TWI781651B

TWI781651B - 酞嗪酮類化合物及其製備方法和醫藥用途

Info

Publication number: TWI781651B
Application number: TW110121476A
Authority: TW
Inventors: 陸洪福; 邢唯強; 呂永聰; 齊保建; 彭建彪; 海兵郭
Original assignee: 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司; 大陸商江西濟民可信集團有限公司
Priority date: 2020-06-12
Filing date: 2021-06-11
Publication date: 2022-10-21
Also published as: CR20230007A; CL2022003472A1; US11767312B2; CA3186981A1; WO2021249534A1; IL298962A; TW202146400A; BR112022025057A2; AU2021286738A1; US20230131252A1; CN113801098A; US20230242510A1; JP2023531390A; KR20230024328A; CN116082311A; CN113801098B; MX2022015562A; CO2022017802A2; PE20230610A1; EP4166550A1

Abstract

本發明揭露了酞嗪酮類化合物及其製備方法和醫藥用途，具體地，本發明揭露了式(I)所示化合物及其藥效上可接受的鹽，以及該化合物作為雄激素受體（androgen receptor，AR）降解的應用。

Description

酞嗪酮類化合物及其製備方法和醫藥用途

本發明要求申請日為2020年6月12日的中國專利申請CN202010536221.6的優先權、申請日為2020年10月23日的中國專利申請CN202011147078.8的優先權、申請日為2020年11月12日的中國專利申請CN202011261665.X的優先權、申請日為2021年04月30日的中國專利申請CN202110485680.0的優先權和申請日為2021年06月02日的中國專利申請CN202110614030.1的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。

本發明關於式(I)所示化合物及其藥效上可接受的鹽，以及該化合物作為雄激素受體（androgen receptor，AR）降解的應用。

***癌（PCa）是全球最常見癌症之一，是導致全球成人男性死亡的癌症第二大殺手。***癌在早期並無顯著症狀，且生長較為緩慢，到達晚期階段會出現尿頻、排尿困難、尿血、尿痛等症狀，並可能轉移至其他部位，一般患者被發現時已是癌症晚期。在美國，***癌的發病率已超過肺癌而成為第一位危害男性健康的癌症。中國2016年***癌新發患者為12萬人，預計至2030年，中國***癌新發患者數量將達到23.7萬人，新發患者數量的年複合增長率為5%。也意味著未來10年，中國***癌的發病率將進入高峰期，成為男性癌症第一殺手。由於早期診斷率較低，中國***癌患者的死亡率遠遠高於發達國家。在美國，患病5年的患者生存率在98%以上，而同樣的患者在中國生存率僅為50%。

***癌是一種雄激素依賴的腫瘤，雄激素可以刺激***癌細胞的生長和疾病進展。內分泌治療是常規的治療手段之一，例如晚期PCa的治療標準主要為雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT），如採用手術去勢（雙側睪丸切除）/藥物去勢（如注射諾雷得）。ADT療法在治療的初期具有顯著的效果，但是隨著疾病的進展，雄激素受體（AR）發生突變，突變的AR對於低程度的雄激素更加敏感，從而驅使疾病進展為去勢抵抗***癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。幾乎所有的晚期***癌患者在接受內分泌治療後，都會最終進展為CRPC。此外，高達30％的***癌患者會在初步治療的10年內轉變為轉移性去勢抵抗***癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。目前臨床上，確診為早期局灶性***癌的患者通常是能夠治癒的，但確診為無症狀或輕微症狀轉移去勢抵抗性***癌（mCRPC）的患者，在臨床上尚無治癒的選擇。

目前獲批的用於治療轉移性去勢抵抗***癌的口服藥物，主要有阿比特龍和恩扎魯胺。其中，阿比特龍為新型的雄激素生物合成抑制劑，它能夠阻斷睪丸、腎上腺或者腫瘤細胞內環境中雄激素的合成。而恩扎魯胺是一種雄激素受體抑制劑，能夠競爭性的抑制雄激素與受體的結合。當恩扎魯胺與AR結合後，也可以進一步抑制AR的細胞核轉運，從而阻斷AR與DNA的相互作用。

儘管為去勢難治性的，CRPC仍依賴於AR訊號傳導軸以繼續生長。AR的突變，使得靶向AR的小分子拮抗活性降低，甚至轉變為AR激動劑，這在臨床上表現為耐藥。因此選擇性的雄激素受體降解劑（SARD）不僅能夠抑制雄性激素受體，阻斷雄激素受體訊號傳導的過程，同時也能夠降解受體本身，帶來更多的受益。

本發明主要依託於蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera，PROTAC）技術，得到一類選擇性的AR降解劑（selective androgen receptor degrader，SARD）。PROTAC技術主要依託於細胞內的泛素-蛋白酶體系統。該系統是細胞內的「清潔工」，泛素化系統的主要作用是將細胞中變性、變異或有害的蛋白泛素化。泛素化的蛋白質，則被細胞內部的蛋白酶體系統降解。PROTAC的設計思路在於：分子一端為AR相互作用片段，另一端為泛素-蛋白酶體相互作用片段，通過中間連接，將兩端連接成為一個嵌合型分子。PROTAC通過同時和靶標蛋白（AR）以及蛋白酶體系統相互作用，使得蛋白酶體和AR蛋白在空間上相互靠近，進而使得AR被泛素化而降解。

小分子PROTAC技術於2008年被報導，目前僅有Arvinas公司的一個基於AR降解的小分子藥物ARV-110（目前結構未知）處於臨床一期研發階段。PROTAC技術屬於前沿領域，近年大量的文獻報導表明，PROTAC同時與降解靶標、泛素化系統結合而發揮作用，其作用機理遠複雜於傳統的小分子藥物：這類分子的作用模式涉及三體結合動力學，並受PROTAC自身的催化劑特徵（以及潛在的hook effect問題）影響。因此PROTAC的分子設計思路與小分子也截然不同，並無明顯的規律性可言，常見的藥化策略，如有效片段的等效替換等，在這類分子的設計中也並不一定適用。

目前本領域仍然需要開發具有新型結構的、用於AR降解的PROTAC分子。

在本發明的一方面，本發明提出了式(I)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，其中，R₁ 選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代； G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；環B選自苯基和5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；環C選自C_4-6 環烷基； R₂ 選自H和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；環A選自6-12元芳基和5-12元雜芳基； R_A 選自H、NO₂ 、鹵素、NH₂ 、CN、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代； R_D 選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基和3-6元雜環烷基，所述C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基或3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R’取代；各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地選自單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、 C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基和5-9元雜芳基，所述C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基或5-9元雜芳基任選被1、2或3個R_L 取代； R_L 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH₂ 、CN、

、C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_1-6 烷基-C(=O)-、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基和C_1-6 烷胺基，所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_1-6 烷基-C(=O)-、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷硫基或C_1-6 烷胺基任選被1、2或3個R’取代； R’分別獨立地選自H、鹵素、C_1-6 烷基、OH、NH₂ 、

、

、CH₃ 、CH₂ F、CHF₂ 和CF₃ ； n為0、1、2、3或4； m為0、1、2、3或4； q為1、2、3或4；上述3-10元雜環烷基、3-6元雜環烷基、5-12元雜芳基、5-6元雜芳基或5-9元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)₂ 和N的雜原子或雜原子團。

在本發明的另一方面，本發明還提出了式(I-X-1)或式(I-X-2)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，

，其中，環A、環B、環C、R₁ 、R₂ 、R_A 、R_D 、G、L₁ 、L₂ 、L₃ 、m、n、q如本發明所定義。

在本發明的另一方面，本發明還提出了式(II)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，其中，R₁ 選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代； G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；環B選自苯基和5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；環C選自C_4-6 環烷基； R₂ 選自H和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；各R₃ 、R₄ 分別獨立地選自H、NO₂ 、鹵素、NH₂ 、CN、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代；各R_D1 、R_D2 、R_D3 分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代； R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R’取代；各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地選自單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、 C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基和5-9元雜芳基，所述C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基或5-9元雜芳基任選被1、2或3個R_L 取代； R_L 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH₂ 、CN、

、

、CH₃ 、CH₂ F、CHF₂ 和CF₃ ； m為0、1、2、3或4；上述3-10元雜環烷基、5-6元雜芳基或5-9元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)₂ 和N的雜原子或雜原子團。

在本發明的另一方面，本發明還提出了式(II-A-1)或式(II-A-2)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，

，其中，環B、環C、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R_D1 、R_D2 、R_D3 、G、L₁ 、L₂ 、L₃ 、m如本發明所定義。

在本發明的再一方面，本發明還提出了式(III)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，其中，R₁ 選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代； G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；各R₃ 、R₄ 分別獨立地選自H、NO₂ 、鹵素、NH₂ 、CN、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代；各X₁ 、X₂ 、X₃ 、X₄ 分別獨立地選自C(R)和N；各R_D1 、R_D2 、R_D3 分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代； R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R’取代；各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地選自單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、 C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基和5-9元雜芳基，所述C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基或5-9元雜芳基任選被1、2或3個R_L 取代； R_L 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH₂ 、CN、

、

、CH₃ 、CH₂ F、CHF₂ 和CF₃ ；上述3-10元雜環烷基、5-6元雜芳基或5-9元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)₂ 和N的雜原子或雜原子團。

在本發明的再一方面，本發明還提出了式(III-A-1)或式(III-A-2)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，

，其中，R₁ 、R₃ 、R₄ 、R_D1 、R_D2 、R_D3 、G、L₁ 、L₂ 、L₃ 、X₁ 、X₂ 、X₃ 、X₄ 如本發明所定義。

在本發明的再一方面，本發明還提出了式(I-A)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，其中，R₁ 選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代； G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；環B選自苯基和5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；環C選自C_4-6 環烷基； R₂ 選自H和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；各R₃ 、R₄ 分別獨立地選自H、NO₂ 、鹵素、NH₂ 、CN、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代；各R_D1 、R_D2 、R_D3 分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代； R_D4 分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基和3-6元雜環烷基，所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基或3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R’取代；各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地選自單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、 C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基和5-9元雜芳基，所述C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基或5-9元雜芳基任選被1、2或3個R_L 取代； R_L 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH₂ 、CN、

、

、CH₃ 、CH₂ F、CHF₂ 和CF₃ ； m為0、1、2、3或4；上述3-10元雜環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基或5-9元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)₂ 和N的雜原子或雜原子團。

在本發明的再一方面，本發明還提出了式(I-A-1)或式(I-A-2)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，

，其中，環B、環C、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R_D1 、R_D2 、R_D3 、R_D4 、G、L₁ 、L₂ 、L₃ 、m如本發明所定義。

在本發明的再一方面，本發明還提出了式(I-B)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，其中，R₁ 選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代； G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R取代；各R₃ 、R₄ 分別獨立地選自H、NO₂ 、鹵素、NH₂ 、CN、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代；各X₁ 、X₂ 、X₃ 、X₄ 分別獨立地選自C(R)和N；各R_D1 、R_D2 、R_D3 分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基和C_1-6 烷氧基，所述C_1-6 烷基或C_1-6 烷氧基任選被1、2或3個R取代； R_D4 分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_3-6 環烷基和3-6元雜環烷基，所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基或3-6元雜環烷基任選被1、2或3個R取代； R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂ 和C_1-6 烷基，所述C_1-6 烷基任選被1、2或3個R’取代；各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地選自單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、 C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基和5-9元雜芳基，所述C_1-6 烷基、-C_1-6 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-10 環烷基、3-10元雜環烷基、苯基或5-9元雜芳基任選被1、2或3個R_L 取代； R_L 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH₂ 、CN、

、

、CH₃ 、CH₂ F、CHF₂ 和CF₃ ；上述3-10元雜環烷基、3-6元雜環烷基或5-9元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、S(=O)₂ 和N的雜原子或雜原子團。

在本發明的再一方面，本發明還提出了式(I-B-1)或式(I-B-2)所示化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，

，

，其中，R₁ 、R₃ 、R₄ 、R_D1 、R_D2 、R_D3 、R_D4 、L₁ 、L₂ 、L₃ 、X₁ 、X₂ 、X₃ 、X₄ 、G如前面所定義。

在本發明的一些方案中，上述環A選自苯基，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述各R₃ 、R₄ 分別獨立地選自H、NO₂ 、F、Cl、Br、I、NH₂ 、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基和乙氧基，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述R₂ 選自H、甲基和乙基，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述環C選自環丁基和環己烷基，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述結構單元

選自

和

，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述環B選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，所述苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基任選被1、2或3個R取代，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述結構單元

選自

、

、

、

、

、

、

和

，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地為單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、C_1-3 烷基、-C_1-3 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-6 環烷基、4-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基，所述C_1-3 烷基、-C_1-3 烷基-O-、C_2-3 烯基、C_2-3 炔基、C_3-6 環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個R_L 取代，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述R_L 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH₂ 、CN、

、C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、C_1-3 烷基-C(=O)-、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷硫基和C_1-3 烷胺基，所述C_1-3 烷基、C_3-6 環烷基、C_1-3 烷基-C(=O)-、C_1-3 烷氧基、C_1-3 烷硫基或C_1-3 烷胺基任選被1、2或3個R’取代，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述各L₁ 、L₂ 、L₃ 分別獨立地為單鍵、O、S、NH、C(=O)、S(=O)、S(=O)₂ 、CH₂ 、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述結構單元

選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

和

，其他變量如本發明所定義。

在本發明的一些方案中，上述R_D4 分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、I、CF₃ 、CH₃ 、CH₂ CH₃ 和環丙基，其他變量如本發明所定義。

在本發明的再一方面，本發明還提出了下式化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽，其選自

。

。

在本發明的再一方面，本發明還提出了前面所述的化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽在製備預防和/或治療癌症或肯尼迪氏病的藥物中的用途。

在本發明的一些方案中，上述癌症為AR相關的癌症，如***癌和乳癌等。

在本發明的再一方面，本發明還提出了一種治療癌症（如***癌和乳癌等）或肯尼迪氏病的方法。所述方法包括對患者施用前面所述的化合物、其光學異構物及其藥效上可接受的鹽。

除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。

如本發明中，採用的短語「至少一個」在提及一個或多個要素的列表時應理解為意指至少一個選自所述要素列表中的任一個或多個要素的要素，但不必包括所述要素列表內具體列出的每一個要素中的至少一者，並且不排除所述要素列表中的要素的任何組合。這個定義還允許，可以任選地存在除短語「至少一個」指代的所述要素列表內具體確定的要素以外的要素，不論與那些具體確定的要素相關還是不相關。

這裡所採用的術語「藥效上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

術語「藥效上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥效上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥效上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、三氟乙酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸（如精胺酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。

本發明的藥效上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。

本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-鏡像異構物、(R )-和(S )- 鏡像異構物、非鏡像異構物、(D )-異構物、(L )-異構物，及其外消旋混合物和其他混合物，例如鏡像異構物或非鏡像異構物富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，均包括在本發明要求保護的範圍之內。

