EA034322B1 - Ацилированные аналоги глюкагона - Google Patents
Ацилированные аналоги глюкагона Download PDFInfo
- Publication number
- EA034322B1 EA034322B1 EA201690494A EA201690494A EA034322B1 EA 034322 B1 EA034322 B1 EA 034322B1 EA 201690494 A EA201690494 A EA 201690494A EA 201690494 A EA201690494 A EA 201690494A EA 034322 B1 EA034322 B1 EA 034322B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ac4c
- isoglu
- aib
- peg3
- compound
- Prior art date
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 134
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 40
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 28
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 10
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 9
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 claims description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 5
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 5
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 4
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940122023 Melanin concentrating hormone receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047123 bupropion and naltrexone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical group C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1.C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PWDLDBWXTVILPC-WGAVTJJLSA-N 0.000 claims 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 31
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 27
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 26
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 25
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 18
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 15
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 14
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 13
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 8
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 6
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 5
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 5
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 5
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 4
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101500028776 Homo sapiens Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 2
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 2
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001708 anti-dyslipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 2
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 2
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 2
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 108010091867 peptide P Proteins 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- FFOYZGOZWLCJDO-VHEIIQRDSA-N (4s,5r)-3-[(2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]-2,2,5-trimethyl-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1[C@@H](C)OC(C)(C)N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC1=CC=CC=C1 FFOYZGOZWLCJDO-VHEIIQRDSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRJZSGHEKZYHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCC(O)=O DGRJZSGHEKZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100455752 Caenorhabditis elegans lys-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289888 Caenorhabditis elegans lys-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289894 Caenorhabditis elegans lys-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101150118523 LYS4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940117029 Melanocortin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001040082 Mus musculus Glucagon receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001015515 Mus musculus Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000336 melanocortin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-6,7-dichloro-3-methylsulfonylquinoxalin-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(S(C)(=O)=O)C(NC(C)(C)C)=NC2=C1 GNZCSGYHILBXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000004188 regulation of glucose levels Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В изобретении предложены материалы и способы для лечения ожирения и избыточного веса, диабета и других сопутствующих нарушений обмена веществ. В частности, в изобретении предложены новые ацилированные пептидные аналоги глюкагона, эффективные в таких способах. Указанные пептиды могут опосредовать свое действие благодаря более высокой селективности по отношению к рецептору GLP-1 по сравнению с глюкагоном человека.
Description
Область техники
Изобретение относится к ацилированным аналогам глюкагона и их медицинскому применению, например, при лечении ожирения и избыточного веса, диабета и других нарушений обмена веществ.
Уровень техники
Препроглюкагон представляет собой полипептид-предшественник из 158 аминокислот, который в тканях избирательно повергается процессингу с образованием ряда структурно родственных производных пептидов проглюкагона, включая глюкагон (Glu), глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1), глюкагонподобный пептид-2 (GLP-2) и оксинтомодулин (ОХМ). Эти молекулы участвуют в широком спектре физиологических процессов организма, включая поддержание гомеостаза глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и рост кишечника (intestinal growth), а также регуляцию потребления пищи.
Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, который соответствует 53-81 аминокислотам препроглюкагона. Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, который включает в себя полную 29 аминокислотную последовательность глюкагона с удлиняющим сегментом из октапептида на карбоксиконце (с 82 по 89 аминокислоту препроглюкагона, и называется промежуточный пептид 1 или IP-1. Основной биологически активный фрагмент GLP-1 образуется в виде пептида из 30 аминокислот, амидированного по С-концу, который соответствует с 98 по 127 аминокислоту препроглюкагона.
Глюкагон способствует поддержанию уровня глюкозы в крови путем связывания с рецепторами глюкагона на поверхности гепатоцитов, приводя к высвобождению глюкозы в печени посредством гликогенолиза, которая была запасена в форме гликогена. При истощении запасов гликогена глюкагон стимулирует дополнительный синтез глюкозы в печени посредством глюконеогенеза. Глюкоза поступает в кровоток, предотвращая развитие гипогликемии.
GLP-1 снижает повышенный уровень глюкозы в крови за счет улучшения стимулированной глюкозой секреции инсулина и способствует снижению массы тела, главным образом за счет уменьшения потребления пищи.
ОХМ высвобождается в кровь в ответ на прием пищи и пропорционально содержанию калорий в пище. Было показано, что ОХМ подавляет аппетит и подавляет потребление пищи у людей (Cohen et al., Journal of Endocrinology and Metabolism, 88, 4696-4701, 2003; WO 2003/022304). В дополнение к этим анорексигенным эффектам, которые подобны GLP-1, ОХМ должен также влиять на массу тела посредством других механизмом, так как крысы, обработанные оксинтомодулином, показывали меньший прирост массы тела, чем крысы, получавшие такое же кормление (Bloom, Endocrinology 2004, 145, 2687). Обработка грызунов с ожирением при помощи ОХМ также повышает их устойчивость к глюкозе (Parlevliet et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 294, E142-7, 2008) и подавляет увеличение массы тела (WO 2003/022304).
