TWI715593B - 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物：
Figure 105119603-A0202-11-0001-1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14、A及n如說明書中所定義。
本發明係關於一種藥劑。

Description

新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
本發明係關於新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物。
本發明化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中具有極有價值的藥理學特徵。
細胞凋亡或漸進式細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織恆定關鍵的生理過程。
凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚、DNA斷裂以及諸如卡斯蛋白酶之活化的生化現象，其對於細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓製(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之失調與某些病變有關。細胞凋亡增加與神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血相關聯。相反，細胞凋亡執行中之缺陷在癌症及其化學抗性的出現、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症的表型特徵之一(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質與許多病變相關聯。在許多類型之癌症，諸如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、***癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓白血病、胰臟癌等中描述Bcl-2家族之蛋白質之參與。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、對化學治療之抗性及受癌症影響之患者的臨床預後有關。值得注意的是，Mcl-1(一種抗細胞凋亡Bcl-2家族成員)在各種類型之癌症中過度表現(Beroukhim R.等人，Nature 2010,899-905)。因此，存在對抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物的治療需要。
除新穎之外，本發明化合物具有促細胞凋亡特性，使得可將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病變中，諸如治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
本發明更尤其關於式(I)化合物：
Figure 105119603-A0202-12-0002-4
其中：◆A表示基團
Figure 105119603-A0202-12-0002-5
，其中1連接至氧原子且2連接至苯基環，◆R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、 直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、-NR12R12'、-Cy5或鹵素原子，◆R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10'、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10'、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10'、-NR10-C(O)-R10'、-NR10-C(O)-OR10'、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10'、-SO2-NR10R10'、-SO2-烷基(C1-C6)，或(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)其中一對取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR12R12'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，◆R6表示-O-烷基(C1-C6)-R11，◆R7表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR10R10'、-O-烷基(C1-C6)-NR10R10'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R11、-C(O)-OR10、-O-C(O)-R10、-C(O)-NR10R10'、-NR10-C(O)-R10'、-NR10-C(O)-OR10'、-烷基(C1-C6)-NR10-C(O)-R10'、-SO2-NR10R10'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆R8表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳 基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，◆R9表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、鹵素原子、氰基、-C(O)-R13或-C(O)-NR13R13'，◆R10及R10'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-Cy1，或一對(R10,R10')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經1至2個代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，且應理解，可能取代基之一或多個碳原子可經氘化，◆R11表示-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR12-烷基(C0-C6)-Cy6，◆R12、R12'、R13及R13'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R14表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，◆Ra表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基團、-O-C(O)-NRcRc'基團或-O-P(O)(ORc)2基團，◆Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、環烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之 雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4及Cy5彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，◆Cy6表示
Figure 105119603-A0202-12-0005-6
，或Cy6表示雜芳基，其經選自-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羥基；羥基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基；或-Y-(CH2)q-NR21R21'之基團取代，◆R15表示氫原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團；直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21'基團；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，◆R16表示氫原子；羥基；羥基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基團；或-Y-(CH2)q-NR21R21'基團，◆R17表示氫原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團；-O-P(O)(OR20)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；羥基；羥基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21'基團；或醛糖酸，◆X表示-(CH2)s-基團或-C(O)-基團，◆Y表示鍵或氧原子，◆R18表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，◆R19表示氫原子或羥基(C1-C6)烷基，◆R20表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基， ◆R21及R21'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基，或一對(R21,R21')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24'基團或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團，◆R23表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或一對(R22,R23)取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至18個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至5個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或雜環烷基之基團取代，◆R24及R24'彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R24,R24')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆n為等於0或1之整數，◆p為等於0、1或2之整數，◆q為等於1、2、3或4之整數，◆r及s獨立地為等於0或1之整數，其限制條件為R15、R16及R17無法一起表示氫原子且當R1表示甲基時，R15無法表示甲氧基乙氧基，應理解：- 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基， - 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基團，- 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至5個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且應理解，前述可能取代基之一或多個碳原子可經氘化，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
在醫藥學上可接受之酸中，可提及(但不意味著任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、乙二酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中，可提及(但不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
適宜地，至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
更尤其，較佳式(I)化合物為其中n為等於1之整數的化合物。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-a)化合物組成：
Figure 105119603-A0202-12-0008-7
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14及A如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。更佳地，R1表示甲基、乙基、溴原子或氯原子。
滯轉異構體為由於圍繞單鍵之旋轉受阻而產生之立體異構體，其中因空間應變或其他促成因素所致之能量差異產生高至足以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。對於本發明之化合物，滯轉異構體如下：
Figure 105119603-A0202-12-0008-8
較佳滯轉異構體為(5S a )。
適宜地，R14表示氫原子、羥基、羥甲基或羥乙基。較佳地，R14表示氫原子。
適宜地，R2表示鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧 基。更佳地，R2表示甲氧基、羥基、氟原子、溴原子或氯原子。甚至更佳地，R2表示氯原子。
R3宜表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR10R10'。適宜地，R3表示-O-烷基(C1-C6)-NR10R10'。
在本發明之一些較佳實施例中，
Figure 105119603-A0202-12-0009-10
表示
Figure 105119603-A0202-12-0009-11
，其中R1、R10及R10'如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，
Figure 105119603-A0202-12-0009-12
表示
Figure 105119603-A0202-12-0009-14
，其中R10及R10'如關於式(I)所定義。
R4及R5較佳表示氫原子。
在一有利實施例中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。在本發明之較佳化合物中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且表示(C1-C6)烷基，較佳為甲基，而一對(R2,R4)取代基為相同取代基且表示鹵素原子，較佳為氯原子，或氫原子。
在本發明之較佳化合物中，
Figure 105119603-A0202-12-0010-16
表示
Figure 105119603-A0202-12-0010-17
，其中R11如關於式(I)所定義。
R7較佳表示氫原子。
較佳地，R8表示氫原子、-CHRaRb基團、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、或雜芳基烷基(C1-C6)基團。較佳地，R8表示-CHRaRb基團，其中Ra表示氫原子或甲基且Rb表示-O-C(O)-O-(C1-C8)烷基；-O-C(O)-O-環烷基；-O-C(O)-NRcRc'基團，其中Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子；或-O-P(O)(OH)2基團。較佳R8基團如下：氫；甲基；乙基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；-CHRaRb基團，其中Ra表示甲基且Rb表示-O-C(O)-O-CH2CH3基團或-O-C(O)-N(CH3)2基團。甚至更佳地，R8表示氫。
在本發明之較佳化合物中，R9表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。適宜地，R9表示直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。更佳地，R9表示丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在一更佳實施例中，R9表示4-(苯甲氧基)苯基、4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基、4-苯基丁-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃-2-基。甚至更佳地，R9表示4-氟苯基。
在本發明之較佳化合物中，R10及R10'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R10,R10')取代基與攜載其的氮原子一起形成 由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。更佳地，R10及R10'表示甲基，或一對(R10,R10')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基。在一更佳實施例中，一對(R10,R10')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基。在另一較佳實施例中，R10及R10'表示甲基。
適宜地，R11表示-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6。更特定言之，R11表示-Cy5-Cy6。
Cy5較佳表示雜芳基，尤其嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基或吡啶基。更佳地，Cy5表示嘧啶-4-基、吡唑-5-基、***-5-基、吡嗪-2-基或吡啶-4-基。在本發明之較佳化合物中，Cy5表示嘧啶-4-基。
在本發明之另一實施例中，Cy5表示雜芳基，其經視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-NR'R"基團或直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基取代，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基。
較佳地，Cy6表示
Figure 105119603-A0202-12-0011-18
。
Cy6宜表示3-吡啶基、4-吡啶基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基或嘧啶-4-基，應理解，此等雜芳基經選自以下之基團取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羥基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基；或-Y-(CH2)q-NR21R21'。更佳地，Cy6表示5-(羥甲基)吡啶-3-基或2-(羥甲基)嘧啶-4-基。
適宜地，R16及R17表示氫原子且R15表示-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19- O)q-R20基團；直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21'基團；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中R18、R19、R20、R21、R21、Y、p、q、r及s如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，R15及R17表示氫原子且R16表示羥基；羥基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基；-O-P(O)(OR20)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基團；(CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2基團；或-Y-(CH2)q-NR21R21'基團，其中R18、R19、R20、R21、R21'、R22、R23、X、Y、p、q、r及s如關於式(I)所定義。
