TWI666220B - 醯化升糖素類似物 - Google Patents

醯化升糖素類似物 Download PDF

Info

Publication number
TWI666220B
TWI666220B TW103136061A TW103136061A TWI666220B TW I666220 B TWI666220 B TW I666220B TW 103136061 A TW103136061 A TW 103136061A TW 103136061 A TW103136061 A TW 103136061A TW I666220 B TWI666220 B TW I666220B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
carboxy
isoglu
heptadecyl
ac4c
Prior art date
Application number
TW103136061A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201605887A (zh
Inventor
迪特 萊伯
捷克 林德 托伯格
戴特 沃夫岡 翰普瑞奇
沃崗 里斯
Original Assignee
丹麥商西蘭製藥公司
德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商西蘭製藥公司, 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 filed Critical 丹麥商西蘭製藥公司
Publication of TW201605887A publication Critical patent/TW201605887A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI666220B publication Critical patent/TWI666220B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本發明提供用於治療肥胖症及超重、糖尿病及其他相關的代謝障礙之材料及方法。詳言之，本發明提供在此類方法中有效之新穎醯化升糖素類似物肽。該等肽可藉由相比於人類升糖素對於GLP-1受體具有提高的選擇率來介導其作用。

Description

醯化升糖素類似物
本發明係關於醯化升糖素類似物及其在例如肥胖症及超重、糖尿病及其他代謝障礙之治療中之醫療用途。
前升糖素原為158胺基酸前驅多肽，其在組織中區別地經處理以形成許多結構上相關的升糖素原衍生肽，包括升糖素(Glu)、升糖素樣肽-1(GLP-1)、升糖素樣肽-2(GLP-2)及調酸素(OXM)。廣泛多種生理功能涉及此等分子，該等功能包括葡萄糖穩態、胰島素分泌、胃排空及腸道生長以及食物攝入之調控。
升糖素為對應於前升糖素原之胺基酸53至81之29個胺基酸之肽。調酸素(OXM)為37個胺基酸肽，其包括具有八肽羧基末端延伸部分(前升糖素原之胺基酸82至89且稱為「***肽1」或IP-1)之升糖素之完整的29個胺基酸之序列。GLP-1之主要生物活性片段以30個胺基酸、對應於前升糖素原之胺基酸98至127之C-末端醯胺肽形式產生。
升糖素藉由與肝細胞上之升糖素受體結合從而使得肝臟經由肝糖分解釋放以肝糖形式存儲之葡萄糖來幫助維持血液中的葡萄糖含量。隨著此等儲備耗盡，升糖素亦刺激肝臟藉由葡糖新生合成額外的葡萄糖。此葡萄糖釋放至血流中，預防罹患低血糖症。
GLP-1藉由提高葡萄糖刺激的胰島素分泌來降低較高血糖含量且有助於主要經由減少食物攝入之體重減輕。
響應於食物攝取，OXM釋放至血液中且與餐食卡路里含量成比例。已展示OXM在人體內壓制食慾且抑制食物攝入(Cohen等人，Journal of Endocrinology and Metabolism,88,4696-4701,2003；WO 2003/022304)。除類似於GLP-1之作用之彼等厭食作用之外，OXM亦可能藉由另一種機制影響體重，因為經調酸素處理之大鼠與配對飼養的大鼠相比展示出更少的體重增加(Bloom,Endocrinology 2004,145,2687)。使用OXM處理肥胖的嚙齒動物亦提高其葡萄糖耐受性(Parlevliet等人，Am J Physiol Endocrinol Metab,294,E142-7,2008)且抑制體重增加(WO 2003/022304)。
OXM活化升糖素及GLP-1受體兩者，其中升糖素受體具有比GLP-1受體高兩倍的效能，但與其各別的受體上之天然升糖素及GLP-1相比效能較低。人類升糖素亦能夠活化兩種受體，雖然與GLP-1受體相比對升糖素受體具有強烈的偏好。另一方面GLP-1不能夠活化升糖素受體。調酸素之作用機制還不是很好理解。詳言之，尚未知曉荷爾蒙(hormone)之肝外作用中之一些是經由GLP-1及升糖素受體還是經由一或多種未識別的受體介導。
已展示其他肽結合且活化升糖素及GLP-1受體兩者(Hjort等人，Journal of Biological Chemistry,269,30121-30124,1994)且抑制體重增加且減少食物攝入(參見例如，WO 2006/134340、WO 2007/100535、WO 2008/10101、WO 2008/152403、WO 2009/155257、WO 2009/155258、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195)。
肥胖症為與尤其心血管疾病(CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型之癌症及骨關節炎之不同疾病相關的全球範圍內不斷增長的健康問題。其結果是，已發現肥胖症會縮短壽命預期。根據 世界衛生組織2005年之估測，全世界有4億成年人被歸類為肥胖(年齡>15)。在美國，肥胖症目前被認為是第二大可預防死因，僅次於吸菸。
肥胖症的上升促使糖尿病的增加，且大約90%患有2型糖尿病的人可被歸類為肥胖。全世界有2億4600萬人患有糖尿病，且到2025為止，據估計將有3億8000萬人患有糖尿病。許多具有額外的心臟血管風險因素，包括較高/異常的LDL及三酸甘油酯及較低HDL。
在第一態樣中，本發明提供一種化合物，且具有下式：R1-P1-P2-R2
其中R1為H、C1-4烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基；R2為OH或NH2；P1為具有以下序列之肽：H-X2-X3-GTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA(SEQ ID NO：17)
其中：X2係選自Aib、Ala、D-Ala、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c及Ac5c；X3係選自Gln及His；P2不存在或為獨立地選自由Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及Orn組成之群的1至20個胺基酸單元之序列；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；Ψ為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛； -Z1為在鏈一端具有極性基團且在遠離極性基團之鏈末端具有與Z2之連接體-X-的脂肪鏈，其中極性基團包含羧酸或羧酸生物電子等排物體、膦酸或磺酸基團；且-X-為一鍵、-CO-、-SO-或-SO2-；-Z2-為下式的間隔基：
其中：各Y獨立地為-NH、-NR、-S或-O，其中R為烷基、保護基或形成連接間隔基Z2之另一部分的鍵聯；各X獨立地為一鍵、CO-、SO-或SO2-；其限制條件為當Y為-S時，X為一鍵；各V獨立地為鍵聯Y及X之二價有機部分；且n為1至10；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
P1可具有以下序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA(SEQ ID NO：18)
例如H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-羧基-十五醯基]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA(SEQ ID NO：1)。
本發明之化合物可為：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA-NH2(SEQ ID NO：18)
例如H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-羧基-十五醯基]-isoGlu)- AAHDFVEWLLSA-NH2(SEQ ID NO：1)。
在第二態樣中，本發明提供一種化合物，其具有下式：R1-P1-P2-R2其中R1為H、C1-4烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基；R2為OH或NH2；P1為具有以下序列之肽：His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-A(SEQ ID NO：19)
其中：X2係選自Aib、Ac3c、Ac4c及Ac5c；X3係選自Gln及His；X15係選自Asp及Glu；X16係選自Glu及Ψ；X17係選自Arg及Ψ；X18係選自Ala及Arg；X20係選自Lys及His；X24係選自Glu及Ψ；X28係選自Ser及Ψ；且P2不存在或為獨立地選自由Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及Orn組成之群的1至20個胺基酸單元之序列；其中該化合物含有一個且僅一個Ψ且其中該Ψ為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛；-Z1為在鏈一端具有極性基團且在遠離極性基團之鏈末端具有與 Z2之連接體-X-的脂肪鏈，其中極性基團包含羧酸或羧酸生物電子等排物體、膦酸或磺酸基團；且-X-為一鍵、-CO-、-SO-或-SO2-；-Z2-為下式的間隔基：
其中：各Y獨立地為-NH、-NR、-S或-O，其中R為烷基、保護基或形成連接間隔基Z2之另一部分的鍵聯；各X獨立地為一鍵、CO-、SO-或SO2-；其限制條件為當Y為-S時，X為一鍵；各V獨立地為鍵聯Y及X之二價有機部分；且n為1至10；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在第二態樣之一些實施例中：X2係選自Aib及Ac4c；X3為Gln；X15係選自Asp及Glu；X16為Ψ；X17為Arg；X18為Ala；X20係選自Lys及His；X24為Glu；X28為Ser。
殘基之適用的組合包括如下： X2為Ac4c且X20為Lys；X2為Aib且X20為His。
另外或替代地，可能需要的是，若X15為E，則X2為Aib或若X2為Ac4c，則X15為D。
尤其令人感興趣的取代基Z2Z1包括[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3及[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG。
P1可具有選自以下之序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：20)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：20)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：21)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：22)及H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA(SEQ ID NO：23)
例如來自H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：2)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：5)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：6)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：7)及H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA(SEQ ID NO：8)。
本發明之化合物可選自：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：20)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：20)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：21)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：22)及H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：23)
例如來自H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：2)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：5)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：6)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：7)及H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：8)。
在第二態樣之替代實施例中：X2係選自Aib及Ac4c；X3係選自Gln及His；X15為Asp；X16為Glu；X17係選自Arg及Ψ； X18係選自Ala及Arg；X20為Lys；X24係選自Glu及Ψ；X28係選自Ser及Ψ。
在一些實施例中，當X28為Ψ時，X2為Ac4c。
在一些實施例中，當X3為His時，X2為Ac4c且X17為Ψ。
在一些實施例中，當X17為Ψ時，Z2Z1為[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3或[17-羧基-十七醯基]-isoGlu。
在一些實施例中，當X24或X28為Ψ時，Z2Z1為[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG。
P1可具有選自以下之序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：24)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：25)
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：26)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：27)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：25)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA(SEQ ID NO：28)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA(SEQ ID NO：29)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA(SEQ ID NO：30)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA(SEQ ID NO：31)及H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA(SEQ ID NO：32)
例如來自H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：10)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3- Peg3)-RAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：4)
