TWI741216B - 專一性抑制或減緩ptx3與ptx3受體結合之單株抗體或其抗原結合片段及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明有關於一種單株抗體或其抗原結合片段及其用途。前述單株抗體或其抗原結合片段專一性抑制或減緩PTX3與PTX3受體之結合,可應用於檢測PTX3之套組及方法。
Description
本發明是有關於一種抗體及其用途,特別是有關於一種專一性抑制或減緩PTX3的C端特定序列與PTX3受體結合之單株抗體或其抗原結合片段及其應用於檢測試劑的用途。
目前已知癌細胞會刺激腫瘤周邊微環境產生各種發炎因子、白血球、血管過度增生及蛋白酶等,而癌症的慢性發炎反應也與癌細胞的生長、轉移與侵襲有關,然而其形成原因及詳細機制,仍有諸多未明之處。
腫瘤微環境除了與發炎反應有關之外,其他研究也指出,腫瘤微環境與腫瘤轉移(metastasis)及化療抗藥性(chemoresistance)亦息息相關。腫瘤微環境是由多種之基質細胞(stromal cells)及其他不同型態的細胞所構成,
不僅可保護腫瘤,使腫瘤細胞得以逃脫和抵抗免疫細胞,而造成腫瘤細胞的抗藥性。
在腫瘤周邊基質組織中的纖維母細胞及巨噬細胞受到CEBPD活化後,會誘導產生分泌型因子-正五聚蛋白相關蛋白3(pentraxin-related protein 3;PTX3),其具有促進血管新生的活性,且可增加鼻咽癌細胞之移行及侵入組織(或稱侵襲)的能力。另外,過去研究亦證實癌周邊組織細胞中CEBPD受到活化,亦可能促使癌轉移,甚至促使在化療過程中產生抗藥性癌細胞,這些抗藥性癌細胞會生長的更快並且更容易轉移。
有鑑於此,亟需發展一種專一性結合PTX3之抗體,以檢測生物樣本中的PTX3含量。
因此,本發明之一態樣是在提供一種單株抗體或其抗原結合片段,其係專一性結合一或多種正五聚蛋白相關蛋白(pentraxin-related protein;PTX3)的C端特定序列。
本發明之另一態樣係在提供一種單株抗體或其抗原結合片段,其包含特定序列的重鏈可變區序列以及輕鏈可變區序列。
本發明之又一態樣係在提供一種檢測PTX3之套組,包含上述之單株抗體或其抗原結合片段。
本發明之再一態樣係在提供一種體外檢測
PTX3之方法,其利用上述套組檢測PTX3。
根據本發明之上述態樣,提出一種單株抗體或其抗原結合片段。在一實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段可專一性結合如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列。
根據本發明之另一態樣,提供一種單株抗體或其抗原結合片段,其包含重鏈可變區序列以及輕鏈可變區序列,其中重鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19及/或SEQ ID NO:20所列之胺基酸序列,輕鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22及/或SEQ ID NO:23所列之胺基酸序列。
在一些實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25及/或SEQ ID NO:26所列之核酸序列編碼之胺基酸序列,輕鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28及/或SEQ ID NO:29所列之核酸序列編碼之胺基酸序列。
在其他實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:30所列之胺基酸序列,輕鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:31所列之胺基酸序列。
在另一些實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:32所列之核酸序列編碼之胺基酸序列,輕鏈可變區序列可例如SEQ ID
NO:33所列之核酸序列編碼之胺基酸序列。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體或其抗原結合片段。在一例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段為人源化抗體或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段可例如為單鏈可變區片段(single-chain variable fragment;scFv)、單鏈可變區片段二聚體〔(scFv)2〕、單鏈可變區片段三聚體〔(scFv)3〕、可變區片段(variable fragment;Fv)、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段或上述之任意組合。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段係經由複合(conjugation)或結合、醣化、標籤附接(tag attachment)或上述任意組合予以修飾。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段為抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate;ADC)或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段為雙功能單株抗體(bispecific monoclonal antibody;BsAb)或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段為三功能單株抗體(trifunctional monoclonal antibody)或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述非變性胺基酸序列
