UA116534C2

UA116534C2 - Піразолопіримідинілові інгібітори убіквітинактивуючого ферменту

Info

Publication number: UA116534C2
Application number: UAA201409297A
Authority: UA
Inventors: Роусхен Ефроуз; Інду Т. Бхаратхан; Джеффрі П. К'яваррі; Пол Е. Флемінг; Джеффрі Л. Голін; Маріо Жирар; Стівен П. Ленгстон; Франсуа Р. Сусі; Тцзу-Тшинь Вонг; Інчунь Є
Original assignee: Мілленніум Фармасьютікалз, Інк.
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2013-02-14
Publication date: 2018-04-10
Also published as: EA201400831A1; NZ628969A; EP2814791A1; US20130217682A1; TWI593688B; GEP201706687B; CN104136399B; US20170369499A1; IL234016A0; BR112014020365A2; US9796725B2; MX2014009944A; PE20142244A1; MA35932B1; US9290500B2; US20170217968A1; WO2013123169A1; JP6122877B2; EP2814791A4; PH12014501832A1

Abstract

Розкриті хімічні сполуки, які інгібують убіквітинактивуючий фермент (UAE), кожна з яких являє собою сполуку формули I EMBED MDLDrawOLE.MDLDrawObject.1 I або її фармацевтично прийнятну сіль, де Υ являє собою сполуку формули II: EMBED MDLDrawOLE.MDLDrawObject.1 , II та W, Ζ, RY1, RY2 та RY3 визначені у даному документі; фармацевтичні композиції, які містять хімічні сполуки; та способи застосування хімічних сполук. Ці хімічні сполуки застосовні для лікування порушень, зокрема порушень проліферації клітин, включаючи види раку.

Description

та МУ, 7, В", В та ВЗ визначені у даному документі; фармацевтичні композиції, які містять хімічні сполуки; та способи застосування хімічних сполук.

Ці хімічні сполуки застосовні для лікування порушень, зокрема порушень проліферації клітин, включаючи види раку.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ІЇОО1| Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередньої заявки США з реєстраційним номером 61/600070, поданої 17 лютого 2012 року. 0021 Убіквітин являє собою невеликий білок, який складається з 76 амінокислот, який є основоположником сімейства посттрансляційних модифікаторів, відомих як убіквітинподібні білки (ШЬБІ). БІ виконують ключову роль в управлінні багатьма біологічними процесами, включаючи поділ клітин, клітинну передачу сигналу та імунну відповідь. ОСІ являють собою невеликі білки, які ковалентно прикріплені до лізину на білку-мішені через ізопептидний зв'язок з

С-кінцевим залишком гліцину шбіІ. Молекула БІ змінює молекулярну поверхню білка-мішені та може впливати на такі властивості, як міжбілкові взаємодії, ферментна активність, стабільність та клітинна локалізація мішені. 003) Існують 8 відомих людських Орі-активуючих ферментів (відомих як Е1) (Зспитап, В.А., апа ОМ. Нагрег, 2009, ОБідийіп-йКе ргоївіп асіїмайоп Бу ЕТ епгутев: Ше арех г домпзігтеат зідпаїйпоу раїйулаух, Маї НКем Мої! Сеї/ Віо! 10:319-331). Убіквітин та інші Шрі активуються спеціальним ферментом Еї, який каталізує утворення проміжної сполуки ацил-аденілату з С- кінцевим залишком гліцину шрі. Потім активована молекула цбі переноситься до каталітичного залишку цистеїну в межах ферменту Е1 через утворення проміжної сполуки тіоефірного зв'язку.

Відбувається взаємодія проміжної сполуки Е1-ибі та Е2, що призводить до тіоефірного обміну, причому ицбі переноситься до активного сайту цистеїну Е2. Потім цибі кон'югується з білком- мішенню, або безпосередньо, або разом з лігазою ЕЗ, через утворення ізопептидного зв'язку з аміногрупою бічного зв'язку лізину в білку-мішені. В еукаріотичних клітинах присутні «35 убіквітин-ферментів Е2 та »500 Уубіквітин-ферментів ЕЗ. Ферменти ЕЗ є факторами специфічності убіквітинового шляху, який є посередником при вибірковій доставці специфічних клітинних субстратних білків (ОезНаїієз, В.У., апа С.А. доагеїгю, 2009, ВІМА дотаїп ЕЗ ирідийіп

Ідазев, Аппи Нем Віоспет 78:399-434; І ірком/їг, 5., апа А.М. М/еіз5тап, 2011, ВІМО5 ОЇ дос апа емії!: ВІМО Тіпдег иБідийіп Ідазез аї Ше сгозвгоааз ої їштоиг зирргезвіоп апа опсодепевзів, Маї Нем

Сапсег 11:629-643; Воїйп, О., апа 5. Китаг, 2009, Рпузіоіодіса! типсіпв ої Те НЕСТ Тату ої ибідийіп Ідазез, Маї Нем Мої! Сеї! Віо! 10:398-409). 004 Були визначені два ферменти ЕЇ для убіквітину, ОАЕ (убіквітин-активуючий фермент) та ОВА-6 (іп, 4., еї аі., 2007, Юа! ЕТ асіїмайоп 5узівт5 ог ирідийіп ашегепінапу гедшате Е2 епгуте сНагдіпо, Майте 447:1135-1138). ОАЕ являє собою фермент ЕїТ, що відповідає за більшу частину надходження убіквітину всередину клітини. ШАЕ здатний нести відповідальність за кожний з приблизно «35 ферментів Е2 за винятком застосування 1, в якому відомий лише фермент Е2 для виключної роботи з ОВАб (іп єї аї!., 2007). Інгібування ОАЕ є достатнім для істотного погіршення значної більшості убіквітинзалежних клітинних процесів (СіесНапомег, А., еї а!., 1984, Орідийіп дерепадепсе ої зеїесіїме ргоївіп дедгадайоп детопвігаїєй іп їе таттаїйанп сеї сусіє тшиїапі ї585, Сеї! 37:57-66; Ріпієу, О0., А. еї а!., 1984, Тпептоїаріїйу ої ирідийіп-асіїмайіпу епгуте тот їйе татитаїап сеї! сусіе тиїапі і585, Сеї! 37:43-55).

ІОО5І Клітинні сигнали, утворенні убіквітином, відрізняються один від одного. Убіквітин може приєднуватися до субстратів у якості окремої частинки або у якості поліубіквітинових полімерів, утворених через ізопептидні зв'язки між С-кінцевим залишком одного убіквітину та одного з багатьох лізинів на другому убіквітині. Ці різні модифікації передаються в ряд клітинних сигналів. Наприклад, кон'югація 48-зв'язаного поліубіквітинового ланцюга лізину з субстратним білком переважно асоціюється з направленим впливом на білок для видалення за допомогою протеасоми 265. Одиночна модифікація убіквітину, або моноубіквітинізація, зазвичай впливає на локалізацію білка та/або функцію. Наприклад, моноубіквітинізація моделює функцію гістонів га та 265 (СпапагазеКнагап, М.В., еї аї!., 2010, Нібїопе Н2В ибідийіпайоп апа реуопа: Ведшіайоп ої писієозоте 5Іїабіїйу, спготаїййп дупатісв апа Ше ігап5-півіопе НЗ теїПуїайоп, Ерідепеїїсв 5:460- 468), управляє ядерно-цитоплазматичним транспортом РТЕМ (Ттоїтап, І.С., єї аї., 2007,

ОБідийіпайоп геашаїтез РТЕМ писієаг ітропй апа їштог зирргеззіоп, Сеї! 128:141-156), регулює локалізацію білка ЕАМСОСО2 до сайтів пошкодження ДНК (Стедогу, В.С., вї а!., 2003, Ведшиайоп ої

Ше Рапсопі апетіа раїнулау Бу топоибрідийіпайоп, бетіп Сапсег Віо! 13:77-82) та стимулює інтерналізацію та ендосомальний/лізосомальний оборот деяких рецепторів клітинної поверхні типу ЕСЕВ (Мозеззоп, У., апа У. Магаєп, 2006, Мопошбідийуїайоп: а геситепі йТете іп тетбргапе ргоїєїп ігапзрої. Ізг Мей Авзос У 8:233237). Інші форми поліубіквітинізації включають ланцюги лізину 11, 29 та 63, які виконують різні ролі в клітині, включаючи клітинний цикл, репарацію ДНК та аутофагію (Вейнгепавз, С., апа УМ. Нагрег, 2011, Сопвіпосіїпд апа десодіпд ипсопмепііопаї! ибідийіп спаінв, Маї бігисі Мої! Віо! 18:520-528; Веппеїї, Е.9., апа УМ. Нагрег, 2008, ОМА датаде: ибідийіп та!/Кк5 Ше зрої, Маї бігисі Мої Віо! 15:20-22; Котапаветг", 0., 2009, Тне етегдіпа сотрієхйу 60 ої ргоївїп ибідийіпайоп, Віоснет 5ос Тгапв 37:937-953).

І0О6Ї Кон'югація ОАЕ-ініційованого убіквітину виконує важливу роль у білковому гомеостазі, перенесенні рецепторів клітинної поверхні, обороті факторів транскрипції та розвитку клітинного циклу. Багато з цих процесів є важливими для виживання клітин раку та вважається, що пухлинні клітини могли збільшити чутливість до ОАЕ інгібування як результат їх темпу швидкого росту, збільшених метаболічних потреб та стресу білків, заповнених онкогенами. Порушення білкового гомеостазу є дійсним терапевтичним підходом для лікування раку.

МЕГСАОЕЗ(бортезоміб) порушує клітинний білковий гомеостаз та схвалений для лікування мієломної хвороби та лімфоми з клітин зони мантії. МІ М4924, інгібітор ЕТї Медав-активуючого ферменту (МАЕ), на даний момент проходить випробування в клінічній онкології (босу, Т.А., єї а. 2009, Ап іппірбйог ої МЕООВасіїмайпод епгуте аз а пем/ арргоаси о їєаї сапсег, Маїшйге 458:732-736; бБо!йсу, Т.А., єї аї!., 2009, Тагдейпд МЕООВ-асіїмаїєй сиПп-ВІМО Ідавзев5 ог Ше їєайтепі ої сапсег, Сійпй Сапсег Веб 15:3912-3916) та численні інші цілі в області убіквітинового/білюового гомеостазу представляють інтерес для онкології (МаІера, с., єї аї., 2006, Огид дібсомегу іп Те ирідийіпргоївазоте з5узієт, Маї Нем ЮОгид Оівсом 5:596-613). Доклінічні дослідження стосовно РУ20О-4409, ОАЕ інгібітора, показали, що він викликає смерть клітини як у клітинних лініях лейкемії, так і в клітинних лініях мієломи та демонструє протипухлинну активність у миші, яка страждає від гострого мієлолейкозу (модель АМІ). (Хи, МУ.С., еї аї., 2010,

Те ирідийіп-асіїмайпд епгуте Еї аз а Інегарешіїс їагудеї Тог Ше єаїтепі ої ІєиКетіа апа тийПіріє туеіота, Віооа, 115:2251-59). Таким чином, ОАЕ являє собою нову ключову можливість білкового гомеостазу для лікування раку.

ЇО0О7| Вважається, що ШАЕ інгібітори будуть також застосовувані для лікування других захворювань та станів, окрім онкологічних, внаслідок різноманітної ролі убіквітину в клітинних процесах; наприклад, інгібітори протеасоми, які, як ії ОАЕ інгібітори, змінюють клітинний білковий гомеостаз, подають надії щодо лікування антитілоопосередкованого механізму відторгнення трансплантату (Ууооа|є, Е.5., еї аї.,, 2011, Ргоївазоте іппіріог їгєаїтепі ої апіроду-теадіаїєа айПйодгай геіесііоп, Си Оріп Огдап Тгапзріапі 16:434-438), ішемічного ушкодження мозку, інфекції та аутоїмунних порушень (Кіззеїем, А.Р., еї аі!., 2012, Ргоївазоте іппірйоге: ап ехрапаїпд агту ацаскіпд а піде їагуєї Сет Віо! 19:99-115). Убіквітин-залежна передача сигналу та деградація є важливими для активації прозапальних шляхів, таких як шлях МЕ-КВ, що включає

ОАЕ інгібітори у якості можливих протизапальних засобів (Умегіл, І.Е., апа Оіхії, М.М., 2010, зЗідпаїїпу о МЕ-КарравВ: гедшіайоп Бу ибідийіпайоп, Сода Зргіпд Нагь Регзресі Віої!, 2:24003350).

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

008) В одному аспекті даний винахід відноситься до хімічних сполук, кожна з яких являє собою сполуку формули І: ват. . їз

Б на га або її фармацевтично прийнятну сіль, де МУ, У та 7 визначені нижче.

Ї009| В одному аспекті даний винахід відноситься до композицій, що містять одну або декілька хімічних сполук та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв.

ІЇО10| В одному аспекті даний винахід відноситься до способів лікування раку, що включають введення пацієнту, який потребує такого лікування, однієї або декількох хімічних сполук. (011Ї КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

ІО12| На фіг. 1 проілюстрована порошкова рентгенівська (ХКРО) дифрактограма для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

ІО13І| На фіг. 2 проілюстрована термограма диференційної сканувальної калориметрії (055) для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2- (З(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентілуметил сульфамату.

ІЇО14| На фіг. З проілюстрована термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентіл)метил сульфамату.

ІЇО15| На фіг. 4 проілюстрована дифрактограма Рамана для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-«(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

ІО16Ї На фіг. 5А проілюстрована дифрактограма Рамана в межах 1450 см7-1520 см" для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-

(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

ІО17| На фіг. 58 проілюстрована дифрактограма Рамана в межах 1450 см7-1520 см" для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

ІО181 На фіг. бА проілюстрована дифрактограма Рамана в межах 1100 см-"-1240 см" для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

І0191| На фіг. 68 проілюстрована дифрактограма Рамана в межах 1100 см-"-1240 см" для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентіл)метил сульфамату.

ІО2ОЇ На фіг. 7А проілюстрована дифрактограма Рамана в межах 700 см"-1100 см" для кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2- (З(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентілуметил сульфамату.

ІО211| На фіг. 7В проілюстрована дифрактограма Рамана в межах 700 см"-1100 см" для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату. (022| На фіг. 8 проілюстрована порошкова рентгенівська (ХКРО) дифрактограма для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату. 023 На фіг. 9 проілюстрована термограма диференційної сканувальної калориметрії (055) для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1А8,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

І0О24| На фіг. 10 проілюстрована термограма термогравіметричного аналізу (ТОА) для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентіл)метил сульфамату.

ІО25| На фіг. 11 проілюстрована дифрактограма Рамана для кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентіл)уметил сульфамату.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Зо Визначення

І026| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "гало" або "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.

І027| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкіл" відноситься до насиченої гідрокарбільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 8 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільна група може мати від 1 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільна група може мати від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільна група може мати від 1 до З атомів вуглецю. Приклади Сі-залкільних груп включають метил, етил, пропіл та ізопропіл. Приклади С:-4-алкільних груп включають вищезгадані С.-залкільні групи, а також бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Приклади С:-валкільних груп включають вищезгадані С- -алкільні групи, а також пентил, ізопентил, неопентил, гексил та т.п. Додаткові приклади алкільних груп включають гептил, октил та т.п.

І028| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкеніл" відноситься до гідрокарбільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 8 атомів вуглецю та один або декілька вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення алкенільна група може мати від 2 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкенільна група може мати від 2 до 4 атомів вуглецю. Один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків може бути внутрішнім (таким як в 2-бутенілі) або кінцевим (таким як в 1-бутенілі). Приклади Сг--алкенільних груп включають етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, бутадієніл та т.п. Приклади Сговалкенільних груп включають вищезгадані Сг--алкенільні групи, а також пентеніл, пентадієніл, гексеніл та т.п. Додаткові приклади алкенілу включають гептеніл, октеніл, октатрієніл та т.п.

І029| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкініл" відноситься до гідрокарбільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 8 атомів вуглецю та один або декілька вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення алкінільна група може мати від 2 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкінільна група може мати від 2 до 4 атомів вуглецю. Один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків може бути внутрішнім (таким як в 2-бутинілі) або кінцевим (таким як в 1-бутинілі). Приклади Сг-залкінільних груп включають етиніл, пропін-1-іл, 60 пропін-З-іл, 1-бутин-1-іл, 1-бутин-4-іл, 2-бутин-1-іл та т.п. Приклади Сгвалкенільних груп включають вищезгадані Сг2-4-алкінільні групи, а також пентиніл, гексиніл та т.п. Додаткові приклади алкінілу включають гептиніл, октиніл та т.п.

ЇОЗО|Ї Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "аліфатичний" відноситься до алкільних, алкенільних та алкінільних груп,

Б як визначено вище. Наприклад, коли фрагмент може бути заміщений "С:-валіфатичним", він може бути заміщений С.:-валкілом, Сговалкенілом або Сг-валкінілом.

ЇО931| Якщо не зазначено інше, кожний "необов'язково заміщений" алкіл, алкеніл або алкініл (спільно, "необов'язково заміщений" аліфатичний) є незалежно незаміщеним або заміщеним 1-

З, 1-2 або 1 замісником(замісниками): (в зопетнтетчюотм ЗВЛЯЕ сОоїНаВХ алкілдьну, ших що й яння ДІЮ! ше ї и ви ев о В» пеня ВиКенетьнУ або алкниьну гржту. відповідно, сна кожний З Ки та ті незалежно дорівнює 0 «а Шо

Стобта, ВИ уві собою «Б ден 1.

У деяких варіантах здійснення т! - т2 ж т3З х 2. У деяких варіантах здійснення ті ж т2 їж т х 1.

ЇОЗ32| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкілен" відноситься до бірадикалу насиченої вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіленова група може мати від 1 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіленова група може мати від 1 до 2 атомів вуглецю. Приклади С:-галкіленових груп включають метилен та етилен. Приклади Сі-4залкіленових груп включають вищезгадані Сч- галкіленові групи, а також триметилен-(1,3-пропандіїл), пропілен-(1,2-пропандіїл), тетраметилен- (1,4-бутандіїл), бутилен-(1,2-бутандіїл), 1,3-бутандіїл, 2-метил-1,3-пропандіїл та т.п. Приклади

Сівалкіленових груп включають вищезгадані С:--алкіленові групи, а також пентаметилен-(1,5- пентандіїл), пентилен-(1,2-пентандіїл), гексаметилен-(1,6-гександіїл), гексилен-(1,2-гександіїл), 2,3-диметил-1,4-бутанділ та т.п. У деяких варіантах здійснення ("сх,0о-алкілен"), алкіленова група являє собою с,0-бірадикал. Приклади сє,0о-алкіленових груп включають метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен та гексаметилен.

ЇОЗЗ| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкенілен" відноситься до бірадикалу вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до б атомів вуглецю та один або декілька вуглець-

Зо вуглецевих подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення алкеніленова група може мати від 2 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкеніленова група може мати 2 атома вуглецю, тобто, етендіїл. Один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків може бути внутрішнім (таким як в 1,4-бут-2ендіїлі) або кінцевим (таким як в 1,4-бут-1-ендіїлі). Приклади Со- 4-алкеніленових груп включають етендіїл, 1,2-пропендіїл, 1,3-пропендіїл, 1,4-бут-1-ендіїл, 1,4-бут- 2-ендіїл та т.п. Приклади Сговалкеніленових груп включають вищезгадані Сг--алкеніленові групи, а також 1,5-пент-1-ендіїл, 1,4-пент-2-ендіїл, 1,6-геко-2-ендіїл, 2,5-гексо-3-ендіїл, 2-метил-1,4-пент- 2-енділл та т.п. У деяких варіантах здійснення ("5,о-алкенілен"), алкеніленова група являє собою с,0-бірадикал. Приклади с,о-алкеніленових груп включають етендіїл, 1,3-пропендіїл, 1,4- бут-2-ендіїл, 1,5-пент-1-ендіїл, 1,6-гекс-3-ендіїл та т.п.

ЇО34| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкінілен" відноситься до бірадикалу вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до б атомів вуглецю та один або декілька вуглець- вуглецевих потрійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення алкініленова група може мати від 2 до 4 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкініленова група може мати 2 атома вуглецю, тобто, етиндіїл. Один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків може бути внутрішнім (таким як в 1,4-бут-2-індіїлі) або кінцевим (таким як в 1,4-бут-1-індіїлі). Приклади Со. 4алкініленових груп включають етиндіїл, 1,3-пропіндіїл, 1,4-бут-1-індііл, 1,4-бут-2-інділ та т.п.

Приклади Сг-валкініленових груп включають вищезгадані Сг-залкініленові групи, а також 1,5- пент-1-індіїл, 1,4-пент-2-індіїл, 1,6-гекс-2-індіїл, 2,5-геко-З3-індііл, З-метил-1,5-гекс-1-індіїл та т.п. У деяких варіантах здійснення ("х,о-алкінілен"), алкініленова група являє собою с,0-бірадикал.

Приклади с,0о-алкініленових груп включають етиндіїл, 1,3-пропіндіїл, 1,4-бут-2-індіїл, 1,5-пент-1- індіїл, 1,6-гексо-З3-індіїл та т.п.

ЇОЗ35| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "гетероалкілен" відноситься до бірадикалу, що має структуру

Стпалкіленіф|Спгалкілен, при цьому п! та п2 являють собою цілі числа, щонайменше одне з яких відрізняється від нуля (Соалкілен являє собою ковалентний зв'язок), та у являє собою -О-, -МІН-, -М(СНз)- або -5-. Со-зозгетероалкілен відноситься до Стпталкіленіф|Спгалкілену, при цьому кожний з п1 та п2 незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що п1 «ж п2 дорівнює 1, 2, З або 4.

Со-го-ггетероалкілен відноситься до Стпалкіленіф|Стпгалкілену, при цьому кожний з пі та п2 незалежно дорівнює 0, 1 або 2, за умови, що пі! ї- п2 дорівнює 1, 2, З або 4. Приклади гетероалкіленових груп включають ОСН»2-, -МНОНеСН»е-, -5СНаСНаСН»:-, -ОСН(СНз)СНе-,-

СснНМ(СнНз)-, -СНгОСН»е-, СНаМнНеоНнНесН»-, -«СНезСнН.сСНесСнН»-, -СНгОСН(СНз)Сне-,-СНгСНеМН.-, -

СснесСнгм(СНз)СнНе-, -«СНгСнНгОосСНнесСнНе-, -СН(СНз)СнНегв5-, -«СН(СНіз)СНгОСснН»- та т.п.

ЇОЗ6| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, при цьому один або декілька атомів водню кожний незалежно заміщений галогеном. У деяких варіантах здійснення ("пергалогеналкіл"), всі атоми водню кожний заміщений фтором або хлором. У деяких варіантах здійснення ("перфторалкіл"), всі атоми водню кожний заміщений фтором . Приклади перфторалкільних груп включають -СЕз, -СЕР2СЕз, -«СЕ»2СР»2СЕ: та т.п.

Приклади пергалогеналкільних груп включають вищезгадані перфторалкільні групи, а також -СсСіз, -СЕСІ», -СЕ2СІ, -ССІ2СсСіз та т.п. Приклади галогеналкільних груп включають вищезгадані пергалогеналкільні групи, а також -СНеЕ, -СНЕ», -СНеСІ, -СНеВг, СН(СІ)СНеВг, -«СНаСН(Р)СНеСІ та т.п.

ЇОЗ37| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкоксі" або "алкілоксі" відноситься до -О-алкільної групи, що має від 1 до 8 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкоксигрупа може мати від 1 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкоксигрупа може мати від 1 до 4 атомів вуглецю.

Приклади Сі-залкоксигруп включають метоксі, етоксі, пропоксі, ізопропоксі, бутоксі, трет-бутоксі та т.п. Приклади С.:-валкоксигруп включають вищезгадані С:--алкоксигрупи, а також пентилоксі, ізопентилоксі, неопентилоксі, гексилоксі та т.п. Додаткові приклади алкоксигруп включають гептилоксі, октилоксі та т.п.

ЇОЗ38| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "галогеналкоксі" відноситься до алкоксигрупи, при цьому один або декілька атомів водню кожний незалежно заміщений галогеном. У деяких варіантах здійснення ("пергалогеналкоксі"), всі атоми водню кожний заміщений фтором або хлором. У деяких варіантах здійснення ("перфторалкоксі"), всі атоми водню кожний заміщений фтором. Приклади перфторалкоксигруп включають -ОСЕз, -ОСЕ2СЕз, -ОСРоСР»оСЕз ота тп. Приклади пергалогеналкоксигруп включають вищезгадані перфторалкоксигрупи, а також -ОСсСіз, -ОСЕСІ», -ОСЕР2СІ, -ОСбСІі2ббіз ота тп. Приклади галогеналкоксигруп включають вищезгадані пергалогеналкоксигрупи, а також -ОСНоЕ, -ОСНЕ», -ОСНоСІ, -ОСНоВІ, -ОСН(СІ)СНеВг, -

ОСНеСН(Р)СНЕеСІ та т.п.

ЇО39| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "алкілтіо" відноситься до -5-алкільної групи, що має від 1 до 8 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкілтіогрупа може мати від 1 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкілтіогрупа може мати від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади Сч- 4алкілтіогруп включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо та т.п.

Приклади С:-валкілтіогруп включають вищезгадані С:-4алкілтіогрупи, а також пентилтіо, ізопентилтіо, гексилтіо та т.п. Додаткові приклади алкілтіогруп включають гептилтіо, октилтіо та т.п.

Ї040| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "галогеналкілтіо" відноситься до алкілтіогрупи, при цьому один або декілька атомів водню кожний незалежно заміщений галогеном. У деяких варіантах здійснення ("пергалогеналкілтіо"), всі атоми водню кожний заміщений фтором або хлором. У деяких варіантах здійснення ("перфторалкілтіо"), всі атоми водню кожний заміщений фтором. Приклади перфторалкілтіогруп включають -5СЕз, -5СБР»СЕз, -ЗСБ»оСР»оСЕз ота т.п. Приклади пергалогеналкілтіогруп включають вищезгадані перфторалкілтіогрупи, а також -5ССіз, -ЗСЕСІ», -

ЗСЕБ»СІ, -50ОСі2ббіз ота топ. Приклади галогеналкілтіогруп включають вищезгадані пергалогеналкілтіогрупи, а також ЗСНоЕ, -5СНЕ», -5СН»СІ, -5СНеВІ, -5СН(СІ)СНеВІЕ, - 60 5СНеСН(Р)СНЕеСІ та т.п.

ЇО41| Ілюстративні приклади арилу, карбоциклілу, гетероарилу, гетероциклілу, конденсованого арилу, конденсованого карбоциклілу, конденсованого гетероарилу та конденсованого гетероциклілу показані у нижчезазначеній таблиці, в якій Х являє собою гетероатом, такий як М, О або 5. Ці приклади призначені тільки представлення відмінностей між радикалами і жодним чином не призначені для обмеження будь-якої показаної ознаки, наприклад, положення приєднання (за винятком у конденсованих кільцях, де точка приєднання має бути на показаному типі кільця), положення гетероатома(гетероатомів), число гетероатомів, розмір кілець, число кілець і т.д.

Зі м І - е М- 2 ще То 5 Ки

Хх Хх рус ра ч сх пон Ошш зо

І я 7 щи і Ки Шо, 5 й ж-

Хх ва нь

НОЮ

Хх конденсований арил конденсований конденсований конденсований карбоцикліл гетероарил гетероцикліл и З т ях, Й ух й тех ві Н 2 ї ї Н Н й ший о й - й -й ти ! Ме ще

Хх Хх чук ях реч я поши они они

Му - і: о. и БА тк й й - - 7

Х Х Х Х Х Х

І СТ

- ці и і в що

Хх Хх рана я- арени

Хх Хх

І042| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "арил" відноситься до радикалу ароматичної моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, що має від 6 до 10 кільцевих атомів вуглецю. Приклади таких арильних груп включають феніл, 1-нафтил та 2-нафтил, та т.п. (с;

043) Якщо не зазначено інше, кожна "необов'язково заміщена" арильна група є незалежно незаміщеною або заміщеною 1-4, 1-3, 1-2 або 1 замісником(замісниками):

І зу це иа

Оу Що являє собою арильня --к ух ду : де ПЕЯнх Аг

Кор ц ТАЖ, пефени Я н кОожННй з 7, п, АК та р незалежно та. дорівнює 0 Слабо, КН, вад собою «НІ осі.

У деяких варіантах здійснення пі/ ж пі/" - т8 ж- то «х 3. У деяких варіантах здійснення т/ ж т?" - тв ж т9 « 2. У деяких варіантах здійснення пі7 - т7/" - тв ж то «1.

Ї044| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "карбоцикліл" відноситься до радикалу неароматичної циклічної вуглеводневої групи, що має від З до 10 кільцевих атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення ("Сз-зкарбоцикліл"), карбоциклільна група має від З до 8 кільцевих атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення ("Сз-єкарбоцикліл"), карбоциклільна група має від З до 6 кільцевих атомів вуглецю. Приклади Сз-еєкарбоциклільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл та т.п. Приклади Сз- вкарбоциклільних груп включають вищезгадані Сз-єкарбоциклільні групи, а також циклогептил, циклогептадієніл, циклогептатриеніл, циклооктил, біциклої(2.2.1|гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл та т.п. Приклади Сз-окарбоциклільних груп включають вищезгадані Сз-зкарбоциклільні групи, а також октагідро-1Н-інденіл, декагідронафталініл, спіро(4.5|деканіл та т.п. Як наочно показують вищезазначені приклади, карбоциклільна група може бути моноциклічною або біциклічною (наприклад, що містить конденсовану, розгалужену або спірокільцеву систему), та може бути насиченою або може містити один або декілька вуглецьвуглецевих подвійних або потрійних зв'язків. 045) У деяких варіантах здійснення ("циклоалкіл"), карбоциклільна група є моноциклічною, насиченою та має від З до 8 кільцевих атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення ("Сз- вциклоалкіл"), циклоалкільна група має від З до 6 кільцевих атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення ("Сеєциклоалкіл"), циклоалкільна група має 5 або 6 кільцевих атомів вуглецю.

Приклади Св5-єциклоалкільних груп включають циклопентил та циклогексил. Приклади сСз. вциклоалкільних груп включають вищезгадані Сз5-єциклоалкільні групи, а також циклопропіл та циклобутил. Приклади Сз-зциклоалкільних груп включають вищезгадані Сз-єциклоалкільні групи, а також циклогептил та циклооктил.

Ї046| Якщо не зазначено інше, кожна "необов'язково заміщена" карбоциклільна група є

Зо незалежно незаміщеною або заміщеною 1-3, 1-2 або 1 замісником(замісниками): є ре їв маше я Й що пів сСее | не и Се | авляє сонне кзріханклільну і М, ши квВуУДУ, рн тлжннти кю і жа

Це ах кожнНяй З п о та ще незалежню дорівнює тя - й г го з вх. У і

Стобте, Б пвдяє сосною «МО аб |.

У деяких варіантах здійснення Іт4 - т5 ж тб «х 2. У деяких варіантах здійснення т4 -- т5 -- тб х 1.

Ї047| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "гетероарил" відноситься до радикалу 5-10-членної ароматичної кільцевої системи, що має кільцеві атоми вуглецю та від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, при цьому кожний гетероатом незалежно вибраний з М, О та 5. Приклади таких гетероарильних груп включають піроліл, фураніл (фурил), тіофеніл (тієніл), піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл (піридил), піридазиніл, піримдиніл, піразиніл, триазиніл, індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (бензотієніл), індазоліл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл та т.п.

Ї048| Як наочно показують вищезазначені приклади, гетероарильна група може бути моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є моноциклічною та має від 5 до 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є моноциклічною та має від 5 до 6 кільцевих атомів, 1 або 2 з яких є гетероатомами. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є біциклічною та має від 8 до 10 кільцевих атомів. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є біциклічною та має від 9 до 10 кільцевих атомів, 1-3 з яких є гетероатомами. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група є біциклічною та має від 9 до 10 кільцевих атомів, 1 або 2 з яких є гетероатомами.

Ї049| Якщо не зазначено інше, кожна "необов'язково заміщена" гетероарильна група є незалежно незаміщеною або заміщеною 1-4, 1-3, 1-2 або 1 замісником(замісниками): еще ке й, Що Ве

Оу Ще т вве сою

НО | Е 7 перроврильну групу, (ва дв кет З, и, БА ка о незалежна та дюрівниє 0 (тоб, В песляє собсно «НІ

ВО,

У деяких варіантах здійснення піт/ ж пі7" ж- тв - то х 3. У деяких варіантах здійснення т7 їж т" - т8 ж т9 « 2. У деяких варіантах здійснення т/ ж т7/" - тв ж то «1.

ЇО5ОЇ Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "гетероцикліл" відноситься до радикалу моноциклічної 3-7-членної неароматичної кільцевої системи, що має кільцеві атоми вуглецю та від 1 до З кільцевих гетероатомів, при цьому кожний гетероатом незалежно вибраний з М, О та 5, при цьому кожний кільцевий атом вуглецю, який прив'язаний до кільцевого гетероатома, може також бути прив'язаний до оксо (50) групи (таким чином, що кільцевий атом вуглецю являє собою атом вуглецю карбонільної (-2(-0)- групи). Приклади гетероциклільних груп включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, дигідропіроліл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, триазолідиніл, оксадіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, морфолініл, триазинаніл, азепаніл, діазепаніл, діазепініл, оксепаніл, діоксепаніл, оксазепаніл, оксазепініл та т.п. У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група має 1 або 2 кільцевих гетероатома. У деяких варіантах здійснення гетероциклільна група має від 5 до 6 кільцевих атомів, 1 або 2 з яких є гетероатомами.

ЇО51| Якщо не зазначено інше, кожна "необов'язково заміщена" гетероциклільна група є незалежно незаміщеною або заміщеною 1-3, 1-2 або 1 замісником(замісниками):

Ед й - внвяяє собою гетероцикнільну сег» НЕЇ ; по секоленя Кф і х

У й де Й РЕ Н я Що Птюкдююн " Ура ши Мена

КОЖНИЙ З ть ях та по незалежно дорос та ді свой, КЛ дрзце обов «РН або 1.

У деяких варіантах здійснення Іт4 ж т5 ж пб «х 2. У деяких варіантах здійснення Іт4 їж т5 ж тб х 1.

ІЇ052| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "конденсований арил" відноситься до арильної групи, у якій два суміжних кільцевих атома разом з додатковими атомами утворюють карбоцикл або гетероцикл (як визначено, посилаючись на "карбоцикліл" та "гетероцикліл", відповідно). Приклади конденсованих арильних груп включають 1,2,3,4-тетрагідронафталін-5-іл, 1,2,3,4- тетрагідронафталін-б-іл, 2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл, 2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл, 1Н-інден-4-іл, 2,2- диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл, 1,1-диметил-1,3-дигідроїзобензофуран-4-іл, бензо|4|П1,З|діоксол-4-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-5-іл, 2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н- бензо|(б|/1 «оксазин-б-іл та т.п.

ЇО5З| Якщо не зазначено інше, кожна "необов'язково заміщена" конденсована арильна група є незалежно незаміщеною або заміщеною 1-4, 1-3, 1-2 або 1 замісником(замісниками): (бу (В ої Є : ї і ре п су Х її явля косою арильну. -кХ три Ак гра 1 Н Ії» ЧК ій ще ДЕ ! х не. х Стоун ж, як Ох Я Б сш М бен ще (да В нт сус х являє сосна карооцика

КО ЗХ зе

Те ЕН мкм й ттукі

Е зе р. актетероцика, кожний З В, М, Кт В незалежне т лепнанеє З сгобча, ВР внзве собів «Нкаба |.

У деяких варіантах здійснення Іт4 - т5 ж- т8 ж то х 3. У деяких варіантах здійснення ті 5 то - т8 ж то х 2. У деяких варіантах здійснення т4 ж т5 ж тп8 ж то «х 1.

ЇО54| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "конденсований карбоцикліл" відноситься до карбоциклільної групи, у якій два суміжних кільцевих атома разом з додатковими атомами утворюють ароматичне або гетероароматичне кільце (як визначено, посилаючись на "арил" та "гетероарил", відповідно), або у якій два кільцевих атома разом з додатковими атомами утворюють гетероцикл (як визначено, посилаючись на "гетероцикліл"). Приклади конденсованих карбоциклільних груп включають 1,2,3,4-тетрагідронафталін-і-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл, 2,3-дигідро-1Н- інден-і-іл, 2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл, 1Н-інден-1іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-о-іл, 5,6,7,8- тетрагідрохінолін-7-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індол-4-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індол-б-іл, 4,5,6,7- тетрагідробензофуран-7-іл та т.п.

Ї055| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "конденсований гетероарил" відноситься до гетероарильної групи, у якій два суміжних кільцевих атома разом з додатковими атомами утворюють карбоцикл або гетероцикл (як визначено, посилаючись на "карбоцикліл" та "гетероцикліл", відповідно).

Приклади конденсованих гетероарильних груп включають 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індол-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-індол-З-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензофуран-2-іл, 4,5,6,7- тетрагідробензофуран-З-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіофен-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіофен-3- іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-3- іл, 1,4,5,7-тетрагідропіраноїЇ3,4-б|пірол-2-іл, 1,4,5,7-тетрагідропіраноїЇЗ3,4-б|Іпірол-З-іл, 4,5,6,7- тетрагідрофуроїЗ3,2-с|піридин-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідрофурої|З,2-с|Іпіридин-З-іл, б,7-дигідро-БН- фуро!ї3,2-б|піран-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-фурої3,2-б|піран-зЗ-іл, 4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ,2-б|піридин- 2-іл, 4,5,6,7-тетрагідротієноЇЗ3,2-б|Іпіридин-З-іл, 5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл, 5,7-дигідро- 4Н-тієно(|2,3-с|піран-3-іл та т.п.

ЇО56| Як використовується у даному документі, якщо не зазначено інше, окремо або як частина іншої групи, "конденсований гетероцикліл" відноситься до гетероциклільної групи, у якій два суміжних кільцевих атома разом з додатковими атомами утворюють ароматичне або гетероароматичне кільце (як визначено, посилаючись на "арил" та "гетероарил", відповідно), або у якій два кільцевих атома разом з додатковими атомами утворюють карбоцикл або гетероцикл (як визначено, посилаючись на "карбоцикліл" та "гетероцикліл", відповідно).

Приклади конденсованих гетероциклільних груп включають індолін-1-іл, індолін-2-іл, індолін-3- іл, тетрагідроізоіндол-1-іл, тетрагідроізоіндол-2-іл, дигідробензофуран-2-іл, дигідробензофуран-

З-іл, дигідробензотієн-2-іл, дигідробензотієн-З-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-іл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолін-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-З-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-іл, хроман-2г-іл, хроман-3-іл, хроман-4-іл, хромен-2-іл, хромен-3-іл, хромен-4-іл, тіохроман-зЗ-іл, ізохроман-4-іл, 1Н-бензої(е1(1,4|діазепін-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-1-іл, 2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-

Б|Іпіридин-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-З-іл, 2,3-дигідрофурої|2,3-б|піридин-З-іл, 5,6- дигідро-4Н-фурої3,2-б|пірол-б-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,6--нафтиридин-3-іл, декагідрохінолініл, декагідроіїзохінолініл, октагідрохроменіл, октагідроіїзохроменіл, декагідронафтиридиніл, 2- азабіцикло|2.2.2|октан-2-іл, 2-азабіцикло|2.2.2|октан-З3-іл, 2,5-діазабіцикло|2.2.2октан-2-іл, 2,5- діазабіцикло(|2.2.2|октан-6-іл, 3,3-диметил-1,3-дигідроїізобензофуран-1-іл, 2,3- дигідробензофуран-З-іл, 6-(«(трифторметил)/тіо)-2,3-дигідробензофуран-З-іл, 2,3- дигідронафтої1,2-б|фуран-3З-іл, 2,3,4,5-тетрагідробензо|р|оксепін-5-іл та т.п.

Коо) Ї0О57| Якщо не зазначено інше--

ІЇО58) кожний КЗ"! незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (с) -ОВ2, (а) -М(В"2)» та (е) -5В812;

ЇО59| кожний К22 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (с) -ОВ", (а) -МЩ(А)», (є) -5814, (М) -

МО», (і) -СМ, (І) -С(0)-81, (К) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)-М(А)», (т) -0О-С(0)-814, (п). -М(А)-С(0)-8М, (о) -0-С(О)-ОВ, (р) -0-С(О)-М(ВУ)», (а) -М(А")-С(0)-ОВ" та (г) -М(А)3-С(0)-М(А2;

ЇО6ОЇ кожний ВАЗЗ незалежно вибраний з (а) галогену, (с) -ОВ"", (а) -Ж(А)», (є) -581М, (Р) -МО», () -СМ, (Її) -С(0)-814, (к) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)-М(А», (т) -0-С(О)-814, (п) -М(А3-С(0)-81М, (о) -О-

С(О)-ОВ, (р) -0О-С(0)-М(А")», (а) -М(АМ)-С(0)-0Н, (у) -М(А)-С(0)-М(А)2, (аа) Сз- вкарбоциклілу, (сс) 5-6-ч-ленного гетероциклілу, (єе) Сварилу та (да) 5-6-членного гетероарилу; де кожний з (аа) та (сс) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сігаліфатичного, (62) 827 (с) -ОВ", (а) -МЖ(В"2)» та (є) -ЗВ12; та де кожний з (єє) та (да) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- 4аліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ", (а) -Щ(А)» та (є) -581Х;

ІО61| кожний Ве" незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (02) ВА, (с) -

ОВ, (а) -Щ(А)» та (є) -«5814;

ІО621| кожний К5 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (061) Сі-лаліфатичного, (02) КК", (с) -

ОВ, (а) -Щ(В)», (є) -51814 (ї) Сі-згалогеналкілу, (й) -МО», (ї) -СМ, (Ї) -С(0)-814, (К) -С(0)-ОВ, (І) -

С(О)-М(А)», (т). -0О-С(0)-81, (п). -М(8И)-С(0)-81, (0) -0О-С(0)-ОВ8, (р) -0-С(0)-М(А)», (а) -

М(8А")-С(0)-ОВ та (г) -«М(8")3-С(0)-М(А2;

ЇО6З| кожний 256 незалежно вибраний з (а) галогену, (01) С:і-валіфатичного, (02) В/93, (с) -

ОВ, (а) -Щ(В5)», (є) -«5В16 (Її) Сі-згалогеналкілу, (п) -МО», (ії) -СМ, (|) -С(О)-ВЄ, (Кк) -С(0)-ОВ5, (І) -

С(0)-М(А9)2, (т). -0О-С(О)-ВІЄ, (п). -М(8"5)-С(0)-ВЄ, (о). -0-С(0)-ОВЄ, (р). -0О-С(0)-М(В5)», (д) -

М(8"5)-С(0)-ОВ5(у) -М(8И5)-6(0)-М(В2)», (аа) Сзєкарбоциклілу, (рБ) -А-(Сзвкарбоциклілу), (сс) 5- б-членного гетероциклілу, (аа) -А-(5-6-ч-ленного гетероциклілу), (еє) Сварилу, (7) -А-(Сварилу), (99) 5-6-членного гетероарилу та (пп) -А-(5-6-ч-ленного гетероарилу); де кожний випадок А незалежно вибраний з С:-залкілену, Со-2,оггетероалкілену, -0-, -5-, -ЩА")- та -С(0)-; та де кожний з (аа)-(аа4) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (р2) НЯ, (с) -ОВ2, (4) -М(А"2)2» та (е) -5В1"; та де кожний з (ее)-(ПН) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- 4аліфатичного, (рг) ВА, (с) -ОВ8У, (а) -М(В"У)» та (є) -58; бо 064) кожний В5" незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (02) ВА, (с) -

ОВ, (а) -Щ(А)» та (є) -«5814;

ЇО65)| кожний 828 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (061) Сі-лаліфатичного, (02) В", (с) -

ОВ, (а) -Щ(А», (є) -581М, (т) Сі-згалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкоксі, (92) С. згалогеналкілтіо, (п) -МО», (ї) -СМ, (Ї) -С(0)-8, (к) -С(0)-ОВ, (І) -С(0)-МЩ(А)», (т) -0О-С(0)-81М, 50 (п) -Щ(А)-С(0)-ВИ, (о) -0-С(0)-ОВ, (р). -0-С(0)-МЩ(А)», (а). -«М(А)-С(0)-ОВ8 та (у) -Щ(А)-

С(0О)-М(В)2; та

ІЇО66| кожний Ве? незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-валіфатичного, (02) В", (с) - ОВ", (а) -М(А9)», (є) -5ВЄ, (0) Сі-згалогеналкілу, (941). с- згалогеналкоксі, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (й) -МО», (і) -СМ, (Її) -С(0)-В18, (к) -С(0)-ОВ85, (І) -С(0)-

М(В"9)2, (т) -0О-С(О)-ВІЄ, (п) -МЩ(А"5)-С(0)-ВЄ, (о) -0-С(0)-ОВ, (р). -О-С(0)-МЩ(А9)», (а). -М(8И9)-С(0)-ОНЄ, (у) -М(Н"5)-С(0)-М(А5)», (5) -5І(ВІ2)з, (аа) Сз-вкарбоциклілу, (65) -А-(Сз- вкарбоциклілу), (сс) 5-10-членного гетероциклілу, (да) -А-(5-10-членного гетероциклілу), (еє) Св- тоарилу, (М) -А-(Свлоарилу), (99) 5-10-членного гетероарилу та (Нйй) -А-(5-10-членного гетероарилу); де кожний випадок А незалежно вибраний з С.-залкілену, Со-зо-згетероалкілену, - 15.0-, -5-, -МЩА")- та -Ф(0)-; та де кожний з (аа)- (да) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (02) 827, (с) -ОВ2, (а) -Щ(В2)» та (є) -5ВІ2; та де кожний з (еє)-(пПІ) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-«аліфатичного, (р2) Ве, (с) -ОВ, (а) «ЖАВ» та (є) -5ВМ.