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：9)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：11)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA(SEQ ID NO：12)
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA(SEQ ID NO：3)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA(SEQ ID NO：13)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA(SEQ ID NO：14)
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A(SEQ ID NO：15)及H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：16)。
本發明之化合物可選自：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：24)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：25)
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：26)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：27)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：25)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH2(SEQ ID NO：28)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH2(SEQ ID NO：29)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA-NH2(SEQ ID NO：30)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA-NH2(SEQ ID NO：31)及H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA-NH2(SEQ ID NO：32)
例如來自H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：10)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：4)
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：9)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：11)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：12)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：3)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]- isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：13)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：14)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：15)及H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：16)。
為了避免疑問，在所有本發明之態樣中，未明確陳述准許變化之彼等位置為固定的且因此僅可包括所陳述之殘基。
在所有態樣中，本發明之化合物包含殘基Ψ，亦即，選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基，其中側鏈與如在下文更詳細描述之取代基-Z2-Z1-共軛。
該取代基與在遠離α-碳之側鏈遠端處之官能基共軛。Lys、Arg、Orn或Cys側鏈參與藉由官能基介導之相互作用(例如，分子內及分子間相互作用)的一般能力可因此藉由取代基之存在而降低或完全消除。因此，化合物之總特性可對作為殘基Ψ存在之實際胺基酸中之變化相對不敏感。因此，咸信殘基Lys、Arg、Orn及Cys中之任一者可存在於准許Ψ之任何位置處。然而，在某些實施例中，可能有利的是，Ψ之胺基酸組分為Lys。
在一些實施例中，-Z1為下式之醯基：A-B-Alk-(CO)-
或下式之磺醯基：A-B-Alk-(SO2)-；A為-COOH或羧酸生物電子等排物體；B為一鍵、C6伸芳基或C6伸芳基-O-；Alk為長度為6至18個碳原子之飽和或不飽和脂肪鏈，視情況經一 或多個選自氟基、C1-4烷基、三氟甲基、羥甲基、胺基、羥基、C1-4烷氧基、側氧基及羧基之取代基取代；-Z2-為-SA-、-SA-SB-或-SB-SA-；-SA-為單個胺基酸殘基，其係選自γ-Glu、α-Glu、α-Asp、β-Asp、Ala、β-Ala(3-胺基丙酸)及Gaba(4-胺基丁酸)；-SB-為以下通式之連接基團；
其中n為1至10且各PU獨立地選自PU i及PU iii；各PU i獨立地為天然或非天然胺基酸殘基；及各PU iii獨立地為以下通式之殘基：
其中m為0至5且p為1、3、4或5。
在本發明之任何態樣中，R1可選自H及C1-4烷基(例如，甲基)。
本發明之化合物為升糖素類似物肽。在本文中對升糖素類似物肽之提及應按上下文需要理解為對本發明之化合物或肽P1或P1-P2之提及。除非另外陳述或與上下文相斥，否則對本發明之化合物之提及應包括任何醫藥學上可接受之鹽(例如，乙酸鹽或氯化鹽)或其溶劑合物。
本發明提供一種組合物，其包含與載劑摻合的如本文所定義之本發明之化合物(包括如已描述之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在較佳實施例中，組合物為醫藥組合物且載劑為醫藥學上可接受之載劑。升糖素類似物肽可呈升糖素類似物之醫藥學上可接受之鹽的形式。
本文所描述之化合物尤其用於防止體重增加或促進體重減輕。「防止」意謂當相較於未治療之情況時抑制或減少且未必意謂蘊涵體重增加之完全停止。肽可造成食物攝入減少及/或增加能量消耗，產生對於體重觀測到的作用。與其對於體重之作用無關，本發明之化合物對葡萄糖控制及/或循環膽固醇上之含量可具有有利的作用，其能夠降低循環LDL含量且提高HDL/LDL比率。因此，本發明之化合物可用於由體重超重引起或表徵之任何症狀的直接或間接療法，諸如肥胖症、病態肥胖症、肥胖相關的炎症、肥胖相關的膽囊疾病、肥胖誘發的睡眠呼吸暫停之治療及/或預防。其亦可用於預防由葡萄糖控制不足或血脂異常(例如，升高的LDL含量或降低的HDL/LDL比率)引起或表徵的症狀、糖尿病(尤其2型糖尿病)、代謝症候群、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、中風或微血管疾病。其在此等症狀中之作用可能是由於其對體重之作用或與其對體重之作用相關或可獨立於其。
本發明亦提供本發明之化合物，其用於醫學治療方法中，尤其用於治療如上文所描述之症狀之方法中。
本發明亦提供本發明之化合物在製備用於治療如上文所描述之症狀之藥劑中的用途。
本發明之化合物可作為組合療法之部分與用於治療糖尿病、肥胖症、血脂異常或高血壓之藥劑一起投與。
在此等情況下，兩種活性劑可一起或分別給予且作為相同醫藥調配物之部分或作為單獨的調配物給予。
因此，本發明之化合物可與抗糖尿病劑組合使用，該抗糖尿病劑包括(但不限於)雙胍類(例如，二甲雙胍)、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)或格列奈(glinide)(例如，那格列奈(nateglinide))、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、格列酮(glitazone)、胰島素或胰島素類似 物。胰島素類似物之實例包括(但不限於)LantusTM、NovorapidTM、HumalogTM、NovomixTM、Actraphane HMTM、LevemirTM及ApidraTM。
化合物可進一步與抗肥胖劑組合使用，該抗肥胖劑包括(但不限於)升糖素樣肽受體1促效劑、肽YY或其類似物、***素受體1拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、苯丁胺(phentermine)(單獨或與托吡酯組合)、正腎上腺素/多巴胺(dopamine)再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如，安非他酮(bupropion)與納曲酮(naltrexone)之組合)或血清素激導劑(例如，氯卡色林(lorcaserin))。
化合物可進一步與抗高血壓劑組合使用，該抗高血壓劑包括(但不限於)血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑或鈣離子通道阻斷劑。
化合物可與抗血脂異常劑組合使用，該抗血脂異常劑包括(但不限於)士他汀(statin)、袪脂乙酯製劑、菸酸或膽固醇吸收抑制劑。
因此，本發明進一步提供一種組合物或治療套組，其包含本發明之化合物及例如如上文所描述之抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或抗血脂異常劑。亦提供用於醫學治療之方法中的此類組合物或治療套組，尤其用於治療如上文所描述之症狀。
本發明之化合物可藉由合成化學反應製得。因此，本發明提供一種本發明之化合物之合成方法。
本發明亦可藉由重組與合成方法之組合進行。該方法可包含表現前驅肽序列，視情況純化如此產生的化合物及添加或修飾一或多個胺基酸以產生本發明之化合物或包含胺基酸序列P1或P1-P2之化合物。修飾步驟可包含引入Orn殘基(例如，藉由前驅體殘基之修飾)及/或在殘基Ψ之位點處引入取代基Z2Z1。
前驅肽可在包含編碼前驅肽之核酸的細胞或無細胞表現系統中 自此類核酸表現。
在本說明書中，使用天然胺基酸習用的一字母及三字母代碼以及其他胺基酸之一般接受的縮寫，諸如Aib(α-胺基異丁酸)、Orn(鳥胺酸)、Dbu(2,4-二胺基丁酸)、Dpr(2,3-二胺基丙酸)、Ac3c(1-胺基-環丙烷甲酸)、Ac4c(1-胺基-環丁烷甲酸)及Ac5c(1-胺基-環戊烷甲酸)。
Ac3c、Ac4c及Ac5c具有類似結構且在一定程度上可互換，雖然仍以Ac4c為較佳。
升糖素為對應於前升糖素原之胺基酸53至81的29個胺基酸之肽且具有序列His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQ ID NO：33)。調酸素(OXM)為37個胺基酸之肽，其包括具有八肽羧基末端延伸部分(前升糖素原之胺基酸82至89，具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala(SEQ ID NO：34)且稱為「***肽1」或IP-1；人類調酸素之全部序列因此為His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala(SEQ ID NO：35)之升糖素之完整的29個胺基酸之序列。GLP-1之主要生物活性片段以30個胺基酸、對應於前升糖素原之胺基酸98至127之C-末端醯胺肽形式產生。
術語「天然升糖素」因此係指具有序列H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH(SEQ ID NO：33)之天然人類升糖素。
可考慮將本發明化合物之序列P1內之胺基酸依習知N-末端至C-末 端方向自1至29連續編號。因此，當提及P1內之「位置」時，應理解其係指天然人類升糖素及其他分子內之位置。
本發明之化合物可包含1至20個胺基酸之C-末端肽序列P2，以便例如穩定升糖素類似物肽之構形及/或二級結構，及/或使得升糖素類似物肽對酵素水解抗性更強(例如，如WO99/46283中所描述)。
若存在P2時，其表示1至20個胺基酸殘基之肽序列，例如在1至15個範圍內，更佳在1至10個範圍內，尤其在1至7個範圍內之胺基酸殘基，例如，1、2、3、4、5、6或7個胺基酸殘基，諸如6個胺基酸殘基。肽序列P2中之胺基酸殘基中之每一者可獨立地選自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu(2,4-二胺基丁酸)、Dpr(2,3-二胺基丙酸)及Orn(鳥胺酸)。較佳地，胺基酸殘基選自Ser、Thr、Tyr、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及Orn，更佳係僅選自Glu、Lys及Cys。上文所提及之胺基酸可具有D-組態或L-組態，其在某些實施例中具有L-組態。尤其較佳的序列P2為四、五、六或七個連續的離胺酸殘基(亦即，Lys3、Lys4、Lys5、Lys6或Lys7)，且尤其為五或六個連續的離胺酸殘基之序列。P2之其他例示性序列展示於WO 01/04156中。或者，序列P2之C-末端殘基可為Cys殘基。此可有助於化合物之修飾(例如，聚乙二醇化或與白蛋白共軛)。在此等實施例中，序列P2可例如在長度上僅有一個胺基酸(亦即，P2=Cys)或可在長度上有兩個、三個、四個、五個、六個或甚至更多的胺基酸。其他胺基酸因此充當肽P1與末端Cys殘基之間的間隔基。
肽序列P2具有與人類OXM之IP-1部分之對應序列(其具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala(SEQ ID NO：34))不超過25%的序列一致性。
當兩個序列彼此比對(必要時引入空位以便最佳比對)時，以既定肽序列中與其他多肽之對應序列中對應安置的胺基酸殘基相同的胺基 酸殘基之百分比計算既定肽或多肽序列相對於另一多肽序列(例如，IP-1)之「胺基酸序列一致性百分比(%)」。可使用WU-BLAST-2(Altschul等人，Methods in Enzymology,266：460-480(1996))測定一致性%值。WU-BLAST-2使用若干搜尋參數，其中之大部分設定成預設值。使用以下值設定可調節的參數：重疊間隔=1、重疊分數=0.125、詞閾值(T)=11。胺基酸序列一致性%值如下測定：如WU-BLAST-2所測定之匹配一致殘基之數目除以參考序列(藉由WU-BLAST-2將空位引入參考序列中以使所忽略的比對分數最大化)之殘基總數，乘以100。
因此，當P2與IP-1之8個胺基酸最佳比對時，其具有不超過兩個與IP-1之對應胺基酸相同的胺基酸。
在某些實施例中，P2不存在。
Ψ為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其側鏈與取代基Z2-Z1共軛。在不希望受任何特定理論束縛之情況下，認為取代基結合血液流中之血漿蛋白(例如，白蛋白)，因此保護本發明之化合物免於酵素降解且從而延長化合物之半衰期。例如相對於升糖素受體及/或GLP-1受體，其亦可調整化合物之效能。
基團Z 1
Z1為脂肪鏈，其具有與Z2之連接體(在本文中係指-X-)及遠離與Z2之連接體之鏈末端處的極性基團。-X-可為例如一鍵、醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)或磺醯基(-SO2-)，連接相對於極性基團位於ω-位置處，亦即，在遠離極性基團之鏈末端處。
較佳地，極性基團為酸性或弱酸基團，例如羧酸或羧酸生物電子等排物體、膦酸或磺酸。極性基團可具有在水中介於-2與12之間，更佳1與7之間，更佳3與6之間的pKa。某些較佳的極性基團具有介於4與5之間的pKa。
極性基團較佳包含羧酸或羧酸生物電子等排物體。適合的羧酸生物電子等排物體在此項技術中已知。生物電子等排物體較佳具有質子，該質子具有類似於對應羧酸之pKa。適合的生物電子等排物體之實例可包括(但不限於)四唑、醯基磺醯胺、醯基羥胺及方形酸衍生物，如下文所示(---表明連接點)：