在本發明之一些較佳實施例中，R15及R16表示氫原子且R17表示-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團；-O-P(O)(OR20)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；羥基；羥基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基；-Y-(CH2)q-NR21R21'基團；或醛糖酸，其中R18、R19、R20、R21、R21'、Y、p、q、r及s如關於式(I)所定義。
在本發明之一較佳實施例中，如關於R15、R16及R17所定義之「雜環烷基」表示任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，應理解，所得環可經1至5個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基或羥基(C1-C6)烷基。
適宜地，R15表示-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團；甲氧基甲基；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基甲基；或-Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2基團，其中Y、p及q如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，R16表示羥基；羥甲基；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；-O-P(O)(OH)2基團；-(CH2)p-O-CH2- CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團，其中p及q如關於式(I)所定義；-O-CH(CH2-OCH3)2基團；-CH2-O-C(O)-NR22R23基團，其中R22如關於式(I)所定義且R23表示氫原子，或其中R22及R23表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或其中一對(R22,R23)取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至18個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至5個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基取代或雜環烷基；-O-(CH2)2-NR21R21'基團；-CH2-NR21R21'基團，其中R21及R21'如關於式(I)所定義；(CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2基團，其中X及r如關於式(I)所定義且s為等於1之整數；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為鍵，r及s為等於0之整數且該雜環烷基表示下式之醛己醣：
Figure 105119603-A0202-12-0013-19
其中各R20為獨立的。更佳地，該雜環烷基表示下式之醛己醣：
Figure 105119603-A0202-12-0013-20
其中各R20為獨立的。
在本發明之一些較佳實施例中，R17表示羥基；羥甲基；羥乙基；-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團；-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-O-P(O)(OH)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；-O-CH(CH2-OCH3)2基團；-O-(CH2)2-NR21R21'基團；-CH2- NR21R21'基團，其中R21及R21'如關於式(I)所定義；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；D-甘露糖酸；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為鍵，s為等於0之整數，r如關於式(I)所定義且該雜環烷基表示下式之醛己醣：
Figure 105119603-A0305-02-0017-1
其中各R20為獨立的。更佳地，該雜環烷基表示下式之醛己醣：
Figure 105119603-A0305-02-0017-22
其中各R20為獨立的。
在本發明之較佳化合物中，可提及：- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羥甲 基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2-羥 基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；- 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-tri-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；- 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；- 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-tri-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；- 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基} 乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-哌喃甘露糖；- 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-甘露糖酸；- 1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯甲基}氧基)亞乙基)-β-D-哌喃甘露糖；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-哌喃甘露糖基氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2-羥乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-二羥基丙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸； - 磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(15-羥基-3-側氧基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十五烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸； - (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-聯哌啶-1'-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(二甲胺基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2- (吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-3-[2-({2-[3-({[雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-五氧雜-16-氮雜環十八烷-16-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(嗎 啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；- 4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基磷酸二鈉鹽；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸； - (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2'-(羥甲基)-2,5'-聯嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
本發明亦關於一種用於製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：
Figure 105119603-A0202-12-0022-23
其中A如關於式(I)所定義，其中1連接至氯原子且2連接至溴原子，對式(II)化合物與式(III)化合物進行偶合：
Figure 105119603-A0202-12-0022-24
其中R6、R7、R14及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物：
Figure 105119603-A0202-12-0022-25
其中R6、R7、R14、A及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，對式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合：
Figure 105119603-A0202-12-0023-26
其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VI)化合物：
Figure 105119603-A0202-12-0023-27
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R8'-OH之醇或式R8'-Cl之氯化化合物反應，其中R8'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護， 隨後脫除保護基且官能化。
式(II)、(III)、(V)、R8'-OH及R8'-Cl之化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習知化學反應獲得。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症及免疫及自體免疫疾病治療中具有重要治療利益。
本發明化合物更尤其將適用於治療化學或放射抗性癌症。
在所設想的癌症治療中，可提及(但不意味著任何限制)治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、舌含片(glossette)、***錠、栓劑、乳霜、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時投與一或多次0.01mg至1g範圍內。
此外，本發明亦關於式(I)化合物與選自遺傳毒性劑、有絲***毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的組合，且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物與EGFR抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與mTOR/PI3K抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與MEK抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
較佳地，本發明係關於式(I)化合物與HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物與RAF抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與EGFR/HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與紫杉烷(taxane)之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或烷化劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
式(I)化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳為經口途徑，且對應的醫藥組合物可允許活性成分之瞬時或延緩釋放。組合之化合物可此外以各自含有活性成分中之一者的兩個獨立醫藥組合物形式投與，或以活性成分呈混合物形式之單一醫藥組合物形式投與。
本發明化合物亦可與放射線療法組合用於治療癌症。
最後，本發明化合物可連接於單株抗體或其片段或連接於可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白。
抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc 型或雙功能抗體之片段，其一般具有與其起源之抗體相同的結合特異性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)消化及/或藉由化學還原裂解二硫橋鍵之方法以抗體為起始物質獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
將可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此項技術者知道如何選擇蛋白質骨架。更特定言之，已知此類待選擇之骨架應呈現如下若干特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.2000,13,167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質骨架可為(但不限於)選自由纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra A.,J.Biotechnol.2001,74(4)：257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白組成之群的結構，該等重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人，PNAS,2003,100(4),1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的骨架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
通用程序
所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ® R f Gold High Performance)之ISCO CombiFlash Rf 200i上進行急驟層析。
使用塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10cm板進行薄層層析。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
除非另外規定，否則在具有以118mL min-1之流動速率操作之Gemini-NX® 10μM C18,250mm×50mm內徑管柱及UV二極體陣列偵測(210-400nm)之Armen Spot液相層析系統上使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑進行製備型HPLC純化。
分析型LC-MS：本發明化合物藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極桿LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜分析(HPLC-MS)表徵。分子量掃描範圍為100至1350。在210nm及254nm進行並行UV偵測。樣品在5μL迴路注射下以於ACN或THF/H2O(1：1)中之1mM溶液形式供應。LCMS分析在兩個儀器上進行，其中一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LCMS：Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm內徑管柱在23℃下，在1mL min-1流動速率下使用5mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm內徑管柱在40℃下，在1mL min-1之流動速率下使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v甲酸/乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
在Bruker Avance III 500MHz光譜儀及Bruker Avance III 400MHz光譜儀上，使用DMSO-d6或CDCl3作為溶劑進行1H-NMR量測。1H NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6之2.50ppm及CDCl3之7.26ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。***圖案稱為：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br s(寬單峰)、dd(二重峰之二重峰)、td(二重峰之三重峰)、dt(三重峰之二重峰)、ddd(二重峰之二重峰之二重峰)。
在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25μm HP-5MS塗層之15m×0.25mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜分析。離子源：EI+,70eV,230℃，四極桿：150℃，介面：300℃。
在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5kV。質量解析度最小值10000。
在Thermo Flash EA 1112元素分析儀上進行元素分析。
縮寫清單
Figure 105119603-A0202-12-0028-28
Figure 105119603-A0202-12-0029-29
通用程序I 步驟A
將1eq.製備物1、2eq.適當
Figure 105119603-A0202-12-0029-49
酸衍生物、2eq.碳酸銫及0.1eq.二氯化雙(PPh3)鈀(II)置於燒瓶中。添加1,4-二噁烷及水之混合物(4：1，10mL/mmol)且在60℃下在氬氣氛圍下攪拌所得混合物，直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用鹽水稀釋且用2M HCl水溶液設定至pH 6，且隨後用DCM萃取。減壓蒸發來自經分離有機相之揮發物，且藉由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗產物。
步驟B
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體。
通用程序II 步驟A
將1eq.製備物2或1eq.製備物3、2eq.適當醇(除非另外陳述)及2eq.PPh3溶解於無水甲苯(對於苯酚，0.2M)中。添加2eq.偶氮二甲酸二第三丁酯且在60℃下在氮氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且經由急驟層析使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑純化粗中間物。
步驟B
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl水溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體。
