ES2863923T3 - Formas cristalinas de la sal mesilato de derivado de piridinilaminopirimidina, métodos de preparación para las mismas, y aplicaciones de las mismas - Google Patents

Formas cristalinas de la sal mesilato de derivado de piridinilaminopirimidina, métodos de preparación para las mismas, y aplicaciones de las mismas Download PDF

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Abstract

Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida representada por la fórmula (I), es decir, la Forma I, caracterizada por que tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 2θ) de: 4,58°±0,2°, 14,08°±0,2°, 15,00°±0,2°, 16,40°±0,2°, 17,84°±0,2°, 18,30°±0,2°, 20,26°±0,2°, 21,10°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,66°±0,2°, 25,58°±0,2°, 26,78°±0,2°, **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de la sal mesilato de derivado de piridinilaminopirimidina, métodos de preparación para las mismas, y aplicaciones de las mismas
Campo técnico
La presente invención se refiere a una sal mesilato de un derivado de piridinilaminopirimidina en forma cristalina. En particular, la presente invención se refiere a una sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida en forma cristalina, el método de preparación de la misma, una composición farmacéutica que contiene la forma cristalina, y el uso de la forma cristalina en el tratamiento de enfermedades mediadas por mutaciones de resistencia y activadoras de EGFR, en particular cáncer en un mamífero, en particular ser humano.
Antecedentes
Los receptores del factor de crecimiento de células epidérmicas (EGFR) se identifican como un factor impulsor significativo en el proceso de crecimiento y proliferación celular. La familia de receptores del factor de crecimiento de células epidérmicas está compuesta por e Gf R (Erb-B1), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 y Erb-B4. Los receptores del factor de crecimiento de células epidérmicas están asociados con el proceso para la mayoría de los cánceres, tal como cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama y similares. Se ha demostrado que la sobreexpresión y la mutación de EGFR son el principal factor de riesgo de un cáncer de mama con mal pronóstico.
La investigación actual de vanguardia se centra en un inhibidor de EGFR irreversible de tercera generación. La solicitud de patente CN201410365911.4 describe el siguiente compuesto de fórmula (I), compuesto que tiene una actividad de inhibición sustancialmente más alta para la mutación activadora de EGFR (tal como la mutación activadora de deleción del exón 19 o la mutación activadora de L858R) y la mutación de resistencia T790M que la actividad de inhibición del EGFR de tipo natural (WT EGFR), con una buena selectividad, un efecto secundario de toxicidad relativamente baja y una buena seguridad.
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Una forma cristalina tiene cierta influencia sobre las propiedades físicas de los compuestos. Debido a las diferentes estructuras de redes cristalinas, los compuestos farmacéuticos que muestran polimorfos pueden tener no solo diferentes apariencias como el color y la forma, sino también diferentes propiedades físicas tal como el punto de fusión, solubilidad, densidad, estabilidad, higroscopicidad y similares, lo que da como resultado que muestran diferentes comportamientos de disolución y absorción in vívo. Esto podría tener influencia en el efecto clínicamente terapéutico y la seguridad de los compuestos farmacéuticos hasta cierto punto.
La forma cristalina específica tendrá un comportamiento termodinámico diferente en comparación con la forma amorfa u otra cristalina. Pueden utilizarse aparatos de punto de fusión, análisis termogravimétrico (TGA) o calorimetría diferencial de barrido (DSC) o similares en laboratorios para medir las propiedades térmicas, para diferenciar una determinada forma cristalina específica de una forma amorfa y de otra cristalina. Las formas cristalinas específicas pueden tener propiedades espectrales especiales. Por ejemplo, los datos tanto del patrón de difracción de rayos X en polvo como los espectros de IR pueden caracterizar formas cristalinas específicas.
Sumario de la invención
El problema técnico a resolver por la presente invención es proporcionar una sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina, el método de preparación de la misma, una composición farmacéutica que contiene la forma cristalina, y el uso de la forma cristalina en el tratamiento enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cáncer, en un mamífero, en particular en un ser humano.
La presente invención proporciona la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida representada por la fórmula (I), que se denomina en la presente invención como Forma I,
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La Forma I tal como se proporciona por la presente invención tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 20) de: 4,58°±0,2°, 14,08°±0,2°, 15,00°±0,2°, 16,40°±0,2°, 17,84°±0,2°, 18,30°±0,2°, 20,26°±0,2°, 21,10°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,66°±0,2°, 25,58°±0,2°, 26,78°±0,2°. Además, la Forma I tal como se proporciona por la presente invención tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 1.