極性基團可為式A-B-之基團，其中A為羧酸(-COOH)或羧酸生物電子等排物體、膦酸(-P(O)(OH)2)或磺酸(-SO2OH)基團，且B為A與脂肪鏈之間的鍵或連接基團。在一些實施例中，極性基團為-COOH，亦即A為-COOH且B為一鍵。
當B為連接基團時，其可為伸環烷基、伸雜環烷基、C6伸芳基或C5-6伸雜芳基或C6伸芳基-O-或C5-6伸雜芳基-O-。
當B為伸苯基時，其可例如選自1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基，較佳為1,4-伸苯基(以使得A-B-為4-苯甲酸取代基或4-苯甲酸生物電子等排物體)。當B為伸苯基-O-時，其可例如選自1,2-伸苯基-O-、1,3-伸苯基-O-、1,4-伸苯基-O-，較佳為1,4-伸苯基-O。B之各伸苯基可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基選自氟基、甲基、三氟甲基、胺基、羥基及C1-4烷基，較佳為甲氧基。應瞭解可選擇取代基特性及位置以精細改變極性基團之pKa。適合的以誘導或中介方式拉電子或推電子之基團及其位置效應在此項技術中已知。在一些實施例中，B可為C5-6伸雜芳基，例如伸吡啶基或伸硫呋喃基且可視情況如所描述經取代。
舉例而言，在一些實施例中，A-B-可選自：
較佳地，A為-COOH。在一些較佳的極性基團中，A為羧酸且B為C6伸芳基-O-。
如本文中所使用之脂肪鏈係指包含碳原子鏈之部分，該等碳原子主要經氫或類氫原子取代，例如為烴鏈。此類脂肪鏈常常被稱作親脂性的，雖然應瞭解取代可改變總分子之親脂性特性。
脂肪鏈可為脂族的。其可為完全飽和的或可包括一或多個雙鍵或參鍵。若存在，各雙鍵可呈E或Z組態。脂肪鏈亦可在其長度上具有一或多個伸環烷基或伸雜環烷基部分且另外或替代地在其長度上可具有一或多個伸芳基或伸雜芳基部分。舉例而言，脂肪鏈可在其長度上併有伸苯基或伸哌嗪基部分，例如展示如下(其中---表示鏈內之連接點)。
脂肪鏈可衍生自脂肪酸，例如，其可衍生自脂族尾具有6至12個碳原子之中鏈脂肪酸(MCFA)、脂族尾具有13至21個碳原子之長鏈脂肪酸(LCFA)或脂族尾具有22個或更多的碳原子之極長鏈脂肪酸(LCFA)。可衍生出適合的脂肪鏈之直鏈飽和脂肪酸之實例包括十三酸(十三烷酸)、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五酸(十五烷酸)、棕櫚酸(十六烷酸)及十七酸(十七烷酸)。可衍生出適合的脂肪鏈之直鏈不飽和脂肪酸之實例包括肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、十六碳烯酸及油酸。
脂肪鏈可藉由醯胺鍵、亞磺醯胺鍵、磺醯胺鍵或藉由酯鍵或藉由醚、硫醚或胺鍵與Z2連接。因此，脂肪鏈在ω位置，亦即，遠離極性基團之位置處可具有與Z2或醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)或磺醯(-SO2-)基團鍵結之鍵。較佳地，脂肪鏈在遠離極性基團之位置處具有 醯基(-CO-)基團且藉由醯胺鍵或酯鍵與Z2連接。
在一些實施例中，Z1為下式之基團：A-B-Alk-X-
其中A-B-為上文所定義之極性基團，X為一鍵、醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)或磺醯基(-SO2-)，且Alk為可視情況經一或多個取代基取代之脂肪鏈。脂肪鏈較佳長度為6至18個碳原子(例如，C6-18伸烷基)，更佳長度為8至18個碳原子(例如，C8-18伸烷基)，更佳長度為12至16個碳原子(例如，C12-16伸烷基)，且可為飽和或不飽和。Alk較佳為飽和，亦即，Alk較佳為伸烷基。
在一些實施例中，Z1為下式之醯基：A-B-Alk-(CO)-
或下式之磺醯基：A-B-Alk-(SO2)-。
脂肪鏈上之視情況存在之取代基可獨立地選自氟基、C1-4烷基，較佳為甲基；三氟甲基、羥甲基、胺基、羥基、C1-4烷氧基，較佳為甲氧基；側氧基及羧基，且可獨立地位於沿鏈之任何點處。在一些實施例中，各視情況存在之取代基係選自氟基、甲基及羥基。當存在超過一種取代基時，取代基可為相同或不同。較佳地，取代基之數目為0至3；更佳地，脂肪鏈為未經取代。
較佳地，Z1為下式之醯基：A-B-伸烷基-(CO)-
其中A及B如上文所定義。
在一些實施例中，Z1為：4-羧基苯氧基壬醯基HOOC-C6H4-O-(CH2)8-(CO)-。
某些較佳的Z1衍生自式HOOC-(CH2)12-18-COOH之長鏈飽和α,ω-二羧酸，較佳衍生自在脂族鏈中具有偶數個碳原子之長鏈飽和α,ω- 二羧酸。舉例而言，Z1可為(且不限於)：13-羧基十三醯基HOOC-(CH2)12-(CO)-15-羧基十五醯基HOOC-(CH2)14-(CO)-；或17-羥基十七醯基HOOC-(CH2)16-(CO)-。
可藉由如本文中所詳述之生物電子等排物體替代羧酸基團。
基團Z 2
Z2為將Z1連接至Ψ之胺基酸組分之側鏈的間隔基。最一般而言，Z2為在一端處藉由Y及在另一端處藉由X結合的間隔基，Y可為氮、氧或硫原子，X可為一鍵或醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)或磺醯基(-SO2-)。因此，Z2可為下式的間隔基(---表明連接點)：
其中：Y可為-NH、-NR、-S或-O，其中R可為烷基、保護基或可形成連接間隔基之另一部分的鍵聯，其中剩餘價數形成與Z1之鍵聯；X可為一鍵、CO-、SO-或SO2-，其中剩餘價數形成與Ψ之胺基酸組分之側鏈的鍵聯；V為鍵聯Y及X之二價有機部分；且n可為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。當n為2或更大時，各Y、V及X獨立於每一其他Y、V及X。
因此，視Z1及側鏈上之Y及X及對應的鍵聯基團之性質而定，Z2可藉由醯胺、亞磺醯胺、磺醯胺或酯鍵或藉由胺基、醚或硫醚鍵在各側結合。較佳地，當Y為-S時，X為一鍵。當n為2或更大時，各V亦可藉由如所描述之鍵聯結合至各相鄰V。較佳地，鍵為醯胺、酯或磺醯胺，最佳為醯胺。因此，在一些實施例中，各Y為-NH或-NR且各X為CO-或SO2-。
在一些實施例中，Z2為式-SA-、-SB-、-SA-SB-或-SB-SA-的間隔基，其中SA及SB如下所定義。
在一些實施例中，Z2係選自-SA-或-SB-SA-，亦即，[側鏈]-Z2Z1為[側鏈]-SA-Z1或[側鏈]-SB-SA-Z1。
基團S A
SA可為單個胺基酸殘基或胺基酸衍生物之殘基，尤其具有替代C端處之羧基部分之亞磺醯基或磺醯基的胺基酸衍生物殘基。另外或替代地，單個胺基酸殘基可具有氧原子或硫原子，替代N端處之氮原子。較佳地，SA為單個胺基酸殘基。
在一些實施例中，胺基酸可選自γ-Glu、α-Glu、α-Asp、β-Asp、Ala、β-Ala(3-胺基丙酸)及Gaba(4-胺基丁酸)。應理解胺基酸可為D或L或外消旋或對映體增濃混合物。在一些實施例中，胺基酸為L-胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為D-胺基酸。
在一些較佳實施例中，SA具有羧酸取代基，其中γ-Glu、α-Glu、α-Asp及β-Asp及其亞磺醯基及磺醯基衍生物為較佳的。因此，在一些實施例中，胺基酸殘基為： 其中-X-為-CO-、-SO、、、SO2-，較佳為-CO-，且a為1或2，較佳為2。在一些實施例中，羧酸為酯，且胺基酸殘基為：
其中-X-為-CO-、-SO-、-SO2-，較佳為-CO-，且a為1或2，較佳 為2，且R為C1-4烷基或C6芳基。R較佳為C1-4烷基，較佳為甲基或乙基，更佳為乙基。
較佳地，SA為γ-Glu。
基團S B
SB可為以下通式之連接基團：
其中PU為聚合單元且n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。連接基團SB之一端為-NH、-NR、-S或-O，其中R可為烷基、保護基或可形成與聚合單元之另一部分的鍵聯；同時其他為一鍵或CO-、SO-或SO2-。因此，視Z1、SA及Lys上之Y及X及對應鍵聯基團之性質而定，各聚合單元PU可藉由醯胺、亞磺醯胺、磺醯胺或酯鍵或藉由胺基、醚或硫醚鍵在各側結合。
在一些實施例中，各PU可獨立地為下式之單元：
其中：Y可為-NH、-NR、-S或-O，其中R可為烷基、保護基或可形成連接間隔基之另一部分的鍵聯，其中剩餘價數形成與Z1之鍵聯；X可為一鍵、CO-、SO-或SO2-，其中剩餘價數形成與Lys之鍵聯；且V為鍵聯Y及X之二價有機部分。
在一些實施例中，V為天然或非天然胺基酸之α-碳，亦即，V為-CHRAA-，其中RAA為胺基酸側鏈；或V為視情況經取代之C1-6伸烷基，或V為包含按順序排列的一或多個乙二醇單元之鏈，亦稱為PEG鏈，例如-CH2CH2-(OCH2CH2)m-O-(CH2)p-，其中m為0、1、2、3、4或 5，且p為1、2、3、4或5；當X為CO-時，p較佳為1、3、4或5。視情況存在之伸烷基取代基包括氟基、甲基、羥基、羥基甲基及胺基。
較佳PU單元包括：(i).單個胺基酸殘基：PU i；(ii).二肽殘基：PU ii；及(iii).胺基-(PEG)m-羧酸殘基：PU iii，且可以任何組合或順序存在。舉例而言，SB可包含以任何順序之PU i、PU ii及PU iii中之每一者中之一或多者或可僅僅包含PU i、PU ii及PU iii之一或多個單元或選自PU i與PU ii、PU i與PU iii或PU ii與PU iii之更多單元中之一者。
(i). PU i 單個胺基酸殘基
各PU i可獨立地選自任何天然或非天然胺基酸殘基且例如可選自Gly、Pro、Ala、Val、Leu、lle、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基及10-胺基癸醯基。較佳地，PU i胺基酸殘基係選自Gly、Ser、Ala、Thr及Cys，更佳選自Gly及Ser。
在一些實施例中，SB為-(PU i)n-，其中n為1至8，更佳為5至7，最佳為6。在一些較佳實施例中，SB為-(PU i)n-，n為6且各PU i獨立地選自Gly或Ser，其中較佳序列為-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-。
(ii). PU ii 二肽殘基
各PU ii可獨立地選自包含兩個藉由醯胺鍵結合之天然或非天然胺基酸殘基之任何二肽殘基。較佳的PU ii二肽殘基包括Gly-Gly、Gly-Ser、Ser-Gly、Gly-Ala、Ala-Gly及Ala-Ala，更佳為Gly-Ser及Gly-Gly。
在一些實施例中，SB為-(PU ii)n-，其中n為2至4，更佳為3，且各 PU ii獨立地選自Gly-Ser及Gly-Gly。在一些較佳實施例中，SB為-(PU ii)n-，n為3且各PU ii獨立地選自Gly-Ser及Gly-Gly，其中較佳序列為-(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly)(SEQ ID NO：36)。
在PU i及Puii內具有立體對稱中心之胺基酸可為外消旋、對映體增濃或對映純的。在一些實施例中，該胺基酸或各胺基酸獨立地為L-胺基酸。在一些實施例中，該胺基酸或各胺基酸獨立地為D-胺基酸。
(iii). PU iii 胺基-(PEG) m -羧酸殘基
各PU iii可獨立地為以下通式之殘基：
其中m為0、1、2、3、4或5，較佳為1或2，且1為1、3、4或5，較佳為1。
在一些實施例中，m為1且p為1，亦即，PU iii為8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(亦稱為{2-[2-胺基乙氧基]乙氧基}乙酸及H2N-PEG3-COOH)之殘基。此殘基在本文中係指-PEG3-。
在一些實施例中，m為2且p為1，亦即，PU iii為11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸(亦稱為H2N-PEG4-COOH)之殘基。此殘基在本文中係指-PEG4-。
在一些實施例中，SB為-(PU iii)n-，其中n為1至3，更佳為2。
在一些較佳實施例中，SB係選自-PEG3-PEG3-及-PEG4-PEG4-。
較佳的-Z 2 -Z 1
應理解，以上優選項可獨立地組合以產生較佳的-Z2-Z1組合。
一些較佳的-Z2-Z1組合展示如下(在各情況下，---表明與Ψ之胺基酸組分之側鏈的連接點)：
(i)[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(ii)[17-羧基-十七醯基]-isoGlu
(iii)[13-羧基-十三醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(iv)[羧基苯氧基壬醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3
(v)[13-羧基-十三醯基]-isoGlu-Peg4-Peg4
(vi)[17-羧基-十七醯基]-Peg3-Peg3-isoGlu
(vii)[17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG
(viii)[17-羧基-十七醯基]-AA-Peg3-Peg3
咸信Z1末端處極性基團之存在促進化合物之藥物動力學特性，例如延長半衰期及/或平均滯留時間且降低清除率。連接基團亦可有助於此等藥物動力學特性。與由僅一個胺基酸單元或其類似者組成之連接基團相比，包含超過一個胺基酸單元(或尺寸類似之部分)之連接基團可提高藥物動力學特性。此等特性可使得化合物能夠與具有相同的肽主鏈而無修飾或具有不同的修飾(例如，具有脂族脂肪鏈之取代基，其缺乏極性基團及/或具有更短的連接基團部分)之等效化合物相比投與頻率更低。
在不希望受任何特定理論束縛之情況下，本發明人已發現，尤其當包括更長的連接基團時，Z1末端處之極性或帶電基團可能能夠參與與分子之游離N端的非所需分子內相互作用，其可能損害極性基團對於藥物動力學之有利作用。咸信本文所描述之化合物之肽主鏈採用相對定義明確的螺旋二級結構，如此極性基團參與此類相互作用之能力可視其在分子內之位置而定。當位於朝向C端時，與N端之相互作 用可能相對不太可能。然而，本發明人驚奇地發現，取代基可位於分子之殘基16及17處，而無需損害所獲得的藥物動力學益處。
在本文中使用術語「共軛」來描述一個可識別的化學部分與另一個之物理連接及此類部分之間的結構關係。不應將其理解為蘊涵任何特定的合成方法。
熟習的讀者將充分瞭解可用於進行偶合反應之適合的技術，該等偶合反應使用例如「綜合有機轉化，官能基團製備指南(Comprehensive Organic Transformations,A Guide to Functional Group Preparations)」第2版，Larock,R.C.；Wiley-VCH：NewYork,1999中列出之一般合成方法。此類轉化可在合成過程期間之任何適合的階段進行。
肽合成
本發明之化合物可藉由標準合成方法、重組表現系統或任何其他目前先進技術方法來製造。因此，升糖素類似物可以許多方法合成，包括例如一種方法，其包含：(a)逐步地或藉由片段組裝藉助於固相或液相方法合成肽，且分離及純化最終肽產物；或(b)自編碼前驅肽之核酸構築體表現前驅肽序列，回收表現產物及修飾前驅肽以產生本發明之化合物。
典型地自編碼前驅肽之核酸進行表現，其可在包含此類核酸之細胞或無細胞表現系統中進行。
較佳藉助於固相或液相肽合成來合成本發明之類似物。在此上下文中，參考WO 98/11125及尤其Fields,GB等人，2002,「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」.Synthetic Peptides(第2版)及本文中之實例。
就重組表現而言，編碼前驅肽之核酸片段通常將***適合的載 體中以形成選殖或表現載體。視應用之目的及類型而定，載體可呈質體、噬菌體、黏質體、微型染色體或病毒形式，但僅在某些細胞中短暫表現之裸DNA亦為重要的載體。較佳的選殖及表現載體(質體載體)能夠自主複製，藉此出於後續選殖之高水準表現或高水準複製之目的實現高複本數目。
一般而言，表現載體在5'→3'方向上及在可操作的鍵聯中包含以下特徵：用於驅動核酸片段之表現之啟動子、編碼實現分泌(至胞外相或在適用情況下至外周胞質中)之前導肽的視情況存在之核酸序列、編碼前驅肽之核酸片段及編碼終止子之視情況存在之核酸序列。其可包含額外的特徵，諸如複製之可選擇性標識物及來源。當使用表現載體在生產菌株或細胞株中操作時，載體能夠整合至宿主細胞基因組中可為較佳的。熟習此項技術者對適合的載體極其熟悉且能夠根據其特定要求設計出一個載體。
本發明之載體用於轉化宿主細胞以生產前驅肽。此類轉化細胞可為用於繁殖核酸片段及載體及/或用於重組產生前驅肽之培養細胞或細胞株。