通用程序III 步驟A
向1eq.製備物5於無水乙腈(15mL/mmol)中之溶液中添加1.5eq.DSC及3eq.TEA且在室溫下攪拌混合物一小時。向所得混合物中添加2eq.適當胺且在室溫下進一步攪拌1小時。將反應混合物直接注射於急驟二氧化矽管柱(160g/mmol，用EtOAc調整)上且使用EtOAc及MeOH(含有1.2% NH3)作為溶離劑層析。
步驟B
將步驟A之產物溶解於二噁烷-水(1：1，10mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用2M HCl中和且直接注射於RP18管柱上並使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑層析。收集較晚溶離之非對映異構體。
通用程序IV 步驟A
在N2氛圍下，將1eq.適當苯酚衍生物、2eq.適當醇衍生物及2eq.PPh3溶解於無水甲苯(對於苯酚，0.2M)中，接著添加2eq.偶氮二甲酸二第三丁酯且在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物。
步驟B
將1eq.步驟A中獲得之苯酚衍生物溶解於無水THF中。在氬氣下，將溶液冷卻至-78℃且隨後逐滴添加1.2eq.nBuLi(1.6M於己烷中)。在15分鐘之後，逐滴添加1.5eq.2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0031-48
。移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。接著，混合物用NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。減壓濃縮合併之有機層且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序V
在N2氛圍下在60℃下攪拌含1eq.製備物1、3eq.適當
Figure 105119603-A0202-12-0031-50
酸衍生物、4.5eq.碳酸銫及0.15eq.二氯化雙(PPh3)鈀(II)之二噁烷(30mL/mmol)及水(15mL/mmol)，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加20eq.LiOH×H2O(832mg/mmol)且攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。用鹽水稀釋反應混合物，使用1M HCl調整至pH 6，接著過濾混合物且用二噁烷洗滌沈澱物。減壓蒸發濾液之揮發物且經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化殘餘物。
製備物1：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯 步驟A： 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
向裝備有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器之2L圓底燒瓶中裝入433mL乙酸、13mL硫酸及87mL水之溶液。將69.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.46mol)、51.9g過碘酸(0.23mol)及104g碘(0.41mol)添加至攪拌溶液中，加熱至60℃持續1小時。所得懸浮液冷卻至室溫，濾出，用乙酸與水(5：1)之混合物洗滌且隨後用***洗滌。風乾所得米色結晶固體，得到6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.57(br s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H)
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ 168.3,155.9,146.1,130.8,126.7,76.4
步驟B ：4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器及CaCl2管之1L圓底燒瓶中裝入113mL***及35mL N,N-二甲基苯胺(0.29mol)。將75.54g 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(來自步驟A)(0.27mol)在5分鐘期間逐份添加至混合物中。在105℃下攪拌反應混合物1小時。所得懸浮液冷卻至10℃，過濾且用己烷洗滌。將粗產物添加至冰水中且攪拌10分鐘，濾出，用冷水、***洗滌並風乾，得到呈米色結晶固體狀之4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.89(s,1H),7.98(s,1H)
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ 172.3,152.9,151.9,131.1,128.9,86.5
步驟C： 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向裝備有機械攪拌器、溫度計及起泡器之2L圓底燒瓶中裝入600mL MeCN。添加84.9g 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(來自步驟B)(0.29mol)、50.9g NBS(0.29mol)及8.5mL四氟硼酸***複合物。在室溫 下攪拌反應混合物16小時。再將22.9g(0.12mol)NBS分三份添加至混合物中。在懸浮液冷卻至0℃且再攪拌1小時之後，濾出沈澱物，用乙腈洗滌且風乾，得到呈米色結晶固體狀之5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(s,1H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 171.3,152.9,152.3,126.0,112.4,92.9
步驟D： 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將75.08g 5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(來自步驟C)(200mmol)、53.63g 2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0033-51
(240mmol)、130g碳酸銫(400mmol)、2.245g Pd(OAc)2(10mmol)及8.50g t BuXPhos(20mmol)置於2L燒瓶中。添加600mL THF及200mL水，且隨後在70℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。蒸發THF，且隨後藉由過濾收集產物。粗產物在250mL MeCN經音波處理且再次過濾。接著，5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶自EtOH/THF(2：1)結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,2H)
步驟E： 乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯
將60.07g乙酸2-甲基苯基酯(400mmol)及106.8g NBS(600mmol)置於1L燒瓶中。添加500mL環己烷，且隨後在強力攪拌下經30分鐘添加3.284g AIBN(20mmol)。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化，接著冷卻至室溫。濾出沈澱物且用環己烷洗滌。減壓濃縮母液，且粗產物未經進一步純化即用於步驟B。
步驟F： 2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將23.10g無水LiCl(545mmol)及65.36g無水ZnCl2(479.6mmol)置於2L燒瓶中，接著在160℃下在0.1mmHg下乾燥1小時。在氬氣氛 圍下冷卻至室溫後，添加26.49g鎂屑(1090mmol)及1L預先冷卻(0℃)之無水THF。將所得混合物浸入至冰浴中，且隨後攪拌30分鐘。
將100g乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯(來自步驟E)(~436mmol)溶解於120mL無水THF中且經15分鐘添加至預先冷卻之無機物中。在試劑添加之後，攪拌所得混合物45分鐘，同時保持溫度在0-5℃之間。接著，經5分鐘添加64.82mL 2-側氧基乙酸乙酯(654mmol，50%於甲苯中)且再攪拌所得混合物15分鐘。
藉由過濾自混合物中移除殘餘無機物，且接著將500mL MeOH添加至濾液中。攪拌此混合物，直至分子內乙醯基自酚氧遷移至烷基氧完成。向混合物中添加30mL乙酸，接著減壓蒸發揮發物。添加350mL水至殘餘物中且用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾並減壓蒸發。向殘餘物中添加100mL己烷且在0℃下攪拌30分鐘。所形成之白色晶體藉由過濾收集且用己烷洗滌，得到2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)乙酯-(外消旋)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),7.06(t,1H),7.04(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),5.10(dd,1H),4.05(q,2H),3.06(dd,1H),2.94(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)
步驟G： (2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯及(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
經由對掌性層析分離2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯之對映異構體(來自步驟F).管柱：OD；溶離劑：庚烷/EtOH；收集較早溶離之對映異構體作為(2S)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(99.8% ee)且收集較晚溶離之對映異構體作為(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(99.9% ee)。
步驟H： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g 4-溴-2-氯-苯酚(100mmol)溶解於150mL無水THF中， 接著添加24.2g HMDS(150mmol)。反應混合物在85℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5小時，接著減壓濃縮，產生產物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)
步驟I： 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚
在-78℃下，在氬氣氛圍下，將48mL nBuLi於己烷中之溶液(2.5M，120mmol)逐滴添加至12.1g無水DIPA(120mmol)於250mL無水THF中之溶液中。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加28.0g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷(來自步驟H)(100mmol)。在2.5小時之後，逐滴添加21.3g MeI(150mmol)，接著移除冷卻浴，且攪拌混合物隔夜。反應物用100mL NH4OH溶液及200mL NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。所得深色物質用純己烷回流數次(150-150mL等分試樣)且傾析，留下黑色焦油。減壓濃縮合併之有機相，得到19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚，粗產物未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)
步驟J： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g HMDS(129mmol)添加至19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚(來自步驟I)(86.0mmol)於150mL無水THF中之溶液中。混合物在85℃下在氬氣球下攪拌1.5小時，且隨後減壓濃縮。所獲得之(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)
步驟K： 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0035-52
-2-基)苯酚
在氬氣下，將25.2g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷(來自步驟J)(86.0mmol)於250mL無水THF中之溶液冷卻至-78℃，且隨後逐滴添加38mL含nBuLi之己烷(2.5M，94.6mmol)。在5分鐘之後， 逐滴添加19.2g 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0036-53
(103mmol)。移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。接著，混合物添加至200mL NH4Cl溶液中且用EtOAc萃取。減壓濃縮合併之有機層且使用己烷及EtOAc作為溶離劑通過矽膠墊。粗產物自EtOAc及己烷之混合物再結晶，獲得2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0036-54
-2-基)苯酚。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)
步驟L： 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0036-55
-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
將10.0g 2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0036-56
-2-基)苯酚(來自步驟K)(37.2mmol)、8.7g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60.3mmol)及15.8g PPh3(60.3mmol)溶解於100mL無水甲苯中，且隨後逐滴添加27mL偶氮二甲酸二乙酯(60.3mmol，40%於甲苯中之溶液)。在50℃下在氬氣下攪拌混合物1.5小時。減壓蒸發揮發物且添加100mL Et2O。濾出所沈澱之白色晶體且用Et2O洗滌。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用CHCl3及MeOH作為溶離劑純化。所得淺棕色油狀物自己烷結晶，得到呈灰白色固體狀之1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0036-57
-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.15(t,2H),2.72(t,2H),2.51(s,3H),2.50(br s,4H),2.29(br s,4H),2.13(s,3H),1.29(s,12H)
步驟M： (2R)-2-乙醯氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將9.06g(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(來自步驟G，36mmol)、7.12g 2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(44mmol)、5.97g K2CO3(44mmol)及1.22g KI(1.22mmol)置於250mL燒瓶中。添加70mL DMF且在室溫下在N2下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，反應 混合物用水稀釋且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到(2R)-2-乙醯氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.86(d,1H),7.69(d,1H),7.25(td,1H),7.23(dd,1H),7.03(d,1H),6.95(td,1H),5.30(d,1H),5.25(d,1H),5.16-5.13(m,1H),4.07(qm,2H),3.28(dd,1H),3.09(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)
步驟N： (2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯
將8.568g(2R)-2-乙醯氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(來自步驟M)(23mmol)溶解於100mL乙醇中，接著添加1.8mL乙醇鈉溶液(1.0M於乙醇中)且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.84(d,1H),7.70(d,1H),7.20(m,1H),7.19(dm,1H),7.00(dm,1H),6.91(m,1H),5.52(d,1H),5.27(d,1H),5.24(d,1H),4.06(m,1H),4.04(m,1H),3.13(dd,1H),2.84(dd,1H),1.11(t,3H)
步驟O： 製備物1
將17.18g 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(來自步驟D，50mmol)及18.52g(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2-羥基-丙酸乙酯(來自步驟N，55mmol)溶解於250mL無水THF中，接著添加48.87g Cs2CO3(150mmol)且在70℃下在N2下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加2.17g 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0037-58
-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(來自步驟L，55mmol)、560mg AtaPhos(2.5mmol)及250 mL H2O，且在氮氣下在70℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用EtOAc及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用EtOAc萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用EtOAc及MeOH(含有1.2% NH3)作為溶離劑分離產物。獲得呈滯轉異構體混合物形式之製備物1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.87(dd,1H),8.60(s,1H),7.69(dd,1H),7.35-7.26(m,2H),7.22(t,2H),7.20-7.10(m,2H),7.02-6.91(m,1H),6.87(d,1H),6.72(t,1H),6.15(d,1H),5.47(dd,1H),5.22(s,2H),4.29-4.11(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.15-2.15(br s,8H),3.13(dd,2H),2.73-2.65(m,2H),2.09(s,3H),1.86(s,3H),1.06(t,3H)