除非另有說明，用楔形實線鍵（

）和楔形虛線鍵（

）表示一個立體中心的絕對構型。

本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語「互變異構物」或「互變異構物形式」是指在室溫下，不同官能團異構物處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構物是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構物的化學平衡。例如，質子互變異構物(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構物(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構物(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構物之間的互變，或例如

和

為互變異構物。

可以通過的掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構物以及D 和L 異構物。如果想得到本發明某化合物的一種鏡像異構物，可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非鏡像異構物混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需鏡像異構物。或者，當分子中含有鹼性官能團（如胺基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非鏡像異構物的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構物拆分，然後回收得到純的鏡像異構物。此外，鏡像異構物和非鏡像異構物的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用掌性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成胺基甲酸鹽）。本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（³ H），碘-125（¹²⁵ I）或C-14（¹⁴ C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。

本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（³ H），碘-125（¹²⁵ I）或C-14（¹⁴ C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。

當基團價鍵上帶有虛線「

」時，例如在「

」中，該虛線表示該基團與分子其它部分的連接點。當單鍵上帶有「

」時，例如在「

」中，該虛線代表單鍵或者不存在，也意味著「

」代表了單鍵「

」或者雙鍵「

」。

術語「被取代的」或「被…取代」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。術語「任選被取代的」或「任選被…取代」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。

當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被1、2或3個R’所取代，則所述基團可以任選地1個或2個或3個R’所取代，並且每種情況下的R’都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如

中L₁ 代表單鍵時表示該結構實際上是

。

當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。

當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，

中連接基團L為-CH₂ O-，此時-CH₂ O-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接苯基和環戊基構成

，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接苯基和環戊基構成

。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「3-6元環」是指環繞排列3-6個原子的「環」。

除非另有規定，術語「C_1-6 烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至6個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C_1-6 烷基包括C_1-5 、C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-4 、C₆ 和C₅ 烷基等；其可以是一價（如CH₃ ）、二價（-CH₂ -）或者多價（如次

）。C_1-6 烷基的實例包括但不限於CH₃ 、

、

、

、

等。

除非另有規定，術語「C_1-4 烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C_1-4 烷基包括C_1-2 、C_1-3 、C_3-4 和C_2-3 烷基等；其可以是一價（如CH₃ ）、二價（-CH₂ -）或者多價（如次

）。C_1-4 烷基的實例包括但不限於CH₃ 、

、

等。

除非另有規定，「C_2-3 烯基」用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳雙鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳雙鍵可以位於該基團的任何位置上。所述C_2-3 烯基包括C₃ 和C₂ 烯基；所述C_2-3 烯基可以是一價、二價或者多價。C_2-3 烯基的實例包括但不限於

、

、

、

、

、等。

除非另有規定，「C_2-3 炔基」用於表示直鏈或支鏈的包含至少一個碳-碳三鍵的由2至3個碳原子組成的碳氫基團，碳-碳三鍵可以位於該基團的任何位置上。其可以是一價、二價或者多價。所述C_2-3 炔基包括C₃ 和C₂ 炔基。C_2-3 炔基的實例包括但不限於

、

、

、

等。

除非另有規定，術語「C_1-6 烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C_1-6 烷氧基包括C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-4 、C₆ 、C₅ 、C₄ 和C₃ 烷氧基等。C_1-6 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(包括n -丁氧基、異丁氧基、s -丁氧基和t -丁氧基)、戊氧基(包括n -戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。

除非另有規定，術語「C_1-3 烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C_1-3 烷氧基包括C_1-3 、C_1-2 、C_2-3 、C₁ 、C₂ 和C₃ 烷氧基等。C_1-3 烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。

除非另有規定，術語「C_1-6 烷胺基」表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C_1-6 烷胺基包括C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-4 、C₆ 、C₅ 、C₄ 、C₃ 和C₂ 烷胺基等。C_1-6 烷胺基的實例包括但不限於-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、-NHCH₂ CH₃ 、-N(CH₃ )CH₂ CH₃ 、-N(CH₂ CH₃ )(CH₂ CH₃ )、-NHCH₂ CH₂ CH₃ 、-NHCH₂ (CH₃ )₂ 、-NHCH₂ CH₂ CH₂ CH₃ 等。

除非另有規定，術語「C_1-3 烷胺基」表示通過胺基連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C_1-3 烷胺基包括C_1-3 、C_1-2 、C_2-3 、C₁ 、C₂ 和C₃ 烷胺基等。C_1-3 烷胺基的實例包括但不限於-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、-NHCH₂ CH₃ 、-N(CH₃ )CH₂ CH₃ 、-NHCH₂ CH₂ CH₃ 、-NHCH₂ (CH₃ )₂ 等。

除非另有規定，術語「C_1-6 烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至6個碳原子的烷基基團。所述C_1-6 烷硫基包括C_1-4 、C_1-3 、C_1-2 、C_2-6 、C_2-4 、C₆ 、C₅ 、C₄ 、C₃ 和C₂ 烷硫基等。C_1-6 烷硫基的實例包括但不限於-SCH₃ 、-SCH₂ CH₃ 、-SCH₂ CH₂ CH₃ 、-SCH₂ (CH₃ )₂ 等等。

除非另有規定，術語「C_1-3 烷硫基」表示通過硫原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C_1-3 烷硫基包括C_1-3 、C_1-2 、C_2-3 、C₁ 、C₂ 和C₃ 烷硫基等。C_1-3 烷硫基的實例包括但不限於-SCH₃ 、-SCH₂ CH₃ 、-SCH₂ CH₂ CH₃ 、-SCH₂ (CH₃ )₂ 等。

除非另有規定，「C_3-9 環烷基」表示由3至9個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C_3-9 環烷基包括C_3-8 、C_3-7 、C_3-6 、C_3-5 和C_5-6 環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C_3-9 環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷等。

除非另有規定，「C_3-6 環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C_3-6 環烷基包括C_3-5 、C_4-5 和C_5-6 環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C_3-6 環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

除非另有規定，「C_4-6 環烷基」表示由4至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其為單環和雙環體系，所述C_4-6 環烷基包括C_4-5 、C_4-6 和C_5-6 環烷基等；其可以是一價、二價或者多價。C_4-6 環烷基的實例包括，但不限於，環丁基、環戊基、環己基等。

除非另有規定，術語「3-10元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至10個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)_p ，p是1或2)。其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該「3-10元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-10元雜環烷基包括3-9元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-10元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氧雜環庚烷基或

等。

除非另有規定，術語「4-8元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由4至8個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)_p ，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該「4-8元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述4-8元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元、6元、7元、8元等。4-8元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或

等。

除非另有規定，術語「3-6元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至6個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化 (即NO和S(O)_p ，p是1或2)。其包括單環和雙環體系，其中雙環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該「3-6元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-6元雜環烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元雜環烷基等。3-6元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

除非另有規定，本發明術語「C_6-10 芳環」和「C_6-10 芳基」可以互換使用，術語「C_6-10 芳環」或「C_6-10 芳基」表示由6至10個碳原子組成的具有共軛π電子體系的環狀碳氫基團，它可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系，其中各個環均為芳香性的。其可以是一價、二價或者多價，C_6-10 芳基包括C_6-9 、C₉ 、C₁₀ 和C₆ 芳基等。C_6-10 芳基的實例包括但不限於苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。

除非另有規定，本發明術語「5-12元雜芳環」和「5-12元雜芳基」可以互換使用，術語「5-12元雜芳基」是表示由5至12個環原子組成的具有共軛π電子體系的環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系，其中各個環均為芳香性的。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)_p ，p是1或2）。5-12元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-12元雜芳基包括5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元雜芳基等。所述5-12元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N -吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H -1,2,3-***基、2H -1,2,3-***基、1H -1,2,4-***基和4H -1,2,4-***基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯並噻唑基(包括5-苯並噻唑基等)、嘌呤基、苯並咪唑基(包括2-苯並咪唑基等)、苯並噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基 (包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。

除非另有規定，本發明術語「5-6元雜芳環」和「5-6元雜芳基」可以互換使用，術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)_p ，p是1或2）。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N -吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基 (包括N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H -1,2,3-***基、2H -1,2,3-***基、1H -1,2,4-***基和4H -1,2,4-***基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

除非另有規定，本發明術語「5-10元雜芳環」和「5-10元雜芳基」可以互換使用，術語「5-10元雜芳基」表示由5至10個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S和N的雜原子，其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化（即NO和S(O)_p ，p是1或2）。5-10元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-10元雜芳基包括5元、6元、7元、8元、9元、10元雜芳基。所述5-10元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N -吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H -1,2,3-***基、2H -1,2,3-***基、1H -1,2,4-***基和4H -1,2,4-***基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

除非另有規定，C_n-n+m 或C_n -C_n+m 包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C_1-12 包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 、C₆ 、C₇ 、C₈ 、C₉ 、C₁₀ 、C₁₁ 、和C₁₂ ，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C_1-12 包括C_1-3 、C_1-6 、C_1-9 、C_3-6 、C_3-9 、C_3-12 、C_6-9 、C_6-12 、和C_9-12 等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、5-10元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。

術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應（例如親和取代反應）所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。

術語「保護基」包括但不限於「胺基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「胺基保護基」是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基）；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鏈烷醯基（如乙醯基）；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。

本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。

本發明所使用的溶劑可經市售獲得。

化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。

下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著存在對本發明而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。

中間體的製備

參考例1：中間體I-1的製備

將2-溴-4-氟苯甲酸（7.00 g, 31.9 mmol）溶於二氯亞碸（30.0 mL）中，加入N,N-二甲基甲醯胺（0.25 mL）。反應液在氮氣保護下，80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓除去二氯亞碸後，將殘餘物溶於二氯甲烷（100 mL）中。加入二乙胺（11.7 g, 159.8 mmol），並將反應液室溫攪拌過夜。反應液經飽和碳酸氫鈉水溶液（30.0 mL）洗滌，水（30.0 mL）洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾。濾液減壓濃縮得到中間體I-1的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 274.0。

¹ H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 7.30 (dd,J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.05 (td,J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (dt,J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.42 – 3.21 (m, 1H), 3.12 (ddt,J = 17.6, 10.5, 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

參考例2：中間體I-2的製備

將中間體I-1（8.50 g）、乙烯基氟硼酸鉀（4.98 g, 37.2 mmol）和碳酸鉀（10.7 g,77.5 mmol）溶於二氧六環（80.0 mL）/水（20.0 mL）的混合溶液中，加入雙三苯基膦二氯化鈀（1.09 g, 1.55 mmol）。將反應液在氮氣保護下90℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到殘留物。將殘留物溶於乙酸乙酯（100.0 mL）中，依次用水（30.0 mL）洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到中間體I-2的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 222.2。

¹ H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 7.24 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 6.97 (td,J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (ddd,J = 17.4, 11.0, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 5.36 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 (brs, 2H), 3.10 – 3.01 (m, 2H), 1.25 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

參考例3：中間體I-3的製備

將中間體I-2（7.00 g）溶於二氧六環（70.0 mL）/水（30.0 mL）的混合溶劑中，加入二水合鋨酸鉀（466.0 mg, 1.27 mmol）和高碘酸鈉（13.5 g,63.2 mmol）。反應液在室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液濃縮得殘留物。將殘留物溶解於乙酸乙酯（100.0 mL）中，依次用水（30.0 mL）洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液濃縮得殘留物，殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-3。

¹ H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 9.99 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 3.59 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

參考例4：中間體I-4的製備

將中間體I-3（3.00 g, 13.4 mmol）溶於醋酸（10.0 mL）中，加入水合肼（1.03 g, 17.4 mmol, 質量分數85.0%）。反應液在微波輻射下，145℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅乾燥得中間體I-4的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 165.0。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (td,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H)。

參考例5：中間體I-5的製備

將中間體I-4（200.0 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5.00 mL）中，加入鈉氫（58.0 mg, 1.46 mmol，質量分數60.0%）。反應液在氮氣保護下室溫攪拌半小時，加入3-溴哌啶-2,6-二酮（280.0 mg, 1.46 mmol），室溫攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯（100.0 mL）稀釋，有機相經水（30.0 mL）洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到中間體I-5的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 276.2。

參考例6：中間體I-6的製備

將中間體I-5（200.0 mg）、1-Boc-哌嗪（176.0 mg, 0.94 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（200.0 µL）溶於二甲基亞碸（3.00 mL）中，反應液在氮氣保護下130 ℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100.0 mL）稀釋，水（30.0 mL）洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得殘留物，殘留物經色譜法分離純化得到中間體I-6。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 442.3。

參考例7：中間體I-7的製備

將中間體I-6（20.0 mg, 0.045 mmol）溶於二氯甲烷（2.00 mL）中，加入三氟乙酸（2.00 mL）。反應液在氮氣保護下室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮得到中間體I-7的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 342.2。

參考例8：中間體I-8的製備

將4-氟苯甲酸叔丁酯（3.00 g, 15.3 mmol）、4-羥甲基哌啶（2.10 g, 18.2 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，加入碳酸鉀（2.64 g,19.1 mmol）。反應液在氮氣保護下80℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100.0 mL）稀釋，有機相經過水（30.0 mL）洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-8。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 292.2。

參考例9：中間體I-9的製備

在中間體I-8（400.0 mg, 1.37 mmol）的二氯甲烷（20.0 mL）溶液中，加入戴斯馬丁氧化劑（864.0 mg, 2.03 mmol），反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-9。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 290.2。

參考例10：中間體I-10的製備

將中間體I-7（15.0 mg）、I-9（19.0 mg, 0.066 mmol）溶於1,2-二氯乙烷（3.00 mL）中，加入醋酸鉀（3.60 mg, 0.044 mmol）和醋酸硼氫化鈉（18.0 mg, 0.085 mmol）。將反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮得到殘留物。殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-10。

LC-MS (ESI) [M+H-56]⁺ 559.3。

參考例11：中間體I-11的製備

將中間體I-10（21.0 mg, 0.034 mmol）溶於二氯甲烷（3.00 mL）中，加入三氟乙酸（1.00 mL）。反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮得到中間體I-11的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

參考例12：中間體I-12的製備

將2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（500 mg, 2.68 mmol）、4-羥甲基哌啶（309 mg, 2.68 mmol）和碳酸鉀（370 mg, 2.68 mmol）混合溶於N ,N -二甲基甲醯胺（20 mL）中。反應混合物在50℃下攪拌反應過夜。將混合物冷卻至室溫，倒入水（100 mL）中，用乙酸乙酯萃取（50 mL × 3）。合併有機相，飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得殘留物。殘留物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-12。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 266.1。

參考例13：中間體I-13的製備

在室溫下，將中間體I-12（19.0 g, 71.6 mmol）溶於四氫呋喃（200 mL）中，然後將氫氧化鋰一水合物（6.01 g, 143 mmol）的水（50 mL）溶液滴加到上述溶液中。加料完畢後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經2 N鹽酸水溶液調至pH = 3，有白色固體析出，過濾，得到中間體I-13的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 238.2。

