TW202346293A - 含氮雜環衍生物及其组合物和藥學上的應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種通式（I）所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在AR相關疾病如癌症中的用途。
B-L-K （I）
Description
本發明涉及一種通式(I)的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在AR相關疾病如癌症疾病中的用途。
雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 是一種激素核受體，結構上可劃分為N-端活化區域 (NTD)、DNA結合區域 (DBD) 和配體結合區域 (LTD)，能夠調節誘發***癌的基因表達，因此，抑制雄激素受體是治療***癌的有效方法。目前上市的雄激素受體抑制劑如恩雜魯胺、比卡魯胺等主要是通過與雄激素受體的配體結合區域 (LTD) 作用發揮抑制效果，但部分患者在治療過程中會出現由於LTD片段缺失的雄激素受體剪切突變體 (Androgen receptor splice variants, AR-Vs) 導致的耐藥現象。臨床前研究表明，雄激素受體剪切突變體能加快恩雜魯胺耐藥的***癌進展，如何解決其耐藥問題成為臨床醫學的關注點。
小分子降解劑是一種利用機體泛素-蛋白酶體系統 (UPS) 對靶蛋白進行定向降解的藥物。小分子降解劑憑藉獨特的催化機制，可以靶向難以成藥的靶點，解決藥物耐藥問題，目前在腫瘤、自身免疫性疾病等藥物研發領域是一大熱點。
PROTAC (proteolysis targeting chimera) 分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
分子膠 (molecular glue) 是一類促使靶蛋白和和E3泛素連接酶接觸，誘導兩者之間產生相互作用，從而導致靶蛋白降解的小分子。從功能性的角度說，分子膠主要是通過填補靶蛋白和E3泛素連接酶的空隙，增強二者的結合介面促進兩者之間發生強相互作用 (
Nat. Commun.,
2022,
13, 815)。與傳統的小分子抑制劑相比，分子膠具有催化形式驅動靶蛋白降解和無需在靶蛋白上有結合口袋的優點，具有作用於不可成藥靶點的潛力。
因此，有必要開發新型的雄激素受體剪切突變體 (Androgen receptor splice variants, AR-Vs，特別是AR-V7突變體) 抑制劑和E3泛素連接酶的PROTAC或其它小分子降解劑藥物，用於治療與雄激素受體剪切突變體相關的腫瘤疾病。
本發明的目的在於提供一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制並降解AR或/和AR-Vs (特別是AR-V7) 的化合物，用於治療與AR相關疾病如***癌。
本發明提供一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式（I）所示的化合物，
B-L-K （I）；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C
1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單元任選被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C
1-20烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單元任選被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C
1-10烴基-，所述烴基中有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亞甲基單元任選被-Ak-、-Cy-替換；在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4或Ak5；
在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-NR
L(CH
2)
qC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH=CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(=O)(OR
L)-、-P(=O)(R
L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2-或者鍵，所述的-CH
2-、-CH=CH-任選被1至2個(例如1或2個)選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被被1至4個R
L2取代，所述的雜環基、雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R
L2取代，所述的雜環基、雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，R
L2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-O-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、-O-C
1-4亞烷基-O-C
3-10碳環基、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4亞烷基-O-C
3-10碳環基、-O-C
0-4亞烷基-C
3-10碳環基、-C
0-4亞烷基-C
3-10碳環基、-C
0-4亞烷基-4至10員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
L2各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、COOH、CN、=O、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-O-C
1-2亞烷基-O-C
1-2烷基、-O-C
1-2亞烷基-O-C
3-6碳環基、-C
1-2亞烷基-O-C
1-2亞烷基-O-C
1-2烷基、-C
1-2亞烷基-O-C
1-2亞烷基-O-C
3-6碳環基、-O-C
0-2亞烷基-C
3-6碳環基、-C
0-2亞烷基-C
3-6碳環基、-C
0-2亞烷基-4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷氧基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
L2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、=O、COOH、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、OH、NH
2或任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、嗎啉、-CH
2-環丙基、-CH
2-嗎啉、-CH
2-吡唑、-OCH
2-環丙基、-O-環丙基、-OCH
2CH
2-O-甲基、-OCH
2CH
2-O-環丙基、-CH
2OCH
2CH
2-O-甲基、-CH
2OCH
2CH
2-O-環丙基，當被取代時，被1至4個選自F、CHF
2、CF
3、-OCHF
2、-OCF
3、甲基、甲氧基、=O、羥甲基、COOH、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
L2各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基；
在某些實施方案中，R
L2各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、COOH、CN、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基；
在某些實施方案中，R
L2各自獨立的選自氘、F、CF
3、OH、甲基、甲氧基、=O、羥甲基、COOH、NHCH
3、N(CH
3)
2、CN或NH
2；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
在某些實施方案中，L選自鍵、-Ak1-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些實施方案中，L選自鍵、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Cy1-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Cy2-，較佳地，Cy1選自C
6-10芳基、苯並C
4-6碳環、苯並4至6員雜環、5至6員雜芳基或8至10員雜芳基，Cy2選自4至6員含氮雜環烷基、Cy2選自4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環，所述的雜環基、雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，L選自
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，L選自鍵或表L-1所示的基團，基團左側與B連接；
在某些實施方案中，L選自表L-2所示的基團，基團左側與B連接；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-CH=CH-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-、-CH=CH-任選被1至2個（例如1或2個）選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-O-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2O-、-CH=CH-、-CH=C(CN)-、-CH=C(F)-、-C(CN)=CH-、-C(F)=CH-、-C≡C-、-C(CH
3)
2-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-、-CH
2NH-、-NHCH
2-、-CH
2CH
2N(CH
3)-、-CH
2CH
2NH-、-NHCH
2CH
2-、-C(=O)-、-C(=O)CH
2NH-、-CH
2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自獨立的選自-C(=O)-、-O-、NH、-CH=CH-、-CH=C(CN)-、-CH=C(F)-、-C(CN)=CH-、-C(F)=CH-、-C≡C-、-C(CH
3)
2-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-NHCO-；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的選自H、C
1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的選自H或C
1-6烷基；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的選自H或C
1-4烷基；
在某些實施方案中，R
L各自獨立的自H、甲基或乙基；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R
L2取代，所述的雜環基、雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮、三嗪基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並嘧啶、吡唑並吡啶基、吡唑並吡嗪基、吡唑並嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並吡咯基、三氮唑並吡啶基、三氮唑並嘧啶基、三氮唑並噠嗪基、三氮唑並吡嗪基、三氮唑並噻唑基、三氮唑並噁唑基、三氮唑並吡唑基、三氮唑並吡咯基、三氮唑並咪唑基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個R
L2取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個R
L2取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個R
L2取代；
在某些實施方案中，L選自
；
在某些實施方案中，Cy1選自4-12員含氮雜環，較佳4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環，所述的含氮雜環含有1至4個(例如1、2、3或4個）選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1選自4-6員含氮雜環；
在某些實施方案中，L選自
；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Cy2-，Cy1選自苯基、萘基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5至6員雜芳基、8至10員並環雜芳基，Cy2選自4-6員含氮雜環，較佳氮雜環丁基、吡咯烷基或哌啶基，所述Cy1或Cy2任選被1至4個選自R
L2的取代基所取代；
在某些實施方案中，L選自
，左側與B直接連接，Cy2選自4-6員含氮雜環，較佳氮雜環丁基、吡咯烷基或哌啶基；
在某些實施方案中，rr選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，B選自
；
在某些實施方案中，V選自
；
在某些實施方案中，V選自
；
在某些實施方案中，V選自-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)-、-C(=W)-(CR
b3R
b4)-、-C(=W)-(CR
b3R
b4)
v2-、-(CR
b3R
b4)C(=W)(CR
b3R
b4)-、-(CR
b3R
b4)C(=W)-、-N(R
b5a)C(=W)N(R
b5a)- 、-N(R
b5a)C(=W)-、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)-N(R
b5a)- 、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)-O-、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)
2-N(R
b5a)- 、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)
2-O-、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)
2-N(R
b5a)C(=W)-、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)-N(R
b5a)C(=W)-、-NHC(=W)-(CR
b6R
b7)-、-C(=W)-、-C(=W)-C(=W)-、-(CR
b3R
b4)
v1-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)
v2-、-N(R
b5a)C(=W)-(CR
b3R
b4)-C(=W)-、-N(R
b5a)C(=W)-C(=W)-(CR
b3R
b4)-、-N(R
b5a)C(=W)-C(=W)-、-C(=W)-C(=W)-、-C(=W)-(CR
b3R
b4)-C(=W)-、-C(=W)-N(R
b5a)-(CR
b3R
b4)-、-C(=W)-(CR
b6R
b7)- C(=W)-、-N(R
b5a)C(=W)-C(=W)-(CR
b3R
b4)-、-N(R
b5a)C(=W)- 、-C(=W)N(R
b5a)- 、-N(R
b5a)C(=W)N(R
b5a)-；
在某些實施方案中，V選自-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-、-NH(C=O) (CR
b6R
b7)-、-N(R
b5)(C=O) (CR
b3R
b4)-、-N(R
b5)(C=O)(CR
b6R
b7)-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-NH-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-O-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)- NH(C=O)-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-(C=O)NH -、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-(C=O) -、-NH(C=O)-(C=O)-、-NH(C=O)-(C=O)-、-(C=O)-(C=O)、-(C=O)(CR
b3R
b4)-、-NH(C=O) -、-(C=O)NH -、-NH(C=O)NH-、-(C=O)(CR
b3R
b4)-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-CH
2-、-NH(C=O)-CH
2-(CR
b3R
b4)-、-(C=O)-；
在某些實施方案中，Y
1、Y
2、Y
3各自獨立地選自鍵、O、S、NR
b5a、C(=S)、C(=O)、CONR
b5a、NR
b5aCO；
在某些實施方案中，P
1、P
2各自獨立地選自
或
；
在某些實施方案中，v
2各自獨立地選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，v
1各自獨立地選自0、1或2；
在某些實施方案中，v
3選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，v
4選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，z選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，B選自
、
、
；
在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；
在某些實施方案中，B選自
，R
b6選自-(CH
2)
m1-C
3-6環烷基，R
b7選自H、F、Cl、CN、C
1-4烷基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基或-CH
2-C
3-6環烷基，所述的烷基、炔基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，B選自
或
，R
b7較佳H、F、Cl、甲基、乙基、環丙基、-CH
2-環丙基，B
4較佳苯基或5至6員雜芳基，B
2較佳吡唑，所述的B
4任選被1至4個R
b1所取代，所述的B
2任選被1至4個R
b2所取代；
在某些實施方案中，B選自
，V選自-NHC(=O)-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-O-、-NH(C=O)(CR
b3R
b4)-，B
1較佳苯基或5至6員雜芳基，所述的B
1任選被1至4個R
b1所取代；
在某些實施方案中，B選自
，B
1較佳苯基或5至6員雜芳基，所述的B
1任選被1至4個R
b1所取代；在某些實施方案中，B選自
，B
1較佳苯基或5至6員雜芳基，所述的B
1任選被1至4個R
b1所取代；
在某些實施方案中，B選自
，B
5選自
、
、
、6員雜芳基(如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基)、8至10員雜芳基(如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基)，B
1較佳苯基或5至6員雜芳基，所述的B
1任選被1至4個R
b1所取代，所述的B
5任選被1至4個R
b2所取代；
在某些實施方案中，
選自
、
、
、
或
，較佳
或
；
在某些實施方案中，B選自
，B
1較佳苯基或5至6員雜芳基，所述的B
1任選被1至4個R
b1所取代；
在某些實施方案中，B選自
,y1選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
(較佳v1=0或1,v2=1)、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
的定義與B
1相同；
在某些實施方案中，B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；在某些實施方案中，
選自
、
；
在某些實施方案中，B選自
、
；
在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；在某些實施方案中，B選自
；
在某些實施方案中，B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，W選自O或S；
在某些實施方案中，W選自O；
在某些實施方案中，環S選自4至9員含氮雜環基，環S任選被1至4個R
s取代；
在某些實施方案中，環S選自5員、6員或7員含有1或2個氮原子的環，環S任選被1至4個R
s取代；
在某些實施方案中，環S選自氮雜環戊基、氮雜環己基，環S任選被1至4個R
s取代；
在某些實施方案中，B
1選自C
5-20碳環基或4-20員雜環基，所述B
1任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
1、B
4各自獨立的選自C
6-14碳環基或4-14員雜環基，所述B
1、B
4任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
1、B
4各自獨立的選自苯基、萘基、C
6-12碳環基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基、C
10-14三環碳環基、12至14員三環雜環基，所述B
1、B
4任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
1、B
4各自獨立的選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、3-異喹啉酮基、喹唑啉基、3,4-二氫-1H-苯並吡喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡咯基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，所述B
1、B
4任選被1至4個R
b1所取代；
在某些實施方案中，B
1選自取代或未取代的苯基或吡啶基，當被取代時，任選被1至4個R
b1所取代；
在某些實施方案中，B
1選自
,y1選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，B
1選自
，Ba選自N、CR
b1，Bb選自N、CR
b1，Bc選自N、CR
b1，Bd選自N、CR
b1，且Ba、Bb、Bc、Bd中至多有2個為N，R
b1A選自C
3-6環烷基、C
2-6炔基、苯基或5至6員雜芳基，較佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙炔基、丙炔基、苯基、吡唑基，所述的環烷基、炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、乙炔基、丙炔基、苯基、雜芳基、吡唑基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、- CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
2-4炔基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-OH、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，較佳地，任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF
2、CF
3、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、-CH
2-CN、-CH
2OH、-CH
2OMe、-CH
2-環丙基、甲氧基、環丙基、環丁基的取代基所取代；
在某些實施方案中，B
2選自C
5-20碳環基或4-20員雜環基，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
2選自C
5-10碳環基、5-10員雜環基或B
5，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
2選自C
6-10芳基、5-7員雜環基、5-10員雜芳基或5-10員雜並環、5-10員雜橋環，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環、雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
2選自5-7員雜環基、5-6員雜芳基或9-10員雜並環，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
2選自B
5；
在某些實施方案中，B
2選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、吡唑並四氫吡咯基、3-噠嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或B
5，當被取代時，被1至4個R
b2取代；
在某些實施方案中，B
2選自吡唑基，所述B
2任選被1至4個R
b2取代；
在某些實施方案中，B
2選自吡唑基，所述B
2被1個R
b2a取代、任選被1至3個R
b2取代；
在某些實施方案中，B
2選自
、
、
、
、
、
、
、
，右側與L直接連接；
在某些實施方案中，B
2選自
、
、
、
、
、
，右側與L直接連接；
在某些實施方案中，B
3選自C
6-14碳環基或5-14員雜環基，所述碳環基或雜環基任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
3選自5-12員雜芳基、C
6-7碳環基、C
6-10並碳環基、C
6-12螺碳環基、C
7-12橋碳環基、4-7員單環雜環基、7-14員雜並環、7-14員雜螺環，所述B
3任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環、雜螺環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
3選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並三氮唑基、苯並吡咯烷基、苯並哌啶基、苯並四氫吡喃基、3-噠嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吡啶並咪唑基、吡啶並吡咯基、哢唑基、2,3-二氫吲哚基、苯並嗎啉基、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個R
b1取代；
在某些實施方案中，B
3選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、苯並吡啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、
、
、噻吩基、呋喃基、吡咯基，當被取代時，被1至4個R
b1取代；
在某些實施方案中，B
4選自苯基、5-6員雜芳基，所述苯基或雜芳基任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B
4選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，當被取代時，被1至4個R
b1所取代；
在某些實施方案中，B
4選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，所述B
4被1個R
b1a取代、任選被1至3個R
b1取代；
在某些實施方案中，B
4選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，所述B
4被1個R
b1a取代、任選被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，B
4選自苯基、吡啶基，所述B
4被1個R
b1a取代、任選被1至3個R
b1取代；
在某些實施方案中，B
5選自C
12-18三並環、12至18員雜三並環、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯基、苯並C
4-6碳環、苯並4至6員雜環、吡唑並C
4-6碳環、吡唑並4至6員雜環、三氮唑並C
4-6碳環、三氮唑並4至6員雜環、咪唑並C
4-6碳環、咪唑並4至6員雜環、噻吩並C
4-6碳環、噻吩並4至6員雜環、呋喃並C
4-6碳環、呋喃並4至6員雜環、4-7員含氮雜單環烷基(例如氮雜環丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基)、4-10員含氮雜並環烷基、5-12員含氮雜螺環烷基、7-10員含氮雜橋環烷基、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基，所述B
5任選被1至4個R
b2取代，所述的雜環、雜單環烷基、雜並環烷基、雜螺環烷基、雜橋環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，所述B
5任選被1至4個R
b2取代；
在某些實施方案中，R
b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、CN、NO
2、COOH、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、-(CH
2)
n-R
b22、-OR
b22、-N(R
b21)
2、-C(=O)N(R
b21)
2、-C(=O)OR
b21、-C(=O)R
b22、-S(=O)
2R
b22、-P(=O)(R
b22)
2、-S(=O)
2N(R
b21)
2、-NR
b21C(=O)R
b22、-NR
b21S(=O)
2R
b22、C
3-12環烷基(較佳C
3-6環烷基)、C
6-10芳基、5-10員雜芳基(較佳5-6員雜芳基)或4-10員雜環基，所述的-CH
2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
2-4炔基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-OH、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、CN、NO
2、-C(=O)CH
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-CH
3、-C(=O)N(CH
3)
2、-S(=O)
2NH
2、-P(=O)
2(CH
3)
2、-S(=O)
2CH
3或者取代或未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、環戊基並環戊基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並環戊基、氮雜環丁基螺環己基、環丁基螺環己基、環丁基螺哌啶基、環丙基螺環丁基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基、
，當被取代時，任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
2-4炔基、-C
1-2亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-2亞烷基-OH、-C
1-2亞烷基-O-C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、N(CH
3)
2、CN、NO
2、-C(=O)CH
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-CH
3、-C(=O)N(CH
3)
2、-S(=O)
2NH
2、-P(=O)
2(CH
3)
2、-S(=O)
2CH
3或者任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、吡咯烷基並環戊基、氮雜環丁基螺環己基、環丙基螺環丁基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF
2、CF
3、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、-CH
2-CN、-CH
2OH、-CH
2OMe、-CH
2-環丙基、甲氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b1選自F、Cl、CN、CF
3、-OCF
3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基或R
b1a；
在某些實施方案中，R
b1選自R
b1a；
在某些實施方案中，R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、NO
2、COOH、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-C
1-4烷基、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
nO-R
b22、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-8環烷基、C
6-10芳基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、-C
1-4亞烷基-4至10員雜環基，所述的亞烷基、CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、C
3-6環烷基氧基、鹵素取代的C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基氧基、5-6員雜芳基或4-8員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、NO
2、COOH、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-C
1-4烷基、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
nO-R
b22、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-8環烷基、C
6-10芳基、5至6員雜芳基、4至8員雜環基、-C
1-4亞烷基-4至8員雜環基，所述的亞烷基、CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、C
3-6環烷基氧基、鹵素取代的C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基氧基、5-6員雜芳基或4-8員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CN、NO
2、COOH、-C(=O)NH
2或者任選取代的如下基團之一：-CH
2OCH
2CH
3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF
2、CF
3、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、嗎啉基、氧雜環己基、環丙基、
、環丁基、
、
、環丙基氧基、
、
、
、
的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b2選自R
b2a；
在某些實施方案中，R
b21各自獨立的選自H或C
1-4烷基，所述的烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b21各自獨立的選自H、甲基、乙基、異丙基；
在某些實施方案中，R
b22各自獨立的選自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
3-6環烷基氧基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b22各自獨立的選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基；
在某些實施方案中，n各自獨立的選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，n各自獨立的選自0、1、2；
在某些實施方案中，n各自獨立的選自0、1；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4、R
b6、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或3-12員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
任選地，R
b3、R
b4不同時為H；
任選地，R
b6、R
b7不同時為H；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4各自獨立的選自H、OH、NH
2、C
1-4烷基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基(較佳C
3-6環烷基)或3至8雜單環，所述的烷基、炔基、環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4各自獨立的選自H、OH、NH
2或者任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基的取代基所取代；；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-8環烷基(較佳C
3-6環烷基)或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8碳環基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基任選被1至4個(例如1、2、3或4個)選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基或4至6雜環基的取代基所取代，所述的雜單環或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、N(CH
3)、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b3與R
b5a、R
b1與R
b5a直接連接形成環S，環S選自4至9員含氮雜環基，環S任選被1至4個選自R
s的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
s各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜芳基或者雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
s各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或者環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
s各自獨立的選自
\F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或環丙基；
在某些實施方案中，R
b5a選自H或R
b5；
在某些實施方案中，R
b5選自OH、NH
2、C
1-4烷基、-(CH
2)
n-R
b22、-C(=O)N(R
b21)
2、-C(=O)R
b22、C
3-6環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH
2-、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b5選自OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、-(CH
2)
n-環丙基、-(CH
2)
n-環丁基、-(CH
2)
n-環戊基、-(CH
2)
n-環己基、苯基、吡啶基，所述的-CH
2-、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、-CH
2-環己基、苯基、吡啶基，所述的-CH
2-、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
2-4炔基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、C
5-10橋環烷基、C
5-12螺環烷基、C
4-12並環烷基、C
6-10芳基、5-6員雜芳基、4-8員雜環基、5-10員雜橋環、5-12員雜螺環、5-12員雜並環，所述的炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-CH
2-R
b23、-CH
2-X-(CH
2)
m2-R
b24或者取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、吡啶基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、C
2-4炔基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、C
5-10橋環烷基、C
5-12螺環烷基、C
4-12並環烷基、C
6-10芳基、5-6員雜芳基、4-8員雜環基、5-10員雜橋環、5-12員雜螺環、5-12員雜並環，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b3、R
b4、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、CHF
2、CF
3、-CH
2-R
b23、-CH
2-X-(CH
2)
m2-R
b24或者取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代(較佳被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基的取代基所取代)，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，
選自
、
、
、
；
在某些實施方案中，X各自獨立的選自NH、O或S；
在某些實施方案中，X各自獨立的選自NH、O；
在某些實施方案中，R
b23各自獨立的選自C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的環烷基、烯基、炔基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b23各自獨立的選自C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的環烷基、烯基、炔基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b23各自獨立的選自乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉，所述的乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b24各自獨立的選自C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b24各自獨立的選自C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b24各自獨立的選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，m1各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，m2各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，m2各自獨立的選自0、1、2；
在某些實施方案中，R
b7選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、CHF
2、CF
3、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、-CH
2-環己基、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-吡咯烷基、-CH
2-哌啶基、-CH
2O(CH
2)
2OCH
3、-CH
2O-環丁基、-CH
2O-環丙基、-CH
2OCH
2-環丁基、-CH
2OCH
2-環丙基、-CH
2NH-環丁基、-CH
2NH-環丙基、-CH
2OCH
2-氧雜環丁基、-CH
2OCH
2-氧雜環丙基，所述的甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、哌啶基或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b7選自取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2或者任選取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CH
2-環丙基、-CH
2-環丁基、-CH
2-環戊基、-CH
2-環己基、-CH
2-氧雜環丁基、-CH
2-氧雜環戊基、-CH
2-嗎啉基、-CH
2-氮雜環丁基、-CH
2-吡咯烷基、-CH
2-哌啶基、-CH
2O(CH
2)
2OCH
3、-CH
2O-環丁基、-CH
2O-環丙基、-CH
2OCH
2-環丁基、-CH
2OCH
2-環丙基、-CH
2NH-環丁基、-CH
2NH-環丙基、-CH
2OCH
2-氧雜環丁基、-CH
2OCH
2-氧雜環丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b6選自C
3-8環烷基、-CH
2-C
3-8環烷基或-CH
2CH
2-C
3-8環烷基，所述的環烷基較佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基，所述R
b6任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，
選自
或
；
在某些實施方案中，
選自
，B
1選自C
6-14碳環基或5-14員雜環基，所述的B
1被1個R
b1a取代、任選被1至3個R
b1取代，B
2選自5-10員雜環基，所述B
2任選被1至3個R
b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，
選自
，B
1選自C
6-14碳環基或5-14員雜環基，所述的B
1任選被1至4個R
b1取代，B
2選自5-10員雜環基，所述B
2被1個R
b2a取代、任選被1至3個R
b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，
選自
，
選自
或C
5-10螺環，所述的
被1至3個選自R
b3a取代，所述的螺環任選被1至3個選自鹵素或R
b3a取代；
在某些實施方案中，B
1選自苯基，所述的苯基被3至5個R
b1取代；
在某些實施方案中，R
b3a各自獨立的選自OH、NH
2、CN、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b3a各自獨立的選自OH、NH
2、CN、N(CH
3)
2、CF
3、-CH
2CN、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
b1a選自-C
1-4亞烷基-(C≡C)-H、-C
1-4亞烷基-NH
2、-C
1-4亞烷基-N(C
1-4烷基)
2、-C
1-4亞烷基-NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
5-6環烷基、C
5-9螺環、5至6員雜芳基、-(C≡C)-CH
3、環丙基、環丁基、
、苯基，所述的-(C≡C)-CH
3被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的環丙基或環丁基被1至4個選自NH
2、CN、COOH、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
2-4炔基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-OH、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的環烷基或雜芳基被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的螺環或苯基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b1a選自-CH
2NH
2、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、N(CH
3)
2、C(CH
3)
2NH
2、-(C≡C)-CH
3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、環丙基螺環丁基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基、
、苯基，所述的-(C≡C)-CH
3被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的環丙基或環丁基被1至4個選自NH
2、CN、COOH、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
2-4炔基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-OH、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的環戊基、環己基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的環丙基螺環丁基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基或苯基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b1a選自-CH
2NH
2、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、N(CH
3)
2、C(CH
3)
2NH
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，R
b2a選自-COOH、-CONH
2、-(CH
2)
n-NH
2、-(CH
2)
n-N(C
1-4烷基)
2、-(CH
2)
n-NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、-(CH
2)
n-OH、-(CH
2)
n-C
2-4炔基、-(CH
2)
nOC
1-4烷基、-(CH
2)
nO(CH
2)
nOC
1-4烷基、-(CH
2)
n-O(CH
2)
nOC
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-4至6員雜環基、苯基、5至6員雜芳基，所述的亞烷基、烷基、環烷基、雜環基、苯基、雜芳基、炔基任選被被1至3個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
b2a選自-COOH、-CONH
2、-CH
2NH
2、C(CH
3)
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2OCH
2CH
3、-CH
2OCH
2CH
2OCH
3、-CH
2OCH
2CH
2O-環丙基、
、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、苯基、
、
、
、
；
任選地，B不為
或
；
在某些實施方案中，B選自
表 B-1所示的結構片段之一：
表B-1
；
| 1 | ||||
| 2 | ||||
| 3 | ||||
| 4 | ||||
| 5 | ||||
| 6 | ||||
| 7 | ||||
| 8 | ||||
| 9 | ||||
| 10 | ||||
| 11 | ||||
| 12 | ||||
| 13 | ||||
| 14 | ||||
| 15 | ||||
| 16 | ||||
| 17 | ||||
| 18 | ||||
| 19 | ||||
| 20 | ||||
| 21 | ||||
| 22 | ||||
| 23 | ||||
| 24 | ||||
| 25 | ||||
| 26 | ||||
| 27 | ||||
| 28 | ||||
| 29 | ||||
| 30 | ||||
| 31 | ||||
| 32 | ||||
| 33 | ||||
| 34 | ||||
| 35 | ||||
| 36 | ||||
| 37 | ||||
| 38 | ||||
| 39 | ||||
| 40 | ||||
| 41 | ||||
| 42 | ||||
| 43 | ||||
| 44 | ||||
| 45 | ||||
| 46 | ||||
| 47 | ||||
| 48 | ||||
| 49 | ||||
| 50 | ||||
| 51 | ||||
| 52 | ||||
| 53 | ||||
| 54 | ||||
| 55 | ||||
| 56 | ||||
| 57 | ||||
| 58 | ||||
| 59 | ||||
| 60 | ||||
| 61 | ||||
| 62 | ||||
| 63 | ||||
| 64 | ||||
| 65 | ||||
| 66 | ||||
| 67 | ||||
| 68 | ||||
| 69 | ||||
| 70 | ||||
| 71 | ||||
| 72 | ||||
| 73 | ||||
| 74 | ||||
| 75 | ||||
| 76 | ||||
| 77 | ||||
| 78 | ||||
| 79 | ||||
| 80 | ||||
| 81 | ||||
| 82 | ||||
| 83 | ||||
| 84 | ||||
| 85 | ||||
| 86 | ||||
| 87 | ||||
| 88 | ||||
| 89 | ||||
| 90 | ||||
| 91 | ||||
| 92 | ||||
| 93 | ||||
| 94 | ||||
| 95 | ||||
| 96 | ||||
| 97 | ||||
| 98 | ||||
| 99 | ||||
| 100 | ||||
| 101 | ||||
| 102 | ||||
| 103 | ||||
| 104 | ||||
| 105 | ||||
| 106 | ||||
| 107 | ||||
| 108 | ||||
| 109 | ||||
| 110 | ||||
| 111 | ||||
| 112 | ||||
| 113 | ||||
| 114 | ||||
| 115 | ||||
| 116 | ||||
| 117 | ||||
| 118 | ||||
| 119 | ||||
| 120 | ||||
| 121 | ||||
| 122 | ||||
| 123 | ||||
| 124 | ||||
| 125 | ||||
| 126 | ||||
| 127 | ||||
| 128 | ||||
| 129 | ||||
| 130 | ||||
| 131 | ||||
| 132 | ||||
| 133 | ||||
| 134 | ||||
| 135 | ||||
| 136 | ||||
| 137 | ||||
| 138 | ||||
| 139 | ||||
| 140 | ||||
| 141 | ||||
| 142 | ||||
| 143 | ||||
| 144 | ||||
| 145 | ||||
| 146 | ||||
| 147 | ||||
| 148 | ||||
| 149 | ||||
| 150 | ||||
| 151 | ||||
| 152 | ||||
| 153 | ||||
| 154 | ||||
| 155 | ||||
| 156 | ||||
| 157 | ||||
| 158 | ||||
| 159 | ||||
| 160 | ||||
| 161 | ||||
| 162 | ||||
| 163 | ||||
| 164 | ||||
| 165 | ||||
| 166 | ||||
| 167 | ||||
| 168 | ||||
| 169 | ||||
| 170 | ||||
| 171 |
在某些實施方案中，B選自表B-2所示結構之一；
表B-2
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1或2；
在某些實施方案中，n1、n2、n3各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，p1或p2各自獨立的選自0、1或2；
在某些實施方案中，K選自K1、K2、K3、K4;
在某些實施方案中，K1選自
、
；
在某些實施方案中，K1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，K2選自
、
、
、
；
在某些實施方案中，K2選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，K3選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，K3選自
；
在某些實施方案中，K4選自
、
或
；在某些實施方案中，K4選自
、
或
；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自C
3-10碳環、C
6-10芳環、3-12員雜環或5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自C
3-10碳環、苯環、4-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至3個(例如1、2、3個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環、噁唑環、吲哚啉環、異吲哚啉環、1,2,3,4-四氫喹啉環或1,2,3,4-四氫異喹啉環；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環或噁唑環；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環；
在某些實施方案中，E各自獨立的選自苯環或吡啶環；
在某些實施方案中，A選自C
3-10碳環、C
6-10芳環、3-10員雜環或5-10員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，A選自C
3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，A選自苯環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環或噁唑環；
在某些實施方案中，A選自苯環或吡啶環；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自C
3-20碳環、C
6-20芳環、3-20員雜環或5-20員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-10並環碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、4-7員雜單環、4-10員雜並環、8-15員雜三並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C
6-14芳基、5-10員雜芳基、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-10並環碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、4-7員雜單環、4-10員雜並環、8-15員雜三並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C
6-14芳基、5-10員雜芳基、
、
、
、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、苯並噁唑基、吡啶並咪唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並吡啶基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基、苯並噠嗪基、苯並三嗪基、吡咯並吡咯基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、吡咯並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並噠嗪基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並噠嗪基、吡唑並吡嗪基、嘧啶並吡啶基、嘧啶並吡嗪基、嘧啶並噠嗪基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並吡啶基、吡啶並吡嗪基、吡啶並噠嗪基、吡啶並吡唑基、噠嗪並噠嗪基、噠嗪並吡嗪基、吡嗪並吡嗪基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，其左側與L直接連接；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或3-12員雜環，所述的雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或4-7員雜環，所述的雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、C(=O)、Q1或Q2；
在某些實施方案中，Q1選自鍵、CH
2、NH、N(CH
3)、O、S、C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH
3)C(=O)、C(=O)N(CH
3)、
、
、
；
在某些實施方案中，Q2選自鍵、CH
2、O、S、C(=O)、NHC(=O)、N(CH
3)C(=O)；
在某些實施方案中，R
q選自H或C
1-6烷基；
在某些實施方案中，R
q選自H或C
1-4烷基；
在某些實施方案中，R
q選自H、甲基、乙基；
在某些實施方案中，R
k2各自獨立地選自鍵、-CO-、-SO
2-、-SO-或-C(R
k3)
2-；
在某些實施方案中，R
k2各自獨立地選自-CO-、-SO
2-或-C(R
k3)
2-；
在某些實施方案中，R
k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基、R
k7a，所述的烷基、烷氧基、環烷基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k1選自R
k7a；
在某些實施方案中，R
k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
k1、R
k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任選被1至4個(例如1、2、3或4個)選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k1、R
k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選被1至4個(例如1、2、3或4個)選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
在某些實施方案中，兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
k4各自獨立地選自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R
k4各自獨立的選自H、OH、NH
2、CF
3、CN、C
1-4烷基；
在某些實施方案中，R
k5各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、SO
2、
、
、
；
在某些實施方案中，R
k5各自獨立地選自CO、CH
2、SO
2或
；
在某些實施方案中，R
k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO
2、CH
2或N；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH、N、CH
2、O、S、NR
k7a；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH、N、CH
2、O、S、N(CH
3)、N(CH
2CH
3)、N(環丙基)或NH；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自CO、CH、N、CH
2、O、S、N(CH
3)或NH；
在某些實施方案中，R
k7各自獨立地選自CH
2、O、N(CH
3)或NH；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自鹵素、OH、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氧雜環丁基、四氫吡喃基、-CH
2CF
3、-CH(CH
3)CF
3、-CH(CH
3)-環丙基、-CH
2-環丙基、-CH
2-乙烯基、-CH
2-乙炔基、-CH
2CH
2-甲氧基；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、CF
3、甲基、乙基、環丙基、-CH
2-環丙基；
在某些實施方案中，R
k7a選自H、CH
3、CH
2CH
3、環丙基；
在某些實施方案中，R
k8各自獨立地選自C、N或CH；
在某些實施方案中，R
k9各自獨立地選自鍵、