較佳的轉化細胞為微型生物體，諸如細菌[諸如物種大腸埃希氏菌(Escherichia)(例如，大腸桿菌(E.coli))、芽孢桿菌(Bacillus)(例如，枯草桿菌(Bacillus subtilis))、沙門氏菌(Salmonella)或分支桿菌(Mycobacterium)(較佳為非病原性，例如，牛分支桿菌(M.bovis)BCG)]、酵母(例如，釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)及畢赤酵母(Pichia pastoris))及原生動物。或者，轉化細胞可衍生自多細胞有機體，亦即，其可為真菌細胞、昆蟲細胞、藻類細胞、植物細胞或諸如哺乳動物細胞之動物細胞。出於選殖及/或最佳化表現之目的，以能夠複製本發明核酸片段的轉化細胞為較佳。可使用表現核酸片段之細胞，以便於小規模或大規模製備本發明之肽。
當藉助於轉化細胞產生前驅肽時，雖然並非必需的，但仍宜讓表現產物分泌至培養基中。
功效
相關化合物與GLP-1或升糖素(Glu)受體之結合可用作促效劑活性之指標，但一般而言較佳係採用量測由化合物與相關受體之結合所產生細胞內信號傳導之生物分析法。舉例而言，藉由升糖素促效劑活化升糖素受體將可刺激細胞環狀AMP(cAMP)形成。類似地，藉由GLP-1促效劑活化GLP-1受體將可刺激細胞cAMP形成。因此，在適合表現此兩種受體中之一者之細胞中產生之cAMP即可用於監測相關受體活性。因此可採用一對合適的細胞類型，其分別表現其中一個受體而非另一個受體，因此即可用於測定針對這兩種類型受體之促效劑活性。
熟習此項技術者將瞭解適合的分析形式，且實例提供如下。GLP-1受體及/或升糖素受體可具有如實例中所描述受體之序列。舉例而言，分析法可採用具有原始寄存編號GI：4503947之人類升糖素受體(升糖素-R)及/或具有原始寄存編號GI：166795283之人類升糖素樣肽1受體(GLP-1R)。(其中當提到前驅蛋白之序列時，理所當然應理解該分析法可利用不具有信號序列之成熟蛋白質)。
可使用EC50值作為針對既定受體之促效劑效能的數值量測值。EC50值為特定分析法中達成化合物之最大活性之一半時所需之化合物濃度的量測值。因此，舉例而言，在特定的分析法中具有低於升糖素之EC50[GLP-1]之EC50[GLP-1]之化合物可被認為具有比升糖素更高的GLP-1受體促效劑效能。
描述於本說明書中之化合物典型地為GluGLP-1雙重促效劑，其係由能夠在升糖素受體及GLP-1受體兩處刺激形成cAMP之觀測結果所確定。各受體之刺激可以在獨立的分析法中量測，然後彼此比較。
藉由比較既定化合物之GLP-1受體(EC50[GLP-1-R])之EC50值與升 糖素受體之EC50值(EC50[升糖素R])，相對GLP-1R選擇率可如下計算：相對GLP-1R選擇率[化合物]=(EC50[GLP-1R])/(EC50[升糖素-R])
術語「EC50」代表典型地在特定受體處或受體功能之特定標識物水準上之半最大有效濃度，且視特定的生物化學背景而定可指抑制或拮抗活性。
在不希望受任何特定理論束縛之情況下，化合物之相對選擇率可允許直接比較其對GLP-1或升糖素受體之作用與其對其他受體之作用。舉例而言，化合物之相對GLP-1選擇率越高，與升糖素受體相比，化合物對GLP-1受體更有效。典型地比較來自相同物種之升糖素及GLP-1受體的結果，例如人類升糖素及GLP-1受體或鼠升糖素及GLP-1受體。
本發明之化合物可具有與人類升糖素相比更高的相對GLP-1R選擇率，因為就特定水準之升糖素-R促效劑活性而言，化合物可顯示與升糖素相比更高水準之GLP-1R促效劑活性(亦即，在GLP-1受體處更大的效能)。應理解在升糖素及GLP-1受體處之特定化合物之絕對效能可能比天然人類升糖素之絕對效能更高、更低或大約相等，只要達到適當的相對GLP-1R選擇率。
然而，本發明之化合物可具有與人類升糖素相比較低的EC50[GLP-1R]。化合物可具有比升糖素低的EC50[GLP-1-R]同時保持比人類升糖素高不足10倍、比人類升糖素高不足5倍或比人類升糖素高不足2倍之EC50[升糖素-R]。
本發明之化合物可具有比人類升糖素低兩倍之EC50[升糖素-R]。化合物可具有比人類升糖素低兩倍之EC50[升糖素-R]且具有比人類升糖素低一半、比人類升糖素低五分之一或比人類升糖素低十分之一的 EC50[GLP-1R]。
化合物之相對GLP-1R選擇率可在0.05與20之間。舉例而言，化合物可具有0.05-0.20、0.1-0.30、0.2-0.5、0.3-0.7或0.5-1.0；1.0-2.0、1.5-3.0、2.0-4.0或2.5-5.0；或0.05-20、0.075-15、0.1-10、0.15-5、0.75-2.5或0.9-1.1之相對選擇率。
在某些實施例中，就升糖素-R及GLP-1R而言，例如就人類升糖素及GLP-1受體而言任何既定化合物之EC50應少於1nM為需要的。
治療性用途
如下文所論述，本發明之化合物可尤其為肥胖症及包括糖尿病之代謝疾病提供有吸引力的治療及/或預防選擇方案。
糖尿病包含一組特徵在於由胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩者所造成之高血糖症的代謝疾病。糖尿病之急性徵象包括尿產生過多，導致代償性口渴及液體攝取增加、視力模糊、無法解釋之體重減輕、嗜睡及能量代謝變化。糖尿病之慢性高血糖症與各種器官之長期損害、功能障礙及衰竭相關，該等器官尤其為眼、腎、神經、心臟及血管。基於致病特徵，糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病及妊娠性糖尿病。
1型糖尿病占所有糖尿病病例之5%至10%且係由分泌胰腺β-細胞之胰島素的自體免疫摧毀導致。
2型糖尿病占糖尿病病例之90%至95%且為一系列複雜代謝障礙之結果。2型糖尿病為內因性胰島素產生不足以將血漿葡萄糖含量維持在診斷性臨限值以下之結果。
妊娠性糖尿病係指在懷孕期間確定的任何程度之葡萄糖不耐。
前期糖尿病包括空腹葡萄糖異常及葡萄糖耐量異常且係指當血糖含量較高但在就臨床診斷糖尿病而言所建立之含量之下時發生的彼等狀態。
較大比例之患有2型糖尿病及前期糖尿病之人由於額外代謝風險因素之較高發病率處於增加的發病及死亡之風險中，該等風險因素包括腹部肥胖症(腹部內臟周圍的脂肪組織過量)、致動脈粥樣硬化血脂異常(血液脂肪病症，包括高三酸甘油酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，其促進動脈壁中之斑塊積聚)、血壓升高(高血壓)、血栓前狀態(例如，血液中之較高血纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化抑制劑-1)及促炎性狀態(例如，血液中之C-反應蛋白升高)。
相反地，肥胖症賦予罹患前期糖尿病、2型糖尿病以及例如某些類型之癌症、阻塞性睡眠呼吸暫停及膽囊疾病之增加的風險。
血脂異常與心臟血管疾病之增加的風險相關。高密度脂蛋白(HDL)具有臨床重要性，因為在血漿HDL濃度與動脈粥樣硬化疾病之風險之間存在反向相關性。存儲在動脈粥樣硬化斑中之大部分膽固醇源自LDL且從而較高濃度之低密度脂蛋白(LDL)與動脈粥樣硬化緊密相關。HDL/LDL比率為尤其動脈粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化之臨床風險指示。
代謝症候群由一個個體體內之一組代謝性風險因素表徵。其包括腹部肥胖症(腹部內臟周圍的脂肪組織過量)、致動脈粥樣硬化性血脂異常(血液脂肪病症，包括高三酸甘油酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，其促進動脈壁中之斑塊積聚)、血壓升高(高血壓)、胰島素抗性及葡萄糖不耐、血栓前狀態(例如，血液中之高血纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1)及促炎性狀態(例如，血液中之C-反應蛋白升高)。
患有代謝症候群之個體之冠心病及其他與動脈硬化之其他表現有關之疾病(例如，中風及周邊血管疾病)的風險增加。就此症候群而言，主要的潛在風險因素似乎為腹部肥胖症。
在不希望受任何特定理論束縛之情況下，咸信本發明之化合物 對人類升糖素-受體及人類GLP1-受體充當雙重促效劑，在本文中簡稱為雙重GluGLP-1促效劑。雙重促效劑可將升糖素例如對脂肪代謝之作用與GLP-1例如對血糖含量及食物攝入之作用組合。其可因此起作用以加速過量的脂肪組織之消除、誘發可持續的體重減輕且改良血糖控制。雙重GluGLP-1促效劑亦可起作用以減少心臟血管風險因素，諸如高膽固醇、高LDL-膽固醇或低HDL/LDL膽固醇比率。
本發明之化合物可因此作為藥物試劑用於有需要之個體，以防止體重增加、促進體重減輕、減少體重超重或治療肥胖症(例如，藉由控制食慾、進食、食物攝入、卡路里攝入及/或能量消耗)，該肥胖症包括病態肥胖症以及相關疾病及健康狀況，其包括(但不限於)肥胖相關的炎症、肥胖相關的膽囊疾病及肥胖誘發的睡眠呼吸暫停。本發明之化合物亦可用於治療有需要之個體中由葡萄糖控制異常造成或與葡萄糖控制異常相關的病狀，其包括代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖不耐、前期糖尿病、空腹葡萄糖增加、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病及中風。此等病症中之一些可能與肥胖症相關。然而，本發明之化合物對此等病症之作用可完全或部分經由對體重之作用介導，或可與其無關。
雙重GluGLP-1促效劑之協同效應亦可促使心臟血管風險因素之減少，該等風險因素諸如高膽固醇及LDL，其可完全與其對體重之作用無關。
因此，本發明提供本發明之化合物之用途，其用於治療有需要之個體中如上文所描述之病狀。
本發明亦提供本發明之化合物，其用於醫學治療方法中，尤其用於治療如上文所描述之病狀之方法中。
在一較佳態樣中，所描述之化合物可用於治療糖尿病，尤其是2型糖尿病。
在一特定實施例中，本發明包含化合物之用途，其用於在有需要之個體中治療糖尿病，尤其2型糖尿病。
在一同樣較佳的態樣中，所描述之化合物可用於防止體重增加促進體重減輕。
在一特定實施例中，本發明包含化合物之用途，其用於在有需要之個體中防止體重增加或促進體重減輕。
在一特定實施例中，本發明包含本發明之化合物之用途，其用於治療由體重超重引起或表徵之病狀的方法中，例如治療及/或預防有需要之個體中之肥胖症、病態肥胖症、手術前病態肥胖症、肥胖相關的炎症、肥胖相關的膽囊疾病、肥胖誘發的睡眠呼吸暫停、前期糖尿病、糖尿病，尤其2型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣硬化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、中風或微血管疾病。
在另一態樣中，所描述之化合物可用於降低循環LDL含量及/或提高HDL/LDL比率之方法中。
在一特定實施例中，本發明包含化合物之用途，其用於在有需要之個體中降低循環LDL含量及/或提高HDL/LDL比率之方法中。
在另一態樣中，所描述之化合物可用於降低循環三酸甘油酯含量之方法中。
醫藥組合物
本發明之化合物可調配為經製備而用於存儲或投與之醫藥組合物。此類組合物典型地包含在醫藥學上可接受之載劑中、呈適當形式之治療有效量的本發明之化合物。
本發明之化合物之治療有效量將視投與路徑、經治療之哺乳動物類型及研究中之特定哺乳動物之身體特徵而定。決定此量之此等因素及其關係為醫學技術中熟習從業者所熟知。此量及投與方法可經調 適以獲得最佳功效且可視熟習醫學技術者所熟知之因素而定，諸如體重、膳食、同時用藥情況及其他因素。最適合於人類使用之劑量大小及給藥方案可藉由本發明所獲得的結果來指導且可在恰當設計的臨床試驗中確認。本發明之化合物可尤其適用於治療人類。
有效劑量及治療方案可藉由習知手段確定，開始在實驗動物中使用低劑量，且隨後增加劑量，同時監測效果，且同樣系統地改變給藥方案。當針對既定個體確定最佳劑量時，臨床醫師可考慮許多因素。此類考慮因素為熟習此項技術者所知。
術語「醫藥學上可接受之載劑」包括標準醫藥學載劑中之任一者。用於治療性用途之醫藥學上可接受之載劑在醫藥技術中為熟知的，且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.(A.R.Gennaro編1985)中。舉例而言，可在略微酸性或生理PH下使用無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。PH緩衝劑可為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、N-參(羥基甲基)甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組胺酸(其為較佳的緩衝液)、精胺酸、離胺酸或乙酸鹽或其混合物。該術語進一步涵蓋美國藥典(US Pharmacopeia)中列出之用於包括人類之動物中之任何試劑。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物中任一者之鹽。鹽包括醫藥學上可接受之鹽，諸如酸加成鹽及鹼性鹽。酸加成鹽之實例包括鹽酸鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽之實例包括如下之鹽，其中陽離子係選自諸如鈉及鉀之鹼金屬、諸如鈣及銨離子+N(R3)3(R4)之鹼土金屬，其中R3及R4獨立地表示視情況經取代之C1-6-烷基、視情況經取代之C2-6-烯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。醫藥學上可接受之鹽之其他實例描述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」第17版.Ed.Alfonso R.Gennaro(編),Mark Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985中及更近期的版本及Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。
「治療」為獲得有利的或所需的臨床結果之方法。出於本發明之目的，有利的或所需的臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀況穩定(亦即，不惡化)、疾病進程延緩或減緩、疾病狀況改善或緩和及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預計存活期相比延長存活期。「治療」為出於防止病症發展或改變病症病理之目的而進行之干預。因此，「治療」在某些實施例中係指治療性治療及防治性或預防性措施。需要治療者包括已患有病症者以及待預防病症者。治療意謂當相較於未治療之情況時抑制或減少病變或症狀之增強(例如，體重增加、高血糖症)且未必意謂蘊涵相關病症之完全停止。
醫藥組合物可呈單位劑型形式。在此類形式中，將組合物分成含有適當量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，例如，小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、扁囊劑或錠劑自身，或其可為適當數量之此等封裝形式中之任一者。其可以單次劑量可注射形式提供，例如，呈筆筒形式。在某些實施例中，封裝形式包括標籤或具有使用說明書之插頁。組合物可經調配用於任何合適的投與途徑及手段。醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑包括彼等用於適合經口、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、***或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內及經皮)投與之調配物中之載劑或稀釋劑。調配物可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。
皮下或經皮投與模式可尤其適合於本文所描述之化合物。
可進一步例如經由共價、疏水及靜電相互作用將本發明之組合物複合於藥物載劑、藥物遞送系統及先進的藥物遞送系統中或連接至 藥物載劑、藥物遞送系統及先進的藥物遞送系統，以便進一步增強化合物之穩定性、提高生物可用性、提高溶解度、減少不良作用、實現熟習此項技術者所熟知之時間療法且提高患者順應性或其任何組合。載劑、藥物遞送系統及先進的藥物遞送系統之實例包括(但不限於)例如纖維素及衍生物之聚合物、例如聚葡萄糖及衍生物、澱粉及衍生物之多醣、聚(乙烯醇)、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯聚合物、聚乳酸及聚乙醇酸及其嵌段共聚物、聚乙二醇、例如白蛋白之載體蛋白、例如熱凝膠系統之凝膠、例如熟習此項技術者所熟知之嵌段共聚合系統、膠束、脂質體、微球粒、奈米顆粒、液晶及其分散體、L2相及其分散體(熟習脂-水系統中之相行為之技術者所熟知)、聚合膠束、複合型乳劑、自乳化、自微乳化環糊精及其衍生物及樹枝狀聚合物。