可包含但不限於由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:5以及SEQ ID NO:11任一者所列之胺基酸序列或上述任意組合。在其他實施例中,上述非變性胺基酸序列可包含但不限於由SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:4以及SEQ ID NO:11任一者所列之胺基酸序列或上述任意組合。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段屬於IgG類、IgM類別或IgA類別。在另一實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段屬於IgG類且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段屬於惰性抗體或拮抗劑抗體。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段係專一性抑制或減緩PTX3受體與一或多種PTX3之結合。在一些例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段係抑制或減緩一或多種PTX3之活性。在另一些例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段係專一性抑制或減緩PTX3受體與一或多種PTX3之交互作用、抑制或減緩PTX3訊息傳遞或上述之任意組合。
根據本發明之又一態樣,提出一種檢測PTX3之套組,包含如上述任一者之單株抗體或其抗原結合片段,其中單株抗體或其抗原結合片段可專一性結合非變性胺基酸序列,且此非變性胺基酸序列可包括但不限於如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:11任一者所列之胺基酸序列。
根據本發明之更另一態樣,提出一種體外檢測
PTX3之方法,其係利用上述檢測PTX3之套組檢測PTX3,其中檢測PTX3之套組所含之單株抗體或其抗原結合片段之分析靈敏度可例如不低於0.244ng/mL。
應用本發明之單株抗體或其抗原結合片段,其係利用特定的PTX3單株抗體或其抗原結合片段專一性抑制或減緩PTX3與PTX3受體之結合,可應用於檢測PTX3之套組及檢測PTX3含量的方法。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂,所附圖式之詳細說明如下:〔圖1〕係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體對PTX3重組蛋白的親和力曲線圖。
〔圖2〕與〔圖3〕係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體與不同片段之PTX3重組蛋白結合的表位定位圖譜。
〔圖4〕係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體阻礙PTX3重組蛋白與CD44受體之結合的競爭性抑制圖。
承前所述,本發明提供一種單株抗體或其抗原結合片段及其用途,其係利用單株抗體或其抗原結合片段專一性抑制正五聚蛋白相關蛋白(pentraxin-related
protein;PTX3)與PTX3受體之結合,可應用於檢測PTX3之套組及方法。
本發明此處所稱的單株抗體或其抗原結合片段可包含特定序列的重鏈可變區序列以及輕鏈可變區序列,以專一性抑制或減緩PTX3與PTX3受體的C端特定序列之結合。
申言之,在一實施例中,前述單株抗體或其抗原結合片段可專一性結合人類PTX3之C端胺基酸序列,其序列範圍不拘,可例如NO:1至SEQ ID NO:17所列之非變性胺基酸序列,然以專一性結合如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列為佳,又以專一性結合如SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:5以及11所列之非變性胺基酸序列為較佳,又以專一性結合如SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:4所列之非變性胺基酸序列為更佳。在上述實施例中,SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列係對應於人類PTX3重組蛋白之非變性胺基酸序列的第200個胺基酸至第236個胺基酸。在另一個例示中,前述SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:5以及SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列係對應於人類PTX3重組蛋白之非變性胺基酸序列的第200個胺基酸至第220個胺基酸。在又一個例示中,前述SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:4以及SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列係對應於人類PTX3重組蛋白之非變性胺基酸序列的第203個胺基酸至第217個胺基酸。
在一實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區序列以及輕鏈可變區序列,其中重鏈可變區序列可例如具有SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19及/或SEQ ID NO:20所列之胺基酸序列,輕鏈可變區序列可例如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22及/或SEQ ID NO:23所列之胺基酸序列。
在其他實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列可具有如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25及/或SEQ ID NO:26所列之核酸序列編碼之胺基酸序列,而輕鏈可變區序列可具有如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28及/或SEQ ID NO:29所列之核酸序列編碼之胺基酸序列。
在其他實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列可具有具有如SEQ ID NO:30所列之胺基酸序列,而輕鏈可變區序列可具有如SEQ ID NO:31所列之胺基酸序列。