ІО67| Кожний ве (Сі-валкіл в (Сілалкіл в незалежно являє (Сі-залкіл собою -Н або (Сі-алкіл 87 Іметил. 068) Кожний

Ве) (Сі-валкіл нт (Сізалкіл

Но незалежно являє (Ст залкіл ня собою (Сігалкіл. 069) Як вказано у нижчезазначеній таблиці, кожний (1-3 1-2 п

Ве) (Сі-валкіл) Пп в'єг) (Сі-валкіл)

В) незалежно (Сі-валкіл) незаміщений або замісником(замісн

ВАМ являє собою (Сі-залкіл) заміщений иками):

В (Сі-залкіл) п

В) (Стгалкіл) и

1-3 1-2 1 аг де о являє собою алкільну групу. 070) Як вказано у нижчезазначеній таблиці, кожний су В, ре" слі ск чі Стан па

Її ви ще 2 Що, ди Сьлалкій п у незалежна ЗЄзавлкіт о незамищений діє 31 , шк І що. Й Що що о ц о Замієннкомізамісниками

КТК являєсобою Зб аалю замещенняи м ден НС злалькіді НЕ

Я Нашій! и

Е-3 ! І-2 | І

В тя | де дення дк яд | реннннфеннсня щ і пит ; шини ши і скін дк мен ВК Кк і соні дк Е Е де інн ДВЖОЇ являє собою алкільну групу.

ЇО71| У кожній з цих груп, де підгрупа визначається множинною поширеністю, кожна поширеність вибирається незалежно. Наприклад, у -М(В"9)2 В"5 групи можуть бути однаковими або різними.

І072| Нижчезазначені загальні назви та скорочення для різних радикалів використовуються всюди. метня Ме СМ сти ГБ СН, пролія ре СНУ ізенпрюгиа ТЕ снанен, сети Ве СН,

шк а СН; весжетня Ми --снжнен;

БУВ с ти "Не сн Кк нев СНЬ

Ст презв-іуетил "Ви тесН

СН м М фени І і те ч - йдензня Ва й ий

Хімічні сполуки

ЇО73| Якщо не зазначено інше, структури, зображені у даному документі, передбачають включення хімічних сполук, які відрізняються тільки наявністю одного або декількох ізотопно- збагачених атомів. Наприклад, хімічні сполуки, які мають структуру за даним винаходом, за винятком заміщення атома водню дейтерієм або тритієм, або заміщення атома вуглецю 736- або 110- збагаченим вуглецем, включені в обсяг даного винаходу.

І074| Якщо не вказана стереохімічна конфігурація, структури, зображені у даному документі, передбачають включення всіх стереохімічних форм структури, тобто, К та З конфігурації для кожного центру асиметрії. Таким чином, якщо не зазначено інше, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, рацемічні та діастереоізомерні суміші хімічних сполук за даним винаходом включені в обсяг даного винаходу. З подальшого пояснення номенклатури, використаної для опису сполук, наведених в якості прикладу у даному винаході, сполука, така як одна з назвою "(рацш)-(1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4(2-(нафталін-2-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)уметил геІ-сульфамат" описує рацемічну суміш як "(1К,2К,35,4К)-2,3- дигідрокси-4-(2-(нафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ- сульфамату", так і "(15,25,3К,45)-2,3-дигідрокси-4-(2-(нафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентилуметил геІ-сульфамату", тоді як, наприклад, "(5.е.)-(1828,35,48)- 2,Здигідрокси-4-Ц2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7-ілІіаміно)уциклопентил)метил сульфамат" позначає одиночний енантіомер сполуки з конкретним стереохімічним призначенням.

ЇО75| Як використовується у даному документі, "кристалічний" відноситься до твердої речовини, у якій конституєнтні атоми, молекули або іони упаковані в регулярно впорядковану, повторювану тривимірну модель, що має вкрай постійну хімічну структуру. Зокрема, кристалічна сполука або сіль можуть бути одержані у вигляді однієї або декількох кристалічних форм. Для цілей даного винаходу, терміни "кристалічна форма" та "поліморф" є синонімами; терміни проводять відмінність між кристалами, які мають різні властивості (наприклад, різні дифрактограми ХЕРО, різні результати сканування ОС). Псевдополіморфи є зазвичай різними сольватами матеріалу, та таким чином, властивості псевдополіморфів відрізняються одна від

Зо одної. Таким чином, вважається, що кожний різний поліморф та псевдополіморф є різною кристалічною формою в даному документі.

ЇО76| "По суті кристалічний" відноситься до сполук або солей, які є щонайменше кристалічними за окремим відсотком за масою. У деяких варіантах здійснення сполука або соль є суттєво кристалічними. Приклади кристалічної форми або по суті кристалічної форми включають одиночну кристалічну форму або суміш різних кристалічних форм. Окремі відсотки за масою включають 5095, 6095, 7095, 7595, 8095, 8595, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9390, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 9995, 99,595 та 99,995. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний відноситься до сполук або солей, які є щонайменше на 7095 кристалічними. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний відноситься до сполук або солей, які є щонайменше на 8095 кристалічними. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний відноситься до сполук або солей, які є щонайменше на 8595 кристалічними. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний відноситься до сполук або солей, які є щонайменше на 9095 кристалічними. У деяких варіантах здійснення по суті кристалічний відноситься до сполук або солей, які є щонайменше на 9595 кристалічними.

І077| Характерні сольвати включають, наприклад, гідрати, етанолати та метанолати. 078) Термін "гідрат" відноситься до сольвату, при цьому молекула розчинника являє собою

НгО, який присутній у певній стехіометричній кількості, та включає, наприклад, напівгідрати, моногідрати, дигідрати та тригідрати.

І079| Термін "затравка" відноситься до додавання кристалічного матеріалу до розчину або суміші для викликання кристалізації.

ІЇО8О| Деякі варіанти здійснення даного винаходу направлені на сполуки або солі, де щонайменше окремий відсоток за масою сполуки або солі є кристалічним. Деякі варіанти здійснення даного винаходу направлені на сполуку або сіль, де щонайменше окремий відсоток за масою сполуки або солі є кристалічним. Окремі відсотки за масою включають 1095, 20965,

Зб, 4095, 509о, бОУю, 70905, 7595, 8095, 8595, 879Ую, 8895, 8995, 9090, 9195, 9295, 9395, 9490, 9590, 9695, 9795, 9895, 9995, 99,595 та 99,995. Коли окремий відсоток за масою сполуки або солі є кристалічним, частина сполуки або солі, що залишається, являє собою аморфну форму сполуки або солі. Коли окремий відсоток за масою сполуки або солі являє собою названу кристалічну форму, частина сполуки або солі, що залишається, являє собою деяку комбінацію аморфної форми сполуки або солі, та одну або декілька кристалічних форм сполуки або солі, не включаючи названу кристалічну форму.

І081| Коли кристалічна форма сполуки або солі визначається з використанням одного або декількох піків ХКРО, одержаних як кути 29, ясно, що кожне з значень 28 означає одержане значення х 0,2 градуса, якщо не зазначено інше, наприклад, як одержане значення х 0,3.

І082| Коли кристалічна форма сполуки або солі визначається з використанням однієї або декількох температур з профілю ЮО5С (наприклад, початок ендотермічного переходу, плавлення, т.п.), ясно, що кожне з температурних значень означає одержане значення х 276. 083) Коли кристалічна форма сполуки або солі визначається з використанням одного або декількох піків з дифрактограми Рамана, вираженої в см", ясно, що вона означає одержане значення х 0,2 см", якщо не зазначено інше. 0841 Кожна хімічна сполука даного винаходу являє собою сполуку формули І: 3 о м ше сти

ИН на М

Зо або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

МІ являє собою -М(В"3)-;

У являє собою до

Б. МОВ 2 ІТ М не ше ду з кожний з В", ДВ"? та КЗ незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:і-заліфатичного, (62)

З5 В, (с) -ЮОВ3, (а) -М(А 3)», (є) -5В8У, (ї) Сіггалогеналкілу та (9) Сі ггалогеналкоксі; 7, являє собою (1) необов'язково заміщений арил: ве ее - ї х и ЯВЛЯЄ ню Фрульну бере А -4Е плен Ву ! у ! Я Е : Груп;

У Я . ЗУ, ше ех Кк (2) необов'язково заміщений конденсований арил:

рез ря й І сук Х й ! являє собою щрильну ше де ее ВО у : ня ту й т, : зу: М нини х. і ГЕУНУ, ще ов бобер являє сою каросцнкя ня; я р, аою гетеропика; (3) необов'язково заміщений гетероарил:

ЩО де

Н Ах 2: хо Являє ее ле» Меідє ще те Ма. хор х 0 тетароввильнуУ гру доз ще або

Іо Не і

КожА,

Ме

Б зендй дв тн реч .де іт:

Х" являє собою -О-, -МЩ(В3)-, -5- або -С(0)-; та кожний з п1 та п2 незалежно дорівнює 0, 1 або 2, за умови, що п1 «ж п2 - 0, 1 або 2.

ІЇО85) У деяких варіантах здійснення М являє собою -М(В")-. У деяких варіантах здійснення

УМ являє собою -МН-.

ІО86) У деяких варіантах здійснення кожний з К", В": та КЗ незалежно вибраний з -Н, (а) галогену та (61) С:і-залкілу. У деяких варіантах здійснення кожний з К", ЩВ"2 та ВЗ незалежно вибраний з -Н, (а) -Е, -СІ та (р1) метилу. У деяких варіантах здійснення кожний з К", В": та КЗ являє собою -Н.

ІО87| У деяких варіантах здійснення 2 являє собою необов'язково заміщений арил.

ІО88) У деяких варіантах здійснення 2 являє собою необов'язково заміщений феніл.

Уха а ши хз і дес виш я «ДЕ Пе Ар являє собою феніл, кожний з І577а та ІВ57Ль незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:-заліфатичного, (р2)

ВА, (с) -ОВ, (а) -М(В")» та (є) -«5814; 8587 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-заліфатичного, (р2) В", (с) -ОВ"У, (а) -М(В)», (є) -

ЗВ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкоксі, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (ї) -СМ, (|) -

С(О)-ВМ, (К) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)-МЩ(А», (т) -0-С(0)-ВМ, (п) -М(А)-С(0)-81М, (0) -0-С(0)-

ОВ, (р) -0-С(0)-М(В)2», (а) -«М(8")-С(0)-ОВ" та (г) -МЩ(А)-С(0)-М(В)2;

В вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-валіфатичного, (62) В", (с) -ОВ"5, (а) -М(В5)», (є) -

БВ, (ї) Сізгалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкоксі, (д2г) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (ії) -СМ, (|) -

С(О)-ВЄ, (К) -С(0)-ОВЄ, (І) -С(О0)-М(ВУ)», (т) -0-С(О)-ВІЄ, (п) -М(Н"9)-С(0)-В19, (0) -О-С(0)-

ОВ, (р). -0О-С(0)-М(А9)», (да). -М(8"9)-С(0)-ОВ85, (у). -М(8"9)-С(0)-М(В9)2, (5) -5І(ВІ2)з, (аа) Сз- вкарбоциклілу, (66) -А-(Сз-язкарбоциклілу), (сс) 5-10-членного гетероциклілу, (аа) -А-(5-10- членного гетероциклілу), (ее) Св-оарилу, (ЇЇ) -А-(Св-осарилу), (99) 5-10-членного гетероарилу та (пи) -А-(5-10-членного гетероарилу); де А вибраний з Сі-залкілену, Со-зозгетероалкілену, -О-, - 5-, -МЩ(А")- та -С(0)-; та де кожний з (аа)-(аа) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (601) Сі-галіфатичного, (62) 2, (с) -ОВ, (а) -М(В2)» та (є) -5В12; та де кожний з (ее)-(пп) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (2) Ве, (с) -ОВ", (а) -МЩ(А")» та (є) -ЗВИ.

ІО891 У деяких варіантах здійснення щонайменше 1 з 5772, Д5715, І|Д581 та ВД являє собою -

Н. У деяких варіантах здійснення щонайменше 2 з 5712, ІЩД57ЛЬ, д581 та ІД являють собою -Н. 0901 У деяких варіантах здійснення Не»! вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-валіфатичного, (рг) ВУЗ, (с) -ОВЄ, (а) -«М(В2)», (е) -5812, (7) Сізгалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкоксі, (дг)

Сі згалогеналкілтіо, (п) -МО», (ї) -СМ, () -С(0)-В?, (к) -С(0)-ОВ5, (І) -Б(О)-М(В 5)», (т) - 0О-Ф(0)-ВІЄ, (п) -МЩ(Н"5)-С(0)-ВІЄ, (о) -0-С(0)-ОВ5 (р) -0-С(0)-М(В 5)», (а) -М(В9)-С(0)-

ОВ, (у) -М(А5)-0(0)-М(ВЄ)», (5) -5(А2)з, (аа) Сзвкарбоциклілу, (ББ) -А-(Сз- вкарбоциклілу), (сс) 5-6-ч-ленного гетероциклілу, (аа) -А-(5-6-ч-ленного гетероциклілу), (ее) Св-ісарилу, (7) -А-(Св-сарилу), (49) 5-10-членного гетероарилу та (НН) -А-(5- 10-членного гетероарилу); де А вибраний з С:-залкілену, Со-го-ггетероалкілену, -О-, -5-, -МЩ(А")- та -С(0)-; та де кожний з (аа)- (да) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сігаліфатичного, (02) Ве, (с) -ОВ 2, (а) -МЖ(В"2)» та (е) -5812; та де кожний з (єе)-(пи) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сч- 4аліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ", (а) -Щ(А)» та (є) -5ВИ. 091 У деяких варіантах здійснення кожний з (аа)-(да) необов'язково заміщений 1 групою, вибраною з (а) галогену, (01) Сігаліфатичного, (р2) ВЯ27, (с) -ОВ2, (а) -М(В"2)» та (є) -5В8І»; та кожний з (еє)-(пп) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (р2) ВА, (с) -ОВ, (а) -М(В"У)» та (є) -5814. 092 У деяких варіантах здійснення кожний з 828! та ІД591 незалежно вибраний з -Н, (а) -Е, -

СІ, (01) Сі-галкілу, (с) -ОВ", (а) -М(В2)», (е) -5812, ()-СЕз, (91)-О-СЕз та (д2г) -5-СЕз. У деяких варіантах здійснення кожний з В581 та Ве» незалежно вибраний з -Н, (а) -Е, -СІ, (01)-СН», (с) -

ОМе, (1)-СЕз, (91)-О-СЕз та (дг2) -5-СЕз. 093) У деяких варіантах здійснення Не» являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення кожний з 5772 та Д57ь являє собою -Н. 0941) У деяких варіантах здійснення Не»! вибраний з -Н, (а) галогену, (61) Сі-аліфатичного, (р2) ВЗ, (с) -ОВ", (а) -«МЩ(В"», (є) -581У, (ї) Сі-згалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкоксі, (д2г) Сч- згалогеналкілтіо, (п) -МО», () -СМ, () -С(0)-8М, (к) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)-М(А», (т) -0О-С(0)-

В, (п) -М(8"7)-С(0)-8М, (0) -0О-С(0)-ОН8, 00 (р). -0О-Ф(0)-М(АИ)2, (ад). -МЩ(А)-С(0)-ОВ8, (3) -

М(В)-С(0)-М(А)», (85) -5І(В2)з, (аа) Сзеєкарбоциклілу, (65) -А-(Сз-єкарбоциклілу), (сс) 5-6- членного гетероциклілу, (аа) -А-(5-6-ч-ленного гетероциклілу), (се) Сварилу, (7) -А-(Сварилу), (99) 5-6-ч-ленного гетероарилу та (пи) -А-(5-6-ч-ленного гетероарилу); де А вибраний з С:-залкілену,

Со-го-ггетероалкілену, -0-, -5-, -М(В")- та -С(0)-; та де кожний з (аа)-(да4) необов'язково заміщений 1 групою, вибраною з (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (62) В, (с) -ОВ, (а) -

М(В"2)» та (є) -5В12; та де кожний з (єє)-(пп) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-«аліфатичного, (р2) В, (с) -ОВ, (а) -«Щ(В)» та (є) -5В1; та нн

ЩО п валяв сийею пої яння АЖ ши . де

З нд ДКС являє собон з евлюни ТВ

БО ка кожний з т, т2 та т3 незалежно дорівнює 0 або 1. 095) У деяких варіантах здійснення 29! вибраний з -Н, (а) галогену, (61) Сі-ааліфатичного,

(р2) ВЗ, (с) -ОВ", (8) Сі-згалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкоксі, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (5) -

ЗІ(В2)з, (аа) Сзєкарбоциклілу, (65) -А-(Сз-єкарбоциклілу), (сс) 5-6--ленного гетероциклілу, (ее)

Сварилу, (1) -А-(Сварилу) та (д9) 5-6-ч-ленного гетероарилу; при цьому А вибраний з -СНе-, Со-10- тїгетероалкілену, -0-, -5-, -МН- та -С(0)-; та при цьому кожний з (аа)-(сс) необов'язково заміщений 1 групою, вибраною з (а) галогену, (61) Сі-галіфатичного, (62) 27, (с) -ОВ, (а) -

М(В2)2 та (е) -5В12; та при цьому кожний з (ее)-(99 ) необов'язково заміщений 1 групою, вибраною з (а) галогену, (61) С:і-галіфатичного, (62) 27, (с) -ОВ82, (а) -МЖ(В2)» та (є) -582. У деяких варіантах здійснення КЗ97 вибраний з -Н, (а) -СІ, -Вг, (Б1)Ви, -СЕС, (р2) -С(СНз)2-СЕ», -

С(СНз)2-О-Ме, -С(СНз)»-О-ЕЇ, -С(СНз)2-О-РГ, -С(СНЗСН»-ОН)УСНе-СІ ), (с) -ОМе, ()-СЕз, (а01)-0О-

СНЕ», -0О-СЕз, (д2г) -5-СЕз, (8) -5(СНз)з, (аа) циклопентилу, циклопентен-і-ілу, (65) -5- циклопропілметилу, (сс) піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піролідин-2-он-1-ілу, морфолін-4-ілу, (ее) фенілу, (1) бензилу, -О-РНИ, -С(0)-РИ, (99) піридин-2-ілу та 1-метил-1Н-піразол-2-ілу. 096) У деяких варіантах здійснення К281 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (62) В", (с) -ОВ2, (а) -М(В2)», (є) -5812, (Ії) Сі-згалогеналкілу, (91) С:-згалогеналкоксі, (аг)

Сізгалогеналкілтіо, (М) -МО», (ї) -СМ, () -С(0)-В, (к) -С(0)-О82, (І) -С(0)-М(В2)», (т) -

О-С(О0)-В», (п) -Ж(В8"2)-С(О)-Вт», (о) -0-С(0)-ОН, (р) -0-С(0)-М(В 2)», (а) -МЩ(А2)-С(0)-ОВ"2 та (ї) -М(Н"2)-С(0)-М(В2)». У деяких варіантах здійснення ВЗ" являє собою -Н.

І097| У деяких варіантах здійснення Ве"? являє собою -Н; та 8287 являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення кожний з НВ57-2 та В575 являє собою -Н; та 8287 являє собою -Н. 098) У деяких варіантах здійснення 2 являє собою необов'язково заміщений нафтил: вес догль ен АГ «де тях АК являє собою надниня; дра: ОВ кожний з 5772 та 5715 незалежно вибраний з (а) галогену, (61) С:-4аліфатичного, (62) К-2, (с) -ОВ"У, (а) -МЩ(В)» та (е) -5В1; 8587 вибраний з (а) галогену, (01) С:-4 аліфатичного, (62) "2, (с) -ОВ8, (а) -Щ(А», (є) -

ВМ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкоксі, (п) -МО», (і) -СМ, (|) -С(О)-8, (к) -С(0)-ОВ, (І) -6(0)-М(А)», (т). -0О-С(0)-В1М, (п). -Щ(А)-С(0)-814, (о). -0-С(0)-ОВ8, (р). -0О-С(0)-МЩ(А)», (4) -

М(В)-С(0)-ОВ та () -«М(А)-С(0)-М(В2; 8959 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (02) В", (с) -ОВ, (а) -МЩ(В")», (є) -5ВИ, (І) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкоксі, (й) -МО», (і) -СМ, (Ї) -С(0)-81М, (к) -С(0)-ОВ, (1) -

С(0)-Щ(В», (т) -0-С(0)-8И, (п) -М(А)-С(О)-ВИ, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0О-С(0)-М(ВИ)2, (а). -

М(8)-С(0)-ОВи та (б. -М(А)-С(0)-МЩ(А)», (аа) Сз-єкарбоциклілу, (сс) 5-6--ленного гетероциклілу, (еє) Сварилу та (д9) 5-6-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний з (аа) та (сс) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- галіфатичного, (02). ВЯ2, (с) -ОВ2, (а) -М(В"2)» та (є) -5812; та при цьому кожний з (еє) та (99) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- галіфатичного, (62) ВЯг, (с) -ОВ2, (а) -М(А2)» та (є) -5В2; за умови, що щонайменше 1 з 572, Д5/ЛЬ, Ід58и та Де»! являє собою -Н.

І0О99| У деяких варіантах здійснення щонайменше 2 з ЩВ57ла, дБ, ДВ та Ве являють собою -Н.

ІО1О0) У деяких варіантах здійснення Ве»! вибраний з (а) галогену, (01) С:і-аліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -Щ(А)», (е) -581, (ї) Сі-згалогеналкілу, (4) Сі-згалогеналкоксі, (й) -МО», (і) -СМ, () -С(0)-8М, (к) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)-М(В)», (т). -0-С(0)-8И, (п). -Ж(8)-С(0)-ВМ, (о) -О-

С(О)-ОВ, (р) -0-С(0)-М(В)», (а) -«М(8"7)-С(0)-ОВ" та () -«МЩ(А)-С(0)-М(В)».

ЇО101) У деяких варіантах здійснення Не" ла являє собою -Н; та 5775 вибраний з -Н, (а) галогену та (01) Сі-галіфатичного.

ІО102| У деяких варіантах здійснення кожний з ІВ57и2 та В5715 являє собою -Н; 8581 вибраний з -Н, (а) галогену та (01) С:і-галіфатичного; та Н51 вибраний з (а) галогену, (61) Сч- 4аліфатичного, (62) ВМ, (с) -ОВМ, (а) -М(А")», (е) -5АМ, (Ї) Сізгалогеналкілу, (9) Сч- згалогеналкоксі, (п) -МО», (і) -СМ, (|) -С(0)-В1М, (к) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)-Щ(А)2 (т). -0О-С(0)-81М, (п) -Щ(А)-С(0)-8И, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -О-С(0)-М(А», (а) -М(В"7)-С(0)-ОВ та (0 -М(А)-С(0)-М(В)». У деяких варіантах здійснення кожний з Ве77а та 5715 являє собою -Н; 858 являє собою -Н; та В! вибраний з (а) -Е, -СІ, (01) Сі-галкілу, (с) -ОВ"У, (а) -М(Н2)2(ї) Сч-

ггалогеналкілу, (9) Сігалогеналкоксі та (К) -С(0)-ОВ2. Кожний з 5772 та ІД877ь5 являє собою -Н; та кожний з ІНВ та ІД незалежно вибраний з -Н, (а) галогену та (01) Сі-галіфатичного. У деяких варіантах здійснення кожний з Ва та В5/ЛЬ являє собою -Н; та кожний з В281 та Іде». незалежно вибраний з -Н, (а)-Е та -СІ.

ЇО1ОЗ| У деяких варіантах здійснення 7 являє собою необов'язково заміщений конденсований арил:

ПІВЯ ва ше Ах | це |. «де Я» Ак | желяє собою арильну Груп, ше ве дя і бум З яиляє собкно киросвикт па ня етераники

І й гетероцних

Ве2 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) КА, (с) -ОВ8, (а) -Ж(А)» та (є) 10-58; 8552 вибраний з -Н, (а) галогену, (61) Сі-лаліфатичного, (62) "2, (с) -ОВ, (а) -«Щ(А)», (є) -

ЗАМ) Сі-згалогеналкілу, (Й) -МО», (ії) -СМ, (Її) -С(О0)-Н, (Кк) -(0)-ОВ, () -Б(0)-МЩ(А», (т) -О-Ф(0)-НМ, (п) -МЩ(А")-6(0)-АМ, (0) -О-Ф(0)-ОНАМ, (р) -О-6(0)-М(А 2, (9) -

М(В)-С(0)-ОВ та () -«М(А)-С(0)-М(В2; 8582 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-заліфатичного, (р2) В", (с) -ОВ"У, (а) -М(В)», (є) -

ЗВУ, (І) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкоксі, (п) -МО», (і) -СМ, (|) -С(0)-ВИ, (Кк) -С(0)-ОВ8У, (І) -6(0)-Щ(А», (т). -0О-С(0)-В1М, (п). -Щ(А)-С(0)-81М, (о). -0-С(0)-ОВ, (р). -0О-С(0)-МЩ(А)», (4) -

М(В)-С(0)-ОВ та () -«М(А)-С(0)-М(В2; 8592 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -М(А)», (є) -

ВИМ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкоксі, (п) -МО», (і) -СМ, (|) -С(О)-8, (к) -С(0)-ОВ, (І) -6(0)-М(А)», (т). -0О-С(0)-ВМ, (п). -Ж(АУ-С(0)-Н, (о) -0-С(0)-ОВ, (р). -0О-С(0О)-М(А», (9) -

М(А)-С(0)-ОНЯ та (30 -М(АМ)-С(0)-М(А)», (аа) Сзвкарбоциклілу, (сс) 5-6б-членного гетероциклілу, (еє) Сварилу та (д9) 5-6-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний з (аа) та (сс) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- галіфатичного, (02) НЯ, (с) -ОВ", (а) -М(А2)» та (є) -5В12; та при цьому кожний з (еє) та (99) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- 4аліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ", (а) -Щ(А)» та (є) -5ВИ.

ЇО104| У деяких варіантах здійснення арильна група являє собою Сварильну групу; карбоцикл являє собою Св-вкарбоцикл; та гетероцикл являє собою 5-6-членний гетероцикл, що

Ко) має один кільцевий гетероатом, вибраний з -О-, -Щ(В")- та -5-. У деяких варіантах здійснення карбоцикл являє собою насичений Св-єкарбоцикл; та гетероцикл являє собою насичений 5-6- членний гетероцикл, де кільцевий гетероатом являє собою -0О-. У деяких варіантах здійснення 7 являє собою необов'язково заміщений інданіл, 2,3-дигідробензофураніл або 1,3- дигідроізобензофураніл.

ЇО105) У деяких варіантах здійснення 572 вибраний з -Н, (а) -Е, Сі, (01) Сі-галіфатичного, (62) 8", (с) -ОВ, (а) -М(В2)2 та (е) -5812; 852 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С- галіфатичного, (62) "27, (с) -ОВ2, (а) -«МЩ(В2)», (є) -5812 и()-СЕз; 882 являє собою -Н; та 592 вибраний з -Н, (а) -Е, СІ, (01) Сі-галіфатичного, (62) В", (с) -ОВ2, (а) -МЩ(А2)», (є) -5812, ()-СЕз та (9)-ОСЕз. У деяких варіантах здійснення кожний з Е512 та її552 незалежно вибраний з -Н, (61)

Сігаліфатичного та (652) "27; та кожний з 582 та 18592 являє собою -Н. У деяких варіантах здійснення кожний з 2572 та 552 являє собою метил; та кожний з 2582 та 2592 являє собою -Н.

ЇО1О6| У деяких варіантах здійснення, де 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил:

де деле ох Н ох являє собою м «ДЕ ТЯ МЕНА.

Кор х 0 тежероввильну кун; кожний з Н57За та |ВД5735 незалежно вибраний з (а) галогену, (01) Сі-«аліфатичного, (02) В, (с) -ОВ"У, (а) -Щ(В7)» та (є) -5ВХ; 8583 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (02) В", (с) -ОВ", (а) -МЩ(В")», (є) -5ВИ, (І) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкоксі, (й) -МО», (і) -СМ, (Ї) -С(0)-81М, (к) -С(0)-ОВ, (1) -

С(0)-МЩ(А», (т). -0О-С(0)-8ВИ, (п). -М(А)-С(0)-81М, (о). -0-С(0)-ОВ, (р). -0О-С(0)-М(В)», (ад) -

М(В)-С(0)-ОВ та (у) -«М(А)-С(0)-М(В)2; 8593 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (р2) В", (с) -ОВ, (а) -«МЩ(А)», (є) -5ВМ, (5 Сі-згалогеналкілу, (9) С:і-згалогеналкоксі, (п) -МО», (ії) -СМ, (Ї) -С(0)-81, (к) -С(0)-ОВ, (І) -

С(О)-М(А)», (т) -0-С(О)-814, (п) -М(А")-С(0)-81М, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0-С(0)-М(АИ)», (а). -

М(В)-С(0)-ОВА та (0) -МЩ(АЙ)-С(0)-МЩ(А2, (аа) Сзвкарбоциклілу, (сс) 5-6--ленного гетероциклілу, (еєє) Сварилу та (дд) 5-6-ч-ленного гетероарилу; при цьому кожний з (аа) та (сс) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- галіфатичного, (р2) ВЯ27, (с) -ОВ", (а) -МЖ(В"2)» та (є) -5В812; та при цьому кожний з (єє) та (499) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сч- галіфатичного, (62) ВЯ27, (с) -ОВ, (а) -М(А2)» та (є) -5В12; за умови, що щонайменше 1 з 57-зЗа, Д57ЗЬ, І|д583 та Д593 являє собою -Н.

ІЇО107| У деяких варіантах здійснення 7 являє собою необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, що має 1 або 2 кільцевих гетероатома, кожний незалежно вибраний з 0, 5 та МА".

У деяких варіантах здійснення 7 являє собою необов'язково заміщений тієніл, оксазоліл, тіазоліл, піридил, піримідиніл, бензо(|бБІгіофеніл, бензофураніл, 1Н-індоліл, хінолініл або ізохінолініл.

ЇО108) У деяких варіантах здійснення щонайменше 2 з Н57За, ІД5735, 583 та 593 являють собою -Н.

ІО109)| У деяких варіантах здійснення Н57За являє собою -Н; та 8583 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного та (І) Сі-згалогеналкілу.

ІО110) У деяких варіантах здійснення Н57За являє собою -Н; 85735 являє собою -Н; 583 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного та (ї) Сі-згалогеналкілу; та ВЗ вибраний з -Н,

Коо) (а) галогену, (61) Сі-лаліфатичного, (Її) Сі-з галогеналкілу та (єє) фенілу. У деяких варіантах здійснення 8583 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-галкілу та (Ї)-СЕз. У деяких варіантах здійснення Н57За являє собою -Н; 57» являє собою -Н; 8583 являє собою -Н або (рі) метил; та 8593 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-залкілу, (ї) Сі-згалогеналкілу та (еє) фенілу. У деяких варіантах здійснення НеЯ3 вибраний з -Н, (а) -Е, -СІ, (01) метилу, етилу, "Ви (1)-СЕз та (еє) фенілу.

ІО111) У деяких варіантах здійснення кожний з Н57за та ІД5735 являє собою -Н; та 8283 являє собою -Н.

ЇО1121| У деяких варіантах здійснення 2 являє собою за

Я

Що -я де (8374) до д

Х" являє собою -О-, -М(Н"2)-, -5- або -С(0)-; кожний з п1 та п2 незалежно дорівнює 0, 1 або 2, за умови, що п1 ж п2 - 0, 1 або 2; та кожний К574 незалежно вибраний з (а) галогену, (01) С:і-галіфатичного, (62) КЯ27, (с) -ОВ, (а) -М(В2)» та (е) -«5812.

ІО113) У деяких варіантах здійснення кожний 2577 незалежно вибраний з (а) -Е, -СІ, -Вг, (01)

Сі-галіфатичного, (62) 2, (с) -ОВ": та (а) -М(В"2)», при цьому кожний випадок КК незалежно являє собою Сі -галкіл, незаміщений або заміщений 1 замісником, вибраним з (а)-Е, -СІ, (с) -ОВ"2 та (а) -МЩ(В2)». 0114) У деяких варіантах здійснення Х" являє собою -О-, -МН-, -5- або -С(0О)-.

ІО115) У деяких варіантах здійснення п1 «ж п2 - 1. У деяких варіантах здійснення кожний з п1 та п2 дорівнює 0.

ІЇО116)| Приклади сполук хімічних сполук даного винаходу включають наступні, перераховані у нижческазаних таблицях. бу а А: : К й ша ще : С ий З ! рн | т оо я Ї | рев ж | до нин Н й ТУ 3 Н и ня «М ще і і З Н х па м І Н : г ! | ці У т Г : ! : не, і ! х НЕ ! їх ле в Я чеше г й і : ГК ее я Н І

Е й У шоб і і Е ЕІ ! ї х о М. - і І 2 Ко ме ЯЗ і р Я й не ї І й ся Й і : ян : ВН ни і ї ! че ї ОМ об, : : Н дян, де Е ря «оно : : Н ; ні Я ї і Га їі сн '

В ак юн, ! шк

В путч чинна сссс Кк ї І вшити :

Щі У, й БУ . : ди : Е іх у М. Н : КЕ й зі : З ду мав ; : і ; КЗ Ме З Я і, і і : Зак щи" й : . р Дн ! : Я с С Н

МН : -Е жк і ! ще пояс Ши : Номедно ше ! ї ї ї в Н Бу Ж. их Н ! ше тн : й й я , ні і : що ен Я Є ння ' : пдятнндятнаяттняює тт отчет пи ї 8 ч-я нини М Шк і

ЩІ Є В ; ТК й зр ; : хе 3 Я р зі ї : ї Е щ ї 3 Вт чн хе че ок ї ї Е : Н Н у - -ї Е

Поу Б шо | | м

З і й Мнений В : Е ми і ! З Що о я ї Е ді Е : : з Кк : Е їй ЗБ яку ян Н з шк ОО У7лвн ї ще КО І Ї І й ше Ук ! : ї та - я НН : : п по: 3 МУ овен овен ї Й дент лннт т ст ни не ет н тт тт ї ду ' са і . і й М ' С: чия Е ; і --я ши ! че : Е : ! й 5 ма Ї | іі і; У «М. і чу ре ОМ. і Ася хе : і ве Ех Н ! 7 я Ї Ї : Ми . Е -- МН | зо онов МН

ГА я сш і й пенні Ї : що г; - ке і : нео ве де. Я

Н ЗА ух сет у Н Щ Сотня і : ша поля : Он ! ен Піни 1-0О нин

Е сни ши шин Н т М чи ; ря Я шк ! о Ї ! і Ба Хр | і Мі н: ее ї і Кя сн Я тв 4- М ШЕ і ї. . і 7 і Е і ЩА : уч : о са ; і Се а і Б денно Н : ке ня | З не ОН ке.

Я ї нь ннюйи, Ї ! ай ж: В Н

Я В в я | і й ча о Н

Н 3 щі Ех ! у | 3 Н : нм но й | ; їде ; плете тет тет Дні ііі ііі ііі ііі вна винен вв нопалинв кине нн печення і ІЗ : ГО Е нн куми! т жекткєкккккютт кн ше плн : ї І | их м : й З і іх КАШ подих я і

Її Миття пд ! ся У є о ту Н : не ее Мне ! Метт ме : ек р | ШИ у Я У и і й етно | Од ти : ке чи ' ее ось, : ! сяк ПД | в сок ОН ї : КОХ З і НОВ е ї и тен : но ! жк Що : дз : см У . : У не І ї ! с ШИ; а : і пиши : пл а М | с М : сей пй : 5. «Кот Я : ФЕЕС щ М з : Грея ще М й Я

Е й - АММ : Мн : : їз тк Я Зо Й Я і мок; в й Й Те Я са о но що ТЕ Я

Нашняно с І : ее ен, я Е 2 де Он | Ново

Е Но : Не: Е

З Ж : :

З ше й : ШО і і : у х. ха УМ, : пр-х есе Ме Я

Ї 4 ПЕ ре : о Е - СВ і : ач; іх К; |: Н й 13 Н ! мли Ши АК | ! Ї моя : ! - і : ло АМН ; ! про пов и ен . мВ дини | НЕД ! ам ! ОВ

Е - нн : М хі : гу ГеК. і : лунка АНА КАК АКА нання ІМ А АЛАНА АКА АКА АКА Ан няння ! Но : СО : а НН НН НН нн а м р нн в нн 1 І їх Н ах :

Н за ї : по Н

Е ци що : ї з :

Е Ех долини дв : ше З Н ! СК : и ше: ! і чех ме Я 5-дЕ в Її : ! ' й : 7 мене ! ї : ге Кі "ТЕ : А сг м : : ро ака : иа й : : ібавнтї чи) Ї : ОСИ лини ШИ ! : р не Б : хв ення : : чи я НІ : (ЩИ «о Юн : ! ши ШИ. | вв

Е МО : Е-О83 ! титулу туту ут втілять у тю титулу ють у утиліту тт тк тюлю тю лю тю тю тт тю пк тю тюлю тю пк пкт т т т ту путь п ТТ п ут т пр тю тт Тут т ту НИ У ЕІ ІНТЕ КУ ЯКУ ЯН яю Ж Юю Кт юю юю юю ють юю яю юю юю,

І ке ! : : і ке М : ох й М. т м ту из ' 2 М ие з : ще КОМ ше '

М ами ЗШ ! х М ЗЕ ! ли швея : н ІЯЖ Е : ле Й : не ЧІ :

Ї яко й Ї х Кн Кай лк : : ж У Ї : з ї:я- : ! Мк -її -- вн ; вом НІ СМ і ем ЩО 07 | : : Кн м і Ще сх Я ї з Кеааисх Ка йо Н - плащ, Й КЕ :

Я ши че і а | : : ме ВИТ і й ей ! і і і | ни на : ! рон: Ж М | : : сш ев Й ! їх в : і асо сли, | їх я- ЇЇ Я ! Ше і пен ! ! Не Но | ї ан: ! і І-2Х і ве : і че КЕ Н І і ше ев ех її Е . ХЕ дея : і У З ! : Х га пейу у Е Я Хей як ом ї : У К М вий Н І Кк 7 і : Щі т ' І М : К МН | о ши с й : ! паща ! хе У ЧК : ; бай КК і М, :

Е Октав : уж пе ВН Е ї ев ще ца : пет пні : : ще | І :

Коновалов вин п нія МОВ но аонованн - снанииина ще ер : : КЕ І Я ге Е : ЕЕ | Ве ї : і шо и М ! У щі ! : і СЯ до Ж і як як в і ї ОО Чт і | Н й ШЕ і : ГУ ій -і Е ши че а І ! і мні ще то і ї с ще в і вв долно | он

ОО ат ! а че і . нн нич, ! нення КИ Е ї І Км тих Н ї ема У :

З | а хо ОМ : З; ФОН. : : іо ПИ Іо

Я їж С ГУ і щи ще !

В криття М ол | ут зв : : БО воо Я п ЩА Ше : : ж 5 щ- М ча : ник 7 М ше Е : вд ! 0. е ' ї СЕ ; дон : я і пк ТЕ Мн : ї ик сбйкти У Н к Ук З І Н : нен Ми : Мо ЧИЯ : : "іх к І клея. й Н х й ет, - | і

У вна 08 | не пк а а а и и т КК КК КК КК КК І : мазі ІЗ і

: Е ск Й М « р я м. : ї ке роя пня бом : Вр іх шк ЩІ З Я : пи я ШЕ: че : «еко Мк : м Аме ! З ше : : а Кай | й, ьо Ї : гав о чола, : - З то ва ї : Ше щ- зом Я НА. т г а Я : І-034 : 1-03

ШИ 7 І ироммп ! ші лях ! : в : : М І Ї ! ШЕ по а : гей ! !

Н Я і; у Може р Її ек Н : Кт ї : ; ж Шк ! Е и ШИ НЕ Е : г чл Шк Е

Е ОХ х МИ й : ї : : 3 бу и Н : НЕ ї : І - Кей Кована й ТЕ ї сов: Й ї ; ват | | код и і І Кен ї мете ШЕ ЧК : ' : зоні : СОНЯ од В ! і сс ! й | н ГІ : й Не) ! а рий бот В і ни шк а : пи и : ше п А Ол ще

Ме М Її « ДЕ ! г т М - но !

Н й В і ; З і

І ше і І х я Я і о. Ще : нина и : : и ин | ! щи : : Мих СХ шля. : М - г. -КА ке ше З : : с Он : о зн ОН м ' 1-03 Е : : їх : й М :

Н пжжжу і ссср Я : ТУ : ШУ :

Н ія Н Я Н : чай М : О-- М : : реа шк. : ОТ кв : м а- | ач й ! ВА оюоух Е ош-й ре Ме : : ! ! ! : : і ще Е - Ми Я

З т ке Не В ! С оо і . ШЕ шо т В ДИ ни І Я : о; жі ГУК! лей, ї - чу х знє, і : гл (З бура ї Ки :

Я де З Н Я "м і

Мона : ва: НИМ ;

ІК : 1-5 і фею ян КАК М ююїючюдичтиет нндья яКааІК ТТ. і сни ніна жиє юю ї : с ! а м : ; що Н х 1 : г у М Н Ще ее ач Я

Е 1 в Може і «ДЕ дез : з | ше ж ші й І : : й по я НЕ : оо и : : о що : з пні І : : шк ск ; : сх її ля, : : Ох8- - : пн т : : Ма: с ї- ри Н Но н Я а Я і : пай :

Н І-І : х ;

Н розоза сен Н т й Н

Е я ті В Зречу й я і т ит | и : КУ ЗКУ жк ї ча х со : і іч т м Ї : сей м'я і ер М : !

