KR20230024328A - 프탈라지논 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

프탈라지논 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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용콩 엘브이
바오지안 치
지안비아오 펭
하이빙 구오
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상하이 제민케어 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
지앙시 제민케어 그룹 컴퍼니 리미티드
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Abstract

프탈라지논 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도가 개시된다. 특히, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 및 분해를 위한 안드로겐 수용체(AR)로서의 화합물의 용도가 개시된다.

Description

프탈라지논 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
본 출원은 2020년 6월 12일에 출원된 중국 특허 출원 CN202010536221.6, 2020년 10월 23일에 출원된 중국 특허 출원 CN202011147078.8, 2020년 11월 12일에 출원된 중국 특허 출원 CN202011261665.X, 2021년 4월 30일에 출원된 중국 특허 출원 CN202110485680.0 및 2021년 6월 2일에 출원된 중국 특허 출원 CN202110614030.1에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 중국 특허 출원은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 및 분해를 위한 안드로겐 수용체(AR)로서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
배경 기술
전세계적으로 가장 흔한 암 중 하나인 전립선암(PCa)은 세계에서 성인 남성의 두 번째 주요 암 사망 원인이다. 전립선암은 초기에는 뚜렷한 증상이 없고 비교적 천천히 성장하고, 후기에는 빈뇨, 배뇨곤란, 혈뇨 및 배뇨통과 같은 증상이 나타나며 다른 부위로 전이될 수 있다. 따라서 해당 환자는 일반적으로 진행된 암을 갖는 것으로 발견된다. 미국에서는 전립선암의 발병률이 폐암을 넘어섰고, 남성의 건강에 대한 위험에서 1위를 차지했다. 2016년 중국의 전립선암 신규 환자 수는 120,000명이었고, 신규 환자 수는 연평균 5%씩 증가하여 2030년까지 237,000명에 달할 것으로 추정된다. 이는 또한 향후 10 년 내에, 중국의 전립선암 발병률이 정점에 접어들고 이러한 암이 남성의 첫 번째 암 사망 원인이 될 것임을 의미한다. 낮은 조기 진단율로 인해, 중국의 전립선암 환자 사망률은 선진국보다 훨씬 높다. 미국에서는 5 년 동안 질환을 앓는 환자의 생존율이 98% 이상인 반면, 중국에서는 동일한 환자의 생존률이 50%에 불과하다.
전립선암은 안드로겐 의존성 종양이며, 안드로겐은 전립선암 세포 성장을 자극하여 질환 진행을 야기할 수 있다. 내분비 요법은 통상적인 치료 수단 중 하나이다. 예를 들어, 진행성 PCa에 대한 치료 표준은 외과적 거세(양측 고환 절제술)/약물 거세(예컨대 졸라덱스 주사)와 같은 안드로겐 차단 요법(ADT)이다. ADT 요법은 치료 초기에는 상당한 효과가 있지만, 질환이 진행됨에 따라, 안드로겐 수용체(AR)가 돌연변이되고, 돌연변이된 AR은 낮은 수준의 안드로겐에 더욱 민감하게 되어, 질환을 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 진행시킨다. 거의 모든 진행성 전립선암 환자는 내분비 요법을 받은 후 결국 CRPC로 진행될 것이다. 또한, 전립선암 환자의 최대 30%는 초기 치료 10년 이내에 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)으로 발전할 것이다. 현재 임상적으로 초기 국소 전립선암으로 진단된 환자는 일반적으로 완치 가능하지만, 무증상 또는 경증 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)으로 진단된 환자는 임상적으로 완치되는 선택사항이 없다.
현재 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료를 위해 승인된 경구용 약물은 주로 아비라테론 및 엔잘루타미드를 포함한다. 여기서, 아비라테론은 고환, 부신 또는 종양 세포 내의 환경에서 안드로겐의 합성을 차단할 수 있는 새로운 안드로겐 생합성 억제제이다. 그러나, 엔잘루타미드는 안드로겐이 수용체에 결합하는 것을 경쟁적으로 억제할 수 있는 안드로겐 수용체 억제제이다. AR에 결합한 후, 엔잘루타미드는 AR의 핵 수송을 추가로 억제하여, AR과 DNA 사이의 상호 작용을 차단할 수 있다.
거세 불응성임에도 불구하고, CRPC는 여전히 지속적인 성장을 위해 AR 신호전달 축에 의존한다. AR의 돌연변이는 표적화된 AR의 소분자 길항 활성을 감소시키고, 심지어 이를 AR 작용제로 전환시키며, 이는 임상적으로 약물 내성으로 나타난다. 따라서, 선택적 안드로겐 수용체 분해제(SARD)는 안드로겐 수용체를 억제하고 안드로겐 수용체 신호전달 과정을 차단할 수 있을 뿐만 아니라, 수용체 자체를 분해하여 더 많은 이점을 가져올 수 있다.
본 발명은 선택적 AR 분해제(SARD) 유형을 제공하기 위해 주로 단백질분해 표적 키메라(PROTAC) 기술에 의존한다. PROTAC 기술은 주로 세포내 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의존한다. 시스템은 세포내 "청소기"이며, 유비퀴틴화 시스템의 주요 역할은 세포에서 변성, 돌연변이 또는 유해 단백질을 유비퀴틴화하는 것이다. 유비퀴틴화된 단백질은 세포 내부의 프로테아좀 시스템에 의해 분해된다. PROTAC의 설계 발상은 다음과 같다: 분자의 한 말단은 AR 상호 작용 단편이고, 다른 말단은 유비퀴틴-프로테아좀 상호 작용 단편이며, 두 말단이 연결되어 중간 접합을 통해 키메라 분자를 형성한다. PROTAC는 표적 단백질(AR) 및 프로테아좀 시스템과 동시에 상호 작용하여, 프로테아좀과 AR 단백질이 서로 공간적으로 근접하고, 따라서 AR이 유비퀴틴화에 의해 분해된다.
소분자 PROTAC 기술은 2008년에 보고되었다. 현재, Arvinas의 AR 분해에 기반한 소분자 약물 ARV-110(현재 구조가 알려지지 않음)만이 임상 1상 개발 단계이다. PROTAC 기술은 프론티어 분야에 속한다. 최근 몇 년 동안, 많은 문헌 보고에 나타나는 바와 같이, PROTAC는 분해 대상 및 유비퀴틴화 시스템을 동시에 결합시켜 작동한다. 이의 작용 메커니즘은 기존의 소분자 약물보다 훨씬 더 복잡하다: 이러한 분자의 작용 방식은 3체 결합 동역학을 포함하고, PROTAC 자체의 촉매 특징(및 잠재적 후크 효과 문제)에 의해 영향을 받는다. 따라서, PROTAC의 분자 설계 발상은 소분자 설계 발상과 완전히 상이하며, 명백한 규칙성이 전혀 없다. 유효 단편의 동등 대체와 같은 일반적인 약물-화학적 전략은 그러한 분자의 설계에 반드시 적용 가능한 것은 아니다.
현재 AR 분해에 사용되는 새로운 구조의 PROTAC 분자를 개발할 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제안하고,
Figure pct00001
,
여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 C는 C4-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 A는 6- 내지 12-원 아릴 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
RA는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
RD는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00002
, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-X-1) 또는 화학식 (I-X-2)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 여기서 고리 A, 고리 B, 고리 C, R1, R2, RA, RD, G, L1, L2, L3, m, n 및 q는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00007
,
여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 C는 C4-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 R3 및 R4는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 RD1, RD2 및 RD3은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00008
, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
상기 언급된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (II-A-1) 또는 화학식 (II-A-2)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
, 여기서 고리 B, 고리 C, R1, R2, R3, R4, RD1, RD2, RD3, G, L1, L2, L3 및 m은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (III)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00013
,
여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 R3 및 R4는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 X1, X2, X3 및 X4는 C(R) 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각 RD1, RD2 및 RD3은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00014
, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 언급된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (III-A-1) 또는 화학식 (III-A-2)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
, 여기서 R1, R3, R4, RD1, RD2, RD3, G, L1, L2, L3, X1, X2, X3 and X4 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00019
,
여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
고리 C는 C4-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 R3 및 R4는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 RD1, RD2 및 RD3은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
RD4는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00020
, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함함.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1) 또는 화학식 (I-A-2)으로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공하고,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
, 여기서 고리 B, 고리 C, R1, R2, R3, R4, RD1, RD2, RD3, RD4, G, L1, L2, L3 및 m은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제안하고,
Figure pct00025
,
여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 R3 및 R4는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
각 X1, X2, X3 및 X4는 C(R) 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각 RD1, RD2 및 RD3은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
RD4는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00026
, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함함.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1) 또는 화학식 (I-B-2)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 제공하고,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
, 여기서 R1, R3, R4, RD1, RD2, RD3, RD4, L1, L2, L3, X1, X2, X3, X4 및 G는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 고리 A는 페닐로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 각 R3 및 R4는 H, NO2, F, Cl, Br, I, NH2, CN, CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 R2는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 고리 C는 시클로부틸 및 시클로헥사닐로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 빌딩 블록
Figure pct00031
은
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 빌딩 블록
Figure pct00034
은
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 각 L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고; 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
Figure pct00043
, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알킬-C(=O)-, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오 및 C1-3 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알킬-C(=O)-, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오 또는 C1-3 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고; 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 각 L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, CH2,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
및
Figure pct00071
이고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 빌딩 블록
Figure pct00072
은
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
및
Figure pct00118
로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 RD4는 H, CN, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, CH2CH3 및 시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하고, 이는
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하고, 이는
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 암 또는 케네디병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 전술한 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 제안한다.
본 발명의 일부 계획에서, 상기 언급된 암은 AR관련 암, 예컨대 전립선암, 유방암 등이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 암(예를 들어, 전립선암, 유방암 등) 또는 케네디병 치료 방법을 추가로 제안한다. 상기 방법은 전술한 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 다음 용어 및 어구는 다음 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어 또는 어구는 구체적인 정의 없이 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에 상품명이 나타나는 경우, 해당 상품 또는 이의 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 어구 "적어도 하나"는, 하나 이상의 요소들의 목록을 언급할 때, 요소의 목록의 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하도록 의도되지만, 요소의 목록에 구체적으로 나열된 각 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함할 필요는 없으며, 요소의 목록의 요소의 임의의 조합을 배제하지 않음을 이해해야 한다. 이 정의는 또한 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 결정된 것 이외의 요소가, 구체적으로 결정된 요소와 관련이 있는지 여부에 관계 없이, 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성 및 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하고, 이는 합리적인 이익/위험 비율에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 의해 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물 및 비교적 무독성인 산 또는 염기로부터 제조되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 염기와 접촉시켜 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 산과 접촉시켜 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산 염(무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산 라디칼, 인산, 일수소인산 라디칼, 이수소인산 라디칼, 황산, 히드로설페이트 라디칼, 요오드화수소산, 아인산 등을 포함함); 및 유기산 염(유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산을 포함함)을 포함하고; 이들 예는 또한 아미노산(예컨대 아르기닌)의 염 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하므로 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산성 라디칼 또는 염기성 기를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조 방법은 다음과 같다: 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킨다.
본 발명의 화합물은 특정한 기하학적 형태 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 이러한 모든 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 풍부 혼합물을 포함하고, 이들 혼합물 모두는 본 발명의 범위 내에 속할 것이다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬과 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이들의 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명에서 청구하는 범위에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 실선 쐐기 결합(
Figure pct00209
) 및 점선 쐐기 결합(
Figure pct00210
)은 입체중심의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 특정 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 상이한 작용기의 이성질체가 동적 평형에 있고 실온에서 빠르게 상호 전환될 수 있음을 의미한다. 호변이성질체가 가능한 경우(예컨대 용액 중) 호변이성질체의 화학 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 지칭됨)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재결합에 의한 상호 전환을 포함한다. 여기서, 케토-엔올 호변이성질화의 특정 예는 두 호변이성질체, 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 사이의 상호 전환이거나, 예를 들어
Figure pct00211
및
Figure pct00212
가 호변이성질체이다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체뿐만 아니라 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 하나의 거울상이성질체가 바람직한 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 여기서 부분입체이성질체의 생성된 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 또는 분자가 알칼리성 작용기(예컨대 아미노 기) 또는 산성 작용기(예컨대 카르복실 기)를 포함하는 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 알칼리와 함께 부분입체이성질체 염이 형성되고, 후속하여 부분입체이성질체가 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 분할되고, 순수한 거울상이성질체가 후속하여 회수되고 수득된다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 키랄 고정상이 화학적 유도체화(예를 들어, 카르바메이트가 아민으로부터 생성됨)와 조합으로 선택적으로 사용되는 크로마토그래피에 의해 일반적으로 분리된다. 본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로, 수소를 중수소로 대체하여 중수소화된 약물이 형성될 수 있고, 중수소와 탄소에 의해 형성된 결합은 일반적인 수소와 탄소에 의해 형성된 결합보다 더 강하다. 비중수소화 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 개선, 약물의 생물학적 반감기 연장 등의 장점을 갖는다. 방사능에 관계 없이, 본 발명의 화합물의 모든 동이원소 조성의 변환은 본 발명의 범위 내에 포함된다. "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 이는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다.
본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로, 수소를 중수소로 대체하여 중수소화된 약물이 형성될 수 있고, 중수소와 탄소에 의해 형성된 결합은 일반적인 수소와 탄소에 의해 형성된 결합보다 더 강하다. 비중수소화 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 개선, 약물의 생물학적 반감기 연장 등의 장점을 갖는다. 방사능에 관계 없이, 본 발명의 화합물의 모든 동이원소 조성의 변환은 본 발명의 범위 내에 포함된다. "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 이는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다.
