежно являє собою Кал, -М(Нал)(Вав), «ОНалл, -ЗНал, -5(0)Над або -
З(О)2Нла; Нля являє собою необов'язково заміщені С.гоалкіл або 4-20-ланковий гетероалкіл, необов'язковими замісниками яких є один або кілька фрагментів Кс, і які необов'язково з'єднані з іншим фрагментом Кал з утворенням димеру або тримеру; фрагмент Кав являє собою водень або Кал; кожний із фрагментів Клас незалежно являє собою аміно, амідо, азо, карбоніл, карбоксил, ціано, форміл, гуанідино, галоген, гідроксил, імідо, іміно, ізотіоціанат, нітрил, нітро, нітрозо, нітрокси, оксо, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, тіал, тіоціанат, тіон, тіосечовину, сечовину або Хі, Х1-І 1-Х» або Х-І 1-Х2-І 2-Хз, де кожний із фрагментів Хі, Хг і Хз незалежно являє собою необов'язково заміщені С:-залкіл, Сі-єциклоалкіл, 5- або б--ленний гетероцикл або арил, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кар, і кожний із фрагментів І і Ї» незалежно являє собою необов'язково заміщені С.і-валкіл або 1-10-ч-ленний гетероалкіл, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Ра; кожний із фрагментів Ко незалежно являє собою Ка або Сі-валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома фрагментами Ка; кожний із фрагментів Клє незалежно являє собою аміно, амідо, азо, карбоніл, карбоксил, ціано, форміл, гуанідино, галоген, гідроксил, імідо, іміно, ізотіоціанат, нітрил, нітро, нітрозо, нітрокси, оксо, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, тіал, тіоціанат, тіон або сечовину; і т означає 1, 2 або 3.
Конкретні сполуки мають формулу: я Кз їй
С Об. А(О)п
Ов,
Й
Деякі зі сполук мають формулу
Кк. Кз ій во
Он
Крім того, даний винахід спрямований на фармацевтичні композиції, які включають сполуки, розкриті в даному винаході, а також способи їх застосування для лікування і/або стримування серцево-судинних захворювань і розладів, метаболічних захворювань і розладів, кишкових захворювань і розладів, а також деяких типів раку. 4. Короткий опис ілюстративного матеріалу
Деякі аспекти даного винаходу можна зрозуміти, звернувшись до ілюстративного матеріалу.
На Фіг. ТА показаний вплив п'яти сполук за даним винаходом, які вводяться в дозуванні 1,0
Зо мг/кг ("прк") один раз на добу протягом чотирьох днів, на рівні глюкози в крові самців мишей
С57/ВІКб у віці 18 тижнів після годівлі їх їжею, яка містить глюкозу, через шість годин після останньої дози. Площі під кривими для кожної тварини в експерименті показані на Фіг. 18.
На Фіг. 2 показаний вплив сполук на рівні ЇЇ Р-1 у плазмі порівняно з носієм для кожної миші.
На Фіг. З показаний вплив сполук на рівні глюкози в сліпій кишці мишей.
На Фіг. 4 показане дозозалежне зниження коливань рівня глюкози при введенні провокуючої дози глюкози через 15 годин після введення сполуки за даним винаходом. Сполуку вводили щодня протягом 22 днів самцям мишей ККау у віці 12 тижнів, які одержували корм зі вмістом жиру 45965.
На Фіг. 5А показаний вплив сполук на рівні НБАїс через 26 днів введення. На Фіг. 5В показана зміна рівнів НБАТс у мишей із дня 0 до дня 27.
На Фіг. 6 показана дія сполук на рівні 15 Р-1 у мишей після прийому їжі, після 29 днів введення. 5 Докладний опис винаходу
Даний винахід оснований на виявленні нових і потужних інгібіторів котранспортера натрій- глюкози 1 (5О1І 11). 5.1. Визначення
Якщо не зазначено інше, термін "алкіл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 20 (наприклад, від 1 до 10 або від 1 до 4) атомів вуглецю.
Алкільні фрагменти, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, називаються "нижчими алкілами".
Приклади алкільних груп включають, не обмежуючись перерахованими, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, т-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил і додецил. Циклоалкільні фрагменти можуть бути моноциклічними або мультициклічними, і їхні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і адамантил. Додаткові приклади алкільних фрагментів включають лінійні, розгалужені і/або циклічні фрагменти (наприклад, 1-етил-4-метил-циклогексил). Термін "алкіл" охоплює насичені вуглеводні, а також алкенільні й алкінільні фрагменти.
Якщо не зазначено інше, термін "арил" означає ароматичний цикл або ароматичну або частково ароматичну циклічну систему, яка складається з атомів вуглецю і водню. Арильний фрагмент може містити кілька циклів, зв'язаних або конденсованих один з одним. Конкретні арильні фрагменти включають від шести до дванадцяти циклічних атомів вуглецю й називаються "Св-і2 арилами". Приклади арильних фрагментів включають антраценіл, азуленіл, біфеніл, флуореніл, індан, інденіл, нафтил, фенантреніл, феніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і толіл.
Якщо не зазначено інше, термін "галоген" охоплює фтор, хлор, бром і йод.
Якщо не зазначено інше, термін "гетероалкіл" стосується алкільного фрагмента, у якому як мінімум один з атомів вуглецю замінений гетероатомом (наприклад, М, О або 5). Конкретними гетероалкільними фрагментами є фрагменти, що містять 1-4-атоми, 1-10-атомів і 4-20 атомів, де кількість атомів є кількістю атомів вуглецю або гетероатомів, що складають ланцюг (у даному випадку 1-4, 1-10 або 4-20, відповідно). Приклади гетероалкілів включають залишки ацетату, аміну, аміду і кетону.
Якщо не зазначено інше, термін "гетероарил" означає арильний фрагмент, у якому один з атомів вуглецю заміщений гетероатомом (наприклад, М, О або 5). Приклади включають акридиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензохіназолініл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, імідазоліл, індоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, фталазиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піримідил, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетразоліл, тіазоліл і триазиніл.
Якщо не зазначено інше, термін "гетероцикл" стосується ароматичного, частково ароматичного або неароматичного моно- або поліциклу або системи циклів, що складається з вуглецю, водню і як мінімум одного гетероатома (наприклад, М, О або 5). Гетероцикл може включати декілька (тобто два або більше) циклів, конденсованих або зв'язаних один з одним.
Гетероцикли включають гетероарили. Приклади гетероциклів включають бензо|1,3|діоксоліл, 2,3-дигідробензо|1,4|діоксиніл, цинолініл, фураніл, гідантоїніл, морфолініл, оксетаніл, оксираніл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиноніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл. (Іі валеролактаміл.
Якщо не зазначено інше, термін "місцево діючий" стосується сполук, що мають слабкий системний вплив. Конкретні місцево діючі сполуки мають максимальну концентрацію в плазмі (Стах) менше 250, 100, 50 або 10 нМ при пероральному введенні в дозуванні 10 мг/кг миші, щуру або людині. Системний вплив (наприклад, Стах) можна виміряти способами, добре відомими в техніці, зокрема рідинною хроматографією мас-спектрометрією.
Якщо не зазначено інше, терміни "стримування" і "пригнічення" охоплюють попередження рецидиву зазначеного захворювання або розладу в пацієнта що вже страждав на це захворювання або розлад, і/або продовження періоду часу, протягом якого пацієнт, що вже страждав на це захворювання або розлад, залишається в стані ремісії. Ці терміни охоплюють регулювання порога, розвитку і/або тривалості захворювання або розладу, або зміни характеру реакції пацієнта на захворювання або розлад.
Якщо не зазначено інше, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, зокрема неорганічних кислот і основ, і органічних кислот і основ. Придатні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають, не обмежуючись цим, солі металів, отримані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, отримані з лізину, М,М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (М-метилглюкаміну) і прокаїну.
Придатні нетоксичні кислоти включають, не обмежуючись цим, неорганічні й органічні кислоти, наприклад, оцтову, альгінову, антранілову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, мурашину, фумарову, фуранкарбонову, галактуронову, глюконову, бо глюкуронову, глутамінову, гліколеву, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну,
малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, слизову, азотну, памову, пантотенову, фенілоцтову, фосфорну, пропіонову, саліцилову, стеаринову, бурштинову, сульфанілову, сірчану, винну кислоти і п-толуолсульфонову кислоту. Конкретні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Приклади конкретних солей, таким чином, включають гідрохлориди і мезилати. Інші солі добре відомі в техніці. Дивитися, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасещшіїса! Зсіепсе5, 18? ва. (Маск Рибіївпіпа,
Еазіюоп РА: 1990) і Ретіпдіоп: Тпе бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпапгтасу, 19? ва. (Маск Рибіївпіпо,
Еавіоп РА: 1995).
Якщо не зазначено інше, терміни "запобігати", "запобігання" і "попередження" охоплюють дію, яка здійснюється перед тим, як пацієнт почав страждати на конкретне захворювання або розлад, і яка спрямована на пригнічення або зменшення важкості захворювання або розладу.
Іншими словами, ці терміни охоплюють профілактику.
Якщо не зазначено інше, "профілактично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для запобігання захворювання або стану, або одного або декількох симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом, або запобігання їх рецидивів. "Профілактично ефективна кількість" сполуки означає кількість терапевтичного агента, індивідуально або в комбінації з іншими агентами, що забезпечує профілактичну користь у запобіганні захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, що поліпшує загальну профілактичну дію або підсилює профілактичну ефективність іншого профілактичного агента.
Якщо не зазначено інше, термін "ІСво ЗІ Т1" являє собою ІСво сполуки, визначену за допомогою іп міго аналізу інгібування людського ЗОЇ Т1, описаного в прикладах нижче по тексту.
Якщо не зазначено інше, термін "інгібітор БОЇ Т1" стосується сполуки, що має значення ІСво
ЗО Т1 менше 100 нМ. Конкретні інгібітори 501 Т1 мають значення ІСзо ЗОЇ Т1 менше 50, 25 або 10 нм.
Якщо не зазначено інше, термін "ІСво ЗІ Т2" являє собою ІСво сполуки, визначену за допомогою іп міго аналізу інгібування людського 50112, описаного в прикладах нижче по тексту.
Зо Якщо не зазначено інше, термін "заміщений", який застосовується для опису хімічної структури або фрагмента, стосується похідного цієї структури або фрагмента, у якому один або кілька атомів водню заміщені атомами, хімічними фрагментами або функціональними групами, наприклад, але не обмежуючись тільки зазначеними, спиртовими, альдегідними, алкокси, алканоїлокси, алкоксикарбонілом, алкенілом, алкілом (наприклад, метилом, етилом, пропілом,
З5 т-бутилом), алкінілом, алкілкарбонілокси (-ОС(О)алкіл), амідом (-С(О)МН-алкіл- або - алкілМІНС(О)алкіл), амідинілом (-С(МН)МН-алкіл або -С(МА)МНг), аміно (первинними, вторинними і третинними аміногрупами, наприклад, алкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно), ароїлом, арилом, арилокси, азо, карбамоїлом (-МНО(О)О-алкіл- або -ОС(О)МН-алкіл), карбамілом (наприклад, СОМН»?, а також СОМН-алкіл, СОМН-арил і СОМН-арилалкіл), карбонілом, карбоксилом, карбоновою кислотою, ангідридом карбонової кислоти, хлорангідридом карбонової кислоти, ціано, складним ефіром, епоксидом, простим ефіром (наприклад, метокси, етокси), гуанідино, галогеном, галогеналкілом (наприклад, -ССіз, -СЕз, -
С(СЕгз)з), гетероалкілом, геміацеталем, іміном (первинним і вторинним), ізоціанатом, ізотіоціанатом, кетоном, нітрилом, нітро, киснем (тобто з утворенням оксо-групи), фосфодіефіром, сульфідом, сульфонамідо (наприклад, 5О2МНг), сульфоном, сульфонілом (включаючи алкілсульфоніл, арилсульфоніл і арилалкілсульфоніл), сульфоксидом, тіолом (наприклад, сульфгідрилом, тіоефіром) і сечовиною (-ЧМНСОМН-алкіл-). У конкретних варіантах здійснення, термін "заміщений" стосується похідного зазначеної структури або фрагмента, у якому один або кілька атомів водню заміщені спиртом, алкокси, алкілом (наприклад, метилом, етилом, пропілом, т-бутилом), амідом (-С(О)МН-алкіл- або -алкілМНС(О)алкіл), амідинілом (-
С(МН)МН-алкіл або -С(МР)МН»г), аміно (первинними, вторинними і третинними аміногрупами, наприклад, алкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно), арилом, карбамоїлом (-МНО(О)О-алкіл- або -ОС(О)МН-алкіл), карбамілом (наприклад, СОМН»:, а також СОМН-алкіл, СОМН-арил і СОМН- арилалкіл), галогеном, галогеналкілом (наприклад, -ССіз, -СЕз, -С(СЕз)з), гетероалкілом, іміном (первинним і вторинним), ізоціанатом, ізотіоціанатом, тіолом (наприклад, сульфгідрилом, тіоефіром) або сечовиною (-МНСОМН-алкіл-).
Якщо не зазначено інше, "терапевтично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для досягнення терапевтичної користі при лікуванні або стримуванні захворювання або стану, або для того, щоб відстрочити або мінімізувати один або кілька симптомів, бо пов'язаних із захворюванням або станом. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість терапевтичного агента, індивідуально або в комбінації з іншими способами лікування, що дозволяє одержати терапевтичну користь при лікуванні або стримуванні захворювання або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, що поліпшує загальний результат терапії, зменшує або усуває симптоми або причини захворювання або стану, або поліпшує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента.
Якщо не зазначено інше, терміни "лікувати" і "лікування" передбачають дію, яка відбувається в той час, коли пацієнт страждає на зазначене захворювання або розлад, і яка зменшує важкість захворювання або розладу, або стримує або сповільнює прогресування захворювання або розладу.
Якщо не зазначено інше, термін "включати" має такий же зміст, як і фраза "включати, але не обмежуватися", і термін "включає" має такий же зміст, як фраза "включає, але не обмежується".
Аналогічно, терміни "такий, як" або "наприклад" означають те ж, що і фраза "наприклад, але не обмежуючись цим".
Якщо не зазначено інше, один або кілька прикметників, що безпосередньо передують групі іменників, варто розуміти як такі, що стосуються кожного з іменників. Наприклад, фраза "необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил" має такий же зміст, як "необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил".
Потрібно зазначити, що хімічний фрагмент, який є частиною більш великої молекули, може бути описаний у тексті заявки з використанням найменування, що звичайно відповідає цьому фрагменту, коли він існує у вигляді окремої молекули, або найменування, яке звичайно присвоюється його радикалу. Наприклад, терміни "піридин" і "піридил" звичайно мають те саме значення, коли вони використовуються для опису фрагмента, приєднаного до інших хімічних фрагментів. Таким чином, дві фрази "ХОН, де Х означає піридил", і "ХОН, де Х означає піридин" мають однакове значення і стосуються піридин-2-олу, піридин-3-олу і піридин-4-олу.
Крім того, потрібно зазначити, що якщо стереохімія структури або частини структури не зазначена, наприклад, стовщеними або пунктирними лініями, варто розуміти, що зображена структура або частина структури охоплює всі просторові ізомери. Крім того, передбачається, що до будь-якого атома, показаного на малюнку з ненасиченими валентностями, приєднана достатня кількість атомів водню, щоб наситити ці валентності. Крім того, хімічні зв'язки,
Зо зображені однією суцільною лінією й однією паралельною пунктирною лінією, охоплюють як прості, так і подвійні (наприклад, ароматичні) зв'язки, якщо це допускає валентність атомів. 5.2. Сполуки
Даний винахід частково спрямований на композиції, які включають сполуки наведеної нижче формули і способи застосування цих сполук: (Кз)р
Від х | Ї ( 4)т І ро хо. Ге) (Оп дя! ко с ! а також їх фармацевтично прийнятні солі, димери або тримери, де: Кі являє собою водень або необов'язково заміщені Сі-1о алкіл, Сі-5 циклоалкіл або 5-членний гетероцикл, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кід; кожний із фрагментів Кі незалежно являє собою аміно, складний ефір, амід, тіол, карбонову кислоту, ціано, галоген, гідрокси або необов'язково заміщені Сі-4 алкокси, Сі-5 циклоалкіл або 5-ч-ленний гетероцикл, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кв; кожний із фрагментів Кв незалежно являє собою С.-4 алкіл, галоген або гідроксил; п означає 0, 1 або 2; кожний із замісників Б» незалежно являє собою Е або ОК», де кожний із замісників Егд незалежно являє собою водень, С:-4 алкіл або ацил; кожний із замісників Кз незалежно являє собою галоген, гідроксил, або необов'язково заміщені Сч-1о алкіл або С.і-о алкокси, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кзд; кожний із фрагментів Езд незалежно являє собою аміно, складний ефір, амід, тіол, карбонову кислоту, ціано, галоген, гідрокси або необов'язково заміщені Сі-4 алкокси, Сі-5 циклоалкіл або 5-ч-ленний гетероцикл, необов'язковими замісниками яких є один або кілька фрагментів Кзв; кожний із фрагментів Кзв
БО незалежно являє собою сС.-4 алкіл, аміно, ціано, галоген або гідроксил; р означає 0, 1 або 2; кожний із замісників Кі незалежно являє собою Кал, -М(Нал)(Вав), «ОНалл, -ЗНал, -5(0)Над або -
З(О)2Нла; Вал являє собою необов'язково заміщені С4го алкіл або 4-20-ланковий гетероалкіл, необов'язковими замісниками яких є один або кілька фрагментів Кс, і які необов'язково з'єднані з іншим фрагментом Кал з утворенням димеру або тримеру; фрагмент Кав являє собою водень або Кал; кожний із фрагментів Клас незалежно являє собою аміно, амідо, азо, карбоніл, карбоксил, ціано, форміл, гуанідино, галоген, гідроксил, імідо, іміно, ізотіоціанат, нітрил, нітро, нітрозо, нітрокси, оксо, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, тіал, тіоціанат, тіон, тіосечовину, сечовину або Хі, Х1-І 1-Х» або Х-І 1-Х2-І 2-Хз, де кожний із фрагментів Хі, Хг і Хз незалежно являє собою необов'язково заміщені С.-« алкіл, Сі-є циклоалкіл, 5- або б6-ч-ленний гетероцикл або арил, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Кар, і кожний із фрагментів І і Ї» незалежно являє собою необов'язково заміщені С:-є алкіл або 1-10-ч-ленний гетероалкіл, необов'язкові замісники яких являють собою один або кілька фрагментів Ра; кожний із фрагментів Као незалежно являє собою Ка або Сів алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома фрагментами Кає; кожний із фрагментів Клє незалежно являє собою аміно, амідо, азо, карбоніл, карбоксил, ціано, форміл, гуанідино, галоген, гідроксил, імідо, іміно, ізотіоціанат, нітрил, нітро, нітрозо, нітрокси, оксо, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, тіал, тіоціанат, тіон або сечовину; і т означає 1, 2 або 3.
Один з варіантів здійснення винаходу охоплює сполуки формули:
Кк, Кз їй
САТ, ОА (О)в шОщ
ОН»; і їх фармацевтично прийнятні солі. Конкретні сполуки мають формулу:
Кк з ій
СО, ОЗ во
Он ,
Що стосується наведених формул, конкретні сполуки за даним винаходом є мономерами.
Що стосується наведених формул, у конкретних сполуках за даним винаходом Кі являє собою необов'язково заміщений С.- алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл).
Що стосується наведених формул, у конкретних сполуках за даним винаходом п означає 0.
В інших сполуках п означає 1. В інших сполуках п означає 2.
Що стосується наведених формул, у конкретних сполуках за даним винаходом К»о являє собою ОКга. В одному з варіантів здійснення, як мінімум один із замісників Кгл являє собою водень. В одному з варіантів здійснення, як мінімум один із замісників Кол являє собою ацил.
Що стосується наведених формул, у конкретних сполуках за даним винаходом Кз являє собою необов'язково заміщений С.- алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл). В інших сполуках Кз означає галоген (наприклад, хлор). В інших сполуках Кз означає необов'язково заміщену С1-4 алкоксигрупу.
Що стосується наведених формул, у конкретних сполуках за даним винаходом р означає 1.
