UA111149C2 - ВИКОРИСТАННЯ ErbB3-ІНГІБІТОРІВ У ЛІКУВАННІ ТРИЧІ НЕГАТИВНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ - Google Patents

ВИКОРИСТАННЯ ErbB3-ІНГІБІТОРІВ У ЛІКУВАННІ ТРИЧІ НЕГАТИВНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ Download PDF

Info

Publication number
UA111149C2
UA111149C2 UAA201210790A UAA201210790A UA111149C2 UA 111149 C2 UA111149 C2 UA 111149C2 UA A201210790 A UAA201210790 A UA A201210790A UA A201210790 A UAA201210790 A UA A201210790A UA 111149 C2 UA111149 C2 UA 111149C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
inhibitor
breast cancer
sequence
antibody
tumor
Prior art date
Application number
UAA201210790A
Other languages
English (en)
Inventor
Віктор Мойо
Габріела Гарсіа
Original Assignee
Меррімак Фармасютікалс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44513103&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA111149(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Меррімак Фармасютікалс, Інк. filed Critical Меррімак Фармасютікалс, Інк.
Publication of UA111149C2 publication Critical patent/UA111149C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3015—Breast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Передбачено способи пригнічення зростання тричі негативних пухлин молочної залози й базальноподібних пухлин молочної залози, пов'язані з контактом пухлинних клітин з ЕrbВ3 інгібітором, наприклад, антитілом проти ЕrbВ3. Також передбачені способи лікування тричі негативного раку молочної залози або базально-подібного раку молочної залози у пацієнта шляхом введення пацієнтові ЕrbВ3 інгібітору, наприклад, антитіла проти ЕrbВ3. Способи лікування можуть також включати вибір пацієнта із тричі негативним раком молочної залози або базальноподібним раком молочної залози, а потім введення ЕrbВ3 інгібітору пацієнтові. Способи лікування також можуть додатково містити введення щонайменше одного додаткового протиракового агента пацієнтові в поєднанні з інгібітором ЕrbВ3.

Description

(57) Реферат:
Передбачено способи пригнічення зростання тричі негативних пухлин молочної залози й базальноподібних пухлин молочної залози, пов'язані з контактом пухлинних клітин з ЕгоВЗ3 інгібітором, наприклад, антитілом проти ЕгбВ3. Також передбачені способи лікування тричі негативного раку молочної залози або базально-подібного раку молочної залози у пацієнта шляхом введення пацієнтові ЕГгЬВЗ інгібітору, наприклад, антитіла проти ЕгтВ3. Способи лікування можуть також включати вибір пацієнта із тричі негативним раком молочної залози або базальноподібним раком молочної залози, а потім введення ЕгбВ3З інгібітору пацієнтові.
Способи лікування також можуть додатково містити введення щонайменше одного додаткового протиракового агента пацієнтові в поєднанні з інгібітором ЕгрВ3.
Перехресне посилання на споріднену заявку.
Ця заявка має пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/312895, поданої 11 березня 2010 року за назвою "Використання ЕГВЗ інгібіторів у лікуванні тричі негативного й базально-подібного видів раку молочної залози", зміст якої включено тут як посилання в повному обсязі. Рівень техніки.
У жінок рак молочної залози є одним з найпоширеніших видів раку й п'ятою найпоширенішою причиною смерті від раку. У зв'язку з неоднорідністю раку молочної залози, 10-літня виживаність без прогресування може широко варіюватися залежно від стадії й виду, від 9895 до 10 95. Різні форми раку молочної залози можуть мати надзвичайно різні біологічні характеристики й клінічне поводження. Таким чином, класифікація раку молочної залози у пацієнта стала критичним компонентом для визначення схеми лікування. Наприклад, поряд із класифікацією гістологічних типів і класів, форми раку молочної залози в цей час звичайно оцінюються по експресії гормональних рецепторів (рецепторів естрогена (ЕВ) і прогестерона (РЕ)) і по експресії НЕН2 (ЕІбВ2), тому що в цей час доступна велика кількість умов лікування, коли ціль -гормональні рецептори або НЕН2 рецептор. ЕВ і РЕ є ядерними рецепторами (вони переважно розташовані в ядрах клітин, хоча вони також можуть бути знайдені на клітинній мембрані) і малі молекули інгібітори, націлені на ЕВ і/або РЕ, були розроблені. НЕН2, або людський рецептор епідермального фактору росту 2 типу, являє собою рецептор, що звичайно перебуває на поверхні клітини й антитіл, тому мішень НЕВ2 була розроблена як терапія. НЕН2 є єдиним членом сімейства ЕСЕВ (воно також містить у собі НЕНІ (ЕСЕР), НЕВЗ (ЕТЬВУ) і
НЕВА (ЕгтбВа), який не здатний зв'язуватися з лігандом активації сам по собі. Таким чином,
НЕВ2 є функціональним тільки тоді, коли рецептор включений у гетеродімерний рецепторний комплекс із іншим членом сімейства ЕСЕВ, таким як НЕНЗ. Форми раку класифікуються за експресією рецепторів естрогена (естроген рецептор позитивні або ЕМВ «ж пухлини), які можна трактувати по взаємодії з антагоністом ЕВ, таким як тамоксифен. Крім того, рак молочної залози класифікується по високих рівнях експресії НЕН2 рецептора, які можна вивчати з антитілами проти НЕР2, такими як трастузумаб, або з НЕН2-актНВННмМ інгібітором рецептора тирозинкінази, такими як лапатиніб.
Тричі негативний (ТМ) рак молочної залози - це термін, використовуваний для позначення
Зо чіткого клінічно значимого підтипу карцином молочної залози, які становлять приблизно 15 95 від всіх випадків раку молочної залози. Скоринг ТМ пухлин негативний (наприклад, з використанням звичайних гістопатологічних способів і критеріїв) по експресії ЕВ ії РЕ і не показує збільшення рівнів НЕН2 (тобто, вони ЕВ", РА", НЕР2"). ТМ рак молочної залози містить у собі, у першу чергу, але не винятково, молекулярно й гістологічно помітний підтип раку молочної залози, відомий як базально-подібний (ВІ) підтип. Підтип ВІ. також характеризується експресією цитокератинів (наприклад, СК, СК5Б/б, СКІ14, СК17) і інших білків, виявлених у нормальних базальних / міоепітеліальних клітинах молочної залози. Однак на додаток до підтипу ВІ. деякі інші види раку молочної залози, у тому числі "нормальній молочній залозі подібний", метапластичні карциноми, медулярні карциноми й пухлини подібні до раку слинних залоз, можуть також мати тричі негативний (ТМ) фенотип. Крім того, ТМ форми раку молочної залози частіше виникають при наявності мутації ВАСАї і в пременопаузі жінок афроамериканського або іспанського походження. ТМ пухлини звичайно показують дуже агресивне поводження, з більш коротким виживанням після рецидиву й низькою загальною виживаністю в порівнянні з іншими типами раку молочної залози.
Не всі ВІ форми раку молочної залози є ТМ. Базально-подібні пухлини молочної залози є гетерогенним типом пухлини, які становлять до 15 95 всіх випадків раку молочної залози й проявляють агресивне клінічне поводження, що робить їх такими, що особливо важко піддаються успішному лікуванню. Більшість ВІ форм раку молочної залози є ЕВ-, РВ- і НЕН2 низького типу (НЕН2"" або НЕН2 негативний). Крім того, вони зазвичай експресують білки, які зазвичай знаходяться у нормальних базальних (міоепітеліальних) клітинах молочної залози. До них відносяться високомолекулярні цитокератини (наприклад, 5/6, 8, 14, 17 і 18), р-кадгерін, кавеоліни 1 і 2, нестін, «В кристалин і ЕСЕВ. Крім того, клітини Ві пухлини, як правило, не мають у своєму розпорядженні можливостей для компетентної гомологічної рекомбінації, яка репарує ДНК.
Гістологічно більшість ВІ форм раку молочної залози мають ІЮС-М5Т тип, високого гістологічного класу, і демонструють дуже високі показники мітотичності. Крім того, вони зазвичай мають центральну некротичну або фіброзну зони, розширені границі, помітний лімфоцитарний інфільтрат, і типові / атипічні медулярні особливості, і зазвичай мають функції, аналогічні плоскоклітинному раку голови й шиї, викликаному вірусом папіломи людини.
Більшість форм медулярного й нетипового медулярного, метапластичного, секреторного, міоепітеліального й лімфоїдного кістозного раку молочної залози також мають Ві характеристики.
З огляду на відсутність експресії рецепторів гормонів або значну кількість НЕН2 у клітинах
ТМ рака молочної залози, варіанти лікування були дуже обмежені, тому що пухлина не реагує на лікування, у якого ціль ЕВ (наприклад, тамоксифен, інгібітори ароматази) або НЕН2 (наприклад, трастузумаб). Навпроти, ці пухлини лікуються звичайною неоадьювантною та адьювантною хіміотерапією, що має обмежену ефективність і багато цитотоксичних побічних ефектів. Крім того, такі режими хіміотерапії можуть призвести до медикаментозної стійкості пухлин, а ризик рецидиву захворювання ТМ раком молочної залози вище протягом перших трьох років лікування, ніж для інших типів раку молочної залози.
Базально-подібні форми раку молочної залози також важко піддаються лікуванню й пов'язані з поганими прогнозами, хоча Ві. лімфоідний кистозний рак, як правило, асоційований із кращими клінічними результатами використовувати їх для виробництва.
У зв'язку з вищевикладеним, зберігається необхідність у додаткових способах лікування й способах лікування тричі негативного раку молочної залози й ВІ рака молочної залози.
Сутність винаходу.
Способи, передбачені в цьому документі, є способами лікування тричі негативних форм рака молочної залози (наприклад, пухлин) і базально-подібних форм раку молочної залози (наприклад, пухлин), а також фармацевтичні композиції, які можуть бути використані в таких способах. Способи й композиції, що базуються, принаймні частково, на відкритті, що ЕервЗ інгібування може подавити зростання ТМ клітин раку молочної залози й ВІ клітин рака молочної залози. Зокрема, застосування антитіла проти ЕГОВЗ продемонструвало подавления зростання клітин ТМ рака молочної залози іп мімо.
Таким чином, передбачається використання ЕГЬВЗ інгібітора (наприклад, використання його для виготовлення лікарського засобу) для лікування ТМ або Ві рака молочної залози. В іншому аспекті, передбачається спосіб подавления зростання ТМ ракової пухлини молочної залози або
ВІ рака молочної залози, що включає контакт пухлини з ефективною кількістю ЕГОВЗ інгібітора.
В іншому аспекті, передбачається спосіб подавлення зростання ТМ ракової пухлини молочної
Зо залози або ВІ ракової пухлини молочної залози в пацієнта, що включає введення пацієнтові ефективної кількості ЕГОВЗ інгібітора. У ще одному аспекті, передбачається спосіб лікування пацієнта з ТМ раковою пухлиною молочної залози або Ві раковою пухлиною молочної залози, що включає введення пацієнтові ефективної кількості ЕГОВЗ інгібітора. У ще одному аспекті, передбачається спосіб лікування пухлин молочної залози або Ві ракової пухлини молочної залози в пацієнта, що включає: вибір пацієнта з пухлиною тричі негативного раку молочної залози або ВІ раку молочної залози, а також введення пацієнтові ефективної кількості інгібітору
ЕтВЗ.
У зразковому варіанті втілення, інгібітор ЕТЬВЗ є антитілом проти ЕТЬВ3. Типовим антитілом проти ЕГОВЗ є ММ-121 (АБ 2 6), що складається з Мн і Мі послідовностей, як показано в 5ЕО І
МО: 1 і2 відповідно. Інше типове антитіло проти ЕТОВЗ є антитілом, що включає, опціонально, у напрямку від амінотермінального до карбоксітермінального, Мн СОВІ, 2 і З послідовності, як показано в 5ЕО І МО: 3-5 відповідно, і, можливо, у напрямку від амінотермінального до карбоксітермінального, Мі СОН, 2 і З послідовності, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 6-8 відповідно. В інших варіантах втілення, антитіло проти ЕГОВЗ є АБ 2 З (включаючи Мн і Мі послідовності, як показано в 5ЕО ІО МО: 9 і 10 відповідно), АБ 2 14 (включає Мн і Мі послідовності, як показано в
ЗЕО ІО МО: 17 і 18 відповідно), АБ 2 17 (включає Мн і Мі послідовності, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 25 і 26 відповідно) або АБ 2 19 (включає Мн і Мі послідовності, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 33 і 34 відповідно). В інших варіантах втілення антитіло проти ЕпВЗ вибирають із групи, що складається з тА 18403, тАб 201012, АМО-888 і гуманізованого тАб 888. В іншому варіанті втілення, введення антитіл проти ЕпВЗ інгібує зростання та інвазії, або метастазування пухлини.
Способи, представлені тут, можуть бути використані в лікуванні ТМ рака молочної залози різних гістопатологічних фенотипів. Наприклад, в одному варіанті втілення, тричі негативна ракова пухлина молочної залози гістологічно характеризується як базально-подібний фенотип.
В іншому варіанті втілення, ракова ТМ пухлина молочної залози гістологічно характеризується як фенотип, що не є ВІ.
У кожному із зазначених способів і композицій, інгібітор ЕгВЗ може містити в складі фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті, способи лікування, передбачені тут, додатково включають введення бо пацієнтові принаймні одного додаткового протиракового агента, що не є ЕТЬВЗ інгібітором. В одному з варіантів втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент містить, щонайменше один хіміотерапевтичний препарат, такий як препарат(и), обраний із групи, що складається з хіміотерапевтичних препаратів на основі платини, таксанів, інгібіторів тирозинкіназьї і їхньої комбінації. У цей час відзначено, що в підгрупі ТМ рака молочної залози, що тестується як НЕН2- 7, лікування агентами проти НЕН2, такими як трастузумаб, пертузумаб або лапатиніб може дати переваги при використанні в комбінації з антитілами проти ЕТЬВ3.
Таким чином, в іншому аспекті способи лікування, передбачені тут, додатково включають введення пацієнтові ефективної кількості щонайменше одного додаткового протиракового агента, що є агентом проти НЕНРЗ. Такі агенти проти НЕН2 добре відомі й можуть включати одне або більше антитіло проти ЕВ, такі як Сб6.5 (і численні його похідні), описане у патенті США 5977322, трастузумаб, як описано в патенті США 6054297, і пертузумаб, як описано в патенті
США 6949245; також як малі молекули агенти проти НЕНЗ, такі як лапатиніб (який також інгібує
ЕСЕВ тирозинкіназу) і АС879.
В іншому варіанті втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент включає
ЕСЕВ інгібітор, такий як антитіло проти ЕСЕВ або малу молекулу інгібітор ЕСЕВ сигналізації.
Типове антитіло проти ЕСЕВ включає цетуксимаб. Інші приклади антитіл проти ЕСЕ включають матузумаб, панитумумаб, нимотузумаб і тАбБ 806. Типова невелика молекула інгібітор ЕСЕВ сигналізації включає гефитиніб. Інші приклади використання невеликих молекул інгібіторів ЕСЕВ сигналізації включають лапатиніб, канертиніб, ерлотиніб НОЇ, пелитиніб, РКІ- 166, РО158780 і АС 1478.
У ще одному варіанті втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент включає інгібітор, МЕСЕ. Типовий інгібітор МЕСІЕ включає антитіло проти МЕСЕ, таке як антитіло бевацизумаб.
В іншому варіанті втілення, введення антитіла проти ЕВЗ ії, щонайменше, одного додаткового протиракового агента інгібує зростання або інвазію, або метастазування пухлини.
В іншому аспекті, способи лікування ТМ рака молочної залози або ВІ рака молочної залози в пацієнта включають введення зазначеному пацієнтові комбінації із ММ-121 і паклитаксела. В одному варіанті втілення комбінація має терапевтичну синергію при лікуванні ТМ або ВІ форм раку молочної залози. У деяких прикладах, комбінація впливає на загибель клітин по одно і становить, щонайменше 2,8, щонайменше 2,9 або щонайменше 3,0. В інших аспектах, комбінація забезпечує покращення інгібування зростання пухлини, що, щонайменше, адитивно в порівнянні з покращенням, отриманим від кожного індивідуального агента комбінації.
В іншому варіанті втілення, пропонується композиція, що містить комбінацію ММ-121 і паклитаксела, у якій поєднання має терапевтичний синергізм при лікуванні ТМ або ВІ рака молочної залози. У деяких прикладах, комбінація впливає на загибель клітин по одно і становить, щонайменше 2,8, щонайменше 2,9 або щонайменше 3,0.
Набори, що містять поєднання фармацевтичних композицій, також передбачаються.
Короткий опис фігур.
Фігура 1 представляє графік, що показує відносний об'єм пухлини (95) ксенотрансплантата
МАХЕ449 (вісь М - нормована на первинний об'єм пухлини), побудований проти часу в днях після рандомізації (вісь Х) в ММА! голої миші, обробленої ММ-121 або середовищем для розчинення лікарського засобу в якості контролю. Т(І-200 Об.
