RU2648467C2

RU2648467C2 - Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора

Info

Publication number: RU2648467C2
Application number: RU2015137671A
Authority: RU
Inventors: Дайсуке ЯМАМОТО; Фусайо ИО; Кодзи ЯМАМОТО
Original assignee: Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2018-03-26
Also published as: US20150374735A1; JP5807767B2; MY176162A; CA2899834C; TWI659739B; KR20150112949A; CA2899834A1; SG11201506047PA; IL240192A0; EP2952206A1; CN104955481B; JPWO2014119787A1; TW201517903A; WO2014119787A1; EP2952206A4; US10022389B2; BR112015017541A2; KR102078433B1; EP2952206B1; PH12015501696A1

Abstract

Изобретение относится к медицине. Предложено терапевтическое или профилактическое лекарственное средство для профилактики и/или лечения запоров, включающее ингибитор SGLT1 4-изопропилфенилглюцитол формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента. Технический результат: средство является химически стабильным и не подвергается метаболизму в среде пищеварительного тракта, включая желудок, до тонкой кишки, быстро оказывает свой эффект в достаточно небольших количествах; оказывает свое действие, подвергаясь небольшой абсорбции in vivo из тонкой кишки, проявляет меньше побочных эффектов даже при использовании в больших, чем эффективные, количествах. 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому лекарственному средству для лечения запора и, точнее, к профилактическому или терапевтическому лекарственному средству для лечения запора, включающему в качестве активного ингредиента соединение, которое ингибирует натрий-зависимый глюкозный котранспортер 1 (далее называемый как SGLT1).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Запор относится к состояниям, когда количество дефекаций и количество стула снижается настолько, что процесс дефекации вызывает боль или затруднения. За счет изменения пищевых привычек, недостаточной физической нагрузки, ограниченной по времени и стрессовой социальной жизни и увеличения популяции пожилых частота запоров предсказуемо увеличивается.

В обычных условиях пища, поступающая в полость рта, переваривается и абсорбируется, оставляя непереваренными отходы в виде содержимого кишечника, которые затем продвигаются из тонкой в толстую кишку. В толстой кишке отходы отвердевают, так как вода абсорбируется, и в процессе перистальтического движения в направлении ануса они достигают сигмовидной кишки, где хранятся в виде стула. Когда стул проталкивается в прямую кишку посредством сократительного движения, называемого форсируемой перистальтикой, стенки прямой кишки растягиваются, вызывая стимуляцию, которая передается в центр дефекации в спинном мозге и развивается дефекационный рефлекс, вызывая расслабление мышцы анального сфинктера и сокращение прямой кишки. Одновременно мозжечок распознает необходимость пропускать фекалии и произвольно повышается внутрибрюшное давление, стимулируя начало дефекации. Составляющие запора, по сообщениям, включают сниженную автономную иннервацию, функции двигательного или дефекационного рефлекса в нижнем отделе пищеварительного тракта, избыточную абсорбцию воды в кишечнике, сниженную секрецию пищеварительных соков и др.

Основные известные случаи запоров включают, например, функциональные запоры, органические запоры, симптоматические запоры и запоры, индуцированные лекарственными средствами. Известно, что функциональные запоры включают, например, транзиторные простые запоры, атонические запоры из-за снижения перистальтики толстой кишки, спазматические запоры из-за повышенного тонуса ободочной кишки, опосредованного автономными нервами, и ректальный запор из-за слабого рефлекса дефекации при появлении стула в прямой кишке. Органические запоры вызваны обструкцией или сокращением кишечного тракта из-за предсуществующих заболеваний в пределах или в окружении кишечного тракта. Симптоматические запоры являются частью симптомов предсуществующих заболеваний, таких как метаболические, эндокринные, неврологические и миопатические заболевания. Лекарственные препараты, известные как вызывающие запоры, индуцированные лекарственными средствами, включают психотропные или антидепрессантные средства, обладающие антихолинергической активностью, наркотики, такие как морфин, и алкалоиды винка, в качестве противораковых средств.

Запор также развивается в результате патологической перистальтики кишечника при синдроме раздраженной кишки, который включает дискомфорт в брюшной полости или боль, которые облегчаются или исчезают при дефекации. Пожилые люди часто жалуются на запор, ассоциированный с физиологическими изменениями из-за старения кишечного тракта. Запор наиболее часто встречается у женщин, чем у мужчин, так как, с одной стороны, они имеют свои собственные физические характеристики, такие как слабые мышцы брюшной стенки, и, с другой стороны, они подвержены гормональным изменениям в течение менструального цикла. Беременные женщины также жалуются на запоры из-за гормональных изменений и различных других эффектов, включая компрессию кишечника, сниженную подвижность диафрагмы и ослабление мышц брюшной стенки. Запор также развивается как соматический симптом психических заболеваний, таких как депрессия и тревожный невроз (Непатентные документы 1 и 2).

Лекарственные препараты для лечения запоров включают: осмотические слабительные, классифицируемые как солевые слабительные, такие как оксид магния, или сахаридные слабительные, такие как D-сорбит; слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого, такие как поликарбофил кальция; стимулирующие слабительные, такие как производные сенны; и инфильтрирующие слабительные, такие как сульфосукцинат диоктилнатрия. Также используют агонисты рецепторов 4 5-гидрокситриптамина (5-НТ4), такие как прукалоприд и агонисты хлоридных каналов 2 типа (ClC-2), такие как лубипростон. Глицерин является одним из лекарственных препаратов, используемых в качестве клизм.

Медицинская терапия запоров начинается с применения солевых слабительных или слабительных, увеличивающих объем кишечного содержимого. Солевое слабительное оксид магния требует предосторожностей относительно гипермагниемии, особенно когда его используют в пожилом возрасте или у пациентов с заболеваниями почек. Слабительное, увеличивающее объем кишечного содержимого, поликарбофил кальция обладает мягким действием, развивающимся постепенно. Если такие лекарственные препараты оказываются неэффективными, используют стимулирующие слабительные. Стимулирующие слабительные действуют на нервные сплетения в толстом кишечнике, усиливая перистальтику, но при длительном применении они вызывают привыкание, вызывая атрофию нервного сплетения, усиливая расслабление толстой кишки. Применение стимулирующих слабительных ограничено наименьшим возможным количеством и самым коротким возможным периодом. Следовательно, для многих пациентов окажутся полезными лекарственные препараты для лечения запоров, которые является более безопасными и более эффективными с менее выраженными побочными эффектами, которые будучи мягкими по действию, достаточно быстро оказывают эффект. В качестве дополнительной проблемы стимулирующие слабительные обладают эффектом раздражения слизистой оболочки, так что при растворении в желудке или разрушении желудочной кислотой слизистая оболочка желудка раздражается, вызывая различные побочные эффекты, такие как выраженная боль в желудке, тошнота и рвота; следовательно, рекомендуется использовать стимулирующие слабительные в виде суппозиториев. Следовательно, желательно, чтобы даже при пероральном приеме, который является удобным и наиболее желательным, лекарственные препараты предпочтительно не имели побочных эффектов и чтобы активный ингредиент оставался химически стабильным и не подвергался метаболизму при прохождении через сильно кислое окружение желудка и затем через нейтральный кишечник до того, как он окажет свое действие в целевом участке кишечника.