Además, la Forma I tal como se proporciona por la presente invención comienza a tener un pico endotérmico al calentarse hasta 212,6°C, y tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) tal como se muestra en la figura 3.
Además, la Forma I tal como se proporciona por la presente invención tiene una pérdida de peso de aproximadamente el 1% al calentar hasta 230°C, y un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se muestra en la figura 5. La presente invención proporciona un método para preparar la Forma I de la sal mesilato del compuesto (I), que comprende:
a) suspender el compuesto de fórmula (I) en un primer disolvente,
b) calentar la mezcla hasta 20-70°C, y añadir gota a gota una solución de ácido metanosulfónico disuelto en un segundo disolvente,
c) cristalizar y filtrar para dar la Forma I.
Además, el primer disolvente es agua, disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de los mismos; y el segundo disolvente es agua, disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de los mismos. Además, el primer disolvente es un disolvente mixto de agua y disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo; y el segundo disolvente es disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de agua y cetona, éter cíclico o disolvente de nitrilo. Además, el disolvente de cetona incluye, pero no se limita a, acetona, y el disolvente de éter cíclico incluye, pero no se limita a, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, y el disolvente de nitrilo incluye, pero no se limita a, acetonitrilo. Además, en el disolvente mixto de disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo y agua, la relación en volumen de disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo con respecto a agua es de 10:1 -25:1, y además, la relación en volumen de disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo con respecto a agua es de 15:1-19:1.
Además, en la etapa b), la mezcla se calienta hasta 35-55°C.
La presente invención proporciona un método para preparar la Forma I de la sal mesilato del compuesto (I), que comprende:
a) suspender el compuesto de fórmula (I) en un primer disolvente,
b) calentar la mezcla hasta 20-70°C, y añadir gota a gota una solución de ácido metanosulfónico disuelto en un segundo disolvente,
c) añadir gota a gota un tercer disolvente,
d) cristalizar y filtrar para dar la Forma I.
Además, el primer disolvente es agua, disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de los mismos; y el segundo disolvente es agua, disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de los mismos. Además, el primer disolvente es un disolvente mixto de agua y disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo; y el segundo disolvente es disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de agua y disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo. Además, el disolvente de cetona incluye, pero no se limita a, acetona, y el disolvente de éter cíclico incluye, pero no se limita a, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, y el disolvente de nitrilo incluye, pero no se limita a, acetonitrilo.
Además, en el disolvente mixto de disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo y agua, la relación en volumen de disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo con respecto a agua es de 10:1 -25:1, y además, la relación en volumen de disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo con respecto a agua es de 15:1-19:1.
Además, en la etapa b), la mezcla se calienta hasta 35-55°C.
Además, el tercer disolvente es disolvente de alcano C6-7, éter o éster. Además, el disolvente de alcano C6-7 incluye, pero no se limita a, n-heptano; y el disolvente de éter incluye, pero no se limita a, metil t-butil éter; y el disolvente de éster incluye, pero no se limita a, formiato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo o acetato de butilo.
La presente invención proporciona la Forma II de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida representada por la fórmula (I), que se denomina Forma II en la presente invención,
Figure imgf000004_0001
La forma II tal como se proporciona por la presente invención tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 20) de: 6,94°±0,2°, 11,24°±0,2°, 11,94°±0,2°, 14,72°±0,2°, 18,74°±0,2°, 19,38°±0,2°, 20,22°±0,2°, 22,10°±0,2°, 22,92°±0,2°, 24,48°±0,2°, 25,14°±0,2°, 26,42°±0,2°. Además, la Forma II tal como se proporciona por la presente invención tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) tal como se muestra en la figura 2.
Además, la Forma II tal como se proporciona por la presente invención comienza a tener un pico endotérmico al calentarse hasta 206,8°C, y tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido (DSC) tal como se muestra en la figura 4.
Además, la Forma II tal como se proporciona por la presente invención tiene una pérdida de peso de aproximadamente el 0,95% al calentar hasta 220°C, y un patrón de análisis termogravimétrico (TGA) tal como se muestra en la figura 6. La presente invención proporciona un método para preparar la Forma II de la sal mesilato del compuesto (II), que comprende disolver la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en un disolvente alcohólico en condiciones de calentamiento, enfriamiento, cristalización y filtrado para dar la Forma II.
Además, el disolvente alcohólico incluye, pero no se limita a, metanol o etanol.