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、CH
2CH
2或SO
2；
在某些實施方案中，R
k9各自獨立地選自CO、SO
2或CH
2；
在某些實施方案中，M
1選自鍵、-CH
2-C(=O)NH-或-C(=O)CH
2NH-；
在某些實施方案中，M
2選自-NHC(=O)-C
1-6烷基、-NHC(=O)-C
3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，M
3選自-NH-或-O-；
在某些實施方案中，R
k10選自C
1-6烷基，所述的烷基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、=O、OH、C
1-6烷基或C
3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，G選自C
6-10芳環或5-10員雜芳環，所述的芳環或者雜芳環任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O、S的雜原子；
在某些實施方案中，R
k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或-O-C(=O)-C
1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k12、R
k13各自獨立的選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R
k14選自5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O、S的雜原子；在某些實施方案中，R
k14選自噻唑，所述的噻唑任選被1至4個(例如1、2、3、4個)選自甲基的取代基取代；在某些實施方案中，R
k14選自
；
在某些實施方案中，K選自
表 K-1所示的結構片段之一：
表K-1
；
在某些實施方案中，K選自表K-2所示的結構片段之一；
表K-2
；
在某些實施方案中，K選自表K-3所示的結構片段之一：
K-3
在某些實施方案中，K選自
、
、
、
、
、
、
。
作為本發明的第一種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或-C
1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單元任選被-Ak-、-Cy-替換；
每個-Ak-各自獨立地選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
LC(=O)-、-NR
L(CH
2)
qC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-(C≡C)
q-、-CH=CH-、-Si(R
L)
2-、-Si(OH)(R
L)-、-Si(OH)
2-、-P(=O)(OR
L)-、-P(=O)(R
L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)
2-或者鍵，所述的-CH
2-、-CH=CH-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵素取代的C
1-6烷基、羥基取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基的取代基所取代；q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
R
L各自獨立的選自H、C
1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
每個-Cy-各自獨立地選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R
L2取代，所述的雜環基、雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
R
L2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-O-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、-O-C
1-4亞烷基-O-C
3-10碳環基、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4亞烷基-O-C
3-10碳環基、-O-C
0-4亞烷基-C
3-10碳環基、-C
0-4亞烷基-C
3-10碳環基、-C
0-4亞烷基-4至10員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B選自
；
B
1選自C
5-20碳環基或4-20員雜環基，所述B
1任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
2選自C
5-20碳環基或4-20員雜環基，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
V選自
；
W選自O或S；
Y
1、Y
2、Y
3各自獨立地選自鍵、O、S、NR
b5a、C(=S)、C(=O)、CONR
b5a、NR
b5aCO；
P
1、P
2各自獨立地選自
或
；
v
2各自獨立地選自0、1、2、3或4；
v
1各自獨立地選自0、1或2；
R
b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、CN、NO
2、COOH、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、-(CH
2)
n-R
b22、-OR
b22、-N(R
b21)
2、-C(=O)N(R
b21)
2、-C(=O)OR
b21、-C(=O)R
b22、-S(=O)
2R
b22、-P(=O)(R
b22)
2、-S(=O)
2N(R
b21)
2、-NR
b21C(=O)R
b22、-NR
b21S(=O)
2R
b22、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH
2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
2-4炔基、-C
1-4亞烷基-C
3-6環烷基、-C
1-4亞烷基-OH、-C
1-4亞烷基-O-C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b21各自獨立的選自H或C
1-4烷基，所述的烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
b22各自獨立的選自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、C
3-6環烷基、C
3-6環烷基氧基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
n各自獨立的選自0、1、2、3或4；
R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、NO
2、COOH、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-C
1-4烷基、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
nO-R
b22、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-8環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基、-C
1-4亞烷基-4至10員雜環基，所述的亞烷基、CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、C
3-6環烷基氧基、鹵素取代的C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基氧基、5-6員雜芳基或4-8員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b3、R
b4、R
b6、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或3-12員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-6烷基、鹵素取代的C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
作為選擇，R
b3與R
b5a、R
b1與R
b5a直接連接形成環S，環S選自4至9員含氮雜環基，環S任選被1至4個選自R
s的取代基所取代；
R
s各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜芳基或者雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b5a選自H或R
b5；
R
b5選自OH、NH
2、C
1-4烷基、-(CH
2)
n-R
b22、-C(=O)N(R
b21)
2、-C(=O)R
b22、C
3-6環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH
2-、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
X各自獨立的選自NH、O或S；
m1各自獨立的選自0、1、2或3；
m2各自獨立的選自0、1、2或3；
R
b23各自獨立的選自C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的環烷基、烯基、炔基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b24各自獨立的選自C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
K選自K1、K2、K3、K4;
K1選自
、
；
K2選自
、
、
、
；
K3選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
K4選自
、
或
；
Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或3-12員雜環，所述的雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
R
q選自H或C
1-6烷基；
A選自C
3-10碳環、C
6-10芳環、3-10員雜環或5-10員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
F各自獨立地選自C
3-20碳環、C
6-20芳環、3-20員雜環或5-20員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
R
k2各自獨立地選自鍵、-CO-、-SO
2-、-SO-或-C(R
k3)
2-；
R
k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-6環烷基、R
k7a，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代；
R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
R
k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
或者兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-8碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
R
k4各自獨立地選自H、OH、NH
2、CN、CONH
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
M
1選自鍵、-CH
2-C(=O)NH-或-C(=O)CH
2NH-；
M
2選自-NHC(=O)-C
1-6烷基、-NHC(=O)-C
3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
M
3選自-NH-或-O-；
R
k10選自C
1-6烷基，所述的烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、=O、OH、C
1-6烷基或C
3-6環烷基的取代基所取代；
R
k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或-O-C(=O)-C
1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
k12、R
k13各自獨立的選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
k14選自5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子；
G選自C
6-10芳環或5-10員雜芳環，所述的芳環或者雜芳環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子；
n1、n2、n3各自獨立的選自0、1、2或3；
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5。
作為本發明的第二種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
v
2各自獨立地選自1、2、3或4；
v
1各自獨立地選自0、1或2；
v
3選自0、1、2或3；
v
4選自0、1、2或3；
z選自0、1、2或3；
W選自O或S；
的定義與B
1相同；
B
1、B
4各自獨立的選自C
6-14碳環基或5-14員雜環基，所述B
1、B
4任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
2選自C
5-10碳環基、5-10員雜環基或B
5，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
3選自C
6-14碳環基或4-14員雜環基，所述B
3任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
5選自C
12-18三並環、12至18員雜三並環、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯基、苯並C
4-6碳環、苯並4至6員雜環、吡唑並C
4-6碳環、吡唑並4至6員雜環、三氮唑並C
4-6碳環、三氮唑並4至6員雜環、咪唑並C
4-6碳環、咪唑並4至6員雜環、噻吩並C
4-6碳環、噻吩並4至6員雜環、呋喃並C
4-6碳環、呋喃並4至6員雜環、4-7員含氮雜單環烷基、4-10員含氮雜並環烷基、5-12員含氮雜螺環烷基、7-10員含氮雜橋環烷基、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基，所述B
5任選被1至4個R
b2取代，所述的雜環、雜單環烷基、雜並環烷基、雜螺環烷基、雜橋環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b5選自OH、NH
2、C
1-4烷基、-(CH
2)
n-R
b22、-C(=O)N(R
b21)
2、-C(=O)R
b22、C
3-6環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH
2-、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R
b21)
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
2-4炔基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b3、R
b4、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、C
2-4炔基、C
3-12環烷基、C
6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
其餘基團定義與本發明第一種實施方案相同。
作為本發明的第三種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
B選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
環S選自5員、6員或7員含有1或2個氮原子的環，環S任選被1至4個R
s取代；
R
s各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或者環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代；
B
1、B
4各自獨立的選自苯基、萘基、C
6-12碳環基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基、C
10-14三環碳環基、12至14員三環雜環基，所述B
1、B
4任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
2選自C
6-10芳基、5-7員雜環基、5-10員雜芳基或5-10員雜並環、5-10員雜橋環，所述B
2任選被1至4個R
b2取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環、雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
3選自5-12員雜芳基、C
6-7碳環基、C
6-10並碳環基、C
6-12螺碳環基、C
7-12橋碳環基、4-7員單環雜環基、7-14員雜並環、7-14員雜螺環，所述B
3任選被1至4個R
b1所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環、雜螺環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、NO
2、COOH、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-C
1-4烷基、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、-(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
n-R
b22、-(CH
2)
nO(CH
2)
nO-R
b22、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、C
3-8環烷基、C
6-10芳基、5至6員雜芳基、4至8員雜環基、-C
1-4亞烷基-4至8員雜環基，所述的亞烷基、CH
2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基、C
3-6環烷基氧基、鹵素取代的C
3-6環烷基、鹵素取代的C
3-6環烷基氧基、5-6員雜芳基或4-8員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、C
5-10橋環烷基、C
5-12螺環烷基、C
4-12並環烷基、C
6-10芳基、5-6員雜芳基、4-8員雜環基、5-10員雜橋環、5-12員雜螺環、5-12員雜並環，所述的炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b3、R
b4、R
b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-(CH
2)
m1-R
b23、-(CH
2)
m1-X-(CH
2)
m2-R
b24、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷硫基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、C
5-10橋環烷基、C
5-12螺環烷基、C
4-12並環烷基、C
6-10芳基、5-6員雜芳基、4-8員雜環基、5-10員雜橋環、5-12員雜螺環、5-12員雜並環，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、-N(R
b21)
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b23各自獨立的選自C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的環烷基、烯基、炔基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b24各自獨立的選自C
1-4烷氧基、C
3-6環烷基氧基、C
3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、CF
3、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
任選地，B選自
時，R
b3、R
b4不能同時選自H；
其餘基團定義與本發明第一種或第二種實施方案相同。
作為本發明的第四種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-O-、-O-(CH
2)
q-、-(CH
2)
q-NR
L-、-NR
L-(CH
2)
q-、-(CH
2)q-NR
LC(=O)-、-(CH
2)
q-C(=O)NR
L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH
2)
q-NR
L-、-CH=CH-、-(C≡C)
q-或者鍵，所述的-CH
2-、-CH=CH-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R
L2取代，所述的雜環基、雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
R
L各自獨立的選自H或C
1-6烷基；
K2選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
K3選自
；
A選自C
3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
F各自獨立地選自C
3-7單環碳環、C
4-10並環碳環、C
5-12螺環碳環、C
5-10橋環碳環、4-7員雜單環、4-10員雜並環、8-15員雜三並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C
6-14芳基、5-10員雜芳基、
、
、
、
，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
表示環選自芳香環或非芳香環；
E各自獨立地選自C
3-10碳環、苯環、4-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH
2-、-NR
q-、-CO-、-NR
qCO-、-CONR
q-或4-7員雜環，所述的雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
R
q選自H或C
1-4烷基；
R
k1、R
k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH或NH
2的取代基所取代；
或者兩個R
k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，兩個R
k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C
3-6碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、CONH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子；
R
k4各自獨立的選自H、OH、NH
2、CF
3、CN或C
1-4烷基；
R
k5各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、SO
2、
、
、
；
R
k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO
2、CH
2或N；
R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CO、CH、N、CH
2、O、S、NR
k7a；
R
k8各自獨立地選自C、N或CH；
R
k9各自獨立地選自鍵、
、C(CH
3)
2、CO、CH
2、CH
2CH
2或SO
2；
R
ka選自O、S或NH；
R
k7a選自H、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基的取代基所取代;
R
k14選自
；
p1選自0、1、2或3；
p2選自0、1、2或3；
其餘基團定義與本發明第一種、第二種或第三種實施方案相同。
作為本發明的第五種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或者任選取代的如下基團之一： 4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C
4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R
L2取代，所述的雜環基、雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；
R
L各自獨立的選自H或C
1-4烷基；
K1選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
K4選自
、
、
；
Q選自鍵、C(=O)；
Q1選自鍵、CH
2、NH、N(CH
3)、O、S、C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH
3)C(=O)、C(=O)N(CH
3)、
、
、
；
Q2選自鍵、CH
2、O、S、C(=O)、NHC(=O)、N(CH
3)C(=O)；
E、A各自獨立地選自苯環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環或噁唑環；
F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、苯並噁唑基、吡啶並咪唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並吡啶基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基、苯並噠嗪基、苯並三嗪基、吡咯並吡咯基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、吡咯並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並噠嗪基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並噠嗪基、吡唑並吡嗪基、嘧啶並吡啶基、嘧啶並吡嗪基、嘧啶並噠嗪基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並吡啶基、吡啶並吡嗪基、吡啶並噠嗪基、吡啶並吡唑基、噠嗪並噠嗪基、噠嗪並吡嗪基、吡嗪並吡嗪基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，其左側與L直接連接；
R
ka選自O、S或NH；
R
k7各自獨立地選自
、C(CH
3)
2、CH
2、O、N(CH
3)、N(CH
2CH
3)、N(環丙基)或NH；
R
k1、R
k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CF
3、CN、COOH、CONH
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2的取代基所取代；
R
k7a選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF
3、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C
3-6環烷基的取代基所取代；
p1或p2各自獨立的選自0、1或2；
其餘基團定義與本發明第二、三、或四種實施方案中任意一種相同。
作為本發明的第六種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
R
L選自H、甲基或乙基；
q各自獨立的選自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮、三嗪基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並嘧啶、吡唑並吡啶基、吡唑並吡嗪基、吡唑並嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並吡咯基、三氮唑並吡啶基、三氮唑並嘧啶基、三氮唑並噠嗪基、三氮唑並吡嗪基、三氮唑並噻唑基、三氮唑並噁唑基、三氮唑並吡唑基、三氮唑並吡咯基、三氮唑並咪唑基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個R
L2取代；
R
L2各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、COOH、CN、=O、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷氧基、-O-C
1-2亞烷基-O-C
1-2烷基、-O-C
1-2亞烷基-O-C
3-6碳環基、-C
1-2亞烷基-O-C
1-2亞烷基-O-C
1-2烷基、-C
1-2亞烷基-O-C
1-2亞烷基-O-C
3-6碳環基、-O-C
0-2亞烷基-C
3-6碳環基、-C
0-2亞烷基-C
3-6碳環基、-C
0-2亞烷基-4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、NHC
1-4烷基、N(C
1-4烷基)
2、=O、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷氧基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B
1、B
4各自獨立的選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、3-異喹啉酮基、喹唑啉基、3,4-二氫-1H-苯並吡喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡咯基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，所述的B
1、B
4任選被1至4個R
b1所取代；
B
2選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、吡唑並四氫吡咯基、3-噠嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或B
5，當被取代時，被1至4個R
b2取代；
B
5選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，所述B
5任選被1至4個R
b2取代；
B
3選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、苯並吡啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，當被取代時，被1至4個R
b1取代；
R
b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、N(CH
3)
2、CN、NO
2、-C(=O)CH
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-CH
3、-C(=O)N(CH
3)
2、-S(=O)
2NH
2、-P(=O)(CH
3)
2、-S(=O)
2CH
3或者任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、吡咯烷基並環戊基、氮雜環丁基螺環己基、環丙基螺環丁基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF
2、CF
3、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、-CH
2-CN、-CH
2OH、-CH
2OMe、-CH
2-環丙基、甲氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代；
R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CN、NO
2、COOH、-C(=O)NH
2或者任選取代的如下基團之一：-CH
2OCH
2CH
3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF
2、CF
3、NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、嗎啉基、氧雜環己基、環丙基、
、環丁基、
、
、環丙基氧基、
、
、
、
的取代基所取代；
R
b3、R
b4各自獨立的選自H、OH、NH
2或者任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、CHF
2、甲基、甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基的取代基所取代；
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成任選取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、N(CH
3)、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b5選自OH、NH
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、-(CH
2)
n-環丙基、-(CH
2)
n-環丁基、-(CH
2)
n-環戊基、-(CH
2)
n-環己基、苯基、吡啶基，所述的-CH
2-、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
n各自獨立的選自0、1；
R
b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、-CH
2-R
b23、-CH
2-X-(CH
2)
m2-R
b24或者取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、吡啶基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R
b7選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NO
2、CHF
2、CF
3、-CH
2-R
b23、-CH
2-X-(CH
2)
m2-R
b24或者取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
X各自獨立的選自NH、O或S；
m2各自獨立的選自0、1或2；
R
b23各自獨立的選自乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉，所述的乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
R
b24各自獨立的選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丙基氧基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH
2、CN、COOH、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、氰基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基的取代基所取代；
K選自
表 K-1所示的結構片段之一；
其餘基團定義與本發明第二、三、四或五種實施方案中任意一種相同。
作為本發明的第七種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：
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，當被取代時，被1至4個R
L2取代；
R
L2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、=O、COOH、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、OH、NH
2或任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、嗎啉、-CH
2-環丙基、-CH
2-嗎啉、-CH
2-吡唑、-OCH
2-環丙基、-O-環丙基、-OCH
2CH
2-O-甲基、-OCH
2CH
2-O-環丙基、-CH
2OCH
2CH
2-O-甲基、-CH
2OCH
2CH
2-O-環丙基，當被取代時，被1至4個選自F、CHF
2、CF
3、-OCHF
2、-OCF
3、甲基、甲氧基、=O、羥甲基、COOH、CN、NHCH
3、N(CH
3)
2、OH、NH
2的取代基所取代；
B選自
表 B-1 或表 B-2所示的結構片段之一；
K選自
表 K-2所示的結構片段之一；
其餘基團定義與本發明第二、三、四、五或六種實施方案中任意一種相同。
作為本發明的第八種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或
表 L-1 或表 L-2所示的結構片段之一，其中基團左側與B連接；
其餘基團定義與與本發明第二、三、四、五、六或七種實施方案中任意一種相同。
作為本發明的第九種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L的定義與本發明第三、四、五、六或七種實施方案中任意一項相同；
K的定義與本發明第三、四、五、六或七種實施方案中任意一項相同；
B的定義與本發明第七種實施方案相同。
作為本發明的第十種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵、-Ak1-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-O-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2O-、-CH=CH-、-CH=C(CN)-、-CH=C(F)-、-C(CN)=CH-、-C(F)=CH-、-C≡C-、-C(CH
3)
2-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-N(CH
3)-、-NH-、-CH
2N(CH
3)-、-CH
2NH-、-NHCH
2-、-CH
2CH
2N(CH
3)-、-CH
2CH
2NH-、-NHCH
2CH
2-、-C(=O)-、-C(=O)CH
2NH-、-CH
2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
其餘基團定義與本發明第二、三、四、五、六、七、八或九種實施方案中任意一種相同。
作為本發明的第十一種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自鍵、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-、-Cy1-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4各自獨立的選自-C(=O)-、-O-、NH、-CH=CH-、-CH=C(CN)-、-CH=C(F)-、-C(CN)=CH-、-C(F)=CH-、-C≡C-、-C(CH
3)
2-、-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-NHCO-；
Cy1、Cy2、Cy3各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一：
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、
，當被取代時，被1至4個R
L2取代；
B、K的定義與本發明第二、三、四、五、六、七種實施方案中任意一種相同。
作為本發明的第十二種實施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自-Cy1-Cy2-;
Cy1選自任選取代的如下基團之一：苯基、
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、
、
、
、
，所述Cy1任選被1至3個R
L2取代；
Cy2選自
、
、
，所述Cy2任選被1至2個R
L2取代；
其餘基團定義與本發明第二、三、四、五、六、七種實施方案中任意一種相同。
本發明涉及一種下述化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自
表 E-1結構之一。
表E-1
。
表 L-1L基團
表L-2
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| 482 | ||||
| 483 | ||||
| -NH- | |||||||||
| -CH 2- | |||||||||
本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如抑制或降解AR或AR剪切突變體相關疾病如***癌)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1000mg、80-800mg。
在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳抑制或降解AR或AR剪切突變體相關疾病(如***癌)。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1000mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者上述藥物組合物在用於製備治療與AR或AR剪切突變體活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶、或者上述藥物組合物在用於製備治療與抑制或降解AR或AR剪切突變體相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及的本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶、或者上述藥物組合物的應用，所述的疾病選自***癌。
本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素包括
17F和
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代， 1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“烴基”是指取代的或者未取代的、直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的由碳、氫原子組成的基團。烴基可以是一價、二價、三價或四價。
“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括‒(CH
2)
v‒(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2
H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1‒丙烯基、2‒丙烯基、1‒丁烯基、2‒丁烯基、3‒丁烯基、1‒戊烯基、2‒戊烯基、3‒戊烯基、4‒戊烯基、1‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒3‒丁烯基、1‒己烯基、2‒己烯基、3‒己烯基、4‒己烯基、5‒己烯基、1‒甲基‒1‒戊烯基、2‒甲基‒1‒戊烯基、1‒庚烯基、2‒庚烯基、3‒庚烯基、4‒庚烯基、1‒辛烯基、3‒辛烯基、1‒壬烯基、3‒壬烯基、1‒癸烯基、4‒癸烯基、1,3‒丁二烯、1,3‒戊二烯、1,4‒戊二烯和1,4‒己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的一價不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，包括但不限於在主鏈包括2至10個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1‒丙炔基、2‒丙炔基、1‒丁炔基、2‒丁炔基、3‒丁炔基、1‒戊炔基、2‒戊炔基、3‒戊炔基、4‒戊炔基、1‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒3‒丁炔基、1‒己炔基、2‒己炔基、3‒己炔基、4‒己炔基、5‒己炔基、1‒甲基‒1‒戊炔基、2‒甲基‒1‒戊炔基、1‒庚炔基、2‒庚炔基、3‒庚炔基、4‒庚炔基、1‒辛炔基、3‒辛炔基、1‒壬炔基、3‒壬炔基、1‒癸炔基、4‒癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的‒O‒烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1‒環戊基‒1‒烯基、1‒環戊基‒2‒烯基、1‒環戊基‒3‒烯基、環己基、1‒環己基‒2‒烯基、1‒環己基‒3‒烯基、環己烯基、苯環、萘環、
、
、
或
。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個（包括但不限於2、3、4或5個）個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的C、N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3‒二氧戊環基、1,4‒二氧戊環基、1,3‒二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3‒二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O)n(n為0、1或2)的雜原子。非限定性實例包括：
。“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O)
n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括：
、
、
、
“並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，並環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O)n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括
、
、
、
、
、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。
“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。
“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。
“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”。
“雜並環”、“雜並環基” 、“並環雜環基”或“並雜環基”是指含有雜原子的“並環”。
“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“螺雜環基”是指含有雜原子的“螺環”。
“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“橋雜環基”是指含有雜原子的“橋環”。
“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、
“芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。
“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O)n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
和
。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。
“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH
2)
m‒C(=O)‒R
a、‒O‒(CH
2)
m‒C(=O)‒R
a、‒(CH
2)
m‒C(=O)‒NR
bR
c、‒(CH
2)
mS(=O)
nR
a、‒(CH
2)
m‒烯基‒R
a、OR
d或‒(CH
2)
m‒炔基‒R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR
bR
c等基團，其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基, R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“含有1至5個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個選自…取代基所取代”是指被0、1、2、3….X個選自…取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個選自…取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個選自…取代基所取代。如“0至5個選自…取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個選自…取代基所取代。如“雜橋環任選被1至4個選自F的取代基所取代”是指雜橋環任選被0、1、2、3或4個選自F的取代基所取代。
X‒Y員的環（X選自小於Y大於等於3的整數，Y選自4至12之間的任意整數）包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，如酮式‒烯醇式異構和醯胺‒亞胺醇式異構等。
“IC
50”是對指定的生物過程（或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等）抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本文所述反應中使用的化合物是根據本領域技術人員已知的有機合成技術製備的，起始於市售化學品和（或）化學文獻中所述的化合物。“市售化學品”是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10
-6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d
6)，氘代氯仿(CDCl
3)，氘代甲醇(CD
3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
SEM:
;THP:
; Boc：叔丁氧基羰基；Ms：
; TBS:
;MTBE:甲基叔丁基醚; Bn: 苄基；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DMAc：N,N-二甲基乙醯胺；DMSO：二甲基亞碸；DCM：二氯甲烷；Cbz:
；NMP：N-甲基吡咯烷酮；TCFH：四甲基氯代脲六氟磷酸酯；
中間體1的合成：
第一步：1B鹽酸鹽的製備
將1A (90 g, 0.50 mol) 溶解到500 mL 2 mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液中，室溫反應5 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品1B的鹽酸鹽 (59 g)。
LCMS m/z = 82.3 [M+1]
+
第二步：中間體1的製備
將上述粗品1B的鹽酸鹽 (59 g) 溶於500 mL DMSO中，加入碳酸氫鈉 (42 g，0.50 mol)，室溫攪拌10 min後，加入100 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (165.6 g，0.60 mol)，85℃反應5 h。將反應液冷卻至室溫，加入5 L水，過濾，收集固體，用500 mL水洗滌，將固體鼓風乾燥，得粗中間體1 (40 g)。
中間體2的合成：
將上述粗品1B的鹽酸鹽 (0.72 g) 溶於20 mL DMSO中，加入2 mL DIPEA和2A (合成方法見WO2020239103) (1.80 g，6.12 mmol)，80℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入200 mL水，過濾，收集固體，用50 mL水洗滌，將固體鼓風乾燥，得粗品中間體2 (1.3 g)。
實施例 1：製備化合物1
第一步： 1b的製備
將1a (4.1 g, 19.80 mmol) 和4-碘-1H-吡唑 (4.22 g, 21.75 mmol) 溶於40 mL乙腈中，加入碳酸銫 (9.68 g, 29.70 mmol)，80℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL水和100 mL乙酸乙酯，分液，有機相用30 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:9)，得到1b(2.40 g，收率：38%)。
第二步： 1c的製備
將1b(2.30 g, 7.18 mmol) 溶解在20 mL四氫呋喃中，加入4 mL水，再加入一水合氫氧化鋰 (0.6 g, 14.3 mmol)，室溫反應30 min。向反應液中滴加1 mol/L稀鹽酸調pH至6，加入50 mL乙酸乙酯，分液，有機相用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (2.0 g)。將上述粗品 (0.5 g) 溶於10 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.34 g，2.54 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (0.52 g，5.14 mmol) 和5-三氟甲基吲哚啉 (0.38 g，2.03 mmol)，室溫反應18 h。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機相，有機相用100 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得 1c (0.51 g，收率：54%)。
LCMS m/z = 462.1 [M+1]
+
第三步：化合物1的製備
將1c (0.22 g，0.48 mmol) 溶於5 mL DMF中，依次加入上述粗品中間體1 (0.19 g)、TEA (0.15 g，1.48 mmol)、CuI(18 mg，0.095 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(67 mg，0.095 mmol)，置換氮氣三次，80℃反應18 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，析出固體，過濾，濾餅用20 mL水洗滌，濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得化合物1 (0.1 g，收率：31%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 – 7.56 (m, 3H), 7.51 – 7.34 (m, 2H), 6.84 – 6.75 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.20 – 5.06 (m, 1H), 4.99 – 4.86 (m, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 2H), 4.13 – 3.67 (m, 6H), 3.26 – 3.11 (m, 2H), 2.97 – 2.63 (m, 4H), 2.53 – 2.23 (m, 2H), 2.20 – 2.00 (m, 2H).
LCMS m/z = 671.1 [M+1]
+
實施例 2：製備化合物2
第一步： 2b的製備
將2a (4.1 g, 19.80 mmol) 和4-碘-1H-吡唑 (4.22 g, 21.75 mmol) 溶於40 mL乙腈中，加入碳酸銫 (9.68 g, 29.70 mmol)，80℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL水和100 mL乙酸乙酯，分液，有機相用30 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:9)，得到2b (2.40 g，收率：38%)。
第二步： 2c的製備
將2b (2.30 g, 7.18 mmol) 溶解在20 mL四氫呋喃中，加入4 mL水，再加入一水合氫氧化鋰 (0.6 g, 14.3 mmol)，室溫反應30 min，滴加1 mol/L稀鹽酸調pH至6，加入50 mL乙酸乙酯，分液，有機相用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (2.0 g)。將上述粗品 (0.51 g) 溶解在10 mL二氯甲烷中，緩慢滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.35 g, 2.62 mmol)，室溫反應2 h。向反應液中加入三乙胺 (0.53 g, 5.24 mmol) 和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (0.34 g, 1.74 mmol)，室溫反應3 h。向反應液中加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:3)，得到2c(0.45 g, 收率：52%)。
第三步： 2d的製備
將 2c (0.5 g，1.06 mmol) 溶於5 mL DMF中，冰浴冷卻至0℃，加入0.08 g 60%氫化鈉，0℃反應30 min後，加入碘甲烷 (0.3 g，2.11 mmol)，0℃反應1 h。向反應液中加入50 mL水，用50 mL乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20:1)，得到2d (0.4 g，收率：78%)。
LCMS m/z = 484.0 [M+1]
+
第四步：化合物2的製備
將 2d (0.2 g，0.41 mmol)、上述粗品中間體1 (0.14 g)、TEA (0.25 g，2.47 mmol)、CuI (16 mg，0.084 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(29 mg，0.041 mmol)，置換氮氣三次，在氮氣保護下加入5 mL DMF， 60℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 100:1-1:5)，所得粗品再進行手性拆分 (儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相，製備柱型號是Chiralpak Column)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：超臨界二氧化碳/甲醇和乙腈的混合溶劑。梯度沖提方法：甲醇和乙腈的混合溶劑由65%等梯度沖提)，凍乾得到化合物2)的手性異構體1 (13.1 mg，收率：5%) 和手性異構體2 (11.1 mg，收率：4%)。
化合物2的手性分析方法
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf，色譜柱：Chiralcel AD-3,規格：50 mm × 4.6 mm, 3 μm
流動相A：超臨界CO
2，流動相B：含0.05%二乙胺的甲醇和乙腈混合溶液，柱溫：35℃
流速：3 mL/min，波長：220 nm，沖提程式：流動相A:B = 50:50。
化合物2的手性異構體1的保留時間：0.871 min
化合物2的手性異構體2的保留時間：1.863 min
化合物2的手性異構體1的核磁譜圖
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 –6.50 (m, 8H), 5.00 – 4.85 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 2H), 4.14 – 3.99 (m, 2H), 3.90 – 3.73 (m, 1H), 3.30 – 2.64 (m, 9H), 2.39 – 1.80 (m, 4H).
LCMS m/z = 693.1 [M+1]
+
化合物2的手性異構體2的核磁譜圖
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 – 6.50 (m, 8H), 4.99 – 4.85 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 3.99 (m, 2H), 3.90 – 3.73 (m, 1H), 3.30 – 2.64 (m, 9H), 2.37 – 1.80 (m, 4H).
LCMS m/z = 693.2 [M+1]
+
實施例 3：製備化合物3
化合物3以化合物2c為原料，參考實施例2方法的合成方法得到化合物3 的手性異構體1 和手性異構體2。
化合物3的手性分析方法
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf，色譜柱：Chiralcel AD-3,規格：50 mm × 4.6 mm, 3 μm
流動相A：超臨界CO
2，流動相B：含0.05%二乙胺的甲醇和乙腈混合溶液，柱溫：35℃
流速：3 mL/min，波長：220 nm，沖提程式：流動相A:B = 50:50。
化合物3的手性異構體1的保留時間：0.839 min
化合物3的手性異構體2的保留時間：2.053 min
化合物3的手性異構體1的核磁譜圖
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.92 (s, 1H), 7.81 – 6.43 (m, 8H), 5.00 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 3.29 (m, 6H), 3.20 – 2.63 (m, 7H), 2.40 – 0.90 (m, 7H).
LCMS m/z = 707.2 [M+1]
+
化合物3的手性異構體2的核磁譜圖
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.93 (s, 1H), 7.81 – 6.43 (m, 8H), 5.00 – 4.88 (m, 1H), 4.44 – 3.29 (m, 6H), 3.20 – 2.63 (m, 7H), 2.40 – 0.90 (m, 7H).
LCMS m/z = 707.2 [M+1]
+
實施例 4：製備化合物4
第一步： 4b的製備
將4a (2 g，9.66 mmol) 和4-碘吡唑 (1.8 g，9.28 mmol) 溶於30 mL 乙腈中，加入碳酸銫 (9.44 g，28.97 mmol)，80
oC反應4 h。將反應液冷卻至室溫，用40 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，水相用50 mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得4b (2.8 g，收率：94%)。
LCMS m/z = 321.1 [M+1]
+
第二步： 4c的製備
將4b (1.4 g，4.37 mmol) 溶於5 mL 乙醇中，加入一水合氫氧化鋰 (0.70 g，16.68 mmol) 和3 mL水，40
oC反應2 h。將反應液冷卻至室溫，用1 mol/L稀鹽酸調pH至3，用30 mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，將濃縮物溶於10 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.88 g，6.60 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (1.33 g，13.14 mmol) 和3-氯-4-氨基三氟甲苯 (1.11 g，5.68 mmol)，室溫反應18 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機相，有機相用100 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得4c (0.62 g，收率：23%)。
LCMS m/z = 470.0 [M+1]
+
第三步：化合物4的製備
將 4c (0.30 g，0.64 mmol) 溶於5 mL DMF中，依次加入上述粗品中間體1 (0.26 g)、TEA (0.19 g，1.88 mmol)、CuI (24 mg，0.13 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(90 mg，0.13 mmol)，置換氮氣三次，80℃反應18 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，析出固體，過濾，收集濾餅，濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得化合物4 (0.12 g，收率：28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 – 7.59 (m, 4H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.12 – 4.03 (m, 2H), 3.88 – 3.74 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.20 – 2.07 (m, 1H), 1.83 – 1.67 (m, 1H), 1.00 – 0.88 (m, 1H), 0.81 – 0.65 (m, 2H), 0.55 – 0.40 (m, 1H).