І в да : Кк -- ДМ Я по : О ди и : зве щ- : ге, йо ОЇ Е

Я ки ОМ : ЯН, Е і ММ У Й 3 К.КІ хо ОН Е : 7 й : нем но виш --- | п : : ду Я нев ; у, | шт м

Н і-й пек М. ! ! де бо ах :

Я по с і З х нн 1 І п І Кия ї бодай мое І і ех їй Ї Ї хи | а чн : а Ка ! | щи ли и: : ї они / Н і пз Ї Н 3 : Намеве ! | От, т :

Н сх Н Її У о ві шо Н ! ша: Е АК аю : : Н Я ни НА ННО і і дк а. :

Е Н хоже ; Ме і і | і

Е : зай Мт ! : . !

Е Н В З ї НО та І Я ' : д рака НЕ Е а зле 7 !

Е ; і шо З Її же сн і : со : оо їн : ; о беадекх вес і ї : х ші : ! от Е їн но . нн і й кн а А А ж ни А | ЕЕ і я до

В ЩІ Н НУ | ; Є й Я : р й щу . що їй і ох і Я : ЗХ я Бе : І у ей ех | Я

Н Доля Н ІЗ їй з Ку Н : Ка чек Я Й Н : й р; й ІЗ і . і і що 7 М те і : С. ж т в ! Я

ФЕМ ОО тин хе; н» ше | о : ко дн ко | КЕ х Й я Хе 1 : : ООН Е Мод 09 шій і г а Щі і ри с і : ОО чн яхт Е Он ї :

Н Мен я Ж ЩО й НН і х Я За МО Я : й кит м й ! Хлипя Моя : : Заший іх і ї : : РУ е Щ і Я й Я

Я г ся й : ї о ай й :

Я Дон І З і й щя і Я

Н па» її че 3 і Мо кс, : : І Є жах і я ЦІ . такі Я : 4. - СН, Н а г СН : пен ! | ВО тт тет ни пана а п ! Ме | -

Я ї ак оон Н ще дю де -г-со | ох сф : й м" Ше | ли МИ ка

Я , і о, 0 дю | Он ! пеб-ду у й | НІЙ чи і : пен Р нн пн пн пи у нн Ї ренннннкюнннюя ПКУ виник юютьки ! а: : : б | ; 5

Е ї ЩІ по М що | що ї ви М о ! ! А й пер Ще: ; й ще дае Ах і

БМ сю | жи ШИ

Га Ст й | 09 як " і ай : очну ! : і ння : Гн ОН і: океанічних панни 7 КАК ми А

Я р : кі й ; : : М ан Мов і с М сх ! ек р ва | ши : ' г ан !

ОМА : оон : о са | п і Он ЧІ | БЕЖ лий : ' вин не | й Ов ! і ШІ Кп і І х ЄВ :

Ода ОН | на : т нн нин вн х З М : шк; М ! : Е Мхшшк Ву ; і ОАЄ, ке: ех Ї : де : Іди ря Її ії : то М «М щи : й м «т и і 0, о дк в : о а нім : ще чи : ання ШІ : ! в : Ще щі дк і

Режвок і | (Бек й : шт Мін Е Ме - МН : : Та ащти Е ? Од : : І З Ск. сл Ї | і і Ох як, і аа ен і : кон ! чо «ан | : : п: Й ОНИ ШЕ осеєсесєстсєксхссоєсссєсесоск о сек нн они сосен пишна :

ДУ ин нн анна нн я АК Нана фен ж т :

БО Ї | 5 / :

З - ДМ у; ; і х ! і і ВО Я Н | пф Фр. і

З Вон 1 і ну, І : 1 Кос же У ай Н а че Се са і

З | і дек Момот :

Е - сн ІН | ТІ :

Е Намет вч : йон, Н :

І д В тан : СВ нь Н : ! й: Ще: СН : ії СН : ши СОН: МИ НИ нин их ння | Ге ше

Е ге 5 Ії ь ї ї р | в | .

Ко ! : :

І ; рак ет Е ї Яентх пірои Я ; Кк ши - : і Кон ! і Ї ї і хй І кі ї

Е же І ян нн. : : 3 Н 2 Оз Н ї : я Й Е Той І ї

Н Ів Й дв і нач В - с3 кн, Й : ї і них Й. і ни ме ї ї Тео ей, і г но Н :

З кВ ї «Ер Н пеки ї

Ки І ре шк 1 че ї З У ; : і п Е Ї Я ЩЕ

Н Г- В н Н дет пед і :

Н М Її не - М ня | ям Є ! !

І ТЕ, є р ху ! « ЯК М, ай ! і З й С кв и Н і Е дикі й : і лоно М й Е !

Н ой хе, М р Н 1 Н

Н жк ЕТ М и | щи і ' і Н . пи РІ : ! я ' НИ не : ! ЗИ: ММ і Хо я : :

Н и, че мя ї Н й - Н ї

Н Кк дов Н врайх Ге ше Е

В а й ї Ми в, є г : : бід | ; сов : 3 У ТЕЙ ЧЕ х ї : сія х Се В

Н ЕМ я Бе Н НВ не ; ї Щі з дсп : по ї : алла ден ння ії ра ЩЕ нини З Я УА Кт тенет : ІЧ на ПОП : КІ « У, ІЗ Н . х є У . і Б Беж Я і : ке Ї І Н х хз х «о тя : : Ван 3 Н На Є з но і. : : : х ї їх Я К У: Шо Е : о ша М : - ОМ : : ІЗ р; : Е : : ен до і Ї : : : ох а я : до де с : : ЕК Я ее) сляс В Е : - шк Я мк вх ; ще В : і х -й м ВЕ Н КУ ва ї Е

Я ШЕ». Я -й Н й ою З : Й 1 ї і МОМ ЕН мі що і

Мн | я, оо Ї 00 ОН ! Я й | | ! но

Н жо ГА меня З і а й кві

Дренннт і пмоннннннннннннттеттттт ення тннннюня ї ей

ШІ : С ; : ! ще м | ! ;

Н ї у о я ї І «у ї : ре божу У : : м їж : :

А ! Н Ї І тям фл и Муза ік Мане : ши ни не ! шк Мр і й М ли Н ! В Я : ІЕЕ Гай й Н : з в М : бо днк ан ММ : | ЩІ

Н щи ! ! ї ря З Я і Км дея і : І ЗМ: ї і

Н ее НЯ хі : і а - і

Е ект ї Е й Н

Н Ем Н овен е М і і ї СЕ : М 5 а ком і но Н 2 НО й ї ІЗ щі нн і ПН нн всвсвексннск ї КЕ СУ : фунт я : ї У і Е : ;

У : и : з у ї і-ї !

Е жд : Е я. що. і : : ех Яни і

Н т ; «Я. ї І Ж рі Ше ве

І си и а : ОО и і ї С га й! Е : : кож У М ща : кам КЕ си ї : ка Щи мя З ! і І зи рр : Е ; ; ї І ї й І Н : ; ще : В з пеню в ЧЕ : Н їх щ З Я Н з й ї і

Н Н о дтооаЙ : Те сив м | : : шен и : ши ; і ї їоОЕКУ г Уся, Я ї ще йо й зх ЗА ! І

Н Ка То : тон ж т, і : 3 і А НА 1-7 : : ПК де Я ч й їх а о и ; АН ННЯ

Ї Н ЕЕ ї п пет Ки июжюи : вен ! і Й : з ! : і ек ПУЕ : : соб Е : ен Ле щі :

Е ше і Е п: Де ! ї ююююії я Ку: | Й В зх і : ву М М й Н І Е Щі | і ії са і ; Н : й ! в пеки :

Ї с. а | А ! : г Що рани | І рн ! ! ! ня ки ЧИ. | оо Ннамежно та ! : Нажеян м | вод ОН ! і мин ше оо ян І спо НО щі : ! г: пи а а а а а | -0 щі Е ! ; | ПД г | хі | і і їі ; і р і ; ' зе ржаю ж : Й ! : : нн З Н З диня М. Її : 2 Мк і У НН сі: «СЯ ї

Н ше У З жи Н Го Я | ї : що ! Я і пак Ми :

В ДЯ це : ! ' Ві Е Я : бе? дну че Її і Ки | Я

Н пн пн Б І Е т як КК Н : 5 я ій Н Я І зо іЙ ! з; ! пе ї Ко ! :

Н Женя Н вн Я жу : : це Ка : м. я ан :

Е Х ! ся : і і ї і

Мумедес и : г. а й !

Н с х ие Н ї ТЕ : Е : ож | бен я :

Н І однннляннн няння Н КО п жи Н вн пн Й м МН і і ее Н : ! г Її нн, в М, ; ра чи: ск М. і

М и и ! й ке а : но МД жи чн

Мт ГТ но М ще ! й Шо М Й М те ще ! ! а. -О я Н і М «а шк Ми Н ! шия ЧЛ ! нн а Сн ! ! АХ. ! ах НИ Не : і Й дент і й дит, і

Н : я ОН : ! нн нин нн нин і ! р-н Е С : : ши М : ви ШЕ :

Н 3 р ке К- Н : М Кі ЩО хі Н : 3 Я Моди ТЕ Н і ЇЇ ДМ Її і : і Н є ку що ! Н Зе Й о М. ня і : Н щей ре Мои і й й Я ій | 5. син ! : : чо в ! ШО чани :

ГУ щі | вч : : бОзеа А : їй 7 кон : ! ї ОО ен ! У, :

Е ії не «ЖЕН : до їх :

М- оОмям на ок ' на СН : пітістсутут діти ііі ііі 1-8 і

: Е і; пекло М | К- ; гу У | А

Е м і ві ! і я рю, І Ка ": : : З яв МН | | й У- ї і : й Ї і ше: ШИ май : : Нама беру ей. ! | Е І: : ї Е ЗІ - Же ї Н З ме Ка ЩН Н 8 не б Ведуча : | п що : | НОМ я Ні : 3 14 : 150 і ' че ! і : пить, У ! : Ті Я : у з І ! а ке: ! ех бок М ' : и ще і п ех щі : ЕК ей | ни ще м ой : : щ..0 - «ВМ Е не і, і я й що рем

Я ек ЖК У ВИМ Я еще ВИННІ і й нив | МН : ща ОН | їм : і МО ї ен онов нн зн нон о ново ! І-ї ! 1-09 : пока А Кк кн ан нн п в пн

Н с ї : | з :

Я ЧИТ ! Н 4 Я : тт ско М і я і : СОМ саке: Ме і Те : ' сн У- шк : йо УМ. : ! й ме 0 ММ : аа ши М !

Я о. а щ чи | х і: мае и п а м : От ох МІРА : ! х ТЗ : нм а і : но : і ей ! : ! Не: ! : І-091 : 1-09 : ч о : поту, Кай зі . є У : КОХ, Н я ї : ур а їх «М ши : нн шо :

Тв Ме : Га чний Ві : ! чий : ши Я : с в рН М : ме мМ не : ! Ме вх В ї ; ї 2 о, | ! ле шт ем :

Н с І) ї ро тк -х І ї не / ее :

Н ї / че Е : нн папа А АА АКАД ККУ У Кук КАК кн жи ер п о о по нова: : 14095 ічюв

Зо

1 СХ, Я Н : в-35 : дз

А |; м | У й ие | ак ШШН

Я нн ШК. ! : Се с: м: ; ей | ре ще ! нин шани я вяю : я ще дн МН | новім : : Елен Кл й Н : у ок, і Ї Я

Н М КО її Ж Н : па -ї ся ії :

Е й би, Е я ото ! : ен і ; ве о0ОЖЯ ! ді Он но не

Думучуюякккякентккхкх КАК КК КК КК КК КК КК юю КС КВК КК юю я Же ДУ У У У Ух ж нан : І-0о7 | 1-095 : о нн в В і ОМ і пах ! не Н "У, | ГУ

Е ї У Я у, КЕ М : : є З і я пу : нь и щи ? ; і І | дей : 0, о дян | божі : наб тю, :

Нам о нн ' ма оно ; . іїкю | ще : че Я врач і

Кк: ' - каш я ' пак дя | Я из ши с | еще й ом мо п: шани

Н Н КЕ Й г КН Н а а Кия | 0 И ян ! Ми ша Я НА ях вний ! і он | на 0 шо МЕ | НМ

Н і Кіно М ! ре яри Мо : же з ШИ шк ИЙ. нний щи ІЧ як | І МК Ге М ай : а ще | зо «н

Н «ДН зе но В Н ому і : Н нен | м ме : 2 ЖЕК : Хе і І- НІВ ' і 06 : : т чх ї ве ї / о; М | ( У і ; ох хо ех їв Н но Кі з : ! че я чи 7 ді І ' ШО Ях ра Н

Е Ку ТА й Ме - М те ик і Сен : СЯ У М - :

Е ї : я ий : і с сб у : но щи Н

Е Ма ЧЕ КУ ! я че 1 :

З я Н ПИШИ я : 2 ОМ | НОМ пи ! ! М І ТСН : ! пет Е С :

У | Є ); М р чи ї х ж ще Е ! поши и ще | же іх за !

Ше 7 й | а й | | в- 80 нен : й : ен | ; дно

Н и ЕЕ і яд З ша І : н«г є не і п ни: ЧИ ' ; Ш щ ОН і ЕК НК) маше і і НО | й ще МН : ню ; І . фекукуюу ту уж кук кю Кю Ки Кия КК КО ТУТ КК КК ККУ кю кююткиннй : КЕ ! ! і Ен | я '

А | с У

У не и ьня ній М ее н

ЕЕ ша ше і 2 ОВ ше : ! майя і е ; : ! | ! : сш рек МН : : а в со о і ши маш Н

Я й в СУ і ри ее, і ан | ІМЯ ет, : н в» х Ум, Н Ж ї я : і ій: о ї я НО ; ! а шк | гу са - | й м і ян рн НАХ і дует с Хюи у і ке Се | гй чик ши ' ! нн ! ей ее М !

В Безе: в Ї і і що М чи : о ти | доводи

Ох й ЧИ ' ше дн т

Н КО У ге і сховати ше, ! ! МО не ан ! З ІВ КИ зов 4 : і ' чо :

: р ас : уж : : плов є Б тя г хх Я х -у оч: : : у Я и і

Я чай М ! ке рак т й Н і а Ми : їх ї. : і о. Мо) дно й з й і СЕ досі М : : - ч Е ма а ан ШІ! : хх ан Мн: ан фупнненккнннснсвсснонея ау Ї- і | в; Й нн пн му нн

Н нні М і нь і

Н с - й щур Й Ї Що : 5 й Б од Ко ї

Е з по | ї ех лен Е : пед и | | а : ме: М | шк ко ВН

Я НК ОО ! А в'я І п ! | що Ма . інн яти : й і т ! : Е УК, Е Е и в : Ї : ож Ми І : . птн | М : дян Ї чн : ре - ом Н о. ДСК ет, : Е аа Н ї оаих їн Н

Ї о 1 ХЕ ! нин а Я х нини нннн ПОД А ПА МІ ях но м:

Па вк х шк | Е й м х - | я м «м х С 7 Кан ї Н Н В й Н 2» МН | ші доб | нед ШИ

ШИ но на 0 Н ' ма в на 0 СН ! (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-001 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1-нафтил)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іліаміноуциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-О02 (рад К,2К,35,42К)-4-(2-(біфеніл-3-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-00З (раш-(т1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((5-метил-2-фенілпіразолої|1,5- а|піримідин-7-іл)уаміно|Їциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-004 (раш-(1А28,35,48)-4-((2-(3З-хлорфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-005 (раш-(т1А28,35,48)-4-(5-хлор-2-фенілпіразолої|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3- (трифторметил)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7- іл)уаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-007 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(4-бромфеніл)-5-хлорпіразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геїсульфамат

І-008

І-О1О (раш-(1А,28,35,48)-4-(5-хлор-2-(піридин-2-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-011 (раш-К1 А 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іліаміноуциклопентилі|метил геІ-сульфамат

І-О12 (раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(2,4-дихлорфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат

І-01З3 (раш-К1 А 28,35,48)-4-ЦО-хлор-2-(4-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|Ііаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геіїсульфамат

І-014 (раш-(тА,28,35,48)-4-((2-(3-(трет-бутил)уфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІсульфамат

І-015 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(нафталін-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-016 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(хінолін-8-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іллуаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-017 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(ізохінолін-4-іл)упіразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-018 (раш-(1А,28,35,48)-4-(2-(дибензої|б,а|фуран-2-іл)піразолої|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геіїсульфамат

І-019 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-хлор-2-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геіїсульфамат

І-О2О (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-хлор-2-метилфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-021

(раш-(1А,28,35,48)-4-(2-(бензо|бІгіофен-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-022 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран- 7 - іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-023 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(1Н-індол-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-024 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-3-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-025 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-5- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-026 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(ізохінолін-5-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-027 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(3-бромфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 - іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-028 (рац)-(т1 в 2Н,35,48)-4-(2-(2-фтор-5- (трифторметил)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІі-сульфамат

І-029 (рац)-(т1А28,35,48)-4-((2-(2-хлор-5- (трифторметил)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІі-сульфамат

І-ОЗО (раш-(1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(4-феніл-1,3-тіазол-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іліІіаміно)уциклопентилі|метил геІсульфамат

І-031 (раш-(1 А, 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(1Н-індол-З-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іліаміно)уциклопентилі|метил геІ-сульфамат

І-ОЗ2 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(5-(трифторметил)хінолін-8- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геісульфамат

І-ОЗ3З (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-034

(раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (триметилсиліл)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-ОЗ35 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3-(піридин-2- іл)уфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іляуаміно)уциклопентил)метил геїсульфамат

І-0З36 (раш-(1 А, 28,35,48)-4-Щ2-(9Н-карбазол-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геісульфамат

І-037 (раш-(1 А, 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(5-метил-2-феніл-1 ,З-тіазол- 4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-ілідміноуциклопентил|метил геісульфамат

І-ОЗ38 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(7-хлорхінолін-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-039 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3- (трифторметокси)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)уаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-040 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-2,З-дигідро-1 Н-інден-5- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил ге1- сульфамат

І-041 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-042 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-7-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-043 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-044 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(бензо|б|гіофен-7-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-045 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(піролідин-1- іл)уфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геїсульфамат

І-046

(раш-( 1 А 28,35,48)-4-(2-(3-циклопентенілфеніл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геїсульфамат

І-047 (раш-(1 А, 28,35,48)-4-Щ2-(3-циклопентилфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геісульфамат

І-048 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(бензофуран-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-049 (раш-(т1А,28,35,48)-4-((2-(3-(дифторметокси)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-О50 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3- феноксифеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)уаміно)уциклопентил)метил геї1- сульфамат

І-051 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(6б-трет-бутилпіридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геіїсульфамат

І-О52 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-1,З-дигідроїзобензофуран-5- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил ге1- сульфамат

І-О5З3 (раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІсульфамат

І-054 (раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(6б-хлор-1Н-індол-З-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІсульфамат

І-О55 (раш-(1А,28,35,48)-4-((2-(дибензої|Б,а|гіофен-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-О56 (рац)-( 1 А28,35,48)-4-(2-(5-хлор-2- (трифторметокси)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІі-сульфамат

І-057 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- ілуфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геї- сульфамат

І-О58

(раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-(трифторметил)піридин-4- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІсульфамат

І-059 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(5-(трифторметил)утіофен-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)уаміно)уциклопентил)метил геісульфамат (раш-(т1А,28,35,48)-4-((2-(бензо|БІтгіофен-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІсульфамат

І-061 (раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(9Н-карбазол-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 - іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІсульфамат

І-О62 (раш-(тА,28,35,48)-4-Щ2-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-ілІаміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-О6З3 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(6-(трифторметил)піридин-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІсульфамат

І-О64 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(2-метокси-5- (трифторметил)феніл)-піразоло!|1,5-а|піримідин- 7- іл)уаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-О65 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(2-метокси-5- (трифторметокси)феніл)піразоло!|1,5-а|піримідин-7- іл)уаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-К1 А 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(2-феніл-1, ,3-оксазол-5- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)уциклопентилі|метил геісульфамат

І-067 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2- феноксифеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил ге1Ї- сульфамат

І-О68 (раш-(тА,28,35,48)-4-(2-(3-бензилфеніл)піразолої|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(4-фтор-2-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геіїсульфамат

І-070

(раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-хлорбензої|БІгіофен-З3-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геіїсульфамат

І-071 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2- метоксифеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геЇ- сульфамат

І-072 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(3-бензоїлфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 - іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-073 (раш-К1 А 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(1Н-індол-5-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іліаміноуциклопентилі|метил геІ-сульфамат

І-074 (раш-(1А,28,35,48)-4-(2-(1Н-індол-4-іл)піразолої|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-075 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(3-(циклопропілметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-076 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(піперидин-1- ілуфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геїсульфамат

І-077 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-морфолінофеніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-078 (раш-(1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2- (2(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат

І-079 (раш-(1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2- (4(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат

І-О8О (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-фторбензої|Б|Ігіофен-З-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-081 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-метоксипропан-2- іл)/феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІсульфамат

І-О82

(раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(З-етинілфеніл)піразолої|1,5-а|піримідин- 7 - іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат

І-О83 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(3-(2-етоксипропан-2-ілуфеніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-О084 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(9-оксо-9Н-флуорен-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІсульфамат

І-О85 (раш-(1А,28,35,48)-4-(2-(бензофуран-2-іл)піразолої|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І-О86 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-оксопіролідин-1- ілуфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геїсульфамат

І-087 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(б-хлорбензої|БІгіофен-2-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-О88 (раш-(т1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((б-метил-2-фенілпіразолої|1,5- а|піримідин-7-іллуаміноЇциклопентил)метил геІ-сульфамат

І-О89 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-пропоксипропан-2- ілуфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геїсульфамат (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(б-хлорбензої|БІгіофен-З3-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-091 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-хлорбензофуран-3-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-0О92 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(дибензої|б,а|фуран-3-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-093 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-етилбензої|Б|гіофен-З-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-094

(раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-етилбензої|Б|гіофен-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфамат

І-097 (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|зміноуциклопентил)метил сульфамат

І1О00 (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 - іламіно)циклопентил)метил сульфамат

І-101 (5.6)-К1 В 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(12-(2-метокси-5- (трифторметокси)феніліІпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7- іліаміно)уциклопентил|метил сульфамат

І1О2 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(дибензої|б,а|фуран-4-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геїсульфамат

ІлОЗ (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метоксинафталін- 1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

І-104 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(5-фторнафталін-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І1О5 (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(4-метоксинафталін- 1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

І106 (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-4-(2-(4-(диметиламіно)нафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-107

(5.е.)-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(4-хлор-1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|Ііаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил сульфамат

І1О8 (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-ізопропоксинафталін- 1- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

І109 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(2-(дифторметокси)нафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-170 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(6-(дифторметил)нафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-111 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(4-(дифторметокси)нафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І112 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(6-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І11тЗ (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метилнафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

І114 (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(4-метилнафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

І-115 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(3-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-116 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(2,4-дихлорнафталін- 1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-117 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(4-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-118 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(1-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І-119

(5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метокси- бБ(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7- іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

І120 (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(6-фенілпіразин-2-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-ілІіаміно)уциклопентил)метил геісульфамат

І121 (раш-(1 А, 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(12-І(3-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)/феніл|піразоло|1,5-а|піримідин-7-ілліаміно)уциклопентил|метил геїсульфамат

І122 (раш-(т1А28,35,48)-4-К(2-13-(2-хлор-1-(гідроксиметил)-1- метилетилі|феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

І123 (5.е.)-(1828,35,48)-4-((3,6-дихлор-2-(3-

Ктрифторметил)сульфаніл|феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,3- дигідроксициклопентил)метил сульфамат

І124 (5.е.)-(1828,35,48)-4-(б-хлор-2-13-

І125

Загальні синтетичні способи

ЇО117| Ці та інші сполуки хімічних сполук даного винаходу можуть бути одержані за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, тал?або шляхом посилання на схеми, показані нижче, та/(або шляхом посилання на процедури, описані в прикладах нижче.

ЇО118| Схема 1: Загальний метод для 2-заміщених (18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4- (піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил сульфаматів рен, ще і ши я со в

Бенюк : - поте нах Шу щас Ба ож

ШО се 1 Е ще в я і Не -М с

І т З ЗНЯ : счдайу 0ОЖВОН сон

Ж ет ТУ ження

КО шо ш вк зі ше Я ік що вї с пд о Ше х Й

Мч: І 7 пд їе

Де «В ХА дит яд : 5 ва МЕ

Ех НИ сан педа кивна гвупа реро Ме Метаввий її

ІЇО119| Загальний спосіб для синтезу сполук, представлених структурою ім, де 7 являє собою необов'язково заміщене конденсоване або неконденсоване арильне або гетероарильне кільце, описаний вище у схемі 1. Сполуку і (одержану шляхом зчеплення відповідно захищеного циклопентиламіну або його солі з 2-бром-7-хлорпіразоло(!1,5-а|піримідином у присутності придатної основи, як описано нижче в процедурі прикладів Та та 16) перетворювали на сполуку формули іїїї шляхом зчеплення з заміщеною сполукою металів 2-М через паладій-каталізовану реакцію. Сполуку формули ії можна також одержати шляхом першого перетворення і в заміщену сполуку металів формули її з використанням прийнятного бору або олова, що містять реагенти, а потім шляхом зчеплення з заміщеною сполукою галогену 2-Х через паладій- каталізовану реакцію. Потім сполуку формули ім одержували шляхом реакції з придатним реагентом, що сульфаматизується, (наприклад, хлорсульфонамідом або див. Агтійаде, І. еї. аї. патентний документ США Мо 2009/0036678, та Аптйаоде, І. еї. аІ.Огд. Гей., 2012, 14 (10), 2626- 2629), з наступними придатними умовами для зняття захисних груп.

ІО120)| Схема 2: Загальний метод для 5-галоген-заміщених, 2-заміщених ((1К,2К,35,4К)-2,3- дигідрокси-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфаматів 0000 Зо ї шок

УЗ ее і : в г ге ай

Ії Ї ї. сн Кз А. - ши Б -5 СХ ох, п й я СУМУ ке ВИ. Щ В «М Я т й ТУ в! Й

Й ов х , й «5 м хз шу М яр ; ДЖ пе и ШІ Б ее окр вк ше Моя о Вт

У Ї Свос 1 В

Що ША й и, й | я з щік пен фе са г ' ї і і-ї сн ий па я стр рея КИ шо Т-

У їх

ІО1211| Загальний спосіб для синтезу сполук, представлених структурою їх, де 7 являє собою необов'язково заміщене конденсоване або неконденсоване арильне або гетероарильне кільце, а Х являє собою галоген, описаний вище у схемі 2. Циклізація аміно-піразолу м з прийнятним складним діефіром та придатною основою при підвищеній температурі, за якою слідує реакція з придатним галогенуючим реагентом, таким як РОСІ», при підвищеній температурі з одержанням сполук формули мії. Потім сполуки формули мії одержували шляхом реакції з придатним захищеним циклопентиламіном або його сіллю в присутності прийнятної основи.

Сульфамінування та зняття захисних груп з наступним способом 1, як описано вище, забезпечують сполуки формули їх.

ІО122| Схема 3: Загальний метод для 5-алкіл-заміщених, 2-заміщених ((1К,2К,35,4К)- 2,3-дигідрокси-4-(піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил сульфаматів не йо ж і МК нн ! ; шу пкесеріккететтн тних Щ- і 7 й с х і: Б ож не 7 -й І т а Е СУжиня й вен Ех вит й | мч щи до по М ї пе ре ГХ н - | Щ | Ї нн - ск с Спевіб по І зи - В і пит меоссссттттттттвя -о КО ов 1

НО и и ШЕ шк Є Ти щі ен щ і: не 7 хи хі

ІЇО123| Загальний спосіб для синтезу сполук, представлених структурою хіїї, де 7 являє собою необов'язково заміщене конденсоване або неконденсоване арильне або гетероарильне кільце, а К являє собою замісник алкілу, описаний вище в схемі 3. Циклізація аміно-піразолу м з прийнятним заміщеним р-кето складним ефіром при підвищеній температурі, за якою слідує реакція з придатним галогенуючим реагентом, таким як РОСІз при підвищеній температурі з одержанням сполук формули хі. Потім сполуки формули хії одержували шляхом реакції з придатним захищеним циклопентиламіном або його сіллю в присутності прийнятної основи.

Сульфамінування та зняття захисних груп з наступним способом 1, як описано вище, забезпечують сполуки формули хіїї.

Форми у твердій фазі

ІЇО124| Представлений у даному документі вибір інформації, що характеризує, яка є достатньою, але не вся є потрібною, для описання кристалічної форми 1 безводної сполуки 1- 101 ((5.6.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату ("форма 17").

ІО125І На фіг. 1 проілюстрована порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) форми 1 сполуки І-101, одержаної з використанням випромінювання СиКо. Піки, позначені на фіг. 1,

Зо включають ті, перераховані у таблиці 1.

Таблиця 1

Кут 2- Інтенсивність 90

Тета "

ІО126) У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має пік під кутом 29 20,77. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 20,57 та 20,7". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 16,4", 18,07, 20,57 та 20,77. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 14,87, 16,47, 18,07, 19,17, 20,57, 20,77 та 23,6". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 28 13,6", 14,87, 16,47, 18,07, 19,17, 20,57, 20,77, 21,37, 23,6", 24,67 та 31,8". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРОБ, в основному як проілюстровано на фіг. 1.

ІО127| У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має вихідний пік з кутом 28 16,4 хз 0,32, та що має піки під кутами 29 1,62, 4,12 та 4,32 відносно вихідного піку. Термін "вихідний пік" відноситься до піку на дифрактограмі ХКРО, яка для фахівця у даній галузі техніки вважається такою, що надає інформацію про поліморфну форму матеріалу, наприклад, такого, що відрізняється від апаратного шуму. Під "відносний" мається на увазі те, що виміряний кут 29 кожного піку буде сумою кута 29 вихідного піку та відносного кута 28 даного піку. Наприклад, якщо вихідний пік має кут 29 16,32, відносні піки будуть мати кути 20 17,97, 20,47 та 20,67; якщо вихідний пік має кут 28 16,42, відносні піки будуть мати кути 28 18,07, 20,57 та 20,77; якщо вихідний пік має кут 28 16,52, відносні піки будуть мати кути 29 18,17, 20,67 та 20,87; т.п. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має вихідний пік з кутом 29 16,4 хз 0,32, та що має піки під кутами 28 -1,62, 1,69, 2,72, 4,12, 4,39 та 7,27 відносно вихідного піку. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має вихідний пік з кутом 28 16,4 хз 0,32, та що має піки під кутами 28 -2,89, -1,62, 1,62, 2,72, 4,19, 4,392, 4,99, 7,22, 8,22 та 15,42 відносно вихідного піку. Будь-який з піків,

який для фахівця у даній галузі техніки вважається таким, що надає інформацію про поліморфну форму матеріалу, може слугувати у якості вихідного піку, та таким чином можна вирахувати відносні піки. Наприклад, якщо вихідний пік має кут 29 20,72, тоді відносні піки будуть мати кути 29 -4,392, -2,72 та -0,22 відносно вихідного піку.

ІО128| На фіг. 2 проілюстрований профіль диференціальної сканувальної калориметрії (052) форми 1 сполуки І-101. Термограма О5С креслить криву теплового потоку як функцію температури від зразка, відношення температур змінюється при швидкості приблизно 10"С/хв. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується профілем ОС, в основному як проілюстровано на фіг. 2. На фіг. 2 проілюстрований екзотерм з початком приблизно 192,3"С та піком при приблизно 195,37С.

ІО129| На фіг. З проілюстрований профіль термогравіметричного аналізу (ТОА) форми 1 сполуки І-101. Термограма термогравіметричного аналізу ТЗА креслить криву відсоткової втрати ваги зразка як функцію температури, відношення температур змінюється при швидкості приблизно 10"С/хв. На фіг. З проілюстрована приблизно 0,495 втрата ваги до 120"С. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується профілем термогравіметричного аналізу ТА, в основному як проілюстровано на фіг. 3.

Вимірювання Карла Фішера форми 1 показують вміст води приблизно 0,795.

ІО130| На фіг. 4 проілюстрована дифрактограма Рамана форми 1 сполуки І-101. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 4. Піки, позначені на фіг. 4 в області від 55 см" до 1800 см", включають ті, перераховані в таблиці 2 нижче. На фіг. БА проілюстрована дифрактограма Рамана форми 1 сполуки І-101 в області від 1450 см" до 1520 см". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується піком на 1469,1 см". На фіг. бА проілюстрована дифрактограма Рамана форми 1 сполуки І-101 в області від 1100 см" до 1240 см". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. бА.

У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується піком на 1200,2 см". На фіг. 7А проілюстрована дифрактограма Рамана форми 1 сполуки І-101 в області від приблизно 700 см" до приблизно 1100 см". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 7А. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується піками на 1059,3, 954,7, 845,3 та 805,2 см". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується піками на 954,7 та 805,2 см".

Таблиця 2 10578 109,8 1069,98 195,2 340,36 226,8 158,25 266,3 26,10 283,1 65,41 308,3 51,53 353,1 71,31 425,3 61,00 469,9 65,13 545,2 64,03 595,1 45,09 639,9 188,46

Продовження таблиці 2 707,5 166,50 752,4 105,67 771,8 92,90 805,2 466,55 845,3 113,29 954,7 466,61 986,8 70,89 997,9 715,23 1059,3 66,37 10751 34,74 11012 38,50 1166,9 76,42 1200,2 218,72 1302,3 295,74 1345,0 886,09 1440,9 957,45 1469,1 116,07 1503,7 1098,73 1541,6 98,76 1601,4 2315,65

ІО191)| У деяких варіантах здійснення форма 1 сполуки І-101 характеризується щонайменше однією з наступних властивостей (І-1)-(І-їм): (І-ї) дифрактограма ХКРО, що має піки кутів 28 16,4", 18,07, 20,57 та 20,7", як проілюстровано на фіг. 1; (І-її) профіль ОС, в основному як проілюстровано на фіг. 2; (І-ії) профіль ТОА, в основному як проілюстровано на фіг. З; (І-їм) дифрактограма Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 4;

ІО132| У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується щонайменше двома з властивостей (І-і)-(І-їм). У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується щонайменше трьома з властивостей (І-і)-(І-їм). У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується всіма чотирьома з властивостей (І-1)-(І-ім).

ЇО133| Представлений у даному документі вибір інформації, що характеризує, яка є достатньою, але не вся є потрібною, для описання кристалічної форми 2 моногідратованої сполуки І-101 ((5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату ("форма 2").

ЇО134| На фіг. 8 проілюстрована порошкова рентгенівська дифрактограма (ХКРО) кристалічної форми 2 моногідратованої сполуки 1-101, одержаної з використанням випромінювання СиКо:. Піки, позначені на фіг. 8, включають ті, перераховані в таблиці 3.

Таблиця З кута Чо 75 17855

Продовження таблиці З

ІО135) У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою ХАРО, що має піки під кутами 29 6,7", 17,67, 20,07 та 21,6". У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 28 6,7", 11,57, 17,6", 19,17, 20,07, 21,67, 23,17 та 23,3". У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 6,7", 11,57, 15,27, 16,67, 17,6", 19,17, 20,0", 20,37, 21,67, 23,17, 23,37 та 25,47. У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРОБ, в основному як проілюстровано на фіг. 8.

ІО136) У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має вихідний пік з кутом 29 6,7 хз 0,32, та що має піки під кутами 29 10,92, 13,32 та 14,92 відносно вихідного піку. Терміни "вихідний пік" та "відносний" мають одне і те ж значення, як було описано вище. У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою

ХЕРБ, що має вихідний пік з кутом 29 6,7 ж 0,37, та що має піки під кутами 29 4,82, 10,92, 12,49, 13,39, 14,92, 16,42 та 16,62 відносно вихідного піку. У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має вихідний пік з кутом 29 кута 29 6,7 ж 0,392, та що має піки під кутами 28 4,82, 8,52, 9,99, 10,99, 12,49, 13,39, 13,69, 14,99, 16,42, 16,62 та 18,79 відносно вихідного піку. Будь-який з піків, який для фахівця у даній галузі техніки вважається таким, що надає інформацію про поліморфну форму матеріалу, може слугувати у якості вихідного піку, та таким чином можна вирахувати відносні піки. Наприклад, якщо вихідний пік має кут 28 20,02, тоді відносні піки будуть мати кути 29 -13,32, -2,42 та 1,62 відносно вихідного піку.

ІО137| На фіг. 9 проілюстрований профіль диференціальної сканувальної калориметрії (052) форми 2 сполуки І-101. Термограма О5С креслить криву теплового потоку як функцію температури від зразка, відношення температур змінюється при швидкості приблизно 10"С/хв. У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується профілем ОС, в основному як проілюстровано на фіг. 9. На фіг. 9 проілюстрований ендотерм з початком приблизно 81,27С та піком при приблизно 108,3"С, відповідно до втрати води, яка слідує за ендотермом з початком приблизно 151,17С та піком при приблизно 153,276.

Зо ІО138)| На фіг. 10 проілюстрований профіль термогравіметричного аналізу (ТОА) форми 2 сполуки І-101. Термограма термогравіметричного аналізу ТА креслить криву відсоткової втрати ваги зразка як функцію температури, відношення температур змінюється при швидкості приблизно 10"С/хв. На фіг. 10 проілюстрована приблизно 3,195 втрата ваги (вага/вага) до 1207С, вважаючи, що форма 2 являє собою моногідрат. У деяких варіантах здійснення форма 2 сполуки І-101 характеризується профілем ТОА, в основному як проілюстровано на фіг. 10.

Вимірювання Карла Фішера форми 2 сполуки І-101 показують вміст води приблизно 2,995, додатково підтверджуючи, що форма 2 являє собою моногідрат.

ІО139| На фіг. 11 проілюстрована дифрактограма Рамана форми 2 сполуки І-101. У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 11. Піки, позначені на фіг. 11 в області від 55 см' до 1800 см", включають ті, перераховані в таблиці 4 нижче. На фіг. 5В проілюстрована дифрактограма

Рамана форми 2 сполуки І-101 в області від 1450 см" до 1520 см". На фіг. 6В проілюстрована дифрактограма Рамана форми 2 сполуки І-101 в області від 1100 см" до 1240 см". У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується дифрактограмою Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 6В. У деяких варіантах здійснення форма 1 характеризується піком на 1205,4 см". На фіг. 7В проілюстрована дифрактограма Рамана форми 2 сполуки 1І-101 в області від приблизно 700 см" до приблизно 1100 см". У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується дифрактограмою Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 7В. У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується піками на 958,7 та 923,2 см".

Таблиця 4 1904 123,76 216,8 61,08 285,5 35,40 353,7 27,34 424 4 21,79 470,9 28,93 545,7 28,08 640,5 97,91 707,4 59,11 753,4 51,10 773,9 35,84 809,9 163,67 923,2 26,66 958,7 175,20 997,9 281,45 1068,5 2213 1167,8 26,59 1205,4 79,16 13022 147 41 1343,7 278,22 14421 309,65 15046 з25,60 1542,4 39,61 1571,0 34,15 1599,3 768,82 0140) У деяких варіантах здійснення форма 2 сполуки І-101 характеризується щонайменше однією з наступних властивостей (І-м)-(І-міїї): (І-м) дифрактограма ХКРО, що має піки кутів 28 6,7", 17,67, 20,07 та 21,6", як проілюстровано на фіг. 8; (І-мі) профіль ОС, в основному як проілюстровано на фіг. 9; (І-мії) профіль ТОА, в основному як проілюстровано на фіг. 10; (І-міїї) дифрактограма Рамана, в основному як проілюстровано на фіг. 11;

ІЇО141| У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується щонайменше двома з властивостей (І-м)-(І-мії). У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується щонайменше трьома з властивостей (І-м)-(І-міїй У деяких варіантах здійснення форма 2 характеризується всіма чотирьома з властивостей (1-м)-(І-міїї). 01421 Хімічні сполуки даного винаходу є корисними інгібіторами ОАЕ активності.

Інгібітори призначені для включення хімічних сполук, які знижують очікувані ефекти ОАЕ- ініційованої кон'югації убіквітину з білками-мішенями (наприклад, зниження убіквітинізації), знижують внутрішньоклітинну передачу сигналу, опосередковану кон'югацією убіквітину, та/або знижують розщеплення білка, опосередковане кон'югацією убіквітину (наприклад, інгібування клітинної кон'югації убіквітину, убіквітин-залежну передачу сигналу та убіквітин-залежне розщеплення білка (наприклад, убіквітин-протеасома шлях)). Таким чином, хімічні сполуки даного винаходу можна проаналізувати щодо їх здатності до інгібування ЦАЕ іп міїго або іп мімо, або в клітинах або на моделях тварин згідно способам, представленим більш детально у даному документи, або способам, відомим у рівні техніки. Хімічні сполуки можна оцінити за їх здатністю до зв'язування або зміни ОАЕ активності напряму. Альтернативно, активність хімічних сполук можна оцінити через непрямі клітинні аналізи, або аналізи з вимірюванням низхідних ефектів ОАЕ очікуваного прискорення убіквітину для оцінки інгібування низхідних ефектів ОАЕ- інгібування (наприклад, інгібування убіквітинзалежного розщеплення білка). Наприклад, активність можна оцінити шляхом виявлення убіквітин-кон'юЮгованих субстратів (наприклад, убіквітин-заповнені Е2 або убіквітинізовані субстрати); виявлення низхідної стабілізації субстрату білка (наприклад, стабілізація с-тус, стабілізація ІКВ); виявлення інгібування ШРР- активності; виявлення низхідних ефектів ОАЕ-інгібування та стабілізації субстрату (наприклад, аналізи щодо гену-репортеру, наприклад, аналізи щодо гену-репортеру МЕ ІВ, аналізи щодо генурепортеру р27 або аналізи щодо втрати клітинного поліубіквітину). Аналізи для оцінки активностей описані нижче в розділі для прикладів та/або відомі у даному рівні техніки.

