KR102576567B1 - Mcl-1 억제제와 탁산 화합물의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
MCL-1 억제제 및 탁산 화합물을 포함하는 조합물, 및 이의 조성물 및 용도.
Description
본 발명은 MCL-1 억제제와 탁산 화합물의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 암, 특히, 유방암, 폐암, 난소암, 방광암 및 전립선암, 더욱 특히, 유방암 및 폐암의 치료에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 이러한 조합물의 투여에 적합한 약학적 제형이 제공된다.
암은 제어되지 않은 세포 증식을 특징으로 한다. 항유사분열제 및 항미세소관제는 세포 분열에서의 이들의 중요한 효과로 인해 암 치료에 대해 탐구되어 왔다. 유사분열 머시너리(mitotic machinery)의 억제는 주로 세포 주기 저지와 세포 사로 이어지는 다양한 결과를 낳는다. 항미세소관제, 예컨대, 탁산은 현재 임상 환경에서 사용되고 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 난소암, 폐암, 유방암, 방광암 및 전립선암을 포함하는 유사한 여러 임상 활동을 갖는다. 탁산은 투불린에 결합하며, 미세소관 해중합을 억제하여 미세소관 어셈블리 및 해체에 관련된 정상적인 평형을 교란시키며, 따라서, 미세소관 기능을 손상시키는 항유사분열제이다. 미세소관은 세포 분열에 필수적이며, 탁산에 노출된 세포는 분열에 실패할 수 있다. 탁산으로의 처리 후 세포 주기 저지는 비성공적인 유사분열로 인해 결국 세포사를 발생시킬 수 있다. 항암 치료의 진보에도 불구하고, 제한된 독성을 갖는 보다 효과적인 요법에 대한 필요가 오랫동안 있었다. 실제로, 독성을 제한하는 주요 용량으로서 파클리탁셀 및 도세탁셀과 관련된 독성은 상당한 말초 신경병증과 함께 호중구감소증을 포함한다. 사실, 심하게 전처리된 환자에서 이러한 독성의 중증도를 완화시키기 위해 용량 감소는 빈번하다. 게다가, 탁산에 대한 내성 발달은 또한, 클리닉에서 이의 사용을 제한한다.
아폽토시스는 종양발생 스트레스 및 화학요법제를 포함하는 다양한 세포독성 자극에 의해 개시되는 고도로 조절된 세포사 경로이다. 아폽토시스의 회피가 암의 특징이며, 많은 화학요법제의 효능은 내재 미토콘드리아 경로의 활성화에 의존적임이 밝혀졌다. BCL-2 패밀리 단백질의 3개의 구별되는 아군(subgroup)은 내재 아폽토시스 경로를 제어한다: (i) 아폽토시스 유도(pro-apoptotic) BH3(Bcl-2 상동성 3)-단독 단백질; (ii) 생존 유도(pro-survival) 구성원 예컨대, BCL-2 자체, BCL-xL, BCL-W, MCL-1 및 BCL-2A1; 및 (iii) 아폽토시스 유도 이펙터 단백질 BAX 및 BAK(Czabotar et al, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014 15:49-63). BCL-2 패밀리의 아폽토시스 유도 구성원의 과발현은 많은 암에서 관찰되며(Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337), BH3-모방 약물, 예컨대, ABT-199(베네토클락스), ABT-263(나티코클락스) 및 S63845에 의한 아폽토시스 유도 단백질의 약리학적 억제는 아폽토시스를 유도하고 암에서 종양 회귀를 초래하는 치료학적 전략으로서 나타났다(Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482). 그럼에도 불구하고, BH3 모방체에 대한 내성 메카니즘이 관찰되었으며(Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593), 병용 요법의 사용은 효능을 향상시킬 수 있으며, 내성 발달을 지연시키거나 심지어 저지할 수 있다.
유방암은 이종성 질환이며, 유전자 발현 프로파일을 기준으로 적어도 5개의 주요 아군으로 분류될 수 있다: 루미날 A, 루미날 B(에스트로겐 양성, ER+), HER2-증폭된 기저형(주로 삼중 음성 유방암 또는 TNBC) 및 정상형(Curtis et al., Nature 2012, 486, 346-352; Perou et al., Nature 2000, 406, 747-752). 이러한 아형은 일반적으로 반응에 대한 임상 거동 및 요법에 대한 저항성, 전이 패턴, 및 전반적인 생존을 예측한다. 많은 메카니즘이 BCL2 패밀리의 항-아폽토시스 및 아폽토시스 유도 구성원 간의 균형의 탈조절화로 인한 세포사의 회피를 포함하는, 종양 진행 및 암 치료에 대한 저항성에 기여한다(Merino et al., Oncogene 2016, 35, 1877-1887; Beroukim et al., Nature 2010, 463, 899-905; Wertz et al., Nature 2011, 471, 110-114; Goodwin et al., Cell Death Differ. 2015). 삼중-음성 유방암 아형에서, 신보조 요법 후 잔여 질병은 병리학적 완전 반응을 달성한 환자 대비 더 높은 위험의 전이성 재발과 관련이 있다(Liedtke et al., J. Clin . Oncol. 2008, 26(8), 1275-1281). TNBC 환자의 약 70%는 신보조 화학요법(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀) 후 완전한 반응을 달성하지 못하며, 전이성 재발 가능성이 더 높고, 3년 전체 생존율이 겨우 60-70%에 불과한 극적으로 안 좋은 결과로 고통받는다.
폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC) 및 유암종으로 분류된다. 모든 폐암의 대략 80%는 NSCLS에 해당하며, 이는 선암종, 편평세포 암종 및 대세포 암종으로 추가로 분류될 수 있다. 폐암은 남성에서 암 관련 사망의 가장 흔한 원인이며, 유방암 다음으로 여성에서 두 번째로 많이 발생한다. 폐암 치료는 표적 요법의 출현과 함께 상당히 발달하였으나, 치료 효능을 개선시키고, 부작용을 감소시키고 저항성의 출현을 회피하기 위한 새로운 치료법의 개발이 여전히 강하게 요구되고 있다(Rothschild Cancers 2015, 7(2), 930-949).
본 발명은 MCL-1 억제제와 탁산 화합물의 신규한 조합물을 제공한다. 결과는 MCL-1을 표적으로 하는 강력한 소분자와 항미세소관제의 회합이 유방암 및 폐암 세포주에서 고도로 상승효과적임을 보여준다(도 1 내지 7; 표 1 및 4). 본 발명자들은 또한, 생체내에서 조합된 미세소관 기능 파괴와 MCL-1 표적화는 유방암 PDX(Patient Derived Xenograft) 모델(도 8 및 9)에서 내약 용량에서 및 MDA-MB-231 이종이식을 함유하는 암컷 누드 래트, 즉 삼중 음성 유방암 모델(도 10 내지 14)에서 다양한 용량에서 효과적임을 보여준다. 또한, 다양한 투여 스케줄을 사용하여 TNBC의 다양한 PDX 모델에서 긍정적인 조합이 관찰되었다(도 15). 시험관내 및 생체내에서 내약 용량에서 MCL-1 표적화와 미세소관 기능 파괴의 상승작용적 효과는 강력한 소분자 억제제의 조합을 통해 입증되었다. 마지막으로, 신보조 치료 후 잔여 종양 분석은 화학내성을 연구하기 위한 주요 및 과소 조사 분야이며, 따라서, 본 발명자들은 화학요법에 내성인 PDX 모델에서 실험을 수행하였으며, 이는 MCL-1 억제제와 탁산 화합물의 조합물이 효율적임을 보여준다(실시예 9).
발명의 개요
본 발명은 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한
(a) 하기 화학식 (I)의 MCL-1 억제제, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및
(b) 탁산 화합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내며,
◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
◆ X2는 C-R26 기 또는 질소 원자를 나타내며,
◆ 는 고리가 방향족임을 의미하며,
◆ Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내며,
◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,
◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -Cy8 , -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5)의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성된 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내며,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내며,
◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
쌍 (R9, R10)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며,
◆ R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1를 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 함께 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2개의 기로부터 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy9, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, 또는 을 나타내며, 상기 정의된 암모늄은 쯔비터이온 형태로서 존재하거나 일가 음이온 반대이온을 가질 수 있으며,
◆ R13, R13', R14 및 R14'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소가 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 및 Cy10은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ Cy9는 을 나타내거나,
Cy9는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-M+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ R15는 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내며,
◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내며,
◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내며,
◆ M+은 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내며,
◆ U는 결합 또는 산소 원자를 나타내며,
◆ V는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내며,
◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R19는 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R20은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R21 및 R21'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R21, R21')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내며,
◆ R23은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R22, R23)의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 18개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R24 및 R24'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R24, R24')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R26은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 또는 시아노 기를 나타내며,
◆ R27은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R28은 -O-P(O)(O-)(O-) 기, -O-P(O)(O-)(OR30) 기, -O-P(O)(OR30)(OR30') 기, -O-SO2-O- 기, -O-SO2-OR30 기, -Cy10, -O-C(O)-R29 기, -O-C(O)-OR29 기 또는 -O-C(O)-NR29R29' 기를 나타내며;
◆ R29 및 R29'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 아미노(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R30 및 R30'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
◆ n은 0 또는 1의 정수이며,
◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이며,
◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며,
◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
상기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 합성, 암 치료에서 이들의 용도, 및 이의 약학적 제형은 그 내용이 참조로 통합된 WO 2015/097123, WO 2016/207216, WO 2016/207217, WO 2016/207225, WO 2016/207226 및 WO 2017/125224에 기술되어 있다.