기의 원자가 결합이 예를 들어 "
Figure pct00213
"에서 점선 "
Figure pct00214
"을 갖는 경우, 점선은 분자의 나머지에 대한 기의 부착 지점을 나타낸다. 단일 결합이 예를 들어 "
Figure pct00215
"에서 "
Figure pct00216
"을 갖는 경우, 점선은 단일 결합 또는 부재를 나타내고, 또한 "
Figure pct00217
"가 단일 결합 "
Figure pct00218
" 또는 이중 결합 "
Figure pct00219
"을 나타냄을 의미한다.
용어 "치환된" 또는 "...로 치환된"은 명시된 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 한, 명시된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변형을 포함할 수 있는 치환기로 치환됨을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "...로 선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하고; 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 유형 및 수는 화학적으로 달성 가능한 기준에서 선택 사항일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 조성 또는 구조에서 한 번을 초과하여 나타나는 경우, 각 경우에 이의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 1, 2 또는 3 개의 R'로 치환되는 경우, 기는 각 경우에 R'에 대한 독립적인 대안으로, 또한 1 또는 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변형의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
변수 중 하나가 단일 결합으로부터 선택되는 경우, 이에 부착된 두 기가 직접 부착됨을 나타내며, 예를 들어
Figure pct00220
의 L1이 단일 결합을 나타내는 경우, 구조가 실제로
Figure pct00221
임을 의미한다.
열거된 치환기가 어떤 원자를 통해 치환된 기에 부착되는지 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 이의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예를 들어 치환기로서 피리딜은 피리딘 고리 상의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 치환된 기에 부착될 수 있다.
열거된 연결기가 이의 연결 방향을 나타내지 않는 경우, 이의 연결 방향은 선택적이고, 예를 들어
Figure pct00222
의 연결기 L이 -CH2O-이면, -CH2O-가 왼쪽으로부터 오른쪽으로 읽는 순서와 동일한 방향으로 페닐 및 시클로펜틸에 부착되어
Figure pct00223
을 형성할 수 있고, 또한 왼쪽으로부터 오른쪽으로 읽는 순서와 반대 방향으로 페닐 및 시클로펜틸에 부착되어
Figure pct00224
을 형성할 수 있다. 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리 상의 원자 수는 일반적으로 고리 구성원의 수로 정의되고, 예를 들어, "3- 내지 6-원 고리"는 3 내지 6 개의 원자가 주변에 배열된 "고리"를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타내기 위해 사용된다. C1-6 알킬은 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5 알킬 등을 포함하고; 이들은 1가(예를 들어, CH3), 2가(-CH2-) 또는 다가(예를 들어, 하이포-
Figure pct00225
)일 수 있다. C1-6 알킬의 예는 CH3,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타내기 위해 사용된다. C1-4 알킬은 C1-2, C1-3, C3-4 및 C2-3 알킬 등을 포함하고; 이들은 1가(예를 들어, CH3), 2가(예를 들어, -CH2-) 또는 다가(예를 들어, sec-
Figure pct00237
)일 수 있다. C1-4 알킬의 예는 CH3,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C2-3 알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2 내지 3 개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내기 위해 사용되고, 탄소-탄소 이중 결합은 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. C2-3 알케닐은 C3 및 C2 알케닐을 포함하고; C2-3 알케닐은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-3 알케닐의 예는
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C2-3 알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고 2 내지 3 개의 탄소 원자로 구성된 선형 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내기 위해 사용되고, 삼중 결합은 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C2-3 알키닐은 C3 및 C2 알키닐을 포함한다. C2-3 알키닐의 예는
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알콕시"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. C1-6 알콕시는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3 알콕시 등을 포함한다. C1-6 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시 포함), 펜틸옥시(n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 네오펜틸옥시 포함), 헥실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알콕시"는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. C1-3 알콕시는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3 알콕시 등을 포함한다. C1-3 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알킬아미노"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고 아미노를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. C1-6 알킬아미노는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2 알킬아미노 등을 포함한다. C1-6 알킬아미노의 예는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬아미노"는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고 아미노를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. C1-3 알킬아미노는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3 알킬아미노 등을 포함한다. C1-3알킬아미노의 예는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, 및 -NHCH2(CH3)2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알킬티오"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하고 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. C1-6 알킬티오는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2 알킬티오 등을 포함한다. C1-6 알킬티오의 예는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬티오"는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. C1-3 알킬티오는 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2 및 C3 알킬티오 등을 포함한다. C1-3 알킬티오의 예는 -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-9 시클로알킬"은 단환 및 이환 시스템인, 3 내지 9 개의 탄소 원자로 구성되는 포화 환형 탄화수소 기를 나타내고, C3-9 시클로알킬은 C3-8, C3-7, C3-6, C3-5 및 C5-6 시클로알킬을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-9 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-6시클로알킬"은 단환 및 이환 시스템인, 3 내지 6 개의 탄소 원자로 구성되는 포화 환형 탄화수소 기를 나타내고, C3-6시클로알킬은 C3-5, C4-5 및 C5-6시클로알킬을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C4-6시클로알킬"은 단환 및 이환 시스템인, 4 내지 6 개의 탄소 원자로 구성되는 포화 환형 탄화수소 기를 나타내고, C4-6시클로알킬은 C4-5, C4-6 및 C5-6시클로알킬을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C4-6시클로알킬의 예는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 각각 3 내지 10 개의 고리 원자로 구성되는 포화 환형 기를 나타내고, 이의 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자이고, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2). 이는 단환, 이환 및 삼환 시스템을 포함하고, 여기서 이환 및 삼환 시스템은 스피로 고리, 접합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 또한, "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"에 관하여, 헤테로원자는 헤테로시클로알킬 및 분자의 나머지의 부착 위치를 점유할 수 있다. 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 3- 내지 9-원, 3- 내지 8-원, 3- 내지 6-원, 3- 내지 5-원, 4- 내지 6-원, 5- 내지 6-원, 4-원, 5-원 및 6-원 헤테로시클로알킬 등을 포함한다. 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐(테트라히드로티오펜-2-일 및 테트라히드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라히드로푸라닐(테트라히드로푸란-2-일 등 포함), 테트라히드로피라닐, 피페리딜(1-피페리딜, 2-피페리딜 및 3-피페리딜 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥솔라닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜, 디옥세파닐 또는
Figure pct00250
등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 각각 4 내지 8 개의 고리 원자로 구성되는 포화 환형 기를 나타내고, 이의 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자이고, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2). 이는 단환 및 이환 시스템을 포함하고, 여기서 이환 시스템은 스피로 고리, 접합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 또한, "4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬"에 관하여, 헤테로원자는 헤테로시클로알킬 및 분자의 나머지의 부착 위치를 점유할 수 있다. 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬은 4- 내지 6-원, 5- 내지 6-원, 4-원, 5-원, 6-원, 7-원 및 8-원 헤테로시클로알킬 등을 포함한다. 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐(테트라히드로티오펜-2-일 및 테트라히드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라히드로푸라닐(테트라히드로푸란-2-일 등 포함), 테트라히드로피라닐, 피페리딜(1-피페리딜, 2-피페리딜 및 3-피페리딜 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥솔라닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜 또는
Figure pct00251
등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는다른 용어와 조합하여 각각 3 내지 6 개의 고리 원자로 구성되는 포화 환형 기를 나타내고, 이의 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자이고, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2). 이는 단환 및 이환 시스템을 포함하고, 여기서 이환 시스템은 스피로 고리, 접합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 또한, "3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"에 관하여, 헤테로원자는 헤테로시클로알킬 및 분자의 나머지의 부착 위치를 점유할 수 있다. 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 4- 내지 6-원, 5- 내지 6-원, 4-원, 5-원 및 6-원 헤테로시클로알킬 등을 포함한다. 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐(테트라히드로티오펜-2-일 및 테트라히드로티오펜-3-일 등 포함), 테트라히드로푸라닐(테트라히드로푸란-2-일 등 포함), 테트라히드로피라닐, 피페리딜(1-피페리딜, 2-피페리딜 및 3-피페리딜 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥솔라닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리딜 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-10 아릴 고리" 및 "C6-10 아릴"은 본 발명에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "C6-10 아릴 고리" 또는 "C6-10 아릴"은 6 내지 10 개의 탄소 원자로 구성되고, 공액 π-전자 시스템을 갖고, 이는 단환, 접합 이환 또는 접합 삼환 시스템일 수 있고, 여기서 각 고리는 방향족인 환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, C6-10 아릴은 C6-9, C9, C10 및 C6 아릴 등을 포함한다. C6-10 아릴의 예는 페닐 및 나프틸(1-나프틸 및 2-나프틸 등 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5- 내지 12-원 헤테로방향족 고리" 및 "5- 내지 12-원 헤테로아릴"은 본 발명에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고; 용어 "5- 내지 12-원 헤테로아릴"은 5 내지 12 개의 고리 원자로 구성되고 공액 π-전자 시스템을 갖고, 이의 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자인 환형 기를 나타낸다. 이는 각 고리가 방향족인 단환, 접합 이환 또는 접합 삼환 시스템일 수 있다. 여기서, 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2). 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 5- 내지 12-원 헤테로아릴은 5- 내지 10-원, 5- 내지 9-원, 5- 내지 8-원, 5- 내지 7-원, 5- 내지 6-원, 5-원 및 6-원 헤테로아릴 등을 포함한다. 5- 내지 12-원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피롤릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이속사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐, 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함), 벤조티아졸릴(5-벤조티아졸릴 등 포함), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴(2-벤즈이미다졸릴 등 포함), 벤족사졸릴, 인돌릴(5-인돌릴 등 포함), 이소퀴놀리닐(1-이소퀴놀리닐 및 5-이소퀴놀리닐 등 포함), 퀴녹살리닐(2-퀴녹살리닐 및 5-퀴녹살리닐 등 포함) 또는 퀴놀리닐(3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐 등 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리" 및 "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 본 발명에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고; 용어 "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 5 내지 6 개의 고리 원자로 구성되고 공액 π-전자 시스템을 갖고, 이의 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자인 단환 기를 나타낸다. 여기서, 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2). 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 5-원 및 6-원 헤테로아릴을 포함한다. 5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피롤릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이속사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5- 내지 10-원 헤테로방향족 고리" 및 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 본 발명에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고; 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 5 내지 10 개의 고리 원자로 구성되고 공액 π-전자 시스템을 갖고, 이의 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소 원자인 단환 기를 나타낸다. 여기서, 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2). 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 및 10-원 헤테로아릴을 포함한다. 5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피롤릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이속사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m 개의 탄소의 임의의 특정 사례를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하고, 또한 n 내지 n+m의 임의의 범위를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함한다; 유사하게, n- 내지 n+m-원은 고리 상의 원자의 수가 n 내지 n+m 개임을 나타내며, 예를 들어 3- 내지 12-원 고리는 3-원 고리, 4-원 고리, 5-원 고리, 6-원 고리, 7-원 고리, 8-원 고리, 9-원 고리, 10-원 고리, 11-원 고리 및 12-원 고리를 포함하고, 또한 n 내지 n+m의 임의의 범위를 포함하며, 예를 들어 3- 내지 12-원 고리는 3- 내지 6-원 고리, 3- 내지 9-원 고리, 5- 내지 6-원 고리, 5- 내지 7-원 고리, 5- 내지 10-원 고리, 6- 내지 7-원 고리, 6- 내지 8-원 고리 및 6- 내지 10-원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응(예를 들어, 친핵성 치환 반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자로 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모, 요오도; 설포네이트 라디칼, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 아실옥시, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "티올 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노 질소 위치에서 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 아실, 예를 들어, 알카노일(예컨대 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸); 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc); 아릴메톡시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc); 아릴메틸, 예컨대 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸; 메틸실릴, 예컨대 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시 부반응을 방지하기에 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시 보호기는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸; 아실, 예를 들어, 알카노일(예컨대 아세틸); 아릴메틸, 예컨대 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(DPM); 메틸실릴, 예컨대 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기에 열거된 특정 구체예, 다른 화학적 합성 방법과 조합으로 형성되는 구체예를 포함하는 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법 및 당업자에게 공지된 동등한 대안에 의해 제조될 수 있다; 바람직한 구체예는 본 발명의 구체예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 상업적으로 이용 가능하다.
화합물은 해당 기술 분야의 기존 명명법에 따라 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되었으며, 상업적으로 이용 가능한 화합물은 공급자 카탈로그에 명명되었다.
구체예의 상세한 설명
본 출원은 구체예와 관련하여 상세하게 설명될 것이지만, 본 출원에 불리한 제한이 있음을 의미하는 것은 아니다. 본 출원은 본 명세서에서 상세하게 설명되었고, 이의 특정 구체예도 개시된다. 당업자라면, 본 출원의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 출원의 특정 구체예에 대해 다양한 변경 및 개선을 하는 것이 자명할 것이다.
중간체의 제조
참조예 1: 중간체 I-1의 제조
Figure pct00252
2-브로모-4-플루오로벤조산(7.00 g, 31.9 mmol)을 티오닐 클로라이드(30.0 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(0.25 mL)를 첨가했다. 반응 용액을 80℃에서 2 시간 동안 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 디에틸아민(11.7 g, 159.8 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(30.0 mL), 물(30.0 mL) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-1의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 274.0.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 1H), 3.12 (ddt, J = 17.6, 10.5, 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
참조예 2: 중간체 I-2의 제조
Figure pct00253
중간체 I-1(8.50 g), 포타슘 비닐플루오로보레이트(4.98 g, 37.2 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(10.7 g, 77.5 mmol)를 디옥산(80.0 mL)/물(20.0 mL)의 혼합 용액에 용해시키고, 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(1.09 g, 1.55 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 90℃에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100.0 mL)에 용해시키고, 물(30.0 mL) 및 포화 염수로 연속으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-2의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 222.2.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (ddd, J = 17.4, 11.0, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55 (brs, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
참조예 3: 중간체 I-3의 제조
Figure pct00254
중간체 I-2(7.00 g)를 디옥산(70.0 mL)/물(30.0 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 포타슘 오스메이트 이수화물(466.0 mg, 1.27 mmol) 및 소듐 페리오데이트(13.5 g, 63.2 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100.0 mL)에 용해시키고, 물(30.0 mL) 및 포화 염수로 연속으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-3을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
참조예 4: 중간체 I-4의 제조
Figure pct00255
중간체 I-3(3.00 g, 13.4 mmol)을 아세트산(10.0 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(1.03 g, 17.4 mmol, 질량 분율 85.0%)을 첨가했다. 반응 용액을 145℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사하에 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-4의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 165.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H).