參考例14：中間體I-14的製備

在室溫下，將中間體I-13（2.50 g, 10.5 mmol）、試劑1（3.31 g）和二異丙基乙胺（5.22 mL, 31.6 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（150 mL）中。氬氣置換攪拌條件下，將O-(7-氮苯並三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯（6.01 g, 15.8 mmol）加到反應液中。反應混合物室溫攪拌3時。反應液加水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-14。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 498.2。

參考例15：中間體I-15的製備

在室溫下，將中間體I-14（400 mg, 0.803 mmol）和戴斯-馬丁氧化劑（681 mg, 1.606 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中。加料完畢後，反應液在室溫下攪拌2小時。反應液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液（10 mL），飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL），再用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到中間體I-15。中間體未經純化直接用於下一步反應。

參考例16：中間體I-16的製備

在室溫下，將試劑2（777 mg, 4.11 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL），在氮氣保護下，0℃下加入氫化鈉（296 mg, 60%含量, 7.40 mmol），攪拌30分鐘，加入4-氟-2-（三氟甲基）苯甲腈（1.00 g, 4.11 mmol），混合物在40℃攪拌反應3小時，反應液加水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗產品經正向柱層析純化後，加入氯化氫的二氧六環溶液（15 mL, 3 M），在室溫反應1小時，反應液直接旋乾，濃縮得到中間體I-16。中間體未經純化直接用於下一步反應。

參考例18：中間體I-18的製備

將中間體I-8（54.0 g, 185 mmol）溶於無水二氧六環（500 mL）中，加入氯化氫的二氧六環溶液（1500 mL, 3 M），反應體系氬氣保護，升溫至75 ℃攪拌反應16小時。混合物減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經乙酸乙酯（500 mL）打漿純化，抽濾，濾餅再經無水乙腈（500 mL）打漿純化，抽濾，濾餅乾燥得到中間體I-18。

參考例19：中間體I-19的製備

將中間體I-18（200 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（230 mg, 1.702 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（327 mg, 1.702 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.42 mL, 2.55 mmol）和中間體I-16（385 mg）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。加入水（50 mL）稀釋，並用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-19。

參考例20：中間體I-20的製備

將中間體I-19（120 mg, 0.226 mmol）溶於無水二氯甲烷（20 mL）中，體系降溫至0 ℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（192 mg, 0.452 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）淬滅，並用二氯甲烷（200 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-20。

參考例21：中間體I-21的製備

室溫下，將6-氯煙酸甲酯（500 mg, 2.91 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，依次加入4-哌啶甲醇（402 mg, 3.50 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.13 g, 8.73 mmol），加料完畢後，反應混合物80 ℃攪拌反應3小時。反應完畢後，加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-21。

參考例22：中間體I-22的製備

室溫下，將中間體I-21（250 mg, 1.00 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL）中，加入一水合氫氧化鋰（420 mg, 10.0 mmol）的水（2 mL）溶液，加料完畢後，反應混合物室溫攪拌過夜。反應完畢後，用1 N 鹽酸溶液酸化至pH=6，減壓濃縮，殘餘物經反相矽膠色譜法分離純化得中間體I-22。

參考例23：中間體I-23的製備

室溫下，將中間體I-22（100 mg, 0.42 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，依次加入試劑1（117 mg）、1-羥基苯並***（113 mg, 0.84 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（161 mg, 0.84 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（163 mg, 1.26 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌過夜。反應完畢後，加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經正相矽膠色譜法純化得中間體I-23。

參考例24：中間體I-24的製備

冰水浴下，將中間體I-23（100 mg, 0.20 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入戴斯-馬丁氧化劑（170 mg, 0.40 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應2小時。加入飽和亞硫酸鈉溶液（10 mL）稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相，依次用飽和亞硫酸鈉溶液（10 mL），飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL），水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得中間體I-24。未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例25：中間體I-25的製備

室溫下，將3,4-二氟苯甲酸甲酯（200 mg, 1.16 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）溶液中，依次加入4-哌啶甲醇（133 mg, 1.16 mmol）和碳酸鉀（480 g, 3.48 mmol），加料完畢後，反應混合物100 ℃攪拌反應2小時。加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法純化得中間體I-25。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 268.1。

參考例26：中間體I-26的製備

室溫下，將中間體I-25（160 mg, 0.60 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入一水合氫氧化鋰（252 mg, 6.0 mmol）的水（2 mL）溶液，加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。用1 N鹽酸水溶液調節反應液pH = 4 ~ 5，過濾，濾餅乾燥得中間體I-26。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 254.1。

參考例27：中間體I-27的製備

室溫下，將中間體I-26（120 mg, 0.47 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，依次加入試劑1（131 mg）、1-羥基苯並***（127 mg, 0.94 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（180 mg, 0.94 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（182 mg, 1.41 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應3小時。加入水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法純化得中間體I-27。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 514.1。

參考例28：中間體I-28的製備

0℃下，將中間體I-27（122 mg, 0.24 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入戴斯-馬丁氧化劑（204 mg, 0.48 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應2小時。加入飽和亞硫酸鈉溶液（20 mL）稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合併有機相，依次用飽和亞硫酸鈉溶液（20 mL × 2）、飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL × 3）、水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得中間體I-28。未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例29：中間體I-29的製備

將2,6-二氟煙酸（1.0 g, 0.322 mmol）溶於乙醇（20 mL）中，加入濃硫酸（61.7 mg, 0.629 mmol），體系氮氣保護，混合物在100℃下攪拌反應16小時。將混合物加入水（20 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得中間體I-29。未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例30：中間體I-30的製備

將中間體I-29（350 mg, 2.02 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，依次加入4-羥甲基哌啶（255 mg, 2.22 mmol）和碳酸鉀（558 mg, 4.04 mmol），反應體系在氮氣保護下，升溫至100℃反應16小時，混合物冷卻至室溫後，往混合物中加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL × 3）。合併有機相，飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮乾。殘留物經矽膠色譜法純化得中間體I-30。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 269.1。

參考例31：中間體I-31的製備

將中間體I-30（100 mg, 0.373 mmol）溶於無水四氫呋喃（5 mL）中，然後把一水合氫氧化鋰（78.3 mg, 1.87 mmol）溶於水（5.00 mL）中，滴加到反應中，反應體系氬氣保護，室溫攪拌2個小時。混合物用1 N鹽酸調至弱酸性，有固體析出，過濾得到粗產品中間體I-31。未經進一步純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 255.2。

參考例32：中間體I-32的製備

將中間體I-31（55 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（58.6 mg, 0.434 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（83.3 mg, 0.434 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.107 mL, 0.651 mmol）和試劑1（60.5 mg）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（5 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-32。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 515.2。

參考例33：中間體I-33的製備

將中間體I-32（80 mg, 0.155 mmol）溶於無水二氯甲烷（10 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（98.8 mg, 0.233 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得中間體I-33。

參考例34：中間體I-34的製備

將試劑2（500 mg, 2.05 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入4-氟-2-甲基苯腈（277 mg, 2.05 mmol），待溫度降到0 ℃時，加入60%氫化鈉（164 mg, 4.1 mmol），整個體系在氮氣下進行，加料完畢後，體系升溫至70 ℃，反應2小時。加水淬滅，用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得中間體I-34。

LC-MS (ESI) [M-100+H]⁺ 259.2。

參考例35：中間體I-35的製備

將中間體I-34（120 mg, 0.335 mmol）溶於無水二氧六環 ( 10 mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液（15 mL, 3 M），反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。混合物減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經乙酸乙酯（20 mL）打漿純化，抽濾，濾餅再經無水乙腈（20 mL）打漿純化，抽濾，濾餅乾燥得到中間體I-35。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 259.1。

參考例36：中間體I-36的製備

將中間體I-18（100 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（114 mg, 0.85 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（163 mg, 0.85 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.21 mL, 1.28 mmol）和中間體I-35（125 mg）。反應混合物在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（5 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-36。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 476.2。

參考例37：中間體I-37的製備

將中間體I-36（63 mg, 0.132 mmol）溶於無水二氯甲烷（10 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（83.9 mg, 0.198 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法純化得中間體I-37。

參考例38：中間體I-38的製備

室溫下，將6-氯噠嗪-3-甲酸甲酯 (7.00 g, 40.6 mmol）和二異丙基乙基胺（10.5 mL, 81.1 mmol）溶於1,4-二氧六環（200 mL）中。將4-羥甲基哌啶（9.34 g, 81.1 mmol）加入上述混合物。加料完畢後，反應混合物在氬氣保護下110℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，得到中間體I-38的粗產物，該粗產品未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 252.2。

參考例39：中間體I-39的製備

在室溫下，將中間體I-38（10.0 g, 39.8 mmol）溶於四氫呋喃（150 mL）和甲醇（50 mL）中，然後將氫氧化鋰一水合物（3.34 g, 79.6 mmol）的水（30 mL）溶液滴加到上面溶液中。加料完畢後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應液減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經鹽酸水溶液（2 N）調至pH = 3。混合物經色譜法分離純化後得到中間體I-39。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 238.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.79 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.28 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.15-1.20 (m, 2H)。

參考例40：中間體I-40的製備

室溫下，將中間體I-39（200 mg, 0.843 mmol）和試劑1（266 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中。氬氣置換攪拌條件下，將1-羥基苯並***（171 mg, 1.26 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（196 mg, 1.26 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.418 mL, 2.53 mmol）加入上述混合物。加料完畢後，反應混合物室溫攪拌過夜。反應液加水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，有機相乾燥，過濾。減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經矽膠色譜法純化得中間體I-40。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 498.2。

參考例41：中間體I-41的製備

在冰水浴下，將中間體I-40（120 mg, 0.241 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中。氬氣置換攪拌下加入戴斯馬丁氧化劑（204 mg, 0.482 mmol）。加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應3小時。反應液加入飽和亞硫酸鈉溶液（10 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相用飽和碳酸氫鈉（50 mL）洗滌，乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法純化得中間體I-41。

參考例42：中間體I-42的製備

將化合物5-氟吡啶-2-甲酸甲酯（900 mg, 5.80 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（50 mL）中，加入化合物 4-甲醇哌啶（670 mg, 5.82 mmol）和二異丙基乙基胺（2.87 mL, 17.4 mmol）。反應混合物在100℃下攪拌16小時。濃縮後加入水（100 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到殘留物。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-42。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 251.0。

參考例43：中間體I-43的製備

將中間體I-42（300 mg, 1.20 mmol）溶於四氫呋喃和水（5 mL / 5 mL）中，加入一水合氫氧化鋰（403 mg, 9.60 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌反應18小時。濃縮除去大部分四氫呋喃，用1N鹽酸水溶液調節溶液pH值到5左右，溶液再色譜法分離純化得中間體I-43。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 237.0。

參考例44：中間體I-44的製備

在室溫下，將中間體I-43（260 mg）溶於N,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入試劑1（300 mg）、1-羥基苯並***（257 mg, 1.904 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（366 mg, 1.904 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.47 mL, 2.856 mmol）。反應混合在室溫攪拌反應48小時，加入水（50 mL）稀釋，並用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-44。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 497.1。

參考例45：中間體I-45的製備

將中間體I-44（70 mg, 0.141 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，再緩慢加入戴斯馬丁氧化劑（120 mg, 0.282 mmol）。反應混合物在室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾液用碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，並用二氯甲烷（30 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-45。

參考例46：中間體I-46的製備

將化合物5-氯吡嗪-2-羧酸（500 mg, 3.15 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（40 mL）中，加入化合物4-甲醇哌啶（365 mg, 3.17 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.56 mL, 9.45 mmol），反應混合物在100℃下攪拌反應16小時。濃縮後加入水（80 mL）稀釋，並用二氯甲烷（100 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（80 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-46。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 238.3。

參考例47：中間體I-47的製備

將中間體I-46（200 mg, 0.843 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入試劑1（235 mg）、1-羥基苯並***（227 mg, 1.69 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（323 mg, 1.69 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.42 mL, 2.53 mmol）。反應混合在室溫攪拌反應48小時，加入水（50 mL）稀釋，並用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-47。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 498.2。

參考例48：中間體I-48的製備

將中間體I-47（120 mg, 0.241 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，再緩慢加入戴斯馬丁氧化劑（204 mg, 0.482 mmol）。反應混合物在室溫攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾液用碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅，並用二氯甲烷（30 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品中間體I-48。粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例49：中間體I-49的製備

在室溫下，將異苯並呋喃-1(3H)-酮（1.00 g, 7.46 mmol）溶於氯仿（20 mL）和冰乙酸（10 mL）的混合溶劑中，在攪拌氬氣保護下加入N-溴代丁二醯亞胺（1.59 g, 8.95 mmol），再次置換氮氣。在氮氣保護下，混合物在80℃攪拌反應16小時。將混合物冷卻至室溫後倒入水（10 mL）中，二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-49。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.1, 0.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。

參考例50：中間體I-50的製備

在25℃下將中間體I-49（700 mg, 3.29 mmol）溶於四氯化碳（10 mL）中，加入N-溴代丁二醯亞胺 (702 mg, 3.95 mmol)和過氧化苯甲醯 (79.7 mg, 0.329 mmol)。然後混合物在60 ℃反應3小時，反應液冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL），二氯甲烷（10 mL × 3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑後，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-50。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H)。

參考例51：中間體I-51的製備

在25 ℃下將中間體I-50（700 mg, 2.40 mmol）溶於乙醇（10 mL），然後把溫度降至0℃後加入85%水合肼（600.7 mg）。在氮氣保護下，反應混合物在回流攪拌反應2小時。將反應體系倒入水（10 mL）中，過濾。濾餅用水（10 mL × 3）洗，得中間體I-51。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。

參考例52：中間體I-52的製備

在25 ℃下，將中間體I-51（400 mg, 1.77 mmol）溶於1,4-二氧六環（15 mL）中。加入N-BOC哌嗪(330 mg, 1.77 mmol)、叔丁醇鈉（510 mg, 5.31 mmol），置換氮氣，加入氯(2 -二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（138 mg, 0.177 mmol），反應混合物100 ℃攪拌過夜。將反應體系過濾後減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-52。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 331.1。

參考例53：中間體I-53的製備

在25 ℃下，將中間體I-52（400 mg, 1.21 mmol）溶於四氫呋喃（8 mL），加入60%鈉氫（96.8 mg, 2.42 mmol），反應混合物室溫攪拌0.5小時。滴加3-溴哌啶-2,6-二酮（464.6 mg, 2.42 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），混合物室溫攪拌反應16小時，把水（20 mL）倒入反應液，用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（50 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-53。

LC-MS (ESI) [M+H-56]⁺ 386.1。

參考例54：中間體I-54的製備

在25℃下，將中間體I-53（240 mg, 0.544 mmol），溶於二氯甲烷（3 mL）中。加入氯化氫的二氧六環溶液（3mL, 4 M），反應混合物室溫攪拌反應1小時。反應完畢，將反應液濃縮得中間體I-54。粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 342.2。

參考例55：中間體I-55的製備

將中間體I-18（38.8 g）溶於N,N-二甲基甲醯胺（300 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（25.7 g, 190.4 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（36.56 g, 190.4 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（42.25 mL, 285.6 mmol）和試劑1（30.0 g）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（20 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-55。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 496.2。