Що стосується наведених формул, у конкретних сполуках за даним винаходом Ка являє собою Кал. В інших сполуках К4 являє собою -ОНаллх. В одному з варіантів здійснення, Клд є необов'язково заміщеним Сало алкілом. В іншому варіанті здійснення, Клд є необов'язково заміщеним гетероалкілом з 4-10 атомами в ланцюзі. У конкретних варіантах здійснення
З5 винаходу, Клд являє собою: -Сі-ло алкіл-М(Нас)2; -Сі-о алкіл-М(Вас)С(О)Вас; -Сі-о алкіл-
С(О)М(Вас)г; -Сіло / алкіл-«С(О)М(Вас)-Совалкіл-С(О)Нас; -Сіло /-алкіл-С(О)М(Вас)-Со-валкіл-
С(ОМ(Вас)2;. -Сі-ло / алкіл-М(Вас)С(О)-Со-валкіл-М(Нас)г; або -Сі-о алкіл-М(ВНас)С(О)-Со-валкіл-
М(Вас)С(О) Вас.
Конкретні сполуки за даним винаходом є інгібіторами 5С1І 1, і їхнє значення ІСв5о 5, 1 складає менше 50, 25 або 10 нм.
Конкретні сполуки за даним винаходом роблять місцеву дію в кишечнику і мають низький системний вплив. Низький системний вплив може принести визначену вигоду, яка включає зменшення небажаних побічних ефектів і ослаблене інгібування 501 12.
Приклади низького системного впливу включають максимальну концентрацію (Стах) менше 3000 НМ при пероральному введенні мишам у дозуванні 150 мг/кг; Стах менше 500 нМ при пероральному введенні мишам у дозуванні 50 мг/кг; або Стах менше 100 нМ при пероральному введенні мишам у дозуванні 15 мг/кг. У конкретному варіанті здійснення винаходу, сполука за даним винаходом має концентрацію в плазмі Стах менше 250, 100, 50 або 10 нМ при пероральному введенні в дозуванні 10 мг/кг миші, щуру або людині. Системний вплив визначають шляхом вимірювання вмісту лікарської сполуки в плазмі з використанням рідинної хроматографії-мас-спектрометрії, тобто методики, добре відомої в техніці. 5.3. Синтез
Сполуки за даним винаходом можна одержувати способами, відомими в техніці, 3 використанням загальних і конкретних методик, описаних у тексті заявки, а також шляхом адаптації або модифікації цих методик, що може легко здійснити рядовий фахівець у даній галузі техніки.
На схемі 1 представлений один із загальних підходів, що застосовується для одержання визначеної підгрупи сполук за даним винаходом.
Схема 1 оо чно Вушй, ним вд од ! «й Де ГАЙ щей во і кт б ВН Коє а й ХВАККУ НН коду юнну у,
І ї Н вади од дод де і сде Є дае
Ве хв я че й ва Кат ша вики Сай ше й мово | Хв вки св отв ноту тов --я відн гг) ВМІННЯ; ВЕК; КЕКВ ї інасоуєквв я
Схема 2
НО, ше» Ма. ян на дм с А, МИ ден ов сг ке й :
Хивві Ба их ов ще самий К я ва, МНВве
Вій Кок ЯЩИК еВ х о "ж --
І ; 8 і ГАЙ ж хі ек о Ме -- ї й Кк зб ема
І й моб чвже добу оре і Оле ї ак
І
! ше
ЩА | бод п шк ан забою МВ жк, в о М ач
КО Т ет | я п нет й
В ОХ р вав аміди вн авіннечоюаНни. ГУД. їв знасртовані ак 5 Що стосується схем 1 і 2, загальна методика проведення реакції Хека з арилхлоридами описана нижче для конкретної сполуки, розкритої в прикладах: сі Ме Кк д Ме Ф т, в) еМе т, Ф) мЗМе
ХА 7 ХХ
АсО У ОАс АсО У СОдАс 7 Одес Одс
Для проведення реакції в мікрохвильову посудину поміщають (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4- хлорбензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (7, 1,0 еквівалент), олефін, що є субстратом реакції Хека (3,0 еквіваленти), Рагабаз (0,2 еквівалента), тетрафторборат три(трет-бутил/уфосфонію (0,8 еквівалента), дициклогексилметиламін (3,0 еквіваленти), і М-метилпіролідинон (0,1 М). Реакційну суміш нагрівають у мікрохвильовій печі при температурі 1602С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш фільтрують через целіт з надлишком ЕТОАс. Органічний шар промивають НгО, насиченим водним розчином Манзох і насиченим розчином солі. Отриманий продукт висушують Мд5О.4 і концентрують у вакуумі.
Флеш-хроматографія дозволяє одержати аддукт Хека.
Нижче показана загальна методика алкілування фенолу в контексті конкретної сполуки, розкритої в прикладах. но Ме д7-9 Ме
ЇХ ЇХ
АсО У Ос АсО У ОАс 33 ОАс Одес
Для проведення реакції до суміші (25,35,48,55,6Н)-2-(3-(4-гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (33,1 еквівалента) і КгСОз (5 еквівалентів) у ДМФА в атмосфері азоту додають алкілгалогенід (1,5 еквівалента). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім розбавляють ЕСО. Органічний шар промивають насиченим водним розчином МанНсСоОз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушують над Ма5О5, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують флеш-хроматографією на силікагелі.
Загальна методика одержання амідів із застосуванням НАТИ показана нижче:
В м М но е в" е
Ге) и, (Ф) «ЗМе (6) п, (0) хЗМе
ХХ ві ноу тон но? тон бн Он
Для проведення реакції субстрат, що є карбоновою кислотою (1 еквівалент), амін (1,5 еквівалента), НАТО (1,2 еквівалента) і СІРЕА (3 еквіваленти) змішують у СНзЗСМ (0,2 М) і перемішують протягом 1-16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином Мансоз і двічі екстрагують ЕІАс. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином солі, висушують Мд5О», фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують препаративною ВЕРХ, одержуючи бажану сполуку після ліофілізації.
Загальна методика нуклеофільного заміщення алкілмезилату аміном показана нижче:
В,
Ме М Ме
Меси в оо п, 20. «ВМе 2 о. «ЗМе
АХ ХХ
АсО У ОАс но ж оон
Одес Он
Для проведення реакції амін (2,5 еквівалента), каталітичну кількість йодиду натрію й алкілмезилат (1,0 еквівалент) нагрівають до 802С у суміші ізопропанол/СНзСМ (1:1 об'єм/об'єм).
Після повного перетворення реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють Меон і додають метоксид натрію. Зняття захисних ацетильних груп, як правило, завершується протягом 30 хвилин. Леткі компоненти видаляють у вакуумі, і неочищений залишок очищують препаративною ВЕРХ, одержуючи бажану сполуку після ліофілізації.
Загальна методика одержання сечовини з первинного аміну показана нижче: н
НОМ Ме Май Ме наго о. «Ме (в; нагоді О. хМе
ХХ ХХ
АсСО У СОАс но он
Одес он
Для проведення реакції до розчину алкіламіну (1 еквівалент) і 4-нітрофенілхлорформіату (1,2 еквівалента) у СНоСіІ» додають триєтиламін (1,4 еквівалента). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин і потім додають амін (К2МН, 1,4 еквівалента) і ОСІРЕА (1,5 еквівалента).
Реакційну суміш перемішують протягом 90 хвилин, потім розбавляють ЕАс, промивають насиченим водним розчином Мансо»з і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушують над МузО:, фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений залишок розбавляють Меон і додають метоксид натрію. Зняття захисної ацетильної групи як правило завершується протягом 30 хвилин. Леткі компоненти видаляють у вакуумі, і неочищений залишок очищують препаративною ВЕРХ, одержуючи бажану сполуку після ліофілізації.
Нижче показана загальна методика одержання гуанідину з первинного аміну: нН
Не Ме ей Ме
ТО, о. «ЗМе МН нашо о. «ЗМе у Оошшни ХХ
ДСОТ Одес но? У он
Одес Он
Зо Для проведення реакції до розчину алкіламіну (1 еквівалент 0,090 ммоль) і нітрату 3,5- диметил-1Н-піразол-1-карбоксимідаміду (3,6 еквівалентів) у СНзСМ додають ОІРЕА (4 еквіваленти). Реакційну суміш нагрівають до 702С протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у МеОН і обробляють метоксидом натрію протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищують препаративною ВЕРХ, одержуючи бажану сполуку після ліофілізації. 5.4. Способи застосування
Даний винахід охоплює способи лікування або стримування серцево-судинних захворювань і розладів, метаболічних захворювань і розладів, кишкових захворювань і розладів і деяких типів раку.
Один з варіантів здійснення даного винаходу охоплює способи лікування серцево-судинних або метаболічних захворювань або розладів, що включають введення пацієнту, якому це необхідно, безпечної й ефективної кількості інгібітору 501 Т1 за даним винаходом (наприклад, сполуки, розкритої в даній заявці). Конкретні серцево-судинні захворювання і розлади включають атеросклероз, серцево-судинні захворювання, застійну серцеву недостатність, діабет (1 і 2 типу), розлади, пов'язані зі згущенням крові (наприклад, гемохроматоз, справжню поліцитемію), гіперглікемію, гіпертонію, гіпомагнеземію, гіпонатріємію, ліпідні розлади, ожиріння, ниркову недостатність (наприклад, стадію 1, 2 або З ниркової недостатності) і синдром Х.
Конкретні пацієнти страждають або у них є ризик появи цукрового діабету 2 типу.
Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування або стримування синдрому подразненого кишечнику з перевагою запору (ІВ5-С) або хронічного запору в пацієнта, які включають введення пацієнту, якому це необхідно, безпечної й ефективної кількості інгібітору 501 Т1 за даним винаходом.
Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування або стримування раку в пацієнта, які включають введення пацієнту, якому це необхідно, безпечної й ефективної кількості інгібітору ЗОЇ Т1 за даним винаходом. Конкретними типами раку є такі захворювання, при яких ракові клітини демонструють підвищену експресію гена 50 Т. Дивитися, наприклад,
Само, М.В., єї аї., Ії. У. Епдосгііпоіоду, мої. 2010, апісіе ІЮО 205357. Приклади включають рак підшлункової залози і рак легень.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, сполуку за даним винаходом вводять разом з іншим лікарським засобом або фармакологічно активним інгредієнтом ("терапевтичним агентом"). У випадку лікування серцево-судинного або метаболічного захворювання або розладу приклади другого терапевтичного агента включають лікарські засоби, що, як відомо, застосовні для лікування таких захворювань, наприклад, антидіабетичні засоби; анти- гіперглікемічні засоби; гіполіподемічні засоби/засоби для зниження рівнів ліпідів; засоби проти ожиріння; засоби проти гіпертонії і засоби, які пригнічують апетит.
Ко) Приклади антидіабетичних засобів включають бісгуаніди (наприклад, метформін, фенформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбозу, міглітол), інсуліни (включаючи засоби, що підсилюють секрецію інсуліну, і засоби, що підсилюють сприйнятливість до інсуліну), меглітиніди (наприклад, репаглінід), сульфонілсечовини (наприклад, глімепірид, глібурид, гліклазид, хлорпропамід і гліпізид), комбінації бігуанід/глібурид (наприклад, глюкованс), триазолідиндіони (наприклад, троглітазон, розиглітазон і піоглітазон), агоністи РРАК-альфа, агоністи РРАК-гамма, подвійні агоністи РРАК альфа/гамма, інгібітори глікоген фосфорилази, інгібітори білка, який зв'язує жирні кислоти (аРг), глюкагон-подібний пептид-ї1 (СІ Р-1) або інші агоністи рецептора СІ Р-1, а також інгібітори дипептидил пептидази ІМ (ОРР-4).
Приклади меглітинідів включають натеглінід (Момагіі5) і КАО1229 (РЕ/Жівввеї).
Приклади тіазолідиндіонів включають МСС-555 компанії Міїзибізпі (розкритий у патенті США
Мо 5594016), І -262570 компанії СІахо-УеІсоте, енглітазон (СР-68722, Рії7ег), дарглітазон (СрР- 86325, Ріїгег), ізаглітазон (МІТ/)59), 9УТТ-501 (ЧРМТ/РШ), 1-895645 (МегсК), В8-119702 (Запкуо/ЛМм у), ММ-2344 (Ог.Кедау/км) або УМ-440 (Матапоисні).
Приклади агоністів РРАК-альфа, агоністів РРАК-гамма і подвійних агоністів РРАК альфа/гамма включають мураглітизар, пеліглітазар, АК-НОЗ9242 (Авіга/лепеса), суу-409544 (Сіахо-МЖеісоте), СМУ-501516 (Сіахо-МеІсоте), ККР297 (Куогіп МегсК), а також засоби, розкриті
Мигакаті єї аї, Оіаретез 47, 1841-1847 (1998), УМО 01/21602 і в патенті США Мо 6653314.
Приклади інгібіторів аР2 включають препарати, розкриті в заявці на патент США з порядковим номером 09/391053, поданій 7 вересня 1999, і заявці на патент США з порядковим номером 09/519079, поданій 6 березня 2000, у дозуваннях, зазначених у даній заявці.
Приклади інгібіторів ОРР-4 включають ситагліптин (Чапіцміаф), МегскК), вілдагліптин (СаїЇмив5Ф),
Момапів), саксагліптин (ОпдіугаФ, ВМ5-477118), лінагліптин (ВІ-1356), дутогліптин (РНХ1149Т), гемігліптин (С І їе Зсіепсе5), алогліптин (5УК-322, ТаКеда), засоби, розкриті в М/099/38501,
УМО99/46272, УМО99/67279 (РКОВІОЮКИС), УМО99/67278 (РКОВІООКИОС) і УУО99/61431 (РЕРОВІООВИОС), МУР-ЮРР72ВА ((1-Ц(Щ2-(5-ціанопіридин-2-іллуаміно|етилІаміно|ацетилі)і-2-ціано- (5)-піролідин) (Момагіі5), розкритий Нидпез еї аї, Віоспетівігу, 38 (36), 11597-11603, 1999, Т51- 225 (триптофіл-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-3-карбонова кислота (розкрита Матада еї аї,
Віоогд.5 Мед.Спет.І ен. 8 (1998) 1537-1540)), 2-ціанопіролідиди і 4-ціанопіролідиди, розкриті
АвПпмоп еї аї, Віоогу.4. Мед.Спет.І ей. мої. 6 Мо 22, рр 1163-1166 і 2745-2748 (1996), сполуки,
розкриті в заявці США з порядковим Мо 10/899641, МУО01/868603 і патенті США Мо 6395767 у дозуваннях, зазначених у наведених вище посиланнях.
Приклади анти-гіперглікемічних засобів включають глюкагон-подібний пептид-і! (СІ Р-1),
СІ Р-1(1-36б)амід, С Р-1(7-36)амід, С Р-1(7-37) (розкритий у патенті США Мо 5614492), ексенатид /(Атуїїп// Шу), м-315902 (Гу), ліраглутид (МомоМогаї5К), 2Р-10 (7ваїапа
Ріпаптасеціісаів А/5), СОС-1131 (Сопіиспет Іпс), а також сполуки, розкриті в УМО 03/033671.
Приклади гіполіпідемічних/лонижуючих рівні ліпідів засобів включають інгібітори МТР, інгібітори НМО СоА редуктази, інгібітори сквален синтетази, похідні фібринових кислот, інгібітори АСАТ, інгібітори ліпоксигенази, інгібітори абсорбції холестерину, інгібітори котранспортера Ма:"/жовчної кислоти, підвищуючі регулятори активності рецептора ОЇ, секвестранти жовчних кислот, інгібітори білка перенесення ефіру холестерину (наприклад,
СЕТР), такі, як СР-529414 (Рії?ег) і УТТ-705 (АКго5 РПпапта), а також нікотинову кислоту і її похідні.
Приклади інгібіторів МТР включають сполуки, розкриті в патенті США Мо 5595872, патенті
США Мо 5739135, патенті США Мо 5712279, патенті США Мо 5760246, патенті США Мо 5827875, патенті США Мо 5885983 і патенті США Мо 5962440.
Приклади інгібіторів НМО СоОоА редуктази включають мевастатин і споріднені сполуки, що розкриті в патенті США Мо 3983140, ловастатин (мевінолін) і споріднені сполуки, що розкриті в патенті США Мо 4231938, правастатин і споріднені сполуки, наприклад, розкриті в патенті США
Мо 4346227, симвастатин і споріднені сполуки, що розкриті в патентах США МоМо 4448784 і 4450171. Інші інгібітори НМО СоА редуктази, що можуть застосовуватися відповідно до даної заявки включають, але не обмежуючись перерахованими, флувастатин, розкритий у патенті
США Ме 5354772, цервістатин, розкритий у патентах США МоМо 5006530 і 5177080, аторвастатин, що розкритий у патентах США МоМо 4681893, 5273995, 5385929 і 5686104, атавастатин (нісвастатин компаній Міззап/запКуо (МК-104)), що розкритий у патенті США Мо 5011930, візастатин (5Ппіоподі-Авіга//епеса (20-4522)), що розкритий у патенті США Мо 5260440, і споріднені статини, розкриті в патенті США Мо 5753675, піразольні аналоги похідних мевалонолактону, що розкриті в патенті США Мо 4613610, інденові аналоги похідних мевалонолактону, що розкриті в заявці РСТ УМО 86/03488, 6-(2-(заміщені-пірол-1-іл)алкілі|піран-
Зо 2-они і їхні похідні, що розкриті в патенті США Мо 4647576, дихлорацетат 5С-45355 компанії зеагіе (похідне 3-заміщеної пентандіової кислоти), імідазольні аналоги мевалонолактону, що розкриті в заявці РСТ УМО 86/07054, похідні 3-карбокси-2-гідроксипропан фосфонової кислоти, що розкриті в патенті Франції Мо 2596393, похідні 2,3-дизаміщених піролу, фурану і тіофену, що розкриті в Європейській Патентній Заявці Мо 0221025, нафтильні аналоги мевалонолактону, що розкриті в патенті США Мо 4686237, октагідронафталіни, наприклад, розкриті в патенті США Мо 4499289, кетоаналоги мевіноліну (ловастатину), що розкриті в Європейській Патентній Заявці Мо 0142146 А2, і похідні хіноліну і піридину, що розкриті в патентах США МоМо 5506219 і 5691322.
Приклади гіполіпідемічних засобів включають правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин і 20-4522.
Приклади похідних фосфінової кислоти, застосовних для інгібування НМО СоА редуктази, включають сполуки, розкриті в ЗВ 2205837.
Приклади інгібіторів сквален синтетази включають а-фосфоно-сульфонати, розкриті в патенті США Мо 5712396, сполуки, розкриті ВіПег еї а!., У.Меа.Спет. 1988, Мо1І.31, Мо.10, рр 1869- 1871, зокрема ізопреноїд(фосфініл-метилуфосфонати, а також інші відомі інгібітори сквален синтетази, наприклад, розкриті в патентах США МоМо 4871721 і 4924024 і в ВіШШег, 5.А., еї аї.,
Ситепі Рнаптасеціїса! Оевідп, 2, 1-40 (1996).
Приклади інших інгібіторів сквален синтетази, що підходять для застосування разом зі сполуками за даним винаходом, включають пірофосфати терпеноїдів, розкриті в Р.Огії; ае
МопіеїІагпо еї аї., У.Мед.Спет., 1977, 20, 243-249, аналог А фарнезил дифосфату й аналоги пресквален пірофосфату (РБО-РР), що розкриті Согеу і Моїапіє, У.Ат.Спет.5обс. 1976, 98, 1291- 1293, фосфінілфосфати, описані МеосСіага, К.М. еї аї., У.А.С.5., 1987, 109, 5544, і циклопропани, описані Сарзоп, Т.І., Рі аїззегіайоп, Удипе, 1987, ОеріМей.Спет.О ої (Хай, АБзігасі, Таріє ої
Сопіепів, рр 16, 17, 40-43, 48-51, Зиттагу.
Приклади похідних фібринової кислоти, які можуть застосовуватися в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають фенофібрат, гемфіброзил, клофібрат, безафібрат, ципрофібрат, клинофібрат і т. п., пробукол і споріднені сполуки, що розкриті в патенті США Мо 3674836, де пробукол і гемфіброзил є переважними, секвестранти жовчних кислот, наприклад, холестирамін, колестипол і ОЕАЕ-Зерпадех (Зеспоїех, Роїїсехіде), а також ліпостабіл (ЕПопе-
Рошіепс), Еізаї Е-5050 (похідне М-заміщеного етаноламіну), іманіксил (НОЕ-402), бо тетрагідроліпстатин (ТНІ), істигмастанілфос-форилхолін (5РС, Коспе), аміноциклодекстрин
(Тапаре ЗеїуоКи), Аіпотоїо А.)-814 (похідне азулену), мелінамід (Зитйото), Запдол 58-035,
Атегісап Суапатій СІ -277082 і СІ -283546 (дизаміщені похідні сечовини), нікотинову кислоту, аципімокс, ацифран, неоміцин, п-аміносаліцилову кислоту, аспірин, похідні полі(діалілметиламіну), наприклад, розкриті в патенті США Мо 4759923, похідні четвертинного амонію, такі, як полі(хлорид діалілдиметиламонію) і іонени, наприклад, розкриті в патенті США
Мо 4027009, і інші відомі засоби, що сприяють зниженню рівня холестерину в сироватці крові.