참조예 5: 중간체 I-5의 제조
Figure pct00256
중간체 I-4(200.0 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5.00 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(58.0 mg, 1.46 mmol, 질량 분율 60.0%)를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 질소 보호하에 교반하고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온(280.0 mg, 1.46 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100.0 mL)로 희석하고; 유기상을 물(30.0 mL) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체 I-5의 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 276.2.
참조예 6: 중간체 I-6의 제조
Figure pct00257
중간체 I-5(200.0 mg), 1-Boc-피페라진(176.0 mg, 0.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(200.0 μL)을 디메틸설폭사이드(3.00 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 130℃에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100.0 mL)로 희석하고, 물(30.0 mL) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 분리하고 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-6을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 442.3.
참조예 7: 중간체 I-7의 제조
Figure pct00258
중간체 I-6(20.0 mg, 0.045 mmol)을 디클로로메탄(2.00 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2.00 mL)을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 I-7의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 342.2.
참조예 8: 중간체 I-8의 제조
Figure pct00259
tert-부틸 4-플루오로벤조에이트(3.00 g, 15.3 mmol), 4-히드록시메틸피페리딘(2.10 g, 18.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(2.64 g, 19.1 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 80℃에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100.0 mL)로 희석하고; 유기상을 물(30.0 mL) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-8을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 292.2.
참조예 9: 중간체 I-9의 제조
Figure pct00260
디클로로메탄(20.0 mL) 중의 중간체 I-8(400.0 mg, 1.37 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(864.0 mg, 2.03 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고; 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-9를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 290.2.
참조예 10: 중간체 I-10의 제조
Figure pct00261
중간체 I-7(15.0 mg) 및 I-9(19.0 mg, 0.066 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (3.00 mL)에 용해시키고, 이어서 포타슘 아세테이트(3.60 mg, 0.044 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(18.0 mg, 0.085 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-10을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H-56]+ 559.3.
참조예 11: 중간체 I-11의 제조
Figure pct00262
중간체 I-10(21.0 mg, 0.034 mmol)을 디클로로메탄(3.00 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.00 mL)을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 I-11의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 12: 중간체 I-12의 제조
Figure pct00263
에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol), 4-히드록시메틸피페리딘(309 mg, 2.68 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(370 mg, 2.68 mmol)를 혼합하고 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-12를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 266.1.
참조예 13: 중간체 I-13의 제조
Figure pct00264
실온에서, 중간체 I-12(19.0 g, 71.6 mmol)를 테트라히드로푸란(200 mL)에 용해시키고; 이후, 물(50 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(6.01 g, 143 mmol)의 용액을 상기 언급된 용액에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 2 N 염산 수용액으로 pH = 3을 갖도록 조정하고; 백색 고체가 침전되었고 여과하여 중간체 I-13의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 238.2.
참조예 14: 중간체 I-14의 제조
Figure pct00265
실온에서, 중간체 I-13(2.50 g, 10.5 mmol), 시약 1(3.31 g) 및 디이소프로필에틸아민(5.22 mL, 31.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 용해시켰다. 아르곤 교체 및 교반 조건하에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.01 g, 15.8 mmol)를 반응 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-14를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 498.2.
참조예 15: 중간체 I-15의 제조
Figure pct00266
실온에서, 중간체 I-14(400 mg, 0.803 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난(681 mg, 1.606 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액에 포화 소듐 티오설페이트 수용액(10 mL) 및 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10 mL)을 첨가한 다음, 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-15를 얻었다. 중간체를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 16: 중간체 I-16의 제조
Figure pct00267
실온에서, 시약 2(777 mg, 4.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고; 소듐 하이드라이드(296 mg, 60% 함량, 7.40 mg)을 0℃에서 질소 보호하에 첨가하고, 이어서 30 분 동안 교반하고; 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1.00 g, 4.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 40℃에서 3 시간 동안 반응시키고; 반응 용액에 물(50 mL)을 첨가하고 아세트산(50 mL × 3)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하고; 미정제 생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디옥산 중의 염화수소 용액(15 mL, 3 M)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 직접 스핀 건조시키고 농축하여 중간체 I-16을 얻었다. 중간체를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 18: 중간체 I-18의 제조
Figure pct00268
중간체 I-8(54.0 g, 185 mmol)을 무수 디옥산(500 mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 염화수소 용액(1500 mL, 3 M)을 첨가하고; 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 75℃까지 가온하고, 교반하고 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 비팅(beating)하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 무수 아세토니트릴(500 mL)로 비팅하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-18을 얻었다.
참조예 19: 중간체 I-19의 제조
Figure pct00269
중간체 I-18(200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(230 mg, 1.702 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(327 mg, 1.702 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 mL, 2.55 mmol) 및 중간체 I-16(385 mg)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 희석을 위해 물(50 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(50 mL × 3)을 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-19를 얻었다.
참조예 20: 중간체 I-20의 제조
Figure pct00270
중간체 I-19(120 mg, 0.226 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(192 mg, 0.452 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(200 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(200 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-20을 얻었다.
참조예 21: 중간체 I-21의 제조
Figure pct00271
실온에서, 메틸 6-클로로니코티네이트(500 mg, 2.91 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 4-피페리딘메탄올(402 mg, 3.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.13 g, 8.73 mmol)을 연속으로 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 80℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-21을 얻었다.
참조예 22: 중간체 I-22의 제조
Figure pct00272
실온에서, 중간체 I-21(250 mg, 1.00 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 물(2 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(420 mg, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 1 N 염산 용액으로 pH=6까지 산성화하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-22를 얻었다.
참조예 23: 중간체 I-23의 제조
Figure pct00273
실온에서, 중간체 I-22(100 mg, 0.42 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 시약 1(117 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(113 mg, 0.84 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(161 mg, 0.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(163 mg, 1.26 mmol)을 연속으로 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 순상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-23을 얻었다.
참조예 24: 중간체 I-24의 제조
Figure pct00274
빙수조에서, 중간체 I-23(100 mg, 0.20 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(170 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 포화 소듐 설파이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 수성상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 소듐 설파이트 용액(10 mL), 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10 mL) 및 물(10 mL)로 연속으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-24를 얻었다. 중간체를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 25: 중간체 I-25의 제조
Figure pct00275
실온에서, 메틸 3,4-디플루오로벤조에이트(200 mg, 1.16 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 4-피페리딘메탄올(133 mg, 1.16 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(480 g, 3.48 mmol)를 연속으로 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-25를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 268.1.
참조예 26: 중간체 I-26의 제조
Figure pct00276
실온에서, 중간체 I-25(160 mg, 0.60 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 물(2 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(252 mg, 6.0 mmol)의 용액을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 1 N 염산 수용액으로 pH = 4-5를 갖도록 조정하고; 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-26을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 254.1.
참조예 27: 중간체 I-27의 제조
Figure pct00277
실온에서, 중간체 I-26(120 mg, 0.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 시약 1(131 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(127 mg, 0.94 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(180 mg, 0.94 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(182 mg, 1.41 mmol)을 연속으로 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-27을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 514.1.
참조예 28: 중간체 I-28의 제조
Figure pct00278
0℃에서, 중간체 I-27(122 mg, 0.24 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(204 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 포화 소듐 설파이트 용액(20 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 수성상을 디클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 소듐 설파이트 용액(20 mL × 2), 포화 소듐 비카르보네이트 용액(20 mL × 3) 및 물(20 mL × 3)로 연속으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-28을 얻었다. 중간체를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 29: 중간체 I-29의 제조
Figure pct00279
2,6-디플루오로니코틴산(1.0 g, 0.322 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 진한 황산(61.7 mg, 0.629 mmol)을 적가하고; 시스템을 질소로 보호하고, 혼합물을 교반하고 100℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체 I-29를 얻었다. 중간체를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 30: 중간체 I-30의 제조
Figure pct00280
중간체 I-29(350 mg, 2.02 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 이어서 4-히드록시메틸피페리딘(255 mg, 2.22 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(558 mg, 4.04 mmol)를 연속으로 첨가하고; 반응 시스템을 질소 보호하에 100℃까지 가온하고 16 시간 동안 반응시키고; 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-30을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 269.1.
참조예 31: 중간체 I-31의 제조
Figure pct00281
중간체 I-30(100 mg, 0.373 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고; 이후, 리튬 하이드록사이드 일수화물(78.3 mg, 1.87 mmol)을 물(5.00 mL)에 용해시키고 반응물에 적가하고, 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N 염산으로 약산성으로 조정하고, 고체가 침전되고, 여과를 수행하여 중간체 I-31의 미정제 생성물을 얻었다. 중간체를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 255.2.
참조예 32: 중간체 I-32의 제조
Figure pct00282
중간체 I-31(55 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(58.6 mg, 0.434 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(83.3 mg, 0.434 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.107 mL, 0.651 mmol) 및 시약 1(60.5 mg)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-32를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 515.2.
참조예 33: 중간체 I-33의 제조
Figure pct00283
중간체 I-32(80 mg, 0.155 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(98.8 mg, 0.233 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-33을 얻었다.
참조예 34: 중간체 I-34의 제조
Figure pct00284
시약 2(500 mg, 2.05 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴(277 mg, 2.05 mmol)을 연속으로 첨가하고; 온도가 0℃로 낮아졌을 때, 60% 소듐 하이드라이드(164 mg, 4.1 mmol)를 첨가하고, 전체 시스템을 질소하에 수행하고; 첨가가 완료된 후, 시스템을 70℃까지 가온하고 2 시간 동안 반응시켰다. 퀀칭을 위해 물을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-34를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M-100+H]+ 259.2.
참조예 35: 중간체 I-35의 제조
Figure pct00285
중간체 I-34(120 mg, 0.335 mmol)를 무수 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 염화수소 용액(15 mL, 3 M)을 첨가하고, 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 비팅하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 무수 아세토니트릴(20 mL)로 비팅하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-35를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 259.1.
참조예 36: 중간체 I-36의 제조
Figure pct00286
중간체 I-18(100 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(114 mg, 0.85 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(163 mg, 0.85 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.21 mL, 1.28 mmol) 및 중간체 I-35(125 mg)를 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-36을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 476.2.
참조예 37: 중간체 I-37의 제조
Figure pct00287
중간체 I-36(63 mg, 0.132 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(83.9 mg, 0.198 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-37을 얻었다.
참조예 38: 중간체 I-38의 제조
Figure pct00288
실온에서, 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(7.00 g, 40.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(10.5 mL, 81.1 mmol)을 1,4-디옥산(200 mL)에 용해시켰다. 4-히드록시메틸피페리딘(9.34 g, 81.1 mmol)을 상기 언급된 혼합물에 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 아르곤 보호하에 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-38의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 252.2.
참조예 39: 중간체 I-39의 제조
Figure pct00289
실온에서, 중간체 I-38(10.0 g, 39.8 mmol)을 테트라히드로푸란(150 mL) 및 메탄올(50 mL)에 용해시키고; 이후, 물(30 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(3.34 g, 79.6 mmol)의 용액을 상기 언급된 용액에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 염산 수용액(2 N)으로 pH = 3으로 조정했다. 혼합물을 분리하고 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-39를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 238.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 3H), 1.15 - 1.20 (m, 2H).
참조예 40: 중간체 I-40의 제조
Figure pct00290
실온에서, 중간체 I-39(200 mg, 0.843 mmol) 및 시약 1(266 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 아르곤 교체 및 교반의 조건하에, 1-히드록시벤조트리아졸(171 mg, 1.26 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(196 mg, 1.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.418 mL, 2.53 mmol)을 상기 언급된 혼합물에 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 여과했다. 농축을 감압하에 수행하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-40을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 498.2.
참조예 41: 중간체 I-41의 제조
Figure pct00291
빙수조에서, 중간체 I-40(120 mg, 0.241 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 아르곤 교체 및 교반 조건하에, 데스-마틴 페리오디난(204 mg, 0.482 mmol)을 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 퀀칭을 위해 반응 용액에 포화 소듐 설파이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 비카르보네이트(50 mL)로 세척하고, 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-41을 얻었다.
참조예 42: 중간체 I-42의 제조
Figure pct00292
메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트의 화합물(900 mg, 5.80 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 이어서 4-피페리딘메탄올의 화합물(670 mg, 5.82 mmol) 및 디이소프로필에틸아민의 화합물(2.87 mL, 17.4 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반했다. 농축 후, 희석을 위해 물(100 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(100 mL × 3)를 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-42를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 251.0.
참조예 43: 중간체 I-43의 제조
Figure pct00293
중간체 I-42(300 mg, 1.20 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물(5 mL/5 mL)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 일수화물(403 mg, 9.60 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 18 시간 동안 반응시켰다. 대부분의 테트라히드로푸란을 농축으로 제거하고, 용액을 1 N 염산 수용액으로 약 5의 pH 값을 갖도록 조정하고, 이후 용액을 분리하고 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-43을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 237.0.
참조예 44: 중간체 I-44의 제조
Figure pct00294
실온에서, 중간체 I-43(260 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 시약 1(300 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(257 mg, 1.904 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(366 mg, 1.904 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.47 mL, 2.856 mmol)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 48 시간 동안 반응시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-44를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 497.1.
참조예 45: 중간체 I-45의 제조
Figure pct00295
중간체 I-44(70 mg, 0.141 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(120 mg, 0.282 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 소듐 비카르보네이트 수용액(20 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-45를 얻었다.