(M+2H)2+=416.1197
製備物2：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(3-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序I步驟A且使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0038-59
-2-基)苯酚作為適當
Figure 105119603-A0202-12-0038-60
酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.65(br s,1H),8.95(d,1H),8.58(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.57(d,1H),7.33(d,1H),7.32-7.27(m,2H),7.3(t,1H),7.24-7.14(m,4H),7.05(d,1H),6.94-6.90(dm,1H),6.78-6.73(tm,1H),6.30(dd,1H),5.51(dd,1H),5.30(d,1H),5.24(d,1H),4.26-4.00(m,4H),3.17(dd,1H),2.76(br s,2H),2.58(dd,1H),2.42(br s,3H),3.00-2.30(br s,8H),1.86(s,3H),1.06(t,3H)
(M+2H)2+=445.1524
製備物3：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(4-羥苯基)嘧啶 -4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序I步驟A且使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0039-61
-2-基)苯酚作為適當
Figure 105119603-A0202-12-0039-62
酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),8.86(d,1H),8.58(s,1H),8.24(d,2H),7.46(d,1H),7.33(d,1H),7.32-7.27(m,2H),7.21(t,2H),7.21-7.15(m,2H),7.04(d,1H),6.87(d,2H),6.74(t,1H),6.29(d,1H),5.52(dd,1H),5.26(d,1H),5.20(d,1H),4.19(br s,2H),4.10-4.00(m,2H),3.16(dd,1H),3.03-2.41(m,13H),2.56(dd,1H),1.86(s,3H),1.05(t,3H)
(M+2H)2+=445.1517
製備物4a：2-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0039-63
使用通用程序IV，使用2-碘苯酚作為適當苯酚及(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇作為適當醇，獲得製備物4a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.50(dd,1H),7.41(tm,1H),6.98(d,1H),6.93(td,1H),4.37-4.31(m,1H),4.08-4.02(m,2H),4.03(dd,1H),3.96(dd,1H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),1.27(s,12H)
製備物4b：2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0039-64
使用通用程序IV，使用2-碘苯酚作為適當苯酚及2-(2-甲氧基乙氧基乙醇作為適當醇，獲得製備物4b。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.48(dm,1H),7.42-7.37(m,1H),6.94(dm,1H),6.92-6.90(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.76-3.72(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.24(s,3H),1.26(s,12H)
製備物4c：2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]-4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0040-65
使用通用程序IV，使用2-碘苯酚作為適當苯酚及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇作為適當醇，獲得製備物4c。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.48(dm,1H),7.49-7.46(m,1H),6.94(dm,1H),6.93-6.89(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.75-3.72(m,2H),3.71-3.39(m,8H),3.22(s,3H),1.26(s,12H)
製備物4d：2-[2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0040-66
 步驟A： 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯
在0℃下，向20mL 2-甲氧基乙醇(672mmol，20eq)中以小份添加4.03g氫化鈉(100.8mmol，60%於油中，3eq.)。在30分鐘攪拌後，添加8.40g 1-溴-2-(溴甲基)苯(33.6mmol，1eq.)，接著自冷卻浴移出反應混合物且在室溫下進一步攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60(d,1H),7.49(d,1H),7.39(t,1H),7.24(t,1H),4.52(s,2H),3.63(dd,2H),3.51(dd,2H),3.27(s,3H)
步驟B： 製備物4d
使用通用程序IV步驟B，將步驟A之產物轉化成適當
Figure 105119603-A0202-12-0040-67
酸酯，獲得製備物4d。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(d,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),7.28(t,1H),4.85(s,2H),3.66(dd,2H),3.59(dd,2H),3.41(s,3H),1.36(s,12H)
製備物4e：4,4,5,5-四甲基-2-[2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0040-68
 步驟A： 2-[2-[(2-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氫哌喃
在0℃下，向2.34g(2-碘苯基)甲醇(10mmol，1eq.)於25mL無水DMF中之溶液中以小份添加440mg氫化鈉(11mmol，60%於油中，1.1eq.)。在30分鐘攪拌後，添加2.5g 2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(12mmol，1.2eq.)，接著自冷卻浴移出反應混合物且在50℃下進一步攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-[2-[(2-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氫哌喃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,1H),7.50(d,1H),7.36(t,1H),6.99(t,1H),4.70(t,1H),4.59(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.79-3.76(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.56-3.51(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.52(m,4H)
步驟B： 製備物4e
在0℃下，經2分鐘向1.0g步驟A之產物(2.76mmol，1eq.)於15mL無水THF中之溶液中添加4.24mL iPrMgCl×LiCl(5.52mmol，1.3M於THF中，2eq.)。在10分鐘攪拌之後，添加1.40mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0041-69
(6.9mmol，2.5eq.)，接著在0℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(d,1H),7.53(d,1H),7.44(t,1H),7.28(t,1H),4.87(s,1H),4.68(t,2H),3.94-3.87(m,2H),3.76-3.64(m,3H),3.54-3.49(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.52(m,4H)
製備物4f：2-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基甲基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0041-70
 步驟A： 4-[(2-溴苯基)甲氧基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環
在0℃下，向1.3mL(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇(11mmol，1.1eq)於25mL無水DMF中之溶液中以小份添加440mg氫化鈉(11mmol，60%於油中，1.1eq.)。在30分鐘攪拌後，添加2.5g 1-溴-2-(溴甲基)苯(10mmol，1eq.)，接著自冷卻浴移出反應混合物且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-[(2-溴苯基)甲氧基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,1H),7.49(d,1H),7.33(t,1H),7.17(t,1H),4.65(dd,2H),4.36(qui,1H),4.11(dd,1H),3.82(dd,1H),3.67(dd,1H),3.59(dd,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H)
步驟B： 製備物4f
使用通用程序IV步驟B，將步驟A之產物轉化成適當
Figure 105119603-A0202-12-0042-71
酸酯，獲得製備物4f。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.65(d,1H),7.45(t,1H),7.41(d,1H),7.29(t,1H),4.68(dd,2H),4.20(qui,1H),3.98(dd,1H),3.62(dd,1H),3.51-3.42(m,2H),1.30(s,3H),1.30(s,12H),1.26(s,3H)
製備物4g：4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0042-72
 步驟A： 2-[2-[(3-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氫哌喃
在0℃下，向2.34g(3-碘苯基)甲醇(10mmol，1eq.)於25mL無水DMF中之溶液中以小份添加440mg氫化鈉(11mmol，60%於油中，1.1eq.)。在30分鐘攪拌後，添加2.5g 2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(12mmol，1.2eq.)，接著自冷卻浴移出反應混合物且在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟 層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-[2-[(3-碘苯基)甲氧基]乙氧基]四氫哌喃。MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：85(100),217(57),233(15),278(15),362(1)
步驟B： 製備物4g
在0℃下，經2分鐘向1.0g步驟A之產物(2.76mmol，1eq.)於15mL無水THF中之溶液中添加4.24mL iPrMgCl×LiCl(5.52mmol，1.3M於THF中，2eq.)。在10分鐘攪拌之後，添加1.40mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0043-73
(6.9mmol，2.5eq.)，接著在0℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.75(d,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),4.67(t,1H),4.63(d,1H),4.59(d,1H),3.95-3.83(m,2H),3.71-3.62(m,3H),3.55-3.48(m,1H),1.94-1.47(m,6H),1.37(s,12H)
製備物4h：2-[3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0043-74
向880mg(4mmol，1eq.)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0043-75
-2-基)苯酚及1371mg(5.0mmol，1.25eq.)4-甲基苯磺酸[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]酯於16mL DMF中之溶液中添加1954mg(6.0mmol，1.5eq.)碳酸銫且在75℃下攪拌16小時，接著在85℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。向殘餘物中添加25mL鹽水且用3×25mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到製備物4h。HRMS C17H27BO5計算值：322.1952；實驗值323.2025(M+H)
製備物4i：2-[4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0044-76
向880mg(4mmol，1.0eq.)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0044-77
-2-基)苯酚及1371mg(5.0mmol，1.25eq.)4-甲基苯磺酸[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]酯於16mL DMF中之溶液中添加1954mg(6.0mmol，1.5eq.)碳酸銫且在75℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。向殘餘物中添加25mL鹽水且用3×25mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到製備物4i。HRMS C17H27BO5計算值：322.1952；實驗值323.2036(M+H)
製備物4j：乙酸[(2R)-4,5-二乙醯氧基-6-甲氧基-2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0044-78
-2-基)苯氧基]甲基]四氫哌喃-3-基]酯 步驟A： 2,3,4-三-O-乙醯基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯
在85℃下，將2.25g(4mmol)2,3,4-三-O-乙醯基-6-三苯甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯溶解於30mL乙酸中，接著添加15mL水且在90℃下攪拌1小時。將其冷卻至室溫，接著倒入冰冷的鹽水中。過濾混合物且用二氯甲烷萃取濾液。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到2,3,4-三-O-乙醯基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：5.11-5.03(m,3H),4.85(t,1H),4.73(d,1H),3.65(m,1H),3.48(m,1H),3.42(m,1H),3.33(s,3H),2.11-1.91(s,9H)
步驟B： 製備物4j
以2,3,4-三-O-乙醯基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0044-79
-2-基)苯酚為起始物質，使用通用程序IV步驟A，獲得製備物4j。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.31(t,1H),7.26(m,1H),7.15(m,1H),7.06(m,1H),5.25(t,1H),5.12(m,1H),5.11(m,1H), 4.79(d,1H),4.13(dd,1H),4.05(dd,1H),3.99(m,1H),3.36(s,3H),2.15-1.92(s,9H),1.29(s,12H)
製備物4k：4,4,5,5-四甲基-2-[3-[[(2S)-3,4,5,6-四甲氧基四氫哌喃-2-基]甲氧基]苯基]-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0045-80
 步驟A： 2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲基-6-三苯甲酯
在0℃下，向8.08g(18.51mmol)6-三苯甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯於150mL DMF中之溶液中逐份添加2.89g氫化鈉(60%於礦物油中，72.2mmol，3.9eq.)且在此溫度下攪拌30分鐘。接著，在0℃下逐滴添加5.20mL MeI(11.8g，83.3mmol，4.5eq.)且在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加10mL MeOH且攪拌15分鐘，接著減壓濃縮。殘餘物用200mL水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲基-6-三苯甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.44-7.23(m,15H),4.85(d,1H),3.58(dd,1H),3.48(m,1H),3.39(s,3H),3.36(s,3H),3.33(dd,1H),3.31(s,3H),3.28(t,1H),3.23(dd,1H),3.11(s,3H),3.1(dd,1H)
步驟B： 2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯
在85℃下，將1.914g 2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲基-6-三苯甲酯(4.0mmol)溶解於30mL乙酸中，接著添加15mL水且在90℃下攪拌1小時。將其冷卻至室溫且倒入冰冷的鹽水中。過濾混合物且用二氯甲烷萃取濾液。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：4.72(d,1H),4.63(br s,1H),3.56(dd,1H),3.54(dd,1H),3.47(dd,1H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),3.32(m,1H),3.32(s,3H),3.26(s,3H),3.24(m,1H),3.22(m,1H)
步驟C： 製備物4k
以2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0046-81
-2-基)苯酚為起始物質，使用通用程序IV步驟A，獲得製備物4k。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.31(dd,1H),7.25(dm,1H),7.19(m,1H),7.09(dm,1H),4.77(d,1H),4.14(dd,1H),4.09(dd,1H),3.60(m,1H),3.59(dd,1H),3.41(t,1H),3.38(dd,1H),3.37(s,3H),3.36(s,3H),3.34(s,3H),3.33(s,3H),1.29(s,12H)
製備物4l：乙酸[(2R)-4,5-二乙醯氧基-6-甲氧基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0046-82
-2-基)苯氧基]甲基]四氫哌喃-3-基]酯
以2,3,4-三-O-乙醯基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯(來自製備物4j步驟A)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0046-83
-2-基)苯酚為起始物質，使用通用程序IV步驟A，獲得製備物4l。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.60(m,2H),6.92(m,2H),5.23(t,1H),5.13(dd,1H),5.11(dd,1H),4.80(d,1H),4.14(dd,1H),4.06(dd,1H),4.02(m,1H),3.36(s,3H),2.14-1.92(s,9H),1.27(s,12H)
製備物4m：4,4,5,5-四甲基-2-[4-[[(2S)-3,4,5,6-四甲氧基四氫哌喃-2-基]甲氧基]苯基]-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0046-84
以2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯(來自製備物4j步驟A)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0046-85
-2-基)苯酚為起始物質，使用通用程序IV步驟A，獲得製備物4m。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.61(m,2H),6.96(m,2H),4.77(d,1H),4.16(dd,1H),4.10(dd,1H),3.61(m,1H),3.60(d,1H),3.38(m,2H),3.37-3.28(s,12H),1.27(s,12H)
製備物4n：乙酸[(2R)-4,5,6-三乙醯氧基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0046-86
-2-基)苯氧基]甲基]四氫哌喃-3-基]酯 步驟A： 1,2,3,4-四-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖
在65℃下，將2.36g 1,2,3,4-四-O-乙醯基-6-三苯甲基-α/β-D-哌喃 甘露糖(4.0mmol)溶解於30mL乙酸中，接著添加15mL水且在65℃下攪拌1小時。將其冷卻至室溫且倒入冰冷的鹽水中。過濾混合物且用二氯甲烷萃取濾液。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到1,2,3,4-四-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：6.06-5.97(d,1H),5.20-5.06(t,1H),5.31-5.18(dd,1H),5.35-5.14(dd,1H),4.89-4.87(t,1H),3.84-3.74(m,1H),3.52-3.34(m,2H),2.20-1.90(s,12H)
步驟B： 製備物4n
以1,2,3,4-四-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0047-87
-2-基)苯酚為起始物質，使用通用程序IV步驟A，獲得呈立體異構體混合物形式之製備物4n。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.60(m,2H),6.91(m,2H),6.15-6.00(d,1H),5.43-5.15(m,3H),4.23-4.20(m,1H),4.14-4.00(m,2H),2.19-1.92(s,12H),1.27(s,12H)
製備物4o：乙酸[(3R,4S,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0047-88
-2-基)苯基]甲氧基]四氫哌喃-2-基]甲酯及製備物4p：乙酸[(2R,3aS,6R,7S)-6,7-二乙醯氧基-2-甲基-2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0047-89
-2-基)苯基]甲氧基]-5,6,7,7a-四氫-3aH-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-b]哌喃-5-基]甲酯 步驟A： 1-溴-2,3,4,6-四-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖
將1mL乙酸酐添加至30mL含HBr之乙酸(33%)中且在室溫下攪拌16小時。將其冷卻至0℃，且在0℃下逐滴添加7.50g 1,2,3,4,6-五-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖(19.2mmol)於30mL二氯甲烷中之溶液。反應混合物在此溫度下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃且傾倒於100mL冰水上。將其用120mL DCM稀釋，接 著分離各相。有機層用冰冷的水、飽和NaHCO3洗滌且再用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-溴-2,3,4,6-四-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：6.77(d,1H),5.50(dd,1H),5.35(dd,1H),5.23(t,1H),4.17(m,1H),4.25(dd,1H),4.08(dd,1H),2.13(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.96(s,3H)
步驟B： 製備物4o及4p
在-78℃下，向819mg[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0048-90
-2-基)苯基]甲醇(3.50mmol，1eq.)、2015mg 1-溴-2,3,4,6-四-O-乙醯基-α/β-D-哌喃甘露糖(4.90mmol，1.4eq.)、467mg s-三甲基吡啶(3.85mmol，1.1eq.)於100mL DCM中之溶液中逐滴添加含1708mg三氟甲磺酸銀(6.65mmol，1.9eq.)之15mL甲苯，且在此溫度下攪拌混合物10分鐘。使混合物緩慢升溫至室溫(3小時)，接著將其攪拌10小時。經由矽藻土墊過濾混合物，濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到作為第一溶離產物之製備物4o 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.69(m,2H),7.39(m,2H),5.15-5.10(m,3H),4.96(d,1H),4.71(d,1H),4.57(d,1H),4.15(dd,1H),4.04(dd,1H),3.96(m,1H),2.12-1.91(s,12H),1.29(s,12H)； 及作為較晚溶離之產物的製備物4p。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.63(m,2H),7.31(m,2H),5.68(d,1H),5.32(dd,1H),5.05(t,1H),4.59(d,1h)4.54(dd,1H),4.53(d,1H),4.12(dd,1H),4.03(dd,1H),3.94(m,1H),2.01-1.97(s,9H),1.70(s,3H),1.29(s,12H)
製備物4q：[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0048-91
-2-基)嘧啶-2-基]甲醇
將113mg(5-溴嘧啶-2-基)甲醇(0.6mmol)及609mg 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0048-92
-2-基)-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0048-93
(2.4mmol)溶解於6mL二噁烷中，接著添加353mg KOAc(3.6mmol)及66mg PdCl2×dppf(0.09mmol)。在氮氣下在60℃下攪拌混合物2小時。所得 混合物未經進一步操作即使用。MS(M+H)：237.1
製備物5：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序I步驟A且使用[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0305-02-0052-24
-2-基)苯基]甲醇作為適當
Figure 105119603-A0305-02-0052-25
酸酯，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物5。MS：[M+H]+=903.2
實例1：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物2為起始物質，使用通用程序I步驟B，獲得實例1。HRMS C46H42ClFN6O6S計算值：860.2559；實驗值431.1349(M+2H)2+
實例2：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物3為起始物質，使用通用程序I步驟B，獲得實例2。HRMS C46H42ClFN6O6S計算值：860.2559；實驗值431.1371(M+2H)2+
實例3：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物1及[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0305-02-0052-27
-2-基)苯基]甲醇為起始物質，使用通用程序I，獲得實例3。HRMS C47H44ClFN6O6S計算值：874.2715；實驗值438.141(M+2H)2+
實例4：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物1及[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0305-02-0053-28
-2-基)苯基]甲醇為起始物質，使用通用程序I，獲得實例4。HRMS C47H44ClFN6O6S計算值：874.2715；實驗值438.1449(M+2H)2+
實例5：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4a為起始物質，使用通用程序I，獲得實例5。HRMS C52H52ClFN6O8S計算值：974.324；實驗值488.1698(M+2H)2+
實例6：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4b為起始物質，使用通用程序I，獲得實例6。HRMS C51H52ClFN6O8S計算值：962.324；實驗值482.1695(M+2H)2+
實例7：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物1及製備物4c為起始物質，使用通用程序I，獲得實例7。HRMS C53H56ClFN6O9S計算值：1006.3502；實驗值504.1828(M+2H)2+
實例8：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物1及[2-(甲氧基甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0305-02-0053-29
為起始物質，使用通用程序I，獲得實例8。HRMS C48H46ClFN6O7S 計算值：888.2872；實驗值445.1518(M+2H)2+
實例9：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4d為起始物質，使用通用程序I，獲得實例9。HRMS C50H50ClFN6O7S計算值：932.3134；實驗值467.164(M+2H)2+
實例10：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4e為起始物質，使用通用程序I，在步驟B中之反應完成後，用2M HCl水溶液設定至pH 1且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用10% K2CO3水溶液中和，用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例10。HRMS C49H48N6O7FSCl計算值：918.2978；實驗值460.1572(M+2H)2+
實例11：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物1及製備物4f為起始物質，使用通用程序I，獲得實例11。HRMS C53H54ClFN6O8S計算值：988.3397；實驗值495.1762(M+2H)2+
實例12：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2- 羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4g為起始物質，使用通用程序I，在步驟B中之反應完成後，用2M HCl水溶液設定至pH 1且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用10% K2CO3水溶液中和，用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例12。HRMS C49H48ClFN6O7S計算值：918.2978；實驗值460.1556(M+2H)2+
實例13：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4h為起始物質，使用通用程序I，獲得實例13。HRMS C51H52ClFN6O8S計算值：962.324；實驗值482.1694(M+2H)2+
實例14：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4i為起始物質，使用通用程序I，獲得實例14。HRMS C51H52ClFN6O8S計算值：962.324；實驗值482.1678(M+2H)2+
實例15：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物3及(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇為起始物質，使用通用程序II，在步驟B中之反應完成後，用2M HCl水溶液設定至pH 1且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用10% K2CO3水溶 液中和，用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例15。HRMS C49H48N6O8FSCl計算值：934.2927；實驗值468.1531(M+2H)2+
實例16：6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯
以製備物1及製備物4j為起始物質，使用通用程序V，獲得實例16。HRMS C53H54ClFN6O11S計算值：1036.3243；實驗值519.1696(M+2H)2+
實例17：6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯
以製備物1及製備物4k為起始物質，使用通用程序I，獲得實例17。HRMS C56H6OClFN6O11S計算值：1078.3713；實驗值540.1936(M+2H)2+
實例18：6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯
以製備物1及製備物4l為起始物質，使用通用程序V，獲得實例18。HRMS C53H54ClFN6O11S計算值：1036.3243；實驗值519.1714(M+2H)2+
實例19：6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧 基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯
以製備物1及製備物4m為起始物質，使用通用程序I，獲得實例19。HRMS C56H60ClFN6O11S計算值：1078.3713；實驗值540.1925(M+2H)2+
實例20：6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-哌喃甘露糖
及
實例21：6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-甘露糖酸
以製備物1及製備物4n為起始物質，使用通用程序V，實例20作為較早溶離之化合物而獲得。HRMS C52H52ClFN6O11S計算值：1022.3087；實驗值512.1611(M+2H)2+
實例21作為較晚溶離之化合物而獲得。HRMS C52H52ClFN6O12S計算值：1038.3036；實驗值520.1604(M+2H)2+
實例22：1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯甲基}氧基)亞乙基]-β-D-哌喃甘露糖
以製備物1及製備物4o為起始物質，使用通用程序V，獲得實例22。HRMS C55H56ClFN6O12S計算值：1078.335；實驗值1079.343(M+H)+
實例23：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(α- D-哌喃甘露糖基氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4p為起始物質，使用通用程序V，獲得實例23。HRMS C53H54ClFN6O11S計算值：1036.3243；實驗值519.1682(M+2H)2+
實例24：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2-羥乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物1及[4-(2-羥乙基)苯基]
