TWI736642B - ５，７－二氫－吡咯並－吡啶衍生物類 - Google Patents

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Abstract

本發明部分提供式I化合物類：
Figure 106121650-A0202-11-0001-153
 或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：R1、R2、L、A和E係如本文所述；製備此等化合物類、N-氧化物類或鹽類之方法；用於製備此等化合物類、N-氧化物類或鹽類之中間物；及含有此等化合物類、N-氧化物類或鹽類之組成物；以及彼等於治療M4媒介(或M4相關)之病症的用途，該病症包括例如阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease)、精神***症(例如彼之認知和負性症狀)、疼痛、成癮及睡眠障礙。

Description

5，7-二氫-吡咯並-吡啶衍生物類
本發明概括關於新穎的5,7-二氫-吡咯並-吡啶衍生物類(其為蕈毒鹼M4受體活化劑)、其鹽類、其醫藥組成物類及彼之治療M4媒介之疾病和病症的用途，諸如精神***症、阿茲海默氏症、路易體(Lewy Bodies)癡呆症、帕金森氏症和相關的記憶與執行功能障礙、激動不安(agitation)及與彼等相關的精神病。
患有精神***症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、抑鬱症及各種其他神經性/神經退化性疾病的患者時常遭受行為與認知損傷，導致對彼等日常生活的虛弱崩潰。過去多年來已發現許多藥理治療提供一些在行為與認知功能上的改進。然而，最多是適度的改進且為常見的情況，與該等治療相關的基本劑量限制之不良效應(包括錐體外及代謝性副作用)造成部分反應及不順從性。
在發現新型且改進的藥理治療之努力中，研究員開始 考慮蕈毒鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)作為可行的機制。有五種已鑑定且為G蛋白偶合受體(GPCR)超級家族的一部分之mAChR亞型(M1至M5)。該等亞型廣泛地分布於整個周邊及中樞神經系統，以M1和M4亞型主要表現於CNS中。
研究員從此專注於鑑定亞型選擇性M4蕈毒鹼乙醯膽鹼受體活化劑。例如，M4蕈毒鹼乙醯膽鹼受體之正向異位性調節劑(PAM)已獲取注意作為治療與精神***症及其他神經精神性病症(例如阿茲海默氏症)相關的行為損傷之另一方法[參見：Bubser,Michael等人之“Selective Activation of M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors reverses MK-801-Induced Behavioral Impairments and Enhances Associative Learning in Rodents”, American Chemical Society,Chemical Neuroscience(2014)；及Bynum,Nellie E.等人之“Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100”,Neuropsychopharmacology(2014)1-16]。雖然精神***症的病因不明確，但是咸信多巴胺能系統的不平衡扮演主要角色。已知mAChR受體用於調控涉及精神病之腦部關鍵區域的多巴胺濃度，以M4為用於多巴胺調控的主要亞型。(參見：Chan,W.Y.等人之“Allosteric Modulation of the Muscarinic M4 receptor as an Approach to Treating Schizophrenia”,PNAS,August 2008,Vol.105 No.31 p.10978；及Byun,Nellie等人之“Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100”,Neuropsychopharmacology(2014)1-16)。M4在精神***症中的另一假設為其影響海馬電路的能力(Shirley,Jana K.等人之An allosteric potentiator of M4 mACHR modulates hippocampal synaptic transmission“,Nature Chemical Biology,Vol.4,No.1,January 2008；及Dasari,Sameera 等人之“M1 and M4 Receptors Modulate Hippocampal Pyramidal Neurons”,J.Neurophysiology 105：779-792,2011)，其係通過調節據報導在下列患者中失常的海馬三突觸路徑：精神***症(Tamminga,Carol A.等人之“Glutamate Dysfunction in Hippocampus：Relevance of Dentate Gyrus and CA3 Signaling”,Schizophrenia Bulletin Vol.38,no.5,pp.927-935,2012)、阿茲海默氏症(Quiroz等人之2010 Ann Neurol、Filipini等人之2009 PNAS)及aMCI(Bakker,A.等人之“Response of the medial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment to therapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance”,Neuromalge：Clinical 7(2015)688-698)。提出海馬三突觸路徑的高活性為精神***症患者中的精神病之可能原因(Tamminga等人)。
范德堡大學(Vanderbilt University)發表許多針對蕈毒鹼M4乙醯膽鹼受體之正向異位性調節劑(PAM)的國際專利申請案，一些申請案包括：WO2013/126856A1(經取代之 5-胺基噻吩並[2,3-C]嗒
Figure 106121650-A0202-12-0004-93
-6-甲醯胺類似物)；WO2014/035829A1(經取代之3-胺基噻吩並[2,3-C]吡啶-2-甲醯胺類似物)；WO2015/027204A1(經取代之噻吩並[2,3-B]吡啶-2-甲醯胺類似物)；及WO2015/027214(經取代之噻吩並[2,3-C]嗒
Figure 106121650-A0202-12-0004-95
-6-甲醯胺類似物)。
WO2006/047124A1(Lilly)揭示噻吩並吡啶作為M4蕈毒鹼受體之異位強化劑。
新型或改進的蕈毒鹼M4受體活化劑(包括正向異位性調節劑)為提供用於治療M4媒介之疾病和病症(諸如精神***症、阿茲海默氏症及本文所述之其他者)之新型或改進的治療法所必要的。
本發明部分提供式I化合物：
Figure 106121650-A0202-12-0004-156
 或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：各R1在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C2-C6)烯基、隨意地經取代之(C2-C6) 炔基、隨意地經取代之(C1-C6)烷硫基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基、隨意地經取代之(C3-C6)環烷基、隨意地經取代之-O-(C3-C6)環烷基、-N(R3)(R4)、-N(R3)C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；a為選自0、1、2和3之整數；各R2在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、-SF5、硝基、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C2-C6)烯基、隨意地經取代之(C2-C6)炔基、隨意地經取代之(C1-C6)烷硫基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；b為選自0、1、2、3和4之整數；L係選自-(CH2)m-、-O-和-NH-，其中m為選自1和2之整數；A不存在或選自由下列所組成之群組：(C3-C6)環烷基和(4至10員)雜環烷基，其中該環烷基和雜環烷基各自隨意地經一至五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C2-C6)烯基、隨意地經取代之(C2-C6)炔基、隨意地經取代之(C1-C6)烷硫基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3； E係選自(C3-C12)環烷基、(C6-C10)芳基和(5至10員)雜芳基，其中該環烷基、芳基和雜芳基隨意地經一至五個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C2-C6)烯基、隨意地經取代之(C2-C6)炔基、隨意地經取代之(C1-C6)烷硫基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基、隨意地經取代之(C3-C6)環烷基、甲基氧呾基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；及R3和R4在每次出現時各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基；或R3和R4與彼等連接的氮一起形成隨意地經取代之(4至6員)雜環烷基。
在一些實施態樣中，本發明亦提供化合物類或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽中之一或多者，如實施例1至78中所述。
式I化合物類有用於治療或預防M4媒介之疾病及/或病症，諸如精神***症、阿茲海默氏症、路易體癡呆症、帕金森氏症和相關的記憶與執行功能障礙、激動不安及與上述相關的行為與認知損傷，以及疼痛、創傷、心臟、血栓、代謝、自體免疫和發炎性疾病或病症，及與提高的內皮活性/損傷的內皮障壁功能相關的病症。
本發明亦針對本文所述之化合物類或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療或預防易感受M4蕈毒鹼乙醯膽 鹼受體(mAChR)活化(例如異位結合位點之調節)的病況。
本發明亦針對調配成醫藥劑型的醫藥上可接受之調配物，其含有本發明化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽與至少一種賦形劑的摻合物。此等劑型的實例包括錠劑、膠囊、栓劑、凝膠、乳膏、軟膏、洗劑、用於注射之溶液/懸浮液(例如滴劑)、用於吸入之烟霧劑及用於經口攝入之溶液/懸浮液。
本發明的詳細說明
本文件內的標題僅用於使讀者加速其審閱。不應將其解釋為以任何方式限制本發明或申請專利範圍。
定義及範例
如本申請案(包括申請專利範圍)整篇所使用的下列術語具有下文所定義之意義，除非另有其他明確的指示。應將複數及單數視為可交換的，除非標明數量：如本文所使用的術語〝蕈毒鹼M4受體活化劑(類)〞意指本發明化合物類為：i)促效劑類，其中化合物在缺乏天然配位體(例如乙醯膽鹼)的存在下對M4受體誘發效應；ii)正向異位性調節劑(PAM)，其中化合物在次最適性濃度的天然配位體存在下對受體誘發效應；或iii)本發明化合物類具有促效劑及PAM活性二者。
如本文所使用的術語〝n員〞(其中n為整數)通常說明在其中成環之原子數目為n的部分(moiety)中的成環之原子 數目。例如，吡啶為6員雜芳基環的實例及噻吩為5員雜芳基環的實例。
在本說明書的各處，本發明化合物類的取代基係以群組或範圍揭示。本發明尤意欲包括此等群組及範圍的成員之各個及每一個別的次組合。例如，術語〝C1-6烷基〞尤其意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。另一實例的術語〝5至10員雜芳基〞尤其意欲包括任何5、6、7、8、9或10員雜芳基。
如本文所使用的術語〝(C1-C6)烷基〞係指含有1至6個碳原子的飽和、支鏈或直鏈烷基，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。
如本文所使用的術語〝隨意地經取代之(C1-C6)烷基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C1-C6)烷基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷基部分可經一或多個鹵素原子取代以形成〝鹵基(C1-C6)烷基〞。鹵基(C1-C6)烷基的代表性實例包括但不限於氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基。隨意地經取代之(C1-C6)烷基的其他實例包括但不限於甲醇和甲氧基甲基。
術語〝(C2-C6)烯基〞係指含有2至6個碳原子及具有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴，包括具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈基團。代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及類似者。當本發明化合物類含有(C2-C6)烯基時，則化合物可以純E(異側(entgegen))形式、純Z(同側(zusammen))形式或彼之任何混合物存在。
術語〝隨意地經取代之(C2-C6)烯基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C2-C6)烯基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
術語〝(C2-C6)炔基〞係指含有2至6個碳原子及具有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴，包括具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈。代表性實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
術語〝隨意地經取代之(C2-C6)炔基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C2-C6)炔基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4) 、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
如本文所使用的術語〝(C1-C6)烷氧基〞係指通過氧原子連接至親體分子部分之如上文定義的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所使用的術語〝隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C1-C6)烷氧基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷氧基可經一或多個鹵素原子取代以形成〝鹵基(C1-C6)烷氧基〞。鹵基(C1-C6)烷氧基的代表性實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
如本文所使用的術語〝(C1-C6)烷硫基〞係指通過硫原子連接至親體分子部分之如上文定義的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷硫基的代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基及類似者。
如本文所使用的術語〝隨意地經取代之(C1-C6)烷硫基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C1-C6)烷硫基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
如本文所使用的術語〝(C3-C12)環烷基〞係指自飽和碳環分子移除氫而獲得的碳環取代基，其中環框架具有3至12個碳原子。〝(C3-C8)環烷基〞係指自飽和碳環分子移除氫而獲得的碳環取代基，其中環框架具有3至8個碳原子。〝(C3-C6)環烷基〞係指自飽和碳環分子移除氫而獲得的碳環取代基，其中環框架具有3至6個碳原子。〝環烷基〞可為單環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。環烷基的定義亦包括不飽和非芳族環烷基，諸如但不限於環己烯基、環己二烯基、環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。另一選擇地，環烷基可含有超過一個環，諸如〝(C4-C8)雙環烷基〞。術語〝(C4-C8)雙環烷基〞係指含有4至8個碳原子的雙環系統。雙環烷基可稠合，諸如雙環[1.1.0]丁烷基、雙環[2.1.0]戊烷基、雙環[2.2.0]己烷基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基和雙環[3.3.0]辛烷基。術語〝雙環烷基〞亦包括橋連雙環烷基系統，諸如但不限於雙環[2.2.1]庚烷基和雙環[1.1.1]戊 烷基。其他的雙環環烷基環系統包括其中3-、4-、5-或6-碳環烷基環與另一環、此另一環烷基或芳族環稠合在一起的〝(C3-C12)環烷基〞。例如，二氫茚基環為其中環戊基環與苯基環稠合在一起的環烷基環。
術語〝隨意地經取代之(C3-C8)環烷基〞或〝隨意地經取代之(C3-C6)環烷基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C3-C8)環烷基或(C3-C6)環烷基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
術語〝-O-(C3-C6)環烷基〞係指通過氧原子連接至親體分子部分之如上文定義的(C3-C6)環烷基。-O-(C3-C6)環烷基的代表性實例包括但不限於環丙氧基、環丁氧基及類似者。
術語〝隨意地經取代之-O-(C3-C6)環烷基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的-O-(C3-C6)環烷基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和 R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
如本文所使用的〝雜環烷基〞係指其中環碳原子中至少一者經選自氮、氧或硫的雜原子置換之如上文定義的環烷基。術語〝(4至6員)雜環烷基〞意指雜環烷基取代基含有總共4至6個環原子，其中至少一者為雜原子。術語〝(4至8員)雜環烷基〞意指雜環烷基取代基含有總共4至8個環原子，其中至少一者為雜原子。〝(4至10員)雜環烷基〞意指雜環烷基取代基含有總共4至10個環原子。〝(6員)雜環烷基〞意指雜環烷基取代基含有總共6個環原子，其中至少一者為雜原子。〝(5員)雜環烷基〞意指雜環烷基取代基含有總共5個環原子，其中至少一者為雜原子。雜環烷基可為具有至多總共10員的單環。另一選擇地，如上文定義之雜環烷基可包含2或3個稠合在一起的環，其中至少一個此環含有雜原子作為環原子(亦即氮、氧或硫)。雜環烷基取代基可經由具有適當價數之氮原子或經由任何環碳原子連接至本發明化合物類的二氫吡咯並吡啶核心。雜環烷基部分可在具有適當價數之氮原子上或在任何有效的碳原子上隨意地經一或多個取代基取代。
〝雜環烷基〞的定義亦包括與苯基或萘基環或雜芳基環(諸如但不限於吡啶基環或嘧啶基環)稠合之雜環烷基。
雜環烷基環的實例包括但不限於吖丁啶基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫三
Figure 106121650-A0202-12-0013-96
基、四氫吡唑基、四氫噁
Figure 106121650-A0202-12-0013-97
基、四氫嘧啶基、八氫苯並呋喃基、八氫苯並咪唑基、八氫苯並噻唑基、咪唑啶基、吡 咯啶基、哌啶基、哌
Figure 106121650-A0202-12-0014-99
基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻
Figure 106121650-A0202-12-0014-100
基、四氫噻二
Figure 106121650-A0202-12-0014-101
基、四氫噁唑基、嗎啉基、氧呾基、四氫二
Figure 106121650-A0202-12-0014-102
基(tetrahydrodiazinyl)、噁
Figure 106121650-A0202-12-0014-104
基、噁噻
Figure 106121650-A0202-12-0014-105
基、奎寧環基、二氫苯並哌喃基、異二氫苯並哌喃基、二氫苯並二氧雜環己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)、苯並二氧呃基、苯並噁
Figure 106121650-A0202-12-0014-106
基、吲哚啉基、二氫苯並呋喃基、四氫喹啉基、異鉻醯基(isochromyl)、二氫-1H-異吲哚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚醯基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基及類似者。雜環烷基環的更多實例包括四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌
Figure 106121650-A0202-12-0014-107
-1-基、哌
Figure 106121650-A0202-12-0014-108
-2-基、1,3-噁唑啶-3-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-1-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻
Figure 106121650-A0202-12-0014-109
-2-基、1,3-噻
Figure 106121650-A0202-12-0014-110
-3-基、1,2-四氫二
Figure 106121650-A0202-12-0014-111
-2-基、1,3-四氫二
Figure 106121650-A0202-12-0014-112
-1-基、1,4-噁
Figure 106121650-A0202-12-0014-113
-4-基、噁唑啶酮基、2-側氧哌啶基(例如2-側氧哌啶-1-基)及類似者。
術語〝隨意地經取代之雜環烷基〞[例如隨意地經取代之(4至10員)雜環烷基]係指其中一或多個氫原子在化學上容許時經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的雜環烷基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4) 、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
〝(C6-C10)芳基〞係指含有6至10個碳原子的具有共軛π電子系統之全碳單環或稠合環多環芳族基團，諸如苯基或萘基。
術語〝隨意地經取代之(C6-C10)芳基〞係指其中一或多個氫原子經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(C6-C10)芳基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
如本文所使用的術語〝雜芳基〞係指具有一或多個各自獨立地選自氧(O)、硫(S)和氮(N)之雜原子環員(成環之原子)於至少一個環中的單環或稠合環多環芳族雜環基。〝(5至14員)雜芳基〞環係指具有5至14個環原子的雜芳基環，其中環原子中至少一者為雜原子(亦即氧、氮或硫)，其餘的環原子獨立地選自由碳、氧、氮和硫所組成之群組。〝(5至10員)雜芳基〞環係指具有5至10個環原子的雜芳基環，其中環原子中至少一者為雜原子(亦即氧、氮或硫)，其餘的環原子獨立地選自由碳、氧、氮和硫所組成之群組。〝(5至10員)含氮雜芳基〞環係指具有5至10個環 原子的雜芳基環，其中環原子中至少一者為氮，其餘的環原子獨立地選自由碳、氧、硫和氮所組成之群組。〝(5至6員)雜芳基〞係指具有5至6個環原子的雜芳基環，其中環原子中至少一者為雜原子(亦即氧、氮或硫)，其餘的環原子獨立地選自由碳、氧、氮和硫所組成之群組。〝(5至6員)含氮雜芳基〞係指具有5至6個環原子的雜芳基環，其中環的雜原子中至少一者為氮。〝(6員)含氮雜芳基〞係指具有6個環原子的雜芳基環，其中環的雜原子中至少一者為氮。〝(5員)含氮雜芳基〞係指具有5個環原子的雜芳基環，其中環的雜原子中至少一者為氮。雜芳基可由單環或2或3個稠合環所組成。雜芳基的實例包括但不限於6員環取代基，諸如吡啶基、吡
Figure 106121650-A0202-12-0016-114
基、嘧啶基和嗒
Figure 106121650-A0202-12-0016-115
基；5員雜芳基，諸如***基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基和吡唑基；6/5員稠合環取代基，諸如吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、異苯並硫代呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並二氧呃基、呋喃並吡啶基、嘌呤基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、噻吩並吡啶基、***並嘧啶基、***並吡啶基(例如[1,2,4]***並[1,5-a]吡啶-2-基)和鄰胺苯甲醯基；及6/6員稠合環取代基，諸如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酮基苯並二氫哌喃基和1,4-苯並噁
Figure 106121650-A0202-12-0016-116
基。
應瞭解雜芳基可隨意地與環烷基稠合或與雜環烷基稠合，如本文所定義。
雜芳基取代基可經由具有適當價數之氮原子或經由任何碳原子連接至本發明化合物類的二氫吡咯並吡啶核心。雜芳基部分可在具有適當價數之氮原子上或在任何有效的碳原子上隨意地經一或多個取代基取代。
術語〝隨意地經取代之(5至10員)雜芳基〞、〝隨意地經取代之(5至6員)雜芳基〞和〝隨意地經取代之(5至6員)含氮雜芳基〞係指其中一或多個氫原子在化學上容許時經選自由下列所組成之群組的取代基置換之如上文定義的(5至10員)雜芳基、(5至6員)雜芳基和(5至6員)含氮雜芳基：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和隨意地經取代之(C3-C8)環烷基，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
取代基可在任何有效的碳原子上連接至雜芳基部分，或當雜原子為具有適當價數之氮時可連接至雜原子。
如本文所使用的〝鹵基〞或〝鹵素〞係指氯、氟、溴或碘原子。
如本文所使用的〝羥基(hydroxyl)〞或〝羥基(hydroxyl)〞意指-OH基團。
如本文所使用的〝氰基〞意指-CN基團，其亦可以描 述成
Figure 106121650-A0202-12-0018-157
。
如本文所使用的〝硝基〞意指-NO2基團。
如本文所使用的〝側氧基〞意指=O部分。當側氧基係於碳原子上經取代時，則該等一起形成羰基部分[-C(=O)-]。當側氧基係於硫原子上經取代時，則該等一起形成亞碸部分[-S(=O)-]；當兩個側氧基係於硫原子上經取代時，則該等一起形成磺醯基部分[-S(=O)2-]。
如本文所使用的〝隨意地經取代之〞意指取代為隨意的且因此包括未經取代及經取代之原子及部分。〝經取代之〞原子或部分表示在標定之原子或部分上的任何氫可經選自指示之取代基置換(至多且包括在標定之原子或部分上的的每一氫原子經選自指示之取代基置換)，前提是不超過標定之原子或部分的正常價數且以取代得到穩定的化合物。例如，若甲基(亦即-CH3)隨意地經取代，則碳原子上至多3個氫原子可經取代基置換。
〝患者〞係指溫血動物，諸如豬、牛、雞、馬、天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩和人類。
〝醫藥上可接受之〞指示物質或組成物在化學上及/或毒理學上必須與構成調配物的其他成分及/或欲以其治療之哺乳動物可相容。
如本文所使用的術語〝治療有效量〞係指減輕欲治療之病症的症狀之一或多者至某種程度的欲投予之化合物 (包括其N-氧化物或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽)的量。關於M4媒介之病症(例如阿茲海默氏症或精神***症)的治療，治療有效量係指具有減輕與M4媒介之病症相關的一或多種症狀(例如精神***症的正性、負性或認知症狀；或阿茲海默氏症的精神失常狀)至某種程度(或例如消除)的量。
如本文所使用的術語〝治療(treating)〞意指逆轉、減緩、抑制該術語應用之病症或病況或此等病症或病況中之一或多種症狀的進展或預防此等病症或病況，除非另有其他指示。如本文所使用的術語〝治療(treatment)〞係指如本文所定義之〝治療(treating)〞的治療作用，除非另有其他指示。術語“治療(treating)”亦包括對個體的輔佐及新輔佐治療。
〝同功異構體〞意指相同蛋白質的數種不同形式中任一者。
〝同功酶(isozyme)〞或〝同功異構酶(isoenzyme)〞意指胺基酸序列不同但催化相同的化學反應之酶的密切有關之變異體。
〝異構物〞意指如下文定義之〝立體異構物〞及〝幾何異構物〞。
〝立體異構物〞係指具有一或多個手性中心之化合物類，其可分別以R或S組態存在。立體異構物包括所有的非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物(epimeric)形式以及彼之消旋物和混合物。
〝幾何異構物〞係指可以順式、反式、對側、異側(E)及同側(Z)形式以及彼之混合物存在的化合物類。
如本文所使用的取代基之連接點可起於取代基之任何適合的位置，除非有指定。例如，吡啶基(pyridinyl)(或吡啶基(pyridyl))可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
當連接取代基的鍵經顯示與連接環中的兩個原子之鍵交叉時，則此等取代基可與該環中之可取代的成環之原子中任一者鍵結(亦即與一或多個氫原子鍵結)，除非另有其他指定或另有其他來自上下文的暗示。例如，如下文式I中所示，一個R1(其中a為1、2或3)可在價數容許時與6員環的環碳原子中任一者鍵結，及R2(其中b為1、2、3或4)可在價數容許時與5員環的環碳原子中任一者鍵結，如下文所示：
Figure 106121650-A0202-12-0020-158
當說明經取代或隨意地經取代之部分而未指出此部分經由何原子與取代基鍵結時，則取代基可經由此部分中任何適當的原子鍵結。例如，在隨意地經取代之(5至10員)雜芳基中，在雜芳基上的取代基可在價數容許時與在雜芳基部分或雜芳基的雜原子上之任何碳原子鍵結。取代基及 /或變異體之組合僅在此等組合得到穩定的化合物類時才容許。
本說明書可交換地使用術語〝取代基〞〝基團(radical)〞及〝基團(group)〞。
若取代基經說明為〝獨立地選自〞一群組，則取代基之各實例係彼此獨立地選擇。各取代基因此可與其他的取代基相同或不同。
如本文所使用的術語〝式I〞、“式Ia〞及〝式Ib〞可於下文稱為〝本發明化合物(類)〞。該等術語亦經定義以包括本發明化合物類的所有形式，包括但不限於其水合物、溶劑合物、異構物(包括例如旋轉立體異構物)、結晶及非結晶形式、同晶形體、多晶形體、代謝物、前藥。例如，本發明化合物類或其醫藥上可接受的鹽類可以非溶劑合物及與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)的溶劑合物形式存在。當溶劑或水緊密結合時，則複合物具有與濕度無關的明確之化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物類中)，則水/溶劑含量係取決於濕度及乾燥條件。在該等情況下，以非化學計量為常態。就本發明的目的而言，溶劑化形式通常被認為等同於非溶劑化形式。
本發明化合物類可以晶籠化合物或其他複合物(例如共晶體)存在。在本發明之範圍內包括複合物，諸如晶籠化合物、藥物-主體包合複合物(drug-host inclusion complex)，其中藥物及主體係以化學計量或非化學計量存 在。亦包括含有二或多種有機及/或無機組份的本發明化合物類之複合物，其可呈化學計量或非化學計量。所得複合物可經離子化、部分離子化或未經離子化。關於此等複合物之審閱，參見J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288 by Haleblian(1975年8月)。共晶體通常經定義為通過非共價交互作用結合在一起之中性分子成分的結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、自溶劑再結晶或令組份一起經物理研磨而製得；參見O.Almarsson和M.J.Zaworotko之Chem.Commun.2004,17,1889-1896。關於多組份複合物的一般審閱，參見J.K.Haleblian之J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
本發明化合物類可以幾何異構物存在，其中化合物類具有不對稱的碳原子且因此可以二或多種立體異構物形式存在。本發明包括本發明化合物類的所有個別立體異構物及幾何異構物及彼之混合物。個別的鏡像異構物可藉由手性分離或在合成時使用相關的鏡像異構物而獲得。本發明化合物類之碳-碳鍵可在本文中使用實線(
Figure 106121650-A0202-12-0022-90
)、實線楔形(
Figure 106121650-A0202-12-0022-91
)或虛線楔形(
Figure 106121650-A0202-12-0022-92
)描繪。用以描繪連接至不對稱碳原子之鍵的實線意指包括在此碳原子上所有可能的立體異構物(例如特定的鏡像異構物、消旋性混合物等)。用以描繪連接至不對稱碳原子之鍵的實線或虛線楔形意指所示之立體異構物的存在。當以消旋性化合物存在時，則使用實線及虛線楔形定義相對立體化學，而非絕對立體化學。具有此指示之相對立體化學的消旋性化合物係以(+/-)標記。 例如，除非另有其他陳述，意欲使本發明化合物類可以立體異構物存在，其包括順式及反式異構物、光學異構物(諸如R及S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物、阻轉異構物及彼之混合物(諸如消旋物及非鏡像異構物對)。本發明化合物類可展現超過一種類型的異構現象。亦包括酸加成鹽類或鹼加成鹽類，其中相對離子具有光學活性，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸，或消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
在一些實施態樣中，本發明化合物類可以阻轉異構物存在及/或分離成阻轉異構物(例如一或多種阻轉鏡像異構物)。熟習此項技術者應認知阻轉異構現象可存在於具有二或多個芳族環(例如通過單鍵連結的兩個芳族環)之化合物中。參見例如Freedman,T.B.等人之Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.等人之Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384-5427。
當任何消旋物結晶時，可能有不同類型的晶體。第一類型為上文述及之消旋性化合物(真正的消旋物)，其中得到一種含有兩個呈等莫耳量的鏡像異構物之均質形式的晶體。第二類型為消旋性混合物或聚結物，其中得到呈等莫耳量的兩種晶體形式，各自包含單一鏡像異構物。
本發明化合物類亦可以其N-氧化物，或該化合物或該 N-氧化物的醫藥上可接受之鹽存在。
如熟習此項技術者所知，胺化合物類(亦即那些包含一或多個氮原子的化合物，例如三級胺)可形成N-氧化物類(亦稱為胺氧化物類或胺N-氧化物類)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N+-O-，其中親體胺(R100R200R300)N可為例如三級胺(例如R100、R200、R300之各者獨立為烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或類似者)、雜環胺或雜芳族胺[例如(R100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯啶、1-苯甲基吡咯啶或吡啶]。例如，亞胺氮(尤其為雜環亞胺氮或雜芳族亞胺氮)或吡啶型氮(
Figure 106121650-A0202-12-0024-117
)原子[諸如在吡啶、嗒
Figure 106121650-A0202-12-0024-118
或吡
Figure 106121650-A0202-12-0024-119
中的氮原子]可經N-氧化以形成包含基團(
Figure 106121650-A0202-12-0024-159
)之 N-氧化物。因此，包含一或多個氮原子(例如亞胺氮原子)的根據本發明之化合物能夠形成其N-氧化物(例如單-N-氧化物類、雙-N-氧化物類或多-N-氧化物類或彼之混合物，其係取決於適合形成穩定的N-氧化物類之氮原子數目)。
如本文所使用的術語〝N-氧化物(類)〞係指本文所述之胺化合物類(例如包含一或多個亞胺氮原子之化合物類)的所有可能且特別為所有穩定的N-氧化物形式，諸如單-N-氧化物類(包括當胺化合物的一個以上的氮原子可形成單-N-氧化物時不同的異構物)或多-N-氧化物類(例如雙-N-氧化物類)或彼等以任何比率的混合物。
如上文所註記，本發明化合物類(或其N-氧化物類)可以自無機或有機酸所衍生之醫藥上可接受之鹽類形式存在。取決於特別的化合物而定，化合物之鹽可由於鹽的物 理特性中之一或多者而為有利的，諸如在不同的溫度及濕度下提高的醫藥穩定性或在水或油中的所欲溶解度。在一些事例中，化合物之鹽亦可用作為分離、純化及/或解析化合物的助劑。
在意欲以鹽投予患者時(與例如欲用於試管內的情況相反)，該鹽較佳為醫藥學上可接受的。術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指藉由組合本發明化合物與酸(其陰離子)或鹼(其陽離子)而製得的鹽通常被認為適合於人類消耗。醫藥上可接受之鹽類特別用作為本發明方法之產物，因為彼等相對於親體化合物而具有更大的水溶性。
本發明化合物類之適合的醫藥上可接受之酸加成鹽類在可能時包括那些自下列者所衍生之鹽類：無機酸類，諸如但不限於鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸；及有機酸類，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適合的有機酸類通常包括但不限於有機酸類之脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類別。
適合的有機酸類之特定實例包括但不限於有乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、順丁烯二酸 鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺酸苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫代氰酸鹽和十一烷酸鹽。
此外，在本發明化合物類攜帶酸性部份時，其適合的醫藥上可接受之鹽類可包括鹼金屬鹽類，例如鈉或鉀鹽類；鹼土金屬鹽類，例如鈣或鎂鹽類；及與適合的有機配位基所形成之鹽類，例如四級銨鹽類。在另一實施態樣中，鹼鹽類係自形成無毒性鹽類之鹼所形成，包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、甲基葡糖胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、胺丁三醇(tromethamine)和鋅鹽類。
有機鹽類可自二級、三級或四級胺鹽類製造，諸如胺丁三醇、二乙胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因(procaine)。鹼性含氮基團可以下列劑四級化：諸如低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基、 乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉荳蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(亦即苯甲基和苯乙基溴化物)及其他者。
在一個實施態樣中，亦可形成酸類及鹼類之半鹽類，例如半硫酸鹽和半鈣鹽類。
關於適合的鹽類之審閱，參見“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。製造本發明化合物類的醫藥上可接受之鹽類的方法為熟習此項技術領域者所知。
本發明化合物類可以自完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固態存在。術語〝非晶形〞係指其中物質在分子程度上缺乏長程有序性且可取決於溫度而展現固體或液體的物理特性之狀態。此等物質通常不給出獨特的X射線繞射圖案，且儘管展現固體特性，但更正式地說明為液體。在加熱時發生自明顯的固體改變成具有液體特性的物質，其以狀態的改變為特徵，通常為二級(〝玻璃轉移〞)。術語〝結晶〞係指固相，呈固相的物質在分子程度上具有規則有序之內部結構且給出具有明確的峰之獨特的X射線繞射圖案。此等物質在充分加熱時亦展現液體特性，但自固體改變成液體係以相改變為特徵，通常為一級(〝熔點〞)。