Фігура 2 представляє графік, що показує процентну зміну об'єму пухлини ксенотрансплантата МОА-МВ-231 (вісь М - нормована на первинний об'єм пухлини), побудований проти часу в днях після ін'єкції МОА-МВ-231 клітин (вісь Х) в ВаЇБ/с голу мишу, оброблену ММ-121 або середовищем для розчинення лікарського засобу в якості контролю.
Криві з відкритими площами під крапками часу або кружки показують мишей, оброблених ММ- 121. Криві із заповненими площами під крапками часу або кола вказують на середовище для розчинення лікарського засобу в якості контролю. На вставці: "тр" означає, що МОА-МВ-231 клітини вводили в жирову тканину, а "5с" показує, що МОА-МВ-231 клітини вводили підшкірно в бік.
Фігура З представляє графік, що показує об'єм пухлини МОА-МВ-231 у мм? (вісь У), побудований проти часу в днях (вісь Х), починаючи з 28 днів після ін'єкції МОА-МВ-231 клітин у жирові подушечки ВаІр/с голих мишей. Лікування здійснювалося ММ-121 (150 мкг/миша), паклитакселом (5 мг/кг), комбінацією ММ-121 (150 мкг/миша) і паклитаксела (5 мг/кг), або середовищем для розчинення лікарського засобу в якості контролю. Використане позначення у фігурах, "тркК" - мг/кг.
Фігура 4 представляє графіки, що показують об'єм пухлини МОА-МВ-231 у мм? (вісь У), побудований проти часу в днях (вісь Х), починаючи з 28 днів після ін'єкції МОА-МВ-231 клітин у бо жирові подушечки Ваїр/с голих мишей. Фігура 4А показує лікування ММ-121, цетуксимабом або паклитакселом; ММ-121 і цетуксимабом; і потрійною комбінацією ММ-121, цетуксимаба й паклитаксела. Фігура 48 показує лікування ММ-121, ерлотинібом, ММ-121 і ерлотинібом, або потрійною комбінацією ММ-121, ерлотиніба й паклитаксела.
Докладний опис.
Способи, передбачені в цьому документі, є способами лікування тричі негативного й базально-подібного видів раку молочної залози, також фармацевтичними композиціями, які можуть бути використані в практиці таких способів. Як зазначено далі в прикладах, у цей час показано, що інгібітор ЕТЬВЗ, зокрема, антитіла проти ЕТВ3, здатний пригнічувати зростання клітин ТМ рака молочної залози в природних умовах. Відповідно, способи для пригнічування зростання ТМ рака молочної залози й Ві рака молочної залози, а також способи лікування рака молочної залози таких хворих за допомогою інгібітору ЕТЬВЗ передбачені в цьому документі.
Визначення:
Використовуваний тут термін "тричі негативний" або "ТМ" відноситься до пухлин (наприклад, карцином), як правило, пухлин молочної залози, у яких пухлинні клітини скоринг негативні (тобто, використовуючи традиційні способи гістопатології) для рецептора естрогена (ЕБ) і рецептора прогестерона (РЕА), обоє з яких є ядерними рецепторами (тобто, вони знаходяться переважно в ядрах клітин), і пухлинні клітини не ампліфікуються для рецептора епідермального фактору росту типу 2 (НЕВ2 або ЕгЬВг), рецептор звичайно знаходиться на клітинній поверхні.
Пухлинні клітини вважаються негативними відносно експресії ЕВ і РА, якщо менш 5 95 ядер клітин пухлини забарвлюється по ознаці ЕФ і РА експресії з використанням стандартних імуногістохімічних способів. Пухлинні клітини вважаються досить ампліфікуючимися для НЕН2г ("НЕН2У"), якщо при випробуванні з НегсерТеві "М Кі (код К5204, Бако Мопи Атетгіса, Іс,
Сагріпієтіа, СА), напівкількісний імуногістохімічний аналіз за допомогою поліклональних первинних антитіл проти НЕНІ, дає оцінку результату тесту на З, або тест на НЕВ2 позитивний за флуоресценцією при іп-5Пи гібридизації (РІЗН). Як використовується тут, пухлинні клітини вважаються негативними по гіперекспресії НЕН2, якщо при оцінці результатів тесту вони дають
О або 1, або 2-,, або якщо вони НЕВа РІ5Н негативні.
Крім того, термін "тричі негативний вид(и) рака молочної залози" або "ТМ вид(и) рака молочної залози" містить у собі рак різних гістопатологічних фенотипів. Наприклад, деякі ТМ
Зо види раку молочної залози класифікуються як " базально-подібні" ("ВІ У), у яких неопластичні клітини експресують гени, які звичайно знаходяться у нормальних базальних/міоепітеліальних клітинах молочної залози, такі як високомолекулярні базальні цитокератіни (СК, СК5/6, СК14,
СК17), виментін, р-кадгерін, «В кристалін, фасцін і кавеоліни 1 і 2. Деякі інші види ТМ рака молочної залози, однак, мають гістопатологічний фенотип що відрізняється, прикладами яких є високого ступеня інвазивності рак проток неспеціального типу, метапластичні карциноми, медулярні карциноми й форми раку слинних залоз як пухлини молочної залози.
Терміни "ЕЄбВ3", "НЕНЗ", "ЕТВЗ рецептор" і "НЕНЗ рецептор" тут використовуються як синоніми й відносяться до людського ЕГОВЗ білку, як описано в патенті США Мо 5480968.
Використовуваний тут термін "ЕТЬВЗ інгібітор" призначений для визначення терапевтичних агентів, які перешкоджають, понижаючи модулюють, пригнічують або понижаючи регулюють активність Е"бВ3. Термін призначений для включення хімічних сполук, таких як невеликі молекули інгібіторів і біологічних агентів, таких як антитіла, інтерферуючи РНК (5НПАМА, зівмМА), розчинні рецептори тощо. Зразковий ЕГЬВЗ інгібітор є антитілом проти ЕГЬВ3З. "Антитіло", використовуване тут, являє собою білок, що складається з одного або декількох поліпептидів, що включає обов'язкову область, істотно закодовану генами імуноглобуліну або фрагментами генів імуноглобулінів, у яких білок імуноспецифічно зв'язується з антигеном.
Визнані гени імуноглобуліну включають каппа, лямбда, альфа, гама, дельта, епсилон і мю постійні області генів, а також безліч генів імуноглобуліну вариабельної області. Легкі ланцюги підрозділяються на каппа або лямбда. Важкі ланцюги класифікуються як гама, мю, альфа, дельта або епсилон, які, у свою чергу визначають імуноглобуліни класів Їдс, ЯМ, ІдА, ІдО і дЕ відповідно. Типова структурна одиниця імуноглобуліну містить у собі тетрамер, що складається із двох ідентичних пар поліпептидних ланцюгів, кожна пара має один "легкий" (близько 25 кДа) і один "важкий" ланцюг (50-70 кДа). "Мі" ії "Мн" позначає ці легкі й важкі ланцюги відповідно.
Антитіла включають інтактні імуноглобуліни, а також їхні антиген-зв'язуючі фрагменти, які можуть бути зроблені при обробці різними пептидазами або синтезовані де помо хімічно або при використанні технології експресії рекомбінантної ДНК. Такі фрагменти включають, наприклад,
Кар)2 димери й Раб мономери. Використовувані антитіла включають одноланцюгові антитіла (антитіла, які існують в одному поліпептидному ланцюзі), наприклад, одноланцюгові Ем антитіла (5сЕм), у яких Мн і Мі ланцюги з'єднуються між собою (безпосередньо або через пептидний 60 лінкер), щоб сформувати безперервний поліпептид.
Терміни "імуноспецифічно" або "імуноспецифічні" відносяться до антитіл, які зв'язуються через домени, істотно закодовані генами імуноглобуліну або фрагментами генів імуноглобуліну, одного або більше епітопів білка, що представляє інтерес, але не істотно розпізнають і зв'язуються з іншими молекулами в зразку, що містить змішану популяцію антигенних молекул.
Як правило, антитіла зв'язуються імуноспецифічно з спорідненим антигеном з ІС зі значенням не більше 50 нМ, вимірюваним аналізом поверхневого плазмонного резонансу або аналізом зв'язування клітини. Використання таких тестів добре відомо в даній області й описано в
Прикладі 3, нижче. "Антитіло проти ЕГбВ3" є антитілом, що імуноспецифічно зв'язується з екгодоменом ЕгбВЗ і "антитіло проти ЕбВ2" є антитілом, що імуноспецифічно зв'язується з ектодоменом ЕгрВ2.
Антитіло може бути ізольованим антитілом. Таке зв'язування з ЕТЬВЗ або ЕгВ2 демонструє Кі зі значенням не більше 50 нМ, вимірюваним аналізом поверхневого плазмонного резонансу або аналізом зв'язування клітини. Антитіло проти ЕпВЗ3 може бути ізольованим антитілом.
Екземпляри антитіл проти ЕгВЗ інгібують ЕсСЕ-подібні ліганди, які є медіаторами фосфорилювання ЕтВ3. ЕСЕ-подібні ліганди включають ЕСЕ, ТОЕГа, бетацелюлін, гепарин- зв'язуючий епідермальний фактор росту, бірегулін, епіген, епірегулін і амфирегулін, які звичайно зв'язуються з ЕГБВІ і викликають гетеродимеризацію ЕГОВІ з Е"ОВ3.
Використовуваний тут термін "інгібітор ЕСЕВ" призначений для позначення терапевтичних агентів, які перешкоджають, понижаюче модулюють, пригнічують або понижаюче регулюють активність ЕСЕ сигналізації. Термін призначений для позначення хімічних сполук, таких як малі молекули інгібіторів (наприклад, малі молекули інгібіторів тирозинкінази) і біологічних агентів, таких як антитіла, інтерферуючі РНК (5ПАМА, 5івМА), розчинні рецептори тощо.
Використовуваний тут термін "інгібітор МЕСЕ" призначений для позначення терапевтичних агентів, які перешкоджають, понижаюче модулюють, пригнічують або понижаюче регулюють активність МЕС сигналізації. Термін призначений для позначення хімічних сполук, таких як малі молекули інгібіторів (наприклад, малі молекули інгібіторів тирозинкінази) і біологічних агентів, таких як антитіла, інтерферуючі РНК (5ПАМА, 5івМА), розчинні рецептори тощо.
Терміни "пригнічувати", "пригнічення", "гальмувати" і "гальмування", тут використовуються як синоніми, що відбивають будь-яке статистично значиме зниження біологічної активності
Зо (наприклад, зростання пухлинних клітин), у тому числі повне блокування активності. Наприклад, "гальмування" може відноситися до зниження приблизно на 10 95, 20 Фо, ЗО Фо, 40 У, 50 Фо, 60 95, 70 9, 80 9, 90 95, або 100 95 біологічної активності.
Термін "пацієнт" містить у собі людину або іншу тварину ссавця, що одержує профілактичне або терапевтичне лікування.
Терміни "лікувати", "піддати лікуванню" і "лікування", використовувані тут, відносяться до терапевтичних або профілактичних заходів, таких, як описано тут.
Способи "лікування" використовують для позначення призначення пацієнтові ЕТЬВЗ інгібітора, як зазначено в цьому документі, наприклад, пацієнтові з ТМ або ВІ формами ракової пухлини молочної залози, з метою запобігання, лікування, затримки, зменшення тяжкості або поліпшення одного або більше симптомів захворювання або розладу або повторюваних захворювань або розладів, або для того, щоб подовжити виживаність пацієнта більше очікуваного під час відсутності такого лікування.
Термін "ефективна кількість", використовуваний тут, відноситься до такої кількості агента, такого як ЕТЬВЗ інгібітор, наприклад антитіло проти ЕГтОВЗ, достатньої, щоб одержати ефект лікування, прогноз або діагноз ТМ або Ві рака молочної залози при введенні пацієнтові.
Терапевтично ефективна кількість буде варіюватися залежно від пацієнта й стану хвороби, що підлягає лікуванню, ваги й віку хворого, тяжкості захворювання, стану, способу введення й т.п., які можуть бути легко визначені одним з фахівців у цій області. Дози для введення можуть варіюватися від, наприклад, близько 1 нг до приблизно 10000 мг, близько 5 нг до приблизно
БО 9500 мг, близько 10 нг до приблизно 9000 мг, близько 20 нг до приблизно 8500 мг, близько 30 нг до приблизно 7500 мг, близько 40 нг до приблизно 7000 мг, близько 50 нг до приблизно 6500 мг, близько 100 нг до приблизно 6000 мг, близько 200 нг до приблизно 5500 мг, близько 300 нг до приблизно 5000 мг, близько 400 нг до приблизно 4500 мг, близько 500 нг до приблизно 4000 мг, близько 1 мкг до приблизно 3500 мг, близько 5 мкг до приблизно 3000 мг, близько 10 мкг до приблизно 2600 мг, близько 20 мкг до приблизно 2575 мг, близько 30 мкг до приблизно 2550 мг, близько 40 мкг до приблизно 2500 мг, близько 50 мкг до приблизно 2475 мг, близько 100 мкг до приблизно 2450 мг, близько 200 мкг до приблизно 2425 мг, близько 300 мкг до приблизно 2000, близько 400 мкг до приблизної 175 мг, близько 500 мкг до 1150 мг, близько 0,5 мг до приблизно 1125 мг, близько 1 мг до приблизно 1100 мг, близько 1,25 мг до приблизно 1075 мг, близько 1,5 60 мг до приблизно 1050 мг, близько 2,0 мг до приблизно 1025 мг, близько 2,5 мг до приблизно
1000 мг, близько 3,0 мг до приблизно 975 мг, близько 3,5 мг до приблизно 950 мг, близько 4,0 мг до приблизно 925 мг, близько 4,5 мг до приблизно 900 мг, близько 5 мг до приблизно 875 мг, близько 10 мг до приблизно 850 мг, близько 20 мг до приблизно 825 мг, близько 30 мг до приблизно 800 мг, близько 40 мг до приблизно 775 мг, близько 50 мг до приблизно 750 мг, близько 100 мг до приблизно 725 мг, близько 200 мг до приблизно 700 мг, близько 300 мг до приблизно 675 мг, близько 400 мг до приблизно 650 мг, близько 500 мг або близько 525 мг до приблизно 625 мг, антитіла або антиген-зв'язуючей його частини, як це передбачено в цьому документі. Дозування може бути, наприклад, щотижня, кожні 2 тижні, раз у три тижні, кожні 4 тижні, кожні 5 тижнів або кожні 6 тижнів. Схема дозування може бути скоректована, щоб забезпечити оптимальний терапевтичний ефект. Ефективна кількість також є така, у якій будь-які токсичні або шкідливі наслідки (побічні ефекти) агента зведені до мінімуму й/або переважують позитивні ефекти. Для ММ-121, введення може бути внутрішньовенним точно або приблизно б мг/кг або 12 мг/кг у тиждень, або 12 мг/кг або 24 мг/кг два рази на тиждень.
Додаткові режими дозування описані нижче.
Терміни "протираковий агент" і "антинеопластичний агент" відносяться до препаратів для лікування злоякісних пухлин, таких як ракові новоутворення. Лікарська терапія може бути використана окремо або в комбінації з іншими способами лікування, такими як хірургія або променева терапія.
Різні аспекти й варіанти втілення описані більш докладно в наступних підрозділах. 1. ЕТВЗ інгібітори
Як описано надалі тут докладно, способи й композиції, передбачені тут, пов'язані з використанням одного або декількох ЕГЬВЗ інгібіторів.
В одному з варіантів втілення, інгібітор БЕВЗ є антитілом ЕгбВ3, наприклад, моноклональним антитілом. Типовим моноклональним антитілом проти ЕТВЗ3 є ММ-121, описане далі в УМО 2008/100624 і патенті США Мо 7846440, і що має Мн і Мі послідовності, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 1 ї 2 відповідно. Крім того, моноклональне антитіло проти ЕТоВЗ є антитілом, що конкурує із ММ-121 за зв'язування з ЕОВ3. В іншому варіанті втілення, антитіло проти ЕГОВ3З є антитілом, що включає МА і МІ СОВ послідовності ММ-121, які показані в 5ЕО І
МО: 3-5 (Мн СОВІ, 2, 3) і 6-8 (Мі СОН, 2, 3) відповідно. Інші приклади антитіл проти ЕГОВЗ включають АБ 2 3, АБ Ж 14, АБ я 17 і АБ Я19, також описані далі в М/О 2008/100624 і що мають
Мн і Мі послідовності, як показано в ЗЕОІЮ МО: 9 і 10,17 і 18, 251 26, і 33 ї 34, відповідно. В іншому варіанті втілення, антитіло проти ЕтВЗ3 є антитілом, що включає Мн і М. Сов послідовності АБ Ж З (показані в 5ЕО 10 МО: 11-13 ї 14-18, відповідно) або антитілом, що включає Мн і М. СО послідовності АБ й 14 (показані в 5ЕО ІО МО: 19-21 і 22-24, відповідно) або антитілом, що включає Мн і Мі СОВ послідовності АБ 2 17 (показані в 5ЕО 10 МО: 27-29 і 30-32, відповідно) або антитілом, що включає Мн і Мі. СОВА послідовності АБ 2 19 (показані в 5ЕО І
МО: 35-37 і 38-40, відповідно).