En las formas cristalinas de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) tal como se proporciona en la presente invención, la relación del compuesto de fórmula (I) con respecto a ácido metanosulfónico es de 1:1.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona el uso de la composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde la composición farmacéutica comprende la Forma I de, la Forma II de, o una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) para su uso en un medicamento antitumoral.
La presente invención proporciona la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) para su uso en un medicamento antitumoral.
La presente invención proporciona una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) para su uso en un medicamento antitumoral.
La presente invención también proporciona el uso de la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar cánceres.
La presente invención también proporciona el uso de la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano.
La presente invención también proporciona el uso de la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar cánceres.
La presente invención también proporciona el uso de la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano.
La presente invención también proporciona el uso de una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar cánceres.
La presente invención también proporciona el uso de una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano.
La presente invención también proporciona la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano.
La presente invención también proporciona la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano.
La presente invención también proporciona una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano.
La presente invención también proporciona la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano, incluyendo la administración a un sujeto de la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para tratar enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano, incluyendo la administración a un sujeto de la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por mutaciones activadoras y de resistencia de EGFR, en particular cánceres en un mamífero, en particular ser humano, incluyendo la administración a un sujeto de una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El cáncer tal como se menciona en la presente invención incluye, pero no se limita a, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no Hodgkin, cáncer hepatocelular, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple y mesotelioma. En particular, la presente invención tiene un buen efecto sobre los cánceres que tienen una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico, mutación que sustituye una treonina por una metionina en la posición 790 (EGFR T790M). Por ejemplo, las presentes formas cristalinas de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) pueden usarse como fármaco para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (EGFR T790M).
La Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede administrarse a un mamífero, incluido el ser humano, y puede administrarse por vía oral, vía rectal, vía parenteral (por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), vía tópica (tal como en forma de polvos, pomadas o gotas), o por vía intratumoral.
La Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede administrarse en una dosificación de aproximadamente 0,05-50 mg/kg de peso corporal/día, por ejemplo 0,1-45 mg/kg de peso corporal/día, en un ejemplo adicional, 0,5-35 mg/kg de peso corporal/día.
La Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede formularse en las formas farmacéuticas sólidas para administración oral, incluyendo, pero sin limitarse a, a cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, gránulos o similares. En estas formas farmacéuticas sólidas, las sales mesilato del compuesto de fórmula (I) de la presente invención como principios activos se mezclan con al menos un excipiente (o portador) inerte convencional, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, o se mezclan con los siguientes componentes: (1) cargas o extensores, tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico o similares; (2) aglutinantes, tales como hidroximetilcelulosa, aginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga o similares; (3) humectantes, tales como glicerol o similares; (4) agentes disgregantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o almidón de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos compuestos, y carbonato de sodio o similares; (5) agentes retardadores, tales como cera de parafina o similares; (6) potenciadores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario o similares; (7) agentes humectantes, tales como cetanol y monoestearato de glicerilo o similares; (8) absorbentes, tales como caolín o similares; y (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, dodecilsulfato de sodio o similares, o mezclas de los mismos. Las cápsulas, comprimidos y píldoras también pueden comprender tampones.
Dichas formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos también pueden recubrirse o microencapsularse con recubrimientos y materiales de cubierta tales como recubrimientos entéricos y otros materiales bien conocidos en la técnica. Pueden comprender opacificantes, y la liberación de principios activos en estas composiciones puede llevarse a cabo en una determinada parte del tracto digestivo de manera retardada. Los ejemplos para componentes de inclusión que pueden adoptarse son sustancias a base de polímeros y a base de cera. Si es necesario, los principios activos también pueden formularse en forma de microcápsulas con uno o más de los excipientes anteriores.
La Forma I, la Forma II, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede formularse en formas farmacéuticas líquidas para administración oral, que incluyen pero no se limitan a, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y tinturas farmacéuticamente aceptables o similares. Además de la Forma I de, la Forma II de, o una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) como principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden comprender diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua y otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, tales como etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida, y aceites, especialmente aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo y similares, o sus mezclas, y similares. Además de estos diluyentes inertes, las formas farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden comprender adyuvantes convencionales, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y fragancias y similares.
Dichos agentes de suspensión incluyen, tales como alcohol isoestearílico etoxilado, polioxietilensorbitol y éster de sorbitán, celulosa microcristalina, metóxido de aluminio y agar y similares o mezclas de los mismos.