ОХМ активирует рецептор глюкагона и рецептор GLP-1, при этом является в 2 раза более эффективным по отношению к рецепторам глюкагона, чем к рецепторам GLP-1, но менее эффективным, чем нативный глюкагон и GLP-1 по отношению к их соответствующим рецепторам. Глюкагон человека также способен активировать оба рецептора, хотя и с большим предпочтением к рецептору глюкагона, чем к рецептору GLP-1. С другой стороны, GLP-1 не способен активировать рецепторы глюкагона. Механизм действия оксинтомодулина до конца не ясен. В частности, неизвестно, опосредуются ли некоторые из экстрагепатических эффектов этого гормона через рецептор GLP-1 и рецептор глюкагона, или же через один или более неидентифицированных рецепторов.
Как было показано, другие пептиды связываются и активируют как рецептор глюкагона, так и рецептор GLP-1 (Hjort et al., Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124, 1994), а также подавляют увеличение массы тела и уменьшают потребление пищи (см., например, WO 2006/134340, WO 2007/100535, WO 2008/10101, WO 2008/152403, WO 2009/155257, WO 2009/155258, WO 2010/070252, WO 2010/070253, WO 2010/070255, WO 2010/070251, WO 2011/006497, WO 2011/160630, WO 2011/160633, WO 2013/092703, WO 2014/041195).
Ожирение является глобально нарастающей проблемой здоровья человека, ассоциированой с различными заболеваниями, в частности с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом 2 типа, синдромом обструктивного апноэ во сне, некоторыми видами рака и остеоартритом. Как следствие, ожирение приводит к снижению продолжительности жизни. В соответствии с оценками Всемирной организации здравоохранения от 2005 г. во всем мире 400 миллионов взрослых (в возрасте >15 лет) можно рассматривать как страдающих ожирением. В настоящее время в США ожирение считается второй после курения лидирующей причиной смерти, которую можно предотвратить.
Рост ожирения вызывает увеличение заболеваемости диабетом, и примерно 90% людей, страдающих сахарным диабетом 2 типа, можно рассматривать как страдающих ожирением. В мире 246 миллионов человек страдают диабетом, и по оценкам к 2025 г. число больных диабетом составит 380 миллионов. У многих людей имеются дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая высокий/аберрантный уровень ЛПНП и триглицеридов и низкий уровень ЛПВП.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте изобретения предложено соединение, имеющее формулу
- 1 034322
R1-P1-P2-R2, где R1 представляет собой H, C1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил; R2 представляет собой OH или NH2;
P1 представляет собой пептид, имеющий последовательность
Η-Χ2-Χ3-ΟΤΡΤ50Υ5ΚΥΙ_08ΨΑΑΗ0ΡνΕννΐ_Ι_8Α, где X2 выбран из Aib, Ala, D-Ala, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ас4с и Ас5с;
X3 выбран из Gln и His;
P2 отсутствует или представляет собой последовательность из 1-20 аминокислотных единиц независимо выбранных из группы, состоящей из Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr и Orn; или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват;
ψ представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем, имеющим формулу-Х2-Х1;
-Z1 представляет собой жирную цепь, имеющую полярную группу на одном конце цепи и связь c Z2, -X- на конце цепи, отдаленном от полярной группы, при этом полярная группа включает карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты, фосфоновую кислоту или группу сульфоновой кислоты;
и -X- представляет собой связь, -CO-, -SO- или -SO2-;
-Z2- представляет собой спейсер, имеющий формулу
HY-V-xJ--ί J η : где каждый Y независимо представляет собой -NH, -NR, -S или -O, при этом R представляет собой алкил, защитную группу или образует связь с другой частью спейсера Z2;
каждый X независимо представляет собой связь, CO-, SO- или SO2-;
при условии, что если Y представляет собой -S, X представляет собой связь;
каждый V независимо представляет собой двухвалентный органический остаток, связывающий Y и X; и n составляет 1-10;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Р1 может иметь последовательность
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSMJAAHDFVEVVLLSA, например H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-Kap6oKCM-neHTafleKaHOnnl-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA.
Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS'-PAAHDFVEWLLSA-NFk, например H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-карбокси-пентадеканоил]-15оС1и)-ААНОР\/Е\Л/1_1_8А- NH2.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено соединение, имеющее формулу
R1_p1_p2_R2 где R1 представляет собой H, C1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
R2 представляет собой OH или NH2;
Р1 представляет собой пептид, имеющий последовательность
His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-Х16-Х17-Х18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-A , где X2 выбран из Aib, Ac3c, Ac4c и Ac5c;
X3 выбран из Gln и His;
X15 выбран из Asp и Glu;
X16 выбран из Glu и ψ;
X17 выбран из Arg и ψ;
X18 выбран из Ala и Arg;
X20 выбран из Lys и His;
X24 выбран из Glu и ψ;
X28 выбран из Ser и ψ;
и Р2 отсутствует или представляет собой последовательность из 1-20 аминокислотных единиц независимо выбранных из группы, состоящей из Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr и Orn;
при этом соединение содержит один и только один ψ и где указанный ψ представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем, имеющим формулу-Z^Z1;
-Z1 представляет собой жирную цепь, имеющую полярную группу на одном конце цепи и связь c Z2, -X- на конце цепи, отдаленном от полярной группы, при этом полярная группа включает карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты, фосфоновую кислоту или группу сульфоновой кислоты;
и -X- представляет собой связь, -CO-, -SO- или -SO2-; -Z2- представляет собой спейсер, имеющий формулу
Hy-v-xJ--ί J η : где каждый Y независимо представляет собой -NH, -NR, -S или -O, при этом R представляет собой алкил, защитную группу или образует связь с другой частью спейсера Z2;
каждый X независимо представляет собой связь, CO-, SO-, или SO2-;
при условии, что если Y представляет собой -S, X представляет собой связь;
- 2 034322 каждый V независимо представляет собой двухвалентный органический остаток, связывающий Y и X; и n составляет 1-10; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах реализации второго аспекта
X2 выбран из Aib и Ас4с;
X3 представляет собой Gln;
X15 выбран из Asp и Glu;
X16 представляет собой ψ;
X17 представляет собой Arg;
X18 представляет собой Ala;
X20 выбран из Lys и His;
X24 представляет собой Glu;
X28 представляет собой Ser.
Подходящие для применения комбинации остатков включают в себя следующие:
X2 представляет собой Ас4с и X20 представляет собой Lys;
X2 представляет собой Aib и X20 представляет собой His.
Дополнительно или альтернативно может быть желательно, чтобы X2 представлял собой Aib, если X15 представляет собой E, или чтобы X15 представлял собой D, если X2 представляет собой Ас4с.
Особенно предпочтительные заместители Z2Z1 включают [17-карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-РедЗ-РедЗ и [17-карбокси-гептадеканоил]4зоС1и-С8С8СС.
Р1 может иметь последовательность, выбранную из
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDMJRAAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDMJRAAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEMJRAAKDFIEWLESA,
Η-Αθ4θ-ΟΟΤΡΤ80Υ8ΚΥΙ_ΟΨΡΑΑΚΟΡΙΕν\/Ι_Ε8Α и
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEMJRAAHDFIEWLESA, например, из
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-Peg3-Peg3)RAAKDFIEWLESA, H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)RAAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)RAAKDFIEWLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)RAAKDFIEWLESA и H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGlu-Peg3-Peg3)RAAHDFIEWLESA .
Соединение согласно настоящему изобретению может быть выбрано из
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDMJRAAKDFIEWLESA-NhC,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDMJRAAKDFIEWLESA-NhC,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEMJRAAKDFIEWLESA-NhC,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD4JRAAKDFIEWLESA-NH2 и
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE4JRAAHDFIEWLESA-NH2, например, из
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHonn]-isoGlu-Peg3-Peg3)RAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)RAAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOnn]-isoGlu-GSGSGG)RAAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)RAAKDFIEWLESA-NH2 и H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHonn]-isoGlu-Peg3-Peg3)RAAHDFIEWLESA-NH2.
В альтернативных вариантах реализации второго аспекта
X2 выбран из Aib и Ас4с;
- 3 034322
X3 выбран из Gln и His;
X15 представляет собой Asp;
X16 представляет собой Glu;
X17 выбран из Arg и ψ;
X18 выбран из Ala и Arg;
X20 представляет собой Lys;
X24 выбран из Glu и ψ;
X28 выбран из Ser и ψ;
В некоторых вариантах реализации, когда X28 представляет собой ψ, X2 представляет собой Ас4с.
В некоторых вариантах реализации, когда X3 представляет собой His, X2 представляет собой Ас4с и X17 представляет собой ψ.
В некоторых вариантах реализации, когда X17 представляет собой ψ, Z2Z1 представляет собой [17-карбокси-гептадеканоил]ч5оС1и-РедЗ-РедЗ или [17-карбокси- гептадеканоил]-1зоС1и.
В некоторых вариантах реализации, когда X24 или X28 представляет собой ψ, Z2Z1 представляет собой [17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG.
Р1 может иметь последовательность, выбранную из
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEMJAAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE4JRAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE4JRAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE4JAAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE4JRAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIMA/VLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDF^WLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI4A/VLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE4JAn
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE4JA, например, из
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-Peg3-Peg3)RAKDFIEWLESA,
Н-Ас4с-НСТЕТЗОУЗКУ1_ОЕ-К([17-карбокси-гептадеканоил]-15оС1и-РедЗ-РедЗ)RAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)WLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-карбокси-гептадеканоил]-15оС1и-СЗСЗСС)WLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-карбокси-гептадеканоил]-15оС1и-СЗСЗСС)WLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGluGSGSGG)-A и
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHonn]-isoGluGSGSGG)-A-NH2
Соединение согласно настоящему изобретению может быть выбрано из
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE4JAAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE4JRAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE4JRAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE4JAAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE4JRAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI4A/VLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI4A/VLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI4A/VLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE4JA-NH2 и
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE4JA-NH2,
- 4 034322 например, из
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKcn-renTafleKaHOMn]-isoGlu)-AAKDFIEWLESANH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-карбокси-гептадеканоил]-1ЭоС1и-РедЗ-РедЗ)RAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-карбокси-гептадеканоил]-13оС1и-РедЗ-РедЗ)RAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKCH-renTafleKaHonn]-isoGlu)-AAKDFIEWLESANH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGlu)-RAKDFIEWLESANH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGlu-GSGSGG)WLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-карбокси-гептадеканоил]ч5оС1иGSGSGG)-WLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-карбокси-гептадеканоил]-13оС1иGSGSGG)-WLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGluGSGSGG)-A-NH2 и H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGluGSGSGG)-A-NH2.