В настоящее время натрий-зависимый котранспортер глюкозы 1 (SGLT1) представляет собой котранспортер натрия, который преимущественно обнаруживается в эпителиальных клетках тонкой кишки и который отвечает за абсорбцию глюкозы и галактозы, которые образуются в результате переваривания углеводов, содержащихся в пище. Так как соединения, которые ингибируют SGLT1, существующий в тонкой кишке, подавляют абсорбцию сахаридов, они расцениваются как применимые в качестве сахароснижающих лекарственных средств, лекарственных средств для лечения сахарного диабета или лекарственных средств для лечения ожирения, и предпринимались попытки разработки указанных фармацевтических препаратов. Представленные таким образом соединения, способные подавлять SGLT1, включают DSP-3235 (KGA-2727 или GSK1614235) (патентный документ 1), SAR474832 (непатентный документ 3) и LX4211 (патентный документ 2), а также несколько других соединений (патентные документы 3 и 4). Однако ни одно из этих соединений, ингибирующих SGLT1, не известно как эффективное в профилактике или лечении запоров.

СПИСОК ССЫЛОК

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Патентный документ 1: Международная публикация WO2004/018491

Патентный документ 2: Международная публикация WO2008/042688

Патентный документ 3: Международная публикация WO2010/095768

Патентный документ 4: Международная публикация WO2012/023598

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Непатентный документ 1: medicina, 2012, 49(2), 199-202

Непатентный документ 2: Supplementary volume of Nippon Rinsho, New Syndrome by Area Series, No. 12, “Shoukakan Shoukougun (Digestive tract syndrome) (vol. 2 in two volumes)”, 2009, 422-427.

Непатентный документ 3: 49^th Annu. Meet. Soc. Toxicol. (March 7-11, Salt Lake City) 2010, Abst 2100

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

Задачей настоящего изобретения является предоставление нового лекарственного средства, применимого в профилактике или лечении запоров.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для лечения запоров, которое является более безопасным и более эффективным с меньшим количеством побочных эффектов, обладая мягким действием, может быстро оказывать эффект.

Еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для лечения запоров, которое даже при пероральном введении не имеет проблем побочных эффектов и в котором активный ингредиент остается химически стабильным и не подвергается метаболизму при прохождении через сильно кислую среду желудка и затем через нейтральную среду кишечника до того, как он оказывает свой эффект в целевом участке кишечника.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования в свете решения вышеупомянутых задач и в результате обнаружили, что соединения, ингибирующие SGLT1, в частности соединение 4-изопропилфенилглюцитола, представленное следующей формулой (I), обладает превосходным действием в отношении облегчения запоров. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что соединение 4-изопропилфенилглюцитола, представленное следующей формулой (I), является химически стабильным и не подвергается метаболизму в среде пищеварительного тракта, включая желудок, до тонкой кишки, быстро оказывая свой эффект в достаточно небольших количествах; авторы изобретения дополнительно обнаружили, что, так как соединение по формуле (I) оказывает свое действие, подвергаясь небольшой абсорбции in vivo из тонкой кишки, оно проявляет меньше побочных эффектов даже при использовании в больших, чем эффективные, количествах.

Следовательно, настоящее изобретение предоставляет:

(1) Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора, включающее соединение, ингибирующее SGLT1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(2) Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора по (1), где соединение, ингибирующее SGLT1, представляет собой соединение 4-изопропилфенилглюцитола, представленное следующей формулой (I):

[Формула I]

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение позволяет предоставить лучшее профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запоров, которое включает в качестве активного ингредиента соединение, ингибирующее SGLT1. Соединение 4-изопропилфенилглюцитола, представленное формулой (I), может предоставить лекарственное средство для лечения запора, которое является безопасным и более эффективным с меньшим количеством побочных эффектов, так как оно обладает мягким действием и все еще быстрым началом действия. Кроме того, соединение 4-изопропилфенилглюцитола, представленное формулой (I), даже при пероральном введении не имеет побочных эффектов и активный ингредиент остается химически стабильным и не подвергается метаболизму при прохождении через сильно кислое содержимое желудка и затем через нейтральную среду кишечника, до того пока он не проявит свое действие в целевом участке кишечника.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую, насколько хорошо облегчается запор у крыс в качестве модели запора (увеличивается влажная масса стула) в результате введения соединения, представленного формулой (I).

Фиг. 2 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую, насколько хорошо облегчается запор у крыс в качестве модели запора (увеличивается содержание влаги стула) в результате введения соединения, представленного формулой (I).

Фиг. 3 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую, насколько хорошо облегчается запор у крыс в качестве модели запора (увеличивается влажная масса стула) в результате введения соединения, представленного формулой (I).

Фиг. 4 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую, насколько хорошо облегчается запор у крыс в качестве модели запора (увеличивается содержание влаги стула) в результате введения соединения, представленного формулой (I).

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На следующих страницах настоящее изобретение описано подробно с объяснением значений символов, терминов и подобного, которые используют в спецификации настоящей заявки, но необходимо понимать, что настоящее изобретение никак не ограничивается моделями, проиллюстрированными ниже.

Термин «профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запоров», как используется в настоящем описании, относится к фармацевтическому препарату для облегчения запоров, который используют для обеспечения дефекации или перистальтики кишечника.

Термин «запор», как используется в настоящем описании, относится к симптомам, когда количество дефекаций и количество стула снижается настолько, что процесс дефекации вызывает боль или затруднения; запор включает множество случаев, которые манифестируют или остро, или хронически, такие как функциональные, симптоматические и индуцированные лекарственными средствами запоры. Также включают, например, запоры при синдроме раздраженной толстой кишки, запоры, ассоциированные с физиологическими изменениями в пожилом возрасте из-за старения кишечного тракта, запоры у женщин из-за, например, гормональных изменений во время менструального цикла, запоры у беременных женщин и запоры как соматический симптом психических заболеваний, таких как депрессия или тревожный невроз. В определенных случаях дефекация имеет место, но наблюдается ощущение неполной дефекации (стул не полностью проходит) или дискомфорт (например, вздутие); даже такие состояния включают в термин «запор». Кроме того, применение «профилактического или терапевтического лекарственного средства для лечения запоров» в соответствии с настоящим изобретением не ограничено профилактикой или лечением различных случаев запоров, упомянутых выше, и они также могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов, обеспечивающих дефекацию, для различных целей, например, опустошения кишечного тракта во время обследований пищеварительного тракта или и до и после операций на брюшной полости, помощи в дефекации после операции или обеспечения дефекации после введения контрастного вещества. Применение также может быть возможно в качестве лекарственного препарата для опустошения пищеварительного тракта от вредных материалов, таких как неперевариваемые вещества или токсические вещества. Дополнительно применение также возможно в качестве лекарственных препаратов для обеспечения дефекации в таких случаях, которые имеется риск гипертензии, инсульта головного мозга, инфаркта головного мозга, инфаркта миокарда и др.