LCMS m/z = 679.1 [M+1]
+
實施例 5：製備化合物5
第一步： 5a的製備
將4b(1.25 g，3.90 mmol) 溶於20 mL 四氫呋喃，將反應體系冷卻至-78℃，緩慢滴加LDA溶液 (2.0 mol/L 四氫呋喃/正庚烷 (v/v) = 12/25的溶液) (2.34 mL，4.68 mmol)，繼續在-78℃下攪拌30 min後，加入碘甲烷 (0.92 g，6.48 mmol)，升至室溫反應3 h。向反應液中加入40 mL飽和氯化鈉水溶液，用50 mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得5a (0.88 g，收率：67%)。
第二步： 5b的製備
將5a (0.87 g，2.60 mmol) 溶於8 mL 乙醇中，加入一水合氫氧化鋰 (0.42 g，10.00 mmol) 和4 mL水，40
oC反應2 h。將反應液冷卻至室溫，用1 mol/L稀鹽酸調pH至3，用40 mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，將濃縮物溶於8 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.53 g，3.97 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (0.80 g，7.91 mmol) 和3-氯-4-氨基三氟甲苯 (0.67 g，3.43 mmol)，室溫反應19 h。向反應液中加入40 mL二氯甲烷，加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機相，有機相用80 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得5b (0.32 g，收率：19%)。
LCMS m/z = 484.0 [M+1]
+
第三步：
化合物 5的製備
將 5b(0.32 g，0.66 mmol) 溶於9 mL DMF中，依次加入上述粗品中間體1 (0.27 g)、TEA (0.20 g，1.98 mmol)、CuI (24 mg，0.13 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(90 mg，0.13 mmol)，置換氮氣三次，80℃反應18 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，析出固體，過濾，收集濾餅，濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得
化合物 5(0.21 g，收率：46%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.03 – 7.90 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 6.85 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 1H), 1.80 – 1.68 (m, 4H), 0.86 – 0.79 (m, 2H), 0.74 – 0.58 (m, 2H).
LCMS m/z = 693.2 [M+1]
+
實施例 6：製備化合物6
第一步： 6b的製備
將6a (4.06 g，20.00 mmol) 與4-碘吡唑 (4.27 g， 22.00 mmol) 溶於50 mL乙腈中，加入碳酸銫 (9.77 g，30.00 mmol)，80℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，向殘留物中加入80 mL THF與20 mL水溶解，加入一水合氫氧化鋰 (0.98 g，23.36 mmol)，室溫反應0.5 h。將反應體系用濃鹽酸調pH至4，減壓濃縮，將殘留物凍乾，將凍乾的殘留物用80 mL DCM/MeOH (v/v) = 10:1溶解，過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品 (2.7 g)。將上述粗品 (0.80 g) 溶於10 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.51 g，3.82 mmol)，室溫反應2 h。向反應液中加入2-氯-4-三氟甲基苯胺 (0.5 g，2.56 mmol) 和三乙胺 (0.77 g，7.61 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入80 mL乙酸乙酯，加入30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機相，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得6b (0.22 g，收率：18%)。
第二步：化合物6的製備
將 6b (0.20 g，0.43 mmol) 溶於5 mL DMF中，依次加入上述粗品中間體1 (0.16 g)、TEA (0.13 g，1.28 mmol)、CuI (0.008 g，0.042 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(0.030 g，0.043 mmol)，置換氮氣三次，55℃反應1 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，析出固體，過濾，濾餅用10 mL水洗滌，收集濾餅，將濾餅用30 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得化合物6(0.10 g，收率：35%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.42 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 – 7.55 (m, 4H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.00 – 4.88 (m, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 2H), 4.15 – 4.02 (m, 2H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.00 – 2.62 (m, 3H), 2.21 – 2.08 (m, 1H).
LCMS m/z = 673.0 [M-1]
-
實施例 7：製備化合物7
第一步： 7b的製備
將2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸 (0.5 g，1.78 mmol) (合成方法見WO2019074962) 溶於10 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.36 g，2.69 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (1.09 g，10.77 mmol) 和7a (0.34 g，1.82 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，加入50 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-3:1)，得7b (0.5 g，收率：63%)。
第二步：化合物7的製備
將7b (0.42 g，0.93 mmol)、上述粗品中間體1 (0.32 g)、TEA (0.57 g，5.63 mmol)、CuI (36 mg，0.18 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(66 mg，0.094 mmol) 加入5 mL DMF中，氮氣氛圍55℃反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1:2)，得化合物7 (0.1 g，收率：16%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 3H), 7.52 – 7.44 (m, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 1H), 6.85 – 6.75 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.00 – 4.87 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 4.15 – 4.00 (m, 2H), 3.89 – 3.73 (m, 1H), 3.25 – 3.12 (m, 2H), 3.06 – 2.62 (m, 5H), 2.20 – 2.04 (m, 1H), 1.89 (s, 6H).
LCMS m/z = 659.2 [M+1]
+
實施例 8：製備化合物8
化合物8以化合物8a為原料，參考實施例1得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.99 (s, 1H), 7.73 – 7.17 (m, 6H), 6.82 – 6.75 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.99 – 4.85 (m, 3H), 4.40 – 4.28 (m, 2H), 4.27 – 4.16 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.86 – 3.72 (m, 1H), 3.08 – 2.63 (m, 7H), 2.19 – 1.88 (m, 3H).
LCMS m/z = 671.8 [M+1]
+
實施例 9：製備化合物9
化合物9以化合物9a為原料，參考實施例7得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.35 (d, 1H), 8.08 – 7.99 (m, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 3H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.86 – 3.74 (m, 1H), 3.24 – 3.12 (m, 2H), 3.04 – 2.65 (m, 5H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.89 (s, 6H).
LCMS m/z = 616.2 [M+1]
+
實施例10：製備化合物10
化合物10以化合物10a為原料，參考實施例1得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 – 8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 3H), 7.58 – 7.49 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 – 6.76 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.40 – 4.26 (m, 2H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.85 – 3.72 (m, 1H), 3.57 – 3.43 (m, 2H), 3.12 – 2.65 (m, 9H), 2.19 – 1.90 (m, 3H).
LCMS m/z = 628.7 [M+1]
+
實施例 11：製備化合物11
以化合物11a和2b為原料，參照實施例1的合成方法得到化合物11 (0.38 g)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (s, 1H), 7.74 – 7.45 (m, 5H), 7.25 – 7.17 (m, 2H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.01 – 4.66 (m, 2H), 4.42 – 4.28 (m, 2H), 4.16 – 3.98 (m, 2H), 3.89 – 3.65 (m, 2H), 3.15 – 2.55 (m, 10H), 2.20 – 1.80 (m, 4H), 1.70 – 1.50 (m, 2H), 1.11 – 0.92 (m, 1H).
LCMS m/z = 713.8 [M+1]
+
實施例 12：製備化合物12
以化合物12a為原料，參考實施例11得到化合物12(0.10g)得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (s, 1H), 7.73 – 7.48 (m, 5H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 7.16 – 7.08 (m, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 3.69 (m, 4H), 3.68 – 3.07 (m, 3H), 3.05 – 2.57 (m, 8H), 2.34 – 1.77 (m, 5H).
LCMS m/z = 699.2 [M+1]
+
實施例 13：製備化合物13
以化合物13a為原料，參考實施例11得到化合物13(0.16g)得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.22 – 6.96 (m, 2H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 6.62 – 6.51 (m, 1H), 5.22 – 5.11 (m, 1H), 5.00 – 4.86 (m, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 2H), 4.15 – 3.96 (m, 2H), 3.92 – 3.68 (m, 1H), 3.30 – 2.53 (m, 9H), 2.34 – 1.64 (m, 7H).
LCMS m/z = 699.2 [M+1] +
實施例 14：製備化合物14
以化合物14a為原料，參考實施例1得到化合物14(0.17g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.00 (s, 1H), 7.72 – 6.90 (m, 6H), 6.84 – 6.74 (m, 1H), 6.59 – 6.49 (m, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.84 – 4.20 (m, 4H), 4.10 – 3.95 (m, 2H), 3.92 – 3.68 (m, 2H), 3.52 – 3.36 (m, 1H), 3.10 – 2.63 (m, 8H), 2.54 – 2.40 (m, 1H), 2.18 – 1.81 (m, 3H).
LCMS m/z = 685.2 [M+1]
+
實施例 15：製備化合物15
以15a和2b為原料，參考實施例1得到化合物15 (0.15 g)
第二步：化合物15的製備
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 – 8.30 (m, 1H), 8.08 – 8.00 (m, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 1H), 7.72 – 7.59 (m, 2H), 7.53 – 7.36 (m, 3H), 6.89 – 6.78 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 2H), 4.04 – 3.93 (m, 2H), 3.92 – 3.77 (m, 1H), 3.28 – 2.98 (m, 4H), 2.97 – 2.80 (m, 1H), 2.68 – 2.44 (m, 2H), 2.14 – 1.84 (m, 3H).
實施例16：製備化合物16
第一步： 16B的製備
向反應瓶中依次加入16A (2.00 g, 10.15 mmol)、環丙基硼酸 (1.31 g, 15.25 mmol)、無水磷酸鉀 (8.62 g, 40.61 mmol)、三環己基膦 (1.14 g, 4.07 mmol) 和醋酸鈀 (0.46 g, 2.05 mmol)，氮氣氛圍加入1,4-二氧六環 (25 mL) 和水 (2.5 mL)，90℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取 (40 mL × 3)，有機相用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:5)，得16B (1.32 g，收率：82%)。
LCMS m/z = 159.1 [M+1]
+
第二步： 16b的製備
將16a (1.5 g，13.87 mmol) 加入到100 mL三口瓶中，加入50%濃硫酸 (40 mL)，冷卻至0℃，緩慢加入N-碘代丁二醯亞胺 (4.6 g，20.45 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系緩慢加入到40 mL飽和碳酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取 (80 mL×2)，有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌 (80 mL×2) 和飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 81:19)，得16b (2.3 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 235.1 [M+1]
+
第三步： 16c的製備
將16b (0.8 g，3.42 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入20 mL乙腈，依次加入1-溴環丁烷-1-甲酸乙酯 (698 mg，3.37 mmol) 和碳酸銫 (2.2 g，6.75 mmol)，90℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 89:11)，得16c (0.9 g，收率：73%)。
LCMS m/z = 361.1 [M+1]
+
第四步：16d的製備
將16c (0.9 g，2.5 mmol) 溶於15 mL四氫呋喃中，加入5 mL水，冷卻至0℃，加入一水合氫氧化鋰 (315 mg，7.51 mmol)，室溫反應2 h。將反應液用0.5 mol/L鹽酸調pH至4，用乙酸乙酯萃取 (60 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷:甲醇 (v/v) = 95:5)，得粗品 (0.6 g)。將上述粗品 (200 mg) 加入到50 mL單口瓶中，加入15 mL二氯甲烷，加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺 (120 mg，0.9 mmol)，室溫反應1 h後，依次加入三乙胺 (182 mg，1.8 mmol) 和16B (95mg，0.6 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 85:15)，得16d (120 mg，收率：42%)。
LCMS m/z = 473.1 [M+1]
+
第五步；化合物16的製備
將16d (120 mg，0.25 mmol) 加入到50 mL單口瓶中，加入DMF (10 mL)，加入粗品中間體1 (126 mg) 、TEA (76 mg，0.75 mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(17 mg，0.024 mmol) 和CuI (10 mg，0.053 mmol)，置換氮氣三次，50℃反應2 h，將反應體系冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液 (120 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 37:63)，得化合物16 (90 mg，收率：53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.76 (m, 1H), 3.10 – 2.60 (m, 7H), 2.30 – 1.90 (m, 4H), 1.53 – 1.40 (m, 1H), 1.06 – 0.81 (m, 6H), 0.59 – 0.50 (m, 2H).
LCMS m/z = 680.1 [M-1]
-
實施例17：化合物17的製備
以化合物17B和16c為原料，參照實施例16的合成方法得到化合物17(60 mg)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 – 7.45 (m, 4H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.90 – 3.76 (m, 1H), 3.07 – 2.61 (m, 7H), 2.26 – 1.94 (m, 7H), 1.11 – 1.03 (m, 2H), 1.01 – 0.93 (m, 2H).
LCMS m/z = 723.8 [M+1]
+
實施例18：化合物18的製備
第一步：18b的製備
將18a (5.0 g，30.1 mmol)、4-氟-1H-吡唑 (4.11 g，47.75 mmol) 和碳酸鉀 (6.60 g，47.76 mmol) 加入80 mL DMF中，80℃反應16 h。將反應液冷卻到室溫，加入100 mL水，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到18b (4.0 g，收率：57%)。
第二步： 18c的製備
將18b (1.5 g，6.46 mmol) 溶於30 mL甲醇中，加入0.2 g 10% Pd/C，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下室溫反應2 h。將反應體系過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得粗品18c (0.8 g)。
LCMS m/z = 203.1 [M+1]
+
第三步： 18d的製備
將上述粗品18c (0.4 g) 與2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸 (0.67 g，2.39 mmol)溶於15 mL DCM中，加入TCFH (0.83 g，2.96 mmol)，緩慢滴加N-甲基咪唑 (0.65 g，7.92 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用50 mL二氯甲烷溶解，有機相用20 mL水洗滌，無水硫酸乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得到18d (0.78 g，收率：70%)。
LCMS m/z = 465.4 [M+1]
+
第四步：化合物18的製備
將18d (0.23 g，0.50 mmol)、中間體1 (0.25 g)、TEA (0.15 g，1.48 mmol)、CuI (10 mg，0.0525 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(35 mg，0.0499 mmol)加入5 mL DMF，氮氣氛圍50℃反應1 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到化合物18 (0.05 g，收率：15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.29 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 3H), 7.56 – 7.52 (m, 1H), 7.50 – 7.46 (m, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.45 – 4.34 (m, 2H), 4.17 – 4.04 (m, 2H), 3.92 – 3.78 (m, 1H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 1H), 1.88 (s, 6H).
LCMS m/z = 674.3 [M+1]
+
實施例19：化合物19的製備
以化合物19b和2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸為原料，參照實施例18的合成方法得到化合物19 (0.33 g)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.22 – 2.06 (m, 4H), 1.93 (s, 6H).
LCMS m/z = 628.6 [M+1]
+
實施例20：化合物20的製備
以化合物20b為原料，參考實施例18得到化合物20(0.02g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 – 7.64 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.48 (q, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.89 – 3.76 (m, 1H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.98 (s, 6H).
LCMS m/z = 725.2 [M+1]
+
實施例21：化合物21的製備
以化合物21a為原料，參考實施例19得到化合物21(0.20g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.95 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 4H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.33 (d, 6H).
LCMS m/z = 699.2 [M+1]
+
實施例22：化合物22的製備
參考化合物17的製備方法，得到化合物22 (85 mg)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.37 – 8.22 (m, 2H), 8.03 (br.s, 1H), 7.81 – 7.61 (m, 3H), 7.36 – 7.28 (m, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 1H), 6.85 – 6.74 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 2H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 3.45 – 3.30 (m, 2H), 3.15 – 3.00 (m, 2H), 2.97 – 2.65 (m, 5H), 2.28 – 1.95 (m, 9H).
LCMS m/z = 668.3 [M+1]
+
實施例23：化合物23的三氟乙酸鹽的製備
第一步： 23B的製備
將23A (2.8 g，10.02 mmol) (合成方法見WO2019074962)、3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (2.17 g，11.97 mmol)、TEA (3.04 g，30.04 mmol)、CuI (190 mg，1.00 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(700 mg，1.00 mmol)加入60 mL二氯甲烷，氮氣氛圍室溫反應18 h。向反應體系中加入150 mL水，用1 mol/L鹽酸調體系pH至2，用100 mL二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1)，得到23B (3.3 g，收率：99%)。
LCMS m/z = 334.5 [M+1]
+。
第二步：23d的製備
將23c (0.15 g，1.00 mmol) 與23B (0.40 g，1.20 mmol) 溶於15 mL DCM中，加入TCFH (0.42 g，1.50 mmol)，緩慢滴加N-甲基咪唑 (0.33 g，4.02 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到23d (0.2 g，收率：43%)。
第三步： 23e的對甲苯磺酸鹽的製備
將23d (200 mg, 0.43 mmol) 溶於4 mL乙腈中，加入一水合對甲苯磺酸 (0.22 g，1.05 mmol)，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得粗品23e的對甲苯磺酸鹽 (0.44 g)。
LCMS m/z = 367.4 [M+1]
+
第四步：化合物23的三氟乙酸鹽的製備
將上述粗品23e的對甲苯磺酸鹽 (0.44 g) 溶於5 mL DMSO中，加入DIPEA (0.34 g，2.63 mmol) 和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (0.12 g，0.43 mmol)，80℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入40 mL水，過濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用50 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Glison GX-281製備液相，製備柱型號是Sunfire C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)。梯度沖提方法：乙腈由5%梯度沖提60% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物23的三氟乙酸鹽 (0.05 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 – 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.11 – 5.02 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 2H), 3.95 – 3.83 (m, 1H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.71 – 2.51 (m, 2H), 2.08 – 1.95 (m, 1H), 1.84 (s, 6H).
LCMS m/z = 623.1 [M+1]
+
實施例24：化合物24的製備
以24b和2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸為原料，參考化合物18的製備方法，得到化合物24 (0.05 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 1H), 6.83 – 6.76 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.86 – 3.72 (m, 1H), 2.95 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.69 (s, 6H).
實施例25：化合物25的製備
第一步：25c的製備
將25b (1.5 g，5.10 mmol) 溶於20 mL四氫呋喃中，冷卻至-78℃，緩慢滴加LDA的四氫呋喃/正己烷 (v/v) = 12:25溶液 (2.0 mol/L) (3.05 mL，6.10 mmol)，-78℃反應30 min後，加入溴甲基環丙烷 (1.38 g，10.2 mmol)，升至室溫反應3 h。向反應液中加入40 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用60 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得到25c (288 mg，收率：16%)。
以25c和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺為原料，參考實施例5得到化合物25(81mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.64 (s, 1H), 8.55 – 8.47 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.71 – 7.63 (m, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 4.15 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.50 – 2.35 (m, 1H), 2.20 – 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.60 – 0.30 (m, 3H), 0.20 – 0.07 (m, 1H), 0.02 – -0.10 (m, 1H).
LCMS m/z = 707.6 [M+1]
+
實施例26：製備化合物26的三氟乙酸鹽
第一步：26c的製備
將60%氫化鈉 (2.45 g) 加入到300 mL DMSO中，冷卻至0℃，將40 mL叔丁基((1,3-二溴丙-2-基)氧基)二苯基矽烷 (20.4 g，44.7 mmol) (合成方法見WO2013173720) 和26b (10.5 g，34.08 mmol) 的DMSO溶液滴加到上述溶液中，室溫反應12 h。向反應體系中加入1 L純化水，用300 mL乙酸乙酯萃取，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) =4:1)，得26c (3.5 g，收率：17%)。
LCMS m/z = 603.2 [M+1]
+。
第二步：26d的製備
將26c (3.5 g, 5.81 mmol) 加入60 mL二氯甲烷中，加入20 mL三氟乙酸，室溫反應3 h。將反應液減壓濃縮，加入100 mL二氯甲烷，用飽和碳酸鈉水溶液調pH至9，再用2 mol/L鹽酸調pH至5，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (2.5 g)。將上述粗品 (2.5 g) 與2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (0.88 g，4.5 mmol) 溶於100 mL DCM中，加入TCFH (1.96 g，7.0 mmol)，緩慢滴加N-甲基咪唑 (1.5 g，18.27 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到26d (2.3 g，收率：71%)。
第三步：26e的製備
將26d (2.3 g，3.2 mmol) 溶於60 mL THF中，加入TBAF (2.6 g，9.94 mmol)，回流反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，向殘留物中加入50 mL乙酸乙酯，有機相用100 mL純化水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得26e (0.6 g，收率：39.0%)。
LCMS m/z = 485.9 [M+1]
+。
第四步：化合物26的三氟乙酸鹽的製備
將26e (0.1 g，0.21 mmol)、中間體1 (0.1 g，0.3 mmol)、TEA (0.1 g，1.0 mmol)、CuI (3.6 mg，0.019 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(14 mg，0.02 mmol)加入5 mL DMF，氮氣氛圍60℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，過濾，將反應液過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Glison GX-281製備液相，製備柱型號是Sunfire C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)。梯度沖提方法：乙腈由5%梯度沖提60% (沖提時間15 min)，凍乾得化合物26的三氟乙酸鹽 (0.08 g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.05 – 8.91 (m, 1H), 8.48 – 8.27 (m, 1H), 8.23 – 8.12 (m, 1H), 7.94 – 7.84 (m, 2H), 7.78 – 7.64 (m, 2H), 6.90 – 6.83 (m, 1H), 6.76 – 6.67 (m, 1H), 5.11 – 5.01 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.28 – 4.07 (m, 1H), 4.05 – 3.95 (m, 2H), 3.95 – 3.83 (m, 1H), 3.28 – 3.05 (m, 2H), 2.97 – 2.70 (m, 2H), 2.65 – 2.51 (m, 3H), 2.08 – 1.95 (m, 1H).
LCMS m/z = 695.2 [M+1]
+
實施例27：化合物27的三氟乙酸鹽的製備
第一步：27b的製備
將27a (2.7 g，10 mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (3.0 g，15.15 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(725.7 mg，1.0 mmol) 和CsF (4.6 g，30.28 mmol)加入80 mL 1,4-二氧六環和20 mL水中，85℃反應12 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，用100 mL純化水洗滌，分離出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得27b (2.3 g，收率：88%)。
第二步：27c的製備
將27b (2.3 g，8.81 mmol) 加入50 mL四氫呋喃中，加入4 mL濃鹽酸，室溫反應16 h。將反應液減壓濃縮，加入100 mL二氯甲烷，用飽和碳酸鈉水溶液調pH至10，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品27c (1.5 g)。
第三步：27d的製備
將上述粗品27c (1.5 g) 溶於30 mL甲醇中，加入碳酸鉀 (2.0 g，14.47 mmol)，冷卻至0℃，滴入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯 (1.93 g，10 mmol)，置換氮氣三次，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，用100 mL水洗滌，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得27d (0.47 g，從化合物27b算兩步收率：23%)。
第四步：27e的製備
將27d (0.47 g，2.05 mmol) 加入到8 mL乙醇中，加入還原鐵粉 (0.56 g，10 mmol) 和2 mL飽和氯化銨水溶液，回流反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，加入40 mL乙酸乙酯，用40 mL水洗滌，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品27e (0.36 g)。
LCMS m/z = 200.1 [M+1]
+
化合物27的三氟乙酸鹽以化合物27e+23B為原料，參考實施例23製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物27的三氟乙酸鹽(50mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 2H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.11 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 4H), 1.94 (s, 6H).
實施例28：化合物28的製備
第一步：28B的製備
向反應瓶中分別加入28A (5.00 g, 24.15 mmol)、2 mol/L氫氧化鈉水溶液 (25 mL) 和25 mL乙醇，室溫攪拌2 h。將反應液冷卻至0℃，加入1 mol/L鹽酸調pH值至2，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (4.6 g)。向上述粗品 (4.6 g) 加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (5.14 g, 38.55 mmol) 和DCM (100 mL)，室溫攪拌1 h後，加入TEA (10.67 mL, 76.55 mmol) 和2-氯-4-三氟甲基苯胺 (5.02 g, 25.67 mmol)，室溫反應16 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:5)，得到28B (6.05 g，收率：70%)。
第二步：28b的製備
將28a (5.0 g，39.64 mmol) 溶於25 mL三氟乙酸中，加入N-碘代丁二醯亞胺 (9.82 g，43.65 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，將殘留物緩慢滴加到100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，析出產物，過濾，收集濾餅，濾餅用20 mL水洗滌，減壓乾燥，得粗品28b (4.0 g，收率：40%)。
LCMS m/z = 252.9 [M+1]
+
第三步：28c的製備
將上述粗品28b (1.0 g) 與28B (1.7 g，4.77 mmol) 溶於25 mL 乙腈中，加入碳酸銫 (2.59 g，7.95 mmol)，50℃反應6 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得28c (350 mg，收率：14%)。
LCMS m/z = 528.4 [M+1]
+
第四步：28d的製備
將28c (110 mg，0.21 mmol) 溶於3 mL DMF中，加入3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (57 mg, 0.31 mmol) 和TEA (64 mg, 0.63 mmol)、CuI (5 mg, 0.026 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(15 mg，0.021 mmol)，置換氮氣三次，50℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入10 mL水，用30 mL乙酸乙酯萃取，有機相用20 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得粗品28d (0.12 g)。
第五步：28e的製備
將粗品28d (120 mg) 溶於5 mL四氫呋喃與1 mL水中，加入一水合氫氧化鋰 (27 mg，0.64 mmol)，室溫反應3 h。將反應體系用2 mol/L鹽酸調pH至3，用50 mL DCM萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得粗品28e (0.12 g)。
第六步：28f的對甲苯磺酸鹽的製備
將粗品28e (120 mg) 溶於4 mL 乙腈中，加入一水合對甲苯磺酸 (0.16 g，0.84 mmol)，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得粗品28f的對甲苯磺酸鹽 (300 mg)。
LCMS m/z = 467.1 [M+1]
+
第七步：化合物28的製備
將粗品28f的對甲苯磺酸鹽 (300 mg) 溶於5 mL DMSO中，加入0.25 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg，0.36 mmol)，80℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，過濾，收集濾餅，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用30 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得化合物28 (15 mg，收率：6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.78 – 7.65 (m, 2H), 6.92 – 6.87 (m, 1H), 6.80 – 6.71 (m, 2H), 5.11 – 5.02 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.24 – 4.12 (m, 2H), 4.08 – 3.96 (m, 1H), 3.12 – 2.97 (m, 2H), 2.97 – 2.80 (m, 3H), 2.72 – 2.50 (m, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 3H).
實施例29：化合物29的製備
第一步：29b的製備
將29a (2 g，7.63 mmol)加入40 mL乙腈，依次加入2-溴-2-甲基丙酸甲酯 (1.5 g，8.29 mmol) 和碳酸銫 (4.9 g，15.04 mmol)，90℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 17:3)，得29b (2.7 g，收率：98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.70 – 7.66 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
第二步：29c的製備
將29b (2.7 g，7.46 mmol) 溶於40 mL四氫呋喃中，加入10 mL水，冷卻至0℃，加入一水合氫氧化鋰 (1.5 g，35.75 mmol)，室溫反應2 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸調pH至4，用乙酸乙酯萃取 (80 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (2.1 g)。將上述粗品 (200 mg) 加入到50 mL單口瓶中，加入15 mL二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (115 mg，0.86 mmol)，室溫反應1 h後，依次加入三乙胺 (172 mg，1.70 mmol) 和16B (90 mg，0.57 mmol)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 91:9)，得29c (190 mg，收率：68%)。
LCMS m/z = 489.1 [M+1]
+
第三步；化合物29的製備
將29c (90 mg，0.18 mmol)加入10 mL DMF，加入粗品中間體1 (93 mg) 和三乙胺 (55 mg，0.54 mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(13 mg，0.019 mmol) 和CuI (7 mg，0.037 mmol)，置換氮氣三次，50℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入10 mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 22:78)，得化合物29 (52 mg，收率：41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.89 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 2H), 7.74 – 7.63 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.42 – 7.35 (m, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 3.97 (m, 2H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 2.98 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.59 – 1.46 (m, 1H), 1.06 – 0.98 (m, 2H), 0.62 – 0.55 (m, 2H).
實施例30：化合物30的製備
化合物30以29b與17B為原料，參考實施例29得到化合物30(60mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 6H).
實施例31：化合物31的製備
第一步：31b的製備
將 (甲氧基甲基)三苯基氯化膦 (1.65g，4.81 mmol) 加入到反應瓶中，在氮氣保護下加入30 mL無水四氫呋喃，冷卻至0℃，加入叔丁醇鉀 (0.57 g，5.08 mmol)，0℃攪拌0.5 h後，加入31a (0.5 g，3.21 mmol)，室溫反應19 h。向反應液中加入70 mL水，用乙酸乙酯萃取 (80 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-5:1)，得31b (0.12 g，收率：20%)。
LCMS m/z = 184.1 [M+1]
+
第二步：31c的製備
將31b (0.11 g，0.60 mmol) 溶於3 mL THF中，加入3 mL 6 mol/L鹽酸，室溫反應2 h。向反應液中加入10 mL水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至7，用20 mL乙酸乙酯萃取，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品31c (0.11 g)。
化合物31以化合物31c為原料，參考實施例22得到化合物31(5mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.37 – 8.22 (m, 2H), 7.80 – 7.42 (m, 4H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 1H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.64 – 6.52 (m, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 3.13 – 2.67 (m, 9H), 2.59 (s, 6H), 2.30 – 1.96 (m, 5H).
LCMS m/z = 682.2 [M+1]
+
實施例32：化合物32的製備
以化合物32b為原料，參考實施例19得到化合物32(60mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.89 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 6.83 – 6.79 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.52 (q, 2H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.29 (t, 3H).
實施例33：化合物33的製備
以33b為原料，參考實施例19得到化合物33(11mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.03 – 7.95 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 6.83 – 6.76 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 2H), 4.12 – 3.99 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.94 (s, 6H).
LCMS m/z = 714.2 [M+1]
+
實施例34：化合物34的製備
以化合物34a+2-溴-2-甲基丙酸甲酯為原料，參考實施例29得到化合物34(70mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 – 8.37 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 2H), 7.60 – 7.45 (m, 2H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.60 – 6.52 (m, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.90 – 3.77 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.20 – 1.95 (m, 5H), 1.86 (s, 6H), 1.09 – 1.02 (m, 2H), 1.00 – 0.92 (m, 2H).
LCMS m/z = 711.2 [M+1]
+
實施例35：化合物35的製備
以化合物34b+16B為原料，參考實施例29得到化合物35(50mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.86 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 2.97 – 2.62 (m, 3H), 2.22 – 1.82 (m, 8H), 1.66 – 1.46 (m, 1H), 1.06 – 0.78 (m, 6H), 0.60 – 0.50 (m, 2H).
LCMS m/z = 670.3 [M+1]
+
實施例36：化合物36的製備
以化合物36b為原料，參考實施例19得到化合物36(34mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 – 7.20 (m, 2H), 7.02 – 6.95 (m, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 2.95 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 4H), 1.94 (s, 6H).
實施例37：化合物37的製備
第一步：37b的製備
將37a (1.00 g，6.32 mmol) (合成方法見
Bioorganic & Medicinal Chemistry,
2012,
20, 1188-1200) 溶於15 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (1.92 g，18.97 mmol)，冷卻至0℃，滴加MsCl (0.87 g，7.59 mmol)，室溫反應3 h。向反應液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取 (30 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-5:1)，得37b (1.1 g，收率：74%)。
第二步：37c的製備
將37b (0.7 g，2.96 mmol) 溶於15 mL DMF中，加入碳酸銫 (2.89 g，8.87 mmol) 和4-碘吡唑 (0.86 g，4.43 mmol)，80℃反應12 h。將反應體系冷卻至室溫，加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-5:1)，得37c (0.3 g，收率：30%)。
第三步：37d的製備
將37c (0.38 g，1.14 mmol) 溶於3 mL THF/H
2O (v/v) = 4:1的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (72 mg，1.72 mmol)，40℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，加入10 mL水，用1 mol/L鹽酸調pH至3，用乙酸乙酯萃取 (25 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (0.34 g)。將上述粗品 (0.34 g) 溶於10 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.22 g，1.65 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (0.34 g，3.36 mmol) 和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (0.22 g，1.12 mmol)，室溫反應19 h。向反應液中加入15 mL二氯甲烷，加入20 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到37d (0.305 g，收率：56%)。
第四步：化合物37的製備
將37d (305 mg，0.63 mmol)、粗品中間體1 (320 mg)、TEA (190 mg，1.88 mmol)、CuI (24 mg，0.126 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(88 mg，0.125 mmol)加入10 mL DMF，氮氣氛圍55℃反應4 h。將反應液冷卻至室溫，加入25 mL水，抽濾，濾餅用5 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM/MeOH (v/v) = 5:1的混合溶劑溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1-5:1)，得化合物37 (51 mg，收率：12%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.46 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 – 7.40 (m, 5H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.26 (m, 2H), 4.07 – 3.96 (m, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.98 – 2.49 (m, 7H), 2.18 – 1.96 (m, 3H).
實施例38：化合物38的製備
第一步：38b的製備
將38a (1.5 g，9.15 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入30 mL DMF，加入3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (2.5 g，13.8 mmol) 和三乙胺 (2.7 g，26.7 mmol)，置換氮氣三次，加入PdCl
2(PPh
3)
2(645 mg，0.92 mmol) 和CuI (350 mg，1.84 mmol)，置換氮氣三次，50℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入200 mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (150 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 87:13)，得38b (2 g，收率：83%)。
LCMS m/z = 265.1 [M+1]
+
第二步：38c的製備
將38b (1.0 g，3.79 mmol) 加入到100 mL三口瓶中，加入20 mL四氫呋喃，置換氮氣三次，冷卻至-78℃，緩慢加入2 mol/L二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液 (3.8 mL，7.6 mmol)，在-78℃下反應20 min後，升溫至0℃反應1 h。將反應體系冷卻至-78℃，加入38A (986 mg，5.69 mmol) (合成方法見WO2014045031)，室溫反應16 h。向反應體系中加入50 mL飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取 (70 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 78:22)，得38c (0.35 g，收率：21%)。
LCMS m/z = 438.1 [M+1]
+
第三步：38d的鹽酸鹽的製備
將38c (0.335 g，0.77 mmol) 溶於15 mL甲醇中，冷卻至0℃，加入0.5 mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液 (10 mL，5 mmol)，在0℃下反應1 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品38d的鹽酸鹽 (210 mg)。
第四步：38e的製備
將2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸 (67 mg，0.3 mmol) 加入到50 mL單口瓶中，加入10 mL二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (58 mg，0.43 mmol)，室溫反應1 h後，依次加入三乙胺 (88 mg，0.87 mmol) 和上述粗品38d的鹽酸鹽 (110 mg)，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 72:28)，得38e (80 mg，收率：49%)。
LCMS m/z = 540.1 [M+1]
+
第五步；38f的對甲苯磺酸鹽的製備
將38e (80 mg，0.15 mmol) 加入到50 mL單口瓶中，加入20 mL乙腈，加入對甲苯磺酸 (103 mg，0.6 mmol)，30℃反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品38f的對甲苯磺酸鹽 (70 mg)。
LCMS m/z = 440.1 [M+1]
+
第六步；化合物38的製備
將粗品38f的對甲苯磺酸鹽 (70 mg) 加入到50 mL單口瓶中，加入6 mL DMSO和DIPEA (103 mg，0.80 mmol)，攪拌20 min後，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (66 mg，0.24 mmol)，80℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入80 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 28:72)，得化合物38 (25 mg，收率：15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.15 – 8.00 (m, 1H), 7.84 – 7.54 (m, 5H), 7.14 – 7.02 (m, 1H), 6.88 – 6.75 (m, 1H), 6.65 – 6.50 (m, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 2H), 4.17 – 4.03 (m, 2H), 3.95 – 3.80 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 7H), 2.31 – 2.05 (m, 3H).