參考例56：中間體I-56的製備

將中間體I-55（32 g, 64.52 mmol）溶於無水二氯甲烷 ( 200.0 mL)中，體系降溫至0 ℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（41 g, 96.77 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）淬滅，並用二氯甲烷（200 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-56。

參考例57：中間體I-57的製備

將2,2,6,6-四甲基哌啶（4.42 g, 31.3 mmol）溶於無水四氫呋喃（150 mL）中，-60℃下滴加丁基鋰（1.6 M）（19.6 mL, 31.3 mmol）。滴加完畢，混合物於-60℃氬氣保護下攪拌反應1小時。-60℃滴加間溴苯甲酸（3.00 g, 14.9 mmol）的四氫呋喃（50 mL）的溶液，混合物於-60℃氬氣保護下攪拌反應1小時。-60℃滴加N,N-二甲基甲醯胺（4.36 g, 59.6 mmol）。滴加完畢，混合物於緩慢升至室溫，並在室溫下攪拌反應0.5小時。在0 ℃下以用水（500 mL）淬滅反應，以乙酸乙酯（200 mL × 3）萃取產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-57。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 1H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H)。

參考例58：中間體I-58的製備

將中間體I-57（700 mg, 3.06 mmol）溶冰乙酸（10.0 mL）中，體系氬氣保護，升溫至90℃，滴加85%水合肼（460 mg），滴畢，混合物90℃攪拌反應4小時，保溫80℃緩慢滴加預熱好的80℃的熱水（20.0 mL）。滴畢，混合物緩慢降溫至室溫，析出固體，抽濾，濾餅以水（10.0 mL）洗滌，真空減壓乾燥得中間體I-58。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 225.0。

參考例59：中間體I-59的製備

將中間體I-58（510 mg, 2.27 mmol）溶於無水二氧六環（50.0 mL）中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯（635 mg, 3.41 mmol）、叔丁醇鈉（654 mg, 6.81 mmol）、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（87.8 mg, 0.227 mmol）。反應體系氬氣保護，100℃攪拌反應16小時。混合物降溫至室溫，減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-59。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 331.2。

參考例60：中間體I-60的製備

將中間體I-59（150 mg, 0.454 mmol）溶於二甲亞碸/四氫呋喃（2.00 mL / 2.00 mL）的混合溶劑中，加入氫化鈉（60%, 90.8 mg, 2.27 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。滴加3-溴哌啶-2,6-二酮（174 mg, 0.908 mmol）的四氫呋喃（0.50 mL）溶液。滴畢，混合物室溫攪拌反應0.5 小時。混合物以檸檬酸（100 mg）淬滅反應。倒入水（20.0 mL）中，以乙酸乙酯（20.0 mL × 3）萃取產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-60。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 442.1。

參考例61：中間體I-61的製備

將中間體I-60（120 mg, 0.272 mmol）溶於無水二氯甲烷（2.00 mL）中，加入三氟乙酸（0.50 mL）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16 小時。混合物濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-61。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 342.1。

參考例62：中間體I-62的製備

在冰水浴下，將反式-4-Boc-胺基環己醇（5.00 g, 23.2 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，氬氣保護攪拌下加入鈉氫（1.11 g, 27.9 mmol, 60%質量分數）。反應混合物冰水浴下攪拌1小時後加入2-氯-4-氟苯腈（3.65 g, 23.5 mmol）。加料完畢後，反應混合物室溫攪拌3小時。反應液加水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，有機相乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得白色固體中間體I-62。

LC-MS (ESI) [M-56+H]⁺ 295.1。

參考例63：中間體I-63的製備

在室溫下，將中間體I-62（6.00 g, 17.1 mmol）溶於氯化氫的二氧六環溶液（100 mL, 4 M）中。加料完畢後，反應混合物室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體I-63的粗產物，該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 251.2。

參考例64：中間體I-64的製備

將中間體I-18（1.40g, 5.95 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（1.21g, 8.93 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.71 g, 8.93 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（2.31 g, 17.9 mmol）和中間體I-63（1.71 g）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（15 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-64。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 468.1。

參考例65：中間體I-65的製備

將中間體I-64（100 mg, 0.214 mmol）溶於無水二氯甲烷（10.0 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（181 mg, 0.428 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10.0 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10.0 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品中間體I-65。該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

參考例66：中間體I-66的製備

將中間體I-63（700 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入中間體I-13（578 mg）、1-羥基苯並***（660 mg, 4.89 mmol）、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（940 mg, 4.90 mmol）和N,N-二異丙基乙基胺（1.2 mL, 7.32 mmol）。反應混合在室溫攪拌反應4小時，加入水（50 mL）稀釋，並用二氯甲烷（50 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化到中間體I-66。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 470.0。

參考例67：中間體I-67的製備

將中間體I-66（150 mg, 0.319 mmol）溶於二甲基亞碸（10 mL）中，再緩慢加入2-碘醯基苯甲酸（270 mg, 0.964 mmol）。反應混合物在室溫攪拌反應16小時。將反應用水溶液（30 mL）淬滅，並用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到殘留物。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-67。

參考例68：中間體I-68的製備

將對氟苯甲酸甲酯（5.00 g, 32.4 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，依次加入3-甲羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽（4.81 g, 38.9 mmol）、無水碳酸鉀（11.2 g, 81.1 mmol）。反應體系氬氣保護，80℃攪拌反應16小時。混合物降溫至室溫，加入水（20.0 mL），以乙酸乙酯（20.0 mL × 3）萃取產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-68。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 222.2。

參考例69：中間體I-69的製備

將中間體I-68（200 mg, 0.904 mmol）溶於無水四氫呋喃（5.00 mL）中，然後把一水合氫氧化鋰（190 mg, 4.52 mmol）溶於（5.00 mL）水，滴加到反應中，反應體系氬氣保護，室溫攪拌2個小時。混合物用1 N鹽酸調至弱酸性，有固體析出，過濾得到粗產品中間體I-69。該粗產物未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 208.0。

參考例70：中間體I-70的製備

將中間體I-69（160 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（209 mg, 1.546 mmol）、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽（297 mg, 1.546 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（0.380 mL, 2.17 mmol）和中間體I-63（194 mg, 0.773 mmol）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（2 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-70。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 440.0。

參考例71：中間體I-71的製備

將中間體I-70（100 mg, 0.227 mmol）溶於無水二氯甲烷（10.0 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（193 mg, 0.454 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10.0 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10.0 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-71。

參考例72：中間體I-72的製備

將3-羥甲基吡咯鹽酸鹽（1.20 g, 8.72 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，加入對氟苯甲酸甲酯（1.48 g, 9.59 mmol），無水碳酸鉀（3.62 g, 26.2 mmol）。反應體系氬氣保護，120℃攪拌反應16 小時。反應液降溫至室溫，加入水（100 mL），以乙酸乙酯（50.0 mL × 3）萃取產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-72。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 236.2。

參考例73：中間體I-73的製備

將中間體I-72（400 mg, 1.70 mmol）溶四氫呋喃 / 甲醇（2.00 mL / 2.00 mL）的混合溶劑中，加入氫氧化鈉（204 mg, 5.10 mmol）的水（2.00 mL）溶液。反應體系氬氣保護，70℃攪拌反應4小時。以稀鹽酸（1 N）調節體系的pH = 6.0，析出大量固體，抽濾，濾餅乾燥得到中間體I-73。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 222.2。

參考例74：中間體I-74的製備

將中間體I-73（350 mg, 1.58 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，加入試劑1（599 mg）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（454 mg, 2.37 mmol）、1-羥基苯並***（320 mg, 2.37 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（613 mg, 4.74 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。混合物倒入水（100 mL）中，析出固體，抽濾，固體乾燥，以乙酸乙酯（25 mL）打漿洗滌，抽濾，濾餅乾燥得到中間體I-74。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 482.3。

參考例75：中間體I-75的製備

將中間體I-74（150 mg, 0.311 mmol）溶於無水二氯甲烷（20.0 mL）中，0 ℃加入戴斯-馬丁氧化劑（198 mg, 0.467 mmol）。反應體系氬氣保護，20 ℃攪拌反應16小時。混合物以二氯甲烷（50.0 mL）稀釋，以水（20.0 mL × 2）洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-75。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 480.1。

參考例76：中間體I-76的製備

將中間體I-5（230 mg）溶於無水二甲亞碸（10.0 mL）中，加入2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（198 mg, 1.00 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（324 mg, 2.51 mmol）。反應體系氬氣保護，140℃攪拌反應24小時。反應液降溫至室溫，以水（50.0 mL）稀釋，以乙酸乙酯（20.0 mL × 3）萃取產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-76。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 454.1。

參考例77：中間體I-77的製備

將中間體I-76（234 mg, 0.516 mmol）溶於無水二氯甲烷（3.00 mL）中，加入三氟乙酸（1.00 mL）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應16小時。混合物濕法上樣，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-77。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 354.1。

參考例78：中間體I-78的製備

將中間體I-5（200 mg），(R)-1-Boc-3-甲基哌嗪（729 mg, 3.64 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（2 mL）混合於二甲亞碸（10 mL）中。反應混合物在130 ℃下攪拌反應3天。將混合物冷卻至室溫後倒入水（100 mL）中，乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。合併有機相，飽和氯化鈉水溶液（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮乾。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-78。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 456.1。

參考例79：中間體I-79的製備

將中間體I-78（50.0 mg, 0.110 mmol）混於二氯甲烷（2 mL）中，室溫攪拌下滴加三氟乙酸（1 mL）。反應混合物室溫攪拌反應1小時。混合物減壓除去溶劑。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-79。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 356.1。

參考例80：中間體I-80的製備

將中間體I-5（200 mg），(S)-1-Boc-3-甲基哌嗪（729 mg, 3.64 mmol）和N ,N -二異丙基乙胺（2 mL）混合於二甲亞碸（10 mL）中。反應混合物在130 ℃下攪拌反應3天。將混合物冷卻至室溫後倒入水（100 mL）中，乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。合併有機相，飽和氯化鈉水溶液（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮乾。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-80。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 456.1。

參考例81：中間體I-81的製備

將中間體I-80（30.0 mg, 0.0659 mmol）混於二氯甲烷（2 mL）中，室溫攪拌下滴加三氟乙酸（1 mL）。反應混合物室溫攪拌反應1小時。混合物減壓下除去溶劑得到中間體I-81，粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 356.1。

參考例82：中間體I-82的製備

將中間體I-69（150 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（147 mg, 1.09 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（208 mg, 1.09 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.400 mL, 2.17 mmol）和試劑1（202 mg）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（2 mL × 3）洗三次，乾燥得中間體I-82。

參考例83：中間體I-83的製備

將中間體I-82（200 mg, 0.43 mmol）溶於無水二氯甲烷（10.0 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（274 mg, 0.645 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10.0 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10.0 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品中間體I-83。粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例84：中間體I-84的製備

在室溫下，將(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯啶（1.60 g, 8.00 mmol）溶於二氧六環（2.00 mL）中，隨後加入氯化氫的二氧六環溶液（20.0 mL, 4 M），室溫下攪拌過夜。反應液濃縮得粗產品中間體I-84。粗產品未經純化直接進行下一步反應。

參考例85：中間體I-85的製備

在室溫下，將2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（500 mg, 2.68 mmol）溶於二甲亞碸（8.00 mL）中，隨後加入中間體I-84（406 mg）、N,N-二異丙基乙胺(1.33 mL, 8.04 mmol)，50℃下攪拌2小時。加入水（10.0 mL），用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得粗品，粗品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-85。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 252.2。

參考例86：中間體I-86的製備

在室溫下，將中間體I-85（520 mg, 2.06 mmol）溶於混合溶劑四氫呋喃（8.00 mL）和水（2.00 mL）中，隨後加入一水合氫氧化鋰 (433 mg, 10.3 mmol)，室溫下攪拌過夜。先加入水（6.00 mL）再用乙酸乙酯（5.00 mL）萃取，水相用2 N稀鹽酸調pH為1.0左右，再用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮乾得中間體I-86。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 224.1。

參考例87：中間體I-87的製備

在室溫下，將中間體I-86（200 mg, 0.897 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5.00 mL）中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺（347 mg, 2.69 mmol）、試劑1（283 mg, 0.897 mmol）、1-羥基苯並***（242 mg, 1.79 mmol）、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（344 mg, 1.79 mmol），室溫下攪拌1小時。先加入水（10.0 mL），大量固體析出，過濾，濾液用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液濃縮，與剛才的濾渣合併，旋乾得中間體I-87。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 484.1。

參考例88：中間體I-88的製備

在室溫下，將中間體I-87（150 mg, 0.310 mmol）溶於二甲亞碸（5.00 mL）中，隨後加入2-碘醯基苯甲酸（434 mg, 1.55 mmol），氬氣置換三次，80 ℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫，加入水（10.0 mL）稀釋，並用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-88。粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例89：中間體I-89的製備

將(S)-1-BOC-3-羥甲基吡咯啶（1.0 g, 4.97 mmol）溶於無水二氧六環（10 mL）中，加入氯化氫的二氧六環溶液（15 mL, 4 M），反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應16小時。混合物減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經乙酸乙酯（20 mL）打漿純化，抽濾，濾餅再經無水乙腈（20 mL）打漿純化，抽濾，濾餅乾燥得中間體I-89。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 102.4。

參考例90：中間體I-90的製備

將中間體I-89（500 mg, 3.61 mmol）溶於二甲基亞碸（10 mL）中，依次加入2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（670 mg, 3.61 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（1.78 mL, 10.8 mmol），反應混合物室溫置換氬氣3次後在50 ℃氬氣保護下攪拌反應3小時。混合物冷卻至室溫後，分液，有機相減壓濃縮乾。往殘留物中加水（10 mL），乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機相，飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮乾。殘留物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-90。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 252.0。

參考例91：中間體I-91的製備

將中間體I-90（700 mg, 2.79 mmol）溶於無水四氫呋喃（10 mL）中，然後把一水合氫氧化鋰（583 mg, 13.9 mmol）溶於水（10.00 mL）中，滴加到反應液中，反應體系氬氣保護，室溫攪拌2個小時。混合物用1 N鹽酸調至弱酸性，有固體析出，過濾得粗品中間體I-91。粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 224.1。

參考例92：中間體I-92的製備

將中間體I-91（200 mg），溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（242 mg, 1.794 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（344 mg, 1.794mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.4 mL, 2.69 mmol）和試劑1（245 mg）。反應混合在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（5 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-92。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 484.0。

參考例93：中間體I-93的製備

將中間體I-92（150 mg, 0.31 mmol）溶於無水二氯甲烷（10 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（197 mg, 0.465 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）淬滅，並用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-93。