La Forma I, la Forma II, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede formularse en formas farmacéuticas para inyección parenteral, incluidas, pero sin limitarse a, soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvo estéril para volver a disolver en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los portadores, diluyentes, disolventes o excipientes adecuados incluyen agua, etanol, alcohol polihidroxilado y mezclas adecuadas de los mismos.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede formularse en formas farmacéuticas para administración tópica, que incluyen, pero no se limitan a, pomadas, polvos, supositorios, gotas, propulsores e inhalantes y similares. La Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención como principios activos se mezclan junto con portadores fisiológicamente aceptables y conservantes, tampones opcionales, o si es necesario, propulsores, en condiciones estériles.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene la Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Cuando se prepara la composición farmacéutica, la Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención generalmente se mezcla con el portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Mediante métodos de preparación convencionales, la composición de la presente invención puede formularse en preparaciones farmacéuticas convencionales, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones, dispersiones, soluciones, jarabes, elixires, pomadas, gotas, supositorios, inhalantes, propulsores y similares.
La Forma I de, la Forma II de, o la mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) según la presente invención puede administrarse sola o en combinación con otros agentes terapéuticos farmacéuticamente aceptables, especialmente con otros fármacos antitumorales. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, fármacos antitumorales que ejercen un efecto sobre la estructura química del ADN, tal como cisplatino, fármacos antitumorales que afectan la síntesis de ácido nucleico, tal como metotrexato (MTX), 5-fluorouracilo (5FU) y similares, fármacos antitumorales que afectan a la transcripción de ácidos nucleicos, tales como adriamicina, epirrubicina, aclacinomicina, mitramicina y similares, fármacos antitumorales que ejercen un efecto sobre la síntesis de tubulina, tales como paclitaxel, vinorrelbina y similares, inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, lentaron, letrozol, anastrozol y similares, inhibidores de la ruta de señalización celular tales como inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico imatinib, gefitinib, erlotinib, y similares. Cada agente terapéutico que va a combinarse puede administrarse de manera simultánea o secuencial, y puede administrarse o bien en una formulación unitaria o en formulaciones por separado. Tal combinación incluye no solo la combinación del compuesto de la presente invención con otro principio activo, sino también la combinación del compuesto de la presente invención con dos o más de otros principios activos.
El método de determinación de la biodisponibilidad absoluta de la administración intragástrica de las formas cristalinas de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) de la presente invención es el siguiente:
Para administración intravenosa: Se agrupan aleatoriamente ratas SD sanas. La sustancia sometida a prueba se administra en una determinada dosificación D a través de la administración intravenosa. Las muestras de sangre se recogen a través del plexo venoso retrobulbar antes de la administración y 5 min, 15 min, 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 4,0 h, 8,0 h, 12 h y 24 h tras la administración, y se separan para proporcionar plasmas. La concentración del fármaco en plasma se determina con el método de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem para obtener una curva de concentración de fármaco-tiempo.
Para administración intragástrica: Se agrupan aleatoriamente ratas SD sanas. La sustancia sometida a prueba se administra en una determinada dosificación D a través de la administración intragástrica. Las muestras de sangre intravenosa se recogen a través del plexo venoso retrobulbar de la rata antes de la administración y 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10, 12 y 24 h tras la administración, y se separan para proporcionar plasmas. La concentración del fármaco en plasma se determina con el método de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem para obtener una curva de concentración de fármaco-tiempo.
Después de la calibración de la dosificación, la biodisponibilidad absoluta F se calcula mediante el área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo (AUCü-t). La ecuación de cálculo es la siguiente:
F=(AUCintragástricaX Dintravenosa)/(AUCintravenosaX Dintragástrica)x100%.
Las solubilidades de las formas cristalinas de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) de la presente invención se miden según el siguiente método:
Cada sustancia se pesa en una cantidad adecuada y se coloca en un matraz marrón. Se añaden diferentes disolventes. Las mezclas se tratan ultrasónicamente durante 20 segundos. Una vez que las mezclas se dispersan uniformemente, las mezclas se agitan a 25°C, 200 rpm durante 24 h, luego se retiran, y se separan por centrifugación a 12000 rpm durante 10 minutos. Los sobrenadantes se retiran por succión y se diluyen hasta cierto punto con el disolvente correspondiente. Luego, se determinan las concentraciones de las soluciones resultantes por HPLC y se miden sus valores de pH.
Los efectos técnicos beneficiosos producidos por la presente invención comprenden:
La Forma I o la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) proporcionada por la presente invención se demuestra mediante pruebas que tiene una excelente biodisponibilidad in vivo.