특정 구체예에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 테세탁셀, Opaxio®(파클리탁셀 폴리글루멕스), Abraxane®(냅-파클리탁셀) 라로탁셀, 탁소프렉신, BMS-184476, 홍도우산(hongdoushan) A, 홍도우산 B, 및 홍도우산 C 및 기타 등등으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한 (a) 화학식 (I)의 MCL-1 억제제의 특정 경우인 하기 화학식 (II)의 MCL-1 억제제, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 (b) 탁산 화합물을 포함하는 조합물이 제공된다:
상기 식에서,
◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,
◆ R1은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 시아노, -NR11R11', -Cy8 또는 할로겐 원자를 나타내며,
◆ R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R2, R3), (R3, R4) 중 하나의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
◆ R9는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내며,
◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11 또는 -NH-C(O)-NH-R11을 나타내며,
◆ R13, R13', R14 및 R14'는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy5, Cy6, Cy7 및 Cy8은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ n은 0 또는 1의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR'', 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한,
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 MCL-1 억제제 및
(b) 파클리탁셀 또는 도세탁셀로부터 선택되는 탁산 화합물,
또는
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 MCL-1 억제제 및
(b) 파클리탁셀 또는 도세탁셀로부터 선택되는 탁산 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한,
(a) 화합물 1: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및
(b) 탁산 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한,
(a) 화합물 2: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및
(b) 탁산 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다,
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 조합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암 치료를 위한 의약 제조에서 본원에 기술된 바와 같은 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한,
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 MCL-1 억제제 및
(b) 탁산 화합물,
또는
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 MCL-1 억제제 및
(b) 탁산 화합물을 개별적으로 또는 함께 함유하는 의약으로서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 암 치료에 대한 유효량으로 제공되는 의약을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 공동 치료학적 유효량의
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 MCL-1 억제제 및
(b) 탁산 화합물,
또는
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (II)의 MCL-1 억제제 및
(b) 탁산 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, MCL-1 억제제는 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 1)이다.
또 다른 구체예에서, MCL-1 억제제는 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산(화합물 2)이다.
또 다른 구체예에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀이다.
또 다른 구체예에서, 탁산 화합물은 도세탁셀이다.
도 1은 대표적인 MDA-MB-453 유방암 세포주에서 화합물 1과의 파클릭탁셀 조합물에 대한 억제, 뢰베(Loewe) 초과 억제 및 성장 억제에 대한 매트릭스를 예시한다.
도 2는 대표적인 MDA-MB-468 유방암 세포주에서 화합물 1과의 파클리탁셀 조합물에 대한 억제, 뢰베 초과 억제 및 성장 억제에 대한 매트릭스를 예시한다.
도 3은 대표적인 H522 폐암 세포주에서 화합물 1과의 파클릭탁셀 조합물에 대한 억제, 뢰베 초과 억제 및 성장 억제에 대한 매트릭스를 예시한다.
도 4는 2개의 독립적인 실험에서 유방암 세포주 MDA-MB-453에서 파클리탁셀과 조합된 화합물 2에 의해 제공된 세포 성장 억제(왼쪽) 및 뢰베 초과 억제(오른쪽)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 상승작용적 조합 매트릭스를 예시한다. 효과 매트릭스의 값은 0(억제 없음) 내지 100(전부 억제)의 범위이다. 시너지 매트릭스 값은 시험한 농도에서 화합물 2 및 파클리탁셀의 단일 제제 활성을 기초로 하여 계산한 이론적 첨가도를 초과하는 성장 억제의 범위를 나타낸다.
도 5는 2개의 독립적인 실험에서 폐암 세포주 H522에서 파클리탁셀과 조합된 화합물 2에 의해 제공된 세포 성장 억제(왼쪽) 및 뢰베 초과 억제(오른쪽)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 시너지 조합 매트릭스를 예시한다. 효과 매트릭스의 값은 0(억제 없음) 내지 100(전부 억제)의 범위이다. 시너지 매트릭스의 값은 시험한 농도에서 화합물 2 및 파클리탁셀의 단일 제제 활성을 기초로 하여 계산한 이론적 첨가도를 초과하는 성장 억제의 범위를 나타낸다.
도 6은 화합물 2와 도세탁셀의 시너지 효과를 예시한다. SK-BR-3 세포를 프로피듐 아이오다이드(PI) 염색을 이용한 생존력 분석 전에 72시간 동안 QVD(10μM) 없이 또는 이와 함께 화합물 2(30 nM)의 존재하에 도세탁셀(2 nM)로 처리하거나 처리하지 않은 채 방치하였다. 결과는 비처리된 세포의 퍼센트로서 제시되며, 3-5개의 독립된 실험을 나타낸다.
도 7은 화합물 2와 도세탁셀의 상승작용적 효과를 예시한다. SK-BR-3 세포를 72시간 동안 증가 농도의 화합물 2 및 도세탁셀로 처리한 후, Cell Titer Glo 이어서, BLISS 스코어 분석을 이용하여 생존력 검정으로 처리하였다. BLISS 시너지 값은 수직 축에서 > 0.0이다.
도 8은 TNBC PDX 모델에서 동물 생존 향상에 대한 화합물 2와 도세탁셀의 효능을 예시한다. 비히클 단독(흑색선), 도세탁셀(10 mg/kg, i.p. 0일 및 21일)과 화합물 2에 대한 비히클(짙은 회색 선), 화합물 2(25 mg/kg, i.v. 6주 동안 주 1회)와 도세탁셀에 대한 비히클(밝은 회색 선), 또는 조합된 도세탁셀과 화합물 2(점선)으로 처리된 110T(n = 암 당 10-12마리 마우스), 838T (n = 암 당 12마리 마우스), 또는 PDX OD-BRE-0589 (암 당 8마리 마우스)를 함유하는 마우스의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선. 오른쪽 패널: 개별 종양 부피 곡선. PDX 838T 모델은 치료와 무관하게 노화 관령 질병으로 인해 120일에 종료되었다. 로그 랭크(Mantel-Cox) p 값은 도세탁셀 단독 대비 병용 요법에 대해 보여주고 있다.
도 9는 치료 동안 정상 체중의 유지를 예시한다. NOD SCID IL2 감마 수용체 넉아웃 마우스를 도세탁셀(15 mg/kg, 1회 i.p.) 및 화합물 2로 25 또는 50 mg/kg(군 당 3마리 마우스, i.v. 주입, 3주 동안 주 당 1회)로 처리하였다. 이들의 체중은 3주 동안 주 당 3회 모니터링하였다. 단일 제제로서 또는 도세탁셀과 조합된 화합물 2 요법은 매우 내약성이었다.
도 10은 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 효능을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 또는 개별 종양 부피로서 제시된다. * p<0.05, 비히클 군과 비교 (일원분산분석과 사후 검정 Dunnett 테스트).
도 11은 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 내약성을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다.
도 12는 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 상이한 투여량 스케줄에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 효능을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 또는 개별 종양 부피로서 제시된다. * p<0.05, 비히클 군과 비교 (일원분산분석과 사후 검정 Dunnett 테스트).
도 13은 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 상이한 투여량 스케줄에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 내약성을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다.
도 14는 화합물 1과 도세탁셀의 상승작용적 효과를 예시한다.
도 15는 환자 유래된 TNBC 모델을 갖는 암컷 SCID 마우스에서 IV 투여된 단독의 또는 조합된 화합물 1과 도세탁셀의 항종양 활성을 예시한다. 도세탁셀이 먼저 투여되고, 이어서 30분 또는 72시간 후 화합물 1이 투여되었다.
도 2는 대표적인 MDA-MB-468 유방암 세포주에서 화합물 1과의 파클리탁셀 조합물에 대한 억제, 뢰베 초과 억제 및 성장 억제에 대한 매트릭스를 예시한다.
도 3은 대표적인 H522 폐암 세포주에서 화합물 1과의 파클릭탁셀 조합물에 대한 억제, 뢰베 초과 억제 및 성장 억제에 대한 매트릭스를 예시한다.