참조예 46: 중간체 I-46의 제조
Figure pct00296
5-클로로피라진-2-카르복실산의 화합물(500 mg, 3.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, 이어서 4-피페리딘메탄올의 화합물(365 mg, 3.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 화합물(1.56 mL, 9.45 mmol)을 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 농축 후, 희석을 위해 물(80 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(100 mL × 3)을 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-46을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 238.3.
참조예 47: 중간체 I-47의 제조
Figure pct00297
중간체 I-46(200 mg, 0.843 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 시약 1(235 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(227 mg, 1.69 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(323 mg, 1.69 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 mL, 2.53 mmol)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 48 시간 동안 반응시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-47을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 498.2.
참조예 48: 중간체 I-48의 제조
Figure pct00298
중간체 I-47(120 mg, 0.241 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(204 mg, 0.482 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 소듐 비카르보네이트 수용액(20 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-48의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 49: 중간체 I-49의 제조
Figure pct00299
실온에서, 이소벤조푸란-1(3H)-온(1.00 g, 7.46 mmol)을 클로로포름(20 mL) 및 빙초산(10 mL)의 혼합 용매에 용해시키고; N-브로모석신이미드(1.59 g, 8.95 mmol)을 교반 및 아르곤 보호하에 첨가하고, 질소 교체를 다시 수행했다. 질소 보호하에, 혼합물을 교반하고 80℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 후속하여 물(10 mL)에 붓고 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-49를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 0.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H).
참조예 50: 중간체 I-50의 제조
Figure pct00300
25℃에서, 중간체 I-49(700 mg, 3.29 mmol)를 사염화탄소(10 mL)에 용해시키고, 이어서 N-브로모석신이미드(702 mg, 3.95 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(79.7 mg, 0.329 mmol)를 첨가했다. 이후, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거한 다음, 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-50을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H).
참조예 51: 중간체 I-51의 제조
Figure pct00301
25℃에서, 중간체 I-50(700 mg, 2.40 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고; 이후, 온도를 0℃로 낮추고, 85% 히드라진 수화물(600.7 mg)을 첨가했다. 질소 보호하에, 반응 혼합물을 환류 교반하고 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 시스템을 물(10 mL)에 붓고 여과했다. 필터 케이크를 물(10 mL × 3)로 세척하여 중간체 I-51을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
참조예 52: 중간체 I-52의 제조
Figure pct00302
25℃에서, 중간체 I-51(400 mg, 1.77 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시켰다. N-BOC 피페라진(330 mg, 1.77 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(510 mg, 5.31 mmol)를 첨가하고, 질소를 교체하고; 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(138 mg, 0.177 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 반응 시스템을 여과하고 후속하여 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-52를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 331.1.
참조예 53: 중간체 I-53의 제조
Figure pct00303
25℃에서, 중간체 I-52(400 mg, 1.21 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, 60% 소듐 하이드라이드(96.8 mg, 2.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온(464.6 mg, 2.42 mmol)을 적가하고 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시키고; 물(20 mL)을 반응 용액에 붓고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 2)를 사용하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-53을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H-56]+ 386.1.
참조예 54: 중간체 I-54의 제조
Figure pct00304
25℃에서, 중간체 I-53(240 mg, 0.544 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중의 염화수소 용액(3 mL, 4 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 중간체 I-54를 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 342.2.
참조예 55: 중간체 I-55의 제조
Figure pct00305
중간체 I-18(38.8 g)을 N,N-디메틸포름아미드(300 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(25.7 g, 190.4 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(36.56 g, 190.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(42.25 mL, 285.6 mmol) 및 시약 1(30.0 g)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-55를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 496.2.
참조예 56: 중간체 I-56의 제조
Figure pct00306
중간체 I-55(32 g, 64.52 mmol)를 무수 디클로로메탄(200.0 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고, 데스-마틴 페리오디난(41 g, 96.77 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(200 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(200 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-56을 얻었다.
참조예 57: 중간체 I-57의 제조
Figure pct00307
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.42 g, 31.3 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시키고; -60℃에서, 부틸리튬(1.6 M)(19.6 mL, 31.3 mmol)을 적가했다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 교반하고 -60℃에서 1 시간 동안 아르곤 보호하에 반응시켰다. -60℃에서, 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 m-브로모벤조산(3.00 g, 14.9 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 교반하고 -60℃에서 1 시간 동안 아르곤 보호하에 반응시켰다. -60℃에서, N,N-디메틸포름아미드(4.36 g, 59.6 mmol)를 적가했다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 0℃에서, 반응물을 물(500 mL)로 퀀칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-57을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H).
참조예 58: 중간체 I-58의 제조
Figure pct00308
중간체 I-57(700 mg, 3.06 mmol)을 빙초산(10.0 mL)에 용해시키고, 시스템을 아르곤으로 보호하고 90℃까지 가온하고; 85% 히드라진 수화물(460 mg)을 적가하고, 적가가 완료된 후, 혼합물을 교반하고 90℃에서 4 시간 동안 반응시키고; 온도를 80℃에서 유지시키고, 80℃ 예열된 뜨거운 물(20.0 mL)을 천천히 적가했다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하고, 고체가 침전되고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 물(10.0 mL)로 세척하고 진공에서 감압하에 건조시켜 중간체 I-58을 수득했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 225.0.
참조예 59: 중간체 I-59의 제조
Figure pct00309
중간체 I-58(510 mg, 2.27 mmol)을 무수 디옥산(50.0 mL)에 용해시키고, 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(635 mg, 3.41 mmol), 소듐 tert-부톡시드(654 mg, 6.81 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(87.8 mg, 0.227 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 100℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-59를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 331.2.
참조예 60: 중간체 I-60의 제조
Figure pct00310
중간체 I-59(150 mg, 0.454 mmol)를 디메틸 설폭사이드/테트라히드로푸란(2.00 mL/2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(60%, 90.8 mg, 2.27 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 테트라히드로푸란(0.50 mL) 중의 3-브로모피페리딘-2,6-디온(174 mg, 0.908 mmol)의 용액을 적가했다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 시트르산(100 mg)으로 퀀칭했다. 혼합물을 물(20.0 mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(20.0 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-60을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 442.1.
참조예 61: 중간체 I-61의 제조
Figure pct00311
중간체 I-60(120 mg, 0.272 mmol)을 디클로로메탄(2.00 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.50 mL)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-61을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 342.1.
참조예 62: 중간체 I-62의 제조
Figure pct00312
빙수조에서, 트랜스-4-Boc-아미노시클로헥산올(5.00 g, 23.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고; 질소 보호 및 교반하에, 소듐 하이드라이드(1.11 g, 27.9 mmol, 60% 질량 분율)를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙수조에서 교반한 후, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(3.65 g, 23.5 mmol)을 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-62의 백색 고체를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M-56+H] + 295.1.
참조예 63: 중간체 I-63의 제조
Figure pct00313
실온에서, 중간체 I-62(6.00 g, 17.1 mmol)를 디옥산 중의 염화수소 용액(100 mL, 4 M)에 용해시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-63의 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 251.2.
참조예 64: 중간체 I-64의 제조
Figure pct00314
중간체 I-18(1.40 g, 5.95 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(1.21 g, 8.93 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.71 g, 8.93 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.31 g, 17.9 mmol) 및 중간체 I-63(1.71 g)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-64를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 468.1.
참조예 65: 중간체 I-65의 제조
Figure pct00315
중간체 I-64(100 mg, 0.214 mmol)를 무수 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(181 mg, 0.428 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10.0 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(10.0 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-65의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 66: 중간체 I-66의 제조
Figure pct00316
중간체 I-63(700 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-13(578 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(660 mg, 4.89 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(940 mg, 4.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 mL, 7.32 mmol)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 4 시간 동안 반응시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-66을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 470.0.
참조예 67: 중간체 I-67의 제조
Figure pct00317
중간체 I-66(150 mg, 0.319 mmol)을 디메틸설폭사이드(10 mL)에 용해시키고, 이후 2-아이오독시벤조산(270 mg, 0.964 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응물을 수용액(30 mL)으로 퀀칭하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(30 mL × 3)를 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-67을 얻었다.
참조예 68: 중간체 I-68의 제조
Figure pct00318
메틸 p-플루오로벤조에이트(5.00 g, 32.4 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 3-아제티딘메탄올 하이드로클로라이드(4.81 g, 38.9 mmol) 및 무수 포타슘 카르보네이트(11.2 g, 81.1 mmol)를 연속으로 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 80℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20.0 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(20.0 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-68을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 222.2.
참조예 69: 중간체 I-69의 제조
Figure pct00319
중간체 I-68(200 mg, 0.904 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5.00 mL)에 용해시키고; 이후, 리튬 하이드록사이드 일수화물(190 mg, 4.52 mmol)을 물(5.00 mL)에 용해시키고 반응물에 적가하고; 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N 염산으로 약산성으로 조정하고, 고체가 침전되고, 여과를 수행하여 중간체 I-69의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 208.0.
참조예 70: 중간체 I-70의 제조
Figure pct00320
중간체 I-69(160 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(209 mg, 1.546 mmol), 1-에틸-3 -(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(297 mg, 1.546 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.380 mL, 2.17 mmol) 및 중간체 I-63(194 mg, 0.773 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-70을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 440.0.
참조예 71: 중간체 I-71의 제조
Figure pct00321
중간체 I-70(100 mg, 0.227 mmol)를 무수 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(193 mg, 0.454 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10.0 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(10.0 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-71을 얻었다.
참조예 72: 중간체 I-72의 제조
Figure pct00322
3-히드록시메틸피롤 하이드로클로라이드(1.20 g, 8.72 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 메틸 p-플루오로벤조에이트(1.48 g, 9.59 mmol) 및 무수 포타슘 카르보네이트(3.62 g, 26.2 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 120℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(50.0 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-72를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 236.2.
참조예 73: 중간체 I-73의 제조
Figure pct00323
중간체 I-72(400 mg, 1.70 mmol)를 테트라히드로푸란/메탄올(2.00 mL/2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 물(2.00 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(204 mg, 5.10 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 70℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산(1 N)으로 pH = 6.0을 갖도록 시스템을 조정하고, 다량의 고체가 침전되고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-73을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 222.2.
참조예 74: 중간체 I-74의 제조
Figure pct00324
중간체 I-73(350 mg, 1.58 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 시약 1(599 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(454 mg, 2.37 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(320 mg, 2.37 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(613 mg, 4.74 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 고체가 침전되고, 흡인 여과를 수행하고; 고체를 건조시키고, 비팅에 의해 에틸 아세테이트(25 mL)로 세척하고, 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-74를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 482.3.
참조예 75: 중간체 I-75의 제조
Figure pct00325
중간체 I-74(150 mg, 0.311 mmol)를 무수 디클로로메탄(20.0 mL)에 용해시키고; 0℃에서, 데스-마틴 페리오디난(198 mg, 0.467 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 20℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50.0 mL)으로 희석하고, 물(20.0 mL × 2)로 세척하고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-75를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 480.1.
참조예 76: 중간체 I-76의 제조
Figure pct00326
중간체 I-5(230 mg)를 무수 디메틸 설폭사이드(10.0 mL)에 용해시키고, 이어서 tert-부틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(198 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(324 mg, 2.51 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 140℃에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(50.0 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(20.0 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-76을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 454.1.
참조예 77: 중간체 I-77의 제조
Figure pct00327
중간체 I-76(234 mg, 0.516 mmol)을 디클로로메탄(3.00 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.00 mL)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 습식 공정에 의한 샘플로서 로딩하고, 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-77을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 354.1.
참조예 78: 중간체 I-78의 제조
Figure pct00328
중간체 I-5(200 mg), (R)-1-Boc-3-메틸피페라진(729 mg, 3.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2 mL)을 디메틸 설폭사이드(10 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 교반하고 130℃에서 3 일 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 후속하여 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 클로라이드 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-78을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 456.1.
참조예 79: 중간체 I-79의 제조
Figure pct00329
중간체 I-78(50.0 mg, 0.110 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 혼합하고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 교반하에 적가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압하에 혼합물로부터 제거했다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-79를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 356.1.
참조예 80: 중간체 I-80의 제조
Figure pct00330
중간체 I-5(200 mg), (S)-1-Boc-3-메틸피페라진(729 mg, 3.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2 mL)을 디메틸 설폭사이드(10 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 교반하고 130℃에서 3 일 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 후속하여 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 클로라이드 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-80을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 456.1.
참조예 81: 중간체 I-81의 제조
Figure pct00331
중간체 I-80(30.0 mg, 0.0659 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에서 혼합하고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 교반하에 적가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 용매를 혼합물로부터 감압하에 제거하여 중간체 I-81을 얻고, 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 356.1.
참조예 82: 중간체 I-82의 제조
Figure pct00332
중간체 I-69(150 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(147 mg, 1.09 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(208 mg, 1.09 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.400 mL, 2.17 mmol) 및 시약 1(202 mg)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 mL × 3)로 세 번 세척하고 건조시켜 중간체 I-82를 얻었다.
참조예 83: 중간체 I-83의 제조
Figure pct00333
중간체 I-82(200 mg, 0.43 mmol)를 무수 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(274 mg, 0.645 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10.0 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(10.0 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-83의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 84: 중간체 I-84의 제조
Figure pct00334
실온에서, (R)-1-BOC-3-히드록시메틸피롤리딘(1.60 g, 8.00 mmol)을 디옥산(2.00 mL)에 용해시키고; 후속하여, 디옥산 중의 염화수소 용액(20.0 mL, 4 M)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 농축하여 중간체 I-84의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 85: 중간체 I-85의 제조
Figure pct00335
실온에서, 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol)를 디메틸 설폭사이드(8.00 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-84(406 mg) 및 N,N - 디이소프로필에틸아민(1.33 mL, 8.04 mmol)을 첨가하고; 반응 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반했다. 물(10.0 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL × 3)를 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 농축을 수행하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-85를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 252.2.
