TWI715551B - 製備地奧司明（ｄｉｏｓｍｉｎ）之方法 - Google Patents

製備地奧司明（ｄｉｏｓｍｉｎ）之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI715551B
TWI715551B TW105101530A TW105101530A TWI715551B TW I715551 B TWI715551 B TW I715551B TW 105101530 A TW105101530 A TW 105101530A TW 105101530 A TW105101530 A TW 105101530A TW I715551 B TWI715551 B TW I715551B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
item
sodium
potassium
halogen
patent application
Prior art date
Application number
TW105101530A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201629078A (zh
Inventor
可里瑪德斯 法蘭西斯寇 賈法爾 羅佩茲
Original Assignee
西班牙商健康科技生物活性公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西班牙商健康科技生物活性公司 filed Critical 西班牙商健康科技生物活性公司
Publication of TW201629078A publication Critical patent/TW201629078A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI715551B publication Critical patent/TWI715551B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法。該方法涉及在C2-C4羧酸介質中用碘或溴氧化經醯化橘皮苷且隨後用無機鹼處理以部分中和該等酸性介質。該方法允許獲得具有低碘或溴含量之地奧司明，避免使用有機溶劑。

Description

製備地奧司明(diosmin)之方法
本發明係關於一種製備地奧司明之方法，地奧司明為藥理學上活性類黃酮。
地奧司明為賦予產品7-[[6-O-(6-去氧-α-L-甘露哌喃糖基)-β-D-葡萄哌喃糖基]氧基-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并哌喃-4-酮(CAS 520-27-4)之國際非專利名稱，該產品具有以下化學結構：
Figure 105101530-A0202-12-0001-2
地奧司明為可自各種植物來源獲得之天然存在的類黃酮糖苷。
地奧司明由於其作為靜脈切開及血管保護劑之藥理學活性而用於療法中，所以其適用於例如治療慢性靜脈功能不全。
在工業上，地奧司明通常以類黃酮橘皮苷為起始物質來製造，類黃酮橘皮苷可藉由自柑橘類水果萃取廣泛獲得。
在結構上，地奧司明與橘皮苷之不同之處僅在於苯并哌喃 -4-酮中心環之碳原子2-3之間的雙鍵，因此橘皮苷具有以下化學結構：
Figure 105101530-A0202-12-0002-3
因此，為了自橘皮苷獲得地奧司明，必須將此單鍵氧化為雙鍵。
在先前技術中，已揭示多種適合在工業上實施之將橘皮苷轉化成地奧司明的方法。此等方法中大多數係基於使用鹵素(亦即碘或溴)來執行氧化步驟，典型地使用鹵化/去鹵化氫機制來獲得雙鍵。
偶爾，在執行鹵化/去鹵化氫步驟之前，必須保護橘皮苷之羥基。
此類方法中所面對的主要困難之一為必須特別注意消除在該方法期間形成之碘化或溴化中間物或副產物，因此以獲得具有視需要例如歐洲藥典(European Pharmacopoeia)中之可接受純度水準之地奧司明，其中最大允許碘含量為1000ppm(0.1%)。
在迄今為止所揭示之方法中，碘或溴之消除始終需要鹼性條件，藉由用水醇鹼性溶液(hydroalcoholic alkaline solutions)或用諸如嗎福林(morpholine)或吡啶之有機鹼處理。
因此，舉例而言，在德國專利申請案(German patent application)DE2602314-A1中，揭示一種製備地奧司明之方法，其中首先使用乙酸酐使橘皮苷乙醯化以保護羥基。將所獲得之乙醯化橘皮苷分離，且 隨後藉由在諸如乙酸乙酯、氯化乙烯或乙酸之溶劑中用溴處理進行氧化。在水醇鹼性溶液中進行最終去溴化氫及去乙醯化步驟，亦即藉由用甲醇與氫氧化鈉水溶液之混合物處理。使由此獲得之粗製地奧司明再結晶，例如藉由將其溶解於氫氧化鈉於水/甲醇/吡啶之混合物中之溶液中，且隨後用乙酸酸化以沉澱出地奧司明。
在西班牙專利申請案(Spanish patent application)ES440427中，揭示一種方法，其中橘皮苷亦首先使用吡啶作為催化劑用乙酸酐進行乙醯化，且隨後在乙酸中及在過氧化苯甲醯存在下用N-溴代丁二醯亞胺對其進行溴化。最終去溴化氫及去乙醯化步驟亦藉由用水醇鹼性溶液處理，使用乙醇與氫氧化鈉水溶液之混合物進行。