本發明化合物類在經受適合的條件時亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液態(熔融或溶液)之間的中間態。由溫度改變所引起的介晶現象經說明為〝熱致性(thermotropic)〞，且起因於添加第二組份(諸如水或另一溶劑)的介晶現象經說明為〝溶致性(lyotropic)〞。具有形成溶致性中間相的可能性之化合物類經說明為〝兩親媒性(amphiphilic)〞且由具有離子性(諸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非離子性(諸如-N-N+(CH3)3)極性頭部基團之分子所組成。關於更多的資訊，參見Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.Hartshorne和A.Stuart,4th Edition(Edward Arnold,1970)。
本發明亦關於本發明化合物類之前藥。因此，本身可具有極少或不具有藥理活性的本發明化合物類之特定的衍生物類在投予體內或體表時可例如藉由水解***而轉化成具有所欲活性之式I化合物類。此等衍生物類被稱為〝前藥〞。前藥用途的其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)；及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
依照本發明之的前藥可例如藉由以那些熟習此項技術者已知為〝前部分〞的特定部分置換存在於本發明化合物類中之適當的官能基而產生，如例如在Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)或在Prodrugs：Challenges and Reward,2007 edition,edited by Valentino Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson Tilley，第134-175頁(Springer,2007)中所述。
而且，本發明特定的化合物類本身可充當為本發明的其他化合物類之前藥。
本發明亦包含含有保護基的本發明化合物類。熟習此項技術者亦察覺本發明化合物類亦可以有用於純化或儲存且可在投予患者前移除之特定的保護基製備。官能基的保護及去保護說明於“Protective Groups in Organic Chemistry”,edited by J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)及第三版“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
在本發明之範圍內亦包括本發明化合物類之代謝物，其為投予藥物時於活體內形成的化合物類。
本發明亦包括所有醫藥上可接受之經同位素標記之化合物類，其與本文所列舉的那些化合物相同，其中一或多個原子經具有相同的原子數但原子質量或質量數不同於自然界中佔優勢的原子質量或質量數之原子置換。適合於納入本發明化合物類中的同位素之實例包括但不限於下列同位素：氫，諸如2H、3H；碳，諸如11C、13C和14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I和125I；氮，諸如13N 和15N；氧，諸如15O、17O和18O；磷，諸如32P；及硫，諸如35S。特定的經同位素標記之本發明化合物類(例如那些併入放射性同位素者)有用於藥物及/或受質組織分布研究(例如檢定)。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)係鑑於彼等容易併入及現成的檢測裝置而對此目的特別有用。以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可供給起因於較大的代謝穩定性之特定的治療優勢，例如增加的活體內半衰期增加或減少的劑量需求，且因此在一些情況中可能較佳。以正電子放射同位素(諸如11C、15F、18F、15O和13N)可用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層攝影術(PET)研究。經同位素標記之本發明化合物類通常可藉由那些熟習此項技術者已知的習知技術或藉由類似於那些在所附流程及/或實施例及製法中所述之方法使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所使用的未經標記之試劑而製得。依照本發明的醫藥上可接受之溶劑合物包括那些其中結晶之溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。包括在下文所述之實施例1至67中所例示之化合物類的本發明化合物類包括該等化合物類的經同位素標記之型式(version)，諸如但不限於氘化和氚化同位素及如上文所討論的所有其他同位素。
在特定的實施態樣中，本發明係針對新穎、選擇性、經放射性標記之M4正向異位性調節劑，其可使用正電子發射斷層攝影術(PET)而用於成像及定量組織(例如腦)中的M4化合物類分布。
化合物類
如本文所述之式I化合物類含有5,7-二氫-吡咯並-吡啶核心，其中核心係在吡啶環上隨意地經至多三個R1取代；在吡咯環上隨意地經至多四個R2取代；且L、A和E係如上文及下文所定義。
在一個實施態樣中，在如上文所述之式I中，各R1在出現時係選自由下列所組成之群組：鹵素、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)；且a為選自1、2和3之整數。
在特定的實施態樣中，R1為鹵素，且鹵素係選自氯和氟。
在特定的實施態樣中，R1為隨意地經取代之(C1-C6)烷基，且(C1-C6)烷基係選自甲基和乙基。隨意地經取代之(C1-C6)烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲醇和甲氧基甲基。
在特定的實施態樣中，R1為隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基，且(C1-C6)烷氧基係選自甲氧基和乙氧基。隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基的實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。
在特定的實施態樣中，R1為-N(R3)(R4)，其中R3和R4各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基，其中 (C1-C6)烷基係選自甲基、乙基和丙基。在特定的實施態樣中，R3和R4中之一者為氫及另一者為隨意地經取代之(C1-C6)烷基。在另一實施態樣中，R3和R4二者可為氫。在又另一實施態樣中，R3和R4二者可為隨意地經取代之(C1-C6)烷基。例如，當R3和R4各自為隨意地經取代之(C1-C6)烷基時，則(C1-C6)烷基為甲基。
應瞭解R1的前述亞群(實施態樣)中任一者可與如上文及下文所述之R2、L、A和E的亞群中任一者組合在一起。
在特定的其他實施態樣中，在如上文所述之式I中，各R2在出現時為隨意地經取代之(C1-C6)烷基；且b為選自0和1之整數。
在特定的實施態樣中，b為1；且隨意地經取代之(C1-C6)烷基為甲基。
在特定的實施態樣中，b為0(亦即R2不存在)。
應瞭解R2的前述亞群(實施態樣)中任一者可與如上文及下文所述之R1、L、A和E的亞群中任一者組合在一起。
在特定的其他實施態樣中，在如上文所述之式I中，L為氧。
在特定的其他實施態樣中，在如上文所述之式I中，L為-NH-。
在特定的實施態樣中，L為-(CH2)m，且m為選自1和2之整數。
在特定的實施態樣中，L為-(CH2)m-；且m為2。
在特定的實施態樣中，L為-(CH2)m-；且m為1。
應瞭解L的前述亞群(實施態樣)中任一者可與如上文及下文所述之R1、R2、A和E的亞群中任一者組合在一起。
在特定的其他實施態樣中，在如上文所述之式I中，A為選自由下列所組成之群組的(C3-C6)環烷基：環丙基、環丁基、環戊基和環己基，其中該環烷基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的實施態樣中，A為環丙基。
在特定的其他實施態樣中，A為選自由下列所組成之群組的(4至6員)雜環烷基：吖丁啶基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫三
Figure 106121650-A0202-12-0033-120
基、四氫吡唑基、四氫噁
Figure 106121650-A0202-12-0033-121
基、四氫嘧啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 106121650-A0202-12-0033-122
基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、四氫吡喃基、四氫噻
Figure 106121650-A0202-12-0033-123
基、四氫噻二
Figure 106121650-A0202-12-0033-124
基、四氫噁唑基、氧呾基、二氧呾基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環己烷基、噁
Figure 106121650-A0202-12-0033-125
基和噁噻
Figure 106121650-A0202-12-0033-126
基，其中該雜環烷基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的實施態樣中，A為(4至6員)雜環烷基；且雜環烷基為吖丁啶基。
應瞭解A的前述亞群(實施態樣)中任一者可與如上文 及下文所述之R1、R2、L和E的亞群中任一者組合在一起。
在特定的實施態樣中，在如上文所述之式I中，E為選自由下列所組成之群組的(5至10員)雜芳基：***基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 106121650-A0202-12-0034-127
基、嘧啶基、嗒
Figure 106121650-A0202-12-0034-129
基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、異苯並硫代呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並二氧呃基、呋喃並吡啶基、嘌呤基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、噻吩並吡啶基、***並嘧啶基、***並吡啶基、鄰胺苯甲醯基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酮基苯並二氫哌喃基和1,4-苯並噁
Figure 106121650-A0202-12-0034-130
基，其中該雜芳基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為選自由下列所組成之群組的(5至6員)含氮雜芳基：***基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡
Figure 106121650-A0202-12-0034-131
基、嘧啶基和嗒
Figure 106121650-A0202-12-0034-132
基，其中該含氮雜芳基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為隨意地經一至兩個獨 立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之吡啶基：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為隨意地經一至兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之嘧啶基：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
應瞭解E的前述亞群(實施態樣)中任一者可與如上文及下文所述之R1、R2、L和A的亞群中任一者組合在一起。
在特定的其他實施態樣中，本發明為式Ia化合物：
Figure 106121650-A0202-12-0035-160
 或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：各R1在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基；a為選自1、2和3之整數；R2在出現時為隨意地經取代之(C1-C6)烷基；b為選自0和1之整數； E為(5至6員)雜芳基，其中該雜芳基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)，其中R3和R4在每次出現時各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
在另一實施態樣中，在如上文所述之式Ia中，b為1；且R2為甲基。
在另一實施態樣中，b為0(亦即R2不存在)。
在另一實施態樣中，在如上文所述之式Ia中，E為選自由下列所組成之群組的(5至6員)含氮雜芳基：吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡
Figure 106121650-A0202-12-0036-133
基，其中該含氮雜芳基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為隨意地經一至兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之吡啶基：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為隨意地經一至兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之嘧啶基：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，本發明為式Ib化合物：
Figure 106121650-A0202-12-0037-161
 或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：各R1在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基；a為選自1、2和3之整數；R2在出現時為隨意地經取代之(C1-C6)烷基；b為選自0和1之整數；E為(5至6員)雜芳基，其中該雜芳基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、隨意地經取代之(C1-C6)烷基、隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)，其中R3和R4在每次出現時各自獨立地選自氫和隨意地經取代之(C1-C6)烷基。
在另一實施態樣中，在如上文所述之式Ib中，b為1，且R2為甲基。
在另一實施態樣中，b為0(亦即R2不存在)。
在另一實施態樣中，在如上文所述之式Ib中，E為選自由下列所組成之群組的(5至6員)含氮雜芳基：吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡
Figure 106121650-A0202-12-0037-134
基，其中該含 氮雜芳基隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為隨意地經一至兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之吡啶基：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，E為隨意地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代之嘧啶基：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、隨意地經取代之(C1-C6)烷基和隨意地經取代之(C1-C6)烷氧基。
在特定的其他實施態樣中，本發明係針對選自由下列所組成之群組的化合物：1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡 啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮；1-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮ENT-1；2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；ENT-2；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)- 2-[(1S,2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮；1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮；2,4-二甲基-N-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺；2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-酯；1-(2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；1-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮；1-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮； 1-(2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-(2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嗒
Figure 106121650-A0202-12-0041-135
-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-酯；2-[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；ENT-1；2-[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；ENT-2；1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶- 6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[2-(甲氧基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(乙基胺基)嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[6-(丙-2-基胺基)嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(2-甲基咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 106121650-A0202-12-0042-136
-6-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(6-氟吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮； 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮；1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)環丙基]乙酮；來自表6，註釋23中的ENT-2，1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮；(-)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]乙酮；ENT-1；(+)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]乙酮；ENT-2；2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-側氧乙基]吖丁啶-1-基}吡啶-2-甲腈；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2-環丙基-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；甲酸鹽； 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酮；2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吖丁啶-3-酯；2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-酯；2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-酯；2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吖丁啶-3-酯；3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-酯；3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-酯；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[4-(3-甲基氧呾-3-基)苯基]吖丁啶-3-基}乙酮；3-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-側氧乙基]吖丁啶-1-基}-4-甲氧基苯甲腈；4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-側氧乙基]吖丁啶-1-基}-N,N-二甲基苯甲醯胺；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[4-(羥基甲基)苯基]吖丁啶-3-基}乙酮； 2-[1-(4-環丙基苯基)吖丁啶-3-基]-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；2-(1-{4-[環丙基(羥基)甲基]苯基}吖丁啶-3-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；(5-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-側氧乙基]吖丁啶-1-基}-2-甲氧基苯基)乙腈；4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-側氧乙基]吖丁啶-1-基}-N-甲基苯甲醯胺；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(喹唑啉-7-基)環丙基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-苯基環丙基]乙酮；1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-(1-苯基吖丁啶-3-基)乙酮；及其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
在特定的其他實施態樣中，本發明係針對本發明化合物類或任一種化合物的N-氧化物或醫藥上可接受之鹽於治療M4媒介(或M4相關)之疾病或病症的用途。
在特定的其他實施態樣中，本發明係針對用於治療患者的M4媒介(或M4相關)之疾病或病症的方法，該方法包含對患者投予治療有效量的本發明化合物或任一種化合物的N-氧化物或醫藥上可接受之鹽。
在特定的實施態樣中，本發明化合物類為M4受體促 效劑，其中化合物對M4受體具有結合親和性且在缺乏天然配位體(例如乙醯膽鹼)的存在下對M4受體誘發效應。
在特定的其他實施態樣中，本發明化合物類為M4受體之正向異位性調節劑(PAM)，其中化合物對受體具有結合親和性且在次最適性濃度的天然配位體(例如乙醯膽鹼)存在下對受體誘發效應。
在另一實施態樣中，本發明化合物類誘發M4促效劑及M4 PAM活性。
在特定的其他實施態樣中，本發明係針對上述用途，其中M4媒介(或M4相關)之疾病或病症為選自由下列所組成之群組的疾病或病症：阿茲海默氏症、精神***症、疼痛、成癮、睡眠障礙、認知障礙(例如輕度認知損傷、年齡相關之輕度認知損傷和健忘性輕度認知損傷)、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、運動困難症、口腔乾燥、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、尿失禁、青光眼、第21對染色體三體症(Trisomy 21)(唐氏症候群(Down Syndrome))、大腦類澱粉血管病變、癡呆症、帶有荷蘭型類澱粉變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、庫傑二氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、普立昂失調(prion disorder)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性上眼神經核麻痺症、頭部創傷、中風、胰臟炎、包涵體肌炎、其他周邊類澱粉變性、糖尿病、自閉症和動脈粥樣硬化症。
在特定的實施態樣中，M4媒介(或M4相關)之疾病或病症為選自由下列所組成之群組的疾病或病症：阿茲海默 氏症、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、精神***症、疼痛、成癮和睡眠障礙。
本發明亦提供包含新型的本發明化合物之組成物類(例如醫藥組成物類)。因此，在一個實施態樣中，本發明提供包含(治療有效量的)新型的本發明化合物及隨意地包含醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。在一個另外的實施態樣中，本發明提供包含(治療有效量的)本發明化合物、隨意地包含醫藥上可接受之載劑及隨意地包含至少一種額外的藥劑或醫藥劑(諸如下文所述之抗精神病藥或抗精神***症藥)的醫藥組成物。在一個實施態樣中，額外的藥劑或醫藥劑為如下文所述之抗精神***症藥。
藥理
蕈毒鹼乙醯膽鹼受體M4(亦稱為蕈毒鹼4或CHRM4)為對CHRM4基因編碼之人類蛋白質。M4受體主要表現在腦部。發生M4受體表現的腦部關鍵區域為紋狀體、腦皮層和海馬，最高的表現發生在紋狀體中(約46%)，其中M4為主要的毒蕈鹼亞型。M4偶爾表現在周邊(例如睾丸、皮膚和結腸)。
M4受體係與Gq/i蛋白偶合，且在紋狀體和中腦中作為抑制性自體受體起作用(Zhang等人之2002；Tzavara等人之2004)及在紋狀體、新腦皮層和海馬中作為突觸後調節性受體起作用(Levy等人之1991；Zhang等人之1997)。M4受體亦經突觸前方式發現於腦皮層至紋狀體的麩胺酸能突觸 上(Pancani,T.等人之“Allosteric activation of M4 improve behavioral and physiological alterations in early symptomatic YAC128 mice”,Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America,2015 Nov.10；112(45)：14078-83)及海馬麩胺酸神經元上，突觸前M4於此調節麩胺酸釋放。最高的M4受體表現發現於紋狀體中，M4受體亦對多巴胺能神經傳遞具有調節效應且與D1多巴胺受體共同表現在含有GABA作為主要神經傳遞質的紋狀體中型多棘神經元子集中(Bernard等人之1992；Di Chiara等人之1994；Ince等人之1997)。
已假設投予選擇性M4促效劑可提供治療精神***症的抗精神病藥活性(Felder等人之“Elucidating the Role of Muscarinic Receptors in Psychosis”,Life Sci.68：2605-2613,2001)。此看法係以證明M4受體調節多巴胺能及膽鹼能神經傳遞的動力學及多巴胺超功能狀態導致M4功能喪失的研究得到進一步的支持(Tzavara等人之“M4 Muscarinic Receptors Regulate the Dynamics of Cholinergic and Dopaminergic Neurotransmission：relevance to the pathophysiology and treatment of related CNS pathologies”FASEB J.18：1410-1412,2004)。
最近，針對發現高選擇性M4正向異位性調節劑所進行的研究有助於支持M4受體的選擇性活化可提供治療與精神***症相關的一些症狀之新穎方法，且此研究亦提出M4選擇性調節劑亦可提供治療其中使基底神經節中的多 巴胺能功能改變的其他疾病的可能性(例如帕金森氏症和緊張不全)(Brady等人之“Centrally Active Allosteric Potentiators of the M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Reverse Amphetamine-Induced Hyperlocomotor Activity in Rats”,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Vol.327,No.3)。以M1和M4選擇性調節劑的額外研究亦示意M4受體的選擇性活化可提供安全且有效地治療阿茲海默氏症和精神***症之可行的治療劑。
本發明化合物類亦可用於治療/減緩與阿茲海默氏症和精神***症相關的神經精神性症狀(亦即行為功能症狀)(Foster,Daniel J.等人之“Activation of M1 and M4 muscarinic receptors as potential treatments for Alzheimer’s disease and schizophrenia”,Neuropsychiatric Disease and Treatment,Volume 2014：10,pp.183-191)。該等行為功能症狀包括但不限於激動不安、焦慮、易怒、好鬥、迷失方向、幻覺、妄想、冷漠、抑鬱、去抑制、異常運動和強迫行為，以及睡眠障礙(Dillon,Carol等人之“Behavioral symptoms related to cognitive impairment”,Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013：9 1443-1455)。咸信本發明化合物類亦藉由治療/減緩上述行為功能症狀而提高認知功能。
鑑於上述情況，本發明化合物類可用於治療精神***症和阿茲海默氏症。本發明化合物類亦可用於治療帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、成癮、抑鬱症和癲癇症。
咸信本發明之M4選擇性活化劑亦可具有廣泛用於治療中樞神經系統的病況或疾病之其他治療應用範圍，其包括神經性、神經退化性及/或精神性病症。神經性、神經退化性及/或精神性病症包括但不限於(1)情緒[情感]失常；(2)神經質、壓力相關和軀體型病症，包括焦慮症；(3)包含在哺乳動物(包括人類)中的認知缺失之病症；(4)包含注意力缺陷、執行功能缺陷(工作記憶力缺陷)、衝動控制功能障礙、錐體外症狀、基於基底神經節、海馬和前額葉皮層功能障礙之病症的病症；(5)通常發生在兒童和***的行為及情緒失常；(6)心理發展障礙；(7)主要影響中樞神經系統的全身性萎縮症；(8)錐體外與運動障礙；(9)與生理紊亂和身體因素相關的行為症候群；(10)成人人格與行為失常；(11)精神***症與其他精神性病症；(12)由於使用精神作用性物質的精神與行為失常；(13)包含過度性行為之性功能障礙；(14)智力遲鈍；(15)偽病症，例如急性幻覺性躁狂；(16)發作性和陣發性病症，癲癇症；(17)猝睡症；(18)癡呆症；及(19)肌萎縮性脊髓側索硬化症。
可根據本發明治療之情緒[情感]失常的實例包括但不限於雙極性病症I、輕躁狂(躁狂和混合型)、雙極性病症II；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、慢性抑鬱症、精神病性抑鬱症、輕度抑鬱症、分娩後發作性抑鬱症、具有精神病症狀之抑鬱症；持久性情緒[情感]失常，諸如循環性精神病、輕鬱症、情感正常(euthymia)； 經前症候群(PMS)和經前情緒低落症。
可根據本發明治療之神經質、壓力相關和軀體型病症的實例包括但不限於焦慮症、社交焦慮症、廣泛性焦慮症、有或無廣場恐怖之恐慌症、特定恐懼症、社交恐懼症、慢性焦慮症；強迫症；對嚴重壓力之反應及適應障礙，諸如創傷後壓力症(PTSD)、急性壓力症；其他神經性病症，諸如人格解體-現實解體症候群。
如本文所使用的詞句〝認知缺失〞及〝包含認知缺失症狀之病症〞係指與一般同齡人群之其他個體相比的特定個體中的一或多個認知態樣(諸如記憶、智力、學習和邏輯能力)或注意力與執行功能(工作記憶)的次正常功能或次最適性功能。
可根據本發明治療之〝包含認知缺失症狀之病症〞的實例包括但不限於主要但不完全與健忘症、精神病(精神***症)、帕金森氏症、阿茲海默氏症、多發梗塞性癡呆症、老人癡呆症、路易體癡呆症、中風、額顯葉癡呆症、進行性上眼神經核麻痺症、亨丁頓氏舞蹈症、HIV疾病(HIV相關之癡呆症)、腦創傷與藥物濫用；輕度認知障礙ADHD、亞斯伯格(Asperger)氏症和年齡相關的記憶損傷；認知衰退；或手術後或與重症監護療法相關的譫妄症。
可根據本發明治療之通常最先在嬰兒、兒童和***診斷出之病症的的實例包括但不限於過動症，包括活動和注意力紊亂、注意力缺失/過動症(ADHD)、過動行為規範障礙症；注意力缺失障礙(ADD)；行為規範障礙症，包括 但不限於抑鬱性行為規範障礙症；抽動障礙，包括短暫性抽動障礙、慢性運動或發聲抽動障礙、發聲與多種運動組合型抽動障礙(妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette’s syndrome))、物質誘發之抽動障礙；自閉症；巴登氏病(Batten disease)、過度***、咬指甲、挖鼻孔和吮拇癖。
可根據本發明治療之心理發展障礙的實例包括但不限於廣泛性發展障礙，包括但不限於亞斯伯格氏症候群和雷特(Rett)症候群、自閉症、兒童自閉症及與智力遲鈍和刻板動作相關的過動症、運動功能的特定發展障礙、學習技能的特定發展障礙。
可根據本發明治療之主要影響中樞神經系統的全身性萎縮症的實例包括但不限於主要影響基底神經節的多發硬化性全身性萎縮症，包括亨丁頓氏舞蹈症和肌萎縮性脊髓側索硬化症。
可根據本發明治療之具有基底神經節功能障礙及/或退化的錐體外與運動障礙的實例包括但不限於亨丁頓氏舞蹈症；帕金森氏症；繼發性帕金森氏症，諸如腦炎後帕金森氏症；包含在其他病症中的帕金森氏症；尼曼匹克病(Niemann-Pick disease)、路易體病；基底神經節退化性疾病；其他的錐體外與運動障礙，包括震顫、自發性震顫和藥物誘發性震顫、肌陣攣、舞蹈症和藥物誘發性舞蹈症、藥物誘發性抽動和器質性抽動、藥物誘發性急性緊張不全、藥物誘發性遲發性運動困難症、肌肉痙攣和與肌肉痙攣或無力相關的病症(包括震顫)；智力不足(包括痙攣、唐 氏症候群和脆弱X染色體症候群)、左旋多巴誘發性運動困難；腿不寧症候群及僵人症候群。
可根據本發明治療之具有基底神經節功能障礙及/或退化的運動障礙的更多實例包括但不限於緊張不全，包括但不限於局部肌肉緊張不全、多發性局部或區段性緊張不全、扭轉緊張不全、半球性、全身性與遲發性緊張不全(由精神藥理藥物誘發)。局部肌肉緊張不全包括頸緊張不全(斜頸)、眼瞼痙攣(眼瞼之痙攣)、附肢緊張不全(肢端中痙攣，如書寫痙攣)或下頜緊張不全和痙攣性發聲障礙(聲帶痙攣)；精神抑制劑誘發性運動障礙，包括但不限於精神抑制劑惡性症候群(NMS)、精神抑制劑誘發性帕金森氏症、精神抑制劑誘發性早期發作或急性運動困難症、精神抑制劑誘發性急性緊張不全、精神抑制劑誘發性急性靜坐不能、精神抑制劑誘發性遲發性運動困難症及精神抑制劑誘發性震顫。
可根據本發明治療之與生理紊亂和身體因素相關的行為症候群的實例包括但不限於非器質性睡眠障礙，包括但不限於非器質性嗜睡症、睡眠覺醒週期的非器質性障礙(晝夜節律性睡眠障礙)、失眠、類睡症和睡眠剝奪；與產褥期相關的精神與行為失常，包括產後及分娩後抑鬱症；飲食障礙，包括但不限於神經性厭食、神經性貪食、暴食症、過食症、肥胖症、強迫性飲食障礙和食冰癖。
可根據本發明治療之成人人格與行為失常的實例包括但不限於人格異常，包括但不限於情緒不穩定、邊緣型、 強迫性、強迫型(anankastic)、依賴和被動攻擊型人格異常；習慣與衝動控制障礙(衝動控制障礙)，包括間歇性***症、病態性賭博、病態性縱火(縱火症)、病態性偷竊(偷竊癖)、拔毛癖；孟喬森氏症候群(Munchausen syndrome)。
可根據本發明治療之精神***症與其他精神性病症的實例包括但不限於不同類型之持續或間歇性精神***症(例如妄想型、青春型、緊張型、未分化型、後遺症型和類精神***型病症)；***型病症(諸如邊緣型、潛伏型、前精神病型、前驅型、假神經病性假精神變態性精神***症和***型人格障礙)；持久性妄想症；急性、暫時性和持久性精神失常；誘發性妄想症；不同類型之精神***情感型失常(例如躁鬱或混合型)；產後精神病及其他和未指定之非器質性精神病，諸如在精神***症中的社會退縮症。
可根據本發明治療之由於使用精神作用性物質的精神與行為失常的實例包括但不限於由於使用酒精、類鴉片、***素、鎮靜劑或***、古柯鹼的精神與行為失常；由於使用其他興奮劑(包括咖啡因)的精神與行為失常、由於藥物依賴和濫用(例如麻醉劑依賴、酒精中毒、***(amphetamine)及甲基***(methamphetamine)依賴、類鴉片依賴、古柯鹼成癮、尼古丁依賴和藥物戒斷症候群，以及復發預防)、使用***、菸草(菸鹼)、揮發性溶劑的精神與行為失常；及由於使用多種藥物及使用其他神 經活性物質的精神與行為失常，包括以下亞型症狀：有害使用、依賴症候群、戒斷狀態和具有譫妄症之戒斷狀態。
可根據本發明治療之癡呆症的實例包括但不限於血管性癡呆症；由於庫賈二氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、HIV、頭部創傷、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、皮克(Pick)氏病的癡呆症；阿茲海默氏型癡呆症。
在特定的實施態樣中，本發明係針對本發明化合物類治療精神***症之用途，其係藉由對需要其之患者投予治療有效量的本發明化合物。
在特定的其他實施態樣中，本發明進一步針對本發明化合物類治療與精神***症相關的認知損傷之用途，其係藉由對需要其之患者投予治療有效量的本發明化合物。
以本發明化合物類、其N-氧化物及前述者的醫藥上可接受之鹽類可用的精神***症或精神病包括下列病況中之一或多者：精神***症(妄想型、錯亂型、緊張型或未分化型)、類精神***型病症、精神***情感型失常、妄想症、短暫性精神失常、共有型精神失常、由於一般醫學狀況及物質誘發性或藥物誘發性(苯環己哌啶(phencyclidine)、K他命(ketamine)和其他解離性***、***和其他神經興奮劑及古柯鹼)精神病的精神性失常、精神性病症、與情感失常相關的精神病、短暫反應性精神病、精神***情感型精神病、〝精神***病譜系(schizophrenia-spectrum)〞病症，諸如類精神***或***型人格障礙或與精神病相關的疾病(諸如重鬱症、躁鬱症 (雙極性病症)、阿茲海默氏症和創傷後壓力症候群)，包括精神***症和其他精神病的正性與負性症狀二者；認知障礙，包括癡呆症(與阿茲海默氏症、局部缺血、多發梗塞性癡呆症、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、皮克氏病、庫傑二氏病、周產期缺氧、其他一般的醫學病況或物質濫用相關)；譫妄症、健忘性或年齡有關的認知退化。
除了上述中樞神經系統病症以外，本發明化合物類可用於治療其他的M4媒介(或M4相關)之病症，諸如但不限於成癮(例如物質成癮，諸如對類鴉片、古柯鹼或酒精成癮)、疼痛(例如急性疼痛、發炎性疼痛和神經病性疼痛)及睡眠障礙(諸如那些與REM睡眠調節相關者，例如那些與REM入睡開始相關者)。可以本發明化合物類治療之額外的M4媒介(或M4相關)之病症或病況包括口腔乾燥、認知障礙(例如輕度認知損傷)、運動困難症、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、尿失禁、青光眼、第21對染色體三體症(唐氏症候群)、大腦類澱粉血管病變、癡呆症(例如退化性癡呆症)、帶有荷蘭型類澱粉變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、庫傑二氏病、普立昂失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性上眼神經核麻痺症、頭部創傷、中風、胰臟炎、包涵體肌炎、其他周邊類澱粉變性、糖尿病、自閉症和動脈粥樣硬化症。參見例如US8,664,234。
以本發明化合物類、其N-氧化物及前述者的醫藥上可 接受之鹽類可用的潛在睡眠障礙包括：提高睡眠品質；改善睡眠品質；擴大睡眠維持；增加自個體睡眠的時間除以個體試圖睡眠的時間所計算之數值；減少睡眠潛伏期或入睡開始(睡著所花費的時間)；降低睡著的困難度；增加睡眠連續性；減少睡眠期間醒來的次數；減少夜間覺醒；減少開始入睡後醒來所費的時間；增加睡眠總量；降低睡眠片段化；改變每次REM睡眠之時間點、頻率或時間長度；改變每次慢波(亦即第3或4期)睡眠之時間點、頻率或時間長度；增加第2期睡眠量及百分比；促進慢波睡眠；提高睡眠期間之EEG-δ活性；增加白天警覺度；降低白天嗜睡；治療或降低過度的白天嗜睡；失眠；睡眠過度；猝睡症；中斷睡眠；睡眠呼吸中止症；不眠；夜間肌陣攣；REM睡眠干擾；時差；日夜輪班工作者之睡眠紊亂；睡眠異常；夜驚；與抑鬱症、感情/情緒失常、以及夢遊症及遺尿症相關的失眠、及伴隨老化之睡眠失常；阿滋海默氏日落症候群；與晝夜節律相關的病況以及與跨時區旅遊及與日夜輪班班表相關的精神及身體病況；由於藥物造成REM睡眠降低副作用的病況；以無恢復精神效果之睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸中止症表現之與睡眠期間呼吸障礙相關的症候群；及起因於睡眠品質削弱之病況。