참조예 86: 중간체 I-86의 제조
Figure pct00336
실온에서, 중간체 I-85(520 mg, 2.06 mmol)를 테트라히드로푸란(8.00 mL) 및 물(2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고; 후속하여, 리튬 하이드록사이드 일수화물(433 mg, 10.3 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 물(6.00 mL)을 먼저 첨가하고, 이후 추출을 위해 에틸 아세테이트(5.00 mL)를 사용하고; 수성상을 2 N 묽은 염산으로 1.0의 pH를 갖도록 조정하고, 이후 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL × 3)를 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 농축 건조시켜 중간체 I-86을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 224.1.
참조예 87: 중간체 I-87의 제조
Figure pct00337
실온에서, 중간체 I-86(200 mg, 0.897 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.00 mL)에 용해시키고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(347 mg, 2.69 mmol), 시약 1(283 mg, 0.897 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(242 mg, 1.79 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(344 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고; 교반을 실온에서 1 시간 동안 수행했다. 물(10.0 mL)을 먼저 첨가하고, 다량의 고체가 침전되고; 여과를 수행하고, 여과액을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 농축하고, 방금 얻은 필터 잔류물과 조합하고, 스핀 건조시켜 중간체 I-87을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 484.1.
참조예 88: 중간체 I-88의 제조
Figure pct00338
실온에서, 중간체 I-87(150 mg, 0.310 mmol)을 디메틸 설폭사이드(5.00 mL)에 용해시키고; 후속하여, 2-아이오독시벤조산(434 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 아르곤 교체를 세 번 수행하고, 교반을 80℃에서 30 분 동안 수행했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10.0 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-88의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 89: 중간체 I-89의 제조
Figure pct00339
(S)-1-BOC-3-히드록시메틸피롤리딘(1.0 g, 4.97 mmol)을 무수 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 염화수소 용액(15 mL, 4 M)을 첨가하고; 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 비팅하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 무수 아세토니트릴(20 mL)로 비팅하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-89를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 102.4.
참조예 90: 중간체 I-90의 제조
Figure pct00340
중간체 I-89(500 mg, 3.61 mmol)를 디메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(670 mg, 3.61 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.78 mL, 10.8 mmol)을 연속으로 첨가하고; 실온에서 3 회 아르곤 교체한 후, 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 3 시간 동안 아르곤 보호하에 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 액체 분리를 수행하고, 유기상을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-90을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 252.0.
참조예 91: 중간체 I-91의 제조
Figure pct00341
중간체 I-90(700 mg, 2.79 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고; 이후, 리튬 하이드록사이드 일수화물(583 mg, 13.9 mmol)을 물(10.00 mL)에 용해시키고 반응 용액에 적가하고, 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N 염산으로 약산성으로 조정하고, 고체가 침전되고, 여과를 수행하여 중간체 I-91의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 224.1.
참조예 92: 중간체 I-92의 제조
Figure pct00342
중간체 I-91(200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(242 mg, 1.794 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(344 mg, 1.794 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.4 mL, 2.69 mmol) 및 시약 1(245 mg)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-92를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 484.0.
참조예 93: 중간체 I-93의 제조
Figure pct00343
중간체 I-92(150 mg, 0.31 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(197 mg, 0.465 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-93을 얻었다.
참조예 94: 중간체 I-94의 제조
Figure pct00344
0℃에서, 소듐 하이드라이드(질량 분율 60%)(438 mg, 11.0 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 첨가하고, 아르곤을 교체하고; 0℃에서 5 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(2.66 g, 11.9 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고; 이후, 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 N-Cbz-3-피롤리돈(2.00 g, 9.13 mmol)의 용액을 천천히 적가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(30 mL)을 첨가하고, 농축을 감압하에 수행하고, 잔류 용액을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 물(30 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-94를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 290.2.
참조예 95: 중간체 I-95의 제조
Figure pct00345
실온에서, 중간체 I-94(1.84 g, 6.37 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(질량 분율 10%)(1.35 g, 1.27 mmol)를 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 수소를 교체하고, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 16 시간 동안 수소 분위기하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-95의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.93 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
참조예 96: 중간체 I-96의 제조
Figure pct00346
중간체 I-95(900 mg, 5.73 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 아르곤을 교체하고; 0℃에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드(435 mg, 11.5 mmol)를 천천히 조금씩 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 0℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(0.9 mL)을 첨가하고 5 분 동안 교반하고; 이후, 무수 소듐 설페이트를 교반하에 첨가하고, 규조토로 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-96의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 116.1.
참조예 97: 중간체 I-97의 제조
Figure pct00347
실온에서, 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(730 mg, 3.9 mmol)를 디메틸 설폭사이드(5 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-96(450 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 g, 11.7 mmol)을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-97을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 266.0.
참조예 98: 중간체 I-98의 제조
Figure pct00348
실온에서, 중간체 I-97(170 mg, 0.64 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 물(1 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(134 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 1 N 염산 용액으로 pH = 5-6을 갖도록 조정하고, 후속하여 포화 염수(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 5)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-98의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 238.1.
참조예 99: 중간체 I-99의 제조
Figure pct00349
실온에서, 중간체 I-98(120 mg, 0.51 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 시약 1(142 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(138 mg, 1.02 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(196 mg, 1.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(197 mg, 1.53 mmol)을 연속으로 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-99를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 498.1.
참조예 100: 중간체 I-100의 제조
Figure pct00350
실온에서, 중간체 I-99(80 mg, 0.16 mmol)를 디메틸 설폭사이드(5 mL)에 용해시키고, 2-아이오독시벤조산(224 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 80℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-100의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 101: 중간체 I-101의 제조
Figure pct00351
실온에서, 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(200 mg, 1.07 mmol)를 디메틸 설폭사이드(5 mL)에 용해시키고, 이어서 4-피페리딘에탄올(165 mg, 1.28 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(414 g, 3.21 mmol)을 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 50℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-101을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 280.1.
참조예 102: 중간체 I-102의 제조
Figure pct00352
실온에서, 중간체 I-101(240 mg, 0.86 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 물(1 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(181 mg, 4.3 mmol)의 용액을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 1 N 염산 용액으로 pH = 5-6을 갖도록 조정하고 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-102를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 252.1.
참조예 103: 중간체 I-103의 제조
Figure pct00353
실온에서, 중간체 I-102(140 mg, 0.56 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 시약 1(156 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(157 mg, 1.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(215 mg, 1.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(217 mg, 1.68 mmol)을 연속으로 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-103을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 512.3.
참조예 104: 중간체 I-104의 제조
Figure pct00354
0℃에서, 중간체 I-103(60 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(102 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 포화 소듐 설파이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 수성상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 소듐 설파이트 용액(10 mL × 2), 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10 mL × 3) 및 물(10 mL × 3)로 연속으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-104의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 105: 중간체 I-105의 제조
Figure pct00355
실온에서, 히드록실아민 하이드로클로라이드(8.69 g, 125 mmol)를 물(130 mL)에 용해시키고, 무수 소듐 아세테이트(13.6 g, 166 mmol)를 첨가하고; 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 에틸 p-시클로헥산온 포르메이트를 적가했다(13.0 g, 83.2 mmol). 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 45℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-105를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 186.1.
참조예 106: 중간체 I-106의 제조
Figure pct00356
실온에서, 중간체 I-105(11.2 g, 60.5 mmol)를 무수 피리딘(50.0 mL)에 용해시키고, 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고 -15℃로 냉각하고, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(17.3 g, 90.8 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 -15℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 고체가 침전되고; 5℃에서 20 분 동안 교반한 후, 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-106을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 340.2.
참조예 107: 중간체 I-107의 제조
Figure pct00357
실온에서, 중간체 I-106(12.5 g, 36.8 mmol)을 빙초산(30.0 mL)에 용해시키고, 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 농축을 감압하에 수행하여 빙초산을 제거하고, 잔류물에 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(40.0 mL)을 첨가하고 15 분 동안 교반하고, 생성물을 에틸 아세테이트(30.0 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 흡인 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-107을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 186.2.
참조예 108: 중간체 I-108의 제조
Figure pct00358
리튬 알루미늄 하이드라이드(2.56 g, 67.5 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고; 0℃에서, 무수 테트라히드로푸란(20.0 mL) 중의 중간체 I-107(2.50 g, 13.5 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 이후, 온도를 60℃로 상승시키고, 반응물을 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고; 0℃에서, 소듐 설페이트 십수화물(10.0 g)을 첨가하고, 반응물을 0.5 시간 동안 교반했다. 흡인 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-108을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 130.1.
참조예 109: 중간체 I-109의 제조
Figure pct00359
실온에서, 중간체 I-108(560 mg, 4.33 mmol)을 무수 디클로로메탄(50.0 mL)에 용해시키고, 이어서 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(970 mg, 5.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.68 g, 13.0 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-109를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 280.2.
참조예 110: 중간체 I-110의 제조
Figure pct00360
실온에서, 중간체 I-109(240 mg, 0.860 mmol)를 테트라히드로푸란/메탄올(3.00 mL/3.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 물(3.00 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(114 mg, 2.72 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 1 N 염산으로 6.0의 시스템 pH를 갖도록 조정하고, 고체가 침전되고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 I-110을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 252.2.
참조예 111: 중간체 I-111의 제조
Figure pct00361
실온에서, 중간체 I-110(180 mg, 0.716 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL)에 용해시키고, 이어서 시약 1(293 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(274 mg, 1.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(193 mg, 1.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(370 mg, 2.86 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(C18, 아세토니트릴/물 = 0-70%)로 정제하여 중간체 I-111을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 512.2.
참조예 112: 중간체 I-112의 제조
Figure pct00362
중간체 I-111(200 mg, 0.391 mmol)을 무수 디클로로메탄(20.0 mL)에 용해시키고; 0℃에서, 데스-마틴 페리오디난(249 mg, 0.587 mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-112를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 510.1.
참조예 113: 중간체 I-113의 제조
Figure pct00363
실온에서, 2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘(1.00 g, 6.87 mmol)을 물(5.00 mL)에 첨가하고, 이어서 포타슘 퍼망가네이트(2.17 g, 13.7 mmol) 및 피리딘(5.52 mL, 68.7 mmol)을 첨가했다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 포타슘 퍼망가네이트(4.34 g, 27.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 100℃에서 밤새 교반했다. 물(10.0 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20.0 mL × 2)를 사용하고; 수성상을 2 N 묽은 염산으로 약 2.0의 pH를 갖도록 조정하고, 에틸 아세테이트(20.0 mL × 2)로 추출하고; 합쳐진 유기상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 농축하여 중간체 I-113의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [2M-H]- 349.0.
참조예 114: 중간체 I-114의 제조
Figure pct00364
실온에서, 중간체 I-113(650 mg)을 에탄올(10.0 mL)에 용해시키고 빙수조에서 0℃로 냉각하고; 티오닐 클로라이드(0.676 mL, 9.26 mmol)를 주입기에 의해 천천히 첨가하고, 온도를 실온으로 천천히 상승시킨 다음, 가열 환류를 수행하고 4 시간 동안 반응시켰다. 농축을 수행하고, 잔류 용액에 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10.0 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(30.0 mL × 2)로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 농축을 수행하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-114를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 204.1.
참조예 115: 중간체 I-115의 제조
Figure pct00365
실온에서, 중간체 I-114(340 mg, 1.67 mmol)를 디메틸 설폭사이드(10.0 mL)에 용해시키고, 이어서 4-히드록시메틸피페리딘(192 mg, 1.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(646 mg, 5.01 mmol)을 첨가하고; 교반을 50℃에서 밤새 수행했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(10.0 mL)을 먼저 첨가한 다음 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-115를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 283.1.
참조예 116: 중간체 I-116의 제조
Figure pct00366
실온에서, 중간체 I-115(340 mg, 1.20 mmol)를 테트라히드로푸란(5.00 mL) 및 물(1.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 리튬 하이드록사이드 일수화물(252 mg, 6.00 mmol)을 첨가하고; 교반을 실온에서 밤새 수행했다. 물(5.00 mL)을 먼저 첨가하고, 이후 세척을 위해 에틸 아세테이트(3.00 mL)를 사용하고; 수성상을 2 N 묽은 염산으로 2.0의 pH를 갖도록 조정하고, 이후 에틸 아세테이트(8 mL × 2)로 추출하고; 추출액을 합하고, 포화 염수(5.00 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 중간체 I-116의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 255.1.
참조예 117: 중간체 I-117의 제조
Figure pct00367
중간체 I-116(130 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸(138 mg, 1.02 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(196 mg, 1.02 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.53 mmol) 및 시약 1(142 mg)을 연속으로 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 중간체 I-117을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 515.0.
참조예 118: 중간체 I-118의 제조
Figure pct00368
중간체 I-117(100 mg, 0.194 mmol)을 무수 디클로로메탄(15.0 mL)에 용해시키고, 시스템을 0℃로 냉각하고 데스-마틴 페리오디난(123 mg, 0.291mmol)을 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(20.0 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(15.0 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 중간체 I-118의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 119: 중간체 I-119의 제조
Figure pct00369
메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(10.0 g, 46.3 mmol)를 무수 톨루엔 (200 mL)에 용해시키고, 이어서 4-피페리딘메탄올(10.7 g, 92.6 mmol), 무수 포타슘 카르보네이트(19.2 g, 139 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(848 mg, 0.926 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(864 mg, 1.85 mmol)을 연속으로 첨가하고; 혼합물 아르곤 보호하에 교반하고 100℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고, 흡인 여과를 수행하고; 필터 케이크를 디클로로메탄(100 mL)으로 세척하고, 여과액을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켜 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-119를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 251.2.
참조예 120: 중간체 I-120의 제조
Figure pct00370
중간체 I-119(300 mg, 1.20 mmol)를 무수 테트라히드로푸란(30.0 mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(214 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 시스템을 질소 보호하에 교반하고 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축하고, 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-120을 얻었다.