組合療法
本發明之化合物或組合物可作為組合療法之部分與用於治療肥胖症、高血壓、血脂異常或糖尿病之藥劑一起投與。
在此等情況下，兩種活性劑可一起或分別且作為相同醫藥調配物之部分或作為單獨的調配物給予。
因此，本發明之化合物或組合物可進一步與抗肥胖劑組合使用，該抗肥胖劑包括(但不限於)升糖素樣肽受體1促效劑、肽YY或其類似物、***素受體1拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、苯丁胺(單獨或與托吡酯組合)、正腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如，安非他酮與納曲酮之組合)或血清素激導劑(例如，氯卡色林)。
本發明之化合物或組合物可與抗高血壓劑組合使用，該抗高血壓劑包括(但不限於)血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑或鈣離子通道阻斷劑。
本發明之化合物或組合物可與血脂異常劑組合使用，該抗血脂 異常劑包括(但不限於)士他汀、袪脂乙酯製劑、菸酸及/或膽固醇吸收抑制劑。
此外，本發明之化合物或組合物可與抗糖尿病劑組合使用，該抗糖尿病劑包括(但不限於)雙胍類(例如，二甲雙胍)、磺醯脲、美格替耐或格列奈(例如，那格列奈)、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、格列酮、不同的GLP-1促效劑、胰島素或胰島素類似物。在一較佳實施例中，化合物或其鹽與胰島素或胰島素類似物、DPP-IV抑制劑、磺醯脲或二甲雙胍組合使用，尤其與磺醯脲或二甲雙胍組合使用以便實現充分的血糖控制。胰島素類似物之實例包括(但不限於)Lantus、Novorapid、Humalog、Novomix及Actraphane HM、Levemir及Apidra。
實例 實例1：升糖素類似物之一般合成
在微波輔助合成器上，使用標準的Fmoc策略在NMP中、聚苯乙烯樹脂(TentaGel S Ram)上進行固相肽合成(SPPS)。HATU用作偶合試劑，與DIPEA一起作為基質。哌啶(20%於NMP中)用於去除保護。在適用情況下使用假脯胺酸：Fmoc-Phe-Thr(psiMe,Mepro)-OH及Fmoc-Asp-Ser(psiMe,Mepro)-OH(購自NovaBiochem)。
所採用之縮寫如下：Boc：第三丁氧基羰基
ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)3-甲基-丁基
Dde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)-乙基
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DIPEA：二異丙基乙胺
FDT：1,2-乙二硫醇
EtOH：乙醇
Et2O：***
HATU：N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸酯N-氧化物
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯啶酮
TFA：三氟乙酸
TIS：三異丙基矽烷
裂解：
粗肽藉由在室溫(r.t.)下用95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水處理2小時而自樹脂裂解。在減壓下移除大部分TFA且沈澱粗肽且用二***洗滌且使其在環境溫度下乾燥至恆重。
合成以下化合物：
1 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-羧基-十五醯基]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2(SEQ ID NO：1).
2 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：2)
3 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：3)
4 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：4)
5 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：5)
6 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：6)
7 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：7)
8 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：8)
9 H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：9)
10 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：10)
11 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：11)
12 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：12)
13 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：13)
14 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：14)
15 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：15)
16 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：16)
亦合成醯化GLP-1類似物索馬魯肽(semaglutide)，且其具有以下結構：H-H-[2-甲基-Ala]-EGTFTSDVSSYLEGQAA-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg,3)-EFIAWLVRGRG-OH(SEQ ID NO：37)。
實例2：升糖素受體及GLP-1-受體功效分析
合成編碼人類升糖素受體(升糖素-R)(原始寄存編號P47871)或人類升糖素樣肽1受體(GLP-1R)(原始寄存編號P43220)之cDNA且選殖至含有抗勻黴素標識物之哺乳動物表現載體中。
藉由Attractene法將編碼升糖素-R或GLP-1-R之哺乳動物表現載體轉染至中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。藉由在耐選擇壓力之細胞之有限稀釋時之勻黴素選擇(250μg/mL)來獲得穩定表現之純系。在如下文所描述之升糖素-R及GLP-1-R功效分析中收集、繁殖及測試升糖素-R及GLP-1-R細胞純系表現。選擇一個升糖素-R表現純系及一個GLP-1-R表現純系以便於化合物概況分析。
在進行分析之前24小時，將表現人類升糖素-R或人類GLP-1-R之CHO細胞以每孔30,000個細胞於100μl生長介質中之培養物中接種於96-孔微量滴板中。在分析當天，移除生長介質且使用200μl之分析緩衝液(Krebs-Ringer-緩衝液-KRBH)洗滌細胞一次。移除緩衝液且在室溫下將細胞在10μl之KRBH(KRBH+10mM HEPES、5mM NaHCO3、0.1%(v/v)BSA)中培育15分鐘，其中於含有濃度不斷提高之測試肽之去離子水中具有0.1mM IBMX。藉由添加分解緩衝液(0.1% w/v BSA、5mM HEPES、0.3% v/v Tween-20)停止反應。在細胞在室溫下溶解10分鐘之後，將溶解物轉移至384-孔板中且添加10μl如AlphaScreenTM cAMP功能分析套組中所含有之受體/供體珠粒混合物。在室溫下、在暗處培育一個小時之後，根據製造商說明書應用來自Perkin-Elmer之AlphaScreenTMcAMP功能分析套組來測定cAMP含量。應用電腦輔助曲線擬合來計算相較於參考化合物(升糖素及GLP-1)之EC50及相對功效。如前面所定義計算GLP-1/升糖素比率。參見表1。
實例3：對內因性GLP-1受體之促效活性
使用鼠科胰島素瘤細胞株測定測試化合物對內因性GLP-1受體之促效活性。細胞內cAMP用作受體活化之指示物。
以10,000個細胞/孔之密度將細胞在384-孔板中培養24小時。移除介質且在26℃之溫度下將10μL含有測試化合物或GLP-1(呈0.1pM至100nM之不斷提高的濃度)或溶劑對照物(0.1%(v/v)DMSO)之KRBH緩衝液(NaCl 130mM、KCl 3.6mM、NaH2PO4 0.5mM、MgSO4 0.5 mM、CaCl2 1.5mM)添加至孔中持續15分鐘。
使用AlphaScreen cAMP功能分析套組(Perkin Elmer)量測細胞cAMP含量。根據製造商的建議，使用Envision(PerkinElmer)進行量測。
將結果轉化為使用在含有0.1%(v/v)DMSO之KRBH緩衝液中製備的cAMP標準曲線之cAMP濃度。所得cAMP曲線繪製為絕對cAMP濃度(nM)對(測試化合物濃度)之對數且使用曲線擬合程式XLfit進行分析。
經計算以描述各測試化合物之效能以及對內因性GLP-1受體之促效活性的參數為：pEC50(EC50之負對數值，產生cAMP含量之半最大高度的濃度，反映測試化合物之效能)；對照物百分比(%CTL)(基於GLP-1-誘發的最大cAMP反應(100%CTL)歸一化之各測試化合物濃度之cAMP高度%)。參見表2。
實例4：對內因性升糖素受體之促效活性
測試化合物對內因性升糖素受體之促效活性係藉由量測其對原 代大鼠肝細胞中之肝糖合成速率的作用來測定。在活化升糖素受體時，預期肝糖合成速率受抑制。藉由對在所定義之時期內併入細胞肝糖儲備中之放射性標記葡萄糖之量進行計數來測定肝糖合成速率。
在37℃及5%之CO2下，以40,000個細胞/孔之密度將原代大鼠肝細胞在24-孔板中培養24小時。
丟棄介質且用PBS洗滌細胞。隨後將180μL含有0.1%BSA及濃度為22.5mM之葡萄糖的KRBH基緩衝液添加至孔中，繼而添加測試化合物及40μCi/ml D-[U14C]葡萄糖(各20μL)。繼續培育3小時。
在培育期結束時，抽吸培育緩衝液且細胞在藉由在室溫下使用100μL 1mol/l NaOH培育30分鐘而溶解之前使用冰冷的PBS洗滌一次。
將細胞溶解物轉移至96-孔過濾板中且藉由在4℃下培育過濾板120分鐘繼而使用冰冷的乙醇(70%)洗滌過濾板4次來使肝糖沈澱。將所得沈澱物過濾至乾燥且根據製造商的建議藉由使用Topcount閃爍計數器測定併入的14C-葡萄糖之量。
包括具有媒劑對照物(KRBH緩衝液中之0.1%(v/v)DMSO)之孔作為非抑制肝糖合成之參考(100%CTL)。包括未添加D-[U14C]葡萄糖之孔作為非特定背景信號之對照組(自所有值減去)。內因性升糖素肽用作陽性對照。
所有處理進行至少兩次。
經計算以描述各測試化合物之效能以及對內因性升糖素受體之促效活性的參數為pEC50及%CTL。
藉由計算在減去背景CPM/孔之後，在測試化合物存在下CPM/孔相較於媒劑對照物之CPM/孔之百分比來測定%CTL：[CPM/孔(基礎)-CPM/孔(樣本)]* 100/[CPM/孔(基礎)-CPM/孔(對照物)]
升糖素受體之活化劑將對肝糖合成速率造成抑制且將產生介於0%CTL(完全抑制)與100%CTL(無可觀測的抑制)之間的%CTL值。
所得活性曲線繪製為絕對計數(單位：cpm/樣本)對(測試化合物濃度)之對數且使用曲線擬合程式XLfit分析。
pEC50(EC50之負對數值)反映測試化合物之效能。
與GLP-1R活化相關所引用之術語EC50及pEC50可同樣視為與肝糖合成相關之IC50及pIC50。
實例5：藥物動力學參數之估計
在向Han/韋斯大鼠(Wistar rat)靜脈內投與之後，測定測試化合物之藥物動力學參數。亦出於比較之目的測試醯化GLP-1類似物索馬魯肽。
自查爾斯河(Charles River)(Germany)獲得雄性韋斯大鼠，在到達測試設施處時稱重大約180g至210g。將大鼠關在IV型歐洲標準大鼠籠具之籠具內，其光週期為12小時黑暗及12小時光明。在研究期間，將大鼠圈養在III型標準大鼠籠具中。在整個實驗時間段期間任意投與膳食Altromin 1324(Altromin,Germany)及水。將動物圈養在測試設施 中至少4天以確保恰當的環境適應。
首先將化合物溶解於0.1%氨水中以達到2mg/ml之標稱濃度，且隨後在含有25mM磷酸鹽緩衝液之無菌PBS中稀釋至所需給藥濃度(10μM)，pH 7.4。經由側尾靜脈進行對應於20nmol/kg之靜脈內注射。
在給藥至K3EDTA管中之後的0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24、32及48小時之時間點自眼窩叢收集血液樣本(200μl)且在取樣20分鐘內在4℃下離心5分鐘。將血漿樣本(>100μl)轉移至96-孔PCR板中，即刻冷凍且保持在-20℃下直至使用LC-MS/MS分析各別GLP-1-升糖素化合物之血漿濃度。藉由使用ToxKinTM3.2版本(Unilog IT Services)之非室體模型方法分析個別的血漿濃度-時間概況且測定所得藥物動力學參數。參見表4。
<110> 丹麥商西蘭製藥公司 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
<120> 醯化升糖素類似物
<130> GRF/FP7068307
<140> 103136061
<141> 2014-10-17
<150> US 61/892,256
<151> 2013-10-17
<160> 37
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([15-羧基-+五醯基]-isoGlu)
<400> 1
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 2
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (24)..(24)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 3
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 4
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 5
<210> 6
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 6
<210> 7
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
(400> 7
<210> 8
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> <2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (16)..(16)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 8
<210> 9
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 9
<210> 10
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)
<400> 10
<210> 11
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)
<400> 11
<210> 12
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (17)..(17)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)
<400> 12
<210> 13