Figure 105119603-A0305-02-0058-30
酸為起始物質，使用通用程序I，獲得實例24。HRMS C48H46N6O6FSCl計算值：888.2872；實驗值445.1512(M+2H)2+
實例25：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物1及製備物4a為起始物質，使用通用程序I，在步驟B中之反應完成後，用2M HCl水溶液設定至pH 1且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用10% K2CO3水溶液中和，用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例25。HRMS C49H48ClFN6O8S計算值：934.2927；實驗值468.1536(M+2H)2+
實例26：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 步驟A ：(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在70℃下攪拌1.01g(2R)-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]-2- 羥基-丙酸乙酯(來自製備物1步驟E)(3mmol，1eq.)、1.17g[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]
Figure 105119603-A0305-02-0059-23
酸(6mmol，2eq.)、2.93g碳酸銫(9mmol，3eq.)及210mg Pd(PPh3)2Cl2於30mL二噁烷/H2O(1：1)中之溶液，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得呈無色油狀之(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,1H),7.60(dd,1H),7.59(d,1H),7.45(dd,1H),7.24-7.15(m,3H),7.08(t,1H),7.02(d,1H),6.91(t,1H),5.55(d,1H),5.27(d,1H),5.23(d,1H),4.40-4.32m,1H),4.17-4.11(m,2H),4.06(q,2H),3.62-3.60(m,2H),3.22(s,3H),3.17(dd,1H),2.88(dd,1H),1.18(t,3H)
步驟B ：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在70℃下攪拌995mg步驟A中獲得之產物(2.2mmol，1.1eq.)、687mg5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(來自製備物1步驟D)(2mmol，1eq.)及1.95g碳酸銫(6mmol，3eq.)於10mL無水THF中之懸浮液，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(d,1H),8.62(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.61(d,1H),7.55(dd,1H),7.49(dd,1H),7.45-7.38(m,3H),7.25(dd,1H),7.15(d,1H),7.09-7.01(m,2H),6.94(t,1H),5.79(dd,1H),5.31(d,1H),5.25(d,1H),4.17(q,2H),4.15-4.10(m,2H),3.64-3.56(m,3H), 3.33(dd,1H),3.21(s,3H),1.14(t,3H)
步驟C ：(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
在室溫下，向760mg步驟B中獲得之產物(1mmol，1eq.)於10mL無水DCM中之溶液中逐滴添加1mL BBr3(1mmol，1M DCM溶液，1eq.)，接著攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,1H),8.53(s,1H),7.92(dd,1H),7.79(d,1H),7.69-7.62(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.27-7.12(m,5H),6.98(7,1H),6.94(d,1H),5.87(dd,1H),5.34(d,1H),5.29(d,1H),4.41(t,2H),4.29(q,2H),3.94(t,2H),3.72(dd,1H),3.42(dd,1H),1.28(t,3H)
步驟D ：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
向200mg步驟C之產物(0.27mmol，1eq.)於4mL二噁烷/H2O(1：1)中之溶液中，在70℃下攪拌127mg 1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0305-02-0060-31
-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪(來自製備物1步驟L)(0.32mmol，1.2eq.)、3.1mg Pd(OAc)2(0.05eq.)、11mg AtaPhos(0.1eq.)及262mg碳酸銫(0.8mmol，3eq.)，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/MeOH(含有1.2% NH3)作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-[5- [3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS：[M+H]+=933.2
步驟E ：實例26
向120mg步驟D之產物(0.13mmol)於4mL二噁烷/H2O(1：1)中之溶液中添加100mg LiOH×H2O(2.6mmol，20eq.)且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用2M HCl中和且隨後直接注射至RP18管柱，使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例26。HRMS C48H46ClFN6O7S計算值：904.2821；實驗值453.1496(M+2H)2+
實例27：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-二羥基丙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物1及製備物4f為起始物質，使用通用程序I，在步驟B中之反應完成後，用2M HCl水溶液設定至pH 1且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用10% K2CO3水溶液中和，用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例27。HRMS C50H50ClFN6O8S計算值：948.3083；實驗值475.1621(M+2H)2+
實例28：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
在室溫下，向444mg製備物2(0.5mmol，1eq.)及210μL TEA(1.5mmol，3eq.)於5mL無水THF中之THF溶液中逐滴添加140μL(1.5mmol,3eq.)POCl3。在15分鐘攪拌之後，添加5mL氫氧化鈉(10 mmol，2M於水中)，且隨後在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物直接注射至經預調整(EtOAc/MeOH[含有1.2% NH3]-80/20)之220g急驟矽膠管柱，使用EtOAc/MeOH(含有1.2% NH3)作為溶離劑，藉由梯度方法得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物。經由製備型逆相層析使用50mM NH4HCO3水溶液及MeOH作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為實例28。HRMS C46H43N6O9FPSCl計算值：940.2222；實驗值471.1194(M+2H)2+
實例29：磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯酯
在室溫下，向444mg製備物3乙酯(0.5mmol，1eq.)及210μL TEA(1.5mmol，3eq.)於5mL無水THF中之THF溶液中逐滴添加140μL(1.5mmol,3eq.)POCl3。在15分鐘攪拌之後，添加5mL氫氧化鈉(10mmol，2M於水中)，且隨後在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物直接注射至經預調節(EtOAc/MeOH[含有1.2% NH3]-80/20)之220g急驟矽膠管柱，使用EtOAc/MeOH(含有1.2% NH3)作為溶離劑，藉由梯度方法得到呈非對映異構體混合物形式之所需產物。在凍乾之後收集較晚溶離之非對映異構體作為實例29。HRMS C46H43N6O9FPSCl計算值：940.2222；實驗值471.1188(M+2H)2+
實例30：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 步驟A ：(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[3-[2-(對甲苯基磺 醯氧基)乙氧基]苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
向178mg製備物2(0.2mmol)之DMF溶液中添加195mg碳酸銫(0.6mmol)及222mg 4-甲基苯磺酸2-(對甲苯基磺醯氧基)乙酯(0.6mmol)，且在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物。在萃取之後，有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc及MeOH(含有1.2% NH3)作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-[3-[2-(對甲苯基磺醯氧基)乙氧基]苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS：[M+H]+=1087.2
步驟B ：實例30
向120mg步驟A產物(0.11mmol)於4mL二噁烷/H2O(1：1)中之溶液中添加92mg LiOH×H2O(2.2mmol)且在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用2M HCl中和且隨後直接注射至RP18管柱，使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例30。HRMS C48H46ClFN6O7S計算值：904.2821；實驗值453.1475(M+2H)2+
實例31：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物3及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例31。HRMS C51H52N6O8FSCl計算值：962.324；實驗值482.1703(M+2H)2+
實例32：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物3及10eq.2-(2-羥基乙氧基)乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例32。HRMS C50H50N6O8FSCl計算值：948.3083；實驗值475.1613(M+2H)2+
實例33：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物3及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例33。HRMS C53H56N6O9FSCl計算值：1006.3502；實驗值504.183(M+2H)2+
實例34：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物3及2-(二甲胺基)乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例34。HRMS C50H51N7O6FSCl計算值：931.3294；實驗值466.6709(M+2H)2+
實例35：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物2及(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例35。HRMS C52H52N6O8FSCl計算值：974.324；實驗值488.1677(M+2H)2+
實例36：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(15-羥基-3-側氧基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十五烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物5為起始物質及2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基] 乙醇作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例36。HRMS C56H61ClFN7O11S計算值：1093.3822；實驗值547.7006(M+2H)2+
實例37：(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-聯哌啶-1'-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
以製備物5為起始物質及1-(4-哌啶基)哌啶作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例37。HRMS C58H62ClFN8O7S計算值：1068.4135；實驗值1069.419(M+H)+
實例38：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物2及10eq.2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例38。HRMS C52H54ClFN6O9S計算值：992.3345；實驗值497.1748(M+2H)2+
實例39：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物2及10eq.2-(2-羥基乙氧基)乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例39。HRMS C50H50ClFN6O8S計算值：948.3083；實驗值475.1604(M+2H)2+
實例40：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物2及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例40。HRMS C51H52ClFN6O8S計算值：962.324；實驗值482.1675(M+2H)2+
實例41：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物5為起始物質及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例41。HRMS C55H59ClFN9O7S計算值：1043.3931；實驗值522.7052(M+2H)2+
實例42：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物5為起始物質及2-(N-嗎啉基)乙胺作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例42。HRMS C54H56ClFN8O8S計算值：1030.3615；實驗值516.1871(M+2H)2+
實例43：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(二甲胺基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物5為起始物質及N'，N'-二甲基乙-1,2-二胺作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例43。HRMS C52H54ClFN8O7S計算值：988.3509；實驗值989.3586(M+H)+
實例44：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物5為起始物質及2-吡咯啶-1-基乙胺作為適當胺，使用通 用程序III，獲得實例44。HRMS C54H56ClFN8O7S計算值：1014.3665；實驗值508.1916(M+2H)2+
實例45：(2R)-3-[2-({2-[3-({[雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
以製備物5為起始物質及2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例45。HRMS C54H57N7O9FSCl計算值：1033.3611；實驗值517.6883(M+2H)2+
實例46：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-五氧雜-16-氮雜環十八烷-16-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物5為起始物質及1,4,7,10,13-五氧雜-16-氮雜環十八烷作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例46。HRMS C60H67N7O12FSCl計算值：1163.4241；實驗值582.7187(M+2H)2+
實例47：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物2及(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇為起始物質，使用通用程序II，在步驟B中之反應完成後，用2M HCl水溶液設定至pH 1且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用10% K2CO3水溶液中和，用鹽水稀釋，用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。收集較晚溶離之非對映異構體，獲得實例47。HRMS C49H48N6O8FSCl計算值：934.2927；實驗值468.1538(M+2H)2+
實例48：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物2及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例48。HRMS C53H56N6O9FSCl計算值：1006.3502；實驗值504.1829(M+2H)2+
實例49：(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
以製備物2及10eq.2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例49。HRMS C52H55N7O8FSCl計算值：991.3505；實驗值496.6833(M+2H)2+