참조예 121: 중간체 I-121의 제조
Figure pct00371
중간체 I-120(220 mg, 0.668 mmol)을 무수 디메틸 설폭사이드(10.0 mL)에 용해시키고 포타슘 플루오라이드(116 mg, 2.00 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고 교반하고 150℃에서 3 일 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 분리하고 분취용 고성능 액상(포름산 조건)으로 정제하여 중간체 I-121을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 255.2.
참조예 122: 중간체 I-122의 제조
Figure pct00372
실온에서, 중간체 I-121(35 mg, 0.14 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 용해시키고, 이어서 시약 1(39 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(38 mg, 0.28 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(54 mg, 0.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(54 mg, 0.42 mmol)을 연속으로 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-122를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 515.0.
참조예 123: 중간체 I-123의 제조
Figure pct00373
실온에서, 중간체 I-122(30 mg, 0.058 mmol)를 디메틸 설폭사이드(5 mL)에 용해시키고, 2-아이오독시벤조산(81 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 80℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL × 3)를 사용하고; 유기상을 합하고, 물(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I-123의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
참조예 124: 중간체 I-124의 제조
Figure pct00374
25℃에서, 4-브로모프탈산 무수물(20.0 g, 88.1 mmol)을 빙초산(200 mL)에 용해시키고; 온도를 120℃로 상승시키고, 교반을 1 시간 동안 수행했다. 실온으로 냉각한 후, 히드라진 수화물(4.85 g, 96.9 mmol)을 적가하여 다량의 백색 고체를 생성하고; 온도를 120℃로 상승시켜 1 시간 동안 반응시켰다. 냉각에 의해 온도를 실온으로 낮추고; 여과를 수행하고, 필터 케이크를 물(200 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 각각 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 중간체 I-124를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 243.0.
참조예 125: 중간체 I-125의 제조
Figure pct00375
25℃에서, I-124(16.2 g, 67.2 mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드(100 mL)에 용해시키고; 온도를 100℃로 상승시켜 3 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 스핀 건조를 수행하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고 물(200 mL)에 첨가했고, 백색 고체가 침전되었다. 필터 케이크를 여과에 의해 얻고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 헹구고, 건조시켰다. 유기상을 여과액으로부터 분리하고, 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL) 각각으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축했다. 필터 케이크 및 유기상을 합하고, 생성된 잔류물을 농축하여 중간체 I-125를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 277.0.
참조예 126: 중간체 I-126의 제조
Figure pct00376
25℃에서, I-125(8.00 g, 28.8 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(100 mL)에 용해시키고, 이어서 포타슘 플루오라이드(8.36 g, 143.9 mmol) 및 18-크라운-6(3.04 g, 11.5 mmol)을 첨가하고; 온도를 120℃로 상승시키고 16 시간 동안 반응시켰다. 물(200 mL)을 냉각 후 첨가했다. 상기 언급된 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축했다. 생성된 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-126을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 247.0.
참조예 127: 중간체 I-127의 제조
Figure pct00377
25℃에서, I-126(1.50 g, 6.12 mmol)을 디메틸 설폭사이드(25 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 온도를 100℃로 상승시키고 5 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 용액에 물(200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I-127을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 245.0.
참조예 128: 중간체 I-128의 제조
Figure pct00378
25℃에서, N,N-디메틸아세트아미드(20 mL) 중의 I-127(1.30 g, 5.35 mmol)의 용액에 N-tert-부톡시카르보닐피페라진(1.50 g, 8.03 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(494.49 mg, 0.54 mmol), 1,1'-비나프틸-2,2'-디페닐 포스핀(666.28 mg, 1.07 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(1.29 g, 13.38 mmol)를 연속으로 첨가했다. 온도를 85℃로 상승시키고 2 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 상기 언급된 반응 용액에 물(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I-128을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 349.2.
참조예 129: 중간체 I-129의 제조
Figure pct00379
25℃에서, I-128(330 mg, 0.95 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고; 상기 언급된 용액에 3-브로모-2,6-피페리딘디온(364 mg, 1.89 mmol), 소듐 하이드라이드(75.8 mg, 1.89 mmol, 60%) 및 포타슘 아이오다이드(314 mg, 1.89 mmol)를 연속으로 첨가하고, 60℃까지 가온하고 3 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 상기 언급된 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액(20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I-129를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 460.2.
참조예 130: 중간체 I-130의 제조
Figure pct00380
25℃에서, 디클로로메탄(10 mL) 중의 I-129(220 mg, 0.48 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 이어서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 중간체 I-130을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 360.2.
참조예 131: 중간체 I-131의 제조
Figure pct00381
중간체 I-4(22.0 g, 134 mmol)를 무수 DMSO(500 mL)에 용해시키고, 이어서 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(37.4 g, 201 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(52.0 g, 402 mmol)을 연속으로 첨가하고; 반응 시스템을 아르곤 보호하에 140℃까지 가온하고 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 후속하여 물(1000 mL)에 붓고, 다량의 고체가 침전되고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 수집하고 에틸 아세테이트(300 mL)로 16 시간 동안 비팅하여 정제했다. 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 화합물 I-131을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 331.1.
참조예 132: 중간체 I-132의 제조
Figure pct00382
I-131(5.00 g, 15.15 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(4.18 g, 30.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(300 mL)에 용해시키고; 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(11.78 g, 30.30 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 40℃에서 48 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 에틸 아세테이트(30 mL × 2)를 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거했다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-132를 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 409.2.
참조예 133: 중간체 I-133의 제조
Figure pct00383
0℃에서, I-132(600 mg, 1.47 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(294 mg, 7.35 mmol, 60%)를 첨가하고; 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3-브로모-2,6-피페리딘디온(422 mg, 2.20 mmol) 및 포타슘 아이오다이드(200 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거했다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-133을 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 520.2.
참조예 134: 중간체 I-134의 제조
Figure pct00384
I-134(134 mg, 0.26 mmol), 포타슘 시클로프로필플루오로보레이트(114 mg, 0.78 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(19.0 mg, 0.026 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(106.6 mg, 0.78 mmol)를 1,4-디옥산/물(10 mL/1 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 100℃에서 2 시간 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거했다. 잔류물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-134를 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 482.2.
참조예 135: 중간체 I-135의 제조
Figure pct00385
실온에서, I-134(80.00 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 농축을 감압하에 수행하여 유기 용매를 제거하여 중간체 화합물 I-135를 얻고, 화합물을 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 382.2.
참조예 136: 중간체 I-136의 제조
Figure pct00386
실온에서, I-132(1.00 g, 2.44 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(15 mL)에 용해시키고, 쿠프러스 시아나이드(656 mg, 7.33 mmol)를 첨가하고, 마이크로파 반응을 140℃에서 16 시간 동안 수행했다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 헹구고, 여과액을 수집했다. 여과액을 물(100 mL) 및 포화 염수(100 mL) 각각으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-136을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 356.2.
참조예 137: 중간체 I-137의 제조
Figure pct00387
실온에서, I-136(550 mg, 1.55 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 이어서 소듐 하이드라이드(124 mg, 3.10 mmol, 60%), 포타슘 아이오다이드(514 mg, 3.10 mmol), 3- 브로모-2,6-피페리딘디온(594 mg, 3.10 mmol)을 연속으로 첨가하고; 교반을 60℃에서 3 시간 동안 수행했다. 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-137을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 467.2.
참조예 138: 중간체 I-138의 제조
Figure pct00388
실온에서, I-137(200 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 이어서 1 시간 동안 교반했다. 농축을 감압하에 직접 수행하여 중간체 I-138을 얻고, 중간체를 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용했다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 367.2.
참조예 139: 중간체 I-139의 제조
Figure pct00389
실온에서, 4-플루오로프탈산 무수물(4.00 g, 24.1 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시킨 다음, 황산(2 mL)을 첨가하고; 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 7 초과의 PH를 갖도록 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-139를 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 241.2.
참조예 140: 중간체 I-140의 제조
Figure pct00390
0℃에서, I-139(3.50 g, 14.6 mmol) 및 세슘 플루오라이드(110.65 mg, 0.73 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50 mL)에 첨가하고; 0℃에서, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(2.48 g, 17.5 mmol)을 첨가하고; 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-140을 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 265.0.
참조예 141: 중간체 I-141의 제조
Figure pct00391
실온에서, I-140(2.00 g, 7.57 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(758 mg, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-140을 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 233.0.
참조예 142: 중간체 I-142의 제조
Figure pct00392
실온에서, I-141(410 mg, 1.77 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(493 mg, 2.64 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(460 mg, 3.54 mmol)을 디메틸 설폭사이드(10 mL)에 용해시키고; 반응물을 140℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-142를 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 399.2.
참조예 143: 중간체 I-143의 제조
Figure pct00393
0℃에서, I-142(444 mg, 1.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(222 mg, 5.55 mmol, 60%)를 첨가하고; 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3-브로모-2,6-피페리딘디온(320 mg, 1.66 mmol) 및 포타슘 아이오다이드(100 mg)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-143을 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 510.2.
참조예 144: 중간체 I-144의 제조
Figure pct00394
실온에서, I-143(234 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물 I-144를 얻었다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용되었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 410.2.
구체예의 제조:
구체예 1: 화합물 1의 제조
Figure pct00395
중간체 I-11(19 mg), 시약 1(19 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(22.0 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄(4.00 mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(19 mg, 0.051 mmol)를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 밤새 질소 보호하에 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 1을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ m/z = 819.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 8H), 1.13 (s, 6H).
구체예 2: 화합물 2의 제조
Figure pct00396
실온에서, 중간체 I-15(100 mg, 0.201 mmol)를 디클로로메탄(4.00 mL) 및 메탄올(1.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(50.0 mg), 소듐 아세테이트(60.0 mg, 0.735 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(93.0 mg, 0.441 mmol)를 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 희석을 위해 디클로로메탄(10.0 mL)을 첨가하고, 이후 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10.0 mL)을 첨가하고; 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 2를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 821.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 2H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 2.95 (dd, J = 27.0, 16.0 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
구체예 3: 화합물 3의 제조
Figure pct00397
중간체 I-20(90 mg, 0.170 mmol)을 무수 디클로로메탄 및 메탄올(10 mL/10 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(58 mg, 0.170 mmol)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(108 mg, 0.510 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 농축 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(20 mL × 3)을 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 3을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 853.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.82 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.19 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
구체예 4: 화합물 4의 제조
Figure pct00398
중간체 I-24(100 mg)을 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/1 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(68 mg) 및 소듐 아세테이트(49 mg, 0.60 mmol)를 연속으로 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시키고, 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(127 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 유기상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 4를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 820.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.92 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 6H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.08 (s, 2H).
구체예 5: 화합물 5의 제조
Figure pct00399
중간체 I-28(110 mg)을 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/1 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(74 mg) 및 소듐 아세테이트(53 mg, 0.65 mmol)를 연속으로 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시키고, 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(137 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 유기상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 5를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+837.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 8H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.30 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 6: 화합물 6의 제조
Figure pct00400
중간체 I-33(50 mg, 0.097 mmol)을 무수 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(33.1 mg, 0.097 mmol)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(61.7 mg, 0.291 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 838.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 5H), 2.93 (ddd, J = 18.3, 16.4, 8.7 Hz, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.24 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.10 - 1.02 (m, 2H).
구체예 7: 화합물 7의 제조
Figure pct00401
중간체 I-37(60 mg, 0.127 mmol)을 무수 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(43.3 mg)을 연속으로 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(80.7 mg, 0.381 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 7을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 799.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 3H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 31.4 Hz, 4H), 2.96 - 2.75 (m, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 29.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 8: 화합물 8의 제조
Figure pct00402
실온에서, 중간체 I-41(100 mg, 0.202 mmol), 중간체 I-7(68.6 mg, 0.202 mmol) 및 소듐 아세테이트(82.7 mg, 1.01 mmol)를 디클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(1 mL)에 용해시켰다. 아르곤 보호 및 교반 조건하에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(128 mg, 0.605 mmol)를 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 8(단분자 포르메이트 포함)을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 821.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 3H), 4.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 6H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.86 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
구체예 9: 화합물 9의 제조
Figure pct00403
중간체 I-45(50 mg, 0.101 mmol)를 무수 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(34.5 mg)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(64 mg, 0.303 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 농축 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(20 mL × 3)을 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 9를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 820.3.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 17.5, 9.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.95 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.44 (s, 6H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 10: 화합물 10의 제조
Figure pct00404
중간체 I-48(120 mg)을 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/5 mL)에 용해시키고, 중간체 I-7(82 mg)을 첨가하고; 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 후속하여, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(102 mg, 0.481 mmol)을 첨가하고; 이후, 혼합물을 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 농축 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(20 mL × 3)을 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 10을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 821.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 6H), 3.09 - 2.87 (m, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 5H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 11: 화합물 11의 제조
Figure pct00405
25℃에서, 중간체 I-56(80 mg, 0.162 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 중간체 I-54(61.2 mg), 소듐 아세테이트(13.3 mg, 0.162 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(34.3 mg, 0.162 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 시스템을 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고 여과하고; 여과액을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 11을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 819.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.76 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 6H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 8H), 1.13 (s, 6H).
구체예 12: 화합물 12의 제조
Figure pct00406
중간체 I-56(89.4 mg, 0.181 mmol)을 디클로로메탄/메탄올(10.0 mL/2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-61(80.0 mg), 무수 소듐 아세테이트(74.2 mg, 0.905 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(76.7 mg, 0.362 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 디클로로메탄(50.0 mL)을 사용하고, 세척을 위해 물(20.0 mL × 2)을 사용하고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 12를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 819.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 3H), 5.80 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 4H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.79 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 6H), 2.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 13: 화합물 13의 제조
Figure pct00407
중간체 I-65(80.0 mg)를 무수 디클로로메탄/메탄올(5.00 mL/5.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(58.8 mg)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(109 mg, 0.516 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(15.0 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 13을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 791.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 28.8, 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 7H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.77 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 5H), 2.16 (dd, J = 45.6, 7.3 Hz, 5H), 1.93 - 1.74 (m, 5H), 1.51 (dd, J = 19.8, 10.1 Hz, 4H), 1.27 - 1.10 (m, 3H).