도 4는 2개의 독립적인 실험에서 유방암 세포주 MDA-MB-453에서 파클리탁셀과 조합된 화합물 2에 의해 제공된 세포 성장 억제(왼쪽) 및 뢰베 초과 억제(오른쪽)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 상승작용적 조합 매트릭스를 예시한다. 효과 매트릭스의 값은 0(억제 없음) 내지 100(전부 억제)의 범위이다. 시너지 매트릭스 값은 시험한 농도에서 화합물 2 및 파클리탁셀의 단일 제제 활성을 기초로 하여 계산한 이론적 첨가도를 초과하는 성장 억제의 범위를 나타낸다.
도 5는 2개의 독립적인 실험에서 폐암 세포주 H522에서 파클리탁셀과 조합된 화합물 2에 의해 제공된 세포 성장 억제(왼쪽) 및 뢰베 초과 억제(오른쪽)에 대한 예시적인 세포 성장 억제 효과 및 시너지 조합 매트릭스를 예시한다. 효과 매트릭스의 값은 0(억제 없음) 내지 100(전부 억제)의 범위이다. 시너지 매트릭스의 값은 시험한 농도에서 화합물 2 및 파클리탁셀의 단일 제제 활성을 기초로 하여 계산한 이론적 첨가도를 초과하는 성장 억제의 범위를 나타낸다.
도 6은 화합물 2와 도세탁셀의 시너지 효과를 예시한다. SK-BR-3 세포를 프로피듐 아이오다이드(PI) 염색을 이용한 생존력 분석 전에 72시간 동안 QVD(10μM) 없이 또는 이와 함께 화합물 2(30 nM)의 존재하에 도세탁셀(2 nM)로 처리하거나 처리하지 않은 채 방치하였다. 결과는 비처리된 세포의 퍼센트로서 제시되며, 3-5개의 독립된 실험을 나타낸다.
도 7은 화합물 2와 도세탁셀의 상승작용적 효과를 예시한다. SK-BR-3 세포를 72시간 동안 증가 농도의 화합물 2 및 도세탁셀로 처리한 후, Cell Titer Glo 이어서, BLISS 스코어 분석을 이용하여 생존력 검정으로 처리하였다. BLISS 시너지 값은 수직 축에서 > 0.0이다.
도 8은 TNBC PDX 모델에서 동물 생존 향상에 대한 화합물 2와 도세탁셀의 효능을 예시한다. 비히클 단독(흑색선), 도세탁셀(10 mg/kg, i.p. 0일 및 21일)과 화합물 2에 대한 비히클(짙은 회색 선), 화합물 2(25 mg/kg, i.v. 6주 동안 주 1회)와 도세탁셀에 대한 비히클(밝은 회색 선), 또는 조합된 도세탁셀과 화합물 2(점선)으로 처리된 110T(n = 암 당 10-12마리 마우스), 838T (n = 암 당 12마리 마우스), 또는 PDX OD-BRE-0589 (암 당 8마리 마우스)를 함유하는 마우스의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선. 오른쪽 패널: 개별 종양 부피 곡선. PDX 838T 모델은 치료와 무관하게 노화 관령 질병으로 인해 120일에 종료되었다. 로그 랭크(Mantel-Cox) p 값은 도세탁셀 단독 대비 병용 요법에 대해 보여주고 있다.
도 9는 치료 동안 정상 체중의 유지를 예시한다. NOD SCID IL2 감마 수용체 넉아웃 마우스를 도세탁셀(15 mg/kg, 1회 i.p.) 및 화합물 2로 25 또는 50 mg/kg(군 당 3마리 마우스, i.v. 주입, 3주 동안 주 당 1회)로 처리하였다. 이들의 체중은 3주 동안 주 당 3회 모니터링하였다. 단일 제제로서 또는 도세탁셀과 조합된 화합물 2 요법은 매우 내약성이었다.
도 10은 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 효능을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 또는 개별 종양 부피로서 제시된다. * p<0.05, 비히클 군과 비교 (일원분산분석과 사후 검정 Dunnett 테스트).
도 11은 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 내약성을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다.
도 12는 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 상이한 투여량 스케줄에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 효능을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 또는 개별 종양 부피로서 제시된다. * p<0.05, 비히클 군과 비교 (일원분산분석과 사후 검정 Dunnett 테스트).
도 13은 TNBC 모델, MDA-MB-231 이종이식물 함유 암컷 누드 래트에서 상이한 투여량 스케줄에서 단독의 및 조합된 파클리탁셀과 화합물 1(도면에서는 화합물 A로 칭함)의 내약성을 예시한다. 종양은 인간 TNBC MDA-MB-231 세포(1 x 107 세포/200 μL HBSS/Matrigel 1:1 v/v)의 피하 접종에 의해 암컷 누드 래트에서 확립되었다. 적절한 크기 종양을 갖는 동물을 평균 종양 부피 약 400 mm3을 갖는 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. (L x W2 x π/6)에 따라 2개의 가장 큰 직경을 갖는 종양 부피를 추정하고, 체중을 주 당 2-3회 측정하였다.
도 14는 화합물 1과 도세탁셀의 상승작용적 효과를 예시한다.
도 15는 환자 유래된 TNBC 모델을 갖는 암컷 SCID 마우스에서 IV 투여된 단독의 또는 조합된 화합물 1과 도세탁셀의 항종양 활성을 예시한다. 도세탁셀이 먼저 투여되고, 이어서 30분 또는 72시간 후 화합물 1이 투여되었다.
따라서, 본 발명은 구체예 E1에서, 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한
(a) 하기 화학식 (I)의 MCL-1 억제제, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및
(b) 탁산 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다:
상기 식에서,
◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내며,
◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
◆ X2는 C-R26 기 또는 질소 원자를 나타내며,
◆ 는 고리가 방향족임을 의미하며,
◆ Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내며,
◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,
◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -Cy8 , -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5)의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내며,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내며,
◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
쌍 (R9, R10)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며,
◆ R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1를 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 함께 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy9, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, 또는 을 나타내며, 상기 정의된 암모늄은 쯔비터이온 형태로서 존재하거나 일가 음이온 반대이온을 가질 수 있으며,
◆ R13, R13', R14 및 R14'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,
◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 이는 해당 질소가 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 및 Cy10은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ Cy9는 을 나타내거나,
Cy9는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-M+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ R15는 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내며,
◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내며,
◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내며,
◆ M+은 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내며,
◆ U는 결합 또는 산소 원자를 나타내며,
◆ V는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내며,
◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R19는 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R20은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R21 및 R21'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R21, R21')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내며,
◆ R23은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R22, R23)의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 18개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R24 및 R24'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R24, R24')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R26은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 시아노 기를 나타내며,
◆ R27은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R28은 -O-P(O)(O-)(O-) 기, -O-P(O)(O-)(OR30) 기, -O-P(O)(OR30)(OR30') 기, -O-SO2-O- 기, -O-SO2-OR30 기, -Cy10, -O-C(O)-R29 기, -O-C(O)-OR29 기 또는 -O-C(O)-NR29R29' 기를 나타내며;
◆ R29 및 R29'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 아미노(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R30 및 R30'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
◆ n은 0 또는 1의 정수이며,
◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이며,
◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며,
◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가로 열거된 구체예 (E)가 본원에 설명되어 있다. 각 구체예에서 명시된 특징들은 다른 특이적 특징들과 조합되어 본 발명의 추가의 구체예를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.
E2. E1에 있어서, 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한 (a) 화학식 (I)의 MCL-1 억제제의 특정 경우인 하기 화학식 (II)의 MCL-1 억제제, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 (b) 탁산 화합물을 포함하는 조합물:
상기 식에서:
◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,
◆ R1은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 시아노, -NR11R11', -Cy8 또는 할로겐 원자를 나타내며,
◆ R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R2, R3), (R3, R4) 중 하나의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
◆ R9는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내며,
◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11 또는 -NH-C(O)-NH-R11을 나타내며,
◆ R13, R13', R14 및 R14'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy5, Cy6, Cy7 및 Cy8은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
◆ n은 0 또는 1의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되며,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR'', 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
E3. E1 또는 E2에 있어서, 탁산 화합물이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 조합물.
E4. E1 또는 E2에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산인 조합물.
E5. E1 또는 E2에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 조합물.
E6. E1 또는 E2에 있어서, 탁산 화합물이 파클리탁셀인 조합물.
E7. E1 또는 E2에 있어서, 탁산 화합물이 도세탁셀인 조합물.
E8. E1 또는 E2에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산이며, 탁산 화합물이 파클리탁셀인 조합물.
E9. E1 또는 E2에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산이며, 탁산 화합물이 파클리탁셀인 조합물.
E10. E1 또는 E2에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산이며, 탁산 화합물이 도세탁셀인 조합물.