或者，在義大利專利(Italian patent)IT1150612-B中，其提出使用較溫和條件，使用相轉移催化劑來達成完全去溴化氫及去乙醯化。因此，根據此方法，首先在1,2-二氯乙烷中用溴對乙醯化橘皮苷進行溴化，且在兩相系統苯/水或甲苯/水中，使用硫酸正四丁基銨作為相轉移催化劑進行後續去溴化氫及去乙醯化步驟。
先前技術中所揭示之其他方法係關於藉由非經保護之橘皮苷之鹵化/去鹵化氫，藉由在弱鹼性有機溶劑、較佳吡啶中進行反應來製備地奧司明，如德國專利DE2740950-A1中所述。
類似地，在比利時專利申請案(Belgian patent application)BE904616-A1中揭示，作為使用吡啶作為溶劑之替代方案，可使用諸如二甲基甲醯胺或二甲亞碸之惰性有機溶劑對橘皮苷進行碘化，但含有一定量之鹼以允許消除碘。
在國際專利申請案WO00/11009-A2中，揭示一種用於獲得具有低碘含量之地奧司明之方法，該方法係藉由使橘皮苷與碘在含有催化量之無機鹼之吡啶中反應，該礦物鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈣。仍可藉由用嗎福林處理最終產物降低殘餘碘含量。
因此，儘管在目前先進技術中迄今為止已提出不同替代方案，但地奧司明之製備仍具有挑戰性，尤其是以低碘及/或溴含量且使用經濟及工業上可行的方法獲得地奧司明。
特定言之，按照一種方式或另一方式，所有所提出方法均需要大量使用不同有機溶劑，且因此，所獲得之地奧司明不可避免地含有殘餘有機溶劑，這一點對於其用作藥物而言不合需要。此外，且不說製造成本增加，有機溶劑之工業使用始終為麻煩的，因為其涉及高環境影響且亦對工人具有潛在職業健康危害。
因此，期望研發一種製造高純度地奧司明之替代方法，尤其以低碘及/或溴含量且避免使用有機溶劑。
本發明之目標為製備地奧司明之方法。
本發明之第二態樣係關於可藉由此類方法獲得之地奧司明。
在第一態樣中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟： a)用C2-C4羧酸酐醯化橘皮苷；b)用氧化劑及選自碘及溴之鹵素處理在步驟a)中獲得之混合物；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物以使pH值達至在3.5至6.5之範圍內；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
本發明之作者已研發出一種新方法，其出人意料地允許製造純度改良之地奧司明，亦即以低碘及溴含量且在該方法期間不需要使用有機溶劑。
根據本發明之方法係關於自橘皮苷製備地奧司明。橘皮苷為產品(2S)-7-[[6-O-(6-去氧-α-L-甘露哌喃糖基)-β-D-葡萄哌喃糖基]氧基]-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4H-1-苯并哌喃-4-酮(CAS 520-26-3)之通用名。橘皮苷為天然來源產品，自柑橘類水果獲得且可購自若干來源。
該方法涉及首先製備橘皮苷之醯化衍生物，隨後藉助於鹵化/去鹵化氫機制對其進行氧化，以獲得醯化地奧司明，最後使其去醯化以得到地奧司明。該方法示意性地示出在下圖中，但該方法中之所描繪之中間物未經分離：
Figure 105101530-A0202-12-0006-5
在該方法之步驟a)中，對橘皮苷進行保護，亦即，將其羥基(OH)轉化成醯基(O-CO-C1-3烷基)。為此，橘皮苷與C2-C4羧酸酐反應以獲得經醯化橘皮苷，且將相應C2-C4羧酸釋放至反應介質中。
C2-C4羧酸酐為用於使橘皮苷醯化之反應物，且其亦充當此步驟中之唯一溶劑。較佳地，其以化學計算量使用，亦即，酸酐：橘皮苷之 莫耳比為約8，因此醯化各橘皮苷分子中所存在之八個羥基需要八分子C2-C4羧酸酐，因此所用之實質上所有C2-C4羧酸酐均在此步驟中消耗掉，從而獲得經醯化橘皮苷及C2-C4羧酸。若最終少量C2-C4羧酸酐保留未反應，則其在水性後續階段中水解為C2-C4羧酸。
較佳地，關於步驟a)之醯化反應，使用催化劑。催化劑較佳選自乙酸鈉及乙酸鉀。更佳地，使用乙酸鉀作為催化劑。
該催化劑較佳根據相對於橘皮苷包含於0.1與1之間的莫耳比使用。
C2-C4羧酸酐係選自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐及其混合物。在本發明之一較佳具體實例中，使用乙酸酐。根據此較佳具體實例，獲得乙醯化橘皮苷，且乙酸釋放至反應介質中。
在較佳包含於90℃與150℃之間、更佳包含於110℃與140℃之間的溫度下進行反應。
該反應允許在攪拌下進行，持續較佳包含於0.25h與6h之間、更佳包含於0.5h與3h之間的時間。
隨後，將反應混合物較佳冷卻至低於90℃、較佳包含於30℃與90℃之間的溫度。
在該方法之步驟b)中，在步驟a)中獲得之反應混合物在不分離經醯化橘皮苷之情況下直接用氧化劑及選自碘及溴之鹵素處理。
在此步驟中，經由鹵化及去鹵化氫機制，將經醯化橘皮苷氧化為經醯化地奧司明。因此，藉由與分子鹵素(X2)(分子碘(I2)或分子溴(Br2))反應，首先將鹵素原子添加至醯基橘皮苷之3位，且隨後藉由釋 放鹵化氫(碘化氫HI或溴化氫HBr)形成雙鍵，因此獲得經醯化地奧司明。所釋放之鹵化氫藉由氧化劑再氧化為分子鹵素，其可再用於反應中。因此，鹵素(碘或溴)較佳以催化非化學計算量使用，較佳以相對於經醯化橘皮苷在0.01至0.2範圍內之莫耳比使用。