La Forma I o la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) proporcionada por la presente invención tiene mejores solubilidades en disolventes de pH diferente que el compuesto de fórmula (I).
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es el patrón de XRPD para la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La figura 2 es el patrón de XRPD para la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La figura 3 es el diagrama de DSC para la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La figura 4 es el diagrama de DSC para la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La figura 5 es el diagrama TGA para la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La figura 6 es el diagrama de TGA para la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I).
La presente invención se ilustrará adicionalmente a continuación en el presente documento en relación con ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos solo se utilizan para ilustrar la presente invención a modo de ejemplos sin limitar el alcance de la misma. En los siguientes ejemplos, los métodos experimentales sin especificar condiciones se realizan generalmente según condiciones convencionales o basándose en las condiciones recomendadas por el fabricante. Las partes y los porcentajes son las partes y los porcentajes en peso respectivamente, a menos que se especifique de otro modo.
Descripción detallada de la invención
El patrón de difracción de rayos X en polvo según la presente invención se obtiene con un difractómetro de rayos X en polvo Panalytical Empyrean. Los parámetros para el método de difracción de rayos X en polvo según la presente invención son los siguientes:
Parámetros de reflexión de rayos X: Cu, Ka
Ka1 (Á):1,540598; Ka1 (Á):1,544426
Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50
Voltaje: 45 kilovoltios (kV)
Corriente: 40 miliamperios (mA)
Intervalo de barrido: desde 3,0 hasta 50,0 grados
El diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) según la presente invención se obtiene con un instrumento Perkin Elmer DSC 8500. Los parámetros para el método de calorimetría diferencial de barrido según la presente invención son los siguientes:
Control de temperatura: la temperatura inicial es de 50°C y se mantiene a 50°C durante 1 min, y luego la temperatura se eleva a una velocidad de 10°C/min hasta 250°C
Gas de protección: nitrógeno
El patrón de análisis termogravimétrico (TGA) según la presente invención se obtiene con un instrumento NETZSCH TG 209 F3. Los parámetros para el método de análisis termogravimétrico según la presente invención son los siguientes:
Control de temperatura: se mantiene a 30°C durante 5 min, y luego se eleva la temperatura a una velocidad de 10°C/min hasta 400°C
Gas de protección: nitrógeno
I. Ejemplos de preparación
Ejemplo 1:
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino|piridin-3-il}acrilamida
Intermedio 1c: N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-nitropiridin-2,5-diamina, refiriéndose su método de preparación al ejemplo descrito en la solicitud de patente n.° CN201410365911.4.
Figure imgf000009_0001
(Intermedio 1c)
Intermedio 2a: 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1 -metil-1 H-indol, refiriéndose su método de preparación al ejemplo descrito en la solicitud de patente n.° CN201410365911.4
Figure imgf000009_0002
(Intermedio 2a)
Compuesto (II): Síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N5-[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000009_0003
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1 -metil-1 H-indol (73 mg, 0,3 mmol), N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-nitropiridin-2,5-diamina (100 mg, 0,3 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (14 mg, 0,015 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (14 mg, 0,03 mmol), fosfato de potasio (127 mg, 0,6 mmol) y 8 ml de dioxano. La mezcla se hizo reaccionar bajo la protección de gas argón a 95°C durante 5 horas, y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar 140 mg del producto con un rendimiento del 86%. MS m/z: 545 [M+1].
Compuesto (III): Síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N5-[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000009_0004
A un matraz de fondo redondo se le añadieron N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N5-[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina (150 mg, 0,27 mmol), dióxido de platino (60 mg) y 10 ml de metanol. Luego se introdujo hidrógeno. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró, y se separó con una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para dar 80 mg del compuesto objetivo con un rendimiento del 56%. MS m/z: 515 [M+1].
Compuesto (I): Síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000010_0001
A un matraz de fondo redondo se le añadieron N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N5-[4-(1-metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina (80 mg, 0,16 mmol) y 5 ml de diclorometano, y la mezcla se enfrió en un baño de agua-hielo. Se añadió 0,5 N de una solución de cloruro de acriloílo en diclorometano (0,5 ml, 0,25 mmol). La mezcla resultante se hizo reaccionar en un baño de agua-hielo durante 1,5 horas, y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, y se purificó mediante separación con una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para dar 20 mg del producto objetivo con un rendimiento del 23%. MS m/z: 569 [M+1].
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 510,41 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,00 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (s, 6H).