在其他實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列可具有如SEQ ID NO:32所列之核酸序列編碼之胺基酸序列,而輕鏈可變區序列可具有如SEQ ID NO:33所列之核酸序列編碼之胺基酸序列。
在一些實施例中,單株抗體或其抗原結合片段的種類不拘,可例如嵌合抗體或其抗原結合片段。在其他例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段可例如為人源化抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段的結構不拘,在兼顧抗體結構穩定性的前提下,可為完整的抗體結構,或是簡化的抗體結構,例如單鏈可變區片段(single-chain variable fragment;scFv)、單鏈可變區片段二聚體〔(scFv)2〕、單鏈可變區片段三聚體〔(scFv)3〕、可變區片段(variable fragment;Fv)、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段或上述之任意組合,藉此簡化重組抗體的製程。上述單株抗體或其抗原結合片段可利用融合瘤細胞或重組基因表現等方式進行,此為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知,此處不再贅述。
在一些實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段可視實際需求,進一步經由複合(conjugation)或結合、醣化、標籤附接(tag attachment)或上述任意組合予以修飾。舉例而言,上述單株抗體或其抗原結合片段可與藥物進一步形成抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate;ADC)或其抗原結合片段。
在一些實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段可例如為雙功能單株抗體(bispecific monoclonal antibody;BsAb)、三功能單株抗體(trifunctional monoclonal antibody)或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段係經由複合(conjugation)或結合、醣化、標籤附接(tag attachment)或上述任意組合予以修飾。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原
結合片段為抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate;ADC)或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段為雙功能單株抗體(bispecific monoclonal antibody;BsAb)或其抗原結合片段。
依據本發明一實施例,上述單株抗體或其抗原結合片段為三功能單株抗體(trifunctional monoclonal antibody)或其抗原結合片段。
在一實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段可屬於IgG類、IgM類別或IgA類別。在一具體實施例中,上述單株抗體或其抗原結合片段屬於IgG類且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。在一例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段具有IgG1同型,例如具有IgG1k同型。在一些具體例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段屬於惰性抗體或拮抗劑抗體。在一些具體例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段可專一性抑制或減緩一或多種PTX3之活性。在另一些具體例示中,上述單株抗體或其抗原結合片段可專一性抑制或減緩PTX3受體與一或多種PTX3之交互作用、抑制或減緩PTX3訊息傳遞或上述之任意組合。
在應用時,上述單株抗體或其抗原結合片段可用於檢測PTX3之套組及方法,藉由與SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列專一性結合,提高檢測生物樣本中PTX3之分析靈敏度。本發明此處所稱的生物樣本之形式不拘,可包括但不限於例如細胞、組織、血液、
尿液、淋巴液、組織液、體液等。上述檢測PTX3之套組可應用於各種習知檢測用的元件/設備,例如流式細胞儀、酵素連結免疫吸附分析(enzymelinked immunosorbent assay;ELISA)檢測試劑套組、生物晶片等;或應用於習知檢測用的方法例如直接ELISA(direct ELISA)、間接ELISA(indirect ELISA)、三明治ELISA(sandwich ELISA)、競爭性ELISA(competitive ELISA)、免疫組織化學染色及西方墨點分析法(Western bloting analysis)等。在一具體例中,上述單株抗體或其抗原結合片段的分析靈敏度(analytical sensitivity),亦可稱為檢測下限值(lower limit of detection;LLOD),一般而言不低於0.244ng/mL。
以下利用數個實施例以說明本發明之應用,然其並非用以限定本發明,本發明技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作各種之更動與潤飾。
此實施例係利用習知融合瘤法或重組蛋白表現法,製備專一性辨識PTX3重組蛋白之C端胺基酸序列的PTX3單株抗體。
簡言之,將如SEQ ID NO:13所列之非變性胺基酸序列之PTX3重組蛋白作為免疫原,以每頭小鼠50μg之劑量以腹腔注射(i.p.)的方式注入Balb/C小鼠或
PTX3基因剔除(PTX3 knockout)小鼠腹腔內,2週後再以每頭小鼠50μg之劑量補強免疫,二週一次,共四次。接著,將活化的脾細胞與黑色素瘤細胞融合後,產生融合瘤細胞株。