以本發明化合物類、其N-氧化物及前述者的醫藥上可接受之鹽類可用的疼痛病症包括神經病性疼痛(諸如帶狀疱疹神經痛、神經受損、〝痛(dynias)〞，例如外陰痛、幻肢痛、神經根撕脫、疼痛性糖尿病神經病變、疼痛性創 傷性單神經病變、疼痛性多發性神經病變)；中樞疼痛症候群(可能由任何層級的神經系統之實際任何病灶所致)；手術後疼痛症候群(例如***切除術後症候群、胸廓切開術後症候群、殘肢痛)；骨頭及關節痛(骨關節炎)、反覆性動作疼痛、牙痛、癌症痛、肌筋膜疼痛(肌肉受損、肌纖維痛)；手術期間疼痛(一般手術、婦科)、慢性疼痛、痛經、以及與心絞痛相關的疼痛、及各種器官的發炎性疼痛(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎和痛風)、頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛、頭痛、原發性痛覺過敏、續發性痛覺過敏、原發性觸摸痛、續發性觸摸痛或由中樞敏感化所致之其他疼痛。
本發明化合物類、其N-氧化物及前述者的醫藥上可接受之鹽類可用於降低對疼痛的類鴉片治療之耐受性及/或依賴性，及治療例如酒精、類鴉片和古柯鹼之戒斷症候群。
調配物
本發明化合物類可經口投予。經口投予可包含吞服，使得化合物進入胃腸道中，或可使用經頰或舌下投予，藉此使化合物從口腔直接進入血流中。
在另一實施態樣中，本發明化合物類亦可直接投予血流中、肌肉中或內部器官中。適合於非經腸投予之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉肉和皮下。適合於非經腸投予之裝置包 括針(包括微針)注射器、無針注射器和灌注技術。
在另一實施態樣中，本發明化合物類亦可經調配以局部投予皮膚或黏膜(亦即皮膚或經皮)導致化合物的全身性吸收。在另一實施態樣中，本發明化合物類亦可經調配以鼻內或由吸入投予導致化合物的全身性吸收。在另一實施態樣中，本發明化合物類可經調配而經直腸或經***投予導致化合物的全身性吸收。
化合物類及/或含有化合物類之組成物類的劑量方案係建基於各種因素，包括患者的類型、年齡、體重、性別和醫學病況；病況的嚴重性；投予途徑；及所使用之特定化合物的活性。因此，劑量方案可廣泛地變化。每天每公斤體重約0.01毫克至約100毫克之等級的劑量水平可用於治療上文指出之病況。在一個實施態樣中，本發明化合物的總日劑量(以單次或分次劑量投予)通常為約0.01至約100毫克/公斤。在另一實施態樣中，本發明化合物的總日劑量為約0.1至約50毫克/公斤，且在另一實施態樣中為約0.5至約30毫克/公斤(亦即每公斤體重之毫克本發明化合物)。在一個實施態樣中，劑量為0.01至10毫克/公斤/天。在另一實施態樣中，劑量為0.1至1.0毫克/公斤/天。劑量單元組成物類可含有構成日劑量的該等量或其次分量。在許多事例中，化合物的投予係於一天內重複數次(通常不超過4次)。在必要時，以每天多次劑量通常可用於增加總日劑量。
用於經口投予之組成物類可以錠劑形式提供，該錠劑 含有對患者之症狀調整劑量的0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分。藥劑通常含有約0.01毫克至約500毫克活性成分，或在另一實施態樣中為約1毫克至約100毫克活性成分。在經靜脈內恆定速率灌注期間的劑量可在約0.1至約10毫克/公斤/分鐘之範圍。
根據本發明之適合的個體包括哺乳動物個體。根據本發明之哺乳動物包括但不限於犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒動物、兔類動物、靈長類動物及類似者，且包含子宮內的哺乳動物。在一個實施態樣中，人類為適合的個體。人類個體可為任一性別及在任何發育階段。
在另一實施態樣中，本發明包含一或多種本發明化合物於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療本文列舉之病況。
用於治療上文述及之病況的本發明化合物類可以化合物本身投予。另一選擇地，醫藥上可接受之鹽類適合於醫學應用，因為彼等相對於親體化合物而更大的水溶性。
在另一實施態樣中，本發明包含醫藥組成物類。此等醫藥組成物類包含與醫藥上可接受的載劑一起呈示之本發明化合物。該載劑可為固體、液體或二者，且可與化合物調配成單位劑量組成物，例如錠劑，其可含有0.05重量%至95重量%之活性化合物類。本發明化合物可與作為靶向藥物載劑之適合聚合物偶合。亦可有其他的藥理活性物質 存在。
本發明化合物類可藉由任何適合途徑投予，較佳地呈適合於此途徑之醫藥組成物形式，且以對意欲治療有效的劑量投予。活性化合物類及組成物類例如可經口、經直腸、非經腸或局部(例如鼻內或經眼)投予。
固體劑型之經口投予可以例如個別單元呈示，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、菱形錠或錠劑，各含有預定量的至少一種本發明化合物。在另一實施態樣中，經口投予可呈粉末或顆粒形式。在另一實施態樣中，經口劑型為舌下形式，諸如菱形錠。在此等固體劑型中，本發明化合物類慣常與一或多種佐劑組合。此等膠囊或錠劑可含有控制型釋放調配物。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中，劑型亦可包含緩衝劑或可以腸溶衣製備。
在另一實施態樣中，經口投予可呈液體劑型。用於經口投予之液體劑型包括例如含有此項技術中常用的惰性稀釋劑(例如水)的醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。此等組成物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑。
在另一實施態樣中，本發明包含非經腸劑型。〝非經腸投予〞包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射和灌注。可注射製劑(亦即無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑調配，且包括儲積調配物。
在另一實施態樣中，本發明包含局部用劑型。〝局部 投予〞包括例如經皮投予，諸如經由經皮貼片或電離子透入裝置、眼內投予或鼻內或吸入投予。用於局部投予之組成物類亦包括例如局部用凝膠、噴霧、軟膏和乳膏。局部用調配物可包括提高活性成分通過皮膚或其他受感染區域吸收或穿透之化合物。當本發明化合物類係以經皮裝置投予時，則投予係使用儲集器及多孔膜類型或固體基質種類的貼片實現。出於此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入滲透增強劑，參見例如Finnin和Morgan之J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。
適合於局部投予睛眼之調配物包括例如眼滴劑，其中將本發明化合物溶解或懸浮於適合的載劑中。適合於經眼或耳投予之典型的調配物可呈於等張、pH經調整之無菌生理食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式。適合於經眼及耳投予的其他調配物包括軟膏、生物可降解型(例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解型(例如聚矽氧)植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如泡囊體(niosome)或脂質體。聚合物(諸如交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))可與防腐劑(諸如殺藻胺(benzalkonium chloride))一起併入。該等調配物亦可藉由電離子透入法遞輸。
用於鼻內投予或以吸入投予的本發明之活性化合物類係以來自由患者擠壓或泵吸的泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式，或以來自使用適合的推進劑之施壓容器或氣霧器的烟霧劑噴霧呈示而合宜地遞輸。適合於鼻內投予之調配物通常係以來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨；呈例如與乳糖乾燥摻合之混合物，或呈例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合之混合型組份粒子)，或以來自使用或不使用適合的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之施壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力產生細霧之霧化器)或氣霧器的烟霧劑噴霧形式投予。用於鼻內的粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
在另一實施態樣中，本發明包含直腸劑型。此直腸劑型可呈例如栓劑形式。可可脂為傳統栓劑基底，但在適當時可使用各種替代物。
亦可使用在醫藥技術中已知的其他載劑材料及投予模式。本發明之醫藥組成物類可以熟知的醫藥技術中任一者(諸如有效的調配及投予程序)製備。上述關於有效的調配及投予程序的考量為本技術中所熟知且說明於標準教科書中。藥物的調配討論於例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人之Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe等人之Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中。
本發明化合物類可單獨或與其他的治療劑組合用於治療各種病況或疾病狀態。本發明化合物(類)及其他治療劑(類)可同時地(以相同劑型或個別劑型)投予或依序投予。例示性治療劑可為例如代謝型麩胺酸受體促效劑。
二或多種化合物〝組合〞投予意指兩種化合物在足夠接近的時間內投予，使一種化合物的存在改變另一種化合物的生物效應。二或多種化合物可同時、並行或依序投予。另外，同時投予可藉由在投予前混合化合物類或藉由在相同的時間點但不同的解剖位點上或使用不同的投予途徑投予化合物類來進行。
詞句〝“並行投予〞、〝共同投予〞、〝同時投予〞及〝同時地投予〞意指化合物類係組合投予。
本發明包括使用本發明之M4活化劑化合物與一或多種額外的醫藥活性劑(類)之組合。若投予活性劑之組合，則彼等可以個別劑型或組合成單一劑型依序或同時投予。因此，本發明亦包括包含下列劑量之醫藥組成物類：(a)第一劑，其包含本發明化合物或該化合物的醫藥上可接受之鹽；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥上可接受的載劑、媒液或稀釋劑。
各種醫藥活性劑類可取決於欲治療之疾病、病症或病 況而選擇與本發明化合物類聯合使用。可與本發明組成物類組合使用的醫藥活性劑類包括而不限制於：
(i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑類，諸如多奈哌齊(donepezil)鹽酸鹽(ARICEPT、MEMAC)、水楊酸毒扁豆鹼(ANTILIRIUM)、硫酸毒扁豆鹼(ESERINE)、美曲磷酯(metrifonate)、新斯替明(neostigmine)、葛斯替明(ganstigmine)、吡斯替明(pyridostigmine)(MESTINON)、安貝氯銨(ambenonium)(MYTELASE)、戴馬克利(demarcarium)、Debio 9902(亦稱為ZT-1；Debiopharm)、利斯替明(rivastigmine)(EXELON)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、加蘭他敏(galantamine)氫溴酸鹽(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、塔克林(tacrine)(COGNEX)、托絲胺酸(tolserine)、維吖啶(velnacrine)順丁烯二酸鹽、美莫昆(memoquin)、石杉鹼(huperzine)A(HUP-A；NeuroHitech)、吩絲胺酸(phenserine)、騰喜憂(edrophonium)(ENLON、TENSILON)和INM-176；
(ii)類澱粉蛋白-β(或其片段)，諸如共軛至泛HLA DR-結合表位之Aß1-15(PADRE)、ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106及V-950；
(iii)類澱粉蛋白-ß(或其片段)之抗體類，諸如泊尼珠單抗(ponezumab)、索蘭珠單抗(solanezumab)、巴平珠單抗(bapineuzumab)(亦稱為AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、靜脈內Ig (GAMMAGARD)、LY2062430(人源化m266；Lilly)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091及那些在國際專利申請案號WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959，在美國專利申請案號US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328，在歐洲專利申請案號EP0994728和1257584，及在美國專利案號5,750,349中所揭示者；
(iv)類澱粉蛋白降低劑或抑制劑類(包括那些減少類澱粉製造、累積及纖維化者)，諸如廸美朋(dimebon)、達內替德(davunetide)、伊羅地塞(eprodisate)、亮丙瑞林(leuprolide)、SK-PC-B70M、塞來昔布(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、安納普斯(anapsos)、奧拉西坦(oxiracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、伐尼克蘭(varenicline)、麥角溴菸鹼酯(nicergoline)、初乳素(colostrinin)、雙諾斯立(bisnorcymserine)(亦稱為BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、匹格列酮(pioglitazone)、氯碘羥喹(clioquinol)(亦稱為PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen)(ANSAID、FROBEN)和其R-鏡像異構物泰利福比(tarenflurbil)(FLURIZAN)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON)、布洛芬(ibuprofen)(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、布洛芬離胺酸鹽、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(MECLOMEN)、吲哚美辛 (indomethacin)(INDOCIN)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)(VOLTAREN)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、舒林酸(sulindac)(CLINORIL)、硫化舒林酸(sulindac sulfide)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBID)、奈普生(naproxen)(NAPROSYN)、奈普生鈉(naproxen sodium)(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、胰島素降解酵素(亦稱為胰島素溶酶(insulysin))、銀杏萃取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、叉米沙特(tramiprosate)(CEREBRIL、ALZHEMED)、依羅沙特(eprodisate)(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W[3,5-雙(4-硝基苯氧基)苯甲酸]、NGX-96992、腦啡肽酶(neprilysin)(亦稱為中性肽鏈內切酶(NEP))、鯊肌醇(scyllo-inositol)(亦稱為青蟹肌醇(scyllitol))、阿伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)、BACE抑制劑，諸如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、E2609和TTP-854；γ-分泌調節劑，諸如ELND-007；及RAGE(晚期糖基化最終產物之受體)抑制劑，諸如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)、及那些在美國專利案號7,285,293中所揭示者，包括PTI-777；
(v)α-腎上腺素性受體促效劑類，諸如胍法辛 (guanfacine)(INTUNIV、TENEX)、可尼丁(clonidine)(CATAPRES)、間羥胺(metaraminol)(ARAMINE)、甲基多巴(methyldopa)(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、替扎尼定(tizanidine)(ZANAFLEX)、脫羥腎上腺素(亦稱為去氧腎上腺素(neosynephrine))、甲氧胺(methoxamine)、西拉唑啉(cirazoline)、胍法辛(guanfacine)(INTUNIV)、洛非西定(lofexidine)、賽拉
Figure 106121650-A0202-12-0068-137
(xylazine)、莫達非尼(modafinil)(PROVIGIL)、阿屈非尼(adrafinil)及阿莫達非尼(armodafinil)(NUVIGIL)；
(vi)β-腎上腺素性受體阻斷劑類(β阻斷劑類)，諸如卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)(BREVIBLOC)、拉貝洛爾(labetalol)(NORMODYNE、TRANDATE)、氧烯洛爾(oxprenolol)(LARACOR、TRASACOR)、吲哚洛爾(pindolol)(VISKEN)、普萘洛爾(propanolol)(INDERAL)、索他洛爾(sotalol)(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、噻嗎洛爾(timolol)(BLOCADREN、TIMOPTIC)、醋丁洛爾(acebutolol)(SECTRAL、PRENT)、納多洛爾(nadolol)(CORGARD)、美托洛爾(metoprolol)酒石酸鹽(LOPRESSOR)、美托洛爾(metoprolol)丁二酸鹽(TOPROL-XL)、阿替洛爾(atenolol)(TENORMIN)、丁氧胺(butoxamine)及SR59230A(Sanofi)；
(vii)抗膽鹼劑類，諸如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)、丁替林(butriptyline)、苯扎托品(benztropine)甲磺酸鹽(COGENTIN)、苯海索 (trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、東莨菪鹼(scopolamine)甲基溴化物(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、奧昔布寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利辛(cyclizine)、鹽酸丙米
Figure 106121650-A0202-12-0069-138
(imipramine)鹽酸鹽(TOFRANIL)、丙米
Figure 106121650-A0202-12-0069-139
(imipramine)順丁烯二酸鹽(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多塞平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)及格隆溴胺(glycopyrrolate)(ROBINUL)；
(viii)抗痙攣劑類，諸如卡馬西平(carbamazepine)(TEGRETOL、CARBATROL)、奧卡西平(oxcarbazepine)(TRILEPTAL)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)(PHENYTEK)、磷苯妥英(fosphenytoin)(CEREBYX、PRODILANTIN)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)(DEPAKOTE)、加巴噴丁(gabapentin)(NEURONTIN)、普瑞巴林(pregabalin)(LYRICA)、托派瑞美(topirimate)(TOPAMAX)、丙戊酸(valproic acid)(DEPAKENE)、丙戊 酸鈉(valproate sodium)(DEPACON)、1-苯甲基-5-嗅尿嘧啶、普羅加比(progabide)、貝克拉胺(beclamide)、唑尼沙胺(zonisamide)(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞提加賓(retigabine)、他侖帕奈(talampanel)及撲米酮(primidone)(MYSOLINE)；
(ix)抗精神病劑，諸如魯拉西酮(lurasidone)(LATUDA，亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)、阿立哌唑(aripiprazole)(ABILIFY)、氯丙
Figure 106121650-A0202-12-0070-140
(chlorpromazine)(THORAZINE)、氟哌啶醇(haloperidol)(HALDOL)、伊潘立酮(iloperidone)(FANAPTA)、氟哌噻噸(flupentixol)癸酸鹽(DEPIXOL、FLUANXOL)、利血平(reserpine)(SERPLAN)、匹莫齊特(pimozide)(ORAP)、氟奮乃靜(fluphenazine)癸酸鹽、氟奮乃靜(fluphenazine)鹽酸鹽、丙氯拉
Figure 106121650-A0202-12-0070-141
(prochlorperazine)(COMPRO)、阿森那平(asenapine)(SAPHRIS)、洛沙平(loxapine)(LOXITANE)、嗎茚酮(molindone)(MOBAN)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達
Figure 106121650-A0202-12-0070-142
(thioridazine)、替沃噻吨(thiothixine)、三氟拉
Figure 106121650-A0202-12-0070-143
(trifluoperazine)(STELAZINE)、雷美替胺(ramelteon)、氯氮平(clozapine)(CLOZARIL)、正氯氮平(norclozapine)(ACP-104)、利培酮(risperidone)(RISPERDAL)、帕潘立酮(paliperidone)(INVEGA)、美哌隆(melperone)、奧氮平(olanzapine)(ZYPREXA)、喹硫平(quetiapine)(SEROQUEL)、他內坦特(talnetant)、阿米舒必利(amisulpride)、齊拉西酮(ziprasidone)(GEODON)、布南色 林(blonanserin)(LONASEN)及ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；
(x)鈣通道阻斷劑類，諸如洛美利
Figure 106121650-A0202-12-0071-144
(lomerizine)、齊考諾肽(ziconotide)、尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)、地佩地平(diperdipine)、氨氯地平(amlodipine)(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、非洛地平(felodipine)(PLENDIL)、尼卡地平(nicardipine)(CARDENE)、硝苯地平(nifedipine)(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003和其親體化合物尼莫地平(nimodipine)(NIMOTOP)、尼索地平(nisoldipine)(SULAR)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)(LACIPIL、MOTENS)、樂卡地平(lercanidipine)(ZANIDIP)、利法利
Figure 106121650-A0202-12-0071-145
(lifarizine)、地爾硫卓(diltiazem)(CARDIZEM)、維拉帕米(verapamil)(CALAN、VERELAN)、AR-R 18565(AstraZeneca)及依奈卡定(enecadin)；
(xi)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑類，諸如硝替卡朋(nitecapone)、託卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)及卓酚酮(tropolone)；
(xii)中樞神經系統刺激劑類，諸如阿托莫西汀(atomoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、育亨賓(yohimbine)、咖啡因、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、匹莫林(pemoline)、芬坎法明(fencamfamine)(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、芬乙 茶鹼(fenethylline)(CAPTAGON)、哌苯甲醇(pipradol)(MERETRAN)、地阿諾(deanol)(亦稱為二甲基胺基乙醇)、派醋甲酯(methylphenidate)(DAYTRANA)、派醋甲酯(methylphenidate)鹽酸鹽(RITALIN)、右旋哌醋甲酯(dexmethylphenidate)(FOCALIN)、***(amphetamine)(單獨或與其他的CNS刺激劑組合使用，例如ADDERALL(***天門冬胺酸鹽、***硫酸鹽、右旋***蔗糖酸鹽和右旋***硫酸鹽))、右旋***硫酸鹽(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、甲基***(DESOXYN)、賴胺酸***(lisdexamfetamine)(VYVANSE)及甲苯異丙胺(benzphetamine)(DIDREX)；
(xiii)皮質類固醇類，諸如普賴鬆(prednisone)(STERAPRED、DELTASONE)、普賴蘇穠(prednisolone)(PRELONE)、普賴蘇穠(prednisolone)乙酸鹽(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、普賴蘇穠磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)(ORAPRED ODT)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)(MEDROL)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)乙酸鹽(DEPO-MEDROL)及甲基普賴蘇穠丁二酸鈉(methylprednisolone sodium succinate)(A-METHAPRED、SOLU-MEDROL)；
(xiv)多巴胺受體促效劑類，諸如阿樸嗎啡(apomorphine)(APOKYN)、溴隱亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二氫 瑞西定(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、麥角乙脲(lisuride)(DOPERGIN)、特麥角脲(terguride)、斯培高利特(spergolide)(PERMAX)、吡貝地爾(piribedil)(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)(REQUIP)、羅替高汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)、卡利拉
Figure 106121650-A0202-12-0073-146
(cariprazine)、帕多蘆諾(pardoprunox)及沙利左坦(sarizotan)；
(xv)多巴胺受體拮抗劑類，諸如氯丙
Figure 106121650-A0202-12-0073-147
(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、利培酮(risperidone)、硫利達
Figure 106121650-A0202-12-0073-148
(thioridazine)、替沃噻吨(thiothixene)、三氟拉
Figure 106121650-A0202-12-0073-149
(trifluoperazine)、四苯
Figure 106121650-A0202-12-0073-150
(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE)、7-羥基阿莫沙平(7-hydroxyamoxapine)、氟哌利多(droperidol)(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、多潘立酮(domperidone)(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、雷氯必利(raclopride)、SB-277011A、SCH-23390、艾寇皮潘(ecopipam)、SKF-83566及甲氧氯普胺(metoclopramide)(REGLAN)；
(xvi)多巴胺再吸收抑制劑類，諸如安非他酮(bupropion)、沙非醯胺(safinamide)、諾米芬辛(nomifensine)順丁烯二酸鹽(MERITAL)、伐諾司林 (vanoxerine)(亦稱為GBR-12909)和其癸酸酯DBL-583及安咪奈丁(amineptine)；
(xvii)γ-胺基丁酸(GABA)受體促效劑類，諸如巴氯芬(baclofen)(LIORESAL、KEMSTRO)、西克芬(siclofen)、戊巴比妥(pentobarbital)(NEMBUTAL)、普羅加比(progabide)(GABRENE)及氯美噻唑(clomethiazole)；
(xviii)組織胺3(H3)拮抗劑類，諸如塞普西芬(ciproxifan)、替洛利生(tiprolisant)、S-38093、伊達必生(irdabisant)、匹托利生(pitolisant)、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-17216498、HPP-404、SAR-110894、反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]-環丁烷甲醯胺(PF-3654746及那些在美國專利申請案號US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008-0096955、US2007-1079175和US2008-0176925；國際專利申請案號WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、WO2007/138431和WO2007/088462；及美國專利案號7,115,600中所揭示者)；
(xix)免疫調節劑類，諸如格拉替雷(glatiramer)乙酸鹽(亦稱為共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成的髓鞘脂基礎蛋白質肽)、反丁烯二酸二甲酯、芬戈莫德(fingolimod)(亦稱為FTY720)、羅喹美克(roquinimex)(LINOMIDE)、拉喹莫德(laquinimod)(亦稱為ABR-215062 和SAIK-MS)、ABT-874(人抗-IL-12抗體；Abbott)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN)、阿崙珠單抗(alemtuzumab)(CAMPATH)、達克珠單抗(daclizumab)(ZENAPAX)及那他珠單抗(natalizumab)(TYSABRI)；
(xx)免疫抑制劑類，諸如甲胺喋呤(methotrexate)(TREXALL、RHEUMATREX)、米托蒽醌(mitoxantrone)(NOVANTRONE)、麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil)(CELLCEPT)、麥考酚鈉(mycophenolate sodium)(MYFORTIC)、硫唑嘌呤(azathioprine)(AZASAN、IMURAN)、巰嘌呤(mercaptopurine)(PURI-NETHOL)、環磷醯胺(cyclophosphamide)(NEOSAR、CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(LEUKERAN)、克拉曲濱(cladribine)(LEUSTATIN、MYLINAX)、α-胎兒球蛋白(fetoprotein)、依那西普(etanercept)(ENBREL)及4-苯甲氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-1H,1’H-2,2’-聯吡咯(亦稱為PNU-156804)；
(xxi)干擾素類，包括干擾素β-1a(AVONEX、REBIF)和干擾素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(levodopa)(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合(例如卡比多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、芐絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新(brocresine)或間-羥基苯甲基肼)；
(xxiii)N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑類，諸如美金胺(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、金剛烷胺(amantadine)(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、貝所玻第(besonprodil)、K他命(ketamine)(KETALAR)、德蘆西明(delucemine)、地塞米諾(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil)、CP-283097、西瑪坦(himantane)、愛大塔多(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、拉西賽明(lancicemine)、左啡諾(levorphanol)(DROMORAN)、LY-233536和LY-235959(二者皆為Lilly)、***(methadone)(DOLOPHINE)、奈拉美生(neramexane)、培淨福太(perzinfotel)、苯環己哌啶(phencyclidine)、噻萘普汀(tianeptine)(STABLON)、地佐環平(dizocilpine)(亦稱為MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊玻蓋因(ibogaine)、佛卡基(voacangine)、替來他明(tiletamine)、力魯唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERES0TAT)、加維斯替奈(gavestinel)及瑞馬希麥德(remacimide)；
(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑類，諸如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(1-丙炔***、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemide) (AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙非醯胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、煙肼醯胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasageline)(AZILECT)、異丙異煙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美崙(bifemelane)、去氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、肉葉芸鹼(harmine)(亦稱為太利帕賽(telepathine)或巴那斯特菱(banasterine))、駱駝蓬鹼(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)及帕吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；
(xxv)蕈毒鹼受體(特別為M1亞型)促效劑類，諸如西維美林(cevimeline)、左乙拉西坦(levetiracetam)、貝膽鹼(bethanechol)氯化物(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林(itameline)、毛果芸香鹼(pilocarpine)(SALAGEN)、NGX267、檳榔鹼(arecoline)、L-687306(Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘銨(furtrethonium iodide)(FURAMON、FURANOL)、呋索苯磺酸銨(furtrethonium benzensulfonate)、呋索對甲苯磺酸銨(furtrethonium p-toluenesulfonate)、McN-A-343、氧化震顫素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)及碳醯膽鹼(carbachol)(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)；
(xxvi)神經保護性藥物類，諸如博舒替尼 (bosutinib)、肯多立斯(condoliase)、阿莫氯醇(airmoclomol)、拉莫三
Figure 106121650-A0202-12-0078-151
(lamotrigine)、吡侖帕奈(perampanel)、阿尼西坦(aniracetam)、米那帕立(minaprime)、瑞魯唑(riluzole)、N-羥基-1,2,4,9-四氫-3H-咔唑-3-亞胺、去氨普酶(desmoteplase)、安那提邦(anatibant)、蝦紅素、神經肽NAP(例如AL-108和AL-208；兩者皆為Allon Therapeutics)、紐柔措(neurostrol)、佩蘭配臬(perampenel)、依斯普尼可林(ispronicline)、酒石酸雙(4-β-D-葡萄哌喃糖氧基苯甲基)-2-β-D-葡萄哌喃糖基(glucopyranosyl)-2-異丁酯(亦稱為達替洛新(dactylorhin)B或DHB)、弗莫巴汀(formobactiu)、紮利羅登(xaliproden)(XAPRILA)、乳胞素(lactacystin)、代美玻林(dimeboline)鹽酸鹽(DIMEBON)、地舒芬通(disufenton)(CEROVIVE)、阿倫酸(arundic acid)(ONO-2506、PROGLIA、CEREACT)、胞二磷膽鹼(citicoline)(亦稱為胞嘧啶核苷5’-二磷醯膽鹼)、依達拉奉(edaravone)(RADICUT)、AEOL-10113和AEOL-10150(兩者皆來自Aeolus Pharmaceuticals)、AGY-94806(亦稱為SA-450和Msc-1)、粒性細胞-菌落刺激因子(亦稱為AX-200)、BAY-38-7271(亦稱為KN-387271；Bayer AG)、安克洛酶(ancrod)(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-Pharm Ltd)、HF-0220(17-β-羥基表雄甾酮；Newron Pharmaceuticals)、HF-0420(亦稱為寡特羅平(oligotropin))、吡哆醛5’-磷酸鹽(亦稱為MC-1)、微纖維蛋白溶酶(microplasmin)、S-18986、 吡氯佐坦(piclozotan)、NP031112、他克莫司(tacrolimus)、L-絲胺醯基-L-甲硫丁胺醯基-L-丙胺醯基-L-離胺醯基-L-麩胺醯基-甘胺醯基-L-纈胺酸、AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF-14(國家衛生研究所(National Institutes of Health))、二苯乙烯薁基硝酮(stilbazulenyl nitrone)、SUN-N8075(Daiichi Suntory生物醫學研究)及唑那巴臬(zonampanel)；