實例50：(2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物5為起始物質及N-(2-胺基乙基)哌啶作為適當胺，使用通用程序III，獲得實例50。HRMS C55H58ClFN8O7S計算值：1028.3822；實驗值1029.3893(M+H)+
實例51：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物2及N-(2-羥乙基)嗎啉為起始物質，使用通用程序II，獲得實例51。HRMS C52H53ClFN7O7S計算值：973.3400；實驗值487.6785(M+2H)2+
實例52：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2- (二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物2及2-二甲胺基乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例52。HRMS C50H51ClFN7O6S計算值：931.3294；實驗值466.6722(M+2H)2+
實例53：(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸
以製備物3及2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例53。HRMS C52H55N7O8FSCl計算值：991.3505；實驗值496.6822(M+2H)2+
實例54：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-( 4 -{2-[ 2 -(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物3及10eq.三乙二醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例54。HRMS C52H54N6O9FSCl計算值：992.3345；實驗值497.1743(M+2H)2+
實例55：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物3及(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇為起始物質，使用通用程序II，獲得實例55。HRMS C52H52N6O8FSCl計算值：974.3240；實驗值488.1689(M+2H)2+
實例56：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
以製備物3及N-(2-羥乙基)嗎啉為起始物質，使用通用程序II，獲 得實例56。HRMS C52H53N7O7FSCl計算值：973.3400；實驗值487.6775(M+2H)2+
實例57：4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基磷酸二鈉鹽
在室溫下，向444mg製備物3(0.5mmol，1eq.)及210μL TEA(1.5mmol，3eq.)於5mL無水THF中之THF溶液中逐滴添加140μL POCl3(1.5mmol，3eq.)。在15分鐘攪拌之後，添加5mL氫氧化鈉(10mmol，2M於水中)，且隨後在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，用TFA調整pH至6，且隨後此反應混合物直接注射至RP18管柱，使用50mM NH4HCO3水溶液及MeOH作為溶離劑。收集較晚溶離之非對映異構體。在凍乾之後，將剩餘白色固體懸浮於5mL二噁烷/飽和NH4HCO3(1：1)中。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物直接注射至RP18管柱，使用水及MeCN作為溶離劑，得到實例57。HRMS C46H43N6O9FPSCl計算值：940.2222；實驗值469.1054(M-2H)2-。
實例58：(2R)-3-(2-{[2-(2-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸 實例59：(2R)-3-(2-{[2-(4-{[雙(2-羥乙基)胺基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸 實例60：(2R)-3-(2-{[2-(3-{[雙(2-羥乙基)胺基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸 實例61：(2R)-3-(2-{[2-(2-{[雙(2-羥乙基)胺基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯 基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸 實例62：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸 實例63：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸 實例64：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例65：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(膦醯氧基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸 實例66：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(膦醯氧基)甲氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例67：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(膦醯氧基)羰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸 實例68：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-({[(膦醯氧基)羰基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例69：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯 步驟A： 碳酸乙酯1-氯乙酯
將1eq.乙醇及1.2eq.吡啶溶解於二氯甲烷(1.2mL/mmol)中。在-78℃下在氮氣下緩慢添加1.05eq.氯甲酸1-氯乙酯，且在-78℃下攪拌反應混合物3小時。過濾冷的混合物且減壓濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即使用。
步驟B： 實例69
在氮氣下，將1eq.實例13溶解於DMF(20ml/mmol)中。添加6.7eq.Cs2CO3及8eq.步驟A之碳酸乙酯1-氯乙酯。在室溫下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物用鹽水稀釋且用DCM萃取，用Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，獲得實例69。HRMS C56H60ClFN6O11S計算值：1078.3713；實驗值1079.3796及1079.3786(M+H)
實例70：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯 實例71：(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例72：(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例73：(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例74：(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例75：2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-羥基-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例76：2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-4-羥基-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丁酸 實例77：2-O-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3,4-二去氧-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]戊糖酸 實例78：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例79：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸
以製備物1及[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105119603-A0202-12-0070-103
-2-基)-3-吡啶基]甲醇為起始物質，使用通用程序I，獲得實例79。HRMS C46H43ClFN7O6S計算值：875.2668；實驗值438.6428(M+2H)2+
實例80：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[6-(羥甲基)噠嗪-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例81：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[6-(羥甲 基)吡嗪-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸 實例82：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4一基]氧基}-3-(2-{[2'-(羥甲基)-2,5'-聯嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
以製備物1及製備物4q為起始物質，使用通用程序I，獲得實例82。HRMS C45H42ClFN8O6S計算值：876.2621；實驗值439.1402(M+2H)2+
藥理學研究 實例A：藉由螢光偏振技術測定之Mcl-1抑制
各化合物之相對結合效力經由螢光偏振(FP)測定。該方法利用螢光素標記配位體(螢光素-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；mw2,765)，其結合於Mcl-1蛋白(使得Mcl-1對應於UniProtKB®原始寄存編號：Q07820)，導致使用讀取器以毫偏振(mP)單位量測之各向異性增加。添加競爭性結合於相同位點之化合物作為配位體將導致系統中未結合配位體之比例更大，藉由mP單位減小所指示。
在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記配位體(最終濃度1nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度5nM)之38μl緩衝液(10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸[HEPES]、150mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4)。
分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(Ex.528nm，Em.640nm，截止510nm)上量測FP且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照物之間確立的窗口相比，增加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量-反應模型)標繪，且確定給出50% mP減小之抑制濃度(IC50)。獲得之結果呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物抑制上文描述之Mcl-1蛋白與螢光肽之間的相互作用。
實例B：活體外細胞毒性
在H929多發性骨髓瘤腫瘤細胞株上進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，亦即微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50(將細胞活力抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物具有細胞毒性。
Figure 105119603-A0202-12-0072-30
Figure 105119603-A0202-12-0073-31
ND：未測定
實例C：活體內PARP之裂解形式的定量
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物誘發細胞凋亡之能力(藉由量測裂解之PARP含量)。
將1.107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後12至14天，動物藉由靜脈內或經口途徑用各種化合物處理。在處理之後，將腫瘤塊回收及溶解，且在腫瘤溶解物中定量PARP之 裂解形式。
使用專門分析PARP之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試進行定量。將其以對應於經處理之小鼠中裂解PARP之數量除以對照小鼠中裂解PARP之數量的比率的活化係數形式表示。
結果顯示本發明化合物能夠誘發活體內AMO-1腫瘤細胞之細胞凋亡。
實例D：活體內抗腫瘤活性
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。
在移植後6至8天，當腫瘤塊已達至約150mm3時，小鼠按每日時程用各種化合物處理(5天處理)。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。
使用△T/C(亦即，產物活性之檢核參數，其定義為處理組之腫瘤體積/未處理對照組之腫瘤體積比率)獲得之結果顯示本發明化合物在處理期期間誘發顯著腫瘤消退。
實例E：醫藥組合物：錠劑
1000個含有5mg劑量之選自實例1至82之化合物的錠劑...5g
小麥澱粉.......................................................................20g
玉米澱粉.......................................................................20g
乳糖...............................................................................30g
硬脂酸鎂.........................................................................2g
二氧化矽.........................................................................1g
羥丙基纖維素..................................................................2g
Figure 105119603-A0202-11-0003-3

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 105119603-A0305-02-0079-3
     其中： A表示基團
    Figure 105119603-A0305-02-0079-4
    ，其中1連接至氧原子且2連接至苯基環，R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子，R2表示氫原子、鹵素原子、羥基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，R3表示-O-烷基(C1-C6)-NR10R10'，R4表示氫原子或鹵素原子，R5表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或(R1,R5)一對的取代基為相同取代基且表示(C1-C6)烷基，而(R2,R4)一對的取代基為相同取代基且表示氫原子或鹵素原子，R8表示氫原子；甲基；乙基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；-CHRaRb基團，其中Ra表示甲基且Rb表示-O- C(O)-O-CH2CH3基團或-O-C(O)-N(CH3)2基團，R9表示4-氟苯基，R10及R10'表示甲基，或(R10,R10')一對的取代基一起形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基，R11表示-Cy5-Cy6，R14表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，Cy5表示雜芳基， Cy6表示
    Figure 105119603-A0305-02-0080-5
    ，或Cy6表示2-(羥甲基)嘧啶-4-基、5-(羥甲基)吡啶-3-基、6-(羥甲基)噠嗪-4-基、6-(羥甲基)吡嗪-2-基或2-(羥甲基)嘧啶-4-基，R15表示氫原子；-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；或-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；R16表示氫原子；羥基；羥甲基；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；-O-P(O)(OH)2基團；-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團；-O-CH(CH2-OCH3)2基團；-CH2-O-C(O)-NR22R23基團；-O-(CH2)2-NR21R21'基團；-CH2-NR21R21'基團；(CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2基團；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為鍵，r及s為等於0之整數，且該雜環烷基表示下式之醛己醣：
    Figure 105119603-A0305-02-0081-6
     其中各R20為獨立的，R17表示氫原子；羥基；羥甲基；羥乙基；-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團；-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-O-P(O)(OH)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；-O-CH(CH2-OCH3)2基團；-O-(CH2)2-NR21R21'基團；-CH2-NR21R21'基團；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；D-甘露糖酸；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為氧原子，s為等於0之整數，r為等於1之整數，且該雜環烷基為1,2-O-亞乙基-β-D-哌喃甘露糖；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為鍵，s為等於0之整數，且該雜環烷基表示下式之醛己醣：