E11. E1 또는 E2에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산이며, 탁산 화합물이 도세탁셀인 조합물.
E12. E5에 있어서, 병용 치료 동안 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산의 용량이 25 mg 내지 1500 mg인 조합물.
E13. E5 또는 E12에 있어서, (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산이 병용 치료 동안 주 1회 투여되는 조합물.
E14. E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, MCL-1 억제제가 경구 투여되고, 탁산 화합물이 정맥내 투여되는 조합물.
E15. E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 정맥내 투여되는 조합물.
E16. E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 조합물.
E17. E16에 따른 용도를 위한 조합물로서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 암 치료에 공동의 치료학적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
E18. E16에 따른 용도를 위한 조합물로서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 암 치료에 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
E19. E16에 따른 용도를 위한 조합물로서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 암 치료에서 각 화합물에 대한 필요 용량을 감소시키면서, 궁극적으로 부작용은 감소된 효과적인 암 치료를 제공할 수 있는 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
E20. E16 내지 E19 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조합물로서, 암이 유방암인 조합물.
E21. E20에 따른 용도를 위한 조합물로서, 암이 삼중 음성 유방암, 특히, 화학내성 삼중 음성 유방암, 더욱 특히, 탁산 요법에 대해 내성인 삼중 음성 유방암인 조합물.
E22. E16 내지 E19 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조합물로서, 암이 폐암, 특히, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 조합물.
E23. E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조합물.
E24. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 E1 내지 E15 중 어느 하나에 따른 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
E25. E24에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
E26. E25에 따른 용도를 위한 약학적 조성물로서, 암이 유방암인 약학적 조성물.
E27. E26에 따른 용도를 위한 약학적 조성물로서, 암이 삼중 음성 유방암, 특히, 화학내성 삼중 음성 유방암, 더욱 특히, 탁산 요법에 대해 내성인 삼중 음성 유방암인 약학적 조성물.
E28. E25에 따른 용도를 위한 약학적 조성물로서, 암이 폐암, 특히, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 약학적 조성물.
E29. 암 치료용 의약 제조에서 E1 내지 E15 중 어느 하나에 따른 조합물의 용도.
E30. E29에 있어서, 암이 유방암인 용도.
E31. E30에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 특히, 화학내성 삼중 음성 유방암, 더욱 특히, 탁산 요법에 대해 내성인 삼중 음성 유방암인 용도.
E32. E29에 있어서, 암이 폐암, 특히, 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 용도.
E33. 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 (a) E1에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 MCL-1 억제제 및 (B) 탁산 화합물을 개별적으로 또는 함께 함유하는 의약으로서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 암 치료를 위한 유효량으로 제공되는 의약.
E34. 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한, (a) E2에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 MCL-1 억제제 및 (b) 탁산 화합물을 개별적으로 또는 함께 함유하는 의약으로서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 암 치료를 위한 유효량으로 제공되는 의약.
E35. (a) E1에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 MCL-1 억제제 및 (b) 탁산 화합물을 공동의 치료학적 유효량으로 암 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
E36. (a) E2에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 MCL-1 억제제 및 (b) 탁산 화합물을 공동의 치료학적 유효량으로 암 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
E37. (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응하거나, (ii) 화학요법 치료 후 재발되거나, (i) 및 (ii) 둘 모두에 해당하는 환자를 감작화시키는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 탁산 화합물과 조합된 E1에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 MCL-1 억제제를 공동의 치료학적 유효량으로 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
E38. (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응하거나, (ii) 화학요법 치료 후 재발되거나, (i) 및 (ii) 둘 모두에 해당하는 환자를 감작화시키는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 탁산 화합물과 조합된 E2에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 MCL-1 억제제를 공동의 치료학적 유효량으로 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
'조합물'은 하나의 단위 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제 또는 샤셋)의 고정 용량 조합물, 비-고정 용량 조합물 또는 조합 투여용 부품 키트를 나타내며, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 조합 파트너(예를 들어, 하기 설명된 바와 같은 또 다른 약물, 또한 "치료제" 또는 "보조제"로서 언급됨)는 동시에 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 독립적으로 투여될 수 있으며, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협동적인 예를 들어, 상승작용적 효과를 나타내는 것을 허용한다.
본원에 사용되는 용어 '공동-투여' 또는 '조합 투여' 또는 기타 등등은 선택된 조합 파트너의 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)로의 투여를 포함함을 의미하며, 제제가 반드시 동시에 또는 동일한 투여 경로로 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 '고정 용량 조합물'은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 조합 파트너 둘 모두가 단일 실체 또는 투여량 형태로 동시에 환자에 투여됨을 의미한다.
용어 '비-고정 용량 조합물'은 활성 성분, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 조합 파트너 둘 모두가 특정 시간 제한 없이 순차적으로 또는 동시에 개별적 실체로서 환자에 투여되며, 이러한 투여는 환자 신체에서 두 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공함을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 또는 그 초과의 활성 성분의 투여에 적용된다.
'암'은 세포의 군이 비제어된 성장을 나타내는 질환의 부류를 의미한다. 암 유형은 암종, 육종 또는 모세포종을 포함하는 고형 종양을 포함한다. 특히 '암'은 유방암 및 폐암을 나타낸다.
용어 '공동의 치료학적으로 효과적'은 치료제들이 이들이 선호하는 시간 간격으로 개별적으로 (시간순으로 시차를 두는 방식 특히, 순서-특이적 방식으로) 치료할 가온 동물 특히, 인간에 제공될 수 있으며, 여전히 (바람직하게는, 상승작용적) 상호작용(공동 치료 효과)을 보일 수 있음을 의미한다. 그러한 경우인지의 여부는 특히, 두 화합물 모두가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액 중에 존재함을 보여주는 혈중 농도에 따라 결정될 수 있다.
'상승작용적 효과' 또는 '시너지'는 2개 이상의 제제의 투여 후 관찰된 치료 효과가 각 단일 제제의 투여 후 관찰된 치료 효과의 합보다 큼을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 임의의 질병 또는 장애의 '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 한 구체예에서, 질병 또는 장애의 개선을 나타낸다(즉, 질병의 발달 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나를 감속시키거나 저지시키거나 감소시킴). 또 다른 구체예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 환자에 의해 인식되지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 변수를 경감시키거나 개선시킴을 나타낸다. 추가의 또 다른 구체예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 물리적으로(예를 들어, 인지가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 변수의 안정화), 또는 이 둘 모두에 있어서 질병 또는 장애를 조절함을 나타낸다.
본원에 사용되는 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이득을 얻는 경우 치료를 '필요로 하는' 대상체이다.
또 다른 양태에서, (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응하거나, (ii) 화학요법 치료 후 재발되거나, (i) 및 (ii) 둘 모두에 해당하는 인간을 감작화시키는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 탁산 화합물과 조합된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 MCL-1 억제제를 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 감작화되는 환자는 본원에 기술된 바와 같이 탁산 화합물과 조합된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 MCL-1 억제제의 투여를 포함하는 치료에 반응적이거나, 이러한 치료에 대해 내성을 발생시키지 않는 환자이다.
'의약'은 하나 이상의 부형제의 존재하에 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 여러 약학적 조성물의 조합물 또는 약학적 조성물을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 활성 성분의 중량 비율(조성물의 총 중량 대비 활성 성분의 중량)은 5 내지 50%이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 경구, 비경구 및 특히, 정맥내, 경피 또는 피부통과, 비, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 경로, 더욱 특히, 정제, 당의정, 설하정, 경질 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossette), 캡슐, 로젠지, 주사용 제조물, 에어로졸, 점안약 또는 점비제, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 등에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물이 더욱 특히 사용될 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 흡수제, 착색제, 감미료, 향미제 등으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
비제한적
예로서 하기가 언급될 수 있다:
◆ 희석제로서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,
◆ 윤활제로서: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제로서: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈,
◆ 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 소듐 염, 기포형성 혼합물.
조합물의 화합물들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는, 정맥내 주입 또는 주사이며, 상응하는 약학적 조성물은 활성 성분의 순간 방출 또는 지연 방출을 허용할 수 있다. 게다가, 조합물의 화합물들은 활성 성분 중 하나를 각각 함유하는 2개의 개별적인 약학적 조성물 형태, 또는 활성 성분이 혼합되는 단일의 약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다.
유용한 투여량 요법은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 암 및 임의의 관련 치료의 성질에 따라 다양하며, 주당 25 mg 내지 1500 mg의 MCL-1 억제제, 더욱 바람직하게는, 주당 50 mg 내지 1400 mg의 범위이다. 탁산 화합물의 용량은 그 자체로 투여되는 경우에 이용되는 용량과 동일할 것이다.