參考例94：中間體I-94的製備

在0 ℃下，將氫化鈉（質量分數60 %）（438 mg, 11.0 mmol）加入到四氫呋喃（10 mL）中，置換氬氣，0℃攪拌5分鐘後，緩慢滴加三乙基膦醯乙酸酯（2.66 g, 11.9 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液，0℃下攪拌反應30分鐘，再緩慢滴加N-Cbz-3-吡咯啶酮（2.00 g, 9.13 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液，加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應2小時。反應完畢後，加入水（30 mL）稀釋，減壓濃縮，殘餘液用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，合併有機相用水（30 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-94。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 290.2。

參考例95：中間體I-95的製備

室溫下，將中間體I-94（1.84 g, 6.37 mmol）溶於甲醇（20 mL）中，加入鈀/碳（質量分數10 %）（1.35 g, 1.27 mmol），加料完畢後，置換氫氣，反應混合物在氫氣氛圍中室溫攪拌反應16小時。反應完畢後，反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-95。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 4.09 – 4.01 (m, 2H), 3.40 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 2.93 – 2.65 (m, 2H), 2.38 – 2.20 (m, 3H), 1.95 – 1.75 (m, 1H), 1.36 – 1.20 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

參考例96：中間體I-96的製備

將中間體I-95（900 mg, 5.73 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，置換氬氣，在0℃下緩慢分批加入四氫鋁鋰（435 mg, 11.5 mmol），加料完畢後，反應混合物0℃下攪拌反應2 小時。反應完畢後，加入水（0.9 mL），攪拌5分鐘，再加入無水硫酸鈉攪拌，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-96。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 116.1。

參考例97：中間體I-97的製備

室溫下，將2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（730 mg, 3.9 mmol）溶於二甲亞碸（5 mL）中，加入中間體I-96（450 mg）、N,N-二異丙基乙胺（1.5 g, 11.7 mmol）加料完畢後，反應混合物50℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，反應混合物濃縮，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-97。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 266.0。

參考例98：中間體I-98的製備

室溫下，將中間體I-97（170 mg, 0.64 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL）中，加入一水合氫氧化鋰（134 mg, 3.2 mmol）的水（1 mL）溶液，加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。反應完畢後，用1 N鹽酸溶液調節反應液pH = 5 ~ 6，再用飽和食鹽水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（10 mL × 5）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-98。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 238.1。

參考例99：中間體I-99的製備

室溫下，將中間體I-98（120 mg, 0.51 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，依次加入試劑1（142 mg）、1-羥基苯並***（138 mg, 1.02 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（196 mg, 1.02 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（197 mg, 1.53 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應4小時。反應完畢後，加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-99。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 498.1。

參考例100：中間體I-100的製備

室溫下，將中間體I-99（80 mg, 0.16 mmol）溶於二甲亞碸（5 mL）中，加入2-碘醯基苯甲酸（224 mg, 0.80 mmol），加料完畢後，反應混合物80 ℃攪拌反應30 分鐘。反應完畢後，加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-100。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例101：中間體I-101的製備

室溫下，將2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（200 mg, 1.07 mmol）溶於二甲亞碸（5 mL）中，加入4-哌啶乙醇（165 mg, 1.28 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（414 g, 3.21 mmol），反應混合物50℃下攪拌反應2小時。反應完畢後，加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-101。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 280.1。

參考例102：中間體I-102的製備

室溫下，將中間體I-101（240 mg, 0.86 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL）中，加入一水合氫氧化鋰（181 mg, 4.3 mmol）的水（1 mL）溶液，加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。反應完畢後，用1 N 鹽酸溶液調節反應液pH = 5 ~ 6，過濾，濾餅乾燥得中間體I-102。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 252.1。

參考例103：中間體I-103的製備

室溫下，將中間體I-102（140 mg, 0.56 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，依次加入試劑1（156 mg）、1-羥基苯並***（157 mg, 1.12 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（215 mg, 1.12 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（217 mg, 1.68 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應4小時。反應完畢後，加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-103。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 512.3。

參考例104：中間體I-104的製備

在0 ℃下，將中間體I-103（60 mg, 0.12 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入戴斯-馬丁氧化劑（102 mg, 0.24 mmol），反應混合物室溫攪拌反應2小時。反應完畢後，加入飽和亞硫酸鈉溶液（10 mL）稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相，依次用飽和亞硫酸鈉溶液（10 mL × 2），飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL × 3）和水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-104。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例105：中間體I-105的製備

室溫下，將鹽酸羥胺（8.69 g, 125 mmol）溶於水（130 mL）中，加入無水乙酸鈉（13.6 g, 166 mmol），混合物室溫下攪拌10分鐘，滴加對環己酮甲酸乙酯（13.0 g, 83.2 mmol）。反應體系氬氣保護，45℃攪拌反應16小時。反應液降溫至室溫，以乙酸乙酯（100 mL × 2）萃取產品，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-105。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 186.1。

參考例106：中間體I-106的製備

室溫下，將中間體I-105（11.2 g, 60.5 mmol）溶於無水吡啶（50.0 mL）中，反應體系氬氣保護，降溫至-15℃，加入4-甲苯磺醯氯（17.3 g, 90.8 mmol）。反應混合物於-15℃攪拌反應2小時。混合物倒入冰水中，析出固體，在5℃下攪拌20分鐘，抽濾，濾餅乾燥得中間體I-106。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 340.2。

參考例107：中間體I-107的製備

室溫下，將中間體I-106（12.5 g, 36.8 mmol）溶於冰乙酸（30.0 mL）中，反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。減壓濃縮除去冰乙酸，剩餘物加入飽和碳酸氫鈉水溶液（40.0 mL），攪拌15分鐘，以乙酸乙酯（30.0 mL × 3）萃取產品。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-107。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 186.2。

參考例108：中間體I-108的製備

將氫化鋁鋰（2.56 g, 67.5 mmol）溶於無水四氫呋喃（100 mL）中，0℃加入滴加中間體I-107（2.50 g, 13.5 mmol）的無水四氫呋喃（20.0 mL）溶液。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應2小時。後升溫至60 ℃攪拌反應4小時。混合物降溫至室溫，在0℃下加入十水硫酸鈉（10.0 g），攪拌反應0.5小時。抽濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得中間體I-108。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 130.1。

參考例109：中間體I-109的製備

室溫下，將中間體I-108（560 mg, 4.33 mmol）溶於無水二氯甲烷（50.0 mL）中，加入2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯（970 mg, 5.20 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（1.68 g, 13.0 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16 小時。混合物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-109。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 280.2。

參考例110：中間體I-110的製備

室溫下，將中間體I-109（240 mg, 0.860 mmol）溶於四氫呋喃 / 甲醇（3.00 mL / 3.00 mL）的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物（114 mg, 2.72 mmol）的水（3.00 mL）溶液。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。混合物以1 N鹽酸調節體系pH為6.0，析出固體，抽濾，濾餅乾燥得中間體I-110。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 252.2。

參考例111：中間體I-111的製備

室溫下，將中間體I-110（180 mg, 0.716 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（20.0 mL）中，加入試劑1（293 mg）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（274 mg, 1.43 mmol）、1-羥基苯並***（193 mg, 1.43 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（370 mg, 2.86 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。混合物經柱層析（C18，乙腈/水 = 0-70%）分離純化得中間體I-111。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 512.2。

參考例112：中間體I-112的製備

將中間體I-111（200 mg, 0.391 mmol）溶於無水二氯甲烷（20.0 mL）中，0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑（249 mg, 0.587 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應2小時。混合物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-112。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 510.1。

參考例113：中間體I-113的製備

在室溫下，將2-氯-3-氟-5-甲基吡啶（1.00 g, 6.87 mmol）加入到水（5 .00 mL）中，隨後加入高錳酸鉀（2.17g, 13.7 mmol）、吡啶（5.52 mL, 68.7 mmol）。在100℃下攪拌1小時，然後再加入高錳酸鉀（4.34g，27.4 mmol），100℃下攪拌過夜。加入水（10.0 mL），用乙酸乙酯（20.0 mL × 2）萃取，水相再用2 N稀鹽酸調pH約2.0，用乙酸乙酯（20.0 mL × 2）萃取，合併的有機相再用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，濃縮得粗品中間體I-113。粗品未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [2M-H]^- 349.0。

參考例114：中間體I-114的製備

在室溫下，將中間體I-113（650 mg）溶於乙醇（10.0 mL）中，冰水浴冷卻至0℃，用注射器緩慢加入二氯亞碸（0.676 mL, 9.26 mmol），緩慢升溫至室溫，再加熱回流反應4小時。濃縮，向殘留液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（10.0 mL），再用乙酸乙酯（30.0 mL × 2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-114。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 204.1。

參考例115：中間體I-115的製備

在室溫下，將中間體I-114（340 mg, 1.67 mmol）溶於二甲亞碸（10.0 mL）中，隨後加入4-羥甲基哌啶（192 mg, 1.67 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（646 mg, 5.01 mmol），50℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，先加入水（10.0 mL）再用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-115。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 283.1。

參考例116：中間體I-116的製備

在室溫下，將中間體I-115（340 mg, 1.20 mmol）溶於混合溶劑四氫呋喃（5.00 mL）和水（1.00 mL）中，隨後加入一水合氫氧化鋰（252 mg, 6.00 mmol），室溫下攪拌過夜。先加入水（5.00 mL）再用乙酸乙酯（3.00 mL）洗滌，水相用2 N稀鹽酸調pH為2.0左右，再用乙酸乙酯（8 mL × 2）萃取，合併萃取液用飽和食鹽水（5.00 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品中間體I-116。粗品未經純化直接用於下一步反應。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 255.1。

參考例117：中間體I-117的製備

將中間體I-116（130 mg）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，依次加入1-羥基苯並***（138 mg, 1.02 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（196 mg, 1.02 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.3 mL, 1.53 mmol）和試劑1（142 mg）。反應混合物在室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（2 mL × 3）洗，乾燥得中間體I-117。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 515.0。

參考例118：中間體I-118的製備

將中間體I-117（100 mg, 0.194 mmol）溶於無水二氯甲烷（15.0 mL）中，體系降溫至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑（123 mg, 0.291mmol）。反應體系氬氣保護，室溫下攪拌反應2小時。過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（20.0 mL）淬滅，並用二氯甲烷（15.0 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品中間體I-118。粗品未經純化直接用於下一步反應。

參考例119：中間體I-119的製備

將5-溴吡啶-2-羧酸甲酯（10.0 g, 46.3 mmol）溶於無水甲苯（200 mL）中，依次加入4-哌啶甲醇（10.7 g, 92.6 mmol）、無水碳酸鉀（19.2 g, 139 mmol）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（848 mg, 0.926 mmol）、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（864 mg, 1.85 mmol），混合物氬氣保護下於100℃下攪拌反應16小時。混合物降溫，抽濾，濾餅以二氯甲烷（100 mL）洗，濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮乾得到粗產品，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-119。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 251.2。

參考例120：中間體I-120的製備

將中間體I-119（300 mg, 1.20 mmol）溶於無水四氫呋喃（30.0 mL）中，加入N-溴代丁二醯亞胺（214 mg, 1.20 mmol），體系氬氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應液濃縮，經矽膠色譜法分離純化得中間體I-120。

參考例121：中間體I-121的製備

將中間體I-120（220 mg, 0.668 mmol）溶於無水二甲亞碸（10.0 mL）中，加入氟化鉀（116 mg, 2.00 mmol）。反應體系氬氣保護，150℃攪拌反應3天。混合物降溫至室溫，過濾，經製備高效液相（甲酸條件）分離純化得中間體I-121。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 255.2。

參考例122：中間體I-122的製備

室溫下，將中間體I-121（35 mg, 0.14 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中，依次加入試劑1（39 mg）、1-羥基苯並***（38 mg, 0.28 mmol）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54 mg, 0.28 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（54 mg, 0.42 mmol），反應混合物室溫攪拌反應16 小時。加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-122。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 515.0。

參考例123：中間體I-123的製備

室溫下，將中間體I-122（30 mg, 0.058 mmol）溶於二甲亞碸（5 mL）中，加入2-碘醯基苯甲酸（81 mg, 0.29 mmol），加料完畢後，反應混合物80℃攪拌反應1小時。加入水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-123。粗品未經進一步純化直接用於下一步反應。

參考例124：中間體I-124的製備

在25℃下，4-溴鄰苯二甲酸酐（20.0 g, 88.1 mmol）溶於冰醋酸（200 mL），升溫至120℃攪拌1小時。冷卻到室溫後，滴加水合肼（4.85 g, 96.9 mmol），生成大量白色固體，升溫至120℃反應1小時。冷卻到室溫，過濾，濾餅分別用水（200 mL）和乙酸乙酯（200 mL）潤洗。收集濾餅，乾燥得中間體I-124。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 243.0。

參考例125：中間體I-125的製備

在25℃下，I-124（16.2 g, 67.2 mmol）溶於三氯氧磷（100 mL），升溫至100℃反應3小時。冷卻後旋乾得粗產物用乙酸乙酯（200 mL）溶解，加入到水（200 mL）中，有白色固體析出。過濾得濾餅用乙酸乙酯（200 mL）潤洗，乾燥。分離濾液有機相，分別用水（100 mL）、飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。合併濾餅和有機相濃縮所得殘餘物得中間體I-125。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 277.0。

參考例126：中間體I-126的製備

在25℃下，I-125（8.00 g, 28.8 mmol）溶於N,N-二甲基乙醯胺（100 mL）中，加入氟化鉀（8.36 g, 143.9 mmol）、18-冠醚-6（3.04 g, 11.5 mmol），升溫至120℃反應16小時。冷卻後加水（200 mL）。上述反應液用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得粗產物經柱層析純化得到中間體I-126。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 247.0。

參考例127：中間體I-127的製備

在25 ℃下，I-126（1.50 g, 6.12 mmol）溶於二甲基亞碸（25 mL）和水（5 mL）中，升溫至100℃反應5小時。冷卻後，向反應液中加入水（200 mL），用乙酸乙酯（200 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到中間體I-127。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 245.0。

參考例128：中間體I-128的製備

在25 ℃下，I-127（1.30 g, 5.35 mmol）的N,N-二甲基乙醯胺（20 mL）溶液中，依次加入N-叔丁氧羰基哌嗪（1.50 g, 8.03 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（494.49 mg, 0.54 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（666.28 mg, 1.07 mmol）、叔丁醇鈉（1.29 g, 13.38 mmol）。升溫至85℃反應2小時。冷卻後上述反應液加入水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到中間體I-128。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 349.2。

參考例129：中間體I-129的製備

在25 ℃下，將I-128（330 mg, 0.95 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，上述溶液依次加入3-溴-2, 6-哌啶二酮（364 mg, 1.89 mmol）、鈉氫（75.8 mg, 1.89 mmol, 60%）、碘化鉀（314 mg, 1.89 mmol），升溫至60℃反應3小時。冷卻後上述反應液加入飽和氯化銨水溶液（20 mL），用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到中間體I-129。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 460.2。

參考例130：中間體I-130的製備

在25℃下，I-129（220 mg, 0.48 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（5 mL），攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到中間體I-130。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 360.2。