Во избежание сомнений, во всех аспектах настоящего изобретения те положения, для которых явно не указано, что разрешена вариабельность, являются фиксированными, и, таким образом, могут включать в себя только указанные остатки.
Во всех аспектах соединение согласно настоящему изобретению содержит остаток ψ, т.е. остаток, выбранный из Lys, Arg, Orn и Cys, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем -Z2-Z1-, как более подробно описано ниже.
Заместитель конъюгирован с функциональной группой на конце боковой цепи, отдаленном от альфа-углерода. Нормальная способность боковых цепей Lys, Arg, Orn или Cys участвовать во взаимодействиях, опосредованных этой функциональной группой (например внутри- и межмолекулярные взаимодействия), таким образом может быть снижена или полностью устранена наличием заместителя. Таким образом, общие свойства соединения могут быть относительно нечувствительны к изменениям фактической аминокислоты, присутствующей в качестве остатка ψ. Следовательно, полагают, что любой из остатков Lys, Arg, Orn и Cys может присутствовать в любом положении, в котором разрешен ψ. Тем не менее, в некоторых вариантах реализации может быть выгодно, чтобы аминокислотный компонент ψ представлял собой Lys.
В некоторых вариантах реализации -Z1 представляет собой ацильную группу формулы
A-B-Alk-(CO)или сульфонильную группу формулы
A-B-Alk-(SO2)-;
А представляет собой -COOH или биоизостер карбоновой кислоты;
В представляет собой связь, С6арилен или Сбарилен-O-;
Alk представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную цепь от 6 до 18 атомов углерода в длину, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, С1-4алкила, трифторметила, гидроксиметила, амино, гидрокси-ла, С1-4алкокси, оксо и карбоксила;
-Z2- представляет собой -SA-, -SA-SB- или -SB-SA-;
-SA- представляет собой одиночный аминокислотный остаток, выбранный из γ-Glu, α-Glu, α-Asp, βAsp, Ala, β-Ala (3-аминопропановой кислоты) и Gaba (4-аминобутановой кислоты);
-SB- представляет собой линкер с общей формулой — Ри —
- -I η где n составляет 1-10 и каждый Pu независимо выбран из PU 1 и Pu 111;
каждый PU независимо представляет собой остаток природной или искусственной аминокислоты; и каждый Pu 111 независимо представляет собой остаток с общей формулой
- 5 034322 где m составляет 0-5 и p составляет 1, 3, 4 или 5.
В любом аспекте изобретения R1 может быть выбран из Н и С1-4алкила (например, метила).
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой пептидные аналоги глюкагона. Приведенные здесь ссылки на пептидный аналог глюкагона должны быть истолкованы как ссылки на соединение согласно изобретению или на пептид Р1 или Р1-Р2 в зависимости от контекста. Ссылку на соединение согласно изобретению следует понимать как включающую в себя любую фармацевтически приемлемую соль (например, ацетатную или хлоридную соль) или его сольват, если не указано иное или исключено в контексте.
В изобретении предложена композиция, содержащая соединение согласно изобретению, как определено в настоящем документе (включая фармацевтически приемлемые соли или их сольваты, как описано ранее), в смеси с носителем. В предпочтительных вариантах реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию, и носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Пептидный аналог глюкагона может быть в форме фармацевтически приемлемой соли аналога глюкагона.
Соединения, описанные в настоящем документе, находят применение, inter alia, в предотвращении увеличения массы тела или в содействии снижению массы тела. Под термином предотвращение подразумевается ингибирование или уменьшение по сравнению с отсутствием лечения и не обязательно означает полное прекращение увеличения массы тела. Пептиды могут вызвать снижение потребления пищи и/или увеличение расхода энергии, что приводит к видимому влиянию на массу тела. Вне зависимости от их влияния на массу тела, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь благотворный эффект на регуляцию уровня глюкозы и/или на уровни циркулирующего холестерина, способны понижать уровни циркулирующего ЛПНП и повышать отношение ЛПВП/ЛПНП. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для прямой или косвенной терапии любого состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела, например, для лечения и/или предотвращения ожирения, патологического ожирения, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ во сне, вызванного ожирением. Соединения так же можно использовать для предотвращения состояний, вызванных или характеризующихся ненадлежащей регуляцией уровня глюкозы или дислипидемией (например, повышенным уровнем ЛПНП или пониженным соотношением ЛПВП/ЛПНП), диабетом (особенно сахарным диабетом 2-го типа), метаболическим синдромом, гипертонией, атерогенной дислипидемией, атеросклерозом, артериосклерозом, коронарной болезнью сердца, заболеванием периферических артерий, инсультом или микрососудистым заболеванием. Их эффекты в данных условиях могут быть результатом или связанны с их воздействием на массу тела, или могут быть не зависимы от них.