步驟b)中所用之鹵素可以分子鹵素(X2)形式或作為鹵素前驅體添加，該鹵素前驅體亦即鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物，其在反應介質中藉由氧化劑氧化，使得當場形成分子鹵素(X2)。當使用鹵素前驅體時，其較佳選自由碘化鈉(NaI)、碘化鉀(KI)、碘化鈣(CaI2)、碘化鎂(MgI2)、溴化鈉(NaBr)、溴化鉀(KBr)、溴化鈣(CaBr2)、溴化鎂(MgBr2)及其混合物組成之群；更佳選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉及溴化鉀。
在本發明之一具體實例中，步驟b)中所用之鹵素為碘。在一個更佳具體實例中，使用碘化合物，其選自分子碘(I2)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鈣、碘化鎂及其混合物，較佳選自碘化鈉、碘化鉀及其混合物。
在本發明之另一具體實例中，步驟b)中所用之鹵素為溴。在一更佳具體實例中，使用溴化合物，其選自分子溴(Br2)、溴化鈉、溴化鉀、溴化鈣、溴化鎂及其混合物，較佳選自溴化鈉、溴化鉀及其混合物。
在本發明之步驟b)中所用之氧化劑較佳選自由過氧化氫、過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀、過錳酸鈉、過錳酸鉀、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀及其水合物組成之群。因此，舉例而言，過碳酸鉀通常可以單水合物(K2C2O6．H2O)形式獲得；過硼酸鈉通常可以水合形式獲得，單水合物(NaBO3．H2O)、三水合物(NaBO3．3H2O)或四水合物(NaBO3．4H2O)；過硼酸鉀通常可以單水合物形式(2KBO3．H2O)獲得；過錳酸鈉通常可以水 合形式獲得，單水合物(NaMnO4．H2O)或三水合物(NaMnO4．3H2O)；且重鉻酸鈉通常可以二水合物(Na2Cr2O7．2H2O)形式獲得；因此其中所有均為適合步驟b)之氧化劑水合形式。過碳酸鈉(Na2CO3．3/2H2O2)為碳酸鈉與過氧化氫之加合物。
氧化劑較佳相對於經醯化橘皮苷以1至1.5莫耳當量使用。
在本發明之一較佳具體實例中，步驟b)之氧化劑為過氧化氫。
當氧化劑為過氧化氫時，其較佳以水溶液形式添加，更佳具有在3-50%範圍內、更佳在4-30%範圍內之濃度，其中百分比係以重量(w/w)計。
在本發明之另一較佳具體實例中，步驟b)之氧化劑選自過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，較佳選自過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，更佳地，氧化劑為過硼酸鈉或其水合物。
較佳地，亦在步驟b)中與氧化劑及鹵素一起添加強無機酸。強無機酸較佳選自鹽酸、硝酸或硫酸。硫酸為較佳的。強無機酸較佳相對於經醯化橘皮苷以在0.001至0.01範圍內之莫耳比使用。
步驟b)之反應較佳在回流條件下進行。
在該方法之步驟c)中，在步驟b)中獲得之反應混合物用無機鹼處理以使pH值達至在3.5至6.5之範圍內。
步驟c)中之無機鹼選自鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及鹼土金屬碳酸氫鹽，較佳選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物組成之群。
在本發明之一具體實例中，步驟c)之無機鹼選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物組成之群，較佳選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物，且更佳地為氫氧化鉀。
在本發明之另一具體實例中，步驟c)之無機鹼選自由碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物組成之群，較佳選自碳酸鈉、碳酸鉀、其水合物及其混合物，更佳地為碳酸鈉或其水合物。
在步驟c)中，部分中和在步驟b)中獲得之反應混合物之強酸性介質，直至達至包含於3.5與6.5之間、較佳包含於4.0與6.0之間、且再更佳包含於4.5與5.5之間的pH為止。
此處理在較佳包含於90℃與125℃之間、更佳包含於100℃與120℃之間的溫度下進行，持續較佳包含於0.5與10小時之間、更佳包含於1與8小時之間的時間。
經發現，藉由在氧化步驟b)之後使用此無機鹼處理直至達至指定pH值，在該方法之此階段獲得之經醯化地奧司明具有極低鹵素含量(視氧化步驟b)中所用之鹵素而定，溴或碘)，亦即小於1000ppm。以此方式，本發明方法提供地奧司明之仍在酸性條件中之有效去鹵素，去溴或去碘。
此事實為出人意料的，因為在先前技術中揭示，為達成完全去鹵化氫且將碘或溴含量降低至可接受之程度，必須具有鹼性條件，藉由用水醇鹼性溶液或用諸如嗎福林或吡啶之有機鹼性溶劑處理。
本發明方法避免此等涉及使用有機溶劑之後續鹼性處理。
本發明方法之步驟c)涉及用無機鹼處理直至達至指定pH值，該步驟視為達成經醯化地奧司明之完全去鹵素之關鍵。
實際上，已發現，在步驟b)之後，所獲得之經醯化地奧司明之碘或溴含量為約5%，該含量不可接受地高，且為殘留的鹵化中間物及/或鹵化副產物之結果。
出人意料地，在步驟c)之後，經醯化地奧司明具有小於0.1%之碘或溴含量。