參考例131：中間體I-131的製備

將中間體I-4（22.0 g, 134 mmol）溶於無水DMSO (500 mL)中，依次加入1-叔丁氧羰基哌嗪（37.4 g, 201 mmol）、二異丙基乙胺（52.0 g, 402 mmol），反應體系氬氣保護下，升至140℃攪拌24小時。混合物降溫至室溫後倒入水（1000 mL）中，析出大量固體，抽濾，濾餅收集，經乙酸乙酯（300 mL）打漿純化16小時。抽濾，濾餅乾燥得到中間體化合物I-131。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 331.1。

參考例132：中間體I-132的製備

將I-131（5.00 g, 15.15 mmol），碳酸鉀（4.18 g, 30.30 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（300 mL）中，室溫下加入苄基三甲基三溴化銨（11.78 g, 30.30 mmol），反應在40℃下攪拌48小時。冷卻至室溫後加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（30 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑。殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-132。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 409.2。

參考例133：中間體I-133的製備

在0℃下，將I-132（600 mg, 1.47 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（50 mL）中，加入氫化鈉（294 mg, 7.35 mmol，60%），0℃下攪拌30分鐘，加入3-溴-2,6-哌啶二酮（422 mg, 2.20 mmol）和碘化鉀（200 mg），反應在室溫下攪拌16小時。往反應液中加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（30 mL ×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑。殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-133。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 520.2。

參考例134：中間體I-134的製備

將I-134（134 mg, 0.26 mmol）、環丙基氟硼酸鉀（114 mg, 0.78 mmol）、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（19.0 mg, 0.026 mmol）和碳酸鉀（106.6 mg, 0.78 mmol）溶於1,4-二氧六環/水（10 mL/1 mL）中，反應液在100℃下微波反應2小時。反應液加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取。合併有機相用飽和食鹽水（30 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑。殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-134。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 482.2。

參考例135：中間體I-135的製備

在室溫下，將I-134（80.00 mg, 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（5 mL），反應在室溫下攪拌3小時。經減壓濃縮除去有機溶劑得到中間體化合物I-135，未經純化直接進行下一步反應。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 382.2。

參考例136：中間體I-136的製備

在室溫下，將I-132（1.00 g, 2.44 mmol）溶於N,N-二甲基乙醯胺（15 mL），加入氰化亞銅（656 mg, 7.33 mmol），140℃下微波反應16小時。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯（100 mL）潤洗，收集濾液。濾液分別用水（100 mL）、飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮所得殘餘物經矽膠柱層析純化得到中間體I-136。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 356.2。

參考例137：中間體I-137的製備

在室溫下，將I-136（550 mg, 1.55 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，依次加入鈉氫（124 mg, 3.10 mmol, 60%）、碘化鉀（514 mg, 3.10 mmol）、3-溴-2,6-哌啶二酮（594 mg, 3.10 mmol），60℃下攪拌3小時。向反應液加飽和氯化銨水溶液（50 mL），用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物經矽膠柱層析純化得中間體I-137。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 467.2。

參考例138：中間體I-138的製備

在室溫下，將I-137（200 mg, 0.43 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入三氟乙酸（5 mL），攪拌1小時。直接減壓濃縮得中間體I-138，不經純化直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 367.2。

參考例139：中間體I-139的製備

在室溫下，將4-氟鄰苯二甲酸酐（4.00 g, 24.1 mmol）溶於乙醇（10 mL）中，再加入硫酸（2 mL），反應在100℃下攪拌16小時。向反應液加水（10 mL）稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液調節PH大於7，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機相並用飽和食鹽水（20 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品經矽膠色譜法分離純化中間體I-139。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 241.2。

參考例140：中間體I-140的製備

在0℃下，將I-139（3.50 g, 14.6 mmol）和氟化銫（110.65 mg, 0.73 mmol）加入乙二醇二甲醚（50 mL）中，在0℃下滴加(三氟甲基)三甲基矽烷（2.48 g, 17.5 mmol），反應在室溫下攪拌3小時。向反應液加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合併有機相後用飽和食鹽水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-140。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 265.0。

參考例141：中間體I-141的製備

在室溫下，將I-140（2.00 g, 7.57 mmol）溶於乙醇（20 mL）中，加入水合肼（758 mg, 15.1 mmol），反應在80℃下攪拌5小時。向反應液中加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相後用飽和食鹽水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-140。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 233.0。

參考例142：中間體I-142的製備

在室溫下，將I-141（410 mg, 1.77 mmol）、1-叔丁氧羰基哌嗪（493 mg, 2.64 mmol）和N,N -二異丙基乙胺（460 mg, 3.54 mmol）溶於二甲亞碸（10 mL）中，反應在140℃下攪拌16小時。向反應液加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（20 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品經矽膠色譜法分離純化得中間體I-142。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 399.2。

參考例143：中間體I-143的製備

在0℃下，將I-142（444 mg, 1.11 mmol）溶於N,N -二甲基甲醯胺（30 mL）中，加入氫化鈉（222 mg, 5.55 mmol，60%），0℃下攪拌30分鐘，加入3-溴-2, 6-哌啶二酮（320 mg, 1.66 mmol）和碘化鉀（100 mg），反應在70℃下攪拌24小時。向反應液中加水（10 mL）稀釋，用乙酸乙酯（30 mL ×2）萃取，合併有機相後用飽和食鹽水（30 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-143。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 510.2。

參考例144：中間體I-144的製備

在室溫下，將I-143（234 mg, 0.46 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入三氟乙酸（5 mL），反應在室溫下攪拌2小時。反應液經減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品I-144。未經純化直接用於下一步反應。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 410.2。

實施例的製備：

實施例1：化合物1的製備

將中間體I-11（19 mg）、試劑1（19 mg）和N,N-二異丙基乙胺（22.0 mg, 0.17 mmol）溶於二氯甲烷（4.00 mL）中，加入2-（7-偶氮苯並三氮唑）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（19 mg, 0.051 mmol）。反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮得到殘留物，殘留物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物1。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ m/z = 819.4。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 2H), 7.30 – 7.20 (m, 2H), 7.04 – 6.90 (m, 3H), 5.75 (dd,J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.99 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.65 – 2.52 (m, 6H), 2.22 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 – 2.03 (m, 1H), 1.84 – 1.75 (m, 3H), 1.25 – 1.20 (m, 8H), 1.13 (s, 6H)。

實施例2：化合物2的製備

在室溫下，將中間體I-15（100 mg, 0.201 mmol）溶於混合溶劑二氯甲烷（4.00 mL）和甲醇（1.00 mL）中，隨後加入中間體I-7（50.0 mg）、醋酸鈉（60.0 mg, 0.735 mmol）和醋酸硼氫化鈉（93.0 mg, 0.441 mmol）。加料完畢後，室溫攪拌過夜。加二氯甲烷（10.0 mL）稀釋，再加入飽和碳酸氫鈉溶液（10.0 mL），分出有機相，水相用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10.0 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘留物，殘留物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物2。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 821.4。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.70 (s, 2H), 8.25 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 6.96 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.87 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 4.13 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.51 – 3.34 (m, 4H), 2.95 (dd,J = 27.0, 16.0 Hz, 3H), 2.78 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.29 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.92 (d,J = 11.3 Hz, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 6H)。

實施例3：化合物3的製備

將中間體I-20（90 mg, 0.170 mmol）溶於無水二氯甲烷和甲醇（10 mL / 10 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（58 mg, 0.170 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（108 mg, 0.510 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。濃縮後加入水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品再經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物3。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 853.3。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 2H), 7.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 2H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.08 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.42 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 2.64 – 2.58 (m, 1H), 2.53 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 2.22 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.82 (d,J = 10.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.19 (s, 2H), 1.14 (s, 6H)。

實施例4：化合物4的製備

將中間體I-24（100 mg）溶於二氯甲烷和甲醇（5 mL / 1 mL）中，依次加入中間體I-7（68 mg）和醋酸鈉（49 mg, 0.60 mmol），反應混合物室溫攪拌反應30分鐘，再加入醋酸硼氫化鈉（127 mg, 0.60 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。加入水（10 mL）稀釋，靜置分層，有機相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物4。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 820.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.58 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.92 (t,J = 12.5 Hz, 3H), 2.65 – 2.51 (m, 6H), 2.21 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.77 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.08 (s, 2H)。

實施例5：化合物5的製備

將中間體I-28（110 mg）溶於二氯甲烷和甲醇（5 mL / 1 mL）中，依次加入中間體I-7（74 mg）和醋酸鈉（53 mg, 0.65 mmol），反應混合物室溫攪拌反應30 分鐘，再加入醋酸硼氫化鈉（137 mg, 0.65 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。加入水（10 mL）稀釋，靜置分層，有機相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物5。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 837.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.59 (m, 3H), 7.50 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 – 7.18 (m, 2H), 7.09 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 8H), 3.00 – 2.85 (m, 2H), 2.76 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 2.69 – 2.58 (m, 2H), 2.26 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 1.90 – 1.71 (m, 4H), 1.30 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例6：化合物6的製備

將中間體I-33（50 mg, 0.097 mmol）溶於無水二氯甲烷和甲醇（5 mL / 5 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（33.1 mg, 0.097 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（61.7 mg, 0.291 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。混合物以水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經矽膠色譜法純化得化合物6。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 838.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 2H), 7.50 (dd,J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 10.6, 2.2 Hz, 2H), 7.02 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 3.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 5H), 2.93 (ddd,J = 18.3, 16.4, 8.7 Hz, 3H), 2.68 – 2.54 (m, 3H), 2.21 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 – 2.06 (m, 1H), 1.94 – 1.76 (m, 3H), 1.24 (t,J = 13.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.10 – 1.02 (m, 2H)。

實施例7：化合物7的製備

將中間體I-37（60 mg, 0.127 mmol）溶於無水二氯甲烷和甲醇（5 mL / 5 mL）的混合溶劑中，依次加入中間體I-7（43.3 mg），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（80.7 mg, 0.381 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。混合物以水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經矽膠色譜法純化得到目標化合物7。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 799.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 16.6, 8.7 Hz, 3H), 7.53 – 7.46 (m, 2H), 7.25 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 11.3, 5.5 Hz, 3H), 6.82 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.04 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.49 (d,J = 31.4 Hz, 4H), 2.96 – 2.75 (m, 3H), 2.66 – 2.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 – 1.96 (m, 2H), 1.82 (d,J = 10.5 Hz, 3H), 1.27 (d,J = 29.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例8：化合物8的製備

在室溫下，將中間體I-41（100 mg, 0.202 mmol），中間體I-7（68.6 mg, 0.202 mmol）和醋酸鈉（82.7 mg, 1.01 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）和甲醇（1 mL）中。氬氣保護攪拌下加入醋酸硼氫化鈉（128 mg, 0.605 mmol）。加料完畢後，反應混合物室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物加水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物8（含一分子甲酸鹽）。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 821.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 7.04 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.57 – 4.43 (m, 3H), 4.01 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.05 (t,J = 12.0 Hz, 3H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.69 -2.52 (m, 6H), 2.23 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.13- 1.92 (m, 3H), 1.86 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.14 (s, 6H)。

實施例9：化合物9的製備

將中間體I-45（50 mg, 0.101 mmol）溶於無水二氯甲烷和甲醇（5 mL / 5 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（34.5 mg），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（64 mg, 0.303 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。濃縮後加入水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品再經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物9。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 820.3。

¹ H NMR(400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 17.5, 9.0 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 7.04 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.95 (d,J = 9.1 Hz, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.97 – 2.83 (m, 3H), 2.67 – 2.53 (m, 4H), 2.22 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 1.83 (d,J = 10.2 Hz, 3H), 1.22 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例10：化合物10的製備

將中間體I-48（120mg）溶於二氯甲烷和甲醇（5 mL / 5 mL）中，加入中間體I-7（82 mg），反應混合在室溫攪拌反應30分鐘後再加入醋酸硼氫化鈉（102 mg, 0.481 mmol），然後混合物在室溫下攪拌反應16小時。濃縮後加入水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品再經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物10。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 821.1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.61 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.25 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 7.03 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.96 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 6H), 3.09 – 2.87 (m, 4H), 2.65 – 2.52 (m, 5H), 2.22 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.98 – 1.79 (m, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例11：化合物11的製備

在25℃下，將中間體I-56（80 mg, 0.162 mmol），溶於二氯甲烷（10 mL）中。加入中間體I-54（61.2 mg）、乙酸鈉（13.3 mg, 0.162 mmol）和醋酸硼氫化鈉（34.3 mg, 0.162 mmol）反應混合物室溫攪拌反應3小時。將反應體系濃縮，殘渣用N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）溶解，過濾，濾液經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物11。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 819.5。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd,J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.76 (dd,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.69 – 2.52 (m, 6H), 2.23 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.28-1.18 (m, 8H), 1.13 (s, 6H)。

實施例12：化合物12的製備

將中間體I-56（89.4 mg, 0.181 mmol）溶於二氯甲烷 / 甲醇（10.0 mL / 2.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-61（80.0 mg）、無水乙酸鈉（74.2 mg, 0.905 mmol）、醋酸硼氫化鈉（76.7 mg, 0.362 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應2小時。以二氯甲烷（50.0 mL）稀釋，以水（20.0 mL × 2）洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物12。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 819.4。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.05 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 7.80 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 – 6.94 (m, 3H), 5.80 (dd,J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 4H), 3.01 – 2.86 (m, 2H), 2.79 (t,J = 11.7 Hz, 3H), 2.69 – 2.54 (m, 6H), 2.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 1.82 (d,J = 12.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例13：化合物13的製備

將中間體I-65（80.0 mg）溶於無水二氯甲烷 / 甲醇（5.00 mL / 5.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（58.8 mg），體系氬氣保護室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（109 mg, 0.516 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。混合物以水（15.0 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物13。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 791.4。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 28.8, 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (dd,J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.89 – 3.60 (m, 7H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.77 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.66 – 2.52 (m, 5H), 2.16 (dd,J = 45.6, 7.3 Hz, 5H), 1.93 – 1.74 (m, 5H), 1.51 (dd,J = 19.8, 10.1 Hz, 4H), 1.27 – 1.10 (m, 3H)。

實施例14：化合物14的製備

在室溫下，將中間體I-67（90.0 mg）、中間體I-7（65.7 mg）和醋酸鈉（78.9 mg, 0.962 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）和甲醇（1 mL）中。氬氣保護攪拌下加入醋酸硼氫化鈉（122 mg, 0.577 mmol）。加料完畢後，反應混合物室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物加水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物14。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 793.1。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.72 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 7.03 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.00 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 4H), 2.32 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 -2.14 (m, 4H), 2.10-1.88 (m, 6H), 1.71-1.47 (m, 5H)。

實施例15：化合物15的製備

將中間體I-71（40 mg, 0.091 mmol）溶於無水二氯甲烷 / 甲醇（5.00 mL / 5.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（31 mg），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（58 mg, 0.273 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。濃縮後加入水（20 mL）稀釋，並用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品再經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物15。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 763.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd,J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.01 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.61 – 3.53 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.06 – 2.83 (m, 3H), 2.64 (dd,J = 12.9, 5.4 Hz, 3H), 2.55 (d,J = 7.7 Hz, 5H), 2.15 – 2.04 (m, 3H), 1.89 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 1.59 – 1.43 (m, 4H)。