В изобретении также предложено соединение согласно изобретению для применения в способе медицинского лечения, в частности для применения в способе лечения состояния, как описано выше.
В изобретении также предложено применение соединения согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения состояния, как описано выше.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить как часть комбинированной терапии с агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипертонии.
В таких случаях два активных агента можно использовать вместе или по отдельности, и как часть одного и того же фармацевтического состава или в виде отдельных составов.
Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с антидиабетическим агентом, включая, но не ограничиваясь, бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор DPP-IV, ингибитор SGLT2, глитазон, инсулин или аналог инсулина. Примеры аналогов инсулина включают, но не ограничиваются перечисленными, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane HM™, Levemir™ и Apidra™.
Соединение можно дополнительно применять в комбинации с агентом против ожирения, включая, но не ограничиваясь, агонист рецептора глюкагон-подобного пептида 1, пептида YY или его аналога, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, агонист меланокортинового рецептора 4, антагонист рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1, фентермин (отдельно или в комбинации с топираматом), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидных рецепторов (например, комбинацию бупропиона и налтрексона) или серотонинергический агент (например, лоркасерин).
Соединение можно дополнительно применять в комбинации с антигипертоническим агентом, включая, но не ограничиваясь, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, мочегонное средство, бета-блокатор или блокатор кальциевых каналов.
Соединение можно применять в комбинации с антидислипидемическим агентом, включая, но не ограничиваясь, статин, фибрат, ниацин или ингибитор абсорбции холестерина.
Таким образом, в изобретении дополнительно предложена композиция или терапевтический набор, содержащий соединение согласно настоящему изобретению и, например, антидиабетический агент, агент против ожирения, антигипертонический агент или антидислипидемический агент, как описано выше. В изобретении также предложена композиция или терапевтический набор для применения в способе лече
- 6 034322 ния, особенно для лечения состояния, как описано выше.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены путем химического синтеза. Таким образом, изобретение относится к способу синтеза соединения согласно изобретению.
Изобретение также можно осуществлять при помощи комбинации рекомбинантных и синтетических методов. Способ может включать экспрессию последовательности пептида-предшественника, необязательно очистку полученного таким образом соединения, и добавление или модификацию одной или более аминокислот с получением соединения согласно настоящему изобретению или соединения, содержащего аминокислотную последовательность Р1 или Р1-Р2. Стадия модификации может включать введение остатка Orn (например, путем модификации остатка предшественника) и/или введение заместителя 21
Z Z в положение остатка ψ.
Пептид-предшественник можно экспрессировать в клетке из нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид-предшественник, или в экспрессионной бесклеточной системе, содержащей такую нуклеиновую кислоту.
Подробное описание изобретения
В данном описании применяются общепринятые однобуквенные и трехбуквенные коды для обозначения аминокислот естественного происхождения, а также общепринятые сокращения для других аминокислот, такие как Aib (α-аминоизомасляная кислота), Orn (орнитин), Dbu (2,4-диаминомасляная кислота), Dpr (2,3-диаминопропановая кислота), Ac3c (1-амино-циклопропанкарбоновая кислота), Ас4с (1-амино-циклобутанкарбоновая кислота) и Ас5с (1-амино-циклопентанкарбоновая кислота).
Ac3c, Ас4с и Ас5с имеют аналогичную структуру и в некоторой степени взаимозаменяемы, хотя Ас4с может быть предпочтительным.
Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, который соответствует 53-81 аминокислотам препроглюкагона и имеет последовательность His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-TyrLeu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr. Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, который включает в себя полную 29 аминокислотную последовательность глюкагона с удлиняющим сегментом из октапептида на карбокси-конце (с 82 по 89 аминокислоту препроглюкагона, имеющей последовательность Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala, и и называется промежуточный пептид 1 или IP-1; таким образом, полноразмерная последовательность оксинтомодулина человека представляет собой His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-SerArg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala). Основной биологически активный фрагмент GLP-1 образуется в виде пептида из 30 аминокислот, амидированного по С-концу, который соответствует с 98 по 127 аминокислоту препроглюкагона.
Таким образом, термин нативный глюкагон относится к природному глюкагону человека, имеющему последовательность H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-ArgAla-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
В соединении согласно изобретению аминокислоты в последовательности Р1 можно рассматривать как последовательно пронумерованные от 1 до 29 в общепринятом направлении от N-конца к С-концу. Ссылку на положение в Р1 следует истолковывать соответствующим образом, как следует ссылаться на положения в пределах нативного глюкагона человека и других молекул.
Соединение согласно настоящему изобретению может содержать С-концевую пептидную последовательность Р2 из 1-20 аминокислот, например, для стабилизации конформации и/или вторичной структуры пептидного аналога глюкагона, и/или для придания этому пептидному аналогу глюкагона большей устойчивости к ферментативному гидролизу, например, как описано в WO 99/46283.