Альтернативно, антитіло проти ЕТВЗ є моноклональним антитілом або його антиген- зв'язуючую частиною, що зв'язує епітоп людського ЕерВ3З, що включає залишки 92-104 з БЕО І
МО: 41 і характеризується гальмуванням проліферації ракової клітини, яка експресує ЕТВ3З.
Ракова клітина може бути клітиною МАЇМЕ-ЗМ, клітиною аг, або клітиною АСНМ і проліферація може бути скорочена мінімум на 10 95 у порівнянні з контролем. У додатковому варіанті втілення це ізольоване моноклональне антитіло або його антиген-зв'язуюча частина зв'язує епітоп, що включає залишки 92-104 і 129 з БЕО ІЮО МО: 41.
Інші приклади використовуваних антитіл проти ЕГОВЗ включають антитіла 18433 і 201012 (03 РНнагта Ас), обоє з яких описані в заявці на Патент США Мо 20040197332 Шігісн єї анй,ї моноклональні антитіла (у тому числі їх гуманізовані версії), такі як АМОа-888 (03 РНапта АС і
Атаєеп) і 888, як описано в патенті США Мо 5968511 АКіїа еї аї.
У ще одному варіанті втілення, антитіло проти ЕГОВЗ може містити суміш, або коктейль із двох або більше антитіл проти ЕГОВЗ, кожне з яких зв'язується з різним епітопом на ЕТЬВ3. В одному варіанті втілення суміш, або коктейль, складається із трьох антитіл проти Е"ЬВ3, кожне з яких зв'язується з різним епітопом на ЕїОВ3.
В іншому варіанті втілення, інгібітор ЕТОВЗ складається з молекули нуклеїнової кислоти, такої як молекула РНК, що перешкоджає експресії або активності ЕГОВ3. РНК антагоністи ЕГОВЗ були описані в даній області (див. наприклад, публікацію патентної заявки США Мо 20080318894). Крім того, інтерферуючі РНК, специфічні для ЕГВЗ, такі як ЗАВМА або зівмМА, спеціально інгібуючі експресію й/або активність ЕГЬВЗ, були описані в цій області.
У ще одному варіанті втілення, інгібітор ЕпВЗ містить у собі розчинну форму ЕгтВвЗ рецептора, що пригнічує сигналізацію через ЕТОВЗ шлях. Такі розчинні молекули ЕТВЗ були 60 описані в даній області (див. наприклад, Патент США Мо 7390632, публікацію патентної заявки
США Мо 20080274504 і публікацію патентної заявки США Мо 20080261270, кожний від Маїйіє єї а), і публікацію патентної заявки США Мо 20080057064 від 7 по).
ЇЇ. Способи.
В одному аспекті, передбачається використання інгібітору ЕТВЗ для виготовлення лікарського засобу для лікування ТМ рака молочної залози або ВІ рака молочної залози.
В іншому аспекті, передбачається спосіб пригнічення зростання клітин тричі негативного раку молочної залози, спосіб, що включає контактування клітини з ефективною кількістю ЕГОВЗ інгібітора.
В іншому аспекті, передбачається спосіб пригнічення зростання ТМ або ВІ. ракової пухлини молочної залози у пацієнта, що включає введення пацієнтові ефективної кількості ЕТЬВЗ інгібітора.
У ще одному аспекті, передбачається спосіб лікування пацієнта з ТМ або ВІ раковою пухлиною молочної залози, що включає введення пацієнтові ефективної кількості ЕТВЗ інгібітора.
У ще одному аспекті, передбачається спосіб лікування пухлин молочної залози у пацієнтів, що включає: вибір пацієнта з ТМ або ВІ. раковою пухлиною молочної залози; і введення пацієнтові ефективної кількості ЕТОВЗ інгібітора.
В іншому аспекті, пацієнт із ТМ або ВІ раковою пухлиною молочної залози є пацієнтом надалі обраним за допомогою способів вибору, описаних у міжнародній заявці
РСТ/0О52009/054051.
Ідентифікація клітин тричі негативного раку молочної залози, або пацієнта із тричі негативною раковою пухлиною молочної залози, може бути досягнута за допомогою стандартних способів, добре відомих у даній області. Наприклад, імуногістохімічне (ШО) фарбування звичайно використовується при аналізі біопсії й дозволяє виявити, локалізувати й відносно кількісно визначити ЕВ, РЕА і НЕНЗ2 у зрізах, фіксованих формаліном, парафінованих тканинах (наприклад, ракові тканини молочної залози рутинно обробляються для гістологічного дослідження). У контексті виявлення ТМ пухлин, фарбування менш чи на 595 пухлинних клітинних ядер уважається негативним для ЕЕ і РЕА. Первинне антитіло, використовуване для
Ко) ШС фарбування ЕН, є, наприклад, 105 (Спетісоп, Тетесша СА, Ж за каталогом ІНС20О55).
Первинне антитіло, використовуване для ШС фарбування РА, є, наприклад, РаНбЗб6 (Тнепто
Еівпег Зсієпійіс, Егетопі, СА, Ж за каталогом М5-1882-87) або РОВ 1294 (Ррако Мопі Атегіса,
Іпс, Сагріпієта, СА, код М3568). Для ШС аналізу ЕтВ2 використовується, наприклад,
Негсертеві "м Кії (Ррако Мопи Атегіса, Іпс, Сагріпієтіа, СА, код К5204), напівкількісний ШС спосіб з використанням поліклональних первинних антитіл проти НЕНЗ2 для визначення гіперекспресії
НЕН2 білка в тканинах при раку молочної залози, рутинно обробляється для гістологічного дослідження, що використовується відповідно до вказівок виробника. У контексті визначення ТМ пухлин, результат тесту від 0 до 1-- уважається Нег2 негативним.
В одному з варіантів втілення, тричі негативна ракова пухлина молочної залози гістологічно характеризується як пухлина базально-подібного фенотипу. В іншому варіанті втілення, тричі негативна ракова пухлина молочної залози гістологічно характеризується як пухлина з не базально-подібним фенотипом. Приклади ТМ рака молочної залози гістопатологічних фенотипів, включають, крім Ві, високого ступеня інвазії рак проток неспеціального типу, метапластичні карциноми, медулярні карциноми й пухлини молочної залози, подібні до раку слинних залоз.
В одному аспекті, ТМ або Ві рак молочної залози варто лікувати ЕтВЗ інгібітором коекспресії ЕТЬВІ (ЕСЕРН), ЕТЬВ3З і херегуліном (НАС). Експресію ЕСЕВ і НАС можна визначити по ПЦР у реальному часі або стандартних способах імуноаналіза, таких як ІФА або імуногістохімічне фарбування фіксованих формаліном, парафінованих тканин (наприклад, тканини молочної залози звичайно обробляються для гістологічного дослідження), використовуючи антитіло проти ЕСЕН, антитіло проти ЕТЬВЗ або антитіло проти На. Додаткові характеристики пухлин для лікування відповідно до розкриття викладені тут, чекаючи американської патентної публікації Мо 20110027291, що заявляє пріоритет РСТ заявки Мо
РСТ7О52009/054051.
В одному варіанті втілення ЕТЬВЗ інгібітор, що вводять пацієнтові, є антитілом проти ЕТЬВ3З.
Типове антитіло проти ЕГТОВЗ є ММ-121, що складається з Мн і Мі послідовностей, як показано в
ЗЕО ІО МО: 1 ї 2 відповідно, або антитілом, що включає Мн СОВІ, 2 і З послідовності, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 3-5 відповідно, і МІ СОРТ, 2 і З послідовності, як показано в 5ЕО І МО: 6-8 відповідно (тобто, Мн і МІСОВ з ММ-121). Додаткові необмежуючі зразки антитіл проти ЕГОВЗ бо і інших форм ЕГЬВЗ інгібіторів докладно описані в підрозділі І вище.
Інгібітор ЕТОВЗ можна вводити пацієнтові будь-яким шляхом, що підходить для ефективної доставки інгібітору пацієнтові. Наприклад, багато малих молекул інгібіторів підходять для прийому усередину. Антитіла й інші біологічні агенти звичайно вводять парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, підшкірно або внутрішньом'язово. Різні шляхи введення, дози й фармацевтичні препарати, придатні для використання в способах, передбачених у цьому документі, більш докладно описані нижче.
І. Фармацевтичні композиції.
В іншому аспекті, передбачаються фармацевтичні композиції, які можуть бути використані в способах, описаних тут, тобто фармацевтичні композиції для лікування ТМ або ВІ пухлин молочної залози.
В одному з варіантів втілення, фармацевтична композиція для лікування ТМ рака молочної залози включає ЕГЬВЗ інгібітор і фармацевтичний носій. Інгібітор ЕТЬВЗ може бути змішаний з фармацевтичним носієм у фармацевтичній композиції. Крім того, фармацевтична композиція може включати, наприклад, інструкції із застосування композиції для лікування пацієнтів з ТМ або ВІ пухлинами молочної залози.
В одному варіанті втілення ЕГОВЗ інгібітор у композиції є антитілом проти ЕГтОВ3З, наприклад,
МІМ-121 або антитілом, що включає Мн і М СОВА антитіла ММ-121, яке позиціонується як антитіло в тому же відносному порядку, як вони представлені в ММ-121, для того щоб забезпечити імуноспецифічне зв'язування з ЕГОВ3. Додаткові необмежуючі зразки антитіл проти
ЕТЬВЗ і інші форми інгібіторів ЕГОВЗ докладно описані в підрозділі І вище.
Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-які розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні й протигрибкові агенти, ізотонічні агенти й агенти, які затримують усмоктування, буфери, і інші наповнювачі, які є фізіологічно сумісними. Бажано, щоб носій був пристосований для парентерального, орального або місцевого введення. Залежно від способу введення, активна сполука, наприклад, мала молекула або біологічний агент, можуть бути покриті матеріалом для захисту сполуки від впливу кислот і інших природних умов, які можуть інактивувати сполуку.
Фармацевтично прийнятні носії включають стерильні водяні розчини або дисперсії й стерильні порошки для екстемпорального приготування стерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсій, а також звичайні допоміжні речовини для приготування таблеток, пігулок, капсул тощо. Використання таких середовищ і агентів для розробки фармацевтично активних субстанцій відомо в даній області. За винятком випадків, коли будь-які звичайні середовища або агенти несумісні з активною сполукою, використання їх у фармацевтичних композиціях передбачено в цьому документі. Додаткові активні сполуки можуть також бути включені в композиції.
Фармацевтично прийнятний носій може містити фармацевтично прийнятний антиоксидант.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїн гідрохлорид, натрію бісульфат, метабісульфіт натрію, сульфат натрію й т.п.; (2) жиророзчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутилгідроксіанізол (ВНА), бутилгідроксітолуол (ВНТ), лецитин, пропілгаллат, альфа-токоферол, тощо; і (3) метал хелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцотова кислота (ЕОТА), сорбітол, винна кислота, фосфорна кислота, тощо.
Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях, передбачених у цьому документі, включають воду, етанол, поліоли (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, тощо), а також прийнятні їх суміші, і ін'єкційні органічні складні ефіри, такі, як етилолеат. При необхідності, належна текучість може бути забезпечена, наприклад, при використанні покриттів, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсій і за допомогою поверхнево-активних речовин. У багатьох випадках, у композицію буде корисно включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, багатоатомні спирти, такі як манитол, сорбитол або хлорид натрію в складі. Пролонговану абсорбцію ін'єкційних композицій може спричинити включення в композицію агента, що затримує поглинання, наприклад, моностеаратних солей і желатину.
Ці композиції можуть також містити функціональні наповнювачі, такі як консерванти, змочувачі, емульгатори і диспергатори.
Терапевтичні композиції звичайно повинні бути стерильними, непірогенними й стабільними в умовах виробництва і зберігання. Склад може бути скомпонований у вигляді розчину, мікроемульсії липосом або інших упорядкованих структур, що підходять для високої концентрації препарату.
Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути отримані шляхом включення активної речовини в необхідній кількості у відповідний розчинник з одним або декількома з перерахованих вище компонентів, як це потрібно, з наступною стерилізацією, наприклад, шляхом мікрофільтрації. Як правило, дисперсії готовлять шляхом включення активної сполуки в стерильний носій, що містить основне дисперсійне середовище й інші необхідні інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій, способи підготовки включають вакуумне сушіння й сублімаційне сушіння (ліофілізацію), які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-які додаткові бажані інгредієнти, отримані раніше стерильною фільтрацією. Активний агент(и) може бути змішаний у стерильних умовах з додатковим фармацевтично прийнятним носієм(и), і з будь-якими консервантами, буферами, або пропілентами, які можуть знадобитися.
Попередження присутності мікроорганізмів може бути забезпечене як стерилізацією, вище, і за рахунок включення різних антибактеріальних і протигрибкових препаратів, наприклад, парабена, хлорбутанола, фенолу сорбинової кислоти, тощо. Також може бути доцільним включити в композиції ізотонічні агенти, такі як цукор, натрію хлорид, і подібні ім. Крім того, пролонгована абсорбція ін'єкційної лікарської форми може бути викликана включенням агентів, які затримують усмоктування, таких як моностеарат алюмінію і желатин.
Фармацевтичні композиції, що містять ЕГТОВЗ інгібітор можуть бути введені індивідуально або в складі комбінованої терапії. Наприклад, комбінована терапія може включати передбачену тут композицію, що включає інгібітор ЕтВЗ3, і, щонайменше, один або кілька додаткових терапевтичних агентів, таких, як один або декілько хіміотерапевтичних препаратів, відомих у даній області, які розглядаються більш докладно в підрозділі ЇМ нижче. Фармацевтичні композиції можуть бути введені в поєднанні із променевою терапією й/або хірургічним втручанням.
Схеми дозування передбачені так, щоб забезпечити оптимальну бажану відповідь (наприклад, терапевтичний ефект). Наприклад, один болюс може бути введений у декількох розділених дозах, може бути введений протягом довгого часу або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена, як це зазначено в конкретній терапевтичній ситуації.
Зразкові діапазони дозування для введення антитіл містять у собі: 10-1000 мг (антитіла)/кг (маса тіла пацієнта), 10-800 мг/кг, 10-600 мг/кг, 10-400 мг/кг, 10-200 мг/кг, 30-1000 мг/кг, 30-800 мг/кг, 30-600 мг/кг, 30-400 мг/кг, 30-200 мг/кг, 50-1000 мг/кг, 50-800 мг/кг, 50-600 мг/кг, 50-400 мг/кг, 50-200 мг/кг, 100-1000 мг/кг, 100-900 мг/кг, 100-800 мг/кг, 100-700 мг/кг, 100-600 мг/кг, 100- 500 мг/кг, 100-400 мг/кг, 100-300 мг/кг ії 100-200 мг/кг. Зразковий графік дозування включає раз у три дні, раз у п'ять днів, раз у сім днів (наприклад, раз у тиждень), раз в 10 днів, раз в 14 днів (наприклад, раз у два тижні), один раз кожні 21 день (тобто, один раз у три тижні), раз у 28 днів (тобто, раз у чотири тижні) і раз в місяць.
Можливо корисно створити парентеральні композиції у формі одиничної дози для легкості введення й рівномірності дозування. Група лікарських форм, використовуваних тут, відноситься до фізично дискретних одиниць, підходить у якості стандартних доз для лікування пацієнтів; кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, у сполученні з будь-яким необхідним фармацевтичним носієм. Специфікації для одиничних дозованих форм продиктовані й прямо залежать від (а) унікальних характеристик активної сполуки й конкретного терапевтичного ефекту, що повинен бути досягнут, і (б) обмежень, які властиві науці застосування такої активної сполуки для лікування чутливих людей.
Фактичні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях, описані тут, можуть бути змінені так, щоб одержати кількість активного інгредієнта, що ефективна для досягнення бажаного терапевтичного ефекту для конкретного пацієнта, складу й способу введення, не будучи токсичним для пацієнта. "Парентерально", використовуваний тут, у контексті введення означає, що спосіб введення, крім ентерального й місцевого введення, як правило, у вигляді ін'єкцій, включає, крім іншого, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньсартеріальні, інтратекальні, внутрішньосуглобні, інтраорбітальні, внутрішньосерцеві, внутрішньошкірні, внутрішньочеревинні, транстрахеальні, підшкірні, субкутікулярні, внутрішньосуглобні, субкапсулярні, субарахноїідальні, спинні, епідуральні і інтрастернальні ін'єкції і інфузії.
Фрази "парентерального введення" і "вводять парентерально", використовувані тут, відносяться до режимів введення, крім ентерального (наприклад, через шлунково-кишковий тракт) і місцевого застосування, як правило, через ін'єкції або інфузії, і включають, крім іншого, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоартеріальні, интратекальні, внутрішньосуглобні, интраорбітальні, внутрішньосерцеві, внутрішньошкірні, внутрішньочеревинні, транстрахеальні, 60 підшкірні, субкутикулярні, внутрішньосуглобні, субкапсулярні, субарахноідальні, інтраспинальні,
епідуральні й інтрастернальні ін'єкції й інфузії. Внутрішньовенні ін'єкції й уливання часто (але не винятково) використовуються для введення антитіла.