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222)> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (24)..(24)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 13
<210> 14
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (24)..(24)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 14
<210> 15
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (28)..(28)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 15
<210> 16
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> SITE
<222> (28)..(28)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 16
<210> 17
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物：PCT/EP2014/072293之肽P1
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自Aib、Ala、D-Ala、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c及Ac5c
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係選自Gln及His
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、om或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 17
<210> 18
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物：PCT/EP2014/072293之肽P1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 18
<210> 19
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物：PCT/EP2014/072293之肽P1
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(29)
<223> 化合物含有一個且僅一個Psi，其中Psi為Lys、Arg、orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自Aib、Ac3c、Ac4c及Ac5c
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係選自Gln及His
<220>
<221> VARIANT
<222> (15)..(15)
<223> Xaa係選自Asp及Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa係選自Glu及Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa係選自Arg及Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<220>
<221> VARIANNT
<222> (18)..(18)
<223> Xaa係選自Ala及Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa係選自Lys及His
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa係選自Glu及Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1 之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa係選自Scr及Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 19
<210> 20
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 20
<210> 21
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 21
<210> 22
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Oru或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 22
<210> 23
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 23
<210> 24
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 24
<210> 25
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 25
<210> 26
<211> 29
<212> PRT
<213> 合成化合物
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 26
<210> 27
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 27
<210> 28
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 28
<210> 29
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 29
<210> 30
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 30
<210> 31
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛，其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 31
<210> 32
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ac4c、1-胺基-環丁烷甲酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Psi，其中Psi為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈與具有式-Z2-Z1之取代基共軛其中Z1及Z2如PCT/EP2014/072293中所定義
<400> 32
<210> 33
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 34
<210> 35
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 35
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物：連接基團
<400> 36
<210> 37
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成化合物：醯化GLP-1類似物索馬魯肽
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為2-甲基-Ala
<220>
<221> SITE
<222> (20)..(20)
<223> Lys([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)
<400> 37

Claims (19)

  1. 一種化合物，其具有下式：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-羧基-十五醯基]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2(SEQ ID NO：1)；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：2)；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：5)；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：6)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：7)；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：8)；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：10)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：4)；H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：9)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：11)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：12)；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：3)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：13)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：14)；H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：15)；或H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：16)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 一種化合物，其具有下式：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：2)。
  3. 一種化合物，其具有下式：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：6)。
  4. 一種化合物，其具有下式：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2(SEQ ID NO：4)。
  5. 一種化合物，其具有下式：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：3)。
  6. 一種化合物，其具有下式：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2(SEQ ID NO：13)。
  7. 一種化合物，其具有下式：H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-羧基-十七醯基]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2(SEQ ID NO：15)。
  8. 如請求項2至7中任一項之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種組合物，其包含與載劑摻合之如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之組合物，其中該組合物為醫藥組合物，且該載劑為醫藥學上可接受之載劑。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學治療之方法。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備用於以下之藥物：(a)在有需要之個體防止體重增加或促進體重減輕；(b)在有需要之個體降低循環LDL含量及/或提高HDL/LDL比率；(c)治療由體重超重所引起或以體重超重為特徵之症狀；(d)預防或治療肥胖症、病態肥胖症、手術前病態肥胖症、肥胖相關的炎症、肥胖相關的膽囊疾病、肥胖誘發的睡眠呼吸暫停、糖尿病、代謝症候群、高血壓、致動脈粥樣硬化血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、中風或微血管疾病。
  13. 如請求項12之用途，其中該藥物係作為組合療法之一部分，與用於治療糖尿病、肥胖症、血脂異常或高血壓之藥劑一起投與。
  14. 如請求項13之用途，其中用於治療糖尿病之藥劑為雙胍類、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)或格列奈(glinide)、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、格列酮(glitazone)、不同的GLP-1促效劑、胰島素或胰島素類似物。
  15. 如請求項13之用途，其中用於治療肥胖症之藥劑為升糖素樣肽受體1促效劑、肽YY受體促效劑或其類似物、***素受體1拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、苯丁胺(phentermine)、正腎上腺素/多巴胺(dopamine)再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合、安非他酮(bupropion)與納曲酮(naltrexone)之組合、或血清素激導劑。
  16. 如請求項13之用途，其中用於治療高血壓之藥劑為血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑或鈣離子通道阻斷劑。
  17. 如請求項13之用途，其中用於治療血脂異常之藥劑為士他汀(statin)、袪脂乙酯製劑(fibrate)、菸酸及/或膽固醇吸收抑制劑。
  18. 一種治療套組，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種合成如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其係藉由固相或液相肽合成方法。
TW103136061A 2013-10-17 2014-10-17 醯化升糖素類似物 TWI666220B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361892256P 2013-10-17 2013-10-17
US61/892,256 2013-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201605887A TW201605887A (zh) 2016-02-16
TWI666220B true TWI666220B (zh) 2019-07-21

Family

ID=51868185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103136061A TWI666220B (zh) 2013-10-17 2014-10-17 醯化升糖素類似物

Country Status (33)

Country Link
US (5) US9896495B2 (zh)
EP (1) EP3057984B1 (zh)
JP (1) JP6538665B2 (zh)
KR (2) KR102569036B1 (zh)
CN (1) CN105745222A (zh)
AP (1) AP2016009212A0 (zh)
AR (1) AR098065A1 (zh)
AU (1) AU2014336098B2 (zh)
BR (1) BR112016008115B1 (zh)
CA (1) CA2926314C (zh)
CL (1) CL2016000873A1 (zh)