구체예 14: 화합물 14의 제조
Figure pct00408
실온에서, 중간체 I-67(90.0 mg), 중간체 I-7(65.7 mg) 및 소듐 아세테이트(78.9 mg, 0.962 mmol)를 디클로로메탄(5 mL) 및 메탄올(1 mL)에 용해시켰다. 아르곤 보호 및 교반 조건하에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(122 mg, 0.577 mmol)를 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 14를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 793.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 3.00 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.10 - 1.88 (m, 6H), 1.71 - 1.47 (m, 5H).
구체예 15: 화합물 15의 제조
Figure pct00409
중간체 I-71(40 mg, 0.091 mmol)을 무수 디클로로메탄/메탄올(5.00 mL/5.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(31 mg)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(58 mg, 0.273 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 농축 후, 희석을 위해 물(20 mL)을 첨가하고 추출을 위해 디클로로메탄(20 mL × 3)을 사용했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과를 수행하고, 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 15를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 763.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 3H), 2.64 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 7.7 Hz, 5H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 4H).
구체예 16: 화합물 16의 제조
Figure pct00410
중간체 I-75(80.0 mg, 0.167 mmol)를 디클로로메탄/메탄올(6.00 mL/2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(91.1 mg) 및 무수 소듐 아세테이트(68.5 mg, 0.835 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(70.8 mg, 0.334 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 디클로로메탄(50.0 mL)을 사용하고, 세척을 위해 물(10.0 mL × 2)을 사용하고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 16을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 805.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 4H), 3.06 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 6H), 2.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 3H), 1.75 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 17: 화합물 17의 제조
Figure pct00411
중간체 I-77(190 mg)을 디클로로메탄/메탄올(10.0 mL/3.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-56(241 mg, 0.487 mmol) 및 무수 소듐 아세테이트(167 mg, 2.03 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 디클로로메탄(50.0 mL)을 사용하고, 세척을 위해 물(10.0 mL × 2)을 사용하고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 17을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 831.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.52 (m, 5H), 2.35 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.38 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
구체예 18: 화합물 18의 제조
Figure pct00412
중간체 I-79(40.0 mg), 중간체 I-56(42.1 mg, 0.0852 mmol) 및 소듐 아세테이트(34.9 mg, 0.426 mmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(54.3 mg, 0.256 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 계속 교반하고 실온에서 두 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압하에 혼합물로부터 제거했다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시키고, 여과하고; 여과액을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 18을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 833.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 6H), 2.39 - 2.18 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.51 (m, 5H), 1.34 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
구체예 19: 화합물 19의 제조
Figure pct00413
중간체 I-81(30.0 mg), 중간체 I-56(31.6 mg, 0.0639 mmol) 및 소듐 아세테이트(26.2 mg, 0.320 mmol)를 디클로로메탄(0.5 mL) 및 메탄올(1 mL)에서 혼합했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(40.7 mg, 0.192 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 계속 교반하고 실온에서 두 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압하에 혼합물로부터 제거했다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시키고, 여과하고; 여과액을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 19를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 833.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 6H), 2.39 - 2.19 (m, 5H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 5H), 1.34 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
구체예 20: 화합물 20의 제조
Figure pct00414
중간체 I-83(150 mg)를 무수 디클로로메탄/메탄올(5.00 mL/5.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(110 mg)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(205 mg, 0.966 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(10.0 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고; 미정제 생성물을 먼저 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 다음, 무수 아세토니트릴(15.0 mL)로 비팅하여 정제하고; 흡인 여과를 수행하고, 필터 케이크를 건조시키고; 최종적으로, 건조된 필터 케이크를 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 20을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 791.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 24.3, 8.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 21.7, 9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.57 (s, 5H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 21: 화합물 21의 제조
Figure pct00415
실온에서, 중간체 I-88(100 mg)을 디클로로메탄(8.00 mL) 및 메탄올(2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(94.0 mg), 소듐 아세테이트(68.0 mg, 0.828 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(132 mg, 0.621 mmol)를 첨가하고; 교반을 실온에서 밤새 수행했다. 희석을 위해 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(10 mL × 3)을 사용하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 21을 얻었다.
LC-MS (ESI) m/z[M+H]+807.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 23.7, 16.7 Hz, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 7H), 2.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 6H), 2.43 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
구체예 22: 화합물 22의 제조
Figure pct00416
중간체 I-93(100 mg, 0.207 mmol)를 무수 디클로로메탄 및 메탄올(5 mL/5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 중간체 I-7(70.6 mg)을 첨가하고; 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(131.6 mg, 0.621 mmol)를 조금씩 첨가하고, 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 807.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 5H), 3.20 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 24.8, 8.2 Hz, 5H), 2.11 - 1.85 (m, 3H), 1.65 (dq, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 1.03 (s, 6H).
구체예 23: 화합물 23의 제조
Figure pct00417
중간체 I-100(70 mg)을 디클로로메탄/메탄올(5 mL/1 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(50 mg) 및 소듐 아세테이트(35 mg, 0.42 mmol)를 연속으로 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시키고, 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(89 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 23을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 821.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 21.4, 9.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.42 (s, 2H), 2.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 18.7, 14.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
구체예 24: 화합물 24의 제조
Figure pct00418
중간체 I-104(55 mg)을 디클로로메탄/메탄올(5 mL/1 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(34 mg) 및 소듐 아세테이트(24 mg, 0.29 mmol)를 연속으로 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시키고, 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(61 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 유기상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 24를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 835.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.95 (dd, J = 21.7, 8.3 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H).
구체예 25: 화합물 25의 제조
Figure pct00419
중간체 I-112(90.0 mg, 0.176 mmol)를 디클로로메탄/메탄올(10.0 mL/3.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(96.1 mg) 및 무수 소듐 아세테이트(72.2 mg, 0.880 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(74.6 mg, 0.352 mmol)를 첨가했다. 반응 시스템을 아르곤으로 보호하고, 교반하고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 희석을 위해 디클로로메탄(50.0 mL)을 사용하고, 세척을 위해 물(20.0 mL × 2)을 사용하고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고; 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 25를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 835.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.40 (s, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 5H), 2.25 - 1.90 (m, 6H), 1.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
구체예 26: 화합물 26의 제조
Figure pct00420
실온에서, 중간체 I-118(80.0 mg)을 디클로로메탄(8.00 mL) 및 메탄올(2.00 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(53.2 mg) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(99.2 mg, 0.468 mmol)를 첨가하고; 교반을 실온에서 밤새 수행했다. 포화 소듐 비카르보네이트 용액(10.0 mL)을 첨가하고, 추출을 위해 디클로로메탄(15 mL × 2)을 사용하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 26을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 838.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 19.9, 5.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 15.2, 2.3 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H).
구체예 27: 화합물 27의 제조
Figure pct00421
중간체 I-123(25 mg)을 디클로로메탄/메탄올(5 mL/1 mL)에 용해시키고, 이어서 중간체 I-7(17 mg) 및 소듐 아세테이트(12 mg, 0.15 mmol)를 연속으로 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 30 분 동안 반응시키고, 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(32 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고; 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 희석을 위해 물(10 mL)을 첨가하고, 층상화를 위해 정치하고, 수성상을 디클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하고; 잔류물을 분리하고 분취용 HPLC(포름산 포함)로 정제하여 화합물 27을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+838.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.14 (s, 6H).
구체예 28: 화합물 28A 및 화합물 28B의 제조
Figure pct00422
화합물 1(5 g)을 키랄 분할하여 화합물 28A(Rt = 10.206 분) 및 화합물 28B(Rt = 13.352 분)를 얻었다.
카이랄 분할 방법:
기기: Shimadzu LC-20AP HPLC
컬럼: ChiralPak IC, 300×50 mm I.D., 10 μm
이동상: A: 메탄올(0.1% 암모니아수) B: 디클로로메탄
용리 구배: 70% B
유량: 80 mL/분
컬럼 온도: 실온
검출 파장: 220 nm
사이클 시간: ~6 분
카이랄 분석 방법:
기기: Waters UPC2 분석 SFC (SFC-H)
컬럼: ChiralCel OJ, 150×4.6 mm I.D., 3 μm
이동상: A: 이산화탄소 B: 에탄올(0.05% 디에틸아민)
용리 구배: 50% B
유량: 2.0 mL/분
배압: 1500 psi
컬럼 온도: 35 ℃
검출 파장: 220 nm
화합물 28A:
Rt = 10.206 분
LC-MS (ESI) [M+H]+ m/z = 819.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 5.19, 12.07 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.26 Hz, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 4H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 2.78 (t, J = 11.69 Hz, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 8H), 2.20 (d, J = 6.38 Hz, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
화합물 28B:
Rt = 13.352 분
LC-MS (ESI) [M+H]+ m/z = 819.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 2H), 6.89 - 7.04 (m, 3H), 5.70 - 5.81 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.01 Hz, 2H), 3.37 - 3.52 (m, 4H), 2.86 - 2.99 (m, 1H), 2.78 (t, J = 11.76 Hz, 2H), 2.50 - 2.67 (m, 8H), 2.21 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.87 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
구체예 29: 화합물 29의 제조
Figure pct00423
25℃에서, N,N-디메틸아세트아미드(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 중의 I-130(260 mg, 0.48 mmol)의 용액에 I-56(262 mg, 0.53 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(203 mg, 0.96 mmol) 및 빙초산(2.88 mg, 0.048 mmol)을 연속으로 첨가하고; 교반을 25℃에서 2 시간 동안 수행했다. 상기 언급된 반응 용액에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 분리하고 HPLC로 정제하여 화합물 29를 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 837.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 8H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 30: 화합물 30의 제조
Figure pct00424
실온에서, I-135(60.0 mg, 0.16 mmol) 및 I-56(93.0 mg, 0.19 mmol)을 디클로로메탄/메탄올(3 mL/1 mL)에 용해시키고, 2 방울의 아세트산을 적가하고; 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고; 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(66.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거했다. 생성된 잔류물을 C18 역상 컬럼으로 정제하여 화합물 30을 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 859.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.21 - 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 5.57 - 5.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 - 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.60 - 2.52 ((m, 6H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.81 (m, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), 0.82 - 0.80 (m, 2H).
구체예 31: 화합물 31의 제조
Figure pct00425
실온에서, I-138(TFA 염, 200 mg, 0.43 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 이어서 I-56(234 mg, 0.47 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(182 mg, 0.86 mmol) 및 빙초산(2.58 mg, 0.043 mmol)을 연속으로 첨가하고; 교반을 실온에서 2 시간 동안 수행했다. 반응 용액에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축했다. 생성된 잔류물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31을 얻었다.
LC-MS (ESI) [M+H]+ 844.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 6.89 (m, 4H), 5.87 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 8H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
구체예 32: 화합물 32의 제조
Figure pct00426
실온에서, I-144(180 mg, 0.44 mmol) 및 I-56(217 mg, 0.44 mmol)을 디클로로메탄/메탄올(10 mL/5 mL)에 용해시키고; 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 2 방울의 아세트산을 적가하고; 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(187 mg, 0.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(30 mL × 2)으로 추출하고; 유기상을 합하고, 포화 염수(30 mL × 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 유기 용매를 제거했다. 생성된 잔류물을 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32를 얻었다.
LCMS (ESI) [M+H]+ 887.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.19 - 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.52 - 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 4H), 5.84 - 5.80 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 - 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.45 (m, 4H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 6H), 2.19 - 2.17 (m, 3H), 1.84 - 1.81 (m, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H).
실험예 1: 안드로겐 수용체 세포내 웨스턴 분석
이 분석은 VCap 세포에서 화합물 성능을 평가했다. 세포내 안드로겐 수용체는 하기 기재된 분석 절차에 따라 세포내 웨스턴(In-Cell-Western)에 의해 분석되었다.
폴리-D-리신으로 전처리된 96-웰 세포 배양 플레이트(Corning 3599)에서, Vcap 세포를 Vcap 세포 분석 배지[페놀 레드 함유 DMEM(Gibco Cat. No.: 11995065); 태아 소 혈청 FBS(Gibco Cat. No.: 10099141C)]에 100 μL/웰의 부피 및 50,000 세포/웰의 세포 밀도로 시딩했다. 세포를 적어도 이틀 동안 배양했다.
1. 먼저, 세포를 화합물로 처리한다. 화합물을 DMSO 및 세포 배양 배지를 사용하여 구배 희석하여, 세포 배양 플레이트에 포함된 DMSO가 0.5%로 희석되었다: 다음 프로토콜에 따라 폴리프로필렌 플레이트를 사용했다:
(1) (i) DMSO에서 200× 원액 플레이트를 제조했다; (ii) 10 mM 원액을 DMSO를 사용하여 1:4(10 μL 원액 + 40 μL DMSO = 2000 uM)로 희석하여 2행에 넣었다; (iii) 2행으로부터 9행까지 1:4(10 μL protac + 40 μL DMSO) 구배 희석을 수행하고, 1행을 2000 uM 참조 화합물용으로 10행을 DMSO용으로 두었다. (iv) 총 8 가지의 농도가 있었다 (200× 플레이트에서의 최종 농도는 2000 uM, 400 uM, 80 uM 등이었다). (2) (i) 배지에서 3 × 원액을 제조했다; (ii) 3 μL의 200× 원액을 (12-채널 피펫에 의해, 1행부터 10행까지) 197 μL의 배지, 즉 3 × 원액 플레이트로 옮겼다. (iii) 원액 플레이트에 대해 균일한 혼합을 수행했다. (3) (i) Vcap 세포의 배지를 100 μL의 배치 부피를 갖는 신선한 배지로 교체했다. (ii) 균일하게 혼합된 3× 원액을 세포 배양 플레이트로 옮겼다 (12-채널 피펫에 의해, 50 μL의 원액을 1행부터 10행까지 옮겼다). (iii) 세포를 24 시간 동안 배양했다.