Похідні 01431 Буде зрозуміло, що хімічні сполуки даного винаходу можуть бути дериватизовані в функціональні групи для одержання похідних проліків, які здатні до зворотної конверсії до початкових хімічних сполук іп мімо. Приклади таких проліків включають фізіологічно прийнятні та метаболічно нестійкі похідні. Більш конкретно проліки хімічної сполуки даного винаходу являють собою карбамат або амід -МН-групи хімічної сполуки, або простий ефір або складний ефір -ОН групи хімічної сполуки. 01441 Такі проліки карбамату -МН-групи хімічної сполуки включають наступні карбамати: 9- флуоренілметил, 9-(2-сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7-дибром)флуоренілметил, 17-

Зо тетрабензої(а,с,4,|флуоренілметил, 2-хлор-3-інденілметил, бензЧінден-З-ілметил, 2,7-ди-трет- бутил-І(9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіо-ксантил)|метил, 1,1-діоксобензо|БІгіофен-2-іл- метил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2-фенілетил, 1-(1-адамантил)-1-метилетил, 2- хлоретил, 1,1-диметил-2-галогенетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2- трихлоретил, 1-метил-1-(4-біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1-метилетил, 2-(2-т-а 4- піридил)етил, 2,2-біс(4-нітрофеніл)етил, М-2-півалоїламіно)-1,1-диметилетил, 2-(2- нітрофеніл)дитіо|-1-фенілетил, /-2-(М,М-дициклогексилкарбоксамідео)етил, трет-бутил, -/1- адамантил, 2-адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4-нітроцинаміл, 3-(3'- піридил)проп-2-еніл, 8-хіноліл, М-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, пара-метоксибензил, паранітробензил, пара-бромбензил, пара-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4- метилсульфінілбензил, 9-антрилметил, дифенілметил, фенотіазиніл-(10)-карбоніл, М'-пара- толуолсульфоніламінокарбоніл та М'-феніламінотіокарбоніл. 0145) Такі проліки аміду -МН-групи хімічної сполуки включають наступні аміди: М-форміл, М- ацетил, М-хлорацетил, М-трихлорацетил, М-трифторацетил, М-фенілацетил, М-3- фенілпропіоніл, М-4-пентеноїл, М-піколіноїл, М-З-піридилкарбоксамідо, М-бензоїлфенілаланіл,

М-бензоїл та М-пара-фенілбензоїл. 0146) Такі проліки простих ефірів -ОН групи хімічної сполуки включають наступні прості ефіри: метил, метоксиметил, метилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, пара-метоксибензилоксиметил, пара-нітробензилоксиметил, ортонітробензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4- пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиетоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс(2- хлоретокси)метил, 2-(триметилсилілуетоксиметил, ментоксиметил, тетрагідропіраніл, 3- бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл 5,5-діоксид, 1-К2-хлор-4- метил)феніл|-4-метоксипіперидин-4-іл, 1-(2-фторфеніл)-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4-діоксан-2- іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8,-триметил-4,7- метанобензофуран-2-іл, 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-(2-(триметилсиліл)етоксі|етил, 1- метил-1-метоксієетил, 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторетил, 1-метил-1- феноксієтил, 2,2,2,- трихлоретил, 1,1-діанізил-2,2,2,-трихлоретил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-фенілізопропіл, 2- бо триметилсилілетил, 2-(бензилтіо)етил, 2-(фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, пропаргіл, пара-

хлорфеніл, пара-метоксифеніл, пара-нітрофеніл, 2,4-динітрофеніл, 2,3,5,6-тетрафтор- 4-трифторметил)феніл, бензил, пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонітробензил, пара-нітробензил, пара-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пара-ціанобензил, пара- фенілбензил, 2,6-дифторбензил, пара-ациламінобензил, пара-азидобензил, 4-азидо-3- хлорбензил, 2-трифторметилбензил, пара-(метилсульфініл)/бензил, 2-піколіл, 4-піколіл, 3- метил-2-піколіл М-оксидо, 2-хінолінілметил, 1-піренілметил, дифенілметил, р,р'динітробензгідрил, 5-дибензосуберил, трифенілметил, альфа-нафтилдифенілметил, параметоксифенілдифенілметил, ди(пара-метоксифеніл)фенілметил, три(параметоксифеніл)метил, 4-(4"-бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,447- трис(4,5дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4,4"-три(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4 47- три(бензоїлоксифеніл)метил, 4,4-диметокси-3"-(М-(імідазолілметил)тритил, 4,4- диметокси-3-"|М-імідазолілетилікарбамоїлітритил, 1,1-біс(4-метоксифеніл)-1"-піренілметил, 4- (17-тетрабензо(а,с,9,Іфлуоренілметил)-4,4"-диметокситритил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9- (9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитіолан-2-іл, бензизотіазоліл 5,5-діоксидо, триметилсиліл, триєетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, диетилізопропілсиліл, диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три- пара-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл, ди-трет-бутилметилсиліл, трис(триметилсиліл)силіл, (2-гідроксистирил)диметилсиліл, (2-гідроксистирил)діїзопропілсиліл, третбутилметоксифенілсиліл та трет-бутоксидифенілсиліл.

ІО147| Такі проліки складних ефірів -ОН групи хімічної сполуки включають наступні складні ефіри: формат, бензоїлформат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, парахлорфеноксіацетат, фенілацетат, пара-Р-фенілацетат, дифенілацетат, нікотинат, З-фенілпропіонат, 4-пентеноат, 4- оксопентаноат, 4,4-(етилендитіо)пентаноат, 5-ІЗ-біс(4- метоксифеніл)гідроксиметилфенокси|левулінат, півалоат, 1-адамантоат, кротонат, ш4- метоксикротонат, бензоат, пара-фенілбензоат та 2,4,6-триметилбензоат. Додатково будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти хімічних сполук за даним винаходом, схожих до метаболічно нестійких простого ефіру, складних ефірів -ОН групи, або карбаматів або амідів -МН-групи, які здатні до продукування початкових хімічних сполук, описаних у даному документі іп мімо, включені в обсяг даного винаходу. Див., наприклад, Стеєпе апа МУців, Ргоїесіїме Стоирв іп

Огодапіс бупіпевів, З Ед. донп М/Іву 8 бопв, Іпс. (1999).

Композиції 0148) Деякі варіанти здійснення даного винаходу відносяться до композиції, що містить хімічну сполуку даного винаходу та фармацевтично прийнятний носій. Деякі варіанти здійснення даного винаходу відносяться до композиції, що містить проліки хімічної сполуки даного винаходу та фармацевтично прийнятний носій.

Ї0149| Якщо фармацевтично прийнятна соль являє собою хімічну сполуку даного винаходу, використовувану у цих композиціях, зазначені солі переважно одержані з неорганічних або органічних кислот та основ. Для перегляду прийнятних солей див., наприклад, Вегде еї аї.,».

Ріпапт. сі. 66:1-19 (1977) та Ветіпдіюп: Тне 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 20їп ЕаВа., А.

Сеппаго (вд.), Гірріпсой УММШатв в УМіКіп5 (2000) ("Ветіпдюп'в5").

ІЇО150)| Приклади прийнятних солей приєднання кислоти включають наступні: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, сульфонатбензолу, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, сульфонаткамфори, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, лукогептаноат, гліцерофосфат, напівсульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2- нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-феніл-пропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилатіундеканоат.

ІО151| Приклади прийнятних солей приєднання основи включають солі амонію, солі лужних металів, такі як натрієві та калієві солі, солі лужно-земельних металів, такі як кальцієві та магнієві солі, солі з органічними основами, такі як дициклогексиламінові солі, М-метил-О- глюкамін, та солі з амінокислотами, такі як аргінин, лізин та т.п. 01521 Також основні групи, що місять азот, можуть бути кватернізовані такими засобами, як нижчі галоїдні алкіли, такі як метил, етил, пропіл та бутилхлорид, броміди та йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, дибутил та діаміл сульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил та фенетил броміди та інші. Таким чином, одержують розчинні у воді або олії або продукти, здатні до диспергування.

ЇО153| Фармацевтичні композиції даного винаходу переважно представлені у формі, бо прийнятній для введення реципієнту-суб'єкту, переважно ссавцю, більш переважно людині.

Термін "фармацевтично прийнятний носій" що використовується у даному документі, відноситься до матеріалу, який є сумісним з реципієнтом-суб'єктом та придатним для доставки активної речовини до цільового сайту без обмеження активності речовини. Токсичність або побічні ефекти, якщо такі є, пов'язані з носієм, переважно порівнянні з виправданим співвідношенням ризику/очікуваної користі для передбачуваного використання активної речовини. Багато таких фармацевтично прийнятних носіїв відомо в рівні техніки. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є; НапароокК ої РНаптасеціїса! Ехсірієпів, бій Еа., В.С. Воуме еї аї. (єдв.),

Рпаптасецшіїса! Ргевз (2009).

Ї0154| Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути одержані за допомогою способів, добре відомих в даному рівні техніки, таких як загальноприйняте подрібнення, перемішування, розчинення, інкапсулювання, ліофілізація або способи емульгування серед інших. Композиції можуть бути представлені в різних формах, включаючи гранули, осади або частинки, порошки, включаючи ліофілізовані порошки, засоби, одержані з барабанної сушарки або порошки, одержані при розпилювальному сушінні, аморфні порошки, таблетки, капсули, сироп, супозиторії, ін'єкції, емульсії, еліксири, суспензії або розчини. Склади можуть необов'язково містити стабілізатори, модифікатори рН, поверхнево-активні речовини, солюбілізуючі засоби, модифікатори біодоступності та їх комбінації.

Ї0155| Фармацевтично прийнятні носії, які можуть бути використані в цих комбінаціях, включають іонообмінні речовини, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як альбумін людської сироватки, буферні речовини, такі як фосфати або карбонати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, неповні гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, вторинний кислий фосфат натрію, вторинний кислий фосфат калію, хлорид натрію, цинкові солі, колоїдна двоокис кремнію, трисилікат магнію, полівінілліролідон, речовини на основі целюлози, поліеєетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрію, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блок- полімери, поліетиленгліколь та вовняний жир. 0156) Згідно з переважним варіантом здійснення композиції даного винаходу складають для фармацевтичного введення ссавцю, переважно людині. Такі фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися перорально, парентерально, за допомогою обприскувача для інгаляцій, локально, ректально, назально, вестибулярно, вагінально або через імплантований резервуар. Термін "парентеральний", як використовується у даному документі, включає підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньочеревне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, внутрішньосуглобове, внутрішньогрудинне, внутрішньооболонкове, внутрішньопечінкове, внутрішньоосередкове та внутрішньочерепне введення або методики вливання. Переважно композиції вводять перорально, внутрішньовенно або підшкірно. Склади даного винаходу можуть бути розроблені як склади короткої дії, швидкого звільнення або тривалої дії. Ще далі сполуку можна вводити скоріше локальним засобом, ніж системним засобом, таким як введення (наприклад, шляхом ін'єкції) в локалізацію пухлини.

ІЇ0157| Фармацевтичні склади можна одержувати у вигляді рідких суспензій або розчинів з використанням рідини, такої як олія, вода, спирт та їх комбінації. Солюбілізуючі засоби, такі як циклодекстрини, можуть бути включені. Фармацевтично прийнятні поверхневоактивні речовини, суспендуючі засоби або емульгуючі засоби можна додавати для орального або парентерального введення. Суспензії можуть включати олії, такі як олія з земляного горіха, кунжутна олія, олія насіння бавовнику, кукурудзяна олія та оливкова олія. Препарат суспензій може також містити складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат, ізопропілміристат, гліцериди жирної кислоти та ацетильовані гліцериди жирної кислоти. Склади суспензій можуть включати спирти, такі як етанол, ізопропіловий спирт, гексадециловий спирт, гліцерин та пропіленгліколь. Прості ефіри, такі як полі(етиленгліколь), нафтові вуглеводні, такі як мінеральне масло та петролатум; та воду можуть також використовувати в складах суспензій. 0158) Стерильні ін'єкційні форми композицій даного винаходу можуть бути у вигляді водної або масляної суспензії. Ці суспензії можуть бути складені відповідно способам, відомим у даному рівні техніки, з використанням відповідних диспергуючих або змочувальних засобів та суспендуючих засобів. Стерильний ін'єкційний препарат також може бути у вигляді стерильного ін'єкційного розчину або суспензії у нетоксичному парентеральному прийнятному розріджувачу або розчиннику, наприклад, як розчин у 1,3- бутандіолі. Серед прийнятних засобів та розчинників, які можна використовувати, застосовують воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії зазвичай використовуються в якості розчинника або середовища для суспендування. Для цих цілей можна використовувати будь-яке легке нелетке масло, в тому числі синтетичні моно- або 60 ді-гліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, також можна застосовувати при приготуванні препаратів для ін'єктування, також як і натуральні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або рицинова олія, особливо у вигляді відповідних поліоксиетильованих форм. Ці масляні розчини або суспензії можуть також містити розріджувач або диспергатор, що представляє собою довголанцюговий спирт, такий як карбоксиметилцелюлоза, або аналогічні диспергуючі речовини, які широко використовуються при складанні фармацевтично прийнятних лікарських форм, у тому числі емульсій та суспензій.

Інші широко використовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тмееп5, Зрап5 та інші емульгуючі засоби або підсилювачі біодоступності, які широко використовуються у виробництві фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших лікарських форм, можуть також використовуватися для цілей складання. Сполуки можуть бути складені для парентерального введення шляхом ін'єкції, такої як введення ударної дози або безперервна інфузія. Одинична лікарська форма для ін'єкцій може бути представлена в ампулах або у багатодозових контейнерах.

ЇО159| Фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити орально у будь-якій оральній прийнятній лікарській формі, в тому числі капсулах, таблетках, водних суспензіях або розчинах. Коли потрібні водні суспензії для орального застосування, активний інгредієнт об'єднують з емульгуючими та суспендуючими засобами. Якщо потрібно, можна також додавати певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники. У таких твердих лікарських формах активна хімічна сполука перебуває у суміші з щонайменше однією інертною, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, таким як цитрат натрію або фосфат дикальцію та/або а) наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, целюлоза мікрокристалічна та кремнієва кислота, р) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, сахароза та аравійська камедь, с) зволожувачами, такими як гліцерин, 4) речовинами для поліпшення розпаду таблеток, такими як агар-агар, карбонат кальцію, полівінілпіролідинон, кроскармелоза, натрію крохмальгліколят, картопляний крохмаль або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію, е) агентами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін, Її) прискорювачами всмоктування, такими як четвертинні амонієві сполуки, 9) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, цетиловий спирт та гліцерину моностеарат, п) абсорбентами, такими як каолін та

Зо бентоніт, та ї) змащувальними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, натрію стеарилфумарат, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, діоксид кремнію та їх сумішами. У разі капсул, таблеток та пігулок лікарська форма може також містити буферні агенти.

ІЇО160| Активна хімічна сполука може бути також представлена у мікрокапсульованій формі з однією або декількома допоміжними речовинами, як зазначено вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можуть бути одержані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття для контролю вивільнення та інші покриття, які відомі в області фармацевтичних складів. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана щонайменше з одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також включати, відповідно до звичайної практики, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, змащувальні речовини для таблетування та інші добавки для таблетування, такі як стеарат магнію та мікрокристалічна целюлоза. У разі капсул, таблеток та пігулок лікарські форми можуть також містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити засоби, що додають непрозорість, та можуть також являти собою такі композиції, які вивільняють активний інгредієнт(и), тільки або переважно, у певній частині кишечника, необов'язково, відстроченим чином. Приклади вбудованих композицій, які можуть використовуватися, включають полімерні речовини та воски.

ІО161| Альтернативно, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводити у формі супозиторіїв для ректального введення. Вони можуть бути одержані при змішуванні з придатною допоміжною речовиною, що не викликає подразливість, яка знаходиться в твердому стані при кімнатній температурі, але переходить у рідкий стан при ректальній температурі та таким чином буде плавиться в порожнині прямої кишки для вивільнення ліків. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск та полієтиленгліколі.

ІЇО162| Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також вводити поверхово, особливо, якщо мета лікування включає ділянки або органи, легко доступні для місцевого нанесення, у тому числі захворювання очей, шкіри або нижнього шлунково-кишкового тракту.

Придатні склади для поверхневого нанесення легко одержані для кожної з цих ділянок або органів. бо 0163) Місцеве нанесення для нижнього шлунково-кишкового тракту може бути виконано в ректальному складі супозиторію (див. вище) або у придатному складі для розчину для промивання шлунка. Також можуть використовувати трансдермальні пластирі для місцевого нанесення. Для місцевого нанесення фармацевтичні композиції можуть бути складені у придатну мазь, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носії для місцевого введення сполук даного винаходу включають мінеральне масло, вазелінове масло, вазелін білий, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропіленову сполуку, емульгуючий віск та воду. Альтернативно, фармацевтичні композиції можуть бути складені у придатні примочку або крем, що містять активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. Прийнятні носії включають мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск складних цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт та воду.

ЇО164| Для офтальмологічного використання фармацевтичні композиції можуть бути складені у вигляді тонкоподрібнених суспензій в ізотонічному стерильному розчині солі з регульованою величиною рН або, переважно у вигляді розчинів у ізотонічному стерильному розчині солі з регульованою величиною рН, або в присутності або за відсутності такого консерванту, як бензилалконійхлорид. Альтернативно, для офтальмологічного використання фармацевтичні композиції можуть бути складені у вигляді мазі, такої як вазелін.

Ї0165| Фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути введені у вигляді назального аерозолю або інгалятора. Такі композиції одержують за допомогою способів, добре відомих в області складання фармацевтичних складів, та вони можуть бути одержані у вигляді розчинів у сольовому розчині, з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, промоторів абсорбції для збільшення біодоступності, фторвуглеців та/або традиційних солюбілізуючих або диспергуючих засобів.

ЇО166| Фармацевтичні композиції даного винаходу, зокрема, використовуються у терапевтичних застосуваннях, що відносяться до порушень, як описано в даному документі (наприклад, порушення проліферації, наприклад, види раку, запальні, нейродегенеративні порушення). Термін "суб'єкт", який використовується в даному документі, означає тварину, переважно ссавця, більш переважно людину. Термін "пацієнт", який використовується в даному документі, означає людину. Переважно композицію складають для введення пацієнту або

Зо суб'єкту, який страждає від або знаходиться під загрозою розвитку або переживання рецидиву відповідного порушення, що підлягає лікуванню. Переважними фармацевтичними композиціями даного винаходу є композиції, складені для орального, внутрішньовенного або підшкірного введення. Однак, будь-яка з вищевказаних лікарських форм, що містить терапевтично ефективну кількість хімічної сполуки даного винаходу, укладена в межах встановленого проведення дослідів і, таким чином, в обсязі даного винаходу. У конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити інший терапевтичний засіб. Переважно такий інший терапевтичний засіб є таким, що звичайно вводять пацієнту, який страждає від порушення, захворювання або стану, що підлягає лікуванню.

І0О167| Під "т-ерапевтично ефективною кількістю" мають на увазі кількість хімічної сполуки або композиції достатньої при одиничному або багаторазовому введенні дози, для забезпечення помітного зниження ОАЕ активності та/або ступеня тяжкості порушення або стану захворювання, що підлягає лікуванню. Під "терапевтично ефективною кількістю" також передбачають включення достатньої кількості для лікування клітини, стримання або запобігання розвитку порушення або стану хвороби, що лікується (наприклад, запобігання росту додаткових пухлин раку, запобігання додаткової запальної реакції), поліпшення, полегшення, ослаблення або пом'якшення у суб'єкта симптомів порушення крім такого очікуваного при відсутності такого лікування. Потрібна кількість ОАЕ-інгібітора буде залежати від окремої сполуки одержаної композиції, типу порушення, що підлягає лікуванню, шляху введення та проміжку часу, необхідного для лікування порушення. Слід також врахувати, що конкретна доза та режим лікування для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від безлічі факторів, включаючи активність конкретної використовуваної хімічної сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі та раціону харчування пацієнта, часу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських препаратів, думки лікуючого лікаря та тяжкості конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. У деяких аспектах, де інгібітор вводять в комбінації з іншим засобом, кількість додаткового терапевтичного засобу, присутньої в композиції даного винаходу, звичайно буде становити не більше, ніж кількість, яку б зазвичай вводили в композицію, що містить даний терапевтичний засіб в якості активного засобу. Переважно кількість додаткового терапевтичного засобу буде знаходитися в діапазоні від приблизно 5095 до приблизно 10095 бо кількості, зазвичай присутньої в композиції, що містить даний засіб у якості тільки терапевтично активного засобу.

Застосування

ІЇО168) У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу інгібування або зниження ОАЕ активності в зразку, що включає здійснення контакту з хімічною сполукою даного винаходу, або композиції, що містить хімічну сполуку даного винаходу. Зразок, як використовується у даному документі, включає зразок, що містить очищений або частково очищений ЦАЕ, культивовані клітини або екстракти культур клітин; біопсовані клітини або рідину, одержану від ссавця, або їх екстракти; та рідину організму (наприклад, кров, сироватка, слина, сеча, кал, насіннєва рідина, сльози) або їх екстракти. Інгібування ОАЕ активності в зразку можна проводити іп міїго або іп мімо, іп сеїїшіо, або іп 5іш.

ІО169| У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує спосіб лікування пацієнта, що страждає від порушення, симптому порушення, що знаходиться під загрозою розвитку або переживання рецидиву порушення, який включає введення пацієнту хімічної сполуки або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом. Здійснення лікування може включати лікування, зцілення, полегшення, пом'якшення, зміну, відновлення, поліпшення, тимчасове полегшення, одужання або вплив на захворювання, симптоми порушення або схильність до порушення. Не пов'язуючи себе теорією, вважається, що здійснення лікування викликає інгібування росту, абляцію або вбивство клітини або тканини іп міго або іп мімо, або іншим способом зниження здатності клітини або тканини (наприклад, аномальної клітини, ураженої тканини) викликати порушення, наприклад, порушення, як описано в даному документі (наприклад, проліферативне порушення, наприклад, рак, запальне порушення). Як використовується у даному документі, "інгібування росту" клітини або тканини (наприклад, проліферативної клітини, пухлинної тканини) відноситься до уповільнення, переривання, затримки або зупинення її росту та метастазів та необов'язково вказує на повне припинення росту.

Ї0170| САЕ являє собою нову цільову можливість білкового гомеостазу для лікування раку та інших захворювань людини, де присутня природа убіквітину. Застосування до захворювань включають ті порушення, в яких інгібування ОАЕ активності завдає шкоди виживанню та/або поширенню клітин або тканин захворювання (наприклад, клітини чутливі до ОАЕ інгібування;

Зо інгібування ШАЕ активності перериває механізми захворювання; зниження ОАЕ активності стабілізує білок, який є інгібітором механізмів захворювання; зниження ОАЕ активності в результаті призводить до інгібування білків, які є активаторами механізмів захворювання).

Застосування до захворювань також передбачають включення будь-якого порушення, захворювання або стану, яке потребує ефективної активності убіквітинізації, при цьому цю активність можна регулювати шляхом ослаблення ЦАЕ активності.

ЇО171| Наприклад, способи даного винаходу застосовуються в лікуванні порушень, включаючи клітинну проліферацію, включаючи порушення, які потребують ефективної убіквітин- лігаза-залежної убіквітинізації та передачі сигналу або розщеплення білка (наприклад, убіквітин- протеасома шлях) для підтримання та/або прогресу стану захворювання. Способи даного винаходу застосовуються в лікуванні порушень, опосередкованих через білки (наприклад, МЕКВ активація, р27КР активація, ротуАРСІРі активація, р5З активація), які регулюються ШАЕ- активністю. Відповідні порушення включають проліферативні порушення, найбільш значні види раку та запальні порушення (наприклад, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРОБ), остеоартрит, дерматоз (наприклад, атопічний дерматит, псоріаз), судинні проліферативні порушення (наприклад, атеросклероз, рестеноз), аутоїмунні захворювання (наприклад, розсіяний склероз, відторгнення тканини та органу)); а також запалення, пов'язане із інфекцією (наприклад, імунні реакції), нейродегенеративні порушення (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба рухового нейрона, нейропатичний біль, триплет-повторювані порушення, астроцитома та нейродегенерація як результат алкогольної хвороби печінки), ішемічне ураження (наприклад, напад) та кахексія (наприклад, прискорене розщеплення м'язових білків, що супроводжується різними фізіологічними та патологічними станами, (наприклад, пошкодження нерву, голодування, лихоманка, ацидоз, інфекція НІМ, захворювання на рак та конкретні ендокринопатії).

І0172| Сполуки та фармацевтичні композиції даного винаходу, зокрема, застосовуються для лікування раку. Як використовується у даному документі, термін "рак" відноситься до клітинного порушення, що характеризується неконтрольованою або нерегульованою клітинною проліферацією, зниженим клітисним диференціюванням, невідповідною здатністю до інвазування навколишньої тканини та/або здатністю до забезпечення нового росту на бо ектопічних ділянках. Термін "рак" включає тверді пухлини та кров'яні пухлини.

Термін "рак" охоплює захворювання шкіри, тканин, органів, кісток, хрящів, крові та судин.

Термін "рак" додатково охоплює первинний рак та метастатичний рак. 0173) У деяких варіантах здійснення рак являє собою тверду пухлину. Приклади твердих пухлин, які можна лікувати способами даного винаходу, включають рак підшлункової залози; рак сечового міхура; рак товстої та прямої кишок; рак прямої кишки, рак молочної залози, включаючи метастатичний рак молочної залози; рак передміхурової залози, включаючи андроген-залежний та андроген-незалежний рак передміхурової залози; рак нирки, включаючи, наприклад, метастатичну нирково-клітинну карциному; гепатоцелюлярний рак; рак бронхів та легенів, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легенів (МЗСІ С), сквамозний рак легенів, дрібноклітинний рак легені (ЗСІ С), бронхіолоальвеолярну карциному (ВАС) та аденокарциному легені; рак яєчників, включаючи, наприклад, прогресивний епітеліальний або первинний перитонеальний рак; рак шийки матки; ендометріальний рак, рак сечового міхура, рак шлунка; рак стравоходу; рак голови та шиї, включаючи, наприклад, плоскоклітинну карциному голови та шиї, носоглотковий рак, рак порожнини рота та рак щитовидної залози, меланому; нейроендокринний рак, включаючи метастатичні нейроендокринні пухлини; пухлини мозку, включаючи, наприклад, гліому, анапластичну олігодендрогліому, мультиформну гліобластому та анапластичну астроцитому; рак кісток; та саркому м'яких тканин.

ІЇО174| У деяких варіантах здійснення рак являє собою гематологічну злоякісну пухлину.

Приклади гематологічних злоякісних пухлин включають гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ); хронічну мієлогенну лейкемію (СМ), включаючи прискорену СМІ. та СМІ. фазу бластного кризу (СМ -ВР); гостру лімфобластичну лейкемію (АГ); хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ); лімфоми, включаючи: хворобу Ходжкіна (НО); неходжкінську лімфому (МН), включаючи фолікулярну лімфому та лімфому з клітин мантійної зони; В-клітинну лімфому; дифузну В- великоклітинну лімфому (СІ ВСІ) та Тклітинну лімфому; множинну мієлому (ММ); амілоїдоз; макроглобулінемію Вальденстрема; мієлодиспластичний синдром (МОЗ), включаючи рефрактерну анемію (КА), рефрактерну анемію з кільцеподібними сидеробластами (КАК5), (рефрактерну анемію з надлишком бластів (КАЕВ), та КАЕВ в трансформації (КАЕВ-Т); та мієлопроліферативні синдроми. 0175) У деяких варіантах здійснення рак являє собою рак легенів, рак яєчників, рак товстої

Зо кишки або рак молочної залози. У деяких варіантах здійснення рак являє собою гострий мієлоцитарний лейкоз. У деяких варіантах здійснення рак являє собою лімфому. 0176) В залежності від конкретного порушення або стану, що підлягає лікуванню, у деяких варіантах здійснення ШАБЕс-інгібітор даного винаходу вводять разом 3 додатковим терапевтичним засобом або засобами. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб(засоби) є засобом, що зазвичай вводиться пацієнтам з порушенням або станом, що підлягають лікуванню. Як використовується у даному документі, додаткові терапевтичні засоби, що зазвичай вводяться для лікування конкретного порушення або стану, відомі як "придатні для порушення або стану, що підлягає лікуванню."

І0177| ОАЄ-інгібітор даного винаходу можна вводити з іншим терапевтичним засобом в одиничній лікарській формі або в якості окремої лікарської форми. При введенні в якості окремої лікарської форми, інший терапевтичний засіб можна вводити до, під час або після введення

ОАБ-інгібітора даного винаходу. 0178) У деяких варіантах здійснення ферментний інгібітор ОАЕ даного винаходу вводять спільно з терапевтичним засобом, вибраним з цитотоксичних засобів, радіотерапії та імунотерапії придатних для лікування проліферативних порушень та раку. Приклади цитотоксичних засобів, застосовуваних для використання у комбінації з ОАЕ-інгібіторами даного винаходу, включають: антиметаболіти, включаючи, наприклад, капецитибін, гемцитабін, 5- фторурацил або 5-фторурацил/лейковорин, флударабін, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин та метотрексат; інгібітори топоїзомерази, включаючи, наприклад, етопозид, теніпозид, камптотецин, топотекан, іринотекан, доксорубіцин та даунорубіцин; алкалоїди барвінку, включаючи, наприклад, вінкристин та вінбластин; таксани, включаючи, наприклад, паклітаксел та докетаксел; платинові засоби, включаючи, наприклад, цисплатин, карбоплатин та оксаліплатин; антибіотики, включаючи, наприклад, актиноміцин 0, блеоміцин, мітоміцин С, адріаміцин, даунорубіцин, ідарубіцин, доксорубіцин та пегільований ліпосомальний доксорубіцин; алкілуючі засоби, такі як мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тіотепа, іфосфамід, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин та циклофосфамід; включаючи, наприклад, СС-5013 та СС-4047; білкові інгібітори тирозинкінази, включаючи, наприклад, іматинібмезилат та гефітиніб; інгібітори протеасоми, включаючи, наприклад, бортезоміб; талідомід та схожі аналоги; антитіла, включаючи, наприклад, трастузумаб, 60 ритуксимаб, цетуксимаб та бевацизумаб; мітоксантрон; дексаметазон; опреднізон та темозоломід.

І0О179| Інші приклади засобів-інгібіторів даного винаходу можуть бути об'єднані, включаючи протизапальні засоби, такі як кортикостероїди, блокатори ТМЕ, 1-1 КА, азатіоприн, циклофосфамід та сульфазалазин; імуномодуляторні та імунодепресивні засоби, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мофетилу мікофенолат, інтерферони, кортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн, метотрексат та сульфазалазин; антибактеріальні та антивірусні засоби; та засоби для лікування хвороби Альцгеймера, такі як донепезил, галантамін, мемантин та ривастигмін.

ЇО180| Для того, щоб повною мірою розкрити даний винахід, пропонуються наступні попередні та випробувальні приклади. Ці приклади подаються виключно в цілях опису та жодним чином не розцінюються як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.

ПРИКЛАДИ

Скорочення та номенклатура

ІО181| Сполуки, синтезовані як рацемічні суміші, визначаються як "(рац)-" у відповідній назві.

Стереохімічні призначення К/5 були використані для визначення відносної стереохімії молекул.

Ясно, що якщо не зазначено інше, сполуки є рацемічними сумішами, що містять сполуку з названою стереохімією разом з її енантіомером. Сполуки, синтезовані як окремі енантіомери, визначаються як "(5.е.)-" у відповідній назві.

АД ацетат амонію

АСМ ацетонітрил а дуплет аа подвійний дуплет

ОМЕ М,М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид

ЕОАс етилацетат

ГА мурашина кислота в) константа взаємодії

Й години

НІ гертц (Гц)

І АН літійалюмінійгідрид

ІЇСМ5 рідка хроматографія-мас-спектрометрія

ГОА діізопропіламід літію т мультиплет меон метанол 5 синглет ! триплет

ТНЕ тетрагідрофуран 9 квартет

Аналітичні методи

ІО1821| Дані ! СМ5 були одержані або (ії) з використанням Адіїапі 1100 ІС (колонка У/аїегв зуттеїгу, 3,5 мкм С18 100 х 4,6 мм) та УМаїег5 20) М5 з використанням наступних градієнтів:

Спосіб з використанням мурашиної кислоти (БА): композиція мобільної фази А:9995 НгО -- 1956 АСМ І 0,195 мурашиної кислоти|; композиція мобільної фази В:9595 АСМ ж 595 Н2гО | 0,195 мурашиної кислоти). Лінійний градієнт:5-100 95 В, хід хвилин 10 при 1 мл/хв.

Спосіб з використанням ацетат амонію (АА): композиція мобільної фази А:9995 НгО -- 195

АСМ (10 ммоль ацетат амонію); композиція мобільної фази В:9595 АСМ ж 595 НгО | 10 ммоль бо ацетат амонію). Лінійний градієнт:5-100 95 В, хід хвилин 10 при 1 мл/хв; або (ії) з використанням

Адйапі 1100 ІС (колонка ипа С18(2) 100А, 150х4,60 мм, 5 мікрон) та Адіапі 1100 І С/М5 з використанням наступного градієнта:

Спосіб з використанням мурашиної кислоти 2 (БГА2): композиція мобільної фази А:9995 НгО -- 1956 АСМ І 0,195 мурашиної кислоти|; композиція мобільної фази В:9595 АСМ ж 595 Н2гО | 0,195 мурашиної кислоти). Лінійний градієнт:5-100 95 В, хід хвилин 20 при 1 мл/хв.

ІО183| Препаративну ВЕРХ виконували з використанням Рпепотіпех Гипа С18 колонки. 0184 ЯМР-спектр показували за допомогою протонного ЯМР, використовуючи 300 МГц спектрометр ВгиКег Амапсе, оснащений 5 мм датчиком ОМР (квадратурний ядерний датчик) та 400МГц спектрометр ВгиКег Амапсе ІЇ оснащений 5 мм датчиком ОМР для вимірювань; б значення виражали в ррт (частин на мільйон).

ЇО185| Порошкова рентгенівська дифракція. ХКРО виконували з використанням рентгенівського дифрактометру ВгиКег АХ 08 Адмапсе з використанням випромінювання СиКа (40 кВ, 40 мА), кутоміру 8 - 28, та відхилення В4 та прийнятних щілин, монохроматору Се та детектору І упхеує. Випробування на зразках проводили в умовах навколишнього середовища в якості зразків на плоскій тарілці з використанням порошку. Зразок обережно упаковували в кавітаційну фрезу, а потім в гладку, без перешкод (510) кремнієву пластинку. Зразок обертали в його власній площині протягом аналізу. Дані збирали в діапазоні кутів від 2 до 42 "28, з величиною кроку 0,05 728 та часом збирання 0,5 с/крок. Всі зібрані дані обробляли з використанням програмного забезпечення Рійтас Ріи5 ХКО Сотітапаег м2.6.1. Аналіз даних та презентацію виконували з використанням програмного забезпечення Оійтас Ріи5 ЕМА м13.0.0.2 або м15.0.0.0.

ІО186)| Дані спектру Рамана збирали з використанням мікроскопа Рамана Пептозсієпійіс рХЕ з наступними параметрами: лазер 780 нм; рівень потужності лазерного випромінювання 20,0 мВт; фільтр 780 нм; решітка 400 ліній/нм; крихітний отвір спектрограми 50 мкм; час впливу секунд; та кількість впливів 2. Діапазон зсуву частоти при комбінаційному розсіянні світла знаходився в межах від 55,13 до 3411,62 см". В якості програмного забезпечення для управління інструментами та аналізу даних використовували ОММІС 8.3.

ІО187| Термічний аналіз. Термальні явища аналізували з використанням диференціальної

Зо сканувальної калориметрії (055) та термогравіметричного аналізу (ТА). Дані О5С збирали на

Мешег 05С 823Е. Зазвичай 0,5-5,0 мг зразка в алюмінієвій сковороді з крихітними отворами нагрівали при 109С/хв від 252С до 3002. Продувку азотом зразка підтримували при 50 мл/хв над зразком. В якості програмного забезпечення для управління інструментами та аналізу даних використовували 5ТАКе м9.20. Дані ТОА збирали на Мешег ТОА/5ОТА 851еє6. Зазвичай 5- 30 мг зразка навантажували в попередньо зважений алюмінієвий тигель та нагрівали при 109Сб/хв від температури навколишнього середовища до 3502С. Продувку азотом зразка підтримували при 50 мл/хв над зразком. В якості програмного забезпечення для управління інструментами та аналізу даних використовували 5ТАКе м9.20.

Синтетичні способи

Етап 1:(5.6.)-(18,25,38,48)-1-аміно-2,3-(ізопропліденіл)дигідрокси-4-гідроксиметил циклопентан

ЇО188)| До суміші //(5.6.)--18,25,38,58)-3-аміно-5-(гідроксиметил)циклопентан-1,2-діол гідрохлориду (7,00 г, 38,1 ммоль; одержаного як окремий енантіомер за допомогою способу, описаного в МО 2008/019124) та моногідриту п-толуолсульфонової кислоти (8,23 г, 43,3 ммоль) у метанолі (43 мл) додавали 2,2-диметоксипропан (32,3 мл, 263 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі всю ніч, а потім нейтралізували 7 М МНз/Меон та концентрували до сухого стану. Залишок поглинали в 2М КоСОз (50 мл) та екстрагували з ЕІОАс/СНоСН» 171 (3 Х

50 мл). Змішані органічні речовини висушували над Маг50О»54, фільтрували та концентрували у вакуумі З одержанням (5.е.)-(18,25,38,48)-1-аміно-2,3-(ізопропліденіл)дигідрокси-4- гідроксиметил циклопентану (6,8 г, вихід продукту 9595). "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) б 4,49 - 4,40 (т, 1Н), 4,16 - 4,05 (т, 1Н), 3,44 - 3,37 (т, 2Н), 3,25 - 3,16 (т, 1Н), 2,52 - 2,42 (т, 1Н), 2,16 - 2,04 (т, 2Н), 1,32 (5, ЗН), 1,18 (5, ЗН).

Етап 2:(5.6.)-(Зав,4Н,6А,баз)-6-(2-бромпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,2- диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|4ч|(1,З|діоксол-4-іліметанол

ЇО189| До суспензії (18,25,38,48)-1-аміно-2,3-(ізопропліденіл)дигідрокси-4-гідроксиметил циклопентану (2,76 г, 14,7 ммоль) в етанолі (46,5 мл) додавали триетиламін (4,28 мл, 30,7 ммоль) та 2-бром-7-хлорпіразоло|1,5-а|піримідин (3,58 г, 15,4 ммоль; одержаний за допомогою способу, описаного в .). Мед. Спет. 2010, 53, 1238-1249).

Реакційну суміш нагрівали при 1009 протягом 3,5 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли у хлороформі, а потім промивали насиченим бікарбонатом натрію та сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Тверду речовину подрібнювали у порошок з діетиловим ефіром та фільтрували з одержанням (5.е.)--(Зан,48,6А,баб)-6-((2- бромпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)іаміно|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол- 4-іл)уметанолу (5,0 г, вихід продукту 8895). | СМ: (АА) М. 383; "Н ЯМР (400 мГц, МеоОр) б 8,14 (а, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 6,28 (9, 9 - 5,7 Гу, 1Н), 4,64 - 4,56 (т, 1Н), 4,55 - 4,48 (т, 1Н), 4,15 - 4,05 (т, 1Н), 3,75 - 3,61 (т, 2Н), 2,63 - 2,53 (т, 1Н), 2,41 - 2,31 (т, 1Н), 1,88 - 1,78 (т, 1Н), 1,51 (5, ЗН), 1,30 (5, ЗН).

Приклад 156. Синтез (рац)-(Зав,48,6ЕА,баб5)-6-К(2-бромпіразоло(1,5-а|Іпіримідин-7-іл)аміно|- 2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|4|(/1,3|діоксол-4-іл)уметанолу білий гадав ого твовсіпвговссів пиши ен ВМ он : но Он рТаЦе. А трастклаін що г ! Пс дея КМ поля КІЛ Ме зацеччннх й хх

Ї їв З ЕТ Є з

ЇО190О| Спосіб, застосовуваний для синтезування //(5.6.)-(Зан,4Н,б6А,баз)-6-К2- бромпіразоло|(1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|9д|(1,3|діоксол- 4-іліметанолу як окремого енантіомеру, виконували для утворення (рац)-тєІ-(Зав,4в,6А баз)-6-

К2-бромпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,2-диметилтетрагідро-Зан- циклопента|Ца|/1,3|діоксол-4-іл)іметанолу, виходячи З (рац)-тек1 А,25,38,58)-3-аміно-5- (гідроксиметил)циклопентан-1,2-діол гідрохлориду.

Спосіб А (Приклад 21

ІО191| Нижчезгадана процедура описує синтез енантіомерно чистих сполук, виходячи з (5.е.)-(Зав,48,6Абабз)-6-(2-бромпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)яаміно|-2,2-диметилтетрагідро-

ЗаН-циклопента|4ч|/1,3З|діоксол-4-ілуметанолу. Ту ж саму процедуру використовували для синтезу рацемічних сполук, виходячи з (рац)-(Зан,4в,6Е,баб5)-6-(2-бромпіразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)аміно|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|Ц4ч|(/1,3|діоксол-4-іл)уметанолу.

Приклад 2а. Синтез /(5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(1-нафтил)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іліаміно)уциклопентил)метил сульфамату (1-98) г» шк м ЧО х НИ ЧО ЛЯ а ве. Я СУ том Я чи ме ето

КТ свебскавокУсог ТИ в. БМ НО (яоде кон й й. їЕ дізноан о НО не я пит й з Етап Я б. Етап Х Й Ан й Їх Не НО сдиначний внантішеає р

Етап 1:(5.е)-(Зав,48,6НВ,базб)-2,2-диметил-6-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)утетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|(/1,3|діоксол-4-іл)уметанол

ІО192| Флакон для мікрохвильового випромінювання заповнювали (Зак,4к,бкК,баз)-6-(2- бромпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)іаміно|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол- 4-ілуметанолом (1,50 г, 3,91 ммоль), 1-нафталінбороновою кислотою (1,01 г, 5,87 ммоль), (1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіємі(ІІ), комплексом з дихлорметаном (1:1) (0,160 г, 0,196 ммоль), карбонатом цезію (2,55 г, 7,83 ммоль) та діоксаном/водою (6:1, 25 мл). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовій печі при 120"С протягом 90 хвилин, а потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюєнт:етилацетат/гексан) з одержанням (5.е.)- ((Зав,48,6А,базб)-2,2-диметил-6-Ц2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)тетрагідро-

ЗаН-циклопента|4ч|/1,З|діоксол-4-іл)метанолу (1,5 г, вихід продукту 8995). Г/СМ: (АА) М'-1431.

Етап 2:(5.2.)-Ц1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)уциклопентил)метил сульфамат (1-98)

І0193| У флакон, заповнений (5.е.)-(Зан,4Н,6ВА,базб)-2,2-диметил-6-(2-(1- нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілІаміноутетрагідро-ЗаНн-циклопента|цЯ|П1,З|діоксол-4- іл)уметанолом (1,76 г, 4,09 ммоль) в М,М-диметилформаміді (7,20 мл), додавали хлорсульфонамід (1,42 г, 12,3 ммоль; одержаний за допомогою способу, описаного в .). Ат.

Спет. Зос. 2005, 127, 15391). Після 1 години реакційну суміш гасили метанолом (5 мл).

Додавали 6,0 М хлористоводневу кислоту у воді (3,41 мл, 20,4 ммоль) та суміш перемішували протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі та неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (5.е.)-(1А8,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(1- нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іліаміноуциклопентилуметил сульфамату. ІСМ5: (АА)

М--1470; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) 5 8,48 - 8,40 (т, 1Н), 8,19 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,99 - 7,90 (т, 2Н), 7,81 - 7,75 (т, 1Н), 7,60 - 7,47 (т, ЗН), 6,69 (5, 1Н), 6,37 (й, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 4,24 - 4,06 (т,

ЗН), 4,04 - 3,99 (т, 1Н), 3,96 - 3,89 (т, 1Н), 2,55 - 2,45 (т, 1Н), 2,45 - 2,35 (т, 1Н), 1,60 - 1,48 (т, 1Н).

Приклад 2Б-А. Синтез (рац)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Щ2-(1-нафтил)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-ілІіаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамату (1-2).