Коли агенти, зазначені в цьому документі, вводяться як лікарські засоби, для людей або тварин, вони можуть бути надані самостійно або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,001 до 90 95 (наприклад, від 0,005 до 70 95, наприклад, від 0,01 до
ЗО 9о) активних інгредієнтів у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм.
ЇМ. Комбінована терапія.
У деяких варіантах втілення, способи й використання, передбачені в цьому документі для пригнічення зростання клітин ТМ рака молочної залози або для лікування пацієнтів з ТМ пухлиною молочної залози або Ві пухлиною молочної залози, можуть містити в собі введення
ЕТЬВЗ інгібітора й хоча б одного додаткового протиракового агента, що не є ЕБВ3З інгібітором.
В одному з варіантів втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент містить, щонайменше, один хіміотерапевтичний препарат. Необмежуючі приклади таких хіміотерапевтичних препаратів включають хіміотерапевтичні препарати на основі платини (наприклад, цисплатин, карбоплатин), таксани (наприклад, паклитаксел (Таксолб)), доцетаксел (ТаксотерФ), ЕпаоТАс-1 7 (форма паклитаксела, інкапсульованого в позитивно заряджений комплекс на основі ліпідів; Меадісбепе), Абгахапе» (форма паклитаксела, пов'язаного з альбуміном)), інгібітори тирозинкінази (наприклад, іматиніб/сієемесфб, сунитиніб/5цшепкв, дазатиніб/бргусеї), а також їх комбінації.
В іншому варіанті втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент включає ЕСЕВ інгібітор, такий як антитіло проти ЕСЕВ або малу молекулу інгібітор ЕСЕВ сигналізації. Типовим антитілом проти ЕСЕВ є цетуксимаб (ЕтбійихФ). Цетуксимаб комерційно доступний від ІтСіопе бБузієтв Іпсогрогаїєд. Інші приклади антитіл проти ЕСЕВ включають матузумаб (ЕМО72000), панитумумаб (МесіЇрбіх; Атдеп); нимотузумаб (ТНегасім' "м) їі тА 806.
Типовою малою молекулою інгібітором ЕСЕВ сигнального шляху є гефитиніб (ІгеззафФ), що є комерційно доступним від компанії Авзіга7епеса і Тема. Інші приклади малих молекул інгібіторів
ЕСЕВ сигнального шляху включають ерлотиніб НОСІЇ (051-774; Тарцева?, О5І РНапта); лапатиніб (ТукетоФ, СціахоЗтійНКІіЇїпе); канертиніб (канертиніб дигидрохлорид, Рії2ег); пелитиніб (Ріїгег); РКІ-166 (Момапів); РО158780 і ДО 1478 (4-(З-хлораниліно)-6, 7-диметоксіхіназолін).
Зо У ще одному варіанті втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент включає інгібітор МЕСЕ. Типовий інгібітор МЕСЕ включає антитіло проти МЕСЕ, таке як бевацизумаб (АмазіайпФ, Сепепівсн).
У ще одному варіанті втілення, щонайменше один додатковий протираковий агент містить у собі антитіло проти ЕпВ2. Підходящі антитіла проти ЕпВ2 включають трастузумаб і пертузумаб.
В одному аспекті, підвищення ефективності комбінації відповідно до винаходу може продемонструвати досягнення терапевтичного синергізма.
Термін "терапевтичний синергізм" використовується, коли комбінація двох продуктів при заданій дозі більш ефективна, ніж кожного із двох продуктів у тих же дозах. В одному із прикладів, терапевтичний синергізм можна оцінити шляхом порівняння сполучення кращих індивідуальних агентів за допомогою оцінок, отриманих від двунаправленого аналізу з повторними вимірами (наприклад, фактор часу) по параметру об'єма пухлини.
Термін "адитивно" відноситься до того случаю, коли комбінація двох або більше продуктів у даній дозі не менш ефективна, ніж сума ефективностей, отриманих від кожного із двох або більше продуктів, у той час як термін "суперадитивно" відноситься до того случаю, коли комбінація більш ефективна, ніж сума ефективностей, отриманих від кожного із двох або більше продуктів.
Ще однією мірою, за допомогою якої ефективність (у тому числі ефективність комбінації) може бути визначена кількісно є розрахунок Іодіо загибелі клітин, що визначається по наступній формулі:
І одіо загибелі клітин - Т-С (днів) / 3,32 Х Та, у якому Т-С являє собою затримку в зростанні клітин, середній час, у днях, для пухлин у розглянутій групі (Т) і пухлин у контрольній групі (С), коли вона досягла заданого значення (1г, або 10 мл, наприклад), і Ха являє собою час у днях, необхідних для подвоєння об'єму пухлини в контрольних тварин. При застосуванні цієї міри, продукт уважається активним, якщо Ібд:то загибелі клітин більше або дорівнює 0,7 і продукт уважається дуже активним, якщо Іодіо загибелі клітин більше, ніж 2,8.
За допомогою цієї міри, комбінація, використовувана у своїй максимально стерпній дозі, у якій кожний з компонентів присутній у дозі як правило, яка менше або равна максимальній стерпній дозі, обладає терапевтичним синергізмом, коли ІОдіо загибелі клітин більше, ніж 60 значення І0діо загибелі клітин із кращих складових, коли вони вводяться індивідуально. У зразковому випадку, Іодіо загибелі клітин комбінації перевищує значення одно загибелі клітин із кращих складових комбінації, щонайменше на один са загибелі клітин.
Приклади.
Приклад 1: Ефекти дії ММ-121 на ксенотрансплантат МАХЕ449 тричі негативного раку молочної залози людини.
Аналіз протипухлинної ефективності й переносимості ММ-121 при лікуванні пухлин мишей здійснюється за допомогою ксенотрансплантата МАХЕ449 тричі негативного раку молочної залози людини (ОМСОТЕБТ СтрН, Егпериго, Німеччина) в ММА! голі миші. МАХЕ449 є експлантатом пухлини людини (експлант гістологічно описаний, як тверда інвазивна протокова й погано обумовлена пухлина), створеним за допомогою підшкірних ін'єкцій у серійні місця голих мишей. МАХЕ449 клітини, використовувані в цих експериментах, були пасировани 22 рази.
ММВІ голі миши були отримані з Тасопіс господарства, Спапез Вімег І арогаюгієз ІпієгпайопаїЇ, або Напап Іарогаюгтєзх. Миші були розміщені в Теспіріазі індивідуально вентильовані полікарбонатні (Масгоіоп) клітки (ІМС), установлені в клімат-контрольованих кімнатах, і мали вільний доступ до їжі й підкисленої води.
Для дослідження протипухлинної ефективності в якості монотерапії, ММ-121 або середовище для розчинення як контроль (100 мкл) давалася миші-носію пухлини в дозі 600 мкг на мишу (ММ-121 у дозі 6 мг/мл розчину в РВ5) через ІР-ін'єкції кожні три дні. Контрольні миші одержували тільки середовище для розчинення РВ5. Ефективність визначалася шляхом порівняння зростання пухлини між мишею, обробленою антитілом, і мишею, обробленою середовищем для розчинення, і виражалася у вигляді відношення експерименту до контролю по середньому відносному об'єму пухлини (Т/С значення). Мінімальне Т/С значення нижче 50 95 є необхідною умовою для рейтингу лікування як ефективного. Контрольна й експериментальна групи, кожна містить 10 мишей, що несуть по одній пухлині в кожній. Щоб одержати 30 мишей з пухлинами аналогічних розмірів для рандомізації, 40 мишам пухлини імплантуються в однобічному порядку.
Миші були рандомізовані й лікування почалося тоді, коли достатня кількість окремих пухлин виросла до об'єму близько 200 мм3. Пухлини вимірялися (Д Х Ш) цифровим супортом виміру й об'єм пухлини розраховувався по формулі Рі/6 (Ш2хД). Перша доза вводилася або в день 0
Зо (день рандомізації) або на день пізніше.
Приблизно через 24 години після введення фінальної дози кров всіх мишей використовувалася для підготовки сироватки; крім того, пухлини збиралися з тих же мишей для контактної заморозки і ЕЕРЕ (1/2 кожної пухлини).
Відповідно до правил для експериментів на тварин, миші були сакрифіковані, якщо об'єм пухлини перевищував 1800 мм (одна пухлина на мишу). Миші мониторилися і дозувалися, поки пухлина не виросла до такого розміру, але не більше 60 днів. Після цього вони були сакрифіковані для відбору проб.
Наприкінці дослідження, близько 24 годин після введення остаточної дози, у всіх мишей брали сублінгвально кров для дослідження, щоб одержати максимальну кількість крові для приготування сироватки. Аліквоти сироватки поміщали в 2-і пробірки по 250 мкл у кожну.
Крім того, з пухлин всіх мишей вирізали без зволікання зразки для швидкого заморожування в рідкому азоті (1/2 пухлини, СОМАВІ5 мішки для зберігання зразків у комплекті) і для фіксації в 1095 буферному розчині формаліну для «24 годин, з наступним зневоднюванням і парафінуванням (ЕЕРЕ, 1/2 пухлини).
Вага тварин і діаметр пухлини (Д и Ш) вимірялися два рази на тиждень і об'єми пухлини розраховувалися по формулі Рі/б (Ша2хД). Будувалися криві зростання пухлини. Інгібування пухлини й абсолютна затримка зростання для 2 і 4 кратного подвоєння часу розраховувалися.
Результати експериментів, які проводилися в значній мірі, як це описано, представлені на
Фігурі 1. ММ-121 лікування інгібує або зупиняє зростання пухлини, а в деяких випадках зменшує розмір пухлини. ТО (інгібування зростання пухлини) у цих тричі негативних ксенотрансплантатах пухлини людини було розраховано приблизно на 200 95.
Приклад 2: Ефекти діїМмММ-121 на ксенотрансплантат МОА-МВ-231 тричі негативного раку молочної залози людини.
Ваір/с голим мишам вводили під загальним наркозом 107 клітин МОА-МВ-231 тричі негативного раку молочної залози людини (АТСС) або підшкірно в бік або в жирову тканину.
Миші із установленими пухлинами (наприклад, через 7-10 днів зростання пухлини після введення клітин), потім оброблялися ІР (інтраперитонеально) або РВ5 або ММ-121 кожні З дні в дозі 600 мкг ММ-121 на мишу, як описано в Прикладі 1. Об'єм пухлини вимірювали два рази на тиждень, як описано в Прикладі 1.
Результати експериментів, проведених у значній мірі, як це описано, представлені на Фігурі 2. Лікування ММ-121 практично повністю зупинило зростання тричі негативної ракової пухлини молочної залози людини в цих експериментах.
Приклад 3: Вимір спорідненості зв'язування (Ко):
Константи дисоціації антитіл проти ЕТОВ можуть бути виміряні за допомогою одного або обох із двох незалежних способів: аналізу поверхневого плазмонного резонансу й аналізу клітинного зв'язування. Аналіз поверхневого плазмонного резонансу.
Аналіз поверхневого плазмонного резонансу виконується, як описано У/аззаї єї аї. (2006)
Апа|уїйєса! Віоспет., 351:241-253. Одна з реалізацій використовує інструмент ВІАСОВЕ 3000 (СЕ
Неайнсаге) з використанням рекомбінантного білка ЕТЬВ як аналіта й антитіла проти ЕВ у якості ліганда. Значення Ко розраховується по формулі Ко - Ка/Ка.
Аналіз клітинного зв'язування.
Аналіз клітинного зв'язування здійснюється за допомогою МАЇ МЕ-ЗМ клітин (АТСС) для
ЕтЬВЗ зв'язування. Аналіз виконується по суті в такий спосіб.
Клітини відокремлювали з 2 мл трипсина-ЄЕДТА ї- 2 мл ВМРІ-5 мМ ЕДТА при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Повне ВРМІ (10 мл) додавали безпосередньо до трипсинізованих клітин, ресуспендували м'яко й осаджували в настільній центрифузі ВесКтап при 1100 обертах у хвилину протягом 5 хвилин. Клітини ресуспендували в ВО буфері, що офарблює (РВ5--2 95 ЕВ5--0,1 95 азиду натрію, Весіоп ОісКіпзоп) у концентрації 2 Х 105 клітин на мл і 50 мкл (1 Х 105 клітин) аліквоти висівали в 96-и ямковий титрпланшет. 150 мкл розчину 200 нМ антитіла проти ЕббВ в ВО буфері, що офарблює, готовили й послідовно розбавляли в 2 рази в 75 мкл ВО буфера, що офарблює. Концентрації розведеного антитіла коливалися від 200 нМ до 0,4 нМ. 50 мкл аліквот різного розведення білка потім додавали безпосередньо в 50 мкл суспензії клітин до кінцевої концентрації 100 нМ, 50 нМ, 25
НМ, 12нМ,б6нНМ, ЗНМ, 1,5нМ, 0,8 НМ, 0,4 НМ і 0,2 нМ антитіла.
Аліквоти клітин у 96-ямковому планшеті інкубували з білком розведення протягом 30 хвилин при кімнатній температурі на платформі шейкера й промивали З рази по 300 мкл ВО буфера, що офарблює. Потім клітини інкубували з 100 мкл вторинного антитіла (наприклад, 1:750 розведення Аіїеха 647-міченого козячого антитіла проти людського ДС.ь в ВО буфері, що
Зо офарблює) протягом 45 хвилин на платформі шейкера в холодній кімнаті. Нарешті, клітини промивали двічі, осаджували й ресуспендували в 250 мкл ВО буфера, що офарблює, ж 0,5 мкг/мл пропідія йодиду. Аналіз 10000 клітин робили в проточному цитометрі ЕАСЗСАГІВИВ з використанням НІ 4 каналу. МЕЇ значення й відповідні концентрації антитіла проти ЕГОВ нанесені на осі ординат і осі абсцис, відповідно. Ко молекули визначали за допомогою програмного забезпечення СтариРад РВІЗМ з використанням моделі односайтового зв'язування для нелінійної регресійної кривої.
Ко значення розраховували по формулі М - Втах " хХ/ка-хХ (Втах - флуоресценція при насиченні. Х - концентрація антитіла. У - ступінь зв'язування).
Приклад 4: Інгібування зростання пухлини іп мімо при комбінованій терапії із ММ-121 і паклитакселом.
Способи:
ВаЇрБ/с голим мишам (самки, віку 4-5 тижнів від лабораторії СНапев Вімег) імплантували ортотопікально 10 Ху 105 клітин у молочну площадку. Пухлини можуть досягти в середньому 100 мм3 у розмірі до рандомізації на 4 групи по 10 мишей, що містять мишей з аналогічним розподілом розмірів пухлини. Кожну групу мишей обробляли 1) ММ-121 (150 мкг/миша, інтраперитонеально, О3О) або 2) середовищем для розчинення в якості контролю (РВ5, інтраперитонеально) або 3) паклитакселом (5 мг/кг І С І абз) або 4) паклитакселом (5 мг/кг) і
МІМ-121 (150 мкг/миша). Лікування тривало протягом 4 тижнів. Пухлини вимірювали два рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували як р/б Х довжина Х ширина", де ширина є більш коротким виміром.
Результати:
Поєднання ММ-121 з паклитакселом було досліджено іп мімо на моделі ксенотрансплантата
МОА-МВ-231 тричі негативного раку молочної залози, використовуючи способи, описані вище, або з їхніми незначними змінами. Мишей лікували суб-оптимальними дозами ММ-121, паклитаксела, поєднанням ММ-121 і паклитаксела, або середовищем для розчинення в якості контролю (Фігура 3). У той час як ММ-121 і паклитаксел кожний по собі інгібують зростання пухлини іп мімо, миші, що одержували комбіновану терапію ММ-121 і паклитаксела, показали поліпшення інгібування зростання пухлини в порівнянні з тими, які одержували індивідуальне лікування. Поліпшення інгібування зростання пухлини показало терапевтичний синергізм і,
щонайменше, адитивність у порівнянні з поліпшенням, отриманим від комбінації кожного з індивідуальних агентів.
У Таблиці 1 наведені дані, використовувані для створення Фігури 3. Таблиця 2 показує середню зміну в 95 об'єму пухлини, використовуючи дані з тих же експериментів, як показано на
Фігурі 3, нормовану на первісний об'єм пухлини.
Таблиця 1: Дані, використовувані для створення Фігури З - означає об'єми пухлини у мм.
Приклад 5: Цілеспрямована комбінація ММ-121 і хіміотерапії іп мімо.
Таблиця 1.