從上述融合瘤細胞株中,篩選出對SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列的重組蛋白之結合親和力較高的融合瘤細胞株,其中所得的融合瘤細胞株產生的PTX3單株抗體可專一性結合如序列辨識編號(SEQ ID NO:)1至SEQ ID NO:11所列之非變性胺基酸序列。
收集上述所得的融合瘤細胞株之培養上清液經由市售管柱純化出PTX3單株抗體後,委由台灣偉喬生醫股份公司分析重鏈可變區及輕鏈可變區的互補決定區(complementarity-determining region;CDR)之胺基酸序列及對應的核酸序列,其重鏈可變區之胺基酸序列具有如SEQ ID NO:30所列之胺基酸序列或如SEQ ID NO:32所列之核酸序列編碼之胺基酸序列,輕鏈可變區之胺基酸序列具有如SEQ ID NO:31所列之胺基酸序列或如SEQ ID NO:33所列之核酸序列編碼之胺基酸序列。
另外,上述PTX3單株抗體經市售單株抗體分型套組分析後,確認其抗體分型為IgG1k。
此實施例利用市售ELISA套組評估PTX3重組蛋白與實施例一之PTX3單株抗體的親和力。
首先,將5μg/mL之PTX3重組蛋白(如SEQ ID NO:14所列之非變性胺基酸序列)或牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA;作為控制組)塗佈在96孔細胞培養盤(型號:9018,Corning Costar)之各孔內,4℃反應至隔夜。接著,將阻隔溶液〔含3%脫脂奶粉之磷酸鹽緩衝溶液(PBS)〕加入孔內,於室溫(4℃至40℃)進行阻隔反應達1小時。在去除阻隔溶液後,利用PBS潤洗各孔,再加入初級抗體於室溫(4℃至40℃)進行反應1小時,其中初級抗體為經序列稀釋之實施例一的PTX3單株抗體(濃度為2.44×10-4μg/mL至1.00μg/mL)。然後,利用PBS洗去各孔未結合的PTX3單株抗體,並加入二級抗體於室溫(4℃至40℃)反應。之後,各孔加入四甲基聯苯胺(tetramethyl benzidine;TMB)反應反應一段時間後,加入0.1M硫酸(H2SO4)反應10分鐘,以終止反應,其中二級抗體為結合辣根過氧化氫酶(anti-mouse horse peroxidase;HRP)之抗小鼠IgG(IgG-HRP)。接下來,利用市售酵素免疫分析儀(ELISA reader)讀取450nm的吸光值,其結果如圖1所示。每個數值為三重複。上述二級抗體的反應時間係參照製造商之操作手冊進行,此應為本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知,故不另贅述。
請參閱圖1,其係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體對PTX3重組蛋白的親和力曲線圖,其中圖號●標示之曲線代表PTX3單株抗體對PTX3重組蛋白的親和力曲線,圖號■標示之曲線代表BSA對PTX3重組蛋白的
親和力曲線。
由圖1結果可知,在高達46倍的稀釋(抗體濃度相當於0.244ng/mL)後,PTX3單株抗體仍維持對PTX3重組蛋白良好的親和力,可應用於PTX3檢測套組。
另外,在其他實驗中,PTX3單株抗體可專一性結合PTX3重組蛋白之第200個胺基酸至第359個胺基酸(如SEQ ID NO:13所列之非變性胺基酸序列)或第200個胺基酸至第236個胺基酸(如SEQ ID NO:12所列之非變性胺基酸序列)(圖未繪示)。
此實施例利用市售ELISA套組評估PTX3單株抗體與PTX3結合的表位定位(epitope mapping)區域。
此實施例係利用與實施例一相同的方式,評估PTX3單株抗體對PTX3的較小結合區域,惟其不同之處在於,本實施例是將200μg/mL之PTX3重組蛋白(如SEQ ID NOs:12、16、17所列之非變性胺基酸序列,溶於0.1M的碳酸氫鈉水溶液,pH 8.3)或BSA(作為控制組)塗佈在96孔細胞培養盤之孔內,4℃反應至隔夜。接著,將阻隔溶液〔含1% BSA之PBS〕加入孔內,於室溫(4℃至40℃)進行阻隔反應達1小時。在去除阻隔溶液後,利用PBS潤洗各孔,再加入實施例一之PTX3單株抗體(濃度為125ng/mL)於室溫(4℃至40℃)進行反應2小時。然後,利用PBS洗去各孔未
結合的PTX3單株抗體,並加入二級抗體(抗小鼠IgG-HRP,以1:5000稀釋)於室溫(4℃至40℃)反應1小時。之後,各孔加入TMB反應反應一段時間後,加入0.1M硫酸反應10分鐘以終止反應,並利用市售酵素免疫分析儀讀取450nm的吸光值,其結果如圖2所示。每個數值為三重複。
請參閱圖2,其係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體與不同片段之PTX3重組蛋白結合的表位定位圖譜,其中RI37代表如SEQ ID NO:12所列之PTX3重組蛋白片段,KT44代表如SEQ ID NO:16所列之PTX3重組蛋白片段,GI40代表如SEQ ID NO:17所列之PTX3重組蛋白片段,而圖號「***」則代表相較於控制組(即BSA組)具有統計顯著性(p<0.001)。
由圖2的結果可知,PTX3單株抗體對於如SEQ ID NO:12所列之PTX3重組蛋白片段的親和力,高於其他片段,且具有統計顯著性。
請參閱圖3,其係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體與不同片段之PTX3重組蛋白結合的表位定位圖譜,其中橫軸分別代表如SEQ ID NO:1~10所列之PTX3重組蛋白片段。
由圖3的結果可知,PTX3單株抗體對於如SEQ ID NOs:1~5或如SEQ ID NOs:2~4所列之PTX3重組蛋白片段的親和力,遠高於其他片段,其中SEQ ID NOs:2~4所列之PTX3重組蛋白片段係對應於PTX3第203至217個
胺基酸,如SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列,代表實施例一之PTX3單株抗體與PTX3結合的表位定位區域坐落於如SEQ ID NOs:2~4所列或如SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列的範圍內。