(xxvii)菸鹼受體促效劑類，諸如地棘蛙素(epibatidine)、安非他酮(bupropion)、CP-601927、伐尼克蘭(varenicline)、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)；EVP-6124、R3487(亦稱為MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(亦稱為MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC-4959和TC-5619(二者皆來自Targacept)，及RJR-2403；
(xxviii)正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑類，諸如阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)、多塞平(doxepin)(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、去甲替林(nortriptyline)(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、阿莫沙平(amoxapine)(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞波西汀(reboxetine)(EDRONAX、VESTRA)、維洛沙秦(viloxazine)(VIVALAN)、馬普替林(maprotiline)(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、安非他酮(bupropion)(WELLBUTRIN)及拉達新芬(radaxafine)；
(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括但不限於(a)PDE1抑制劑(例如長春西汀(vinpocetine)(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)和那些在美國專利案號6,235,742中所揭示者，(b)PDE2抑制劑(例如赤蘚型(erythro)-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550和那些在美國專利案號6,174,884中所述者)，(c)PDE3抑制劑(例如阿那格雷(anagrelide)、西洛他唑(cilostazol)、米力農(milrinone)、奧普力農(olprinone)、帕羅格列(parogrelil)和匹莫苯(pimobendan))，(d)PDE4抑制劑(例如阿普司特(apremilast)、異丁司特羅氟司特(ibudilastroflumilast)、洛利普蘭(rolipram)、Ro 20-1724、異丁司特(ibudilast)(KETAS)、吡拉米司特(piclamilast)(亦稱為RP73401)、CDP840、西洛司特(cilomilast)(ARIFLO)、羅氟司特(roflumilast)、托菲司特(tofimilast)、歐格司特(oglemilast)(亦稱為GRC 3886)、替托司特(tetomilast)(亦稱為OPC-6535)、利林司特(lirimifast)、茶鹼(theophylline)(UNIPHYL、THEOLAIR)、阿羅茶鹼(arofylline)(亦稱為LAS-31025)、多索茶鹼(doxofylline)、RPR-122818或松葉菊鹼(mesembrine)，及(e)PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil)(VIAGRA、REVATIO)、他達拉非(tadalafil)(CIALIS)、伐地那非(vardenafil)(LEVITRA、VIVANZA)、烏地那非(udenafil)、阿伐那非(avanafil)、雙嘧達莫(dipyridamole)(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、 E-8010、紮普司特(zaprinast)、洛地那非(iodenafil)、米羅那非(mirodenafil)、DA-8159及那些在國際專利申請案WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083和WO2007/122466中所揭示者)，(f)PDE7抑制劑；(g)PDE8抑制劑；(h)PDE9抑制劑(例如BAY 73-6691(Bayer AG)及那些在美國專利申請案號US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035和USSN 12/118,062(在2008年5月9日申請)中所揭示者)，(i)PDE10抑制劑，諸如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉-3(4H)-酮和SCH-1518291；及(j)PDE11抑制劑；
(xxx)喹啉類，諸如奎寧(quinine)(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和葡糖酸鹽)、氯奎(chloroquine)、甲氯喹啉(sontoquine)、羥基氯奎(hydroxychloroquine)(PLAQUENIL)、甲氟喹(mefloquine)(LARIAM)及阿莫地喹(amodiaquine)(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)；
(xxxi)β-分泌酶抑制劑類，諸如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、LY-2886721、E-2609、HPP-854、(+)-芬色林(phenserine)酒石酸鹽(POSIPHEN)、LSN-2434074(亦稱為LY-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-乙醯基-D-精胺醯基-L-精胺酸)、羅 斯他汀(loxistatin)(亦稱為E64d)及CA074Me；
(xxxii)γ-分泌酶抑制劑和調節劑類，諸如BMS-708163(Avagacestat)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI-009、L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[(2S)-3-乙基-1-羥基戊-2-基]苯磺醯胺；
(xxxiii)血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑類，諸如螺哌隆(spiperone)、左旋吲哚洛爾(levo-pindoiol)、BMY 7378、NAD-299、S(-)-UH-301、NAN 190、列可左坦(lecozotan)；
(xxxiv)血清素(5-羥色胺)2C(5-HT2c)受體促效劑類，諸如戊卡色林(vabicaserin)及齊洛那平(zicronapine)；
(xxxv)血清素(5-羥色胺)4(5-HT4)受體促效劑類，諸如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羥色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑類，諸如A-964324、AVI-101、AVN-211、米安色林(mianserin)(TORVON、BOLVIDON、NORVAL)、梅塞平(methiothepin)(亦稱為甲替平(metitepine))、利坦色林(ritanserin)、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(亦稱為SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、Ro 43-68544、Ro 63-0563、Ro 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、及PRX- 07034(Epix)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑類，諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、依地普倫(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達品(indalpine)、米那普崙(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、齊美利定(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、巴索芳新(brasofensine)、維拉佐酮(vilazodone)、卡利拉
Figure 106121650-A0202-12-0083-152
(cariprazine)、紐若斯坦(neuralstem)及泰索芳新(tesofensine)；
(xxxviii)營養因子(trophic factor)類，諸如神經生長因子(NGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養素-3(NT-3)、心肌營養素-1、腦衍生之神經營養因子(BDNF)、神經胚素(neublastin)、美替瑞(meteorin)、及神經膠質衍生之神經營養因子(GDNF)及刺激營養因子生成之藥劑，諸如丙戊非林 (propentofylline)、艾地苯醌(idebenone)、PYM50028 COGANE；Phytopharm)和AIT-082(NEOTROFIN)；
(xxxix)甘胺酸轉運蛋白-1抑制劑類，諸如帕利伐替(paliflutine)、ORG-25935、JNJ-17305600及ORG-26041；
(xl)AMPA-型麩胺酸鹽受體調節劑類，諸如吡侖帕奈(perampanel)、米貝帕托(mibampator)、舍路帕內(selurampanel)、GSK-729327及N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氫呋喃-3-基}丙烷-2-磺醯胺及類似者。
(xli)傑納斯激酶(Janus kinase)抑制劑類(JAK)，諸如但不限於托法替尼(tofacitinib)、蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、CYT387、GLPG0634、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)及TG101348。
(xlii)介白素-1受體相關的激酶4抑制劑類(IRAK4)，諸如但不限於PF-06650833。
本發明另外包含適合用於進行上述治療方法之套組。在一個實施態樣中，套組含有包含本發明化合物類中之一或多者的第一劑型及用於劑量的容器，其量足以進行本發明之方法。
在另一實施態樣中，本發明套組包含一或多種本發明化合物類。
此套組的一實例為所謂的泡殼包裝。泡殼包裝為包裝工業中所熟知且被廣泛地用於包裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及類似者)。泡殼包裝通常係由以透明塑膠材料箔片覆蓋之相對剛性材料的薄片所組成。在包裝過程期間，在 塑膠箔片中形成凹槽。凹槽具有欲包裝之錠劑或膠囊的大小及形狀。接下來，將錠劑或膠囊放入凹槽中且對著與形成凹槽的方向相反的箔片面之塑膠箔片密封相對剛性材料的薄片。因此，錠劑或膠囊密封在塑膠箔片與薄片之間的凹槽內。在一些實施態樣中，薄片的強度使得錠劑或膠囊可藉由以手動施壓於凹槽上，藉此在凹槽位置的薄片中形成開口而自泡殼包裝移出。接著錠劑或膠囊可經由該開口移出。
可能希望在套組上提供記憶輔助，例如以緊鄰於錠劑或膠囊的編號形式，藉此使編號對應於療程中應攝入該等指定之錠劑或膠囊的天數。此記憶輔助的另一實例為在卡上印刷之日曆，例如如下〝第一週，週一、週二等......第二週，週一、週二......〞等。可顯而易見記憶輔助的其他變型。〝日劑量〞可為在給出之日期服用的單一錠劑或膠囊或數個丸劑或膠囊。而且，式I化合物之日劑量可由一種錠劑或膠囊所組成，而第二化合物之日劑量可由數個錠劑或膠囊所組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。
在本發明之另一特定的實施態樣中，提供經設計以意欲使用的順序一次分配一個日劑量的分配器。例如，分配器配備有記憶輔助，以便更容易與療程一致。此記憶輔助的一實例為指示已分配之日劑量數量的機械計數器。此記憶輔助的另一實例為與液晶讀數器或音頻提醒信號組合之電池動力式微晶片記憶體，該液晶讀數器或音頻提醒信號例如讀出服用上一日劑量的日期及/或提醒何時服用下一 劑量。
如上文註記，本發明化合物類可與一或多種本文所述之額外的抗精神***症藥組合使用。當使用組合療法時，一或多種額外的抗精神***症藥可與本發明化合物依序或同時投予。在一個實施態樣中，額外的抗精神***症藥係在投予本發明化合物之前投予哺乳動物(例如人類)。在另一實施態樣中，額外的抗精神***症藥係在投予本發明化合物之後投予哺乳動物。在另一實施態樣中，額外的抗精神***症藥係在投予本發明化合物(或其N-氧化物或前述者的醫藥上可接受之鹽)的同時投予哺乳動物(例如人類)。
本發明亦提供用於治療哺乳動物(包括人類)的精神***症之醫藥組成物，其包含如上文定義之本發明化合物(包括其N-氧化物或該化合物或該N-氧化物之鹽)(包括該化合物或其醫藥上可接受之鹽類的水合物、溶劑合物及多晶形物)與一或多種(例如一至三種)諸如下列的抗精神***症藥之組合量：齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿森那平、布南色林或伊潘立酮，其中活性劑與組合物在整體服用時的量在治療上有效於治療精神***症。
本發明亦提供用於治療哺乳動物(包括人類)的M4媒介(或M4相關)之疾病或病症的醫藥組成物，其包含如上文定義之本發明化合物(包括其N-氧化物或該化合物或該N-氧化物之鹽)(包括該化合物、N-氧化物或前述者的醫藥上可接受之鹽類的水合物、溶劑合物及多晶形物)與一或多種 (例如一至三種)用於治療M4媒介(或M4相關)之疾病或病症的其他劑之組合量，其中活性劑與組合物在整體服用時的量在治療上有效於治療M4媒介(或M4相關)之疾病或病症。
應瞭解上文所述之本發明化合物類(式I、式Ia和式Ib)不限於所示之特定立體異構物(例如鏡像異構物或阻轉異構物)，但亦包括其所有的立體異構物及混合物。
通用流程
本發明化合物類或其醫藥上可接受之鹽類或互變異構物類及放射性同位素類可以類似於本技術中已知的各種方法製備。下文所述之反應流程與有機化學技術中已知的合成方法或那些一般熟習此項技術者通曉的修飾及衍生一起例證用於製備化合物類之方法。其他方法(包括其修飾)為熟習此項技術者顯而易見。在流程中的取代基係如上文所定義，除非另有其他指示。產物的分離及純化係以一般熟習的化學家已知的標準程序實現。
本文所使用的起始材料為市場上可取得或可以此項技術中已知的例行方法製備(諸如那些在標準參考書中所揭示之方法，諸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS,Vol.I-XII(由Wiley-Interscience出版))。較佳的方法包括但不限於那些下述方法。
製備本發明化合物類之方法可在適合的溶劑中進行，該溶劑可由熟習有機合成技術者輕易地選擇。適合的溶劑 實質上不可與起始材料(反應物)、中間物或產物在進行反應的溫度下反應，例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之範圍內的溫度。給出之反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。適合於特定的反應步驟之溶劑可由熟習的技術人員取決於特定的反應步驟而選擇。
在下列的合成順序中任一者期間，可能需要及/或希望保護在相關分子中任一者上的敏感性或反應性基團。此可藉助於習知的保護基達成，諸如那些在T.W.Greene之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,2006中所述者，特此併入該等以供參考。
反應可根據此項技術中已知的任何適合的方法監測。例如，產物形成可以光譜方式監測，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外線光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法或層析方法(諸如高性能液相層析術(HPLC)或薄層層析術(TLC))。
熟習此項技術者應認知在流程1至9中的化合物類在一些情況中以非鏡像異構物及/或鏡像異構物的混合物產生；該等可在合成流程的各種階段使用習知的技術或該等 技術的組合(諸如但不限於結晶、正相層析術、逆相層析術和手性層析術)分離，以供給本發明之單一鏡像異構物。
熟習此項技術者應瞭解在流程、方法及實施例中所使用的符號、上標和下標係為了方便呈現及/或反映彼等在流程中引入的次序而使用，並不意欲必然對應於所附申請專利範圍中的符號、上標或下標。流程為有用於合成本發明化合物類之方法的代表。彼等不以任何方式限制本發明的範圍。
本發明化合物類及彼之中間物類可根據下列的反應流程及伴隨的討論製備。在反應流程及隨後討論中的R1、R2、L、A、E和結構式I係如上文所定義，除非另有其他指示。本發明化合物類通常可以包括類似於那些於化學技術中的已知方法之方法製造，特別依照納入本文的說明。用於製造本發明化合物類及彼之中間物類之特定方法經提供為本發明進一步的特徵且以下列的反應流程例證。其他的方法說明於實驗章節中。本文所提供的流程及實施例(包括對應的說明)僅為例證而已，並不意欲限制本發明的範圍。
Figure 106121650-A0202-12-0090-162
流程1述及一種製備如上文所描述之式I化合物類的合成順序。參考流程1，其中R1、R2、a、b、L、A和E係如上文所述之式1-1胺、式1-2羧酸及式1-3酯係於市場上取得或可以本文後續流程中所述之方法獲得。
式I化合物可藉由式1-1胺與式1-2羧酸在此項技術中熟知的醯胺偶合條件下反應而製備，該反應通常包含適合的活化試劑(諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU)或1,1’-羰基二咪唑)，以或不以適合的鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)及在適合的溶劑中(諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)和四氫呋喃(THF))。另一選擇地，式I化合物可藉由式1-1胺與式1-3酯在反應條件下直接偶合而製備，諸如與1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶在適合的溶劑(諸如DMF)中加熱，或以三甲基鋁在適合的溶劑(諸如1,2-二氯乙烷)中於50℃至100℃之反應溫度下處理。在該等醯胺形成反應步驟中任一者期間，式1-1胺 的R1、R2、a和b取代基，及式1-2羧酸與式1-3酯的L、A和E取代基應以與最終產物，式I或其經保護之變型中所欲之相同部份代表。
Figure 106121650-A0202-12-0091-163
流程2述及可用於流程1中所述之醯胺形成反應中的式2-5中間物類之製備。參考流程2，其中R1和a係如上文所述，且X為Cl、Br或I的式2-1化合物類係於市場上取得或可以此項技術中熟知的方法獲得。式2-2酯可經由式2-1化合物在甲醇中，在一氧化碳壓力下(例如50psi)，在適合的過渡金屬觸媒(諸如[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)[Pd(dppf)Cl2])及適合的鹼(諸如三乙胺)存在下之羰基化反應製備。在此步驟期間，式2-1之R1和a應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同部份代表。
式2-2化合物的腈基可在諸如以雷尼鎳催化之氫化條件下轉化成對應的一級胺，該雷尼鎳可與酯部分原地反應以給出式2-3內醯胺。式2-4化合物接著可以2個步驟製備，該等步驟包含使用適合的還原試劑(諸如甲硼烷-二甲 硫複合物)在適合的溶劑(諸如THF)中還原內醯胺羰基及接著使用二碳酸二-三級丁酯在適合的鹼(諸如氫氧化鈉)存在下進行Boc-去保護。式2-5中間物接著可經由使用過量氯化氫在適合的溶劑(諸如甲醇)中移除Boc保護基而製備。
Figure 106121650-A0202-12-0092-164
流程3述及可用於流程1中所述之醯胺形成反應中的式3-6中間物類之製備，其中R1和a係如上文所述。例如，在此步驟期間，式3-1之R1和a應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。在式3-5和式3-6之苯甲基位置上的R1代表可使用此項技術中熟知的方法輕易地自苯甲基位置上的醇衍生之取代基，諸如但不限於烷氧基甲基、醛、羧酸、酯和氟化烷基，諸如氟甲基或二氟甲基。參考流程3，式3-1化合物可使用適合的氧化試劑(諸如3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA))，在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中轉化成對應的式3-2之N-氧化物。式3-3化合物可藉由以乙酸酐在50℃至100℃之反應溫度範圍下處理式3-2之N-氧化物而獲得；式3-3化合物接著可在此項技術 中熟知的酯水解條件下(諸如暴露於氫氧化鈉水溶液)轉化成對應的式3-4醇。式3-4化合物的一級醇部分接著可用作為經由此項技術中熟知的方法在苯甲基位置上引入取代基R1的合成手柄(synthetic handle)，以得到式3-5化合物。最後，式3-6中間物接著可經由使用過量氯化氫在適合的溶劑(諸如甲醇)中移除Boc保護基而製備。
Figure 106121650-A0202-12-0093-165
流程4述及可用於流程1中所述之醯胺形成反應中的式4-6中間物類之製備。參考流程4，式2-2化合物可轉化成式4-1之內酯，該轉化係經由使用適合的還原試劑(諸如硼氫化鈉(NaBH4))使甲酯部分還原成對應的醇，接著在濃縮硫酸的存在下形成內酯。在此步驟期間，式2-2之R1和a應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相 同的部份代表。
式4-2內半縮醛(lactol)接著可經由式4-7格任亞(Grignard)試劑在適合的溶劑(諸如THF)中的親核性加成而獲得，其中R2係如上文所述。在此步驟期間，式4-7之R2應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
式4-3二氯中間物可自式4-2內半縮醛以兩個步驟製備，該等步驟包含使用適合的還原試劑(諸如氫化鋰鋁(LiAlH4))還原成對應的二元醇及後續使用適合的氯化試劑(諸如亞硫醯氯)在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中氯化。式4-4化合物可藉由式4-3二氯中間物與適合的經保護之胺來源(NH2-PG1)(其中PG1為以苯甲基為主之保護基(諸如2,4-二甲氧基苯基甲胺)縮合而獲得。式4-5化合物可經由使用此項技術中熟知的條件移除PG1及後續使用二碳酸二-三級丁酯的Boc保護而獲得。最後，式4-6中間物可藉由在過量氯化氫的存在下在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中移除Boc保護基而獲得。
Figure 106121650-A0202-12-0095-166
流程5述及式5-8化合物之製備。參考流程5，式5-1化合物係於市場上取得或可以此項技術中熟知的方法獲得，其中PG2為適合的保護基，諸如Boc。式5-1化合物可經由使用適合的試劑(諸如(碳乙氧基亞甲基)三苯基磷烷)之威替格(Wittig)烯烴化而轉化成式5-2化合物。式5-3化合物接著可在適合的觸媒(諸如10%鈀/碳)存在下在適合的溶劑(諸如三級丁基甲醚)中經由氫化而獲得。在使用此項技術中熟知的方法移除PG2之後可獲得式5-4吖丁啶中間物。適合的末端取代基(E係如上文所述)可以其中E係如上文所述且X為Cl、Br或I的式5-5試劑經由此項技術中熟知適合的偶合條件引入，以給出式5-6化合物類。在此步驟期間，式 5-5之E應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。例如，當E為雜芳基且X為相對於雜芳基氮原子的鄰位或對位時，則偶合反應可經由此項技術中熟知的SNAr反應在適合的鹼(諸如三乙胺)及適合的鹽(諸如氟化銫)存在下，在適合的溶劑(諸如二甲基亞碸(DMSO))中達成。在其中E為芳基或雜芳基且X為不以雜芳基氮活化之Cl、Br或I的另一實例中，偶合反應可在適合的觸媒(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3])、適合的配位體(諸如1,1’-聯二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP)和4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(Xantphos®))及適合的鹼(諸如碳酸銫)存在下，在適合的溶劑(諸如甲苯和1,4-二噁烷)中達成。式5-6化合物接著可經由使用適合的鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰)之酯水解而轉化成對應的式5-7羧酸。式5-8化合物接著可經由如流程1中所述之醯胺形成反應而自式5-7羧酸及式1-1胺製備。在此步驟期間，式1-1之R1、R2、a和b應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
Figure 106121650-A0202-12-0097-167
流程6述及式5-8化合物之替代製備法。參考流程6，其中PG2係如上文所述之式5-3化合物可轉化成對應的式6-1羧酸，其可與式1-1胺使用流程1中所述之條件偶合以給出式6-2化合物。在此步驟期間，式1-1之R1、R2、a和b(參見上述流程1)應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
保護基PG2可使用此項技術中熟知的方法移除以供給式6-3化合物，其可在流程5中所述之偶合條件轉化成式5-8化合物。在此步驟期間，式5-5之E(參見上述流程5)應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
Figure 106121650-A0202-12-0098-168
流程7述及其中R1、R2、a、b和E係如上文所述之式7-5化合物之製備。在此流程中的化合物類係以例證為目的僅以單一鏡像異構物描述，且彼等為消旋物或鏡像異構物或其混合物。參考流程7，其中PG為適合的以矽基為主之保護基(諸如三級丁基(二甲基)矽基(TBDMS))，且Z1為硼酸酯B(OR)2(其中各R獨立為H或C1-6烷基，或其中兩個OR基團與彼等連接的B原子一起形成隨意地經取代之5至10員雜環烷基)的式7-1化合物係於市場上取得或可以此項技術中熟知的方法獲得。式7-1化合物可經由此項技術中熟知的環丙烷化反應而轉化成式7-2化合物。典型的程序包含在適合的酸(諸如三氯乙酸)存在下，在適合的溶劑(諸如二 氯甲烷)中以自二碘甲烷及二乙基鋅所衍生之鋅酸鹽種類處理烯。式7-3化合物可經由式7-2化合物與其中E為芳基或雜芳基且X為Cl、Br或I的式5-5試劑(參見上述流程5)在適合的觸媒(諸如乙酸鈀(II))及適合的配位體(諸如二(1-金剛烷基)正丁膦(cataCXium® A))存在下，在適合的鹼(諸如碳酸銫)存在下及在適合的溶劑(諸如2-甲基丁-2-醇)中的鈴木(Suzuki)偶合而製備。在此步驟期間，式5-5之E應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
在以適合的試劑(諸如過碘酸鈉)在適合的觸媒(諸如氯化釕(III))存在下氧化時，式7-3化合物可轉化成對應的式7-4羧酸，其依次可與式1-1胺使用流程1中所述之醯胺形成條件偶合以給出式7-5化合物。在此步驟期間，式1-1之R1、R2、a和b(參見上述流程1)應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
另一選擇地，式7-2化合物可使用上文所述之條件轉化成對應的羧酸7-6，其接著可經由醯胺形成反應與式1-1胺偶合以供給式7-7化合物。在此步驟期間，式1-1之R1、R2、a和b(參見上述流程1)應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
式7-5化合物接著可使用上文所述之條件經由式7-7化合物與式5-5試劑的偶合反應而獲得。
Figure 106121650-A0202-12-0100-169
流程8述及其中R1、R2、a、b和E係如上文所述之式8-4化合物之製備。參考流程8，式8-2化合物可經由吖丁啶-3-基胺甲酸三級丁酯(8-1)與其中E為芳基或雜芳且X為Cl、Br或I的式5-5試劑(參見流程5)偶合而製備。例如，當E為雜芳基且X為相對於雜芳基氮原子的鄰位或對位時，則偶合反應可經由此項技術中熟知的SNAr反應在適合的鹼(諸如三乙胺)及適合的鹽(諸如氟化銫)存在下，在適合的溶劑(諸如二甲基亞碸(DMSO))中達成。在其中E為芳基或雜芳基且X為不以雜芳基氮活化之Cl、Br或I的另一實例中，偶合反應可在適合的觸媒(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3])、適合的配位體(諸如1,1’-聯二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP)和4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(Xantphos®))與適合的鹼(諸如碳酸銫)存在下，在適合的溶劑(諸如甲苯和1,4-二噁烷)中達成。在此步驟期間，式5-5之E應以與最終產物，流程I之式I或其經保護 之變型中所欲之相同的部份代表。
Boc保護基可使用適合的酸(諸如三氟乙酸)，在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中移除以給出式8-3化合物，其可在與式1-1胺使用流程1中所述之條件的醯胺形成反應時轉化成式8-4化合物。在此步驟期間，式1-1之R1、R2、a和b(參見上述流程1)應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
Figure 106121650-A0202-12-0101-170
流程9述及其中R1、R2、a、b和E係如上文所述之式9-4化合物之製備。參考流程9，式9-2化合物可經由吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(9-1)與其中E為芳基或雜芳且X為Cl、Br或I的式5-5試劑(參見上述流程5)偶合而製備。例如，當E為雜芳基且X為相對於雜芳基氮原子的鄰位或對位時，則偶合反應可經由此項技術中熟知的SNAr反應在適合的鹼(諸如三乙胺)及適合的鹽(諸如氟化銫)存在下，在適合的溶劑(諸如二甲基亞碸(DMSO))中達成。在其中E為芳基或雜芳 基且X為不以雜芳基氮活化之Cl、Br或I的另一實例中，偶合反應可在適合的觸媒(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3])、適合的配位體(諸如1,1’-聯二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP)和4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(Xantphos))與適合的鹼(諸如碳酸銫)存在下，在適合的溶劑(諸如甲苯和1,4-二噁烷)中達成。在此步驟期間，式5-5之E應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
式9-3化合物可自式1-1胺使用碳酸雙(三氯甲基)酯在適合的鹼(諸如吡啶)存在下，在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中製備。在此步驟期間，式1-1之R1、R2、a和b(參見上述流程1)應以與最終產物，流程I之式I或其經保護之變型中所欲之相同的部份代表。
式9-4化合物接著可自式9-2醇與式9-3化合物在適合的鹼(諸如氫化鈉)存在下，在適合的溶劑(諸如THF)中經由胺甲酸酯形成反應而製備。
有用於製造本發明化合物類之額外的起始材料類及中間物類的可自化學供應商(諸如Sigma-Aldrich)獲得或可根據化學技術中所述之方法製造。
那些熟習此項技術者可認知在本文所描述之所有流程中，若在化合物結構之一部分上有官能性(反應性)基團(例如R1,R2,L,A和E等)的存在，則若適當及/或希望時可使用那些熟習此項技術者熟知的方法達成進一步修飾。例如，-CN基團可水解以供給醯胺基團；羧酸可轉化成醯 胺；羧酸可轉化為酯，其依次可還原成醇，該醇依次可經進一步修飾。另一實例的OH基團可轉化成較好的脫離基(諸如甲磺酸酯)，其依次適合於親核性取代，諸如經氰離子(CN-)。另一實例的-S-可氧化成-S(=O)-及/或-S(=O)2-。又另一實例的不飽和鍵(諸如C=C或C≡C)可藉由氫化而還原成飽和鍵。在一些實施態樣中，一級胺或二級胺部分(存在於取代基上，諸如R1、R2、L、A、E等)可藉由令其與適當的試劑(諸如醯氯、磺醯氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯化合物)反應而轉化成醯胺、磺醯胺、脲或硫脲部分。熟習此項技術者應認知更多的此等修飾。因此，具有含有官能基之取代基的式I化合物可轉化成具有不同的取代基之另一種式I化合物。
同樣地，那些熟習此項技術者亦可認知在本文所描述之所有流程中，若在取代基有官能性(反應性)基團(例如R1、R2、L、A和E等)的存在，則若適當及/或希望時該等官能基可在本文所描述之合成流程過程中經保護/去保護。例如，OH基團可經苯甲基、甲基或乙醯基保護，其可在合成過程的稍後階段去保護且轉化回OH基團。另一實例的NH2基團可經苯甲氧基羰基(Cbz)或Boc基團保護；可在合成過程的稍後階段經由去保護進行轉化回NH2基團。
如本文所使用的術語〝反應(reating)〞(或〝反應(reaction)〞或〝反應(reacted)〞)係指使標定之化學反應物混合在一起，使得發生化學轉換以產生與最初引入系統 中的任何化合物不同的化合物。反應可在溶劑存在或不存在下發生。
式I化合物類可以立體異構物存在，諸如阻轉異構物、消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物。用於製備/分離個別鏡像異構物的習知技術包括自適合的光學純前驅物的手性合成，或使用例如手性高性能液相層析術(HPLC)解析消旋物。另一選擇地，消旋物(或消旋性前驅物)可與適合的光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分的例子中與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非鏡像異構性混合物可以層析術及/或分級結晶分離，且非鏡像異構物中之一或二者係以熟習此項技術者熟知的方式轉化成對應的純鏡像異構物。式I之手性化合物類(及彼之手性前驅物類)可由以下方式而以富含鏡像異構物形式獲得：在以由含有0%至50% 2-丙醇(通常為2%至20%)及0%至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)的烴(通常為庚烷或己烷)所組成的移動相之不對稱樹脂上以混合型溶劑系統(諸如但不限於水性加上乙腈，任一者或二者可含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸、濃縮氫氧化銨)的層析術(通常為HPLC)，或以使用二氧化碳與隨意地含有添加劑(諸如二乙胺或氫氧化銨)的有機溶劑(諸如甲醇或乙腈)之組合進行的超臨界流體層析術。濃縮溶析液供給增濃的混合物。立體異構性聚結物可以熟習此項技術者已知的習知技術分離。參見例如E.L.Eliel和S.H.Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,New York, 1994)，將其揭示內容以其完整內容併入本文以供參考。適合的立體選擇技術為那些一般熟習此項技術者所熟知。
本發明將以特定的實施例更詳細說明。下列的實施例係以例證為目的提供，並不意欲以任何方式限制本發明。那些熟習此項技術者可輕易認知可改變或修飾各種非關鍵性參數，在本質上得到相同的結果。在本發明範圍內的額外化合物類可使用該等實施例中例證之方法單獨或與此項技術中概括已知的技術組合製備。在下列的實施例及製備中，〝DMSO〞意指二甲基亞碸，〝N〞在述及濃度時意指當量濃度，〝M〞意指莫耳，〝mL〞意指毫升，〝mmol〞意指毫莫耳，〝μmol〞意指微莫耳，〝eq.〞意指當量，〝℃〞意指攝氏度，〝MHz〞意指百萬赫茲，〝HPLC〞意指高性能液相層析術。
實驗程序
下列例證本發明各種化合物類的合成。在本發明範圍內的額外化合物類可使用該等實施例中例證之方法單獨或與此項技術中概括已知的技術組合製備。
實驗通常係在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行實驗，特別在使用氧或水分敏感性試劑類或中間物類時。市售溶劑及試劑通常未經進一步純化而使用。在適當時使用無水溶劑，通常為來自Acros Organics之AcroSeal®產品、來自Sigma-Aldrich之Aldrich® Sure/SealTM或來自EMD Chemicals之DriSolv®產品。在其他的例子中，使市售溶劑通過以4Å分子篩填充之管柱，直到達到下列關於水的QC標準為止：a)就二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃而言<100ppm；b)就甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺而言<180ppm。用於極敏感性反應的溶劑可以金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理且在要使用前蒸餾。產品通常在進行其他反應或提交於生物測試之前於真空下乾燥。質譜數據係自液相層析術-質譜術(LCMS)、大氣壓化學電離(APCI)或氣相層析術-質譜術(GCMS)儀器報導。核磁共振(NMR)數據之化學位移係參考來自所使用之氘化溶劑的殘餘峰而以百萬分點(ppm，δ)表示。在一些實施例中，進行手性分離以分離本發明之特定化合物類的鏡像異構物(在一些實施例中，經分離之鏡像異構物係根據彼之溶析次序而標定為ENT-1及ENT-2)。在一些實施例中，鏡像異構物之旋光度係使用偏光計測量。根據所觀察之其旋轉數據(或其特定旋轉數據)，具有順時針旋轉之鏡像異構物經標定為(+)-鏡像異構物及具有逆時針旋轉之鏡像異構物經標定為(-)-鏡像異構物。消旋性化合物類係以出現在鄰近於結構的(+/-)表明；在該等例子中，經表明之立體化學代表化合物之取代基的相對(而非絕對)組態。
通過可檢測的中間物類進行的反應通常接著進行LCMS，且容許在添加後續試劑之前進行至完全轉化。可改變用於參考其他的實施例或方法之程序的合成之反應條件(反應時間及溫度)。反應通常接著進行薄層層析術或質 譜術且在適當時進行整理。可改變在實驗之間的純化方法：通常選擇用於溶析劑/梯度之溶劑及溶劑比以提供適當的Rf或滯留時間。在該等製備及實施例中的所有起始材料係於市場上取得或可以此項技術中已知或如本文所述之方法製備。下列為可出現在本文所述之實驗程序中的縮寫：9-BBN=9-硼雙環[3.3.1]壬烷；BF3．Et2O=三氟化硼合***；BINAP=1,1’-聯二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)；Boc=三級丁氧基羰基；br=寬峰；n-BuLi=正丁基鋰；t-BuONa=三級丁醇鈉；t-ButylXPhos=二-三級丁基[2’,4’,6’-三(丙-2-基)聯苯基-2-基]磷烷；Bz=苯甲醯基；cataCXium® A=二(1-金剛烷基)-正丁膦；CDCl3=氘代氯仿；CD3OD=氘代甲醇；CF3COOH=三氟乙酸；d=雙重峰；dd=兩個雙重峰；ddd=兩組二個雙重峰；DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM=二氯甲烷；DEPT=極化轉移之不扭曲增強作用(distortionless enhancement of polarization transfer)；DMB=(2,4-二甲氧基苯基)甲基；dppf=1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵；EDC或EDCI=1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；g=克；GCMS=氣相層析術-質譜術；h=小時；H2O=水；HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲；HCl=氫氯酸；HPLC=高性能液相層析術；Hz=赫茲；K2CO3=碳酸鉀；KF=氟化 鉀；L=公升；LCMS=液相層析術質譜術；m=多重峰；M=克分子；m-CPBA=3-氯過氧苯甲酸；MeOH=甲醇；mg=毫克；MHz=百萬赫茲；min=分鐘；mL=毫升；μL=微升；mmol=毫莫耳；μmol=微莫耳；Mo(CO)6=六羰基鉬；mol=莫耳；MPa=百萬帕斯卡；N=當量濃度；N2=氮；NaH=氫化鈉；NaHCO3=碳酸氫鈉；NaOAc=乙酸鈉；NaOt-Bu=三級丁醇鈉；NaOCl=次氯酸鈉；NaOH=氫氧化鈉；NaOMe=甲醇鈉；Na2SO4=硫酸鈉；NEt3=三乙胺；NH4Cl=氯化銨；NH2OH．HCl=羥胺鹽酸鹽；NMR=核磁共振；NOE=核奧佛豪瑟效應(Nuclear Overhauser effect)；Pd(Amphos)2Cl2=雙[二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)；Pd2(dba)3=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(dppf)Cl2=[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd(dtbpf)Cl2=[1,1’-雙(二-三級丁膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd(PCy3)2Cl2=二氯雙(三環己膦)鈀(II)；PPh3=三苯膦；psi=磅/平方吋；q=四重峰；rt=室溫；s=單重峰；T3P=2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物；TBAF=氟化四丁基銨；TEA=三乙胺；TEA．3HF=三乙胺三氟化氫；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；TLC=薄層層析術；t=三重峰；Xantphos=4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃。