«Соединения, ингибирующие SGLT1», указанные в настоящем описании, могут быть проиллюстрированы следующими соединениями:

(i) Соединения С-фенилглюцитола, представленные следующей общей формулой (II), которые описаны в международной публикации WO2007/136116

[Формула 2]

где определения заместителей R¹, R², R³, Y и Z в формуле (II) соответствуют содержанию Международной публикации WO2007/136116;

(ii) Соединения С-фенил 1-тиоглюцитола, представленные следующей общей формулой (III), которые описаны в Международной публикации WO2008/001864

[Формула 3]

где определения заместителей Х, Y и Z в формуле (III) соответствуют содержанию Международной публикации WO2008/001864;

(iii) соединения 1-фенил 1-тио-D-глюцитола, перечисленные ниже, которые описаны в Международной публикации WO2008/072726:

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-метил-5-(4-метилбензил)-2-гидроксифенил]-1-тио-D-глюцитол;

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-метоксибензил)-4-метил-2-гидроксифенил]-1-тио-D-глюцитол;

(1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол;

(1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-4-метил-5-[4-(метилсульфанил)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитол;

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-2-гидрокси-5-(4-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол;

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-2-гидрокси-5-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол; и

(1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-2-гидрокси-5-(4-метоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол.

(iv) соединения 4-изопропилфенилглюцитола, представленные следующей общей формулой (IV), которые описаны в Международной публикации WO2010/095768

[Формула 4]

где определения заместителей R¹, R², R³, и R⁴ в формуле (IV) соответствуют содержанию Международной публикации WO2010/095768, и специфически,

R¹ представляет собой атом водорода или С_1-4 алкильную группу,

R² представляет собой атом водорода или метильную группу,

R³ представляет собой С_1-4 алкильную группу, замещенную аминогруппой, или С_1-4 алкиламиногруппу, или пиперидиловую группу,

R⁴ представляет собой атом водорода или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиногруппу или пиперазиниловую группу, которая может быть замещена С_1-4 алкильной группой или диметиламиногруппой.

Соединения, представленные следующей общей формулой (IV), более точно проиллюстрированы следующим:

[Формула 5]

Обратите внимание, что соединение, представленное следующей формулой (I), представляет собой одно из соединений, представленных вышеуказанной общей формулой (IV):

[Формула 6]

(v) (Е)-N-(1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(4-(2-изопропил-4-метокси-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)-3-метилфенил)-2,2-диметилбут-3-енамид, который описан в Международной публикации WO2012/023600

[Формула 7]

(iv) соединения 4-изопропилфенилглюцитола, представленные следующей общей формулой (V), которая описана в Международной публикации WO2012/023582

[Формула 8]

где определения заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, W, Y и n в формуле (V) соответствуют содержанию Международной публикации WO2012/023582;

(vii) соединения пиразола, представленные следующей общей формулой (VI), которые описаны в Международной публикации WO2004/014932

[Формула 9]

где определения заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, T, X, Y и Z в формуле (VI) соответствуют содержанию Международной публикации WO2004/014932;

(viii) соединения пиразола, представленные следующей общей формулой (VII), которые описаны в Международной публикации WO2004/018491

[Формула 10]

где определения заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Q, T, X, Y и Z в формуле (VII) соответствуют содержанию Международной публикации WO2004/018491;

(ix) соединения пиразола, представленные следующей формулой (VIII), которые описаны в Международной публикации WO2004/019958.

[Формула 11]

где определения заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Q и T в формуле (VIII) соответствуют содержанию Международной публикации WO2004/019958;

(х) 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид, как описано в Международной публикации WO2009/084531 и Международной публикации WO2009/128421;

(ix) 5-гидрокси-3-метил-2-{4-[3-(3-пиридилметил)уреидо]бензил}фенил β-D-глюкопиранозид и 3-(β-D-глюкопиранозилокси)-4-{[4-(2-гуанидиноэтокси)-2-метилфенил]метил}-5-изопропил-1Н-пиразол, который описан в Международной публикации WO2004/050122;

(xii) соединения бензилфенилглюкопиранозида, представленные следующей общей формулой (IX), которые описаны в Международной публикации WO2008/016132.

[Формула 12]

где определения заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, X и n в формуле (IX) соответствуют содержанию Международной публикации WO2008/016132;

(xiii) соединения фторглюкозида, представленные следующей общей формулой (X), которые описаны в Международной публикации WO2005/121161.

[Формула 13]

где определения заместителей R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, A, B, X, L, Y, Cyc1 и Cyc2 в формуле (Х) соответствуют содержанию Международной публикации WO2005/121161;

(xiv) соединения, представленные следующей общей формулой (XI), которые описаны в Международной публикации WO2008/042688.

[Формула 14]

где определения заместителей R¹, R², R^2В, R^2С, A и X в формуле (ХI) соответствуют содержанию Международной публикации WO2008/042688.

«Соединения, ингибирующие SGLT1», могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, а также множество сольватов, включая гидраты. Соединение по формуле (I) может принимать кристаллическую форму, которая описана в WO2012/023598.

«Соли», как указано в настоящем описании, никак не ограничиваются, пока они способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с соединениями, ингибирующими SGLT1, и примеры включают: аддитивные соли кислот, включая соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, фосфат, сульфат и нитрат, соли сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, и соли органических кислот, такие как оксалат, тартрат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, бензоат, манделат, аскорбат, лактат, глюконат, малат, фумарат и моносебакат; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глютамат и аспартат; неорганические соли, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция и соль магния; и соли с органическими основаниями, такие как соль аммония, соль триэтиламина, соль диизопропиламина и соль циклогексиламина. Необходимо отметить, что соли включают водные соли.

«Соединения, ингибирующие SGLT1», как указано в настоящем описании, могут иметь центр асимметрии, и в таком случае появляется множество оптических изомеров. Следовательно, соединения по настоящему изобретению способны существовать в виде отдельных оптически активных (R) и (S) форм; альтернативно, они могут существовать в виде рацемата или (RS) смеси. В случае соединений, имеющих два или более центров асимметрии, также доступны дополнительные формы - диастереомеры из-за оптического изомеризма из каждого центра асимметрии. Соединения по настоящему изобретению даже охватывают таковые, которые содержат все указанные формы в желаемых пропорциях. Диастереомеры могут быть разделены методами, хорошо известными специалисту в области техники, например фракционирующей кристаллизацией, и оптически активные формы могут быть получены методиками в органической химии, которые хорошо известны для этих целей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иногда существовать в виде геометрических изомеров, включая цис- и транс-формы. Соединения по настоящему изобретению охватывают такие изомеры в виде форм, содержащих такие изомеры в желаемых пропорциях.

Ингибирующая активность в отношении SGLT1 соединений, ингибирующих SGLT1, может быть измерена известными методами.

Следовательно, любой специалист, обладающий обычными навыками в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, может использовать такие известные методы для оценки любого соединения в отношении его ингибирующей активности на SGLT1 и идентифицировать соединения, которые способны ингибировать SGLT1.