ВаіБ/с голим мишам (самки, 4-5 тижнів від Спапевз Вімег лабораторії) імплантували ортотопікально 10 Х 105 клітин у молочну площадку. Пухлини можуть досягти в середньому 150 мм у розмірі до рандомізації в 9 групах з 8 мишей, що містять мишей з аналогічним розподілом розмірів пухлини. Кожну групу мишей обробляли дозою 1) ММ-121 (300 мкг/миша, інтраперитонеально, 030) або 2) середовища для розчинення в якості контролю (РВ5, інтраперитонеально) або 3) паклитаксела (10 мг/кг С І арв) або 4) ерлотиніба (50 мг/кг РО
БХООЮ) або 5) цетуксимаба (2 мг/кг ОЗ0О) або комбінованої терапії: 6) ерлотиніба (50 мг/кг) і ММ- 121 (300 мкг/миша), або 7) цетуксимаба (2 мг/кг) і ММ-121 (300 мкг/миша), або 8) ерлотиніба (50 мг/кг) і ММ-121 (300 мкг/миша) і паклитаксела (10 мг/кг), або 9) цетуксимаба (2 мг/кг) і ММ121 (300 мкг/миша) і паклитаксела (10 мг/кг). Лікування тривало протягом 4 тижнів. Пухлини вимірювали два рази на тиждень і об'єм пухлини розраховували як р/6 Х довжина Х ширинаг, де ширина - більш короткий вимір.
Результати: Для того щоб перевірити ефективність ММ-121 для пригнічення зростання пухлини при використанні в комбінації з іншими агентами, ці комбінації були перевірені іп мімо на моделі ксенотрансплантата МОА-МВ-231 тричі негативного раку молочної залози, використовуючи способи, описані вище або з незначними їхніми змінами. Мишей лікували ММ- 121 (вводиться в суб-оптимальних дозах у комбінації), цетуксимабом, паклитакселом, ММ-121 і цетуксимабом, і потрійною комбінацією ММ-121, цетуксимаба й паклитаксела. Як показано на
Фігурі 4А, комбінована терапія ММ-121 і цетуксимабом інгібує зростання пухлини більшою мірою, ніж кожним препаратом окремо й, по суті, зупинила зростання пухлини, поки,
Зо щонайменше, на 39 день. Зниження темпів зростання показало терапевтичний синергізм і, у деяких випадках, презентувало, щонайменше, адитивне зниження зростання в порівнянні зі зменшенням, отриманим з кожним 3 компонентів при індивідуальній терапії. Додавання паклитаксела не підсилило ефект ММ-121 і цетуксимаба. Мишей обробляли ММ-121, ерлотинібом, ММ-121 і ерлотинібом або потрійною комбінацією ММ-121, ерлотиніба й паклитаксела. Як показано на Фігурі 48, ММ-121 у сполученні з ерлотинібом не виявляє статистично значимого впливу на швидкість зростання пухлини в порівнянні з лікуванням кожним препаратом окремо. З іншого боку, при лікуванні потрійною комбінацією ММ-121, ерлотиніба й паклитаксела в результаті явно знизилася швидкість зростання пухлини й, по суті, зупинилося зростання пухлини, поки щонайменше, на 39 день. Зниження темпів зростання показало терапевтичний синергізм і, у деяких випадках, представляється, щонайменше, адитивним зниженням зростання в порівнянні зі зменшенням зростання, отриманим з будь-яким варіантом одинарної або подвійної терапії.
У Таблиці З наведені дані, використовувані для створення фігур 4А і 48.
Таблиця 4 показує середню зміну в 95 об'єму пухлини за даними з того ж експерименту, що показаний на фігурах 4А і 4В, нормовану на первісний об'єм пухлини.
Таблиця 2
Дані, пухлини в мм3. використовувані для створення Фігур 4А і 48 середні об'єми пухлину в мм
День 128 | 32 | 36 | 39 | 43 | 46 | 49 | 53
Аналоги.
Фахівцеві в даній області буде зрозуміло, або зможе в стані з'ясувати, не використовуючи більше рутинні експерименти, багато еквівалентів конкретних варіантів втілення, описаних тут.
Такі еквіваленти охоплюють наступні вимоги. Будь-які комбінації з варіантів втілення представлені в залежних претензіях, передбачених у рамках даного винаходу.
Включення по посиланню.
Кожний виданий патент, заявка на патент і публікація, згадані в цьому документі, таким чином, включені сюди посиланням у повному обсязі.
КОРОТКИЙ ОГЛЯД ПЕРЕЛІКУ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ,
ГММ-2і Ми амінокислотна послідовінеть ЗВО ЛО МОСС т і
ЕМО ЕС УОРООВІ КІ ЗСААЗСЕТЕЗИУУМАЖУВОАРОКОГЕМУКВІВВОС і Н
ЖТЕХАВВУКОКЕТІВНОМКМТІ УГОММВІВАБОТАУУХУСТЕОСКМАТЕрУМОЮ обтіутуву
І І
ММ-121 М вмінокиєлотна наолідовність С5БО ПО МО !
ГОБАГТОРАУВОЄРООБІТІВСТОТБРУВУМУУЖУООНРОКАРКІЛУВУВОКРВО
УЯЗМЕЕЗОУКЗОИМТАВІЛІЗОСОГЕОБАВУХССЗУАОЗВІЕМЕОСОТКУТУ,
ММ121 У СОВІ (3БОЛЬ МО)
НУУМА
ММА Ук СоВо (5501 МОЗ
ВІББЗОСЖТІХАрВУКО ! '
ММ-1І21 УА СО (8БО ЛО МО:
ССКМАТТОУ !
ММЗ м СоВІ5БО ТО МО: в) тОоте5рузучухе
ММА М СЕЗ (5БОЛО МО
БУБОВРЕ
І
ММ-131 м СоВЗ (5ЕОЛІКМОВ касами !
Ї днини поті
АВ З Ун амінокислотна послідовність (ХО ТО. МО:9)
ВУЛ ЕВОВОІМОРОСВІ КІ ЯСААВОТЕЧАУНМЕМ КОЗАК МУК УТУ РОЇ :
ГАТВУАОУУКОКРІВОМУКЮМ ТУ СОММЗ І ВАВІТАУУУСАВУУУхОМрУ КОЮ ситу я
ДЬ жа У; амінокислотна послідовність (ЗЕОЛО МО ФО
О5УТТОРРЯАЗСТРООВАТІСЗОВВЯМІ ОВУ ТУ КООВРОТАРКТЛЛУВММОВРЯУ
РОВІХОЗКУСТ5АЗЕАЇЗСТВВОВАБУНСОТУПОВІЗИРУВОСОСТКІ ТУ, дв ма Сов 5БО1О ЩО
АХММК г дЬЖІУУВсСОВОБО ПХМОІ2)
УГУРЗОСАТЕУАЮЗУКО двЖЗ ув СОКЗ(5БО І МО : сУУуУОаМрУ дви м СОВІ БО МО
ЗОБОЕМІЮВМУТУ дь из М Ср 55О У МО15)
ЕММОКРЯ
Ав СВ (ЗО ЗМО)
СТУВОВІЯОвУ па сш
ГАБТЯ У емінокислотна послідовність (БО ПО МСКІЛ. "ВУСІВ У ОРООБІ ВІ 5СААЗОЕТРЗАТОМОМУВОАРОКОСТЕК УВУІ5РІОС і НТКУАПБУКОКРТЗВОМУКМТ УГОМХВІ ЛАКОТАУ УТ САКЕ ІА ВАКЮГУ : востмутуях
АВлЛ14 У; вмінокислотва послідовність С5ЕО 10 МО: 153 !
ОУБІТОРРЕУЯУУРСОТАВІТСЯИВОЇ ОЗКЕУЧУУООВРООБРУСУМУКОКАКРЕВІВ
ЕВРЗО5М5ОМТАТІТІЗСТОАІВВАВУУСОАХЖЮВЕТУ УКаТОТКУТМІ,
АвЯлА МеСОВі(5ЕОТО ХОЛІ і АуоМо
АВК Я МВ СОВо (5ЕО 10 МО:20)
УІЗРАСИНТКУАреУКО
АВ УВО (БО ЛО. МО)
УТЕТОІД УПАЕРІ
АвА14Х.СоВи5вО ЮК)
ЗПрОСО5КЕУВ
І Авіа СОВ2(5501О МО)
УКОКЕКР5 дви лам, сВеЗ (БО о Моз
ОА У вини
АБя 17 Ми вмінокислетна послі ДОВНіЄТЬ. Ї5БОЇ 02 МО25) ЩІ
ЕМОП.ЕЗООСТУОРОСІЗІ ЛІ ЗСААЗОЕТЕО У ХОМОМУКОАРОКОМЕ УМ УТРО
ТУХАПЯУКОВЕТІВОМУКМТУСОММУ ВАВОТАМУУСАВЕКУУХОЕОУЖМООСТ
ТУТУ55
АВЕ17 У амінокислотна послідовність (426010 МО
ОМІОМТО5Р55ІЗАЗУСОВІТТТСОАВОРІЮОВІГУ У ООКРОКАРЕ Ж РАБМСВТО
УРРЕЕКОСТОВОТОЕТЕТЕВУГОРЕОТАТУРСООЗАМАРРТЕОРОТКУЮІК
І АБнІ17 У СОВІЗБО І МОЮ) жом
АВЯ 17 УнСОВО (ЗО 10 МО8)
УІ5РЗСОТУЖАПУУКО
АБЯ Ук СОЮ (5БО р хо
ІМУУУвІДУ
І
Авл17х; СР (5БО 1 МО:30
ІЗ
ОЛОВО ват уУЮЄВВ (БО Ю МОЗ
РАЯМІДТ
Авт УСрЮ ББОЛО МО) і
ОО5АМАРЕТ
Кс
ГАвля Ми амінокислокна послідовність (БО 3 МО:33)
ЕКОГБЕВЕСОСЬУОРСО5ІСВІ5СААЗСРТЕЗВ ОМ УУВОАРОКОЬКУ У У ВОЮ
РТУУМОВУКОИКЕТІВКОМЗКМТ КС ОММОГАБВТАУУСАССКОТРУХЕрЕЖООС
ТУтТУ5В
АЕН 19 У; амінокнолотна послідовність (КО 1 МО)
І! ОХЕСТОРАБУБСЗРООЄГТТ ІСТОТ ДІОД УМ УВУ КООНРОКАРКЕМІХОУБМЕРЕ
СУЗМВЕ
БОУКЗОМТАВІЛІЗОИЇ ОАБОБАПУЄСЯЗ УТОГ ЖУВОСОТКИ ТМ, дЕЯ19 МВ СОВІ ЗО МО:35)
КОМУ
ЛЬ Ю УНСО КО МОЗ) .лОоВЗ5аОРТУУУЮЯУКО држ19 УВС (88010 МО:37)
СКОТеУУКОВ
Ав м СОВ155О ПО МОВ
ТОТ5ОІСВУМУВ
Аж МС (5ЕО 10 МО:39)
ПУЯМВР5 ! дья19 У, Сов (5ЕО1О МОМ
БУТ КУ
ЕТАЗ (ЗО МО)
ЕУОМВОАУСРОТІ МОГ ЗУТОРАЕМОХУОТІУКІУКВСБУУМОМЕТУГ ТОНМАЮТЬЯ
КОМІ ЕУТОУМУІМАММЕРЗТІРІРМІВУУВОТОУУОСКРАІРУМІМУМТМУ5НА В.
ОГЛІТОЦТЕП ВаСУУТЕКМОКІСНМОТІТУЖУВОГУВОКОАБТУУКОМОВУСРРСНЕМ
СЕСТСЖИРОБЕОСОТЕТКТІСАРОСМОНСЕОРХРКОССНОВСАООСЗаРОЮТОСЕА
СЕНЕМОЗОАСУРЕСРОРЕУУМКІ ТЕОГЕЕХРНТКУОХОбУСУАВСРИМЕУ УПОТВС
МЕАСРРОКМЕУВКМСТЬКМСЕРСОСБСЕКАСЕОТОВОЗАКОТУРУВМТОСЕУМСТКИ,
ОМІОВТОГ МОЮРЖУНКІРАТ РЕК УТВТ УКВ МЮВУРРНМИМРБУВУМЕТ
ТІОСВ5ІЛИМЕСЕВІ МЕ МЕМУТСОКВВСКТВАОВГОВАМВОГ СУННЯ М УТК МВ / ОРТЕЕВІЛІКАИМКРЕКОСУАЕОКУСОРІСЗВО СС ОВОРСОСІ ЗСЕМУВВООУСУТ / НСМЕІ МОБРВЕБАНЕАВСЕСНРЕСОРМЕСТАТСМОЗОБТСАОСАНЕВ ВОРСУ
СРНОУТ.ОАКОРІУКУРОУОМЕСЕРСНЕМСТОССКОРЕКОВСТЬСОТІАЛТЛОКТЛМ
АТТАТАОСУУТРММІ СОТ УВОВАЮЧКВАМЕНУТЕВОВЗІВРІОРЗЕКАМКУТА
КІЕКЕТВІДКІК МІ ОХОУРаТУНКОМ МІЕЕСЕВІКІРУСТКУТОКУСВО5ЕОАУТОНМ
ІАЮ5ЕОВНАШУВІ ИССРОЗУ С ОГУТОЖІ РІО ОВУКОНЕСА РОМА
АКОМУУІЕЕНОМУНАМІААЕМУТТЕ5РЗОУОУАОЕОУАОМЕРРВОКОСІУЯБАКТ
РІЕ УМА ЕБІНЕОКУТНОВВУ КВУ ОУТАУВІ МТЕОАЕРУАСІВІАЕУРОМЕКОВВ
РАОРОІСТІВУУМУМУКСУМПЕМІВРТЕКВІ АХЕЕТЕМАВОРРАУТУККЕВОРОГА
РОРЕРНОХТККК ХНЕУ БІЛРВІОТИВ РАЕЕОМІ АТТТЕ О5АТ ВІ РУТ ХАРАОТО
ЗМ ЕРБУОУМРМКОСМІ ОВС ОБОАУЗОСВВАСРКРУКІ НРМРВССІ АЗЕЗУЕОНУТО
ЗЕАСІОБКУЄМСВУВВВ5ВУРЕРВО5АХНООВНОІ ДТРУТРІ «РРОГЕВВОУМОЖУМ.
РОТНІЖОТРЯЯВЕСТІЗ5У0155УСОТЕВЕОБОБЕТЕУММАВВАНЯРРНЕРЕРЯЗОВЕВ
ОУБУМУОЗРІЗАЗІО5ТОЗСЕ С НРУРІМЕТАСТТРОЕОУВУММВОВОСООРОСВУ
Г ААМОАСРАВЕОСУКЕМНАРОСРОНОАРНУНУАВІ КТ КВІЕАТОЗАЕОМЕВУЖМНЯ
ВІЖРКАМАОВТ
ПЕРЕЛІК ПОСЛІЛОВНОСТЯЙ
«1105 МЕЕКІМАСК БНАКМАСЕОСТІСАЬЕ, ІМС. «ї20» ВИКОРИСТАННЯ БЕВЗ ІНГІБІТОРІВ У ДІКУБВАННІ
ТРИВІ НЕГАТИВНОГО М БАЗАПЬНО-ПОДІБНОГО ВИДІВ вАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ «130» ММж- огаре «ічОз РОТУ О11Т,028129 «Важ» 80 ОЗ «їі50» 51/312,895 «5із 2010-03-11 «їібОж і «7» Патентна Версія 3.5 «піс» її «Ат 119 «війж відок «ві3» Нотпо варієма «Оп сла чаї бій цей ось сі Бех 01у б01у а1у бец таії бів орто пе ТУ ї 5 18 - бак їжи Ахо реп Бех Сув д1з Ата Зех біу Ве Тр ББе бех Нів тух жо 25 30 уаї Меб Аіз Ткроуаї Ак іп Ара бро піу Був Бьу Без бЗіц Теротаї а що 5 бек Бех Т1є бек бек бек С1у СОТу Ткр ТЕ Бей Ту Аза Авр о беї Уа о 55 о
Був 'сїу Аха пе ТБ Ії5 бек Ака АвроАва Бех Пув Дви ТВх бву Ту ев 70 75 8о їси сіп Мес Авпобет о бец ДкЯ Аїа сіб АвротТнт дів уаї тТух Тук о сСув 85 зо 35
Так Акч о сіу ви цу Ме Аїа ТИ Ії Ре АвротТух Тур біУу бів бту і85 185 їто
Тк пед Уаі ТВк Уві Бех Бак 115 «010 5 «41» 11 «Вїйз білою «йіз Бошо варіння «ап» бСіп Бех Аїа рем ТВк бій рго Аза беж Уаї бех СІТу дек Ро 0)1уУ іп 1 З їо 15
Бех 116 тиж ї16 детї Суб Тву сіу ТНт Бех беж дер чаї С01у Бак ТУЮ 20 я 30
Аньп таї Уаї Зес Тк оТук сій 832 Ні вто сіу Був дії РКО Пув Пец 0 Ех
Ії Тіє туї 0135 Ууаїі Бек бій Ак РКО бех біу уаї бЗех ввп Ага Бе бо
Бех сіу бек ув бек п1у Авп отв Аза Баг пей Те Ї1е бех Ф1у ем то 75 о бік тре біз дер сів діа дер оТух ТукоСув Сук бек Тух Аїд біу бех 5 З.