Ї0194| Процедуру способу А виконували без застосування (рац)-(Зав,4в,6В,бавз)-6-(2- бромпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)іаміно|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(1,3|діоксол-

Зо 4-іл)уметанолу замість (5.е.)-(Зан,48,6В,бабз)-6-(2-бромпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,2- диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|И1,3|діоксол-4-іл)уметанолу. ГСМ5: (АА) М--1470; "Н ЯМР (400 мГц, МеОб) б 8,48 - 8,40 (т, 1Н), 8,19 (а, У - 5,5 Гу, 1Н), 7,99 - 7,90 (т, 2Н), 7,81 - 7,75 (т, 1Н), 7,60 - 7,47 (т, ЗН), 6,69 (5, 1Н), 6,37 (й, у - 5,6 Гц, 1Н), 4,24 - 4,06 (т, ЗН), 4,04 - 3,99 (т, 1Н), 3,96 - 3,89 (т, 1Н), 2,55 - 2,45 (т, 1Н), 2,45 -2,35 (т, 1Н), 1,60 - 1,48 (т, 1Н).

Спосіб В |(Приклад 2Б-В)І

Приклад 2Б6-В. Альтернативний синтез (рац)-(182Н8,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1- нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|іаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамату (1-2).

п ява ей йо зно з і що ! ше НИ ие

Ї ше мой сну ее я вору Ї й

Етап ? САН сс ден ШБат й й У м К. Е" Н й - р яке Кр ЕМ, є як Е КЕ й Ге сел; а мас Со чав масі, ОМС рис и ННЯ пон и я подолян чи М. ее

ЕН, пото ї ї ніщо ї

Ківн З Етвй ї (Я) КтяНя з ях те ше с ГА ее з їм е т, я Ш а ши ве ни нет НН В х-Е пек, я пре Ка як З. Мая С МУ. їх ї т 5-й ї мир, уове. в я, с; ВОвСЕНІ | шу ще тат В дк Ехта й нон ван

Етап 1:1-Нафтоїлацетонітрил 0195) До розчину 2,50 М н-бутиллітію в гексані (49,9 мл, 125 ммоль) в тетрагідрофурані (49,9 мл), охолодженому до -78"С, додавали по краплям ацетонітрил (6,52 мл, 125 ммоль).

Одержану в результаті каламутну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали по краплям етил о-нафтоат (8,87 мл, 49,9 ммоль) та реакційну суміш перемішували при -7826 протягом 2 годин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, різко охолоджували оцтовою кислотою (50 мл) та ділили на частини між етилацетатом та водою. Органічний шар висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою о колонкової хроматографії (елюєнт:5-15 95 СНеСіг/метанол) з одержанням 1-нафтоїлацетонітрилу (6,99 г, вихід продукту 7295). "Н ЯМР (400 мГц, СОСІ») б 8,82(а,9у-8,7 Гу, 1), 8,11 (а,9У - 8,3 Гу, 1Н), 7,901,9 - 81 Гу, 2), 7,71 - 7,64 (т, 1Н), 7,57 (4,

У - 15,5, 7,2 Гц, 2Н), 4,21 (5, 2Н).

Етап 2:Етил 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-карбоксилат

І0196| 1-Нафтоїлацетонітрил (161 мг, 0,825 ммоль) та гідразин (0,11 мл, 3,5 ммоль) нагрівали в етанолі (1,1 мл) при 70"С у закритому флаконі протягом 60 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли розчинник. Неочищений матеріал поглинали в 5 мл етилацетату та промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар концентрували у вакуумі з одержанням 3-(1-нафтил)-1Н-піразол-5-аміну, який розчиняли в оцтовій кислоті (0,375 мл, 6,60 ммоль). Додавали диетилетоксиметиленмалонат (0,182 мл, 0,907 ммоль) та суміш нагрівали при 120 "С протягом З годин у закритому флаконі. Під час реакції утворювався осад. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та збирали тверду речовину у воронці Бюхнера та промивали чистим для аналізу спиртом з одержанням етил 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-б6-карбоксилату (166 мг, вихід продукту 6095). "Н ЯМР (300 мГц, ОМ5О) б 8,73 - 8,66 (т, 1Н), 8,64 (в, 1Н), 8,02 (аа, У - 8,9, 3,4

Гу, 2Н), 7,87 - 7,78 (т, 1Н), 7,68 - 7,52 (т, ЗН), 6,71 (5,1Н),4,25(4,9-7,1 Гц, 2Н),1,30(,9-7/1

Гц, ЗН).

Етап 3:2-(1-Нафтил)-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-карбоксильна кислота

ІЇ0197| Етил 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6-карбоксилат (163 мг,

Зо 0,489 ммоль) перемішували в 4 М Маон (2,4 мл) та етанолі (1,2 мл) при 100"С у закритому флаконі протягом 5 годин, під час чого утворювався осад. Реакційну суміш розбавляли водою та насиченим розчином хлориду амонію з доведенням рН до приблизно 4. Осад збирали у воронці Бюхнера з одержанням 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- карбоксилової кислоти (145 мг, вихід продукту 9795). "Н ЯМР (400 мГц, ЮОМ5О) 5 8,74 (5, 1Н), 8,72 - 8,64 (т, 1Н), 8,03 (да, У 2 11,4, 5,4 Гу, 2Н), 7,86 (а, У - 6,3 Гу, 1Н), 7,69 - 7,52 (т, ЗН), 6,80 (5, 1Н).

Етап 4:2-(Нафталін-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (0198) 2-(1-нафтил)-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-6-карбоксилову кислоту (2,00 г, 6,55 ммоль) перемішували в диметилсульфоксиді (5,06 мл, 71,2 моль) в 350 мл закритому реакційному посуді. Хлорид натрію (0,545 г, 9,33 моль) розчиняли у воді (2,26 мл) та додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш нагрівали при 1507"С протягом З днів, під час чого додавали додаткові 8 мл ОМ5О разом з 15 мл додаткової води.

Одержаний в результаті осад збирали у воронці Бюхнера з одержанням 2-(нафталін-1- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (1,48 г, 8795). СМ: (АА) Мн1262.

Етап 5:7-Хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин 0199). 2-(Нафталін-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (4,0 г, 15 ммоль) нагрівали в хлориді фосфорилу (28 мл) у закритому флаконі при 105"7С та перемішували протягом 5 годин.

Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та повільно виливали на лід. Одержану в результаті тверду речовину збирали на воронці Бюхнера з одержанням 7-хлор- 2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідину (4,3 г, вихід продукту 10095). | СМ: (АА) М.--1280.

Етап 6:(Рац)-(15,28,38,5Н8)-3-(гідроксиметил)-5-Ц2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іавміно)циклопентан-1,2-діїл геіді-бензоат

ІО2О0І Суміш (рац)-(18,25,38,5Н)-3-аміно-5-(гідроксиметил)циклопентан-1,2-діїл геідібензоат гідрохлориду (0,300 г, 0,767 ммоль; одержана як рацемічна суміш з використанням способу, описаного в РСТ публікації заявки Мо УУО 2008/019124), 7-хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5- а|Іпіримідин (0,165 г, 0,590 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламіну (0,360 мл, 2,06 ммоль) в М- метилпіролідині (0,80 мл) нагрівали у закритому реакційному флаконі при 907С та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар висушували над Ма»25О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюєнт:0- 60 95 етилацетат/гексани) з одержанням (рац)-(15,28,3Н8,58)-3-(гідроксиметил)-5-Ц2-(1- нафтил)піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-7-іліаміно)уциклопентан-1,2-дііл геІді-бензоату (0,086 г, вихід продукту 2495). І СМ: (АА) М-1599;Н ЯМР (300 мГц, СОСІ») б 8,69 - 8,57 (т, 1Н), 8,29 (й, 9 - 5,2 Гц, 1Н), 8,09 - 7,98 (т, 2Н), 7,97 - 7,84 (т, 4Н), 7,83 - 7,78 (т, 1Н), 7,63 - 7,32 (т, ТОН), 6,82 (5, 1Н), 6,34 (й, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 5,76 - 5,66 (т, 1Н), 5,65 - 5,57 (т, 1Н), 4,41 - 4,28 (т, 1Н), 3,97 -

Коо) 3,84 (т, 1Н), 3,80 - 3,66 (т, 1Н), 3,19 - 3,07 (т, 1Н), 2,75 - 2,59 (т, 2Н), 1,92 - 1,80 (т, 1Н).

Етап (7: (Ращш-(1А8,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-ЦЩ2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іазміно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (1-2) (0201) До розчину (15,2К,3К,5К)-3-(гідроксиметил)-5-Ц2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|авміно)циклопентан-1,2-дііл геіді-бензоату (0,243 г, 0,406 ммоль) в М,М-диметилформаміді (2,4 мл), охолодженому до 0"С, додавали хлорсульфонамід (141 мг, 1,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, а потім концентрували у вакуумі. Додавали 1,0 м Маон (2 мл) та метанол (2 мл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення гідролізу бензоату. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок суспендували у метанолі та фільтрували через шприцевий фільтр. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюєнт: 0-8 95 Меон:СНесСіг) з одержанням (раш-(1 828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7 - іл|аміно)уциклопентил)метил геІсульфамату (59 мг, вихід продукту 3195). І СМ5: (АА) Ма-14707 Н

ЯМР (400 мГц, МеОб) б 8,48 - 8,40 (т, 1Н), 8,19 (а, 9 - 5,5 Гу, 1Н), 7,99 - 7,90 (т, 2Н), 7,81 - 7,75 (т, 1Н), 7,60 - 7,47 (т, ЗН), 6,69 (5, 1Н), 6,37 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,24 - 4,06 (т, ЗН), 4,04 - 3,99 (т, 1Н), 3,96 - 3,89 (т, 1Н), 2,55 - 2,45 (т, 1Н), 2,45 - 2,35 (т, 1Н), 1,60 - 1,48 (т, 1Н).

Спосіб С (Приклад 3)

Приклад 3. Синтез (5.е.)-К1Н8,28,35,48)-4-Ц2-(4-хлор-1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил сульфамату (І-108).

щи чо оди ка пек -0 й . РУС, що ін рес ча вл и зцетг нал Тех СЯ в уже женне ук ук в. їх діввкан в К. дівкою «ПМ вч Ева й я ап 2 хх я Кк Є І; й яр з Де в ск ЯтХ же С: їй йти що в М ше ше ! Я ві не в йо ВлАМНСв - К я

Кей їв З на не Ущ р м як Ж Щі

Етап 1: (5.е.)-(ЗаВ,48,6А, баб)-2,2-диметил-6-Ц2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)тетрагідро-ЗаН-циклопентаї|9ч|(1,3|діоксол-4-іл)уметанол. (0202| До розчину (5.е.)-(Зав,4в,6ЕАбаб)-6-(2-бромпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)ламіно|2,2- диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|/1,3|діоксол-4-ілуметанолу (500 мг, 1,30 ммоль) в 1,4- діоксані (8,0 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (663 мг, 2,61 Моль), біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) хлорид (102 мг, 1,46 ммоль) та ацетат калію (630 мг, 6,40 ммоль). Суміш нагрівали при 1007С протягом 20 годин, під час чого додавали додатковий біс(трифенілфосфін)паладіюціІ) хлорид (114 мг) в двох порціях. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та фільтрували через целіт з одержанням (5.е.)-(Зав,48,6А,бавбз)-2,2-диметил-6-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Ііаміно)тетрагідро-ЗаН-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)уметанолу (2 г), який застосовували без подальшого очищення.

ІЇ02О3| Флакон для мікрохвильового випромінювання заповнювали ((Зак,4н,6К,баз)-2,2- диметил-6-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміноутетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|(/1,3|діоксол-4-іл)уметанолом (0,25 г, 0,58 ммоль), 1-хлор-4- йодо-нафталіном (0,38 г, 1,30 ммоль), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіємі(іІ),. у комплексі з дихлорметаном (1:1) (29 мг, 0,036 ммоль), карбонатом цезію (0,70 г, 2,2 ммоль), 1,4- діоксаном (4,0 мл, 50 ммоль) та водою (0,60 мл, 30 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовій печі при 1109 протягом 30 хвилин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали послідовно водою, насиченим розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-80 95 етилацетат/гексани) з одержанням (5.е.)-КЗавВ,4в,6Абаз)-6-Ц2-(4-хлор-1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|аміно)-2,2- диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|ч|(/1,3|діоксол-4-іл|метанолу (0,450 г, вихід продукту 16790).

ІЇСМ5: (АА) М--1 465.

Зо Етап 3: (5.е-К1Н828,35,48)-4-Ц2-(4-хлор-1-нафтил)піразолої|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)-2,3- дигідроксициклопентил|метил сульфамат (І-108) (241 Титульну сполуку синтезували З (5.е.)-КЗан,48,6НА,бабз)-6-Це2-(4-хлор-

ТІнафтил)піразоло!|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)-2,2-диметилтетрагідро-Зан- циклопента|а|/1,3|діоксол-4-ілметанолу, виходячи з етапу 2 способу А. ЇСМ5: (АА) М--15047 Н

ЯМР (400 мГц, МеОбр) б 8,54 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 8,36 (й, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 8,21 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,719 - 7,58 (т, 4Н), 6,70 (5, 1Н), 6,40 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,26 -410 (т, ЗН), 4,06 - 3,99 (т, 1Н), 3,98 - 3,91 (т, 1Н), 2,56 - 2,46 (т, 1Н), 2,46 - 2,35 (т, 1Н), 1,61 - 1,50 (т, 1Н).

Спосіб О (Приклад 4)

Приклад 4. Синтез (рац)-(18,28,35,48)-4-Ц5-хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамату (1-9).

Вр, щ м де Ось що ій ї й Я . пед зей ве Ше Я й І бе ви аа пн нин ї дя х з кома жи Вр ся -к

І т ПАК шт ох петедкатмланкн 7 Ву ан а: спе Етат й по тат З Й ве га Щі я и ши ях пе шо

Ше сБЕ ЕЕ: НЕ ЕН ма шк дезоапровілетявамін ше и в Ба НВ ЕК же ше

ТЕ я не; Мас В

Ечгнї З в ЕН вай Я гом ії св

Етап 1: 7-гідрокси-2-(1-нафтил)піразолої|1,5-а|піримідин-5(4Н)-он (0205) До розчину 3-(1-нафтил)-1Н-піразол-5-аміну (654 мг, 3,12 ммоль) та диметилмалонату (0,394 мл, 3,44 ммоль) в безводному етанолі (9,44 мл, 162 ммоль) додавали 0,5 М метоксиду натрію у метанолі (12,5 мл, 6,25 ммоль). Суміш нагрівали при 120"С в атмосфері азоту всю ніч.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник видаляли у вакуумі.

Залишок суспендували у воді та осад збирали у воронці Бюхнера з одержанням 2-(1- нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-діолу (534 мг, вихід продукту 6295). | СМ: (АА) Ма1278; НН

ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 10,17 (5, 1Н), 8,73 (аа, У - 8,2, 4,68 Гц, 1Н), 7,99 - 7,88 (т, 2Н), 7,72 (аа, 71,11 Гу, 1), 7,58 - 7,49 (т, 4Н), 5,83 (5, 1Н), 4,14 (5, 1Н).

Етап 2: 5,7-дихлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин. (0206) Суміш 7-гідрокси-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-5(4Н)-ону (534 мг, 1,92 ммоль),

М,М-діетиланіліну (0,952 мл, 5,98 ммоль), пентахлориду фосфору (205 мг, 0,986 ммоль) та хлориду фосфорилу (8,98 мл, 96,3 ммоль) перемішували при 120"С протягом 20 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали на лід. Осад збирали у воронці Бюхнера з одержанням 5,7-дихлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідину (538 мг, вихід продукту 8995). | СМ5: (АА) М--1 314; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,68 - 8,61 (т, 1Н), 8,09 - 8,02 (т, 2Н), 7,90 (да, 9 2 7,2,1,2 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,65 (аа, У - 8,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,63 - 7,58 (т, 2Н), 7,32 (5, 1Н).

Етап 3: (рац)-«18,25,38,5Н8)-3-ПЦоО-хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)-5- (гідроксиметил)циклопентан-1,2-діїл геІ-ди-бензот

І02О7| Суспензію (рац)-(18,25,38,5Н8)-3-аміно-5-(гідроксиметил)циклопентан-1 2-діїл геїді- бензоат гідрохлориду (150 мг, 0,382 ммоль), 5,7-дихлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідину (100 мг, 0,318 ммоль) та М.М-діізопропілетиламіну (0,166 мл, 0,955 ммоль) в тетрагідрофурані (1,05 мл) нагрівали у закритому реакційному флаконі при 80"7С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюєнт:0-80 95 етилацетат:гексани)

Зо з одержанням (рац)-(1Н8,25,38,5Н8)-3-Ц5-хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)-5- (гідроксиметил)циклопентан-1,2-діїл геіді-бензоату (118 мг, вихід продукту 5995). | СМ: (АА)

МА1 633; "Н ЯМР (400 мГц, СОСІ») б 8,57 - 8,52 (т, 1Н), 8,01 - 7,97 (т, 2Н), 7,94 -7,89 (т, 2Н), 7,88 - 7,83 (т, 2Н), 7,73 (да, 9 2 7,1,1,1 Гу, 1Н), 7,63 (а, 9 2 7,5 Гц, 1Н), 7,58 -7,49 (т, 2Н), 7,48 - 7,32 (т, 8Н), 6,71 (5, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 5,66 (І, у) - 4,68 Гц, 1Н), 5,551, 9 - 5,0 Гц, 1Н), 427 - 4,18 (т, 1Н), 3,85 - 3,79 (т, 1Н), 3,59 - 3,52 (т, 1Н), 2,57 - 2,49 (т, 2Н), 1,77 - 1,64 (т, 1Н).

Етап 4: (рац)-(1828,35,48)-4-Ц5-хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-9)

І02О8)І Титульну сполуку синтезували З (рац)-(1825,38,58)-3-ПЦ5-хлор-2-(1- нафтил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл|Іаміно)-5-(гідроксиметил)циклопентан-1,2-діїл ге! ди- бензоату, виходячи з етапу 7 способу В (вихід продукту 1995). | ЄМ: (АА) М--1 5047 Н ЯМР (400 мГц, МеОр) б 8,48 - 8,42 (т, 1Н), 7,99 - 7,91 (т, 2Н), 7,81 - 7,76 (т, 1Н), 7,61 -7,50 (т, ЗН), 6,65 (5, 1Н), 6,43 (5,1Н), 425-406 (т, ЗН), 4,0111,.9У 6,0 Гц, 1Н), 3,94 (І, У 2 5,3 Гу, 1Н), 2,54 - 2,34 (т, 2Н), 1,57 (аї, У - 12,6, 9,0 Гц, 1Н).

Спосіб Е (Приклад 5)

Приклад 5. Синтез (рац)-(1А828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- аІпіримідин-7-іл)яуаміно|Їциклопентил)метил геІ-сульфамату (1-4). щн ее тиви ее і ще КК ДЕ лак :

І Що і Бал 2 в. я Етап 7 - одн я ; кі ЖИ мех, зн цит ее вия

НЕ ня пе я ночас ПМ ке: Ша діїзапра пі пегаламін я- а хіх т МН го о З -й и ї те Ей Ж НУО ЯН,

Етап З вай ОВ Етап Я я в У

Етап 1: 5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он

І0209| Суміш 5-феніл-1Н-піразол-З-іламіну (501 мг, 3,15 ммоль) та складного етилового ефіру З-оксобутанової кислоти (0,433 мл, 3,39 ммоль) в безводному толуолі (2,9 мл) нагрівали при 120"С у закритому флаконі. Після 2 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад збирали у воронці Бюхнера та промивали гексанами з одержанням 5-метил- 2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (577 мг, вихід продукту 8195). | СМ: (АА) Ман 226; "Н

ЯМР (400 мГц, ОМ50О) 5 12,35 (в, 1Н), 8,01 - 7,92 (т, 2Н), 7,49 - 7,43 (т, 2Н), 7,42 - 7,37 (т, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 2,29 (5, ЗН).

Етап 2: 7-хлор-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (0210) 5-Метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (210 мг, 0,932 ммоль) нагрівали у хлориді фосфорилу (1,74 мл, 18,6 ммоль) у закритому флаконі при 1007С протягом 2 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та повільно виливали на лід.

Одержану в результаті суспензію екстрагували дихлорметаном та промивали сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О5, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюєнт 0-100 95 етилацетат:гексани) з одержанням 7-хлор-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідину (123 мг, вихід продукту 5495). | ЄМ: (АА) М--1 244; "Н ЯМР (400 мГц, ЮОМ50О) 5 8,07 - 8,02 (т, 2Н), 7,53 - 7,47 (т, 2Н), 7,46 - 7,41 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 2,53 (5, ЗН).

Етап 3: (рац)-«15,28,3Н,5Н)-3-(гідроксиметил)-5-((5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)яаміно|циклопентан-1 2-діїл-геІді-бензоат

І0211| Титульну сполуку синтезували з 7-хлор-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідину, виходячи з етапу З з способу 0, за винятком використання ОМЕ замість ТНЕ. СМ: (АА) Ма 563; "Н ЯМР (400 мГц, МеОб) 5 8,06 - 7,97 (т, ЗН), 7,88 (й, У - 7,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,49 (т, 2Н), 7,46 - 7,29 (т, 8Н), 6,62 (5, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 5,70 - 5,58 (т, 2Н), 4,60 - 4,50 (т, 1Н), 3,91 - 3,81 (т, 1Н), 3,80 - 3,72 (т, 1Н), 2,78 - 2,65 (т, 2Н), 2,34 (5, ЗН), 1,95 - 1,82 (т, 1Н).

Зо Етап 4: (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-((5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)яаміно|Їциклопентил)метил геІ-сульфамат (1-4) (02121) Титульну сполуку синтезували з (рац)-(15,28,3Н8,5Н8)-3-(гідроксиметил)-5-(5метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)аміно|циклопентан-1 2-діїл геІді-бензоату, виходячи з етапу 7 з способу В (вихід продукту 3595). | СМ: (АА) М--1434; "Н ЯМР (400 мГц, МеОр) б 8,00 (й, У - 7,4 Гц, 2Н), 7,441, 9) - 7,5 Гц, 2Н), 7,37 (у - 7,2 Гу, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 6,21 (5,1Н), 4,28 - 4,17 (т, 2Н), 4,12 - 4,04 (т, 1Н), 4,03 - 3,95 (т, 2Н), 2,58 - 2,36 (т, 5Н), 1,62 - 1,50 (т, 1Н).

Спосіб Е (Приклад 6)

Приклад б. Синтез (рац)-(1А8,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((б-метил-2-фенілпіразолої|1,5- а|піримідин-7-іл)аміно|циклопентил)метил геІ-сульфамату (І-89).

ЩЕ. . и ле- Її потеннентвнютненюи - Щі ран я ї ЩІ ее каре Шк Ж і вес п Не ВИ ВИ шт» ВЗомрогілетилакн - вет т Етап З - Етап з пек Ше ня скоро що 1 Ж ее як еко веб о жна ме Б: І а ав ше я МАН ЕМ ж пед чатЕх Шон од НАР вн оре, | з се вий 07 Етап Я ше: несе І Що

Етап 1: 7-гідрокси-б6-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5(4Н)-он (0213) До розчину диметил метилмалонату (1,30 мл, 9,80 ммоль) та 5-аміно-3-фенілпіразолу (1,50 г, 9,42 ммоль) у метанолі (11 мл) додавали 2595 метоксид натрію у метанолі (6,04 мл, 26,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 757"С протягом 48 годин. Осад збирали у воронці

Бюхнера та промивали дихлорметаном з одержанням 7-гідрокси-6-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-5(4Н)-ону (2,87 г, вихід продукту 9595). СМ: (АА) Маї 242; "Н ЯМР (400 мГЦц,

ОМ509) б 10,39 (в, 1Н), 7,92 - 7,86 (т, 2Н), 7,41 - 7,33 (т, 2Н), 7,32 - 7,26 (т, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 1,75 (5, ЗН).

Етап 2: 5,7-дихлор-6-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (0214) Титульну сполуку синтезували з 7-гідрокси-6-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин- 5(4Н)-ону, виходячи з етапу 2 з способу 0 (вихід продукту 6195).

Етап 3: (рац)-(18,25,38,5Н8)-3-(5-хлор-6-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-

Б-(гідроксиметил)циклопентан-1,2-діїл геІді-бензоат

ЇО215| Титульну сполуку синтезували з 5,7-дихлор-6-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідину, виходячи з етапу З з способу О, за винятком використання ЮОМЕ замість ТНЕ (вихід продукту 8595). СМ: (АА) М--1 597.

Етап 4: (рац)-(т1 в 2А,35,48)-4-(5-хлор-6-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІі-сульфамат

Етап 5: (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-((б-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)яаміно|Їциклопентил)метил геІ-сульфамат (І-89) (0217| Посудину для реакцій під тиском заповнювали (рац)-(18,28,35,4Н8)-4-((5-хлор-6- метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)аміно|-2,3-дигідроксициклопентил)метил геісульфаматом (111 мг, 0,237 ммоль), тетрагідрофураном (1,4 мл) та Ра (1095 на вуглеці/509о змочуваний водою; тип ЮОедибвза) 76 мг, 0,036 ммоль))|. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (30 фунт/кв. дюйм) протягом 18 годин. Реакційну

Зо суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (рац)-(1А828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((б-метил- 2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)яаміно|Їциклопентиліметил геІ-сульфамату (15 мг, вихід продукту 1395). І СМ: (БА) М--1 434; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,05 - 7,98 (т, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,439: 7,4 Гц, 2Н), 7,36 (І, у) - 7,3 Гу, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,204, 9 - 7,68 Гц, 2Н), 4,03 - 3,94 (т, 2Н), 2,64 (5, 1Н), 2,54 - 2,31 (т, 5Н), 1,64 -1,51 (т, 1Н).

Приклад 7. Сполуки, одержані за допомогою способу А (02181 (раш-К1 А 28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1Н-індол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл||дміно)уциклопентил|Іьметил геі-сульфамат (1-32). Титульну сполуку одержували з використанням /1-(Ігрет-бутил(диметил)силіл|-1 Н-індол-3-іліборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. | СМ: (АА) Ма-1 459; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) 5 8,31 - 8,26 (т, 1Н), 8,10 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,46 - 7,40 (т, 1Н), 7,22 - 7,14 (т, 2Н), 6,70 (5, 1Н), 6,28 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,29 -4,19 (т, 2Н), 4,17 -4,09 (т, 1Н), 4,07 1,9 5,8 Гц, 1Н),4,00(1,9 54

Гу, 1Н), 2,61 - 2,50 (т, 1Н), 2,48 - 2,37 (т, 1Н), 1,67 - 1,56 (т, 1Н). (0219) (раш-К1 ВА 2А8,35,48)-4-Ц2-(9Н-карбазол-3-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)-2,3- дигідроксициклопентил|метил геі-сульфамат (1-37). Титульну сполуку одержували з використанням 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-9ЗН-карбазолу на етапі 1 замість

1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М.-1 509; «Н ЯМР (400 мГц, мМеОоб) б 8,78 (5, 1Н), 8,19 - 8,03 (т, ЗН), 7,51 (а, 9 - 8,5 Гц, 1Н), 7,46 (а, -8,1 Гу, 1Н), 7,38 (аа, у - 8,1, 7,1 Гц, 1Н), 7,18 (ї,

У - 7,4 Гу, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,29 (8, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,31 - 4,20 (т, 2Н), 4,16 - 3,97 (т, ЗН), 2,61 - 2,49 (т, 1Н), 2,49 - 2,37 (т, 1Н), 1,68 - 1,55 (т, 1Н). (220) (рац)-К1А,2А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(5-метил-2-феніл-1,З-тіазол-4- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іліаміно)уциклопентил|метил геІ-сульфамат (1-38). Титульну сполуку одержували з використанням 5-метил-2-феніл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1,3-тіазолу на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ5: (АХА) М--1 517; "Н ЯМР (300 мГу, МеОр) 5 8,17 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,06 - 7,93 (т, 2Н), 7,56 - 7,41 (т, ЗН), 6,83 (5, 1Н), 6,36 (й, уУ5,5 Гц, 1Н), 4,34 - 3,95 (т, 5Н), 2,84 (5, ЗН), 2,73 - 2,34 (т, 2Н), 1,70 -1,53 (т, 1Н). (0221| «(ращш-К18,28,35,48)-4-Щ2-(5-хлор-1Н-індол-З-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-іл|аміно)- 2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат (1-54). Титульну сполуку одержували з використанням складного пінаколового ефіру 1-бок-5-хлориндол-3-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1 493; 1 Н ЯМР (300 мГц, меОб) б 8,28 (а, 15. 9УУ-2,0Гц,1Нн), 8,10 (а, - 5,5 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,41(а,9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,15 (ай, 9 - 10,6 Гу, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 6,28 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,32 - 3,94 (т, 5Н), 2,62 - 2,34 (т, 2Н), 1,68 - 1,48 (т, 1Н). (0222| «(ращш-К1А,28,35,48)-4-ПЦ2-(6б-хлор-1Н-індол-З-іл)піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-7-іл|аміно)- 2,3-дигідроксициклопентил|метил геІі-сульфамат (1-55). Титульну сполуку одержували з використанням складного пінаколового ефіру 1-бок-6-хлориндол-3-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ5: (АА) М-н1 493; "Н ЯМР (300 мГц, меОб) б 8,30 (й, у - 8,5 Гц, 1Н), 8,08 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,44 (5 1Н), 7,14 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 6,25 (ад, 95,5 Гц, 1Н), 4,31-4,18 (т, 2Н), 4,17 - 3,95 (т, ЗН), 2,60 - 2,36 (т, 2Н), 1,66 - 1,50 (т, 1Н). (0223| (раш-К1В82А8,35,48)-4-Ц2-(9Н-карбазол-2-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)-2,3- дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат (1-62). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-9ЗН-карбазолу на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1 509; "Н ЯМР (400 мГц, МеоОб) б 8,14 - 8,03 (т,

АН), 7,88 - 7,83 (т, 1Н), 7,46 (а, 0) - 8,1 Гц, 1Н), 7,41 - 7,34 (т, 1Н), 7,20 - 7,13 (т, 1Н), 6,82 (5,

Зо 1Н), 6,28 (9,9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,29 - 419 (т, 2Н), 4,15 - 3,97 (т, ЗН), 2,58 - 2,48 (т, 1Н), 2,48 - 2,36 (т, 1Н), 1,65 - 1,54 (т, 1Н). (02241 (ращш-К1 в 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(2-феніл-1,3-оксазол-5-іл)піразолої|1,5- аІпіримідин-7-іліаміно)уциклопентил|метил геІ-сульфамат (1-67). Титульну сполуку одержували з використанням 2-феніл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолу на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. | СМ: (АА) М--1 487; "Н ЯМР (300 мГц, МеОБ) б 8,22 - 8,09 (т, ЗН), 7,80 (в, 1Н), 7,59 - 7,51 (т, ЗН), 6,81 (5, 1Н), 6,39 (й, у) - 5,6 Гц, 1Н), 4,31 - 4,19 (т, 2Н), 4,18 -4,08 (т, 1Н), 4,07 - 3,96 (т, 2Н), 2,57 - 2,37 (т, 2Н), 1,67 - 1,56 (т, 1Н). (225) (5.е)-К1А,2А8,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-((2-(2-метокси-5- (трифторметокси)феніл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іліаміно)уциклопентил|метил сульфамат (І1- 102). Титульну сполуку одержували З використанням 2-метокси-

Б(трифторметокси)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти.

ІСМ5: (АА) М--1534; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50) 6 8,22 (й, у - 3,1 Гц, 1Н), 8,16 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,56 - 7,33 (т, ЗН), 7,27 (0,9 9,2 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,29 (0, у) - 5,4 Гц, 1Н), 5,04 (9,9 - 5,4 Гц, 1Н), 4,682 (5, 1Н), 4,17 - 4,00 (т, 2Н), 4,00 - 3,94 (т, 2Н), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 2,38 - 2,18 (т, 2Н), 1,57 - 1,45 (т, 1Н). (0226) (раш-(1А828,35,4Н8)-4-(2-(дибензо|б,а|фуран-4-іл)піразолої|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-10). Титульну сполуку одержували з використанням дибензотіофен-4-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М-1510; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,40 - 8,34 (т, 1Н), 8,18 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,10 - 8,04 (т, 2Н), 7,72(а4,9 - 8,2 Гу, 1Н), 7,58 - 7,37 (т, ЗН), 7,31 (5, 1Н), 6,37 (й, у - 5,6

Гу, 1Н), 4,30 - 4,21 (т, 2Н), 4,19 - 4,11 (т, 1Н), 4,10 - 4,05 (т, 1Н), 4,03 - 3,99 (т, 1Н), 2,62 - 2,50 (т, 1Н), 2,49 - 2,38 (т, 1Н), 1,69 - 1,57 (т, 1Н). (02271 (85.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(дибензо|р,а|фуран-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметил сульфамат (І-1403). Титульну сполуку одержували з використанням дибензотіофен-4-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М-1510; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) б 8,40 - 8,34 (т, 1Н), 8,18 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,10 - 8,04 (т, 2Н), 7,72(а4,9 - 8,2 Гу, 1Н), 7,58 - 7,37 (т, ЗН), 7,31 (5, 1Н), 6,37 (й, у - 5,6

Гу, 1Н), 4,30 - 4,21 (т, 2Н), 4,19 - 4,11 (т, 1Н), 4,10 - 4,05 (т, 1Н), 4,03 - 3,99 (т, 1Н), 2,62 -

2,50 (т, 1Н), 2,49 - 2,38 (т, 1Н), 1,69 - 1,57 (т, 1Н). (02281 (раш-К1 в 2А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1Н-індол-5-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Ідзміно)уциклопентил|метил геі-сульфамат (1-74). Титульну сполуку одержували з використанням 5-індоліл-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти.

ІСМ5: (АА) М--1459; "Н ЯМР (300 мГц, меоб) б 8,29 (5, 1Н), 8,18 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,93 - 7,76 (т, 1Н), 7,48 (9, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,25 (т, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,61 (а, 9У - 7,1 Гу, 1Н), 6,57 - 6,53 (т, 1Н), 444-418 (т, ЗН), 4,17 -410 (т, 1Н), 4,04 - 3,98 (т, 1Н), 2,54 - 2,35 (т, 2Н), 1,682 - 1,63 (т, 1Н). (0229)І (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамат (І-101). Титульну сполуку одержували з використанням трифторметилтіо-3-(4,4,5,5-тетраметил/1,3,2|)діоксаборолан-2-іл)-бензолу на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М--1520; "Н ЯМР (400 мГц, МеоОб) б 8,41 (5, 1Н), 8,22 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9 - 7,68 Гу, 1Н), 7,65 - 7,54 (т, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 6,34 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,30 - 3,92 (т, 5Н), 2,57 - 2,34 (т, 2Н), 1,67 - 1,52 (т, 1Н). 02301 (ращш- (1 8,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геісульфамат (1-44). Титульну сполуку одержували з використанням трифторметилтіо-3-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензолу на етапі 1 замість ТІнафталінборонової кислоти.

ІСМ5: (АА) М--1520; "Н ЯМР (400 мгц, меоб) 5 8,41 (5, 1Н), 8,22 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 7,71 (а, У - 7,68 Гу, 1Н), 7,65 - 7,54 (т, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 6,34 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,30 - 3,92 (т, 5Н), 2,57 - 2,34 (т, 2Н), 1,67 - 1,52 (т, 1Н). (2911 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(4-фторнафталін-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметил сульфамат (І-400). Титульну сполуку одержували з використанням 4-фторнафталін-1-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М.-н1488; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,60 - 8,49 (т, 1Н), 8,27 - 8,14 (т, 2Н), 7,85 - 7,77 (т, 1Н), 7,70 - 7,61 (т, 2Н), 7,37 - 7,26 (т, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,42 (а, у - 5,6 Гц, 1), 4,28 - 4,12 (т, ЗН), 4,08 - 4,03 (т, 1Н), 4,01 - 3,96 (т, 1Н), 2,62 - 2,36 (т, 2Н), 1,65 - 1,51 (т, 1Н).

Коо) (232 (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-((2-(2-метокси-5- (трифторметил)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)яаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (І- 65). Титульну сполуку одержували з використанням 2-метокси-5- (трифторметил)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ5: (ЕА) М--1518; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,59 - 8,45 (т, 1Н), 8,16 (а, у - 5,3 Гц, 1Н), 7,91 - 7,70 (т, 2Н), 7,60 - 7,30 (т, ЗН), 6,97 (5, 1Н), 6,29 (а, 9У - 5,4 Гц, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,22 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,89 (т, 5Н), 3,81 - 3,69 (т, 1Н), 2,37 -2,16 (т, 2Н), 1,59 - 1,44 (т, 1Н). 02331 (раш- (1 8,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(2-метокси-5- (трифторметокси)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)яуаміно)уциклопентил)метил геісульфамат (1-46). Титульну сполуку одержували з використанням /2-метокси-

ІСМ5: (БА) М--1534; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,22 (й, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,15 (9, 9 - 5,3 Гц, 1), 7,44 - 7,37 (т, 1Н), 7,29 - 7,23 (т, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,28 (ай, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 4,16 - 4,08 (т, 1Н), 4,05 - 3,89 (т, 6Н), 3,80 - 3,71 (т, 1Н), 2,37 - 2,17 (т, 2Н), 1,57 - 1,43 (т, 1Н).

І0234| (ращш-(1В28,35,48)-4-((2-(бензо|б|гіофен-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)аміно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-61). Титульну сполуку одержували з використанням складного пінаколового ефіру бензотіофен-4-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ5: (РА) М-1476; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) б 8,38 (й, 9 -5,5 Гц, 1Н), 8,20 - 8,15 (т, 2Н), 8,07 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,95 - 7,91 (т, 1Н), 7,687 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,69 (т, 1Н), 7,58 - 7,41 (т, 2Н), 6,93 (5, 1Н), 6,31 (а, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 4,17 - 4,09 (т, 1Н), 4,07 - 3,93 (т, 4Н), 3,81 - 3,74 (т, 2Н), 2,41 -2,18 (т, 2Н), 1,61 - 1,43 (т, 1Н).

І0235| («(ращш-(1А8,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-((2-(5-(трифторметил)утіофен-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)уаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (1-60). Титульну сполуку одержували з використанням 5-(трифторметил)тіофен-2-іл боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ5: (БА) М--1494; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,21 - 8,13 (т, 1Н), 7,82 - 7,75 (т, 2Н), 7,74 - 7,67 (т, 1Н), 7,48 (5, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 6,31 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 5,06 - 5,00 (т, 1Н), 4,84 - 4,77 (т, 1Н), 4,17 - 4,07 (т, 1Н), 4,06 - 3,89 (т, ЗН), 3,80 - 3,71 (т, 1Н), 2,37 -2,17 (т, 2Н), 1,53 - 1,42 (т, 1Н). (0236) (раш-(т1А,28,35,48)-4-((2-(дибензої|Б,а|гіофен-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-56). Титульну сполуку одержували з бо використанням дибензо|р,аІгіофен-4-іл боронової кислоти на етапі 1 замість 1-

нафталінборонової кислоти. | СМ: (БА) М--1526; "Н ЯМР (300 мГц, ОМ5О) б 8,51 - 8,39 (т, 2Н), 8,27 - 8,20 (т, 2Н), 8,12-8,02 (т, 1Н), 7,67 (9 - 7,7 Гу, 1Н), 7,61 - 7,42 (т, АН), 7,39 - 7,27 (т, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,39 (49,9 - 5,4 Гц, 1Н), 421-413 (т, 1Н), 4,11 - 3,97 (т, ЗН), 3,86 - 3,76 (т, 1Н), 2,46 - 2,36 (т, 1Н), 2,36 - 2,21 (т, 1Н), 1,68 - 1,42 (т, 1Н). (02371 (раш-(1А28,35,48)-4-((2-(3-(дифторметокси)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-50). Титульну сполуку одержували з використанням 3-(дифторметокси)-бензолборонової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1486; "Н ЯМР (300 мГц, ОМ50О) 6 8,15 (й, У - 5,3 Гу, 1Н), 8,00 - 7,93 (т, 1Н), 7,92 - 7,687 (т, 1Н), 7,77 - 7,66 (т, 1Н), 7,58 - 7,49 (т, 2Н), 7,25 - 7,18 (т, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,28 (0,9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,12 - 4,94 (т, 1Н), 4,90 - 4,72 (т, 1Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,89 (т, ЗН), 3,82 - 3,72 (т, 1Н), 2,40 - 2,17 (т, 2Н), 1,57 - 1,40 (т, 1Н). (02381 (раш-(1А828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3-феноксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)уциклопентил)уметил геі-сульфамат (1-51). Титульну сполуку одержували з використанням 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-феноксифеніл)-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ5: (АА) Мн1512; "Н ЯМР (300 мГц, ОМ5О) б 8,13 (й, 9. - 5,3

Гц, 1Н), 7,92 - 7,82 (т, 2Н), 7,49 (ї, 9) - 7,9 Гц, 1Н), 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,13, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 7,08 - 6,97 (т, ЗН), 6,93 (5, 1Н), 6,26 (а, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 4,20 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,86 (т, ЗН), 3,80 - 3,69 (т, 1Н), 2,40 - 2,14 (т, 2Н), 1,55 - 1,40 (т, 1Н).

І0239| (раш-(1В28,35,48)-4-((2-(бензо|б|гіофен-7-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)аміно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-45). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бензотієн-7-ілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (БА) Мя-1476; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ509) б 8,25 (5, 1Н), 8,10 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,88 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 7,59 - 7,46 (т, 4Н), 7,26 (а, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,39 (а, У - 5,2 Гц, 1Н), 5,09 (а, 9У - 5,6 Гц, 1Н), 4,85 (й, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 4,23 - 412 (т, 1Н), 411 - 3,95 (т, ЗН), 3,86 - 3,76 (т, 1Н), 2,48 - 2,37 (т, 1Н), 2,36 - 2,24 (т, 1Н), 1,56 - 1,44 (т, 1Н). (0240 (раш-(1 А 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(З(трифторметокси)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл)уаміно)уциклопентил)метил геіІсульфамат (1-40). Титульну сполуку одержували з використанням м-(трифторметокси)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-

Зо нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) Мн1504; "Н ЯМР (300 мГц, ОМ5О) б 8,20 - 8,04 (т, ЗН), 7,67 - 7,58 (т, 1Н), 7,44 - 7,36 (т, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,29 (0,9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,18 - 4,08 (т, 1Н), 4,08 - 3,89 (т, ЗН), 3,82 - 3,72 (т, 1Н), 2,39 - 2,17 (т, 2Н), 1,58 - 1,42 (т, 1Н). (га (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3-(піридин-2-іл)феніл)піразоло|1,5- аІпіримідин-7-іл)яаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (І-36). Титульну сполуку одержували з використанням (З-піридин-2-ілфеніл)боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1497; "Н ЯМР (300 МГц, ЮОМ50О) 5 8,79 - 8,66 (т, 2Н), 8,22 - 7,87 (т, 6Н), 7,80 - 7,67 (т, 1Н), 7,66 - 7,56 (т, 1Н), 7,45 - 7,36 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,28 (0,9) - 5,3 Гц, 1Н), 4,20 - 3,95 (т, 4Н), 3,682 - 3,74 (т, 1Н), 3,40 - 3,34 (т, 1Н), 2,42 - 2,19 (т, 2Н), 1,60 - 1,44 (т, 1Н). (02421 (раш-(тА,28,35,48)-4-((2-(3-бромфеніл)піразолої|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно)2,3- дигідроксициклопентилуметил геєІ-сульфамат (1-28). Титульну сполуку одержували з використанням З-бромфенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти.