Приклади інгібіторів АСАТ, що можуть застосовуватися в комбінації зі сполуками за даним винаходом, включають сполуки, розкриті в ЮОгид5 ої Ше Ешішге 24, 9-15 (1999), (авасиміб);
Місоїові еї аї!., Аїпегозсіеговів (Зпаппоп, геї). (1998), 137(1), 77-85; Сівеїїї, Сіапсапо, Сагаїомавс.
Огид Рем. (1998), 16(1), 16-30; тій, С., еї а!., Віоогд. Мед. Спет. Гей. (1996), 6(1), 47-50; Ктгаийзе еї аї., Едіюог5): Нийоо, НКобеп В., уг.; НоїПпдег, Маппітей А., Іпаттаїйоп: Медіаюгв Раїпжаув5 (1995), 173-98, Рибіїзнег: САС, Воса Наюп, Ріа.; 5іїзКоміс єї аіЇ., Сцт. Мед. Спет. (1994), 1(3), 2044-25; оці єї а). СНетігасіє: Огу. Спет. (1995), 8(6), 359-62 або 715-962 (Таївно
Ріпаптасецшііса! Со. Ца).
Приклади гіполіпідемічних засобів включають підвищуючі регулятори активності рецептора 02, наприклад, МО-700 (Таїзпо Ріагтасеціїса! Со. ЦО) і І М295427 (ЕЇїї І Шу).
Приклади інгібіторів абсорбції холестерину включають 5СН48461 (5спегіпд-Ріоцдни), а також сполуки, розкриті в Аї(пегозсіеговів 115, 45-63 (1995) і У.Меа.Спет. 41, 973 (1998).
Приклади інгібіторів ілеального котранспортера Ма:"/жовчної кислоти включають сполуки, що розкриті в Огидз5 ої Те Ешиге, 24, 425-430 (1999).
Приклади інгібіторів ліпоксигенази включають інгібітори 15-ліпоксигенази (15-І 9), наприклад, похідні бензімідазолу, що розкриті в МО 97/12615, інгібітори 15-ГО, розкриті в УМО 97/12613, ізотіазолони, що розкриті в УМО 96/38144 і інгібітори 15-І 0, що розкриті бепабонгу ві аї.,
Вий.).Рпаптасоїоду (1997) 120, 1199-1206 і Сопісеїї еї аї.,, Сиштепі Рпагтасеційса! ЮОезідп, 1999, 5, 11-20.
Приклади придатних протигіпертонічних засобів для застосування в комбінації зі сполуками за даним винаходом включають бета адреноблокатори, блокатори кальцієвого каналу (І -типу і
Т-типу, наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін і мібефрадил), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, етакринову кислоту, трикринафен, хлорталідон, фуросемід, музолімін, буметамід, триамтренен, амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, інгібітори АСЕ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квінаприл, раміприл, лізиноприл), антагоністи рецептора АТ-1 (наприклад, лорастан, ірбесартан, валсартан), антагоністи рецептора ЕТ (наприклад, ситаксентан, атрсентан і сполуки, розкриті в патентах США МоМо 5612359 і 6043265), подвійні антагоністи ЕТ/АЇЇ (наприклад, сполуки, розкриті в М/ЛО 00/01389), інгібітори нейтральної ендопептидази (МЕР), інгібітори вазопептидази (подвійні інгібітори МЕР-АСЕ) (наприклад, омапатрилат і гемопатрилат) і нітрати.
Приклади засобів проти ожиріння включають агоністи бета З адренорецепторів, інгібітори ліпази, інгібітори зворотного захоплення серотоніну (і дофаміну), препарати, що впливають на бета рецептор тиреоїдного гормону, агоністи 5НТос (наприклад, Агепа АРО-356); антагоністи
МСНЕ, наприклад, Зупаріїс ЗМАР-7941 і Такеда Т-226926, агоністи рецептора меланокортину (МСА), антагоністи рецептора меланін-концентруючого гормону (МОНЕ) (наприклад, зЗупаріїс
ЗМАР-7941 і Такеда Т-226926), модулятори рецептора галаніну, антагоністи орексину, агоністи
ССК, антагоністи МРУТ або МРУ5, модулятори МРУ2 і МРУ4, агоністи кортикотропін-рилізинг фактора, модулятори гістамінового рецептора-3 (НЗ), інгібітори 11-бета-Н5О-1, модулятори рецептора адинопектину, інгібітори зворотного захоплення або вивільняючі агенти моноамінів, модулятори циліарного нейротрофічного фактора (СМТЕ, наприклад, АХОКІМЕ компанії
Кедепегоп), ВОМЕ (нейротрофічного фактора головного мозку), лептину і рецептора лептину,
БО антагоністи канабіноїдного рецептора-1 (наприклад, 5К-141716 (Запоїї) або 5І М-319 (Зоїмау)), і/або засоби для зниження апетиту.
Приклади агоністів бета З адренорецепторів включають А.Ш)еб677 (ТаКеда/Оаїіппірроп), 750355 (МегсК) або СРЗ31648 (Ріїгег) або інші відомі агоністи бета З адренорецепторів, розкриті в патентах США МоМо 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 і 5488064.
Приклади інгібіторів ліпази включають орлістат і АТІ -962 (Аїігуте).
Приклади інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (і дофаміну) (або агоністів рецептора серотоніну) включають ВМТ-933 (Віомігит), сибутрамін, топірамат (опп5оп 8 доппзоп) і аксокін (Недепегоп).
Приклади сполук, що впливають на бета рецептор тиреоїдного гормону, включають ліганди тиреоїдного рецептора, наприклад, розкриті в УМО 97/21993 (О.Саї! ЗЕ), УМО 99/00353 (КагоВіо) і св98/284425 (КагоВіо).
Приклади інгібіторів зворотного захоплення моноамінів включають фенфлурамін, дексфенфлурамін, флувоксамін, флуоксетин, пароксетин, сертралін, хлорфентермін, клофорекс, клортермін, піцилорекс, сибутрамін, дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін і мазиндол.
Приклади засобів для зниження апетиту включають дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін і мазиндол. 5.5. Фармацевтичні склади
Даний винахід охоплює фармацевтичні композиції, які включають сполуки за даним винаходом, необов'язково в комбінації з одним або декількома іншими діючими інгредієнтами, наприклад, описаними вище в розділі 5.4.
Деякі фармацевтичні композиції являють собою дозовані лікарські форми, що підходять для перорального введення пацієнту. Дискретні дозовані форми, що підходять для перорального введення, включають таблетки (наприклад, таблетки для розжовування), каплети, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі дозовані форми містять заздалегідь визначені кількості діючих інгредієнтів і їх можна одержувати способами фармацевтики, добре відомими фахівцю в даній галузі техніки. Дивитися, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсіепсез, 181 ей. (Маск Рибіїбпіпо, Еавіоп РА: 1990).
Типові пероральні дозовані форми одержують ретельним змішуванням діючого інгредієнта(ів) з як мінімум одним ексципієнтом відповідно до традиційних методик одержання фармацевтичних складів. Завдяки легкості їхнього введення таблетки і капсули є найбільш переважними пероральними дозованими формами. Якщо це бажано, таблетки можуть бути покриті по стандартних методиках із застосуванням водних і неводних складів. Такі дозовані форми можна одержувати стандартними способами фармацевтики. Як правило, фармацевтичні композиції і дозовані форми одержують однорідним і ретельним змішуванням діючих інгредієнтів з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями або носіями обох цих типів, після чого, якщо це необхідно, продукту надають бажаний вид. У тверді дозовані форми можна вводити дезінтегруючі засоби для полегшення швидкого розчинення. Крім того, у склади можна включати змащувальні компоненти для полегшення виробництва дозованих форм (наприклад, таблеток).
Конкретні сполуки за даним винаходом можуть бути зв'язані з полімерами і/або гранулами, які можуть застосовуватися для точного регулювання їх доставки, метаболізму і/або активності.
Наприклад, деякі сполуки через фрагмент Кал можуть бути зв'язані з гранулами, призначеними для кишкової доставки пацієнтам.
Приклади 6.1. Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (7)
Ме о Ме о Ме о -- -- --» -- - иш6 1 (Фі Ку К
Вб 1 Вб 2 й в З а ме," но
А (0) лем ео кое п Ох Ме
ДК А -- С ХХ сі Ме но о АСОМ ТУ Ос АСОМ У ТОдс 5 б Оде 7 бАс
Одержання (5-бром-2-метилфеніл)(4-хлорфеніл)метанону (2) 2-Метил-4-бромбензойну кислоту (1, 26,0 г, 121 ммоль) і оксалілхлорид (13,2 мл, 152 ммоль) суспендували в 520 мл СНеоСі». По краплях додавали каталітичну кількість ОМАР (0,5 мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі, поки реакційна суміш не ставала гомогенною. Леткі компоненти видаляли у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли в 200 мл
СНесі» і додавали гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну (23,6 г, 242 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 02С і повільно додавали триеєтиламін (55 мл, 399 ммоль). По закінченні додавання триєтиламіну реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили 5095 насиченим водним розчином Манзо»з. Водний шар двічі екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі,
висушували над Маг5О:, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. Отриманий амід
Вейнреба (31,3 г, вихід -- 9995) використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Амід Вейнреба (31,3 г, 121 ммоль) змішували з 250 мл сухого ТГФ. При кімнатній температурі додавали 4-хлорфенілмагнійбромід (1М в ЕСО, 182 мл, 182 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин. Якщо реакція не завершувалася, додавали додаткові порції реактиву Гриньяра, поки РХМС не вказувала на завершення реакції. Реакційну суміш гасили сумішшю насичений водний розчин МНаСі/насичений розчин солі (1:1 м:м) і двічі екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над
Мао, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. (5-бром-2-метилфеніл)(4- хлорфеніл)метанон (2, 37,0 г, вихід -- 9995) використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б м.ч. 7,74 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 9У-8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН). ГХМС (СНА-СІ)
ІМАНІ-309.
Одержання 4-бром-2-(4-хлорбензил)-1-метилбензолу (3) (5-Бром-2-метилфеніл)(4-хлорфеніл)метанон (2, 37,0 г, 121 ммоль) і триетилсилан (77,3 мл, 484 ммоль) розчиняли в 300 мл СНЗСМ і охолоджували до 02С. Додавали ВЕзОєЇ» (91 мл, 726 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 602С протягом 2 годин. Для спостереження за ходом реакції використовували РХМС. По закінченні реакції реакційну суміш охолоджували до 02сС і гасили 500 мл насиченого водного розчину МанНнсСО»з. Водну фазу двічі екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні шари промивали НО і насиченим розчином солі, висушували над Ма»5Ох, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. Неочищений твердий залишок суспендували в 20956 ЕОАс/гексан і пропускали через шар оксиду кремнію для видалення залишків солей.
Концентрування фільтрату дозволяло одержати зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (22,0 г, вихід -- 6295). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 м.ч. 7,22 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (м, ЗН), 7,04 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,04 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,17 (с, ЗН). ХМС (СнНа-СІ) (МАНІ -295.
Одержання (3-(4А-хлорбензил)-4-метилфеніл)((За5,5А,65,бавб)-6-гідрокси-2, 2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4|11П1,3|діоксол-5-іл)метанону (4).
Зо До розчину ((За5,5Н,65,ба5)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофуро|2,3-4111,З)діоксол-5- ілуу морфоліно)метанону (25,3 г, 92,6 ммоль) у ТГФ (200 мл) в атмосфері азоту при 026 додавали трет-бутилмагній хлорид (1М в ТГФ, 100 мл, 100 ммоль). Цей розчин перемішували при 02С протягом 30 хвилин. У той же час розчин 4-бром-2-(4-хлорбензил)-1-метилбензолу (3, 32,9 г, 111,1 ммоль) у ТГФ (330 мл) в атмосфері азоту охолоджували до -782С. По краплях за допомогою шприца додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 48 мл, 120 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин. Розчин алкоксиду магнію по трубці додавали до розчину ариллітію при - 782С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -782С, давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 60 хв, гасили 500 мл 1:1 (об'єм:об'єм) суміші насичений водний розчин МНаСі/насичений розчин солі. Водний шар два рази екстрагували 300 мл ЕЮАбс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над
Маз5о»х, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок змішували з 100 мл ЕІОАс і нагрівали до розчинення більшої частини твердої речовини. Додавали 250 мл гексану і охолоджували колбу на крижаній бані протягом двох годин. Білий осад відокремлювали фільтруванням і промивали 2095 ЕІОАс/гексан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (26,09 г, вихід - 70905). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. 7,88 (дд, 4-78, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,05 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 6,08 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,28 (д, 9-28
Гц, 1ТН), 4,59 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 4,57 (т, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,06 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 2,30 (с,
ЗН), 1,37 (с, ЗН). МС (Е5-») МАНІ -403.
Одержання (За5,55,68,бав)-5-((5)-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)(гідрокси)метил)-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4|11,З|діоксол-б-олу (5) (3-(4-Хлорбензил)-4-метилфеніл)(За5,5А,65,баб)-6-гідрокси-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4111,З|діоксол-5-іл)уметанон (4, 26,1 г, 64,9 ммоль) і СесСіз-7НгО (29,0 г, 77,9 ммоль) суспендували в 520 мл Меон. Додавали боргідрид натрію (982 мг, 26,0 ммоль, розчинений у 10 мл їн водного розчину Маон) і реагенти повільно переходили в розчин протягом приблизно 5 хвилин. Додавали ще одну порцію 100 мг (2,6 ммоль) боргідриду натрію, щоб довести реакцію до кінця. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і гасили 500 мл насиченого водного розчину МНАСІ. Велику частину МеонН видаляли у вакуумі і залишок розбавляли сумішшю 1:1 (об'єм/об'єм) насичений водний розчин МНаСі/насичений розчин солі. бо Водний шар три рази екстрагували 500 мл ЕТАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над М95О54, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт застосовували в наступній стадії без додаткового очищення (26,2 г, вихід -- 58995, 510:1 а.г.).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б м.ч. 7,14-7,31 (м, 5Н), 7,04 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,04 (д, 9-3,8
Гц, 1Н), 5,24 (т, 9-34 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 4,14-4,21 (м, 2Н), 4,04 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 2,77 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 2,20-2,27 (м, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН). МС (Еб'ю) |(МАМНА -422.
Одержання (35,48,55,65)-6-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)тетрагідро-2 Н-піран-2,3,4,5- тетраїл тетраацетату (6) (За5,55,6А,бав)-5-(5)-(3-(4-Хлорбензил)-4-метилфеніл)гідрокси)метил)-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-411П1,З|діоксол-б-ол (5, 26,2 г, 64,8 ммоль) суспендували в 150 мл
НО ії 150 мл крижаної оцтової кислоти. Реакційну суміш нагрівали до 1002 протягом 7 годин.
Розчинники видаляли у вакуумі і неочищений залишок три рази піддавали азеотропному відгону з толуолом. Неочищений продукт поміщали у високий вакуум на ніч і потім використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Неочищену речовину розчиняли в 350 мл СНзСМ. Додавали триетиламін (57,5 мл, 414 ммоль) і оцтовий ангідрид (46,0 мл, 414 ммоль), і потім каталітичну кількість ОМАР (100 мгГг).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Приблизно 200 мл
СНа3СМ видаляли у вакуумі і залишок розбавляли 600 мл ЕАс. Органічний шар двічі промивали 50956 насиченим водним розчином МанНзоО»ї. Кислотні водні фракції піддавали зворотній екстракції 300 мл ЕІОАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Му950О5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок двічі піддавали азеотропному відгону з толуолом і один раз з гексаном, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді легко сипкої бежевої твердої речовини (34,0 г, вихід -- 9295, суміш «а і В аномерів).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,24 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,13-7,21 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,47 (д, 9У-3,5 Гц, 1На), 5,89 (д, 9У-8,3 Гц, 1НВ), 5,59 (т, 9У-9,8 Гц, 1Но), 5,37 (т, 9У-9,6 Гц, 1НВ), 5,23-5,31 (м, 1На-1 НВ), 5,19 (т, У-9,6 Гц, 1НВ), 5,14 (т, У-9,7 Гц, 1Но), 4,82 (д,
У-10,1 Гу, 1На), 4,51 (д, 9У-9,9 Гц, 1НВ), 3,94 (с, 2Н), 2,21 (с, ЗНа), 2,20 (с, ЗНо), 2,19 (с, ЗНВ), 2,11 (с, ЗНВ), 2,07 (с, ЗНВ), 2,06 (с, ЗНа), 2,04 (с, ЗНа), 2,03 (с, ЗНВ), 1,79 (с, ЗНо), 1,77 (с, ЗНВ).
Коо) МС (Ех) МАМНА|-550.
Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-3,4,5-триїл триацетату (7)
Триметилсиліл трифторметилсульфонат (19,7 мл, 108,5 ммоль) додавали до розчину (35,48,55,65)-6-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)тетрагідро-2Н-піран-2,3,4,5-тетраїл тетраацетату (6, 33,9 г, 63,8 ммоль) і тіосечовини (9,71 г, 128 ммоль) у 340 мл діоксану.
Реакційну суміш нагрівали до 802С протягом двох годин, і в цей момент РХМС аналіз показав, що реакція зупинилася. Додавали додаткову порцію ТМ5ОТІ (2 мл, 10,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 802С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Послідовно додавали метил йодид (11,9 мл, 191 ммоль) і потім ОІРЕА (55,6 мл, 319 ммоль), і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом 18 годин. Для гасіння реакційної суміші повільно додавали 500 мл НгО. Водний шар двічі екстрагували 300 мл ЕАс.
Об'єднані органічні фракції промивали насиченим водним розчином Манзох і насиченим розчином солі, висушували над Мд5О»5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений твердий залишок суспендували в 300 мл МеоОоН. Обробка ультразвуком приводила до осадження світло-бежевого осаду, який фільтрували і промивали холодним Меон. фільтрат концентрували, повторювали процедуру суспендування ще раз, поєднуючи продукт із першою порцією. Продукт виділяли у вигляді чистого бета аномера у вигляді світло-бежевої твердої речовини (20,4 г, вихід -- 609).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,24 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,00 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 5,34 (дд, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,21 (дд, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,53 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 4,39 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 3,86-4,00 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН). МС (Еб:ю) МАМНА|-538. 6.2. Одержання М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25,3Н8,4Н,55,6Н)- 3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)бутанаміду (11)
сі Ме Мео. буд Ме
С, о. «ЗМе КО, о. «ЗМе оч Коде оби оде 7 Одес 8 Одес
ТО, о. .вме 70 ро моб ово но ст оон 9 Одс 1о он он (о) и. ко. «ЗМе во 11 Он
Одержання (25,35,4Н,55,68)-2-(3-(4-((Е)-4-метоксі-4-оксобут-1-ен-1-іл)бензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (8).
У мікрохвильову посудину поміщали (25,35,4Н8,55,68)-2-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (7, 1,04 г, 2,0 ммоль), метил бут-5-еноат (600 мг, 6,0 ммоль), Рагабваз (183 мг, 0,20 ммоль), тетрафторборат три(трет-бутил)фосфонію (235 мг, 0,80 ммоль), дициклогексилметиламін (1,27 мл, 6,0 ммоль) і М-метилпіролідинон (10 мл). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 1602С протягом 20 хв. Реакційну суміш фільтрували через целіт із надлишком ЕОАс. Органічний шар промивали НО, насиченим водним розчином МанзоОї і насиченим розчином солі. Потім продукт висушували Мдзох і концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі (градієнт 10-5095 ЕАс/гексан) дозволяла одержати аддукт Хека 8 у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (700 мг, вихід -- 6095). У "Н ЯМР спектрі спостерігалися невеликі кількості ізомеризованого олефіну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,28-7,31 (м, 2Н), 6,97-7,19 (м, 5Н), 6,46 (д, 9-15,9 Гц, 1Н), 6,25 (дт, 9У-15,9, 7,1 Гу, 1Н), 5,33 (дд, У-9,6 Гц, 1Н), 5,21 (дд, У-9,6 Гц, 1Н), 5,12 (дд, У-9,6
Гц, 1Н), 4,52 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,87-4,01 (м, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,24 (дд, 9-71, 1,3 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН). МС (ЕбЗ-ю)
ІМАМНА|-602.
Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(4-метоксі-4-оксобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (9)
Розчиняли (25,35,4Н,55,68)-2-(3-(4-((Е)-4-метоксі-4-оксобут-1-ен-1-іл)бензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (8, 1,74 г, 3,0 ммоль) у суміші 1:11 (об'єм:об'єм) ТГФ/МеоОН. Додавали Ра/С (1095, вологий, 174 мг) і здійснювали гідрування при тиску 40 фунтів/кв.дюйм протягом З годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою спектроскопії "Н ЯМР. По закінченні взаємодії реакційну суміш фільтрували через целіт із надлишком МеонН. Видалення розчинників у вакуумі дозволяло одержати продукт у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (1,65 г, вихід -- 9490).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,07 (т, У-7,8 Гц, ЗН), 6,99 (д, У-8,1
Гц, 2Н), 5,33 (дд, У-9,6 Гц, 1Н), 5,21 (дд, У-29,6 Гц, 1Н), 5,12 (дд, У-9,6 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9У-29,9 Гу,
Зо 1Н), 4,39 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 3,85-4,00 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,61 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,33 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,93 (квінтет, У-7,6 Гц, 2Н), 1,75 (с, ЗН).
МС (Ех) ІМАМНА|-604.
Одержання /4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанової кислоти (10)
Розчиняли (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(4-метоксі-4-оксобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (9, 1,65 г, 2,81 ммоль) у суміші
МеонлГф/нго (25 мл, об'ємн.відн. 2:1:2). Додавали гідроксид літію (674 мг, 28,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш підкисляли до рН-1-2 насиченим водним розчином МанвОї. Кислий водний шар три рази екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Мо95зО»:, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт змішували з гексаном і упарювали на роторному випарнику, одержуючи продукт у вигляді білої сипкої твердої речовини (1,27 г, вихід -- 99965).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО - ав) 6 м.ч. 11,99 (с, 1Н), 6,96-7,16 (м, 7Н), 5,16 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,06 (д, У-4,3 Гц, 1Н), 4,82 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н), 4,32 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9-91 Гу, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,53 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,19 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,76 (квінтет, уУ-7,6 Гц, 2Н).
МС (Ех) МАМНА|-464.
Одержання /- М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)бутанаміду (11) 4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)феніл)/бутанову кислоту (10, 157 мг, 0,35 ммоль), гідрохлорид 2-аміно-2- метилпропанаміду (73 мг, 0,53 ммоль), НАТИи (161 мг, 0,42 ммоль) і ОІРЕА (0,15 мл, 1,06 ммоль) змішували в ДМФА (2 мл) і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСОз і двічі екстрагували ЕЮАСс.
Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували М4азбоз, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18
З0х100 мм, 5-10095 СНзСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв) і одержували зазначену в заголовку сполуку 11 після ліофілізації (75 мг, вихід -- 4095).
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 6,96-7,23 (м, 7Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,33-3,51 (м, ЗН), 2,59 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,20 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,87 (квінтет, уУ-7,6 Гц, 2Н), 1,45 (с, 6Н). МС (Еб'ю) МАНІ -531. 6.3. Одержання /М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)бутанаміду (12) он т ТОсо
А о п. 20. «ВМе юн 12 он
За методикою, яку застосовували для одержання аміду 11, і використовуючи гідрохлорид 2- аміно-2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-ілупропан-і1-ону, одержували продукт 12 у вигляді біс- форміату. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б м.ч. 8,40 (с, 2Н), 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,02-7,11 (м, 4Н), 4,39 (д, 3-9,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,74 (шир. с, 4Н), 3,34-3,52 (м, ЗН), 2,67 (т, У-4,6
Гц, 4Н), 2,60 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,88 (квінтет, У-7,5 Гц, 2Н), 1,44 (с, 6Н). МС (Е5З-» МАНІ -614.
Зо 6.4. Одержання /- М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)бутанаміду (13)
Ме он мету Ки Ме " ТОЮ, о. меМе обов 13 он
За методикою, яку застосовували для одержання аміду 11, і використовуючи гідрохлорид 2- аміно-2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-ілупропан-ї-ону, одержували продукт 13 у вигляді форміату. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б м.ч. 8,52 (с, 1Н), 7,12-7,21 (м, ЗН), 7,03-7,12 (м, 4Н), 4,39 (д, 3-9,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,51 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,33-3,47 (м, ЗН), 3,07 (т, 3-48 Гц, 2Н), 2,79 (с, 6Н), 2,60 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,22 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,88 (квінтет, У-7,5 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н). МС (Еб'ю) (МАНІ: -602. 6.5. Одержання (5,8,Н,5,А)-М,М'-(метилазанедіїл)біс(пропан-3,1-діїл))біс(4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)бутанаміду) (14)
Н Ме Н
Ме Мити М ит М Ме но" "он 14 нон он он
За методикою, яку застосовували для одержання аміду 11, ії використовуючи М1-(3- амінопропіл)-М1-метилпропан-1,3-діамін (0,5 еквівалента), одержували продукт 14 у вигляді форміату.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 8,50 (с, 1Н), 7,15 (кв., 9У-7,8 Гц, 6Н), 7,02-7,09 (м, 8Н), 4,38 (д, 9У-9,6 Гц, 2Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 2Н), 3,94 (с, 4Н), 3,34-3,51 (м, 6Н), 3,21 (т, У-6,6 Гц, 4Н), 2,86 (т, У-7,3 Гц, 4Н), 2,63 (с, ЗН), 2,57 (т, У-7,6 Гц, 4Н), 2,18 (т, У-7,6 Гц, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 2,14 (с,
ЄН), 1,88 (квінтет, У-7,6 Гц, 4Н), 1,82 (квінтет, У-7,3 Гц, 4Н). МС (Е5З- МАНІ -1002. 6.6. Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(5-амінопентил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (16) п, ів) лЗМе з, (Ф) «ЗМе моб ок об ово 7 ОАс 15 Одс п. 20. «ЗМе об од 0 16 ОАс
У мікрохвильову посудину поміщали (25,35,4Н8,55,68)-2-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (7, 520 мг, 1,0 ммоль), трет-бутил пент-4- ен-1-ілкарбамат (555 мг, 3,0 ммоль), Рагабаз (183 мг, 0,20 ммоль), тетрафторборат три(трет- бутилуфосфонію (232 мг, 0,80 ммоль), дициклогексилметиламін (0,64 мл, 3,0 ммоль) і М- метилпіролідинон (15 мл). Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 1602С протягом хв. Реакційну суміш фільтрували через целіт із надлишком ЕТАс. Органічний шар промивали Н2О, насиченим водним розчином МаНебОї і насиченим розчином солі. Потім продукт висушували М95О04 і концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі (градієнт 10-5095 ЕТОАс/гексан) дозволяла одержати аддукт Хека 15 у вигляді ясно-жовтої 20 твердої речовини (360 мг, вихід -- 5495).
Продукт реакції Хека (15, 360 мг, 0,63 ммоль) розчиняли в 10 мл Меон. Додавали Ра/С (1095, вологий, 100 мг) і здійснювали гідрування при тиску 50 фунтів/кв.дюйм протягом 4 годин.
По закінченні гідрування реакційну суміш фільтрували через целіт для видалення каталізатора і видаляли розчинник у вакуумі. Неочищений залишок змішували з 4 мл СНесСі» і додавали 2 мл
ТЕА. Після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і три рази екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Мо5О», фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку 16 (260 мг, вихід -- 85905).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 7,49 (шир. с, 1Н), 6,94-7,22 (м, 2Н), 5,37 (т, У-9,6 Гц, 2Н), 5,12 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 5,07 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,90 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,66 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,81-3,99 (м, 2Н), 2,62-2,80 (м, 4Н), 2,18 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,48-1,61 (м, 4Н), 1,28-1,34 (м, 2Н). МС (Е5З-у) (МАНІ -572. 6.7. Одержання (25,38,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(5-біс((5)-2,3- дигідроксипропіл)аміно)упентил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5- триолу (17) он но пе Ме цо ле МА, дн он ної тон 17 Он (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(5-амінопентил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-3,4,5-триїл триацетат (16, 75 мг, 0,13 ммоль) їі (Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- карбальдегід (26 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в 1 мл дихлоретану. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (55 мг, 0,26 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і водну фазу три рази екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма5О5, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі.
Неочищений залишок змішували з 1 мл НгО і 1 мл Меон. Додавали гідроксид літію (26 мг, 11 ммоль). Додавали 1 мл ТГФ для підвищення розчинності вихідної речовини. Через 16 годин реакційну суміш розбавляли НгО і три рази екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Мо5зО»:, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі.
Неочищений продукт розчиняли в 1 мл МеоОоН. Додавали ТЕА (1 мл) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин, причому після цього часу реакція протікала в незначному ступені. Додавали НгО (0,5 мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видаляли у вакуумі. Залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-10095 СНзСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи зазначену в заголовку сполуку 17 у вигляді біс-форміату після ліофілізації.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 8,50 (с, 2Н), 6,98-7,21 (м, 7Н), 4,39 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,87-4,01 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,47-3,62 (м, 4Н), 3,36-3,47 (м, ЗН), 3,02-3,25 (м,
АН), 3,20 (тд, У-13,6, 3,0 Гц, 2Н), 2,60 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,59-1,79 (м, 2Н), 1,67 (квінтет, У-7,6 Гц, 2Н), 1,39 (секст., У-71 Гц, 2Н). МС (Е5З-у МАНІ -594. 6.6. Одержання 2-метил-2-(3-(5-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)пентил)уреїдо)пропанаміду (18) в) лоша Ме
М ПЛ, дви но ц Он 18 бн
До розчину (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(5-амінопентил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (16, 100 мг, 0,18 ммоль) і 4-нітрофеніл хлорформіату (43 мг, 0,22 ммоль) у СНоСіг (4 мл) додавали триетиламін (35 мкл, 0,25 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин і потім додавали гідрохлорид 2-аміно-2- метилпропанаміду (17 мг, 0,25 ммоль) і БІРЕА (23 мкл, 0,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хв, потім розбавляли ЕТОАс, промивали насиченим водним розчином МаНсСО»з і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над
Ма5о», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий продукт обробляли МаОМе (50 мкл, 25 мас. 95 у Меон, 0,22 ммоль) у МЕОН (2 мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 10-7095 СНзСМ/10 мм водний розчин форміату
Зо амонію, 45 мл/хв), одержуючи 10 мг зазначеної в заголовку сполуки 18 у вигляді білої твердої речовини після ліофілізації.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 7,00-7,20 (м, 7Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,34-3,50 (м, ЗН), 3,06 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 2,57 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,53-1,67 (м, 2Н), 1,48 (квінтет, уУ-7,3 Гц, 2Н), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,34 (септ., У-7,3
Гц, 1Н). МС (Ез'ю) МАНІ -574. 6.9. Одержання 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)бутил)гуанідину (20) н
Нм Ме НМ. М Ме
ОО, вух Ія М, ден
АдсО т ОАс но у он 19 Одес 20 бн
Одержання (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(4-амінобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (19)
Синтез проводили за методикою, що застосовувалася для синтезу (25,35,48,55,68)-2-(3-(4- (5-амінопентил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (16), використовуючи трет-бутилбут-3-ен-1-ілкарбамат як реагент реакції Хека.
Одержання 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)бутил)гуанідину (20)
До розчину (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(4-амінобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (19, 50 мг, 0,090 ммоль) і нітрату 3,5- диметил-1Н-піразол-1-карбоксимідаміду (66 мг, 0,33 ммоль) у СНЗ-СМ додавали ОІРЕА (62 мкл, 0,35 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 702С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в МеонН і обробляли декількома краплями МаОМе (25 мас. 9; у МеонН) протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-4095 СНаСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи зазначену в заголовку сполуку 20 у вигляді форміату (22 мг, вихід -- ЗУ).
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») б м.ч. 8,55 (с, 1Н), 7,00-7,24 (м, 7Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-9,1 Гц, 1Н), 3,92-4,02 (м, 2Н), 3,34-3,51 (м, ЗН), 3,17 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,62 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,63-1,73 (м, 2Н), 1,59 (с, 2Н). МС (Евб'ю) МАНІ -474. 6.10. Одержання З-гідрокси-2,2-диметил-М-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5- тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)убензил)феніл)бутил)пропанаміду (21) н но КИЙ ме ів) С ХО ру 24 но Ні он
До розчину (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(4-амінобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (19, 55 мг, 0,10 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали 3-гідрокси-2,2-диметилпропанову кислоту (18 мг, 0,15 ммоль), НАТИ (57 мг, 0,15 ммоль) і ОІРЕА (52 мкл, 0,30 ммоль) і перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і двічі екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Мдбоха, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в Меон і обробляли декількома краплями МаОМе (25 мас. 95 у Меон) протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-4095 СНз3СМ/10
ММ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи зазначену в заголовку сполуку 21 у вигляді білої твердої речовини (22 мг, вихід -- 41965).
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 6,98-7,22 (м, 7Н), 4,39 (д, 9-96 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,90-3,99 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,35-3,46 (м, ЗН), 3,19 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,58 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,18-2,23 (м, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,60 (с, 2Н), 1,46-1,57 (м, 2Н), 1,11 (с, 6Н). МС (Еб-у МАНІ -532. 6.11. Одержання (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- ілламіно)бутил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу (24) сі Ме. но. Ме шОщ моб 7 Одес 22 Одес
Ме Ме Ф оо Фф п 20. «ЗМе оц 23 Одс
М Ме но об он 24 Он
Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(4-гідроксибутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (22).
Зо У 20-мл мікрохвильову посудину поміщали (25,35,4Н8,55,6Н8)-2-(3-(4-хлорбензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (7, 520 мг, 1,0 ммоль), 3- бутенол (0,26 мл, 3,0 ммоль), Рагараз (183 мг, 0,20 ммоль), тетрафторборат три(трет- бутил)уфосфонію (232 мг, 0,80 ммоль), дициклогексилметиламін (0,64 мл, 3,0 ммоль) і 10 мл М- метилпіролідинону. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 1602С протягом 20 хв.
Реакційну суміш фільтрували через целіт із надлишком Е(ОАс. Органічний шар промивали Нео, насиченим водним розчином Манзох і насиченим розчином солі. Потім продукт висушували
Ма5О і концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія (градієнт 10-8095 ЕЮАс/гексан) дозволяла одержати аддукт Хека (257 мг). Отриманий очищений продукт розчиняли в 5 мл 1:1
(об'єм/об'єм) суміші МЕОН/ТГФ. Додавали Ра/сС (1095, вологий, 26 мг) і піддавали дії водню при тиску 40 фунтів/кв.дюйм протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт з надлишком Месон і концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку 22 (247 мг, вихід -- 4490).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,09 (д, 9-81 Гц, 2Н), 6,95-7,06 (м,
ЗН), 5,33 (дд, У-9,6 Гц, 1Н), 5,20 (дд, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9У-9,7 Гу, 1Н), 4,52 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,93 (д, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,66 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 2,61 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,22 (с,
ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,56-1,64 (м, 2Н). МС (Еб-) (МАМНА-576.
Одержання (25,35,48,55,68)-2-(4-метил-3-(4-(4- ((метилсульфоніл)окси)бутил)бензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (23)
Метансульфонілхлорид (41 мкл, 0,53 ммоль) і триетиламін (80 мкл, 0,58 ммоль) додавали до розчину (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(4-гідроксибутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (22, 247 мг, 0,44 ммоль) у 5 мл СНеоСі; і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили Ін водної
НСІ. Водний шар два рази екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні фракції промивали НО і насиченим розчином солі, висушували Ма5О»:, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи продукт 23 (279 мг, вихід -- 9995), що використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,14 (с, 2Н), 7,02-7,11 (м, ЗН), 7,00 (д, У-7,8 Гц, 2Н), 5,33 (дд, У-9,6 Гц, 1Н), 5,21 (дд, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 4,39 (д, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,24 (т, У-6,1 Гц, 1Н), 3,93 (д, 9У-3,8 Гц, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,62 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,70-1,81 (м, 4Н). МС (Еб-ю) |(МАМНА| -654.
Одержання (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)аміно)бутил)бензил)- 4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу (24) 2-Аміно-2-метилпропан-1-ол (23 мг, 0,25 ммоль), каталітичну кількість йодиду натрію і (25,35,48,55,68)-2-(4-метил-3-(4-(4-(метилсульфоніл)окси)бутил)бензил)феніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (65 мг, 0,10 ммоль) нагрівали до 802С у 0,5
Зо мл суміші ізопропанол/СНазСМ (1:11 об'єм/об'єм) протягом 64 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 2 мл Мен і додавали Маоме (25 мас. 95 у Меон, 0,5 мл). Зняття ацетатного захисту завершувалося протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли у вакуумі і неочищений залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18
З0х100 мм, 5-10095 СНазСМ/10О мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи продукт у вигляді біс-форміату (17 мг, вихід -- 3495) після ліофілізації.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 8,53 (с, 2Н), 7,01-7,25 (м, 7Н), 4,39 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-9,1 Гц, 1Н), 3,90-4,02 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,35-3,48 (м, ЗН), 2,87-2,97 (м, 2Н), 2,65 (т, У-6,9
Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,59-1,78 (м, 4Н), 1,27 (с, 6Н). МС (Еб-ю) МАНІ -504. 6.12. Одержання (25,38,48,55,6Н)-2-(3-(4-(4-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2- ілламіно)бутил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу (25) но Н но М Ме. ної тон 25 бн
За тією ж методикою, яку застосовували для одержання аміну 24, і використовуючи 2-аміно- 2-(гідроксил-метил)пропан-1,3-діол, одержували продукт 25 у вигляді біс-форміату.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») б м.ч. 8,53 (с, 2Н), 6,98-7,23 (м, 7Н), 4,39 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,94-4,03 (м, 2Н), 3,69 (с, 6Н), 3,34-3,50 (м, ЗН), 3,03-3,13 (м, 2Н), 2,58-2,69 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,12-2,18 (м, ЗН), 1,70 (м, 4Н). (МАНІ -537. 6.13. Одержання 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)бутил)аміно)циклопентанкарбоксаміду (26) ще: ме во 26 Он
За тією ж методикою, яку застосовували для одержання аміну 24, і використовуючи 1- аміноциклопентанкарбоксамід, одержували продукт 26 у вигляді солі з 0,5 еквівалентами мурашиної кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б м.ч. 8,52 (с, 0,5Н, форміат), 6,98-7,22 (м, 7Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,91-4,01 (м, 2Н), 3,34-3,51 (м, ЗН), 2,50-2,68 (м, 4Н), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,10 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,73-1,87 (м, 6Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,58 (д, 9У-7,1 Гц, 2Н).
МС(ЕЗАМ АНІ -543. 6.14. Одержання 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)бутил)аміно)циклопентанкарбоксаміду (27)
Н но Ме (в) СО, о. хеМе
Он
За тією ж методикою, яку застосовували для одержання аміну 24, і використовуючи З3-аміно- 2,2-диметилпропанамід, одержували продукт 27 у вигляді солі з 1,5 еквівалентами мурашиної кислоти.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 6 м.ч. 8,52 (с, 1,5Н, форміат), 7,00-7,22 (м, 7Н), 4,39 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,35-3,52 (м, ЗН), 2,95-3,06 (м, 4Н), 2,65 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,64-1,78 (м, 4Н), 1,30 (с, 6Н). МС(Е5 МАНІ -531. 6.15. Одержання похідних тетразолу (30) і (31) сі Ме мс дО и Ф
Ф ли. жо. «ЗМе нт ОХ ЗМе обо ощ 7 Одес 28 бдс
Й) Ме нм моб 29 Одес ма Ме --і оо ТО, о. хЗМе с во у 30 5
Ме он
Ж Ме
М. З
ОО о. «ВМе
І і вОщш ме-М, о з бн
Одержання (25,35,4Н,55,68)-2-(3-(4-(Е)-3-ціанопроп-1-ен-1-іл)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (28)
У 5 мл мікрохвильову посудину поміщали (25,35,4Н8,55,6Н8)-2-(3-(4-хлорбензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (7, 208 мг, 0,40 ммоль), бут-
З-еннітрил (0,10 мл, 1,2 ммоль), Рагараз (37 мг, 0,040 ммоль), тетрафторборат три(трет- бутил)уфосфонію (46 мг, 0,16 ммоль), дициклогексилметиламін (0,25 мл, 1,2 ммоль) і 2 мл М- метилпіролідинону. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 1602 протягом 20 хв.