При наличии Р2 последовательность представляет собой пептидную последовательность из 1-20 аминокислотных остатков, например в диапазоне 1-15, более предпочтительно в диапазоне 1-10, в частности в диапазоне 1-7 аминокислотных остатков, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотных остатков, как например, 6 аминокислотных остатков. Каждый из аминокислотных остатков в пептидной последовательности Р2 может независимо быть выбран из Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu (2,4-диаминомасляной кислоты), Dpr (2,3-диаминопропановой кислоты) и Orn (орнитина). Предпочтительно, аминокислотные остатки выбраны из Ser, Thr, Tyr, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr и Orn, более предпочтительно выбраны исключительно из Glu, Lys и Cys. Упомянутые выше аминокислоты могут иметь Dили L-конфигурацию, которые в некоторых вариантах реализации имеют L-конфигурацию. Особенно предпочтительные последовательности Р2 представляют собой последовательности из четырех, пяти, шести или семи последовательных остатков лизина (т.е. Lys3, Lys4, Lys5, Lys6 или Lys7) и, в частности, пять или шесть последовательных остатков лизина. Другие примерные последовательности Р2 приведены в WO 01/04156. Альтернативно, С-концевой остаток последовательности Р2 может представлять собой остаток Cys. Это может оказывать содействие в модификации (например, при ПЭГилировании или конъюгации с альбумином) соединения. В таких вариантах реализации последовательность Р2, например, может представлять собой только одну аминокислоту в длину (т.е. Р2 = Cys) или может представлять собой две, три, четыре, пять, шесть или даже более аминокислот в длину. Таким образом, другие аминокислоты служат в качестве спейсера между пептидом Р1 и концевым остатком Cys.
- 7 034322
Пептидная последовательность Р2 имеет не более чем 25% идентичности последовательности с соответствующей последовательностью части IP-1 ОХМ человека (который имеет последовательность LysArg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala).
Процент (%) идентичности аминокислотной последовательности данного пептида или полипептидной последовательности по отношению к другой полипептидной последовательности (например, IP1) рассчитывается как процент аминокислотных остатков в данной пептидной последовательности, которые идентичны соответствующим положениям аминокислотных остатков в соответствующей последовательности другого полипептида, при выравнивании двух последовательной друг относительно друга и при необходимости введении пробелов для оптимального выравнивания. Значения идентичности в % можно определять с использованием WU-BLAST-2 (Altschul et al., Methods in Enzymology, 266:460-480 (1996)). WU-BLAST-2 использует несколько параметров поиска, большинство из которых установлены значения по умолчанию. Регулируемые параметры устанавливаются со следующими значениями: длина перекрывания = 1, доля перекрывания = 0,125, пороговая длина слова (Т) = 11. Значение идентичности в % для аминокислотной последовательности определяется числом совпадающих идентичных остатков, как определено при помощи WU-BLAST-2, разделенное на общее число остатков в эталонной последовательности (пробелы, введенные WU-BLAST-2 в эталонной последовательность для максимизации счета выравнивания, игнорируются), умноженное на 100.
Таким образом, когда Р2 оптимально выровнена с 8 аминокислотами IP-1, она имеет не более двух аминокислот, которые идентичны соответствующим аминокислотам IP-1.
2
В некоторых вариантах реализации Р отсутствует.
ψ представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, чья боковая цепь конъюгирована с заместителем Z2-Z1. Без намерения быть связанными какой-либо конкретной теорией, авторы полагают, что заместитель связывается с белками плазмы (например, альбумином) в кровотоке, тем самым ограждая соединения согласно изобретению от ферментативного разрушения и тем самым повышая период полураспада соединений. Он также может модулировать активность соединения, например, в отношении рецептора глюкагона и/или рецептора GLP-1.
Группа Z1.
Z1 представляет собой жирную цепь, имеющую сочленение c Z2, обозначенное в данном документе как -X-, а также полярную группу на конце цепи, отдаленном от сочленения с Z2. -X- может представлять собой, например, связь, ацил (-CO-), сульфинил (-SO-) или сульфонил (-SO2-), сочленение расположено в ω-положении по отношению к полярной группе, т.е. на конце цепи, отдаленном от полярной группы.
Предпочтительно, полярная группа представляет собой кислую или слабокислую группу, например, карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты, фосфонат или сульфонат. Полярная группа в воде может иметь pKa от -2 до 12, более предпочтительно от 1 до 7, более предпочтительно от 3 до 6. Некоторые предпочтительные полярные группы имеют pKa от 4 до 5.
Полярная группа предпочтительно включает карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты. Подходящие биоизостеры карбоновых кислот известны в данной области техники. Предпочтительно биоизостер имеет протон, имеющий pKa, аналогичный соответствующей карбоновой кислоте. Примеры подходящих биоизостеров могут включать, но не в качестве ограничения, тетразол, ацилсульфамиды, ацилгидроксиламин и производные сквариковой кислоты, как показано ниже (--- обозначает место присоединения):
R представляет собой, например, Me, CF3 *
Полярная группа может представлять собой группу формулы А-В-, где А представляет собой группу карбоновой кислоты (-COOH) или биоизостера карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты (-P(O)(OH)2) или сульфоновой кислоты (-SO2OH), и В представляет собой связь или линкер между А и жирной цепью. В некоторых вариантах реализации полярная группа представляет собой -COOH, т.е. А представляет собой -COOH и В представляет собой связь.