PTX3單株抗體可競爭性結合至PTX3之PTX3受體結合區或其鄰近區域,進而專一性抑制或減緩PTX3與PTX3受體之結合的機會。本實施例係以CD44為例,利用競爭性結合試驗,評估PTX3單株抗體競爭性抑制PTX3結合至PTX3受體的效果。
本實施例證實,實施例一之PTX3單株抗體可競爭性結合至PTX3與PTX3受體(例如CD44)之結合區域或其鄰近區域,可提高檢測PTX3之分析靈敏度。
申言之,此實施例使用的競爭性結合分析法係與實施例一相似的方式,惟不同之處在於,本實施例是將10μg/mL之CD44 N端重組蛋白(CD44 N端第1~220個胺基酸殘基之序列,溶於PBS,pH 7.2;Sino Biological Inc.,北京,中國)塗佈在96孔細胞培養盤之孔內,4℃反應至隔夜。接著,將阻隔溶液〔含3%脫脂奶粉之PBS〕加入孔內,於室溫(4℃至40℃)進行阻隔反應達1小時。
在進行競爭性結合試驗時,將結合HRP之PTX3重組蛋白(如SEQ ID NO:14所列之非變性胺基酸序
列,HRP-PTX3,濃度為5μg/mL)與不同濃度的實施例一之PTX3單株抗體(濃度為1μg/mL或2μg/mL)於室溫(4℃至40℃)進行預反應1小時,以形成預反應物。
在去除阻隔溶液後,利用PBS潤洗各孔,再加入上述預反應物,於室溫(4℃至40℃)進行反應2小時。然後,利用PBS洗去各孔未結合的預反應物,於各孔加入TMB反應一段時間後,加入0.1M硫酸反應10分鐘以終止反應,並利用市售酵素免疫分析儀讀取450nm的吸光值,其結果如圖4所示。每個數值為四重複。
請參閱圖4,其係繪示根據本發明一實施例之PTX3單株抗體阻礙PTX3重組蛋白與CD44受體之結合的競爭性抑制圖,其中縱軸代表競爭性抑制率(%),橫軸下方的圖號「+」或「-」代表進行結合反應時有或無添加特定成分,圖4左側第1道直條代表控制組(即未加PTX3單株抗體的PTX3重組蛋白的組別),而圖號「***」則代表相較於控制組具有統計顯著性(p<0.001)。
由圖4的結果可知,以圖4左側第1道未加PTX3單株抗體的數值作為0%之競爭性抑制率,當PTX3單株抗體與PTX3重組蛋白預反應後再與CD44受體反應,所得之競爭性抑制率(%)與PTX3單株抗體的濃度呈現劑量依存關係,且具有統計顯著性,代表實施例一之PTX3單株抗體確實可與PTX3競爭CD44的結合區域或其鄰近區域,且其抑制機制屬於競爭性抑制。
補充說明的是,本發明實施例一之PTX3單株
抗體對PTX3重組蛋白具有良好的親和力及靈敏度,可應用於檢測PTX3之套組及方法,以於體外檢測生物樣本中的PTX3含量。關於適用的生物樣本、適用於檢測PTX3之方法、套組、元件/設備等悉如前述,不另贅言。
綜言之,本發明雖以特定序列的PTX3單株抗體、特定的分析模式或特定的評估方式作為例示,說明本發明之單株抗體或其抗原結合片段及其用途,惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知,本發明並不限於此,在不脫離本發明之精神和範圍內,本發明之單株抗體或其抗原結合片段及其用途,亦可使用其他的分析模式或其他的評估方式進行。
由上述實施例可知,本發明之單株抗體或其抗原結合片段及其用途,其優點在於利用特定的PTX3單株抗體或其抗原結合片段專一性抑制或減緩PTX3與PTX3受體之結合,可應用於檢測PTX3之套組及方法。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作各種之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
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<223> Human sapiens PTX3第200至208個胺基酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Human sapiens PTX3第203至211個胺基酸
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<213> 人工序列
<220>
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<223> Human sapiens PTX3第209至217個胺基酸
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<223> Human sapiens PTX3第212至220個胺基酸
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<220>
<223> Human sapiens PTX3第218至226個胺基酸
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<213> 人工序列
<220>
<223> Human sapiens PTX3第221至229個胺基酸
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<213> 人工序列
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<223> Human sapiens PTX3第224至232個胺基酸
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<223> Human sapiens PTX3第227至236個胺基酸
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<223> Human sapiens PTX3第200至236個胺基酸(RI37)
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<220>
<222> (1)...(381)
<223> 人類PTX3重組蛋白
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<220>
<223> Human sapiens PTX3第255至298個胺基酸(KT44)
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<213> 人工序列