實施例16：化合物16的製備

將中間體I-75（80.0 mg, 0.167 mmol）溶於二氯甲烷 / 甲醇（6.00 mL / 2.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（91.1 mg）、無水乙酸鈉（68.5 mg, 0.835 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。加入醋酸硼氫化鈉（70.8 mg, 0.334 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應2小時。以二氯甲烷（50.0 mL）稀釋，以水（10.0 mL × 2）洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物16。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 805.1

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd,J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (dd,J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.47 – 3.43 (m, 4H), 3.06 (dd,J = 9.6, 7.0 Hz, 2H), 2.99 – 2.83 (m, 2H), 2.67 – 2.54 (m, 6H), 2.42 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 2.18 – 2.00 (m, 3H), 1.75 (dd,J = 12.1, 8.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例17：化合物17的製備

將中間體I-77（190 mg）溶於二氯甲烷 / 甲醇（10.0 mL / 3.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-56（241 mg, 0.487 mmol）、無水乙酸鈉（167 mg, 2.03 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應2小時。以二氯甲烷（50.0 mL）稀釋，以水（10.0 mL × 2）洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物17。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 831.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.74 (dd,J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.04 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.45 – 3.41 (m, 1H), 3.05 – 2.82 (m, 3H), 2.81 – 2.52 (m, 5H), 2.35 (dd,J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 2.13 – 2.03 (m, 1H), 1.99 – 1.69 (m, 5H), 1.65 – 1.38 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。

實施例18：化合物18的製備

將中間體I-79（40.0 mg）、中間體I-56（42.1 mg, 0.0852 mmol）和乙酸鈉（34.9 mg, 0.426 mmol）混合於二氯甲烷（0.5 mL）和甲醇（1.5 mL）中。反應混合物室溫攪拌反應半小時後，加入三乙醯基硼氫化鈉（54.3 mg, 0.256 mmol）。反應混合物室溫繼續攪拌反應兩小時。混合物減壓下除去溶劑。殘留物用N ,N -二甲基甲醯胺（1.5 mL）溶解，過濾，濾液經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物18。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 833.2。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.24 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (dd,J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.25 – 4.18 (m, 1H), 4.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 – 2.75 (m, 6H), 2.39 – 2.18 (m, 5H), 1.97 – 1.88 (m, 2H), 1.86 – 1.51 (m, 5H), 1.34 (d,J = 12.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)。

實施例19：化合物19的製備

將中間體I-81（30.0 mg）、中間體I-56（31.6 mg, 0.0639 mmol）和乙酸鈉（26.2 mg, 0.320 mmol）混合於二氯甲烷（0.5 mL）和甲醇（1 mL）中。反應混合物室溫攪拌反應半小時後，加入三乙醯基硼氫化鈉（40.7 mg, 0.192 mmol）。反應混合物室溫繼續攪拌反應兩小時。混合物減壓下除去溶劑。殘留物用N ,N -二甲基甲醯胺（1 mL）溶解，過濾，濾液經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物19。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 833.2。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.24 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (dd,J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.25 – 4.17 (m, 1H), 4.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.25 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.97 – 2.75 (m, 6H), 2.39 – 2.19 (m, 5H), 1.96 – 1.88 (m, 2H), 1.79 – 1.59 (m, 5H), 1.34 (d,J = 12.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)。

實施例20：化合物20的製備

將中間體I-83（150 mg）溶於無水二氯甲烷 / 甲醇（5.00 mL / 5.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（110 mg），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（205 mg, 0.966 mmol），體系氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。混合物用水（10.0 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品先經矽膠色譜法分離純化，再經無水乙腈（15.0 mL）打漿純化，抽濾，濾餅乾燥，最後經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物20。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 791.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 24.3, 8.9 Hz, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 2H), 7.01 (dd,J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.75 (dd,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.03 (dd,J = 16.4, 8.4 Hz, 3H), 3.61 – 3.55 (m, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.93 (dd,J = 21.7, 9.0 Hz, 1H), 2.69 – 2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 5H), 2.14 – 2.05 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例21：化合物21的製備

在室溫下，將中間體I-88（100 mg）溶於混合溶劑二氯甲烷（8.00 mL）和甲醇（2.00 mL）中，隨後加入中間體I-7（94.0 mg）、醋酸鈉（68.0 mg, 0.828 mmol）和醋酸硼氫化鈉（132 mg, 0.621 mmol），室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL）稀釋，並用二氯甲烷（10 mL × 3）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物21。

LC-MS (ESI) m/z [M+H]⁺ 807.1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 19.5 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 23.7, 16.7 Hz, 3H), 3.53 – 3.41 (m, 7H), 2.90 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 6H), 2.43 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)。

實施例22：化合物22的製備

將中間體I-93（100 mg, 0.207 mmol）溶於無水二氯甲烷 / 甲醇（5 mL / 5 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（70.6 mg），體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。分批加入醋酸硼氫化鈉（131.6 mg, 0.621 mmol），體系降氬氣保護，室溫攪拌反應3小時。混合物以水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經矽膠色譜法分離純化得到化合物22。

LC-MS (ESI) [M+H]+ 807.4。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 – 7.11 (m, 2H), 6.92 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd,J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.96 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 – 3.56 (m, 3H), 3.47 – 3.39 (m, 5H), 3.20 (dd,J = 11.6, 7.4 Hz, 3H), 2.88 – 2.78 (m, 1H), 2.52 (dd,J = 24.8, 8.2 Hz, 5H), 2.11 – 1.85 (m, 3H), 1.65 (dq,J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 1.03 (s, 6H)。

實施例23：化合物23的製備

將中間體I-100（70 mg）溶於二氯甲烷 / 甲醇（5 mL / 1 mL）中，依次加入中間體I-7（50 mg）和醋酸鈉（35 mg, 0.42 mmol），反應混合物室溫攪拌反應30 分鐘，再加入醋酸硼氫化鈉（89 mg, 0.42 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。反應完畢後，加入水（10 mL）稀釋，靜置分層，分出有機相，水相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物23。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 821.5。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.17 – 3.09 (m, 1H), 2.90 (dd,J = 21.4, 9.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.42 (s, 2H), 2.32 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 2.10 (dd,J = 18.7, 14.0 Hz, 2H), 1.71 – 1.60 (m, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)。

實施例24：化合物24的製備

將中間體I-104（55 mg）溶於二氯甲烷 / 甲醇（5 mL/1 mL）中，依次加入中間體I-7（34 mg）和醋酸鈉（24 mg, 0.29 mmol），反應混合物室溫攪拌反應30分鐘，再加入醋酸硼氫化鈉（61 mg, 0.29 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌反應過夜。反應完畢後，加入水（10 mL）稀釋，靜置分層，有機相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物24。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 835.1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.03 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 4.4 Hz, 6H), 2.95 (dd,J = 21.7, 8.3 Hz, 3H), 2.64 – 2.52 (m, 4H), 2.42 – 2.36 (m, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 1H), 1.79 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.50 – 1.39 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.07 (d,J = 10.8 Hz, 2H)。

實施例25：化合物25的製備

將中間體I-112（90.0 mg, 0.176 mmol）溶於二氯甲烷 / 甲醇（10.0 mL / 3.00 mL）的混合溶劑中，加入中間體I-7（96.1 mg），無水乙酸鈉（72.2 mg, 0.880 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應0.5小時。加入醋酸硼氫化鈉（74.6 mg, 0.352 mmol）。反應體系氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。以二氯甲烷（50.0 mL）稀釋，用水（20.0 mL × 2）洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品，粗產品經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物25。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 835.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 2H), 3.90 – 3.73 (m, 2H), 3.67 – 3.58 (m, 1H), 3.40 (s, 4H), 2.97 – 2.85 (m, 1H), 2.75 – 2.52 (m, 2H), 2.49 – 2.42 (m, 5H), 2.25 – 1.90 (m, 6H), 1.84 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.73 – 1.57 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)。

實施例26：化合物26的製備

在室溫下，將中間體I-118（80.0 mg）溶於混合溶劑二氯甲烷（8.00 mL）和甲醇（2.00 mL）中，隨後加入中間體I-7（53.2 mg）、醋酸硼氫化鈉（99.2 mg, 0.468 mmol），室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液（10.0 mL），並用二氯甲烷（15 mL × 2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物26。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 838.1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 19.9, 5.3 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 7.23 (dd,J = 15.2, 2.3 Hz, 2H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.21 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 4.06 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.03 – 2.86 (m, 3H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.52 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 2.22 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 – 2.04 (m, 1H), 1.84 (d,J = 13.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (d,J = 15.4 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H)。

實施例27：化合物27的製備

將中間體I-123（25 mg）溶於二氯甲烷 / 甲醇（5 mL / 1 mL）中，依次加入中間體I-7（17 mg）和醋酸鈉（12 mg, 0.15 mmol），反應混合物室溫攪拌反應30 分鐘，再加入醋酸硼氫化鈉（32 mg, 0.15 mmol），反應混合物室溫攪拌反應過夜。加入水（10 mL）稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷（10 mL × 2）萃取，合併有機相用水（10 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經製備HPLC（含甲酸）分離純化得到化合物27。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 838.2。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 – 7.48 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 – 5.69 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.93 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.12 – 2.05 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.14 (s, 6H)。

實施例28：化合物28A和化合物28B的製備

化合物1（5 g）經掌性拆分得到化合物28A（Rt = 10.206 min）和化合物28B（Rt = 13.352 min）。

掌性拆分方法：儀器：Shimadzu LC-20AP HPLC 色譜柱：ChiralPak IC, 300×50mm I.D., 10 µm 流動相：A: 甲醇（0.1%胺水） B: 二氯甲烷洗脫梯度：70% B 流動速率：80 mL /min 柱溫：室溫檢測波長：220 nm 循環時間：~6 min

掌性分析方法：儀器：Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H) 色譜柱：ChiralCel OJ, 150×4.6mm I.D., 3µm 流動相：A: 二氧化碳 B: 乙醇（0.05%二乙胺）洗脫梯度：50% B 流動速率：2.0 mL /min 背壓：1500 psi 柱溫：35℃ 檢測波長：220 nm

化合物28A：

Rt = 10.206 min

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ m/z = 819.6。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.00 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.63 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.76 Hz, 2H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.24 (d,J = 1.75 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.38 Hz, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 3H), 5.76 (dd,J = 5.19, 12.07 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d,J = 9.13 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 12.26 Hz, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 4H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 2.78 (t,J = 11.69 Hz, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 8H), 2.20 (d,J = 6.38 Hz, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。

化合物28B：

Rt = 13.352 min

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ m/z = 819.6。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d,J = 9.01 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.75 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.63 Hz, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 2H), 6.89 - 7.04 (m, 3H), 5.70 - 5.81 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.13 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 12.01 Hz, 2H), 3.37 - 3.52 (m, 4H), 2.86 - 2.99 (m, 1H), 2.78 (t,J = 11.76 Hz, 2H), 2.50 - 2.67 (m, 8H), 2.21 (d,J = 6.00 Hz, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.87 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。

實施例29：化合物29的製備

在25℃下，在I-130（260 mg，0.48 mmol）的N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）和二氯甲烷（10 mL）溶液中，依次加入I-56（262 mg, 0.53 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（203 mg, 0.96 mmol）、冰醋酸（2.88 mg, 0.048 mmol），在25℃下攪拌2小時。往上述反應液中加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經HPLC分離純化得到化合物29。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 837.5。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.06 (s, 1H), 8.09 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 – 6.88 (m, 3H), 5.75 (dd,J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.57 – 3.40 (m, 4H), 3.34 – 3.32 (m, 8H), 2.99 – 2.87 (m, 1H), 2.80 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.29 – 2.03 (m, 2H), 1.88 – 1.73 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例30：化合物30的製備

在室溫下，將I-135（60.0 mg, 0.16 mmol）和I-56（93.0 mg, 0.19 mmol）溶於二氯甲烷/甲醇（3 mL/1 mL）中，滴加2滴醋酸，反應在室溫下攪0.5小時，再將三乙醯氧基硼氫化鈉（66.0 mg, 0.32 mmol），反應在室溫下攪拌1.5小時。向反應液加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合併有機相用飽和食鹽水（20 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物經C18反相柱純化得到化合物30。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 859.6。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.98 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H),7.02 - 6.95 (m, 3H), 5.57 - 5.66 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H),4.06 - 4.04 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.85 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.60 - 2.52 ((m, 6H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.82 - 0.80 (m, 2H)。

實施例31：化合物31的製備

在室溫下，將I-138（TFA鹽，200 mg，0.43 mmol）溶於N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）和二氯甲烷（10 mL）中，依次加入I-56（234 mg, 0.47 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（182 mg, 0.86 mmol）、冰醋酸（2.58 mg, 0.043 mmol），室溫攪拌2小時。向反應液中加入水（20 mL），用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。合併有機相，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物經C18反相柱層析純化得化合物31。

LC-MS (ESI) [M+H]⁺ 844.6。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 – 6.89 (m, 4H), 5.87 (dd,J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.92 (ddd,J = 17.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.70 – 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 8H), 2.32 – 2.11 (m, 2H), 1.83 (d,J = 12.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。

實施例32：化合物32的製備

在室溫下，將I-144（180 mg, 0.44 mmol）和I-56（217 mg, 0.44 mmol）溶於二氯甲烷/甲醇（10 mL/5 mL）中，反應在室溫下攪拌0.5小時，滴加2滴醋酸，再將三乙醯氧基硼氫化鈉（187 mg, 0.88 mmol），反應在室溫下攪拌1.5小時。向反應液中加水（10 mL）稀釋，用二氯甲烷（30 mL × 2）萃取，合併有機相後用飽和食鹽水（30 mL × 2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑。所得殘餘物經C18反相柱層析純化得到化合物32。

LCMS (ESI) [M+H]⁺ 887.6。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.11 (s, 1H), 8.19 - 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.52 - 7.49 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H),7.02 - 6.96 (m, 4H), 5.84 - 5.80 (dd,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H),4.06 - 4.04 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.45 (m, 4H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 6H), 2.19 - 2.17 (m, 3H), 1.84 - 1.81 (m, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H)。

實驗例1：雄激素受體In-Cell-Western 測定

該測定在VCap細胞中對化合物性能進行了評估。根據下述測定步驟，通過In-Cell-Western 對胞內的雄激素受體進行測定。

在poly-D-Lysin預處理的96孔板細胞培養板（Corning 3599）中，將Vcap細胞以100 μL/孔體積，以50,000個細胞/孔接種在Vcap細胞測定培養基中[含酚紅的DMEM (Gibco目錄號：11995065)；胎牛血清FBS (Gibco 目錄號：10099141C)]。將細胞培養至少兩天。