CY (1) CY1121462T1 (zh)
DK (1) DK3057984T3 (zh)
EA (1) EA034322B1 (zh)
ES (1) ES2688708T3 (zh)
HK (1) HK1221965A1 (zh)
HR (1) HRP20181505T1 (zh)
HU (1) HUE039616T2 (zh)
IL (1) IL244795B (zh)
LT (1) LT3057984T (zh)
MX (1) MX368436B (zh)
MY (1) MY176022A (zh)
PE (1) PE20160683A1 (zh)
PH (1) PH12016500675A1 (zh)
PL (1) PL3057984T3 (zh)
PT (1) PT3057984T (zh)
RS (1) RS57632B1 (zh)
SA (1) SA516370967B1 (zh)
SG (1) SG11201602965WA (zh)
SI (1) SI3057984T1 (zh)
TW (1) TWI666220B (zh)
UA (1) UA122767C2 (zh)
WO (1) WO2015055801A1 (zh)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02220B (me) 2009-07-13 2016-02-20 Zealand Pharma As Analozi acilovanog glukagona
CN107129538B (zh) 2010-04-27 2021-07-16 西兰制药公司 Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
BR112012033225A2 (pt) 2010-06-24 2017-06-20 Zealand Pharma As análogos do glucagon
WO2013064669A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Zealand Pharma A/S Glp-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates
US10100097B2 (en) 2012-05-03 2018-10-16 Zealand Pharma A/S GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
CN104662038B (zh) 2012-07-23 2018-11-06 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
BR112015014510A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Sanofi Sa agonistas de glp1/gip duais ou de glp1/gip/glucagon trigonais
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
CN105745222A (zh) 2013-10-17 2016-07-06 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CA2929107C (en) 2013-11-06 2023-09-26 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
TWI670281B (zh) 2013-11-06 2019-09-01 西蘭製藥公司 Ｇｉｐ－ｇｌｐ－１雙重促效劑化合物及方法
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
ES2883345T3 (es) 2014-10-29 2021-12-07 Zealand Pharma As Compuestos agonistas del GIP y métodos
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016198628A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
EP3384935A4 (en) * 2015-12-02 2019-08-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PROTEIN COMPLEX UTILIZING A FATTY ACID DERIVATIVE, AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
CN106928086B (zh) 2015-12-31 2019-05-31 深圳翰宇药业股份有限公司 一种长链化合物的制备方法
US10071140B2 (en) 2016-09-09 2018-09-11 Zealand Pharma A/S Amylin analogues
BR112019010624A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-22 Zealand Pharma As agonistas duplos de glp-1/glp-2 acilados e composição
WO2018140857A2 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Bifunctional small peptide for autoimmune diabetes
JP7377195B2 (ja) 2017-09-29 2023-11-09 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド リンカーとして非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を含むタンパク質結合体及びその製造方法
EP4364751A3 (en) * 2018-04-05 2024-06-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel glp-1 analogues
CN110041219B (zh) * 2019-05-09 2020-09-25 南京工业大学 一种索马鲁肽侧链的液相合成方法
CN114641303A (zh) 2019-11-11 2022-06-17 勃林格殷格翰国际有限公司 Npy2受体激动剂
CN111285780A (zh) * 2020-01-16 2020-06-16 浙江工业大学 索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法
CN111269137A (zh) * 2020-01-16 2020-06-12 浙江工业大学 一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法
CN111253287A (zh) * 2020-01-16 2020-06-09 浙江工业大学 液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法
EP4138874A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucagon analogues as long-acting glp-1/glucagon receptor agonists in the treatment of fatty liver disease and steatohepatitis
EP4192853A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Soluble npy2 receptor agonists
CA3204051A1 (en) 2021-01-20 2022-07-28 Brian Lian Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders
CA3226846A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dose regimen for long-acting glp1/glucagon receptor agonists
US20240091318A1 (en) 2022-08-18 2024-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013092703A2 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TW201412769A (zh) * 2012-09-17 2014-04-01 Zealand Pharma As 升糖素類似物

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288627A (en) 1980-02-12 1981-09-08 Phillips Petroleum Company Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst
NZ202757A (en) 1981-12-23 1985-11-08 Novo Industri As Peptides and medicaments
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
ES2068586T5 (es) 1990-05-09 2004-12-01 Novozymes A/S Una preparacion de celulasa que comprende una enzima endoglucanasa.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
AU7531094A (en) 1993-08-24 1995-03-21 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
RU2177331C2 (ru) 1993-09-07 2001-12-27 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способы регулирования моторики желудочно-кишечного тракта
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5523449A (en) 1995-05-17 1996-06-04 Bayer Corporation Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur
JP2000516912A (ja) 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
ES2319936T5 (es) 1996-08-08 2013-06-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Regulación de la motilidad gastrointestinal
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
PL192359B1 (pl) 1996-08-30 2006-10-31 Novo Nordisk As Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
AU724326B2 (en) 1996-09-09 2000-09-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker
WO1998011125A1 (en) 1996-09-09 1998-03-19 Zealand Pharmaceuticals A/S Improved solid-phase peptide synthesis and agent for use in such synthesis
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
AU5065198A (en) 1996-11-15 1998-06-10 Maria Grazia Masucci Fusion proteins having increased half-lives
WO1998030231A1 (en) 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6136784A (en) 1997-01-08 2000-10-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin
EP0981611A1 (en) 1997-02-05 2000-03-01 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
AU7652998A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. New cysteine derivatives, processes for their production, and pharmaceuticals containing them
PT1019077E (pt) 1997-08-08 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals Inc Novos compostos agonistas de exendina
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
BR9814189A (pt) 1997-11-14 2000-10-03 Amylin Pharmaceuticals Inc "compostos agonistas da exendina"
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
EP1066314B1 (en) 1997-11-14 2007-12-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
CA2320371C (en) 1998-02-13 2012-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1062240B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
WO1999049788A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Focus Surgery, Inc. Ablation system
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
US7056734B1 (en) 1998-08-10 2006-06-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, Nih Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof
DE69926007T2 (de) 1998-10-07 2005-12-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
WO2000034331A2 (en) 1998-12-07 2000-06-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Analogues of glp-1
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
ES2343072T3 (es) 1999-01-14 2010-07-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendina para la supresion del glucagon.