根據歐洲藥典8.3版中所揭示之方法2.2.36(使用離子選擇性電極，離子濃度之電位測定)及2.5.10(氧瓶法)，在氧燃燒之後，藉由電位測定分析測定鹵素含量。
最後，在步驟d)中，藉由用無機鹼水溶液處理，使經醯化地奧司明去醯化。
步驟d)中之無機鹼選自鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽及鹼土金屬碳酸氫鹽，較佳選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物組成之群；更佳選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物組成之群，再更佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀及其混合物，且再更佳為氫氧化鈉。
在步驟d)中添加無機鹼之後，反應介質之pH較佳大於11，更佳大於12，且再更佳大於13。
隨後可藉由向反應介質中添加無機酸來分離地奧司明，因此地奧司明沉澱且可藉由過濾回收。無機酸較佳為硫酸。在添加無機酸之後， 反應介質之pH較佳包含於6.5與8.5之間，更佳包含於7.0與8.0之間。
上文關於該方法之步驟a)、b)、c)及d)中之每一者所揭示之所有特定具體實例及較佳選項可獨立地與其他步驟之所有特定具體實例及較佳選項組合。因此，本發明包括上文關於彼等步驟中之每一者所述之特定具體實例及較佳選項的所有可能組合。
在一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用過氧化氫及碘化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該碘化合物選自分子碘(I2)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鈣、碘化鎂及其混合物，較佳選自碘化鈉、碘化鉀及其混合物，且更佳地碘化鈉；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物，較佳選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物，更佳地氫氧化鉀，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在另一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷； b)用過氧化氫及溴化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該溴化合物選自分子溴(Br2)、溴化鈉、溴化鉀、溴化鈣、溴化鎂及其混合物，較佳選自溴化鈉、溴化鉀及其混合物；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物，較佳選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物，更佳地氫氧化鉀，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在另一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用氧化劑及碘化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該氧化劑選自過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，較佳選自過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，更佳地，該氧化劑為過硼酸鈉或其水合物，該碘化合物選自分子碘(I2)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鈣、碘化鎂及其混合物，較佳選自碘化鈉、碘化鉀及其混合物，且更佳地碘化鈉；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物，較佳選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物，更佳地氫氧化鉀，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在 4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在另一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用氧化劑及溴化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該氧化劑選自過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，較佳選自過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，更佳地，該氧化劑為過硼酸鈉或其水合物，該溴化合物選自分子溴(Br2)、溴化鈉、溴化鉀、溴化鈣、溴化鎂及其混合物，較佳選自溴化鈉、溴化鉀及其混合物；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其混合物，較佳選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物，更佳地氫氧化鉀，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧 司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用過氧化氫及碘化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該碘化合物選自分子碘(I2)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鈣、碘化鎂及其混合物，較佳選自碘化鈉、碘化鉀及其混合物，且更佳地碘化鈉；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物，較佳選自碳酸鈉、碳酸鉀、其水合物及其混合物，更佳地碳酸鈉或其水合物，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在另一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用過氧化氫及溴化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該溴化合物選自分子溴(Br2)、溴化鈉、溴化鉀、溴化鈣、溴化鎂及其混合物，較佳選自溴化鈉、溴化鉀及其混合物；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物，較佳選自碳酸鈉、碳酸 鉀、其水合物及其混合物，更佳地碳酸鈉或其水合物，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在另一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用氧化劑及碘化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該氧化劑選自過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，較佳選自過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，更佳地，該氧化劑為過硼酸鈉或其水合物，該碘化合物選自分子碘(I2)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鈣、碘化鎂及其混合物，較佳選自碘化鈉、碘化鉀及其混合物，且更佳地碘化鈉；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物，較佳選自碳酸鈉、碳酸鉀、其水合物及其混合物，更佳地碳酸鈉或其水合物，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較 佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
在另一較佳具體實例中，本發明係關於一種自橘皮苷製備地奧司明之方法，該方法包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐、較佳用乙酸酐醯化橘皮苷；b)用氧化劑及溴化合物處理在步驟a)中獲得之混合物，該氧化劑選自過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，較佳選自過硼酸鈉、過硼酸鉀及其水合物，更佳地，該氧化劑為過硼酸鈉或其水合物，該溴化合物選自分子溴(Br2)、溴化鈉、溴化鉀、溴化鈣、溴化鎂及其混合物，較佳選自溴化鈉、溴化鉀及其混合物；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物，該無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物，較佳選自碳酸鈉、碳酸鉀、其水合物及其混合物，更佳地碳酸鈉或其水合物，從而達至在3.5至6.5之範圍內、較佳在4.0至6.0之範圍內、更佳在4.5至5.5之範圍內的pH值；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化，該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鎂，較佳選自氫氧化鈉及氫氧化鉀；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
視情況，在步驟d)之後獲得之地奧司明隨後可藉由於水性介質中結晶一或多次進行純化。
舉例而言，地奧司明可藉由接種地奧司明，在包含水/鹼金 屬氫氧化物/硫酸之鹼性溶液中再結晶。鹼金屬氫氧化物為例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
或者或另外，地奧司明可藉由將其溶解於鹼金屬氫氧化物鹼性水溶液中且隨後用硫酸酸化以沉澱出地奧司明進行再結晶。鹼金屬氫氧化物為例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
本發明方法在工業上為有利的，因為其在該方法之整個過程中避免使用有機溶劑。