Далее описан тестовый пример, показывающий, что соединения, ингибирующие SGLT1, по настоящему изобретению являются применимыми в качестве фармацевтических композиций для облегчения запоров (тест 1). Соединением, используемым в тестовом примере, является таковое, представленное вышеупомянутой формулой (I) ((1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-{(1Е)-4-[(1-{[2-(диметиламино)этил]амино}-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино]-3,3-диметил-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-2-метокси-4-(проан-2-ил)фенил]-D-глюцитол).

Соединение (I) уже описано в примере 15-2 Международной публикации WO2010/095768 и может быть получено методом, описанным в указанном документе. Кроме того, кристалл указанного соединения может быть получен методом, описанным в Международной публикации WO2012/023598.

Соединение (I) также может быть получено методом, позднее описанным в Справочных примерах.

До настоящего времени соединения, описанные под номерами (i)-(xiv) выше, или их фармацевтически приемлемые соли известны как соединения, ингибирующие SGLT1. Как уже упомянуто выше, эффект ингибирования SGLT1 таких известных соединений может быть подтвержден известными методиками.

И соединения с подтвержденным эффектом ингибирования SGLT1 или их фармацевтически приемлемые соли являются применимыми в качестве активного ингредиента фармацевтических композиций для облегчения запоров по настоящему изобретению.

«Соединение, ингибирующие SGLT1», предпочтительно проиллюстрировано соединениями 4-изопропилфенилглюцитола, описанными под номерами (iv)-(v) выше, или их фармацевтически приемлемыми солями.

Особенно предпочтительным является следующее соединение, представленное формулой (I): (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-{(1Е)-4-[(1-{[2-(диметиламино)этил]амино}-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино]-3,3-диметил-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-2-метокси-4-(пропан-2-ил)фенил]-D-глюцитол.

Профилактическое или лечебное лекарственное средство для лечения запоров по настоящему изобретению может быть получено различными методами, например методами, описанными в вышеуказанных документах.

Профилактическое или лечебное лекарственное средство для лечения запоров по настоящему изобретению можно вводить или перорально, или парентерально. Предпочтительным методом введения является пероральный путь.

Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запоров по настоящему изобретению может быть получено из вышеупомянутых соединений, ингибирующих SGLT1, или их фармацевтически приемлемых солей и известных носителей, разбавителей или других соответствующих добавок, которые рецептируют вместе в подходящие формы фармацевтической композиции. Специфически при использовании в качестве пероральных агентов они могут быть таблетками, присыпкой, порошками, гранулами, жидкостями/растворами, капсулами, сухими сиропами, желе и др.

Профилактическое или лечебное лекарственное средство для лечения запоров по настоящему изобретению может быть рецептировано обычно используемыми методами. Предпочтительные лекарственные формы включают таблетки, порошки, измельченные гранулы, гранулы, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляторы и др.

Профилактические или лечебные лекарственные средства для лечения запоров по настоящему изобретению, когда их необходимо получать в форме перорального агента, могут быть смешаны с другими известными добавками, в качественном или количественном диапазоне, который не влияет на предусматриваемые эффекты настоящего изобретения, что проиллюстрировано витаминами, аминокислотами, сырыми лекарственными средствами, натуральными веществами, вспомогательными веществами, регуляторами рН, охлаждающими веществами, суспендирующими веществами, вязкими веществами, усилителями растворения, дезинтегрирующими веществами, вяжущими веществами, смазывающими веществами, антиоксидантами, средствами для покрытия оболочкой, красителями, ароматизаторами, поверхностно-активными веществами, пластификаторами, отдушками, стабилизаторами и др.

Примерные вспомогательные вещества включают лактозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, мальтозу, гидрофосфат кальция, легкий ангидрид кремния, карбонат кальция и др.; примерные дезинтегрирующие вещества включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция и др.; примерные вяжущие вещества включают крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик и др.; примерные смазывающие вещества включают стеарат магния, тальк, отвержденный жир и др.; и примерные стабилизаторы включают лактозу, маннит, мальтозу, полисорбаты, макроголы, полиоксиэтиленовое отвержденное касторовое масло и др.

Дозировка профилактического или терапевтического лекарственного средства для лечения запоров по настоящему изобретению варьируется в зависимости от пациента, получающего лечение, пути введения, заболевания, которое лечат, симптомов заболевания и др., но в случае перорального введения взрослым пациентам, страдающим от запоров, обычная разовая дозировка варьируется от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 200 мг в отношении активного ингредиента; такое количество желательно вводят от одного до трех раз в сутки, предпочтительно до или после еды.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть предоставлены новые лекарственные средства для лечения запоров, которые являются эффективными в облегчении запоров. Профилактические или терапевтические лекарственные средства для лечения запоров по настоящему изобретению являются применимыми в качестве фармацевтических препаратов для профилактики или лечения запора или в качестве фармацевтических препаратов, которые обеспечивают дефекацию. Кроме того, соединения, ингибирующие SGLT1, по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли проявляют более выраженное ингибирующее действие на SGLT1, и они являются применимыми в качестве фармацевтических препаратов для профилактики или лечения запора или в виде фармацевтических препаратов, которые обеспечивают дефекацию. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению и соединения, ингибирующие SGLT1, в соответствии с настоящим изобретением являются применимыми в качестве профилактических или терапевтических лекарственных средств для различных видов запоров и эффективными в качестве профилактических или терапевтических лекарственных средств для различных видов запоров, которые проявляются или остро или хронически, например функциональных запоров, органических запоров, симптоматических запоров, запоров, индуцированных лекарственными средствами, и др., а также запоров при синдроме раздраженной кишки, запоров, сопровождающих физиологические изменения в пожилом возрасте, вызванные старением кишечного тракта, запоров у женщин вследствие, например, гормональных изменений во время менструального цикла, запоров у беременных женщин и запоров как соматического симптома психических заболеваний, таких как депрессия или тревожный невроз. Кроме того, применение фармацевтических композиций по настоящему изобретению и соединений, ингибирующих SGLT1, по настоящему изобретению не ограничивается профилактикой или лечением различных типов запоров, упомянутых выше, и они также могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов, обеспечивающих дефекацию для различных целей, например опустошения кишечного тракта во время исследований пищеварительного тракта или и до и после операций на брюшной полости, помощи в дефекации после хирургического вмешательства или обеспечении дефекации после введения контрастного вещества. Также существует возможность использования медикаментов для освобождения пищеварительного тракта от вредных веществ, таких как неперевариваемые материалы или токсические вещества. Для лекарственных препаратов также существует дополнительная возможность обеспечения дефекации в случаях повышенного риска гипертонии, церебрального инсульта, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и др.

Далее даны справочные примеры, тестовые примеры и примеры композиций для более точного описания настоящего изобретения, но необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается настоящими примерами.

Следующими справочными примерами показан способ синтеза соединения (I).

Соединение (I) может быть получено в соответствии со схемой I, показанной ниже.

Схема 1: Получение соединения (I)

[Формула 15]

(В схеме МОМ обозначает метоксиметил и TMS триметилсилил.)