CN101181236A (zh) 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
RU2001128068A (ru) 1999-03-17 2004-02-20 Ново Нордиск А/С (DK) Способ ацилирования пептидов и новые ацилирующие агенты
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
BR0010705A (pt) 1999-04-30 2002-02-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas modificadas e agonistas da exendina
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP4480329B2 (ja) 2000-10-20 2010-06-16 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１ペプチドによる冬眠心筋および糖尿病性心筋症の治療
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2003053460A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
KR20040070237A (ko) 2001-12-20 2004-08-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 연장된 작용 시간을 갖는 인슐린 분자
JP5685355B2 (ja) 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
CA2500295A1 (en) 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
US7192922B2 (en) 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
EP1620465A2 (en) 2003-04-29 2006-02-01 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
US7623530B2 (en) 2003-11-20 2009-11-24 Nokia Corporation Indication of service flow termination by network control to policy decision function
WO2005072045A2 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Waratah Pharmaceuticals, Inc. The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
EP1817048B1 (en) 2004-11-12 2014-02-12 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinoptropic peptides
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
CA2607566A1 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonists and their pharmacological methods of use
WO2006134340A2 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
US20090202497A1 (en) 2005-08-23 2009-08-13 The General Hospital Corporation Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes
CA2628241C (en) 2005-11-07 2016-02-02 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007095737A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound
CA2638800A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
ES2673822T3 (es) 2006-07-18 2018-06-25 Sanofi Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer
ITMI20061607A1 (it) 2006-08-09 2008-02-10 Maria Vincenza Carriero Peptidi con attivita farmacologica
WO2008043033A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Case Western Reserve University Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues
NZ576260A (en) 2006-11-08 2012-04-27 Zealand Pharma As GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-2 (GLP-2) ANALOGUES comprising one of more substitutions as compared to h[Gly2]GLP-2
WO2008071010A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
AU2008205229B2 (en) 2007-01-05 2014-03-27 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological pH buffers
KR20150116465A (ko) 2007-02-15 2015-10-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
EP2025684A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
FR2917552B1 (fr) 2007-06-15 2009-08-28 Sagem Defense Securite Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception
DK2158214T3 (da) 2007-06-15 2011-12-05 Zealand Pharma As Glukagonanaloger
NZ603812A (en) 2007-11-20 2014-06-27 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
GB2455553B (en) 2007-12-14 2012-10-24 Nuaire Ltd Motor mounting assembly for an axial fan
KR20100111683A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
US8993516B2 (en) 2008-04-14 2015-03-31 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
WO2009132129A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Case Western Reserve University Isoform-specific insulin analogues
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
NZ589847A (en) 2008-06-17 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
EP2952202B1 (en) 2008-06-17 2017-10-18 Indiana University Research and Technology Corporation Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
JP5753779B2 (ja) 2008-06-17 2015-07-22 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
PL219335B1 (pl) 2008-07-04 2015-04-30 Inst Biotechnologii I Antybiotyków Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
AU2009276346B2 (en) 2008-07-31 2014-07-03 Case Western Reserve University Halogen-stabilized insulin
AU2009280017B2 (en) 2008-08-07 2013-01-10 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
JP5591243B2 (ja) 2008-09-12 2014-09-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法
JP5635531B2 (ja) 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
CN102292347A (zh) 2008-12-15 2011-12-21 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
MA32970B1 (fr) 2008-12-15 2012-01-02 Zealand Pharma As Analogues du glucagon
WO2010070255A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2009335715B2 (en) 2008-12-19 2016-09-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
WO2010080606A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Insulin analogs
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
WO2010107487A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Wu Nian Lipid-drug conjugates for drug delivery
CN101519446A (zh) 2009-03-31 2009-09-02 上海一就生物医药有限公司 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法
RU2011149798A (ru) 2009-05-08 2013-06-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-egfl7-антитела и способы их применения
KR20120087875A (ko) 2009-06-16 2012-08-07 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 Ｇｉｐ 수용체-활성 글루카곤 화합물
ME02220B (me) 2009-07-13 2016-02-20 Zealand Pharma As Analozi acilovanog glukagona
PL2513140T3 (pl) 2009-12-16 2016-04-29 Novo Nordisk As Podwójnie acylowane pochodne glp-1
US20110312881A1 (en) 2009-12-21 2011-12-22 Amunix, Inc. Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases
EP2525809B1 (en) * 2010-01-20 2016-08-03 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp1 dual agonists for use in the treatment of cardiac conditions
MX2012008603A (es) 2010-01-27 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad.
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
US20130053310A1 (en) 2010-03-26 2013-02-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
US20130143798A1 (en) 2010-03-26 2013-06-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CA2797431C (en) 2010-04-27 2016-06-21 Zhejiang Beta Pharma Inc. Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof
CN107129538B (zh) 2010-04-27 2021-07-16 西兰制药公司 Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
BR112012033225A2 (pt) * 2010-06-24 2017-06-20 Zealand Pharma As análogos do glucagon
US9708383B2 (en) 2010-11-09 2017-07-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
MA34913B1 (fr) 2011-01-20 2014-02-01 Zealand Pharma As Combinaison d'analogues du glucagon acylé à des analogues d'insuline
CN103596583B (zh) 2011-03-28 2016-07-27 诺沃—诺迪斯克有限公司 新型胰高血糖素类似物
HUE031405T2 (en) 2011-04-12 2017-07-28 Novo Nordisk As Double-acylated GLP-1 derivatives
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
WO2012153196A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
EP2718317B1 (en) 2011-06-10 2018-11-14 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Glucose dependent insulinotropic polypeptide analogs, pharmaceutical compositions and use thereof
CA2849673A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
US10100097B2 (en) 2012-05-03 2018-10-16 Zealand Pharma A/S GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
CA2872315A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues
CN104662038B (zh) 2012-07-23 2018-11-06 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
CN105745222A (zh) 2013-10-17 2016-07-06 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
TWI670281B (zh) 2013-11-06 2019-09-01 西蘭製藥公司 Ｇｉｐ－ｇｌｐ－１雙重促效劑化合物及方法
MX2016010599A (es) 2014-02-18 2016-11-18 Novo Nordisk As Analogos de glucagon estables y uso para el tratamiento de hipoglucemia.
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013092703A2 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
TW201412769A (zh) * 2012-09-17 2014-04-01 Zealand Pharma As 升糖素類似物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2688708T3 (es) 2018-11-06
EP3057984A1 (en) 2016-08-24
PL3057984T3 (pl) 2018-12-31
LT3057984T (lt) 2018-12-27
RS57632B1 (sr) 2018-11-30
US20150111826A1 (en) 2015-04-23
US20240141010A1 (en) 2024-05-02
BR112016008115A2 (zh) 2017-08-01
KR20220040496A (ko) 2022-03-30
PH12016500675B1 (en) 2016-05-30
IL244795B (en) 2020-01-30
PT3057984T (pt) 2018-10-24
UA122767C2 (uk) 2021-01-06
SG11201602965WA (en) 2016-05-30
CA2926314C (en) 2023-08-29
US11091528B2 (en) 2021-08-17
US11884713B2 (en) 2024-01-30
CY1121462T1 (el) 2020-05-29
CA2926314A1 (en) 2015-04-23
CN105745222A (zh) 2016-07-06
MY176022A (en) 2020-07-21
EA201690494A1 (ru) 2016-09-30
AR098065A1 (es) 2016-04-27
AP2016009212A0 (en) 2016-05-31
MX368436B (es) 2019-10-03
EP3057984B1 (en) 2018-07-11
KR102394515B1 (ko) 2022-05-09
AU2014336098B2 (en) 2018-05-10
BR112016008115B1 (pt) 2024-03-12
AU2014336098A1 (en) 2016-04-21
PH12016500675A1 (en) 2016-05-30
US20180141990A1 (en) 2018-05-24
KR102569036B1 (ko) 2023-08-23
HRP20181505T1 (hr) 2018-11-02
IL244795A0 (en) 2016-04-21
MX2016004461A (es) 2017-03-03
NZ718490A (en) 2020-10-30
CL2016000873A1 (es) 2016-11-04
KR20160068961A (ko) 2016-06-15
US9896495B2 (en) 2018-02-20
HUE039616T2 (hu) 2019-01-28
US20200157168A1 (en) 2020-05-21
SI3057984T1 (sl) 2018-10-30
US10457714B2 (en) 2019-10-29
JP6538665B2 (ja) 2019-07-03
US20220073583A1 (en) 2022-03-10
JP2016538831A (ja) 2016-12-15
TW201605887A (zh) 2016-02-16
PE20160683A1 (es) 2016-07-21
WO2015055801A1 (en) 2015-04-23
HK1221965A1 (zh) 2017-06-16
DK3057984T3 (en) 2018-10-08
EA034322B1 (ru) 2020-01-28
SA516370967B1 (ar) 2018-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI666220B (zh) 醯化升糖素類似物
US11034747B2 (en) Glucagon analogues and methods of use
US9975939B2 (en) Glucagon analogues
TWI707867B (zh) 醯化之昇糖素類似物
NZ718490B2 (en) Acylated glucagon analogues