製備P1 2,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P1)
Figure 106121650-A0202-12-0109-171
步驟1. 3-氰基-4,6-二甲基吡啶-2-羧酸甲酯(C1)之合成
將三乙胺(547克，5.41莫耳)及[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)[Pd(dppf)Cl2；66克，90毫莫耳]添加至甲醇(3.5公升)中的2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(300克，1.80莫耳)之溶液中。使一氧化碳氣體起泡進入反應混合物中，接著以一氧化碳加壓至50psi且在70℃下加熱28小時。在過濾反應混合物之後，將過濾物在真空中濃縮。以矽膠層析術(梯度：在石油醚中的25%至50%乙酸乙酯)提供成為淡棕色固體的產物。產量：300克，1.6莫耳，89%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(s,1H),4.06(s,3H),2.68(s,3H),2.61(s,3H)。
步驟2. 2,4-二甲基-5,6-二氫-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-7-酮(C2)之合成
將雷尼鎳(Raney nickel)(150克，1.75莫耳)添加至甲 醇(9公升)中C1(300克，1.6莫耳)之溶液中且將反應混合物在10℃下於15psi氫氣下攪拌72小時。經由過濾移除觸媒且將過濾物在真空中濃縮；將殘餘物以矽膠上的層析術純化(溶析劑：1：1之石油醚/乙酸乙酯，接著以20：1之二氯甲烷/甲醇)，以供給成為灰白色固體的產物。產量：190克，1.17莫耳，73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(br s,1H),7.14(s,1H),4.38(s,2H),2.66(s,3H),2.36(s,3H)。
步驟3. 2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C3)之合成
將甲硼烷-二甲硫複合物(在二甲硫中的10M溶液；92.5毫升，925莫耳)以逐滴方式添加至四氫呋喃(500毫升)中的C2(30.0克，185毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在回流(75℃)下攪拌18小時，隨後將其冷卻至0℃且經由緩慢添加的甲醇(200毫升)，接著水性氫氯酸(6M，500毫升)淬滅。容許所得混合物在回流(70℃)下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。將溶液的pH經由添加2M氫氧化鈉水溶液調整至9至10。接著添加二碳酸二-三級丁酯(80.7克，370毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物以乙酸乙酯(3 x 300毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(200毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮；以矽膠層析術(梯度：在石油醚中的11%至50%乙酸乙酯)供給成為灰白色固體的產 物，其含有四氫呋喃衍生之污染物。自1H NMR的分析推測產物以旋轉異構物之混合物存在。產量：36.0克，145毫莫耳，78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)，僅產物峰：δ 6.84(s,1H),4.65(br s,1H),4.59(s,2H),4.55(br s,1H),2.48(s,3H),2.21(s,3H),[1.50(s)和1.49(s)，全部9H]。
步驟4. 2,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽之合成(P1)
將乙酸乙酯中的氯化氫溶液(4.0M，141毫升，564毫莫耳)逐滴添加至甲醇(300毫升)中的C3(35.0克，141毫莫耳)之0℃溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著與兩個類似的反應(該等反應係使用總共11.6克、46.7毫莫耳C3進行)合併且在真空中濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯(200毫升)處理，攪拌10分鐘且過濾。濾餅提供成為黃色固體的產物。合併的產量：27.9克，126毫莫耳，67%。LCMS m/z 149.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76(s,1H),5.01(s,2H),4.88(s,2H),2.80(s,3H),2.61(s,3H)。
製備P2 2,3,4-三甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P2)
Figure 106121650-A0202-12-0112-172
步驟1. 4-胺基-3-甲基戊-3-烯-2-酮(C4)之合成
將3-甲基戊烷-2,4-二酮(60.0克，526毫莫耳)、矽膠(2克)與氫氧化銨水溶液(25-28%，180毫升)之混合物在室溫(20℃)下攪拌2小時。反應混合物成為固體塊，將其以石油醚(100毫升)濕磨。將所得固體以甲醇(200毫升)處理且將混合物加熱，直到大部分的材料溶解為止。在過濾熱混合物之後，將過濾物在真空中濃縮，以供給成為淡黃色固體的產物。產量：43.9克，388毫莫耳，74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.15(s,3H),1.96(s,3H),1.83(s,3H)。
步驟2. 4,5,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(C5)之 合成
將四氫呋喃(100毫升)中的丙二腈(25.6克，388毫莫耳)之溶液逐滴添加至四氫呋喃(300毫升)中的C4(43.9克，388毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在室溫(20℃)下攪拌16小時，隨後經由過濾收集固體。濾餅以乙酸乙酯(300毫升)清洗以提供成為白色固體的產物。產量：48.0克，296毫莫耳，76%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.19-10.76(br s,1H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),1.93(s,3H)。
步驟3. 2-氯-4,5,6-三甲基吡啶-3-甲腈(C6)之合成
將在磷醯氯(100毫升)中的C5(28.0克，173毫莫耳)之混合物在110℃下加熱16小時，隨後將其冷卻至室溫(20℃)。大部分的溶劑經由在真空中濃縮而移除且將殘餘物在室溫(20℃)下逐滴添加至水(1.5公升)中。將混合物之pH以添加固體碳酸鈉調整至約7且經由過濾收集所得沉澱物，以供給成為淡黃色固體的產物。產量：29克，160毫莫耳，92%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.57(s,3H),2.52(s,3H),2.25(s,3H)。
步驟4. 3-氰基-4,5,6-三甲基吡啶-2-羧酸甲酯(C7)之合成
C6轉化成C7係使用在製備P1中自2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈合成C1所述之方法進行。獲得成為淡黃色的固體。產量：13.0克，63.6毫莫耳，77%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.05(s,3H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.35(s,3H)。
步驟5. 2,3,4-三甲基-5,6-二氫-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-7-酮(C8)之合成
將雷尼鎳(67克，0.78莫耳)添加至甲醇(2.5公升)中的C7(40.0克，196毫莫耳)之溶液中，且將反應混合物在20℃下於40psi氫氣下攪拌3天。接著將其過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯(200毫升)清洗以提供成為淡黃色固體的產物。產量：33克，190毫莫耳，97%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.38(s,2H),2.59(s,3H),2.34(s,6H)。
步驟6. 2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C9)之合成
將甲硼烷-二甲硫複合物(在二甲硫中的10M溶液；93.6毫升，936毫莫耳)以逐滴方式添加至四氫呋喃(500毫升)中的C8(33克，190毫莫耳)之0℃懸浮液中。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，隨後將其冷卻至0℃且經由緩慢添加的甲醇(120毫升)，接著以水性氫氯酸(6M,250毫升)淬滅。容許所得混合物在90℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。將溶液的pH經由添加8M氫氧化鈉水溶液調整至9至10。接著添加二碳酸二-三級丁酯(61.3克，281毫莫耳)且將反應混合物在室溫(20℃)下攪拌2小時。在減壓下移 除大部分的溶劑；將殘餘物以水(200毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(500毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：3：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為白色固體的產物，其含有四氫呋喃衍生之少量污染物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：36克，137毫莫耳，72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)，僅產物峰：δ 4.66(s,1H),4.63(s,1H),4.60(s,1H),4.58(s,1H),[2.51(s)和2.51(s)，總共3H],2.20(s,3H),2.19(s,3H)，[1.53(s)和1.51(s)，總共9H]。
步驟7. 2,3,4-三甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P2)之合成
將甲醇中的氯化氫溶液(20毫升)逐滴添加至甲醇(100毫升)中的C9(15.0克，57.2毫莫耳)之0℃溶液中，且將反應混合物在室溫(20℃)下攪拌2小時。在真空中移除溶劑以提供固體，將其以乙酸乙酯(50毫升)處理且在室溫(20℃)下攪拌30分鐘。經由過濾收集固體且以乙酸乙酯清洗以提供成為淡黃色固體的產物。產量：10.4克，44.2毫莫耳，77%。LCMS m/z 163.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.65-10.52(br s,2H),4.65(br s,2H),4.62(br s,2H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),2.26(s,3H)。
製備P3 2-(二氟甲基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P3)
Figure 106121650-A0202-12-0116-24
步驟1. 2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C3)之合成
將甲硼烷-二甲硫複合物(在二甲硫中的10M溶液；92.5毫升，925毫莫耳)以逐滴方式添加至四氫呋喃(600毫升)中的C2(30.0克，185毫莫耳)之0℃懸浮液中。將反應混合物在回流下加熱24小時，隨後將其冷卻至0℃且經由緩慢添加的甲醇(250毫升)，接著以水性氫氯酸(6M，500毫升)淬滅。容許所得混合物在回流下攪拌(80℃)16小時且接著冷卻至室溫。將溶液的pH經由添加2M氫氧化鈉溶液調整至9至10。接著添加二碳酸二-三級丁酯(60.6克，278毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑；將殘餘物以水(500毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3 x 300毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(200 毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠上的層析術(梯度：在石油醚中的9%至25%乙酸乙酯)提供成為白色固體的產物(58克)，其含有四氫呋喃衍生之污染物；此材料直接用於以下步驟。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。LCMS m/z 249.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，僅產物峰：δ 6.86(s,1H),4.69(br s,1H),4.63(s,2H),4.58(br s,1H),2.51(s,3H),2.24(s,3H),[1.53(s)和1.52(s)，總共9H]。
步驟2. 2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯1-氧化物(C10)之合成
將3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA；85%，48.4克，238毫莫耳)在0℃下分批添加至二氯甲烷(500毫升)中的C3(來自先前步驟；58克，
Figure 106121650-A0202-12-0117-89
185毫莫耳)之溶液中，且容許反應混合物攪拌且經16小時溫熱至室溫，隨後將反應以添加硫代硫酸鈉飽和水溶液(300毫升)淬滅。將所得混合物以二氯甲烷(3 x 200毫升)萃取且將合併的有機層依序以碳酸氫鈉飽和水溶液(300毫升)及氯化鈉飽和水溶液(300毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：2：1之石油醚/乙酸乙酯，接著以20：1之二氯甲烷/甲醇)供給成為黃色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。經2個步驟的產量：29.0克，110毫莫耳，59%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01(s,1H),4.87-4.80(m,2H),4.70-4.61(m,2H),2.51(s,3H), 2.23(s,3H),[1.53(s)和1.52(s)，總共9H]。
步驟3. 2-[(乙醯氧基)甲基]-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C11)之合成
將乙酸酐(170毫升)中的C10(29.0克，110毫莫耳)之溶液在90℃下加熱4小時，隨後將反應混合物在真空中濃縮且以碳酸氫鈉飽和水溶液處理，直到未觀察到額外的氣體逸出為止。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取且將合併的有機層依序以氯化鈉飽和水溶液(200毫升)及水(200毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且過濾。將過濾物在減壓下濃縮以供給成為黑色油的產物(30克)；將此材料直接用於下一步驟。在LCMS中的主要組份：m/z 306.9[M+H]+。
步驟4. 2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C12)之合成
將C11(來自先前步驟；30克)添加至氫氧化鈉水溶液(2M，250毫升)中且將反應混合物在80℃下加熱2小時。在反應混合物冷卻之後，將其以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠管柱層析術(溶析劑：25：1之二氯甲烷/甲醇)供給成為棕色固體的產物(12.0克)，其直接用於以下步驟。在LCMS中的主要組份：m/z 264.9[M+H]+。
步驟5. 2-甲醯基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C13)之合成
將氧化錳(IV)(27.6克，317毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(200毫升)中的C12(來自先前步驟；12.0克)之溶液且將反應混合物在80℃下加熱2小時。將反應混合物過濾且將濾餅以二氯甲烷(3 x 100毫升)清洗；將合併的過濾物在真空中濃縮且以矽膠層析術純化(溶析劑：6：1之石油醚/乙酸乙酯)，以供給成為黃色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。經3個步驟的產量：4.36克，16.6毫莫耳，15%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[10.04(s)和10.03(s)，總共1H],7.71(s,1H),4.83-4.68(m,4H),2.38(s,3H),[1.55(s)和1.54(s)，總共9H]。
步驟6. 2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C14)之合成
將二氯甲烷(20毫升)中的[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(7.35克，33.2毫莫耳)之溶液經5分鐘逐滴添加至二氯甲烷(80毫升)中的C13(4.36克，16.6毫莫耳)之-20℃溶液中，且容許反應混合物攪拌且經4小時自-20℃溫熱至室溫(10℃至15℃)。接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(50毫升)且將所得混合物以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：7：1之 石油醚/乙酸乙酯，接著以6：1之石油醚/乙酸乙酯)提供成為黃色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：2.1克，7.4毫莫耳，45%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),[6.61(t,JHF=55.6Hz)和6.60(t,JHF=55.5Hz)，總共1H],4.75(br s,1H),4.70(s,2H),4.66(br s,1H),2.36(s,3H),[1.54(s)和1.53(s)，總共9H]。
步驟7. 2-(二氟甲基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P3)之合成
將甲醇中的氯化氫溶液(4M，7毫升)逐滴添加至二氯甲烷(35毫升)中的C14(2.1克，7.4毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在真空中濃縮以提供成為棕色固體的產物。產量：1.62克，6.30毫莫耳，85%。LCMS m/z185.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(s,1H),6.71(t,JHF=55.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.64(s,2H),2.45(s,3H)。
製備P4 2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(P4)
Figure 106121650-A0202-12-0121-26
步驟1. 2,6-二溴-4,5-二甲基吡啶-3-甲腈(C15)之合成
將2-羥基-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(28克，170毫莫耳)與磷醯溴(97.8克，341毫莫耳)之混合物在190℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以添加冰水淬滅且接著將pH以添加碳酸氫鈉水溶液調整至約7。將所得懸浮液以二氯甲烷(4 x 100毫升)萃取且將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。以矽膠層析術(溶析劑：20：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為白色固體的產物。產量：25克，86毫莫耳，51%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.60(s,3H),2.41(s,3H)。
步驟2. 3-氰基-4,5-二甲基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(C16)之合成。C15轉化成C16係使用製備P1中自2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈合成C1所述之方法進行。獲得成為灰白色固體的產物。產量：22克，89毫莫耳，78%。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ 4.06(s,3H),4.01(s,3H),2.68(s,3H),2.53(s,3H)。 步驟3. 3,4-二甲基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C17)之合成
將雷尼鎳(15.2克，177毫莫耳)添加至甲醇(1.8公升)中的C16(22.0克，88.6毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在20℃下於15psi氫氣下攪拌72小時。經由過濾移除觸媒且將濾餅以二氯甲烷(3 x 150毫升)清洗。將合併的過濾物在真空中濃縮且將殘餘物以三級丁基甲醚(500毫升)濕磨，以供給成為灰白色固體的產物。產量：18.0克，81.7毫莫耳，92%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.28(br s,1H),4.46(s,2H),3.98(s,3H),2.51(s,3H),2.37(s,3H)。
步驟4. 3,4-二甲基-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-2,6-二羧酸6-三級丁基2-甲酯(C18)之合成
將4-(二甲基胺基)吡啶(1.5克，12.3毫莫耳)以一份添加至二氯甲烷(800毫升)中的C17(18.0克，81.7毫莫耳)與二碳酸二-三級丁酯(18.8克，86.1毫莫耳)之混合物中。將反應混合物在20℃至25℃下攪拌3小時，隨後在減壓下移 除溶劑且將殘餘物以矽膠層析術純化(溶析劑：2：1之石油醚/乙酸乙酯)，以供給成為白色固體的產物。產量：23克，72毫莫耳，88%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.72(s,2H),3.97(s,3H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),1.61(s,9H)。
步驟5. 2-(羥基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C19)之合成
將氫化二異丁基鋁(在甲苯中的1M溶液；47毫升，47毫莫耳)經5分鐘逐滴添加至四氫呋喃(250毫升)中的C18(7.50克，23.4毫莫耳)之-10℃溶液中，且將反應混合物在-10℃至-5℃下攪拌50分鐘。再逐滴添加氫化二異丁基鋁(在甲苯中的1M溶液；47毫升，47毫莫耳)且在-5℃下繼續攪拌3.5小時。將反應經由添加硫酸鈉十水合物(10.0克，31.0毫莫耳)淬滅且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後將其過濾。將濾餅以二氯甲烷與甲醇之混合物(15：1，4公升)清洗且將合併的過濾物在真空中濃縮以供給淡紅色固體(4克)。將此材料溶解在乙酸(100毫升)中且在室溫下以氰基硼氫化鈉(3.0克，47.7毫莫耳)分5份處理。在反應混合物在20℃至25℃下攪拌18小時之後，將其倒入碳酸鈉飽和水溶液(200毫升)中，攪拌20分鐘且以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(3 x 100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。以矽膠層析術(梯度：在石油醚中的17%至50%乙酸乙 酯)供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：3.30克，11.8毫莫耳，50%。LCMS m/z 278.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.71(s,2H),4.67(br s,1H),4.64(br s,1H),4.63-4.59(m,2H),2.30(s,3H),[2.27(s)和2.26(s)，總共3H],[1.54(s)和1.53(s)，總共9H]。
步驟6. 2-甲醯基-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C20)之合成
此反應係在兩個相同的批組中進行。將氧化錳(IV)(1.56克，17.9毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(20毫升)中的C19(500毫克，1.80毫莫耳)之溶液中，且將反應混合物在70℃下攪拌2小時。經由過濾移出固體且將濾餅以乙酸乙酯(100毫升)清洗。將來自兩個反應的過濾物合併且在真空中濃縮以供給成為淡黃色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：650毫克，2.35毫莫耳，65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[10.18(s)和10.17(s)，總共1H],4.80-4.67(m,4H),2.62(s,3H),2.28(s,3H),[1.55(s)和1.54(s)，總共9H]。
步驟8. 2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(P4)之合成
將二氯甲烷(3毫升)中的[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(841毫克，3.80毫莫耳)之溶液逐滴添加至二氯甲烷 (15毫升)中的C20(420毫克，1.52毫莫耳)之-20℃溶液中。容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌72小時，隨後添加水(10毫升)且將pH經由添加碳酸氫鈉水溶液調整至7至8。將所得混合物以二氯甲烷(2 x 15毫升)萃取；將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(20毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：5：1之石油醚/乙酸乙酯)提供成為淡黃色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：380毫克，1.27毫莫耳，84%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[6.71(t,JHF=54.8Hz)和6.69(t,JHF=54.7Hz)，總共1H],4.73-4.68(br s,2H),4.68-4.63(br s,2H),2.42(br s,3H),2.25(s,3H),[1.54(s)和1.53(s)，總共9H]。
製備P5 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(P5)
Figure 106121650-A0202-12-0125-27
步驟1. 3-氰基-4-甲基吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(C21)之合成
將[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(97.7克，134 毫莫耳)添加至甲醇(5.0公升)中的2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(500克，2.67莫耳)及三乙胺(810克，8.0莫耳)之溶液中。將反應混合物在100℃下於一氧化碳(4MPa)下攪拌14小時，隨後將其冷卻至25℃且經由矽藻土過濾。將過濾物在真空中濃縮且將殘餘物以三級丁基甲醚、二氯甲烷與甲醇之混合物(10：1：1，3公升)製漿。將所得材料分溶在水(2.5公升)與二氯甲烷(2.5公升)之間。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供成為棕色固體的產物。產量：273克，1.17莫耳，44%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(br q,J=0.7Hz,1H),4.09(s,3H),4.05(s,3H),2.76(d,J=0.6Hz,3H)。
步驟2. 4-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-2-羧酸甲酯(C22)之合成
將雷尼鎳(270克，3.15莫耳)添加至甲醇(3公升)中的C21(290克，1.24毫莫耳)之溶液中。將反應混合物加熱至50℃且在氫氣(3MPa)下攪拌48小時，隨後將其冷卻至25℃且在70℃下溶解在二氯甲烷與甲醇之混合物(1：1，6公升)中。將所得溶液過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以甲醇(500毫升)製漿以供給成為紅白色固體的產物。產量：230克，1.12莫耳，90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),7.25-7.19(br s,1H),4.51(s,2H),4.02(s,3H),2.50(s,3H)。
步驟3. 4-甲基-7-側氧基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-2,6-二羧酸6-三級丁基2-甲酯(C23)之合成
將二碳酸二-三級丁酯(254克，1.16莫耳)及4-(二甲基胺基)吡啶(11.6克，95.0毫莫耳)添加至二氯甲烷(2公升)中的C22(233克，1.13莫耳)之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，隨後添加額外的二碳酸二-三級丁酯(125克，573毫莫耳)且在25℃下繼續攪拌2小時。接著將反應混合物以10%檸檬酸水溶液清洗且以二氯甲烷(2 x 1公升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物以三級丁基甲醚(2公升)製漿以提供成為灰白色固體的產物。產量：300克，0.98莫耳，87%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),4.76(s,2H),4.01(s,3H),2.51(s,3H),1.61(s,9H)。
步驟4. 2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C12)之合成
此反應係以兩個相同的批組操作。將氫化二異丁基鋁(在甲苯中的1M溶液；114毫升，114毫莫耳)經約5分鐘逐滴添加至四氫呋喃(1.0公升)中的C23(30.00克，97.94毫莫耳)之-10℃溶液中。將反應混合物在-10℃至-5℃下攪拌50分鐘，隨後逐滴添加另一進料氫化二異丁基鋁(在甲苯中的1M溶液；285毫升，285毫莫耳)。在-10℃至-5℃下繼續攪拌2.5小時。接著將反應經由添加硫酸鈉十水合物淬滅，直到未再觀察到氣泡為止。在混合物在25℃攪拌30分 鐘之後，添加硫酸鎂且將所得混合物經由矽藻土墊過濾。將濾墊以二氯甲烷與甲醇之混合物(10：1，25 x 300毫升)清洗且將合併的有機過濾物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供紅色油(21.0克)。將此材料溶解在乙酸(200毫升)中且在25℃下以氰基硼氫化鈉(12.9克，205毫莫耳)分5份處理{注意：氣體逸出}。將反應混合物在20℃至35℃下攪拌18小時且接著倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(1.2公升)中。在所得混合物攪拌20分鐘之後，將其以乙酸乙酯(3 x 500毫升)萃取且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(3 x 300毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將兩個反應批組在此時合併且使用矽膠層析術純化(梯度：在石油醚中的33%至66%乙酸乙酯)，以供給成為黃色膠的產物。產量：20.8克，78.7毫莫耳，40%。LCMS m/z 264.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.97(br s,1H),[4.74(s)和4.73(s)，總共2H],[4.72(br s)和4.62(br s)，總共2H],4.67(s,2H),2.30(s,3H),[1.54(s)和1.53(s)，總共9H]。
步驟5. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(P5)之之合成
將氫化鈉(在礦物油中60%；6.16克，154毫莫耳)經20分鐘分批添加至四氫呋喃(500毫升)中的C12(21.0克，79.4毫莫耳)之5℃溶液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加碘甲烷(24.0毫升，385毫莫耳)。將反應 混合物在20℃下攪拌2小時，冷卻至0℃且經由逐滴添加氯化銨飽和水溶液(100毫升)淬滅。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 500毫升)萃取且將合併的有機層乾燥經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠上的層析術(梯度：在石油醚中的0%至30%乙酸乙酯)提供成為灰白色固體的產物。自1H NMR的分析推測產物以旋轉異構物之混合物存在。產量：21克，75毫莫耳，94%。LCMS m/z 278.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(s,1H),4.72-4.57(m,4H),[4.53(s)和4.52(s)，總共2H],3.46(s,3H),2.27(s,3H),[1.52(s)和1.50(s)，總共9H]。
製備P6 3-氯-2,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P6)
Figure 106121650-A0202-12-0129-28
步驟1. 5-氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶-2-羧酸甲酯(C24)之合成。
將三乙胺(20.4毫升，146毫莫耳)、乙酸鈀(II)(837毫克，3.73毫莫耳)及1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf；4.14克，7.47毫莫耳)添加至甲醇(600毫升)中的2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(15.0克，74.6毫莫耳)之溶液中。以一氧 化碳起泡的進入其中且將反應混合物在70℃下於50psi一氧化碳下加熱24小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，將其過濾且將過濾物在減壓下濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：5：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為白色固體的產物。產量：15.3克，68.1毫莫耳，91%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.06(s,3H),2.78(s,3H),2.71(s,3H)。
步驟2. 3-氯-2,4-二甲基-5,6-二氫-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-7-酮(C25)之合成
C24轉化成產物係使用在製備P4中自C16合成C17所述之方法進行。分離出成為黃色固體的產物。產量：12.5克，63.6毫莫耳，93%。LCMS m/z 197.0(觀察到氯同位素型式)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.42(br s,1H),4.41(s,2H),2.77(s,3H),2.42(s,3H)。
步驟3. 3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C26)之合成
將甲硼烷-二甲硫複合物(在二甲硫中的10M；50.9毫升，509毫莫耳)以分批方式添加至四氫呋喃(500毫升)中的C25(12.5克，63.6毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在回流下攪拌16小時，隨後將其冷卻至0℃。將反應以緩慢添加的甲醇(200毫升)，接著以水性氫氯酸溶液(6M；400毫升)淬滅；將所得混合物在回流下(80℃)攪拌3小時，冷卻至室溫且以2M氫氧化鈉水溶液處理，直到溶液的pH為 約9至10為止。在此時添加二碳酸二-三級丁酯(20.8克，95.3毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除有機溶劑之後，將殘餘物以氯化銨飽和水溶液(1公升)稀釋且以乙酸乙酯(3 x 1公升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(2 x 1公升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠上的層析術(溶析劑：20：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：8.02克，28.4毫莫耳，45%。LCMS m/z 282.9(觀察到氯同位素型式)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.69-4.57(m,4H),[2.62(s)和2.61(s)，總共3H],2.30(s,3H),[1.53(s)和1.51(s)，總共9H]。
步驟4. 3-氯-2,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P6)之合成
將1,4-二噁烷中的氯化氫溶液(4M，6.0毫升，24毫莫耳)在室溫(~13℃)添加至二氯甲烷(30毫升)中的C26(2.30克，8.13毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後將其在真空中濃縮以供給成為粉紅色固體的產物。產量：1.70克，6.65毫莫耳，82%。LCMS m/z 182.9(觀察到氯同位素型式)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.81(s,2H),4.77(s,2H),2.74(s,3H),2.52(s,3H)。
製備P7 2,4,5-三甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P7)
Figure 106121650-A0202-12-0132-29
步驟1. 2,4-二甲基呋喃並[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮(C27)之合成