ІЇСМ5: (АА) М--1498; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) б 8,33 (5, 1Н), 8,15 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,07 (9, 9 - 7,8 Гу, 1), 7,78 - 7,71 (т, 1Н), 7,63 - 7,57 (т, 1Н), 7,51 - 7,40 (т, ЗН), 6,99 (5, 1Н), 6,28 (90,9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,05 - 4,99 (т, 1Н), 4,83 - 4,77 (т, 1Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 4,07 - 3,91 (т, ЗН), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 2,40 - 2,17 (т, 2Н), 1,58 - 1,43 (т, 1Н). 02431) (раш-(1 8 28,35,48)-4-((2-(2-фтор-5-(трифторметил)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-29). Титульну сполуку одержували з використанням 2-фтор-5-(трифторметил)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ: (ГА) М--1506; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,64 - 8,58 (т, 1Н), 8,20 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,94 - 7,84 (т, 2Н), 7,67 - 7,59 (т, 1Н), 7,48 (5, 2Н), 6,686 (4,9 - 4,2 Гц, 1Н), 6,35 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,04 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,81 (й, - 5,2 Гц, 1Н), 4,17 - 4,08 (т, 1Н), 4,07 - 3,92 (т, ЗН), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 2,38 - 2,17 (т, 2Н), 1,58 - 1,45 (т, 1Н). (02441 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(2-хлор-5-«трифторметил)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-30). Титульну сполуку одержували з використанням 2-хлор-5-(трифторметилуфенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. | СМ: (РА) М1522; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,33 - 8,27 (т, 1Н), 8,21 (а, - 5,3 Гц, 1Н), 7,95 - 7,91 (т, 1Н), 7,90 - 7,81 (т, 2Н), 7,47 (в, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 6,34 (й, У 60 - 5,4 Гц, 1Н), 5,02 (9,9 - 5,5 Гу, 1Н), 4,80 (0,9 - 5,2 Гу, 1Н), 4,17 - 4,06 (т, 1Н), 4,06 - 3,90 (т,

ЗН), 3,80 - 3,71 (т, 1Н), 2,38 - 2,15 (т, 2Н), 1,57 - 1,43 (т, 1Н). (0245) (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(хінолін-8-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 - іл)уаміно)уциклопентилуметил геі-сульфамат (1-47). Титульну сполуку одержували з використанням 8-хінолін-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти.

ІСМ5: (БА) М--1471; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 9,07 - 9,01 (т, 1Н), 8,66 - 8,60 (т, 1Н), 8,49 - 8,43 (т, 1Н), 8,18 (а, У - 5,3 Гу, 1Н), 8,10 - 8,03 (т, 1Н), 7,79 - 7,70 (т, 2Н), 7,65 - 7,57 (т, 1Н), 7,48 (5, ЗН), 6,28 (й, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 5,04 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,81 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 4,18 - 4,08 (т, 1Н), 4,08 - 3,91 (т, ЗН), 3,83 - 3,72 (т, 1Н), 2,43 -2,16 (т, 2Н), 1,58 - 1,44 (т, 1Н). (246) (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(1-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметилсульфамат (І-1419). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(1-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) 5 8,47 - 8,41 (т, 1Н), 8,22 -8,16 (т, 2Н), 8,04 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9 - 68,7 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,72 - 7,63 (т, 2Н), 6,94 (а, -4,0 Гц, 1Н), 6,32 (9, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,84 (5, 1Н), 4,20 - 410 (т, 1Н), 4,07 - 3,95 (т, ЗН), 3,82 - 3,74 (т, 1Н), 2,38 - 2,23 (т, 2Н), 1,57 - 1,47 (т, 1Н). (02471 (5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(4-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметил сульфамат (І-418). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(4-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ5: (АА) М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,51 (5, 1Н), 8,16 (а, 9 - 5,3 Гу, 1Н), 8,15 - 8,05 (т, ЗН), 7,70 - 7,62 (т, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 6,29 (д0, 7 - 5,4 Гу, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 4,14 (да, У - 9,7, 5,9 Гц, 1Н), 4,07 - 3,93 (т, ЗН), 3,81 - 3,75 (т, 1Н), 2,39 -2,21 (т, 2Н), 1,58 - 1,48 (т, 1Н). (о248) (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-4-(2-(3-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметилсульфамат (І-416). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(3-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,80 (а, 9 - 7,7

Гц, 1Н), 8,19 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (4,9 -8,0 Гу, 1), 7,96 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,92 - 7,85 (т, 1Н), 7,62 - 7,52 (т, ЗН), 6,86 (йд,94 4,2 Гц, 1Н), 6,33 (9, у - 5,4 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,0514,9-5,2 Гу, 1Н), 421-410 (т, 1Н), 4,10 - 3,94 (т, ЗН), 3,83 - 3,74 (т, 1Н), 2,40 - 2,22 (т, 2Н), 1,60 - 1,47

Коо) (т, 1Н). (О249)| (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-4-(2-(6-фторнафталін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметил сульфамат (І-413). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(6-фтор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА) М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) 5 8,66 (5, 1Н), 8,32 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 8,15 (І, У) - 4,7 Гу, 1Н), 8,11 - 8,05 (т, 1Н), 8,02 (а,9У - 8,7 Гц, 1Н), 7,78 - 7,73 (т, 1Н), 7,51 - 7,44 (т, 2Н), 7,03 (5,1Н),6,27 (1,9 5,7 Гц, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,054, - 5,3 Гу, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,19 - 4,11 (т, 1Н), 4,09 - 3,94 (т, ЗН), 3,82 - 3,74 (т, 1Н), 2,41 - 2,20 (т, 2Н), 1,58 - 1,46 (т, 1Н). (0250 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-етилбензої|р|гіофен-3-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-94). Титульну сполуку одержували з використанням (5-етил-1-бензотіофен-З-іл)/боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1504; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) 6 8,15 (ї, У - 5,1 Гу, 1Н), 7,97 (90,9 -:4,1 Гц, 1Н), 7,89(а4,9 8,2 Гц, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,26 (ай, У - 8,3, 1,6

Гу, 1Н), 6,95 (9, У - 4,68 Гу, 1Н), 6,29 (9, 7 - 5,5 Гу, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,20 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,92 (т, ЗН), 3,682 - 3,72 (т, 1Н), 2,73 (д, У - 7,5 Гц, 2Н), 2,38 - 2,19 (т, ЗН), 1,56 - 1,43 (т, 1Н), 1,2511,9 - 7,6 Гц, ЗН). (02511 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-етилбензої|р|гіофен-2-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-95). Титульну сполуку одержували з використанням (5-етил-1-бензотіофен-2-іл)боронової кислоти на етапі 1 замість 1-

БО нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М--1504; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) 5 8,50 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 8,19 (а, 9 -5,3 Гу, 1Н), 7,96 (9, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,33 (ай, у - 8,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,931 (9,94 - 5,4 Гц, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,05 - 3,92 (т, ЗН), 3,78 (І, у) - 4,8 Гц, 1Н), 2,82 (а, 94 - 7,6 Гц, 2Н), 2,41 - 2,19 (т, ЗН), 1,55 - 1,43 (т, 1Н), 1,28 (І, У - 7,6 Гц, ЗН). (02521 (раш-(1 А 28,35,48)-4-(2-(бензофуран-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентилуметил геєІ-сульфамат (1-49. Титульну сполуку одержували з використанням бензофуран-3-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1460; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 5 8,65 (5, 1Н), 8,57 - 8,46 (т, 1Н), 8,16 (94,9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,66 (ай, 9 - 9,2, 3,6 Гу, 2Н), 7,41 (ад, У - 5,9, 3,2 Гц, ЗН), 6,89 (5, 1Н), 6,30 (й, у т 5,3 Гц, 1Н), 422-411 (т, 1Н), 4,09 - 3,95 (т, ЗН), 3,85 - 3,73 (т, 1Н), 2,39 - 2,22 (т, 2Н), 1,60 6000 -1,48 (т, 1Н).

(0253) (раш-(1А828,35,4Н8)-4-(2-(5-хлорбензофуран-З3-іл)піразолої|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-92). Титульну сполуку одержували з використанням 5-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-бензофурану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1494; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 5 8,75 (5, 1н), 8,52(а4,9-2,1 Гц, 1Н), 8,16 (9,9) - 5,3 Гц, 1Н), 7,72(4,9 -8,8 Гу, 1Н), 7,45 (09,9 - 8,8, 21

Гу, 1Н), 6,31 (9, У 2 5,4 Гу, 1Н), 421-411 (т, 1Н), 4,09 - 3,94 (т, ЗН), 3,82 - 3,75 (т, 1Н), 2,39 - 2,20 (т, ЗН), 1,61 - 1,48 (т, 1Н). (02541 (раш-(1 А 28,35,48)-4-(2-(б-хлорбензої|БІгіофен-3-іл)піразолої|1,5-а|піримідин 7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-91). Титульну сполуку одержували з використанням (б-хлор-1-бензотіофен-2-іл/боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ: (ЕА) М--1510; "Н ЯМР (300 МГц, ЮОМ50О) 5 8,89 (а, 9) - 8,7 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,25 (9,9 - 1,9 Гц, 1Н), 8,20 -8,15 (т, 1Н), 7,70 (4,9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,58 - 7,46 (т, ЗН), 6,94 (5, 1Н), 6,32 (9, у) 2 5,5 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 421-410 (т, 1Н), 4,08 - 3,95 (т, ЗН), 3,77 (5, 1Н), 2,36 - 2,24 (т, 2Н), 1,61 - 1,45 (т, 1Н). (0255) (ращш-(1 А 28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-пропоксипропан-2-іл)уфеніл)піразоло|1,5- аІпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (1-90). Титульну сполуку одержували з використанням 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(2-пропоксипропан-2-іл)уфеніл|-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1520. (0256| (ращш-(1в28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-оксопіролідин-1-ілуфеніл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-87). Титульну сполуку одержували з використанням 1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|піролідин-2-ону на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1503; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 5 8,21 - 8,08 (т, 2Н), 7,91 - 7,82 (т, 1Н), 7,80 - 7,70 (т, 1Н), 7,53 - 7,41 (т, 2Н), 6,89 (в, 1Н), 6,31 - 6,23 (т, 1Н), 4,18 - 4,08 (т, 1Н), 4,06 - 3,90 (т, 5Н), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 2,61 - 2,51 (т, 2Н), 2,38 - 25. 2,18 (т, 2Н), 2,15 - 2,05 (т, 2Н), 1,71 (5, 1Н), 1,54 - 1,43 (т, 1Н). (протони 2-піролідину в ОМ5О) (02571 (раш-(1А28,35,48)-4-(2-(б-хлорбензоїБІгіофен-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-88). Титульну сполуку одержували з використанням (б-хлор-1-бензотієн-З-іл/боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ: (ГА) М--1510; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 6 8,17 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,89 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 7,54 -7,40 (т, ЗН), 6,96 (й, 9 - 7,0

Гу, 1Н), 6,31 (а, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,91 (т, ЗН), 3,82 - 3,72 (т, 1Н), 2,35 - 2,20 (т, 2Н), 1,60 - 1,43 (т, 1Н). (02581 (раш-(1 А 28,35,4Н8)-4-(2-(3-(2-етоксипропан-2-іл)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7 - іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-84). Титульну сполуку одержували з використанням 2-І3-(1-етокси-1-метилетил)феніл|)|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1506; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) б 8,14 (9,9 - 5,3 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,99 - 7,94 (т, 1Н), 7,45 (й, У - 4,9 Гц, 2Н), 6,90 (5, 1Н), 6,26 (а, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 4,17 - 4,10 (т, 1Н), 4,07 - 3,93 (т, ЗН), 3,80 - 3,73 (т, 1Н), 3,23 - 3,15 (т, ЗН), 2,39 - 2,19 (т, 2Н), 1,53 (5, 6Н), 1,10 (1, У - 7,0 Гц, ЗН).

І0259| (раш-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-метоксипропан-2-іл)уфеніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (1-82). Титульну сполуку одержували з використанням 2-І3-(1-метокси-1-метилетил)фенілі|4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1492; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ509) б 8,13 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,96 (а, У - 6,68 Гц, 1Н), 7,49 - 7,39 (т, 2Н), 6,90 (в, 1Н), 6,29 - 6,22 (т, 1Н), 418-410 (т, 1Н), 4,07 - 3,93 (т, ЗН), 3,79 - 3,73 (т, 1Н), 3,01 (5, ЗН), 2,38 - 2,22 (т, 2Н), 1,52 (т, 7Н). (0260) (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(5-фторбензої|БІТтгіофен-З3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-81). Титульну сполуку одержували з використанням /(5-фтор-1-бензотієн-З-іл)/боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І! СМ: (БА) М--1494; "Н ЯМР (300 МГц, ЮМ50) б 8,71 - 8,64 (т, 1Н), 8,21 - 8,09 (т, 2Н), 7,85 - 7,79 (т, 1Н), 7,52 - 7,45 (т, 1Н), 7,39 - 7,31 (т, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 6,34 - 6,29 (т, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,19 - 4,11 (т, 1Н), 4,08 - 3,94 (т, ЗН), 3,81 - 3,75 (т, 1Н), 2,39 - 2,21 (т, 2Н), 1,60 - 1,50 (т, 1Н). (02611 (рац)-(1А,2А8,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(З-морфолінофеніл)піразоло!|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)циклопентил)метил геі-сульфамат (І-78). Титульну сполуку одержували з використанням 3-(морфоліно)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1505; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) б 8,15 - 8,09 (т, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,35 - 7,29 (т, 1Н), 6,99 - 6,93 (т, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,28 -6,22 (т, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,16 - 4,09 (т, 1Н), 4,05 - 3,91 (т, ЗН), 3,80 - 3,73 (т, 5Н), 3,23 - 3,17 (т, 4Н), 2,37 - 2,20 (т, 2Н), 1,53 6000 -1,45 (т, 1Н).

(262 (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(піперидин-1-іл)феніл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-77). Титульну сполуку одержували з використанням 3-(піперидино)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М.--1503. (263) (рац)-(1 ВА 28,35,48)-4-(2-(3-бензоїлфеніл)піразоло!|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геєІ-сульфамат (І-73). Титульну сполуку одержували з використанням складного пінаколового ефіру З-бензоїлфенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1524; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 5 8,44 (в, 1Н), 8,40 - 8,33 (т, 1Н), 8,19 - 8,12 (т, 1Н), 7,81 - 7,56 (т, 8Н), 6,99 (5, 1Н), 6,34 - 6,22 (т, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,17 - 4,07 (т, 1Н), 4,06 - 3,90 (т, ЗН), 3,80 - 3,68 (т, 1Н), 2,35 - 2,20 (т, 2Н), 1,54 - 1,43 (т, 1Н). (2641 (рац)-(1А2Н8,35,48)-4-(2-(5-хлорбензої|р|гіофен-З-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-71). Титульну сполуку одержували з використанням /(5-хлор-1-бензотієн-З-іл)боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА) М--1510; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) б 8,80 - 8,77 (т, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,20 - 8,10 (т, 2Н), 7,89 - 7,82 (т, 1Н), 7,52 - 7,47 (т, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,34 - 6,29 (т, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 4,18 -410 (т, 1Н), 4,06 - 3,95 (т, ЗН), 3,81 - 3,75 (т, 1Н), 2,38 - 2,22 (т, 2Н), 1,59 - 1,48 (т, 1Н). (265) (рац)-(18,28,35,4Н8)-4-(2-(3-бензилфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геєІ-сульфамат (І-69). Титульну сполуку одержували з використанням складного пінаколового ефіру З-бензилфенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1510. (0266) (раш-К1А,2А,35,48)-4-Ц2-(3,3-диметил-1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл)піразолої|1,5- а|Іпіримідин-7-ілІаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІсульфамат (І-53). Титульну сполуку одержували з використанням 1,1-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3- дигідро-2-бензофурану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1490;7Н

ЯМР (300 МГц, ОМ50) 6 8,16 - 8,11 (т, 1Н), 8,03 - 7,98 (т, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 7,37 - 7,33 (т, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,27 -6,23 (т, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,99 (5, 2Н), 4,81 (5, 1Н), 4,17 - 4,09 (т, 1Н), 4,07 - 3,92 (т, ЗН), 3,81 - 3,74 (т, 1Н), 2,39 - 2,21 (т, 2Н), 1,48 (5, 6Н).

Зо (02671) (рац)-(18,28,35,48)-4-(2-(дибензої|р,а|фуран-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-19). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)удибензо|р,а|фурану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1510; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 5 8,85 (5, 1Н), 8,30 - 8,25 (т, 1Н), 8,22 -8,18 (т, 1Н), 8,17 - 8,13 (т, 1Н), 7,83 - 7,78 (т, 1Н), 7,76 - 7,72 (т, 1Н), 7,58 - 7,44 (т, 4Н), 7,01 (5, 1Н), 6,30 - 6,25 (т, 1Н), 5,05 - 5,03 (т, 1Н), 4,85 - 4,79 (т, 1Н), 4,18 - 4,11 (т, 1Н), 4,08 - 3,96 (т, ЗН), 3,82 - 3,76 (т, 1Н), 2,41 - 2,25 (т, 2Н), 1,60 - 1,48 (т, 1Н). (268) (рац)-(1 ВА 28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(ізохінолін-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-18). Титульну сполуку одержували з використанням 4-ізохінолінборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА)

МА-1471; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50) 5 9,39 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,66 - 8,61 (т, 1Н), 8,26 - 8,21 (т, 2Н), 7,91 - 7,84 (т, 1Н), 7,79 - 7,73 (т, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,38 - 6,33 (т, 1Н), 4,14 - 4,08 (т, 1Н), 4,04 - 3,95 (т, ЗН), 3,78 - 3,71 (т, 1Н), 2,39 - 2,21 (т, 2Н), 1,57 - 1,47 (т, 1Н). (О269)| (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(піролідин-1-іл)феніл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-46). Титульну сполуку одержували з використанням 1-І(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|Іпіролідину на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1489. (270 (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-42). Титульну сполуку одержували з використанням хінолін-2-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА)

Ма-1471; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 6 8,17 (й, У - 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,89 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,54 - 7,40 (т, ЗН), 6,96 (а, У - 7,0 Гц, 1Н), 6,31 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,04 (в, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,91 (т, ЗН), 3,82 - 3,72 (т, 1Н), 2,35 - 2,20 (т, 2Н), 1,60 - 1,43 (т, 1Н). (02711 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-7-іл)упіразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-43). Титульну сполуку одержували з використанням хінолін-7-ілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА)

Ма-1471; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) б 8,96 - 8,93 (т, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 8,44 - 8,35 (т, 2Н), 8,19 - 8,16 (т, 1Н), 8,13 - 8,06 (т, 1Н), 7,57 - 7,48 (т, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 6,34 - 6,28 (т, 1Н), 5,06 - 5,03 60 (т, 1Н), 4,81 (5, 1Н), 4,18-411 (т, 1Н), 4,08 - 3,96 (т, ЗН), 3,79 (5, 1Н), 3,17 - 3,14 (т, 1Н), 2,40

-2,22 (т, 2Н), 1,60 - 1,48 (т, 1Н). (02721) (рац)-(18А2Н8,35,4Н8)-4-(2-(7-хлорхінолін-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геєІ-сульфамат (І-493. Титульну сполуку одержували з використанням складного пінаколового ефіру 7-хлорхінолін-4-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М--1505; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 5 9,07 - 9,02 (т, 1Н), 8,84 - 8,78 (т, 1Н), 8,28 - 8,23 (т, 1Н), 8,20 - 8,15 (т, 1Н), 7,92 (а, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,75- 7,68 (т, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,41 - 6,36 (т, 1Н), 4,16 - 4,08 (т, 1Н), 4,06 - 3,95 (т, ЗН), 3,79 - 3,72 (т, 1Н), 2,39 -2,20 (т, 2Н), 1,57 - 1,46 (т, 1Н). (273 (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-34). Титульну сполуку одержували з використанням хінолін-6-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА)

Ма-1471; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) б 8,94 - 8,90 (т, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,57 - 8,49 (т, 1Н), 8,47 - 8,39 (т, 1Н), 8,19 - 8,09 (т, 2Н), 7,62 - 7,53 (т, 2Н), 7,08 (5, 1Н), 6,33 - 6,26 (т, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 417-410 (т, 1Н), 4,08 - 3,94 (т, ЗН), 3,81 - 3,76 (т, 1Н), 2,40 - 2,21 (т, 2Н), 1,59 - 1,47 (т, 1Н). (0274) (рац)-(1в8,2А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(5-(трифторметил)хінолін-в-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-33). Титульну сполуку одержували з використанням 5-трифторметилхінолін-Я-боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА) М--1539; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) б 9,22 - 9,16 (т, 1Н), 8,79 - 8,70 (т, 1Н), 8,58 (а, 9) - 8,7 Гц, 1Н), 8,26 - 8,15 (т, 2Н), 7,88 - 7,78 (т, 1Н), 7,54 (5, 2Н), 6,36 - 6,28 (т, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,20 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,91 (т, ЗН), 3,85 - 3,73 (т, 1Н), 2,39 - 2,20 (т, 2Н), 1,60 - 1,45 (т, 1Н). (275) (рац)-(1 ВА 28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(ізохінолін-5-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-27). Титульну сполуку одержували з використанням ізохінолін-о-ілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА)

Ма-1471; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) б 9,40 (5, 1Н), 8,61 - 8,49 (т, 2Н), 8,25 - 8,15 (т, ЗН), 7,82 - 7,718 (т, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 6,38 - 6,30 (т, 1Н), 5,04 - 5,00 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,18 - 4,08 (т, 1Н), 4,05 - 3,93 (т, ЗН), 3,75 (5, 1Н), 2,40 - 2,21 (т, 2Н), 1,59 - 1,45 (т, 1Н). (276) (рац)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(хінолін-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-

Зо іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-25). Титульну сполуку одержували з використанням

З-хінолінборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (БА)

М--1471; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) 5 9,67 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,21 -8,17 (т, 1Н), 8,11 - 8,03 (т, 2Н), 7,84 - 7,77 (т, 2Н), 7,62 (5, 1Н), 7,49 (5, 2Н), 7,19 - 7,11 (т, 1Н), 6,39 - 6,27 (т, 1Н), 5,06 - 5,02 (т, 1Н), 4,90 - 4,75 (т, 1Н), 4,21-411 (т, 1Н), 4,08 - 3,92 (т, ЗН), 3,85 - 3,75 (т, 1Н), 2,36 335-227 (т, 1Н), 1,63 - 1,46 (т, 1Н). (0277) (рац)-(1в8,28,35,48)-4-(2-(бензо|БІгіофен-З-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геєІ-сульфамат (І-д-2). Титульну сполуку одержували з використанням тіанафтен-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. (ГА) М--1476; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О) б 8,89 - 8,81 (т, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,24 - 8,13 (т, 1Н), 8,10 - 8,02 (т, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,55 - 7,44 (т, ЗН), 6,93 (5, 1Н), 6,35 - 6,24 (т, 1Н), 5,10 - 5,00 (т, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,09 - 3,94 (т, ЗН), 3,84 - 3,72 (т, 1Н), 2,39 - 2,22 (т, 2Н), 1,63 - 1,45 (т, 1Н). (278) (рац)-(1 ВА 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(нафталін-2-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-16). Титульну сполуку одержували з використанням 2г-нафталінборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА)

М--1470; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) 5 8,63 (5, 1Н), 8,30 - 8,26 (т, 1Н), 8,17 - 8,14 (т, 1Н), 8,06 - 7,93 (т, ЗН), 7,60 - 7,53 (т, 2Н), 7,52 -7,45 (т, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,32 - 6,26 (т, 1Н), 5,06 - 5,02 (т, 1Н), 4,85 - 4,76 (т, 1Н), 4,20 - 4,11 (т, 1Н), 4,09 - 3,96 (т, ЗН), 3,83 - 3,75 (т, 1Н), 2,39 - 2,25 (т, 2Н), 1,63 - 1,46 (т, 1Н).

І0279| (ращш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-72). Титульну сполуку одержували з використанням 2-метоксифенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ: (АА)

М--1450; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,26 - 8,21 (т, 1Н), 8,13 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,74 - 7,60 (т, 1Н), 7,45 - 7,35 (т, 1Н), 7,15(4,9 - 7,8 Гу, 1Н), 7,09 - 7,02 (т, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,24 (49,9 - 5,4

Гц, 1Н), 4,17 - 4,08 (т, 1Н), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,98 - 3,93 (т, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,79 - 3,72 (т, 1Н), 2,39 - 2,27 (т, 1Н), 2,27 -2,16 (т, 1Н), 1,55 - 1,42 (т, 1Н). (02801 (раш-(1 В28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-феноксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (І-68). Титульну сполуку одержували з використанням (2-феноксифеніл)/борандіолу на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) 60 М--1512; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,39 - 8,32 (т, 1Н), 8,10 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,51 - 7,43 (т,

1Н), 7,39 - 7,30 (т, ЗН), 7,13 - 7,03 (т, 2Н), 6,96 (а, у) - 7,68 Гц, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 6,25 (49,9 - 5,4

Гу, 1Н), 4,19 - 4,08 (т, 1Н), 4,08 - 3,99 (т, 1Н), 3,98 - 3,89 (т, 2Н), 3,81 - 3,71 (т, 1Н), 2,38 - 2,18 (т, 2Н), 1,55 - 1,41 (т, 1Н). 02811 (раш-(1А,28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-2,З3-дигідро-1 Н-інден-5-іл)піразоло|1,5- аІпіримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-41). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(3,3-диметил-2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-(-4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М-1488; "Н

ЯМР (400 мГц, ОМ509) б 8,12 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,90 -7,84 (т, 2Н), 7,27 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 6,87 (5,1Н), 6,24(49,9 5,4 Гц, 1Н), 4,19 - 4,08 (т, 1Н), 4,09 - 4,00 (т, 1Н), 4,01 - 3,91 (т, 2Н), 3,82 - 10. 3,73 (т, 1Н), 2,93 - 2,81 (т, 2Н), 2,39 - 2,28 (т, 1Н), 2,28 - 2,17 (т, 1Н), 1,97 - 1,88 (т, 2Н), 1,56 - 1,43 (т, 1Н), 1,29 (5, 6Н). (02821 (ращш-(1в828,35,48)-4-(2-(5-хлор-2-(трифторметокси)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-57). Титульну сполуку одержували з використанням 5-хлор-2- (трифторметокси)фенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1538; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,39 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,96 - 7,83 (т, 1Н), 7,67 - 7,61 (т, 1Н), 7,61 - 7,54 (т, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,35 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,18 - 4,70 (т, 2Н), 4,21 - 4,09 (т, 1Н), 4,07 - 4,00 (т, 1Н), 4,00 - 3,90 (т, 2Н), 3,81 - 3,70 (т, 1Н), 2,39 -2,16 (т, 2Н), 1,59 - 1,44 (т, 1Н). 02831 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-5-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-26). Титульну сполуку одержували з використанням 3,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3- дигідро-1-бензофурану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М-1490;7Н

ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,10 (а, 9 - 5,3 Гу, 1Н), 7,94 - 7,88 (т, 1Н), 7,88 - 7,81 (т, 1Н), 7,65 - 7,57 (т, 1Н), 7,54 - 7,44 (т, 2Н), 6,85 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,22 (9,94) - 5,4 Гц, 1Н), 5,19 (- 4,93 (т, 1Н), 4,95 - 4,69 (т, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 4,19 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,99 - 3,89 (т, 2Н), 3,85 - 3,70 (т, 1Н), 2,39 - 2,28 (т, 1Н), 2,28 - 2,17 (т, 1Н), 1,59 - 1,43 (т, 1Н), 1,36 (5, 6Н). (02841 (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)піразоло|1,5- аІпіримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-23). Титульну сполуку одержували з використанням 3,3-диметил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3- дигідро-1-бензофурану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--1490;7Н

ЯМР (400 мГц, ЮОМ50) 5 8,13 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 8,09 - 8,04 (т, 1Н), 7,69 - 7,60 (т, 1Н), 7,52 - 7,44 (т, 2Н), 7,26 - 7,21 (т, 1Н), 7,03 - 6,96 (т, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,26 (й, у - 5,4 Гц, 1Н), 5,08 - 4,96 (т, 1Н), 4,85 - 4,66 (т, 1Н), 4,39 (в5, 2Н), 4,19 - 4,07 (т, 1Н), 4,08 - 3,99 (т, 1Н), 3,98 - 3,91 (т, 2Н), 3,82 - 3,69 (т, 1Н), 2,40 - 2,28 (т, 1Н), 2,28 - 2,17 (т, 1Н), 1,56 - 1,42 (т, 1Н), 1,34 (5, бН). (02851 (раш-К1 в 2А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1Н-індол-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Ідзміно)уциклопентил|метил геі-сульфамат (1-24). Титульну сполуку одержували з використанням 2-пінаколатборил індолу на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ5: (АА) М--1459; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 11,56 (5, 1Н), 8,16 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,62 - 7,54 (т, 1Н), 7,49 - 7,36 (т, 2Н), 7,17 - 7,08 (т, 1Н), 7,06 - 6,97 (т, 2Н), 6,88 (5, 1Н), 6,30 (й, 9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,17 - 4,99 (т, 1Н), 4,99 - 4,74 (т, 1Н), 4,20 - 4,09 (т, 1Н), 4,09 - 4,01 (т, 1Н), 4,01 - 3,687 (т, 2Н), 3,84 - 3,68 (т, 1Н), 2,44 - 2,33 (т, 1Н), 2,32 -2,19 (т, 1Н), 1,52 -1,35 (т, 1Н). (0286 (раш-(18,28,35,48)-4-(2-(5-хлор-2-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-20). Титульну сполуку одержували з використанням (5-хлор-2-метоксифеніл/боронової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. | СМ: (АА) М--1484; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,35 - 8,25 (т, 1Н), 8,14 (а, 9 - 5,3 Гу, 1Н), 7,83 - 7,72 (т, 1Н), 7,52 - 7,46 (т, 2Н), 7,46 - 7,39 (т, 1Н), 7,19(а4,9-9,0

Гу, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,27 (8, 9) - 5,4 Гц, 1Н), 5,09 - 4,96 (т, 1Н), 4,88 - 4,71 (т, 1Н), 4,19 - 4,08 (т, 1Н), 4,07 - 4,00 (т, 1Н), 4,01 - 3,95 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 3,81 - 3,66 (т, 1Н), 2,37 - 2,18 (т, 2Н), 1,56 - 1,40 (т, 1Н). (0287 (раш-(т1А28,35,48)-4-(2-(5-хлор-2-метилфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-21). Титульну сполуку одержували з використанням 5-хлор-2-метилфенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) Ма-1468; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,17 (9, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,84 - 7,69 (т, 2Н), 7,52 - 7,42 (т, 2Н), 7,41 - 7,33 (т, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 6,29 (й, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,08 - 4,92 (т, 1Н), 4,86 - 4,66 (т, 1Н), 4,17 - 4,06 (т, 1Н), 4,06 - 3,98 (т, 1Н), 3,98 - 3,89 (т, 2Н), 3,79 - 3,63 (т, 1Н), 3,33 (5, ЗН), 2,36 - 2,17 (т, 2Н), 1,55 - 1,39 (т, 1Н). (02881 (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(триметилсиліл)феніл)піразоло|1,5- бо а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (1-35). Титульну сполуку одержували з використанням З-триметилсилілфенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М-1492,3; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50) 5 8,18 - 8,12 (т, 2Н), 8,11 - 8,06 (т, 1Н), 7,68 (а, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 7,55 (а, у 2 7,3 Гц, 1Н), 7,51 - 7,42 (т, ЗН), 6,94 (5, 1Н), 6,26 (0,9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,03 (й, - 5,6 Гц, 1Н), 4,81 (4,9 - 5,2 Гу, 1Н), 4,13 (да, - 9,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,06 - 3,89 (т, ЗН), 3,77 (аа, 9У - 10,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,39 - 2,17 (т, 2Н), 1,56 - 1,42 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н). 02891 (ращш-Ц1 В, 28,35,48)-4-((2-(3-

Кциклопропілметил)сульфаніл|феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,3- дигідроксициклопентиліметил геІ-сульфамат (1-76). Титульну сполуку одержували з використанням 3-(циклопропілметил)тіофенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М-- 506; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) 5 8,13 (а, у - 5,5 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,90 - 7,73 (т, 1Н), 7,45 - 7,30 (т, 2Н), 6,77 (5, 1Н), 6,32 (0, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,28 - 4,06 (т, ЗН), 4,05 - 3,90 (т, 2Н), 2,99 - 2,83 (т, 2Н), 2,55 - 2,29 (т, 2Н), 1,63 - 1,44 (т, 1Н), 1,13 - 0,96 (т, 1Н), 0,60 - 0,47 (т, 2Н), 0,37 - 0,18 (т, 2Н). (0290) (раш-К1 А 28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(1Н-індол-4-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Ідзміно)уциклопентил|метил геі-сульфамат (1-75). Титульну сполуку одержували з використанням 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індолу на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. СМ: (АА) М-- 459; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) 5 8,15 (й, У - 5,5 Гц, 1Н), 7,68 - 7,59 (т, 1Н), 7,51 - 7,43 (т, 1Н), 7,36 (а, 9 - 3,2 Гц, 1Н), 7,25 - 7,17 (т, 1Н), 7,14 - 7,09 (т, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,33 (й, у - 5,6 Гу, 1Н), 4,31 - 4,18 (т, 2Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 4,09 - 4,02 (т, 1Н), 4,02 - 3,95 (т, 1Н), 2,61 - 2,49 (т, 1Н), 2,49 - 2,36 (т, 1Н), 1,69 - 1,54 (т, 1Н). 02911 (рац)-(1 8 28,35,48)-4-(2-(4-фтор-2-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-70). Титульну сполуку одержували з використанням 4-фтор-2-метоксифенілборонової кислоти на етапі 1 замість 1- нафталінборонової кислоти. | СМ: (АА) М-- 468; "Н ЯМР (300 МГц, Меоб) б 8,27 - 8,16 (т, 1Н), 8,12 (а, 9 - 5,5 Гу, 1Н), 6,97 - 6,86 (т, 2Н), 6,84 -6,72 (т, 1Н), 6,30 (а, у - 5,6 Гц, 1Н), 4,31-4,17 (т, 2Н), 4,15 - 3,91 (т, 6Н), 2,61 - 2,33 (т, 2Н), 1,69 - 1,50 (т, 1Н). 02921 (ращш-(1в828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-59). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(трифторметил)піридин-4-боронової кислоти на етапі 1 замість 1-

Зо нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М-- 489; "Н ЯМР (300 МГц, меОб) б 8,78 (а, У - 51 Гц, 1Н), 8,62 - 8,46 (т, 1Н), 8,35 - 68,22 (т, 1Н), 8,19 (а, 9) - 5,5 Гц, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,40 (й, 9 - 5,6

Гу, 1Н), 4,35 - 3,88 (т, 5Н), 2,60 - 2,35 (т, 2Н), 1,73 -1,51 (т, 1Н). (О293) (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метокси-5- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамат (І1- 120).

Титульну сполуку одержували З використанням 12-метокси- 5Ктрифторметил)сульфаніл|Іфенілуборонової кислоти на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І СМ: (АА) М--ї 550; "Н ЯМР (400 мГц, меОб) 5 8,58 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 8,17 (а, У - 5,5

Гу, 1Н), 7,682 - 7,61 (т, 1Н), 7,29(9,9 - 8,7 Гу, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,36 (й, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,91 - 4,11 (т, ЗН), 4,10 - 4,03 (т, 4Н), 4,02 - 3,96 (т, 1Н), 2,64 - 2,34 (т, 2Н), 1,71 -1,51 (т, 1Н). (2941 (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-4-(2-(2,4-дихлорнафталін-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)уметил сульфамат (І-117). Титульну сполуку одержували з використанням 2-(2,4-дихлор-1-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану на етапі 1 замість 1-нафталінборонової кислоти. І! СМ5: (АА) Ма-1 538; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,31 (й, 9 -8,5 Гу, 1Н), 8,23 (9,9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,70 - 7,58 (т, 2Н), 7,56 - 7,48 (т, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 6,41 (а, - 5,6 Гц, 1Н), 4,23 - 4,07 (т, ЗН), 4,02 - 3,95 (т, 1Н), 3,95 - 3,687 (т, 1Н), 2,56 - 2,31 (т, 2Н), 1,55 - 1,42 (т, 1Н). (0295) Приклад 8. Сполуки, одержані за допомогою способу В (0296) (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(біфеніл-3-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентилуметил геі-сульфамат (1-3). Титульну сполуку одержували з використанням метил біфеніл-3-карбоксилату на етапі 1 замість етил х-нафтоату. | СМ: (АА)

М--1496; "Н ЯМР (300 МГц, Меоб) б 8,39 - 8,30 (т, 1Н), 8,13 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,04 - 7,95 (т, 2Н), 7,72 - 7,28 (т, 9Н), 6,85 (5, 1Н), 6,31 (й, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,27 - 4,04 (т, ЗН), 4,01 - 3,87 (т, 2Н), 2,56 - 2,30 (т, 2Н), 1,59 - 1,43 (т, 1Н). (02971 (раш-(1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7- іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (І-4). Титульну сполуку одержували, виходячи з 5- аміно-3-фенілпіразолу та виходячи з етапу 260 до етапу 7. !СМ5: (АА) Мя1420; "Н ЯМР (300

МгГу, мМеоб) 6 8,12 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 8,07 - 7,99 (т, 2Н), 7,49 - 7,36 (т, ЗН), 6,76 (5, 1Н), 6,31 (й,

У 5,6 Гу, 1Н), 4,28 - 3,91 (т, 5Н), 2,59 - 2,33 (т, 2Н), 1,67 -1,51 (т, 1Н). 60 І0298| (ращш-(1А828,35,4Н8)-4-((2-(3-(трет-бутил)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно)-

2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-15). Титульну сполуку одержували з використанням складного етилового ефіру З-трет-бутилбензойної кислоти на етапі 1 замість етил о-нафтоату. СМ: (БА) М--1476; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) 5 8,13 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,90 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,65 (а, У - 8,0 Гу, 1Н), 7,46 - 7,36 (т, ЗН), 6,92 (5, 1Н), 6,26 (9,9 - 5,3 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 4,18 - 4,08 (т, 1Н), 4,08 - 3,88 (т, ЗН), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 2,39 - 2,18 (т, ЗН), 1,57 - 1,43 (т, 1Н), 1,36 (5, 9Н). 02991 (ращш- (1 В, 28,35,48)-4-((2-(З-хлорфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геіІ-сульфамат (1-5). Титульну сполуку одержували з використанням етил З-хлорбензоату на етапі 1 замість етил о-нафтоату. Ї СМ5: (БА) М.-1454.

ІОЗООІ (раш-(1А828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3-(трифторметил)феніл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іл)яаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (І-7). Титульну сполуку одержували з використанням 3-(трифторметил)бензойної кислоти на етапі 1 замість етил со-нафтоату.

І СМ5:М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,40 (5, 1Н), 8,32 - 8,24 (т, 1Н), 8,19 -8,11 (т, 1Н), 7,73 - 7,61 (т, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 6,35 (48, У - 5,5 Гу, 1), 428-418 (т, 2Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 4,08-4,03 (т, 1Н), 4,01 - 3,96 (т, 1Н), 2,58 - 2,35 (т, 2Н), 1,67 - 1,54 (т, 1Н).

ІОЗО1| (раш-(1 А 28,35,48)-4-Ц2-(2,4-дихлорфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)-2,3- дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат (І-13). Титульну сполуку одержували, виходячи з 5- (2,4-дихлор-феніл)2Н-піразол-3-іламін гідрохлориду та виходячи з етапу 265 до етапу 7. !СМ5: (АА) М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,17 (5, 1Н), 8,03 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9 - 2,0 Гу, 1Н), 7,46 - 7,40 (т, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,37 (й, у - 5,4 Гц, 1Н), 4,27 - 4,17 (т, 2Н), 4,16 - 4,07 (т, 1Н), 4,05 - 4,00 (т, 1Н), 3,99 - 3,94 (т, 1Н), 2,57 - 2,47 (т, 1Н), 2,46 - 2,35 (т, 1Н), 1,65 - 1,51 (т, 1Н).

Приклад 9. Сполуки, одержані за допомогою способу С

ГозО2І (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-ізопропоксинафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамат (І1-1409). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-2-ізопропоксинафталін-1-бром-2-нафтил ізопропілу на етапі 2 замість 1- хлор-4-йод-нафталіну. СМ: (АА) М1528; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) б 8,20 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,954:а,9 -9,0 Гу, 1Н), 7,87 - 7,80 (т, 1Н), 7,71 - 7,63 (т, 1Н), 7,45:(а,9-91 Гц, 1Н), 7,38 - 7,31 (т, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 6,37 (0,9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,67 - 4,59 (т, 1Н), 4,23 - 4,06 (т, ЗН), 4,02 - 3,95

Коо) (т, 1Н), 3,94 - 3,89 (т, 1Н), 2,58 - 2,46 (т, 1Н), 2,45 - 2,34 (т, 1Н), 1,56 - 1,44 (т, 1Н), 1,20 (ай, У -641 Гц, 6Н).

ІОЗОЗІЇ (ращш-(18,28,35,48)-4-(2-(дибензої|р,а|фуран-3-іл)піразолої|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-93). Титульну сполуку одержували з використанням З3-бромдибензо|б,а|фурану на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. І! СМ5: (АА) М--1510; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,29 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 8,25 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,82 - 1,18 (т, 1Н), 7,73 (а, - 8,2 Гу, 1Н), 7,71 - 7,67 (т, 1Н), 7,66 - 7,60 (т, 1Н), 7,56 - 7,50 (т, 1Н), 7,34 - 7,25 (т, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6,37 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,15 -4,05 (т, 1Н), 4,02 - 3,90 (т, ЗН), 3,78 - 3,71 (т, 1Н), 2,41 - 2,31 (т, 1Н), 2,29 - 2,19 (т, 1Н), 1,54 - 1,42 (т, 1Н).

ІО304| (ращш-(1в8,28,35,48)-4-Ц2-(5-трет-бутил-2-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-63). Титульну сполуку одержували з використанням 4-трет-бутил-2-йод-1-метоксибензолу на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІСМ5: (АА) М--1506; "Н ЯМР (400 мГц6, ОМ5О 0209) б 8,12 (й, У - 5,3 Гу, 1Н), 8,06 - 8,01 (т, 1Н), 7,43 - 7,37 (т, 1Н), 7,06 (а, У - 8,68 Гу, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 6,24 (4,9 -54 Гц, 1Н), 4,17 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,98 (т, 1Н), 3,99 - 3,89 (т, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,79 - 3,70 (т, 1Н), 2,37 - 2,28 (т, 1Н), 228-218 (т, 1Н), 1,52 - 1,42 (т, 1Н), 1,31 (5, 9Н).

ІОЗОБІ (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(9-оксо-9Н-флуорен-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (І-85). Титульну сполуку одержували з використанням 2-бромфлуорен-9-ону на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. СМ: (АА)

М--1522; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,42 - 8,36 (т, 1Н), 8,35 - 8,29 (т, 1Н), 8,15 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 7,93 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,90 - 7,84 (т, 1Н), 7,84 - 7,77 (т, 1Н), 7,69 - 7,62 (т, 2Н), 7,58 - 7,44 (т, 2Н), 7,45 - 7,36 (т, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,29 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,16 - 4,97 (т, 1Н), 4,94 - 4,70 (т, 1Н), 4,20 - 4,08 (т, 1Н), 4,08 - 3,92 (т, ЗН), 3,85 - 3,71 (т, 1Н), 2,40 - 2,19 (т, 2Н), 1,59 - 1,45 (т, 1Н).