    Figure 105119603-A0305-02-0081-7
     其中各R20為獨立的，X表示-(CH2)s-基團或-C(O)-基團，Y表示鍵或氧原子，R18表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，R19表示氫原子或羥基(C1-C6)烷基，R20表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，R21及R21'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或羥基(C1-C6)烷基， 或一對(R21,R21')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)p-NR24R24'基團或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基團，及R23表示氫原子，或R22及R23代表(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或一對(R22,R23)取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至18個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至5個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或雜環烷基之基團取代，R24及R24'彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R24,R24')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，n為等於1之整數，p為等於0、1或2之整數，q為等於1、2、3或4之整數，r及s獨立地為等於0或1之整數，其限制條件為R15、R16及R17無法一起表示氫原子，應理解：「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基，「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基團， 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至5個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且應理解，前述可能取代基之一或多個碳原子可經氘化，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R14表示氫原子、羥基、羥甲基或羥乙基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R4及R5表示氫原子。
  4. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 105119603-A0305-02-0084-8
    表示
    Figure 105119603-A0305-02-0084-32
    ， 其中R1、R10及R10'如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 105119603-A0305-02-0084-9
    表示
    Figure 105119603-A0305-02-0084-33
    ， 其中R10及R10'如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1之化合物，其中R8表示氫原子。
  7. 如請求項1之化合物，其中Cy5表示嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基或吡啶基。
  8. 如請求項1之化合物，其中Cy6表示
    Figure 105119603-A0305-02-0084-10
     其中R15、R16及R17如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1之化合物，其中R16及R17表示氫原子且R15表示-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；或-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團。
  10. 如請求項1之化合物，其中R15及R17表示氫原子且R16表示羥基；羥甲基；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；-O-P(O)(OH)2基團；-(CH2)p-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團；-O-CH(CH2-OCH3)2基團；-CH2-O-C(O)-NR22R23基團；-O-(CH2)2-NR21R21'基團；-CH2-NR21R21'基團；(CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2基團；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為鍵，r及s為等於0之整數，且該雜環烷基表示下式之醛己醣：
    Figure 105119603-A0305-02-0085-15
     其中各R20為獨立的。
  11. 如請求項1之化合物，其中R15及R16表示氫原子且R17表示羥基；羥甲基；羥乙基；-O-(CH2-CH2-O)q-CH3基團；-O-CH2-CH(CH2OH)-OH基團；-(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H基團；-O-P(O)(OH)2基團；-O-P(O)(O-)2基團；-O-CH(CH2-OCH3)2基團；-O-(CH2)2-NR21R21'基團；-CH2-NR21R21'基團；(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基；D-甘露糖酸；-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為氧原子，s為等於0之整數，r為等於1之整數，且該雜環烷基為1,2-O-亞乙基-β-D-哌喃甘露糖；或-(CH2)r-Y-(CH2)s-雜環烷基，其中Y為鍵，s為等於0之整數，r如關於式(I)所定義，且該雜環烷基表示下式之醛己醣：
    Figure 105119603-A0305-02-0086-16
     其中各R20為獨立的。
  12. 如請求項1之化合物，其為：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-羥苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3- [(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-2,3,4-三-O-甲基-α-D-哌喃甘露糖苷甲酯；6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-哌喃甘露糖；6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基}-D-甘露糖酸；1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯甲基}氧基)亞乙基]-β-D-哌喃甘露糖；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-哌喃甘露糖基氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[4-(2-羥乙基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-二羥基丙氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；磷酸4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2-羥基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(15-羥基-3-側氧基-2,7,10,13-四氧雜-4-氮雜十五烷-1-基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-聯哌啶-1'-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(二甲胺基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-3-[2-({2-[3-({[雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-五氧雜-16-氮雜環十八烷-16-基羰基)氧基]甲基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[3-(2,3-二羥基丙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸； (2R)-2-{[(5S a )-5-{2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(哌啶-1-基)乙基]胺甲醯基}氧基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸；4-[4-({2-[(2R)-2-羧基-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙基]苯氧基}甲基)嘧啶-2-基]苯基磷酸二鈉鹽；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-二甲氧基丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-[2-({2-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)苯基]丙酸；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2'-(羥甲基)-2,5'-聯嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
  13. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：
    Figure 105119603-A0305-02-0093-17
     其中A如關於式(I)所定義，其中1連接至氯原子且2連接至溴原子，對該式(II)化合物與式(III)化合物進行偶合：
    Figure 105119603-A0305-02-0093-18
     其中R11、R14及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基， 以得到式(IV)化合物：
    Figure 105119603-A0305-02-0094-19
     其中R11、R14、A及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，對該式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合：
    Figure 105119603-A0305-02-0094-20
     其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VI)化合物：
    Figure 105119603-A0305-02-0094-21
     其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R14、A及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義， 該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R8'-OH之醇或式R8'-Cl之氯化化合物反應，其中R8'表示甲基；乙基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；-CHRaRb基團，其中Ra表示甲基且Rb表示-O-C(O)-O-CH2CH3基團或-O-C(O)-N(CH3)2基團，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
  14. 如請求項13之方法，其中所述起始試劑或合成中間物之一些基團包含羥基或胺基。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其用作促細胞凋亡劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  19. 一種如請求項15之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
  20. 一種如請求項15之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病之藥劑。
  21. 一種如請求項15之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  22. 如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  23. 一種如請求項1至12中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  24. 一種如請求項1至12中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲***毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項24之組合，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 如請求項24之組合，其用於治療癌症。
  27. 一種如請求項24之組合之用途，其用於製造用以治療癌症之藥 劑。
  28. 如請求項1至12中任一項之式(I)化合物，其用於治療需要放射線療法之癌症。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY37342A (es) 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
EP3567043B1 (en) * 2017-01-05 2023-12-06 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer
UY37560A (es) 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
KR102576567B1 (ko) * 2017-01-06 2023-09-07 르 라보레또레 쎄르비에르 Mcl-1 억제제와 탁산 화합물의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
AR112202A1 (es) * 2017-06-22 2019-10-02 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento de atención estándar para cánceres hematológico, usos y composiciones farmacéuticas de esta
JP2020531433A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
CA3073113A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Abbvie Inc. Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
CN111372936B (zh) * 2017-11-23 2022-12-02 北京赛林泰医药技术有限公司 Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
CN108424417B (zh) * 2017-12-21 2019-09-20 河南真实生物科技有限公司 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
AR116635A1 (es) 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
TW202038960A (zh) 2018-11-14 2020-11-01 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
EP3972651A2 (en) * 2019-05-20 2022-03-30 Novartis AG Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
TW202114682A (zh) 2019-06-17 2021-04-16 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑與乳癌標準療法之組合，其用途及醫藥組合物
CN113024577B (zh) * 2019-12-09 2023-06-30 首药控股(北京)股份有限公司 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法
AU2021385349A1 (en) 2020-11-24 2023-06-22 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
EP4351564A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
AU2022290855A1 (en) 2021-06-11 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO7210068A1 (es) * 2013-12-23 2015-03-09 Servier Lab Nuevos derivados tienopirimidina, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070213305A1 (en) * 2005-11-02 2007-09-13 Cytovia, Inc. N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008128072A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
CN102464667B (zh) * 2010-11-03 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO7210068A1 (es) * 2013-12-23 2015-03-09 Servier Lab Nuevos derivados tienopirimidina, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen

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Publication number Publication date
PT3313849T (pt) 2023-04-18
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EA036503B1 (ru) 2020-11-17

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