將硼氫化鈉(59.7克，1.58莫耳)分批添加至四氫呋喃(900毫升)與甲醇(2.5公升)之混合物中的C1(100克，526毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌36小時，隨後添加水(500毫升)且在真空中移除有機溶劑。將水性殘餘物以氯化銨飽和水溶液(500毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(150毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供棕色油(79.5克)。將此材料的一部分(50.0克，
Figure 106121650-A0202-12-0132-90
331毫莫耳)溶解在乙醇(500毫升)中，冷卻至0℃且以逐滴方式經濃縮硫酸(98%，400毫升)處理。接著將反應混合物在90℃ 下加熱16小時，隨後將其冷卻至室溫且逐滴添加至攪拌的冰水(3.0公升)中。在所得混合物經由添加固體碳酸氫鈉調整至pH 7至8之後，在真空中移除大部分的乙醇且將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 1公升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(1.5公升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：2：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為淡黃色固體的產物。產量：42.0克，257毫莫耳，78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(s,1H),5.22(s,2H),2.66(s,3H),2.65(s,3H)。
步驟2. 2,4,5-三甲基-5,7-二氫呋喃並[3,4-b]吡啶-5-醇(C28)之合成
將溴化甲基鎂(在二***中的3.0M溶液；51.1毫升，153毫莫耳)逐滴添加至四氫呋喃(150毫升)中的C27(5.00克，30.6毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，隨後將其以氯化銨飽和水溶液(150毫升)淬滅且以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(150毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供成為淡黃色固體的產物。產量：4.3克，24毫莫耳，78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(s,1H),5.05-4.85(m,2H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),1.80(s,3H)。
步驟3. 1-[2-(羥基甲基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]乙醇(C29)之 合成
將氫化鋰鋁(1.33克，35.0毫莫耳)以分批方式添加至四氫呋喃(100毫升)中的C28(2.10克，11.7毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在室溫(20℃)下攪拌16小時，隨後將其以水(10毫升)處理且在室溫下攪拌10分鐘。逐滴添加氫氧化鈉水溶液(15%，10毫升)且繼續攪拌20分鐘，在此時逐滴添加額外的水(30毫升)。將所得混合物攪拌30分鐘且過濾；將濾餅以乙酸乙酯(100毫升)清洗。將合併的過濾物在真空中濃縮以移除四氫呋喃，且將殘餘物以水(100毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給成為棕色油的產物。產量：1.70克，9.38毫莫耳，80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.87(s,1H),5.21(q,J=6.8Hz,1H),4.80(AB四重峰，JAB=15.1Hz,△νAB=5.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),1.50(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟4. 3-(1-氯乙基)-2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(C30)之合成
將亞硫醯氯(33.5克，282毫莫耳)逐滴添加至二氯甲烷(100毫升)中的C29(1.70克，9.38毫莫耳)之0℃溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮以供給成為深棕色固體的產物。產量：2.00克，7.86毫莫耳，98%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(s,1H),5.63-5.52 (m,2H),5.28-5.16(m,1H),2.95(s,3H),2.84(br s,3H),1.99(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟5. 6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2,4,5-三甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶(C31)之合成
將N,N-二異丙基乙胺(3.56克，27.5毫莫耳)逐滴添加至二氯甲烷(20毫升)與乙腈(100毫升)之混合物中的C30(2.00克，9.17毫莫耳)之溶液中。在所得混合物在室溫(25℃)下攪拌10分鐘之後，逐滴添加在二氯甲烷(5毫升)中的1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.69克，10.1毫莫耳)之溶液，且將反應混合物在75℃下攪拌3小時。接著將其冷卻至室溫，以水(100毫升)稀釋且在真空中濃縮以移除大部分的乙腈。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(1公升)清洗，經硫酸鈉乾燥且過濾。將過濾物在減壓下濃縮且經由矽膠層析術純化(溶析劑：5：1，接著2：1，接著1：1之石油醚/乙酸乙酯)以提供成為棕色油的產物。產量：900毫克，2.88毫莫耳，31%。LCMS m/z 312.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(d,J=9.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.50-6.45(m,2H),4.24-4.17(m,1H),4.14(br d,J=14.6Hz,1H),3.99(d,J=13.6Hz,1H),3.87-3.75(m,2H),3.82(s,3H),3.82(s,3H),2.46(s,3H),2.26(s,3H),1.43(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟6. 2,4,5-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C32)之合成
將C31(385毫克，1.23毫莫耳)、三氟乙酸(5毫升)與三乙基矽烷(1.0毫升，6.3毫莫耳)之混合物在70℃下攪拌6小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物以四氫呋喃(10毫升)及水(2毫升)稀釋且接著小心以氫氧化鈉水溶液(15%，5毫升)處理，直到pH為9至10為止。添加二碳酸二-三級丁酯(323毫克，1.48毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在添加水(10毫升)之後，將混合物以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(20毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：10：1，接著8：1，接著6：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為黃色油的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：170毫克，0.648毫莫耳，53%。LCMS m/z 263.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.85(s,1H),[5.21-5.14(m)和5.09-5.02(m)，總共1H],4.75-4.54(m,2H),2.51(s,3H),2.28(s,3H),[1.54(s)和1.51(s)，總共9H],[1.48(d,J=6.0Hz)和1.45(d,J=6.0Hz)，總共3H]。
步驟7. 2,4,5-三甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P7)之合成
將乙酸乙酯中的氯化氫溶液(4.0M，0.81毫升，3.2毫莫耳)逐滴添加至二氯甲烷(0.5毫升)中的C32(170毫克， 0.648毫莫耳)之0℃溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑之後，將固體殘餘物以三級丁基甲醚(3 x 20毫升)研磨以提供成為灰白色固體的產物。產量：130毫克，0.553毫莫耳，85%。LCMS m/z 163.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77-10.55(br s,1H),10.05-9.86(br s,1H),7.29(s,1H),5.19-5.08(m,1H),4.67(br d,J=15Hz,1H),4.45(br d,J=15Hz,1H),2.52(s,3H),2.37(s,3H),1.55(d,J=6.5Hz,3H)。
製備P8 2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P8)
Figure 106121650-A0202-12-0137-31
步驟1. 2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈(C33)及6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈(C34)之合成
將甲醇(50毫升)中的2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(10.0克，53.5毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以逐滴方式經甲醇中 的甲醇鈉溶液(新鮮製備，1.07M；75毫升，80.2毫莫耳)處理30分鐘。容許反應混合物攪拌，直到薄層層析術分析顯示起始材料完全消耗為止，隨後添加水(50毫升)且在減壓下移除甲醇。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以1H NMR分析，產物係由C33與C34以約等莫耳量的混合物所組成。此材料直接用於以下步驟。產量：9.3克，51毫莫耳，95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.90(s,1H),6.60(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),2.50(s,6H)。
步驟2. 3-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(C35)及5-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(C36)之合成
將三乙胺(20.9毫升，150毫莫耳)及[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.73克，5.10毫莫耳)添加至甲醇(200毫升)中的C33與C34之混合物(來自先前步驟，約1：1之混合物；9.3克，51毫莫耳)中。以一氧化碳起泡進入反應混合物中，接著將其以一氧化碳加壓至50psi且在70℃下加熱19小時。在反應混合物過濾之後，將過濾物在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：10：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為白色固體的產物；以1H NMR分析，此材料係由C35與C36以約3：1之混合物所組成。此材料直接用於以下步驟。產量：6.9克，33毫莫耳，65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ歸屬於C35之峰：6.85(s,1H),4.05(s, 3H),4.04(s,3H),2.56(s,3H)；歸屬於C36之峰：7.65(s,1H),4.14(s,3H),3.99(s,3H),2.59(s,3H)。
步驟3. 2-甲氧基-4-甲基-5,6-二氫-7H-吡咯並[3,4-b]吡啶-7-酮(C37)之合成
將雷尼鎳(2.46克，28.7毫莫耳)添家至甲醇(200毫升)中的C35及C36(來自先前步驟，約3：1之混合物；6.9克，33毫莫耳)之溶液中。以氫氣起泡進入反應混合物中，接著將其以氫氣加壓至40psi且40℃下攪拌48小時。經由過濾移除觸媒且將過濾物在真空中濃縮。以矽膠層析術(梯度：在乙酸乙酯中的0%至17%甲醇)供給成為灰白色固體的產物。經3個步驟的產量：3.2克，18毫莫耳，34%。LCMS m/z 178.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.59(br s,1H),6.74(s,1H),4.33(br s,2H),4.05(s,3H),2.34(s,3H)。
步驟4. 2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯(C38)之合成
C37轉化成產物係使用在製備P1中自C2合成C3所述之方法進行。獲得成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：2.2克，8.3毫莫耳，46%。LCMS m/z 264.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.45(s,1H),4.65-4.50(m,4H),[3.91(s)和3.90(s)，總共3H],2.22(s,3H),[1.53(s)和1.52(s)，總共 9H]。
步驟5. 2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(P8)之合成
將甲醇中的氫化鈉溶液(4M，2毫升)逐滴添加至二氯甲烷(10毫升)中的C38(100毫克，0.378毫莫耳)之0℃溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮以供給成為灰白色固體的產物。產量：74毫克，0.31毫莫耳，82%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.63(s,1H),4.59(s,2H),4.48(s,2H),3.90(s,3H),2.30(s,3H)。
實施例1 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮(1)
Figure 106121650-A0202-12-0140-32
步驟1. 3-(2-乙氧基-2-側氧亞乙基)吖丁啶-1-羧酸三級丁酯(C39)之合成
將3-側氧吖丁啶-1-羧酸三級丁酯(100克，584毫莫耳)溶解在二氯甲烷(750毫升)中，在冰浴中冷卻且劇烈攪拌，同時經15分鐘分批添加(碳乙氧基亞甲基)三苯基磷烷(220克，631毫莫耳)。接著將反應混合物加熱至40℃經4小時，隨後在真空中移除大部分的二氯甲烷。將所得濃稠漿液以己烷與三級丁基甲醚之混合物(2：1，1公升)稀釋且在室溫下攪拌1.5小時。經由過濾移除氧化三苯膦；將濾餅以己烷與三級丁基甲醚的2：1之混合物清洗且將合併的過濾物在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：2：1之己烷/三級丁基甲醚)供給成為淺黃色透明油的產物。產量：141.8克，定量。
步驟2. 3-(2-乙氧基-2-側氧乙基)吖丁啶-1-羧酸三級丁酯(C40)之合成
將三級丁基甲醚(500毫升)中的C39(141克，584毫莫耳)之溶液放入帕爾(Parr)瓶中且以10%鈀/碳(~50重量%之水；2.5克)處理。將反應容器抽真空且以氮氣填充。重複數次此抽真空循環，且接著將瓶以氫氣加壓至40psi且搖動30分鐘，隨後將容器以額外的氮氣/真空循環吹洗。將反應混合物通過矽藻土墊及粉末狀纖維素過濾，接著將其以三級丁基甲醚沖洗。將合併的過濾物在真空中濃縮以提供成為無色透明油的產物。產量：140.1克，576毫莫耳， 99%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.04(q,J=7.0Hz,2H),3.99-3.85(m,2H),3.58-3.45(m,2H),2.84-2.71(m,1H),2.62(d,J=7.4Hz,2H),1.36(s,9H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟3. 吖丁啶-3-基乙酸乙酯，三氟乙酸鹽(C41)之合成
將三氟乙酸(60毫升)以逐滴方式添加二氯甲烷(200毫升)中的C40(15.0克，61.6毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑以供給成為淡黃色油的產物。產量：15.85克，61.62毫莫耳，定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-7.99(br s,1H),7.99-7.77(br s,1H),4.41-4.27(m,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.11-3.99(m,2H),3.40-3.25(m,1H),2.74(d,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟4. [1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯(C42)之合成
將甲苯(300毫升)中的C41(10.0克，38.9毫莫耳)、3-溴吡啶(16.6克，105毫莫耳)、1,1’-聯二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP；8.7克，14毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3；6.4克，7.0毫莫耳)與碳酸銫(91.0克，279毫莫耳)之混合物在90℃下加熱16小時。經由在真空中濃縮以移除大部分的甲苯，將殘餘物以水(3 x 200毫升)稀釋且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(2 x 100毫升)清洗，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。以矽膠層析術(梯度：在石油醚中的17%至20%乙酸乙酯)提供成為棕色油的產物。產量：4.0克，18毫莫耳，46%。
LCMS m/z 220.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(dd,J=4.6,1.3Hz,1H),7.85(d,J=2.9Hz,1H),7.10(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),6.71(ddd,J=8.3,2.8,1.4Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),4.11(dd,J=7.9,7.5Hz,2H),3.61(dd,J=7.2,5.6Hz,2H),3.20-3.08(m,1H),2.72(d,J=7.8Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟5. [1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酸(C43)之合成
將氫氧化鋰(652毫克，27.2毫莫耳)添加至甲醇(20毫升)與水(5毫升)之混合物中的C42(3.00克，13.6毫莫耳)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其冷卻至0℃且添加濃縮氫氯酸，直到反應混合物的pH到達7為止。在真空中濃縮以供給產物。產量：3.3克，假設為定量。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91-7.82(m,1H),7.75(s,1H),7.17-7.07(m,1H),6.80-6.71(m,1H),3.97(dd,J=7,7Hz,2H),3.48(dd,J=6,6Hz,2H),3.02-2.89(m,1H),2.5(假設為2H；經溶劑峰遮蔽)。
步驟6. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮(1)之合成
將N,N-二異丙基乙胺(7.0克，54毫莫耳)添加至N,N-二 甲基甲醯胺(50毫升)中的P1(2.50克，13.5毫莫耳)、C43(2.60克，13.5毫莫耳)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU；7.72克，20.3毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物攪拌且容許經1.5小時自0℃溫熱至室溫，隨後將其倒入水(50毫升)中且將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層依序以水(2 x 30毫升)及氯化鈉飽和水溶液(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(梯度：在二氯甲烷中的2%至5%甲醇)，接著以反相HPLC[管柱：YMC-Actus Triart C18，5微米；移動相：在(含有0.05%氫氧化銨之水)中的30%乙腈]供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：3.80克，11.8毫莫耳，87%。LCMS m/z 323.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(br d,J=5Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,4.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.93-6.88(m,1H),4.9-4.82(假設為m,2H；部分經水峰遮蔽)，4.73-4.67(m,2H),4.15(dd,J=7.5,7.5Hz,2H),3.68(br dd,J=7,6Hz,2H),3.28-3.16(m,1H),[2.93(d,J=7.5Hz)和2.92(d,J=7.5Hz)，總共2H],2.49(s,3H),2.31(s,3H)。
實施例2 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮(2)
Figure 106121650-A0202-12-0145-33
步驟1. 4-氯-2-(二氟甲基)吡啶(C44)之合成
將二氯甲烷(5毫升)中的(二乙基胺基)三氟化硫(854毫克，5.30毫莫耳)之溶液以逐滴方式添加至二氯甲烷(15毫升)中的4-氯吡啶-2-甲醛(500毫克，3.5毫莫耳)之-30℃(乾冰-乙腈浴)溶液中。將反應混合物在-30℃下攪拌4小時，接著容許溫熱至室溫且攪拌16小時。將反應經由添加冰淬滅且接著以添加碳酸氫鈉飽和水溶液鹼化成pH 8至10。將所得混合物以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(2 x 50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中於低溫下濃縮以供給成為棕色液體的產物。其以未進一步純化而用於以下步驟。{注意：[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫亦為有用於此轉變的氟化劑。}產量：500毫克，3.1毫莫耳，89%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,J=5.3Hz,1H),7.67(d,J=1.9Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),6.63(t,JHF=55.2Hz,1H)。
步驟2. {1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸乙酯(C45)之合成
將二甲基亞碸(10毫升)中的C44(500毫克，3.1毫莫耳)、C41(1.18克，4.59毫莫耳)、氟化銫(464毫克，3.05毫莫耳)與三乙胺(1.67毫升，12.0毫莫耳)之混合物在100℃下攪拌18小時，隨後將反應混合物倒入水(30毫升)中且以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層以水(3 x 100毫升)及氯化鈉飽和水溶液(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：3：1之石油醚/乙酸乙酯)提供成為黃色油的產物。產量：443毫克，1.64毫莫耳，53%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.6Hz,1H),6.55(d,J=2.3Hz,1H),6.51(t,JHF=55.8Hz,1H),6.28(dd,J=5.6,2.3Hz,1H),4.19(dd,J=8.2,8.0Hz,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.70(dd,J=8.1,5.5Hz,2H),3.23-3.12(m,1H),2.72(d,J=7.8Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3. 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮(2)之合成
將N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)中的P1(90毫克，0.49毫莫耳)、C45(105毫克，0.388毫莫耳)與1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶(TBD；203毫克，1.46毫莫耳)之混合物在85℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(10毫升) 中且以乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。將合併的有機層以水(3 x 10毫升)及氯化鈉飽和水溶液(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。反相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：24%至39% B)提供成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測產物以旋轉異構物之混合物存在。產量：16.4毫克，44微莫耳，11%。LCMS m/z 373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=5.5Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),6.57-6.55(m,1H),6.51(t,JHF=55.8Hz,1H),6.32-6.28(m,1H),4.81-4.72(m,4H),[4.28(dd,J=8.3,8.0Hz)和4.27(dd,J=8.0,8.0Hz)，總共2H],3.78-3.71(m,2H),3.37-3.25(m,1H),2.85-2.79(m,2H),[2.54(s)和2.53(s)，總共3H],[2.28(s)和2.27(s)，總共3H]。
實施例3 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮(3)
Figure 106121650-A0202-12-0148-34
步驟1. [1-(三級丁氧基羰基)吖丁啶-3-基]乙酸(C46)之合成
將氫氧化鋰(862毫克，36.0毫莫耳)添加至四氫呋喃(40毫升)與水(10毫升)之混合物中的C40(7.30克，30.0毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物經由添加1M水性氫氯酸調整至pH 4且將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層依序以水(100毫升)及氯化鈉飽和水溶液(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供成為白色固體的產物。產量：6.0克，28毫莫耳，93%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.06(dd,J=8.5,8.3Hz,2H),3.61(dd,J=8,6Hz,2H),2.94-2.82(m,1H),2.62(d,J=7.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
步驟2. 3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-側氧乙基]吖丁啶-1-羧酸三級丁酯(C47)之合成
將N,N-二異丙基乙胺(2.8克，21.7毫莫耳)逐滴添加至 N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的P1(1.0克，4.5毫莫耳)、C46(1.17克，5.44毫莫耳)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(2.47克，6.50毫莫耳)之0℃懸浮液中。將反應混合物在27℃下攪拌15小時，隨後將其倒入水(100毫升)中且將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 60毫升)萃取。將合併的有機層以水(2 x 60毫升)及氯化鈉飽和水溶液(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(梯度：在石油醚中的17%至100%乙酸乙酯)供給成為棕色油的產物。取此材料直接至下一步驟。產量：1.6克，定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.91(s,1H),4.81-4.67(m,4H),4.23-4.11(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.09-2.97(m,1H),2.77-2.66(m,2H),2.53(s,3H),2.26(s,3H),1.44(s,9H)。
步驟3. 2-(吖丁啶-3-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，三氟乙酸(C48)之合成
將三氟乙酸(15毫升)逐滴添加至二氯甲烷(50毫升)中的C47(1.6克，4.5毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑以提供成為棕色油的產物。產量：1.2克，3.3毫莫耳，73%。
步驟4. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酮(3)之合成
將二甲基亞碸(15毫升)中的C48(1.0克，2.8毫莫耳)、 4-氯嘧啶(421毫克，3.68毫莫耳)、氟化銫(372毫克，2.45毫莫耳)與三乙胺(991毫克，9.79毫莫耳)之混合物在100℃下攪拌15小時。在反應混合物倒入水(15毫升)中且以乙酸乙酯(3 x 15毫升)萃取之後，將合併的有機層以水(15毫升)及氯化鈉飽和水溶液(15毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(梯度：在二氯甲烷2%至5%甲醇)，接著以反相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：26%至56% B)提供成為淡黃色固體的產物。
自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：450毫克，1.39毫莫耳，50%。LCMS m/z 323.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，特徵峰：δ 8.39(s,1H),8.07(d,J=6.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.39(br d,J=6.5Hz,1H),[4.88(s),4.70(s)和4.68(s)，總共3H],4.34(dd,J=9.0,8.5Hz,2H),3.92-3.85(m,2H),3.30-3.18(m,1H),[2.94(d,J=7.5Hz)和2.93(d,J=7.5Hz)，總共2H],2.49(s,3H),[2.31(s)和2.31(s)，總共3H]。
實施例4 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮(4)
Figure 106121650-A0202-12-0151-35
步驟1. 4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(C49)之合成
將氯(二氟)乙酸鈉(5.26克，34.5毫莫耳)及碳酸鉀(3.57克，25.8毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的4-溴吡啶-2(1H)-酮(3.00克，17.2毫莫耳)之溶液且將反應混合物在95℃下攪拌2小時。添加水(100毫升)且將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層依序以水(200毫升)及氯化鈉飽和水溶液(150毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：15：1之石油醚/乙酸乙酯)供給成為淡黃色油的產物。產量：1.5克，6.7毫莫耳，39%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=5.5Hz,1H),7.44(t,JHF=72.6Hz,1H),7.27(dd,J=5.4,1.6Hz,1H),7.12(br d,J=1.5Hz,1H)。
步驟2. {1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸乙酯(C50)之合成
將1,4-二噁烷(5毫升)中的C41(120毫克，0.467毫莫 耳)、C49(105毫克，0.469毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(12.8毫克，14.0微莫耳)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(Xantphos；17.8毫克，30.8微莫耳)與碳酸銫(608毫克，1.87毫莫耳)之混合物在100℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物使用矽膠層析術純化(溶析劑：20：1之石油醚/乙酸乙酯)以提供成為黃色油的產物。產量：50毫克，0.17毫莫耳，36%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=5.9Hz,1H),7.42(t,JHF=73.7Hz,1H),6.08(dd,J=5.8,2.1Hz,1H),5.75(d,J=2.0Hz,1H),4.20-4.11(m,4H),3.66(dd,J=8.0,5.5Hz,2H),3.20-3.09(m,1H),2.71(d,J=7.9Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3. 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮(4)之合成
將N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中的C50(50毫克，0.17毫莫耳)、P1(32.3毫克，0.146毫莫耳)與1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶(97.2毫克，0.698毫莫耳)之混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物直接以反相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：25%至55% B)以供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：14.4毫克， 37.1微莫耳，25%。LCMS m/z 389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=5.8Hz,1H),[7.43(t,JHF=73.8Hz)和7.42(t,JHF=73.8Hz)，總共1H],[6.92(s)和6.91(s)，總共1H],6.11-6.07(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.80-4.71(m,4H),4.25-4.18(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.35-3.24(m,1H),2.84-2.77(m,2H),[2.54(s)和2.53(s)，總共3H],[2.27(s)和2.27(s)，總共3H]。
實施例5 2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮(5)
Figure 106121650-A0202-12-0153-36
步驟1. [1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯(C51)之合成
將[5-溴-1,2,4-噻唑與C41使用在實施例2中自C44和C41合成C45所述之方法反應。獲得成為黃色油的產物。產量：1.10克，4.84毫莫耳，76%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),4.37-4.31(m,2H),4.15(q,J=7.2 Hz,2H),3.89(dd,J=9.1,5.6Hz,2H),3.32-3.21(m,1H),2.74(d,J=7.9Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2. 2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮(5)之合成
此反應係在兩個相同的批組中進行。將N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中的P2(100毫克，0.425毫莫耳)、C51(114毫克，0.502毫莫耳)與1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶(280毫克，2.01毫莫耳)之混合物在80℃下加熱16小時。將兩個混合物合併且直接以反相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：16%至46% B)以供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：99.9毫克，0.291毫莫耳，34%。LCMS m/z 343.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),4.78-4.71(m,4H),4.46-4.39(m,2H),3.97-3.89(m,2H),3.47-3.35(m,1H),[2.85(d,J=7.8Hz)和2.82(d,J=7.8Hz)，總共2H],[2.54(s)和2.53(s)，總共3H],2.22(br s,6H)。
實施例6 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(6)
Figure 106121650-A0202-12-0155-37
步驟1. {1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸乙酯(C52)之合成
將4-氯-2-(三氟甲基)吡啶與C41使用在實施例2中自C44和C41合成C45所述之方法反應。分離出成為淡黃色油的產物。產量：5.10克，17.7毫莫耳，91%。LCMS m/z 289.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=5.6Hz,1H),6.57(d,J=2.3Hz,1H),6.32(dd,J=5.6,2.3Hz,1H),4.23-4.17(m,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.72(dd,J=8.3,5.5Hz,2H),3.25-3.13(m,1H),2.73(d,J=7.9Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2. {1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸(C53)之合成。