2. 화합물 처리 후 세포내 안드로겐 수용체의 발현 수준을 검출하고, 다음 방법에 따라 분석을 수행했다.
(1) (i) 세포 고정을 위해 같은 부피의 8% 파라포름알데히드를 세포 배양 플레이트에 첨가했다. 세포 플레이트의 고정 용액을 버리고, 세포 플레이트를 PBS로 세 번 세척했다. (ii) Triton 용액을 제조했다 (원액을 1:1000로 희석했다). 세포 플레이트의 용액을 버리고, 200 μL 부피의 Triton 희석액을 각 웰에 첨가했다. (iii) 2× 차단 용액을 제조했다 (10× 차단 원액을 1:4로 희석했다). 세포 플레이트의 용액을 버리고, 100 μL 부피의 2× 차단 용액을 각 웰에 첨가했다. (iv) 1차 항체 용액(안드로겐 수용체 Rabbbit mAb, Cell Signaling Technology Cat. No.: 5153; 1:1000 희석)을 제조했다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, 100 μL 부피의 1차 항원 희석액을 각 웰에 첨가하고, 인큐베이션을 4 도에서 밤새 수행했다. (v) 1차 항체 용액을 버리고, 세포 플레이트를 1× 세척 완충액으로 세척했다 (본 출원에서 세척 완충액은 세척 완충액 용액을 의미한다). (vi) 2차 항체 용액(Goat anti Rabbit IgG (H+L) Secondary Antibody, HRP, Thermo Cat. No.: 31460; 1:5000 희석)을 제조하고, 인큐베이션을 위해 100 μL 부피의 2차 항체 희석액을 각 웰에 첨가했다. (vii) 세포 플레이트의 2차 항체 용액을 버리고, 세포 플레이트를 1× 세척 완충액으로 세척했다. (viii) TMB 발색 용액(BD Cat. No.: 550534)을 제조하고, 100 μL 부피의 발색 용액을 각 웰에 첨가했다. (ix) 50 μL 부피의 정지 용액(BD Cat. No.: 550534)을 각 웰에 첨가했다. (x) OD 450 nm 및 570 nm에서의 흡광도 값을 EnVision으로 판독했다. (2) (i) 각 웰의 세포 수에 대해 정규화 분석을 수행했다. 세포 플레이트의 용액을 버리고, 세포 플레이트를 세척 완충액으로 세 번 세척했다. (ii) Janus 희석액(1:3 희석)을 제조했다. (iii) 인큐베이션을 위해 50 μL 부피의 희석액을 각 웰에 첨가했다. (iv) 세포 플레이트의 용액을 버리고, 세포 플레이트를 탈이온수로 세척했다. (v) 1 M 염산을 제조하고 (진한 염산을 1:24로 희석), 200 μL 부피의 염산 희석액을 각 웰에 첨가하여 세포를 처리했다. (vi) OD 595 nm에서의 흡광도 값을 Flex Station으로 판독했다. (vii) 얻은 판독값에 따라, 안드로겐 수용체 발현에 대한 테스트 화합물의 효과를 계산했다.
실험 결과는 표 1에 나타난 바와 같다.
표 1: VCaP 세포에서 안드로겐 수용체 분해 활성에 대한 화합물의 평가
Figure pct00427
Dmax: VCaP 세포에서 AR의 최대 분해 정도. DC50: VCaP 세포에서 AR의 최대 분해 정도의 절반을 달성하는 데 필요한 화합물 농도.
실험예 2: VCap 세포 증식에 대한 테스트된 화합물의 억제 효과
종양 세포주 Vcap(ATCC Cat. No. CRL-2876)를 10% FBS(Gibco Cat. No. 10099-141C)를 포함하는 DMEM (Gibco Cat. No. 11965-092) 배지로 각각 배양했다. 테스트 동안, Vcap 세포를 5% FBS 및 0.1 nM R1881(Sigma Cat. No. R0908)을 포함하는 DMEM 배양액으로 교체했다.
분석 방법은 다음과 같았다:
Vcap 세포를 1200 세포/웰의 세포 밀도 및 20 μL/웰의 부피로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer Cat. No. 6007460)에 시딩하고; 세포를 밤새 이산화탄소 인큐베이터(Thermo)에서 인큐베이션한 후, 여러 상이한 농도를 갖는 제조된 화합물 용액을 5 μL/웰의 부피로 첨가하고; 한편, 상응하는 용매를 대조군으로서 제공하고; 세포를 인큐베이터에서 6 일 동안 계속 인큐베이션한 후, 세포 플레이트 및 이의 내용물을 실온으로 평형화시키고; 25 μL의 Cell Titer Glor(Promega Cat. No. G7573) 시약을 각 웰에 첨가하고; 진동 및 균일 혼합 후, 어두운 곳에서 인큐베이션을 10-30 분 동안 수행하고, 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer)로 신호 값을 검출했다.
실험 데이터 처리 방법:
화합물 처리된 웰의 백분율 억제율을 플레이트의 용매 대조군 웰을 통해 계산하고, 다양한 농도에 해당하는 백분율 억제율 데이터에 맞추기 위해 GraphPad 프리즘을 사용하고, 4-파라미터 비선형 논리 공식에 의해 IC50 값을 계산했다. 실험 결과는 표 2에 나타난다.
표 2: VCaP 세포 증식 억제 활성에 대한 화합물의 평가
Figure pct00428
Emax: 최대 VCaP 세포 증식 억제 정도. IC50: VCaP 세포 증식 억제의 최대 정도의 절반을 달성하는 데 필요한 화합물 농도.
실험예 3: 본 발명의 화합물의 생체 내 약동학 실험
본 실험예에서는, 마우스를 대상으로 정맥 주사 및 경구 투여에 의한 생체 내 약동학 평가가 이루어졌다.
실험 방법 및 조건: 수컷 CD1 마우스, 6 내지 8 주령; 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다; 마우스가 1 mg/Kg의 테스트될 화합물(용매 5% DMSO/15% 솔루톨/80% 식염수)(본 출원에서 식염수는 모든 식염수 용액을 의미함)로 단회 정맥 주사되고 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간 2 시간, 4 시간, 8 시간 및 24 시간 후 또는 마우스가 10 mg/kg(용매 5% DMSO/10% 솔루톨/85% 식염수)로 경구 위내 투여되고 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간 후, 안와에서 채혈하고, 각 샘플을 50 μL 이상 수집하고, 항응고를 위해 헤파린 소듐을 사용했다; 수집된 샘플을 얼음 위에 놓고, 테스트를 위해 1 시간 이내에 혈장을 원심 분리했다. 혈장 내 약물 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)으로 검출되었고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 계산되었다. CN110612294 A의 구체예 82를 대조군 샘플 1로 취했다. 실험 결과는 표 3에 나타난 바와 같다.
표 3: 경구 투여(10 mg/kg)의 약동학
Figure pct00429
실험 데이터는 마우스에서 본 발명의 화합물의 경구 투여의 생체내 약동학 결과가 더 긴 T1/2, 더 높은 생체내 노출량 AUC0-inf 및 경구 생체이용률 F를 나타냄을 보여준다.
실험예 4: 본 발명의 화합물의 생체 내 약동학 실험
본 실험예에서는, 래트를 대상으로 정맥 주사 및 경구 투여에 의한 생체 내 약동학 평가가 이루어졌다.
실험 방법 및 조건: 수컷 SD 래트, 6 내지 8 주령; 모든 동물은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다; 래트가 1 mg/Kg의 테스트될 화합물(용매 5% DMSO/15% 솔루톨/80% 식염수)로 단회 정맥 주사되고 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간 및 48 시간 후 또는 래트가 10 mg/kg(용매 5% DMSO/10% 솔루톨/85% 식염수)로 경구 위내 투여되고 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간 및 48 시간 후, 안와에서 채혈하고, 각 샘플을 50 μL 이상 수집하고, 항응고를 위해 헤파린 소듐을 사용했다; 수집된 샘플을 얼음 위에 놓고, 테스트를 위해 1 시간 이내에 혈장을 원심 분리했다. 혈장 내 약물 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)으로 검출되었고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 계산되었다. CN110612294 A의 구체예 82를 대조군 샘플 1로 취했다. 실험 결과는 표 4에 나타난 바와 같다.
표 4: 경구 투여(10 mg/kg)의 약동학
Figure pct00430
실험 데이터는 래트에서 본 발명의 화합물의 경구 투여의 생체내 약동학 결과가 더 긴 T1/2, 더 높은 생체내 노출량 AUC0-inf 및 경구 생체이용률 F를 나타냄을 보여준다.
실험예 5: 본 발명의 화합물의 생체 내 약동학 실험
본 실험예에서는, 개를 대상으로 정맥 주사 및 경구 투여에 의한 생체 내 약동학 평가가 이루어졌다.
실험 방법 및 조건: 수컷 베이징 마셜 비글, 12 내지 18 월령; 비글은 급식 후 30 분에 투여를 받았고; 비글이 1 mg/Kg의 테스트될 화합물(용매 5% DMSO/10% 솔루톨/85% 식염수)로 단회 정맥 주사되고 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간, 48 시간 및 72 시간 후 또는 비글이 10 mg/kg(용매 5% DMSO/10% 솔루톨/85% 식염수)로 경구 위내 투여되고 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 24 시간, 48 시간 및 72 시간 후, 안와에서 채혈하고, 각 샘플을 50 μL 이상 수집하고, 항응고를 위해 헤파린 소듐을 사용했다; 수집된 샘플을 얼음 위에 놓고, 테스트를 위해 1 시간 이내에 혈장을 원심 분리했다. 혈장 내 약물 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)으로 검출되었고, 약동학적 파라미터는 Phoenix WinNonlin 소프트웨어로 계산되었다. CN110612294 A의 구체예 82를 대조군 샘플 1로 취했다. 실험 결과는 표 5에 나타난 바와 같다.
표 5: 경구 투여(10 mg/kg)의 약동학
Figure pct00431
실험 데이터는 개에서 본 발명의 화합물의 경구 투여의 생체내 약동학 결과가 더 긴 T1/2, 더 높은 생체내 노출량 AUC0-inf 및 경구 생체이용률 F를 나타냄을 보여준다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00432
    ,
    여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    고리 C는 C4-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    고리 A는 6- 내지 12-원 아릴 및 5- 내지 12-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    RA는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    RD는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
    각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
    RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00433
    , C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
    R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    , CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 12-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함함.
  2. 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00436
    ,
    여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    고리 C는 C4-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    각 R3 및 R4는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    각 RD1, RD2 및 RD3은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    RD4는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
    각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
    RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00437
    , C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
    R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    , CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함함.
  3. 화학식 (I-B)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00440
    ,
    여기서 R1은 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    G는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-6 알킬로부터 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    각 R3 및 R4는 H, NO2, 할로겐, NH2, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    각 X1, X2, X3 및 X4는 C(R) 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각 RD1, RD2 및 RD3은 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    RD4는 H, CN, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
    각 L1, L2 및 L3은 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 9-원 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되고;
    RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00441
    , C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 및 C1-6 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되고;
    R'은 H, 할로겐, C1-6 알킬, OH, NH2,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    , CH3, CH2F, CHF2 및 CF3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 9-원 헤테로아릴은 O, NH, S, C(=O), C(=O)O, S(=O), S(=O)2 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 포함함.
  4. 화학식 (I-B-1) 또는 화학식 (I-B-2)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445

    여기서 R1, R3, R4, RD1, RD2, RD3, RD4, L1, L2, L3, X1, X2, X3, X4 및 G는 제3항에 정의된 바와 같음.
  5. 제1항에 있어서, 고리 A는 페닐로부터 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R3 및 R4는 H, NO2, F, Cl, Br, I, NH2, CN, CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시 및 에톡시로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 C는 시클로부틸 및 시클로헥사닐로부터 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 빌딩 블록
    Figure pct00446
    은
    Figure pct00447
    및
    Figure pct00448
    로부터 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐은 1, 2 또는 3 개의 R로 선택적으로 치환되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 빌딩 블록
    Figure pct00449
    은
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    및
    Figure pct00457
    로부터 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고, C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개의 RL로 선택적으로 치환되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, RL은 H, 할로겐, OH, NH2, CN,
    Figure pct00458
    , C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알킬-C(=O)-, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오 및 C1-3 알킬아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알킬-C(=O)-, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티오 또는 C1-3 알킬아미노는 1, 2 또는 3 개의 R'로 선택적으로 치환되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제12항에 있어서, 각 L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 단일 결합, O, S, NH, C(=O), S(=O), S(=O)2, CH2,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    및
    Figure pct00486
    인, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 빌딩 블록
    Figure pct00487
    은
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    및
    Figure pct00533
    로부터 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RD4는 H, CN, F, Cl, Br, I, CF3, CH3, CH2CH3 및 시클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 다음으로부터 선택되는, 하기 화학식의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00534
    Figure pct00535
    Figure pct00536
    Figure pct00537
    Figure pct00538
    Figure pct00539
    Figure pct00540
    Figure pct00541
    Figure pct00542
    Figure pct00543
    Figure pct00544
    Figure pct00545
    Figure pct00546
    Figure pct00547
    Figure pct00548
    Figure pct00549
    Figure pct00550
    Figure pct00551
    Figure pct00552
    Figure pct00553
    Figure pct00554
    Figure pct00555
    Figure pct00556
    Figure pct00557
    Figure pct00558
    Figure pct00559
    Figure pct00560
    Figure pct00561
    Figure pct00562
    Figure pct00563
    .
  18. 암 또는 케네디병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 암은 전립선암 및 유방암으로부터 선택되는 용도.
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