Зек їі Бре уа1 І1е вне біу біу біу Тбх Був уві Тв ув о рей 309 105 119 «910 «її» 5 «912» біпок: «213» Ново Барзенлев «ад» 3
Нів тТук Уа1і Меб дів не 5 «ВО» 4 «їз 17 «вій Білок «2ї3» Ното варів «ах
Чек Іїе' бек беж бас біб піу Ттр тих Без Тух Аза двробек Уді Був ї 5 19 ї5 щ1уУ «Мох 5 «815 10 «12» білок «2135 Ноше варів
«4ц00» 5
ЗЕу тем Ппув Месодівз тТнНЕ ї1е ЕБе Авротує 1 Б о «-250з й «811 14 «вій» білок «щі3з Ношпо взрієлв «400» є тп соту ТвВх Бех ех АвБр уді Зі бек тТух Ащви уаї Уві ех ї 5 То «107 «жі «ЕВ Білою «213» Ношто варієпв кій 7 бін Ужі бер іп ДІЯ рко бВег ї ї «81023 8 шків «12» білок каії» НОото барівлпа «40п0з В
Сув Зетг ТтТук Аза біу Бек Бех ї1іе Бе чаю Її ї 5 18 «20» З «211» 118 «т3їз балок «2132» Ношо зарієпв
«005 З вій Уаї сів без пед б1іх Бех з1іу пту БіУу пез узі 0хп о ро Бі сту 1 5 то 5
Бек пем Ах Без бах Сув діа Аїа Зехк б1іу ре Тру Ре Бех й1іа тує
ЗО 25 Зо
Ап оМек Ага Ттр Уаї дхса бід діа Бко біу Пув О1іу Ппей СбТ)» ТкроУуаїх ї5 4о 245 бек уаї 116 Тух Ро бех сіу біу діа Тбгодка Туг А1в Авр бек Маї 5О 55 о
Муз сіу Ака Рре ТІ Ії бер Аку Авр оАвп бек ув АБИ тах Ге) тує то 75 55 ев біп Ме Авпобех Сей Ага А1а біз Авр о ТБЕ Аза Уві Тук Тухк сСув в5 зо 5
Віа вагу біу Тух Тух Тук Тух Зіу Меї Авроуаї Ткр б1іу Сів біу тах і9 ї95 110 рен Уві Тих Уві бех бек її сеї» 10 «12 ТО «вій БО Є «84і3» Ното варієлпя «400 10 чаїв Бех раї рез тих сів бо Вко беж АтТа бек біу тТБЕ РКО СОІУ СІВ ї 5 МО 5 дхо чаї тах її бех Сув бек біУ Бех Авробех Двп І1е біу Ако Аяп 50 25 30
ТУ Щ1е Тух тТхр о тТук біп обі Впе рко біу ТП Аза Рко Був йец Цей 45 Б
Іїс Тук Ахо Ай Азп обій дя Рко Бех суу Маі Рро адвроАкУ 11 бек що 5 о сіу Бех Буя Бех біу Тих беж Аїа Бек еп Аїа 136 ех біу пев Ак 55 7й 75 во
Яет біти Авросів діа сі Тух Ні Сув йб1у Тах Ттр АвроАбр бек цец 5 ва з5 дек біу руб уві Вце ху біт біу тТбг Був ва Ту Маї цем 150 Т158а нак! «3102 11 «її» «2175: білок «-2ї3з ВОЧчО варієпе «ФО» ТІ вка тТук АБи Мех Ах
Х 5 «ай 1 «Вії 17 «-212и5 білок «2ї3» Бото варівтв
«ай» 15.
Чаї т1е Тух Бхо бах Щіу Біу Віа Тих джу ТУкК Аза Авробех Уві Був ії 5 10 5
Згу «105 ІЗ жевліж а к»ійв блок «213» Ноше варієпйв «вп» 1 сіу тут Тух тут тут біу Ммеб дар Маї ї 5 «рій 14 «-вкз 1 «иїйх ЄклОК. -913х Кото зарієпе «400» 14 зек піу бак оАвр бат Авпої1їе сіу Ахе ДвпоТук 11 Тук
Х 5 То «ке 15 «їі» 7 «аїйх білок «йі3З» Ношо варієйв «апйжі15 дха АвпоДви сій Акоа ро бек ї ту «10» 16 «їж 1
«діа білок «213» НОошОо варієда «400» 6 з1їу ТВк о Тер АБройвр Бех Пец бек біу Рко Уаї ї В ЩО «ВМО 7 «МЕ хе «2і2» білок «213» Нофо варів «Оз 17 ін чаї 015 респ цец 01) Бех бвіУу біу сіу без Ууаї шШіп Рко сь с1у ії в Кв) 5.
Бек Ге Аке во бех Сув о А1а діа бак о біу рРБе ТВх Ре бек Аза Тур
Чіу Меє Яіу Тхр Уаії Акз біз діа Бго Зіу був біу Пец 01 Тур о Уаї 49 45
Беж Тут Іїе бек рго бек б1іу сіу Нівя ТБ Був Тук Ді АвроБек Уві 5О Б5 5
Був сіу Ахо Зре Тих їіїє бек Аку ДвроАвп Бех Ппув Ав оТПжх Пепотук ща тв 83
Без бій Меб дар оЗвжх Без Аху Аза бо Ар Тих Аза маі Тух Ту сув 85 зо 55 та Був Маі цей біз тах оску цем о вей уаї дер о Аїа Ре Аврот1е Тер той ТОБ 115 зі сбіп обіу Лрх Меє Уді Тс Уа1ї бек Бек 115 129 «21їт 165 каїйз ПІідОох -213з Ношо варієпе «46005 ї8 сіп тує бій без Тпж Зіп Вт Рхо беє Маї Бек баї Тухк Рко біУу сів 1 З 10 15
ТВЕ Аза беж І18 ТБ Сує бек 5І1У АВр бів їв ву чех пув Ре Уаї що 25 о
Яес Ткр Тує ців біз ва ро сіу бій беж Ко Уві бем ві Меб тую
С 45 пу авБроПув йкзЗз Ах вхо беїт О1Ти ї1е РКО 613 Ак опе Бех сту Беж 5О З о двпобдек 01у дви отв А1з Тис цес Так 16 Бек бі Ти біп Аза Тіє то т по
Авр біз Аїа дер Тух Тух був Біб Аза Тер оАво бех бас Тит Тух Маї
Яя зо з5 вне біу Тх с1у Тс Був уаю Ті Уві Бей 160 вах «-21й0х 19 «вії 5
«212» білок «213» Нота варіштиа «ап ТЗ
Віа тух аіу Мед сту 1 а «210з 8 -в1її» ї7 «217» білак «ві3з БОМО Бацієйв «4005 20
Тук т11єе Зек Руб Зеж с1іу 01 нів Те опБує ТУх Аїя АвБробех Заї пцув їх 5 їй і5 ву «шій 21 «аТ1з 13 «12» білок «213» Ноко варієйв «00 хі
Ууаї йец 510 ТАК обіУ во Пт уаії Авр о Аза рве дир ЩІ 1 5 15 «210» 38 «ії» Х «Діаз БІіЛОК «813з Бото зарьоть «кайпОх же
Бек С1у йвр сі) цес сІіу Бех Пув рРБе Уаї Бех ї 5 10 сеа1й» 23 «З1ї5 В. «ака» БінОк «813» Бото варієлев «0 ва тук ув Авр Був Аха Ака Ро рег і 5 єв1їх а «2124» БіпоК «13» Ното нарієлв «ВО» иа сів оАіа Ткр о Аврв одек бе Тс тТук Уді ії 5 «20» 25 «211їз 118 «21ійж білок «8ї3з Нето варівлв -8005 5
О1о Уві біб пев Бем бій Яех 0іу Сіу б01у Без Уаї біп Вс» с01у 1уУ 1 Б їо 15 цех Пец Ах цепобех Сув Аїа ліз Бех с1у вне Так о5ре дек тЕБ оту з 30 спіу Меб сіу ТЖр чаї дгч бій Аза Рко діу Був біу Пец бів Тхр Уві
З5 УНН 45 бек тую отіє бах ржо дет оо1у б) тт ТІ Уві Тує Аазіа Ав Век Уві
БО 55 50
Зо
Був сту Аха Вре Тих Її Бех дк Авр лап бек Був Ав о їВУу їм Ттух
Б 7 75 І
Веб обіп Мес Авп ббуобец Аку Аїа сій дво ТТН дів уді тТув Тух Сув ва зо За діа Аке Шем Авп о Тут Тук оТук біу ей Авр оУаі Тер Ф1у бів б1у ТБЕ 190 105 маже тВх уві Тв Узі Бех Вех ї15 «Роз 96 «їз Фа «вій» Білок «213» Номо варієвв капов б
Зіп Авр Ті пів Меб ТВі обі» беж Рко Деу Бех без беу Дів бдех УдіІ 1 5 ЩО 15 1у АвроАке 118 Ту їів тах Сув біз Аза бет бій Аврої1в Ту Авр
ЗО 25 30 вех Пец ази ТЕр Тут ві білопцув ро. 0зіу цУ Дів ро ва еп оБей о ах ттіє Тух Авр діа Бак два без щіс ТВ осі уаї ро Рко дк вав обех во 55 «о сіу Звт бі1у Бех Сі Тії дер о Рпе Ток Ре Таж Ре Ака бек Бей сій
70 78 во реа бін Аво тіе Аза ТвБу Ту рНе Сув пул б1п бек о Аїа Ав Ав РКО 85 аб з5 вне ТЕ Бе біу Бхо С1у тТВх дув Уві Аврої1є Пув 00 195 «Вій» 7 «В1ї» 5 «212» Зілок «813» Нофо варіенпв «00» 27
ТЕр о Тух оіу Мес б1у ї 5 -210з 28 «дії» 17 «в12з білок «913» КоптОо чарієпе ка» В тує Іїе бек Руо беї бі са1У т1е ТВг Уві тус Аїй двробЗех Уаї Був і: Ж то 15 в1у «2ї0з 5 «Р1їУ:9 «вій» білок «213х Кото єарієпв кад» З їм ой о Тую тую Тук бі ев Аню Чаї
1 5 к«еїОх о
«ак лі
«віз» ВілОоЖ
«13» НОошО вартзанля
«005 30 сій Аза Бах біз йвр о ї11іє Біу Авробех Бей Авт ї Б то ха Я
«Вії
«212» білок
-313з Ношмо варієпв
«400» 3 дер оАтТя дек Авто ва Зі Тк
1 і:
«пох за '
«їх З
«218» Білою
«813» Мото варієвв
«Оз бій бій бек Лія Ави Аїа ро вне ТВЕ ї Б
«830» яа
«ії» 139
«під» Білок
«213» Комо варівпи
«4005 33 біц чаї бів без Бей біз Бех бБ1у 01; о01У Би ах був ро ху ЗКУ
1 5 10 ї5 важ це Аху Бей бек Сув Аза віз Бех бБ1іу Рре Тл Рре Бек Ак Тух п1у Має Тке Тер Уві вка біз Аз рРхо бі був Ку Тем сій тТкр о уді
З 45 45
Беж тТух 1 Сіу бех вет сіу С1У РКО ТБу Тут Тук Уаї АвробБех Уві
БО 55 во пу БУ Ака БНе ТП її Бек АкУу АБроАвпобех був АБО Тс йеви Туш 70 5 во це)оз ій МеЄ Ава бек еп Ак Аїа сій Ар тТБжх АтТа Уві тую Тут сСув 85 ча З5
Аїа сіУ су Ах 01у Так о ржо Тук Тух ВНе Аво вес тЕр о сіу Зіп СЕУ
Тло ва 110 тн Пен Уві Тв о уаї бек обею 115 «9105 34 «гії» ВІЙ «Ві2» Білок «різ» Нотео варівне са00з 34 біп Тух біц ем Тв бід Ро діа бек Уаії Зек бБіу Бежт вхо аку вів і 5 5 15
Бех Ії ТП Ііє Бех Сув ТВгр обіу Тих бе бех дю тіє б1у Ака Ткр зо
Аднпоїїе Ууаї Бех ТЕр тТухХ бій бій Нів РкЕб бі пує Атїа БЕ Був Ге о «45 мекв ті Тук Авр о Маї Бек Авп Аха вко Бех бі Уаії Бек Ав Аха ЕВе 5О Бі що
Беж бБУ Бе Був Бех СІіУу Ав ТЕХ дія бек це) Тк їтїе дек бі їй ва 7а 75 ва віп АтТа бін АвБр бі Азїа АвротТух тТУЄ був Беж бех Тут тк Бех о вех я 59 85
Шежх ТП ТкЕр чаї РКе у щу 1у ТВх Був рев тах ві Шей оо тОо5 110 «3105 35 «В1Тх 5 «Важ білок «2іїз Мото вапрьетв «400» з8 акФф ТтТух бі Меж тЕр х їх «7105 З6 «фі «їй» білок «ІЗ» Непо варіпе «Аж ЗЕ
Тук її З1у бек бек біу сіу Рхо Тахо Тук Тук Уаі АДвр Вех Уаї Буя ї 8 10 15
Фу «ВТО 37 «Ві» І. «їй білок «УЗ Ношо варіегв «400з 7 сіу вка зі ТВЕ ро Тух Тук ре двроБег ї 5 но о» 38 «71» 18 «?Тійв Впілзк «2138 Ното варів «005 ЗВ
ТЬх біу тк бек обех Авротїіє б1іу Ахо Ттр о депо Ііє Уві Бек
Ж 5 19 хг 38 «їз 7 «їз білок х2ії» НОШО варіЄєДЕ «00 55
Авр уаі Зеє Авп Ах ко Вех ї З «830 о
ЕВ 0 «212» бінок «зіз35 ото взріємйв
Зб
«Ой» 40 аж Бах Тух Та беж ек бек чих тТко Уаї1 і х І6 «910 41 «віз 393 «21» бБідож «В13з» Ноте зарієпв «а А
Чек біч Уві 01у деп Бех біп діа баї Сув рко п1у Тих Пец Ав б1у ї В о 15 цен бек уаї Твх 01у Авр йіа бій двлосіп Тух бій ТВх цей Туш о Пув шо Не 30
Без ТУукобім Акоа Сув СОТ Уві Ма) Ме б1у Ав ден о біц Тіе Уах Сем 35 за ж
Твт сіу нів Авй іа Авр іє дех рве Бен бій Тер 112 Ахя бі Уві
Зо 55 во тик аіу тих Уаі Бес чаї Аїаа МеєЄ Авп бі) Рне бех Тйжх Бей ржа Пен та 75 й
Ркго Авп Пей АкяЯ Уаї Узі дку О1іу тре 8ів Уві Ту АвробіУ Був ре
Зо 5
Аіїа тіє Рне уаї Меє Пей Авп Тух Ап ОтТвЕ Ал обЗек Бех ніз Ата Пед
Ммю 185 110
Ака ЗІ» їй дкч Бей Тву бій Бей тах Ра ще печз бек осіу сіу в
115 ї2О 125 тух ї1їе Бім пуб АБп Авроцув Бей Сув Нів Ме Авр ТЕ ї3е Авр ТІфД 139 135 45
Ах Авр Ії Уаї Ага Авр Аа Ар одів бі тіе уві Зах Був Авр Ави 145 150 155 159 ссіу да ек Сув Рто рхо був Ні біс Маї Сув пув СІіу Ака Су ТЕ ї855 а 175 сдтїу во піу Бех стій Авр був Сів ТВх пем Тахо був Так оті Сує А1а ї8о 95 ї80 вто шій Сув Ай біу нів Сув вва бту рко дв ВЕ Авп обіп дув сСув 95 о зов нів Авр о сіц Сув вів Ту біу Сув бек аїу реко біп Авю ТВ Ав» оСув з10 215 229
Бе Аза Суб Ак Ків Зпе Авп о Авробекє йпіу Аза Сув уві РКО Ак був 225 239 Зо пай
РБхо бій ржо І Маї Тух Ав Пув рей ТИЖ вре бЗіп Пей біз Бо Ав) ва. ВІ зв вто Ніз Тео був тТух піп отТух ші сіу уві сув уді вйіа Бех Су рРХо 250 вже 270 нів Авп впе уаї Уаї Авр їв тп бек Сув Уві Акщ А1а Сув Рко рРКб 275 288 вах
ЗЕ» цув Мес 5іш Уаї Авр оцув Авп біу цем цу Ме Сув би ро Суд
ЗО тай зо сіу біУ пеш Сув Ро був АТа Сув бім сіу ТИЖ сіу Бек біу Вех дха 305 319 з15 320
ЕНе бів тру Уві Авр о бес Бех Ав Її16є Авросіу ве Уві Ввп оСув ТЕ 3955 35 335 їув ті пем сту Авп Бей Авр о БНе бею Тіе ТЕБЕ сзіу Бей АвпосСіУу Авр аб з зва
Рхо Тер о Нів був Тіє Рто Аїа Шей Азрорко біб Був ес Авл Уяі Ре зва зво зв
Ах Так уві дже сій 16 Та обіу ТУжюЖ Бей Ада зе біпобеж Трр о рта
Зо 375 385 ко Нів Меж Ні Авп орРНе бек Уаї РЕБе бек Ав Шен ТК ТВж тії БІіу 185 тао 395 400 ву Ак бек їв Тук Ап о Агу біу вБе Бе цей пед Тіе Меб Був Авп аб5 410 415
Меч Аац Уяі ТБ Бек о деви бі рве Аг бек Бви Був біз тіє беж Аза 220 425 У сіУу Акч Ізїе Тухг Ті Бех Віа Авпойга бій цеб Сув Тух Бів Нів Бех 4358 ака 145 їем Авп Тер ТВжЖ Пув чаї це Ату БІу ву Таж біз сід Ахо Пез Авр й5о 455 ако тів Буш нів Авйп дка РтО Аа Ака АБО Сує Уаї Аїа зі сіу бук чаХх чи А ап сСув Вар о Рхо Пе сСує Бех Бех шБіту зіу Су Тер бІ1у Руб сіу рко сіу 485 450 2-35 сій Сув йеч чех Сув о оАжч Ав о тТух Зеж Аха бі сіу Уайї бує Уві аж оо Ов 510
Нія Су Ану Ре без Ав о біу біз РІО Ажу Сів Ве Аїа НівБ бін Аїа
БІБ БВ за5 зін сув рве бетї Суб Нів хо 01 Сув віп рЕб о Меє пібє Бу тик дів
ЗО Ба 540 твх Сув Авп обіу Бер о сіУу Бех Ав Тис Сув Аїа бів Сув о Аїа Нів Бе вав 550 855 БО дк Авросіу Вк нів Сув Ма) Бех бек Сув рко нів біу Маї КГевобіу
За 50 вв діа ув бі Вхс тів тТух Був Тух Бко Авро уві біз Аа біч Сув вка во ви в
Вхо Сув Ків бій Авоп оСув ТтТвтг бів біу Сув був біу Рко біч Бец бій вих по ОБ
АвроСув бен соту сій ТВк Бех Маї Ббев оті сі Був ТВ мів Бе) Тих
БІ в Б5аАО
Меб Атла ач Тк о Ууаї Іїе Аз пі ей Уві Уві тів ве Мес Мебї цец 625 30 535 БО 5ІУ п1у. тТцЕ РВЄ Та тТух Тур дха Зіу дка Ах пе бір Ави Пуз АКУ в45 ва 55
Аїа Меб Ася Ака ТУуК цем сій Ат 5іу січ Бек Ті піасржо цей А во 855 570 вхо дек бій мМУуб Аза АБИ Пув уаії Бех Аїа Аху 116 Бе Був біо Тиг 675 во 85 оім пев Аку ПУБ ої Був Маї Пе) бі Бек 01 Ма3ї бе обїіу ТЕ Уві єЗа ав тав ів був Б1у Уаї Ткр о ї1іе Вко бій біу бій бек їТє Був Те РшОо Хві 795 710 715 720
Сув ті пув уаіїі чІіе зі: Авр оцув Бех щу Ато бій Зех Ре іп Ата ти 730 735.