將氫氧化鋰(498毫克，20.8毫莫耳)添加至水(4毫升)與四氫呋喃(20毫升)之混合物中的C52(2.0克，6.9毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其冷卻至0℃。在經由添加3M水性氫氯酸調整pH至7之後， 將混合物在真空中濃縮，以提供成為白色固體的產物。產量：1.7克，6.5毫莫耳，94%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(d,J=5.8Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.48(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),4.20(dd,J=8.4,8.3Hz,2H),3.74(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),3.21-3.09(m,1H),2.64(d,J=7.9Hz,2H)。
步驟3. 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(6)之合成
將N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中的C53(177毫克，0.680毫莫耳)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(388毫克，1.02毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加P3(150毫克，0.583毫莫耳)。逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.60毫升，3.4毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後將其直接以反相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：27%至57% B)以供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：157毫克，0.368毫莫耳，63%。LCMS m/z 427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=5.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.72-6.68(m,1H),6.69(t,JHF=55.2Hz,1H),6.53-6.48(m,1H),4.99-4.90(m,2H),4.82-4.74(m,2H),4.31- 4.24(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.33-3.21(假設為m,1H；部份經溶劑峰遮蔽)，[2.96(d,J=7.6Hz)和2.95(d,J=7.8Hz)，總共2H],2.42(s,3H)。
實施例7 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(7)
Figure 106121650-A0202-12-0157-38
步驟1. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(C54)之合成
將二氯甲烷(5.6毫升)中的P5(780毫克，2.80毫莫耳)之溶液在冰浴中冷卻且以1,4-二噁烷中的氯化氫溶液(4M，3.5毫升，14毫莫耳)處理10分鐘。接著移除冰浴且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其在真空中濃縮。使用未另外純化的所得材料。產量：600毫克，2.4毫莫耳，86%。
步驟2. 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並 [3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(7)之合成
將四氫呋喃(9毫升)中的C53(584毫克，2.24毫莫耳)與1,1’-羰基二咪唑(423毫克，2.61毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌1.5小時。將此混合物添加至含有C54(600毫克，2.4毫莫耳)的燒瓶中且將反應混合物在室溫下攪拌64小時。接著將其以乙酸乙酯稀釋且以水清洗三次，以碳酸氫鈉飽和水溶液清洗一次及以氯化鈉飽和水溶液清洗一次。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮；將所得發泡體以熱2-丙醇處理且在室溫下攪拌隔夜。經由過濾收集所得固體且溶解在二氯甲烷與甲醇的1：1之混合物中。在添加一勺活化碳(Darco)之後，將混合物在回流下加熱20分鐘且接著經由矽藻土過濾。將濾墊以二氯甲烷清洗且將合併的過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以熱2-丙醇經2小時成為漿液且在室溫下攪拌隔夜。經由過濾分離出所得固體以供給產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：450毫克，1.07毫莫耳，48%。LCMS m/z 421.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=5.7Hz,1H),7.18(s,1H),6.60-6.57(m,1H),6.33(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),4.83-4.74(m,4H),[4.56(s)和4.55(s)，總共2H],[4.29(dd,J=8.4,8.0Hz)和4.28(dd,J=8.2,8.2Hz)，總共2H],3.80-3.72(m,2H),[3.50(s)和3.49(s)，總共3H],3.40-3.27(m,1H),[2.84(d,J=8.0Hz)和2.81(d,J=7.6Hz)，總共2H],[2.33(s)和2.32(s)，總共 3H]。
實施例8 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮(8)
Figure 106121650-A0202-12-0159-39
步驟1. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶，二鹽酸鹽(C54)之合成
將甲醇中的氯化氫溶液(4M，4.5毫升，18毫莫耳)添加至二氯甲烷(15毫升)中的P5(1.00克，3.59毫莫耳)之0℃溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其在真空中濃縮。將殘餘物以三級丁基甲醚(3 x 50毫升)濕磨以提供成為棕色固體的產物。產量：700毫克，2.79毫莫耳，78%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(br s,1H),5.00(s,2H),4.90-4.88(br s,2H),4.87-4.85(m,2H),3.58(s,3H),2.63(br s,3H)。
步驟2. 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2- (甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮(8)之合成
將N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中的C54(120毫克，0.478毫莫耳)、C50(160毫克，0.559毫莫耳)與1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶(311毫克，2.23毫莫耳)之混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物直接經由反相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：25%至55% B)，接著經由超臨界流體層析術[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5微米；移動相：3：1之二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]純化以供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：31.5毫克，75.3微莫耳，16%。LCMS m/z 419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(d,J=5.8Hz,1H),[7.42(t,JHF=73.7Hz)和7.42(t,JHF=73.8Hz)，總共1H],7.17(s,1H),6.11-6.06(m,1H),5.78-5.74(m,1H),4.83-4.73(m,4H),[4.56(s)和4.54(s)，總共2H],[4.22(dd,J=8.0,8.0Hz)和4.21(dd,J=8.2,8.0Hz)，總共2H],3.73-3.65(m,2H),[3.49(s)和3.49(s)，總共3H],3.34-3.22(m,1H),[2.82(d,J=7.8Hz)和2.79(d,J=7.8Hz)，總共2H],[2.32(s)和2.31(s)，總共3H]。
實施例9 1-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶- 6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮(9)
Figure 106121650-A0202-12-0161-41
步驟1. (4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶-2-基)甲醇，二鹽酸鹽(C55)之合成
將甲醇中的氯化氫溶液(4M；2毫升，8毫莫耳)以逐滴方式添加至二氯甲烷(4毫升)中的C12(200毫克，0.757毫莫耳)之0℃溶液中。在反應混合物在室溫下攪拌1小時之後，將其在真空中濃縮以供給成為深紅色固體的產物。產量：123毫克，0.519毫莫耳，69%。
步驟2. 1-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮(9)之合成
將N,N-二異丙基乙胺(0.62毫升，3.56毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中的C55(123毫克，0.519毫莫耳)、C43(144毫克，0.749毫莫耳)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(427毫克，1.12毫莫耳)之0℃溶液，且將反應混合物在0℃至室溫下攪拌1小時。將其直接以反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙 腈；梯度：18%至48% B)，接著以超臨界流體層析術[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5微米；移動相A：7：3之二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]純化。分離出成為灰白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：33.4毫克，98.6微莫耳，19%。LCMS m/z 339.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，特徵峰：δ 7.86(d,J=4.5Hz,1H),7.75(br s,1H),7.30(s,1H),7.21(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),6.94-6.88(m,1H),4.92(s,1H),[4.74(s)和4.71(s)，總共2H],4.66(s,2H),4.16(br dd,J=8,8Hz,2H),3.68(dd,J=7.3,5.8Hz,2H),3.27-3.18(m,1H),2.93(dd,J=7.3,7.0Hz,2H),2.37(s,3H)。
實施例10 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮(10)
Figure 106121650-A0202-12-0163-42
步驟1. {1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸(C56)之合成。
將氫氧化鋰(50.2毫克，2.10毫莫耳)添加至四氫呋喃(4毫升)及水(1毫升)中的C50(300毫克，1.05毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後將其冷卻至0℃且將pH經由添加濃縮氫氯酸調整至<7。將所得混合物以四氫呋喃(10毫升)稀釋，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以供給成為白色固體的產物。產量：271毫克，1.05毫莫耳，100%。LCMS m/z 258.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75(d,J=5.5Hz,1H),7.61(t,JHF=73.8Hz,1H),6.18(br d,J=5.5Hz,1H),5.81(br s,1H),4.00(dd,J=8.0,7.5Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.02-2.87(m,1H),2.29(d,J=8.0Hz,2H)。
步驟2. 2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4- b]吡啶，二鹽酸鹽(C57)之合成
將甲醇中的氯化氫溶液(4M，2毫升，8毫莫耳)添加至甲醇(10毫升)中的P4(300毫克，1.01毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中移除溶劑以提供成為棕色油的產物，以未進一步純化使用。產量：275毫克，1.01毫莫耳，100%。
步驟3. 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮(10)之合成
將N,N-二異丙基乙胺(172毫克，1.33毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中的C57(90毫克，0.33毫莫耳)、C56(103毫克，0.399毫莫耳)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(151毫克，0.397毫莫耳)之混合物中，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將其直接經由反相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：33%至63% B)。分離出成為白色固體的產物；自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：84.2毫克，0.192毫莫耳，58%。LCMS m/z 439.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ [7.75(d,J=5.9Hz)和7.75(d,J=5.9Hz)，總共1H],[7.36(t,JHF=73.8Hz)和7.36(t,JHF=73.8Hz)，總共1H],[6.84(t,JHF=54.4Hz)和6.83(t,JHF=54.5Hz)，總共1H],[6.22 (dd,J=5.9,2Hz)和6.21(dd,J=5.9,2Hz)，總共1H],5.84-5.82(m,1H),4.98-4.95(br s,1H),4.89-4.86(假設為m,1H；大部份經水峰遮蔽)，4.80-4.77(br s,1H),4.73-4.71(br s,1H),4.23-4.16(m,2H),3.73(dd,J=8.1,5.5Hz,2H),3.27-3.18(m,1H),[2.94(d,J=7.8Hz)和2.92(d,J=7.8Hz)，總共2H],2.42(br s,3H),2.33(s,3H)。
實施例11 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(11)
Figure 106121650-A0202-12-0165-43
將四氫呋喃(6.0毫升)中的C53(462毫克，1.78毫莫耳)與1,1’-羰基二咪唑(332毫克，2.05毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨後引入額外的1,1’-羰基二咪唑(10毫克，62微莫耳)且繼續攪拌30分鐘。將P1(360毫克，1.63毫莫耳)添加至反應混合物中且繼續攪拌隔夜。接著將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水清洗三次，以碳酸氫鈉飽和水溶液清洗一次及以氯化鈉飽和水溶液清洗一次。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮；將所得發泡體以熱2-丙醇(6毫升)稀釋且在室溫下攪拌隔夜。接著將溶液與活化碳(Darco)攪拌3分鐘且使用甲醇通過矽藻土過濾。 在過濾物於真空中濃縮之後，將其以熱2-丙醇(8毫升)稀釋且容許在室溫下攪拌隔夜。使用二***過濾以提供成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：353毫克，0.904毫莫耳，55%。LCMS m/z 391.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=5.7Hz,1H),[6.93(s)和6.91(s)，總共1H],6.61-6.57(m,1H),6.34(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),4.81-4.71(m,4H),[4.29(dd,J=8.2,8.2Hz)和4.28(dd,J=8.2,8.2Hz)，總共2H],3.80-3.72(m,2H),3.39-3.27(m,1H),2.86-2.78(m,2H),[2.54(s)和2.53(s)，總共3H],[2.28(s)和2.27(s)，總共3H]。
實施例12 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(12)
Figure 106121650-A0202-12-0166-44
步驟1. {1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸(C58)之合成。
C45轉化成產物係使用在實施例10中自C50合成C56所述之方法C56。獲得成為白色固體的產物。產量：890毫克，3.67毫莫耳，50%。NMR數據係在類似的條件下以C45的反應操作獲得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=6.0Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.57(t,JHF=55.2Hz,1H),6.45(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),4.22(dd,J=8.5,8.3Hz,2H),3.76(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),3.21-3.09(m,1H),2.72(d,J=7.8Hz,2H)。
步驟2. 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮(12)之合成
將乙腈(4毫升)中的C58(558毫克，2.30毫莫耳)與1,1’-羰基二咪唑(373毫克，2.30毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌75分鐘且接著添加P6(575毫克，2.25毫莫耳)。在添加乙腈(2毫升)之後，將反應混合物在室溫下攪拌1.25小時，隨後將其以二氯甲烷(30毫升)及碳酸鈉飽和水溶液(20毫升)稀釋且繼續攪拌2分鐘。將有機層依序以碳酸鈉飽和水溶液(2 x 15毫升)及氯化鈉飽和水溶液(15毫升)清洗，接著以活化碳(Darco G-60；35毫克)處理且在室溫下攪拌隔夜。添加硫酸鈉及矽藻土，將所得混合物攪拌2分鐘且使用二氯甲烷通過矽藻土墊過濾。將過濾物在真空中濃縮，以2-丙醇(12毫升)處理且在回流下加熱15分鐘。在冷卻至室溫時，將混合物攪拌30分鐘，隨後將其過濾且將收集之 固體以2-丙醇(2 x 12毫升)及二***(12毫升)清洗以提供為灰白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：651毫克，1.60毫莫耳，71%。LCMS m/z 407.2(觀察到氯同位素型式)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=5.7Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.51(t,JHF=55.8Hz,1H),6.29(dd,J=5.7,2.2Hz,1H),4.79-4.73(m,4H),[4.27(dd,J=8.1,8.1Hz)和4.26(dd,J=8.1,8.1Hz)，總共2H],3.77-3.70(m,2H),3.37-3.24(m,1H),2.84-2.77(m,2H),[2.64(s)和2.63(s)，總共3H],[2.34(s)和2.33(s)，總共3H]。
實施例13 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮(13)
Figure 106121650-A0202-12-0168-45
將三甲基鋁溶液(在甲苯中的2.0M；0.25毫升，0.5毫莫耳)以一份添加至1,2-二氯乙烷(0.5毫升)中的P6(44.8毫克，0.175毫莫耳)之室溫(14℃)懸浮液中。在反應混合物在室溫(14℃)下攪拌20分鐘之後，添加一份在1,2-二氯乙烷(0.5毫升)中的C42(30毫克，0.14毫莫耳)之溶液且將反應混合物在75℃下攪拌4小時，隨後將其冷卻且容許在室溫下靜置16小時。添加氯化銨飽和水溶液(1毫升)，接著 添加水(5毫升)及二氯甲烷(15毫升)，且將水層依序以二氯甲烷(2 x 15毫升)及二氯甲烷與甲醇之混合物(10：1，10毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由反相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5微米；移動相A：在水中的0.05%氫氧化銨；移動相B：乙腈；梯度：29%至49% B)以提供成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：33毫克，92微莫耳，66%。LCMS m/z 357.1(觀察到氯同位素型式)[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(br d,J=4.5Hz,1H),7.87(d,J=2.5Hz,1H),7.11(dd,J=8.3,4.8Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),4.82-4.73(m,4H),[4.20(dd,J=7.5,7.5Hz)和4.19(dd,J=7.5,7.5Hz)，總共2H],3.70-3.63(m,2H),3.34-3.22(m,1H),[2.84(d,J=7.5Hz)和2.81(d,J=7.5Hz)，總共2H],[2.65(s)和2.64(s)，總共3H],[2.34(s)和2.34(s)，總共3H]。
實施例14和15 2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，ENT-1(14)和2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，ENT-2(15)
Figure 106121650-A0202-12-0170-46
將六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(194毫克，0.510毫莫耳)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)中的C43(98.1毫克，0.510毫莫耳)之懸浮液中且將反應混合物攪拌1小時，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(176毫克，1.36毫莫耳)，接著添加P7(80.0毫克，0.340毫莫耳)。繼續攪拌16小時，在此時將反應混合物在真空中濃縮且直接經由反相HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：28%至58% B)以供給成為棕色固體的消旋性產物。產量：30.0毫克，89.1微莫耳，26%。將此材料的一部分(25毫克)經由超臨界流體層析術分離成其鏡像異構物組份(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5微米；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.05%二乙胺之甲醇；梯度：5%至40% B)。將第一溶析之鏡像異構物標定為14及將第二溶析之鏡像異構物標定為15；二者係以棕色固體獲得。根據1H NMR光譜的分析，兩種化合物類係以旋轉異構物之混合物存在。
14-產量：9.0毫克，分離出36%。LCMS m/z 337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.95(m,1H),7.92-7.81(m,1H),7.15-7.06(m,1H),[6.89(s)和6.88(s)，總共1H],6.76-6.70(m,1H),[5.45-5.36(m)and 5.24-5.16(m)，總共1H],[4.73(br AB四重峰，JAB=14.8Hz,△νAB=30Hz),4.93(d,J=17.1Hz)和4.62(d,J=17.6Hz)，總共2H],4.23-4.13(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.33-3.20(m,1H),[2.97-2.80(m)和2.78(d,J=8.0Hz)，總共2H],[2.53(s)和2.52(s)，總共3H],2.30(s,3H),1.53-1.46(m,3H)。
15-產量：7.5毫克，分離出30%。LCMS m/z 337.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.96(m,1H),7.87(br s,1H),7.11(br dd,J=8.2,4.6Hz,1H),[6.89(br s)6.88(br s)，總共1H],6.76-6.70(m,1H),[5.40(br q,J=6Hz)和5.20(br q,J=6Hz)，總共1H],[4.73(br AB四重峰，JAB=14.6Hz,△νAB=30Hz),4.93(d,J=17Hz)和4.62(d,J=17Hz)，總共2H],4.23-4.14(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.33-3.20(m,1H),[2.96-2.80(m)和2.78(d,J=7.8Hz)，總共2H],[2.53(s)和2.52(s)，總共3H],2.30(s,3H),[1.51(d,J=6.5Hz)和1.49(d,J=6.5Hz)，總共3H]。
實施例16 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1S,2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮(16)
Figure 106121650-A0202-12-0172-47
步驟1. 三級丁基(二甲基){2-[反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧雜環戊硼烷-2-基)環丙基]乙氧基}矽烷(C59)之合成。
將二碘甲烷(2.1公斤，7.8莫耳)以逐滴方式添加至二氯甲烷(8公升)中的二乙基鋅(1M，3.85公升，3.85莫耳)之-40℃溶液中。
在此混合物攪拌2小時之後，逐滴添加在二氯甲烷(1公升)中的三氯乙酸(0.628kg,3.84莫耳)之溶液，將反應混合物溫熱至-10℃且容許再攪拌2小時。緩慢地添加在二氯 甲烷(1公升)中的三級丁基(二甲基){[(3E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧雜環戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-基]氧基}矽烷(400克，1.28莫耳)之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後將其經由添加冷的檸檬酸水溶液(10%，10公升)淬滅。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗且在真空中濃縮；將殘餘物使用在矽膠上的層析術純化(梯度：在石油醚中的0%至7%乙酸乙酯)以提供成為淺黃色油的產物。產量：260克，797毫莫耳，62%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.71-3.64(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.22(s,12H),1.04-0.95(m,1H),0.90(s,9H),0.71-0.65(m,1H),0.46-0.39(m,1H),0.06(s,6H),-0.35 to -0.42(m,1H)。
步驟2. 5-[(1R,2S)-2-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)環丙基]-2-甲基吡啶(C60)和5-[(1S,2R)-2-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)環丙基]-2-甲基吡啶(C61)之合成
將乙酸鈀(II)(251毫克，1.12毫莫耳)及二(1-金剛烷基)-正丁膦(cataCXium® A；667毫克，1.86毫莫耳)溶解在脫氣2-甲基丁-2-醇(150毫升)中，將反應容器抽真空且以氮氣填充。重複兩次此抽真空循環，且接著將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加脫氣水(10毫升)，接著添加碳酸銫(18.2克，55.9毫莫耳)及5-溴-2-甲基吡啶(3.20克，18.6毫莫耳)。經由針筒添加在2-甲基丁-2-醇(40毫升)中的C59(6.70克，20.5毫莫耳)之溶液且重複抽真空/氮氣填充循環。接著將反應混合物在75℃下加熱16小時，冷卻至室 溫且經由矽藻土過濾。將濾墊以甲醇清洗，直到未溶析出額外的顏色為止，且將合併的過濾物在真空中濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯(250毫升)稀釋且將有機層以水(150毫升)清洗。將水層以乙酸乙酯(2 x 250毫升)萃取且將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。以矽膠層析術(梯度：在庚烷中的0%至50%乙酸乙酯)提供成為淺黃褐色油的消旋性產物。消旋性產物的產量：3.00克，10.3毫莫耳，55%。經由超臨界流體層析術[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1，5微米；移動相：95：5之二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨之乙腈)]分離出鏡像異構物組份。將第一溶析之鏡像異構物標定為C60及將第二溶析之鏡像異構物標定為C61；二者係以油獲得。所表明之絕對立體化學係經由在自C61經由C63所製備之18上進行的X-射線晶體結構測定而確立。
C60-產量：1.20克，分離出40%。LCMS m/z 292.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.2Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),2.52(s,3H),1.68-1.56(m,3H),1.14-1.07(m,1H),0.90-0.81(m,2H),0.89(s,9H),0.04(s,3H),0.04(s,3H)。
C61-產量：1.30克，分離出43%。LCMS m/z 292.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),2.53(s,3H),1.68-1.56(m,3H), 1.15-1.07(m,1H),0.92-0.82(m,2H),0.89(s,9H),0.04(s,3H),0.04(s,3H)。
步驟3. [(1S,2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酸(C62)之合成。
將氯化釕(III)(11毫克，53微莫耳)添加至室溫下在乙腈(10毫升)中的C60(500毫克，1.72毫莫耳)之溶液中。接著將水(7.5毫升)中的過碘酸鈉(1.10克，5.14毫莫耳)之溶液添加至攪拌的反應混合物中且繼續攪拌4小時。在添加水性氫氯酸(1M，5毫升)之後，將混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解在乙腈(50毫升)中且通過矽藻土墊過濾。將濾墊以額外的乙腈(60毫升)清洗且將合併的過濾物在減壓下濃縮，以供給成為膠的產物。產量：310毫克，1.62毫莫耳，94%。1H NMR(500MHz,CD3OD)，特徵峰：δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),2.73(s,3H),2.61(dd，一半的ABX圖案，J=16.9,5.9Hz,1H),2.36(dd，一半的ABX圖案，J=16.9,8.1Hz,1H)。
步驟4. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1S,2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮(16)之合成
將化合物C62(130毫克，0.680毫莫耳)及P1(115毫克，0.520毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)中且以 N,N-二異丙基乙胺(0.43毫升，2.47毫莫耳)處理。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(284毫克，0.747毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在添加一半的氯化鈉飽和水溶液(10毫升)之後，將混合物以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗三次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。經反相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18，5微米；移動相A：含有0.03%氫氧化銨之水；移動相B：含有0.03%氫氧化銨之乙腈；梯度：20%至40% B)以供給玻璃狀產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：15.0毫克，46.6微莫耳，9%。LCMS m/z 322.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.26(br s,1H),7.44(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.05(s,1H),[4.87(s),4.82(s),4.71(s)和4.70(s)，總共4H],2.69-2.56(m,2H),[2.49(s)和2.49(s)，總共3H],2.47(s,3H),[2.31(s)和2.30(s)，總共3H],1.89-1.83(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.08-0.98(m,2H)。
實施例17 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮(17)
Figure 106121650-A0202-12-0177-48
步驟1. [(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酸(C63)之合成
C61轉化成產物係使用在實施例16中自C60合成C62所述之方法進行。在此例子中，使用矽膠層析術完成純化(梯度：在二氯甲烷中的0%至10%甲醇)以供給成為油的產物。產量：210毫克，1.10毫莫耳，64%。LCMS m/z 192.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(br s,1H),7.92(dd,J=8.2,2Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.51(dd，一半的ABX圖案，J=16.8,6.2Hz,1H),2.33(dd，一半的ABX圖案，J=16.8,7.8Hz,1H),1.96-1.89(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.07-0.99(m,1H)。
步驟2. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮(17)之合成
C63與P1的反應係使用在實施例16中自C62合成16所述之方法進行。經由反相HPLC完成純化(管柱：Waters XBridge C18，5微米；移動相A：含有0.03%氫氧化銨之水；移動相B：含有0.03%氫氧化銨之乙腈；梯度：20%至30% B)以供給成為淺黃褐色玻離狀產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。產量：35毫克，0.11毫莫耳，16%。LCMS m/z 322.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.26(br s,1H),7.44(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.05(s,1H),[4.87(假設為s；經水峰遮蔽)，4.82(s),4.71(s)和4.70(s)，總共4H],2.70-2.56(m,2H),[2.49(s)和2.49(s)，總共3H],2.47(s,3H),[2.31(s)和2.30(s)，總共3H],1.89-1.84(m,1H),1.50-1.42(m,1H),1.08-0.98(m,2H)。
實施例18 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)環丙基]乙酮(18)
Figure 106121650-A0202-12-0178-49
將1,1’-羰基二咪唑(17.8毫克，0.110毫莫耳)及C63(15.0毫克，78.4微莫耳)與乙腈(0.8毫升)混合且在室溫下攪拌2小時，隨後添加P3(33.0毫克，0.128毫莫耳)且將反應混合物再攪拌2小時。接著將其以乙酸乙酯稀釋且以碳酸氫鈉水溶液清洗三次；將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮。以矽膠層析術(梯度：在二氯甲烷中的0%至7%甲醇)供給成為固體的產物。自1H NMR的分析推測產物以旋轉異構物之混合物存在。以X-射線結構測定之晶體(參見下文)係經由自乙醇再結晶而獲得。產量：12毫克，34毫莫耳，43%。LCMS m/z 358.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(br s,1H),7.39(s,1H),7.34-7.29(m,1H),7.07-7.02(m,1H),[6.61(t,JHF=55.4Hz)和6.60(t,JHF=55.6Hz)，總共1H],4.89-4.79(m,4H),2.68-2.46(m,2H),2.51(s,3H),[2.38(s)和2.37(s)，總共3H],1.84-1.76(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.11-1.03(m,1H),1.00-0.93(m,1H)。
18之單晶X-射線結構測定 單晶X-射線分析
數據收集係在Bruker-AXS X8 Kappa繞射儀上使用來自IμS microsource之Cu Kα輻射(λ=1.54178Å)於100°K下進行。數據收集包含ω及
Figure 106121650-A0202-12-0179-91
掃描。
數據簡化係以SAINT1程式進行且以等效物為基礎的半經驗式吸收校正係以SADABS2程式進行。
結構係以使用SHELXT3程式之直接方法解析且以使用已建立之精化技術5的SHELXL4對所有數據之F2精化。所有的非氫原子係經各向異性方式精化。所有的氫原子係設置在以幾何方式計算之位置上，且使用騎乘模式(riding model)同時限制彼等之Uiso至與彼等結合之原子的Ueq(對 甲基1.5倍)之1.2倍進行精化。未對18之結構精化採取限制。