ІОЗО6|Ї (раш-с1 в 28,35,4Н8)-4-(2-(3-циклопентенілфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-47). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-3-циклопент-1-ен-1-ілбензолу на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІЇСМ5: (АА) М--1486; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,21 - 8,09 (т, 2Н), 7,99 - 7,91 (т, 1Н), 7,74 - 7,64 (т, 1Н), 7,51 - 7,41 (т, ЗН), 6,96 (5, 1Н), 6,47 - 6,36 (т, 1Н), 6,30 - 6,22 (т, 1Н), 5,14 - 4,97 (т, 1Н), 4,91 - 4,73 (т, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,89 (т, ЗН), 3,83 - 3,72 (т, 1Н), 2,76 (а, (510) т, 2Н), 2,39 - 2,18 (т, 2Н), 2,10 - 1,94 (т, 2Н), 1,61 - 1,41 (т, 1Н).

ІОЗО71 (ращш-(1 А 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)уфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентилуметил геІ-сульфамат (І-58). Титульну сполуку одержували з використанням 1-йод-3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)бензолу на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну. ГОМ: (АА) М--1530; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ50О) б 8,18 - 8,12 (т, 2Н), 8,12 - 8,06 (т, 1Н), 7,71 - 7,62 (т, 1Н), 7,61 - 7,55 (т, 1Н), 7,55 - 7,48 (т, 2Н), 7,00 (5, 1Н), 6,28 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,13 - 4,94 (т, 1Н), 4,93 - 4,70 (т, 1Н), 4,20 - 4,08 (т, 1Н), 4,08 - 4,00 (т, 1Н), 4,00 - 3,90 (т, 2Н), 3,82 - 3,66 (т, 1Н), 2,40 - 2,29 (т, 1Н), 2,28 - 2,16 (т, 1Н), 1,64 (5, 6Н), 1,54 - 1,41 (т, 1Н).

ІОЗО81І (5.6.)-(1 828,35,48)-4-(2-(2-(дифторметокси)нафталін-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)уметил сульфамат (1-110). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-2-(дифторметокси)нафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІЇСМ5: (АА) М--1 536; "Н ЯМР (400 мГц, мМеоб) 5 8,23 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9 - 9,0 Гц, 1Н), 8,01 - 7,89 (т, 1Н), 7,83 - 7,71 (т, 1Н), 7,59 - 7,40 (т, ЗН), 6,83 (Ї, У - 74,5 Гц, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 6,42 (90,94 - 5,7 Гц, 1Н), 4,24 - 4,08 (т, ЗН), 4,03 - 3,96 (т, 1Н), 3,95 - 3,88 (т, 1Н), 2,57 - 2,45 (т, 1Н), 2,45- 2,32 (т, 1Н), 1,59 - 1,41 (т, 1Н). (ОЗО9| (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(4-метилнафталін-1-іл)піразоло|1,5- аІпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамат (І-115). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-4-метилнафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. СМ: (АА)

Ма1 484; "Н ЯМР (300 МГц, меоб) 5 8,50 - 8,40 (т, 1Н), 8,20 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,15 - 8,03 (т, 1Н), 7,67 (9,9 - 7,2 Гу, 1Н), 7,62 - 7,48 (т, 2Н), 7,46 - 7,38 (т, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,38 (й, у - 5,6

Гу, 1Н), 4,29 - 4,08 (т, ЗН), 4,05 - 3,99 (т, 1Н), 3,98 - 3,90 (т, 1Н), 2,75 (5, ЗН), 2,61 - 2,32 (т, 2Н), 1,63 - 1,46 (т, 1Н).

ІОЗ10І (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метилнафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентилуметил сульфамат (І-1414). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-2-метилнафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. СМ: (АА)

М-1 484; "Н ЯМР (400 мГц, Ммеоб) б 8,19 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 7,93 - 7,79 (т, 2Н), 7,52 - 7,36 (т,

ЗН), 7,36 - 7,26 (т, 1Н), 6,47 (в, 1Н), 6,36 (а, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 4,22 - 4,03 (т, ЗН), 4,01 - 3,93 (т, 1Н), 3,93 - 3,83 (т, 1Н), 2,54 - 2,28 (т, 5Н), 1,54 - 1,33 (т, 1Н).

ІО3111 (5.6.)-(1 8 28,35,48)-4-(2-(4-(дифторметокси)нафталін-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-

Зо іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат (І-112). Титульну сполуку одержували з використанням 1-(дифторметокси)-4-йоднафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІСМ5: (АА) М-н1 536; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) б 8,56 - 8,47 (т, 1Н), 8,30 - 8,23 (т, 1Н), 8,20 (й,

У -5,5 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,69 -7,56 (т, 2Н), 7,33 (а, У - 7,9 Гц, 1Н), 7,091, 9 - 73,8

Гу, 1), 6,69 (5, 1Н), 6,38 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,26 - 4,08 (т, ЗН), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,99 - 3,90 (т, 1Н), 2,58 - 2,35 (т, 2Н), 1,62 - 1,47 (т, 1Н). 03121 (5.6.)-(18,28,35,48)-4-(2-(6-(дифторметил)нафталін-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)уметил сульфамат (1-111). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-6-(дифторметил)нафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІЇСМ5: (АА) М--1 520; "Н ЯМР (400 мгц, меоб) 5 8,64 (й, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,21 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,17 - 68,12 (т, 1Н), 8,06 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,95 - 7,87 (т, 1Н), 7,73 - 7,63 (т, 2Н), 6,941, - 56,1 Гу, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,40 (а, 9 - 5,7 Гу, 1Н), 4,29 - 4,07 (т, ЗН), 4,07 - 4,00 (т, 1Н), 3,99 - 3,90 (т, 1Н), 2,60 - 2,46 (т, 1Н), 2,46 - 2,33 (т, 1Н), 1,63 - 1,48 (т, 1Н).

ІОЗ13І (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2-метоксинафталін-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамат (І-1404). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-2-метоксинафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. І СМ: (АА) М--1 500; "Н ЯМР (400 мГц, МеОб) б 8,20 (й, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9 - 9,0 Гц, 1Н), 7,91 - 7,77 (т, 1Н), 7,72 - 7,56 (т, 1Н), 7,50 (а, у - 9,1 Гц, 1Н), 7,40 - 7,23 (т, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 6,40 - 6,28 (т, 1Н), 4,28 - 4,05 (т, ЗН), 4,01 - 3,95 (т, 1Н), 3,95 - 3,89 (т, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 2,59 - 2,45 (т, 1Н), 2,45- 2,35 (т, 1Н), 1,57 - 1,41 (т, 1Н).

ІОЗ14) (в5.е.)-(18,28,35,48)-4-(2-(4-(диметиламіно)нафталін-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)уметил сульфамат (І-107). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-4-(диметиламіно)нафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІСМ5: (АА) МАТ 513; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) б 8,50 - 8,39 (т, 1Н), 8,36 - 8,26 (т, 1Н), 8,19 (а,

У т 5,5 Гц, 1Н), 7,71 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,58 - 7,41 (т, 2Н), 7,21 (а, 9) - 7,68 Гу, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 6,37 (а, 9 2 5,6 Гу, 1Н), 4,28 - 4,08 (т, ЗН), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,99 - 3,91 (т, 1Н), 2,93 (5, 6Н), 2,58 - 2,47 (т, 1Н), 2,47 - 2,32 (т, 1Н), 1,62 - 1,47 (т, 1Н). 0315) (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(4-метоксинафталін-1-іл)піразоло|1,5- аІпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамат (І-1406). Титульну сполуку одержували з використанням 1-йод-4-метокси-нафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. І! СМ5: 60 (АА) М--1 500; "Н ЯМР (400 мГц, Меор) б 8,49 - 8,39 (т, 1Н), 8,35 - 8,26 (т, 1Н), 8,17 (а, 9) - 5,5

Гу, 1Н), 7,73 (а, У - 8,0 Гу, 1Н), 7,58 - 7,43 (т, 2Н), 7,01 (а, - 8,0 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 6,35 (й, У т 5,5 Гц, 1Н), 4,26 - 4,08 (т, ЗН), 4,06 (5, ЗН), 4,04 - 3,98 (т, 1Н), 3,98 - 3,92 (т, 1Н), 2,58 - 2,45 (т, 1Н), 2,45- 2,32 (т, 1Н), 1,60 - 1,45 (т, 1Н). 0316) (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-4-(2-(5-фторнафталін-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентилуметил сульфамат (І-1405)3. Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-5-фторнафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну | СМ: (АА)

М-1 488; "Н ЯМР (400 мГц, МеОб) 5 8,30 (й, у - 8,6 Гц, 1Н), 8,24 - 8,16 (т, 2Н), 7,93 - 7,84 (т, 1Н), 7,72 - 7,61 (т, 1Н), 7,54 - 7,43 (т, 1Н), 7,30 - 7,20 (т, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,40 (а, - 5,5 Гц, 1Н), 4,27 - 4,08 (т, ЗН), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,99 - 3,91 (т, 1Н), 2,60 - 2,47 (т, 1Н), 2,46 - 2,36 (т, 1Н), 1,63 - 1,49 (т, 1Н). 093171 (рац)-метил геІ-5-(7-(4(18,25,38,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-

Ксульфамоїлокси)метил|циклопентил)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-2-іл|-2-нафтоат (1-96).

Титульну сполуку одержували з використанням метил 5-бром-2-нафтоату на етапі 2 замість 1- хлор-4-йоднафталіну. | СМ: (АА) М--1 528; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О--0:20О) б 8,72 (5, 1Н), 8,62 (а, 9 - 9,0 Гц, 1Н), 8,30 - 8,16 (т, 2Н), 8,08 - 7,93 (т, 2Н), 7,77 - 7,64 (т, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,34 (а, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 4,16 - 3,687 (т, 7Н), 3,77 - 3,69 (т, 1Н), 2,42 - 2,14 (т, 2Н), 1,56 - 1,41 (т, 1Н).

ІОЗ181І (раш-(тА,28,35,48)-4-(2-(5-фторнафталін-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)уметил геІ-сульфамат (1-97). Титульну сполуку одержували з використанням 1-бром-5-фторнафталіну на етапі 2 замість 1-хлор-4-йоднафталіну. І СМ: (АА)

М-- 488; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О) б 8,32 (й, 9У - 8,6 Гц, 1Н), 8,27 - 8,11 (т, 2Н), 7,93 (й, У - 7,0

Гц, 1н), 7,78 - 7,66 (т, 1Н), 7,63 - 7,51 (т, 1Н), 7,48 - 7,34 (т, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,34 (й, 9) - 5,3

Гу, 1Н), 4,19 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,92 (т, ЗН), 3,81 - 3,67 (т, 1Н), 2,44 - 2,13 (т, 2Н), 1,61 - 114 (т, 1Н). 093191 (ращш-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(4- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геісульфамат (1-80). Титульну сполуку одержували з використанням 4-бромфенілтрифторметил- сульфіду на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну. СМ: (АА) М 520; "Н ЯМР (400 мГЦц,

Меор) б 8,25- 8,10 (т, ЗН), 7,77 (а, У - 8,3 Гц, 2Н), 6,86 (5, 1Н), 6,35 (а, 9 - 5,6 Гц, 1Н), 4,30 - 4,18 (т, 2Н), 4,17 - 4,08 (т, 1Н), 4,07 - 4,02 (т, 1Н), 4,02 - 3,95 (т, 1Н), 2,59 - 2,35 (т, 2Н), 1,67 0 -1,53 (т, 1Н).

ІОЗ20| (раш-(1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(2«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геісульфамат (1-79). Титульну сполуку одержували з використанням 2-бромфенілтрифторметилсульфіду на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІЇСМ5: (АА) М. 520; "Н ЯМР (400 мГц, мМеоб) б 8,21 (а, 9 - 5,8 Гц, 1Н), 7,96 - 7,90 (т, 1Н), 7,87 (а, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 7,69 - 7,62 (т, 1Н), 7,60 - 7,51 (т, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 6,45 (а, 9 - 5,9 Гц, 1Нн), 4,27 - 412 (т, ЗН), 4,07 - 3,99 (т, 1Н), 3,98 - 3,90 (т, 1Н), 2,57 - 2,33 (т, 2Н), 1,66 - 1,52 (т, 1Н).

І0З321| «(ращш-(1А828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (1-64). Титульну сполуку одержували з використанням 2-бром-6-(трифторметил)піридину на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну.

ІЇСМ5: (АА) М-- 489; "Н ЯМР (400 мГц, меоб) б 8,49 (й, - 8,0 Гц, 1Н), 8,18 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,15-8,07 (т, 1Н), 7,79 (9,9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,38 (а, У - 5,6 Гу, 1Н), 4,32 - 4,18 (т, 2Н), 4,18 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,94 (т, 2Н), 2,62 - 2,50 (т, 1Н), 2,48 - 2,36 (т, 1Н), 1,69 - 1,55 (т, 1Н). (оЗ22І (раш-(т1А,28,35,48)-4-(2-(6б-трет-бутилпіридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (І-52). Титульну сполуку одержували з використанням 2-бром-6б-трет-бутилпіридину на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну СМ: (АА) М-- 477; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) 5 8,15 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 8,10 - 7,95 (т, 1Н), 7,85 - 7,71 (т, 1Н), 7,48 - 7,35 (т, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,34 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,30 - 4,19 (т, 2Н), 4,17 - 4,08 (т, 1Н), 4,07 - 3,96 (т, 2Н), 2,61 - 2,33 (т, 2Н), 1,71 -1,52 (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н).

ІОЗ231| (раш- (1 В, 28,35,48)-4-(2-(бензофуран-2-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-7-іламіно)- 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (1-86). Титульну сполуку одержували з використанням 2-йод-1-бензофурану на етапі 2 замість 1-хлор-4-йод-нафталіну. І СМ5: (ГА) М--1460,2; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,19 (а, у - 5,3 Гц, 1Н), 7,83 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,73 (а,ю 71 Гц, 1Н), 7,69 - 7,65 (т, 1Н), 7,53 - 7,44 (т, 2Н), 7,40 - 7,34 (т, 1Н), 7,34 - 7,26 (т, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,32 (0, У - 5,4 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,17 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 3,89 (т, ЗН), 3,78 (5, 1Н), 2,40 - 2,13 (т, 2Н), 1,58 - 1,44 (т, 1Н).

Спосіб С з модифікацією (Приклад 10)

сонну сно ий, нн поло Ме Шк зем ВМО овадни же Ше й а. МОМ СЕ, СМЕ кит, - що т й Тон чиї (вод) 8 рин ко Етап 7 Ом ва Кіл 0. Ки й. Ки Етап й на Ще р пн г - Е що

Приклад 10. Синтез (раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц2-(3-циклопентилфеніл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-ілІаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамату (1-48).

Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали етанолом та концентрували у вакуумі з одержанням (рац)-геІ-КЗан 48,6А,баз)-6-Ц2-(Зциклопентилфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|Ц9ч|(1,3|діоксол-4-іл|метанолу (39 мг, вихід продукту 10095). Використовуваний на наступному етапі без подальшого очищення.

Етап 2: (раш-К1 В 28,35,4Н8)-4-Ц2-(3-циклопентилфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|аміно)- 2,3-дигідроксициклопентил)|метил геІ-сульфамат (1-48)

ІСМ5: (АА) М--1488; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,13 (й, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,98 - 7,93 (т, 1Н), 7,92 20. - 7,84 (т, 1Н), 7,72 - 7,59 (т, 1Н), 7,53 - 7,43 (т, 2Н), 7,42 - 7,34 (т, 1Н), 7,33 - 7,23 (т, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,25 (0,9 - 5,4 Гу, 1Н), 5,09 - 4,97 (т, 1Н), 4,87 - 4,75 (т, 1Н), 4,19 - 4,09 (т, 1Н), 4,08 - 3,99 (т, 1Н), 4,00 - 3,90 (т, 2Н), 3,83 - 3,70 (т, 1Н), 3,12 - 2,94 (т, 1Н), 2,40 - 2,27 (т, 1Н), 2,28 - 2,15 (т, 1Н), 2,13 - 1,98 (т, 2Н), 1,88 - 1,74 (т, 2Н), 1,74 - 1,54 (т, 4Н), 1,56 - 1,43 (т, 1Н).

Спосіб С з модифікацією (Приклад 111 «В с - дення, ун еко рев ще ши НН сш ик ДН 7 сні ВВ, м Майн! мі зей КМ - а ЕЕ яко МА дян ша ра ши 7 і що Кк х х І Етап 1 т ща Кк Се х : ви миши ко тові т Ин вона Я

Приклад 11. Синтез (рац)-теІ-5-(7-((18,25,38,48)-2,3-дигідрокси-4-

Ксульфамоїлокси)метил|циклопентил)аміно)піразоло!|1,5-а|піримідин-2-іл|-2-нафтойної кислоти (1-99).

Зо ІОЗ26| До розчину (рац)-метил ге!І-5-(7-((18,25,38,48)-2,3-дигідрокси-4-

Ксульфамоїлокси)метил|циклопентил)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-2-іл|-2-нафтоату (0,048 г, 0,091 ммоль) в ОМЕ (2,0 мл, 26 ммоль) додавали 1,0 М Маон (1,0 мл, 1,0 ммоль).

Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, а потім концентрували у вакуумі як азеотропну суміш з толуолом. Неочищений матеріал очищали за допомогою препаративної ВЕРХ З одержанням (рац)-теІ-5-(7-((18,25,38,48)-2,3-дигідрокси-4-

Ксульфамоїлокси)метил|циклопентил)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-2-іл|---нафтойної кислоти (4,0 мг, вихід продукту 8,595). Ї/СМ5: (АА) МТ 514; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,71 - 8,63 (т, 1Н), 8,55(49,9 - 8,9 Гц, 1Н), 8,25 - 8,16 (т, 2Н), 8,09 - 7,98 (т, 1Н), 7,98 - 7,90 (т, 1Н), 7,89 -

7,79 (т, 1Н), 7,75 - 7,63 (т, 1Н), 7,55-7,25 (т, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,33 (0, у - 5,4 Гц, 1Н), 5,2-4,6 (т, 2Н), 4,18 - 4,05 (т, 1Н), 4,06 - 3,90 (т, ЗН), 3,80 - 3,68 (т, 1Н), 2,40 - 2,15 (т, 2Н), 1,56 - 1,36 (т, 1Н).

Спосіб С з модифікацією (Приклад 121 -Ві й 5 з м М -- поко х Кі ме НУ ода; анмвоюсьоме чених дн ЖВО пентннтннях доти порок в: тт пу - ВО БМ НСЕ(ВОДН з б я- г на Етап Я но ї- в Ян ен й. й ж Бтеп? ві онфоЯМ

Ще і

Приклад 12. Синтез (рац)-К1В,2А8,35,48)-4-Ц2-(З-етинілфеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентилі|метил геІ-сульфамату (І-83).

ІКтриметилсиліл)етиніл|феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|гетрагідро-Зан- циклопента|4Ч|/1,3|діоксол-4-іл)уметанол (0,067 г, 0,00014 моль; синтезований, дотримуючись етапу 1 в способі А за винятком використання 4,5,5-тетраметилі/1,3,2|діоксаборолан-2-іл)- фенілетиніл-триметилсилану замість 1-нафталінборонової кислоти) розчиняли у метанолі (0,03 мл, 0,0007 моль). Додавали карбонат калію (21 мг, 0,00015 моль) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином хлорид амонію та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували у вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-15 95 МеОнН/СНеСІг) з одержанням (рац)/-тгв!-

ІЇСМ5: (АА) М-- 405; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) 5 8,25 - 8,05 (т, 4Н), 7,52 - 7,44 (т, 2Н), 7,00 (в, 1Н), 6,25(а,9 - 5,4 Гц, 1Н), 5,25-5,17 (т, 1Н), 4,59 - 4,48 (т, 2Н), 4,27 (5, 1Н), 4,16 - 3,99 (т, 1Н), 3,65 - 3,44 (т, 2Н), 2,48 - 2,38 (т, 1Н), 2,28 - 2,19 (т, 1Н), 1,87 - 1,72 (т, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,24 (5, ЗН).

Зо ІН ЯМР (400 мГц, МеоОб) б 8,22 - 8,16 (т, 1Н), 8,13 (а, У - 5,5 Гц, 1Н), 8,07 - 7,99 (т, 1Н), 7,55 - 7,34 (т, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 6,32 (а, у - 5,6 Гц, 1Н), 4,28 - 4,17 (т, 2Н), 4,16 - 4,07 (т, 1Н), 4,07 - 4,02 (т, 1Н), 4,01 - 3,94 (т, 1Н), 3,55 (5, 1Н), 2,60 - 2,29 (т, 2Н), 1,67 - 1,47 (т, 1Н).

Приклад 13. Сполуки, одержані за допомогою способу Ю 03291 (ращш-Ц1 В, 28,35,48)-4-((5-хлор-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|- 2,3-дигідроксициклопентил)іметил геіІ-сульфамат (1-6). Титульну сполуку одержували з використанням 5-аміно-3-фенілпіразолу на етапі 1 замість 3-(1-нафтил)-1Н-піразол-5-аміну.

ІСМ5: (АА) М--1454; "Н ЯМР (400 мгц, меоб) б 8,03 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,45, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 7,39(1,9 2 7,3 Гц, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 4,28 - 4,17 (т, 2Н), 4,13 - 3,94 (т, ЗН), 2,55 - 2,36 (т, 2Н), 1,67 - 1,54 (т, 1Н).

ІОЗЗОЇ (раш-К1 А 28,35,48)-4-Ц5О-хлор-2-(4-метоксифеніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат (1-14). Титульну сполуку одержували з використанням 5-аміно-3-(4-метоксифеніл)піразолу на етапі 1 замість 3-(1-нафтил)-1Н-піразол-

Б-аміну. | СМ: (АА) М--1 484; "Н ЯМР (300 МГц, МеОб) 5 7,94 (а, у) - 8,9 Гц, 2Н), 7,00 (ад, о - 9,3, 2,4 Гц, 2Н), 6,62 (5, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 4,29 - 4,16 (т, 2Н), 4,12 - 3,93 (т, ЗН), 3,84 (5, ЗН), 2,57 - 2,33 (т, 2Н), 1,66 - 1,52 (т, 1Н). 03911 (рац)-(1828,35,48)-4-(2-(4-бромфеніл)-5-хлорпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентилуметил геІ-сульфамат (1-4). Титульну сполуку одержували з використанням 5-(4-бромфеніл)-2Н-піразол-З3-іламіну на етапі 1 замість 3-(1нафтил)-1Н-піразол-

Б5-аміну. Г/СМ: (АА) М--1532; "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50) 5 8,04 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,69 (й, у - 8,5

Гу, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 4,16 - 3,88 (т, 4Н), 3,79 - 3,68 (т, 1Н), 2,33 - 2,17 (т, 2Н), 1,61

-1,37 (т, 1Н). 03321 (ращш-(1А,28,35,48)-4-(5-хлор-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентилуметил геєІ-сульфамат (1-41). Титульну сполуку одержували з використанням 5-піридин-2-іл-2Н-піразол-3-іламіну на етапі 1 замість 3-«Інафтил)-1Н-піразол-5- аміну. СМ5: (АА) М--1455; "Н ЯМР (400 мГц, МмеО0б) б 8,64 (й, У - 4,9 Гц, 1Н), 8,23 (9,9 - 7,9 Гу, 1Н), 8,01 - 7,85 (т, 1Н), 7,48 - 7,36 (т, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 4,30 - 4,18 (т, 2Н), 4,14 - 3,93 (т, ЗН), 2,60 - 2,35 (т, 2Н), 1,68 - 1,54 (т, 1Н).

Спосіб О з модифікацією (Приклад 14)

Б що че А, я ххх У: ї х, ех М їі но я шяж в Хнннй к- М с Я я і пттттю й б й Ю он і Клео З Ко; дин і

Б, Етап цу но ча яв на

Приклад 14. (рац)-(1А,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-Це-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7-іл|Іавміно)уциклопентил|метил геІ-сульфамат (1-12).

ІОЗЗЗІ (Раш-К1А,28,35,48)-4-Ц5-хлор-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)- 2,3-дигідроксициклопентил|метил гєІ-сульфамат (5,0 мг, 0,011 ммоль; синтезований, дотримуючись етапів 1-4 способу 0, виходячи з 5-піридин-2-іл-2Н-піразол-3-іламіну) розчиняли у метанолі (1,00 мл, 0,0247 моль). Додавали паладій на вуглеці (1095, 29,2 мг, 0,00275 ммоль) та суспензію очищали газоподібним воднем та перемішували протягом З днів при кімнатній температурі під бутилем з воднем (1 атм). Реакційну суміш очищали азотом, фільтрували через целіт та промивали метанолом. Фільтрат концентрували у вакуумі та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням (рац)-(1Н8,2А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іліаміноуциклопентил|метил геІ-сульфамату (1,0 мг, вихід продукту 2290). | СМ: (АА) М--1421; "Н ЯМР (400 мГц, Меоб) б 8,72 - 8,61 (т, 1Н), 8,25 (а, У - 7,8 Гу, 1Н), 8,18 (9,9. - 4,8 Гу, 1), 7,99 - 7,88 (т, 1Н), 7,47 - 7,37 (т, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 6,41 - 6,32 (т, 1Н), 4,30 - 4,18 (т, 2Н), 4,16 - 3,92 (т, ЗН), 2,61 - 2,49 (т, 1Н), 2,48 - 2,35 (т, 1Н), 1,68 - 1,56 (т, 1Н).

ІОЗЗ4І (раш-К1 А 28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(4-феніл-1,З-тіазол-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іліаміно)уциклопентил|метил геІ-сульфамат (І-31). Титульну сполуку одержували, дотримуючись способу О з модифікацією, виходячи з (рац)-К1В28,35,48)-4Ц5-хлор-2-(4-феніл- 1,3-тіазол-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-ілІаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геїІ- сульфамату (синтезованого, дотримуючись етапів 1-4 способу 0, виходячи з 3-(4-фенілтіазол-2-

Зо іл)-1 Н-піразол-5-аміну). І СМ: (АА) Ма-1 503; "Н ЯМР (400 мГц, мМеоб) 5 8,20 (й, 9 - 5,5 Гц, 1Н), 8,06 - 7,99 (т, 2Н), 7,90 (5, 1Н), 7,461, - 7,8 Гц, 2Н), 7,37 (9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,42 (й,

У ж 5,5 Гц, 1Н), 4,30 -410 (т, ЗН), 4,06 (1, У - 5,9 Гу, 1Н), 3,99, 9 - 5,3 Гу, 1Н), 2,58 - 2,48 (т, 1Н), 2,48 - 2,37 (т, 1Н), 1,67 - 1,56 (т, 1Н). 03351 Спосіб о (Приклад 15)

А. м - й Й я | й

Б дов І в щі ер Сток й Б Ед очи з фе ре с мив і ше зе Ненеає МАЕ Тр м в ши От о БнНамМ 0. ін м и нудмеюн но ни ЩІ

ОО Мк й ; нин 4 ол -ї сх ЕТаВ ВЗ но но їх ЕЖа а на ж з

ЇОЗЗ3б| Приклад 15. Синтез (рац)-(18,2Н8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-Ц2-(6-фенілпіразин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамату (І1-121).

ЇОЗ337| Етап 1. (Рац)-(15,28,38,58)-3-(гідроксиметил)-5-Ц2-(6-фенілпіразин-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іл|аміно)уциклопентан-1,2-діїіл дибензоат. Титульну сполуку одержували, виходячи

З (рац)-«1А25,38,5Н8)-3-ЦО-хлор-2-(6-фенілпіразин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)-5- (гідроксиметил)циклопентан-1,2-діл дибензоату (одержаного з 3-(6б-фенілпіразин-2-іл)-1 Н-

піразол-5-аміну, дотримуючись етапів 1-3 способу Ю), дотримуючись етапу 5 способу Е.

ЇОЗ338| Етап 2. (Рац)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-ЦЩ2-(6-фенілпіразин-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іліаміноуциклопентил)уметил сульфамат (І-1421). Титульну сполуку одержували з (рац)-(155,28,38,5Н8)-3-(гідроксиметил)-5-Ц2-(6-фенілпіразин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іл)аміно)циклопентан-1,2-діл дибензоату, дотримуючись етапу 7 способу В. ІСМ5: (АА)

М--1498; "Н ЯМР (400 мГц, ОМ5О) б 8,32 - 8,27 (т, 2Н), 8,22 (0,9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,63 - 7,52 (т, 4Н), 7,16 (5, 1Н), 6,37 (9, У - 5,4 Гу, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,86 (5, 1Н), 4,19-4,11 (т, 1Н), 4,08 - 3,95 (т, ЗН), 3,84 - 3,74 (т, 1Н), 2,42 - 2,19 (т, 2Н), 1,59 - 1,47 (т, 1Н).

ЇОЗ339| Також одержаний за допомогою способу 0: 0340) (рацш)-К1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(3-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)уфеніл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іляіаміно)уциклопентил|метил геІ-сульфамат (1122). Титульну сполуку одержували з використанням (рац)-(155,28,38,5Н8)-3-(гідроксиметил)-5-(12-І3-(1- метил-1 Н-піразол-4-іл)уфеніл|піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іліаміно)циклопентан-1,2-діїл дибензоату на етапі 1 замість (рац)-(18,25,38,58)-3-бхлор-2-(6-фенілпіразин-2-іл)піразолої|1,5- а|піримідин-7-іл|аміно)-5-(гідроксиметил)циклопентан-1 2-ділл дибензоату. СМ: (АА) Ма1500;

ІН ЯМР (400 мГц, ОМ50О) б 8,23 (5, 2Н), 8,15 (а, 9 - 5,3 Гц, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 7,92 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,61 - 7,57 (т, 1Н), 7,45411,9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,27 (й, - 5,4 Гц, 1Н), 4,17 -410 (т, 1Н), 4,07 - 3,93 (т, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 3,80 - 3,75 (т, 1Н), 2,41 - 2,19 (т, 2Н), 1,57 - 1,45 (т, 1Н).

Ку фе» ес фе

З дей хе ту шій " з щої хх Я т Ї що вк веж ве ву й Мр КЕ Н сином НО вод) солі - вртЕ с ШИ

НО, ше і: ке ще ех хай че з-00 ОН п інш: 0342) Етап 1. Титульну сполуку одержували з (рац)-(Зан,4В,6А,бавбз)-2,2-диметил-6-(12(3-(3- метилоксетан-3-іл)феніл|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)іаміно)тетрагідро-Зан- циклопента(а|1,З|діоксол-4-іліметанолу, дотримуючись етапу 2 в способі А та додаючи 5 еквівалентів піридинію п-толуолсульфонату після додавання хлористоводневої кислоти. |! СМ: (АА) М--1526. 0343) Приклад 17. Синтез (5.6.)-(18,28,35,4Н8)-4-((3,6-дихлор-2-(3-

Зо Ктрифторметил)сульфаніл|феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|-2,3- дигідроксициклопентиліметилсульфамату (І-124) та (5.е.)-(1828,35,4Н8)-4-((б-хлор-213-

ЯКО, я ек ше т ше пав НК он нора їн 0344) Етап 1. До флакону, що містив (5.6.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-

Ктрифторметил)сульфаніл|феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іл)яаміно|Їциклопентил)метил сульфамат (0,82 г, 0,0015 моль), та охолодженому до 09С, додавали М-хлорсукцинімід (126 мг, 0,000943 моль) у якості розчину в 12 мл М,М-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі з нагріванням до кімнатної температури. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію та реакційну суміш екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал спочатку очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюєнт: метанол/метиленхлорид), а потім очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням як дихлор (І СМ5: (ЕРА) Ма 1 588), так і монохлор (СМ: (БА) Ма-1554) титульних сполук. 0345 Приклад 18. (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентилуметил сульфамат (І- 101).

Ї0346| Титульну сполуку одержували, дотримуючись прикладу 2а з будь-якої з наступних модифікацій до етапу 2: (І) Після додавання 6 М хлористоводневої кислоти у воду та перемішування протягом 1 години, реакційну суміш робили основною шляхом додавання 1,0 М розчину гідроксиду натрію. Розчинник видаляли у вакуумі та метанол додавали до неочищеного залишку. Одержану в результаті суспензію фільтрували через шприцевий фільтр для видалення неорганічних солей, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою або ВЕРХ, або колонкКової хроматографії (елюєнт:метиленхлорид/метанол). (ІІ) Після додавання 6 М хлористоводневої кислоти у воду та перемішування протягом 1 години, реакційну суміш робили основною шляхом додавання 1,0 М розчину гідроксиду натрію. Розчинник видаляли у вакуумі та метанол додавали до неочищеного залишку. Одержану в результаті суспензію фільтрували через шприцевий фільтр для видалення неорганічних солей, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою або ВЕРХ, або колонкКової хроматографії (елюєнт:метиленхлорид/метанол). (І) Воду:тетрагідрофуран (2,6:1) використовували у якості розчинника замість М,М-диметилформаміду.12 М хлористоводневу кислоту у воді використовували замість б М хлористоводневої кислоти у воді. По закінченню додавали твердий бікарбонат натрію для нейтралізації реакційної суміші. Суміш розбавляли водою та концентрували у вакуумі для видалення ТНЕ, під час чого утворювався осад. Суміш перемішували протягом 30 хвилин та осад збирали за допомогою фільтрації над вакуумом та висушували у вакуумі. Дані ЯМР та І! СМ5 відповідали даним, раніше описаним для 1101.

ЇО347| Приклад 19. Форма 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату

ІО349| (Зав,48,6В,бавз)-2,2-диметил-6-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-ілламіно|тетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|/1,3|діоксол-4-ілуметанол (3,4 г) розбавляли в 2-метилтетрагідрофурані (32,0 мл) та до цього розчину додавали піридинію н- толуолсульфонат (3,34 г). Це сприяло утворенню осаду та до цього білого шламу додавали (4- аза-1-азоніабіцикло|2.2.2окт-1-ілеоульфоніл)(трет-бутоксикарбоніл)азанід-1,4- діазабіцикло(|2.2.2|октан (1:1) гідрохлорид (8,19 г) (одержаний згідно Агптігаде, І. еї. аі. публікація патентного документу США 2009/0036678 та Агтіаде, !. еї. аІ.Огд. Ген., 2012, 14 (10), 2626- 2629). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки ВЕРХ не показала «195 вихідного матеріалу, що залишився, (приблизно 300 хвилин). До реакційної суміші додавали етилацетат (30 мл) та воду (30 мл). Після перемішування протягом 10 хвилин фази розділяли та водний шар знову екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічні шари об'єднували та промивали 1095 сольовим розчином (30 мл) та шари розділяли. Потім органічний шар концентрували до сухого стану з одержанням брудно-білої твердої речовини. Тверді речовини зворотно відправляли в реактор з ацетонітрилом (35 мл) та перемішували протягом 20 хвилин. Тверді речовини відділяли за допомогою фільтрації та висушували у вакуумній печі при повному вакуумі протягом ночі (40"С, 16 годин) з одержанням трет-бутил-(((Зан,4В,бав)- 2,2-диметил-6|(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|гетрагідро-Зан- циклопента|ч|/1,3З|діоксол-4-ілуметокси)сульфоніл|карбамату (3,87 г, 8895). (І СМ5: (РА2)

М--1660).

ЇОЗ35О| Етап 2: Форма 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату 0351) До розчину трет-бутил-(((Зан,4А,баз)-2,2-диметил-6-(2-13- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|гетрагідро-Зан- циклопента|ч1/1,3|діоксол-4-іліуметокси)сульфонілІкарбамату (4,0 г) в ацетонітрилі (20,0 мл) при 0"С додавали фосфорну кислоту (20,0 мл), підтримуючи температуру нижче 107С. Цю суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 4 годин. У цей час аналіз ВЕРХ показав, що залишилось «195 вихідного матеріалу або проміжних продуктів бо реакції. До реакційної суміші додавали етилацетат (20 мл) та воду (20 мл). Після того, як це додавання було завершено, додавали насичений Маг2СбОз (80,0 мл) до тих пір, поки рН не знаходився в межах 6-7. Після перемішування протягом 10 хвилин фази розділяли та водний шар знову екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічні шари об'єднували та висушували над

Ма?5О»:. Потім органічний шар концентрували до 4 об'ємів етилацетату. Розчин почав осаджуватися протягом 5 хвилин. Цю суміш перемішували протягом 16 годин. Одержані в результаті білі тверді речовини збирали з використанням фільтру 5 хвилин потому. Тверду речовину висушували в вакуумній печі при повному вакуумі протягом ночі (35"С, 16 годин). В результаті одержували форму 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату (2,85 г, 84905). Дані ХКРО проілюстровані на фіг. 1; дані О5С проілюстровані на фіг. 2; дані ТА проілюстровані на фіг. З; дані Рамана проілюстровані на фіг. 4, 5А, бА та 7А. 0352) Форму 1 також можна одержати наступним чином: 0353) До розчину трет-бутил-(((Зан,4А,баз)-2,2-диметил-6-(2-13- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|гетрагідро-Зан- циклопента|ч|/1,3|діоксол-4-ілуметокси)сульфоніліІкарбамату (2,4 г) в ацетонітрилі (12,0 мл) при 0"С додавали фосфорну кислоту (12,0 мл), підтримуючи температуру нижче 107С. Цю суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 4 годин. У цей час аналіз ВЕРХ показав, що залишилось «195 вихідного матеріалу або проміжних продуктів реакції. До реакційної суміші додавали етилацетат (12 мл) та воду (12 мл). Після того, як це додавання було завершено, додавали насичений Маг2СбОз (48,0 мл) до тих пір, поки рН не знаходився в межах 6-7. Після перемішування протягом 10 хвилин фази розділяли та водний шар знову екстрагували етилацетатом (20 мл). Потім об'єднані органічні шари промивали водою (24 мл). Потім до органічного шару додавали ацетонітрил (24 мл), а потім концентрували його до «10 об'ємів. Потім до органічного шару додавали ацетонітрил (24 мл) та концентрували його до «10 об'ємів. Потім до органічного шару додавали ацетонітрил (24 мл) та концентрували його до 5 об'ємів ацетонітрилу. Форма 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2- (3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)циклопентил)уметил п сульфамату (одержаного на етапі 2 вище). Розчин почав осаджуватися протягом 5 хвилин. Цю суміш перемішували протягом 16 годин. Одержані в результаті білі тверді речовини збирали з

Зо використанням фільтру протягом 5 хвилин. Тверду речовину висушували в вакуумній печі при повному вакуумі протягом ночі (357С, 16 годин). В результаті одержували форму 1 безводного (5.е.)-(1 828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил сульфамату (1,35 г, 7195). Аналітичні дані зіставлені з формою 1. 0354) Форму 1 також можна одержати наступним чином: 0355) До форми 1 безводного (5.6.)-((18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату (5,0 г) додавали ацетонітрил (32 мл) та воду (8 мл). Цю суміш нагрівали до 50"С, в результаті чого всі тверді речовини були у розчині. До цього розчину додавали воду (40 мл), підтримуючи температуру розчину при 50"С. Потім у розчин додавали затравку у вигляді форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату (одержаного на етапі 2 вище). Затравку не розчиняли, а потім суміш охолоджували протягом 12 годин до 22"С. Одержані в результаті білі тверді речовини збирали з використанням фільтру протягом 5 хвилин. Тверду речовину висушували у вакуумній печі при повному вакуумі протягом ночі (35"С, 16 годин) з виходом продукту форми 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату (4,25 г, 8595). Аналітичні дані зіставлені з формою 1.

Ї0356| Приклад 20. Форма 2 моногідратованого (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату

ІО357| До розчину трет-бутил-(((Зан,4А,баз)-2,2-диметил-6-(2-13- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)аміно|гетрагідро-Зан- циклопента|ч1/1,3|діоксол-4-іліуметокси)сульфонілІкарбамату (5,0 г) в ацетонітрилі (25,0 мл) при 0"С додавали фосфорну кислоту (25,0 мл), підтримуючи температуру нижче 1070. Цю суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 4 годин. У цей час аналіз ВЕРХ показав, що залишилось «195 вихідного матеріалу або проміжних продуктів реакції. До реакційної суміші додавали етилацетат (25 мл) та воду (25 мл). Після того, як це додавання було завершено, додавали насичений Маг2СбОз (100,0 мл) до тих пір, поки рН не знаходився в межах 6-7. Після перемішування протягом 10 хвилин фази розділяли та водний шар знову екстрагували етилацетатом (25 мл). Потім об'єднані органічні шари промивали 1095 бо сольовим розчином (50 мл). Органічні шари висушували над Маг5О»4. Потім органічний шар концентрували до 4 об'ємів етилацетату. Розчин почав осаджуватися протягом 5 хвилин. Цю суміш перемішували протягом 16 годин. Одержані в результаті білі тверді речовини збирали з використанням фільтру протягом 5 хвилин. Тверду речовину висушували у вакуумній печі при повному вакуумі протягом ночі (357"С, 16 годин). В результаті одержували форму 2 моногідратованого (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату (3,04 г, 7795). Дані ХКРО проілюстровані на фіг. 8; дані О5С проілюстровані на фіг. 9; дані ТОА проілюстровані на фіг. 10; дані Рамана проілюстровані на фіг. 11, 58, 6В та 7В. 0358) Форму 2 також можна одержати наступним чином: 0359) Форму 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентилуметил сульфамату (1,5 г) розчиняли в 90:10/МесМ:вода (25,0 мл) при 507С. Розчин швидко охолоджували до 57С.

До розчину додавали воду (20 мл), при цьому підтримуючи температуру. Потім реакційну суміш затравлювали формою 2 моногідратованого (5.6.)(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату (одержаного, як описано вище). Розчин перемішували протягом 2 годин при 5"С та дозволяли розчину залишатися каламутним. Потім додавали додаткову воду (11,25 мл) та суміш перемішували протягом 16 годин. Потім шлам фільтрували та висушували протягом 48 годин. В результаті одержували форму 2 моногідратованого (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату (1,21 г, 9595). Аналітичні дані зіставлені з формою 2.

ІОЗ60О| Приклад 21. Зіставні дослідження суспендування

ІО361| Приблизно 10 мг суміші 1:11 форми 1 безводного (5.е.)-((18,28,35,48)-2,3-дигідрокси- 4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату та форми 2 моногідратованого (5.е)((1К,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату поміщали у флакон та 100 мкл розчинників, перерахованих у таблиці 5 нижче (які заздалегідь були насичені у формі 1), додавали у флакон. Флакони струшували при температурі, показаній нижче, протягом 60 годин. Інші тверді речовини, що залишалися на даний момент, відділяли за

Зо допомогою центрифугування та аналізували за допомогою ХКРО.

Таблиця 5

Висновок зіставних досліджень суспендування (ще) Фо Фо Вода аналізом ХКРО месм рення рення

Продовження таблиці 5 навколишнє 10 Суміш середовище навколишнє 20 Суміш середовище навколишнє 70 30 Суміш середовище 65717517 |з щ 7 101 (0362) У всіх досліджуваних системах розчинників форму 2 відділяли при 5"С та форму 1 відділяли при 50"С, демонструючи, що відділенням потрібної форми можна керувати за допомогою температури.

ЇОЗ6З| Приклад 22. Одержання розчину (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату для парентерального введення 03641) Композиція складу (5.е.)-(1В28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамату для ін'єкцій (внутрішньовенна або підшкірна) показана в таблиці 6.