在化學製造廠中避免使用有機溶劑具有若干優勢。首先，製程之環境影響藉由避免將溶劑排出至製程水中且避免溶劑以揮發性有機化合物(volatile organic compounds；VOC)形式散發而降低。此外，其減少對工人之潛在職業危害。且此外，其顯著降低生產成本。
另一方面，本發明方法第一次提供鹵素含量小於1000ppm且不含殘餘有機溶劑之地奧司明。在該方法之步驟b)中使用溴之情況下，鹵素含量意謂溴含量，或在該方法之步驟b)中使用碘之情況下，意謂碘。
本發明方法中所用之唯一有機溶劑為步驟a)中所用之C2-C4羧酸酐，其同時為該製程之反應物，因此其完全水解為相應C2-C4羧酸，同時所釋放之C2-C4羧酸又經由製程水以與鹼金屬或鹼土金屬鹼形成之鹼金屬或鹼土金屬鹽形式完全移除，鹼金屬或鹼土金屬鹼在該製程之步驟c)及d)中以過量使用。
因此，藉由本發明方法，在工業上獲得不含有機溶劑之地奧司明。
特定言之，藉由本發明方法獲得之地奧司明不含醇溶劑(諸 如丁醇、丙醇、乙醇或甲醇)、胺溶劑(諸如吡啶或嗎福林)、芳族溶劑(諸如甲苯)、醯胺溶劑(諸如二甲基甲醯胺)、含硫有機溶劑(諸如二甲亞碸)或鹵化溶劑(諸如氯仿、氯化乙烯或二氯甲烷)。
因此，本發明之另一態樣為可藉由此方法獲得之地奧司明。
在一較佳具體實例中，本發明之此態樣係關於可藉由此方法獲得之地奧司明，其特徵在於其鹵素含量小於1000ppm，且不含殘餘有機溶劑。
在一特定具體實例中，其係關於可藉由此方法獲得之地奧司明，其特徵在於在該方法之步驟b)中使用碘之情況下，其碘含量小於1000ppm且不含殘餘有機溶劑。
在另一特定具體實例中，其係關於可藉由此方法獲得之地奧司明，其特徵在於在該方法之步驟b)中使用溴之情況下，其溴含量小於1000ppm且不含殘餘有機溶劑。
根據歐洲藥典8.3版中所揭示之方法2.2.36(使用離子選擇性電極，離子濃度之電位測定)及2.5.10(氧瓶法)，在氧燃燒之後，藉由電位測定分析測定鹵素(碘或溴)含量。
以下實例以說明之方式提供且不應視為限制本發明。
實施例 實施例1
向反應器中添加160g乙酸酐、3g乙酸鉀及120g橘皮苷。隨後將反應介質加熱至115℃至120℃，維持此溫度約一小時，且隨後將介質冷卻至60℃至70℃。
向反應容器中添加碘化鈉水溶液(3.5g，24mL)，且將其加熱至回流。隨後，向反應器中添加用140mL 5.4%(w/w)過氧化氫水溶液及70μL硫酸7.5N製得之溶液，維持回流條件。之後，將反應介質冷凍至40℃至50℃。隨後，向反應混合物中添加KOH(40g)以將pH維持在3.5至5.5之範圍內，且將混合物加熱至115℃至120℃，最少持續3小時，且隨後冷卻至30℃。
向含有NaOH水溶液(1200mL，2.0-2.5M)之容器中添加反應混合物且混合物保持90分鐘，且隨後添加硫酸直至達至pH 7.5為止。沉澱物隨後過濾且用水洗滌，獲得濕的粗製地奧司明。
由此獲得之粗製地奧司明藉由將其溶解於NaOH水溶液中，且隨後用硫酸酸化直至產物沉澱進行結晶。
將固體過濾，用水洗滌且乾燥。獲得92g地奧司明(77%產率)。純度90% HPLC。
如根據歐洲藥典8.3版中所揭示之方法2.2.36(使用離子選擇性電極，離子濃度之電位測定)及2.5.10(氧瓶法)，在氧燃燒之後，藉由電位測定分析所測定，碘含量為750ppm。

Claims (13)

  1. 一種自橘皮苷製備地奧司明(diosmin)之方法，其包含以下步驟：a)用C2-C4羧酸酐醯化橘皮苷；b)用氧化劑及選自碘及溴之鹵素處理在步驟a)中獲得之混合物；c)用無機鹼處理在步驟b)中獲得之混合物以使pH值達至在3.5至6.5之範圍內；d)藉由用無機鹼之水溶液處理，使在步驟c)中獲得之經醯化地奧司明去醯化；其中在該方法之整個過程中未添加有機溶劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於在步驟a)中，使用選自乙酸鈉及乙酸鉀之催化劑。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於步驟a)之C2-C4羧酸酐為乙酸酐。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於步驟b)之氧化劑係選自由以下各者組成之群：過氧化氫、過碳酸鈉、過碳酸鉀、過硼酸鈉、過硼酸鉀、過錳酸鈉、過錳酸鉀、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀及其水合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其特徵在於該氧化劑為過氧化氫。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中在步驟b)中所使用的鹵素為以化學計算量添加之分子鹵素的形式。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中在步驟b)中：i)所使用的鹵素為由鹵素前驅體當場(in situ)形成的分子鹵素，其中該鹵素前驅體是以化學計算量添加且在化學計算量之氧化劑存在 下的反應介質中氧化；ii)所使用的鹵素為催化量之分子鹵素的形式，且氧化劑是以化學計算量使用；或iii)所使用的鹵素為由鹵化物當場形成的分子鹵素，其中該鹵化物是以催化量使用且氧化劑是以化學計算量使用。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於步驟b)之鹵素為分子碘且係由如申請專利範圍第7項的第i)點所定義的鹵素前驅體當場形成，且其中該鹵素前驅體係選自碘化鈉、碘化鉀、碘化鈣、碘化鎂及其混合物。