化合物係以斜方晶系手性空間群P212121結晶，每一不對稱單元具有一個靶分子。
分子為手性且絕對結構同時以Parsons6及Hooft7之方法測定。
有關的晶體、數據收集及精化資料總結於表1中。原子坐標、鍵長度、鍵角度及位移參數列示於表2至5中。
軟體及參考文獻
1. Bruker (2011). SAINT, Bruker-AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.
2. Sheldrick, G. M., (2009). SADABS, University of Göttingen, Germany.
3. Sheldrick, G. M., Acta Cryst. 2015, A71, 3-8.
4. Sheldrick, G. M., Acta Cryst. 2015, C71, 3-8.
5. Müller, P., Crystallography Reviews 2009, 15, 57-83.
6. Parsons, S. & Flack, H. D., Acta Cryst. 2004, A60, s61.
7. Hooft, R. W. W., Straver, L. H., Spek, A. L., J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
用於產生等效原子的對稱性轉變。
實施例19 2,4-二甲基-N-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺(19)
Figure 106121650-A0202-12-0189-59
步驟1. [1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]胺甲酸三級丁酯(C64)之合成
將甲苯(150毫升)中的吖丁啶-3-基胺甲酸三級丁酯(6.0克，35毫莫耳)、3-溴吡啶(3.8克，24毫莫耳)、碳酸銫(25.0克，76.7毫莫耳)、1,1’-聯二萘-2,2’-二基雙(二苯基磷烷(BINAP；900毫克，1.45毫莫耳)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(450毫克，0491毫莫耳)之混合物在90℃下攪拌4小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，將其過濾且將濾餅以乙酸乙酯(100毫升)清洗。將合併的過濾物依序以水(200毫升)及氯化鈉飽和水溶液(200毫升)清洗且在減壓下濃縮。以矽膠上的層析術(梯度：在石油醚中的17%至50%乙酸乙酯)提供成為淺黃色固體的產物。產量：4.98克，20.0毫莫耳，83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=4.5Hz,1H),7.87(d,J=3.0Hz,1H),7.11(dd,J=8.3,4.8Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),5.12-4.95(br s,1H),4.74-4.59(br s,1H),4.26(dd,J=7.5,7.5Hz,2H),3.67(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),1.46(s,9H)。
步驟2. 1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-胺，二-三氟乙酸(C65)之合成。
將三氟乙酸(30毫升)添加至二氯甲烷(100毫升)中的C64(9.9克，40毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在25℃之室溫下攪拌4小時，隨後將其在真空中濃縮且以三級丁基甲醚研磨，以供給成為淺黃色固體的產物。產量：13.9克，36.8毫莫耳，92%。LCMS m/z 150.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=5.3Hz,1H),8.02(d,J=2.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,5.5Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),4.44(dd,J=8.5,7.8Hz,2H),4.35-4.27(m,1H),4.13(dd,J=9.5,4.0Hz,2H)。
步驟3. 2,4-二甲基-N-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲醯胺(19)之合成
將碳酸鉀(91.6毫克，0.663毫莫耳)添加至四氫呋喃(2毫升)中的C65(100毫克，0.265毫莫耳)之混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將固體濾出，且以四氫呋喃(2毫升)清洗且將合併的過濾物以逐滴方式添加至四氫呋喃(4毫升)中的P1(49.0毫克，0.222毫莫耳)、三乙胺(80.5毫克，0.796毫莫耳)與1,1’-羰基二咪唑(86.0毫克，0.530毫莫耳)之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後將其倒入水(15毫升)中且以乙酸乙酯(3 x 15毫升)萃取。將合併的有機層依序以水(10毫升)及氯化鈉飽和 水溶液(10毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用反相HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，5微米；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙腈；梯度：25%至40% B)提供成為白色固體的產物。產量：34.9毫克，0.108毫莫耳，49%。LCMS m/z 323.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92(dd,J=4.5,1.2Hz,1H),7.85(d,J=2.8Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,4.8Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.86(ddd,J=8.2,2.9,1.2Hz,1H),4.74-4.63(m,1H),4.55(br s,2H),4.52(br s,2H),4.19(dd,J=7.5,7.5Hz,2H),3.76(dd,J=7.3,6.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.21(s,3H)。
實施例20 2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-酯(20)
Figure 106121650-A0202-12-0191-60
Figure 106121650-A0202-12-0192-61
步驟1. 1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇(C66)之合成
將1,4-二噁烷(20毫升)中的吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(347毫克，3.17毫莫耳、3-溴吡啶(500毫克，3.16毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(86.9毫克，94.9微莫耳)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(Xantphos；110毫克，0.190毫莫耳)與碳酸銫(3.09克，9.48毫莫耳)之混合物在95℃至100℃下攪拌18小時。在反應混合物冷卻至室溫之後，添加水(50毫升)且將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠層析術(溶析劑：30：1之二氯甲烷/甲醇)提供成為黃色固體的產物。產量：249毫克，1.66毫莫耳，52%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(dd,J=4.6,1.3Hz,1H),7.86(d,J=2.9Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),6.75(ddd,J=8.3,2.8,1.3Hz,1H),4.82(tt,J=6.4,4.6Hz,1H),4.26-4.20(m,2H),3.74(br dd,J=8.7,4.6Hz,2H)。
步驟2. 2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基氯(C67)之合成
將碳酸雙(三氯甲基)酯(71毫克，0.24毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升)中的P1(125毫克，0.565毫莫耳)及吡啶(214毫克，2.71毫莫耳)之溶液且將反應混合物在室溫(~7℃)下攪拌20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以供給成為棕色固體的粗製產物(440毫克)，其直接用於以下步驟。
步驟3. 2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-酯(20)之合成
將氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液；80毫克，2毫莫耳)添加至四氫呋喃(10毫升)中的C66(100毫克，0.666毫莫耳)之0℃溶液中且將反應混合物在室溫(~7℃)下攪拌1小時。在0℃下添加粗製C67(來自先前步驟；
Figure 106121650-A0202-12-0193-92
0.565毫莫耳)且在室溫下繼續攪拌2天。接著將反應混合物以水(20毫升)處理且以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取；將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由反相HPLC純化(管柱：Agela Durashell C18，5微米；移動相A：在水中的0.05%氫氧化銨；移動相B：乙腈；梯度：26%至46% B)以供給成為白色固體的產物。自1H NMR的分析推測此材料以旋轉異構物之混合物存在。經2個步驟的產量：112毫克，0.345毫莫耳，61%。LCMS m/z 324.8[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=4.5Hz,1H),7.91(d,J=3.0Hz,1H),7.13(dd,J=8.3,4.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.80-6.74(m,1H),5.49-5.39(m,1H),4.77-4.64(m,4H),4.34(dd,J=8.0,7.0Hz,2H),3.99-3.91(m,2H),[2.52(s)和2.51(s)，總共3H],[2.25(s)和2.24(s)，總共3H]。
實施例21至78係使用以實施例1至20的上文所述之方法合成。該等實施例所使用之特定方法以及特徵性數據參見表6。
1. 1H NMR光譜分析表明該等實施例可以旋轉異構物之混合物存在於溶液中。
2. 將C38與N-氯琥珀醯亞胺反應，接著以氯化氫移除 三級丁氧基羰基以供給所需的3-氯-2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶。
3. 將實施例3(800毫微莫耳)與肝微粒體(來自母兔；2.0毫克/毫升)、氯化鎂(3.3mM)及NADPH(1.3mM)於0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4；培育溶液總體積40毫升)中培育。將反應混合物自37℃下於水浴中搖動45分鐘，隨後添加乙腈(40毫升)且將混合物以1700g旋轉5分鐘。使上清液進行真空離心至約15毫升體積，將甲酸(0.5毫升)、乙腈(0.5毫升)及水(足夠達到50毫升總體積)添加至其中。將此混合物以40000g旋轉30分鐘。將上清液經由反相層析術純化(管柱：Agilent Polaris C18，5微米；移動相A：0.1%水性甲酸；移動相B：乙腈；梯度：以2% B經0至5分鐘；以2% B至20% B經65分鐘；以20% B至95% B經75分鐘)以供給實施例24。產量：17微克，11毫微莫耳，1%。
4. [1-(嘧啶-5-基)吖丁啶-3-基]乙酸係使用在實施例1中轉化C41至C43所述之通用方法而自C41合成。
5. 將C38與N-氯琥珀醯亞胺反應以提供3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯，將其與三甲基環硼氧烷在乙酸鈀(II)、三環己膦及碳酸銫的存在下反應以供給2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯。以氯化氫移除保護基以給出所需的2-甲氧基-3,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶。
6. C41與3,5-二氯嗒
Figure 106121650-A0202-12-0209-93
的反應係使用氟化銫及三乙胺 進行，以提供[1-(6-氯嗒
Figure 106121650-A0202-12-0210-94
-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯。經由在鈀/碳上的氫化而以還原移除氯，接著以氫氧化鋰之酯水解供給[1-(嗒
Figure 106121650-A0202-12-0210-95
-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸。
7. 將C38與N-氯琥珀醯亞胺反應以提供3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯，其進行以氯化氫的甲醚分解，接著再引入三級丁氧基羰基保護基以提供3-氯-4-甲基-2-側氧基-1,2,5,7-四氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯。與氯(二氟)乙酸鈉及碳酸鉀的反應提供3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯；以氯化氫移除保護基以供給所需的3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶。
8. 在合成的最終步驟中，甲醚係經由暴露於三氯化硼而分解，以提供實施例33。
9. C41與4-氯嘧啶的反應係使用氟化銫及三乙胺進行，以提供[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯；以氫氧化鋰之酯水解供給[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸。
10. 將P2及C66與碳酸酯雙(五氟苯基)酯及三乙胺反應以提供實施例36。
11. (2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯的環丙烷化係經由與碘化三甲基亞碸鎓及氫化鈉的反應進行，以提供反式-2-(吡啶-3-基)環丙烷羧酸乙酯。將此材料以氫化鋰鋁還原且將所得一級醇以亞硫醯氯處理而轉化成氯化物；接著使用氰化鉀置換以提供[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]乙 腈，其經由氫氯酸處理而水解成酸。接著暴露於硫酸及甲醇以供給所需的[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]乙酸甲酯。
12. 實施例37與38的消旋性混合物係經由超臨界流體層析術(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5微米；移動相：9：1之二氧化碳/甲醇)分離成其鏡像異構物組份。實施例37為第一溶析鏡像異構物及實施例38為第二溶析鏡像異構物。
13. 分析用HPLC的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,4.6 x 100毫米，5微米；移動相：85：15之二氧化碳/甲醇；流速：1.5毫升/分鐘。
14. 使用[1-(嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯；參見註釋9。
15. C9轉化成2-(羥基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯係使用在製備P3中自C3合成C12所述之方法進行。接著與碘甲烷及氫化鈉反應以提供甲醚，且接著以氯化氫去保護以供給所需的2-(甲氧基甲基)-3,4-二甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶。
16. 將C41與4-氯-N-乙基嘧啶-2-胺及碳酸銫反應，接著以氫氧化鋰之酯水解供給{1-[2-(乙基胺基)嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸。
17. 分析用HPLC的條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1 x 50毫米，5微米；移動相A：在水中的0.0375%三氟乙酸；移動相B：在乙腈中的0.01875%三氟乙酸；梯度：1%至5% B經0.6分鐘；5%至100% B經3.4分鐘；流 速：0.8毫升/分鐘。
18. 在C41與6-氯-N-(丙-2-基)嘧啶-4-胺之間使用RuPhos的布赫瓦爾德(Buchwald)反應，接著以氫氧化鋰之酯水解提供{1-[6-(丙-2-基胺基)嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酸。
19. 將C41與6-氯-2-甲基咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 106121650-A0202-12-0212-96
、碳酸銫及氟化鉀反應，接著以氫氧化鋰之酯水解提供[1-(2-甲基咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 106121650-A0202-12-0212-97
-6-基)吖丁啶-3-基]乙酸。
20. C41與2-溴-1,3,4-噻唑的反應係使用在實施例1中自C41合成C42所述之方法進行，以供給[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯。
21. 所需的3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶係如以下方式合成：將C26使用在製備P3中自C3合成C12所述之方法轉化成3-氯-2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羧酸三級丁酯。接著使用碘甲烷及氫化鈉形成甲醚，隨後以氯化氫移除保護基。
22. C41與5-溴-2-氟吡啶的反應係使用在實施例4中自C41及C49合成C50所述之方法完成；接著以氫氧化鋰之酯水解供給所需的[1-(6-氟吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酸。
23. 將5-溴嘧啶與C59使用在實施例16中合成C60及C61所述之方法反應。產物的鏡像異構物組份係經由超臨界流體層析術[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，5微米；移動相：9：1之二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨之乙腈)] 分離。將第二溶析之鏡像異構物(ENT-2)使用在實施例16中使C60轉化成C62所述之程序氧化成對應的羧酸，自ENT-2供給單一鏡像異構物[反式-2-(嘧啶-5-基)環丙基]乙酸。
24. 在此例子中，使用3-溴吡啶且使用中間物[反式-2-(吡啶-3-基)環丙基]乙酸作為消旋物。最終產物的消旋性混合物係使用超臨界流體層析術[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10微米；移動相：55：45之二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]分離成其鏡像異構物組份。將展現負(-)旋轉的第一溶析之鏡像異構物標定為實施例54(ENT-1)；將展現正(+)旋轉的第二溶析之鏡像異構物標定為實施例55(ENT-2)。
25. 中間物[1-(2-氰基吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯係藉由C41與4-氯吡啶-2-甲腈在胺鹼的存在下反應而合成。
26. C41與4-碘-2-甲氧基吡啶的反應係使用在實施例1中自C41合成C42所述之方法進行，以供給[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸乙酯。
27. C41與4-碘吡啶的反應係使用在實施例4中自C49合成C50所述之方法進行；接著以氫氧化鋰之酯水解供給[1-(吡啶-4-基)吖丁啶-3-基]乙酸。
28. 所需的1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吖丁啶-3-醇係自吖丁啶-3-醇及2-溴-1,3,4-噻唑在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1’-聯二萘-2-基(二-三級丁基)磷烷(TrixiePhos)及碳 酸銫的存在下而合成。
29. 將吖丁啶-3-醇與5-溴-1,2,4-噻唑在碳酸鉀的存在下反應以提供1-(1,2,4-噻二唑-5-基)吖丁啶-3-醇。
30. 範例中間物C48係如實施例3所示而合成。實施例68至75及實施例78係藉由中間物C48與對應的芳基溴使用實施例4，步驟2中所述之偶合條件[Pd2(dba)3、Xantphos、Cs2CO3、1,4-二噁烷]反應而合成。
31. 分析用HPLC的條件。管柱：Waters Atlantis dC18,4.6 x 50毫米，5微米；移動相A：在水中的0.05%三氟乙酸；移動相B：在乙腈中的0.05%三氟乙酸；梯度：5%至95% B經4分鐘；接著以95%保持5分鐘；流速：2毫升/分鐘。
32. 所欲化合物係依照與實施例16相同的程序製備，其中中間物C59的偶合係以7-溴喹唑啉進行。
33. 分析用HPLC的條件。管柱：Waters Atlantis dC18,4.6 x 50毫米，5微米；移動相A：在水中的0.05%三氟乙酸；移動相B：在乙腈中的0.05%三氟乙酸；梯度：以5% B保持1分鐘，接著以5%至95% B經4分鐘，接著以95% B保持5分鐘；流速：2毫升/分鐘。
34. 所欲化合物係依照與實施例16相同的程序製備，其中中間物C59的偶合係以溴苯進行。
本發明化合物類M4 PAM結合親和性係利用以下的生物檢定法測定。
生物檢定法 M4 Pam cAMP檢定法
設計M4 cAMP檢定法測定蕈毒鹼正向異位性調節劑(PAMs)的效力及功效。人類M4受體穩定地表現在以Promega GloSensorTM cAMP技術表現之人類胚胎腎細胞(HEK293)細胞中。
細胞：將表現hM4細胞之HEK293 GloSensor細胞在含有具有10% FBS、1%青黴素/鏈黴素、500微克/毫升之G418、200微克/毫升之潮黴素B及1% Glutamax之DMEM的生長培養基中培養。當細胞生長至80%至90%融合時，則收穫細胞且將細胞以25,000個細胞/40微升槽孔之密度接種在384槽孔白色圍離培養盤(Becton Dickinson 356661)中。將培養盤在37℃及5% CO2下培育以供24小時後使用。
用於促效劑篩選的化合物製備：試驗化合物類於最初製備成100% DMSO儲備溶液，接著轉移且連續於384槽孔化合物培養盤(Matrix #4325)中稀釋。各化合物於每一實驗重複測試10種濃度。將0.2微升的400倍最終檢定濃度之促效劑點滴化合物培養盤的每一槽孔。用於化合物單獨的促效劑反應之正及負對照物分別為10μM乙醯膽鹼(Sigma #A2661)及DMSO。乙醯膽鹼之EC20亦用於定義PAM活性。
cAMP檢定法：已事先將Promega GloSensorTMreagent(Promega #E1291)等分。將用於各實驗的GloSensorTM之儲備溶液融化且以88%之CO2非依賴性培養基(Invitrogen #18045088)、10%胎牛血清及2% GloSensorTM cAMP試劑儲備溶液製備平衡培養基。將儲備溶液混合。棄置細胞培養盤中的培養基，接著每一槽孔以40微升預溫熱的平衡培養基置換，接著在暗處於室溫下培育2小時。在培育期間，製備含有促效劑及EC20乙醯膽鹼之刺激培養基。將在1.25% DMSO中的含有代表EC80之b-腎上線素受體活性的50nM(以nM而不是μM)異丙基腎上腺素(Sigma #16504，400倍最終濃度)及EC20之乙醯膽鹼的CO2非依賴性培養基添加至化合物培養盤的所有行列中，除了讓給EC0對照物的第12行以外。EC0對照物槽孔接受不含有EC20之乙醯膽鹼的刺激培養基。化合物類現為5倍最終檢定濃度。將培養盤使用盤攪動器混合。在2小時GloSensorTM培育結束時，將含有促效劑、EC20之乙醯膽鹼及異丙基腎上腺素的10微升CO2非依賴性培養基添加至細胞培養盤中。接著將細胞培養盤在室溫細培育10分鐘及接著使用EnVision讀板機(Perkin Elmer)讀取。
數據分析：數據係自EnVision讀板機輸出。每一槽孔的百分比效應係使用在各培養盤上的正和負對照物之各讀數的平均值測定，特別為100*(化合物-負對照物)/(正對照物-負對照物)。劑量反應曲線係使用4-參數邏輯擬合模式擬合化合物百分比效應數據。數據係以EC50及Emax報導，以Emax為擬合之劑量反應曲線的最大漸近線。
a.值代表2至4個測定值之幾何平均，除非另有其他指示。
b.值代表
Figure 106121650-A0202-12-0224-98
5個測定值之幾何平均。
c.值代表單一測定值。
d.未測定。
Figure 106121650-A0202-11-0003-173

Claims (29)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 106121650-A0305-02-0228-1
     或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：各R1在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-N(R3)(R4)、-N(R3)C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3，其中該(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基；且，該(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基及-O-(C3-C6)環烷基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基 、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基：a為選自0、1、2或3之整數；各R2在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、-SF5、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；b為選自0、1、2、3或4之整數；L係選自-(CH2)m-、-O-和-NH-，其中m為選自1或2之整數；A不存在或選自由下列所組成之群組：(C3-C6)環烷基和(4至10員)雜環烷基，唯當L係-NH-時，A不為不存在；E係選自(C3-C12)環烷基、(C6-C10)芳基和(5至10員)雜芳基，其中該環烷基、芳基和雜芳基係未經取代或經1至5個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、-SF5、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷基、甲基氧呾基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3，其中該(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基及(C2-C6)炔基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧 基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基，且該(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基及(C3-C6)環烷基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基，唯當E係經C2烷氧基取代之苯基且該C2烷氧基經環丙基取代時，該環丙基不經(4至10員)雜環烷基取代；且R3和R4在每次出現時各自獨立地選自氫和(C1-C6)烷基；或R3和R4與彼等連接的氮一起形成(4至6員)雜環烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中L為-(CH2)m-，且m為選自1或2之整數。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中L為-(CH2)m-，且m為1。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其N- 氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中A為選自由下列所組成之群組的(C3-C8)環烷基：環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中A為環丙基。
  6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中A為選自由下列所組成之群組的(4至6員)雜環烷基：吖丁啶基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫三
    Figure 106121650-A0305-02-0231-6
    基、四氫吡唑基、四氫噁
    Figure 106121650-A0305-02-0231-7
    基、四氫嘧啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌
    Figure 106121650-A0305-02-0231-8
    基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、四氫吡喃基、四氫噻
    Figure 106121650-A0305-02-0231-9
    基、四氫噻二
    Figure 106121650-A0305-02-0231-10
    基、四氫噁唑基、氧呾基、二氧呾基、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、二氧雜環己烷基(dioxanyl)、噁
    Figure 106121650-A0305-02-0231-11
    基和噁噻
    Figure 106121650-A0305-02-0231-12
    基。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中A為(4至6員)雜環烷基，且該雜環烷基為吖丁啶基。
  8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其N- 氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中E為選自由下列所組成之群組的(5至10員)雜芳基：***基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡
    Figure 106121650-A0305-02-0232-13
    基、嘧啶基、嗒
    Figure 106121650-A0305-02-0232-15
    基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、異苯並硫代呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並二氧呃基(benzodioxolyl)、呋喃並吡啶基、嘌呤基、咪唑並吡啶基、咪唑並嘧啶基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、噻吩並吡啶基、***並嘧啶基、***並吡啶基、鄰胺苯甲醯基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酮基苯並二氫哌喃基(oxochromanyl)和1,4-苯並噁
    Figure 106121650-A0305-02-0232-16
    基，其中該雜芳基係未經取代或經1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
  9. 根據申請專利範圍第8項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中該雜芳基為選自由下列所組成之群組的(5至6員)含氮雜芳基：***基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡
    Figure 106121650-A0305-02-0232-17
    基、嘧啶基和嗒
    Figure 106121650-A0305-02-0232-18
    基，其中該含氮雜芳基係未經取代或經1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-N(R3)(R4)、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
  10. 一種式Ia化合物
    Figure 106121650-A0305-02-0233-4
     或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：各R1在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中該(C1-C6)烷基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基；且，該(C1-C6)烷氧基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基：a為選自1、2或3之整數；R2在出現時為(C1-C6)烷基；b為選自0或1之整數； E為(5至6員)雜芳基，其中該雜芳基係未經取代或經1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)，其中該(C1-C6)烷基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基：且，其中該(C1-C6)烷氧基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基，其中R3和R4在每次出現時各自獨立地選自氫和(C1-C6)烷基。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中E為選自由下列所組成之群組的(5至6員)含氮雜芳基：吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡
    Figure 106121650-A0305-02-0234-19
    基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中該(5至6員)含氮雜芳基為吡啶基。
  13. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中該(5至6員)含氮雜芳基為嘧啶基。
  14. 一種式Ib化合物
    Figure 106121650-A0305-02-0235-5
     或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中：各R1在出現時獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，其中該(C1-C6)烷基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基；且，其中該(C1-C6)烷氧基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基； a為選自1、2或3之整數；R2在出現時為(C1-C6)烷基；b為選自0或1之整數；E為(5至6員)雜芳基，其中該雜芳基係未經取代或經1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)，其中該(C1-C6)烷基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基；且，其中該(C1-C6)烷氧基係經0至3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、側氧基、氰基、羥基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和(C3-C8)環烷基，且其中R3和R4在每次出現時各自獨立地選自氫和(C1-C6)烷基。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中E為選自由下列所組成之群組的(5至6員)含氮雜芳基：吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡
    Figure 106121650-A0305-02-0236-20
    基。
  16. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中該(5至6員)含氮雜芳基為嘧啶基。
  17. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其N-氧化物、或該化合物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽，其中該(5至6員)含氮雜芳基為吡啶基。
  18. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)吖丁啶-3-基]乙酮或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  19. 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  20. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  21. 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮或其 醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  22. 1-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  23. 1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酮或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  24. 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)環丙基]乙酮或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物或該N-氧化物的醫藥上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物或其N-氧化物或該化合物或N-氧化物的醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  26. 一種治療有效量的根據申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物或其N-氧化物或該化合物或N-氧化物的醫藥 上可接受之鹽作為蕈毒鹼M4受體活化劑於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療患者的M4媒介(或M4相關)之疾病或病症。
  27. 一種治療有效量的根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物作為蕈毒鹼M4受體活化劑於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療患者的M4媒介(或M4相關)之疾病或病症。
  28. 根據申請專利範圍第26或27項之用途，其中該M4媒介(或M4相關)之疾病或病症為選自由下列所組成之群組的疾病或病症：阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease)、精神***症或精神病、疼痛、成癮、睡眠障礙、認知障礙(例如輕度認知損傷)、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、帕金森氏症-左旋多巴誘發異動症、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington’s Disease)、運動困難症、口腔乾燥、肺性高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、氣喘、尿失禁、青光眼、第21對染色體三體症(Trisomy 21)(唐氏症候群(Down Syndrome))、大腦類澱粉血管病變、癡呆症、帶有荷蘭型類澱粉變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、庫傑二氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、普立昂失調(prion disorder)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性上眼神經核麻痺症、頭部創傷、中風、胰臟炎、包涵體肌炎(inclusion body myositis)、其他的周邊類澱粉變性、糖尿病、自閉症和動脈粥樣硬化症。
  29. 根據申請專利範圍第26或27項之用途，其中該M4媒介(或M4相關)之疾病或病症為選自由下列所組成之群組的疾病或病症：阿茲海默氏症、精神***症、疼痛、成癮和睡眠障礙。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018226545A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabicyclo[4.1.0]heptane allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
JP7263266B2 (ja) 2017-06-22 2023-04-24 ファイザー・インク ジヒドロ－ピロロ－ピリジン誘導体
JP2023502445A (ja) 2019-11-22 2023-01-24 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピロリジン誘導体
CN112174869B (zh) * 2020-10-12 2023-04-25 蔡霈 N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途
WO2022235514A1 (en) * 2021-05-04 2022-11-10 Mind Medicine, Inc. Liposome delivery of psychedelics
WO2024061253A1 (zh) * 2022-09-23 2024-03-28 苏州科睿思制药有限公司 Emraclidine的晶型及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012138845A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012149540A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
WO2013074388A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013083741A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1,2,4 -triazoles as allosteric modulators of mglu5 receptor activity for the treatment of schizophrenia of dementia
WO2013083591A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazoles as mglu5 receptor modulators

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69432629T3 (de) 1993-01-25 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP2305709A1 (en) 1997-04-09 2011-04-06 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods for use thereof
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
CN101670105B (zh) 2000-02-24 2014-08-06 华盛顿大学 螯合淀粉样蛋白β肽的人源化抗体
DE10045112A1 (de) 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
EP1335738A4 (en) 2000-11-03 2004-09-08 Proteotech Inc METHODS OF ISOLATING AMYLOID INHIBITOR COMPOUNDS AND USE OF COMPOUNDS USED FROM UNCARIA TOMENTOSA AND PARENT PLANTS
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
US20030195205A1 (en) 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
US20040146512A1 (en) 2002-10-09 2004-07-29 Arnon Rosenthal Methods of treating Alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
MXPA05013770A (es) 2003-06-19 2006-03-08 Pfizer Prod Inc Antagonista de neuroquinina 1.
CA2538220A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
GB0327319D0 (en) 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
BRPI0507374A (pt) 2004-02-02 2007-07-10 Pfizer Prod Inc moduladores do receptor de histamina-3
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
MX2007000998A (es) 2004-07-30 2007-07-11 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos peptido beta-amiloide y procedimientos que usan los mismos.
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1807434B1 (en) 2004-10-25 2010-08-25 Eli Lilly And Company Thienopyridines as allosteric potentiators of the m4 muscarinic receptor
US20090074775A1 (en) 2004-12-22 2009-03-19 David Michael Holtzman Use Of Anti-AB Antibody To Treat Traumatic Brain Injury
MY148086A (en) 2005-04-29 2013-02-28 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
US8227475B2 (en) 2005-05-12 2012-07-24 Pfizer Inc. Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide
WO2006126083A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors
CA2603830A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc PYRIDINE [2,3-B] PYRAZINONES
WO2006126082A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
CA2607499C (en) 2005-06-22 2010-11-30 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor antagonists
TW200713011A (en) 2005-09-30 2007-04-01 Hon Hai Prec Ind Co Ltd System, method and electrical apparatus for data transferring
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
JP2009514846A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ファイザー・リミテッド テトラヒドロナフチリジン誘導体
WO2007063385A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
WO2007069053A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Pfizer Products Inc. Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
WO2007088462A1 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
US20090163482A1 (en) 2006-03-13 2009-06-25 Mchardy Stanton Furst Tetralines antagonists of the h-3 receptor
ATE513831T1 (de) 2006-04-21 2011-07-15 Pfizer Prod Inc Pyridinä3,4-büpyrazinone
WO2007138431A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Azabicyclic ether histamine-3 antagonists
CN1869036A (zh) * 2006-06-30 2006-11-29 中国药科大学 7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物
CN101631545B (zh) 2007-01-22 2013-03-13 辉瑞产品公司 治疗性化合物的甲苯磺酸盐及其药物组合物
EP2624697B1 (en) 2010-10-04 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
UY33726A (es) * 2010-11-15 2012-06-29 Abbott Lab Inhibidores de nampt y rock
ES2656972T3 (es) 2012-02-23 2018-03-01 Vanderbilt University Análogos de 5-aminotieno [2,3-c] piridazin-6-carboxamida como moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina muscarínico M4
WO2014035829A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Vanderbilt University Substituted 3-aminothieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators
WO2015027214A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Vanderbilt University Substituted thieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2015027204A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Vanderbilt University Substituted thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
UA122121C2 (uk) * 2014-02-06 2020-09-25 Хептерс Терап'Ютікс Лімітед Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора
CN115068134A (zh) 2014-03-21 2022-09-20 阿莱恩技术有限公司 具有弹性体的分段的正畸矫正器

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012138845A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012149540A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
WO2013074388A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013083591A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazoles as mglu5 receptor modulators
WO2013083741A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1,2,4 -triazoles as allosteric modulators of mglu5 receptor activity for the treatment of schizophrenia of dementia

Also Published As

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AU2017286868B2 (en) 2021-11-11
CN109641898B (zh) 2022-04-08
PT3478679T (pt) 2021-06-30
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ZA201900519B (en) 2022-07-27
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AU2017286868A1 (en) 2019-02-21
WO2018002760A1 (en) 2018-01-04
IL263912B (en) 2022-04-01
TW201811780A (zh) 2018-04-01
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US20180002331A1 (en) 2018-01-04
MX2019000231A (es) 2019-08-29
HUE054857T2 (hu) 2021-10-28

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