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<223> Human sapiens PTX3第320至359個胺基酸(GI40)
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<221> V_segment
<223> PTX3單株抗體重鏈可變區的CDR1
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<221> V_segment
<223> PTX3單株抗體重鏈可變區的CDR2
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<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment
<223> PTX3單株抗體重鏈可變區的CDR3
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<211> 12
<212> PRT
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<220>
<221> V_segment
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的CDR1
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的CDR2
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的CDR3
<210> 24
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment基因
<223> PTX3單株抗體重鏈可變區的CDR1的核酸序列
<210> 25
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment基因
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment基因
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<210> 27
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment基因
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的CDR1基因
<210> 28
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment基因
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的CDR2基因
<210> 29
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> V_segment基因
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的CDR3基因
<210> 30
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> V_region
<223> PTX3單株抗體重鏈可變區
<210> 31
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> V_region
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區
<210> 32
<211> 354
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> CDS
<223> PTX3單株抗體重鏈可變區的基因序列
<210> 33
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> CDS
<223> PTX3單株抗體輕鏈可變區的基因序列
Claims (29)
- 一種單株抗體或其抗原結合片段,其特徵在於該單株抗體或其抗原結合片段係專一性結合一非變性胺基酸序列,且該非變性胺基酸序列係選自於由如序列辨識編號(SEQ ID NO:)2至SEQ ID NO:4以及SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列所組成之一族群,且該單株抗體或其抗原結合片段包括:一重鏈可變區序列,其中該重鏈可變區序列具有如SEQ ID NO:18所示之互補決定區(complementarity-determining region;CDR)1、如SEQ ID NO:19所示之CDR2及如SEQ ID NO:20所示之CDR3;以及一輕鏈可變區序列,其中該輕鏈可變區序列具有如SEQ ID NO:21所示之CDR1、如SEQ ID NO:22所示之CDR2及如SEQ ID NO:23所示之CDR3。
- 根據申請專利範圍第1項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:2所列之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第1項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:3所列之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第1項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:4所列之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第1項所述之單株抗體 或其抗原結合片段,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列。