약리학적 데이터
실시예
1: 유방암 및 폐암 세포주에서
파클리탁셀과
MCL
-1 억제제(화합물 1) 조합의 증식에 대한 시험관내 효과
MCL-1 억제제(화합물 1)와 파클리탁셀의 조합의 증식에 대한 효과를 19가지 유방암 세포주(BT-20, BT-474, BT-549, Cal-148, HCC1143, HCC1395, HCC1500, HCC1937, HCC1954, HCC38, HCC70, Hs 578T, MCF7, MDA-MB-157, MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-453, MDA-MB-468 및 SK-BR-3) 및 3가지 폐암 세포주(H522, H23 및 A549)의 패널에서 평가하였다.
재료 및 방법
화합물을 10 mM의 스톡 농도로 100% DMSO(Sigma, Catalog #D2438-50ML)에 용해시키고, 사용때까지 -20℃에서 보관하였다. 화합물을 3배 연속 희석된 2 ml 딥 96-웰 플레이트(Greiner bio-one, 카탈로그 번호 780271)에 배열하였다. 화합물 1을 0.0 - 10.0 μM의 농도 범위로 사용하였다. 파클리탁셀을 유방암 세포에서는 0.0 - 1.0 μM 농도 범위 및 폐암 세포에서는 0.0 - 2.0 μM 범위로 사용하였다.
모든 세포주는 American Type Culture Collection에서 구입하였으며, 판매사 권고사항에 따라 배양하였다. 모든 세포주에 10% FBS (GIBCO, Catalog number 10099-141)를 보충하였다. 모든 세포주는 Idexx Radil (Columbia, MO, USA)에서 수행된 PCR 검출 검정에 의해 마이코플라스마 오염이 없는 것으로 결정되었으며, SNP 분석에 의해 인증되었다. 세포를 냉동 스톡으로부터 해동시키고, ≥ 1 계대를 통해 확장시키고, 5% CO2 중에서 37℃에서 성장시켰다. 세포를 T-75 플라스크로 확장시키고, 플레이팅 전 Beckman-Coulter ViCell 카운터를 사용하여 생존력에 대해 평가하였다. 세포주를 스플릿시키고 확장시키기 위해, 세포를 0.25% 트립신-EDTA(Corning Costar, Catalog #25-053-CL)를 사용하여 플라스크로부터 축출하였다.
세포 증식을 72hr CellTiter-Glo™ (CTG) 검정에서 측정하였으며, 제시된 모든 결과는 적어도 3중으로 측정한 결과이다. 세포를 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트(Costar, 카탈로그 번호 3904)에 80μL 배지의 최종 부피 및 웰 당 3000개 세포의 밀도로 분산시켰다. 플레이팅 후 16 내지 24시간에, 20 μL의 각각의 화합물 희석 시리즈를 세포를 함유하는 플레이트에 옮기고, 상기 언급된 화합물 농도 범위 및 0.16%의 최종 DMSO 농도를 유도하였다. 추가로, 이 시점에서 0일 플레이트를 하기 기술된 바와 같은 CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay를 사용하여 검정하였다. 화합물 처리 72시간 후, 세포 증식에 대한 화합물의 효과는 CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Catalog #G7573)를 사용하여 결정하였다. 이는 대사 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 ATP의 정량화를 기초로 하여 배양물중 생존 세포 수를 결정하는 균일한 방법이다. 방법은 Technical Bulletin, TB288 Promega에 상세히 기술되어 있다. 간략하게는, 100 μl의 CTG 시약을 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 오르비탈 쉐이커에서 20-30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 Perkin Elmer VictorTM X4 플레이트 판독기에서 판독하였다.
퍼센트 성장 억제, 초과 억제 및 성장 억제를 뢰베 시너지 모델을 사용하는 Combo Module 소프트웨어를 사용하여 계산하였으며(문헌 [Lehar et al., Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66]에 기술된 바와 같이), 이는 2개의 약물이 용량 상가 방식으로 행동할 경우 예상되는 것 이상으로 성장에 미치는 영향을 측정한다. 양(positive)의 번호는 증가하는 시너지의 영역을 나타낸다. DMSO 대비 성장 억제의 백분율은 "억제"로 라벨링된 패널에 표시된다. 예측량을 초과하는 억제량은 "뢰베 초과 억제"로 라벨링된 패널이다. 0일로 표준화된 억제량은 "성장 억제"로 라벨링된 패널에 표시된다. 화합물 1의 농도는 왼쪽으로부터 오른쪽으로 아래 줄을 따라 제시되며, 가장 왼쪽의 세로단을 따라 바닥으로부터 상단으로 증가하는 파클리탁셀의 농도가 제시된다. 그리드의 나머지 모든 점은 두 축에 표시된 단일 제제 농도에 해당하는 두 억제제의 조합물로부터의 결과를 표시한다. 절대 IC50은 계산된 곡선이 50% 활성 마크를 교차하는 화합물 농도를 찾음으로써 결정되었다. 절대 IC50 및 시너지 스코어는 문헌 [Lehar et al. 2009]에 기술된 바와 같이 콤보 모듈 소프트웨어에서 계산하였다.
시너지 스코어
SS ~ 0 → 용량 상가적
SS >2 → 시너지
SS >1 → 약한 시너지
표 1. 각 화합물에 대한 단일 제제 절대 IC50 값 및 화합물 1과 파클리탁셀의 조합물에 대한 시너지 스코어 측정을 나타낸다. 스코어 ≥ 2.0가 관찰되는 경우 상호작용이 상승작용적인 것으로 여겨졌다.
결과
단일 제제로서 화합물 1은 7/19 유방암 세포주 및 2/3 폐암 세포주의 성장을 억제하였으며, IC50은 1000 nM 미만이다(표 1).
단일 제제로서 파클리탁셀은 17/19 유방암 세포주 및 3/3 폐암 세포주의 성장을 억제하였으며, IC50은 1000 nM 미만이다.
조합물에서, 화합물 1과 파클리탁셀 처리는 16/19 유방암 세포주 및 3/3 폐암 세포주에서 상승작용적 성장 억제(즉, 2 초과의 시너지 스코어(Lehar et al, 2009))를 초래하였다(표 1). 11개 세포주에서, 시너지 효과가 나타났으며, 시너지 스코어는 6을 초과하였다. 중요하게는, 시너지는 단일 제제 항-증식 효과에 의존적이지 않았으며, 광범위한 단일 제제 농도 범위에 걸쳐 상승작용적 효과가 발생하였으며(도 1, 2 및 3), 이는 투여 수준 및 스케줄링에 관한 유연성과 관련하여 생체내에서 유익함을 입증할 것이다.
실시예
2: 유방암 및 폐암 세포주에서
파클리탁셀과
MCL
-1 억제제(화합물 2) 조합의 증식에 대한
시험관내
효과
MCL-1 억제제(화합물 2)와 파클리탁셀 조합의 증식에 대한 효과를 2개의 유방암 세포주((MDA-MB-453 및 MDA-MB-468) 및 1개의 폐암 세포주(H522)의 패널에서 평가하였다.
재료 및 방법
세포주를 얻고, 표 2에 나타낸 바와 같이 소 태아 혈청이 보충된 기본 배지에서 유지하였다. 또한, 모든 배지는 페니실린(100 IU/ml), 스트렙토마이신(100 μg/ml) 및 L-글루타민(2 mM)을 함유하였다.
세포주를 5% CO2를 함유하는 습한 대기에서 37℃에서 배양하고, T-150 플라스크에서 확장시켰다. 모든 경우에, 세포를 냉동 스톡으로부터 해동시키고, 적절한 희석을 이용한 ≥1 계대를 통해 확장시키고, CASY 세포 카운터를 사용하여 계수하고 생존력에 대해 평가한 후, 표 2에 나타낸 밀도로 150 μl/웰을 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 모든 세포주는 마이코플라스마 오염이 없는 것으로 내부 결정되었다.
화합물의 스톡액을 DMSO 중에 5 mM 농도로 제조하고, -20℃에서 저장하였다.
단일 제제의 또는 조합된 화합물들의 활성을 분석하기 위해, 세포를 시딩하고, 도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 세포 검정 플레이트 내로 직접적으로 체크보드 방식으로 모든 가능한 순열로 또는 개별적으로 분배된 각 화합물의 7 또는 8회 3.16배 연속 희석으로 처리하였다. 세포 생존력에 대한 단일 제제는 물론 이들의 체크보드 조합물의 효과를 75 μL 시약/웰에서 CellTiterGlo를 사용하여 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 37℃/5% CO2에서 3일 인큐베이션 후 평가하였다. 적어도 2개의 독립적인 실험을 수행하였으며, 각각 이중으로 수행하였다. 다목적 플레이트 판독기에서 발광을 정량화하였다.