實施例39：製備化合物39
第一步：39b的製備
將2-氯-4-三氟甲基苯甲酸 (0.1 g，0.45 mmol) 溶於2 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.09 g，0.67 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (0.27 g，2.67 mmol) 和39a (合成方法見WO2016116061) (0.1 g，0.40 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，加入50 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20:1-5:1)，得到39b (0.06 g，收率：33%)。
LCMS m/z = 455.0 [M+1]
+
第二步：化合物39的製備
將39b (0.06 g，0.13 mmol)、粗品中間體1 (0.044 g)、TEA (0.079 g，0.78 mmol)、CuI (5 mg，0.026 mmol) 和雙三苯基膦二氯化鈀 (9 mg，0.013 mmol)加入5 mL DMF，氮氣氛圍50℃反應0.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用20 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1:2)，得化合物39 (0.015 g，收率：17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 – 7.56 (m, 3H), 7.52 – 7.40 (m, 1H), 6.84 – 6.70 (m, 2H), 6.58 – 6.48 (m, 1H), 6.17 – 5.82 (m, 1H), 5.04 – 4.80 (m, 2H), 4.54 – 3.45 (m, 10H), 2.99 – 2.62 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 1H).
LCMS m/z = 664.2 [M+1]
+
實施例40：化合物40的三氟乙酸鹽的製備
第一步：40b的製備
將40a (2.2 g，9.9 mmol) 加入到50 mL DMF中，加入28B (4.3 g，12 mmol)和碳酸銫 (6.5 g，19.95 mmol)，85℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和200 mL純化水，分離出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得40b (1.5 g，收率：30%)。
第二步：40c的製備
將40b (0.5 g，1.0 mmol) 加入到30 mL 1,2-二氯乙烷中，加入嗎啉 (0.2 g，2.3 mmol)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.42 g，1.98 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，加入50 mL純化水，分離出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得40c (0.38 g，收率：67%)。
LCMS m/z = 569.1 [M+1]
+
第三步：40d的製備
將40c (0.38 g，0.67 mmol)、3-乙炔基氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯 (0.18 g，0.99 mmol)、TEA (0.3 g，2.96 mmol)、CuI (11 mg，0.058 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(42 mg，0.06 mmol)加入5 mL DMF，氮氣保護下90℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL純化水，過濾，濾餅用30 mL二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得40d (0.32 g，收率：77%)。
LCMS m/z = 622.3 [M+1] +
以化合物40d為原料，參考實施例23製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物40的三氟乙酸鹽 (10 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 – 7.87 (m, 2H), 7.80 – 7.65 (m, 2H), 6.92 – 6.86 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.12 – 5.01 (m, 1H), 4.48 – 4.28 (m, 4H), 4.15 – 3.02 (m, 11H), 3.02 – 2.70 (m, 5H), 2.67 – 2.46 (m, 2H), 2.08 – 1.92 (m, 3H).
LCMS m/z = 778.2 [M+1]
+
實施例41：化合物41的三氟乙酸鹽的製備
第一步：41a的製備
將40b (0.5 g，1.0 mmol) 加入到30 mL二氯甲烷中，加入DAST (0.48 g，2.98 mmol)，室溫反應3 h。向反應體系中加入2 mL甲醇，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得41a (0.31 g，收率：60%)。
第二步：41b的製備
將41a (0.38 g，0.73 mmol)、3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.18 g，0.99 mmol)、TEA (0.3 g，2.96 mmol)、CuI (11 mg，0.058 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(42 mg，0.06 mmol) 5 mL DMF，氮氣氛圍下95℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL純化水，過濾，濾餅用30 mL二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得41b (0.32 g，收率：77%)。
化合物41的三氟乙酸鹽以化合物41b為原料，參考實施例23製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物41的三氟乙酸鹽(50mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.60 – 8.50 (m, 2H), 8.07 – 7.98 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 6.92 – 6.60 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.90 – 3.76 (m, 1H), 3.15 – 3.02 (m 2H), 2.95 – 2.66 (m, 5H), 2.30 – 2.02 (m, 3H).
LCMS m/z = 727.1 [M-1]
-
實施例42：化合物42的三氟乙酸鹽的製備
第一步：42a的製備
將40b (0.5 g，1.0 mmol) 加入到30 mL 1,2-二氯乙烷中，加入二甲胺 (0.2 g，4.44 mmol)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.42 g，1.98 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入20 mL二氯甲烷，加入50 mL純化水，分離出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得42a (0.27 g，收率：51%)。
LCMS m/z = 527.1 [M+1]
+
第二步：42b的製備
將42a (0.27 g，0.51 mmol)、3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (0.18 g，0.99 mmol)、TEA (0.3 g，2.96 mmol)、CuI (11 mg，0.058 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(42 mg，0.06 mmol)加入5 mL DMF，氮氣氛圍下95℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL純化水，過濾，濾餅用30 mL二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得42b (0.25 g，收率：85%)。
化合物42的三氟乙酸鹽以化合物42b為原料，參考實施例23製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物42的三氟乙酸鹽(6mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (br.s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 – 7.90 (m, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 1H), 7.78 – 7.65 (m, 2H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 4.01 – 3.89 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 3.01 – 2.72 (m, 5H), 2.71 – 2.50 (m, 2H), 2.08 – 1.93 (m, 3H).
實施例43：化合物43的製備
第一步：化合物43b的製備
將43a (0.19 g，0.73 mmol) (合成方法見
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
2021,
33, 127749) 溶於2 mL DCM中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.19 g，1.42 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入三乙胺 (0.58 g，5.73 mmol) 和16B (0.25 g，1.58 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，加入50 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20:1-5:1)，得到43b (0.2 g，收率：69%)。
第二步：化合物43的製備
將43b (0.092 g，0.23 mmol)、粗品中間體1 (0.078 g)、TEA (0.14 g，1.38 mmol)、CuI (8.8 mg，0.046 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(16 mg，0.023 mmol) 加入2 mL DMF，氮氣氛圍55℃反應1 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用20 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1:2)，得化合物43 (0.005 g，收率：3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.44 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 – 7.62 (m, 1H), 7.60 – 7.51 (m, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 6.94 – 6.87 (m, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.32 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.89 – 3.77 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.70 – 1.48 (m, 7H), 0.92 – 0.78 (m, 2H), 0.58 – 0.47 (m, 2H).
LCMS m/z = 656.3 [M+1]
+
實施例44：化合物44的製備
第一步：44b的製備
將44a (0.90 g, 3.63 mmol) 和1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.73 g, 5.46 mmol)加入二氯甲烷 (10 mL)，室溫攪拌1 h後，加入三乙胺 (1.51 mL) 與2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (0.85 g, 4.35 mmol)，室溫反應16 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到44b (0.50 g, 產率：32%)。
LCMS m/z = 426.0 [M+1]
+
第二步：化合物44的製備
將44b (0.17 g, 0.4 mmol)、粗品中間體1 (0.20 g)、PdCl
2(PPh
3)
2(27 mg, 0.038 mmol)、CuI (15 mg, 0.079 mmol) 和DIPEA (0.15 g, 1.16 mmol)加入DMF (5 mL)，氮氣氛圍60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到水 (20 mL) 中，用乙酸乙酯/甲醇 (v/v) = 5:1的混合溶劑萃取 (20 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到的粗品再用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到化合物44 (13 mg, 收率：5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 – 7.93 (m, 2H), 7.92 – 7.85 (m, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 1H), 6.93 – 6.85 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.12 – 5.01 (m, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 2H), 4.17 – 3.90 (m, 3H), 3.00 – 2.80 (m, 1H), 2.67 – 2.50 (m, 2H), 2.10 – 1.92 (m, 1H).
LCMS m/z = 635.0 [M+1]
+
實施例45：化合物45的製備
以化合物45a為原料，參考實施例43得到化合物45(15mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.45 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 5H), 7.36 – 7.32 (m, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.07 (m, 2H), 3.94 – 3.80 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.20 – 1.10 (m, 1H), 0.56 – 0.47 (m, 2H), 0.36 – 0.28 (m, 2H).
LCMS m/z = 640.3 [M+1]
+
實施例46：化合物46的製備
以化合物46a+2-氯-4-(三氟甲基)苯胺為原料，參考實施例43得到化合物46(12mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 4H), 7.38 – 7.30 (m, 2H), 6.84 – 6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.93 – 3.80 (m, 1H), 3.00 – 2.66 (m, 5H), 2.64 – 2.51 (m, 2H), 2.30 – 2.07 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 1H).
實施例47：化合物47的三氟乙酸鹽的製備
第一步：47b的製備
將47a (0.7 g，2.27 mmol) (合成方法見WO2012074951) 溶於10 mL甲醇中，加入一水合氫氧化鋰 (0.29 g，6.91 mmol) 的水溶液 (5 mL)，室溫反應2 h。向反應體系中加入50 mL水，用1 mol/L鹽酸調pH至2，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (0.7 g)。將上述粗品 (0.2 g) 溶於2 mL DCM中，加入16B (0.11 g，0.70 mmol)、TCFH (0.38 g，1.36 mmol) 和N-甲基咪唑 (0.28 g，3.41 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷，加入50 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 20:1-5:1)，得到47b (0.2 g，收率：66%)。
第二步：化合物47的三氟乙酸鹽的製備
將47b (0.1 g，0.23 mmol)、粗品中間體1 (0.12 g)、TEA (0.14 g，1.38 mmol)、CuI (8.8 mg，0.046 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(16 mg，0.023 mmol)加入2 mL DMF，氮氣氛圍下55℃反應1 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用20 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Glison GX-281製備液相，製備柱型號是Sunfire C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)。梯度沖提方法：乙腈由5%梯度沖提60% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物47的三氟乙酸鹽 (0.05 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.44 – 8.32 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 3H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 6.83 – 6.75 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.41 – 4.27 (m, 4H), 4.08 – 3.98 (m, 2H), 3.83 – 3.71 (m, 1H), 2.97 – 2.64 (m, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.69 – 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.06 – 0.96 (m, 2H), 0.67 – 0.58 (m, 2H).
LCMS m/z = 644.8 [M+1]
+
實施例48：化合物48的製備
第一步：48b-A和48b-B的製備
將28B (0.4 g, 1.12 mmol)、28a (0.22 g, 1.13 mmol)、碳酸銫 (0.73 g, 2.24 mmol) 加入乙腈 (10 mL)，50℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓除去溶劑，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，分別得到48b-A (0.14 g, 產率：26%) 和48b-B (65 mg, 產率：12%)。
48b-A的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 1H), 6.62 – 6.56 (m, 1H), 3.15 – 3.00 (m, 2H), 2.84 – 2.72 (m, 2H), 2.32 – 2.01 (m, 2H).
48b-B的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.64 – 8.55 (m, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 3H), 6.64 – 6.58 (m, 1H), 3.20 – 2.99 (m, 4H), 2.33 – 2.16 (m, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 1H).
第二步：化合物48的製備
將48b-A (0.14 g, 0.30 mmol)、中間體1 (0.15 g)、PdCl
2(PPh
3)
2(21 mg, 0.030 mmol)、CuI (11 mg, 0.060 mmol) 和DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol)加入DMF (5 mL)，氮氣氛圍60℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到水 (20 mL) 中，用乙酸乙酯/甲醇的混合溶劑 (v/v) = 5:1萃取 (20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到的粗品再用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到化合物48 (101 mg, 收率：50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.77 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.54 – 6.50 (m, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.45 – 4.34 (m, 2H), 4.19 – 4.10 (m, 2H), 3.94 – 3.81 (m, 1H), 3.15 – 3.01 (m, 2H), 2.95 – 2.65 (m, 5H), 2.34 – 2.02 (m, 3H).
LCMS m/z = 679.2 [M+1]
+
實施例49：化合物49的製備
以化合物48b-B為原料，參考實施例48得到化合物49(12mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.54 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 6.82 – 6.76 (m, 1H), 6.58 – 6.51 (m, 2H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.37 – 4.26 (m, 2H), 4.08 – 3.97 (m, 2H), 3.84 – 3.72 (m, 1H), 3.12 – 2.96 (m, 4H), 2.95 – 2.66 (m, 3H), 2.32 – 1.99 (m, 3H).
LCMS m/z = 679.1 [M+1]
+
實施例50：化合物50的製備
第一步：50b的製備
將50a (合成方法見WO2014086316)(45 mg, 0.13 mmol)、2c (61 mg, 0.13 mmol)、Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(CAS: 95464-05-4)
(11 mg, 0.0136 mmol)、碳酸鉀 (54 mg, 0.39 mmol) 加入1,4-二氧六環與水的混合溶液 (6 mL, v/v = 5:1)中，氮氣氛圍90℃反應16 h，將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到50b (42 mg, 產率：56%)。
LCMS m/z = 575.1 [M+1]
+
以化合物50b為原料，參考實施例23得到化合物50(22mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 4H), 7.40 – 7.34 (m, 2H), 6.89 – 6.83 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.54 – 4.42 (m, 2H), 4.14 – 3.98 (m, 3H), 3.19 – 3.05 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 5H), 2.43 – 1.95 (m, 3H).
實施例51：化合物51的製備
第一步：51b的製備
將51a (2.0 g，8.51 mmol) 溶於25 mL二氯甲烷中，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (1.71 g，12.80 mmol)，室溫反應2 h。將反應體系緩慢滴加到10 mL濃氨水中，室溫反應30 min。向反應體系中加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用30 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品51b (1.5 g)。
第二步：51c的製備
將上述粗品51b (1.5 g) 溶解在20 mL四氫呋喃中，加入勞森試劑 (CAS: 19172-47-5) (2.59 g，6.40 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得51c (1.5 g，收率：94%)。
第三步：51d的製備
將51c (250 mg，1.00 mmol) 溶於5 mL 1,4-二氧六環中，加入1-溴-3-甲基丁-2-酮 (200 mg, 1.21 mmol)，置於封管中100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得51d (0.18 g，收率：57%)。
LCMS m/z = 317.0 [M+1]
+.
第四步：51e的製備
將化合物51d (180 mg，0.57 mmol) 溶於10 mL甲醇中，加入0.1 g 10%鈀碳，置換氫氣三次，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系過濾，將濾液減壓濃縮，得粗品51e (0.14 g)。
LCMS m/z = 287.3 [M+1]
+
以化合物51e為原料，參考實施例18得到化合物51(0.08g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.87 (s, 1H), 8.28 – 8.22 (m, 1H), 8.20 – 8.15 (m, 1H), 8.07 – 8.00 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 6.92 – 6.87 (m, 1H), 6.84 – 6.79 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.41 – 4.31 (m, 2H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.76 (m, 1H), 3.22 – 3.08 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.35 (d, 6H).
實施例52：化合物52的製備
第一步：52d的製備
將叔丁醇鉀 (2.0 g，17.82 mmol) 與CuI (1.13 g，5.93 mmol) 溶於30 mL超乾DMF中，氮氣保護下冷卻至0℃，加入(二氟甲基)三甲基矽烷 (1.48 g，11.92 mmol)，置換氮氣三次，0℃攪拌15 min後，加入菲-9,10-二酮 (1.48 g，7.11 mmol)，緩慢滴加52c (1.098 g, 5.93 mmol) 的DMF溶液 (10 mL)，0℃反應1 h，室溫反應16 h。向反應體系裡加入80 mL飽和氯化銨水溶液，墊矽藻土過濾，將濾液用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 8:1), 得52d (0.35 g，收率：25%)。
以化合物52d為原料，參考實施例23得到化合物52(30mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.31 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.74 – 7.59 (m, 3H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.70 – 6.35 (m, 2H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.74 (m, 1H), 2.97 – 2.64 (m, 3H), 2.19 – 2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 6H).
LCMS m/z = 707.2 [M+1]
+.
實施例53：化合物53的製備
第一步：53B的製備
將53A (1.0 g，5.99 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，依次加入乾燥二氯甲烷 (20 mL)、16B (952 mg，6.02 mmol) 和TCFH (2.5 g，8.91 mmol)，緩慢滴加N-甲基咪唑 (2.46 g，29.96 mmol)，室溫反應3 h。將反應體系過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 93:7)，得53B (1.5 g，收率：82%)。
LCMS m/z = 307.1 [M+1]
+
第二步：53b的製備
將3-乙炔基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (540 mg，4.59 mmol) 和碳酸鉀 (1.3 g，9.41 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入20 mL乾燥二甲基亞碸，室溫攪拌20 min後，加入53a (1.0 g，3.08 mmol)，加入CuI (88 mg，0.462 mmol) 和L-脯氨酸(106 mg，0.92 mmol)，置換氮氣三次，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢傾倒入飽和氯化銨水溶液中 (220 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 58:42)，得53b (0.27g，收率：32%)。
LCMS m/z = 278.1 [M+1]
+
第三步：53c的製備
將53b (0.27 g，0.97 mmol) 溶於10 mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (3 mL)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，加入飽和碳酸鈉水溶液 (30 ml)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 42:58)，得53c (100 mg，收率：70%)。
LCMS m/z = 148.1 [M+1]
+
第四步：53d的製備
將53c (100 mg，0.68 mmol) 加入乾燥乙腈 (10 mL)中、加入碳酸銫 (442 mg，1.36 mmol) 和53B (250 mg，0.82 mmol)，90℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:99)，得53d (90 mg，收率：35%)。
LCMS m/z = 374.1 [M+1]
+
第五步：化合物53的製備
將53d (90 mg，0.24 mmol) 加入乾燥DMF (10.0 mL)中，加入53C (67 mg，0.2 mmol) 和三乙胺 (61 mg，0.6 mmol)，置換氮氣三次，加入PdCl
2(PPh
3)
2(14 mg，0.02 mmol) 和CuI (6 mg，0.031 mmol)，置換氮氣三次，60℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入飽和氯化銨水溶液 (80.0 mL)，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 22:78)，得化合物53 (50 mg，收率：40%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.04 (s, 1H), 8.43 – 8.34 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 – 7.78 (m, 2H), 7.76 – 7.71 (m, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 5.01 – 4.93 (m, 1H), 4.19 – 4.06 (m, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 3H), 2.98 – 2.67 (m, 3H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 1.98 – 1.90 (m, 6H), 1.54 – 1.45 (m, 1H), 1.05 – 0.96 (m, 2H), 0.63 – 0.52 (m, 2H).
LCMS m/z = 630.2 [M+1]
+
實施例54：化合物54的製備
以化合物54a為原料，參考實施例19得到化合物54(45mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.08 – 7.97 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 – 7.62 (m, 2H), 7.24 – 7.15 (m, 1H), 7.11 – 7.06 (m, 1H), 7.04 – 6.97 (m, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 2.95 – 2.63 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.02 – 1.90 (m, 6H), 1.56 – 1.45 (m, 1H), 0.92 – 0.80 (m, 2H), 0.60 – 0.45 (m, 2H).
LCMS m/z = 605.3 [M+1]
+
實施例 55：化合物55的製備
第一步：55b的製備
將2-碘苯甲酸 (0.45 g, 1.81 mmol) 、1-氯-N, N, 2-三甲基丙烯胺 (0.36 g, 2.69 mmol)加入二氯甲烷 (10 mL)中，室溫攪拌1 h後，加入三乙胺 (0.75 mL) 與2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (0.42 g, 2.15 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到55b (0.33 g，產率：43%)。
LCMS m/z = 425.9 [M+1]
+
第二步：55c的製備
將55b (0.20 g, 0.47 mmol)、3-乙炔基氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯 (0.13 g, 0.72 mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(33 mg, 0.047 mmol)、CuI (18 mg, 0.095 mmol) 和DIPEA (0.18 g, 1.39 mmol)加入DMF (5 mL)，氮氣氛圍60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入水 (20 mL) 中，用乙酸乙酯/甲醇 (v/v) = 5:1 的混合溶劑萃取 (20 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到55c (0.22 g，收率：98%)。
以化合物55c為原料，參考實施例23得到化合物55(18mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.07 – 7.97 (m, 2H), 7.93 – 7.80 (m, 2H), 7.79 – 7.69 (m, 2H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.55 – 4.32 (m, 3H), 3.92 – 3.80 (m, 2H), 2.95 – 2.63 (m, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 1H).
實施例 56 ：化合物56的製備
以化合物56a為原料，參考實施例22得到化合物56(50mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 – 7.73 (m, 3H), 7.72 – 7.63 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 3.12 – 2.98 (m, 2H), 2.96 – 2.64 (m, 5H), 2.30 – 2.20 (m, 3H).
實施例 57 ：化合物57的製備
第一步：57b的製備
將57a (1.95 g，10.05 mmol) 加入到30 mL超乾DMF中，冷卻至5℃，加入60%氫化鈉 (0.29 g)，在5℃下反應1 h後，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (3.0 g，10.87 mmol)，60℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，加入100 mL水，析出固體，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品57b (2.1 g)。
LCMS m/z = 451.3 [M+1]
+
第二步：57d的製備
將2c (4.7 g，10 mmol) 溶於100 mL 二氯甲烷中，依次加入乙炔基三甲基矽烷 (1.96 g，20 mmol)、TEA (2.0 g，19.8 mmol)、CuI (0.19 g，1 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(0.7 g，1 mmol)，置換氮氣三次，室溫反應4 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) =4:1)，得57d (4.3 g，收率：98%)。
第三步：57e的製備
將57d (4.3 g，9.77 mmol) 加入到60 mL四氫呋喃中，加入20 mL 1 mol/L四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液，室溫反應2 h。向反應液中加入100 mL乙酸乙酯，用100 mL水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品57e (3.5 g)。
第四步：化合物57的製備
將上述粗品57e (0.22 g) 溶於5 mL DMF中，依次加入上述粗品57b (0.27 g)、TEA (0.2 g，1.98 mmol)、CuI (0.019 g，0.1 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(0.07 g，0.1 mmol)，置換氮氣三次，65℃反應4 h。將反應液冷卻至室溫，加入20 mL飽和氯化銨水溶液，過濾，將濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用50 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) =1:1)，得化合物57 (150 mg，從化合物57d算兩步收率：35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.20 – 9.08 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.45 – 8.32 (m, 2H), 8.23 – 8.04 (m, 3H), 8.04 – 7.87 (m, 2H), 7.80 – 7.71 (m, 1H), 5.26 – 5.12 (m, 1H), 3.05 – 2.73 (m, 5H), 2.70 – 2.50 (m, 2H), 2.18 – 1.92 (m, 3H).
實施例58：化合物58的製備
第一步：58a的製備
將上述粗品57e (0.74 g) 加入到12 mL四氫呋喃中，加入1-Boc-3-疊氮基氮雜環丁烷 (CAS: 429672-02-6) (0.4 g，2.02 mmol)，加入五水硫酸銅 (1.0 g，4.0 mmol) 和L-抗壞血酸鈉 (CAS: 134-03-2) (0.4 g，2.02 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入50 mL水，析出固體，用50 mL乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得58a (0.9 g，收率：79%)。
LCMS m/z = 566.2 [M+1]
+
第二步：58b的對甲苯磺酸鹽的製備
將58a (0.28 g，0.495 mmol) 加入到5 mL乙腈中，加入對甲苯磺酸一水合物 (0.38 g，2.0 mmol)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品58b的對甲苯磺酸鹽 (0.23 g)。
第三步：化合物58的製備
將上述粗品58b的對甲苯磺酸鹽 (0.23 g) 溶於5 mL DMSO中，加入1.0 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (280 mg，1.01 mmol)，95℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入20 mL水，析出固體，抽濾，將濾餅用50 mL二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得化合物58 (110 mg，收率：15%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.78 – 7.68 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.82 – 5.70 (m, 1H), 5.14 – 5.02 (m, 1H), 4.73 – 4.60 (m, 2H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.05 – 2.73 (m, 5H), 2.71 – 2.50 (m, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 3H).
LCMS m/z = 722.6 [M+1]
+
實施例59：化合物59的合成
第一步：59b的製備
將59a (2.26 g，9.96 mmol) 加入到40 mL 1,4-二氧六環中，加入乙烯基硼酸頻哪醇酯 (3.1 g，20.1 mmol) 和氟化銫 (3.0 g，19.75 mmol)，加入Pd(dppf)Cl
2(0.7 g，0.96 mmol) 和10 mL水，85℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，加入100 ml乙酸乙酯和50 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得59b (1.0 g，收率：58%)。
第二步：59c的製備
將59b (1.0 g，5.74 mmol) 加入到20 mL四氫呋喃中，加入碘化鈉 (0.15 g，1.0 mmol) 和三氟甲基三甲基矽烷 (3.3 g，23.2 mmol)，65℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得59c (0.5 g，收率：39%)。
第三步：59d的製備
將59c (0.22 g，0.98 mmol) 加入到10 mL乙醇中，加入鐵粉 (0.34 g，6.07 mmol) 和2 mL飽和氯化銨水溶液，回流反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品59d (0.16 g)。
LCMS m/z = 195.1 [M+1]
+
以化合物59d為原料，參考實施例19得到化合物59(0.19g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.30 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 2.95 – 2.62 (m, 3H), 2.54 – 2.41 (m, 1H), 2.04 – 1.88 (m, 7H), 1.70 – 1.50 (m, 2H).
實施例60：化合物60的製備
以化合物60a為原料，參考實施例59得到化合物60（55mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.06 (s, 1H), 8.28 – 8.14 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 3.86 – 3.74 (m, 1H), 2.94 – 2.62 (m, 3H), 2.60 – 2.46 (m, 1H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 7H), 1.62 – 1.49 (m, 1H).
實施例61：化合物61的三氟乙酸鹽的製備
第一步：61b的製備
將61a (2.41 g，9.88 mmol) 和1-溴環丁烷-1-甲酸乙酯 (1.5 g，7.24 mmol) 溶於40 mL乙腈中，加入碳酸銫 (4.39 g，13.47 mmol)，80
oC反應18 h。將反應液冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得61b (1.1 g，收率：41%)。
LCMS m/z = 371.4 [M+1]
+
第二步：61c的製備
將61b (1.1 g，2.97 mmol) 溶於10 mL四氫呋喃/水 (v/v) = 4:1中，加入一水合氫氧化鋰 (0.62 g，14.78 mmol)，40
oC反應5 h。將反應液冷卻至室溫，加入5 mL水，用1 mol/L鹽酸溶液調pH至3，用20 mL乙酸乙酯萃取三次，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (0.99 g)。將上述粗品 (0.99 g) 溶於10 mL DCM中，加入TCFH (1.22 g，4.35 mmol) 和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (0.73 g，3.73 mmol)，加入N-甲基咪唑 (0.95 g，11.57 mmol)，室溫反應19 h。向反應液中加入30 mL二氯甲烷，加入30 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1-1:1)，得到61c (650 mg，收率：42%)。
第三步：化合物61的三氟乙酸鹽的製備
將61c (0.40 g，0.77 mmol)、上述粗品中間體1 (0.39 g)、TEA (0.23 g，2.27 mmol)、CuI (29 mg，0.15 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(110 mg，0.157 mmol) 加入5 mL DMF，氮氣氛圍55℃反應5 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用50 mL 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 5:1的混合溶劑溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1.5)，所得粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Glison GX-281製備液相，製備柱型號是Sunfire C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)。梯度沖提方法：乙腈由5%梯度沖提60% (沖提時間15 min)，凍乾得到化合物61的三氟乙酸鹽 (210 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.16 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 – 7.38 (m, 4H), 7.30 – 7.20 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.24 – 5.10 (m, 1H), 5.01 – 4.87 (m, 1H), 4.53 – 4.41 (m, 2H), 4.30 – 4.17 (m, 2H), 4.17 – 3.93 (m, 2H), 2.97 – 2.36 (m, 6H), 2.36 – 2.21 (m, 1H), 2.21 – 2.07 (m, 1H).
實施例62：化合物62的三氟乙酸鹽的製備
第一步：62b的製備
將62a (0.65 g，2.90 mmol) 溶於10 mL DCM中，加入DMAP (71 mg，0.58 mmol) 和 (Boc)
2O (0.69 g，3.16 mmol)，室溫反應4 h。向反應液中加入20 mL二氯甲烷和30 mL水，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1-1:1)，得到62b (0.8 g，收率：85%)。
第二步：62c的製備
將62b (0.4 g，1.23 mmol)、氰化鋅 (0.14 g，1.19 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (CAS: 161265-03-8) (71 mg，0.12 mmol) 和雙(二亞芐基丙酮)鈀 (CAS: 32005-36-0) (71 mg，0.125 mmol) 溶於5 mL DMF中，加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺 (0.57 g，4.91 mmol)，100
oC反應18 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL飽和氯化鈉水溶液，用60 mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得62c (0.22 g，收率：68%)。
LCMS m/z = 271.4 [M+1]
+
第三步：62d的製備
將62c (0.22 g，0.81 mmol) 溶於2 mL DCM中，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應3.5 h。向反應液中加入5 mL水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用20 mL二氯甲烷萃取三次，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品62d (0.11 g)。
以62d+2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸為原料，參考實施例7的合成方法得到化合物62的三氟乙酸鹽 (19 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.35 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 – 7.59 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 6.82 (dd, 2H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 2H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.95 – 2.69 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.04 – 0.84 (m, 4H).
LCMS m/z = 642.3 [M+1]
+
實施例63：化合物63的三氟乙酸鹽的製備
以化合物63a+2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸為原料，參考實施例19得到化合物63的三氟乙酸鹽(110mg)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.12 (s, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 2H), 6.77 – 6.70 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.91 – 4.81 (m, 1H), 4.33 – 4.22 (m, 2H), 4.05 – 3.95 (m, 2H), 3.80 – 3.67 (m, 1H), 2.90 – 2.57 (m, 3H), 2.12 – 2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.83 – 1.73 (m, 1H), 0.97 – 0.88 (m, 2H), 0.61 – 0.54 (m, 2H).
LCMS m/z = 630.2 [M+1]
+
實施例64：化合物64的製備
第一步：64b的製備
將64a (3.52 g，20.0 mmol)、三苯基膦 (15.73 g，59.97 mmol)、碘化鉀 (6.64 g，40.0 mmol) 加入60 mL乙腈中，氮氣氛圍70℃反應30 min,冷卻至室溫，緩慢滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (6.72 g，34.98 mmol) 的20 mL乙腈溶液，氮氣氛圍70℃反應3 h。將反應體系冷卻到室溫，加入80 mL水，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化(純石油醚)，得到64b (0.34 g，收率：7%)。
第二步：64c的製備
將64b (0.2 g，0.87 mmol) 溶於5 mL乙醇中，加入2 mL飽和氯化銨水溶液和還原鐵粉 (0.49 g，8.75 mmol)，回流反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得64c (0.16 g，收率：92%)。
LCMS m/z = 201.1 [M+1]
+
以化合物64c為原料，參考實施例19得到化合物64(0.110g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.25 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.71 – 7.60 (m, 2H), 7.58 – 7.52 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 3.30 (q, 2H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.17 – 2.06 (m, 1H), 1.93 (s, 6H).
實施例65：化合物65三氟乙酸鹽的製備
以65b為原料，參考實施例19製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物65的三氟乙酸鹽(20mg)。
化合物65的游離鹼以化合物65b為原料，參考實施例19的製備方法，經中性製備[流動相體系：乙腈/水 (含10 mmol/L碳酸氫銨)] 凍乾得到。
化合物65游離鹼核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 2.94 – 2.64 (m, 3H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.85 – 1.73 (m, 1H), 1.53 – 1.41 (m, 1H), 0.95 – 0.77 (m, 4H), 0.65 – 0.55 (m, 2H), 0.55 – 0.47 (m, 2H).
LCMS m/z = 645.3 [M+1]
+
實施例66：化合物66的製備
第一步：66c的製備
向反應瓶中分別加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.72 g, 5.39 mmol)、2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸 (1.00 g, 3.57 mmol) 和DCM (20 mL)，室溫攪拌1 h後，依次加入TEA (1.48 mL, 10.65 mmol) 和66b (0.56 g, 3.54 mmol)，室溫反應1 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:5)，得66c (1.05 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 421.0 [M+1]
+
第二步：66e的製備
將66d (7.6 g，49.96 mmol) 溶於100 mL DMSO中，加入DIPEA (16.15 g，125.00 mmol) 和3-乙炔基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (8.82 g，75.01 mmol)，120℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，將反應體系緩慢倒入800 mL水中，過濾，收集濾餅，將濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅鼓風乾燥，得粗品66e (6.9 g)。
第三步：66f的製備
將上述粗品66e (6.5 g) 懸浮於100 mL THF、50 mL甲醇與50 mL水的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (3.84 g, 91.52 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入100 mL水，用濃鹽酸調體系pH至3，析出固體，過濾，收集濾餅，將濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅鼓風乾燥，得粗品66f (5.8 g)。
LCMS m/z = 232.2 [M+1]
+
第四步：66g的製備
將上述粗品66f (5.8 g) 溶解於200 mL DCM中，加入咪唑 (5.13 g，75.35 mmol)，冷卻至0℃，緩慢分批加入TBSCl (5.67 g，37.62 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系裡加入200 mL水，用濃鹽酸調體系pH至3，用100 mL DCM萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得到66g (8.5 g，從化合物66d算三步收率：52%)。
LCMS m/z = 346.2 [M+1]
+
第五步：66h的製備
將66g (7.5 g，21.73 mmol) 溶於80 mL DMF中，加入HATU (0.51 g，1.34 mmol) 和DIPEA (11.22 g，86.81 mmol)，室溫反應30 min後，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 (4.29 g，26.06 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系裡加入250 mL水，用200 mL DCM萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得到66h (6.2 g，收率：63%)。
LCMS m/z = 456.3 [M+1]
+
第六步：66i的製備
將66h (6.2 g, 13.62 mmol) 溶解在100 mL THF中，加入四丁基氟化銨三水合物 (6.44 g，20.41 mmol)，室溫反應0.5 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得66i (4.0 g，收率：86%)。
第七步：66j的製備
將66i (4.0 g, 11.72 mmol) 溶解在200 mL DCM中，加入三乙胺 (4.74 g，46.84 mmol)，加入對甲苯磺醯氯 (2.9 g，15.21 mmol)，40℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得66j (3.3 g，收率：87%)。
LCMS m/z = 324.1 [M+1]
+
第八步：化合物66的製備
將66j (0.2 g，0.62 mmol) 與66c (0.39 g，0.93 mmol) 溶於8 mL DMF中，加入TEA (0.19 g，1.88 mmol)，置換氮氣三次，加入CuI (12 mg，0.063 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(44 mg，0.063 mmol)，置換氮氣三次，50℃反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入60 mL水，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物66 (0.065 g，收率：17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.87 – 7.76 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.32 – 6.26 (m, 1H), 5.41 – 5.24 (m, 2H), 4.77 – 4.69 (m, 1H), 4.37 – 4.24 (m, 2H), 4.07 – 3.94 (m, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 1H), 3.02 – 2.87 (m, 1H), 2.73 – 2.15 (m, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.57 – 1.44 (m, 1H), 1.03 – 0.92 (m, 2H), 0.61 – 0.54 (m, 2H).
LCMS m/z = 616.8 [M+1]
+
實施例67：化合物67的製備
第一步：67c的製備
將67A (2.95 g，10.68 mmol) 溶於50 mL DMSO中，加入上述粗品67b的鹽酸鹽 (1.7 g)，加入DIPEA (4.14 g，32.03 mmol)，80℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢倒入400 mL水中，過濾，濾餅用20 mL水洗滌，將濾餅減壓乾燥，得粗品67c (1.7 g)。
第二步：化合物67的製備
將上述粗品67c (0.2 g)、2c (0.32 g，0.68 mmol) 和TEA (0.17 g，1.68 mmol)加入到5 mL DMF中，置換氮氣三次，加入CuI (11 mg，0.058 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(40 mg，0.057 mmol)，氮氣氛圍下50℃反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入60 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物67 (110 mg，收率：23%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.97 – 4.89 (m, 1H), 4.24 – 4.12 (m, 2H), 3.89 – 3.80 (m, 2H), 3.12 – 2.98 (m, 3H), 2.94 – 2.65 (m, 7H), 2.28 – 1.98 (m, 3H).
實施例68：化合物68的製備
第一步： 68c的製備
向反應瓶中分別加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.72 g, 5.38 mmol)、2-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸 (1.00 g，3.58 mmol) 和DCM (20 mL)，室溫攪拌1 h後，依次加入TEA (1.48 mL, 10.65 mmol) 和68b (0.56 g, 3.54 mmol)，室溫反應1 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:5)，得68c (1.05 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 421.0 [M+1]
+。
以化合物68c+67c為原料，參考實施例67得到化合物68(130mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.05 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 6.82 – 6.76 (m, 1H), 6.56 – 6.48 (m, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.24 – 4.12 (m, 2H), 3.90 – 3.79 (m, 2H), 3.14 – 3.00 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 5H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 1.93 (s, 6H), 1.53 – 1.42 (m, 1H), 1.00 – 0.90 (m, 2H), 0.61 – 0.51 (m, 2H).
實施例69：化合物69的製備
以化合物69a為原料，參考實施例22得到化合物69(0.20g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 – 7.62 (m, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 2H), 7.32 – 7.23 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 – 6.52 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 1H), 3.14 – 2.97 (m, 2H), 2.95 – 2.64 (m, 5H), 2.27 – 1.96 (m, 3H).
LCMS m/z = 577.2 [M+1]
+
實施例70：化合物70的製備
第一步：70b的製備
將2c (1.0 g，2.13 mmol)、70a (1.30 g，10.63 mmol) (合成方法見WO2018052949) 和三乙胺 (1.05 g，10.38 mmol) 溶於20 mL DCM中，置換氮氣三次，加入CuI (40.6 mg，0.213 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(150 mg，0.214 mmol)，氮氣氛圍下室溫反應16 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得到70b (0.3 g，收率：30%)。
第二步：70c的製備
將70b (0.15 g，0.32 mmol) 溶於5 mL THF中，加入四丁基氟化銨三水合物(0.20 g，0.63 mmol)，室溫反應0.5 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得70c (0.12 g，收率：96%)。
第三步：化合物70的製備
將70c (0.12 g，0.31 mmol)、70A (0.16 g，0.47 mmol) 和TEA (0.10 g，0.99 mmol)加入到5 mL DMF中，置換氮氣三次，加入CuI (6 mg，0.032 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(22 mg，0.031 mmol)，置換氮氣三次，50℃反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入60 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物70 (30 mg，收率：15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 – 7.80 (m, 6H), 7.64 – 7.57 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 5.04 – 4.92 (m, 1H), 3.18 – 3.03 (m, 2H), 2.99 – 2.67 (m, 5H), 2.34 – 1.99 (m, 3H).
實施例71：化合物71的製備
第一步：71b的製備
將71a (5.0 g，20.49 mmol) 溶於80 mL THF中，氮氣氛圍下冷卻至0℃，緩慢分批加入60%氫化鈉 (1.23 g)，室溫攪拌1 h後，加入SEMCl (5.12 g，30.71 mmol)，室溫反應16 h。加入200 mL飽和氯化銨水溶液，用200 mL DCM萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚)，得到71b (7.0 g，收率：91%)。
LCMS m/z = 375.3 [M+1]
+
第二步：71c的製備
將71b (7.0 g，18.7 mmol) 溶於80 mL DMSO中，加入3-乙炔基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (5.02 g，42.69 mmol) 和碳酸鉀 (8.86 g，64.11 mmol)，置換氮氣三次，加入CuI (0.81 g，4.25 mmol) 和L-脯氨酸 (0.98 g，8.51 mmol)，置換氮氣三次，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到60 mL水中，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) =10:1)，得71c (3.7 g，收率：60%)。
LCMS m/z = 328.2 [M+1]
+
第三步：71d的製備
將71c (1.5 g，4.58 mmol) 溶於20 mL THF中，加入四丁基氟化銨三水合物 (14.45 g，45.81 mmol)，70℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，得到71d (800 mg，收率：89%)。
LCMS m/z = 198.3 [M+1]
+
第四步：71e-1和71e-2的製備
將71d (0.8 g，4.05 mmol) 溶於20 mL DMF中，氮氣氛圍下冷卻至0℃，緩慢分批加入60%氫化鈉 (0.32 g)，室溫攪拌1 h後，加入3-溴哌啶-2,6-二酮 (1.00 g，5.21 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入200 mL飽和氯化銨水溶液，用200 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1)，所得粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Glison GX-281製備液相，製備柱型號是Sunfire C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.05 mol/L乙酸銨)。梯度沖提方法：乙腈由10%梯度沖提60% (沖提時間15 min)，凍乾得到分別得到71e-1 (0.14 g，收率：11%) 和71e-2 (0.18 g，收率：14%)。
71e-1的沖提時間：13 min；
71e-2的沖提時間：14 min。
第五步：化合物71的製備
將71e-1 (0.07 g，0.23 mmol)、2c (0.13 g，0.28 mmol) 和TEA (0.07 g，0.69 mmol) 加入到5 mL DMF中，置換氮氣三次，加入CuI (5 mg，0.026 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(16 mg，0.023 mmol)，氮氣氛圍下50℃反應1.5 h。將反應液冷卻至室溫，加入60 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用50 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物71 (35 mg，收率：23.41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 2H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 6.83 – 6.70 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.29 – 5.18 (m, 1H), 4.29 – 4.17 (m, 2H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.79 – 3.65 (m, 1H), 3.14 – 3.00 (m, 3H), 2.94 – 2.70 (m, 4H), 2.60 – 2.47 (m, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.02 (m, 1H).
實施例72：化合物72的製備
以化合物71e-2為原料，參考實施例71得到化合物72(85mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 6.79 – 6.67 (m, 2H), 5.32 – 5.22 (m, 1H), 4.30 – 4.18 (m, 2H), 3.93 – 3.82 (m, 2H), 3.80 – 3.67 (m, 1H), 3.14 – 2.98 (m, 3H), 2.91 – 2.67 (m, 4H), 2.52 – 2.38 (m, 1H), 2.30 – 2.01 (m, 2H).
實施例73：化合物73的製備
第一步：73b的合成
將73a (375 mg, 2.00 mmol) 溶於10 mL二氯甲烷中，加入73A (0.59 g，2.43 mmol) 和TCFH (0.85 g, 3.03 mmol)，加入NMI (0.66 g, 8.04 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用100 mL二氯甲烷萃取，有機相用25 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得到73b (800 mg，收率：97%)。
LCMS m/z = 412.0 [M+1]
+
以化合物73b為原料，參考實施例45得到化合物73(50mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.39 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 2H), 6.85 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 3.92 – 3.77 (m, 1H), 3.48 – 3.36 (m, 2H), 2.95 – 2.65 (m, 5H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).
實施例74：化合物74的製備
以化合物74a為原料，參考實施例44得到化合物74(0.065g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.07 – 7.97 (m, 3H), 7.89 – 7.75 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 4.04 – 3.92 (m, 1H), 2.98 – 2.81 (m, 1H), 2.65 – 2.45 (m, 2H), 2.08 – 1.96 (m, 1H).
實施例75：化合物75的製備
以化合物75a為原料，參考實施例44得到化合物75(0.06g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.70 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 – 7.86 (m, 1H), 7.77 – 7.55 (m, 4H), 7.52 – 7.31 (m, 2H), 6.88 – 6.80 (m, 1H), 6.64 – 6.53 (m, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.48 – 4.33 (m, 2H), 4.20 – 4.06 (m, 2H), 3.95 – 3.81 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H).
實施例76：化合物76的製備
以化合物76c為原料，參考實施例19得到化合物76(10mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 3.28 (q, 2H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H).
實施例77：化合物77的製備
以化合物71e-2為原料，參考實施例71得到化合物77(80mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.39 – 7.34 (m, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 1H), 6.81 – 6.67 (m, 2H), 5.33 – 5.22 (m, 1H), 4.30 – 4.18 (m, 2H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 2.99 – 3.67 (m, 1H), 3.13 – 3.00 (m, 1H), 2.92 – 2.72 (m, 2H), 2.53 – 2.40 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.55 – 1.42 (m, 1H), 1.04 – 0.92 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
實施例78：化合物78的製備
以化合物71e-1為原料，參考實施例71得到化合物78(40mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.06 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.28 – 5.19 (m, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 3.93 – 3.81 (m, 2H), 3.77 – 3.64 (m, 1H), 3.14 – 3.01 (m, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 2H), 2.59 – 2.47 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.55 – 1.43 (m, 1H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
實施例79：化合物79的製備
以化合物79b為原料，參考實施例19得到化合物79(380mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.89 – 3.74 (m, 1H), 2.94 – 2.65 (m, 3H), 2.19 – 2.06 (m, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 7H), 1.04 – 0.92 (m, 2H), 0.72 – 0.62 (m, 2H).
LCMS m/z = 673.2 [M+1]
+
實施例80：化合物80的製備
以化合物80b為原料，參考實施例19得到化合物80(150mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.04 – 6.99 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.64 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.87 – 1.75 (m, 1H), 0.98 – 0.87 (m, 2H), 0.67 – 0.57 (m, 2H).
LCMS m/z = 639.2 [M+1]
+
實施例81：化合物81的製備
第一步：81b的製備
在氮氣保護下將60%氫化鈉 (3.4 g) 加入到60 mL DMF中，冷卻至0℃，緩慢滴加丙二酸二乙酯 (6.8 g，42.45 mmol)，0℃反應30 min後，室溫反應30 min。0℃下緩慢滴加81a (6.0 g，28.7 mmol)，室溫反應3 h。0℃下向反應體系中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取 (80 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得粗品81b (10.5 g)。
第二步：81c的製備
將上述粗品81b (10.5 g) 溶於60 mL冰乙酸和30 mL濃鹽酸的混合溶劑中，100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入水 (400 mL)，用乙酸乙酯萃取 (90 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (20 ml×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得粗品 (5.2 g)。將上述粗品 (5.2 g) 溶於80 mL甲醇中，0℃下緩慢滴加二氯亞碸 (3 ml)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得81c (3.3 g，從化合物81a算兩步收率：44%)。
LCMS m/z = 264.1 [M+1]
+
第三步：81d的製備
在氮氣保護下將81c (3.3 g，12.5 mmol) 溶於40 mL DMF中，0℃下緩慢分批加入60%氫化鈉 (2.0 g)，0℃反應30 min後，室溫反應1 h，0℃下緩慢加入碘甲烷 (6.1 g，42.98 mmol)，室溫反應3 h。向反應體系中加入水 (150 mL)，用乙酸乙酯萃取 (60 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得81d (2.6 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 292.1 [M+1]
+
第四步：81e的製備
將81d (2.6 g，8.93 mmol) 加入到250 mL單口瓶中，依次加入乙醇 (50 mL)、水 (10 mL)、氯化銨 (2.4 g，44.9 mmol) 和還原鐵粉 (2.5 g，44.64 mmol)，70℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，向濾液中加入水 (200 mL)，用乙酸乙酯萃取 (80 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 73:27)，得81e (2.2 g，收率：94%)。
LCMS m/z = 262.1 [M+1]
+
第五步：81f的製備
將81e (1.2 g，4.59 mmol) 溶於甲苯 (10 mL) 和水 (10 mL)中，0℃加入濃鹽酸 (3 mL)，攪拌10 min後緩慢加入亞硝酸鈉 (380 mg，5.51 mmol)，0-5℃反應30 min，加入10 mL碘化鉀 (1.5 g，9.04 mmol) 的水溶液，室溫反應2 h。向反應體系中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (40 mL×2)，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌 (40 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 92:8)，得81f (1.5 g，收率：88%)。
LCMS m/z = 373.1 [M+1]
+
第六步：81g的製備
將81f (1.5 g，4.03 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，依次加入四氫呋喃 (60 mL)、水 (6 mL) 和一水合氫氧化鋰 (850 mg，20.26 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸調pH至5，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (40 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 72:28)，得粗品 (1.1 g)。將上述粗品 (0.1 g) 溶於10 mL 二氯甲烷中，加入66b (45 mg，0.28 mmol)、TCFH (118 mg，0.42 mmol)、N-甲基咪唑 (92 mg，1.12 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 84:16)，得81g (90 mg，收率：65%)。
LCMS m/z = 499.1 [M+1]
+
第七步：化合物81的製備
將81g (90 mg，0.18 mmol) 加入到50 mL單口瓶中，依次加入乾燥DMF (12 mL)、上述粗品中間體1 (91 mg) 和TEA (54 mg，0.53 mmol)，置換氮氣三次，加入PdCl
2(PPh
3)
2(13 mg，0.019 mmol) 和CuI (6 mg，0.032 mmol)，置換氮氣三次，60℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 23:77)，得化合物81 (60 mg，收率：47%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.43 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 3H), 7.63 – 7.56 (m, 2H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4,47 – 4.35 (m, 2H), 4.18 – 4.06 (m, 2H), 3.97 – 3.84 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.28 – 1.17 (m, 1H), 0.62 – 0.53 (m, 2H), 0.40 – 0.32 (m, 2H).
LCMS m/z =706.8 [M-1]
-
實施例82：化合物82的製備
LCMS m/z = 271.1 [M+1]
+
第一步：82c的製備
將82b (0.3 g，1.11 mmol) 溶於15 mL乙腈中，依次加入28B (390 mg，1.094 mmol) 和碳酸銫 (715 mg，2.19 mmol)，90℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入150 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 80:20)，得82c (50 mg，收率：8%)。
LCMS m/z = 546.1 [M+1]
+
以82c和中間體1為原料，參考化合物81第七步的製備方法得化合物82 (35 mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.02 (s, 1H), 8.59 – 8.52 (m, 1H), 8.17 – 8.09 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 1H), 7.54 – 7.34 (m, 5H), 6.84 – 6.79 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.32 (m, 2H), 4.14 – 4.04 (m, 2H), 3.94 – 3.81 (m, 1H), 3.17 – 3.03 (m, 2H), 2.95 – 2.63 (m, 5H), 2.32 – 2.05 (m, 3H).
實施例83和84：化合物83與化合物84的製備
第一步：83a的製備
向反應瓶中分別加入2-溴-2-甲基丙酸 (1.5 g, 8.98 mmol) 與10 mL二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (1.80 g, 13.47 mmol)，室溫攪拌1 h後，加入TEA (2.72 g, 26.88 mmol) 與16B (1.70 g, 10.75 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到83a (1.46 g, 產率：53%)。
第二步：83b-1與83b-2的製備
向反應瓶中分別加入3-碘-1H-吡唑 (1.0 g, 5.16 mmol)、83a (1.91 g, 6.22 mmol)、碳酸銫 (3.37 g, 10.34 mmol) 和15 mL乙腈，50℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到粗品83b-1與83b-2的混合物 (1.0 g)。
第三步：化合物83與化合物84的製備
在氮氣氛圍下，向反應瓶中分別加入上述粗品83b-1與83b-2的混合物 (0.50 g)、上述粗品中間體1 (0.60 g)、PdCl
2(PPh
3)
2(83 mg, 0.12 mmol)、CuI (45 mg, 0.24 mmol) 和DIPEA (0.46 g, 3.56 mmol)，加入10 mL DMF，60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到40 mL水中，過濾，將濾餅過SFC (儀器及製備柱：採用SFC Prep 150 AP製備液相，製備柱型號是Torus DEA，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMF溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：二氧化碳/甲醇。沖提方法：等度沖提，流動相甲醇含量35%，流量30 mL/min。即可得到化合物83 (沖提時間8.12 min) (25 mg，從化合物83a算兩步收率：13%) 與化合物84 (沖提時間9.87 min) (60 mg，從化合物83a算兩步收率：31%)。
化合物83的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 – 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.23 – 4.16 (m, 2H), 3.86 – 3.77 (m, 2H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.36 – 1.26 (m, 1H), 0.70 – 0.60 (m, 2H), 0.45 – 0.34 (m, 2H).
LCMS m/z = 630.5 [M+1]
+
化合物84的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.22 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.43 – 4.35 (m, 2H), 4.14 – 4.07 (m, 2H), 3.89 – 3.78 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.19 – 2.10 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.58 – 1.46 (m, 1H), 1.08 – 1.02 (m, 2H), 0.60 – 0.54 (m, 2H).
LCMS m/z = 630.5 [M+1]
+
實施例85：化合物85的製備
以化合物85d為原料，參考實施例81得到化合物85(13mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.48 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 – 7.28 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.00 – 4.90 (m, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.21 – 2.07 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.34 – 1.22 (m, 1H), 0.57 – 0.48 (m, 2H), 0.41 – 0.33 (m, 2H).
實施例86：化合物86的製備
以化合物88b為原料，參考實施例50得到化合物86(0.07g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.34 (m, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 7.03 – 6.96 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 3.74 – 3.43 (m, 4H), 2.95 – 2.66 (m, 3H), 2.60 – 2.44 (m, 1H), 2.31 – 2.08 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.59 – 1.46 (m, 1H), 1.02 – 0.90 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
實施例87：化合物87的製備
以化合物90b為原料，參考實施例50得到化合物87(0.06g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.10 – 7.96 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 – 7.41 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.00 – 4.91 (m, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 2H), 3.20 – 3.00 (m, 4H), 2.98 – 2.65 (m, 6H), 2.35 – 1.77 (m, 7H).
實施例88：化合物88的製備
以化合物88b為原料，參考實施例50得到化合物88(0.07g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 – 7.42 (m, 4H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 7.03 – 6.95 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.00 – 4.88 (m, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 1H), 3.73 – 3.42 (m, 4H), 3.19 – 3.05 (m, 2H), 2.96 – 2.64 (m, 5H), 2.58 – 2.44 (m, 1H), 2.38 – 2.02 (m, 4H).
實施例89：化合物89的製備
以化合物89c為原料，參考實施例81得到化合物89(75mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.89 (s, 1H), 8.64 – 8.58 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 – 7.63 (m, 2H), 7.52 – 7.35 (m, 3H), 6.87 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.94 – 3.82 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.73 – 1.63 (m, 1H), 1.13 – 1.02 (m, 2H), 0.70 – 0.62 (m, 2H).
LCMS m/z = 641.2 [M+1]
+
實施例90：化合物90的製備
以化合物90b為原料，參考實施例50得到化合物90(0.085g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.19 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.27 – 7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 5.00 – 4.90 (m, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 2H), 3.20 – 3.02 (m, 2H), 2.97 – 2.65 (m, 4H), 2.20 – 2.08 (m, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 8H), 1.92 – 1.75 (m, 2H), 1.57 – 1.45 (m, 1H), 1.02 – 0.90 (m, 2H), 0.60 – 0.51 (m, 2H).
實施例91：化合物91的製備
第一步：91b的製備
向反應瓶中依次加入91a (0.20 g，1.14 mmol)、 91A的鹽酸鹽 (0.16 g)、碳酸銫 (1.08 g，3.31 mmol) 和DMF (5 mL)，室溫反應15 h。向反應液中加入30 mL乙酸乙酯和20 mL水，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20-1:10)，得到91b (0.22 g，產率：84%)。
第二步：91c的製備
向反應瓶中加入91b (0.22 g，0.95 mmol)、鋅粉 (0.62 g，9.54 mmol)、氯化銨 (0.51 g，9.53 mmol)、四氫呋喃 (9 mL) 和水 (3 mL)，室溫反應1 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌，向濾液中加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品91c (0.19 g)。
以化合物91c為原料，參考實施例19得到化合物91(0.12g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.44 – 6.38 (m, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.52 – 5.25 (m, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.22 – 4.02 (m, 4H), 3.98 – 3.73 (m, 3H), 2.95 – 2.66 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.93 (s, 6H).
實施例92：化合物92三氟乙酸鹽的製備
以化合物92b為原料，參考實施例19製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物92的三氟乙酸鹽(255mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.60 – 6.50 (m, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 4H), 2.20 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.19 (d, 6H).
LCMS m/z = 641.1 [M+1]
+
實施例93：化合物93三氟乙酸鹽的製備
以化合物93a為原料，參考實施例19製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物93的三氟乙酸鹽(220mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 – 7.95 (m, 1H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.13 – 7.07 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.66 (m, 3H), 2.39 (d, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.87 – 1.73 (m, 1H), 0.86 (d, 6H).
LCMS m/z = 655.1 [M+1]
+
實施例94：化合物94的製備
第一步：94b的製備
將94a (0.2 g，0.9 mmol) 溶於5 mL甲苯中，加入94A (0.2 g，0.91 mmol) 和TEA (0.14 g，1.38 mmol)，55
oC反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，抽濾，收集濾餅，得粗品94b (0.21 g)。
LCMS m/z = 441.2 [M+1]
+
第二步：化合物94的製備
將上述粗品94b (0.289 g)、上述粗品中間體1 (0.33 g)、TEA (0.20 g，1.98 mmol)、CuI (25 mg，0.13 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(93 mg，0.13 mmol) 加入到反應瓶中，加入8 mL DMF，氮氣氛圍下55℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM/MeOH (v/v) = 5:1的混合溶劑溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1-1:1)，得化合物94 (120 mg，從化合物94a算兩步收率：15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.47 – 8.40 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.54 – 7.47 (m, 1H), 7.44 – 7.27 (m, 6H), 6.68 – 6.64 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.01 – 4.92 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 2H), 4.14 – 4.01 (m, 2H), 3.91 – 3.77 (m, 1H), 2.99 – 2.67 (m, 3H), 2.19 – 2.10 (m, 1H).
LCMS m/z = 650.2 [M+1]
+
實施例95：化合物95三氟乙酸鹽的製備
以95b為原料，參考實施例19製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物95的三氟乙酸鹽(215mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.60 – 7.30 (m, 7H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.97 – 2.63 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 6H).
LCMS m/z = 675.3 [M+1]
+
實施例96：化合物96的製備
以96a為原料，參考實施例19得到化合物96(0.20g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.97 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.12 – 4.04 (m, 2H), 3.88 – 3.77 (m, 1H), 2.95 – 2.62 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 6H).
實施例97：化合物97的製備
以化合物97b為原料，參考實施例19得到化合物97(220mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.91 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 3H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.50 – 6.43 (m, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 2.96 – 2.62 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.96 (s, 6H).
實施例98：化合物98三氟乙酸鹽的製備
第一步：98b的製備
將98a (1.1 g，5 mmol) 加入到20 mL DMF中，加入28B (2.2 g，6.17 mmol)和碳酸銫 (3.3 g，10.1 mmol)，85℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和200 mL純化水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得98b (0.6 g，收率：24%)。
第二步：化合物98三氟乙酸鹽的製備
將98b (0.2 g，0.4 mmol) 溶於5 mL DMF中，依次加入上述粗品中間體1 (0.17 g)、TEA (0.1 g，0.99 mmol)、CuI (0.019 g，0.1 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(0.07 g，0.1 mmol)，氮氣氛圍下95℃反應1 h。將反應液冷卻至室溫，加入20 mL水，過濾，將濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用30 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:3)，所得粗品過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Glison GX-281製備液相，製備柱型號是Sunfire C18，5 μm，內徑×長度 = 30 mm×150 mm)。製備方法：粗品用甲醇和二甲亞碸溶解，並用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)。梯度沖提方法：乙腈由5%梯度沖提60% (沖提時間15 min)，凍乾得化合物98的三氟乙酸鹽 (0.02 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 1H), 6.88 – 6.80 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 4.23 – 4.11 (m, 2H), 3.98 – 3.87 (m, 1H), 3.20 – 2.66 (m, 7H), 2.33 – 2.04 (m, 3H).
實施例99：化合物99三氟乙酸鹽的製備
以99b為原料，參考實施例92製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物99的三氟乙酸鹽(185mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.63 (s, 1H), 8.19 – 8.08 (m, 2H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 7.09 – 7.03 (m, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.18 (t, 3H).
LCMS m/z = 627.0 [M+1]
+
實施例100與101：化合物100與101的製備
以化合物100a為原料，參考實施例83與84得到化合物100與化合物101
終產物提純方法：SFC (儀器及製備柱：採用SFC Prep 150 AP製備液相，製備柱型號是大賽璐Torus 2-pic，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的甲醇溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：二氧化碳/甲醇。沖提方法：等度沖提，流動相甲醇含量20%，流量40 mL/min，分別得到化合物100 (沖提時間7.57 min) (50 mg) 與化合物101 (沖提時間11.53 min) (190 mg)。
化合物100的核磁氫譜：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.34 (d, 1H), 8.05 – 7.95 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.71 – 6.65 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.00 – 4.91 (m, 1H), 4.26 – 4.18 (m, 2H), 3.85 – 3.67 (m, 3H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.25 – 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.36 – 1.23 (m, 1H), 0.69 – 0.61 (m, 2H), 0.44 – 0.35 (m, 2H).
LCMS m/z = 644.1 [M+1]
+
化合物101的核磁氫譜：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.24 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 – 7.43 (m, 2H), 7.38 – 7.33 (m, 1H), 6.86 – 6.81 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.00 – 4.90 (m, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 3.94 – 3.80 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.21 – 2.07 (m, 4H), 1.94 (s, 6H), 1.59 – 1.46 (m, 1H), 1.10 – 0.99 (m, 2H), 0.62 – 0.54 (m, 2H).
LCMS m/z = 644.0 [M+1]
+
實施例102：化合物102的製備
第一步：102b的製備
將102a (4.7 g，22.6 mmol) 溶解於80 mL DCM中，加入TEA (4.58 g，45.26 mmol) 與DMAP (0.28 g，2.29 mmol)，0℃緩慢滴加三氟乙酸酐 (5.70 g，27.14 mmol)，室溫反應3 h。向反應體系中加入100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用200 mL DCM萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到102b (6.5 g，收率：95%)。
第二步：102c的製備
將102b (6.08 g，20.00 mmol) 與3-碘氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯 (6.79 g，23.98 mmol) 溶解於80 mL DMA中，加入鋅粉 (7.85 g，120.8 mmol)，氮氣氛圍下加入2-脒基吡啶鹽酸鹽 (CAS: 51285-26-8) (0.63 g，4.0 mmol) 與氯化鎳乙二醇二甲醚錯合物 (CAS: 29046-78-4) (0.88 g，4.00 mmol)，氮氣氛圍下100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入200 mL水和100 mL乙酸乙酯，過濾，將濾液分液，水相用200 mL乙酸乙酯萃取，有機相用100 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到102c (4.3 g，收率：57%)。
第三步：102d的製備
將102c (4.3 g，11.31 mmol) 溶解於80 mL甲醇中，加入碳酸鉀 (9.38 g，67.87 mmol) 與碳酸銫 (7.37 g，22.62 mmol)，60℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入150 mL DCM，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1)，得到102d (2.4 g，收率：75%)。
第四步：102e的製備
將102d (1.8 g，6.33 mmol) 溶解於60 mL乙腈中，加入KI (1.58 g，9.52 mmol) 與CuI (1.81 g，9.50 mmol) 和I
2(2.41 g，9.50 mmol)，氮氣氛圍下0℃緩慢滴加亞硝酸異戊酯 (1.11 g，9.48 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入100 mL飽和硫代硫酸鈉水溶液，過濾，將濾液用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到102e (1.2 g，收率：48%)。
第五步：102f的製備
將102e (1.2 g，3.04 mmol)、4-吡唑硼酸頻哪醇酯 (CAS: 269410-08-4) (0.88 g，4.54 mmol)、碳酸鉀 (0.84 g，6.08 mmol)，氮氣氛圍下加入 [1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (250 mg，0.31 mmol)，氮氣氛圍下100℃反應4 h。將反應液冷卻至室溫，加入80 mL水，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到102f (520 mg，收率：51%)。
LCMS m/z = 336.1 [M+1]
+
第六步：102g的製備
將102f (0.072 g，0.21 mmol) 溶解於8 mL乙腈中，加入碳酸銫 (0.14 g，0.43 mmol) 與53B (0.32 g，1.04 mmol)，80℃反應8 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到102g (90 mg，收率：76%)。
LCMS m/z = 562.2 [M+1]
+
以化合物102g為原料，參考實施例23得到化合物102(40mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.19 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 – 8.05 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 1H), 7.27 – 7.14 (m, 2H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.00 – 4.86 (m, 1H), 4.56 – 4.44 (m, 2H), 4.33 – 4.20 (m, 1H), 4.16 – 4.05 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.58 – 1.46 (m, 1H), 1.00 – 0.91 (m, 2H), 0.62 – 0.52 (m, 2H).
實施例103：化合物103的製備
第一步：103b的製備
將103a (450 mg, 2.0 mmol) 溶解於10 mL二氯甲烷中，加入103A (0.53 g，2.42 mmol) 和TCFH (0.85 g, 3.03 mmol)，加入NMI (0.66 g, 8.04 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入50 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用100 mL二氯甲烷萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得到103b (800 mg，收率：94%)。
LCMS m/z = 426.1 [M+1]
+
第二步：化合物103的製備
將103b (0.21 g，0.49 mmol)、上述粗品中間體1 (0.25 g)、TEA (0.15 g，1.48 mmol)、CuI (10 mg，0.053 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(35 mg，0.05 mmol) 加入到反應瓶中，加入4 mL DMF，氮氣氛圍下50℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，將濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物103 (0.21 g，收率：68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 2H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 7.37 – 7.29 (m, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 3.93 – 3.78 (m, 1H), 2.95 – 2.64 (m, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 1H).
實施例104：化合物104的製備
第一步：104b的製備
將104a (1.00 g，7.57 mmol) 溶於15 mL二氯甲烷中，氮氣氛圍下-15℃緩慢滴加溴素 (1.21 g，7.57 mmol) 的5 mL二氯甲烷溶液，-15℃反應0.5 h。-15℃向反應液加入30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用二氯甲烷萃取 (10 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得104b (1.30 g，收率：81%)。
LCMS m/z = 211.1 [M+1]
+
第二步：參考由16A製備16B的製備方法，以104a為起始原料得到104c(0.74g)
LCMS m/z = 173.2 [M+1]
+
以化合物104c為原料，參考實施例19得到化合物104（0.11g）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 – 7.30 (m, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 1H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 6H), 1.70 – 1.58 (m, 1H), 0.92 – 0.80 (m, 2H), 0.57 – 0.47 (m, 2H).
LCMS m/z = 644.3 [M+1]
+
實施例105：化合物105的製備
以化合物105a為原料，參考實施例104得到化合物105（0.24g）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.90 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.37 – 7.25 (m, 2H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.74 (m, 1H), 2.94 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.68 – 1.55 (m, 1H), 1.18 – 1.08 (m, 2H), 0.74 – 0.65 (m, 2H).
LCMS m/z = 630.2 [M+1]
+
實施例106：化合物106的製備
以化合物106b為原料，參考實施例104得到化合物106（150mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.96 (s, 1H), 8.56 – 8.50 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 – 7.24 (m, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 1H), 6.85 – 6.75 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.61 – 1.49 (m, 1H), 1.04 – 0.94 (m, 2H), 0.64 – 0.56 (m, 2H).
實施例107：化合物107的製備
以化合物107a為原料，參考實施例104得到化合物107（20mg）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 – 7.86 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.90 – 6.83 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.47 – 4.32 (m, 2H), 4.07 – 3.96 (m, 2H), 3.96 – 3.82 (m, 1H), 2.97 – 2.80 (m, 1H), 2.67 – 2.51 (m, 2H), 2.10 – 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.56 – 1.44 (m, 1H), 0.98 – 0.85 (m, 2H), 0.56 – 0.45 (m, 2H).
LCMS m/z = 646.5 [M-1]
-
實施例108：化合物108的製備
以化合物108a為原料，參考實施例104得到化合物108(300mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.50 – 8.30 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85 – 6.75 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.77 – 1.64 (m, 1H), 1.02 – 0.91 (m, 2H), 0.65 – 0.55 (m, 2H).
實施例109：化合物109的製備
以化合物109d為原料，參考實施例59得到化合物109(0.15g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.94 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 – 6.95 (m, 1H), 6.85 – 6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (t, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.43 – 4.32 (m, 2H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.92 – 3.78 (m, 1H), 2.98 – 2.66 (m, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.95 – 1.79 (m, 7H), 1.02 – 0.92 (m, 2H), 0.71 – 0.62 (m, 2H).
實施例110：化合物110的製備
以化合物110a為原料，參考實施例102得到化合物110（50mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.18 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 – 7.94 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.58 – 7.46 (m, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 1H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.00 – 4.86 (m, 1H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 4.14 – 3.95 (m, 3H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.23 – 2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.58 – 1.46 (m, 1H), 1.00 – 0.90 (m, 2H), 0.60 – 0.51 (m, 2H).
實施例111：化合物111的製備
以化合物111a為原料，參考實施例102得到化合物111（100mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 – 7.88 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 – 7.28 (m, 4H), 6.90 – 6.85 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.55 – 4.44 (m, 2H), 4.34 – 4.21 (m, 1H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 2.95 – 2.66 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.58 – 1.45 (m, 1H), 1.00 – 0.92 (m, 2H), 0.58 – 0.51 (m, 2H).
LCMS m/z = 696.2 [M+1]
+
實施例112：化合物112三氟乙酸鹽的製備
以化合物80b為原料，參考實施例22製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物112的三氟乙酸鹽（90mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.03 – 6.98 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.86 – 3.76 (m, 1H), 3.13 – 2.99 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 5H), 2.31 – 1.97 (m, 3H), 1.87 – 1.75 (m, 1H), 0.97 – 0.90 (m, 2H), 0.68 – 0.58 (m, 2H).
實施例113：化合物113三氟乙酸鹽的製備
以化合物80c和中間體2為原料，參考實施例19製備方法，經酸性製備[流動相體系：乙腈/水 (含0.1% TFA)]，凍乾得到化合物113的三氟乙酸鹽。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.05 – 6.99 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.88 – 6.81 (m, 1H), 4.97 – 4.87 (m, 1H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 4.27 – 4.15 (m, 2H), 3.85 – 3.74 (m, 1H), 2.97 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.86 – 1.76 (m, 1H), 0.98 – 0.90 (m, 2H), 0.67 – 0.58 (m, 2H).
實施例114：化合物114的製備
以化合物28B為原料，參考實施例101得到化合物114（0.17g）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 – 8.52 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.19 – 4.08 (m, 2H), 3.98 – 3.85 (m, 1H), 3.10 – 2.96 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 5H), 2.31 – 2.03 (m, 6H).
LCMS m/z = 693.1 [M+1]
+
實施例115：化合物115的製備
第一步：115a的製備
氮氣保護下將60%氫化鈉 (1.06 g) 加入到20 mL DMSO中，緩慢加入85a (2.0 g，8.80 mmol) 和1,3-二溴丙烷 (2.66 g，13.2 mmol) 的5 mL二氯甲烷溶液，30℃反應19 h。向反應體系中加入水 (80 mL)，用二氯甲烷萃取 (80 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得115a (0.65 g，收率：28%)。
LCMS m/z = 268.4 [M+1]
+
第二步：115b的製備
將115a (0.65 g，2.43 mmol) 溶解於10 mL甲醇，加入10% Pd/C (300 mg)，置於氫氣球氛圍下室溫反應5 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得115b (0.38 g，收率：66%)。
LCMS m/z = 238.2 [M+1]
+
第三步：115c的製備
將115b (0.38 g，1.60 mmol) 溶於甲苯 (4 mL) 和水 (0.4 mL) 的混合溶劑中，0℃下加入濃鹽酸 (1 mL)，攪拌30 min後緩慢加入亞硝酸鈉 (150 mg，2.17 mmol)，0-5℃反應30 min，加入2 mL碘化鉀 (0.53 g，3.2 mmol) 的水溶液，室溫反應4 h。向反應體系中加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌 (20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 91:9)，得115c (0.35 g，收率：63%)。
LCMS m/z = 349.0 [M+1]
+
第四步：115d的製備
將115c (0.35 g，1.01 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，依次加入甲醇 (4 mL)、水 (0.4 mL) 和氫氧化鉀 (0.21 g，3.74 mmol)，60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，用1 mol/L鹽酸調pH至3，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得粗品 (0.15 g)。將上述粗品 (0.1 g) 溶於1 mL 乙腈中，加入二氯亞碸 (55 mg，0.46 mmol)，60℃反應1 h後，冷卻至室溫，加入TEA (0.2 mL)，加入2-氯-4-(三氟甲基)苯胺 (61 mg，0.31 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得115d (86 mg，收率：56%)。
第五步：化合物115的製備
將115d (130 mg，0.26 mmol) 加入到反應瓶中，依次加入乾燥DMF (3 mL)、上述粗品中間體1 (130 mg) 和TEA (79 mg，0.78 mmol)，置換氮氣三次，加入PdCl
2(PPh
3)
2(36 mg，0.051 mmol) 和CuI (9 mg，0.047 mmol)，氮氣氛圍下55℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入飽和氯化銨水溶液 (150 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得化合物115 (21 mg，收率：11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (d, 1H), 8.04 – 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 2H), 7.21 – 7.11 (m, 1H), 6.87 – 6.77 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.04 (m, 2H), 3.93 – 3.76 (m, 1H), 3.04 – 2.54 (m, 7H), 2.36 – 2.19 (m, 1H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 1H).
實施例116：化合物116的製備
以化合物116a為原料，參考實施例102的合成方法得到化合物116。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.43 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 – 8.08 (m, 2H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.73 – 7.35 (m, 7H), 6.93 – 6.87 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.87 – 4.62 (m, 3H), 4.35 – 4.21 (m, 2H), 2.94 – 2.62 (m, 3H), 2.18 – 2.02 (m, 7H), 1.68 – 1.52 (m, 1H), 1.07 – 0.96 (m, 2H), 0.66 – 0.56 (m, 2H).
實施例117：化合物117的製備
第一步：117b的製備
將117a (5.3 g，39.79 mmol) 溶解於100 mL DCM中，加入TEA (6.1 g，60.3 mmol)，0℃緩慢滴加三氟乙酸酐 (10.5 g，50 mmol)，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到117b (9.0 g，收率：99%)。
第二步：117c的製備
將117b (9.0 g，39.27 mmol) 溶解於100 mL 乙腈中，0℃加入NBS (7.7 g，43.26 mmol)，室溫反應12 h。將反應體系減壓濃縮，加入200 mL乙酸乙酯和200 mL純化水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得到117c (12.0 g，收率：99%)。
以化合物117c為原料，參考實施例102得到化合物117(120mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.22 (s, 1H), 8.48 – 8.34 (m, 2H), 7.94 – 7.84 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.39 – 7.20 (m, 3H), 6.91 – 6.83 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.00 – 4.87 (m, 1H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 4.24 – 4.05 (m, 3H), 3.10 – 2.98 (m, 2H), 2.98 – 2.65 (m, 5H), 2.23 – 2.07 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.58 – 1.46 (m, 1H), 1.00 – 0.90 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
實施例118：化合物118的製備
第一步：118b的製備
將118a (0.4 g，1.51 mmol) (合成方法見WO2022187588) 溶解於20 mL DCM中，加入戴斯-馬丁氧化劑 (0.77 g，1.82 mmol)，室溫反應10 min。向反應體系中加入10 mL水和20 mL二氯甲烷，攪拌2 min後，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到118b (0.3 g，收率：76%)。
第二步：118c的製備
將118b (0.15 g，0.57 mmol)、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯 (0.17 g，0.88 mmol) 和碳酸鉀 (0.16 g，1.16 mmol) 加入到5 mL甲醇中，30℃反應12 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) =10:1)，得到118c (0.05 g，收率：34%)。
第三步：118d的製備
將118c (0.05 g，0.19 mmol) 溶於5 mL乙醇中，加入5 mL氫氧化鈉 (0.023 g，0.58 mmol) 的水溶液，80℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，加入5 mL水，用1 mol/L鹽酸調pH至2，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (0.02 g)。將上述粗品 (0.02 g) 溶於5 mL乙腈中，加入3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽 (0.014 g，0.085 mmol) 和N,N'-羰基二咪唑 (0.028 g，0.17 mmol)，90℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 50:1)，得到118d (0.01 g，收率：37%)。
LCMS m/z = 323.4 [M+1]
+
第四步：化合物118的製備
將118d (0.01 g，0.031 mmol)、2c (0.15 g，0.032 mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(2.2 mg，0.003 mmol)、CuI (1.2 mg，0.0063mmol) 和TEA (0.019 g，0.19 mmol) 加入到反應瓶中，氮氣氛圍下55℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到20 mL乙酸乙酯中，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用prep-TLC製備純化 (二氯甲烷:石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:2:1)，得到化合物118 (6 mg，收率：29%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 – 7.62 (m, 4H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 1H), 5.00 – 4.92 (m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.46 – 3.32 (m, 2H), 3.25 – 3.13 (m, 2H), 3.12 – 2.97 (m, 2H), 2.97 – 2.65 (m, 5H), 2.30 – 1.95 (m, 3H).
實施例119：化合物119的製備
以化合物118d和68c為原料，參考實施例118的合成方法得到化合物119。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 5.02 – 4.90 (m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 1H), 3.47 – 3.33 (m, 2H), 3.26 – 3.12 (m, 2H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.09 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.54 – 1.44 (m, 1H), 1.03 – 0.92 (m, 2H), 0.63 – 0.52 (m, 2H).
實施例120與121：化合物120與121三氟乙酸鹽的製備
第一步：120b-1與120b-2的製備
向反應瓶中分別加入120a (0.32 g, 1.51 mmol) (合成方法參考WO2022199503)、28B (0.52 g, 1.46 mmol)、碳酸銫 (0.98 g, 3.01 mmol) 和6 mL乙腈，60℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到粗品120b-1與120b-2的混合物 (0.50 g)。
第二步：化合物120與121三氟乙酸鹽的製備
在氮氣氛圍下，向反應瓶中分別加入上述粗品120b-1與120b-2的混合物 (0.50 g)、粗品中間體1 (0.52 g, 1.53 mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(72 mg, 0.10 mmol)、CuI (39 mg, 0.20 mmol) 和DIPEA (0.40 g, 3.09 mmol)，加入10 mL DMF，60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到水 (40 mL) 中，過濾，將濾餅過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由50%梯度沖提90%，凍乾分別得到化合物120的三氟乙酸鹽 (沖提時間16.90 min) (5 mg) 與化合物121的三氟乙酸鹽 (沖提時間16.02 min) (10 mg)。
化合物120三氟乙酸鹽的表徵數據：
LCMS m/z = 697.1 [M+1]
+
化合物121三氟乙酸鹽的表徵數據：
LCMS m/z = 697.1 [M+1]
+
將化合物121三氟乙酸鹽用氨水游離得化合物121的游離鹼。
化合物121游離鹼核磁：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.47 – 4.34 (m, 2H), 4.22 – 4.10 (m, 2H), 3.97 – 3.85 (m, 1H), 3.12 – 2.97 (m, 2H), 2.96 – 2.66 (m, 5H), 2.30 – 2.02 (m, 3H).
實施例122與123：化合物122與123三氟乙酸鹽的製備
第一步：122a-1與122a-2的製備
向反應瓶中分別加入120a (0.31 g, 1.46 mmol) (合成方法參考WO2022199503)、53B (0.46 g, 1.50 mmol)、碳酸銫 (0.94 g, 2.89 mmol) 和6 mL乙腈，60℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到粗品122a-1與122a-2的混合物 (0.52 g)。
第二步：化合物122與123三氟乙酸鹽的製備
在氮氣氛圍下，向反應瓶中分別加入上述粗品122a-1與122a-2的混合物 (0.52 g)、粗品中間體1 (0.61 g)、PdCl
2(PPh
3)
2(84 mg, 0.12 mmol)、CuI (46 mg, 0.24 mmol) 和DIPEA (0.47 g, 3.64 mmol)，加入10 mL DMF，60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到水 (40 mL) 中，過濾，將濾餅過Pre-HPLC (儀器及製備柱：採用Waters 2767製備液相，製備柱型號是SunFire@Prep C18，5 μm，內徑×長度 = 19 mm×250 mm)。製備方法：粗品的DMSO溶液用0.45 μm濾膜過濾，製備成樣品液。流動相體系：水 (含0.1%三氟乙酸)/乙腈。梯度沖提方法：乙腈由50%梯度沖提70%，凍乾分別得到化合物122的三氟乙酸鹽 (沖提時間15.88 min) (6 mg) 與化合物123的三氟乙酸鹽 (沖提時間14.58 min) (20 mg)。
化合物122三氟乙酸鹽的表徵數據：
LCMS m/z = 648.2 [M+1]
+ 、
化合物123的三氟乙酸鹽表徵數據：
LCMS m/z = 648.2 [M+1]
+
將化合物123三氟乙酸鹽用氨水游離得化合物123的游離鹼。
化合物123游離鹼核磁：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.06 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 6.88 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.00 – 4.91 (m, 1H), 4.46 – 4.35 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 3.95 – 3.81 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.20 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.58 – 1.45 (m, 1H), 1.14 – 1.02 (m, 2H), 0.65 – 0.56 (m, 2H)
實施例124：化合物124的製備
第一步：124b的製備
將124a (1.0 g，4.11 mmol) 與124A (0.88 g，4.50 mmol) 溶於40 mL DCM中，加入TCFH (1.72 g，6.14 mmol) 與NMI (1.34 g，16.32 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入50 mL水，用200 mL DCM萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1)，得到124b (1.3 g，收率：75%)。
第二步：124c的製備
將124b (0.1 g，0.24 mmol)、50a (102 mg，0.28 mmol)、碳酸鈉 (76 mg，0.72 mmol) 加入到5 mL 1,4-二氧六環與1 mL水中，氮氣氛圍下加入四三苯基膦鈀 (28 mg，0.024 mmol)，氮氣氛圍下100℃反應4 h。將反應液冷卻至室溫，加入20 mL水，用50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得到124c (50 mg，收率：36%)。
以化合物124c為原料，參考實施例23得到化合物124(25mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.56 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 – 7.58 (m, 6H), 7.58 – 7.48 (m, 4H), 7.48 – 7.40 (m, 2H), 6.90 – 6.85 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 2H), 4.17 – 4.02 (m, 3H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 1.75 (s, 6H).
實施例125：化合物125的製備
以65c和中間體2為原料，參考實施例19得到化合物125(10mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 – 7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.91 – 6.79 (m, 3H), 4.95 – 4.87 (m, 1H), 4.53 – 4.42 (m, 2H), 4.24 – 4.15 (m, 2H), 3.85 – 3.73 (m, 1H), 2.94 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.86 – 1.74 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 1H), 0.94 – 0.80 (m, 4H), 0.63 – 0.57 (m, 2H), 0.55 – 0.48 (m, 2H).
LCMS m/z = 663.1 [M+1]
+
實施例126：化合物126的製備
以65b為原料，參考實施例22得到化合物126(8mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 – 7.64 (m, 3H), 6.92 – 6.85 (m, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 4.97 – 4.89 (m, 1H), 4.39 – 4.30 (m, 2H), 4.10 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 1H), 3.13 – 3.02 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 5H), 2.30 – 1.96 (m, 3H), 1.84 – 1.74 (m, 1H), 1.48 – 1.37 (m, 1H), 0.93 – 0.79 (m, 4H), 0.63 – 0.57 (m, 2H), 0.53 – 0.46 (m, 2H).
LCMS m/z = 657.1 [M+1]
+
實施例127：化合物127的製備
第一步：127b的製備
向反應瓶中分別加入127a的鹽酸鹽 (0.30 g) (合成方法見WO2022187588)、溴丙炔 (0.12 g, 1.01 mmol)、DIPEA (0.46 g, 3.56 mmol) 和5 mL DMF，40℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入50 mL水中，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用10 mL二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 5:1的混合溶劑打漿，過濾，將濾餅減壓乾燥，得粗品127b (70 mg)。
LCMS m/z = 338.1 [M+1]
+
第二步：化合物127的製備
在氮氣氛圍下，向反應瓶中分別加入上述粗品127b (70 mg)、68c (88 mg, 0.21 mmol)、PdCl
2(PPh
3)
2(15 mg, 0.021 mmol)、CuI (8 mg, 0.042 mmol) 和DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)，加入5 mL DMF，60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到50 mL水中，過濾，將濾餅用二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 2:1的混合溶劑溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，所得粗品再用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到化合物127 (2 mg，收率：2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.09 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 3H), 7.53 – 7.45 (m, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 5.00 – 4.92 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 2.97 – 2.67 (m, 3H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.54 – 1.44 (m, 1H), 1.00 – 0.92 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
LCMS m/z = 630.2 [M+1]
+
實施例128：化合物128的製備
以128b為原料，參考實施例19得到化合物128(110mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.97 – 4.88 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.57 (m, 3H), 2.46 (d, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 0.97 – 0.84 (m, 1H), 0.54 – 0.45 (m, 2H), 0.20 – 0.12 (m, 2H).
LCMS m/z = 653.1 [M+1]
+
實施例129：化合物129的製備
以化合物89g和50a為原料，參考實施例124得到化合物129（36mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.02 – 7.86 (m, 2H), 7.74 – 7.67 (m, 1H), 7.66 – 7.54 (m, 3H), 7.54 – 7.44 (m, 3H), 7.42 – 7.37 (m, 1H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.00 – 4.90 (m, 1H), 4.58 – 4.45 (m, 2H), 4.18 – 4.02 (m, 3H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.07 (m, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.80 – 1.70 (m, 1H), 1.13 – 1.04 (m, 2H), 0.70 – 0.63 (m, 2H).
LCMS m/z = 693.1 [M+1]
+
實施例130：化合物130的製備
以化合物68c為原料，參考實施例124得到化合物130(48mg)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.22 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 3H), 7.41 – 7.33 (m, 3H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.00 – 4.87 (m, 1H), 4.55 – 4.42 (m, 2H), 4.17 – 3.99 (m, 3H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.22 – 2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.58 – 1.47 (m, 1H), 1.00 – 0.90 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
實施例131：化合物131的製備
以化合物131a為原料，參考實施例110的合成方法得到化合物131。
化合物131的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.18 – 8.11 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 7.06 – 6.96 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.99 – 4.91 (m, 1H), 4.52 – 4.43 (m, 2H), 4.10 – 3.93 (m, 3H), 2.96 – 2.67 (m, 3H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.57 – 1.47 (m, 1H), 1.01 – 0.92 (m, 2H), 0.60 – 0.52 (m, 2H).
實施例132：化合物132的製備
以化合物132a為原料，參考實施例110的合成方法得到化合物132。
化合物132的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.56 – 4.46 (m, 2H), 4.38 – 4.25 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 2H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.59 – 1.48 (m, 1H), 1.00 – 0.92 (m, 2H), 0.60 – 0.53 (m, 2H).
實施例133：化合物133的製備
化合物133以化合物127b和2c為原料，參照實施例127的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 3H), 7.59 – 7.56 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 5.01 – 4.91 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.13 – 2.99 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 5H), 2.30 – 1.98 (m, 3H).
實施例 134：化合物134的製備
化合物134以80c和66j為原料，參照實施例66的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 4H), 7.04 – 6.99 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.34 – 6.26 (m, 1H), 5.34 – 5.17 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.33 – 4.22 (m, 2H), 4.03 – 3.93 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 1H), 3.00 – 2.86 (m, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 1H), 2.30 – 2.12 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.87 – 1.75 (m, 1H), 0.99 – 0.89 (m, 2H), 0.67 – 0.56 (m, 2H).
實施例135：化合物135三氟乙酸鹽的製備
化合物135以化合物23e的對甲苯磺酸鹽和2A為原料，參照實施例23的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.98 – 4.85 (m, 1H), 4.55 – 4.40 (m, 2H), 4.27 – 4.13 (m, 2H), 3.85 – 3.72 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 1H), 1.94 (s, 6H).
實施例136：化合物136的製備
第一步：136b的製備
將136a (2.0 g，5.01 mmol) (合成方法見WO2022187588) 溶於5 mL DCM中，加入4 mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液 (50 mL)，室溫反應3 h。將反應體系減壓濃縮，殘留物用30 mL二氯甲烷和5 mL甲醇溶解，加入碳酸氫鉀調pH至7，過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗品136b (1.4 g)。
LCMS m/z = 300.3 [M+1]
+
第二步：136c的製備
將2c (2.0 g，4.26 mmol) 溶於30 mL DMSO中，依次加入氮雜環丁-3-基甲醇的鹽酸鹽 (790 mg，6.39 mmol)、CuI (160 mg，0.84 mmol)、L-脯氨酸 (200 mg，1.74 mmol) 和碳酸鉀 (1.77 g，12.81 mmol)，氮氣氛圍下90℃反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入150 mL水和50 mL乙酸乙酯，水相用50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1-0:1)，得136c (300 mg，收率：16%)。
LCMS m/z = 429.1 [M+1]
+
第三步：136d的製備
將136c (60 mg，0.14 mmol) 溶於15 mL DMSO中，加入IBX (180 mg，0.64 mmol)，50℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，加入15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，室溫攪拌10 min後，加入40 mL水和40 mL乙酸乙酯，有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品136d (70 mg)。
第四步：化合物136的製備
將上述粗品136b (63 mg) 和上述粗品136d (70 mg) 溶於10 mL DCM和2 mL DMF中，加入1 mL醋酸，40℃反應16 h後，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (89 mg，0.42 mmol)，室溫反應2 h。向反應液中加入30 mL二氯甲烷和30 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1-0:1)，得化合物136 (10 mg，從化合物136c算兩步收率：10%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.57 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 5.07 – 4.98 (m, 1H), 4.70 – 4.50 (m, 2H), 4.00 – 3.80 (m, 2H), 3.75 – 3.50 (m, 2H), 3.34 – 3.15 (m, 1H), 3.08 – 2.68 (m, 10H), 2.30 – 1.95 (m, 4H).
實施例 137 ：化合物137的製備
化合物137以化合物137a為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.72 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 – 7.53 (m, 6H), 6.89 – 6.80 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 4.23 – 4.10 (m, 2H), 4.00 – 3.86 (m, 1H), 3.00 – 2.62 (m, 3H), 2.20 – 2.08 (m, 1H).
LCMS m/z = 653.0 [M+1]
+
實施例 138 ：化合物138的製備
化合物138以化合物138a為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.81 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 – 7.66 (m, 2H), 7.64 – 7.56 (m, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 1H), 6.86 – 6.82 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 4.22 – 4.10 (m, 2H), 3.98 – 3.85 (m, 1H), 3.00 – 2.63 (m, 3H), 2.22 – 2.08 (m, 1H).
LCMS m/z = 636.1 [M+1]
+
實施例 139：化合物139的製備
化合物139以化合物139a和139A為原料，參考實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 – 7.56 (m, 3H), 7.55 – 7.44 (m, 2H), 6.87 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.95 – 3.81 (m, 1H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.90 – 1.78 (m, 1H), 1.18 – 1.10 (m, 2H), 0.83 – 0.72 (m, 2H).
實施例 140 ：化合物140的製備
第一步： 140c的製備
向140b (2.0 g，6.02 mmol) 和氫氧化鋰 (0.69 g，28.81 mmol) 加入10 mL水和10 mL甲醇，室溫反應16 h。將反應液加入到50 mL水中，用1 mol/L鹽酸調pH至2，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (1.5 g)。將上述粗品 (410 mg) 與5-(三氟甲基)吲哚啉 (0.2 g，1.07 mmol) 溶解於20 mL二氯甲烷中，加入TCFH (0.45 g, 1.60 mmol) 和NMI (0.35 g, 4.26 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到140c (450 mg，收率：86%)。
LCMS m/z = 488.0 [M+1]
+
第二步：化合物140的製備
將140c (0.20 g，0.41 mmol)、上述粗品中間體1 (0.21 g)、TEA (0.12 g，1.19 mmol)、CuI (8 mg，0.042 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(29 mg，0.041 mmol) 加入到反應瓶中，氮氣保護下加入4 mL DMF，50℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物140 (0.18 g，收率：63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.31 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.36 – 7.29 (m, 2H), 6.90 – 6.83 (m, 2H), 6.81 – 6.77 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.97 – 4.88 (m, 1H), 4.48 – 4.16 (m, 5H), 4.10 – 4.02 (m, 2H), 3.86 – 3.75 (m, 1H), 3.32 – 3.07 (m, 2H), 2.95 – 2.63 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.51 – 1.39 (m, 1H), 0.83 – 0.66 (m, 3H), 0.66 – 0.56 (m, 1H).
LCMS m/z = 697.1 [M+1]
+
實施例 141：化合物141的製備
第一步：141b的製備
將CuI (1.72 g，9.03 mmol) 和KI (1.5 g，9.04 mmol) 加入到60 mL乙腈中，75℃加入亞硝酸異戊酯 (1.26 g，10.76 mmol)，加入141a (1.5 g，6.05 mmol)，75℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，加入200 mL水和150 mL乙酸乙酯，墊矽藻土過濾，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (60 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 35:65)，得141b (0.8 g，收率：37%)。
LCMS m/z = 360.1 [M+1]
+
第二步：141c的製備
將141b (200 mg，0.56 mmol) 溶於10 mL二氯甲烷，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，加入10 mL甲苯和TEA (56 mg，0.55 mmol)，加入141A (124 mg，0.56 mmol)，55℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 91:8)，得141c (100 mg，收率：38%)。
第三步：化合物141的製備
化合物141以化合物141c為原料，參照實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.44 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 – 7.12 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.43 – 4.34 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 3.92 – 3.80 (m, 1H), 3.80 – 3.73 (m, 2H), 3.03 – 2.94 (m, 2H), 2.94 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H).
LCMS m/z = 690.2 [M+1]
+
實施例 142：化合物142的製備
化合物142以化合物142c為原料，參照實施例80的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 – 6.79 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.99 – 2.60 (m, 7H), 2.18 – 2.00 (m, 3H), 1.94 (s, 6H).
LCMS m/z = 639.3 [M+1]
+
實施例 143：化合物143的製備
第一步：143b的製備
將143a (0.45 g，2.0 mmol) 與143A (530 mg, 2.24 mmol) 溶解於20 mL二氯甲烷中，加入TCFH (0.85 g, 3.03 mmol)，加入NMI (0.67 g, 8.16 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得到143b (820 mg，收率：93%)。
LCMS m/z = 444.2 [M+1]
+
第二步：化合物143的製備
將143b (0.22 g，0.50 mmol)、上述粗品中間體1 (0.25 g)、TEA (0.15 g，1.48 mmol)、CuI (10 mg，0.053 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(35 mg，0.050 mmol) 加入到反應瓶中，氮氣保護下加入4 mL DMF，50℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用100 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得到化合物143 (0.18 g，收率：55%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 2H), 7.58 – 7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 – 6.90 (m, 1H), 6.86 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 3.92 – 3.77 (m, 1H), 2.95 – 2.63 (m, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 1H).
LCMS m/z = 653.0 [M+1]
+
實施例 144：化合物144的製備
化合物144以化合物144a為原料，參考實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.77 – 6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.17 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.95 (s, 6H).
LCMS m/z = 611.2 [M+1]
+
實施例 145：化合物145的製備
化合物145以化合物145a為原料，參考實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.00 – 6.95 (m, 1H), 6.95 – 6.91 (m, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.97 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 2.06 – 2.02 (m, 3H), 1.94 (s, 6H).
LCMS m/z = 593.2 [M+1]
+
實施例146：化合物146的製備
化合物146以化合物146d為原料，參考實施例110的合成方法得到。
化合物146的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.62 – 7.46 (m, 5H), 6.91 – 6.86 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.11 – 5.02 (m, 1H), 4.55 – 4.44 (m, 2H), 4.32 – 4.20 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 2H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.70 – 2.45 (m, 2H), 2.07 – 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.68 – 1.58 (m, 1H), 0.88 – 0.76 (m, 2H), 0.62 – 0.53 (m, 2H).
實施例147：化合物147的製備
第一步：147b的製備
將147a (1.42 g，4.98 mmol) 溶於50 mL 1,4-二氧六環和10 mL純化水中，氮氣氛圍下依次加入環丙基硼酸 (0.81 g，9.43 mmol)、磷酸鉀 (2.2 g，10.36 mmol)、醋酸鈀 (0.23 g，1.02 mmol) 和三環己基膦 (0.56 g，2.0 mmol)，95℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入80 mL乙酸乙酯和50 mL純化水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得147b
(0.8 g，收率：78%)。
LCMS m/z = 208.1 [M+1]
+
化合物147以化合物147b為原料，參考實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.66 – 6.60 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.63 (m, 3H), 2.17 – 2.04 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.84 – 1.64 (m, 2H), 0.97 – 0.88 (m, 2H), 0.84 – 0.75 (m, 2H), 0.66 – 0.58 (m, 2H), 0.55 – 0.47 (m, 2H).
LCMS m/z = 679.1 [M+1]
+
實施例 148：化合物148的製備
化合物148以化合物148a為原料，參考實施例147的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.77 – 1.65 (m, 2H), 0.94 – 0.78 (m, 4H), 0.58 – 0.49 (m, 4H).
LCMS m/z = 670.7 [M+1]
+
實施例 149：化合物149的製備
第一步：149b的製備
將149a (2 g，6.06 mmol) 溶於100 mL 1,4-二氧六環和20 mL水的混合溶劑中，加入環丙基硼酸 (4.7 g，54.7 mmol)、磷酸鉀 (19 g，89.51 mmol)、Pd(OAc)
2(410 mg，1.83 mmol) 和三環己基膦 (512 mg，1.83 mmol)，氮氣氛圍下100℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，加入水 (120 mL) 和乙酸乙酯 (160 mL)，墊矽藻土過濾，將濾液分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL×2)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (100 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 87:13)，得149b (700 mg，收率：54%)。
LCMS m/z = 214.3 [M+1]
+
化合物149以化合物149b為原料，參照實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 – 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.60 – 6.50 (m, 3H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.83 – 1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.60 (m, 2H), 0.93 – 0.83 (m, 2H), 0.80 – 0.70 (m, 4H), 0.62 – 0.55 (m, 2H), 0.54 – 0.45 (m, 4H).
LCMS m/z = 685.3 [M+1]
+
實施例 150：化合物150的製備
化合物150以化合物150a為原料，參照實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.58 (s, 1H), 8.08 – 7.99 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 6.86 – 6.78 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 2.95 – 2.63 (m, 3H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.88 – 1.75 (m, 1H), 0.96 – 0.88 (m, 2H), 0.66 – 0.58 (m, 2H).
LCMS m/z = 623.3 [M+1]
+
實施例 151 ：化合物151的製備
第一步：151b的製備
將151a (1.0 g，5.11 mmol) 溶於20 mL DMF中，加入3-氟-5-碘苯胺 (1.2 g，5.06 mmol) 和N,N'-羰基二咪唑 (0.91 g，5.61 mmol)，80℃反應12 h。將反應體系冷卻到室溫，加入到100 mL乙酸乙酯中，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用20 mL***打漿，過濾，將濾餅真空乾燥，得到粗品151b (1.0 g)。
第二步：化合物151的製備
將上述粗品151b (0.11 g) 和上述粗品中間體1 (0.12 g)、TEA (0.14 g，1.38 mmol)、CuI (8.8 mg，0.046 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(16 mg，0.023 mmol) 加入到反應瓶中，氮氣保護下加入2 mL DMF，55℃反應3 h。將反應液冷卻至室溫，加入到50 mL乙酸乙酯中，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-10:7)，得到化合物151 (0.05 g，從化合物151a算兩步收率：13%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.38 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 7.23 – 7.12 (m, 2H), 6.88 – 6.80 (m, 1H), 6.76 – 6.68 (m, 1H), 6.54 – 6.46 (m, 1H), 5.02 – 4.90 (m, 1H), 4.40 – 4.27 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.21 – 2.08 (m, 1H).
實施例 152 ：化合物152的製備
化合物152以化合物152b+152A為原料，參照實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 6.98 – 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.87 (m, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 2.95 – 2.62 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.91 – 1.80 (m, 1H), 1.49 – 1.39 (m, 1H), 0.95 – 0.77 (m, 4H), 0.73 – 0.62 (m, 2H), 0.55 – 0.44 (m, 2H).
LCMS m/z = 645.3 [M+1]
+
實施例 153：化合物153的製備
化合物153以化合物74b和中間體2為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.69 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 – 7.57 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.98 – 4.85 (m, 1H), 4.58 – 4.46 (m, 2H), 4.34 – 4.20 (m, 2H), 3.94 – 3.77 (m, 1H), 2.97 – 2.65 (m, 3H), 2.21 – 2.07 (m, 1H).
實施例154：化合物154的製備
化合物154以化合物154a為原料，參照實施例147的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.83 – 1.70 (m, 1H), 0.96 – 0.84 (m, 2H), 0.62 – 0.52 (m, 2H).
實施例 156：化合物156的製備
第一步：156b的製備
將156A (140 mg，0.53 mmol) 溶於15 mL乾燥二氯甲烷，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (100 mg，0.75 mmol)，室溫反應1.5 h後，加入TEA (151 mg，1.49 mmol) 和156a (94 mg，0.5 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 9:1)，得156b (100 mg，收率：46%)。
LCMS m/z = 436.1 [M+1]
+
化合物156以化合物156b為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.40 – 7.40 (m, 7H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.11 – 4.98 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.15 – 3.90 (m, 5H), 3.23 – 3.09 (m, 2H), 2.96 – 2.79 (m, 1H), 2.70 – 2.45 (m, 2H), 2.07 – 1.96 (m, 1H).
LCMS m/z = 645.6 [M+1]
+
實施例 157 ：化合物157的製備
化合物157以化合物157a和65b為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 – 7.57 (m, 3H), 7.57 – 7.50 (m, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 2H), 6.87 – 6.81 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 2H), 4.20 – 4.12 (m, 2H), 3.97 – 3.86 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.93 – 1.77 (m, 2H), 1.07 – 0.98 (m, 2H), 0.98 – 0.90 (m, 2H), 0.76 – 0.70 (m, 2H), 0.70 – 0.63 (m, 2H).
實施例 158 ：化合物158的製備
化合物158以化合物158a和65b為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.35 – 8.26 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 1H), 7.02 – 6.89 (m, 2H), 6.88 – 6.81 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 4.20 – 4.10 (m, 2H), 3.97 – 3.83 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.95 – 1.81 (m, 2H), 1.12 – 1.03 (m, 2H), 0.98 – 0.82 (m, 2H), 0.75 – 0.63 (m, 4H).
實施例 159：化合物159的製備
第一步：159b的製備
將159a (1.00 g，7.51 mmol) 溶於10 mL乙腈中，冷卻至0℃，加入NCS (2.01 g，15.05 mmol)，40℃反應5 h。將反應液冷卻至室溫，加入90 mL乙酸乙酯、100 mL水和20 mL 10%硫代硫酸鈉水溶液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-2:1)，得到159b (0.22 g，收率：15%)。
LCMS m/z = 202.1 [M+1]
+
化合物159以化合物159b為原料，參照實施例18的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.94 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.44 – 4.28 (m, 2H), 4.15 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.77 – 1.66 (m, 1H), 0.92 – 0.80 (m, 2H), 0.60 – 0.50 (m, 2H).
LCMS m/z = 673.2 [M+1]
+
實施例 160：化合物160的製備
化合物160以化合物160a為原料，參照實施例147的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 6.94 – 6.86 (m, 2H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 6.60 – 6.48 (m, 2H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 0.96 – 0.82 (m, 4H), 0.70 – 0.60 (m, 4H).
LCMS m/z = 645.3 [M+1]
+
實施例 161：化合物161的製備
化合物161以化合物161a為原料，參考實施例160的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.12 – 7.06 (m, 1H), 7.04 – 7.00 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.24 – 2.05 (m, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.00 – 0.82 (m, 4H), 0.70 – 0.55 (m, 4H).
LCMS m/z = 645.2 [M+1]
+
實施例 162：化合物162的製備
化合物162以化合物74b和66j為原料，參考實施例74的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.68 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 – 7.77 (m, 3H), 7.74 – 7.68 (m, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 2H), 6.58 – 6.48 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.66 – 5.35 (m, 2H), 4.84 – 4.66 (m, 1H), 4.50 – 4.33 (m, 2H), 4.24 – 4.06 (m, 2H), 3.97 – 3.77 (m, 1H), 3.04 – 2.87 (m, 1H), 2.85 – 2.50 (m, 2H), 2.48 – 2.27 (m, 1H).
LCMS m/z = 655.0 [M+1]
+
實施例 163 ：化合物163的製備
第一步：163b的製備
將163A (1.0 g，4.84 mmol) 溶於30 mL 1,4-二氧六環和10 mL水中，氮氣保護下加入163a (1.01 g，7.22 mmol)、碳酸鉀 (1.07 g，7.74 mmol) 和 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物 (0.39 g，0.48 mmol)，86℃反應12 h。將反應體系冷卻到室溫，加入到50 mL水中，用50 mL乙酸乙酯萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-10:7)，得到163b (1.0g，收率：93%)。
LCMS m/z = 222.1 [M+1]
+
化合物163以化合物163b為原料，參照實施例104的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.66 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.62 – 1.50 (m, 1H), 1.00 – 0.78 (m, 2H), 0.64 – 0.54 (m, 2H).
實施例 164 ：化合物164的製備
化合物164以化合物164a (合成方法見WO2022143489) 為原料，參照實施例165的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.38 – 8.32 (m, 1H), 8.29 – 8.24 (m, 1H), 8.23 – 8.18 (m, 1H), 8.07 – 7.97 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.70 – 7.57 (m, 2H), 7.49 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 6.88 – 6.82 (m, 1H), 6.74 – 6.64 (m, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.95 – 3.80 (m, 1H), 2.99 – 2.80 (m, 1H), 2.68 – 2.52 (m, 2H), 2.10 – 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 1.77 – 1.65 (m, 1H), 0.96 – 0.84 (m, 2H), 0.68 – 0.58 (m, 2H).
實施例 165：化合物165的製備
化合物165以化合物165a為原料，參照實施例147的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.83 – 6.79 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 1.83 – 1.72 (m, 1H), 0.92 – 0.84 (m, 2H), 0.66 – 0.57 (m, 2H).
LCMS m/z = 633.2 [M+1]
+
實施例 166 ：化合物166的製備
化合物166以化合物166a和65b為原料，參考實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 – 7.65 (m, 2H), 7.60 – 7.51 (m, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 7.02 – 6.92 (m, 2H), 6.86 – 6.79 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.94 – 3.80 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.20 – 2.08 (m, 1H), 1.94 – 1.76 (m, 2H), 1.08 – 0.98 (m, 2H), 0.98 – 0.90 (m, 2H), 0.77 – 0.69 (m, 2H), 0.69 – 0.63 (m, 2H).
實施例 167 ：化合物167的製備
化合物167以化合物167a和65b為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.02 – 6.90 (m, 2H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.93 – 3.80 (m, 1H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.08 (m, 1H), 1.92 – 1.76 (m, 2H), 1.08 – 0.98 (m, 2H), 0.98 – 0.90 (m, 2H), 0.78 – 0.69 (m, 2H), 0.69 – 0.62 (m, 2H).
實施例 168：化合物168的製備
化合物168以化合物168a為原料，參照實施例166的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 – 8.27 (m, 2H), 8.02 – 7.90 (m, 3H), 7.84 – 7.62 (m, 5H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.20 – 4.07 (m, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 2.95 – 2.63 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H).
LCMS m/z = 624.2 [M-1]
-
實施例 169 ：化合物169的製備
化合物169以化合物65b為原料，參考實施例151的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 7.07 – 7.02 (m, 1H), 6.86 – 6.77 (m, 1H), 6.77 – 6.63 (m, 4H), 6.57 – 6.40 (m, 2H), 4.92 – 4.80 (m, 1H), 4.34 – 4.22 (m, 2H), 4.04 – 3.92 (m, 2H), 3.79 – 3.62 (m, 1H), 2.88 – 2.55 (m, 3H), 2.12 – 2.00 (m, 1H), 1.87 – 1.72 (m, 2H), 0.94 – 0.80 (m, 4H), 0.64 – 0.52 (m, 4H).
實施例 170：化合物170的製備
化合物170以化合物75b和中間體2為原料，參照實施例153的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 11.07 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.02 – 7.97 (m, 1H), 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.91 – 7.83 (m, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 2H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 4.03 – 3.88 (m, 1H), 2.96 – 2.79 (m, 1H), 2.67 – 2.44 (m, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 1H).
LCMS m/z = 669.0 [M-1]
-
實施例 171：化合物171的製備
化合物171以化合物75b和66j為原料，參照實施例66的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.70 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 – 7.66 (m, 4H), 7.66 – 7.52 (m, 2H), 7.38 – 7.28 (m, 1H), 6.53 – 6.45 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.34 – 5.20 (m, 2H), 4.78 – 4.69 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 2H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.02 – 2.85 (m, 1H), 2.72 – 2.55 (m, 1H), 2.28 – 2.10 (m, 2H).
LCMS m/z = 639.1 [M+1]
+
實施例 172 ：化合物172的製備
化合物172以化合物172a為原料，參照實施例154的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 – 7.95 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.94 – 6.83 (m, 1H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.78 – 6.72 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 2H), 3.87 – 3.72 (m, 1H), 2.93 – 2.65 (m, 3H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.56 – 1.46 (m, 1H), 0.94 – 0.84 (m, 2H), 0.58 – 0.49 (m, 2H).
LCMS m/z = 623.2 [M+1]
+
實施例 173 ：化合物173的製備
化合物173以化合物173a (合成方法見WO2021173917) 和65b為原料，參考實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.99 – 6.92 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 3.91 – 3.77 (m, 1H), 2.98 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.92 – 1.76 (m, 2H), 1.10 – 1.00 (m, 2H), 0.99 – 0.82 (m, 2H), 0.76 – 0.69 (m, 2H), 0.69 – 0.62 (m, 2H).
實施例 174 ：化合物174的製備
化合物174以化合物174b為原料，參照實施例154的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 – 7.63 (m, 2H), 7.03 – 6.95 (m, 1H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 2.95 – 2.66 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.55 – 1.40 (m, 1H), 0.89 – 0.79 (m, 2H), 0.56 – 0.46 (m, 2H).
LCMS m/z = 619.2 [M+1]
+
實施例 175：化合物175的製備
化合物175以化合物65b和81f為原料，參照實施例81的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.99 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 – 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.99 – 4.89 (m, 1H), 4.44 – 4.35 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.93 – 1.80 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.30 – 1.15 (m, 1H), 0.97 – 0.80 (m, 2H), 0.73 – 0.65 (m, 2H), 0.53 – 0.43 (m, 2H), 0.37 – 0.28 (m, 2H).
LCMS m/z = 723.3 [M+1]
+
實施例 176：化合物176的製備
化合物176以化合物65c和66j為原料，參照實施例66的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.43 (s, 1H), 7.99 – 7.88 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.33 – 6.27 (m, 1H), 5.32 – 5.18 (m, 2H), 4.76 – 4.69 (m, 1H), 4.33 – 4.22 (m, 2H), 4.02 – 3.92 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 1H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.70 – 2.55 (m, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.86 – 1.74 (m, 1H), 1.53 – 1.41 (m, 1H), 0.92 – 0.80 (m, 4H), 0.64 – 0.56 (m, 2H), 0.54 – 0.46 (m, 2H).
LCMS m/z = 631.7 [M+1]
+
實施例 177：化合物177的製備
化合物177以化合物177a為原料，參照實施例174的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.90 – 1.80 (m, 1H), 0.98 – 0.90 (m, 2H), 0.72 – 0.62 (m, 2H).
實施例 178：化合物178的製備
化合物178以化合物178a為原料，參照實施例177的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 – 8.00 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.94 – 6.86 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 2H), 4.12 – 4.03 (m, 2H), 3.88 – 3.74 (m, 1H), 2.98 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.80 – 1.68 (m, 1H), 0.88 – 0.78 (m, 2H), 0.58 – 0.49 (m, 2H).
LCMS m/z = 639.2 [M+1]
+
實施例 179：化合物179的製備
第一步：179b的製備
將179a (2.00 g，9.69 mmol) 溶於20 mL 甲苯和2 mL 水的混合溶劑中，加入環丙基硼酸 (4.15 g，48.3 mmol)，2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基-聯苯 (0.79 g，1.92 mmol)、Pd(OAc)
2(0.22 g，0.98 mmol) 和磷酸鉀 (8.20 g，38.63 mmol)，氮氣氛圍下75℃反應19 h後，加入環丙基硼酸 (1.66 g，19.32 mmol)、2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基-聯苯 (0.79 g，1.92 mmol) 和醋酸鈀 (0.22 g，0.98 mmol)，氮氣氛圍下75℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到179b (0.62 g，收率：37%)。
LCMS m/z = 174.1 [M+1]
+
化合物179以化合物179b為原料，參照實施例80的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.18 (s, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.88 – 6.77 (m, 3H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.03 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.77 – 1.63 (m, 2H), 0.84 – 0.74 (m, 4H), 0.56 – 0.47 (m, 4H).
LCMS m/z = 645.3 [M+1]
+
實施例 180：化合物180的製備
化合物180以化合物65b和180A為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.60 – 8.45 (m, 2H), 8.24 – 8.10 (m, 2H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.04 – 6.92 (m, 2H), 6.88 – 6.80 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.00 – 4.89 (m, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 2H), 4.28 – 4.18 (m, 2H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.93 – 1.80 (m, 2H), 1.09 – 1.00 (m, 2H), 0.98 – 0.91 (m, 2H), 0.78 – 0.63 (m, 4H).
實施例 181：化合物181的製備
第一步：181b的製備
將181a (1.35 g，10.00 mmol) 溶解於20 mL乙腈中，0℃緩慢加入NBS (2.14 g, 12.02 mmol)，0℃攪拌1 h後，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得到181b (1.2 g，收率：56%)。
LCMS m/z = 213.9 [M+1]
+
化合物181以化合物181b為原料，參照實施例104的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 2H), 4.43 – 4.31 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 3.01 – 2.65 (m, 5H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 7H), 0.90 – 0.82 (m, 2H), 0.70 – 0.62 (m, 2H).
實施例 182：化合物182的製備
第一步：182b的製備
將182a (0.3 g，5.45 mmol) 溶於5 mL DMSO溶劑中，加入TEA (2.21 g，21.84 mmol) 和182A (1.96 g，7.10 mmol)，80℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到182b (0.11 g，收率：6%)。
LCMS m/z = 312.1 [M+1]
+
第二步：化合物182的製備
將182b (0.11 g，0.35 mmol)、2c (0.16 g，0.34 mmol)、TEA (0.10 g，0.99 mmol)、CuI (13 mg，0.068 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(48 mg，0.068 mmol) 加入到反應瓶中，氮氣氛圍下加入5 mL DMF，55℃反應2 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL水，抽濾，濾餅用10 mL水洗滌，將濾餅用60 mL DCM/MeOH (v/v) = 5:1溶解，無水硫酸鈉乾燥，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1.5)，得化合物182 (32 mg，收率：14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.53 – 7.46 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.99 – 4.74 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.13 – 2.98 (m, 2H), 2.94 – 2.64 (m, 5H), 2.30 – 1.98 (m, 3H).
LCMS m/z = 653.2 [M+1]
+
實施例 183 ：化合物183的製備
化合物183以化合物183a (合成方法見
Australian Journal of Chemistry,
1965,
18, 1351-1364) 和65b 為原料，參考實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.45 – 8.33 (m, 1H), 8.30 – 8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 – 7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 2H), 7.07 – 6.97 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.22 – 4.11 (m, 2H), 3.98 – 3.85 (m, 1H), 2.96 – 2.64 (m, 3H), 2.20 – 2.08 (m, 1H), 1.94 – 1.70 (m, 2H), 1.00 – 0.80 (m, 4H), 0.72 – 0.62 (m, 4H).
實施例 184 ：化合物184的製備
化合物184以化合物184a (合成方法見
Australian Journal of Chemistry,
1965,
18, 1351-1364) 為原料，參考實施例183的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.75 (d, 1H), 8.34 – 8.17 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.98 – 7.85 (m, 1H), 7.85 – 7.76 (m, 1H), 7.76 – 7.70 (m, 1H), 7.68 – 7.48 (m, 5H), 6.80 – 6.74 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.92 – 4.81 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 3.90 – 3.76 (m, 1H), 2.90 – 2.55 (m, 3H), 2.12 – 2.00 (m, 1H).
實施例 185：化合物185的製備
第一步：185b的製備
將185a (2 g，7.52 mmol) 溶於30 mL甲醇中，緩慢滴加二氯亞碸 (2 mL)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 92:8)，得到185b (1.9 g，收率：90%)。
第二步：185c的製備
將185b (1.9 g，6.79 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入DMF (30.0 mL)，加入3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯 (1.8 g，9.93 mmol) 和TEA (2.1 g，20.75 mmol)，氮氣氛圍下加入PdCl
2(PPh
3)
2(497 mg，0.71 mmol) 和CuI (194 mg，1.02 mmol)，50℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入飽和氯化銨水溶液 (200 mL)，用乙酸乙酯萃取 (150 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (200 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 67:33)，得185c (1.3 g，收率：57%)。
LCMS m/z = 334.1 [M+1]
+
第三步：185d的製備
將185c (1.3 g，3.90 mmol) 加入到四氫呋喃 (30 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (819 mg，19.5 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸調pH至7，用乙酸乙酯萃取 (70 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (70 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 72:28)，得粗品185d (700 mg)。將上述粗品185d (130 mg) 加入到500 mL單口瓶中，加入乾燥DCM (10 mL)，加入23c (62 mg，0.41 mmol) 和TCFH (173 mg，0.62 mmol)，緩慢滴加N-甲基咪唑 (174 mg，2.12 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 67:33)，得185d (45 mg，收率：24%)。
LCMS m/z = 453.1 [M+1]
+
第四步：185e的對甲苯磺酸鹽的製備
將185d (45 mg，0.1 mmol) 加入到500 mL單口瓶中，加入乙腈 (5 mL)，加入對甲苯磺酸 (69 mg，0.4 mmol)，35℃反應4 h。減壓濃縮，得到粗品185f的對甲苯磺酸鹽 (40 mg)。
LCMS m/z = 353.1 [M+1]
+
第五步：化合物185的製備
將上述粗品185f的對甲苯磺酸鹽 (40 mg) 加入到25 mL單口瓶中，加入乾燥DMSO (5 mL)，加入DIPEA (64 mg，0.49 mmol) 和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (41 mg，0.15 mmol)，80℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，緩慢加入水 (60 mL)，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 23:77)，所得粗品經Prep-HPLC製備 (儀器：WATERS AUTOP 製備液相；色譜柱: SunFire@PrepC18(19x250nm)；流動相A：乙腈；流動相B：水 (含5 mmol/L乙酸銨)；梯度沖提：流動相A含量從25-80%；流速：17mL /min；柱溫：室溫；檢測波長：210 nm；樣品用DMF溶解，用0.45 μm濾頭過濾，製成樣品液；沖提時間：15 min，凍乾得到化合物185 (3 mg，收率：3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.50 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 – 7.30 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.98 – 4.90 (m, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.20 – 4.07 (m, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.96 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H).
LCMS m/z = 609.7 [M+1]
+
實施例 186：化合物186的製備
第一步：186b的製備
在0℃下將70%硝酸 (1.1 mL) 滴加到186a (5.4 g，33.29 mmol) 的TFA (60 mL) 溶液中 (滴加時間為30 min)，0℃下反應2 h。將反應體系倒入到400 mL冰水中，攪拌20 min，用二氯甲烷萃取 (200 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 7:3)，得到186b (4.2 g，收率：61%)。
LCMS m/z = 206.1 [M-1]
-
第二步：186c的製備
將186b (1 g，4.83 mmol) 溶於20 mL甲醇中，加入10%鈀碳 (200 mg)，置於氫氣球氛圍下室溫反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗品186c (800 mg)。
LCMS m/z = 178.2 [M+1]
+
第三步：186d的製備
將上述粗品186c (800 mg) 加入到甲苯 (10 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，加入濃鹽酸 (1.2 mL)，0℃下加入亞硝酸鈉 (372 mg，5.39 mmol)，0℃下反應30 min後，緩慢加入KI (1.6 g，9.64 mmol) 的水 (10 mL) 溶液，室溫反應2 h。向反應體系中加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (60 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (60 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 67:33)，得186d (500 mg，收率：32%)。
化合物186以化合物186d為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.65 – 8.54 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 – 7.78 (m, 1H), 7.76 – 7.60 (m, 2H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 7.50 – 7.12 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.18 – 4.03 (m, 2H), 3.95 – 3.77 (m, 1H), 3.50 – 3.20 (m, 5H), 2.97 – 2.64 (m, 3H), 2.19 – 2.07 (m, 1H).
實施例 187 ：化合物187的製備
化合物187以化合物187a為原料，參照實施例147的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 – 7.61 (m, 3H), 6.83 – 6.78 (m, 1H), 6.73 – 6.67 (m, 1H), 6.59 – 6.52 (m, 2H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H) 3.88 – 3.76 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.83 – 1.73 (m, 1H), 1.65 – 1.55 (m, 1H), 0.93 – 0.84 (m, 2H), 0.81 – 0.71 (m, 2H), 0.63 – 0.57 (m, 2H), 0.54 – 0.45 (m, 2H).
LCMS m/z = 659.3 [M+1]
+
實施例 188 ：化合物188的製備
第一步：188b的製備
將2b (2.30 g, 7.18 mmol) 溶解在20 mL四氫呋喃中，加入4 mL水，再加入一水合氫氧化鋰 (0.6 g, 14.3 mmol)，室溫反應30 min。向反應液中滴加1 mol/L稀鹽酸調pH至6，加入50 mL乙酸乙酯，分液，有機相用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品 (2.0 g)。將上述粗品 (0.56 g) 溶於20 mL二氯甲烷中，滴加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺 (0.34 g，2.54 mmol)，室溫反應2 h後，依次加入188a (0.25 g，1.18 mmol) 和TEA (0.71 g，7.02 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得188b (0.45 g，收率：79%)。
第二步：化合物188的製備
將188b (0.45 g，0.93 mmol) 溶於10 mL DMF中，依次加入上述粗品中間體1 (0.5 g)、TEA (0.25 g，2.47 mmol)、CuI (0.032 g，0.17 mmol) 和PdCl
2(PPh
3)
2(0.058 g，0.083 mmol)，60℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，加入40 mL飽和氯化銨溶液，過濾，濾餅用20 mL二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:2)，得化合物188 (0.33 g，收率：51%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 – 7.63 (m, 3H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.17 – 7.09 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 4.00 (m, 2H), 3.88 – 3.74 (m, 1H), 3.14 – 2.99 (m, 2H), 2.96 – 2.65 (m, 5H), 2.30 – 2.00 (m, 3H).
LCMS m/z = 693.1 [M-1]
-
實施例 189：化合物189的製備
第一步：189b的製備
將189a (3.00 g，12.69 mmol) 溶於30 mL乙醇和10 mL水的混合溶劑中，加入還原鐵粉 (2.12 g，37.86 mmol) 和10 mL乙酸，室溫反應19 h。將反應液用5 mol/L氫氧化鈉水溶液調pH至7，加入100 mL水和100 mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到189b (2.3 g，收率：88%)。
LCMS m/z = 206.0 [M+1]
+
化合物189以化合物189b為原料，參照實施例174的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.71 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 2H), 7.83 – 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.74 – 6.67 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.97 – 4.87 (m, 1H), 4.40 – 4.29 (m, 2H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 1H), 2.97 – 2.63 (m, 3H), 2.18 – 2.02 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.00 – 0.90 (m, 2H), 0.67 – 0.57 (m, 2H).
LCMS m/z = 639.8 [M+1]
+
實施例 190：化合物190的製備
第一步：190b的製備
將190a (1.0 g，6.80 mmol) 溶於20 mL DMF中，0℃下加入NBS (1.21 g，6.80 mmol)，0℃反應0.5 h。向反應液中加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到190b (700 mg，收率：46%)。
第二步：190c的製備
將190b (600 mg，2.65 mmol) 溶於5 mL三氟乙酸中，加入三乙基矽烷 (3.08 g，26.49 mmol)，60℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至9，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到190c (510 mg，收率：91%)。
化合物190以化合物190c為原料，參考實施例165的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.87 – 3.75 (m, 1H), 2.97 – 2.64 (m, 7H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 8H), 1.51 – 1.40 (m, 1H), 0.92 – 0.80 (m, 2H), 0.45 – 0.37 (m, 2H).
LCMS m/z = 645.4 [M+1]
+
實施例 191 ：化合物191的製備
化合物191以化合物191a和191A為原料，參照實施例180的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.76 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 – 7.96 (m, 2H), 7.75 – 7.67 (m, 2H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.49 – 4.40 (m, 2H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 4.05 – 3.92 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.03 (m, 1H).
實施例 192：化合物192的製備
第一步：192b的製備
將192a (3.00 g，13.04 mmol) 溶於30 mL甲苯和3 mL水的混合溶劑中，加入環丙基硼酸 (1.76 g，20.49 mmol)、三環己基膦 (0.89 g，3.17 mmol)、醋酸鈀 (0.35 g，1.56 mmol) 和磷酸鉀 (11.73 g，55.26 mmol)，氮氣保護下100℃反應19 h。將反應體系冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到192b (2.05 g，收率：82%)。
第二步：192c的製備
將192b (1.00 g，5.23 mmol) 溶於10 mL乙腈中，加入KI (1.30 g，7.83 mmol)和CuI (1.49 g，7.82 mmol)，75℃下加入亞硝基異戊酯 (1.10 g，9.39 mmol)，75℃反應2 h。將反應體系冷卻至室溫，加入80 mL乙酸乙酯和100 mL水，抽濾，將濾液分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到192c (0.65 g，收率：41%)。
第三步：192d的製備
將192c (0.65 g，2.15 mmol) 溶於5 mL甲醇和1 mL水中，加入一水合氫氧化鋰 (0.45 g，10.72 mmol)，室溫反應2 h。將反應液用1 mol/L鹽酸調pH至3，加入20 mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1-1:1)，得到192d (0.45 g，收率：73%)。
化合物192以化合物192d為原料，參照實施例44的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.03 (m, 2H), 3.90 – 3.78 (m, 1H), 2.96 – 2.66 (m, 3H), 2.19 – 2.06 (m, 1H), 1.89 – 1.72 (m, 1H), 1.04 – 0.91 (m, 2H), 0.72 – 0.52 (m, 2H).
實施例 193：化合物193的製備
化合物193以化合物80b為原料，參照實施例81的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.12 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 – 7.64 (m, 2H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 – 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.98 – 4.89 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.06 (m, 2H), 3.93 – 3.82 (m, 1H), 2.95 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 1.90 – 1.77 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 0.98 – 0.80 (m, 2H), 0.67 – 0.57 (m, 2H).
實施例 194：化合物194的製備
化合物194以化合物80b為原料，參照實施例168的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.06 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.11 – 5.02 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 4.05 – 3.92 (m, 1H), 2.98 – 2.80 (m, 1H), 2.68 – 2.46 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 2H), 1.03 – 0.94 (m, 2H), 0.77 – 0.69 (m, 2H).
實施例 195 ：化合物195的製備
第一步：195b的製備
將吡唑 (0.75 g，11.02 mmol) 溶於30 mL四氫呋喃中，0℃下加入60%氫化鈉 (0.29 g)，室溫反應30 min後，加入195a (2.2 g，10 mmol)，60℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 3:1)，得195b (2.1 g，收率：79%)。
LCMS m/z = 268.1 [M+1]
+
第二步：195c的製備
將195b (2.1 g，7.86 mmol) 溶於50 mL乙醇中，加入還原鐵粉 (2.24 g，40 mmol) 和10 mL飽和氯化銨水溶液，回流反應1 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，加入80 mL乙酸乙酯和50 mL純化水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品195c (1.64 g)。
化合物195以化合物195c為原料，參考實施例165的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 – 7.80 (m, 2H), 7.77 – 7.60 (m, 3H), 7.53 – 7.37 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.01 – 4.86 (m, 1H), 4.44 – 4.27 (m, 2H), 4.15 – 3.96 (m, 2H), 3.90 – 3.70 (m, 1H), 2.96 – 2.62 (m, 3H), 2.20 – 2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.64 – 1.47 (m, 1H), 1.02 – 0.82 (m, 2H), 0.70 – 0.54 (m, 2H).
實施例 196 ：化合物196的製備
化合物196以化合物196a (CN111138307) 為原料，參照實施例164的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 6.88 – 6.83 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.12 – 5.01 (m, 1H), 4.45 – 4.33 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 2H), 3.95 – 3.80 (m, 3H), 2.98 – 2.80 (m, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 2H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.88 (s, 6H), 1.75 – 1.65 (m, 1H), 0.90 – 0.75 (m, 2H), 0.65 – 0.57 (m, 2H).
實施例 197 ：化合物197的製備
化合物197以化合物197a為原料，參照實施例163的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.89 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 – 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 1H), 7.48 – 7.26 (m, 3H), 7.24 – 7.07 (m, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.28 (m, 2H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 1.97 (s, 6H).
實施例 198：化合物198的製備
第一步：198b的製備
將198a (3.16 g，12.68 mmol) 溶於30 mL乙醇和10 mL水的混合溶劑中，加入還原鐵粉 (2.13 g，38.04 mmol) 和氯化銨 (3.39 g，63.38 mmol)，80℃反應3 h。將反應體系冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1-1:1)，得到198b (1.4 g，收率：50%)。
化合物198以化合物198b為原料，參照實施例192的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.00 (br.s, 1H), 7.86 – 7.78 (m, 2H), 7.74 – 7.60 (m, 2H), 7.57 – 7.51 (m, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 1H), 7.28 – 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.00 – 4.87 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 2H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.95 – 3.80 (m, 1H), 2.97 – 2.68 (m, 3H), 2.20 – 2.05 (m, 1H).
實施例 199：化合物199的製備
化合物199以化合物199a為原料，參照實施例198的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.78 – 8.72 (m, 1H), 8.29 – 8.21 (m, 1H), 8.05 – 7.46 (m, 8H), 7.43 – 7.32 (m, 1H), 6.88 – 6.80 (m, 2H), 6.64 – 6.55 (m, 1H), 4.99 – 4.87 (m, 1H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 4.23 – 4.10 (m, 2H), 3.99 – 3.85 (m, 1H), 2.98 – 2.65 (m, 3H), 2.20 – 2.07 (m, 1H).
實施例 200：化合物200的製備
化合物200以化合物80b為原料，參照實施例159的合成方法得到。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.98 – 4.88 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.75 (m, 1H), 2.96 – 2.62 (m, 3H), 2.20 – 2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.88 – 1.74 (m, 1H), 1.06 – 0.94 (m, 2H), 0.72 – 0.60 (m, 2H)
實施例201：化合物201的製備
第一步：201b的製備
氮氣氛圍下將201a (0.5 g，1.39 mmol) (合成方法見WO2017036968)、3-哌啶甲酸甲酯 (0.24 g，1.68 mmol)、CuI (0.082 g，0.43 mmol)、L-脯氨酸 (0.19 g，1.65 mmol) 和碳酸鉀 (0.39 g，2.82 mmol) 加入到10 mL DMSO中，70℃反應18 h。將反應體系冷卻到室溫，加入到50 mL水中，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) =3:1)，得到201b (0.1 g，收率：19%)。
LCMS m/z = 375.4 [M+1]
+
第二步：201c的製備
將201b (0.1 g，0.27 mmol) 溶於2 mL甲醇中，用2 mol/L氫氧化鈉水溶液調pH至10，室溫反應2 h。向反應液中加入20 mL水，用2 mol/L鹽酸調pH至3，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (0.05 g)。將上述粗品 (0.05 g) 溶於2 mL DCM中，加入16B (0.022 g，0.14 mmol)、TCFH (0.059 g，0.21 mmol) 和N-甲基咪唑 (0.046 g，0.56 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷和50 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-3:1)，得到201c (0.04 g，收率：57%)。
LCMS m/z = 501.2 [M+1]
+
第三步：201d三氟乙酸鹽的製備
將201c (0.04 g，0.08 mmol) 溶解於6 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，室溫攪拌1 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品201d的三氟乙酸鹽 (0.032 g)。
LCMS m/z = 401.5 [M+1]
+
第四步：化合物201的製備
將上述粗品201d的三氟乙酸鹽 (0.032 g) 溶解於5 mL DMSO中，加入DIPEA (0.062 g，0.48 mmol) 和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (0.044 g，0.16 mmol)，90℃反應1.5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到40 mL乙酸乙酯中，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (40 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1:0-1:1:1)，得到化合物201 (0.005 g，收率：5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.67 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 – 7.26 (m, 3H), 7.10 – 6.95 (m, 2H), 6.90 – 6.80 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.00 – 4.86 (m, 1H), 4.54 – 4.37 (m, 2H), 4.10 – 3.90 (m, 3H), 3.77 – 3.65 (m, 1H), 3.54 – 3.37 (m, 1H), 3.28 – 3.15 (m, 1H), 3.10 – 2.65 (m, 5H), 2.22 – 1.76 (m, 5H), 1.62 – 1.47 (m, 1H), 0.82 – 0.44 (m, 4H).
LCMS m/z = 657.2 [M+1]
+
實施例202：化合物202的製備
第一步：202a的製備
將146f (0.3 g，0.95 mmol)、1-溴代環丁烷甲酸乙酯 (0.2 g，0.97 mmol) 和碳酸銫 (0.62 g，1.9 mmol) 溶於10 mL乙腈中，50℃反應16 h。將反應體系冷卻到室溫，過濾，將濾液加入到50 mL水中，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用prep-TLC製備分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) =5:1)，得到202a (70 mg，收率：17%)。
LCMS m/z = 444.2 [M+1]
+
第二步：202b的製備
將202a (0.07 g，0.158 mmol) 溶於2 mL甲醇中，用2 mol/L氫氧化鈉水溶液調pH至10，室溫反應2 h。將反應體系加入到50 mL水中，用2 mol/L鹽酸調pH至2，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (50 mg)。將上述粗品 (50 mg) 溶於2 mL DCM中，加入3-氯-4-氨基三氟甲苯 (0.023 g，0.12 mmol)、TCFH (0.051 g，0.182 mmol) 和N-甲基咪唑 (0.039 g，0.475 mmol)，室溫反應12 h。向反應液中加入50 mL二氯甲烷和50 mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:0-3:1)，得到202b (0.04 g，收率：56%)。
第三步：202c三氟乙酸鹽的製備
將202b (0.04 g，0.067 mmol) 溶於6 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應1 h。將反應體系減壓濃縮，得到粗品202c三氟乙酸鹽 (0.033 g)。
第四步：化合物202的製備
將上述粗品202c三氟乙酸鹽 (0.033 g) 溶於5 mL DMSO中，加入DIPEA (0.053 g，0.41 mmol) 和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (0.044 g，0.16 mmol)，90℃反應1.5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到40 mL乙酸乙酯中，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (40 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:二氯甲烷:乙酸乙酯 (v/v) = 1:1:0-1:1:1)，得到化合物202 (5 mg，收率：4%)。
生物測試例
1. 抑制22RV1細胞增殖實驗
***癌細胞22RV1購置於ATCC，細胞培養基為RPMI 1640+10%FBS，培養於37 ºC, 5% CO
2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞，用1% css-FBS無酚紅培養基將細胞懸液調整為相應濃度鋪板，使細胞為2000個/孔，孵育過夜。第二天加入不同濃度的化合物，置於孵箱中培養繼續孵育7天。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒（Promega，G7573）操作說明，每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CellTiter-Glo試劑，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用酶標儀（PHERAstar FSX）測定螢光信號值。結果按照式（1）處理，計算出化合物各個濃度的抑制率，並使用origin9.2軟體，採用DoseResp函數計算化合物抑制率為50%的IC
50值。其中RLU
compound為藥物處理組的讀數，RLU
control為DMSO溶劑對照組的平均值。
Inhibition % = [1-RLU
compound/RLU
control]×100% 式（1）
抑制22RV1細胞增殖的IC
50值結果見
表 1。
表1 本發明化合物抑制22RV1細胞的IC50值
| 化合物編號 | IC 50 | 化合物編號 | IC 50 |
| 化合物1 | 11nM | 化合物99的三氟乙酸鹽 | ＜50nM |
| 化合物4 | 17nM | 化合物101 | 1.1nM |
| 化合物5 | 15nM | 化合物102 | 3.1nM |
| 化合物7 | 4.8nM | 化合物103 | ＜100nM |
| 化合物8 | ＜100nM | 化合物105 | 2nM |
| 化合物9 | 3.5nM | 化合物107 | 3.1nM |
| 化合物10 | 2nM | 化合物109 | 4.8nM |
| 化合物12 | ＜500nM | 化合物110 | 3.6nM |
| 化合物13 | 44nM | 化合物112的三氟乙酸鹽 | 18.2nM |
| 化合物14 | 5.7nM | 化合物114 | ＜1nM |
| 化合物17 | 6.9nM | 化合物115 | 3.9nM |
| 化合物18 | ＜50nM | 化合物118 | ＜100nM |
| 化合物19 | 2.7nM | 化合物121的三氟乙酸鹽 | 1.4nM |
| 化合物20 | ＜50nM | 化合物123的三氟乙酸鹽 | 10.1nM |
| 化合物23的三氟乙酸鹽 | 21nM | 化合物126 | 22.3nM |
| 化合物25 | 18nM | 化合物128 | 25.3nM |
| 化合物27的三氟乙酸鹽 | 11nM | 化合物130 | 5.2nM |
| 化合物29 | 2.9nM | 化合物131 | 4.6nM |
| 化合物30 | 7.4nM | 化合物132 | 3.8nM |
| 化合物32 | 14nM | 化合物138 | 20.5nM |
| 化合物34 | 7nM | 化合物140 | 22.3nM |
| 化合物35 | 1.9nM | 化合物141 | 3.4nM |
| 化合物36 | 11.1nM | 化合物142 | 6.2nM |
| 化合物41的三氟乙酸鹽 | 2.3nM | 化合物143 | 17nM |
| 化合物43 | 15nM | 化合物146 | 12.3nM |
| 化合物44 | 17nM | 化合物151 | ＜200nM |
| 化合物45 | 6nM | 化合物152 | 23nM |
| 化合物46 | 21nM | 化合物153 | ＜50nM |
| 化合物48 | 9nM | 化合物155 | 7.2nM |
| 化合物49 | 20nM | 化合物156 | 3.6nM |
| 化合物50 | ＜50nM | 化合物157 | 19.6nM |
| 化合物51 | 16nM | 化合物158 | ＜50nM |
| 化合物61的三氟乙酸鹽 | 3.7nM | 化合物163 | 26.4nM |
| 化合物62的三氟乙酸鹽 | ＜1nM | 化合物164 | 2.9nM |
| 化合物65的三氟乙酸鹽 | 3.8nM | 化合物166 | ＜100nM |
| 化合物74 | 3.1nM | 化合物167 | ＜100nM |
| 化合物75 | 3.2nM | 化合物168 | ＜100nM |
| 化合物76 | 12.2nM | 化合物169 | ＜50nM |
| 化合物80 | 13nM | 化合物170 | ＜100nM |
| 化合物81 | 2.4nM | 化合物182 | 22nM |
| 化合物82 | ＜50nM | 化合物183 | 5.5nM |
| 化合物84 | ＜50nM | 化合物184 | 14.6nM |
| 化合物85 | 3.2nM | 化合物184 | ＜50nM |
| 化合物88 | ＜500nM | 化合物189 | 11.2nM |
| 化合物89 | ＜500nM | 化合物190 | 3.7nM |
| 化合物91 | ＜50nM | 化合物193 | 10.5nM |
| 化合物93的三氟乙酸鹽 | ＜50nM | 化合物194 | 5.3nM |
| 化合物94 | ＜100nM | 化合物195 | 5.2nM |
| 化合物95的三氟乙酸鹽 | 3.9nM | 化合物196 | 2.7nM |
| 化合物96 | 6.8nM | 化合物197 | 10.2nM |
| 化合物97 | 1.4nM |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對***細胞22RV1具有良好的抑制作用，具體的如表1所示。
2. 22RV1細胞中AR剪切突變體7 (AR-V7) 的降解實驗
***癌細胞22RV1購置於ATCC，細胞培養基為1640+10%FBS，培養於37 ℃，5% CO
2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞，用1% css-FBS無酚紅培養基將細胞懸液調整為相應濃度鋪板，6孔板每孔1 mL，細胞數量為300000個/孔。次日加入含待測化合物的1% css-FBS無酚紅培養基，其中一個孔加入0.2% DMSO的1% css-FBS無酚紅培養基作為DMSO溶媒對照，6孔板培養於37 ℃， 5% CO
2孵箱中。24或48小時後，胰酶消化，收集細胞於1.5 mL 離心管，向每孔加入15 μL RIPA裂解液（含1X蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor cocktail)），於冰上裂解15分鐘後，12000g，4℃，離心10分鐘。收集上清蛋白樣品，用BCA法進行蛋白定量。使用全自動蛋白質表達定量分析檢測AR-V7，實驗過程如下，將待測蛋白濃度稀釋至2 mg/mL。取4 μL稀釋後的蛋白樣品加入1 μL 5x Master Mix（試劑盒提供），將配製好的樣品放在95 ℃變性5分鐘，放在冰上待用。使用Antibody Diluent II（試劑盒提供）稀釋一抗，一抗為AR V7（CST, 19672S）與β-actin（CST,3700），稀釋比例分別為1:10和1:500。二抗為1:1混合羊抗小鼠和羊抗兔二抗，顯色液為1:1混合的Lumino-S和Peroxide。按照試劑盒說明書將配製好的試劑依次加入檢測板內，上機檢測。Western條帶處理使用全自動蛋白質表達定量分析軟體“Compass for SW”根據信號值自動類比western條帶。根據式（2）計算不同藥物濃度下，AR-V7（2）相對於溶媒對照的降解率。其中AR-V7
compound為給藥組AR-V7相對峰面積，AR-V7
solvent為溶媒對照組AR-V7相對峰面積。
AR-V7% =(1-AR-V7
compound/AR-V7
solvent)× 100% 式（2）
DC
50計算：按照式（2）處理，使用Graphpad軟體計算並採用log(inhibitor) vs. response – Variable slope (four parameters)函數分析AR-V7降解率為50 %時的化合物濃度DC
50值。
表2 48小時降解AR-V7的DC
50
| 序號 | 化合物 | AR-V7 DC50 (μM) |
| 1 | 化合物4 | ＜0.2 |
| 2 | 化合物18 | ＜0.2 |
| 3 | 化合物20 | ＜0.5 |
| 4 | 化合物23的三氟乙酸鹽 | ＜0.2 |
| 5 | 化合物45 | ＜0.2 |
| 6 | 化合物48 | ＜0.2 |
| 7 | 化合物65的三氟乙酸鹽 | ＜0.2 |
| 8 | 化合物80 | ＜0.2 |
| 9 | 化合物114 | ＜0.2 |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對***細胞22RV1中AR-V7具有良好的降解作用。
3. 大鼠藥代動力學測試
實驗目的：本試驗通過單劑量靜脈和灌胃給予受試物於SD大鼠，測定大鼠血漿中受試物的濃度，評價受試物在大鼠體內藥代特徵。
試驗動物：雄性SD大鼠，200~250g，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法：試驗當天，6只SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14 h，給藥後4 h給食。
表3
| 組別 | 數量 | 給藥信息 | ||||||
| 雄性 | 受試物 | 給藥劑量* (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | 溶媒 | |
| G1 | 3 | 本發明 化合物 | 5 | 0.5 | 10 | 血漿 | 口服 (灌胃) | 5% DMSO+ 5%Solutol+ 30%PEG-400+60% (20%SBE-β-CD) |
| G2 | 3 | 2 | 0.4 | 5 | 血漿 | 靜脈注射 | 5%DMA+5%Solutol+90% Saline |
*劑量以游離鹼計。
取樣：於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4 ℃離心10 min，收集血漿。
IV&PO組採集血漿時間點：0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。
分析檢測前，所有樣品存於-60℃。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表4 本發明化合物在大鼠血漿中藥代動力學參數
| 受試化合物 | 給藥方式* | AUC 0-t(ng/mL·h) | 口服T 1/2 | F% |
| 化合物1 | i.g. (5 mg/kg) | 31180±1470 | N/A | 76.9±3.6 |
| 化合物4 | i.g. (5 mg/kg) | 30632±2685 | 34.0±9.6 | 91.3±8.0 |
| 化合物5 | i.g. (5 mg/kg) | 58405±4378 | N/A | 63.1±4.7 |
| 化合物7 | i.g. (5 mg/kg) | 14560±3924 | N/A | 34.0±9.2 |
| 化合物9 | i.g. (5 mg/kg) | 6771±760 | N/A | 60.6±6.8 |
| 化合物18 | i.g. (5 mg/kg) | 12339±2759 | N/A | 52.2±12 |
| 化合物20 | i.g. (5 mg/kg) | 6686±1199 | N/A | N/A |
| 化合物23的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | 18824±1746 | N/A | 47.4±4.4 |
| 化合物50 | i.g. (5 mg/kg) | 6284±990 | N/A | N/A |
| 化合物65的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | 12994±2091 | N/A | 113±18 |
| 化合物80 | i.g. (5 mg/kg) | 21176±3784 | N/A | 69.2±12 |
| 化合物91 | i.g. (5 mg/kg) | 8134±1990 | N/A | N/A |
| 化合物95的三氟乙酸鹽 | i.g. (5 mg/kg) | 7236±763 | N/A | N/A |
| 化合物97 | i.g. (5 mg/kg) | 19933±1456 | N/A | N/A |
| 化合物102 | i.g. (5 mg/kg) | 18578±2095 | N/A | N/A |
| 化合物103 | i.g. (5 mg/kg) | 20628±13377 | N/A | N/A |
| 化合物107 | i.g. (5 mg/kg) | 28248±8329 | N/A | N/A |
| 化合物109 | i.g. (5 mg/kg) | 8298±2003 | N/A | N/A |
| 化合物110 | i.g. (5 mg/kg) | 22684±1630 | N/A | N/A |
| 化合物130 | i.g. (5 mg/kg) | 19203±4547 | N/A | N/A |
| 化合物131 | i.g. (5 mg/kg) | 8885±2743 | 28.0±4.5 | N/A |
| 化合物132 | i.g. (5 mg/kg) | 7771±1478 | 20.8±3.0 | N/A |
| 化合物146 | i.g. (5 mg/kg) | 17375±2986 | 24.4±7.4 | N/A |
*註：i.g.（灌胃）給予化合物；N/A：未測
結論：運用本發明化合物，例如實施例化合物在大鼠體內具有較好的的口服吸收。
4. 小鼠藥代動力學測試
4.1 試驗動物：雄性ICR小鼠，25~30 g，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
4.2 試驗設計：試驗當天，6隻ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14 h，給藥後4 h給食。
表5. 給藥信息
| 組別 | 數量 | 給藥信息 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 3 | 本發明化合物 | 2 | 0.4 | 5 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 3 | 5 | 0.5 | 10 | 血漿 | 口服(灌胃) |
註：靜脈給藥溶媒: 5%DMA+5%Solutol+90%Saline；
口服 (灌胃) 給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)；
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 mL，置於EDTAK2離心管中，5000 rpm，4℃離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為: 0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-60℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：運用本發明化合物，例如實施例化合物在小鼠體內具有較好的口服吸收。
5. 比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8~10 kg左右，6隻/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，6隻比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。
表6. 給藥信息
| 組別 | 數量 | 給藥信息 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 3 | 本發明化合物 | 1 | 1 | 1 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 3 | 5 | 1 | 5 | 血漿 | 口服(灌胃) |
註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；
口服 (灌胃) 給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)；
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4 ℃離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：運用本發明化合物，例如實施例化合物在犬體內具有較好的口服吸收。
6. 猴藥代動力學測試
試驗動物：雄性食蟹猴，3~5 kg，3~6年齡，4隻/化合物。購于蘇州西山生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，4隻猴按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。
表7. 給藥信息
| 組別 | 數量 | 給藥信息 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | |
| G1 | 2 | 本發明化合物 | 1 | 1 | 1 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 2 | 5 | 1 | 5 | 血漿 | 口服(灌胃) |
註：靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；
口服 (灌胃) 給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-CD)；
*劑量以游離鹼計。
於給藥前及給藥後通過四肢靜脈取血1.0 mL，置於EDTAK2離心管中。5000 rpm，4
℃離心10 min，收集血漿。靜脈組和灌胃組採血時間點均為:0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：運用本發明化合物，例如實施例化合物在猴體內具有較好的口服吸收。
7. hERG鉀離子通道作用測試
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞系
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉製儀拉製而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極***放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流(
I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後 (至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：
Inhibition % = [1 – (
I/
Io)]×100%
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率，
I和
Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC
50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope))
其中， X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對hERG鉀通道電流沒有明顯的抑制作用。
8. 肝微粒體穩定性測試
本實驗採用人、犬、大鼠和小鼠五種屬肝微粒體作為體外模型來評價受試物的代謝穩定性。
在37°C條件下，1 µM的受試物與微粒體蛋白、輔酶NADPH共同孵育，反應至一定時間（5, 10, 20, 30, 60 min）加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以孵育體系中藥物剩餘率的ln值和孵育時間求得T
1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CL
int(mic)和肝固有清除率CL
int(Liver)。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物具有良好的肝微粒體穩定性。
9. CYP450酶抑制測試
本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450（CYP）的5種同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同孵育，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用（LC-MS/MS）法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC
50值，評價受試物對各CYP酶亞型的抑制潛能。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對人肝微粒體細胞色素P450的5種同工酶沒有明顯的抑制作用。
10. Caco2滲透性測試
試驗使用單層Caco-2細胞，在96孔Transwell板中採用三平行孵育。將含有本發明化合物（2 μM）或對照化合物地高辛（10 μM）、納多洛爾（2 μM）和美托洛爾（2 μM）的轉運緩衝溶液（HBSS，10 mM HEPES，pH 7.4±0.05）加入頂端側或基底側的給藥端孔中。對應接收端孔中加入含DMSO的轉運緩衝溶液。在37±1°C條件下孵育2小時後，取出細胞板並從頂端和底端各取出適量樣品至新的96孔板中。隨後加入含內標的乙腈沉澱蛋白。使用LC MS/MS分析樣品並測定本發明化合物和對照化合物的濃度。濃度資料用於計算從單層細胞頂端側向基底側、以及基底側向頂端轉運的表觀滲透係數，從而計算外排率。用螢光黃的滲漏評價孵育2小時後單層細胞的完整性。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物具有一定的Caco2滲透性。
11. 本發明化合物對小鼠22RV1皮下移植瘤模型生長的抑制實驗
細胞培養：22RV1細胞（來源於ATCC）體外培養，培養條件為添加10％胎牛血清以及含10 μg/mL重組胰島素的培養基，37 ºC，5% CO
2。一周常規傳代2次。當細胞維持在指數增長期時，收取細胞，計數，接種。
動物：BALB/c nude小鼠，雄性，4-6周齡，體重14-20克。由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供。
腫瘤接種：實驗小鼠於右側背部皮下接種5×10
622RV1細胞，細胞重懸在PBS與基質膠（1:1）中，定期觀察腫瘤生長情況，待腫瘤生長至平均體積為80 mm
3時進行去勢：用異氟烷麻醉小鼠，手術閹割通過陰囊中線切口進行，允許雙側進入，暴露每個睾丸後，用5-0 vicryl縫線結紮精索，然後切除睾丸，然後分別用5-0 Vicyryl縫合陰囊和皮膚，術後需繼續觀察動物至完全蘇醒。去勢後，腫瘤可能縮小（腫瘤退化），當平均腫瘤體積重新生長到100 mm
3左右時開始分組和治療，分組當天為Day 0。
給藥：本發明化合物按照一定給藥劑量，口服給藥（PO），每天一次給藥（QD），每組10隻小鼠，所有組持續給藥28天。
實驗觀察和結束：每週3次測量小鼠體重以及腫瘤測量。給藥28天後結束實驗，安樂死所有小鼠。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm
3）= 1/2 ×（a × b
2）（其中a表示長徑，b表示短徑），原始資料由天平和遊標卡尺測量。
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對小鼠22RV1皮下移植瘤模型生長有一定的抑制作用。
12. 1.HEK293細胞增殖實驗
人胚腎293細胞HEK293購置於ATCC，完全培養基為EMEM+10%FBS，培養於37 ºC, 5% CO
2孵箱中。收集處於指數生長期的細胞，用完全培養基將細胞懸液調整為相應濃度並鋪板，使細胞為1000個/孔，體積為每孔180 μL。次日加入20 μL不同濃度的化合物，置於孵箱中繼續孵育培養7天。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒（Promega，G7573）操作說明，每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CTG溶液，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用酶標儀（PHERAstar FSX）測定螢光信號值。化學發光讀數使用Graphpad Prim 8.0軟體，採用使用四參數非線性回歸模型繪製S型濃度曲線並計算IC
50值。結果按照式（3）處理，計算出化合物各個濃度的增殖率Growth %，並使用Graphpad Prim 8.0軟體，計算增殖率為50%時化合物的濃度IC
50值。其中RLU
compound為藥物處理組的讀數，RLU
control為溶劑對照組的平均值。
Growth % =RLU
compound/ RLU
control×100% 式（3）
抑制HEK293細胞增殖的IC
50值結果見
表 8。
表8 本發明化合物抑制HEK293細胞的IC50值
| 序號 | 化合物 | IC50 (μM) |
| 1 | 化合物107 | ＞1 |
| 2 | 化合物182 | ＞1 |
結論：本發明化合物，例如實施例化合物對人胚腎293細胞HEK293具有較弱的抑制作用，具體的如表8所示。
無
無
無
Claims (14)
- 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式（I）所示的化合物， B-L-K （I）； L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單元任選被-Ak-、-Cy-替換； 每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-、-CH=CH-任選被1至2個選自鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代； q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6； R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 每個-Cy-各自獨立地選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C 4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R L2取代，所述的雜環基、雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代； R L2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、=O、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-O-C 1-4亞烷基-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4亞烷基-O-C 3-10碳環基、-C 1-4亞烷基-O-C 1-4亞烷基-O-C 1-4烷基、-C 1-4亞烷基-O-C 1-4亞烷基-O-C 3-10碳環基、-O-C 0-4亞烷基-C 3-10碳環基、-C 0-4亞烷基-C 3-10碳環基、-C 0-4亞烷基-4至10員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B選自 ； B 1選自C 5-20碳環基或4-20員雜環基，所述B 1任選被1至4個R b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 2選自C 5-20碳環基或4-20員雜環基，所述B 2任選被1至4個R b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； V選自 ； W選自O或S； Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地選自鍵、O、S、NR b5a、C(=S)、C(=O)、CONR b5a、NR b5aCO； P 1、P 2各自獨立地選自 或 ； v 2各自獨立地選自0、1、2、3或4； v 1各自獨立地選自0、1或2； R b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、CN、NO 2、COOH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、-(CH 2) n-R b22、-OR b22、-N(R b21) 2、-C(=O)N(R b21) 2、-C(=O)OR b21、-C(=O)R b22、-S(=O) 2R b22、-P(=O)(R b22) 2、-S(=O) 2N(R b21) 2、-NR b21C(=O)R b22、-NR b21S(=O) 2R b22、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH 2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 2-4炔基、-C 1-4亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-4亞烷基-OH、-C 1-4亞烷基-O-C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b21各自獨立的選自H或C 1-4烷基，所述的烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代； R b22各自獨立的選自H、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基氧基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； n各自獨立的選自0、1、2、3或4； R b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、NO 2、COOH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-4烷基、-C(=O)N(C 1-4烷基) 2、-(CH 2) n-R b22、-(CH 2) nO(CH 2) n-R b22、-(CH 2) nO(CH 2) nO-R b22、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基、-C 1-4亞烷基-4至10員雜環基，所述的亞烷基、CH 2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基氧基、鹵素取代的C 3-6環烷基、鹵素取代的C 3-6環烷基氧基、5-6員雜芳基或4-8員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b3、R b4、R b6、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、-(CH 2) m1-R b23、-(CH 2) m1-X-(CH 2) m2-R b24、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或3-12員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 或R b3、R b4與其相連接的碳原子共同形成C 3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 作為選擇，R b3與R b5a、R b1與R b5a直接連接形成環S，環S選自4至9員含氮雜環基，環S任選被1至4個選自R s的取代基所取代； R s各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜芳基或者雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b5a選自H或R b5； R b5選自OH、NH 2、C 1-4烷基、-(CH 2) n-R b22、-C(=O)N(R b21) 2、-C(=O)R b22、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH 2-、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； X各自獨立的選自NH、O或S； m1各自獨立的選自0、1、2或3； m2各自獨立的選自0、1、2或3； R b23各自獨立的選自C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的環烷基、烯基、炔基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b24各自獨立的選自C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基氧基、C 3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； K選自K1、K2、K3、K4; K1選自 、 ； K2選自 、 、 、 ； K3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； K4選自 、 或 ； Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或3-12員雜環，所述的雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R q選自H或C 1-6烷基； A選自C 3-10碳環、C 6-10芳環、3-10員雜環或5-10員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； F各自獨立地選自C 3-20碳環、C 6-20芳環、3-20員雜環或5-20員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k2各自獨立地選自鍵、-CO-、-SO 2-、-SO-或-C(R k3) 2-； R k1各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、R k7a，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R k7a選自H、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基的取代基所取代； R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-8碳環或3-8員雜環，兩個R k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-8碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； M 1選自鍵、-CH 2-C(=O)NH-或-C(=O)CH 2NH-； M 2選自-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； M 3選自-NH-或-O-； R k10選自C 1-6烷基，所述的烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、=O、OH、C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基或-O-C(=O)-C 1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k12、R k13各自獨立的選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k14選自5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個選自N、O或S的雜原子； G選自C 6-10芳環或5-10員雜芳環，所述的芳環或者雜芳環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳環含有1至4個選自N、O或S的雜原子； n1、n2、n3各自獨立的選自0、1、2或3； p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； v 2各自獨立地選自1、2、3或4； v 1各自獨立地選自0、1或2； v 3選自0、1、2或3； v 4選自0、1、2或3； z選自0、1、2或3； W選自O或S； 的定義與B 1相同； B 1、B 4各自獨立的選自C 6-14碳環基或5-14員雜環基，所述B 1、B 4任選被1至4個R b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 2選自C 5-10碳環基、5-10員雜環基或B 5，所述B 2任選被1至4個R b2取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 3選自C 6-14碳環基或4-14員雜環基，所述B 3任選被1至4個R b1所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 5選自C 12-18三並環、12至18員雜三並環、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯基、苯並C 4-6碳環、苯並4至6員雜環、吡唑並C 4-6碳環、吡唑並4至6員雜環、三氮唑並C 4-6碳環、三氮唑並4至6員雜環、咪唑並C 4-6碳環、咪唑並4至6員雜環、噻吩並C 4-6碳環、噻吩並4至6員雜環、呋喃並C 4-6碳環、呋喃並4至6員雜環、4-7員含氮雜單環烷基、4-10員含氮雜並環烷基、5-12員含氮雜螺環烷基、7-10員含氮雜橋環烷基、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基，所述B 5任選被1至4個R b2取代，所述的雜環、雜單環烷基、雜並環烷基、雜螺環烷基、雜橋環烷基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b5選自OH、NH 2、C 1-4烷基、-(CH 2) n-R b22、-C(=O)N(R b21) 2、-C(=O)R b22、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的-CH 2-、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、-(CH 2) m1-R b23、-(CH 2) m1-X-(CH 2) m2-R b24、C 2-4炔基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b3、R b4、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、-(CH 2) m1-R b23、-(CH 2) m1-X-(CH 2) m2-R b24、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 2-4炔基、C 3-12環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-12員雜環基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 或R b3、R b4與其相連接的碳原子共同形成C 3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子。
- 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 環S選自5員、6員或7員含有1或2個氮原子的環，環S任選被1至4個R s取代； R s各自獨立的選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或者環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； B 1、B 4各自獨立的選自苯基、萘基、C 6-12碳環基、5-10員雜芳基、5-10員雜環基、C 10-14三環碳環基、12至14員三環雜環基，所述B 1、B 4任選被1至4個R b1所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 2選自C 6-10芳基、5-7員雜環基、5-10員雜芳基或5-10員雜並環、5-10員雜橋環，所述B 2任選被1至4個R b2取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環、雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 3選自5-12員雜芳基、C 6-7碳環基、C 6-10並碳環基、C 6-12螺碳環基、C 7-12橋碳環基、4-7員單環雜環基、7-14員雜並環、7-14員雜螺環，所述B 3任選被1至4個R b1所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜並環、雜螺環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、NO 2、COOH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-4烷基、-C(=O)N(C 1-4烷基) 2、-(CH 2) n-R b22、-(CH 2) nO(CH 2) n-R b22、-(CH 2) nO(CH 2) nO-R b22、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、5至6員雜芳基、4至8員雜環基、-C 1-4亞烷基-4至8員雜環基，所述的亞烷基、CH 2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基氧基、鹵素取代的C 3-6環烷基、鹵素取代的C 3-6環烷基氧基、5-6員雜芳基或4-8員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、-(CH 2) m1-R b23、-(CH 2) m1-X-(CH 2) m2-R b24、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、C 5-10橋環烷基、C 5-12螺環烷基、C 4-12並環烷基、C 6-10芳基、5-6員雜芳基、4-8員雜環基、5-10員雜橋環、5-12員雜螺環、5-12員雜並環，所述的炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b3、R b4、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、-(CH 2) m1-R b23、-(CH 2) m1-X-(CH 2) m2-R b24、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、C 5-10橋環烷基、C 5-12螺環烷基、C 4-12並環烷基、C 6-10芳基、5-6員雜芳基、4-8員雜環基、5-10員雜橋環、5-12員雜螺環、5-12員雜並環，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜環基、雜橋環、雜螺環或雜並環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 或R b3、R b4與其相連接的碳原子共同形成C 3-8環烷基或3至8員雜單環，所述的環烷基或雜單環任選被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-N(R b21) 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜單環、雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b23各自獨立的選自C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的環烷基、烯基、炔基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b24各自獨立的選自C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基氧基、C 3-6環烷基或4-8員雜環基，所述的烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、COOH、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 任選地，B選自 時，R b3、R b4不能同時選自H。
- 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2)q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-CH=CH-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-、-CH=CH-任選被1至2個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵或者任選取代的如下基團之一：4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C 4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R L2取代，所述的雜環基、雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代；q各自獨立的選自0、1、2、3或4； R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基； K2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； K3選自 ； A選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； F各自獨立地選自C 3-7單環碳環、C 4-10並環碳環、C 5-12螺環碳環、C 5-10橋環碳環、4-7員雜單環、4-10員雜並環、8-15員雜三並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C 6-14芳基、5-10員雜芳基、 、 、 、 ，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； 表示環選自芳香環或非芳香環； E各自獨立地選自C 3-10碳環、苯環、4-12員雜環、5-12員雜芳環，所述雜環或雜芳環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或4-7員雜環，所述的雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R q選自H或C 1-4烷基； R k1、R k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH或NH 2的取代基所取代； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-6碳環或3-7員雜環，兩個R k1和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成C 3-6碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R k4各自獨立的選自H、OH、NH 2、CF 3、CN或C 1-4烷基； R k5各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、SO 2、 、 、 ； R k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO 2、CH 2或N； R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH、N、CH 2、O、S、NR k7a； R k8各自獨立地選自C、N或CH； R k9各自獨立地選自鍵、 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、CH 2CH 2或SO 2； R ka選自O、S或NH； R k7a選自H、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基的取代基所取代; R k14選自 ； p1選自0、1、2或3； p2選自0、1、2或3。
- 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或者任選取代的如下基團之一： 4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、苯並C 4-6碳環基、苯並4至6員雜環基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，當被取代時，被1至4個R L2取代，所述的雜環基、雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選被1或2個=O取代； R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基； K1選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； K4選自 、 、 ； Q選自鍵、C(=O)； Q1選自鍵、CH 2、NH、N(CH 3)、O、S、C(=O)、NHC(=O)、C(=O)NH、N(CH 3)C(=O)、C(=O)N(CH 3)、 、 、 ； Q2選自鍵、CH 2、O、S、C(=O)、NHC(=O)、N(CH 3)C(=O)； E、A各自獨立地選自苯環、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環、嘧啶環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噻唑環、呋喃環、噻吩環或噁唑環； F各自獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、2-吡啶酮基、苯並噁唑基、吡啶並咪唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並吡啶基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基、苯並噠嗪基、苯並三嗪基、吡咯並吡咯基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、吡咯並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並噠嗪基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並噠嗪基、吡唑並吡嗪基、嘧啶並吡啶基、嘧啶並吡嗪基、嘧啶並噠嗪基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並吡啶基、吡啶並吡嗪基、吡啶並噠嗪基、吡啶並吡唑基、噠嗪並噠嗪基、噠嗪並吡嗪基、吡嗪並吡嗪基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，其左側與L直接連接； R ka選自O、S或NH； R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CH 2、O、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH； R k1、R k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代； R k7a選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C 3-6環烷基的取代基所取代； p1或p2各自獨立的選自0、1或2。
- 根據請求項5所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， R L選自H、甲基或乙基； q各自獨立的選自0、1或2； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶酮、三嗪基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並嘧啶、吡唑並吡啶基、吡唑並吡嗪基、吡唑並嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並吡咯基、三氮唑並吡啶基、三氮唑並嘧啶基、三氮唑並噠嗪基、三氮唑並吡嗪基、三氮唑並噻唑基、三氮唑並噁唑基、三氮唑並吡唑基、三氮唑並吡咯基、三氮唑並咪唑基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個R L2取代； R L2各自獨立的選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-O-C 1-2亞烷基-O-C 1-2烷基、-O-C 1-2亞烷基-O-C 3-6碳環基、-C 1-2亞烷基-O-C 1-2亞烷基-O-C 1-2烷基、-C 1-2亞烷基-O-C 1-2亞烷基-O-C 3-6碳環基、-O-C 0-2亞烷基-C 3-6碳環基、-C 0-2亞烷基-C 3-6碳環基、-C 0-2亞烷基-4至6員雜環基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亞烷基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷氧基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； B 1、B 4各自獨立的選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、3-異喹啉酮基、喹唑啉基、3,4-二氫-1H-苯並吡喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡咯基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述的B 1、B 4任選被1至4個R b1所取代； B 2選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、吡唑並四氫吡咯基、3-噠嗪酮基、2-吡啶酮基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或B 5，當被取代時，被1至4個R b2取代； B 5選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述B 5任選被1至4個R b2取代； B 3選自取代或未取代的如下基團之一：苯基、萘基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、苯並吡啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，當被取代時，被1至4個R b1取代； R b1各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、N(CH 3) 2、CN、NO 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-CH 3、-C(=O)N(CH 3) 2、-S(=O) 2NH 2、-P(=O)(CH 3) 2、-S(=O) 2CH 3或者任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、吡咯烷基並環戊基、氮雜環丁基螺環己基、環丙基螺環丁基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環己基、 ，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF 2、CF 3、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、-CH 2-CN、-CH 2OH、-CH 2OMe、-CH 2-環丙基、甲氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基的取代基所取代； R b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、NH(CH 3)、N(CH 3) 2、CN、NO 2、COOH、-C(=O)NH 2或者任選取代的如下基團之一：-CH 2OCH 2CH 3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、CN、CHF 2、CF 3、NH 2、NHCH 3、N(CH 3) 2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、嗎啉基、氧雜環己基、環丙基、 、環丁基、 、 、環丙基氧基、 、 、 、 的取代基所取代； R b3、R b4各自獨立的選自H、OH、NH 2或者任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、CHF 2、甲基、甲氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基的取代基所取代； 或R b3、R b4與其相連接的碳原子共同形成任選取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、環丁基螺環丁基，當被取代時，被1至4個選自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、N(CH 3)、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b5選自OH、NH 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、-(CH 2) n-環丙基、-(CH 2) n-環丁基、-(CH 2) n-環戊基、-(CH 2) n-環己基、苯基、吡啶基，所述的-CH 2-、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； n各自獨立的選自0、1； R b6選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、-CH 2-R b23、-CH 2-X-(CH 2) m2-R b24或者取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、吡啶基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R b7選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、NO 2、CHF 2、CF 3、-CH 2-R b23、-CH 2-X-(CH 2) m2-R b24或者取代或未取代的如下基團之一：乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-二氮雜庚烷基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並吡咯烷基、環丙基並哌啶基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並吡咯烷基、環丁基並哌啶基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並吡咯烷基、環戊基並哌啶基、環己基並氮雜環丁基、環己基並吡咯烷基、環己基並哌啶基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並吡咯烷基、氮雜環丁基並哌啶基、吡咯烷基並氮雜環丁基、吡咯烷基並吡咯烷基、吡咯烷基並哌啶基、哌啶基並氮雜環丁基、哌啶基並吡咯烷基、哌啶基並哌啶基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺吡咯烷基、環丁基螺哌啶基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺吡咯烷基、環戊基螺哌啶基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺吡咯烷基、環己基螺哌啶基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺吡咯烷基、氮雜環丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環丁基、哌啶基螺哌啶基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4炔基、C 3-8環烷基或3至8雜環基的取代基所取代，所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； X各自獨立的選自NH、O或S； m2各自獨立的選自0、1或2； R b23各自獨立的選自乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉，所述的乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代； R b24各自獨立的選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丙基氧基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉，所述的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、氮雜環己烯基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、哌啶或嗎啉任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代； K選自 表 K-1所示的結構片段之一。
- 根據請求項6所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，當被取代時，被1至4個R L2取代； R L2各自獨立地選自氘、F、Cl、Br、=O、COOH、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、OH、NH 2或任選取代的如下基團之一：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯基、嗎啉、-CH 2-環丙基、-CH 2-嗎啉、-CH 2-吡唑、-OCH 2-環丙基、-O-環丙基、-OCH 2CH 2-O-甲基、-OCH 2CH 2-O-環丙基、-CH 2OCH 2CH 2-O-甲基、-CH 2OCH 2CH 2-O-環丙基，當被取代時，被1至4個選自F、CHF 2、CF 3、-OCHF 2、-OCF 3、甲基、甲氧基、=O、羥甲基、COOH、CN、NHCH 3、N(CH 3) 2、OH、NH 2的取代基所取代； B選自 表 B-1 或表 B-2所示的結構片段之一； K選自 表 K-2所示的結構片段之一。
- 根據請求項7所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵或 表 L-1 或表 L-2所示的結構片段之一，其中基團左側與B連接。
- 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自 表 E-1所示結構之一。
- 一種藥物組合物，包括請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體，較佳地，藥物組合物中包含1-1500mg請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
- 一種根據請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與AR或AR剪切突變體活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
- 一種根據請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解AR或AR剪切突變體相關疾病的藥物中的應用。
- 根據請求項11或12所述的應用，其中，所述的疾病選自***癌。
- 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳AR或AR剪切突變體活性或表達量相關疾病。
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