  9. 如申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於步驟b)之鹵素為分子溴且係由如申請專利範圍第7項的第i)點所定義的鹵素前驅體當場形成，且其中該鹵素前驅體係選自溴化鈉、溴化鉀、溴化鈣、溴化鎂及其混合物。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於步驟c)之該無機鹼係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、其水合物及其混合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於該無機鹼係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀及其混合物。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於在步驟c)中，該pH值係在4.5至5.5之範圍內。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其特徵在於使在步驟d)之後獲得之地奧司明於水性介質中再結晶。
TW105101530A 2015-02-03 2016-01-19 製備地奧司明（ｄｉｏｓｍｉｎ）之方法 TWI715551B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15153537.4A EP3053930A1 (en) 2015-02-03 2015-02-03 Process for the preparation of diosmin
EP15153537.4 2015-02-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201629078A TW201629078A (zh) 2016-08-16
TWI715551B true TWI715551B (zh) 2021-01-11

Family

ID=52477555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105101530A TWI715551B (zh) 2015-02-03 2016-01-19 製備地奧司明（ｄｉｏｓｍｉｎ）之方法

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10287310B2 (zh)
EP (2) EP3053930A1 (zh)
KR (2) KR102216702B1 (zh)
CN (1) CN107108675B (zh)
AR (1) AR103583A1 (zh)
BR (1) BR112017016430B1 (zh)
CA (1) CA2974860A1 (zh)
EA (1) EA032402B1 (zh)
ES (1) ES2803213T3 (zh)
HR (1) HRP20201102T1 (zh)
HU (1) HUE049997T2 (zh)
LT (1) LT3253772T (zh)
MA (1) MA40703B1 (zh)
MX (1) MX2017010026A (zh)
MY (1) MY183290A (zh)
PH (1) PH12017501244A1 (zh)
PL (1) PL3253772T3 (zh)
PT (1) PT3253772T (zh)
RS (1) RS60494B1 (zh)
SI (1) SI3253772T1 (zh)
TW (1) TWI715551B (zh)
UA (1) UA123046C2 (zh)
UY (1) UY36549A (zh)
WO (1) WO2016124585A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106967138A (zh) * 2017-04-19 2017-07-21 成都百特万合医药科技有限公司 基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法
AR122887A1 (es) 2020-07-09 2022-10-12 Servier Lab Procedimiento de preparación de la diosmina
AR126366A1 (es) 2021-07-06 2023-10-11 Servier Lab Procedimiento para la preparación de diosmina y de fracción flavonoica

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH602778A5 (zh) * 1975-05-16 1978-07-31 Hommel Ag
ES440427A1 (es) 1975-08-25 1977-03-01 Espanola Prod Quimicos Un procedimiento de obtencion de flavonas.