Ejemplo 2: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un recipiente de reacción de 10 L se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (451,5 g, 0,77 mol), y luego se añadió una solución de acetona acuosa (5,42 L, la relación en volumen de los dos componentes es 15:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 35-40°C. Se añadió gota a gota una solución de ácido metanosulfónico (74,2 g, 0,76 mol) en acetona (1,35 L). Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 15-18 horas a una temperatura controlada de 35-40°C. Se añadió gota a gota acetato de etilo (3,39 L). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (0,45 L), y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (409,9 g) con un rendimiento del 80,09%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 59,80 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Después de las pruebas, la Forma I obtenida en este ejemplo tenía picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 20) de: 4,58°±0,2°, 14,08°±0,2°, 15,00°±0,2°, 16,40° 0,2°, 17,84°±0,2°, 18,30°±0,2°, 20,26°±0,2°, 2 1,10°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,66°±0,2°, 25,58°±0,2°, 26,78°±0,2°; y su patrón de XRPD se muestra en la figura 1, y su diagrama DSC se muestra en la figura 3, y su diagrama de TGA se muestra en la figura 5.
Ejemplo 3: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de tetrahidrofurano (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8.7 mmol) en una solución acuosa de tetrahidrofurano (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura controlada de 40-45°C durante 15­ 18 horas, luego se enfrió lentamente hasta 20-25°C, y se filtró. La torta de filtración se secó a 50°C a vacío durante 40-48 horas para dar la Forma I (3,4 g) con un rendimiento del 57,95%.
Ejemplo 4: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de acetonitrilo (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8.7 mmol) en una solución acuosa de acetonitrilo (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura controlada de 40-45°C durante 15-18 horas. Se añadió gota a gota acetato de etilo (25 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (4,3 g) con un rendimiento del 73,29%.
Ejemplo 5: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de tetrahidrofurano (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8.7 mmol) en una solución acuosa de tetrahidrofurano (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura controlada de 40-45°C durante 15­ 18 horas. Se añadió gota a gota acetato de etilo (25 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (4,75 g) con un rendimiento del 80,96%.
Ejemplo 6: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de acetona (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8,7 mmol) en una solución acuosa de tetrahidrofurano (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se controló a 40-45°C. Se añadió gota a gota acetato de etilo (25 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (5,1 g) con un rendimiento del 86,93%.
Ejemplo 7: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de tetrahidrofurano (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8.7 mmol) en una solución acuosa de tetrahidrofurano (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura controlada de 40-45°C durante 15­ 18 horas. Se añadió gota a gota acetato de isopropilo (37,5 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de isopropilo (5 ml). La mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (4,4 g) con un rendimiento del 75,00%.
Ejemplo 8: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de acetona (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8,7 mmol) en una solución acuosa de tetrahidrofurano (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se controló a 40-45°C. Se añadió gota a gota formiato de etilo (25 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (5,1 g) con un rendimiento del 86,93%.
Ejemplo 9: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de acetona (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8,7 mmol) en una solución acuosa de tetrahidrofurano (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se controló a 40-45°C. Se añadió gota a gota n-heptano (25 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40­ 48 horas para dar la Forma I (4,8 g) con un rendimiento del 81,82%.
Ejemplo 10: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de acetonitrilo (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8.7 mmol) en una solución acuosa de acetonitrilo (7,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura controlada de 40-45°C durante 15-18 horas. La mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (4,0 g) con un rendimiento del 68,18%.
Ejemplo 11: Preparación de la Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se le añadió N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (5 g, 8,8 mmol), y luego se añadió una solución acuosa de acetonitrilo (42,5 ml, la relación en volumen de los dos componentes es de 19:1). La mezcla se agitó y, después de la sustitución de nitrógeno, se calentó hasta 40-45°C. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,84 g, 8.7 mmol) en una solución de acetonitrilo (7,5 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se controló a 40-45°C. Se añadió gota a gota formiato de metilo (355 ml). Después de la adición gota a gota, la mezcla se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma I (4,5 g) con un rendimiento del 76,70%.
Ejemplo 12: Preparación de la Forma II de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se añadió la Forma I (5 g, 7,5 mmol) obtenida según el Ejemplo 2, y luego se le añadió metanol (50,0 ml). La mezcla se agitó, y se calentó hasta 50-55°C. La mezcla se agitó a una temperatura controlada de 50-55°C durante 15-18 horas, luego se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma II (3,1 g) con un rendimiento del 62,0%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 59,80 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (f, J = 6,0 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Después de las pruebas, la Forma II obtenida en este ejemplo tenía picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 20) de: 6,94°±0,2°, 11,24°±0,2°, 11,94°±0,2°, 14,72°±0,2°, 18,74°±0,2°, 19,38°±0,2°, 20,22°±0,2°, 22,10°±0,2°, 22,92°±0,2°, 24,48°±0,2°, 25,14°±0,2°, 26,42°±0,2°; y su patrón de XRPD se muestra en la figura 2, y su diagrama de DSC se muestra en la figura 4, y su diagrama de TGA se muestra en la figura 6.