Уві Тпжх Ввр Нів Мей Пец віз 16 біу бек Бей Авр Нів Аза Нів 118 таз 7а5 750 уві дкз рей Пец бпіу їез Сув Еко Сіу бвеву ек Бей аї1п о без Уаї ТВЕ т во 755
Сів тук тем ро реч біу Бек Без еп АБ» Нів Ууаїі Акч біп Нів Ако то 775 тва сту Аха еп сі Ро біп Без цем Бей АБп тер осіу уві бів ї1е Аї8 так тво 7595 во пув сіу Меє Тує Тухк Сей сі бїо нів сіу МеЄ уаї нів АхЗ АвноБеч во ВІЗ нії5 віза Аїа Ажа АвБа Уві бем Без ув беж Бк Бек бій уУаі сів чаї дів во ва5 839
Азр о Рпе сру Маї Аза АвБ Бец Без РКО Рко ввроАвр був біб беш пев віз 840 45
Тух пек іх вта Ппув ТИХ РЕ ч158 Буа тТкр оМев Аза Пец бі Бек Те а5о в55 веб нів вва сіу пув Тух Тих пів біпобеж Авр Уа Тур Бех Тух Ту Уді ве за 75 вва тв ові ТЕО пло Без Меб ти свне сі» АТа Бій рРЕбо Тух Аза йіуУу БШеч ва5 во аа йгч ви Аза бій Заї РБУуЗз дер оїва бе бів був бі бі Ак Без АТа о зо 19 сіп рРко бів Із Сув Тає Ії дар о маї Тух Мебє Чаї Меб чаї Ппуз Сув зго а тТкр мес ї1їе АвробСіч АБ Ті Аа Бго тах Ра пув сій бе АТа Ав
Зо зії зай іч пе Тих Ака Мехї Аіїа Ага Авр ого Рто дДюкс Тук о пе) Уді Т16 Був аб во 555 зо ака біц Бек бі рРхоспіу Іза КЗ Рхо Біу хо бід Бе нів біу Пеи зв5 то 575
Тв АвпоБув був рей сту Зі Ууаї бій ем шій Бо біб Бей Звроцец зво пак з
Авроієцн аво без сі 31іа 015 015 др одво рез діа ТИХ Твг То цеч за5 охо їпоУ
Сіу Вех Аїа еп бе» Пец Вухо уві п1у Тв оїеб; Ава о йга Рко Дтга вечинея 105 хо сіу бет біп бек оїви пей Бех Вто бех Бех Сі тух о Меж Рко Меє 1025 жо Щщ35 бвпобіп біу Авюо це) біу бі) яву Суя біп сто беж дів Уві бек 045 ї245 1050 біу Беї 88ї Ф1ч Ако Сув Бо Ака Рус Уві бек Пец нів Рго Меє 1555 їво 1065
РЕК АкчУ БІу сув бви Ата беж о би Зех бек обро з1іУу Нів Уві ТЕБЕ 1070 1075 1088 спі Бех біз діа бій Сей осів біз пцув уві бек Меб Сув Дка Бех 1085 10952 1955
Ака Бех Ака Бех Ажо Бех рко Ах Ро аку сСіу Авро Вес А1їа Тух їв ТЩ05 1119
Нів бек біл Ахо Бпівз Бех Пен о бею ТБе о рхо увїі ТйхУ бо Пед бек 1135 11720 ах
Вхо бго біу їм йіц бій 015 Авроуаі Авп о біу Тух Уві Меб Вго її30 ї35 ї142
Авр Тк Нів цей Був сСіу ТЬрх Бко бек бек Акта бій 1у ТБкогрец 1145 То 1155 йех Бех Маї бЩ1у Бей беж Бех Уві Бей 91у ТБробіч бім піп Аяр 115 Щ165 1170 біш Ар біб біз Тук бін Тух Меб Або Ак дка Аку Ака Нів Бех 1175 БІВ 1585
Рус Вко о Нів о Рхо Ро Дко рко Ддех бах рем біз Зїй: без біуУу Тух 150 1155 тя сід Тух Межї Авв Уві біу щшех Аве без бек Аза бех беб Біу век 17295 1515 1215 тах зій Бех бу Буб Бей о Нів РжО Уві ВЖо тів МБ Бо Тпк дій ї229 їж» 12359 сіуУ таж тТБжЕ Рго Авр січ АБО Тук сій Тух Меє Ап о Акта біз АКа 12345 1740 1245
Авр сту біу біу Рго біу біу Авр Тук Аза Аза Ме біу Аїа Сув 1250 1255 1250
Вго Кі Бех бій Сіп Ту Тук 01 сій Мес Ага Аїа РБе бій Ту 1265 ї270 1275
Рхо йіу Нів бій діа Бгто Нів Уві Вів Тут Аза АхЯ Пец був о тТне 1280 1285 1990 фрез Ат беж без 013 Аза тв: Аеб Бех Азїа Ре Авр о Аєм РКО Авр 1295 1360 1305
Тук Ткр Нів бех Ако Бей зве Бго цув о Аїа Авий Аївз біб? АкЯа тах х310 їІЗ18 1320

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. ЕгЬВЗ-інгібітор для застосування в способі лікування тричі негативного раку молочної залози, при цьому інгібітор є антитілом проти ЕгрВ3, що містить, в порядку від амінотермінального до карбокситермінального, Мн СОКІ послідовність, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 3, Мн СОВ2 послідовність, як показано в 5ХЕО ІЮ МО: 4, і Мн СОКЗ послідовність, як показано в 5ЕО ІЮО МО: 5, і, в порядку від амінотермінального до карбокситермінального, М СОК1 послідовність, як показано в ЗЕО ІЮ МО: 6, М СОВ2 послідовність, як показано в 5ЕО ІЮО МО: 7, і М СОВЗ послідовність, як показано в 5ЕО ІЮО МО: 8.
2. Інгібітор за п. 1 для застосування за п. 1, де антитіло проти ЕГЬВЗ містить Мн послідовність, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 1, і Мі послідовність, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 2.
З. Інгібітор за п. 1 або 2 для застосування за п. 1 або 2, де пухлина тричі негативного раку молочної залози гістопатологічно характеризується як така, що має: () базальноподібний фенотип; або (ії) небазальноподібний фенотип.
4. Інгібітор за будь-яким з пп. 1-3 для застосування за будь-яким з пп. 1-3, де спосіб додатково включає введення щонайменше одного додаткового протиракового агента.
5. Інгібітор за п. 4 для застосування за п. 4, де додатковий протираковий агент не є ЕгоВ3- інгібітором.
6. Інгібітор за п. 4 або п. 5 для застосування за п. 4 або п. 5, де щонайменше один додатковий протираковий агент вибраний з групи, що складається з препаратів хіміотерапії на основі платини, таксанів, інгібіторів тирозинкінази, антитіл проти ЕСЕ, антитіл проти ЕгбВ2, їх комбінацій, інгібіторів ЕСЕК і інгібіторів МЕСЕ.
7. Інгібітор за п. 6 для застосування за п. 6, де щонайменше один додатковий протираковий агент є паклітакселом.
8. Інгібітор за п. 6 для застосування за п. 6, де щонайменше один додатковий протираковий агент є антитілом проти ЕСЕК. Зо
9. Інгібітор за п. 8 для застосування за п. 8, де антитіло проти ЕСЕК вибране з групи, що складається з цетуксимабу, матузумабу, панітумумабу, німотузумабу і тАБ 806.
10. Інгібітор за п. 6 для застосування за п. 6, де інгібітор ЕСЕК є малою молекулою-інгібітором ЕСЕВ-сигналізації, вибраним з групи, що складається з гефітинібу, лапатинібу, канертинібу, пелітинібу, ерлотинібу НС, РКІ-166, РО158780 і АС 1478.
11. Інгібітор за п. 6 для застосування за п. 6, де інгібітор МЕСЕ включає бевацизумаб.
12. Інгібітор за п. 1 або 2 для застосування за п. 1 або 2, де пухлина тричі негативного раку молочної залози є пухлиною, в якій пухлинні клітини показують негативний скоринг на рецептор естрогену (ЕК) і рецептор прогестерону і дають результат тесту 0, 1 ж або 2 я з використанням напівкількісного імуногістохімічного аналізу із застосуванням поліклонального первинного антитіла проти НЕК2.
13. Інгібітор за п. 12 для застосування за п. 12, де пухлинні клітини є РІЗН негативними для ампліфікації гена НЕК2.
14. Застосування ЕгЬВ3З-інгібітору для виготовлення лікарського засобу для лікування тричі негативного раку молочної залози, при цьому інгібітор є антитілом ЕГЬВ3З, що містить, в порядку від амінотермінального до карбокситермінального, Мн СОМК1 послідовність, як показано в ЗЕО ІЮ МО: З, Мн СОК2 послідовність, як показано в 5ЕО ІО МО: 4, і Мн СОКЗ послідовність, як показано в 5ЕО ІЮО МО: 5, і, в порядку від амінотермінального до карбокситермінального, Мі. СОР послідовність, як показано в ЗЕО ІЮ МО: 6, М СОР послідовність, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 7, і М. СОРВЗ послідовність, як показано в 5ЕО ІЮ МО: 8. св «
Ж
. 503 ги ж я і ; м м 300 З а 3 250 Є Фо, В т о Й ч жо 150 рин «БЕ що ! іа Ах 0 сля век в БО се сх ЕМВ, КТ В В В - і 0 три у рр урну ри 05 70 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дні післе рандомізації -7р--Середовище- для рохзчинення, контроль тен -ММ-121; 500 мкг/миша/день інтраперитонеально; Дні 0,3,5,..:53 біржею ОЦ) окт БО Фіг, 1
; Ваїйб/с миша пор клітині : 430 -Ф-вводили В жирову тканину) Ж 880 шо бари з (клітин ; | НИ мкг тр (клітинь еВ З -О вводили в жирову ке вдо укл 7 і
Що. : ваве ММі21 500 і: ж 280 «СК дтнни вводили пк нно в'ЄїК) і жов 230 Ї бе / 1 -ое 180 і КИНЕ - Ед 130 ши | т бо - щ ВАНЯ ши зав Гах У В ря ! й С пе ря ЕН з мон нин вно МИЛИЙ т 8 4 18 21 923 28 30 58 495 5
Фіг. 2 00 МОА-МВ2З Комбінація паклітаксвла та ММ121
400.0 О РВ5 т ММ бОмкпмита) о000й паклітаксел(бБмкгі - я Зоо ФУ ММ? упаклітаксел є, - і т із і я г 2 20050 й я в ле - - Ек же и 0 яння цу 10 20 Зо Вні
Фіг. З
І МОБА -МВ2З1 ММ121 ж цетуксімаб ж паклітаксел «5 РВ5 ШО ММ зм Й цетуксімаб 2Мм/кт 5000 й а паклітаксея 10ме/кг Щ (У ММ ю цетуксімаб я паклітаксел 500 З ММ я цетуксімаб ї -ї ге , - 00 Ї добу я с ; се А сн т но в ' 1000. 00 т т ! 28 32 56 39 43 45 49 в) День
Фіг. А МОА -МВ2З1 ММ121 керпотиніб'к паклітаксел у РВ5 ШО ММІ21 Зббмкг Ук ерпотиніб БОмг/кг БО0О йо ММІд1х ерпотинів (3 пакпітаксел ТОме/кг 5000 1 ММІЯТ ерпотиніб - пакюттаквел А : 4000 и т - і , ій а Є зюо ШЕ ди: с 200.0- пес жво М ци і В дв м ше її і КО 0 пр ттртр 28 Зе Зб 39 43 46 49 53 День
Фіг. 48
UAA201210790A 2010-03-11 2011-11-03 ВИКОРИСТАННЯ ErbB3-ІНГІБІТОРІВ У ЛІКУВАННІ ТРИЧІ НЕГАТИВНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ UA111149C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31289510P 2010-03-11 2010-03-11
PCT/US2011/028129 WO2011112953A2 (en) 2010-03-11 2011-03-11 Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111149C2 true UA111149C2 (uk) 2016-04-11

Family

ID=44513103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201210790A UA111149C2 (uk) 2010-03-11 2011-11-03 ВИКОРИСТАННЯ ErbB3-ІНГІБІТОРІВ У ЛІКУВАННІ ТРИЧІ НЕГАТИВНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

Country Status (21)

Country Link
US (4) US8895001B2 (uk)
EP (2) EP2544680B1 (uk)
JP (2) JP2013522237A (uk)
KR (1) KR101798679B1 (uk)
CN (1) CN102858335B (uk)
AU (1) AU2011224186C1 (uk)
BR (1) BR112012022802A2 (uk)
CA (1) CA2792327C (uk)
DK (1) DK2544680T3 (uk)
EA (1) EA201201186A1 (uk)
ES (1) ES2535503T3 (uk)
HK (1) HK1174254A1 (uk)
IL (1) IL221693A (uk)
MX (1) MX344355B (uk)
NZ (1) NZ602084A (uk)
PL (1) PL2544680T3 (uk)
PT (1) PT2544680E (uk)
SG (1) SG183532A1 (uk)
UA (1) UA111149C2 (uk)
WO (1) WO2011112953A2 (uk)
ZA (1) ZA201206425B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2431940T3 (es) 2007-02-16 2013-11-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos contra la ERBB3 y usos de los mismos
CA3050455A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Adc Therapeutics Sa Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen
KR20120098911A (ko) 2009-12-22 2012-09-05 로슈 글리카트 아게 항-ｈｅｒ3 항체 및 이의 용도
SG183532A1 (en) * 2010-03-11 2012-09-27 Merrimack Pharmaceuticals Inc Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers
CN105037552B (zh) 2010-08-20 2019-03-29 诺华股份有限公司 表皮生长因子受体3（her3)的抗体
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
KR20140044796A (ko) * 2011-03-11 2014-04-15 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 호르몬 무반응 유방암의 치료에서 ｅｇｆｒ-패밀리 수용체의 저해제의 용도
KR102140984B1 (ko) 2011-03-31 2020-08-06 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 신장 결합 항원 １에 대한 항체 및 이의 항원 결합 단편
EA201490180A1 (ru) * 2011-06-30 2014-08-29 Мерримак Фармасьютикалз, Инк. Антитела к erbb3 в комбинации с паклитакселом для лечения гинекологических злокачественных заболеваний
US9273143B2 (en) 2011-09-30 2016-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody
SG11201400150TA (en) 2011-09-30 2014-03-28 Regeneron Pharma Anti-erbb3 antibodies and uses thereof
EP3974832A1 (en) * 2011-10-06 2022-03-30 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Predicting tumor response to anti-erbb3 antibodies
AU2012323864A1 (en) 2011-10-13 2013-05-16 The Regents Of The University Of California Treatment of breast cancer with companion diagnostic
MX350957B (es) 2011-11-23 2017-09-27 Medimmune Llc Moleculas de union especificas para her3 y usos de las mismas.