DE2740950A1 (de) 1977-09-10 1979-03-22 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von flavonen
IT1150612B (it) 1982-03-04 1986-12-17 Prophin Lab Spa Procedimento per la preparazione del 1',5,7-tridrossi-4'-metossiflavone-7-rutinoside (diosmina)
DE3514123C2 (de) 1985-04-19 1994-12-08 Kabelmetal Ag Verfahren zur Herstellung von Durchlaufkokillen für Stranggießmaschinen
IT1191620B (it) 1985-05-30 1988-03-23 Edmond Pharma Srl Procedimento per la preparazione della diosmina
GB9717629D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
FR2782518A1 (fr) 1998-08-19 2000-02-25 Innokem Sarl Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine
CN102653549A (zh) * 2011-12-28 2012-09-05 长沙富能生物技术有限公司 一种符合ep7版质量标准的地奥司明原料药合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
RS60494B1 (sr) 2020-08-31
BR112017016430B1 (pt) 2022-11-29
MA40703A1 (fr) 2017-12-29
PH12017501244B1 (en) 2017-10-30
HRP20201102T1 (hr) 2020-11-13
CN107108675B (zh) 2020-10-27
ES2803213T3 (es) 2021-01-25
HUE049997T2 (hu) 2020-11-30
US10287310B2 (en) 2019-05-14
WO2016124585A1 (en) 2016-08-11
TW201629078A (zh) 2016-08-16
MX2017010026A (es) 2017-12-18
KR20200131334A (ko) 2020-11-23
MY183290A (en) 2021-02-18
PT3253772T (pt) 2020-07-01
EP3053930A1 (en) 2016-08-10
PL3253772T3 (pl) 2020-12-28
US10711025B2 (en) 2020-07-14
US20190225639A1 (en) 2019-07-25
MA40703B1 (fr) 2019-07-31
EP3253772B8 (en) 2020-07-15
UA123046C2 (uk) 2021-02-10
EA032402B1 (ru) 2019-05-31
CA2974860A1 (en) 2016-08-11
AR103583A1 (es) 2017-05-17
UY36549A (es) 2016-08-31
EP3253772B1 (en) 2020-04-22
CN107108675A (zh) 2017-08-29
LT3253772T (lt) 2020-09-25
BR112017016430A2 (pt) 2018-04-10
SI3253772T1 (sl) 2020-09-30
US20180016292A1 (en) 2018-01-18
PH12017501244A1 (en) 2017-10-30
KR20170108005A (ko) 2017-09-26
EP3253772A1 (en) 2017-12-13
EA201791280A1 (ru) 2017-11-30
KR102216702B1 (ko) 2021-02-18
KR102309525B1 (ko) 2021-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10711025B2 (en) Process for the preparation of diosmin
JP2007091692A (ja) ５−メチル−２−フルフラールの製造方法
De Corso et al. Iodohydroxylation of alkenes promoted by molecular and hypervalent (III) iodine
US8324411B2 (en) Process for the preparation of DIACEREIN
JP2003012597A (ja) メチル安息香酸のモノヨード体の製造方法
EP2522651B1 (en) Process for the purification of 2,6-diisopropyl phenol
CA2930089C (en) Fingolimod hydrochloride process
JP4537678B2 (ja) ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
JP5197106B2 (ja) ハロゲン化フタル酸化合物の製造法
JP7361715B2 (ja) 高純度コレステロールの製造方法
JP7306202B2 (ja) 脂肪族カルボン酸化合物の製造方法、及び脂肪族ケトン化合物のピリジン化合物付加物
EP3533791B1 (en) Method for producing 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid
IE843276L (en) Halogenated phenols
CN115677619A (zh) 一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法
JPH04368353A (ja) ２−（ｐ−ホルミルフェニル）プロピオン酸の製法
CN111072554A (zh) 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法
WO1998040347A1 (en) Process for the purification of substituted p-nitrodiphenylethers
JP2007290972A (ja) 芳香族カルボン酸の製造法
JP2017052704A (ja) ピリジンメタノール化合物の製造方法及びミルタザピンの製造方法
JP2003089673A (ja) ヨード・２・メチル安息香酸混合物の分離精製方法
JP2007332140A (ja) ２−ブロモ−４，４’−ジアルキルビフェニルの製造方法
CA2703292A1 (en) 11.beta.-fluoro-3-acetoxyestra-3,5-dien-17-one and method for the production thereof
JP2005089368A (ja) 脂環式ケトン化合物の製造方法