Когда В является линкером, он может представлять собой циклоалкилен, гетероциклоалкилен, С6арилен или C5-6гетероарилен или С6арилен-O- или C5-6гетероарилен-O-.
Когда В представляет собой фенилен, он может, например, быть выбран из 1,2-фенилена, 1,3фенилена, 1,4-фенилена, предпочтительно 1,4-фенилена (так что А-В-представляет собой заместитель 4бензойной кислоты или биоизостера 4-бензойной кислоты). Когда В представляет собой фенилен-O-, он может, например, быть выбран из 1,2-фенилен-O-, 1,3-фенилен-O-, 1,4-фенилен-O-, предпочтительно 1,4фенилен-О. Каждый фенилен В может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из фтора, метила, трифторметила, амино, гидроксила и С1-4алкокси, предпочтительно метокси. Следует принять во внимание, что природу заместителя и положение можно выбрать таким обра
- 8 034322 зом, чтобы тонко изменять pKa полярной группы. Подходящие индуктивные или мезомерные электроноакцепторные или донорные группы и их влияние в зависимости от положения известны в данной области техники. В некоторых вариантах реализации В может представлять собой C5-6гетероарилен, например пиридинилен или тиофуранилен, и может быть необязательно замещен, как было описано.
Например, в некоторых вариантах реализации А-В- может быть выбран из
Предпочтительно А представляет собой -COOH. В некоторых предпочтительных полярных группах А представляет собой карбоновую кислоту и В представляет собой Сбарилен-O-.
Термин жирная цепь, используемый в данном документе, относится к фрагменту, содержащему цепь углеродных атомов, атомы углерода преимущественно замещены водородом или водородоподобными атомами, примером является углеводородная цепь. Такие жирные цепи часто называют липофильными, хотя следует отметить, что замещение может привести к изменению липофильных свойств всей молекулы.
Жирная цепь может представлять собой алифатическую цепь. Цепь может быть полностью насыщенной или может включать в себя одну или более двойных или тройных связей. Каждая двойная связь, при ее наличии, может находиться в E или Z конфигурации. Жирная цепь может также иметь один или более циклоалкиленовых или гетероциклоалкиленовых остатков по своей длине и, дополнительно или альтернативно, может иметь один или более ариленовых или гетероариленовых остатков по своей длине. Например, жирная цепь может содержать фениленовый или пиперазиниленовый остаток по своей длине, как, например, показано ниже (где --- обозначает место присоединения к цепи).
Жирная цепь может быть получена из жирной кислоты, например она может быть получена из среднецепочечной жирной кислоты (СЦЖК) с алифатическим хвостом из 6-12 атомов углерода, из длинноцепочечной жирной кислоты (ДЦЖК) с алифатическим хвостом из 13-21 атомов углерода, или из жирной кислоты с очень длинной цепью (ДЦЖК) с алифатическим хвостом из 22 атомов углерода или более. Примеры линейных насыщенных жирных кислот, из которых могут быть получены подходящие жирные цепи, включают тридециловую (тридекановую) кислоту, миристиновую (тетрадекановую) кислоту, пентадециловую (пентадекановую) кислоту, пальмитиновую (гексадекановую) кислоту и маргариновую (гептадекановую) кислоту. Примеры линейных ненасыщенных жирных кислот, из которых могут быть получены подходящие жирные цепи, включают миристолеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту и олеиновую кислоту.
Жирная цепь может быть соединена c Z2 при помощи амидной связи, сульфинамидной связи, сульфонамидной связи, или при помощи сложноэфирной связи, или при помощи простой эфирной связи, тиоэфирной или аминной связи. Соответственно, жирная цепь может иметь в ω положении, т.е. в положении, отдаленном от полярной группы, связь c Z2 или ацильной (-CO-), сульфинильной (-SO-) или сульфонильной (-SO2-) группой. Предпочтительно, жирная цепь имеет ацильную (-CO-) группу в положении, отдаленном от полярной группы, и связана c Z2 при помощи амидной или сложноэфирной связи.
В некоторых вариантах реализации Z1 представляет собой группу формулы
A-B-Alk-Xгде А-В- представляет собой полярную группу, как определено выше, X представляет собой связь, ацил (-CO-), сульфинил (-SO-) или сульфонил (-SO2-) и Alk представляет собой жирную цепь, которая необязательно может быть замещена одним или более заместителями. Жирная цепь предпочтительно составляет от 6 до 18 атомов углерода в длину (например, ^-^алкилен), более предпочтительно от 8 до 18 атомов углерода в длину (например, С8-18алкилен), более предпочтительно от 12 до 16 атомов углерода в длину (например, ^-^алкилен) и может быть насыщенной или ненасыщенной. Предпочтительно, Alk является насыщенным, т.е. предпочтительно Alk представляет собой алкилен.
В некоторых вариантах реализации Z1 представляет собой ацильную группу формулы
A-B-Alk-(CO)или сульфонильную группу формулы
A-B-Alk-(SO2)-.