AU2012349735B2 (en) 2011-12-05 2016-05-19 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3)
EP3533468A1 (en) * 2012-01-09 2019-09-04 ADC Therapeutics SA Method for treating breast cancer
US10385395B2 (en) 2012-04-11 2019-08-20 The Regents Of The University Of California Diagnostic tools for response to 6-thiopurine therapy
EP2912062A1 (en) * 2012-10-24 2015-09-02 Yeda Research and Development Co. Ltd. Combinations of epidermal growth factor receptor targeting antibodies for treating cancer
MX2015007054A (es) 2012-12-07 2016-01-12 Gen Hospital Corp Combinaciones de un compuesto inhibidor de pi3k/akt con un compuesto inhibidor de her3/egfr, y métodos de uso.
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
US11305012B2 (en) 2013-09-24 2022-04-19 Medimmune, Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
EP3087394A2 (en) 2013-12-27 2016-11-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
WO2015148971A2 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Research Foundation Of The City University Of New York Method for detecting or treating triple negative breast cancer
US10745490B2 (en) 2014-04-11 2020-08-18 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-ErbB antibodies and methods of use thereof
KR20170137886A (ko) 2015-04-17 2017-12-13 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 세리반투맙에 의한 병용 치료
US9795624B2 (en) 2015-05-04 2017-10-24 Research Foundation Of The City University Of New York Cationic polymers as co-drugs for chemotherapeutic agents
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
JP6823055B2 (ja) 2015-06-15 2021-01-27 アンジオケム インコーポレーテッド 軟髄膜癌腫症の治療方法
CN105375955B (zh) * 2015-10-26 2018-07-17 西安电子科技大学 一种信能同传中继网络中的协作传输方法
KR101746152B1 (ko) 2015-12-07 2017-06-13 주식회사 이수앱지스 ＥｒｂＢ3에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
CA3007644A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing or preventing growth of tumors resistant to egfr and/or erbb3 blockade
US20190091227A1 (en) 2016-03-15 2019-03-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
KR101923641B1 (ko) * 2016-11-25 2018-11-29 재단법인 목암생명과학연구소 항her3 항체 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
CA3056797A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Children's Medical Center Corporation Engineered liposomes as cancer-targeted therapeutics
WO2019185164A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. Her3 antigen-binding molecules
EP3866853A4 (en) * 2018-10-21 2022-08-03 SLSG Limited LLC MULTI-IMMUNOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER
WO2020161614A1 (en) * 2019-02-05 2020-08-13 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Methods for treating triple negative breast cancer using a human erbb-2 mutant protein
CN112755173B (zh) * 2020-12-31 2022-01-07 深圳市科达顺生物技术有限公司 用于治疗三阴性乳腺癌的Ii-Key/HER2杂交多肽药物及其制备方法
US20220288204A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Elevation Oncology, Inc. Dosage and administration of anti-erbb3 (her3) monoclonal antibodies to treat tumors associated with neuregulin 1 (nrg1) gene fusions

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5344760A (en) 1991-06-03 1994-09-06 Ciba Corning Diagnostics Corp. Method of cancer detection
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6983227B1 (en) 1995-01-17 2006-01-03 Intertech Ventures, Ltd. Virtual models of complex systems
CA2245835A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
CA2246429C (en) 1996-03-27 2007-07-24 Genentech, Inc. Erbb3 antibodies
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
EP0938556B1 (en) 1996-07-12 2005-03-09 Genentech, Inc. Gamma-heregulin
US6255455B1 (en) 1996-10-11 2001-07-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rh(D)-binding proteins and magnetically activated cell sorting method for production thereof
US20020002276A1 (en) 1997-02-10 2002-01-03 Genentech, Inc. Chimeric heteromultimer adhesins
US6417168B1 (en) 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
GB2336695A (en) 1998-04-20 1999-10-27 Teamware Group Oy Modelling a work process
CA2332331A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Francisco Robert Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
AUPQ105799A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Victor Chang Cardiac Research Institute, The Cell growth inhibition
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6627196B1 (en) 1999-08-27 2003-09-30 Genentech, Inc. Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7390632B2 (en) 1999-09-30 2008-06-24 Tumor Biology Investment Group, Inc. Soluble ErbB3 receptor isoforms
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
CA2443806A1 (en) 2000-04-14 2002-10-25 Metabolon, Inc. Methods for drug discovery, disease treatment, and diagnosis using metabolomics
KR20130056201A (ko) 2000-05-19 2013-05-29 제넨테크, 인크. ＥｒｂＢ 길항제에 의한 암 치료요법에 대한 효과적인 반응의 가능성을 개선시키기 위한 유전자 검출 분석
US20020119148A1 (en) 2000-09-01 2002-08-29 Gerritsen Mary E. ErbB4 antagonists
US6871171B1 (en) 2000-10-19 2005-03-22 Optimata Ltd. System and methods for optimized drug delivery and progression of diseased and normal cells
EP1228766A1 (en) 2001-01-31 2002-08-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. PYK2 phosphorylation by HER3 induces tumor invasion
ES2334494T5 (es) * 2001-05-11 2013-05-29 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Proteínas de unión específicas y usos de las mismas
US7612042B2 (en) 2001-05-31 2009-11-03 Tumor Biology Investment Group, Inc. Methods for inhibiting heregulin and treating cancer
WO2003011897A1 (en) 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Modulation of heregulin and her3 interaction
EP1421113A4 (en) 2001-08-03 2005-04-13 Commw Scient Ind Res Org SCREENING METHODS BASED ON CRYSTALLINE EGF RECEPTOR STRUCTURE
US7662374B2 (en) 2001-08-03 2010-02-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Monoclonal antibodies to activated erbB family members and methods of use thereof
EP1283053A1 (en) 2001-08-09 2003-02-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibitors of HER3 activity
BR0213424A (pt) 2001-10-19 2004-12-14 Pharma Mar Sa Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer
US7415359B2 (en) 2001-11-02 2008-08-19 Gene Network Sciences, Inc. Methods and systems for the identification of components of mammalian biochemical networks as targets for therapeutic agents
EP2400021B1 (en) 2002-03-26 2016-11-30 Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. ErbB3 based methods and compositions for treating neoplasms
US20040248151A1 (en) 2002-04-05 2004-12-09 Ventana Medical Systems, Inc. Method for predicting the response to HER2-directed therapy
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US7332580B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US20040229380A1 (en) 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
AU2003251597A1 (en) 2002-06-19 2004-01-06 Abgenix, Inc. Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy
ES2263984T3 (es) 2002-06-28 2006-12-16 Domantis Limited Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada.
DE03808454T1 (de) 2002-12-11 2006-01-26 Ventana Medical Systems, Inc., Tucson Verfahren zur voraussage der auswirkung der her2-gezielten therapie
BRPI0408928A (pt) 2003-04-01 2006-09-12 Monogram Biosciences Inc métodos para determinar uma situação de doença em um paciente, uma situação apoptótica de células em uma amostra, e uma situação de um cáncer em um paciente
JP4818917B2 (ja) 2003-08-08 2011-11-16 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 腫瘍および罹患細胞のアポトーシスを誘発するための二重特異性抗体
WO2005017493A2 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Smithkline Beecham Corporation Biomarkers in cancer
US8554486B2 (en) 2004-02-20 2013-10-08 The Mathworks, Inc. Method, computer program product, and apparatus for selective memory restoration of a simulation
ES2425749T3 (es) 2004-03-31 2013-10-17 The General Hospital Corporation Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
CN1997382A (zh) 2004-05-05 2007-07-11 梅里麦克制药股份有限公司 调节生物活性的双特异性结合剂
ES2677562T3 (es) 2004-05-27 2018-08-03 The Regents Of The University Of Colorado Métodos para la predicción del resultado clínico para inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico para pacientes de cáncer
WO2005121380A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Smithkline Beecham Corporation Predictive biomarkers in cancer therapy
US7329737B2 (en) 2004-08-03 2008-02-12 Dyax Corp. Antibodies that bind hK-1
CN101061238B (zh) 2004-08-06 2013-11-20 健泰科生物技术公司 使用生物标志的测定法和方法
JP2008532476A (ja) 2004-08-12 2008-08-21 ダイアックス コーポレーション 複合結合タンパク質
WO2006044378A2 (en) 2004-10-12 2006-04-27 University Of Iowa Research Foundation Rapid computational identification of targets
US20080254497A1 (en) 2004-10-15 2008-10-16 Monogram Biosciences, Inc. Response Predictors for Erbb Pathway-Specific Drugs
CA2587519A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
US7862995B2 (en) 2004-12-10 2011-01-04 Targeted Molecular Diagnostics Methods and materials for predicting responsiveness to treatment with dual tyrosine kinase inhibitor
JP2008531557A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 生物活性を調節するための二重特異性結合剤
TW200642695A (en) 2005-03-08 2006-12-16 Genentech Inc Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs)
US20090061422A1 (en) 2005-04-19 2009-03-05 Linke Steven P Diagnostic markers of breast cancer treatment and progression and methods of use thereof
US20090298061A1 (en) 2005-07-29 2009-12-03 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Diagnostic Methods for the Prediction of Therapeutic Success, Recurrence Free and Overall Survival in Cancer Therapy
WO2007041502A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Monogram Biosciences Methods for determining responsiveness to cancer therapy
BRPI0520530A2 (pt) 2005-10-05 2009-09-29 Astrazeneca Uk Ltd método para predizer ou monitorar a resposta de um paciente a uma droga receptora do erbb
AR056857A1 (es) 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
US7908091B2 (en) 2006-03-17 2011-03-15 Prometheus Laboratories Inc. Methods of predicting and monitoring tyrosine kinase inhibitor therapy
JP2009532393A (ja) 2006-04-07 2009-09-10 コペンハーゲン ユニバーシティ ＥｒｂＢ受容体由来ペプチド断片
US8367351B2 (en) 2006-05-05 2013-02-05 Historx, Inc. Methods for determining signal transduction activity in tumors
EP2047262A4 (en) 2006-07-13 2011-03-16 Univ Yale PROGNOSTIC METHODS OF CANCER FROM THE SUBCELLULAR LOCATION OF BIOMARKERS
US20100158894A1 (en) * 2006-09-15 2010-06-24 Tokai University Preventive or remedy for er-negative and her2-negative breast cancer and method of screening the same
WO2008073629A2 (en) 2006-11-03 2008-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Bifunctional predictors of cancer treatment sensitivity and resistance
WO2008064884A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 U3 Pharma Gmbh Activated her3 as a marker for predicting therapeutic efficacy
US7825127B2 (en) 2006-12-28 2010-11-02 Takeda Pharmaceutical Company, Limited Method for treating cancer
ES2431940T3 (es) 2007-02-16 2013-11-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos contra la ERBB3 y usos de los mismos
NZ578824A (en) 2007-03-02 2012-03-30 Genentech Inc Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
NZ581201A (en) 2007-05-11 2012-05-25 Enzon Pharmaceuticals Inc Rna antagonist compounds for the modulation of her3
US20090054051A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 James Cavallo Attachable Headset for Portable Device
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
UA104868C2 (uk) 2008-08-15 2014-03-25 Меррімак Фармасьютікалз, Інк. Спосіб лікування пацієнта, що має неопластичну пухлину, відповідно до спрогнозованої реакції
WO2010059315A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
BR112012003809A2 (pt) 2009-08-21 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc anticorpa monoclonal isolado ou porção de ligação a antígeno do mesmo, composição e, método para tratar câncer em um indivíduo.
WO2011047180A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Bispecific binding agents targeting igf-1r and erbb3 signalling and uses thereof
SG183532A1 (en) * 2010-03-11 2012-09-27 Merrimack Pharmaceuticals Inc Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers
US8877687B2 (en) 2010-04-26 2014-11-04 Merrimack Pharmaceuticals Assays for anti-drug antibodies in the presence of abundant endogenous protein counterpart of the drug
AR084469A1 (es) 2010-07-09 2013-05-22 Exelixis Inc Combinaciones de inhibidores de quinasas para el tratamiento del cancer
FR2963868B1 (fr) 2010-08-11 2012-09-28 Valeo Systemes Thermiques Echangeur de chaleur comprenant un element chauffant serigraphie
US20140017264A1 (en) 2010-12-10 2014-01-16 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of bispecific scfv conjugates
WO2012116317A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
KR20140044796A (ko) * 2011-03-11 2014-04-15 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 호르몬 무반응 유방암의 치료에서 ｅｇｆｒ-패밀리 수용체의 저해제의 용도
EP2815765A1 (en) 2011-03-15 2014-12-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Overcoming resistance to ERBB pathway inhibitors
CA2833643A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Monospecific and bispecific anti-igf-1r and anti-erbb3 antibodies
EP2704746A2 (en) 2011-05-06 2014-03-12 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for preventing toxic drug-drug interactions in combination therapies comprising anti-erbb3 agents
AU2012273361A1 (en) 2011-06-24 2013-03-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-ErbB3 antibodies in combination with paclitaxel
EA201490180A1 (ru) 2011-06-30 2014-08-29 Мерримак Фармасьютикалз, Инк. Антитела к erbb3 в комбинации с паклитакселом для лечения гинекологических злокачественных заболеваний
AU2012294326A1 (en) * 2011-08-10 2013-03-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Treatment of advanced solid tumors using combination of anti-ErbB3 immunotherapy and selected chemotherapy
CA2868516A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of monospecific and bispecific anti-igf-1r and anti-erbb3 antibodies
US20150202287A1 (en) 2012-08-30 2015-07-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
EP3087394A2 (en) 2013-12-27 2016-11-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
EP3107578A2 (en) 2014-02-20 2016-12-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-igf-1r, anti-erbb3 bispecific antibodies, uses thereof and methods of treatment therewith

Also Published As

Publication number Publication date
PT2544680E (pt) 2015-05-06
US20150132292A1 (en) 2015-05-14
US20130034548A1 (en) 2013-02-07
JP2016166203A (ja) 2016-09-15
US8895001B2 (en) 2014-11-25
DK2544680T3 (en) 2015-04-27
MX344355B (es) 2016-12-14
SG183532A1 (en) 2012-09-27
AU2011224186A1 (en) 2012-09-13
EP2544680B1 (en) 2015-01-14
WO2011112953A2 (en) 2011-09-15
EP2859893A1 (en) 2015-04-15
KR20130005280A (ko) 2013-01-15
CA2792327A1 (en) 2011-09-15
JP2013522237A (ja) 2013-06-13
EA201201186A1 (ru) 2013-11-29
PL2544680T3 (pl) 2015-08-31
US9518130B2 (en) 2016-12-13
AU2011224186C1 (en) 2015-04-02
EP2544680A2 (en) 2013-01-16
US20170291957A1 (en) 2017-10-12
CN102858335B (zh) 2015-04-15
NZ602084A (en) 2014-07-25
ZA201206425B (en) 2015-08-26
CN102858335A (zh) 2013-01-02
AU2011224186B2 (en) 2014-10-23
IL221693A (en) 2015-10-29
US20190119401A1 (en) 2019-04-25
BR112012022802A2 (pt) 2018-05-15
ES2535503T3 (es) 2015-05-12
HK1174254A1 (en) 2013-06-07
CA2792327C (en) 2019-09-24
KR101798679B1 (ko) 2017-11-16
WO2011112953A3 (en) 2011-12-01
MX2012010226A (es) 2013-01-29
JP6185102B2 (ja) 2017-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA111149C2 (uk) ВИКОРИСТАННЯ ErbB3-ІНГІБІТОРІВ У ЛІКУВАННІ ТРИЧІ НЕГАТИВНОГО РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
AU2012229147B2 (en) Use of inhibitors of EGFR-family receptors in the treatment of hormone refractory breast cancers
JP2023524530A (ja) 免疫原性が低い癌の癌細胞死滅を増強するための３剤併用療法
CN112566634A (zh) Iii期nsclc治疗和与治疗相关的病理状况缓解
CN114340679A (zh) 用于治疗对pd-1/pd-l1信号传导抑制剂无应答的癌症的方法和药物
US20220096436A1 (en) Combination product for the treatment of cancer
WO2021226148A1 (en) Methods for treating pancreatic cancer and other solid tumors
CA3215047A1 (en) Therapeutic compositions and methods for treating tumors
WO2023230554A1 (en) Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2022226637A1 (en) Method for allowing immune cells infiltration in tumors
CN114364399A (zh) 脑信号蛋白-4d阻断剂(sema4d)与dc1疗法的联合疗法
CN117615761A (zh) 用于***的治疗组合物和方法