Справочный пример 1

Получение соединения (I)

Стадия 1: Получение соединения 3

К раствору соединения 1 (95,0 г, 281 ммоль) в тетрагидрофуране (1395 мл), раствор гексана н-бутиллития (2,66 М, 111 мл) добавляли по каплям в атмосфере азота при -75 до -72°С в течение 45 минут с последующим перемешиванием при -75 до -72°С в течение 33 минут. Впоследствии раствор соединения 2 (138 г, 295 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли по каплям при -78 до -73°С в течение одного часа и 37 минут с последующим перемешиванием при -76 до -73°С в течение 20 минут. Впоследствии триметилсилилхлорид (32,1 г, 295 ммоль) добавляли по каплям при -76 до -73°С в течение 5 минут с последующим перемешиванием при -76 до -73°С в течение одного часа и 15 минут. Впоследствии раствор гексана н-бутиллития (2,66 М, 153 мл) добавляли при -76 до -72°С в течение одного часа и 5 минут с последующим перемешиванием при -76 до -72°С в течение 20 минут. Впоследствии раствор 4-бромбензальдегида (57,2 г, 309 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли при -75 до -72°С в течение одного часа и 5 минут с последующим перемешиванием при -75 до -72°С в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду (1430 мл) и толуол (1430 мл) для отделения органического слоя и водного слоя. После возгонки органического слоя при пониженном давлении остаток растворяли в метаноле (1378 мл) и к полученному раствору добавляли метансульфоновую кислоту (2,70 мг, 28,1 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения до 25°С добавляли триэтиламин (5,69 г, 56,2 ммоль). После последующей возгонки при пониженном давлении остаток растворяли в толуоле (634 мл) и полученный раствор промывали водой три раза для разделения на органический и водный слой. К органическому слою добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (350 мл) и толуола (550 мл) и смесь перемешивали с последующим разделением на органический и водный слой. К водному слою добавляли толуол (250 мл) и смесь перемешивали с последующим разделением на органический и водный слой. К водному слою добавляли 1 М соляную кислоту (400 мл) и толуол (550 мл) и смесь перемешивали с последующим разделением на органический и водный слой. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида натрия (550 мл) с последующим разделением на органический и водный слой. Органический слой возгоняли при пониженном давлении и полученный сырой продукт (111 г) подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [последовательно элюируя хлороформом:метанолом = 20:1, 10:1 и 5:1 (об/об)] и фракции большей чистоты концентрировали для получения соединения 3 (1,10 г) в виде светло-желтого аморфного вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ: 0,93 (1,65H, д, J=6,6 Гц), 0,94 (1,35H, д, J=6,6 Гц), 0,97 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,99 (1,65H, с), 3,04 (1,35H, с), 3,05 (1H, с, J=6,6 Гц), 3,15 (1H, дд, J=8,9 и 4,0 Гц), 3,25 (1,35H, с), 3,26 (1,65H, с), 3,29-3,38 (1H, м), 3,41-3,47 (1H, м), 3,57-3,60 (1H, м), 3,65-3,72 (2H, м), 4,70-4,78 (1H, м, взаимозаменяемый с D₂O), 4,87 (0,55H, д, J=5,5 Гц, взаимозаменяемый с D₂O), 4,88 (0,45H, д, J=5,8 Гц, взаимозаменяемый с D₂O), 5,03 (0,55H, д, J=5,5 Гц, взаимозаменяемый с D₂O), 5,04 (0,45H, д, J=5,5 Гц, взаимозаменяемый с D₂O), 5,44 (1H, с), 5,63 (1H, уш.с, взаимозаменяемый с D₂O), 6,66 (0,45H, с), 6,67 (0,55H, с), 7,15-7,24 (2H, м), 7,32 (0,55H, с), 7,38 (0,45H, с), 7,46-7,53 (2H, м), 8,80 (0,55H, с, взаимозаменяемый с D₂O), 8,82 (0,45H, с, взаимозаменяемый с D₂O), ¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆) с контролем ДМСО-d₆ (39,5 ч./млн) δ: 23,4, 23,5, 23,7, 27,46, 27,54, 48,5, 48,6, 56,20, 56,22, 59,7, 59,8, 69,26, 69,32, 73,8, 76,2, 81,1, 102,2, 102,3, 114,3, 114,4, 120,0, 120,1, 120,5, 127,5, 127,6, 129,0, 129,1, 129,3, 130,87, 130,90, 141,9, 142,1, 148,3, 148,4, 154,8. МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 551 [(М+2)+Na]⁺, 549 (M+Na)^+. МС ESI/APCI двойной отр, m/z: 527 [(М+2)-Н]^-, 525 (M-Н)^-.

Справочный пример 2

Стадия 2: Получение соединения 4

К раствору соединения 3 (8,92 г) в пиридине (30,0 мл) добавляли уксусный ангидрид (12,8 мл) с последующим перемешиванием при 22-27°С в течение 23 часов и 40 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и после добавления воды (30,0 мл) смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли толуол (50,0 мл). После разделения на органический и водный слой водный слой экстрагировали толуолом (50,0 мл) с последующим разделением на органический и водный слой. Комбинированные органические слои промывали 2 М соляной кислотой (50,0 мл) три раза и затем последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50,0 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50,0 мл) с последующим разделением на органический и водный слой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (7,02 г) и после этого растворитель возгоняли при пониженном давлении, затем сушили при пониженном давлении с получением сырого продукта (12,1 г). Сырой продукт подвергали хроматографии на колонке из силикагеля [элюируя гексаном:этилацетатом = 2:1 (об/об)] для получения соединения 4 (1,10 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ: 1,06 (1,95H, д, J=6,9 Гц), 1,10 (1,05H, д, J=6,7 Гц), 1,15 (1,05H, д, J=6,7 Гц), 1,18 (1,95H, д, J=6,9 Гц), 1,55 (1,05H, с), 1,92 (1,95H, с), 1,96 (1,05H, с), 1,98 (1,95H, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (1,95H, с), 2,07 (1,05H, с), 2,34 (1,95H, с), 2,35 (1,05H, с), 3,04-3,13 (0,35H, м), 3,08 (1,95H, с), 3,17 (0,65H, с, J=6,9 Гц), 3,27 (1,05H, с), 3,30 (1,95H, с), 3,37 (1,05H, с), 3,98-4,09 (2H, м), 4,36-4,46 (1H, м), 5,13-5,21 (1H, м), 5,25-5,33 (1H, м), 5,44 (0,65H, с), 5,46 (0,35H, с), 5,54 (0,35H, т, J=9,6 Гц), 5,56 (0,65H, т, J=9,6 Гц), 6,92 (0,65H, с), 6,95 (0,35H, с), 7,03-7,08 (0,7H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,2 Гц), 7,12-7,16 (1,3H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,5 Гц), 7,38 (0,65H, с), 7,39-7,43 (0,7H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,8 Гц), 7,42 (0,35H, с), 7,43-7,46 (1,3H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,2 Гц).¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃) с контролем CDCl₃ (77,0 ч./млн) δ: 20,1, 20,4, 20,59, 20,62, 20,7, 21,3, 21,4, 22,9, 23,5, 23,8, 24,3, 28,5, 49,7, 49,8, 56,8, 57,1, 62,4, 68,69, 68,72, 68,78, 68,81, 71,4, 71,5, 72,5, 72,6, 80,4, 101,2, 121,37, 121,43, 122,1, 122,4, 124,5, 124,8, 128,5, 128,6, 128,7, 129,4, 131,4, 134,7, 135,2, 140,7, 140,8, 148,5, 148,6, 149,61, 149,64, 168,9, 169,0, 169,20, 169,24, 169,7, 170,0, 170,1, 170,5. МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 761 [(М+2)+Na]⁺, 759 (M+Na)⁺, 756 [(М+2)NH₄]⁺, 756 (М+NH₄)⁺.