Ejemplo 13: Preparación de la Forma II de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
A un frasco de reacción de 100 ml se añadió la Forma I (5 g, 7,5 mmol) obtenida según el Ejemplo 2, y luego se le añadió etanol (50,0 ml). La mezcla se agitó, se calentó hasta 50-55°C. La mezcla se agitó a una temperatura controlada de 50-55°C durante 15-18 horas, luego se enfrió lentamente hasta 20-25°C, se filtró, y se secó a vacío a 50°C durante 40-48 horas para dar la Forma II (3,1 g) con un rendimiento del 62,0%.
II. Ejemplos de prueba de actividad
Ejemplo de prueba 1: Experimentos de absorción de fármacos en ratas SD (ratas Sprague Dawley)
Para administración intravenosa: 20 ratas SD sanas (mitad macho y mitad hembra) con un peso corporal de 200­ 280 g, proporcionadas por Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co. Ltd., se asignaron aleatoriamente a 5 grupos. Se administraron por vía intravenosa la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) del ejemplo 1, y los compuestos del ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 en la dosificación que se muestra en la siguiente tabla. Se recogieron 0,2 ml de las muestras de sangre intravenosa a través del plexo venoso retrobulbar de las ratas antes de la administración y 5 min, 15 min, 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 4,0 h, 8,0 h, 12 h y 24 h tras la administración, y se separaron para proporcionar plasmas.
La concentración del fármaco en plasma se determinó con el método de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem para obtener una curva de concentración de fármaco-tiempo.
Los principales parámetros farmacocinéticos se muestran en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
Figure imgf000013_0003
En la Tabla 1, la estructura de la sustancia del Ejemplo Comparativo 1 se muestra a continuación y se preparó según el Ejemplo 2 de la solicitud de patente CN201410365911.4.
Figure imgf000013_0001
La estructura de la sustancia del Ejemplo comparativo 2 se muestra a continuación y se preparó según el Ejemplo 16 de la solicitud de patente CN201410365911.4.
Figure imgf000013_0002
T1/2 : vida media de eliminación; Cmax: concentración máxima de fármaco en plasma; AUC0-t: área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo
Para administración intragástrica: 20 ratas SD sanas (mitad macho y mitad hembra) con un peso corporal de 200­ 280 g, proporcionadas por Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co. Ltd., se asignaron aleatoriamente a 5 grupos. Se administraron por vía intragástrica la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) del Ejemplo 1, y los compuestos del Ejemplo comparativo 1 y el Ejemplo comparativo 2 en la dosificación que se muestra en la tabla a continuación. Se recogieron 0,2 ml de las muestras de sangre intravenosa a través del plexo venoso retrobulbar de las ratas antes de la administración y 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10, 12 y 24 h tras la administración, y se separaron para proporcionar plasmas. La concentración del fármaco en plasma se determinó con el método de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem para obtener una curva de concentración de fármaco-tiempo.
Sus principales parámetros farmacocinéticos se muestran en la Tabla 2:
Figure imgf000013_0004
En la tabla 2, las estructuras y los métodos de preparación de los ejemplos comparativos 1 y 2 son idénticos a los de la Tabla 1.
Después de la calibración de la dosificación, se obtuvo la biodisponibilidad absoluta F mediante el cálculo de AUCo-t. La ecuación de cálculo fue la siguiente:
F=(AUCintragástricaX Dintravenosa)/(AUCintravenosaX Dintragástrica)x100%.
Los datos de biodisponibilidad absoluta F obtenidos se muestran en la Tabla 2 anterior.
Conclusión: la biodisponibilidad absoluta para la administración intragástrica de la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) fue notablemente mejor que la biodisponibilidad absoluta para la administración intragástrica del compuesto de fórmula (I) según el Ejemplo 1, Ejemplo comparativo 1 y Ejemplo comparativo 2. Ejemplo de prueba 2: Prueba de solubilidad
El compuesto de fórmula (I) del Ejemplo 1, la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) se investigaron para determinar las solubilidades bajo diferentes soluciones tamponadoras de pH.