Таблиця 6

Кількісний склад композиції стерильного розчину для парентерального введення

Компонент Функція Кількість (мг/мл)

Безводна лимонна кислота, ОБР Допоміжний 9,61 засіб

Сульфобутилові ефіри ВД-циклодекстрину, натрієві | Допоміжний 50 солі засіб (Саріїзов) (І їідапа Рпаптасецшііса!5 Іпс)

Форма 1 безводного (5.е.)- 2 (1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил сульфамату

Гідроксид натрію регулятор рН | достатня кількість до рн 3,3 05

Вода для ін'єкцій Розчинник достатня кількість до 1 мл

ІОЗ65) Партію стерильного розчину (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату для парентерального введення одержували, виконуючи наступні етапи: 1) Обчислювали потрібну кількість допоміжних речовин та розчинника на партію з використанням кількісного складу композиції, показаного в таблиці 3. 2) Додавали обчислену кількість безводної лимонної кислоти до 7595 обчисленої кількості стерильної води для ін'єкцій та перемішували до повного розчинення лимонної кислоти. 3) Додавали обчислену кількість Саріїзо(ю до розчину та перемішували до повного розчинення Саріїзокю. 4) Додавали обчислену кількість форми 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,4Н8)-2,3-дигідрокси- 4(2-(3-"трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил сульфамату до розчину та перемішували до повного розчинення. 5) Регулювали рН розчину до цільового 3,3 хз 0,5 з використанням розчину гідроксиду натрію. 6) Регулювали об'єм розчину до цільової концентрації 2,0 мг/мл (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил сульфамату з використанням стерильної води для ін'єкцій. 7) Фільтрували основну масу розчину сполук з використанням 0,45 мкМ освітлювального фільтру, а потім 0,2 мкМ стерилізувального фільтру для попередньої фільтрації та стерилізації, відповідно. 8) В стерильних умовах заповнювали стерильні та апірогенні флакони стерильним розчином. 9) Запечатували заповнені флакони з використанням стерильних гумових пробок та наносили додатковий укупорочний засіб, що попереджує незаконне розкриття тари, з використанням стерильних алюмінієвих кромок з поліпропіленовими кришками.

Біологічні аналізи

Аналіз НТКЕ убіквітин-активуючого ферменту (САЕ) (0366) Ферментна реакційна суміш ОАЕ склала 50 мкл та містила 50 ммоль НЕРЕЗ (рН 7,5), 0,0595 ВА, 2,5 мМ МасІіг, 0,1 мкМ АТР, 8 нМ о5Т-Орс-2, 35 нМ позначеного убіквітину, 1 нм

Зо рекомбінантного ШАЕ людини або ОАЕ мишей. Сполуки для цього аналізу ПОАЕ ІС50 тестували за 10 точковим 3-кратним розведенням. Верхня точка концентрації для цього аналізу становила 1 мкм. Кожну сполуку по порядку розташовували в двох повторностях на одній і тій же тарілці.

Ферментну реакційну суміш інкубували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі (242С) в 384-лунковому планшеті до закінчення з стоп-реагентом (0,1 М НЕРЕБ/0,0595 Тиееп20, 20 ммоль ЕОТА, 410 мМ КЕ, 0,5 нМ Єи Сгуріаїе апіі-РГ АС; М2-К антитіло (цис-біо Іпегпакіопаї!), 8 мкг/мл Апіі-Я451 ХІ-АРС (Рголуте)). Після інкубування протягом 120 хвилин, проводили кількісний аналіз ЕКЕТ на РПегозіаг (ВМО).

ЇОЗ367| З файлів зі свіжими даними РІегавбіаг обчислювали 95 інгібування у порівнянні з основними контролями на тарілці. Дані відповіді ліків додатково обробляли в Сепедаїа

Сопдозео, який виконував параметричну логістичну модель 4 та визначав ІС5О (перетин при 5095 інгібуванні) для кожної сполуки. Результати показані у наступній таблиці. Для сполук, чиї значення відзначені зірочкою (7), застосовували ШОАЕ мишей. Для всіх інших сполук застосовували ОАЕ людини.

інгібування

Номер сполуки | Номер прикладу | ФО,111 мкм ІСвої юю 1,178 17 18 лю 11777781 00, А люв 11777781 и 1 А юю 117781 8 16 лют 117781 9 1 А люв 1,112 1 люг 191 5 18 люв 11777811 в юв 17777810 лює 17177719 1 А люв 17771 6 1 8 люм 17771 8 1 А лю» 17177185 18 юю 1,177 1859 1 А юю 1,177 18591 А люв 1,171 8 1 А

Фо інгібування лю 171771 98 1 А лют 717781 0 1 А лю 01,17 15 1 в лю 0117778 1 19 1 А лю 11777781 19 1 А юю 1,17 19 1 в юю 1,718 1 в лю 1,178 01 А лю 1,178 861 в лю 01,71 0 А лю 1,177777185:51 8 люв 177771 8 18 юю 7117771 98 1 А люв 17715 18 люя 171771 8 1 в

Фо інгібування юв 1777815 1 в юю 71777818 юю 17777819 | А юю 21777815 А тю 17777715 | в юю 11777851 2716 юю 71777170, юв 11777781 01 А тю 11777118 юю 1177781 01 А люя 7177781 01 А юю 17777711 0, А ят 17777717 59 | А тям 71778777, А тя 21778170 17А ню 27177781 70, А ля 177815 | к яв 7177781 01 яю 17778777 701,7 тятро8 11717117 А те 71787777 17 А 17778779 яв 2178170, 1 2 «ло 1 в

Чо інгібування

Номер сполуки / Номер прикладу | 0,111 мкм ІСвої

Г1тв я 171199 А з ТО НМ 5 Своє 100 НМ 100 НМ 5 ІСвох 1 МКМ 0368) В той час як було описано число варіантів здійснення даного винаходу, ясно, що представлені приклади можуть бути змінені для вираження інших варіантів здійснення, які використовують хімічні сполуки та способи даного винаходу. Таким чином, слід брати до уваги, що обсяг даного винаходу був представлений в даному документі в якості прикладу та не передбачає бути обмеженим конкретними описаними варіантами здійснення.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І с що М НМ" о но он або її фармацевтично прийнятна сіль, де: У являє собою -М(В"3)-; У являє собою 7 (г би А -те З ЕХ о т : кожний з К", В"2 ії КЗ незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (61) С:і-заліфатичного, (62) Не» 1, (с) -ЮОВ3, (а) -«М(А З)», (є) -58У, (ї) Сіогалогеналкілу і (9) Сі-ггалогеналкокси; 27 являє собою (1) необов'язково заміщений арил:

ро вв - ,де - ск являє собою /арильну групу; Зо 8 (2) необов'язково заміщений конденсований арил: ов р - ,де - являє собою арильну до 35 і являє собою карбоцикл або гетероцикл; (3) необов'язково заміщений гетероарил: во вв являє собою гетероарильну групу; в еЗ8 або (4) (ВО д- хі ; де щи-я (57) 2 Х" являє собою -0-, -М(В"3)-, -5- або -С(О)-; і Кожний з п і п2 являє собою незалежно 0, 1 або 2, за умови, що піжп2-0, 1 або 2; кожний КЗ! незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (с) -ОВ"2, (а) -М(А 2)» і (є) -5В12;

кожний КЗ: незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (с) -ОВ, (а) -М(А)», (є) -581М, (п) -МО», () -СМ, () -Ф(0)-Н (к) -Ф(0)-ОА, (І) -Ф(0)-Щ(А 2, (т) -0-6(0)-АУ, (п) «(А )-С(0)-ВТУ, (о) -О- С(О)-ОН, (р) -О-С(0)-МЩ(А 2, (а) «ЩА )-6(0)-ОВ (у) «МЩ(АМ)-6(0)-Щ(А 2;

кожний К9" незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:і-заліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ, (а) -Щ(А)» і (є) -981М; кожний 225 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -«ЖА», (є) -ЗАИМ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (М) -МО», (ї) -СМ, (і) -С(О)-8И, (к) -С(0)-ОВ8, (І) -С(0)- МА», (т) -0О-С(0)-814,. (п) -«Ж(8)-С(0)-8И, (о) -0-С(0)-ОВ8, (р) -0-С(0)-М(А8)»,. (а) -«Щ(А)- С(О)-ОВ і (у) -«Щ(А)-С(0)-МЩ(А»; кожний К57 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:і-заліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ, (а) -Щ(А)» і (є) -981М; кожний КЗ8 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВ,

10. (84) -Щ(А)», (є) -5ВИ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (ПМ) - МО», (і) -СМ, (|) -С(0)-81М, (к) -Ф(0)-ОВ8У, (І) -С(О)-МЩ(А)», (т) -0-С(0)-81М, (п) -Ж(В")-С(0)-8, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0-С(0)-МЩ(А)», (а) -М(8")-С(0)-ОВ (г) -Ж(8)-С(0)-М(А»; кожний 22? незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-валіфатичного, (62) В", (с) -ЮОВЄ, (а) -М(ВА"5)», (є) -5815, (7) Сі-згалогеналкілу, (91) Сі-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (М) -

15. МО», (і) -СМ, (|) -С(О)-ВІЄ, (к) -(0)-ОВ", (І) -С(О)-М(В9)», (т) -0О-С(О0)-В12, (п) -М(В8"5)-С(О0)-ВІЄ, (о) -0О-С(0)-ОНЄ, (р) -0-С(О)-М(А9)», (да) -«М(Н"5)-С(0)-ОВ5, (ку) -М(А"5)-2(0)-М(ВЄ)», (в) -5І(В12)з, (аа) Сзвкарбоциклілу, (Б) -А-(Сз-зкарбоцикліл), (сс) 5-10-членного гетероциклілу, (аа) -А-(5-10- членний гетероцикліл), (ее) Св-лоарилу, (І) -А-(Св-ісарил), (99) 5-10-членного гетероарилу і (ПП) - А-(5-10-членний гетероарил); де кожний А незалежно вибраний з С|і-залкілену, Со-зозгетероалкілену, -О-, -5-, -Щ(В")- і - Ф(О)-; і де кожний з (аа)-(аа4) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (02) ВЯг, (с) -ОВ, (а) -М(А"2)» і (є) -5812; і де кожний з (єе)-(пп) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) Вч», (с) -ОВ, (а) -М(А")» і (є) -«581; кожний Р.5 являє собою незалежно -Н або С.-валкіл; кожний РЕ." являє собою незалежно -Н або Сч-лалкіл; кожний ЕЗ являє собою незалежно -Н або Сз-залкіл; кожний В? являє собою незалежно -Н або С. .галкіл; Ко) кожний КЕ" являє собою незалежно -Н або метил; кожний РІ? являє собою незалежно С. -валкіл; кожний Ві" являє собою незалежно С.-лалкіл; кожний ВЗ являє собою незалежно Сз-залкіл; кожний ВІ? являє собою незалежно С -галкіл; (В) пз кожний ВЗ являє собою незалежно ЗЕЯ ,де (852) ду --- Ак | являє собою Сі валкіл; і

Кожний З т, т2 і т3 являє собою незалежно 0 або 1; - (Вуд кожний "72 являє собою незалежно ,де (52) -8 являє собою С -лалкіл; і кожний з т! і т2 являє собою незалежно 0 або 1; (В) кожний 12 являє собою незалежно ,де - (Во -8 являє собою С -лалкіл; і кожний з т! і т2 являє собою незалежно 0 або 1; і (1) кожний 2227 являє собою незалежно ,де - - являє собою С: галкіл; і т! являє собою 0 або 1.

2. Сполука за пунктом 1, де М/ являє собою -М(В")-.

3. Сполука за пунктом 2, де М/ являє собою -МІН-.

4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де кожний з В", В"2 ії ВЗ незалежно вибраний з -Н, (а) галогену і (1) С:-залкілу.

5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де кожний з К", В"2 ії КЗ незалежно вибраний з -Н, (а) -Е, -С1і (р1) метилу.

6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де кожний з В", В", і КЗ являє собою -Н.

7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де 7 являє собою необов'язково заміщений арил.

8. Сполука за пунктом 7, де 7 являє собою необов'язково заміщений феніл, представлений: до7ла дв с ,де чк) являє собою феніл, дз дови кожний з 577 | В571ь5 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі. ааліфатичного, (02) ВЯч- 2, (с) -ЮОВ8, (а) -Щ(А7)» і (е) -«5ВИ; 858 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВУ, (а) -«ЖЩ(А», (є) - ЗА, (7) Сі-згалогеналкілу, (91) С:-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (і) -СМ, (|) - С(0)-В, (юЮ) -ФК(О0)-ОНВ, (І) -Ф(0)-МЩ(А)», (т) -0-С(0)-8ИМ, (п) -Щ(А)-С(0)-8М, (о) -О-ФК(0)-ОВ,

15. (р) -0-С(0)-МЩ(А)», (4) -«Щ(А)-С(0)-ОН8 (7) «-Щ(А)-С(0)-Щ(А 2;

8591 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-валіфатичного, (02) В", (с) -ОВ6, (а) -М(В"5)», (е) - ЗІВЄ, (7) Сі-згалогеналкілу, (91) С:-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (і) -СМ, (|) - С(О)-ВЄ, (к) -(0)-ОВ, (І) -С(0)-М(В9)», (т) -0-С(0)-В15, (п) -«МЩ(А9)-С(0)-ВЄ, (о) -0-С(0)-ОВЄ, (р) -0О-С(0)-М(А9)2, (а) -М(В9)-С(0)-ОН85, С (у -М(В5)-С(0)-М(А5)», (в) -5(А2)з, (аа) Сз- звкарбоциклілу, (65) -А-(Сз-зкарбоцикліл), (сс) 5-10-членного гетероциклілу, (да) -А-(5-10-членний гетероцикліл), (еє) Св-оарилу, (Й) -А-(Св-іосарил), (99) 5-10-членного гетероарилу і (пи) -А-(5-10- членний гетеросарил); де А вибраний з С.і-залкілену, Со-зозгетероалкілену, -О-, -5-, -М(А")- і -С(О)-; і де кожний з (аа)-(аа4) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сі-галіфатичного, (62) 827, (с) -ОВ2, (а) -Ж(В"2)» і (є) -5В12; і де кожний з (єе)-(пп) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сі-лаліфатичного, (02) Ве, (с) -ОВУ, (а) -Ж(В")» і (є) -5ВИМ.

9. Сполука за пунктом 8, де щонайменше один з 5772, Д577Ь, І|д58и1 і 5911 являє собою -Н.

10. Сполука за пунктом 8, де щонайменше два з 5772, ІЮІД57ЛЬ, ІД5ВИ | 59 є -Н.

11. Сполука за будь-яким з пунктів 8-10, де: 8591 вибраний з -Н, (а) галогену, (61) Сі-валіфатичного, (62) В"63, (с) -ОВЄ, (а) -М(В5)», (є) - ЗІВЄ, (7) Сі-згалогеналкілу, (91) С:-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (і) -СМ, (|) - С(О)-ВЄ, (к) -(0)-ОВ, (І) -С(0)-М(В9)», (т) -0-С(0)-В15, (п) -«МЩ(А9)-С(0)-ВЄ, (о) -0-С(0)-ОВЄ, (р) -0О-С(0)-М(А9)2, (а) -М(В9)-С(0)-ОН85, С (у -М(В5)-С(0)-М(А5)», (в) -5(А2)з, (аа) Сз- вкарбоциклілу, (Б) -А-(Сз-єкарбоцикліл), (сс) 5-6--ленного гетероциклілу, (аа) -А-(5-6--ленний гетероцикліл), (се) Св-оарилу, (7) -А-(Св-сарил), (ду) 5-10-членного гетероарилу і (НН) -А-(5-10- членний гетеросарил); де А вибраний з С.і-залкілену, Со-2го-ггетероалкілену, -О-, -5-, -М(А")- і -С(О)-; і де кожний з (аа)-(аа4) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сігаліфатичного, (62) ВяЯг, (с) -ОВ2, (а) -М(А"2)» і (є) -5812; і де кожний з (єе)-(пп) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сі-лаліфатичного, (02) Ве, (с) -ОВУ, (а) -Ж(В")» і (є) -5ВИМ.

12. Сполука за пунктом 11, де: кожний з (аа)-(аа) необов'язково заміщений однією групою, вибраною з (а) галогену, (61) Сі- галіфатичного, (62) НЯ, (с) -ЮОВ, (а) -М(А 2)» і (є) -5В12; кожний з (ее)-(пй) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) Ве, (с) -ОВ, (а) -М(А")» і (є) -58.

13. Сполука за будь-яким з пунктів 8-12, де: кожний з 581 ії 591 незалежно вибраний з -Н, (а) -Е, -СІ, (р1) Сі-галкілу, (с) -ОВ"2, (9) - М(В2)», (є) -5А12, (7) -СЕз, (91) -О-СЕз і (д2) -5-ОЕз.

14. Сполука за пунктом 13, де: кожний з КЗ8и | К597 незалежно вибраний з -Н, (а) -Е, -СІ, (01) -СН»з, (с) -ОМе, (7) -СЕз, (91) -О- СЕз і (д2) -5-СЕз.

15. Сполука за будь-яким з пунктів 11-14, де: В57ль являє собою -Н.

16. Сполука за будь-яким з пунктів 11-14, де: кожний з Ка | К571Ь являє собою -Н.

17. Сполука за будь-яким з пунктів 8-12, де: В вибраний з -Н, (а) галогену, (61) С:-4аліфатичного, (02) 853, (с) -ОВ"У, (а) -М(В)», (є) - ВИ, (І) Сізгалогеналкілу, (91) С:-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (ії) -СМ, (|) - С(0)-ВМ, (к) -(0)-ОВ, (І) -«С(0)-МЩ(А», (т) -0-С(0)-8И, (п) -«Щ(А)-С(О0)-ВИ, (о) -0-С(0)-ОВ", (р) -0О-С(0)-М(А)2, 0 (а) -МЩ(А)-С(0)-08, СС(3) -М(АИ)-С(0)-М(А)», (8) -5(А2)з, (аа) Сз- вкарбоциклілу, (Б) -А-(Сз-єкарбоцикліл), (сс) 5-6--ленного гетероциклілу, (аа) -А-(5-6--ленний гетероцикліл), (ее) Сварилу, (Й) -А-(Сварил), (99) 5-6-ч-ленного гетероарилу і (пи) -А-(5-6-ч-ленний гетероарил); де А вибраний з С.-залкілену, Со-2о-гетероалкілену, -О-, -5-, -М(В"1)- і -(0)-; і де кожний з (аа)-(аа) необов'язково заміщений однією групою, вибраною з (а) галогену, (61) Сі-галіфатичного, (02) ВЯ27, (с) -ОВ2, (а) -МЖ(В2)» і (є) -5В12; і де кожний з (єе)-(пп) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) Ве, (с) -ОВ, (а) -М(В"У)» і (є) -581; (Ви дз являє собою ЗЕяс- ,де (ВЗ --- Ак | являє собою С -валкіл; і Кожний з т, т2 і тЗ3 являє собою незалежно 0 або 1.

18. Сполука за пунктом 17, де: В вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-4заліфатичного, (62) НЯ, (с)-ОВМ, () с. згалогеналкілу, (91) Сізгалогеналкокси, (дг) Сізгалогеналкілтіо, (5) -5І(ВІ2)з, (аа) Сз- вкарбоциклілу, (65) -А-(Сз«карбоцикліл), (сс) 5-6--ленного гетероциклілу, (єє) Сварилу, (М) -А- (Сварил) і (ду) 5-6-ч-ленного гетероарилу; де А вибраний з -СНе-, Со-їо-гетероалкілену, -О-, -5-, -МН- і -С(О)-; і де кожний з (аа)-(сс) необов'язково заміщений однією групою, вибраною з (а) галогену, (61) Сі-галіфатичного, (62) НЯ, (с) -ОВ, (а) -М(А2)» і (е) -5В12; і де кожний з (єе)-(99 ) необов'язково заміщений однією групою, вибраною з (а) галогену,

25. (01) Сігаліфатичного, (62) Ве, (с) -ОВ 2, (а) -Ж(В2)» і (є) -5812.

19. Сполука за будь-яким з пунктів 17-18, де: 859 вибраний з -Н, (а) -СІ, -Вг, (61) Ви, -СеС, (рг) -С(СНз)»-СЕз, -С(СНз)»-О-Ме, -С(СНз)»-О- Е -Ф(СНз)2-О-РГ, -«Ф(СНз)(СнН»-ОНХСН»-СІ), (с) -ОМе, (ї) -СЕз, (91) -О-СНЕ», -О-СЕз, (дг2) -5-СЕз, (5) -5І(СНвз)з, (аа) циклопентилу, циклопентен-1-ілу, (рр) -5-циклопропілетилу, (сс) піролідин-1- Зо ілу, піперидин-1-ілу, піролідин-2-он-1-ілу, морфолін-4-ілу, (еє) фенілу, (/) бензилу, -О-РИ, -С(0)- РИ, (49) піридин-2-ілу і 1-метил-1 Н-піразол-2-ілу.

20. Сполука за будь-яким з пунктів 17-19, де:

8581 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (02) В"27, (с) -ОВ2, (а) -М(В2)», (є) - ІВ», (7) Сі-згалогеналкілу, (91) С:-згалогеналкокси, (д2) Сі-згалогеналкілтіо, (п) -МО», (і) -СМ, (|) - С(0)-В», (к) -(0)-ОНВ2, (І) -«С(0)-М(В2)», (т) -0-С(0)-В, (п) -«Щ(А"2)-С(О)-ВІ», (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0О-С(О)-М(А 2)», (а) -МЩ(8"2)-С(0)-ОВ2 і (г) -М(8"2)-С(0)-М(В2)».

21. Сполука за будь-яким з пунктів 17-19, де: ВЗ являє собою -Н.

22. Сполука за будь-яким з пунктів 17-19, де: В57ль являє собою -Н; і 858 являє собою -Н.

23. Сполука за будь-яким з пунктів 17-19, де: кожний з 5772 і Б571Ь являє собою -Н; і ВЗ являє собою -Н.

24. Сполука за пунктом 8, де сполука являє собою іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іляуаміно|Їциклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(т1А28,35,48)-4-((5-хлор-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)ламіно|-2,3- 0 пнеєннтетнют нн а|піримідин-7-іллуаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

7-іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іллуаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іллуаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат 7-іллуаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іл)уфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат іл|Іаміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат піразоло|1,5-а|піримідин-7-іллуаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(2-метокси-5-(трифторметокси)-

090 фнппном в апринан нення іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(т1А28,35,48)-4-(2-(3-бензилфеніл)піразолої|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3-

І С ОД іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат 7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат іляуаміно|Їциклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(т1А,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(2-пропоксипропан-2- 190 поенппнюот анти помитися а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат феніл|піразоло|1,5-а|піримідин-7-іляі'аміно)уциклопентил|метил сульфамат феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат

25. Сполука за пунктом 7, де 2 являє собою необов'язково заміщений нафтил, представлений: до7ла детль с ,де як) являє собою нафтил; дво дови кожний з 577а і В57ль незалежно вибраний з (а) галогену, (01) С:-4аліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ", (а) -«Щ(А)» і (є) -581; 8581 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-заліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -ЩА")», (є) - ЗВ, (ї) Сізгалогеналкілу, (94) Сізгалогеналкокси, (М) -МО», (ії) -СМ, (|) -С(0)-ВМ, (Кк) -С(0)-ОВ8, ()-С(0)-МЩ(АУ», (т) -0-С(0)-81М, (п) -М(8")-С(0)-8И, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0-С(0)-М(В», (4) - М(8)-С(0)-ОВ8 ї (т) -Щ(А)-С(0)-М(А»; 8591 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -МЩ(А)», (є) - ЗА, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкокси, (й) -МО», (і) -СМ, (|) -С(О)-В1М, (к) -Ф(0)-ОВ, () -6(0)-М(АМ 2, (т) -0-С(0)-Н, (п) «ЩА )-6(0)-Н, (о) -О-С(0)-ОНА, (р) -О-0(0)-Щ(А)», (9) - Мм(8М)-С(0)-ОВ і (0) -МЩ(А)-С(0)-МЩ(А», (аа) Сзвкарбоциклілу, (сс) 5-6-членного гетероциклілу, (єє) Сварилу і (д9) 5-6-членного гетероарилу; де кожний з (аа) і (сс) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сі-галіфатичного, (62) 827, (с) -ОВ2, (а) -МЖ(В"2)» і (є) -5В12; і де кожний з (єе) і (99) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (Б1) Сігаліфатичного, (62) ВЯ2, (с) -ОВ, (а) -М(А"2)» і (є) -5812; за умови, що щонайменше один з К57-а, ІД5715, 58 | К591 являє собою -Н.

26. Сполука за пунктом 25, де щонайменше два з К57712а, Д5/ЛЬ, ІД58и | Де є -Н.

27. Сполука за будь-яким з пунктів 25-26, де: 8591 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-заліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -ЩА")», (є) - ВИМ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкокси, (й) -МО», (і) -СМ, (|) -С(0)-81М, (Кк) -С(0)-ОВ, (І) -С(0)-(А)2, (т) -0-6(0)-8ТУ, (п) -«Щ(А)-С(0)-8, (о) -О-С(0)-ОВ, (р) -О-6(0)-МЩ(А)», (9) - М(8)-С(0)-ОВ8 ї (т) -Щ(А)-С(0)-М(А У)».

28. Сполука за будь-яким з пунктів 25-27, де: Во57ла являє собою -Н; і В вибраний з -Н, (а) галогену і (61) С:галіфатичного.

29. Сполука за будь-яким з пунктів 25-28, де: кожний з Б57-а | Б57ЛЬ являє собою -Н; 858 вибраний з -Н, (а) галогену і (01) Сі-галіфатичного; і 8591 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (р2) В", (с) -ОВ, (а) -МЩ(А)», (є) - ЗАМ, (І) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкокси, (Й) -МО»5, (ії) -СМ, (Ї) -С(0)-В, (Кк) -С(0)-ОВ, () -6(0)-М(АМ 2, (т) -0-С(0)-Н, (п) «ЩА )-6(0)-Н, (о) -О-С(0)-ОНА, (р) -О-0(0)-Щ(А)», (9) - М(8)-С(0)-ОВ8 ї (т) -Щ(А)-С(0)-М(А У)».

30. Сполука за пунктом 29, де: кожний з Б57-а | Б57ЛЬ являє собою -Н; ВЗ являє собою -Н; і 859 вибраний з (а) -Е, -СІ, (01) Сі-галкілу, (с) -ОВ", (а) -М(В 2)», (ї) Сіггалогеналкілу, (9) С- ггалогеналкокси і (К) -С(0)-ОВ.

31. Сполука за будь-яким з пунктів 25-28, де: кожний з В57-а | Б57.16 являє собою -Н; і кожний з КЗ8-1 ії Е591 незалежно вибраний з -Н, (а) галогену і (01) С:і-галіфатичного.

32. Сполука за пунктом З1, де: кожний з КЗ81 | К591 незалежно вибраний з -Н, (а) -Е і -СІ.

33. Сполука за пунктом 25, де сполука являє собою іл|дміно)циклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(1 828,35,48)-4-Ц5-хлор-2-(1-нафтил)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл|Іаміно)-2,3- ша и м ДО іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (рац)-метил геІ-5-(7-((1825,38,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-((сульфамоїлокси)метилі|- ша ОД 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іл|Ідміно)циклопентил)метил сульфамат (рац)-теІ-5-(7-4(18,25,38,48)-2,3-дигідрокси-4-Ксульфамоїлокси)метилі|- шана а о ДІЇ 2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат дигідроксициклопентил|метил сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат 7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил сульфамат

34. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де 7 являє собою необов'язково заміщений конденсований арил, представлений: ВЗ82 два г се ,де 8 являє собою арильну групу, В592 д852 і Неї являє собою карбоцикл або гетероцикл; Ве2 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:-лаліфатичного, (62) ВА, (с) - ОВ, (а) -Ж(В)» ії (є) - ЗВ; 8552 вибраний з -Н, (а) галогену, (61) Сі-л-аліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -Щ(А)», (є) - ЗНМ, (І) Сізгалогеналкілу, (п) -МО», (ії) -СМ, (|) -С(0)-8, (Кк) -(0)-ОН, (І) -С(0)-М(В)», (т) -О- С(0)-8, (п) -М(А")-С(0)-81М, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0-С(0)-МЩ(А)», (да) -М(А")-С(0)-ОВ" і (г) - М(8И7)-С(0)-МЩ(А 2; ВЗ5в2 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВУ, (а) -«ЖЩ(А», (є) - ЗАМ, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкокси, (й) -МО», (і) -СМ, (|) -С(0)-81М, (К) -С(0)-ОВ, () -5(0)-(АМ)2, (т) -0-6(0)-АТУ, (п) -МЖ(А)-6(0)-8, (о) -О-С(0)-ОН, (р) -О-Б(0)-МЩ(А 2, (9) - М(8)-С(0)-ОВ8 ї (т) -Щ(А)-С(0)-М(А 2»; Вее2 вибраний з -Н, (а) галогену, (61) Сі-лаліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -Щ(А)», (є) - ЗА, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкокси, (й) -МО», (і) -СМ, (|) -С(О)-В1М, (к) -Ф(0)-ОВ,

15. () -Ф(0)-МЩ(А)», (т) -0-С(0)-8, (п) -М(А")-С(0)-8М, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0-С(0)-МЩ(А)», (ад) - М(В)-С(0)-ОВ і (0) -МЩ(А)-С(0)-МЩ(А», (аа) Сзвкарбоциклілу, (сс) 5-6-членного гетероциклілу, (єє) Сварилу і (д9) 5-6-членного гетероарилу;

де кожний з (аа) і (сс) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (62) ВЯг, (с) -ОВ, (а) -М(А"2)» і (є) -5812; і де кожний з (єе) і (99) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сі-лаліфатичного, (02) Ве, (с) -ОВУ, (а) -Ж(В")» і (є) -5ВИМ.

35. Сполука за пунктом 34, де: арильна група являє собою Сварильну групу; карбоцикл являє собою Сз5 вкарбоцикл; і гетероцикл являє собою 5-6--ленний гетероцикл, що має один кільцевий гетероатом, де гетероатом вибраний з -О-, -М(А")- і -5-.

36. Сполука за будь-яким з пунктів 34-35, де: карбоцикл являє собою насичений Сз5-карбоцикл; і гетероцикл являє собою насичений 5-6-членний гетероцикл, де кільцевий гетероатом являє собою -О-.

37. Сполука за будь-яким з пунктів 34-36, де 7 являє собою необов'язково заміщений інданіл, 2,3-дигідробензофураніл або 1,3-дигідроїзобензофураніл.

38. Сполука за будь-яким з пунктів 34-37, де: 852 вибраний з -Н, (а) -Е, СІ, (01) Сігаліфатичного, (02) В", (с) -ОВ2, (а) -МЩ(В2)» ї (є) - ЗВ»; 8552 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-галіфатичного, (62) В", (с) -ОВ2, (а) -Ж(А2)», (є) - ЗВ» і (ї)-СЕз; Вз58.2 являє собою -Н; і 82 вибраний з -Н, (а) -Е, СІ, (61) Сі-галіфатичного, (62) В"27, (с) -ОВ2, (а) -М(В2)», (е) - ЗВ», (І) -СЕз і (д) -ОСЕз.

39. Сполука за пунктом 38, де: кожний з Кг | 552 незалежно вибраний з -Н, (р1) С:і-галіфатичного і (62) ІВ"2-; і кожний з 258.2 | 59.2 являє собою -Н.

40. Сполука за пунктом 39, де: кожний з 512 і 552 являє собою метил; і кожний з 58.2 | К592 являє собою -Н. Зо 41. Сполука за пунктом 34, де сполука являє собою а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

42. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де 7 являє собою необов'язково заміщений гетероарил, представлений:

Вд57-За дет з су ,де «Се являє собою гетероарильну групу; дез дев кожний з 57За | 57-35 незалежно вибраний з (а) галогену, (01) С:-4аліфатичного, (62) ВА, (с) -ОВ, (а) -«Щ(А)» і (є) -581; 8583 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-заліфатичного, (62) В", (с) -ОВ, (а) -ЩА")», (є) - ЗВ, (ї) Сізгалогеналкілу, (94) Сізгалогеналкокси, (М) -МО», (ії) -СМ, (|) -С(0)-ВМ, (Кк) -С(0)-ОВ8, ()-С(0)-МЩ(АУ», (т) -0-С(0)-81М, (п) -М(8")-С(0)-8И, (о) -0-С(0)-ОВ, (р) -0-С(0)-М(В», (4) - М(В)-С(0)-ОВ ї (у) -«МЩ(А)-С(0)-М(В2; 8593 вибраний з (а) галогену, (01) Сі-лаліфатичного, (р2) В", (с) -ОВ, (а) -МЩ(А)», (є) - ЗА, (ї) Сі-згалогеналкілу, (9) Сі-згалогеналкокси, (й) -МО», (і) -СМ, (|) -С(О)-В1М, (к) -Ф(0)-ОВ, () -6(0)-М(АМ 2, (т) -0-С(0)-Н, (п) «ЩА )-6(0)-Н, (о) -О-С(0)-ОНА, (р) -О-0(0)-Щ(А)», (9) - Мм(8М)-С(0)-ОВ і (0) -МЩ(А)-С(0)-МЩ(А», (аа) Сзвкарбоциклілу, (сс) 5-6-членного гетероциклілу, (єє) Сварилу і (д9) 5-6-членного гетероарилу; де кожний з (аа) і (сс) необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (61) Сі-галіфатичного, (02) 827, (с) -ОВ2, (а) -МЖ(В"2)» і (є) -5В12; і де кожний з (єе) і (99) необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з (а) галогену, (Б1) Сігаліфатичного, (62) ВЯ2, (с) -ОВ, (а) -М(А"2)» і (є) -5812; за умови, що щонайменше один з К57-3а, 5735, д58.з | К59.3 являє собою -Н.

43. Сполука за пунктом 42, де 7 являє собою необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, що має 1 або 2 кільцевих гетероатоми, кожний незалежно вибраний з 0, 5 і МЕ.

44. Сполука за пунктом 42, де 7 являє собою необов'язково заміщений тієніл, оксазоліл, тіазоліл, піридил, піримідиніл, бензо(|БІтіофеніл, бензофураніл, 1Н-індоліл, хінолініл або ізохінолініл.

45. Сполука за будь-яким з пунктів 42-44, де щонайменше два з Б573а, Д57ЗЬ, Ід5833 | Д593 є -Н.

46. Сполука за будь-яким з пунктів 42-45, де: Доза являє собою -Н; і 8583 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) С:-заліфатичного і (Її) Сі-згалогеналкілу.

47. Сполука за п. 46, де: Во за являє собою -Н; ВО являє собою -Н; 8583 вибраний з -Н, (а) галогену, (61) С:і-заліфатичного і (ї) Сі-згалогеналкілу; і Зо 8593 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі--аліфатичного, (ї) С:-згалогеналкілу і (еє) фенілу.

48. Сполука за пунктом 47, де: В583 вибраний з -Н, (а) галогену, (01) Сі-галкілу і (У) -СЕз.

49. Сполука за пунктом 47 або 48, де:

Доза являє собою -Н; В57зь являє собою -Н; ВЗ83 являє собою -Н або (01) метил; і 8593 вибраний з -Н, (а) галогену, (Б1) С.-залкілу, (Її) Сі-згалогеналкілу і (ее) фенілу.

50. Сполука за пунктом 49, де: В859З вибраний з -Н, (а) -Е, -СІ, (01) метилу, етилу, "Ви, (ї) -СЕз і (ее) фенілу.

51. Сполука за будь-яким з пунктів 42-50, де: кожний з В57-3а | Б57-36 являє собою -Н; і 583 являє собою -Н.

52. Сполука за пунктом 42, де сполука являє собою дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іл|Ідміно)уциклопентилі|метил геІ-сульфамат іл)уаміно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат І- | (ращш)-(1828,35,48)-4-(2-(бензо|БІгіофен-З3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-2,3- дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іліаміноуциклопентилі|метил геІ-сульфамат іл|Ідміно)уциклопентилі|метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іліаміноуциклопентилі|метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат (раш-(т1А28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-((2-(5-(трифторметил)тіофен-2-іл)піразолої|1,5-

ша ДОД дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іліаміноуциклопентилі|метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іл|Ідміно)уциклопентилі|метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат 2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

53. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де 7 являє собою (874) с, ха - ,де Щи -у. (В874) о Х" являє собою -0-, -М(В"2)-, -5- або -С(0)-; Кожний з п і п2 являє собою незалежно 0, 1 або 2, за умови, що піжп2-0, 1 або 2; і кожний 2577 незалежно вибраний з (а) галогену, (01) С:і-галіфатичного, (62) В, (с) -ЮОВ, (а) -«Щ(ВА2)» і (є) -5812.

54. Сполука за пунктом 53, де кожний К577 незалежно вибраний з (а) -Е, -СІ, -Вг, (01) Сі-галіфатичного, (62) В, (с) -ОВ і (9) -Щ(А», де кожний Б! являє собою незалежно С:галкіл, незаміщений або заміщений одним замісником, вибраним з (а) -Е, -СІ, (с) -ОВ"2 і (ад) -МЖ(В2)».

55. Сполука за будь-яким з пунктів 53-54, де Х" являє собою -О-, -МІН-, -5- або -С(0О)-.

56. Сполука за будь-яким з пунктів 53-55, де піжп2-:0 або 1.

57. Сполука за пунктом 56, де кожний з пі і п2 являє собою 0.

58. Сполука за пунктом 53, де сполука являє собою І-О1О (раш-(т1А28,35,48)-4-(2-(дибензої|б,а|фуран-4-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7- іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат іл)аміно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат дигідроксициклопентил|метил геІ-сульфамат а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат іламіно)-2,3-дигідроксициклопентил)метил геІ-сульфамат

59. Кристалічна форма 1 безводного (5.е.)-(1828,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату, де форма 1 характеризується дифрактограмою ХЕКРО, що має піки під кутами 28 13,6", 14,87, 16,47, 18,07, 19,17, 20,57, 20,77, 21,37, 23,67, 24,67 та 31,8".

60. По суті кристалічна форма 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату, де форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРОБ, що має піки під кутами 29 13,6", 14,87, 16,4", 18,07, 19,17, 20,57, 20,77, 21,37, 23,67, 24,67 та 31,8".

61. Щонайменше 80 мас. 95 кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- дигідрокси-4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- циклопентил)метил сульфамату, де форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 13,67, 14,87, 16,47, 18,07, 19,17, 20,57, 20,77, 21,37, 23,67, 24,67 та 31,87.

62. Щонайменше 90 мас. 95 кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- дигідрокси-4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- циклопентил)метил сульфамату, де форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 13,67, 14,87, 16,47, 18,07, 19,17, 20,57, 20,77, 21,37, 23,67, 24,67 та 31,87.

63. Щонайменше 95 мас. 95 кристалічної форми 1 безводного (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- дигідрокси-4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- циклопентил)метил сульфамату, де форма 1 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 26 13,6", 14,87, 16,47, 18,07, 19,17, 20,57, 20,77, 21,37, 23,67, 24,67 та 31,87.

64. Кристалічна форма 2 моногідратованого (5.е.)-((18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату, де форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 6,7", 11,57, 15,27, 16,67, 17,67, 19,17, 20,07, 20,37, 21,67, 23,17, 23,37 та 25,47.

65. По суті кристалічна форма 2 моногідратованого (5.е.)-((18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3- (трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)уметил сульфамату, де форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 6,7", 11,57, 15,27, 16,67, 17,67, 19,17, 20,07, 20,37, 21,67, 23,17, 23,37 та 25,47.

66. Щонайменше 80 мас. 95 кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- Зо дигідрокси-4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- циклопентил)метил сульфамату, де форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 6,77, 11,57, 15,27, 16,67, 17,67, 19,12, 20,07, 20,97, 21,67, 23,17, 23,37 та 25,47.

67. Щонайменше 90 мас. 95 кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- дигідрокси-4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)- циклопентил)метил сульфамату, де форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 29 6,77, 11,57, 15,27, 16,67, 17,67, 19,17, 20,07, 20,37, 21,67, 23,17, 23,37 та 25,47.

68. Щонайменше 95 мас. 95 кристалічної форми 2 моногідратованого (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3- дигідрокси-4-(2-(3-«трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іламіно)-

циклопентил)метил сульфамату, де форма 2 характеризується дифрактограмою ХКРО, що має піки під кутами 28 6,7", 11,57, 15,27, 16,67, 17,67, 19,17, 20,07, 20,37, 21,67, 23,17, 23,37 та 25,47.

69. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-68 і фармацевтично прийнятний носій.

70. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму 1 безводного (5.е.)- (182А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил сульфамату і фармацевтично прийнятний носій.

71. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму 2 моногідратованого (5.е.)- (182А8,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-(трифторметилтіо)феніл)піразоло|1,5-а|піримідин-7- іламіно)уциклопентил)метил сульфамату і фармацевтично прийнятний носій.

72. Спосіб лікування захворювання, сприйнятливого до ШАБЕ-інгібування, у суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за будь- яким з пунктів 69-71.

73. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який потребує такого лікування, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пунктів 69-71.

74. Спосіб за пунктом 73, де рак являє собою рак легенів, рак яєчників, рак товстої кишки, рак молочної залози або лімфому.

75. Сполука за будь-яким з пунктів 1-68 для застосування у лікування раку у пацієнта, який потребує цього.

76. Застосування сполуки за пунктом 75, де рак являє рак легенів, рак яєчників, рак товстої кишки, рак молочної залози або лімфому.

71. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1-68 для одержання ліків для лікування раку.

78. Застосування сполуки за пунктом 77, де рак являє собою рак легенів, рак яєчників, рак товстої кишки, рак молочної залози або лімфому.

79. Сполука (рац)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-«(трифторметилтіо)феніл)піразоло-|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)циклопентил)метил геІ-сульфамат формули 1-044 КЕ р: З -е М. О-о о і) З но І-044 або її фармацевтично прийнятна сіль. Зо 80. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 79 і фармацевтично прийнятний носій.

81. Сполука за пунктом 79, яка являє собою сполуку формули 1-044.

82. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 81 і фармацевтично прийнятний носій.

83. Сполука (5.е.)-(18,28,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(2-(3-«(трифторметилтіо)феніл)піразоло-|1,5- а|Іпіримідин-7-іламіно)уциклопентил)метил сульфамат формули 1-101 ЕЕ ЖЕ З О- -х - о МН Ог5-с чі

Н,. - ОН пн І-101 або її фармацевтично прийнятна сіль.

84. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 83 і фармацевтично прийнятний носій.

85. Сполука за пунктом 83, яка являє собою сполуку формули 1І-101.

86. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 85 і фармацевтично прийнятний носій.

87. Сполука ((Зак,4к,бК,баз)-2,2-диметил-6-((2-(3-(трифторметил)тіо)феніл)піразоло|1,5- а|піримідин-7-ілламіно)тетрагідро-ЗаН-циклопента|9ч|(/1,3|діоксол-4-іл)метанол або її сіль. 19300 10 НЕ 15004 1500 04 1 о ЗВО. З М 5 Ов що ОТ

Бо. | Я ! щю- | ШЕ зе У ши НН "Уомнвввесноьсі Я Я УЗ ; А поет ян зало

Ї. да: а ани ви мон оно пк зе зн мих ово вок под ло пове пас вою место зоре ювогсовне мих коню млйсввни моослеть полезввв: опле вві зала вай зве мавсовва ван ав Е: 1 за Кз 48 3Лета школа

Фіг. 1