Справочный пример 3

Стадия 3: Получение соединения 5

К раствору соединения 4 (9,62 г) в ацетонитриле (96,0 мл), добавляли трет-бутилдиметилсилан (6,07 г) и воду (0,235 мл) и смесь охлаждали на ледяной бане. К охлажденной смеси добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (10,1 мл) при 1-7°С в течение 13 минут с последующим перемешиванием при 5-11°С в течение одного часа и 15 минут. К реакционной смеси добавляли толуол (100 мл) и полученную смесь дважды промывали 3% водным раствором гидрокарбоната натрия (50,0 мл). После возгонки органического слоя при пониженном давлении остаток сушили при пониженном давлении для получения бесцветного аморфного сырого продукта (9,29 г). Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюируя последовательно гексаном:этилацетатом = 2:1 и 1:1 (об/об) и этилацетатом] для получения соединения 5 (1,12 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ: 0,92 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,02 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,73 (3H, с), 1,93 (3H, с), 1,99 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,90 (1H, с, J=6,7 Гц), 3,83, 3,90 (2H, AB кв., J=15,9 Гц), 4,00-4,11 (3H, м), 4,91 (1H, д, J=9,7 Гц), 5,04 (1H, т, J=9,7 Гц), 5,26 (1H, т, J=9,7 Гц), 5,34 (1H, т, J=9,7 Гц), 6,72 (1H, с), 6,97-7,03 (2H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,4 Гц), 7,05 (1H, с), 7,38-7,43 (2H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,4 Гц), 9,34 (1H, с, взаимозаменяемый с D₂O).¹³C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d₆) с контролем ДМСО-d₆ (39,5 ч./млн) δ: 20,1, 20,3, 20,4, 20,5, 23,3, 23,8, 28,4, 36,8, 62,4, 68,5, 71,5, 72,8, 73,8, 74,6, 112,4, 118,6, 119,8, 126,9, 130,3, 130,6, 130,9, 141,3, 148,1, 154,5, 168,6, 169,4, 169,6, 170,1. МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 659 [(М+2)+Na]⁺, 657 (M+Na)^+. МС ESI/APCI двойной отр, m/z: 635 [(М+2)-Н]^-, 633 (M-Н)^-.

Справочный пример 4

Стадия 4: Получение соединения 6

К раствору соединения 5 (170 г, 0,268 моль) в N,N-диметилформамиде (85 мл) добавляли карбонат калия (111 г, 0,804 моль) и добавляли метилйодид (50,1 мл, 0,804 моль) в течение 6 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и 30 минут с последующим добавлением толуола (852 мл) и воды (1,7 л). Органический слой отделяли и после промывки водой (853 мл) дважды промывали 10% водного раствора хлорида натрия (426 мл); после этого органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель возгоняли при пониженном давлении для получения сырого продукта (203 г). Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле [гексан:этилацетат = 3:2 (об/об)] для получения бледно-коричневого аморфного вещества (170 г). Аморфное вещество растворяли в изопропаноле (1020 мл) и перемешивали в течение ночи; полученные кристаллы восстанавливали фильтрацией и сушили для получения соединения 6 (108 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ: 1,04 (3 H, д, J=6,8 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,76 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,91-3,06 (1H, м), 3,80-3,88 (4H, м), 3,91 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,06- 4,18 (1H, м), 4,20-4,31 (1H, м), 4,82-4,93 (1H, м), 5,15-5,43 (3H, м), 6,77 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (1H, с), 7,36 (2H, д, J=8,6 Гц). МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 671 [(М+Na]⁺, 666 (M+NН₄)⁺.

Справочный пример 5

Стадия 5: Получение соединения 8

К раствору соединения 6 (27,7 г, 42,7 ммоль) в ацетонитриле (83,0 мл) добавляли три-о-толилфосфин (2,60 г, 8,54 ммоль), соединение 7 (7,31 г, 64,0 ммоль), триэтиламин (23,7 мл, 171 ммоль) и ацетат палладия (0,958 г, 4,27 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при 80-82°С в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси позволяли остыть до 27°С и после добавления хлороформа (54,0 мл) смесь фильтровали через подушечку Целита (зарегистрированная торговая марка) (11,9 г) и затем промывали хлороформом (84,0 мл). Фильтрат и промывную воду возгоняли при пониженном давлении и к полученному остатку (56,5 г) добавляли этилацетат (150 мл) и смесь последовательно промывали 2,0 М соляной кислоты (100 мл) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (10,1 г) и после возгонки растворителя при пониженном давлении остаток сушили при пониженном давлении для получения сырого продукта (35,1 г) в виде бледно желтого аморфного вещества.

Сырой продукт растворяли в этилацетате (130 мл) и к полученному раствору добавляли гексиламин (4,53 г, 44,8 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании на масляной бане с последующим добавлением гексана (195 мл) при 55°С. После удаления масляной бани соединение 8 (0,004 г) добавляли в качестве затравочного кристалла при 41°С и смесь перемешивали при 21-41°С в течение 4 часов и 47 минут. Осажденное твердое вещество фильтровали при отсасывании и затем промывали жидкой смесью гексана-этилацетата [3:2 (об/об)] (150 мл), которое охлаждали на ледяной бане. Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении для получения соединения 8 (26,7 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ: 0,82 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,07 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,09-1,16 (4H, м), 1,16-1,24 (2H, м), 1,27 (6H, с), 1,43-1,54 (2H, м), 1,76 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,047 (3H, с), 2,052 (3H, с), 2,59-2,66 (2H, м), 3,01 (1H, с, J=6,9 Гц), 3,80-3,85 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,91, 3,93 (2H, AB кв., J=16,1 Гц), 4,13 (1H, дд, J=12,3 и 2,1 Гц), 4,25 (1H, дд, J=12,3 и 4,6 Гц), 4,85 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,22 (1H, т, J=9,5 Гц), 5,33 (1H, т, J=9,5 Гц), 5,41 (1H, т, J=9,5 Гц), 6,29 (1H, д, J_AB=16,3 Гц), 6,44 (1H, д, J_AB=16,3 Гц), 6,50 (3H, уш.с, взаимозаменяемый с D₂O), 6,76 (1H, с), 6,92-6,97 (2H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,0 Гц), 7,12 (1H, с), 7,20-7,25 (2H, очевидный d как часть системы АА’XX’, J=8,0 Гц).¹³C ЯМР (125 МГц, CDCl₃) с контролем CDCl₃ (77,0 ч./млн) δ: 13,9, 20,4, 20,65, 20,68, 20,8, 22,4, 23,5, 23,7, 25,9, 26,2, 28,6, 29,3, 31,2, 38,1, 39,8, 45,5, 55,7, 62,4, 68,8, 71,6, 74,4, 74,7, 76,1, 108,4, 121,3, 125,7, 126,0, 128,4, 129,5, 130,8, 135,2, 136,8, 140,2, 149,4, 156,6, 169,0, 169,6, 170,4, 170,8, 183,1. МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 784 [(М+Н]⁺. 705 [(M-C₆H₁₅N)+Na)⁺. МС ESI/APCI двойной отр, m/z: 681 [(M-C₆H₁₅N)-H)^-.