Реакційну суміш фільтрували через целіт із надлишком ЕАс. Органічний шар промивали НО, насиченим водним розчином Манзох і насиченим розчином солі. Потім продукт висушували
Ма5О: і концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографія (градієнт 10-8095 ЕЮАс/гексан) дозволяла одержати аддукт Хека (140 мг, вихід -- 6495).
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,02-7,09 (м, ЗН), 6,70 (дт, У-15,9, 1,6 Гц, 1Н), 6,01 (дт, 9У-15,8, 5,7 Гц, 1Н), 5,33 (т, 9У-9,3 Гц, 1Н), 5,21 (т, У-9,7 Гц, 1Н), 5,12 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,39 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 3,95 (д, У-3,5 Гц, 2Н), 3,28
(дд, 9У-5,8, 1,8 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН). МС(Е5)
ІМАМНА)-567.
Одержання /(25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(3-(-2Н-тетразол-5-іл)/пропіл)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (29) (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(Е)-3-ціанопроп-1-ен-1-іл)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (28, 140 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в 6 мл
Меон. Додавали Ра/С (1095, вологий, 14 мг) і піддавали дії водню при тиску 40 фунтів/кв. дюйм протягом 5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт із надлишком Меон і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (120 мг, вихід -- 8795) використовували без додаткового очищення. МС (Ез'ю) (МАМНА)-569. 60 мг продукту гідрування (0,108 ммоль) змішували з толуолом (1,1 мл, 0,1М). Додавали триметилсилілазид (43 мкл, 0,324 ммоль) і оксид дибутилолова (8 мг, 0,0324 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 902С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили НгО. Водний шар двічі екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Маг50О» і концентрували у вакуумі. Флеш- хроматографія на силікагелі (градієнт 5-8095 ЕАс/гексан, потім 1095 МеОнН/СНесСІіг) дозволяла одержати тетразол 29 (32 мг, вихід -- 5095). МС(ЕЗ-) |МАМНА| -597.
Одержання 2-(5-(3-(4-(2-метил-5(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)пропіл)-2Н-тетразол-2-іл)-1-(4-метилпіперазин-1-ілуетанону (30) і 2- (5-(3-(4-(2-метил-5(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-б6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)пропіл)-1 Н-тетразол-2-іл)-1-(4-метилпіперазин-1-іл)етанону (31) (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(3-(2Н-тетразол-5-іл)/пропіл)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (29, 32 мг, 0,0537 ммоль) змішували з 2- хлор-1-(4-метилпіперазин-1-іл)уетаноном (14 мг, 0,0644 моль) і триетиламіном (22 мкл, 0,161 ммоль) у 0,5 мл СНзЗСМ. Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 18 год., одержуючи суміш двох регіоїзомерів. Реакційну суміш розбавляли НгО, фільтрували й очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-10095 СНзСМ/10 мм водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв). Відбувався повний поділ регіоїзомерів. Залишки відповідних продуктів обробляли метоксидом натрію (0,10 мл, 25 мас. 95 у МеОнН) у МеОнН (2 мл) в атмосфері азоту
Зо протягом 30 хв. Реакційні суміші концентрували у вакуумі, очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-10095 СНазСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв) і піддавали ліофілізації, одержуючи регіоїзомери алкілованого тетразолу ЗО ї 31 (4,3 мгі 3,1 мг відповідно у вигляді біс-форміатів). Регіохімію підтверджували кореляціями в спектроскопії
МОЕ5У. 1,2-дизаміщений тетразол 30:
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 8,39 (с, 2Н, форміат), 7,01-7,21 (м, 8Н), 5,45 (с, 2Н), 4,39 (д, 9-96 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,60 (кв., У-4,8 Гц, 4Н), 3,33-3,50 (м, ЗН), 2,79 (т, У9-7,5 Гц, 2Н), 2,68 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 2,62 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 2,53 (т, 9-51 Гц, 2Н), 2,41 (с,
ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,09 (квінтет, У-7,6 Гц, 2Н). МС (Еб'ю) (МАНІ -611. 1,3-дизаміщений тетразол 31:
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 8,38 (с, 2Н), 6,99-7,20 (м, 7Н), 5,74 (с, 2Н), 4,38 (д, 9У-9,3
Гц, 1Н), 4,12 (д, У-9,1 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,65 (т, У-5,3 Гц, 4Н), 3,33-3,49 (м, ЗН), 2,88 (т, 9У-7,5
Гц, 2Н), 2,60-2,69 (м, 4Н), 2,57 (т, 9У-5,1 Гц, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,10-2,14 (м, ЗН), 2,07 (квінтет, У-7,3 Гц, 2Н). МС (Е5З-у МАНІ -611. 6.16. Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (37) в) он
Н Вг У сс У СТ шк и ДЮ -ОЮ 32 33 34
Впо. Ме но. Ме
СС КІ С, ОО. ,КОАс С о, «ЗзМе
Впо фі Ме ФІ ні о ооо мойічи Код 35 зв Одес 37 Одес
Одержання (4-(бензилокси)феніл)(5-бром-2-метилфеніл)метанолу (33)
До розчину 4-бензилоксибромбензолу (2,63 г, 10 ммоль) у ТГФ (50 мл) при -782С в атмосфері азоту повільно додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 4,4 мл, 11 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Повільно додавали 5-бром-2-метилбензальдегід (32, 1,99 г, 10 ммоль) у ТГФ (4 мл ї41 мл на промивання). Реакційній суміші давали повільно нагрітися приблизно до 02С протягом 2 годин, потім гасили насиченим водним розчином МНасІ, розбавляли ефіром, промивали Н2О і насиченим розчином солі, висушували над Мо95ох, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт 0-2595, ЕІОАс/гексан), одержуючи 3,12 г (вихід -- 8295) зазначеної в заголовку сполуки 33 у вигляді прозорого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,80 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,47 (м, 4Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 6,99 (д, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 5,89 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 102,12 (с, ЗН), 2,06 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н). МС (Е5З-») |ІМ-ОНІ-365, 367.
Одержання (4-(бензилокси)феніл)(5-бром-2-метилфеніл)метанолу (34).
До розчину (4-(бензилокси)феніл)(5-бром-2-метилфеніл)метанолу (33, 3,12 г, 8,2 ммоль) і триетилсилану (1,6 мл, 9,8 ммоль) у СНеСі» (40 мл) при 09С в атмосфері азоту повільно додавали ВЕзОЕї» (1,4 мл, 11,4 ммоль) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого гасили насиченим водним розчином МаНсоз і перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ефіром, промивали додатковою порцією насиченого водного розчину МаНСОз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над М9505, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт 0-1095 ЕЮАСс:гексан), одержуючи 2,71 г (вихід -- 9195) продукту у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,30-7,49 (м, 5Н), 7,27 (дд, У-8,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, у-2,0 Гц, 1Н), 6,98-7,09 (м, ЗН), 6,86-6,97 (м, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,19 (с, ЗН); МС (Еб-ю)
ІМаАМНа| -384, 386.
Одержання (3-(4-(бензилокси)бензил)-4-метилфеніл)(За5,5Н,65,бав)-6-гідрокси-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4111,3|діоксол-5-іл)метанону (35)
До розчину 2-(4-(бензилокси)бензил)-4-бром-1-метилбензолу (34, 2,71 г, 7,4 ммоль) у ТГФ (37 мл) в атмосфері азоту при -782С повільно додавали н-бутиллітій (3,3 мл 2,5М розчину в гексані, 8,1 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 30 хв. У той же час до розчину ((За5,58,65,баб5)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої2,3-4111,3|діоксол-5-
Зо іл)ууморфоліно)метанону (2,02 г, 7,4 ммоль) у ТГФ (37 мл) в атмосфері азоту при 0"С додавали трет-бутилмагнійхлорид (8,1 мл 1М розчину в ТГФ, 8,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв, потім повільно по трубці додавали розчин ариллітію при -782С. Реакційній суміші давали поступово нагрітися до кімнатної температури протягом З годин, потім гасили насиченим водним МНАСІ, розбавляли ЕАс, промивали НО і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Мо950О:5, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт 0-5095 ЕюЮАс/гексан), одержуючи 2,44 г (вихід -- 7095) продукту 35 у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,86 (дд, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,75-7,80 (м, 1Н), 7,27- 7,49 (м, 6Н), 7,04 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,86-6,96 (м, 2Н), 6,09 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,32 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,60 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 4,53-4,58 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,03 (д, 9-43 Гц, 1Н), 2,31 (с,
ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН); МС (Евб'ю) МАНІ -475.
Одержання /(35,4Н8,55,65)-6-(3-(4-(бензилокси)бензил)-4-метилфеніл)тетрагідро-2Н-піран- 2,3,4,5-тетраїл тетраацетату (36)
До розчину (3-(4-(бензилокси)бензил)-4-метилфеніл)(За5,5А,65,бавб)-6-гідрокси-2,2- диметилтетрагідрофурої(2,3-4|И1,3|діоксол-5-ілуметанону (35, 2,44 г, 5,1 ммоль) і СесСіз-7Нг2О (2,30 г, 6,2 ммоль) у МеОН при 02С повільно додавали боргідрид натрію (78 мг, 2,1 ммоль у 1 мл 1М водного розчину Маон). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв при 02С і 15 хв при кімнатній температурі, потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Реакційну суміш частково концентрували у вакуумі, розбавляли ЕОАс, промивали НгО і двічі насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Ма»5О»х і концентрували у вакуумі, одержуючи 2,4 г діолу у вигляді білої твердої речовини.
Отриманий продукт обробляли сумішшю 1:1 АСОН/Н2гО (20 мл) при 1002С в атмосфері азоту протягом 22 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі, двічі піддавали азеотропному відгону з толуолом і поміщали у високий вакуум.
Отриманий залишок разом з ОМАР (61 мг, 0,5 ммоль) розчиняли в СНесСі» (25 мл) в атмосфері азоту при 02С і додавали триєтиламін (6,2 мл, 45 ммоль) і потім оцтовий ангідрид (3,8 мл, 40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім гасили насиченим водним розчином МансСОз (60 мл), перемішували протягом 50 хв і двічі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, бо висушували над Мод5О5, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували флеш-
хроматографією на силікагелі (градієнт 0-5095, ЕІОАс/гексан), одержуючи 2,80 г (вихід -- 9095) суміші 1:11 св аномерів продукту 36 у вигляді білої піни.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,29-7,47 (м, 5Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,98 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,83-6,94 (м, 2Н), 6,46 (д, 9У-3,5 Гц, 0,5Н), 5,87 (д, 9У-8,3 Гц, 0,5Н), 5,57 (т, У-10,1
Гц, 0,5Н), 5,35 (т, У-9,6 Гц, 0,5Н), 5,21-5,30 (м, 1Н), 5,18 (т, 9У-9,6 Гц, 0,5Н), 5,12 (т, 9У-9,9 Гц, 0,5Н), 4,80 (д, 9У-10,1 Гу, 0,5Н), 4,48 (д, 9У-9,9 Гц, 0,5Н), 3,83-3,97 (м, 2Н), 2,21 (с, 1,5Н), 2,20 (с,
ЗН), 2,10 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н), 2,05 (с, 1,5Н), 2,03 (с, 1,5Н), 2,02 (с, 1,5Н), 1,76 (с, 1,5Н), 1,74 (с, 1,5Н); МС (Е5-у (МАМНА| -622.
Одержання (25,35,4Н8,55,68)-2-(3-(4-гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (37) (35,48,55,65)-6-(3-(4-(бензилокси)бензил)-4-метилфеніл)тетрагідро-2Н-піран-2,3,4,5-тетраїл тетраацетат (36, 5,29 г, 8,8 ммоль) гідрували над 1095 Ра/С (вміст вологи -- 5095) (0,93 г, 0,44 ммоль) у ТГФ (44 мл) воднем при атмосферному тиску протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт, концентрували у вакуумі, двічі піддавали азеотропному відгону з толуолом і поміщали у високий вакуум для ретельного висушування. Отриманий фенол використовували в наступній стадії без додаткового очищення. Його змішували з тіосечовиною (2,01 г, 26 ммоль) і розчиняли в діоксані (44 мл). Додавали ТМ5ОТІ (4,8 мл, 26 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом З годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали метилиодид (2,2 мл, 35 ммоль) і потім ОСІРЕА (12 мл, 70 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім гасили насиченим водним розчином
Манзох (150 мл), енергійно перемішували протягом 2 годин, розбавляли ЕІАс, промивали
Н2гО і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Моазоз, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (градієнт 0-5095 ЕОАс/гексан), одержуючи 3,88 г (вихід -- 8895) продукту 37 у вигляді білої піни.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,10-7,19 (м, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,94 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,68-6,77 (м, 2Н), 5,33 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 5,21 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 5,12 (т, 9У-9,6 Гу, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,52 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,82-3,96 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,10 (с,
ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН). МС (Еб'ю) |МАМНА-520. 6.17. Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(4-хлор-3-(4-гідроксибензил)феніл)-6-
Зо (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (38) но сі
СО, о. «ЗМе зв мочок
Одес
Фенол 38 одержували способом, аналогічним способу одержання (25,35,48,55,68)-2-(3-(4- гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (37).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,36 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,73-6,78 (м, 2Н), 5,32 (т, 9У-9,3 Гц, 1Н), 5,19 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 5,04 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 4,51 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,37 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 3,95-4,07 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗНУ; МС(ЕЗ У |(МАМНА-540. 6.18. Одержання М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензилуфенокси)бутанаміду (40) (в) но Ме до Кинио Ме
С, о. «ЗМе С, о. мЗМе з зоб че 39 Бош
ОАс он
Ме о о лою Ме оч М, нен но : он 40 Он
Одержання /4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-2-іл/убензил)фенокси)бутанової кислоти (39)
До суміші (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (37, 2,01 г, 4,0 ммоль) і К»СОз (2,76 г, 20 ммоль) у ДМФА (8 мл) в атмосфері азоту додавали метил 4-йодбутаноату (0,81 мл, 6,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім розбавляли ЕСО. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над М95О:, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт 0-5095 ЕАс/гексан), одержуючи 2,18 г (вихід -- 9095) складного ефіру у вигляді білої піни.
Отриману речовину обробляли ГіОН (29 мл, 1М водн., 29 ммоль) у МеОнН (14 мл) і ТГФф (29 мл) в атмосфері азоту при 602С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в 1М водний розчин Манзо»х і екстрагували ЕІЮАс. Органічний екстракт промивали НгО і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Ма5оО5а, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 1,71 г (вихід -- 10095) кислоти 39.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 7,10-7,21 (м, ЗН), 7,04 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,76-6,85 (м, 2Н), 4,38 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,97 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,34-3,50 (м, ЗН), 2,47 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,98-2,08 (м, 2Н); МС (Е5-) (МАНІ -461.
Одержання М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)фенокси)бутанаміду (40) 4-(4-(2-Метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензилуфенокси)бутанову кислоту (39, 1,47 г, 3, ммоль), 2-аміно-2-метил-1-(4- метилпіперазин-1-іл)пропан-1-он (1,07 г, 2НСЇІ сіль, 4,1 ммоль), НАТИи (1,45 г, 3,8 ммоль) і ОІРЕА (2,2 мл, 13 ммоль) змішували в СНзіСМ і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
До реакційної суміші додавали ОМАР (39 мг, 0,32 ммоль), ОІРЕА (3,3 мл, 19 ммоль) і оцтовий ангідрид (1,5 мл, 16 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім гасили насиченим водним розчином МансоОз, перемішували протягом 1 години і двічі екстрагували
КОАс. Змішані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над Мдзох, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (градієнт 2-1095 Меон/СНегсСіг), одержуючи 2,27 г (вихід -- 9495) триацетату у вигляді жовтої
Зо піни.
Отриману речовину обробляли метоксидом натрію (0,55 мл, 25 мас. 95 у МеОНн, 2,4 ммоль) у
Меон (30 мл) в атмосфері азоту протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували пропущенням через С18 (0-25-7595 Меон/нго) і ліофілізували, одержуючи 1,40 г (вихід -- 7495) зазначеної в заголовку сполуки 40 у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 7,09-7,21 (м, ЗН), 7,04 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 4,39 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,96 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,65 (шир. с, 4Н), 3,34-3,50 (м, ЗН), 2,39 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,34 (шир. с, 4Н), 2,203 (с, ЗН), 2,198 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,97-2,07 (м, 2Н), 1,42 (с, 6Н); МС (Еб-у) МАНІ: -630. 6.19. Одержання 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)бутанамідо)циклопентанкарбоксаміду (41) (в но лю Ме ол СО, о. «ЗМе во 41 он 4-(4-(2-Метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)фенокси)бутанову кислоту (39, 46 мг, 0,10 ммоль), 1-аміноциклопентанкарбоксамід (26 мг, 0,20 ммоль), НАТИи (57 мг, 0,15 ммоль) і ОІРЕА (52 мкл, 0,30 ммоль) змішували в ДМФА (0,5 мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли
ЕТОАс, промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над М9505, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриманий продукт очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 20-6095
СНазСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), і піддавали ліофілізації, одержуючи 35 мг (вихід -- 6195) аміду 41 у вигляді твердої білої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 7,10-7,19 (м, ЗН), 7,04 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,81 (м, У-8,6 Гц, 2Н), 4,39 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 3,96 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,34-3,50 (м,
ЗН), 2,41 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,12-2,22 (м, 8Н), 2,04 (квінтет, У-6,9 Гц, 2Н), 1,93 (дт, 9У-12,8, 5,1 Гц, 2Н), 1,64-1,75 (м, 4Н); МС (Еб-у МАНІ -573.
6.20. Одержання 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)/бензилуфенокси)-ІМ-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)бутанаміду (42) (в но. А ло са Фу н ро 42 НОбТт Тон
Он
За методикою, яку застосовували для синтезу аміду 41, і використовуючи 2-аміно-2- метилпропан-1-ол, одержували продукт 42.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 56 м.ч. 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-86 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 4,38 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 3,96 (т, 3-6,3 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,44 (т, 9-86 Гц, 1Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 2,35 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,13 (с,
ЗН), 1,96-2,08 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н); МС (Ев:ю) МАНІ -554. 6.21. Одержання 2-метил-2-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)ацетамідо)пропанаміду (43) (о) ню Ме Ф ол 70. х8Ме вОщ 43 бн
За методикою, яку застосовували для синтезу аміду 41, і використовуючи 2-аміно-2- метилпропанамід, одержували продукт 43.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 7,12-7,21 (м, ЗН), 7,09 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,86-6,94 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,35-3,50 (м, ЗН), 2,20 (с,
ЗН), 2,15 (с, ЗН), 1,55 (с, 6Н); МС (Еб'ю) МАНІ -519. 6.22. Одержання /1-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)- 3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феноксі)етил)сечовини (45) но. Ме Н м7-о Ме
АсО т ОАс АсО Ж ОАс 3 Вде ч Одс (о) но. МА пило Ме г ня оч но тон т бн
Одержання (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(2-аміноетокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (44). (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-Гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран- 3,4,5-триїл триацетат (37, 0,50 г, 1,0 ммоль), трет-бутил(2-брометил)карбамат (0,62 г, 3,0 ммоль) і КгСОз (0,64 г, 5,0 ммоль) змішували в ДМФА (2 мл) в атмосфері азоту і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Додавали додаткову порцію трет-бутил(2- брометил)карбамату (0,62 г, 3,0 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ще трьох днів. Реакційну суміш розбавляли ЕБО, промивали насиченим водним розчином Мансоз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Мод5О», фільтрували і
Зо концентрували у вакуумі. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (градієнт 0-50905
ЕОАс/гексан), одержуючи 0,37 г (вихід -- 5895) алкілованого продукту у вигляді білої піни.
Частину отриманої речовини (0,34 г, 0,53 ммоль) обробляли ТЕА (0,5 мл) у СНесСі» (4,5 мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розбавляли
ЕТОАс, промивали насиченим водним розчином МанНсСОз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Мд5оО»х і концентрували у вакуумі, одержуючи 0,30 г (вихід -- 10095) аміну 44 у вигляді бежевої піни.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 5,33 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 5,21 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,11 (т, У-9,7 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-9,9
Гц, 1Н), 4,38 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 4,03 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 3,84-3,95 (м, 2Н), 3,16 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗНУ; МС(ЕЗ У (МАНІ -546.
Одержання 1-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)убензил)феноксі)етил)сечовини (45)
До розчину (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(2-аміноетокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (44, 55 мг, 0,10 ммоль) і 4-нітрофеніл хлорформіату (24 мг, 0,12 ммоль) у СНоСі2 (1 мл) додавали триетиламін (19 мкл, 0,14 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин і потім додавали 2-аміно-2-метилпропан-1-ол (19 мкл, 0,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хв, потім розбавляли ЕОАСс, промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Отриману речовину обробляли метоксидом натрію (23 мкл, 25 мас. 95 у МеОНн, 0,10 ммоль) у Меон (1 мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 10-7095 СНзСМ/10 мм водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи 21 мг (вихід -- 4095) сечовини 45 у вигляді твердої білої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 м.ч. 7,10-7,19 (м, ЗН), 7,04 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 4,38 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 3,95 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,33- 3,49 (м, 5Н), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,24 (с, 6Н); МС (Ез:у МАНІ -535. 6.23. Одержання 1-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)етил)гуанідину (46)
Мн нини Ме й ех о. кЗМе обо 46 Он
До розчину (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(2-аміноетокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (44, 31 мг, 0,057 ммоль) і нітрату 3,5- диметил-1Н-піразол-1-карбоксимідаміду (23 мг, 0,11 ммоль) у СНЗ-СМ додавали ОІРЕА (30 мкл, 0,17 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 602С протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в Меон і обробляли декількома краплями МаОМе (25 мас. 95 у МеонН) протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм,
Зо 5-4095 СНзСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи сечовину 46 (9 мг, вихід -- 3495) у вигляді форміату.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 7,11-7,20 (м, ЗН), 7,07 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,81-6,89 (м, 2Н), 4,39 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гу, 1Н), 4,08 (т, У-4,9 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,58 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 3,34-3,48 (м, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); МС (Еб'ю) МАНІ -462. 6.24. Одержання (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- ілламіно)упропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу (49) но. Ме ВПО. нумо. Ме.
Ме» М, вен
АсО у ОАс дсО ц ОАс з Ос ч бас н
МБО ин О Ме М иняюнО Ме 48 моб Моль 49 обо
Одес он
Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(3-(бензилокси)пропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (47) (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-Гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран- 3,4,5-триїл триацетат (37, 2,01 г, 4,0 ммоль), ((3-бромпропокси)метил)бензол (1,41 мл, 8,0 ммоль), ВигМі (148 мг, 0,40 ммоль) і К»СбОз (2,76 г, 20 ммоль) змішували в ДМФА (8 мл) в атмосфері азоту і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли ЕСО, промивали насиченим водним розчином Мансоз і насиченим розчином солі
(зі зворотною екстракцією), висушували над Моа5О», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (градієнт 0-5095 Е(Ас/гексан), одержуючи алкілований продукт 47 у вигляді склоподібної твердої речовини (2,36 г, вихід -- 9195).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,28-7,36 (м, 5Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,97 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,77-6,84 (м, 2Н), 5,33 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 5,21 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,12 (т, 9У-9,6 Гу, 1Н), 4,48-4,54 (м, ЗН), 4,38 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 4,06 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,83-3,96 (м, 2Н), 3,66 (т, 9У-6,2
Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН) 2,04-2,12 (м, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН); МС(ЕБ ю)
ІМ-АМНА|-668.
Одержання (25,35,48,55,68)-2-(4-метил-3-(4-(3- ((метилсульфоніл)окси)пропокси)бензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (48) (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(3-"(Бензилокси)пропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (47, 2,36 г, 3,6 ммоль) гідрували над 1090
Ра/С (вміст вологи 5095, 0,38 г, 0,18 ммоль) у ТГФ (36 мл) воднем при атмосферному тиску протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (градієнт 0-7095 Е(Ас/гексан), одержуючи відповідний спирт у вигляді білої твердої речовини (1,90 г, вихід -- 9395).
Отриманий продукт розчиняли в СНесСі» (34 мл) в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (0,61 мл, 4,4 ммоль) і потім метансульфонілхлорид (0,32 мл, 4,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Потім її розбавляли ЕІОАс, промивали 1М водним розчином
НОЇ, НгО і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Мазох, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи мезилат 48 у вигляді білої піни (2,20 г, вихід - 10096).
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,99 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 5,33 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 5,21 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,12 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-9,9
Гц, 1Н), 4,45 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 4,39 (д, У-9,9 Гц, 1Н), 4,06 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 3,83-3,96 (м, 2Н), 3,00 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,01 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН); МС(ЕБ к)
ІМ-ААМНА|-656.
Одержання (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-
Зо ілламіно)упропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу (49) (25,35,48,55,68)-2-(4-Метил-3-(4-(3-(метилсульфоніл)окси)пропокси)бензил)феніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (48, 1,23 г, 1,9 ммоль) їі 2-аміно-2- метилпропан-1-ол (0,52 г, 5,8 ммоль) розчиняли в ізопропіловому спирті (3,9 мл) і СНзСМ (3,9 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали протягом ночі при 902С, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суміш розбавляли ЕІАс, промивали насиченим водним розчином МаНсСО»з і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над
Ма5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (градієнт 0-1095 ПО МНАОН/МеоНІСНесСІг), одержуючи 1,04 г захищеного цукру у вигляді твердої речовини білого кольору.
Отриману речовину розчиняли в Мен (16 мл) в атмосфері азоту й обробляли МаОМе (0,19 мл, 25 мас. 956 у МеОн, 0,8 ммоль) протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищували пропущенням через С18 (0-25-8095 Меон/Нго). Потім отриманий продукт очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х250 мм, 5-8095 СНзСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), розчиняли в Нео і ліофілізували, одержуючи форміат аміноспирту 49 у вигляді білої твердої речовини (710 мг, вихід -- 6895).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 м.ч. 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,07 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,86 (м, У-8,6 Гц, 2Н), 4,39 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 4,06-4,15 (м, ЗН), 3,88-3,98 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,34-3,50 (м, ЗН), 3,18 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,08-2,18 (м, 2Н), 1,32 (с, 6Н); МС (ЕзЗ-у МАНІ -506. 6.25. Одержання (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(3-((3-(диметиламіно)-2,2- диметилпропіл)аміно)пропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5- триолу (50) ев о. «ЗМе во 50 Он (25,35,48,55,68)-2-(4-Метил-3-(4-(3-(метилсульфоніл)окси)пропокси)бензил)феніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (48, 1,28 г, 2,0 ммоль) і М'М2,2- тетраметилпропан-1,3-діамін (0,64 мл, 4,0 ммоль) розчиняли в ізопропіловому спирті (4 мл) і
СНзІСМ (4 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали протягом ночі при 902С і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали Меон (8 мл) і метоксид натрію (0,69 мл, 25 мас. до у МеонН, 3,0 ммоль), перемішували реакційну суміш протягом 2 годин, потім нейтралізували оцтовою кислотою і концентрували у вакуумі. Залишок двічі очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х250 мм, 5-6095 СНзСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв і колонка С18 30х100 мм, 5-9295 Меон/нго (з 0,195 мурашиної кислоти), 45 мл/хв) і піддавали ліофілізації, одержуючи форміат продукту 50 у вигляді білої твердої речовини (0,52 г, вихід -- 4495).
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б м.ч. 7,11-7,20 (м, ЗН), 7,08 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,86 (д, 9У-8,6 Гц, 10. 2Н), 4,39 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,08-4,15 (м, ЗН), 3,94 (с, 2Н), 3,34-3,49 (м, ЗН), 3,20 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,04 (с, 2Н), 2,62 (с, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,19 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН) 2,10-2,18 (м, 2Н), 1,05 (с, 6Н); МС (Еб-) (МАНІ -547. 6.26. Одержання /-2,2-диметил-3-((3-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)пропіл)аміно)пропанаміду (51) ли Ме во 7 бн
Застосовуючи методику, аналогічну методиці одержання аміну 50, і використовуючи З3-аміно- 2,2-диметилпропанамід, одержували продукт 51. Отриманий продукт очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-6095 СНзСМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв) і піддавали ліофілізації, одержуючи форміат продукту у вигляді твердої білої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 м.ч. 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,06 (д, 9-81 Гц, 2Н), 6,88 (м, У-8,3 Гц, 2Н), 4,39 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,05-4,16 (м, ЗН), 3,94 (с, 2Н), 3,35-3,53 (м, ЗН), 3,23 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,16-2,24 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,33 (с, 6Н); МС (Ез:») МАНІ -533. 6.27. Одержання 1-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)етил)іаміно)циклопентанкарбоксаміду (52)
НМ. зд лю Ме ол А, ан но? тон 52 ВН
Застосовуючи методику, аналогічну методиці одержання аміну 50, і використовуючи 1- аміноциклопентанкарбоксамід, одержували продукт 52.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 м.ч. 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,06 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,85 (м, У-8,6 Гц, 2Н), 4,39 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, У-9,3 Гц, 1Н), 4,06 (т, У-4,9 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,34-3,54 (м,
ЗН), 2,92 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,06-2,13 (м, 2Н), 1,75-1,83 (м, 6Н); МС(ЕЗ к)
ІМАНІ-531. 6.28. Одержання (25,38,4Н8,55,6Н8)-2-(3-(4-(2,3-дигідропропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу (53) он но. Ко Ме
С, О. «ЗМе во 53 бн
До розчину (25,35,4Н8,55,6Н8)-2-(3-(4-гідроксибензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-3,4,5-триїл ацетату (37, 50 мг, 0,10 ммоль) у ЕЮН (1 мл) в атмосфері азоту додавали триєтиламін (1,4 мкл, 0,010 ммоль) і гліцидол (10 мкл, 0,15 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом ночі, потім повторно додавали порції триетиламіну і гліцидолу і нагрівали при 902С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕІОАСс, промивали насиченим водним розчином Мансоз і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували у вакуумі.
Матеріал двічі очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 20-6095 СНз3СМ/10 мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв) і піддавали ліофілізації, одержуючи діол 53 у вигляді
Зо білої твердої речовини (12 мг, вихід -- 27965). "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б м.ч. 7,10-7,19 (м,
ЗН), 7,05 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,81-6,88 (м, 2Н), 4,39 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-91 Гц, 1Н), 3,89- 4,05 (м, 5Н), 3,59-3,71 (м, 2Н), 3,35-3,49 (м, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗНУ; МС(Е5 У |(МАМНЯА| -468. 6.29. Синтез 2-аміно-2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)упропан-1-ону (55) в) в) но од во сиди ме" 54 55 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропанову кислоту (Вос-АЇБ-ОН, 54, 10,0 г, 49,2 моль), ЕОС-НСЇІ (11,3 г, 59,0 ммоль), НОВІ (9,97 г, 73,8 ммоль) і ОСІРЕА (25,6 мл, 148 ммоль) перемішували в 250 мл ТГФ до повного розчинення усіх твердих речовин. Додавали М- метилпіперазин (10,9 мл, 98,4 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розбавляли 300 мл ЕЮАс і двічі промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз. Потім органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над М950»5, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. Неочищений продукт розчиняли в 300 мл СНзЗСМ. Протягом 10 хвилин додавали НС (4н у діоксані, 49 мл, 196 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 8 год., і за зазначений час продукт утворювався білий осад. Продукт фільтрували, промивали СНосСі» і висушували у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи продукт 55 у вигляді біс-гідрохлориду (10,4 г, вихід -- 82965). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,30 (шир. с, ЗН), 4,35 (д, 9-13,6 Гц, 2Н), 3,52 (шир. с, 2Н), 3,41 (д, 9-11,1 Гц, 2Н), 3,01 (кв., У-11,1 Гц, 2Н), 2,77 (д, 9У-3,5 Гц, ЗН), 1,56 (с, 6Н). МС(ЕБ5 ю)
ІМАНІ-186. 6.30. Одержання (1-аміноциклопентил)(4-метилпіперазин-1-іл)уметанону (56) (о) ме" 56
Застосовуючи методику, аналогічну методиці одержання аміду 55, і виходячи з 1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)циклопентанкарбонової кислоти, одержували продукт 56.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 11,56 (шир. с, 1Н), 8,32 (шир. с, ЗН), 3,41 (д, 9У-11,6 Гц,
АН), 3,05 (кв., У-10,6 Гц, 2Н), 2,76 (д, У-4,3 Гц, ЗН), 2,10-2,22 (м, 2Н), 1,81-2,02 (м, 8Н). МС(ЕБ кю)
ІМАНІ-212. 6.31. Одержання 2-аміно-2-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)/пропанаміду (58)
Ме. о й і о но для ди н 57 58 2-((Бензилокси)карбоніл)аміно)-2-метилпропанову кислоту (2-АЇБ-ОН, 57, 25,0 г, 105 ммоль), ЕОС-НСІ (24,2 г, 126 ммоль), НОВІ (21,2 г, 157 ммоль) і ОСІРЕА (54,9 мл, 315 ммоль) перемішували в 500 мл ТГФ до розчинення твердих речовин. Додавали М-метилпіперидин-4- амін (15,9 мл, 126 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розбавляли 600 мл ЕОАс і двічі промивали насиченим водним розчином
Ммансоз. Потім органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма5Ох, фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. Неочищений матеріал розчиняли в 150 мл ТІ Ф і 150 мл МеоН. Додавали Ра/С (1095, вологий, 2,92 г) і реакційну суміш перемішували в присутності водню при атмосферному тиску протягом 8 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт з надлишком Меон, розчинники видаляли у вакуумі й отриману ясно-жовту тверду речовину висушували у високому вакуумі протягом ночі, одержуючи продукт 57 у вигляді вільної основи (17,4 г, вихід -- 8596). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б м.ч. 7,54 (шир. с, 1Н), 3,62-3,77 (м, 1Н), 2,75 (д, 9-11,6 Гц, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,11 (т, У-10,9 Гу, 2Н), 1,89 (д кв., У-12,6, 3,68 Гц, 2Н), 1,48 (кв. д, 9У-11,5, 3,5 Гц, 2Н), 1,30-1,39 (м, 6Н). |МАНІ-200. 6.32. Одержання 2-аміно-М-(2-(диметиламіно)етил)-2-метилпропанаміду (59)
Ме о мету
Н
59
Застосовуючи методику, аналогічну методиці одержання аміду 57, і використовуючи М,М- диметилетан-1,2-діамін, одержували продукт 59.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,78 (шир. с, 1Н), 3,31 (кв., 9У-6,1 Гц, 2Н), 2,42 (т, 9-62 Гц, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,68 (шир. с, 2Н), 1,36 (с, 6Н). (МАНІ: -174. 6.33. Одержання /-М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(5)-метилсульфініл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)бутанаміду (61) н
ГОМ, я шк о о. .
АсОб С ОАс АсО У Одес 9 Оде бо Одес
Ме 9 нн
Ху тОО, я ної тон 61 Он
Одержання /(25,35,4Н8,55,68)-2-(3-(4-(4-метоксі-4-оксобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6-((5)- метилсульфініл)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (60).
Пероцтову кислоту (3295 у розведеній НОАс, 0,12 мл, 0,512 ммоль) додавали до розчину (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(4-метоксі-4-оксобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- 2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (9, 100 мг, 0,170 ммоль) у 1 мл НОАс і 2 мл СНІСМ при 020.
Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 02С. Реакційну суміш гасили Ін водним розчином МаонН, потім двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над М950О54, фільтрували і видаляли розчинники у вакуумі, одержуючи діастереомерну суміш 2:11 сульфоксидів 60 (60 мг, вихід -- 58905), яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а, суміш діастереомерів 2:1 по 5, позначених як основний На і мінорний Нь) б м.ч. 7,11-7,17 (м, 2Н), 7,05-7,09 (м, 2Н), 6,97-7,02 (м, ЗН), 5,59 (т, У-9,3 Гц, 1Нь), 5,46 (т, 9У-9,3 Гц, 1Нь), 5,41 (т, У-9,6 Гу, 1На), 5,21 (т, 99,9 Гц, 1На), 5,17 (т, 9У-59,3 Гц, 1Нь), 5,13 (т, 9У-9,9 Гц, 1ТНа), 4,50 (т, 9У-10,4 Гу, 1На), 4,48 (д, 9У-9,9 Гу, 1На), 4,46 (д, 9-10,1 Гу, ТНь), 4,31 (д, 9-10,1 Гу, 1Нь), 3,93 (м, 2Нь), 3,92 (м, 2На), 3,66 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗНа), 2,64 (с, ЗНь), 2,61 (т, 9У-7,6
Гц, 2Н), 2,33 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗНа), 2,08 (с, ЗНь), 2,02 (с, ЗНь), 2,01 (с, ЗНае), 1,93 (квінтет, У-27,3 Гц, 2Н), 1,75 (с, ЗНа), 1,74 (с, ЗНь). МС(Е5З ж) (МАНІ -603.
Одержання М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-((5)-метилсульфініл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)бутанаміду (61)
Зо Сульфоксиди 60 (60 мг, 0,10 ммоль) суспендували в 2,5 мл суміші 2:21 Ммеон/нНголтФ.
Додавали ГІОН (24 мг, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, причому за цей час вихідна речовина перейшла в розчин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанзоОхз. Підкислений водний шар три рази екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над
Ма5о», фільтрували і видаляли розчинники у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в 1 мл
СНіСМ. Додавали ЕОС-НСІ (31 мг, 0,16 ммоль), НОВІ (31 мг, 0,16 ммоль) і ОІРЕА (50 мкл, 0,30 ммоль), і перемішували протягом 10 хвилин. Додавали 2-аміно-М-(2-(диметиламіно)етил)-2- метил-пропанамід (30 мг, 0,17 ммоль) у 0,5 мл СНзСМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції, розчинник видаляли у вакуумі.
Залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-9596 МеОнН/10 мм водний розчин мурашиної кислоти, 45 мл/хв), одержуючи сульфоксид 61 у вигляді форміату (23 мг, вихід -- 3595) у вигляді діастереомерної суміші сульфоксидів 2:1.
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-д», суміш діастереомерів 2:1 по 5, позначених як основний На і мінорний Нь) б м.ч. 7,14-7,19 (м, ЗН), 7,04-7,10 (м, 4Н), 4,47 (д, 9У-9,6 Гц, 1На), 4,28 (д, 9-91 Гц,
ТНЬь), 4,26 (д, 9У-9,3 Гц, 1На), 4,12 (д, 929,9 Гц, 1Нь), 3,97 (с, ЗНь), 3,96 (с, ЗНае), 3,82 (т, 9У-29,6 Гу,
ТНЬ), 3,68 (т, 9-91 Гц, 1ТНа), 3,60 (т, 929,0 Гц, 1Нь), 3,58 (т, У-8,8 Гц, 1На), 3,45 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,39-3,47 (м, 1На-1Нь), 2,91 (т, 9-51 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗНа), 2,64 (с, 6Н), 2,61 (с, ЗНь), 2,60 (т, 9-76
Гу, 2Н), 2,22 (с, ЗНа), 2,21 (с, ЗНь), 2,21 (т, 9-76 Гц, 2Н), 1,87 (квінтет, уУ-7,3 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
МС(ЕБЗ- (МАНІ -618. 6.34. Одержання /-М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилсульфоніл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл/бензил)феніл)бутанаміду (63) мМмео. Ме мео. Ме (о) Рош у (о) пл шк
АсОб СОде АсОб СОдс 9 бАс 62 Одес
Ко Ї М Ме но тон 63 бн
Одержання (25,35,48,55,6Н8)-2-(3-(4-(4-метоксі-4-оксобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилсульфоніл)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетату (62)
Гідропероксид сечовини (ОНР, 48 мг, 0,512 ммоль) і фталевий ангідрид (151 мг, 1,02 ммоль) розчиняли в 1,5 мл СНзСМ і 0,3 мл МеонН. Додавали (25,35,48,55,68)-2-(3-(4-(4-метоксі-4- оксобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триїл триацетат (9, 100 мг, 0,170 ммоль), розчинений у 2 мл СНзСМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційної суміші додавали додаткову порцію ОНР (12 мг, 0,128 ммоль) і фталевого ангідриду (38 мг, 0,255 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Після повного перетворення вихідної речовини в сульфон реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСОз. Водний шар три рази екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Мо5зО»:, фільтрували і видаляли розчинники у вакуумі, одержуючи сульфон 62 (95 мг, вихід -- 9295), що використовували в наступній стадії без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,08 (д, 9-81 Гц, 2Н), 6,93-7,04 (м,
ЗН), 5,57 (т, У-9,7 Гу, 1Н), 5,41 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 5,17 (т, У-9,7 Гц, 1Н), 4,49 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,52 (д, У-9,7 Гц, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,62 (т, У9-7,5 Гц, 2Н), 2,33 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,94 (квінтет, У-7,5 Гц, 2Н), 1,75 (с, ЗН). МС(ЕБ жк)
ІМАНІ-619.