단일 제제 IC50은 표준 4-매개 곡선 맞춤을 이용하여 계산하였다. 화합물 조합물 사이의 잠재적인 상승작용적 상호작용은 뢰베 상가작용 모델에 따라 Excess Inhibition 2D 매트릭스를 사용하여 평가하였으며, 시너지 스코어(Synergy Score)로서 보고하였다(Lehar et al. 2009). 모든 계산은 Horizon 웹사이트에서 입수가능한 ChaliceTM Bioinformatics Software를 사용하여 수행하였다.
표 2에 표시된 배가 시간은 세포 해동으로부터 96-웰 플레이트에서 이들의 시딩까지 수행된 여러 계대(T-150 플라스크에서)에서 얻은 배가 시간의 평균이다.
시너지 스코어
SS ~ 0 → 상가적
SS >1 → 약한 시너지
SS >2 → 시너지
표 2. 조합 실험에 사용된 세포주에 대한 식별 및 검정 조건.
표 3. 화합물 2 및 파클리탁셀에 대한 단일 제제 IC50 값을 나타낸다. 화합물을 3일 동안 세포와 인큐베이션하였다.
표 4. 화합물 2와 파클리탁셀 조합물에 대한 시너지 스코어를 나타내었다. 스코어 ≥ 2.0가 관찰되는 경우 상호작용이 상승작용적인 것으로 여겨진다. 화합물의 출발 농도, max 억제의 평균 및 시너지 스코어의 표준 편차(sd)를 나타내었다. 화합물을 3일 동안 세포와 인큐베이션하였다.
결과
단일 제제로서 화합물 2는 평가된 1/3 세포주의 성장을 억제하였으며, H522 세포주에 있어서 IC50은 140 nM이었다(표 3).
단일 제제로서 파클리탁셀은 평가한 2/3 세포주의 성장을 억제하였으며, IC50은 1 nM 미만이었다.
조합물에서, 화합물 2와 파클리탁셀 처리는 시험한 3개 세포주에서 상승작용적 성장 억제(즉, 2 초과의 시너지 스코어(Lehar et al, 2009))를 초래하였다(표 4). 2개 세포주에서, 시너지 효과가 나타났으며, 시너지 스코어는 6.5 및 16.9이다. 중요하게는, 시너지는 단일 제제 항-증식 효과에 의존적이지 않았으며, 광범위한 단일 제제 농도 범위에 걸쳐 상승작용적 효과가 발생하였으며(도 4 및 5), 이는 투여 수준 및 스케줄링에 관한 유연성과 관련하여 생체내에서 유익함을 입증할 것이다.
실시예
3:
시험관내에서
MCL
-1 억제제와
도세탁셀간의
시너지
본 발명자들은 MCL-1 억제제(화합물 2)가 TNBC의 처리에 현재 사용된 제제와 상승작용적 활성을 유도하였는지의 여부를 조사하였다. 화합물 2를 SK-BR-3 세포에서 도세탁셀과 조합하였다.
재료 및 방법
세포주 : 유방암 세포주 SK-BR-3을 10% 소 태아 혈청(FCS) 및 10 μg/ml 인슐린이 보충된 RPMI-1640과 GlutaMAX-1 (Gibco)에서 유지하였다. 생존력 검정에 있어서, 세포를 10% FCS 및 10 μg/ml 인슐린이 보충된 RPMI-1640 배지(Gibco)에서 96 웰 플레이트에서 2 x 105 세포/ml로 플레이팅하고, 증가 농도의 화합물 2로 처리하였다.
세포 생존력 : 세포 생존력을 제조업자의 지사에 따라 Cell Titer Glo Luminescent Assay (Promega)를 사용하여 평가하였다. 광범위 카스파제 억제제 QVD-OPh 하이드레이트(Sigma-Aldrich)를 10 μM로 사용하였다. 프로피듐 아이오다이드 배제(5 μg/ml)를 유동 세포 분석법에 의해 분석하였다. 상이한 약물 간의 시너지를 다루기 위한 시험관내 세포 검정에 있어서, 조합 효과는 Bliss 독립적 방법을 이용하여 결정하였다(Prichard et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, 35, 1060-5).
결과
도세탁셀과 MCL-1 억제제는 두 성분 모두의 매우 낮은 농도에서 뚜렷한 시너지를 보여주었다. 특히, 도세탁셀과 화합물 2는 매우 낮은 농도의 도세탁셀(2 nM) 및 화합물 2(31 nM)에서 뚜렷한 시너지를 보여주었다(도 6 및 7). 판-카스파제 억제제 QVD-OPH로의 카스파제의 억제는 세포사를 효과적으로 차단하였으며, 이는 세포사가 아폽토시스를 통해 촉발되었음을 확인시켜주었다(도 6).
실시예
4:
MCL
-1 억제는
생체내에서
탁산
처리에 대한
PDX
종양을
감작화시킨다
시험관내 검정은 유방암 세포주가 병용 요법에서 화합물 2에 민감하였기 때문에, 다음에 본 발명자들은 3개의 TNBC를 대표하는 3가지 PDX 모델(110T, 838T 및 PDX OD-BRE-0589)에서 생체내에서 이들의 치료 효과를 결정하였다.
재료 및 방법
인간 유방암 조직은 Royal Melbourne Hospital Tissue Bank, Victorian Cancer Biobank 및 Georges-Francois Leclerc Center를 통해 승인된 환자로부터 관련 기관 검토위원회의 승인을 얻어 획득하였다. 인간 윤리(Human Ethics) 승인은 Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) 인간 연구 윤리 위원회 및 Georges-Francois Leclerc Center 인간 연구 윤리 위원회로부터 받았다. NOD SCID IL2 감마 수용체 넉아웃 마우스 또는 SCID 마우스를 사육하고, 기관 지침에 따라 유지하였다. 모든 동물 실험은 WEHI 및 Servier Research Institute (IdRS) 동물 연구 윤리 위원회에 의해 승인 받았다.
화합물 2(25 mg/kg) 또는 이의 비히클을 6주 동안 매주 i.v. 주입하였다. 화합물 2는 20% (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 25 mM 염산에 용해시켰다. 도세탁셀(10 mg/kg i.p.) 또는 이의 비히클을 이전에 기술된 바와 같이 제조하였으며(Oakes et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2012, 109, 2766-71), 화합물 2보다 하루 전에 주마다 i.p.로 주입하였다. 마우스를 주마다 3회 종양 발달에 대해 모니터링하고, 종양 크기를 전자 버니어 캘리퍼(electronic vernier caliper)를 사용하여 측정하였다. 종양 부피를 하기 식을 사용하여 최소 및 최대 종양 직경을 측정함으로써 추정하였다: (최소 직경)2(최대 직경)/2. 종양이 발생하면, 마우스를 처리 암(arm)으로 무작위 배정하였다. 종양 부피가 80-120 mm3에 도달할 때 처리를 시작하였다. 무작위화 및 종양 처리는 Study Director 소프트웨어(v 3.0, 스터디로드)를 사용하여 관리하였다. 종양 부피가 600 mm3를 초과하는 첫 번째 측정에서 또는 질환 진행 또는 약물 독성으로 인한 것이 아닌 동물 건강 악화시 마우스를 희생시켰다(마우스 검열됨).
결과
화합물 2 단독은 종양 성장을 억제시키는데 불충분하였다. 그러나, 본 발명자들은 단일 제제로서 투여되는 도세탁셀과 비교하여 도세탁셀과 조합시 탁월한 활성을 관찰하였으며, 이는 3개의 PDX 모델에서 현저하게 향상된 동물 생존을 발생시켰다(도 8).
이들 결과는 탁산 화합물과 조합된 MCL-1 억제제가 아마도 종양 반응 및 임상 결과를 현저하게 향상시키는 것임을 나타낸다.
실시예
5:
도세탁셀과
조합된
MCL
-1 억제제는
생체내에서
매우 내약성이다.
NOD SCID IL2 감마 수용체 넉아웃 마우스를 도세탁셀(15 mg/kg, 1회 i.p.) 및 화합물 2로 25 또는 50 mg/kg(군 당 3마리 마우스, i.v. 주입, 3주 동안 주 당 1회)로 처리하였다. 이들의 체중은 3주 동안 주 당 3회 모니터링하였다.
도세탁셀과 조합된 화합물 2는 매우 내약성이었으며, 현저한 체중 손실을 유도하지 않았다(도 9).
실시예
6: 누드
래트의
MDA
-MB-231 유방 이종이식 모델에서
파클리탁셀과
조합된 화합물 1의 효능
방법
이러한 연구는 암컷 NTac:NIH-Whn 누드 래트(Taconic)의 삼중 음성 유방암(TNBC) 모델, MDA-MB-231에서 파클리탁셀과 조합된 화합물 1의 항종양 활성 및 내약성을 평가하였다.