Método de prueba: Se pesó cada sustancia en una cantidad adecuada y se colocó en un matraz marrón. Se añadieron diferentes disolventes. Las mezclas se trataron ultrasónicamente durante 20 segundos. Después de que las mezclas se dispersaron uniformemente, las mezclas se agitaron a 25°C, 200 rpm durante 24 h, luego se retiraron, y se separaron por centrifugación a 12000 rpm durante 10 min. Los sobrenadantes se retiraron por succión y se diluyeron hasta cierto punto con el disolvente correspondiente. Luego, se determinaron las concentraciones de las soluciones resultantes por HPLC y se midieron sus valores de pH. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Figure imgf000014_0001
Conclusión: cuando los valores de pH del disolvente eran 1,0, 4,5 y 6,8, la Forma I y la Forma II de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) tenían solubilidades notablemente mejores que el compuesto de fórmula (I) del Ejemplo 1.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Forma I de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida representada por la fórmula (I), es decir, la Forma I, caracterizada por que tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 20) de: 4,58°±0,2°, 14,08°±0,2°, 15,00°±0,2°, 16,40°±0,2°, 17,84°±0,2°, 18,30°±0,2°, 20,26°±0,2°, 21,10°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,66°±0,2°, 25,58°±0,2°, 26,78°±0,2°,
Figure imgf000015_0001
2. Forma I según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo idéntico al de la figura 1.
3. Un método para preparar la Forma I según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que comprende:
a) suspender el compuesto de fórmula (I) en un primer disolvente,
b) calentar la mezcla hasta 20-70°C, y añadir gota a gota una solución de ácido metanosulfónico disuelto en un segundo disolvente, y
c) cristalizar y filtrar para dar la Forma I.
4. Un método para preparar la Forma I según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que comprende:
a) suspender el compuesto de fórmula (I) en un primer disolvente,
b) calentar la mezcla hasta 20-70°C, y añadir gota a gota una solución de ácido metanosulfónico disuelto en un segundo disolvente,
c) añadir gota a gota un tercer disolvente, y
d) cristalizar y filtrar para dar la Forma I.
5. El método según la reivindicación 3 o 4, caracterizado por que el primer disolvente es agua, disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de los mismos; y el segundo disolvente es agua, disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo, o un disolvente mixto de los mismos.
6. El método según la reivindicación 5, caracterizado por que el primer disolvente es un disolvente mixto de agua y disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo; y el segundo disolvente es disolvente de cetona, disolvente de éter cíclico o disolvente de nitrilo, o un disolvente mixto de agua y disolvente de cetona, éter cíclico o nitrilo.
7. El método según la reivindicación 5, caracterizado por que el disolvente de cetona comprende acetona, y el disolvente de éter cíclico comprende tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, y el disolvente de nitrilo comprende acetonitrilo.
8. El método según la reivindicación 3 o 4, caracterizado por que, en la etapa b), calentar la mezcla hasta 35-55°C.
9. El método según la reivindicación 4, caracterizado por que el tercer disolvente es disolvente de alcano C6-7, éter o éster.
10. El método según la reivindicación 9, caracterizado por que el disolvente de alcano C6-7 comprende n-heptano; y el disolvente de éter comprende metil t-butil éter; y el disolvente de éster eomprende formiato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo o acetato de butilo.
11. Forma II de la sal mesilato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-{[4-(1-metil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida representada por la fórmula (I), es decir, la Forma II, caracterizada por que tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de difracción (valores de 20) de: 6,94°±0,2°, 11,24°±0,2°, 11,94°±0,2°, 14,72°±0,2°, 18,74°±0,2°, 19,38°±0,2°, 20,22°±0,2°, 22,10°±0,2°, 22,92°±0,2°, 24,48°±0,2°, 25,14°±0,2°, 26,42°±0,2°,
Figure imgf000016_0001
12. Forma II según la reivindicación 11, caracterizada por que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que es idéntico al de la figura 2.
13. Un método para preparar la Forma II según la reivindicación 11 o 12, caracterizado por que comprende disolver la Forma I de la sal mesilato del compuesto de fórmula (I) en un disolvente alcohólico calentando, enfriando, cristalizando y filtrando para dar la Forma II.
14. El método según la reivindicación 13, caracterizado por que, dicho disolvente alcohólico comprende metanol o etanol.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada por que comprende la forma según la reivindicación 1,2, 11 o 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de la forma según la reivindicación 1,2, 11 o 12 en la fabricación de un medicamento para tratar cánceres.
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