- 一種單株抗體或其抗原結合片段,包括:一重鏈可變區序列,具有如SEQ ID NO:24所列之核酸序列編碼之CDR1胺基酸序列、如SEQ ID NO:25所列之核酸序列編碼之CDR2胺基酸序列及如SEQ ID NO:26所列之核酸序列編碼之CDR3胺基酸序列;以及一輕鏈可變區序列,具有如SEQ ID NO:27所列之核酸序列編碼之CDR1胺基酸序列、如SEQ ID NO:28所列之核酸序列編碼之CDR2胺基酸序列及如SEQ ID NO:29所列之核酸序列編碼之CDR3胺基酸序列,且其中該單株抗體或其抗原結合片段係專一性結合一非變性胺基酸序列,且該非變性胺基酸序列係選自於由如序列辨識編號(SEQ ID NO:)2至SEQ ID NO:4以及SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列所組成之一族群。
- 一種單株抗體或其抗原結合片段,包括:一重鏈可變區序列,具有如SEQ ID NO:30所列之胺基酸序列;以及一輕鏈可變區序列,具有如SEQ ID NO:31所列之胺基酸序列。
- 一種單株抗體或其抗原結合片段,包括:一重鏈可變區序列,具有如SEQ ID NO:32所列之核酸序列編碼之胺基酸序列;以及一輕鏈可變區序列,具有如SEQ ID NO:33所列之核酸序列編碼之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體或其抗原結合片段。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段為人源化抗體或其抗原結合片段。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該抗原結合片段為單鏈可變區片段(single-chain variable fragment;scFv)、單鏈可變區片段二聚體〔(scFv)2〕、單鏈可變區片段三聚體〔(scFv)3〕、可變區片段(variable fragment;Fv)、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段或上述之任意組合。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段係經由複合(conjugation)或結合、醣化、標籤附接(tag attachment)或上述任意組合予以修飾。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段為抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate;ADC)或其抗原結合片段。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段為雙功能單株抗體(bispecific monoclonal antibody;BsAb)或其抗原結合片段。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段為三功能單株抗體(trifunctional monoclonal antibody)或其抗原結合片段。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段屬於IgG類、IgM類別或IgA類別。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段屬於IgG類且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段具有IgG1同型。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段屬於惰性抗體。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段屬於拮抗劑抗體。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段係專一性抑制或減緩PTX3受體與一或多種PTX3之結合。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一 項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段係專一性抑制或減緩一或多種PTX3之活性。
- 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段係專一性抑制或減緩PTX3受體與一或多種PTX3之交互作用、抑制或減緩PTX3訊息傳遞或上述之任意組合。
- 一種檢測PTX3之套組,包含如申請專利範圍第1項至第23項任一項所述之單株抗體或其抗原結合片段,其中該單株抗體或其抗原結合片段係專一性結合一非變性胺基酸序列,且該非變性胺基酸序列係選自於由如SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:4以及SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列所組成之一族群。
- 根據申請專利範圍第24項所述之檢測PTX3之套組,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:2所列之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第24項所述之檢測PTX3之套組,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:3所列之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第24項所述之檢測PTX3之套組,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:4所列之胺基酸序列。
- 根據申請專利範圍第24項所述之檢測PTX3之套組,其中該非變性胺基酸序列為如SEQ ID NO:11所列之胺基酸序列。
- 一種體外檢測PTX3之方法,其係利用如申請專利範圍第24項至第28項任一項所述之檢測PTX3之套組檢測PTX3,其中該檢測PTX3之套組所含之單株抗體或其抗原結合片段之一分析靈敏度不低於0.244ng/mL。
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