화합물 1(자유 염기) 및 파클리탁셀(Sandoz)을 이들 연구에 사용하였다. 파클리탁셀을 제조업자의 지시에 따라 멸균 5%(w/v) 글루코스 용액을 이용하여 1.5 mg/ml로 희석하여 5 ml/kg 용량 부피 중의 7.5 mg/kg을 투여하였다[최종 에탄올 및 크레모포르 EL 농도는 5% (w/v) 글루코스 용액 중 각각 10 및 15%였다]. 화합물 1을 5 mg/ml의 리포좀 제형(Novartis) 중에 제형화시켜 10 ml/kg 용량 부피 중의 50 mg/kg 용량을 투여하였다.
MDA-MB-231, 삼중 음성 유방암 세포주를 ATCC 세포 뱅크로부터 수득하였다. 세포를 10% FCS(BioConcept Ltd. Amimed, # 2-01F36-I) 및 4 mM L-글루타민(BioConcept Ltd. Amimed, #5-10K00-H)이 보충된 DMEM 고 글루코스 배지(BioConcept Ltd. Amimed)에서 공기 중 5% CO2의 대기하에 37℃에서 배양하였다. MDA-MB-231 이종이식을 확립시키기 위해, 세포를 채취하고, HBSS(Gibco, #14175)에서 재현탁시키고, Matrigel(BD Bioscience, #354234)과 혼합한 후(1:1 v/v), 1x107 세포를 함유하는 200 μL를 이소플루란으로 마취시킨 동물의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 세포 접종하기 24시간 전에, 모든 동물은 γ-조사기를 사용하여 2분에 걸쳐 5Gy로 조사하였다.
종양 성장을 세포 접종 후 규칙적으로 모니터링하고, 동물을 약 400 mm3의 평균 종양 부피를 갖는 처리 군(n = 7-8)으로 무작위 배정하였다. 군을 하기로 처리하였다:
1) 파클리탁셀을 제형화하는데 사용되는 비히클(iv)과 리포좀 비히클(iv); 또는
2) 7.5 mg/kg 볼루스 파클리탁셀(iv)과 리포좀 비히클(iv); 또는
3) 파클리탁셀을 제형화시키는데 사용되는 비히클(iv)과 화합물 1(50 mg/kg iv); 또는
4) 7.5 mg/kg 파클리탁셀(iv)과 50 mg/k 화합물 1(iv).
리포좀 제형 중의 화합물 1에 대한 비히클 또는 화합물 1 자체 이전 0.5 h 또는 16 h에 파클리탁셀용 비히클 또는 파클리탁셀을 미정맥을 통해 슬로우 볼루스 용량(slow bolus dose)으로서 주 1회(QW) 투여하였으며, 미정맥으로 15분에 걸쳐 iv 주입으로 투여하였다. 볼루스 투여 및 15분 주입을 위해, 동물을 이소플루란/O2로 각각 약 5분 및 25분 동안 마취시켰다.
종양 부피를 주 당 2-3회 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양 크기(mm3)를 하기로부터 계산하였다: (L x W2 x π/6), 여기에서, W = 종양의 폭 및 L = 종양의 길이. 동물을 또한, 주당 2-3회 체중 측정하고, 임의의 부작용의 명백한 징후가 있는지 자주 조사하였다.
종양 및 체중 변화 데이터를 GraphPad Prism 7.00 (GraphPad Software)를 사용하여 통계적으로 분석하였다. 데이터의 분산이 정상적으로 분포된 경우, 데이터를 처리군 대 대조군의 비교를 위한 사후 Dunnett 테스트와 일원분산분석을 사용하여 분석하였다. 사후 Tukey 테스트는 그룹간 비교에 사용하였다. 그렇지 않은 경우, Kruskal-Wallis 랭크 테스트 사후 Dunn을 이용하였다. 해당되는 경우, 결과는 평균 ± SEM로 표시된다.
효능의 척도로서, % T/C 값은 하기에 따라 실험 말기에 계산된다:
(Δ종양 부피처리군/Δ종양 부피대조군)*100
종양 회귀는 하기에 따라 계산하였다:
-(Δ종양 부피처리군/종양 부피처리 시작시)*100
여기에서, Δ종양 부피는 평가일에서의 평균 종양 부피 마이너스 실험 시작시의 평균 종양 부피를 나타낸다.
결과: 효능 및
내약성
파클리탁셀용 비히클[에탄올:크레모포어 EL: 5% (w/v) 글루코스(10 : 15 : 75%)] 이후 0.5 h 또는 16 h에 투여된 화합물 1 50 mg/kg은 매우 내약성이었다.
리포좀 제형 중 화합물 1 (50 mg/kg QW)은 QWx7 iv 주입 투여 후 MDA-MB-231 이종이식 모델에서 효능을 나타내지 않았다(도 10 및 12).
파클리탁셀 7.5 mg/kg은 종양 성장 지연을 초래하며(T/C % = 34%), 비히클 처리된 군과 현저하게 상이하였다(p < 0.05) (도 10 및 12).
0.5 h 또는 16 h 떨어져서 투여된 7.5 mg/kg iv 파클리탁셀과 50 mg/kg iv 화합물 1의 조합은 생존 동물에서 처리 시작 후 28일에 각각 82 및 59% 회귀를 초래하였다(두 군 모두에서 3/8)(도 10). 처리 시작으로부터 46일째에, 종양 회귀는 각각 생존 동물 2/8 및 3/8에서 92 및 81%였다. 이러한 조합물 군 둘 모두로부터의 동물에서 종양 부피는 28일 및 46일에 파클리탁셀 또는 화합물 1 단독으로 처리된 동물에서의 종양 부피와 현저하게 상이하였다(p < 0.05)(도 10).
16 h 떨어져서 투여된 7.5 mg/kg iv 파클리탁셀과 25 mg/kg iv 화합물 1의 조합은 생존 동물(7/7)에서 종양 정체를 초래하였다(28일에 15% 회귀 및 T/C % 값은 처리 시작 후 49일에 2%였다)(도 12). 체중 변화 및 임상 징후에 기초한 이러한 용량 스케줄은 매우 내약성이었다.
16 h 떨어져서 투여된 3.75 mg/kg iv 파클리탁셀과 50 mg/kg iv 화합물 1의 조합물은 생존 동물(7/7)에서 35일까지 종양 정체를 초래하였다(28일에 3% 회귀, T/C % 값은 처리 시작 후 49일에 20%였다)(도 12). 체중 변화 및 임상 징후에 기초한 이러한 용량 스케줄은 매우 내약성이었다(도 11 및 13). 이러한 데이터는 파클리탁셀과 화합물 1의 조합물이 어느 하나의 제제 단독 대비 항종양 활성에 대한 뚜렷한 양성 효과를 가짐을 나타낸다.
실시예
7:
MCL
-1 억제는
생체내에서
탁산
처리에 대하여
PDX
종양을
감작화시킨다
본 발명자들은 TNBC 110T PDX 모델에서 병용 요법에서 화합물 1의 생체내 치료 효과를 결정하였다.
재료 및 방법
인간 유방암 조직은 Royal Melbourne Hospital Tissue Bank, Victorian Cancer Biobank 및 Georges-Francois Leclerc Center를 통해 환자 동의하에 획득하였으며, 관련 기관 검토 위원회의 승인을 받았다. 인간 윤리 승인은 Walter and Eliza Hall Institute(WEHI) 인간 연구 윤리 위원회와 Georges-Francois Leclerc Center 인간 연구 윤리 위원회로부터 얻었다. NOD SCID IL2 감마 수용체 넉아웃 마우스 또는 SCID 마우스를 사육하고, 기관 지침에 따라 유지하였다. 모든 동물 실험은 WEHI and Servier Research Institute (IdRS) 동물 연구 윤리 위원회에 의해 승인 받았다.
40마리 암컷 NSG 마우스의 코호트에 초기 계대 인간 유방 종양(TNBC PDX110)의 해동된 단일 세포 현탁액을 시딩하였다. 간략히 말해서, 100,000개 세포를 3:1 비율로 10 μl의 이식 완충액(50%의 소 태아 혈청, 10%의 0.04% 트리판 블루 용액 및 40%의 PBS) 및 성장-인자-감소된 Matrigel[BD]에 재현탁시키고, 3- 또는 4-주령 NOD-SCID-IL2Rγc -/- 암컷 마우스의 깨끗한 포유동물 지방 패드에 주입하였다. 마우스를 주마다 3회 종양 발달에 대해 모니터링하고, 종양 크기를 전자 버니어 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양 부피를 하기 식을 사용하여 최소 및 최대 종양 직경을 측정함으로써 추정하였다: (최소 직경)2(최대 직경)/2. 일단 종양이 60-110 mm3의 부피에 도달하면, 마우스를 처리 암으로 무작위 배정하고, 처리를 시작하였다. 도세탁셀 또는 이의 비히클은 스톡 용액(20 mg/ml)을 PBS로 용해시킴으로써 제조하고, 두 처리 주기 동안 매 21일마다 i.p. 주입하였다. 치료 기간은 막대로 나타내었다. 화합물 1을 20% (2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및 25 mM 염산에 용해시켰다. 화합물 1(15 mg/kg) 또는 이의 비히클을 6주 동안 주 2회 i.v.로 주입하였다. 종양 부피가 600 mm3를 초과하는 첫 번째 측정에서 또는 질환 진행 또는 약물 독성 이외의 이유로 마우스의 건강이 악화된 경우, 마우스를 희생시켰다(마우스 검열됨). n = 처리 군 당 9-10마리 마우스.