Справочный пример 6

Стадия 6: Получение соединения 9

К раствору соединения 8 (100 г) в этилацетате (555 мл) добавляли 1 М соляную кислоту и смесь перемешивали. Органический слой отделяли, промывали 10% водным раствором хлорида натрия (222 мл) и сушили над безводным сульфатом магния; после этого растворитель возгоняли при пониженном давлении для получения соединения 9 (105 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ:1,03 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,76 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,95-3,10 (1H, м), 3,79-3,83 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,87-4,01 (2H, м), 4,07-4,18 (2H, м), 4,20-4,29 (1H, м), 4,86 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,22 (1H, т, J=9,3 Гц), 5,29-5,45 (2H, м), 6,30-6,38 (1H, м), 6,40-6,48 (1H, м), 6,77 (1H, с) 6,98 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,22-7,29 (2H, м).

Справочный пример 7

Стадия 7: Получение соединения 11

К раствору соединения 9 (104,6 г, 0,104 моль) и соединения 10 (46,4 г, 0,182 моль) в N,N-диметилформамиде (1050 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt·H ₂ O) (32,2 г, 0,210 моль) и гидрохлорид N-этил-N’-3-диметиламинопропилкарбодиимида (EDC·HCl) (40,3 г, 0,210 моль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (520 мл) и проводили две экстракции толуолом (1050 мл). Комбинированные органические слои три раза промывали 5% водным раствором хлорида натрия (520 мл) и сушили над безводным сульфатом магния; растворитель возгоняли при пониженном давлении для получения соединения 11 (126,9 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ:1,05 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,38 (6H, с), 1,49 (6H, с), 1,77 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,05 (3H, с), 2,06 (3H, с), 2,21 (6H, с), 3,04 (1H, quin, J=6,8 Гц), 3,38-3,49 (2H, м), 3,78-3,83 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,87-4,04 (2H, м), 4,08-4,18 (1H, м), 4,18-4,30 (1H, м), 4,87 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,16-5,27 (1H, м), 5,28-5,44 (2H, м), 6,30 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=16,2 Гц), 6,77 (1H, с), 7,01 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, с), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц).

Справочный пример 8

Стадия 8: Получение соединения (I)

К соединению 11 (103 г) добавляли смесь триэтиламина/воды/метанола (1/1/5, 2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, и растворитель возгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле [хлороформ и хлороформ:метанол = 8:2 (об/об)] для получения соединения (I) (62,1 мг)в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, MeOH- d₄) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ:1,07 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,36 (6H, с), 1,44 (6H, с), 2,23 (6H, с), 2,41 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,10 (1H, с, J=6,8 Гц), 3,26-3,30 (2H, м), 3,38-4,00 (2H, м), 3,45-3,52 (1H, м), 3,54-3,60 (1H, м), 3,62-3,69 (1H, м), 3,79-3,89 (4H, м), 3,99 (2H, с), 4,65 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,39 (1H, д, J=16,5 Гц), 6,52 (1H, д, J=16,5 Гц), 6,88 (1H, с), 7,06-7,08 (2H, м), 7,23 (1H, с), 7,30-7,32 (2H, м).

МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 670 [(М+Н]⁺

МС ESI/APCI двойной отр, m/z: 704 [(M+Cl]^-

Анал. рассчит. для С₃₇Н₅₅N₃O₈ ·1,0 H: C64,60; H, 8,36; N 6,11. обнаруженный: C64,50; H, 8,31; N 6,02

Обратите внимание, что соединение 10, используемое в справочном примере 7 выше, может быть получено в соответствии со следующей схемой 2.

Схема 2: Получение соединения 10

[Формула 16]

Справочный пример 9

Стадия 1: Получение соединения 15

К раствору соединения 13 (500 мг, 2,11 ммоль) в хлороформе (5,0 мл), добавляли 1,1’-карбонилдиимидазол (CDI) (513 мг, 3,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли N,N-диметилэтилендиамин (соединение 14) (279 мг, 3,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и смесь четыре раза экстрагировали хлороформом. Комбинированные органические слои промывали 5% водным раствором хлорида натрия и после этого сушили над безводным сульфатом магния; растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения соединения 15 (815 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ:1,53 (6H, с), 2,20 (6H, с), 2,31-2,43 (2H, м), 3,25-3,35 (2H, м), 5,08 (1H, с), 5,49 (1H, уш.с), 6,69 (1H, уш.с), 7,30-7,39 (5H, м).

МС ESI/APCI двойной полож, m/z: 308 [(М+Н]⁺

МС ESI/APCI двойной отр, m/z: 342 [(M+Cl]^-

Справочный пример 10

Стадия 2: Получение соединения 10

К раствору соединения 15 (7,1 г) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладированного угля и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через подушечку Целита (зарегистрированная торговая марка) и фильтрат концентрировали. Полученный остаток (5,0 г) растворяли в изопропаноле (40 мл) и после добавления конц. соляной кислоты (6,0 мл) смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре и в течение дополнительных 2 часов и 30 минут при охлаждении на льду. Полученное твердое вещество восстанавливали фильтрацией и сушили при нагревании для получения соединения 10 (3,0 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) с контролем TMS (0,00 ч./млн) δ: 1,52 (6H, с), 2,78 (6H, с), 3,19 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,51 (2H, кв., J=5,8 Гц), 8,84 (1H, т, J=5,4 Гц).

Далее эффект облегчения запоров соединением, представленным вышеуказанной формулой (I), описано со ссылками на Тесты 1 и 2.

Тест 1: Облегчающий эффект на моделях запоров при получении пищи с низким содержанием волокон.

Крыс SD/IGS (в возрасте 6 недель; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) в группах, каждая состоящая по две головы на клетку, кормили питанием со сниженным содержанием пищевых волокон 5% в течение недели с целью развития запора. Нормальную группу кормили стандартным кормом с 15% пищевых волокон (корм MF; ORIENTAL YEAST CO., LTD). За день до теста у каждой крысы измеряли массу тела и после этого переводили в отдельную клетку. Группировку проводили на основании массы тела, измеренной в день до теста. Экспериментальным группам крыс с индуцированными запорами перорально вводили соединение (I) в объеме 5 мл/кг массы тела в виде растворенного в 0,5% (масс./об.) метилцеллюлозе (МС), тогда как контрольной группе перорально вводили только 0,5% МС. Соединение (I) и 0,5% МС также вводили через 8 часов после первого введения. Непосредственно после первого введения в каждую клетку помещали поднос для удаления стула и, начиная с 2 часов после введения, стул удаляли каждые 2 часа до 24 часов после введения; вид удаленного стула оценивали и измеряли его массу. Для определения содержания влаги стул оценивали в отношении влажной массы, сушили в течение, по меньшей мере, 8 часов при 100°С, измеряли сухую массу и рассчитывали ее долю (%) от влажной массы.