Одержання М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилсульфоніл)тетрагідро-2Н-піран-2-
Зо іл/бензил)феніл)бутанаміду (63)
Сульфон 62 (95 мг, 0,15 ммоль) суспендували в 5 мл суміші 2:2:1 МеОнН/НгО/ЛГФ. Додавали
ПОН (37 мг, 1,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, причому за цей час вихідна речовина перейшла в розчин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Манзох. Підкислений водний шар три рази екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, висушували над Мдбоа, фільтрували і видаляли розчинники у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли в 1,5 мл СНзСМ.
Додавали ЕОС-НСІ (43 мг, 0,22 ммоль), НОВІ (43 мг, 0,22 ммоль) і ОІРЕА (75 мкл, 0,30 ммоль) і перемішували протягом 10 хвилин. Додавали 2-аміно-М-(2-(диметиламіно)етил)-2- метилпропанамід (30 мг, 0,45 ммоль) у 0,5 мл СНз3СМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. По закінченні реакції розчинник видаляли у вакуумі.
Залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18 30х100 мм, 5-9596 МеОнН/10 мм водний розчин мурашиної кислоти, 45 мл/хв), одержуючи зазначену в заголовку сполуку 63 у вигляді форміату (30 мг, вихід -- 3095).
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-а») б м.ч. 8,54 (шир. с, 1Н, форміат), 7,12-7,22 (м, ЗН), 7,10 (д, 9У-8,0
Гц, 2Н), 7,06 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 4,52 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,88 (т, 3-9,2 Гц, 1Н), 3,56 (т, 9У-8,9 Гц, 1Н), 3,45 (т, У-5,3 Гц, 2Н), 3,41 (т, У-9,3 Гц, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,89 (т, 9У-5,3 Гц, 2Н), 2,64 (с, 6Н), 2,61 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 2,21 (т, 9У-8,0 Гц, 5Н), 2,14-2,29 (м, ЗН), 1,88 (квінтет, У-7,5 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н). МС(ЕЗ У МАНІ -634.
6.35. Одержання сульфоксиду/М-оксиду (64) і сульфону/М-оксиду (65)
Ме (в) н но тон 13 бн во де б н
ХТО, в З
Н о йо лох кВ. ноти ТОН у й бн во Ме он ово о, ре) (Ф) пр яд мох ної тон бн 65
До розчину М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)феніл)бутанаміду (13, 30 мг, 0,050 ммоль) у 0,5 мл СНеСі» додавали м- хлорпербензойну кислоту (22 мг, 0,125 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин і видаляли розчинник у вакуумі. Залишок очищували препаративною ВЕРХ (колонка С18
З0х100 мм, 5-10095 СНазСМ/10О мМ водний розчин форміату амонію, 45 мл/хв), одержуючи окислені продукти 64 (16 мг, вихід -- 5090) і 65 (З мг, вихід -- 995).
М,М-диметил-2-(2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,3Н8,4Н,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-((5)- метилсульфініл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропанамідо)етанаміну оксид (64, суміш діастереомерів 2:1 по 5, позначених як основний На і мінорний Нь)
І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 м.ч. 8,46 (с, 2Н, форміат), 7,14-7,26 (м, ЗН), 7,04-7,10 (м, 4Н), 4,46 (д, 99,6 Гц, 1На), 4,27 (д, 99,6 Гу, 1Нь), 4,26 (д, 99,6 Гц, 1На), 4,12 (д, 9У-9,9 Гц, 1Нь), 3,97 (с, ЗНь), 3,96 (с, ЗНа), 3,82 (т, 9-91 Гц, 1Нь), 3,68 (т, 929,1 Гц, 1На), 3,59 (т, уУ-8,9 Гц, 1Нь), 3,58 (т, 9-8,9 Гц, 1На), 3,43 (т, 9-6,1 Гц, 2Н), 3,41 (т, 959,1 Гц, 1На-1Нь сигнали, що перекриваються), 3,20 (с, 6Н), 2,72 (с, ЗНа), 2,62 (с, ЗНЬ), 2,60 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗНа), 2,22 (с, ЗНО), 2,20 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,86 (квінтет, У-7,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н). МС(ЕЗ- У (МАНІ -634.
М,М-диметил-2-(2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилсульфоніл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропанамідо)етанаміну оксид (65):
ІН ЯМР (400 МГц, Меон-ав») 5 м.ч. 8,41 (с, 1Н, форміат), 7,12-7,23 (м, ЗН), 7,09 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 4,52 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,28 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,88 (т, У-9,2
Гц, 1Н), 3,64 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,56 (т, 9У-9,0 Гц, 1Н), 3,45 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 3,41 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 3,23 (с, 6Н), 2,93 (с, ЗН), 2,60 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,20 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 1,87 (квінтет, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 6Н). МС(ЕЗ У МАНІ -650. 6.36. Додаткові сполуки
Одержували велику кількість додаткових сполук за даним винаходом, використовуючи методики, аналогічні описаній вище. Ці сполуки представлені в таблиці 1. Стовпчики, названі
Ко) "5 Т17 і "501 Т2", містять дані за виміряними значеннями 501 11 ІСво і 501 Т2 ІСво, отримані за описаними нижче методиками, де "77" стосується значень менше 0,01 мкМ, "" стосується значень менше 0,1 мкМ, " стосується значень менше 1 мкМ; і -- стосується значень, що не були виміряні або перевищують 1 мкМ.
Таблиця 1 (Е)-3-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/убензил)феніл)- 1-(4- що п 513 метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)убензил)фенокси)бутанова х п 500 (МАМНАа кислота 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М-(1-гідрокси-| (7 п 554 2-метилпропан-2-іл)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанова ях 717464 |МАМНАа) кислота (25,38,48,55,68)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(2- метоксіетоксі)етокси)бензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- що п 516 (МАМНАа піран-3,4,5-триол
М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 518 піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід (5,Е)-2-аміно-5-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)пент-4-енова їх й 474 кислота
М-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 550 піран-2-іл)бензил)феніл)бутанамід
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 531 піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід (25,38,4Н,55,68)-2-(3-(4-етоксибензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол 2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феноксі) оцтова х їх 472 |ІМАМНАа кислота 2-(2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)ацетамідо)-2- що п 539 метилпропанамід
М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 614 (метилтіо)тетрагідро-2Н-пуран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід 2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М-(1,3- що п 558 дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)уацетамід 2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М-(2-метил-1-| п 622 4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)яацетамід (5)-2-аміно-6-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 575 іл)бензил)феніл)бутанамідо)гексанова кислота (5)-2-аміно-6-(2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 583 іл)бензил)феноксі)зацетамідо)гексанова кислота (5)-2-аміно-6-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)гексанова що що 526 кислота
Таблиця 1 (Є)-М-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-5-(4-(2-метил- 5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 562 піран-2-іл)/бензил)феніл)пент-4-енамід (Е)-М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-5-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 543 піран-2-іл)/бензил)феніл)пент-4-енамід (Е)-М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-5-(4- (2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 626 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)пент-4-енамід
М1,М3-біс(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-2-((Е)-3-(4-(2-метил- 5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ші 671 піран-2-іл)бензил)феніл)аліл)умалонамід
М-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-5-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 564 піран-2-іл)/бензил)феніл)пентанамід
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-5-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 545 піран-2-іл)/бензил)феніл)пентанамід 5-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/убензил)феніл)- 1-(4- що п 543 метилпіперазин-1-іл)пентан-1-он
М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-5-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 628 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)пентанамід
М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-5-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 532 піран-2-іл)/убензил)феніл)пентанамід (5)-2-аміно-4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)бутанова що 498 кислота (25,38,4Н,55,68)-2-(3-(4-хлорбензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/убензил)феніл)- 1-(4- що п 529 метилпіперазин-1-іл)бутан-1-он (5)-2-аміно-6-(5-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 589 іл)бензил)феніл)пентанамідо)гексанова кислота 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М-(1,3- що п 586 дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)бутанамід
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(2-хлор-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 567 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід 2-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феноксі) оцтова що 452ІМАМНа кислота 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанова що АВОЇМеАМНа кислота (558,5,8,А8)-М,М'-(метилазанедил)біс(пропан-3, 1-діїл)у)біс(4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 1002 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід) 2-метил-2-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 519 іл)бензил)феноксі)зацетамідо)пропанамід
Зб
Таблиця 1 2,2-диметил-3-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 533 іл)бензил)феноксі)зацетамідо)пропанамід
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ші 547 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід
М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 534 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід 2-(4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ря (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)бутанамідо)- що 568 2-метилпропанова кислота
М-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-2-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 538 піран-2-іл)/убензил)феноксі)зацетамід
ІМ-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 566 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)-1-(4- що п 545 метилпіперазин-1-іл)бутан-1-он
М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 630 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід 2-метил-2-(5-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що 546 іл)бензил)феніл)пентанамідо)пропанова кислота (5)-2-амідо-5-(4-(2-метил-5-((25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)пентанова ши кислота
М-((5)-1-аміно-3-гідроксі-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил)-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 549 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід метил 4-(4-(2-хлор-5-((25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- 0-01 ваімечна (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)фенокси)бутаноат
М-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-6-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 578 піран-2-іл)/бензил)феніл)гексанамід
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-6-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 559 піран-2-іл)/бензил)феніл)гексанамід
М-(З-аміно-2,2-диметил-З-оксопропіл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 561 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід
М-((5)-1-аміно-1-оксопропан-2-іл)-4-(2-метил-5-(25,3Н8,4Н,55,68)- 3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 533 іл)бензил)фенокси)бутанамід 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 573 іл)бензил)фенокси)бутанамідо)циклопентанкарбоксамід
М-(1,3-дигідроксипропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)- 3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 536 іл)бензил)фенокси)бутанамід
М-(А)-1-аміно-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-б- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 533 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід
Таблиця 1 (5)-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 576 іл)бензил)фенокси)бутанамідо)сукцинамід 2-метил-2-(3-(5-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 574 іл)бензил)феніл)пентил)уреїдо)пропанамід 1-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(5-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 561 піран-2-іл)/бензил)феніл)пентил)сечовина
М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-7-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 560 піран-2-іл)/бензил)феніл)гептанамід
М-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-7-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 592 піран-2-іл)/бензил)феніл)гептанамід 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М,М-біс(2- що п 570 гідроксіетил)бутанамід
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-7-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 573 піран-2-іл)/бензил)феніл)гептанамід
М-((5)-1-аміно-3-гідроксі-1-оксопропан-2-іл)-4-(2-хлор-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 569 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід
М-(З-аміно-2,2-диметил-З-оксопропіл)-4-(4-(2-хлор-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 581 піран-2-іл)/'бензил)/фенокси)бутанамід трет-бутил (2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феноксі)етил)карбамат 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М- що п 510 етилбутанамід (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(2-(2-метоксіетоксі)етокси)бензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол 2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феноксі)ацетамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М, М- що п 538 діетилбутанамід (25,38,48,45,68)-2-(3-(4-(2-аміноетокси)бензил)-4-хлорфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (558,5,8,А,5,А,5,А,А)-М,М М" (нітрилтрис(етан-2, 1-діїлу)тріс(4-(4- (2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 1432 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід) (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-метоксибензил)-4- (трифторметокси)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5- 478ІМаАМНа триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(2,3-дигідроксипропокси)бензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол
М-(2-аміно-2-оксоетил)-4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 519 іл)бензил)фенокси)бутанамід
Таблиця 1
М-(2-гідроксіетил)-4-(4-(2-метил-5-(25,3Н8,4Н,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 506 іл)бензил)фенокси)бутанамід 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М-(1-гідрокси-| (7 п 568 2-метилпропан-2-іл)-М-метилбутанамід 4-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)уфенокси)-М-(2- що п 649 морфоліноциклогексил)бутанамід (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(5-(бензиламіно)пентил)бензил)-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(5-амінопентил)бензил)-4-метилфеніл)- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(5-((5)-2,3-дигідроксипропіл)(2,3- дигідроксипропіл)аміно)упентил)бензил)-4-метилфеніл)-6- що п 594 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол 1-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ші 547 піран-2-іл)/убензил)феніл)бутил)сечовина
М-(1-аміно-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-хлор-5- в25ІМ- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях Наформіат піран-2-іл)/убензил)фенокси)-М-метилбутанамід
М-(2-(4-(2-хлор-5-((25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)етил)-3- п п 540 гідрокси-2,2-диметилпропанамід
М-етил-4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід
М-(2-(4-(2-хлор-5-((25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 496 іл)бензил)феноксі)етил)пропіонамід
М-(2-(4-(2-хлор-5-((25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)етил)-4- п п 566 метилпіперазин-1-карбоксамід 4-метил-М-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)бутил)піперазин-| п 558 1-карбоксамід 1-(1,3-дигідрокси-2-(гідроксиметил)пропан-2-іл)-3-(4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 579 піран-2-іл)/убензил)феніл)бутил)сечовина 2-метил-2-(3-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 560 іл)бензил)феніл)бутил)уреїдо)пропанамід (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-амінобутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-(біс(2,3- дигідроксипропіл)аміно)бутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- п п 597|МеАМНАа метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-((2,3- дигідроксипропіл)аміно)бутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол 1-(2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)етил)-3-(1- п п 555 гідрокси-2-метилпропан-2-іл)усечовина (25,38,48,55,68)-2-(4-хлор-3-(4-(2- (діетиламіно)етокси)бензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- п п 496 піран-3,4,5-триол
Таблиця 1
М-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 550 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід 1-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутил)гуанідин (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-(діетиламіно)бутил)бензил-4- метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,618)-2-(3-(4-(4-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- іллуаміно)бутил)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- що п 504 піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-(1,З-дигідрокси-2- (гідроксиметил)пропан-2-іл)ламіно)бутил)бензил)-4-метилфеніл)-6б-| 7 п 536 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(4-хлорбутил)бензил)-4-метилфеніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол 1-(4-(4-(2-метил-5-((25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 543 іл)бензил)феніл)бутил)аміно)циклопентанкарбоксамід 2,2-диметил-3-((4-(4-(2-метил-5-(25,3Н,4Н,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 531 іл)бензил)феніл)бутил)аміно)пропанамід
З-гідрокси-2,2-диметил-М-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)- 3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 532 іл)бензил)феніл)бутил)пропанамід
М-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 488 іл)бензил)феніл)бутил)пропанамід 2-(3-(3-(4-(2-хлор-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 582 іл)бензил)фенокси)пропіл)уреїдо)-2-метилпропанамід
М-(3-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)фенокси)пропіл)-3- що п 554 гідрокси-2,2-диметилпропанамід 1-(3-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 496 іл)бензил)фенокси)пропіл)гуанідин 1-(2-(4-(2-хлор-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феноксі)етил)гуанідин 2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 532 іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропанова кислота (25,38,48,55,68)-2-(4-хлор-3-(4-(2-(піперидин-4- іламіно)етокси)бензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран- що п 523 3,4,5-триол
М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопіран-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 647|МеАМНАа метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)убензил)феніл)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)-М-(1-(4- п п 640 метилпіперазин-1-карбоніл)уциклопентил)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)-М-(4-(4- п п 656 метилпіперазин-1-карбоніл)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)-М-(1-(4- п п 612 метилпіперазин-1-карбоніл)циклопропіл)бутанамід
Таблиця 1
М-(2-метил-1-морфоліно-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 601 піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід трет-бутил 4-(2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 700 іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропаноїл)піперазин-1-карбоксилат
М-(1-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)- 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 644 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід
М-(2-метил-1-(4-метилпіперидин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 613 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід трет-бутил (1-(2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- й й 714 іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропаноїл)піперидин-4-іл)укарбамат трет-бутил 4-(2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5- р тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- жкж жкж . - . . . 714 іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропанамідо)піперидин- 1- карбоксилат
М-(2-метил-1-оксо-1-(піперидин-4-іламіно)пропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 614 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)-М-(2-(4- п п 586 метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил)бутанамід 2,2-диметил-3-((2-(4-(2-метил-5-(25,3Н,4Н,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 519 іл)бензил)феноксі)етил)аміно)пропанамід (558,5,8,А)-1,1-(4,4-(пропан-1,З-діїл)біс(піперазин-4,1-діїл)біс(4- (4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 1069 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутан-1-он
М-(2,2-диметил-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопропіл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 628 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід 2,2-диметил-3-((4-(4-(2-метил-5-(25,3Н,4Н,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- жкж жкж 614 іл/бензил)феніл)бутил)аміно)-1-(4-метилпіперазин-1-іл)пропан- 1- он 2-метил-2-((4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутил)аміно)-1- ях ях 4-метилпіперазин-1-іл)упропан-1-он (25,38,48,55,618)-2-(3-(4-(2-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- іллуаміно)етокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)терагідро-2Н- п п 492 піран-3,4,5-триол 1-(2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 531 іл)бензил)феноксі)етил)аміно)уциклопентанкарбоксамід
М-(1-(2-(диметиламіно)етил(метил)аміно)-2-метил-1-оксопропан- 2-іл)-4-(4-(2-метил-5-((25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 616 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід
М-(2-метил-1-(метиламіно)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ях 545 піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід 2,2-диметил-3-((3-(4-(2-метил-5-(25,3Н,4Н,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 533 іл)бензил)фенокси)пропіл)аміно)пропанамід
Таблиця 1 (25,38,48,55,68)-2-(3-(4-(3-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- ілламіно)упропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- п п 506 2Н-піран-3,4,5-триол
М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4- (4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 602 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід
М-(2-метил-1-оксо-1-(піперазин-1-іл)/упропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-б- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- якх якх піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензилуфенокси)-М-(1-(4- п п 656 метилпіперазин-1-карбоніл)уциклопентил)бутанамід
М-(2-метил-1-морфоліно-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5- (25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- ях ші 617 піран-2-іл)/бензил)/фенокси)бутанамід
М-(2-метил-1-(4-метилпіперидин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 629 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід
М-(2,2-диметил-3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопропіл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 661 (МАМНАа (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід
М-(1-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2-метил-1-оксопропан- 2-іл)-4-(4-(2-метил-5-((25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 632 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід 1-(2-(4-(2-метил-5-(З3В8,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6б- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феноксі)етил)гуанідин 1-((3-(4-(2-метил-5-(38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 545 іл)бензил)фенокси)пропіл)аміно)уциклопентанкарбоксамід (З3848,55,68)-2-(3-(4-(3-((З-гідрокси-2,2- диметилпропіл)аміно)пропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- п п 520 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол (ЗА,4Н,55,68)-2-(3-(4-(3-((3-(диметиламіно)-2,2- диметилпропіл)аміно)пропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6- п п 547 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол
М-(2-метил-1-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-4- (4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 628 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід 4-метил-М-(2-(4-(2-метил-5-(38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 546 іл)бензил)феноксі)етил)піперазин-1-карбоксамід 1-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(2-(4-(2-метил-5- (38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран- ях ях 535 2-іл)бензил)феноксі)етил)сечовина 2,2-диметил-3-(3-(2-(4-(2-метил-5-(З38,48,55,6Н8)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 562 іл)бензил)феноксі)етил)уреїдо)пропанамід 2,2-диметил-3-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5- тригідрокси-б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- що п 546 іл)бензил)феніл)бутанамідо)пропанова кислота
М-(3-(2-(диметиламіно)етил)(метил)аміно)-2,2-диметил-3- оксопропіл)-4-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях 630 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід
М-(2,2-диметил-3-оксо-3-(піперидин-4-іламіно)пропіл-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 628 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)бутанамід
Таблиця 1
М-(2-аміно-2-метилпропіл)-4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)- 3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 517 іл)бензил)феніл)бутанамід
М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4- (4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 618 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід
М-(2-метил-1-оксо-1-(піперидин-4-іламіно)пропан-2-іл)-4-(4-(2- метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 630 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід
М-(2-метил-1-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-4- (4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6- ях ях 644 (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)фенокси)бутанамід (ЗА,4Н,55,68)-2-(3-(4-(3-(1,3-дигідроксипропан-2- ілламіно)упропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- п п 508 2Н-піран-3,4,5-триол (ЗА,48,55,68)-2-(3-(4-(3-(1,3-дигідрокси-2-метилпропан-2- ілламіно)упропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро- п п 539 |МАМНАа 2Н-піран-3,4,5-триол 2-метил-2-(4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,6Н)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- п п 548 іл)бензил)фенокси)бутанамідо)пропанова кислота 4-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- 0-1 аавімечня) (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)бензил)феніл)бутаннітрил 2-(5-(3-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феніл)пропіл)-1 Н- п п 611 тетразол-1-іл)-1--4-метилпіперазин-1-іл)етанон 2-(5-(3-(4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,68)-3,4,5-тригідрокси-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/бензил)феніл)пропіл)-2ІН- яжж яжж 811 тетразол-2-іл)-1-(4- метилпіперазин-1-іл)етанон
М,М-диметил-2-(4-(2-метил-5-(25,38,48,55,68)-3,4,5-тригідрокси- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2-іл/бензил)феноксі)ацетамід 6.37. Іп Міїго аналіз інгібування людського 501 Т1
Людський котранспортер натрій/глюкози типу 1 (ЗОЇ Т1; ідентифікаційний номер МР 000334;
СІ: 4507031) клонували у вектор рІіКкЕЗриго 2 для експресії в клітинах ссавців (конструкт: НА- за Т1-рІВЕ5ригог).