결과
화합물 1 단독은 종양 성장을 억제시키는데 불충분하였다. 그러나, 본 발명자들은 단일 제제로서 투여되는 도세탁셀과 비교하여 도세탁셀과 조합시 탁월한 활성을 관찰하였으며, 이는 PDX 모델에서 현저하게 향상된 동물 생존을 발생시켰다(도 14).
이들 결과는 탁산 화합물과 조합된 MCL-1 억제제가 아마도 종양 반응 및 임상 결과를 현저하게 향상시킴을 나타낸다.
실시예
8: 환자
유래된
TNBC
모델을 함유하는 암컷
SCID
마우스에서
도세탁
셀과 화합물 1의 항종양 활성
이번 연구는 암컷 SCID 마우스의 TNBC PDX 모델 OD-BRE-00589에서 도세탁셀과 조합된 항종양 활성 화합물 1을 평가하였다.
방법
도세탁셀은 5% 에탄올, 5% PS80 및 90% 글루코스에서 0.67 mg/ml로 제형화시켜 10 mg/kg을 투여하였다. 화합물 1을 7.5 mg/ml의 리포좀 제형(Novartis) 중에 제형화시켜 70 ml/kg을 투여하였다.
OD-BRE-00589는 IMODI 컨소시엄에서 얻은 삼중 음성 유방암 PDX이다. 동의 환자들을 Georges-Francois Leclerc Center 인간 연구 윤리 위원회에서 획득하였다. 이는 27 mm3 부피의 단편으로서 SCID 마우스에 이식하였다.
종양 성장을 단편 이식 후 규칙적으로 모니터링하고, 동물을 약 200 mm3의 평균 종양 부피로 처리 군(n = 8)으로 이식 후 11일에 무작위 배정하였다. 대조군은 처리하지 않았으며, 나머지 군은 하기로 처리하였다:
1) 70 mg/kg 화합물 1 iv, 또는
2) 10 mg/kg의 도세탁셀 iv, 또는
3) 10mg/kg의 도세탁셀 iv, 이어서 30분 후 70mg/kg의 화합물 1, 또는
4) 10 mg/kg의 도세탁셀 iv, 이어서 72시간 후, 70 mg/kg의 화합물 1.
투여는 미정맥에서 1회 수행하였다.
종양 부피를 주 당 2-3회 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양 부피는 하기 식을 이용하여 계산하였다: 길이 x 폭2/2. 동물을 또한, 주당 2-3회 체중 측정하고, 임의의 부작용의 명백한 징후가 있는지 자주 조사하였다.
결과
화합물 1 단독은 종양 성장을 억제시키는데 불충분하였다. 그러나, 본 발명자들은 단일 제제로서 투여되는 도세탁셀과 비교하여 도세탁셀과 조합시 탁월한 활성을 관찰하였으며, 이는 PDX 모델에서 현저하게 향상된 항종양 활성을 발생시켰다(도 15).
이들 결과는 탁산 화합물과 조합된 MCL-1 억제제가 아마도 종양 반응 및 임상 결과를 현저하게 향상시킴을 나타낸다.
실시예
9:
도세탁셀에
내성인
PDX
모델에서
파클리탁셀과
조합된 화합물 1의 효능 연구
방법
도세탁셀에 대한 내성이 생체내에서 확인된 PDX 모델을 테스트하였다. 각 처리군은 6 내지 8주령의 5마리 암컷 Swiss Nude 마우스를 포함하였다. 이종이식물이 ~ 120-150 mm3의 평균 종양 부피에 도달한 경우 처리를 시작하였다. 그 후, 마우스 군은 다른 치료법에 무작위로 영향을 받게 하였다. 이식된 동물의 수는 종양 성장의 균질성에 의존적이다.
리포좀 제형 중에 제형화된 화합물 1을 주 1회 70 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 제형은 즉석에서 제조되어야 했다. 0.9% NaCl로 희석된 파클리탁셀은 25 mg/kg으로 ip 제공하였다. 파클리탁셀은 화합물 1의 투여 이전 16시간에 QW 제공하였다. 다른 치료의 투여 스케줄은 하기와 같이 정의된다:
종양 크기를 주 2회 측정하고, 개별 마우스의 체중을 주 1회 측정하였다. 가장 반응적인 군의 중간 종양 부피가 재성장하기 시작할 때까지 처리를 수행하였다. 군 간의 재발 시간을 비교하기 위해 처리 중단 후 마우스를 추적하였다. Statview 소프트웨어를 사용하여, 종양 부피 및/또는 상대적 종양 부피(RTV, 시간 t에서의 부피를 1일에서의 초기 부피로 나누고 100을 곱한 비율), 최적 성장 억제(대조군에서의 RTV로 나눈 처리군에서의 RTV(x100)의 비율), 성장 지연(처리군 및 대조군에서 200 mm3의 초기 종양 부피를 4배화 시키는데 필요한 시간(일)) 및 체중 변화를 비교하였다.
파클리탁셀 처리 후 재발이 관찰되는 경우, 종양을 화합물 1 + 파클리탁셀 조합물로 다시 처리하였다. 파클리탁셀 처리군에 10마리 마우스를 포함시키고, 종양 재발 마우스를 파클리탁셀 단독(5마리 동물) 또는 조합물(5마리 동물)로 처리함으로써, 또는 효능 연구로부터의 무작위 배정되지 않은 마우스를 이용함으로써 이를 수행하였다. 파클리탁셀에 대한 초기 반응이 관찰되는 경우, 무작위 배정 후 남겨진 추가 동물을 이 연구에 포함시켰다.
결과
화합물 1 단독은 종양 성장을 억제시키는데 불충분하였다. 그러나, 본 발명자들은 단일 제제로서 투여되는 파클리탁셀과 비교하여 파클리탁셀과 조합시 탁월한 활성을 관찰하였으며, 이는 탁산 화합물에 대한 내성인 PDX 모델에서 현저하게 향상된 항종양 활성을 발생시켰다.
이들 결과는 탁산 화합물과 조합된 MCL-1 억제제가 아마도 종양 반응 및 임상 결과를 현저하게 향상시킴을 나타낸다.
Claims (29)
- 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한
(a) (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산 또는 (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 MCL-1 억제제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및
(b) 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 탁산 화합물을 포함하는, 유방암 또는 폐암의 치료에 사용하기 위한, 조합물. - 제1항에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산인 조합물.
- 제1항에 있어서, MCL-1 억제제가 (2R)-2-{[(5Sa )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 조합물.
- 제3항에 있어서, 병용 치료 동안 MCL-1 억제제의 용량이 25 mg 내지 1500 mg인 조합물.
- 제3항에 있어서, MCL-1 억제제가 병용 치료 동안 주 1회 투여되는 조합물.
- 제1항에 있어서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 정맥내 투여되는 조합물.
- 제1항에 있어서, MCL-1 억제제가 경구 투여되고, 탁산 화합물이 정맥내 투여되는 조합물.
- 제1항에 있어서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 유방암 또는 폐암의 치료에 공동의 치료학적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
- 제1항에 있어서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 유방암 또는 폐암의 치료에 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
- 제1항에 있어서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 유방암 또는 폐암의 치료에서 각 화합물에 대한 필요 용량을 감소시키면서, 궁극적으로 부작용은 감소된 효과적인 암 치료를 제공할 수 있는 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 조합물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조합물.
- 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는, 유방암 또는 폐암의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한
(a) 제1항에 정의된 바와 같은 MCL-1 억제제 및
(b) 제1항에 정의된 바와 같은 탁산 화합물을 개별적으로 또는 함께 함유하는, 유방암 또는 폐암의 치료에 사용하기 위한 의약으로서,
MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 유방암 또는 폐암의 치료를 위한 유효량으로 제공되는, 의약. - 제8항에 있어서, MCL-1 억제제 및 탁산 화합물이 (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응하거나, (ii) 화학요법 치료 후 재발되거나, (i) 및 (ii) 둘 모두에 해당하는 환자에게 투여되는 조합물.
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