Результаты изображены на фиг. 1 и 2.

При введении соединения (I) и влажная масса стула (фиг. 1) и содержание влаги в стуле (фиг.2) в моделях запора увеличивались. Полученные результаты демонстрируют, что соединение (I) является эффективным против запоров.

Тест 2: Облегчающий эффект в отношении запоров, индуцированных лоперамидом

Исследовали эффекты в отношении запоров, индуцированных лоперамидом, который подавляет перистальтику содержимого пищеварительного тракта и секрецию пищеварительных соков.

Крыс SD/IGS (в возрасте 6 недель; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) в группах, каждая состоящая из одной на клетку, содержали в комнате с оборотом день-ночь в течение 11 часов. Крысы голодали в течение около 16 часов и им перорально вводили лоперамид, суспендированный в 0,5% МС, в дозе 5 мг/5 мл/кг массы тела для получения моделей запоров. Нормальной группе перорально вводили только 0,5% МС. Через один час после введения лоперамида экспериментальным группам перорально вводили соединение (I) в объеме 5 мл/кг массу тела в виде растворенного или суспендированного в 0,5% МС, тогда как контрольной группе перорально вводили только 0,5% МС. В то же время нормальной группе также вводили только 0,5% МС. Лоперамид также давали экспериментальной группе и контрольной группе через 6 часов после введения соединения (I). Непосредственно после введения соединения (I) давали 5 г стандартного корма (корм MF; ORIENTAL YEAST CO., LTD) и после этого под каждую клетку помещали лоток для удаления стула и, начиная через 2 часа после введения, стул убирали каждые 2 часа до 12 часов; внешний вид удаленного стула оценивали и измеряли его массу. Для определения содержания влаги стул измеряли в отношении влажной массы, сушили в течение, по меньшей мере, 8 часов при 100ºС, измеряли сухую массу и рассчитывали ее долю (%) во влажной массе.

Результаты теста изображены на фиг. 3 и 4.

При введении соединения (I) увеличивалась и влажная масса стула (фиг. 3) и содержание влаги в стуле (фиг. 4) в моделях запоров. Полученные результаты демонстрируют, что соединение (I) является эффективным против запоров.

Далее стабильность в пищеварительном тракте соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), описано в виде ссылки на пример 3.

Тест 3: Процент соединения (I), оставшегося неизменным в пищеварительном тракте крыс.

Крысам SD/IGS в возрасте 7 недель (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., самцы, натощак) перорально вводили соединение (I) (1 мг/кг), рецептированное в водном растворе 0,5% СМС-Na (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы). Через один, четыре и семь часов после введения лекарственного средства крыс умерщвляли под анестезией эфиром и удаляли их тонкий кишечник, слепую кишку и толстую кишку. Содержимое тонкой кишки получали путем инфузии тонкой кишки с помощью 20 мл физиологического раствора. После промывки поверхности ткани физиологическим раствором измеряли массу тканей и полученного содержимого и гомогенизировали при охлаждении льдом в присутствии дополнительных 4 объемов очищенной воды. Гомогенат депротеинизировали в присутствии добавленного раствора ацетонитрила/метанола, содержащего внутренний стандарт, и после этого надосадочную жидкость анализировали ЖХ-МС/МС (Applied Biosystems: API3000). Ионы лекарственного средства определяли посредством мониторинга выбранной реакции на основании электрораспылительной ионизации в режиме положительных ионов. Из площадей пиков полученной хроматограммы экстрагированных ионов концентрацию лекарственного средства в гомогенате рассчитывали посредством метода внутренних стандартов.

Внутренним стандартом, используемым в настоящем описании, было соединение 11, описанное в WO2007/136116.

[Формула 17]

Результаты теста показаны в таблице 1 ниже.

[Таблица 1] Процент соединения (I), оставшегося неизмененным в пищеварительном тракте крыс (относительно дозы)
Лекарственное средство	Время после введения	Относительно дозы (% дозы)
Лекарственное средство	Время после введения	Содержимое тонкой кишки	Тонкая кишка	Слепая/ толстая кишка (включая содержимое)	Всего
Соединение (I)	1 ч	70,3±6,7	4,9±0,6	0,2±0,3	75,4±6,3
	4 ч	69,7±44,9	6,4±5,3	33,1±44,5	109,2± 10,7
	7 ч	1,6±1,2	0,7±0,3	84,2±8,8	86,5±9,2

И через 1 и через 4 часа после введения лекарственного средства около 75% дозы оставалось неизменной в тонкой кишке и ее содержимом (таблица 1).

Далее описаны примеры композиций профилактического или терапевтического лекарственного средства для лечения запоров в соответствии с настоящим изобретением.

(Способ получения)

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу пропускали через 60 сито. Кукурузный крахмал пропускали через 120 сито. Их смешивали в V-образном ротационном миксере. К смеси порошка добавляли водный раствор гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (HPC-L) и смесь замешивали, гранулировали (экструдировали через поры диаметром 0,5-1 мм) и сушили. Полученные сухие гранулы пропускали через вибрационное сито (12/60 размер) для получения гранул в виде лекарственной форме.

(Способ получения)

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу пропускали через 60 сито. Кукурузный крахмал пропускали через 120 сито. Их смешивали со стеаратом магния в V-образном ротационном миксере. 10Х растирание порошка (100 мг) заполняли в N5 твердые желатиновые капсулы.

(Способ получения)

Соединение, представленное формулой (I), и лактозу пропускали через 60 сито. Кукурузный крахмал пропускали через 120 сито. Их смешивали в V-образном ротационном миксере. К порошкообразной смеси добавляли водный раствор низкой вязкости гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) и смесь замешивали, гранулировали и сушили. Полученные сухие гранулы пропускали через вибрационное сито (12/60 размер) и регулировали по размеру; 150 мг гранул, полученных таким образом, заполняли в N4 твердые желатиновые капсулы.

(Способ получения)

Соединение, представленное формулой (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и CMC-Na (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) пропускали через 60 сито и смешивали вместе. К порошковой смеси добавляли стеарат магния для получения рецептируемой порошковой смеси. Прямое прессование полученной порошковой смеси давало таблетки, каждая весом 150 мг.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Профилактические или терапевтические лекарственные средства для лечения запоров по настоящему изобретению, которые включают соединения, ингибирующие SGLT1, обладают превосходным эффектом облегчения запоров. Следовательно, настоящее изобретение позволяет предоставить фармацевтические препараты, которые являются эффективными для предотвращения или лечения запоров, что вероятно будет способствовать дальнейшему развитию фармацевтической промышленности.

Claims

1. Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запоров, включающее соединение, ингибирующее натрий-зависимый глюкозный котранспортёр 1, формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

2. Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запоров по п.1, где указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения.