TR201816480T4 - İkame edi̇lmi̇ş pi̇ri̇dopi̇ri̇mi̇di̇n bi̇leşi̇kleri̇ ve flt3 i̇nhi̇bi̇törleri̇ olarak kullanimlari. - Google Patents

Abstract

Formül (I)'in bileşikleri ve dalak tirozin kinazları dahil, kinazların inhibe edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmektedir. Ayrıca, bir deneye, Formül (I)'in bileşiğinin terapötik olarak etkili bir miktarının uygulanması vasıtasıyla, bir kinaz aracılı hastalığın veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmektedir.

Description

TARIFNAME IKAME EDILMIS PIRIDOPIRIMIDIN BILESIKLERI VE FLT3 INHIBITÖRLERI OLARAK KULLANIMLARI ILGILI BASVURULAR Basvurusundan kullanlglve öncelik talep etmektedir. ÖNCEKI TEKNIK FLT3 (Flk2 olarak da bilinen FMS benzeri tirozin Kinaz 3), tip III reseptörü tirozin kinazI (RTK) bir elemanIlElve hematopoietik kök hücrelerin proliferasyonunda ve farklllâsma önemli bir rol oynamaktadB Bu reseptörün aktif hale getirici mutasyonu veya aslEllZl ekspresyonu, akut miyeloid lösemi (AML), akut Iemfositik lösemi (ALL), mastositoz ve gastrointestinal stromal tümörde (GIST) bulunmaktadlEl Aktif hale getirici mutasyonlara ek olarak, aslElEleksprese edilmis sokak türü FLT3'ün otokrin veya parakrin Iigand uyarnIZl malignan fenotipine katküb bulunabilmektedir.

FLT3'ün IigandÇlkemik iligi stromal hücreler ve diger hücreler ile eksprese edilmektedir ve kök hücrelerin, progenitör hücrelerin, dendritik hücrelerin dogal öldürücü hücrelerin proliferasyonunu uyarmak üzere diger büyüme faktörleri ile sinerji olusturmaktadE FLT3'e, trombositemi, esansiyel trombositoz (ET), anjiyogenik miyeloid metaplazi, miyelofibrozis (MF), miyeloid metaplazi (MMM) ile miyelofibroz, kronik idiyopatik miyelofibrozis (IMF) ve polisitemi vera (PV), sitopeni ve ön malignan myelodisplastik sendromlar gibi miyeloproliferatif rahatslîllElarIZI içeren ön malignan rahatslîlllîlar olan hematopoietik rahatslîlllZlarda vurgu yapllBiaktadB Hematolojik maligniteler, akut Ienfositik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML), akut promyelositik lösemi (APL), kronik Ienfositik lösemi (CLL), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi (CNL), akut farklllâsmamEl lösemi (AUL), anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL), prolympikositik lösemi (PML), juvenil miyelomiyositik lösemi (JMML), yetiskin T hücresi ALL, trilineaj miyelodisplazi (AML/TMDS) olan AML, karlglîl Iineaj lösemi (MLL), miyelodisplastik sendromlar (MDS'Ier), miyeloproliferatif bozukluklar (MPD), multipl miyelom, (MM) ve miyeloid sarkom gibi lösemileri, lenfomalarEl(Hodgkin olmayan lenfoma), Hodgkin hastalig]l:l(ayrlîla Hodgkin lenfoma olarak da adlandlEllEhaktadlE) ve miyelomu içermektedir. FLT3'ün normal ekspresyonu, akut miyeloid lösemi (AML), trilineaj miyelodisplazi (AML/TMDS), akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve myelodisplastik sendromu (MDS) olan AML dahil olmak üzere, yetiskin ve çocuk Iösemilerinde belgelenmistir.

FLT3 reseptörü ayrlîla dendritik hüre progenitörlerinin büyük bir bölümünde eksprese edilmektedir ve reseptörün uyarIiÇl bu progenitörlerin, dendritik hücreler (DC) proliferasyonuna ve farkIHâsIi- yol açmaktadlB Dendritik hücreler, T-hücresi araclIJJImmün yan-I ana baslatlElßrEbldugu için, oto reaktif immün yanltJDdahil olmak üzere, FLT3 inhibisyonu, DC aracililîhflamatuvar ve oto immün yanlfüarII asag @önde düzenlenmesi için bir mekanizmadE Bir çalgna, FLT3 inhibitörünün (CEP-701), multipl skleroz için bir fare modelinde deneysel oto immün ensefalomiyelitinde (EAE) miyelin kaybII azaltlEhasIa etkili oldugunu göstermektedir. FLT3 IigandII yüksek bir seviyesi, daha sonrasIa bu oto immün hastallKIarda dendritik hücre progenitörlerinin düzensizliginde FLT3 sinyallesmesini kapsayan langerhans hücreli histiositoza ve sistemik Iupus eritematozusa sahip olan Proto-onkojen reseptörü tirozin kinazüRTK) MER (ayrlîa MERTK, Nyk ve Tyr012 olarak da bilinmektedir), MER/AXL/TYR03 reseptör kinaz ailesinin bir eIemanIlEl Hematopoietik hücreleri, megakaryositler ve trombositlerde eksprese edilmektedir. Fakat, MER, normal lenfositlerde eksprese edilmemektedir. T-hücresi ALL çallglnalarIa, MER'nin ektopik ekspresyonunun, Ienfoblastik lösemi ve Ienfoma gelisimine katkElh bulundugu gösterilmistir.

MER RNA ekspresyonu ayrlîh E2A-PBX1* B-ALL'de gösterilmistir. MER'nin, Akt ve Erk dahil olmak üzere, anti-apoptotik sinyallesme proteinlerini aktif hale getirdigi bilinmektedir.

DahasÇI güncel bir mikro dizi çallgfnasÇl serumun çekilmesi kosullarElaltIa HEK-293'ün sagkalIiIIîrttEin bir gen olarak MER'nin bir IigandIEQgasö) tanilamßtß MER'nin ektopik ekspresyonu, pediyatrik B hücresi ALL'de bulunmustur. MER inhibisyonu, Erk aktivasyonunu önlemistir, apoptozu arttlüirak B-ALL hücrelerinin sitotoksik maddelere duyarllliglürttlülnlgtlîlve Iöseminin bir fare modelinde hastallKlbaslang-Ülieciktirmistir. Ek olarak, MER ve rapamisin (mTOR) sinyallesme yollarII memeli hedefi arasHaki çapraz konusma çapraz konusma kesfedilmistir. Günümüzde, ALL'de bir yeni terapötik hedef olarak ekspresyonu ve aktivasyonu, lösemi hücreleri için bir sagkalIi avantajElsaglamaktadE DahasÇI MER inhibisyonu, lösemi hücrelerinin, sitotoksik maddelere duyarIHJglIEl arttEibilmektedir.

VEGFR3 (FLT4, PCL olarak da bilinen vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (3)), vasküler endotelyal büyüme vektörleri (VEGF) C ve D için VEGFR 1, 2, 3 ailesinin bir tirozin kinaz reseptörüdür ve Ienfatik endotelyumun Ienfanjiogenezinde ve baklilEha önemli bir rol oynamaktadm VEGF, anjiyogenez ve vaskülogenezin düzenlemesinde dahil olan bir sinyallesme proteinidir. VEGF-C/VEGFR-3 ekseninin, sadece Ienfatik endotelyal hücreler ile degil, ayrlEla çok say. insan tümör hücreleri ile de eksprese edildigi bilinmektedir. Lenfatik endotelyal hücrelerde VEGF-C/VEGFR-3 ekseninin aktivasyonu, tümörlerin içerisinde ve etrafIda lenfatik haznelerin (Ienfanjiogenez) formasyonunu arttlürak metastaza olanak saglayabilmektedir. VEGF-C/VEGFR-3 ekseni, Iösemik hücre proliferasyonu, sagkalIi ve kemoterapiye dirençte önemli bir rol oynamaktadB Dahasi: aktif halde VEGF-C/VEGFR-3 ekseninin, kanser hücresi mobilitesini ve invazyon kabiliyetlerini arttlünaktadlü bu da mide kanseri, meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, serviks kanseri, kolorektal kanser, prostat kanseri, Kaposi sarkomu, bas ve boyun skuamöz hücreli karsinom, endometrial karsinom ve mezotelyoma gibi katüümörlerin çesitli türlerinde kanser hücresi Aurora ailesinden (A, B, C) birisi olan Aurora-B (serin/treonin kinazüiZ ve ARK2 olarak da bilinmektedir), kutup mili mikrotübüllerinin bölünmesinin düzenlenmesinde dogrudan dahil oldugu bilinen ve mitoz esnasIa sitokinezin baslanglEEiçin anahtar bir düzenleyici olan bir hücre içi serin/treonin kinazIE Aurora B'nin önemli bir hedefi, kromozom yogunlasmasi. önemli bir düzenleyicisi olan histon H3'dür. Aurora kinazlarlîgüçlü oranda, insan kanserlerin ilerlemesine baglIE Aurora A ve B'nin aslEßkspresyonu, prostat, kolon, pankreas, gögüs ve tiroid kanserleri gibi bir çok kanserde gözlemlenmektedir. Akut miyeloid lösemi (AML), akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve kronik miyeloid Iösemiden (CML) olanlar dahil hematolojik malignan hücrelerinin, Aurora A ve B kinazlarIEIanormal bir sekilde eksprese ettigi Protein kinazlarÇl Gleevec ve Tarceva içeren örneklerle, insan hastaIlKIarII bir arallgilEIEl tedavi etmek üzere yeni terapötik maddelerin cazip ve kanlflianmghedefleridir. FLT-3, MER, VEGFR ve Aurora-B kinazElözeIlikle sayElZ insan kanseri, özellikle lösemi ve Ienfoma ile iliskilerinden ve bu kanser hücrelerinin proliferasyonunda oynadlEIarlerollerinden dolayEI caziptirler. tirozin kinazmdahil çoklu kinazlara karsEintibitör aktivitesi sergileyen kinaz inhibitörleri tarif etmektedir.

Bu sekilde, FLT3 enzimlere karsEönemli aktiviteye, diger kinazlara yüksek seçicilige ve FLT3 ile iliskili hastaliKIarEtedavi etmek için kullanlglEblacak olan iyi farmakokinetik profile sahip diger bilesiklerin tanIiIIanmas ihtiyaç duyulmaktadlB BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, ekteki istemlere göre belirlenmektedir. Ayrlîla, bulusun bir bölümü olmamak üzere, Formül (I)'in bir bilesigi, ayrlEla bireysel stereoizomerler, izomerleirn karlglmEl/eya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açilZIanmaktadlEl Formül (1) R1, istege baglüblarak R1 ile ikame edilen aril, arilalkil, Cs-Cesikloalkil veya Cs-Cösikloalkil metildir; R3, baglislZbir sekilde floro, kloro, bromo, iyodo, Ci-Cöalkil, veya CF3'dür; X, F, CI, Br, 1, CH; veya CF3'dür; Y, kloro, bromo, iyodo, CrC3aIkil veya fenildir; R2, C3-Cssikloalkil veya C4-C7heterosikloalkildir, burada C3-Cösikloakil istege baglüblarak 1 veya 2 R4 ile karbon atomlarda ikame edilmektedir ve burada C4-C7heterosikloalkil, nitrojen, oksijen, sülfür, sülfon veya sülfoksitten olusan gruptan seçilen 1 veya 2 heteroatoma sahiptir ve baglslîlbir sekilde R4 ile karbonda ve R5 ile nitrojende ikame edilmektedir; R4, hidroksil, hidroksil(C1-C6)alkil, amino, amino(C1-C6)alkil, NHCl-Cgalkil, N(C1-C3alkil)z, C1-C3alkil veya halodur; R5, H, Ci-Cgalkil veya C(O)C1-C3alkildir, burada C1-C3alkil grubu istege bagllîrblarak 1-3 florin atomu ile ikame edilmektedir; veya bunlarlfarmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.

Mevcut bulusun ve Formül (I)'in bilesikleri, bir veya birden fazla protein kinazII inhibe edilmesi için ve kanser, otoimmün hastaliKlar, enfeksiyon, kardiyovasküler hastaliKl ve nörodejeneratif hastaliKIar gibi protein kinazlarütarafian yönlendirilen hastalllZlarI ve rahatslîllElarI tedavi edilmesi için kullanlSlIE Formül (I)'in bilesikleri, FLT 3 ile iliskili hastalllZJarEliedavi etmek üzere protein kinazIIinhibe edilmesi için kullan Elli.] Bir yönünde, mevcut bulus, Istem 1'e göre bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslýlîlîlîiçeren farmasötik bilesimleri saglamaktadB Belirli yapllândliinalarda, bu farmasötik bilesimler, intravenöz uygulama, subkütanöz uygulama, inhalasyon, oral uygulama, rektal uygulama, parenteral, intravitreal uygulama, intramüsküler uygulama, intranazal uygulama, dermal uygulama, topikal uygulama, optik uygulama, oftalmik uygulama, bukkal uygulama, trakeal uygulama, bronsiyal uygulama veya dilaltüiygulama için formüle edilmektedir. Diger yapilândünalarda, bu farmasötik bilesim, tabletler, haplar, kapsüller, bir süübir soluma, bir burun spreyi çözeltisi, bir fitil, bir çözelti, bir jel, bir emülsiyon, bir merhem, göz damlasÜ/eya kulak damlaslîilarak formüle edilmektedir.

AyrlEb, mevcut bulusun bölümü olmayacak sekilde, kanser gibi, bu tarz bir tedaviye ihtiyacü olan bir süjeye Formül (1) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarIlEl veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarlEl, farmasötik bilesimlerin veya bunlari iIaçIarII uygulanmasIEI içeren bir hücre-proliferatif hastalgl veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler açlElanmaktadlEl burada hücre proliferatif hastallEl veya durum, örnegin lenfoma, osteosarkom, melanom, meme kanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, tiroid kanseri, yumurtaliEI kanseri, pankreas kanseri, nöronal kanser, akciger kanseri, rahim kanseri veya gastrointestinal kanseri içermektedir. AyrEla, mevcut bulusun bölümü olmayacak sekilde, Formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kanser hücrelerinin büyümesinin inhibe edilmesi yöntemleri açlKlanmaktadlE AyrEla, mevcut bulusun bölümü olmayacak sekilde, bu tarz bir tedaviye ihtiyachIan bir süjeye, Formül (I) Bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari. veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, bir farmasötik bilesimin veya bunun bir ilaci. uygulanmaslü içeren, bir protein kinaz aracll]]]hastal[glI veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler açllZlanmaktadlEl Protein kinazüklgflhyEEblmayacak sekilde FLT3 (FLT3 D835Y gibi mutant formlar dahil) MER, VEGF1 ve Aurora-B'yi içermektedir.

Belirli yapllândlElnalarda, protein kinaz aracllîüjhastalllîlar veya durumlar, astIi, kronik obstrüktif pulmoner hastal[lZl (COPD), eriskin solunum s-lglsendromu (ARDS), ülseratif kolit, Crohn hastallglgl bronsit, dermatit, alerjik rinit, sedef hastal[gll:lskleroderma, ürtiker, romatoid artrit, multipl skleroz, kanser, meme kanseri, HIV ile iliskili hastallElar veya Iupus gibi inflamatuvar hastalllZlar veya durumlar, solunum yolu hastallElarDveya otoimmün hastalllZJar veya durumlardIEl Ayrlîb, mevcut bulusun bölümü olmayacak sekilde, bu tarz bir tedaviye ihtiyachlan bir süjeye, Formül (I) Bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktar.. veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bunun farmasötik bilesiminin uygulanmasIEilçeren, protein kinazlarI inhibe edilmesine yönelik yöntemler açllZlanmaktadE Protein kinazü kElflbylEEl olmayacak sekilde FLT3, MER, VEGF1 ve Aurora-B, ayrlEla FLT3-D835Y gibi mutant formu içermektedir.

AyrlEla, mevcut bulusun bölümü olmayacak sekilde, bir süjeye, Formül (I) Bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktar.. veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasIEl içeren, bir kardiyovasküler hastalfgl tedavi edilmesine yönelik yöntemler açllZlanmaktadlEl Bu tarz bir kardiyovasküler hastallKl kalbi veya kan damarlarlElEletkiIemektedir ve örnegin, ateroskleroz, aritmi, anjina, miyokardiyal iskemi, miyokardiyal enfarktüs, kardiyak veya vasküler anevrizma, vaskülit, inme, bir ekstremitenin, bir organ. veya bir dokunun periferik obstrüktif arteriyopatisi, bir organ veya bir dokunun iskemisinden sonra reperfüzyon hasarlÇl endotoksik, cerrahi veya travmatik sok, hipertansiyon, kapak kalp hastallg'lljkalp yetmezligi, anormal kan baletÇh/azokonstrüksiyon, vasküler anormallik veya inflamasyonu içermektedir.

Ayrlîla, mevcut bulusun bölümü olmayacak sekilde, bir süjeye, ikinci bir terapötik madde ile kombinasyon halinde Formül (I) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktar.. veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasIElvaslBislýla bir kinaz araclIJD hastalEgll veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler açlElanmaktadE Bulusun bilesiginin kullanIia yönelik yukar-ki yöntemlerde, Formül (1) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hücreleri veya dokularEliçeren bir sisteme uygulanmaktadlEl Belirli yapllândlîilnalarda, Formül (I) bilesigi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz, farmasötik bir bilesim veya bunun bir ilacÇIbir insan veya hayvan süjeye uygulanmaktadü Mevcut bulus ayrlEb, bu bilesiklerin kullanIiElvalehslîla bu bilesikleri içeren bilesimlerle BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, bir veya birden fazla protein kinazII inhibe edilmesi için ve örnegin hücre proliferatif hastallE] gibi protein kinazlar vasltâslýla yönlendirilen hastalllZIarlfil ve rahatslîlüZlarI tedavi edilmesi için kullanlgllîl 4-fenilamin0-pirid0[4,3,-d]pirimidin-5-on türevlerinin ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarlEl bir grubunu saglamaktadlEI 4- fenilamino-pirid0[4,3-d]pirimidin-5-on türevlerinin sentezlenmesine ve uygulanmalela yönelik yöntemler açlKIanmaktadlB Mevcut bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslýlîlZl seyreltici veya bunlari eksipiyanüile birlikte en az bir bilesigi içeren farmasötik formülasyonlarElsaglamaktadEl Bulus ayrlîb, 4-fenilamin0-pirid0[4,3,-d]pirimidin-S-on türevi bilesiklerinin sentezleri esnaleda üretilen kullanlglljra maddeleri saglamaktadIE Burada, mevcut bulusun bölümünü olusturmayacak sekilde, Formül (I) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, N-oksit türevleri, ön Ilaç türevleri, korunan türevler, bireysel izomerler ve protein kinazlar. inhibe edilmesine yönelik izomerlerin kamu-:b sahip bilesiklerin yeni bir sIlEIDiarif edilmektedir.

Formül (I) R1, Istege baglEblarak R3 ile ikame edilen aril, arilalkil, Cs-Cesikloalkil veya C5-Cösikloalkil metildir; R3, bagIislZibir sekilde floro, kloro, bromo, iyodo, Ci-Cealkildir, veya CF3'dür; X, F, Cl, Br, I, CH3 veya CF3'dür; Y, kloro, bromo, iyodo, C1-C3alkil veya fenildir; R2, C3-Cßsikloalkil veya C4-C7heterosikl0alkildir, burada C3-Cssikloalkil istege baglEIarak 1 veya 2 R4 ile karbon atomlarda ikame edilmektedir ve burada C4-C7heterosikloalkil, nitrojen, oksijen, sülfür, sülfon veya sülfoksitten olusan gruptan seçilen 1 veya 2 heteroatoma sahiptir ve bagslîl bir sekilde, R4 ile karbonda veya R5 ile nitrojende ikame edilmektedir.

R4, hidroksil, hidroksiI(C1-C6)alkil, amino, amin0(C1-C6)alkil, NHCi-Cgalkil, N(C1-C3alkil)2, C1-C3alkil veya halodur; R5, H, C1-C3alkildir veya C(O)C1C3alkildir, burada C1-C3alkil grup istege bagllîblarak 1-3 florin atom ile ikame edilmektedir; veya bunlarlfarmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.

Belirli yapiiândlElnalarda, R1, fenil, benzil, siklopentil, sikloheksil, siklopentil metil veya sikloheksil metili temsil etmektedir.

Belirli yapllândlîiinalarda, R3, florin, klorin, CH3 veya izopropili temsil etmektedir.

Belirli yapllândlEinalarda, R3, H, metil veya F'yi temsil etmektedir.

Bir yapilândünada, Y, kloro, bromo, iyodo, metl veya fenili temsil etmektedir. Diger yapllândlülnalarda, Y, kloro veya bromoyu temsil etmektedir.

Belirli yapllândlünalarda, R5, metili temsil etmektedir. Belirli yapllândlElnalarda, R2, pirolidinil veya piperidinili temsil etmektedir. Belirli yapilândiünalarda, R2, N-metil pirolidinil veya N- metil piperidinili temsil etmektedir.

Belirli yapllândlEinalarda, R6, hidroksil, hidroksiII(C1-C5)alkil, amino, amin0(C1-C5)alkil, NHC1- C3alkil, N(C1-C3alkil)2, C1-C3alkil veya haloyu temsil etmektedir. Belirli yapllândEnalarda, R6, hidroksil, amino veya N-metil aminoyu temsil etmektedir.

Tek bas. veya "arilalkil" veya "sikloalki gibi genis bir parçanI bir bölümü olarak kullantlân “alkil” terimi, 1 ila 15 aralgia karbon atoma veya 1-8 araltglIa karbon atoma (aksi belirtilmedikçe) sahip olan bir düz, dallanmlghidrokarbonu ifade etmektedir ve örnegin, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, sek-bütil, izobütil, tert-bütil, n-pentil, izo-pentil, n-heksil ve benzerini içermektedir. Bir alkil, ikame edilmeyebilmektedir veya bir veya iki uygun ikame ile ikame edilebilmektedir. ve örnegin, siklopropil, sikloheptil, siklooktil, siklodesil, siklobütil, adamantil, norpinanil, dekalinil, norbornil, sikloheksil, siklopentil ve benzerini içermektedir. Bir sikloalkil grup, ikame edilmeyebilmektedir veya bir veya iki uygun ikame ile ikame edilebilmektedir. en az bir karbon atom eleman lEl degistirilmesini ifade etmektedir. nitrojen, sülfür, oksijen, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 4 heteroatomu içeren bir aromatik olmayan monosiklik veya polisiklik halka anlam. gelmektedir. Halka grubu, mevcudiyetleri vaslûislýla aromatik hale getirilmedigi sürece, bir heterosikloalkil grup, bir veya birden fazla karbon-karbon çift baga veya karbon-heteroatom çift baga sahip olabilmektedir.

Heterosikloalkil gruplarI örnekleri, azetidinil, aziridinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homo-piperazinil, morfolino, tiyomorfolin, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, tetrahidropiranil, piranil ve benzerini içermektedir. Bir heterosikloalkil grup, ikame edilmeyebilmektedir veya bir veya birden fazla uygun ikame ile ikame edilebilmektedir.

Burada kullanIEglEiüzere, "halo" terimi, floro, kloro, bromo ve iyododur.

Burada kullanI[gEl'.'izere, "alkoksi” terimi, oksijen vaslüsüla bagI üzerinde alkil gruplarEI ifade etmektedir, örnekleri metoksi, etoksi, Izo-propoksi, tert-butoksi ve benzerini içermektedir. Ek olarak, alkoksi ayrlîla -O-(CH2)2-O-CH3, ve benzeri gibi polieterleri ifade etmektedir. Bir alkoksi, ikame edilmeyebilmektedir veya bir veya birden fazla uygun ikame ile ikame edilebilmektedir.

Burada kullanIiglElüzere, “aril” terimi, ikame edilmemis veya ikame edilmis aromatik monosiklik veya polisiklik gruplarlîifade etmektedir ve örnegin, fenil ve naftili içermektedir. içermektedir. “Aril” terimi, “aril halka”, “aromatik grup” ve “aromatik" halka ile birbirlerinin yerine kullanüâbilmektedir. Heteroaril gruplar, 4 ila 14 atoma sahiptir, 1 ila 9'u, oksijen, sülfür ve nitrojenden olusan gruptan bagslîl bir sekilde seçilmektedir. Heteroaril gruplar, 5-8 üyeli bir aromatik grupta 1-3 heteroatoma sahiptir. Bir aril veya heteroaril, bir mono- veya bisiklik aromatik grup olabilmektedir. Tipik aril ve heteroaril gruplar, örnegin fenil, kinolinil, indazoil, indolil, dihidrobenzodioksinil, 3-klorofenil, 2,6-dibromofenil, piridil, pirimidinil, 3-metilpiridil, benzotienil, 2,4,6-tribromofenil, 4-etilbenzotienil, furanil, 3,4-dietilfuranil, naftil, 4,7- dikloronaftil, pirol, pirazol, imidazol, tiyazol ve benzerini içermektedir. Bir aril veya heteroaril, ikame edilmeyebilmektedir veya bir veya birden fazla uygun ikame ile ikame edilebilmektedir.

Burada kullanllglElJzere, "haloalkil" terimi, bir halojen atom vasltBisûla degistirilen bir veya birden fazla hidrojen atoma sahip herhangi bir alkil radikali ifade etmektedir. Haloalkilin örnekleri, - CF3, 'CFHz, 'CFzH ve benzerini içermektedir.

Burada kullan-[glEilizere, “hidroksil" veya "hidroksi” terimi, -OH'yi ifade etmektedir.

Burada kullanIIgllZüzere, "amino" terimi, -NHz'yi ifade etmektedir.

Burada kullan-[glüizere, "hidroksialkil" terimi, alkil radikalin herhangi bir hidroksil türevini ifade etmektedir. “Hidroksialkil” terimi, bir hidroksi grup ile degistirilen bir veya birden fazla hidrojen atoma sahip herhangi bir alkil radikali içermektedir.

Burada kullanllân bir "ikame” terimi, ilgili bir molekül içerisinde bir atoma kovalent olarak baglanan bir moleküler parçaylîiifade etmektedir. Örnegin bir halka ikamesi; bir halojen, alkil grup, haloalkil grup veya bir halka elemanßlan bir atoma (tercihen bir karbon veya nitrojen atomu) kovalent olarak baglljbir diger grup gibi bir parça olabilmektedir. Aromatik gruplarI ikameleri genellikle kovalent olarak bir halka karbon atomuna baglIB "Ikame etme” terimi, belirlenen atomda bulunan valansI asllîhad [gllîlbir sekilde ve kimyasal olarak stabil bir bilesigin (baska bir ifadeyle izole edilebilen, karakterize edilebilen ve biyolojik faaliyet için test edilebilen bir bilesik) ikame ile sonuçlandigllîlsekilde bir ikame ile moleküler bir yapi bir hidrojen atomunun degistirilmesini Ifade etmektedir.

Yukari açiEland[giEgibi, belirli gruplar ikame edilememektedir veya bir veya birden fazla uygun grup (aynEi/eya farkllîblabilir) tarafIan genellikle 1, 2, 3, 4 veya 5 konum gibi bir veya birden fazla mevcut konumda hidrojenden baska bir veya birden fazla uygun ikame ile ikame edilebilmektedir. Belirli gruplar, ikame edildiklerinde, bagslZ olarak seçilen 1, 2, 3 veya 4 ikame ile ikame edilmektedir. Uygun ikameler, halo, alkil, haloalkil, aril, hidroksi, alkoksi, hidroksialkil, amino ve benzerini içermektedir.

Burada kullan-[glüjzere, “kinaz” terimi, klgiflhylîiiblmayacak sekilde FLT3, MER, Aurora-B, VEGF1 ve FLT3 D835Y gibi mutant formlarIEIçeren protein kinazlarII bir listesini ifade etmektedir. Burada açilZlanan kinazlarElçeren kinaz deneyleri, seçiciliklerine yönelik olarak, kinaz inhibitörlerinin biyokimyasal olarak profillenmesi için ticari olarak temin edilebilmektedir. Belirli yapilândlîrlnalarda, bir kinaz, bir insan kinaz gibi bir memeli kinazdlE Burada kullan[g1:l üzere, “dermatolojik rahatslîlllîi' terimi, bir cilt rahatslîliglED ifade etmektedir. Bu tarz dermatolojik rahatslîlilZlar, klîiflaylîlîblmayacak sekilde atopik dermatit, büllöz bozukluklar, kollajenozlar, kontakt dermatit egzama, Kawasaki Hastal[gil,`_lgül hastaliglü Sjogren-Larsson Sendromu ve ürtiker gibi cildin proliferatif veya inflamatuvar rahatsiîliElarIEl içermektedir.

Burada kullanI[g]l:lüzere, “solunum yolu hastaliglÜterimi, burun, bogaz, gIlak, östrak tüpleri, trake, brons ve akcigerler gibi solunumda dahil olan organlarEétkileyen hastallKlarEl ifade etmektedir. Solunum yolu hastalilZJarlIJ klîifibylîlîlolmayacak sekilde astIi, yetiskin solunum bozuklugu sendromu ve alerjik (ekstrinsik) astIi, alerjik olmayan (intrinsik) astIi, akut siddetli astIi, kronik astl, klinik astIi, nokturnal astIi, alerjen kaynaklüstm, aspirin duyarIElastIi, egzersize bagIElastIi, izokapnik hiperventilasyon, çocuk baslanglglElastIi, eriskin baslangEIElastl, öksürük-varyant astIi, mesleki astIi, steroid dirençli asti, mevsimsel astIi, mevsimsel alerjik rinit, uzun süreli alerjik rinit, kronik obstrüktif akciger hastaligÇlkronik bronsit veya amfizemi, pulmoner hipertansiyon, interstisyel akciger fibrozu ve/veya hava yolu inflamasyonu ve kistik fibroz ve hipoksiyi içermektedir.

Burada kullanIlglEgibi “kanser" terimi, kontrolsüz bir sekilde çogalmaya ve bazlîrllurumlarda metastasize olmaya meyilli olan hücrelerin anormal bir büyümesini ifade etmektedir. Kanser tipleri, klgifiaylîlîblmayacak sekilde mesane, baglBak, beyin, meme, endometrium, kalp, böbrek, akciger, lenf dokusu (lenfoma), yumurtalliîl pankreas veya diger endokrin organ (tiroid), prostat, deri (melanoma) veya hematolojik tümörlerinkiler (örnegin, lösemi) gibi katEi tümörleri içermektedir.

Burada kullan.lgiEiizere, “inflamatuar rahatsiZilZlar”, agrE(zehirli maddelerin olusmasIan ve sinirlerin uyarHBialetjan dogan dolor), [53 (kalori, vazodilatasyondan), klîiarlklllîl (vazodilatasyondan artan kan aklgiütjan kaynaklEkElariiZiiKi), sislik (asIEiEiaklgl veya klglfiilîislîlîi aklglEtlan tümör) ve kElni veya tam, geçici veya kalmlabilen islev kaybII bir veya birden fazla isareti ile karakterize edilen bu hastaI[IZlarl:I veya durumlarElifade etmektedir.

Inflamasyon, bir çok formu almaktadlEive klîiîliaylîlîblmayacak sekilde, akut, yaplStiîlEiJatrofik, catarrhal, kronik, sirotik, yaygiEl, yayglEi, eksüdatif, fibröz, fibroz Olusturucu, fokal, granülomatöz, hiperplastik, hipertrofik, interstisyel, metastatik, nekrotik, obliteratif, parankima, plastik, üretken, verimli, psödomembranöz, pürülan, sklerozan, seroplastik, seröz, basit, spesifik, subakut, süpüratif, toksik, travmatik ve/veya ülseratif arasIan bir veya birden fazlaslîblan inflamasyonu içermektedir. Inflamatuar rahatslîlilZl ayriîzb, kigßbylEEblmayacak sekilde kan damarlarEKpoliarterit, temporal arterit); eklemler (artrit: kristal, osteo-, psoriatik, reaktif, romatoid, Reiter); gastrointestinal sistem; cilt (dermatit); veya çok say. organ ve dokuyu (sistemik Iupus eritematoz) etkileyenleri içermektedir.

Burada kullanIfgllZlüzere, "kardiyovasküler hastalilZl' terimi, klîlflhyüjolmayacak sekilde ateroskleroz, aritmi, anjina, miyokardiyal iskemi, miyokardiyal enfarktüs, kardiyak veya vasküler anevrizma, vaskülit, inme, bir ekstremitenin periferik obstrüktif arteriyopatisi, bir organ veya bir doku, bir organ. veya bir dokunun iskemisini takiben reperfüzyon hasari: endotoksik, cerrahi, veya travmatik sok, hipertansiyon, kalp kapakçfglühastallgÇl kalp yetmezligi, anormal kan basiEtÇlvazokonstrüksiyon, vasküler anormallik veya inflamasyonu içeren kalp veya kan damarlarIEieya her ikisini etkileyen hastaliElarüfade etmektedir.

Burada kullan-[gljizere, “inhibitör” terimi, burada açilZlanan bir veya birden fazla kinazEI inhibe eden bir bilesigi ifade etmektedir. Örnegin, “FLT3 inhibitörü” terimi, FLT3 reseptörünü inhibe eden veya sinyallesme etkisini azaltan bir bilesigi ifade etmektedir.

Burada kullan-[glEüizere, “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, bir tasMEEleya seyreltici gibi olan, burada açlKlanan bilesiklerin biyolojik aktivitesini veya özelliklerini uygulamayan bir malzemeyi ifade etmektedir. Bu tarz malzemeler, istenmeyen biyolojik etkilere yol açmadan veya elde edildigi bilesimin herhangi bir bileseni ile bir silici etkide etkilesime geçmeden bir bireye uygulanmaktadlB Burada kullanIigiüüzere, “farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, uygulandigiübir organizmaya önemli bir hasara yol açmayan ve burada açiklanan bilesiklerin biyolojik aktivitesini ve özelliklerini ortadan kaldiEn`nayan bir bilesigin bir formülasyonunu ifade etmektedir.

Burada kullanIEgiEl gibi “farmasötik bilesim” terimi, bir aktif içerikten fazlasII karlgtlülüiaslüdan veya birlestirilmesinden meydana gelen bir ürün anlam. gelmektedir.

Burada kullanIigiEüzere, “farmasötik bilesim” terimi, taslýlîlßr, stabilizörler, seyrelticiler, daglElEJnaddeler, süspanse edici maddeler, kalIastElEJnaddeler ve/veya eksipiyanlar gibi diger kimyasal bilesenlerle, burada açlKIanan bir bilesigin bir karlglmlüfade etmektedir.

Burada kullan-[gElüzere, "ön ilaç”, bir aktif veya "ana” ilaca canlEliçi dönüstürülen bir maddeyi ifade etmektedir.

Burada kullanIigiEiizere, “protein kinaz aracüDiastallKl' veya “uygun olmayan protein kinaz aktivitesi ile yönlendirilen rahatslîlilg veya hastalüd veya durum”, burada açlEJanan protein kinazlarlIliIe yönlendirilen veya modüle edilen herhangi bir hastaII durumunu ifade etmektedir. Bu hastalilZJdurumlar, kliiflhylîßlmayacak sekilde astIi, kronik obstrüktif akciger hastaligElKOAH), eriskin solunum s-mendromu (ARDS), ülseratif kolit, Crohn hastal[giÇl bronsit, dermatit, alerjik rinit, sedef hastaliglIÇI skleroderma, ürtiker, büllöz bozukluklar, kolajenozlar, kontakt dermatit egzama, Kawasaki Hastal[gil:l gül hastallglÇl Sjogren-Larsso Sendromu, romatoid artrit, multipl skleroz, inflamatuar barsak sendromu, HIV, Iupus, lenfoma, osteosarkom, melanom, meme kanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, tiroid kanseri, yumurtalilgkanseri, pankreatik kanser, nöronal kanser, akciger kanseri, rahim kanseri, gastrointestinal kanser, Alzheimer hastallglÇlParkinson hastaligiÇlosteoporoz, osteopeni, osteomalazi, osteofibroz, Paget hastaligiü diyabet, kan damarEl proliferatif bozukluklarÇl oküler hastalilZJar, kardiyovasküler hastal[lZl restenoz, fibrozis, ateroskleroz, aritmi, anjin, miyokardiyal iskemi, miyokardiyal enfarktüs, kardiyak veya vasküler anevrizma, vaskülit, inme, periferik obstrüktif arteriopatisi, bir organ veya bir dokunun Iskeminden sonra reperfüzyon hasarÇl endotoksik, cerrahi veya travmatik sok, hipertansiyon, kalp kapak hastaligIZI kalp yetmezligi, anormal kari baletÇi vazokonstrüksiyon, vasküler anormallik, transplant reddi ve viral ve fungal enfeksiyonlarEiÇeren bulasIEDEiastal[Elarlîçermektedin Burada kullanIiglELizere, “kinaz araciIJIhastaIlKl' veya “kinaz arac[[i]]1astal[lZl' veya “uygun olmayan kinaz aktivitesi ile yönlendirilen rahatslîiiia veya hastalüîi veya durum", bir kinaz mekanizmasEile yönlendirilen veya modüle edilen herhangi bir hastalik] durumunu ifade etmektedir. Örnegin “FLT3-araci]]]]hastal[lZl', FLT3 mekanizmalarEiiIe yönlendirilen veya modüle edilen herhangi bir hastaliKJ durumunu ifade etmektedir. Bu tarz FLT3 araciliIlhastaliKi durumlarükEfliaylElElmayacak sekilde akut miyeloid lösemi (AML), akut Ienfoid lösemi (ALL), inflamatuvar, solunum yolu hastalilZIarü otoimmün hastalilZlar, multipl skleroz, diger miyeloproliferatif bozukluklar kanseri veya FLT3 kinazII anormal sekilde artan seviyeleri ile iliskili durumu içeren lösemiyi içermektedir.

Burada kullan.lgiEüzere, “MER aracl]]]]1astal[lZi' veya bir “uygun olmayan MER aktivitesi ile yönlendirilen rahatsiîliiîi veya hastalik] veya durum”, MER kinaz mekanizmalarEl ile yönlendirilen veya modüle edilen herhangi bir hastalliZi durumunu ifade etmektedir. Bu tarz hastalik] durumlarükigîlayiîlllmayacak sekilde AML, ALL, katEtümörleri, diger proliferatif rahatsiîliiîlar veya MER kinazIEianormal bir sekilde artan seviyeleri ile iliskili bir durumu içermektedir.

Burada kullanI[g]l:üzere, “VEGFR3 araclllüiastalilîi' veya “uygun olmayan VEGFR3 aktivitesi ile yönlendirilen rahatsEIHZl veya hastalilZl veya durum”, VEGFR3 kinaz mekanizmaslîlile yönlendirilen veya modüle edilen herhangi bir hastalik] durumunu ifade etmektedir. Bu tarz hastaliEl durumlarlZikElflbylEEblmayacak sekilde AML, ALL, katEtümörleri, diger proliferatif rahatslîlilîiar veya VEGFR3 kinazII anormal bir sekilde artan seviyeleri ile iliskili bir durumu içermektedir.

Burada kullanI[gii:iiizere, “Aurora B araciIJJJhastallEl' veya “uygun olmayan Aurora B aktivitesi ile yönlendirilen rahatslîllEI veya hastalik] veya durum", Aurora B kinaz mekanizmalarüle yönlendirilen veya modüle edilen herhangi bir hastaIiKJ durumunu ifade etmektedir. Bu tarz hastalik] durumlarü kigflhyiîlîblmayacak sekilde AML, ALL, katEtümörIer, diger proliferatif rahatslZilaar veya Aurora B kinazlElI anormal bir sekilde artan seviyeleri ile iliskili bir durumu içermektedir.

Burada kullanIigilZmzere, “terapötik olarak etkili miktar” terimi, bu tarz miktarlarßlmayan bir ilgili hasta ile klýiasland[gil:üzere, bir hastaligiiöi, rahatslîiigil veya yari etkinin tedavisinin, iyilesmesinin, önlenmesinin veya hafifletilmesinin veya bir hastaligil veya rahatsülgiiEi ilerleme h-a bir azalmaya neden olan bir bilesigin herhangi bir miktariElEifade etmektedir.

Terim ayriîia kendi kapsamEilçerisinde, normal fizyolojik islevin gelistirilmesini içermektedir.

Burada kullanIEgiüere, “tedavi etmek”, “tedavi etme" veya “tedavi” terimi, bir hastallKlveya durum semptomlar.. hafifletilmesi, yatistiEiIBiasüveya iyilestirilmesi, ek semptomlari& önlenmesi, semptomlar. temel metabolik sebeplerinin düzeltilmesi veya önlenmesi, hastaligiI veya durumun inhibe edilmesi, hastaligiI veya durumun gelisiminin tutulmasÇi hastalgl veya durumun rahatlatilîIiasü hastaI@I veya durumun regresyonuna neden olunmasIiEi, hastaIiKIveya durumun neden oldugu bir durumun rahatlatilmasüeya hastallgiiüi veya durumun semptomlarII profilaktik olarak ve/veya terapötik olarak durdurulmasiîi Burada kullan-@üzere “solvat” terimi, bir çözüngen (mevcut bulusta, Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu) ve bir solvent ile olusturulan çesitli stokiometri kompleksini ifade etmektedir. Bulusun amac. yönelik bu tarz solventler, çözüngenin biyolojik aktivitesine müdahale etmeyebilmektedir. Uygun solventlerin kEifiiayiEEl olmayan örnekler, su, aseton, metanol, etanol ve asetik asidi içermektedir. Tercihen kullanilân solvent, farmasötik olarak kabul edilebilir bir solventtir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir solventlerin kigifiayiîiîiolmayan örnekleri, su, etanol ve asetik asidi içermektedir.

Burada kullanIigilîüzere, “süje " veya “hasta” terimi, memelileri ve memeli olmayanlarEi kapsamaktadlEi Memelilerin örnekleri, kEifliayiEEiolmayacak sekilde insanlar, sempanzeler, maymunlar, s[g]li`:llar, atlar, koyunlar, keçiler, domuzlar; tavsanlar, köpekler, kediler, sünlar, fareler, gine domuzlarEi/e benzerini içermektedir. Memeli olmayanlar. örnekleri, kiîifihylîiîi olmayacak sekilde kus, baliEIve benzerini içermektedir.

Burada kullanIigiiZIüzere, söz konusu bilesigin "uygulanmasü veya "uygulanan” terimi, bulusun bir bilesiginin ve/veya bunun ön IlaçlarIiEi, tedaviye ihtiyacEiolan bir süjeye saglanmaslüfade etmektedir.

Burada kullanIEgiEüzere, “tasEIEiZ terimi, burada açilîianan bir bilesigin, hücrelere veya dokulara dahil edilmesine olanak saglayan kimyasal bilesikleri veya maddeleri ifade etmektedir.

Burada kullanI[g]l:lüzere, bir formülasyonla, bilesimle veya içerikle iliskili olarak "kabul edilebilir” terimi, burada kullanllgllîilizere, tedavi edilen süjenin genel sagllglEda kaIEIJliir yan etkiye sahip olmayan anlam. gelmektedir.

Burada kullanIiglEüzere, “seyreltici” terimi, iletimden önce burada açllZJanan bir bilesigi seyreltecek sekilde kullanßân kimyasal bilesikleri ifade etmektedir. Seyrelticiler ayrlEla burada açlKlanan bilesikleri stabilize edecek sekilde kullanllâbilmektedir.

Burada kullan-@Egibi " etkili miktar" veya “terapötik olarak etkili miktar” terimleri, tedavi edilen hastal[glliîl veya durumun bir veya birden fazla semptomunun belirli bir ölçüye kadar rahatlatllâcagüsekilde uygulanan, burada açllZlanan bir bilesigin yeterli bir miktarIEifade etmektedir. Sonuç, bir hastal[glI belirtilerinin, semptomlarII veya sebeplerinin azaltllîhasü ve/veya hafifletilmesi veya biyolojik sisteme dair arzu edilen herhangi bir diger degisim olabilmektedir. Örnegin, terapötik kullannlara yönelik bir “etkili miktar”, hastalllZl semptomlarIda klinik olarak önemli bir azalma saglamak için gerekli olan, burada tarif edilen bir bilesigi içeren bir bilesim miktarIE Herhangi bir bireyse durumda, uygun bir “etkili" miktar, bir doz yükseltme çallgmaslîgibi tekniklerin kullan UÜiasEile belirlenebilir. Sadece örneklendirme yoluyla, bulusun bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarü örnegin yaklasliZ] 0.01 mg/kg/gün ila yaklas[lZl 100 mg/kg/gün veya yaklasügoi mg/kg/gün ila yaklasllg 10 mg/kg/gün aral[gllEUa olabilmektedir. 1. Insan Protein Kinazlarü Protein kinazlarlZlçok say. hücresel süreçlerin düzenlenmesinde ve hücresel islev boyunca kontrolün sürdürülmesinde merkezi bir rol oynamaktadE Protein kinazlarÇl fosforilasyon süresini katalize etmekte ve düzenlemektedir, bura vesileyle kinazlar, fosfat gruplarlEla, çok say. hücre dlglîlsinyale yanlEal proteinlere veya lipid hedeflere kovalent bir sekilde birlestirmektedir. Bu tarz uyarlîllârl örnekleri, hormonlarü nörotransmiterleri, büyüme ve farklllâsli faktörlerini, hücre döngüsü olaylarü çevresel gerilimler ve besinsel gerilimleri içermektedir. Bir hücre dlSELiyarlEÇl hücre büyümesi, migrasyon, farklllâsma, hormonlar. salgllânmasütranskripsiyon faktörlerinin aktivasyonu, kas kaslliiasüglikoz metabolizmasü protein sentezinin kontrolü ve hücre döngüsünün düzenlenmesi ile iliskili bir veya birden fazla hücresel yanliîlßtkileyebilmektedir.

Mevcut bulusun bilesikleri, kinaz paneline karsEgörüntülenmistir ve panelde en az bir kinaz aktivitesini inhibe etmistir. KinazlarI örnekleri, klîltllaylEElolmayacak sekilde FLT3, MER, Aurora-B, VEGF1 ve FLT3 D835Y kinalarElgibi mutant formlarlîliçermektedir. Bu sekilde, bulusun bilesikleri ve bilesimleri, hastaliklar. veya rahatsIZEIZlarI tedavisi için faydalIB burada bu tarz kinazlar, bu tarz kinazlarla iliskili bir hastal[glI veya rahatslîliglül patolojisine ve/veya semptomolojisine katklâla bulunmaktadß Bu hastaIlKIar veya rahatslîlilîlar, kElt'lhylEü olmayacak sekilde pankreatik kanser, papiller tiroid karsinomasüyumurtalllîl karsinomasü insan adenoid kistik karsinomu, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, sekretuar meme karsinomasü konjenital fibrosarkom, konjenital mezoblastik nefroma, akut miyelojenöz lösemi, sedef hastallglümetastaz, kanserle iliskili agrl3'e nöroblastoma, otoimmün hastalllZlar, inflamatuar hastaliElar, kemik hastalilZlarümetabolik hastalilZlar, nörolojik ve nörodejeneratif hastaliklar, kanser, kardiyovasküler hastallKlar, solunum hastalllZlarlÇl alerjiler ve astIi, Alzheimer hastal[gil:lve hormonla iliskili hastaliKlar, iyi huylu ve malignan proliferatif bozukluklar, baglglKllEl sisteminin uygunsuz aktivasyonundan kaynaklanan hastalllZlar, sinir sisteminin uygunsuz aktivasyonundan kaynaklanan hastalElZlar, allogreft reddi, greft ve konak hastallglÇl diyabetik retinopati, yasa baglEl maküler dejenerasyona baglEi koroidal neovaskülarizasyon, psoriazis, artrit, osteoartrit romatoid artrit artrit, multipl skleroz, myastenia gravis, diabetes mellitus, diyabetik anjiyopati, prematürite retinopatisi, infantil hemanjiyomlar, küçük hücreli olmayan akciger, mesane ve bas ve boyun kanserleri, prostat kanseri, meme kanseri, yumurtalllZl kanseri, mide ve pankreatik kanser, sedef hastalglüfibroz, ateroskleroz, restenoz, otoimmün hastalilZl aleiji, solunum yolu hastalilZIarD astIi, transplantasyon reddi, inflamasyon, tromboz, retinal damar proliferasyonu, inflamatuar baglBak hastal[glüCrohn hastalgüülseratif kolit, kemik hastalIarütransplant veya kemik iligi transplant reddi lupus, kronik pankreatit, kaseksi, septik sok, fibroproliferatif ve farklütilt hastaIiElarEl/eya rahatslîliElarlZImerkezi sinir sistemi hastal[Elarünörodejeneratif hastalllZlar, Alzheimer hastaligiÇlParkinson hastal[g],__lsinir hasar. bagllîilahatslîlllîlar veya durumlar veya beyin veya omurilikten sonra akson dejenerasyonu yaralanma, akut veya kronik kanser, oküler bozukluk ses, viral enfeksiyonlar, kalp hastaligilj akciger veya pulmoner hastallElar veya böbrek veya böbrek hastallElarEl/e bronsiti içermektedir.

Burada açElZlanan bilesikler, kinaz aktivitesinin inhibitörleridir ve uygun olmayan kinaz aktivitesi ile birlesik rahatsiZllZlarI tedavisinde, özellikle kinaz ile yönlendirilen hastallKl durumlarlElI tedavisinde ve önlenmesinde terapötik faydaya sahiptir. Bu sekilde, mevcut bulus, bir kinazI bir rol oynadiglütinyal iletim kaskadlarII düzenlenmesi ve özellikle inhibe edilmesi yöntemlerini saglamaktadlEl Yöntem genel olarak, sinyal Iletim kaskadlülüzenlemek veya inhibe etmek üzere burada aç[lZlanan bir bilesigin etkili bir miktarEile, kinazEéksprese eden bir hücrenin, ön ilacI veya bir kabul edilebilir tuzun, hidratlöl, solvatlöl, N-oksidin ve/veya bunun bilesiminin bir süjeye uygulanmasIü/eya temasa geçirilmesini içermektedir.

Yöntemler ayrlEla, özel kinaz sinyal iletim kaskadII aktivasyonu tarafIan temin edilen asagEyönde süreçleri veya hücresel yanlfliarlîitlüzenleyecek ve özellikle inhibe edecek sekilde kullanilö1aktadlü Yöntemler ayrlîla kinaza bagnllîlsinyal iletim kaskadII aktivasyonu ile karakterize edilen, aktivasyonun neden oldugu veya aktivasyon ile iliskili hastallEarI tedavisine veya önlenmesine dogru bir terapötik yaklasIi olarak canlülgljbaglamlarda veya canllîibi baglamlarda uygulanmaktadlEl 2. Farmasötik Bilesimler Burada saglanan, Formül (I) bilesiklerinin veya bunlarlül farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIlÇl solvatlarIlZl A/-oksitleri, ön ilaçlarüve izomerleri içeren bilesiklerin terapötik kullanIilarElçin, bu tarz bilesikler, tek bas. veya bir farmasötik bilesimin bölümü olarak terapötik olarak etkili miktarlarda uygulanmaktadB Dolaylîls-Lla, Formül (I)'in en az bir bilesigi, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarü/e/veya solvatlarmahil olmak üzere, burada saglanan en az bir bilesigi ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlîllârü seyrelticileri, adjuvanEl veya eksipiyanlarEl içeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlîl Ek olarak, bu tarz bilesikler ve bilesimler, tek baslEla veya bir veya birden fazla ek terapötik maddeler ile kombinasyon halinde uygulanmaktadlü Bu tarz bilesiklerin ve bilesimlerin uygulanmasElyöntemleri, klglflhyEEolmayacak sekilde intravenöz uygulama, inhalasyon, oral uygulama, rektal uygulama, parenteral, intravitreal uygulama, subkütanöz uygulama, intramüsküler uygulama, intranazal uygulama, dermal uygulama, topikal uygulama, oftalmik uygulama, bukkal uygulama, trakeal uygulama, bronsiyal uygulama, dilaltlîuygulama veya yari uygulamayEiçermektedir. Burada saglanan bilesikler, oral uygulamaya yönelik tabletler, kapsüller veya eliksirler, rektal uygulamaya yönelik supozituvarlar, parenteral veya intramüsküler uygulamaya yönelik steril çözeltiler veya süspansiyonlar, topik uygulamaya yönelik Iosyonlar, jeller, merhemler veya kremler ve benzeri dahil olmak üzere bilinen farmasötik formülasyonlarl valelisEla uygulanmaktadEI Terapötik olarak etkili bir miktar, digerleri araleUa, belirtilen hastaIHZl hastalüîlsiddeti, süjenin yasÜ/e ilgili sagllglüuygulanan bilesigin gücü, uygulama modu ve arzu edilen tedaviye baglEl olarak degiskenlik gösterecektir. Gerekli dozaj ayrlîla uygulama modu, tedavi edilecek özel durum ve arzu edilen etkiye bagllîclilarak degiskenlik gösterecektir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formlarEl farmasötik olarak kabul edilebilir asidik/anyonik veya bazik/katyonik tuzlarEiçermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir asidik/anyonik tuzlar, asetat, benzensülfonat, benzoat, bikarbonat, bitarrat, bromür, kalsiyum edetat, kamilalat, karbonat, klorür, sitrat, dihidroklorür, edetat, edisllât, estolat, esilat, fumarat, glisepttat, glukonat, glütamat, glikolendlarsanil, heksilresorsinat, hidrobromür, hidroklorür, hidroksinaftoksi iyodür, izetionat, Iaktat, Iaktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metilsülfat, mukat, napslat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salisilat, stearat, subasetat, süksinat, sülfat, hidrojensülfat, tanen, tartrat, teoklat, tosilat ve trietiyodit tuzlarIEliçermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir bazik/katyonik tuzlar, sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, dietanolamin, N/-metil-D- glukamin, L-lisin, L-arginin, amonyum, etanolamin, piperazin ve trietanolamin tuzlarIEI içermektedir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir asi eklentisi tuz, kßflhylEEblmayacak sekilde hidrobromik, hidroklorik, sülfürik, nitrik, fosforik, süksinik, maleik, formik, asetik, propiyonik, fumarik, sitrik, tartarik, laktik, benzoik, salisilik, glutamik, aspartik, p-toluensülfonik, benzensülfonik, metansülfonik, etansülfonik, 2-naftalenesülfonik gibi naftalensülfonik veya heksanoikasit dahil bir uygun inorganik veya organik asit ile Formül (I)'in bir bilesigini olusturan serbest baz reaksiyonu vaslüslîla olusturmaktadlEl Formül (I)'in bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir asit eklentisi tuzu, örnegin bir hidrobromür, hidroklorür, sülfat, nitrat, fosfat, süksinat, maleat, formarat, asetat, propiyonat, fumarat, sitrat, tartrat, Iaktat, benzoat, salisilat, glutamat, aspartat, p-tolüensülfonat, benze-sülfonat, metansülfonat, etansülfonat, naftalensülfonat (örnegin, 2-naftalensülf0nat) veya heksanoat tuzunu içerebilmekte veya olabilmektedir.

Bulusun serbest asit veya serbest baz formlarÇlsEislýla ilgili baz eklentisi tuzdan veya asit eklentisi tuzdan hazlEllanabiImektedir. Örnegin, bir asit eklentisi tuz formunda bulusun bir bilesigi, uygun bir bazla (örn. amonyum hidroksit çözeltisi, sodyum hidroksit ve benzeri) tedavi edilerek ilgili serbest baza dönüstürülebilmektedir. Bir baz eklentisi tuzda bulusun bir bilesigi, bir uygun asit (örn. hidroklorik asit ve benzeri) ile tedavi vasltiislýla ilgili serbest aside dönüstürülebilmektedir.

Bulusun bilesiklerinin ön ilaç türevleri, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafIan bilinen yöntemlerle hazlHlanabiImektedir (örn. daha fazla ayrlEtEiçin, bkz. Saulnier ve dig., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Cilt 4,1985).

Bulusun bilesiklerinin korunan türevleri, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafIan bilinen yöntemler vasltâslîila olusturulabilmektedir. Koruyucu gruplarI olusturulmasül'e çllîlarllhaslüla uygulanabilir tekniklerin kapsamlEHJIr açlElamasüT. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3üncü baskÇUOhn Wiley and Sons, Inc., 1999 referansIa bulunabilmektedir.

Bulusun bilesikleri, bir çift diastereoizomerik bilesikleri olusturmak üzere optik olarak aktif çözücü bir madde ile bilesigin bir rasemik karElEJlIÜeaksiyona sokarak, diastereomerleri aylßrak ve optik olarak saf enantiyomerleri düzelterek bireysel stereoizomerleri olarak hazlEllanabilmektedir. Enantiyomerlerin çözünürlügü, bulusun bilesiklerinin kovalent diastereomerik türevlerini uygulayarak veya çözünür kompleksleri (örn. kristalin diastereomerik tuzlar) kullanarak uygulanabilmektedir. Diastereomerler, ayrElfiziksel özelliklere (örn. erime noktalarü kaynama noktalarlÇI çözünürlük, reaktivite ve benzeri) sahiptir ve bu farkIlJJJZlardan avantaj saglayarak ayrllâbilmektedir. Diastereomerler, kromatografi vasßsüa veya çözünürlükte farklllIElara baglElaylElna/çözünürlük teknikleri vasltâsüla ayrllâbilmektedir. Optik olarak saf enantiyomer, raasemizasyona neden olmayan herhangi bir pratik yöntem vasltâislîla çözücü madde ile birlikte geri düzeltilmektedir.

Bilesiklerin stereoizomerlerin, rasemik karßlfmlarßtlan çözünürlügüne uygulanabilir tekniklerin daha ayrlEtHJIbir açlKlamasÇlJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981 referansIa bulunabilmektedir.

Bulusun farmasötik bilesimlerinde kullanma yönelik uygun farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlEllâr, seyrelticiler, adjuvan veya eksipiyanlar, örnegin kolidon veya gomalak, arap zamkÇl talk, titanyum dioksit veya sekerden yapllân tabletleri (kapllîtabletler), kapsüller (jelatin), çözeltiler (sulu veya sulu-etanolik çözelti), aktif maddeleri, emülsiyonlarEli/eya solunabilir tozlarEl(Iaktoz veya glikoz gibi çesitli sakkaritler, tuzlar ve bu eksipiyanlarI birbirleri ile karlglEiiIian) içeren suruplar ve aerosoller (itici içeren veya serbest inhale çözeltiler) içermektedir.

Kullanlßbilen eksipiyanlar, örnegin su, parafinler (örn. petrol fraksiyonlarD] bitkisel yaglar (örn. yer flîtlglü/eya susam yagDJ mono veya çok islevli alkoller (örn. etanol veya gliserol), dogal mineral tozlarlîgibî tasEIEHâr (örn. kaolin, killer, talk, tebesir), sentetik mineral tozlar (örn. yüksek oranda dagllîhlgsilisik asit ve silikatlar), sekerler (örn. seker kamlgülaktoz ve glikoz), emülsifiye ediciler (örn. lignin, harcanmlgl sülfit Iikörleri, metilselüloz, nisasta ve polivinilpirrolidon) ve yaglaylîllâr (örn. magnezyum stearat, talk, stearik asit ve sodyum lauril sülfat) gibi farmasötik olarak kabul edilebilir organik solventleri içermektedir.

Formül (I)'in bilesikleri, burada ve Örneklerde açllZlanan süreçler ile olusturulmaktadlü Belirli yapüândlBlnalarda, Formül (I)'in bilesikleri, asagidakiler ile olusturulmaktadß (a) istege bagIEl olarak, bulusun bir bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuna dönüstürülmesi; (c) istege baglElolarak, bulusun bir bilesiginin, bir tuz formunun bir tuz olmayan forma dönüstürülmesi; (d) istege baglEblarak, bulusun bir bilesiginin oksitlenmemis formunun, farmasötik olarak kabul edilebilir bir N-okside dönüstürülmesi; (e) istege baglElolarak, izomerlerin bir karlSlEiIan, bulusun bir bilesiginin bir bireysel izomerinin çözülmesi; (f) istege baglüolarak, bulusun türevlendirilmemis bir bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaç türevine dönüstürülmesi; ve (g) istege baglljilarak, bulusun bir bilesiginin bir ön ilaç türevinin, türevlendirilmemis formuna dönüstürülmesi. ÖRNEKLER Mevcut bulus, bulusa göre Formül (I)'in bilesiklerinin preparasyonunu gösteren asaglki örnekler ile daha fazla örneklendirilmektedir. Örnekler, sadece açllZlama amaçlIlEve bulusu herhangi bir sekilde klîlflbmaslîl amaçlanmamaktadlEl veya klîlflaylîlîl olarak yorumlanmamalIE Teknikte tecrübe sahibi bir kisi, varyasyonlarI ve modifikasyonlarlBl, bulusun kapsamlülegistirmeden olusturulabildigini takdir edecektir.

SlîlJKromatografi-Kütle Spektrometresi (LC-MS) yöntemi: 1.Numuneler, 1.5 mL/dakika aklgloranlEa oda lelakllglElda çallgan bir Zorbax Eclipse XDB- çallgtlîllâiaktadm 2.Mobil faz, solvent A (su/%0.1 formik asit) ve solvent B (asetonitril/%O.1 formik asit): 5 dakikallgll %95/%5 ila %0/%. 3.Kütle spektrumlarEllm/z), elektrosprey iyonizasyonu (ESI) kullanlßrak kaydedilmistir. 4.Iy0nizasy0n verisi, en yakI tamsaylîla yuvarlanmlStB PCT W'dan (Sema 1) baslayan Formül (I)'in bir bilesiginin hazlEllanmasI yönelik bir yöntem açlKIanmaktadlEl NlîKIOEI N \ oci N \ 0 Bilesik (c), asidik durumlar altlEda bilesik (b) ile bilesik (a)'nI reaksiyona sokulmaslîlle hazlîlianmlglîlwkz. Sema 1). Daha sonrasIa, bilesik (c), N,N-dimetilformamid dimetilasetal (DMF DMA), bundan sonra bilesik (d)'yi sunmak üzere etanolde amonyak ile islenmistir.

Bilesigin (e) preparasyonu, N-halosüksinimid kullanilarak tamamlanmlgtlEI Bilesik (e), ilgili sülfonu olusturan inorganik oksidan ile oksitlenmistir. Sülfon bilesigi, Formül (I)'in bilesigini sunmak üzere organik baz mevcudiyetinde çesitli amin (RZNHZ) ile bir baglantlîl'eaksiyona tabi olmustur. Bilesigin (238) ayrlEtHJEentetik reaksiyon durumu asagi aç[lZ]anmaktadlE1 Etil4-((4-(3-florofenoksi)fenil)amino)-6-metil-2-(metiltiyo)pirimidin-5- karlgt-IKtan sonra, uçucular, kahverengi kalütülîl sunan azaltllBiE baslîit; altütla çiEhrlIBnlStlEl KaIlEtÇlmetiIen klorürde çözülmüstür ve daha sonraletla, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile ylElanmlgIIEl Ayrllh'iig organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonrasIa, bir kahverengi kaIlEtElolarak (239c) sunmak üzere konsantre edilmistir. Elde edilen ham ürün, saflastüina olmadan sonraki adli için kullanllüîlglü örnegin (238c) yöntemiyle 4-fenoksibenzenaminden halelanmlStlEl 4-((4-(3-florofenoksi)fenil)amirio)-2-(metiltiyo)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on ( çözülmüstür. Buna, oda slîiakliglia N,N- dimetilformamit dimetil asetal (DMF/DMA, 15 mmol, eklenmistir. Reaksiyon karlgimülö saatligine 130°C'de karigtlîilmlgtlîi Uçucular, kahverengi kaliütmunan azaltilÜiE basük; aItIda çiEbrilBilStE KaIiEtÇImetiIen klorürde çözülmüs ve su ile yilZlanmlgtE Ayriiüiigl organik katman, kahverengi yagEkarsüâmak için yogunlastlElllBwlStE Elde edilen yaglEkaIlEtlÇl bir 40 mL reaksiyon sisesinde siEiak etanolde çözülmüstür. Buna, %30 sulu amonyum hidroksit (2 mL) çözeltisi eklenmistir ve daha sonrasIa sise, iyi bir sekilde kapatlimigve 4 saatligine 100°C'de karlStIEIlIhiStlEl Reaksiyon, katEökeltileri olusturmak üzere oda siEiakl[gilEb sogutulmustur. Elde edilen katilâr, filtrasyon vasitâislsîla toplanmlgi ve turuncu katüârüüç adli için %53) ve 1.58 9 238d sunan etanol ile yiiZbnmIStEi 8-Bromo-4-((4-(3-florofenoksi)feniI)amino)-2-(metiltiyo)pirido[4,3-d]pirimidin-S (6H)-on ( ile yüklenmistir. Karlgînl, net bir çözelti olana kadar nazikçe _El ve oda slîiakligil sogutulmas- izin verilmistir. Karlglma, N-bromosüksinimit (NBS, 498 mg, 2.80 mmol) eklenmis ve oda leiakIlgllEUa 1 saatligine karlStiEIllBiiStlü Solvent, turuncu katmjsunan azaItIiIhE basEt; altiEtia çiiZlarllEhIStEI Elde edilen katliâr, filtrasyon ile toplanmg ve 1.04 9 arzu edilen ürünü (%87) (238e) elde etmek üzere asetonitril ile yiiZlanmigtiEi 8-Bromo-4-(4-(3-florofenoksi)fenilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-lamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür ve 8-brom0-4-(4-(3- florofenoksi)fenilamino)-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin- 1.90 mmol) ile yüklenmistir. Net çözelti, -10°C'ye sogutulmustur. Buna, -10°C'de m-CPBA (1.48 9, 6.00 mmol) eklenmistir. Reaksiyonun, oda slîbkligi. mas izin verilmis ve daha sonrasIa Oda SEhkllgllEda (RT) ek 30 dakikal[g]- karlgtlîlliilgtlîl Karlglma, TEA ( eklenmistir ve daha sonraleUa LC-MS vaslßsüla reaksiyonu takip ederek 1 saatligine oda slîiakligiüida karlgtlîlllmlgtlîl Solvent, açllZl kahverengi yagllZlkallEtlsîElsunan azaltilBiEl baslik; altIa çlKlarllÜilgtE KaIIEtÇlmetilen klorürde çözülmüstür ve daha sonrasIa, doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ile yllîlanmlgtlü Ayrllîhlg] organik katman, sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve daha sonrasiEUa, bir katlýßunmak üzere azaltllBilgbalek; altIa konsantre edilmistir. Katüminimum metilen klorür miktarlEkla çözülmüs ve soluk sarEkatIIârElsunan n- heksan fazlallgllîile islenmistir. Elde edilen katllâr, filtrasyon ile toplanmlgl n-heksanlar ile durulanmlgl ve daha sonrasIa, havayla kurutulmustur, bu da soluk sarü bir katlýlîl sunmaktadE KatüDCM ve metanol karlgm .a çözülmüstür. Net çözeltiye, dioksanda ( 4N HCI eklenmistir, daha sonrasIa 6 saatligine oda lelakllglIa karlgtlEllBwlStlB Solvent, arzu edilen verimi (238, %90 verim) sunan azaltllEiElbalelç aItIa çlEhrUBilgtE on hidroklorür ( m/z 521 [M+1]+, 7H), 1.66(m, 2H).

Asaglöb Tablo 1'de, asaglki bilesikler, mevcut bulusun kapsam [Içerisinde kalmaktadlîl SayEl Yapü `MS (51+) m/z SayEl YapEl MS(ESI+)m/z HN/LN/ m. ”ILE/N; 3 5 al 7 al 1 3 5 5 `16 S 5 5 5 5 7 9 al 3 5 3 3 3 lü de C Tablo 1, Formül (I)'in bilesiklerinin yapllârIEgöstermektedir. Formül (I)'in belirli bilesikleri, asag-ki gibi adlandlîllüîaktadlîj 4-((4-(benziloksi)fenil)amin0)-8-br0mo-2-((1-metilpiperidin- d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; 8-bromo-4-((4-(sikloheksiloksi)fenil)amino)-2-((1- metiIpiperidin-4-il)amino)pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; 4-((4- (6H)-on; 8-bromo-4-((4-(siklopentilmetoksi)fenil)amino)-2-((1-metiIpîperidin-4-il)amino)- fenoksi-fenil)amin0)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amin0)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on d]pirimidin-5(6H)-on.

BIYOLOJIK DENEYLER 1. Kinaz Inhibisyonu Deneyi Mevcut bulusun bilesikleri, kElflbylEÜJImayacak sekilde FLT3 ve JAK2 içeren kinazlarEilnhibe edebilme kapasitelerini ölçecek sekilde degerlendirilmistir.

FLT3, tip III reseptörü tirozin kinaz (RTK) ailesinin bir elemanIlEl FLT3'ün Iigandükemik iligi stromal hücreler ve diger hücreler ile eksprese edilmektedir ve kök hücrelerin, progenitör hücrelerin, dendritik hücrelerin dogal öldürücü hücrelerin proliferasyonunu uyarmak üzere diger büyüme faktörleri ile sinerji olusturmaktadlB FLT3'e, AML ve ALL gibi miyeloproliferatif rahatslîlllZJar dahil ön malignan rahatslîllkîar olan hematopoietik rahatslîlllglarda vurgu yapmßtlü JAK2, tip II sitokin reseptör ailesinin (örn. interferon reseptörleri), GM-CSF reseptör ailesi (IL- 3R, IL-5R ve GM-CSF-R), gp130 reseptör ailesi (örn. IL-6R ve tek zincirli reseptörlerin (örn.

Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R) elemanlarEile sinyallesmede vurgu yapHEiaktadE TEL(ETV6) (TEL-JAK2) ve PCM1 genlerine sahip JAK2 gen füzyonlarülösemi hastalaria bulunmustur.

DahasÇl JAKZ'deki mutasyonlara, polisitemi vera, esansiyel trombositemi ve diger miyeloproliferatif rahatslîllKlarda vurgu yapüBilgtlEl Bu mutasyon, 617 konumunda valinden fenilalanine bir degisim, hematopoietik hücreleri, eritropoietin ve trombopoietingibi büyüme faktörlerine daha duyarllliale getirmistir.

YÖNTEMLER Enzimatik FLT3 ve JAK2 kinaz aktivitesinin inhibisvonu Bulusun bilesikleri ilk olarak depolamaya yönelik olarak % 10 mM'ye seyreltilmistir ve 1uM ve 10uM arallglia bir bilesik konsantrasyonunu olusturmak üzere kinaz tampon çözeltisine yapllîhlsIlEl Bulusun bilesiklerinin seri seyreltileri, her bir 6 uL olarak 96 hazneli bir plakaya (GREINER BIOSCIENCESTM) dagltîllmlStlE Tepesi kesik insan FLT3 sokak türü, mutant D, kinaz tamponunda seyreltilmistir ve bilesik çözeltilere eklenmis ve oda leiakIlglia 30 dakikaligllEb önceden inkübe edilmistir. Daha sonrasIia, ATP (TEKNOVATM) ve sübstrat çözeltisi (FLT3 sokak türü ve mutant D için UlightTM-JAKl gibi önerilen PerkinElmerTM üretim sübstratlarlý bilesik çözeltisini ve enzimi Içeren haznelere eklenmistir (her birisi 12 uL). Reaksiyon karlgülü 1 saatligine inkübe edilmistir.

Inkubasyondan sonra, EDTA, su ve Lance tespit tamponu (PERKINELMERTM) ile yapllân stop çözeltisi, fosforilasyonu durdurmak üzere eklenmistir (her birisi 12 pL). Stop çözeltisinin eklentisinden sonra ve karISlEiidan 5 dakika sonra, Evropiyum isaretli antikor (önerilen PerkinEImerTM üretim sübstratlarIZl örnegin FLT3 ve JAK2 için PT66), su ve Lance tespit tamponunu Içeren tespit çözeltisi, reaksiyon karm- eklenmistir (her birisi 12 iJL) ve tekrardan 50 dakikallgllüb inkübe edilmistir. Sübstrat fosforilasyonu, tespit çözeltisinin eklentisinden sonra ve 50 dakikallKl inkubasyondan sonra ölçülen 665 nm emisyonunun bir islevi olmustur.

SONUÇLAR Formül (I)'in Bilesikleri, faydaIEllarmakoIojik özellikleri sergilemistir. Burada kullan-[gIEüizere, inhibitör aktivitesinin (nM) öneminin açlElanmas- yönelik bir yöntem, Tablo 2'de gösterildigi üzere, %50 (Ksm) bir inhibitör aktivitesinin bir degeridir. Referans bilesikleri, AC, Formül (I)'in bilesiklerinin inhibitör aktivitesini yargllâmak üzere FLT3 için kullanHBilStlEl Bir referans bilesigi olan, storosporin, bir pan-kinaz inhibitörü, Formül (I)'in bilesiklerinin seçici ve inhibitör aktivitesini yargllâmak üzere JAK2 için baglislîlbir sekilde kullanllßîlStlEl metilpiperidin-4-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür, FLT3 sokak türünün ve AML hastalarlEUa bulunan FLT3'ün kinaz alanli-ada en silZlsekiIde meydana gelen mutant olan mutant D835Y'nin kinaz aktivitesinin güçlü inhibisyonunu göstermistir. Biyokimyasal deneydeki önemi, FLT3 inhibitörlerinin (AC klinik olarak gelistirilmesinden daha üstündür. DahaslÇlreferans PKC412'den üstün olan JAKZ kinazlEb karslJJÜyük seçicilik sergilemektedir. Tablo 2, Formül (I)'in temsili bilesikleri ile FLT3 ve JAK2'nin ICSO degerini göstermektedir. Tablo 2'de gösterildigi üzere, referans bilesikleri, storosporin ve PKC-412 çok potansiyellidir, bu da mevcut bulusun bilesikleri, referans bilesiklerinden daha iyi potansiyel ve daha iyi seçicilik sergilerken, kinazlar boyunca herhangi bir seçiciligin mevcut olmad[glI|:l göstermektedir. Dahasü mevcut bulusun bilesikleri ayrlîla yIE isareti ile gösterilen ve açlKIananIardan daha iyi bir seçicilik sergilemektedir. Tablo 2'de gösterildigi üzere, bilesikler (*8 ve *136), PKC-412'ye benzer çok say. kinaz inhibitör aktivitesini sergilemektedir. PKC- ve epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) genis oranda bilinen antagonistleridir. Birlikte alullîlara, bu veriler, mevcut bulusun bilesikleri, öncesinde bildirilen bilesiklere klýlasla seçiciligi, bilinen FLT3 inhibitörlerine (AC klîasla FLT3 sokak türü ve D835Y mutantta inhibitör potansiyelini önemli ölçüde gelistirmektedir. çesitli test edilen kinazlara karsgok sayida inhibitör aktivite sergilemistir. Özellikle, 10 mg/kg oral uygulamadan sonra slglanda herhangi bir ilaç maruziyeti sergilememislerdir, bu da baglE'liakta sogurulmadllaarllîl veya vücuttan aslElEl hlZEl bir sekilde atilBiadllZlarlBJD göstermektedir.

Tablo 2, Formül (I)'in temsili bilesikleri ile FLT3 ve JAKZ'nin biyokimyasal inhibisyonunu göstermektedir.

Bilesik Kimligi FLT3 sokak JAK2 FLT3- Bilesik FLT3 sokak JAKZ FLT3- türü D835Y Kimligi türü D835Y açllîlanmamlgtlîl Tüm veriler, ICso degerinde listelenmektedir. 2. Hücre CanlllilgEDeneyi: FLT3-ITD-Pozitif Hücrelerin Inhibisyonu Bulusun bilesikleri, insan akut lösemi hücre dizisinde (MV4-11) FLT3-ITD (Dahili Tandem Çogaltma) inhibisyonuna dair etkileri için test edilmektedir. FLT3, olgun olmayan hematopoietik protenitörde, ayrlEla olgun miyeloid hücrelerde birincil olarak eksprese edilmektedir. KIT, SMF ve PDGFR dahil tip III reseptör tirozin kinaz (RTK) ailesine aittir.

FL'ye baglanmasÜ/asißislýla aktif hale getirilmektedir, bu da artan kinaz aktivitesine STATS, Ras ve P13Kinaz dahil asaglîýönde sinyallesme yolunun aktivasyonuna yol açmaktadlîl Jukstamembran alanEUa FLT3-ITD mutasyonlarüakut miyelojenöz Iösemide (AML) en siEl gözlemlenmis moleküler eksiktir. FLT3-ITD, Iiganddan bagIisE dimerizasyon, otofosforilasyon ve yapEEl aktivasyonu indüklemektedir ve hematopoietik hücreleri dönüstürebilmektedir. Klinik olarak, FLT3-ITD'nin, Iökositozu arttüllgü darbe sayElElü arttlîililglünüksetme oranIEbrttlElllglühastallEblîlsagkalliüzalttlglüie zaylügenel sagkalna yol açtlgllîlbilinmektedir. Bu sekilde, FLT3-ITD, AML tedavisi için cazip bir moleküler hedeftir.

YÖNTEMLER Bulusun Bilesikleri, MV4-11 hücrelerinde hücre canIIJJEEletkisi için test edilmistir. Hücre canlUJglüieneyi için, insan FLT3-ITD'yi eksprese eden MV4-11 hücreleri, Amerikan Tip Kültür Koleksiyonundan (ATCC, Manassas, VA) elde edilmistir. Bu hücre dizisi, demir ile takviye edilen 10 bovin buzaglîkerumu (BCS; Hyclone TM) içeren Roswell Park Memorial Kurumunun (RPMI) bir ortamEl(HyCl0neT"") ile sürdürülmüstür. MV4-11 hücreleri, 96 hazneli kültür plakalar-a bulunan 2 x 104 hücrede tohumlanmlgtlEl ve seri olarak seyreltilen bilesik eklenmistir. 37°C'de 72 saatlik bir inkubasyon sürecinden sonra, hücre canllüglü canlEl hücrelerden ATP kantifikasyonuna baglETPLite 1 asamallîrlleneyi (Perkin-Elmerm) kullanarak ölçülmüstür. CellTiter Sulu deneyi (Promegam) ayrlEla bir ortogonal deney olarak paralel bir sekilde uygulanmlgtlEl IC50 degerleri, lineer olmayan regresyon kullanilârak hesaplanmlgtlîlve islenmemis kontrol hücreleri (PrismTM YazHJEHLIl ile karsllâst-lgllihla lüminesanda veya sogurumda 50 olan bir azalma için gerekli konsantrasyon olarak belirlenmektedir.

SONUÇLAR Formül (I)'in temsili bilesiklerinin ICSO inhibisyon verisi, Tablo 3'de gösterilmektedir. Formül (I)'in bilesikleri, ICSÜ konsantrasyonda 10 nM'den daha az bir inhibisyon sergilemistir. Özel dizisinde referans PKC-412 ile sergilenenlerden daha büyük bir inhibisyons seviyesi sergilemistir. Bu tarz güçlü anti-tümör aktivitesi, mevcut bulusun bilesiklerinin, Önceki referans ve bilesikten (203) daha iyi terapötik deger oldugunu göstermektedir.

Tablo 3. Formül (1)'in temsili bilesikleri ile FLT3-!TD ile Indüklenmis Kanser Hücresi Dizisi Vasthsmla Hücre Canl[l]gl:l Bilesik Kimligi MV4-11 hücresi (ICso) Bilesik Kimligi MV4-11 hücresi (ICso) 3. Ksenogreft modeli: Klinik öncesi verimlilik modelleri Mevcut bulusun bilesiginin, canIEiçinde yeterli verimliligi gösterip göstermedigini test etmek için, MV4-11 kanser hücresi dizisi kullanilarak ksenogreft fare modelinde test edilmislerdir.

YÖNTEMLER Bulusun bilesikleri, FLT3-ITD'nin MV4-11 hücre dizisini kullanarak ksenogreft fare modelinde test edilmistir. 6 haftaIlKl BaIb/C tüysüz farelerin tüm erkek hayvanlarÇlmlîlElkoçanlarII oldugu plastik kafeslerde (4~6 haftalllZykafes) tutulmus ve 12 saatlik bir aydIHZtkaranIllZJ döngüsü ile bir patojen içermeyen tesiste ( sürdürülmüstür.

Tümör modeli, MV4-11 hücre süspansiyonuyla subkütanöz enjeksiyon ile olusturulmustur.

Ortalama tümör hacmi yaklasßöolarak 400 mm3'e (tümör implantasyonundan ~5 hafta sonra) ulastiglda, tümör taslýan fareler, 2 gruba atanmlgtlîi(her bir grup bsaâh 9 fare). Her bir 30 mg/kg bilesik (238) ile tedavi baslatüBilgve 28 günlügüne devam ettirilmistir. Vehikül %20 hidroksiI-ß-siklodekstrin kullan[lIhlStlEl Tümör hacmi, haftada iki defa ölçülmüstür.

Uygulanabilir odlugu yerde, her bir grubun tümör regresyon yüzdesi (PTR), asag-ki formül ile hesaplanacaktE SONUÇLAR Formül (I)'in temsili bilesigi (238), Tablo 4'de, sadece 4 günlük tedaviden sonra %74.6 tümör regresyonu sergilemektedir ve nihai olarak, bilesik tedavisinden 11 gün sonra tümör regresyonunu tamamlamaktadlrîl Sonuç, temsili bilesigin ksenogreft fare modelinde oldukça önemli anti-tümör aktivitesi oldugunu göstermektedir, bu da mevcut bulusun bilesiginin, AML ve ALL gibi düzenli olmayan ve/veya hiperaktif FLT3 indüklü hastaliklar için önemli bir terapötik tercih oldugunu göstermektedir.

Claims (4)

1. ISTEMLER 1.
2. Bir bilesik olup, asaglöhkilerden seçilmektedir: d]pirimidin-5(6H)-0n; d]pirimidin-5(6H)-0n; d]pirimidin-5(6H)-0n; 8-br0mo-4-((4-(sikloheksiImetoksi)fenil)amin0)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- d]pirimidi-5(6H)-0n; d]pirimidIn-5(6H)-on hidroklorür; 8-bromo-4-((4-(siklopentilmetoksi)fenil)amino)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 8-br0mo-4-((4-(sikloheksiloksi)feniI)amino)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 8-kloro-4-((4-(sikloheksiloksi)fenil)amin0)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amin0)- d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n hidroklorür; 8-bromo-4-((4-(sikloheksiIoksi)fenil)amin0)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amino) pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; 8-bromo-4-((4-(siklopentilmetoksi)feniI)amin0)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amin0)pirid0 il)amin0)pirodo[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n hidroklorür; 8-bromo-4-((4-(siklopentiloksi)fenil)amino)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-pirido [4,3- d]pirimIdIn-5(6H)-on hidroklorür ; pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n hidroklorür; d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; d]pirimidin-5(6H)-on; 8-brom0-4-((4-(3,4-diflorofenoksi)fenil)amino)-2-((1-metilpiperidin-4- iI)amin0)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-0n hidroklorür; iI)amin0)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n hidroklorür; pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür; d]pirimidin-5(6H)-0n; d]pirimidin-5(6H)-on; d]pirimidin-5(6H)-on; ve metilpiperidin-4-il)amin0) pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu oldugu, Istem 1'e göre bilesik.
3. 3. Istem 1'e göre bir stereoizomerik bilesik.
4. 4. Farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasEIEüseyreltici veya eksipiyan ile kombinasyon halinde, Istem 1'e göre bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik formülasyon. FLT3 aktivitesinin inhibe edilmesinde kullanla yönelik, Istem 1'e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Hematolojik malignitenin, akut lenfositik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML), kronik lenfositik lösemi (CLL), kronik miyeloid lösemi (CML) ve miyeloproliferatif rahatslZlEardan (MPD) olustugu, bir hematolojik malignitenin tedavi edilmesinde kullanma yönelik Istem 1'e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Söz konusu bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, tekli uygulamaya yönelik oldugu veya bir veya birden fazla ek terapötik madde ile kombinasyon halinde uygulamaya yönelik oldugu, Istem 6'ya göre kullanma yönelik bilesik. Söz konusu bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, intravenöz uygulama, subkütanöz uygulama, inhalasyon, oral uygulama, rektal uygulama, parenteral, intravitreal uygulama, intramüsküler uygulama, intranazal uygulama, dermal uygulama, topikal uygulama, optik uygulama, oftalmik uygulama, bukkal uygulama, trakeal uygulama, bronsiyal uygulama veya dilaltüliygulama vasitâslýla uygulamaya yönelik oldugu, Istem 6'ya göre kullanIia yönelik bilesik.