1. 首先使用化合物處理細胞。使用DMSO和細胞培養基將化合物進行梯度稀釋，使得細胞培養板中所含DMSO稀釋到0.5%-根據下述方案使用聚丙烯平板：

(1)(i)在DMSO中製備200×儲備液平板。(ii)將10 mM 儲備液用DMSO進行1：4稀釋(10 μL儲備液+40 μL DMSO)= 2000 uM 進入第2行。(iii)從第2行至第9行進行1：4(10 μL protac+40 μL DMSO)梯度稀釋，保留第1行用於2000 uM參考化合物，第10行用於DMSO。(iv)共8個濃度（在該200×平板上的終濃度為2000 uM, 400 uM, 80 uM等）。(2)( i)在培養基中製備3 ×儲備液。(ii)將3 μL 200×儲備液轉移至197 μL 培養基中（使用12通道移液管，從第1行至10行），即3 ×儲備液平板。(iii)混合均勻該儲備液平板。(3)(i) 將Vcap細胞的培養基進行更換新鮮培養基，100μL體積培養基。(ii)將混合均勻的3 ×儲備液轉移至細胞培養板中（使用12通道移液管，從第1行至10行，轉移50μL儲備液）。(iii)細胞培養24小時。

2.檢測化合物處理後細胞內雄激素受體的表達水平，根據下述方法進行測定。

(1)(i)在細胞培養板中加入等體積8%多聚甲醛，進行細胞固定。棄掉細胞板中固定液，並用PBS清洗三遍。(ii)製備Triton溶液（將儲備液稀進行1：1000稀釋）。棄掉細胞板中溶液，每孔加入200 μL 體積Triton稀釋液。(iii)製備2×blocking溶液（10×blocking儲備液進行1：4稀釋）。棄掉細胞板中溶液，每孔加入100 μL體積2×blocking溶液。(iv)製備一抗溶液（Androgen receptor Rabbbit mAb, Cell Signaling Technology目錄號：5153; 1：1000稀釋）。棄掉細胞板中溶液，每孔加入100 μL 體積一抗稀釋液，4度孵育過夜。(v) 棄掉一抗溶液，使用1×Wash buffer（本發明中的Wash buffer均表示洗滌緩衝液的含義）對細胞板進行清洗。(vi)製備二抗溶液（Goat anti Rabbit IgG (H+L) Secondary Antibody, HRP，Thermo 目錄號：31460 ；1:5000稀釋）, 每孔加入100 μL 體積二抗稀釋液進行孵育。(vii)棄掉細胞板中二抗溶液，使用1×Wash buffer對細胞板進行清洗。(viii)製備TMB顯色液（BD 目錄號：550534），每孔加入100 μL體積顯色液。(ix)每孔加入50 μL 體積stop 溶液（BD目錄號：550534）。(x)通過EnVision讀取OD 450nm和570nm處的吸收值。(2)(i)對每孔中的細胞數進行標準化分析。棄掉細胞板內溶液，wash buffer清洗三遍。(ii)製備Janus稀釋液（1:3稀釋）。(iii) 每孔加入50 μL體積稀釋液進行孵育。(iv)將板內溶液棄掉，去離子水清洗。(v)配置1M鹽酸（濃鹽酸以1：24進行稀釋），每孔加入200 μL體積鹽酸稀釋液處理細胞。(vi)用Flex Station讀取OD 595nm 處的吸收值。(vii)根據所得到的讀值，計算出所測試化合物的對雄激素受體表達的影響。

實驗結果如表1所示。表1：化合物對VCaP細胞內雄激素受體降解活性的評價

實施例編號	DC₅₀ （nM）	D_max （%）	實施例編號	DC₅₀ （nM）	D_max （%）
1	10	97	2	5.3	114
3	12	104	4	6.8	98
5	8.4	105	7	15	92
8	8.9	75	10	35	87
11	38	80	13	9.6	94
14	11	91	15	16	84
16	5.7	92	17	6.9	88
23	6.9	98	24	6.8	106
25	10	116	26	32	109
28A	2.7	126	28B	7.2	101
29	8.9	169	32	5.2	145

D_max ：對VCaP細胞內AR的最大降解程度。DC₅₀ ：實現VCaP細胞內AR最大降解程度一半時，所需要的化合物濃度。

實驗例2：測試化合物對VCap細胞增殖抑制作用

腫瘤細胞系Vcap (ATCC 目錄號 CRL-2876)分別使用含10%FBS(Gibco 目錄號10099-141C)的DMEM(Gibco 目錄號11965-092)培養基培養。測試時，Vcap細胞更換為含5%FBS和0.1nMR1881(Sigma目錄號R0908)的DMEM培養液。

測定方法如下：

Vcap細胞以1200個/孔的細胞密度，20 µL/孔的體積種於384孔板(Perkin Elmer 目錄號 6007460)中，放入二氧化碳培養箱(Thermo)中培養過夜後以5 µL/孔的體積加入配置好的不同濃度的化合物溶液，同時設相應的溶媒對照，繼續放入培養箱培養6天後，將細胞板及其內容物平衡至室溫，每孔加入25 µL Cell Titer Glor(Promega目錄號G7573)試劑，振盪混勻後避光孵育10-30分鐘，用Envision酶標儀(PerkinElmer)檢測訊號值。

實驗數據處理方法：

通過板上溶媒對照孔計算化合物處理孔的百分比抑制率，使用GraphPad prism擬合不同濃度相對應的百分比抑制率數據通過4參數非線性邏輯公式計算出IC₅₀ 值，實驗結果如表2所示。表2：化合物對VCaP細胞增殖抑制活性的評價

實施例編號	IC₅₀ （nM）	E_max （%）	實施例編號	IC₅₀ （nM）	E_max （%）
2	11	60	4	33	69
5	37	62	14	20	61
20	42	60	23	20	56
24	18	53	25	27	62
26	45	60	28A	9.7	74
28B	33	71	29	56	66

E_max ：對VCaP細胞細胞增殖抑制的最大程度。IC₅₀ ：實現對VCaP細胞增殖抑制最大程度的一半，所需要的化合物濃度。

實驗例3：本發明化合物的體內藥代動力學實驗

本實驗例對小鼠通過靜脈注射和口服給藥進行了體內藥代動力學評價。

實驗方法和條件：雄性CD1小鼠，6~8週齡，動物均自由攝食飲水，靜脈注射單次給予待測化合物1 mg/Kg（溶劑5%DMSO/15%Solutol/80%Saline）（本發明中的Saline均表示食鹽水的含義），給藥後5 min、15 min、30 min、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、24 hr或口服灌胃給藥10 mg/kg（溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline），給藥後15 min、30 min、1 hr、2 hr、4 hr、6h、8 hr、24 hr經眼眶採血，每個樣品採集不少於50 μL，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法（LC/MS/MS），測得濃度運用Phoenix WinNonlin軟體計算藥代動力學參數。以CN110612294 A中實施例82為對照品1，實驗結果如表3所示。表3：口服給藥（10 mg/kg）的藥代動力學

化合物	T_1/2 (hr)	C_max (ng/mL)	AUC₀ -_inf (ng*hr/mL)	F (%)
化合物1	6.22	1260	18896	68.8
化合物29	7.91	677	13404	24.1
對照品1	4.58	660	7696	16.5

實驗數據表明，本發明化合物小鼠口服給藥體內藥代動力學結果表現出較長的T_1/2 ，較高的體內暴露量AUC_0-inf 和口服生物利用度F。

實驗例4：本發明化合物的體內藥代動力學實驗

本實驗例對大鼠通過靜脈注射和口服給藥進行了體內藥代動力學評價。

實驗方法和條件：雄性SD大鼠，6~8週齡，動物均自由攝食飲水，靜脈注射單次給予待測化合物1 mg/Kg（溶劑5%DMSO/15%Solutol/80%Saline），給藥後5 min、15 min、30 min、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、24 hr、48 h，或口服灌胃給藥10 mg/kg（溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline），給藥後15 min、30 min、1 hr、2 hr、4 hr、6h、8 hr、24 hr、48 h經眼眶採血，每個樣品採集不少於50 μL，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法（LC/MS/MS），測得濃度運用Phoenix WinNonlin 軟體計算藥代動力學參數。以CN110612294 A中實施例82為對照品1，實驗結果如表4所示。表4：口服給藥（10 mg/kg）的藥代動力學

化合物	T_1/2 (hr)	C_max (ng/mL)	AUC₀ -_inf (ng*hr/mL)	F (%)
化合物1	7.62	147	2646	11.9
化合物28A	8.28	173	3212	5.13
化合物29	13.4	253	6197	11.9
對照品1	5.87	43.6	603	0.82

實驗數據表明，本發明化合物大鼠口服給藥體內藥代動力學結果表現出較長的T_1/2 ，較高的體內暴露量AUC_0-inf 和口服生物利用度F。

實驗例5：本發明化合物的體內藥代動力學實驗

本實驗例對犬通過靜脈注射和口服給藥進行了體內藥代動力學評價。

實驗方法和條件：雄性北京馬斯比格犬，12~18月齡，給食半小時後給藥，靜脈注射單次給予待測化合物1 mg/Kg（溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline），給藥後5 min、15 min、30 min、1 hr、2 hr、4 hr、8 hr、24 hr、48 h、72 h或口服灌胃給藥10 mg/kg（溶劑5%DMSO/10%Solutol/85%Saline），給藥後15 min、30 min、1 hr、2 hr、4 hr、6h、8 hr、24 hr、48 h、72 h經眼眶採血，每個樣品採集不少於50 μL，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿待測。血漿中血藥濃度的檢測採用液相串聯質譜法（LC/MS/MS），測得濃度運用Phoenix WinNonlin軟體計算藥代動力學參數。以CN110612294 A中實施例82為對照品1，實驗結果如表5所示。表5：口服給藥（10 mg/kg）的藥代動力學

化合物	T_1/2 (hr)	C_max (ng/mL)	AUC₀ -_inf (ng*hr/mL)	F (%)
化合物1	19.9	482	14074	44.1
化合物28A	34.3	868	15420	33.9
對照品1	14.9	303	7841	12.0

實驗數據表明，本發明化合物犬口服給藥體內藥代動力學結果表現出較長的T_1/2 ，較高的體內暴露量AUC_0-inf 和口服生物利用度F。

無

Claims

一種如式(I)所示化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，
其中，R₁選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R取代；G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R取代；環B選自苯基和5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；環C選自C_4-6環烷基；R₂選自H和C_1-6烷基；環A選自6-12元芳基和5元雜芳基；R_A選自H、NO₂、鹵素、NH₂、CN、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選被1、2或3個R取代；R_D選自H、CN、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6環烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6環烷基任選被1、2或3個R取代；R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R’取代；L₁選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代；L₂選自C_1-6烷基； L₃選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代；R_L分別獨立地選自C_1-6烷基或C_3-6環烷基；R’分別獨立地選自H、鹵素、C_1-6烷基、OH、NH₂、
、
、CH₂F、CHF₂和CF₃；n為0、1或2；m為0、1、2、3或4；q為1、2、3或4；上述3-10元雜環烷基、5元雜芳基或5-6元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S和N的雜原子。
如請求項1所述之式(I)所示化合物、其光學異構體或其藥效上可接受的鹽，R’中，所述C_1-6烷基為CH₃。
一種如式(I-A)所示化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，
其中，R₁選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R取代；G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R取代；環B選自苯基和5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基任選被1、2或3個R取代；環C選自C_4-6環烷基；R₂選自H和C_1-6烷基；各R₃、R₄分別獨立地選自H、NO₂、鹵素、NH₂、CN、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選被1、2或3個R取代；各R_D1、R_D2、R_D3分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選被1、2或3個R取代；R_D4分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6環烷基，所述C_1-6烷基或C_3-6環烷基任選被1、2或3個R取代；R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R’取代；L₁選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代；L₂選自C_1-6烷基；L₃選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代；R_L分別獨立地選自C_1-6烷基或C_3-6環烷基；R’分別獨立地選自H、鹵素、C_1-6烷基、OH、NH₂、
、
、CH₂F、CHF₂和CF₃；m為0、1、2、3或4；上述3-10元雜環烷基、或5-6元雜芳基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S和N的雜原子。
如請求項3所述之式(I-A)所示化合物、其光學異構體或其藥效上可接受的鹽，R’中，所述C_1-6烷基為CH₃。
一種如式(I-B)所示化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，
其中，R₁選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R取代；G選自H、F、Cl、Br、I和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R取代；各R₃、R₄分別獨立地選自H、NO₂、鹵素、NH₂、CN、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選被1、2或3個R取代；各X₁、X₂、X₃、X₄分別獨立地選自C(R)和N；各R_D1、R_D2、R_D3分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任選被1、2或3個R取代；R_D4分別獨立地選自H、CN、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6環烷基，所述C_1-6烷基或C_3-6環烷基任選被1、2或3個R取代；R選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任選被1、2或3個R’取代；L₁選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代；L₂選自C_1-6烷基；L₃選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代； R_L分別獨立地選自C_1-6烷基或C_3-6環烷基；R’分別獨立地選自H、鹵素、C_1-6烷基、OH、NH₂、
、
、CH₂F、CHF₂和CF₃；上述3-10元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自O、NH、S和N的雜原子。
如請求項5所述之式(I-B)所示化合物、其光學異構體或其藥效上可接受的鹽，R’中，所述C_1-6烷基為CH₃。
一種如式(I-B-1)或式(I-B-2)所示化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，

其中，R₁、R₃、R₄、R_D1、R_D2、R_D3、R_D4、L₁、L₂、L₃、X₁、X₂、X₃、X₄、G如請求項5或6所定義。
如請求項1或2所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中環A選自苯基。
如請求項2-7中任一項所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中各R₃、R₄分別獨立地選自H、NO₂、F、Cl、Br、I、NH₂、CN、CF₃、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基和乙氧基。
如請求項1-4任一項所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中R₂選自H、甲基和乙基。
如請求項1-4任一項所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中環C選自環丁基和環己烷基。
如請求項1-4任一項所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中結構單元
選自
和
。
如請求項1-4任一項所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中環B選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，所述苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基任選被1、2或3個R取代。
如請求項1-4任一項所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中結構單元
選自
、
、
、
、
如請求項1-7中任一項所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中L₁選自4-8元雜環烷基，所述4-8元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代；L₂選自C_1-3烷基；L₃為4-8元雜環烷基，所述4-8元雜環烷基任選被1、2或3個R_L取代。
如請求項15所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中R_L分別獨立地選自C_1-3烷基和C_3-6環烷基。
如請求項15所述之化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中，L₁為
、
、
、
、
、
、
或
；L₂為CH₂、
、
、
或
； L₃為
、
、
、
、
、
、
或
。
如請求項1-7中任一項所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中結構單元
選自
、
、
如請求項2-7中任一項所述化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其中R_D4分別獨立地選自H、CN、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃、CH₂CH₃和環丙基。
一種如下式化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽，其選自：
一種下式化合物或其藥效上可接受的鹽，其選自
一種如請求項1-21中任一項所述的化合物、其光學異構物或其藥效上可接受的鹽在製備治療癌症或肯尼迪氏病的藥物中的用途。
如請求項22所述的用途，其中所述癌症選自***癌和乳癌。