Клітини НЕК293 трансфікували людським вектором НА-5(021Ї Т1-рІКЕБриго2 і відбирали стабільну в масі лінію клітин у присутності 0,5 мкг/мл пуроміцину. Людські клітини НА-5.21І Т1 утримували в середовищі ОМЕМ, що включало 10 95 ЕВ5, 1 95 ОРЗ і 0,5 мкг/мл пуроміцин.
Клітини НЕК293, які експресують людський НА-501 11, висівали в 384-ямкові планшети (30 000 клітин/ямку) у середовищі ОМЕМ, що містить 1095 ЕВ5, 1 95 ОРБ і 0,5 мкг/мл пуроміцин, потім інкубували протягом ночі при 372С і 595 СО». Потім клітини промивали буфером для вимірювання захоплення (140 мМ Масі, 2 мМ КСІ, 1мМ Сасі», 1 мМ Маосі», 10 мМ НЕРЕЗ5, 5 мМ
Тіі5, 1 мг/мл альбумін бичачої сироватки (ВБА), рН 7,3). До клітин додавали двадцять мікролітрів буфера для вимірювання захоплення з тестованими сполуками або без них. Потім до клітин додавали 20 мікролітрів буфера для вимірювання захоплення, що містить "С-АМОа (100 нКюрі). Планшети з клітинами інкубували при 3720, 595 СО» протягом 1-2 годин. Після промивання клітин буфером для вимірювання захоплення додавали сцинтиляційну рідину (40 мікролітрів/ямку) і вимірювали захоплення ""С-АМО, визначаючи радіоактивність за допомогою лічильника сцинтиляції (ТорСошег МХТ; РаскКага Іпбігитепів). 6.38. Іп Міїго аналіз інгібування людського 501 Т2
Людський котранспортер натрій/глюкози типу 2 (501 Т2; ідентифікаційний номер РЗ1639; БІ: 400337) клонували у вектор рІКЕзЗриго 2 для експресії в клітинах ссавців (конструкт: НА-5ИІ Т2- рІВЕ5ригог).
Клітини НЕК293 трансфікували людським вектором НА-5(021Ї Т2-рІКЕБриго2 і відбирали стабільну в масі лінію клітин у присутності 0,5 мкг/мл пуроміцину. Людські клітини НА-5(21 2 утримували в середовищі ОМЕМ, що включало 10 95 ЕВ5, 1 95 ОРЗ і 0,5 мкг/мл пуроміцин.
Клітини НЕК293, які експресують людський НА-501 Т2, висівали в 384-ямкові планшети (30 000 клітин/ямку) у середовищі ОМЕМ, що містить 1095 ЕВ5, 1 95 ОРБ і 0,5 мкг/мл пуроміцин, потім інкубували протягом ночі при 3720, 5595 СО». Потім клітини промивали буфером для вимірювання захоплення (140 мМ Масі, 2 мМ КСІ, 1мМ Сасі», 1 мМ Маосі», 10 мМ НЕРЕЗ5, 5 мМ
Тіі5, 1 мг/мл альбумін бичачої сироватки (ВБ5А), рН 7,3). До клітин додавали двадцять мікролітрів буфера для вимірювання захоплення з тестованими сполуками або без них. Потім до клітин додавали 20 мікролітрів буфера для вимірювання захоплення, що містить "Сб-АМО (100 нКюрі). Планшети з клітинами інкубували при 3720, 595 СО» протягом 1-2 годин. Після промивання клітин буфером для вимірювання захоплення додавали сцинтиляційну рідину (40 мікролітрів/ямку) і вимірювали захоплення ""С-АМО, визначаючи радіоактивність за допомогою лічильника сцинтиляції (ТорСошег МХТ; РаскКага Іпбігитепів). 6.39. Переносимість і фармакологія
Переносимість і фармакологічні властивості сполук за даним винаходом визначали із використанням самців мишей С57/ВІКб у віці 18 тижнів. Мишей переводили зі звичайного раціону харчування на дієту з низьким вмістом жиру 1095 (1ЕО, 0124508) і розселяли індивідуально за один тиждень до початку дослідження. Потім мишей випадковим чином розподіляли по наступних групах з урахуванням маси їхнього тіла:
М-(2-метил-1-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25,
А ЗА, АВ, 55, бі)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)феніл)бутанамід
М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25,
ЗА, АВ, 55, бі)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)феніл)бутанамід (25, ЗА, АВ, 55, 6А)-2-(3-(4-(3-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- (9; іл)уаміно)пропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5- триол
М-(2-метил-1-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25,
ЗА, АВ, 55, бі)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)фенокси)бутанамід
М-(2-метил-1-(4-метилпіперазин-1-іл)-1-оксопропан-2-іл)-4-(4-(2-метил-5-(25, ЗА,
Е АВ, 55, бі)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)феніл)бутанамід
Мишам давали або носій, або сполуку за даним винаходом шляхом примусової годівлі через рот у дозуванні 1 мг/кг і в об'ємі 10 мл/кг один раз на добу протягом 4 днів. Щодня фіксували масу тіла, споживання їжі і наявність діареї. Через б годин після введення останньої дози в мишей відбирали кров з ретроорбітального синуса для визначення вихідного рівня глюкози.
Потім мишам давали глюкозовмісну їжу, отриману суспендуванням 50 г порошку харчування з низьким вмістом жиру (ГЕО) (10 956 ккал у вигляді жиру; дієта 0124508, Кезеагсп Оівїб5, Мем/
Вгипом/іскК, МУ) у 60 мл води. Мишам, які не сплять, шляхом примусової годівлі давали 20 мл/кг цієї суспензії разом з 5 мл/кг 50 95 декстрози, що відповідало 9,2 г/кг глюкози, 2,5 г/кг білка і 0,6 г/кг жиру.
Кров збирали через 10, 30 і 60 хвилин після прийому їжі для визначення зміни вмісту глюкози після прийому їжі. Вміст глюкози в крові вимірювали за допомогою глюкометра Асси-
Снек Аміма (Коспе Оіадпобвіїс5, Іпаіапароїї5 ІМ) відповідно до протоколу, рекомендованого виробником. На Фіг. ТА показаний вплив сполук А-Е у дозуванні 1,0 мг/кг ("трК")на рівні глюкози в крові мишей порівняно з носієм, залежно від часу після провокуючого введення їжі. Площі під кривими для кожної тварини в експерименті показані на Фіг. 18.
Через 60 хвилин після провокуючого введення їжі відбирали додаткову порцію крові для визначення загального вмісту глюкагон-подібного пептиду (ІСІ Р-1). Для цього готували плазму, центрифугуючи зразки крові при 1000 об/хв протягом 10 хвилин при 42С. Рівні (1 Р-1 визначали за допомогою аналізу ЕГІЗА (набір Сіисадоп-і їке Реріїде-1 Тога!Ї ЕГІЗА Кії, номер за каталогом
Е7ОІ РІТ-З6К, Мійїроге, 5І.Спагпе5, МО) відповідно до протоколу, рекомендованого компанією
МіПіроге. На Фіг. 2 показаний вплив сполук на рівні ЇЇ Р-1 у плазмі порівняно з носієм для
Кожної миші.
Відразу ж після останнього відбору зразків крові збирали вміст сліпої кишки для визначення вмісту глюкози. Цей аналіз здійснювали додаванням п'яти мл холодної води Мій до 1 грама вмісту сліпої кишки. Потім суміш гомогенізували протягом 1 хвилини, використовуючи прилад
Міпі Веадреагег (Віозрес Ргодисів, Вапіевзміе, ОК). Гомогенат центрифугували при 42С протягом 25 хвилин на швидкості 3750 об/хв. Збирали супернатант. Вміст глюкози в сліпій кишці визначали з використанням аналізатора Собах Іпіведга 400 Ашоапаїу7ег (Коспе Оіадпобіїс5). На
Фіг. З показані результати аналізу для кожної миші. 6.40. Дія сполук за даним винаходом на діабетичних мишей ККАу
Самців мишей ККау у віці дванадцяти тижнів купували в Те даскзоп І арогаїогу (Ваг Нагрог,
МЕ). Тварин переводили на дієту з високим вмістом жиру 45 95 (НЕО; адієї 0124511, Незеагсп
Оієї5) і розселяли індивідуально за один тиждень до початку дослідження. Потім мишей випадковим чином розподіляли по наступних групах з урахуванням рівнів НЬБА1с і маси тіла:
Носій(0,1 95 Тмеєп8Оувод)їд /-/://77711Ї11111111-11Ї111111981 де сполука С являла собою (25, ЗК, 4К, 55, 6К)-2-(3-(4-(3-((1-гідрокси-2-метилпропан-2- ілламіно)упропокси)бензил)-4-метилфеніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол.
Мишам давали носій або сполуку С один раз на добу в 5:00 рт протягом 36 днів. Щодня фіксували масу тіла і споживання їжі. У день 22 відбирали кров для визначення вихідного рівня глюкози і потім здійснювали провокуюче введення глюкози. Мишам давали болюсну дозу глюкози (2 г/кг, 10 мл/кг). Відбирали кров через 30, 60 і 120 хвилин після провокуючого введення глюкози для визначення зміни рівнів глюкози згодом. Вміст глюкози в крові визначали за допомогою аналізатора Собаз Іпієдга 400 Аціосапаїугег (Коспе Оіадпозвіїс5). На Фіг. 4 показане дозозалежне зменшення коливань рівнів глюкози протягом 15 годин після введення сполуки С, де час 1-0 означає час введення болюсної дози глюкози.
У день 26 після введення препаратів відбирали кров для визначення НЬБА1с. НЬБАТс визначали за допомогою вимірювального пристрою виробництва компанії Вауег відповідно до протоколу, рекомендованого Вауег. Як показано на Фіг. 5А, миші, яким уводили сполуку С, демонстрували статистично значиме, дозозалежне зниження рівнів НЬБАТс. На Фіг. 5С показана зміна рівнів НЬАТ1с у мишей із дня 0 до дня 27.
У день 29 миші знову одержували болюсну дозу глюкози (2 г/кг, 10 мл/кг). Відбирали кров через 60 хвилин після провокуючого введення глюкози й аналізували на вміст ІСІ Р-1. Плазму одержували, центрифугуючи зразки крові при 1000 об/хв протягом 10 хвилин при 42С. Рівні
ІСІ Р-1 визначали за допомогою аналізу ЕГІЗА (набір Сіисадоп-і ке Реріїде-1ї Тоїа! ЕГІБЗА КІії, номер по каталозі Е2ОІ РІТ-З36К, МіПіроге, 5ІСпагпез, МО) відповідно до протоколу, рекомендованого компанією МійПіроге. Як показано на Фіг. 6, значиме збільшення ІСІ Р-1 після прийому їжі спостерігалося в групі, що одержувала 4,5 тркК (р«е0,5).
Усі процитовані вище публікації (наприклад, патенти і заявки на патенти) включені в дану заявку в повному об'ємі за допомогою посилань.

Claims (3)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка являє собою М-(1-(2-(диметиламіно)етил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-4- 45 (4-(2-метил-5-(25,38,4Н8,55,6Н8)-3,4,5-тригідрокси-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)бензил)феніл)бутанамід:
(в) Н М М Н М (в) Я но : он он або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний ексципієнт або розріджувач.
3. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або композиції за п. 2 для отримання лікарського препарату з метою лікування або стримування серцево-судинних захворювань і розладів або метаболічних захворювань і розладів у пацієнта, який цього потребує. -д І " г щщО 5 | ге ях Во ОО Ж ж во ЯЩХ зе ! дви т у ЕЕ ОО 8 щої ох За уз В Я в т г де МЕ, Мен ч Б Я на дове ри Шмжех сосен, БА ге ги й Е Бон ОБОВ (00 аж сс асо ве МУ у Б х щ ви ! Ек де» З посох нн: змиви урни МН що ДК пуненедтттттутттф тр й о Ко що « щ5 0 ов шо Ж р 2 5 й 5 Бу Час пісня кувувуючоо срному Їж (кВ) ЕК до Ж Е т нини ПИ ЕЕ о сзннука А -- сполука В ев сполуку С зе СОДУ КУ В -ж- Смужка Фі 1А ан ІВ
UAA201506106A 2012-11-20 2013-11-18 Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1 UA117574C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261728373P 2012-11-20 2012-11-20
PCT/US2013/070556 WO2014081660A1 (en) 2012-11-20 2013-11-18 Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA117574C2 true UA117574C2 (uk) 2018-08-27

Family

ID=49753472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201506106A UA117574C2 (uk) 2012-11-20 2013-11-18 Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9200025B2 (uk)
EP (2) EP3489226B1 (uk)
JP (1) JP6278971B2 (uk)
KR (1) KR102165224B1 (uk)
CN (1) CN108440614A (uk)
AR (1) AR093572A1 (uk)
AU (1) AU2013348233C1 (uk)
BR (1) BR112015011298B1 (uk)
CA (1) CA2891773C (uk)
DK (2) DK3489226T3 (uk)
ES (2) ES2869286T3 (uk)
HK (2) HK1208458A1 (uk)
HU (2) HUE043868T2 (uk)
IL (1) IL238590B (uk)
MX (1) MX365753B (uk)
NZ (1) NZ707859A (uk)
PL (2) PL3489226T3 (uk)
PT (2) PT3489226T (uk)
RU (1) RU2015123738A (uk)
SG (1) SG11201503923XA (uk)
TR (1) TR201908247T4 (uk)
TW (1) TWI636058B (uk)
UA (1) UA117574C2 (uk)
WO (1) WO2014081660A1 (uk)
ZA (1) ZA201503331B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
DK3489226T3 (da) 2012-11-20 2021-04-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Hæmmere for natriumglucose-cotransporter 1
RU2648467C2 (ru) 2013-02-04 2018-03-26 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора
CN104478674B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104478671B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类双烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104478675B (zh) * 2015-01-15 2016-01-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和三氟甲苯基丙二醇结构的衍生物和用途
CN107540685B (zh) * 2017-09-04 2020-05-05 杭州科巢生物科技有限公司 一种Sotagliflozin的制备方法及其中间体
CN110066302B (zh) * 2018-01-23 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
CN111630058B (zh) 2018-01-31 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
US11596644B2 (en) 2018-03-28 2023-03-07 Avolynt Method for treating post-prandial hypoglycemia
SG11202102498UA (en) * 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis
JP7210771B2 (ja) * 2019-03-29 2023-01-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｓｇｌｔ１阻害剤としてのグルコシド系誘導体およびその使用
WO2021004498A1 (en) * 2019-07-10 2021-01-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses
JP7227427B2 (ja) * 2019-07-26 2023-02-21 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｓｇｌｔ２／ｄｐｐ４阻害剤及びその使用
US20220259247A1 (en) * 2019-07-26 2022-08-18 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sglts/dpp4 inhibitor and application thereof
US20230331761A1 (en) * 2020-05-15 2023-10-19 Shanghai Zheye Biotechnology Co. Ltd. Aryl Glucoside Derivative, Preparation Method Therefor And Application Thereof
CN117599188A (zh) * 2020-07-06 2024-02-27 诺未科技（北京）有限公司 组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用
WO2022063305A1 (zh) * 2020-09-27 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 葡糖苷类化合物的晶型及其应用

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5612114B2 (uk) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HU198005B (en) 1984-12-04 1989-07-28 Sandoz Ag Process for producing mevqlolakton, derivatives, its indene-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
HUT48208A (en) 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
NZ224733A (en) 1987-05-22 1990-12-21 Squibb & Sons Inc Organophosphorus hmg-coa reductase inhibitors; intermediates and compositions thereof
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
EP0680320B1 (en) 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
AU3034299A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE69940063D1 (de) 1998-07-06 2009-01-22 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US7390824B1 (en) 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
IL160917A0 (en) 2001-10-18 2004-08-31 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2004137245A (ja) 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2007252432B2 (en) * 2006-05-19 2011-11-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. C-phenyl glycitol compound
MX2008016231A (es) * 2006-06-29 2009-01-16 Taisho Pharma Co Ltd Compuesto de c-fenil 1-tioglucitol.
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US7846945B2 (en) 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
EP2183263B1 (en) * 2007-07-26 2011-10-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
JP4809931B2 (ja) 2007-08-23 2011-11-09 セラコス・インコーポレイテッド ベンジルベンゼン誘導体およびその使用方法
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
EP2298782A1 (en) 2009-08-26 2011-03-23 Sanofi-Aventis Method for producing pyrazole glycoside derivatives
US20110077212A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
EP2491050A2 (en) * 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Glycoside derivative and uses thereof
WO2011070592A2 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
TWI562775B (en) * 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
BR112013026361A2 (pt) * 2011-04-14 2016-12-27 Novartis Ag derivados de glicosídeo e usos dos mesmos
DK3489226T3 (da) 2012-11-20 2021-04-26 Lexicon Pharmaceuticals Inc Hæmmere for natriumglucose-cotransporter 1

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201503331B (en) 2016-11-30
CA2891773C (en) 2021-01-19
JP6278971B2 (ja) 2018-02-14
AU2013348233B2 (en) 2017-12-14
US9200025B2 (en) 2015-12-01
TWI636058B (zh) 2018-09-21
US20140309178A1 (en) 2014-10-16
EP3489226A1 (en) 2019-05-29
MX365753B (es) 2019-06-12
PL2925735T3 (pl) 2019-08-30
BR112015011298A2 (pt) 2017-07-11
SG11201503923XA (en) 2015-06-29
ES2728246T3 (es) 2019-10-23
EP3489226B1 (en) 2021-02-17
TR201908247T4 (tr) 2019-06-21
CN104854096A (zh) 2015-08-19
CN108440614A (zh) 2018-08-24
WO2014081660A1 (en) 2014-05-30
PT3489226T (pt) 2021-03-02
RU2015123738A (ru) 2017-01-10
US10106569B2 (en) 2018-10-23
KR20150085067A (ko) 2015-07-22
PT2925735T (pt) 2019-06-04
TW201420595A (zh) 2014-06-01
EP2925735B1 (en) 2019-03-13
PL3489226T3 (pl) 2021-08-02
US20180244708A1 (en) 2018-08-30
AU2013348233A1 (en) 2015-05-28
IL238590A0 (en) 2015-06-30
IL238590B (en) 2018-12-31
JP2016504285A (ja) 2016-02-12
HUE043868T2 (hu) 2019-09-30
ES2869286T3 (es) 2021-10-25
DK2925735T3 (da) 2019-06-17
HK1208458A1 (en) 2016-03-04
HK1252424A1 (zh) 2019-05-24
DK3489226T3 (da) 2021-04-26
CA2891773A1 (en) 2014-05-30
KR102165224B1 (ko) 2020-10-13
BR112015011298B1 (pt) 2021-12-14
HUE054063T2 (hu) 2021-08-30
EP2925735A1 (en) 2015-10-07
AU2013348233C1 (en) 2018-09-06
MX2015006124A (es) 2015-12-01
NZ707859A (en) 2019-03-29
AR093572A1 (es) 2015-06-10
US20160326205A1 (en) 2016-11-10
US9688710B2 (en) 2017-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA117574C2 (uk) Інгібітори котранспортера натрій-глюкози 1
US20210353657A1 (en) Nicotinoyl riboside compositions and methods of use
TWI499414B (zh) 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
RU2669921C2 (ru) Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения
US20030176496A1 (en) N-substituted Dithiocarbamates for the Treatment of Biological Disorders
RU2678327C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
CA3182276A1 (en) Inhibitors of nek7 kinase
CA3186041A1 (en) Inhibitors of nek7 kinase
CN110204537A (zh) 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物
WO2022226182A1 (en) Nek7 inhibitors
EA045414B1 (ru) Замещенные алкиниленовые соединения в качестве противораковых агентов
WO2014070988A1 (en) Compounds and methods to enhance the oral availability of glycomimetics