Необязательные заместители на алифатической цепи могут быть независимо выбраны из фтора, С1-4алкила, предпочтительно метила; трифторметила, гидроксиметила, амино, гидроксила, С1-4алкокси, предпочтительно метокси; оксо и карбоксила, и могут независимо располагаться в любой точке вдоль цепи. В некоторых вариантах реализации каждый необязательный заместитель выбран из фтора, метила и гидроксила. При наличии более одного заместителя заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно, число заместителей составляет от 0 до 3; более предпочтительно жирная цепь является незамещенной.
Предпочтительно Z1 представляет собой ацильную группу формулы
- 9 034322
А-В-алкилен-(СО)- , где А и В являются такими, как определено выше.
В некоторых вариантах реализации Z1 представляет собой 4-карбоксифеноксинонаноил НООСКонкретный предпочтительный Z1 получают из длинноцепочечных насыщенных α, ω-дикарбоновых кислот формулы HOOC-(CH2)12-18-COOH, предпочтительно из длинноцепочечных насыщенных α, ω-дикарбоновых кислот с четным числом атомов углерода в алифатической цепи. В качестве примера, а не ограничения, Z1 может представлять собой
13-карбокситридеканоил HOOC-(CH2)12-(CO)-;
15-карбоксипентадеканоил HOOC-(CH2)14-(CO)-; или
17-карбоксигептадеканоил HOOC-(CH2)16-(CO)-.
Карбоксильная группа может быть заменена биоизостером, как подробно описано в настоящем документе.
Группа Z2.
Z2 представляет собой спейсер, который соединяет Z1 с боковой цепью аминокислотного компонента ψ. В наиболее общем случае Z2 представляет собой спейсер, связанный с одного конца с Y, который может представлять собой атом азота, кислорода или серы, а на другом конце с X, который может представлять собой связь или ацил (-CO-), сульфинил (-SO-) или сульфонил (-SO2-). Соответственно, Z2 может представлять собой спейсер формулы (— обозначает место присоединения):
HY-V-xJ--ί J η ; где Y может представлять собой -NH, -NR, -S или -O, где R может представлять собой алкил, защитную группу или может образовывать связь с другой частью спейсера, а остальные валентности могут образовывать связь с Z1;
X может представлять собой связь, CO-, SO- или SO2-, а остальные валентности могут образовывать связь с боковой цепью аминокислотного компонента ψ;
V представляет собой двухвалентный органический остаток, связывающий Y и X; и n может составлять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. При n равном 2 или более, каждый Y, V и X не зависит от любого другого Y, V и X.
Соответственно, Z2 может быть связан с каждой стороны при помощи амидной, сульфинамидной, сульфонамидной или сложноэфирной связи или аминной, эфирной или тиоэфирной связи в зависимости от природы Y и X и соответствующих связующих групп на Z1 и боковой цепи. Предпочтительно, когда Y представляет собой -S, X представляет собой связь. Когда n составляет 2 или более, каждый V также может быть связан с каждым смежным V посредством связей, как это было описано. Предпочтительно, связи представляют собой амины, сложные эфиры, сульфаниламиды, наиболее предпочтительно амины. Соответственно, в некоторых вариантах реализации каждый Y представляет собой -NH или -NR, и каждый X представляет собой CO- или SO2-.
В некоторых вариантах реализации Z2 представляет собой спейсер, имеющий формулу -SA-, -SB-, -SASB- или -SB-SA-, где SA и SB являются такими, как определено ниже.
В некоторых вариантах реализации Z2 выбран из -SA- или -SB-SA-, т.е. [боковая цепь]^^1 представляет собой [боковая цеп^-SA-Z1 или [боковая цеп^-SB-SA-Z1.
Группа SA.
SA может представлять собой единичный аминокислотный остаток или остаток производного аминокислоты, особенно остаток производного аминокислоты, имеющий сульфинил или сульфонил вместо карбоксильного фрагмента на С-конце. Дополнительно или альтернативно, единичный аминокислотный остаток может иметь атом кислорода или серы вместо атома азота на N-конце. Предпочтительно SA представляет собой единичный аминокислотный остаток.
В некоторых вариантах реализации аминокислота может быть выбрана из γ-Glu, α-Glu, α-Asp, βAsp, Ala, β-Ala (3-аминопропановой кислоты) и Gaba (4-аминобутановой кислоты). Понятно, что аминокислоты могут быть D или L, или рацемической или энантиомерно обогащенной смесью. В некоторых вариантах реализации аминокислота представляет собой L-аминокислоту. В некоторых вариантах реализации аминокислота представляет собой D-аминокислоту.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации SA имеет заместитель карбоновой кислоты у γ-Glu, α-Glu, α-Asp и β-Asp, и их сульфинил и сульфонил производные являются предпочтительными. Соответственно, в некоторых вариантах реализации остаток аминокислоты представляет собой
- 10 034322
где -X- представляет собой -CO-, -SO-, -SO2-, предпочтительно -CO-, и а составляет 1 или 2, предпочтительно 2. В некоторых вариантах реализации карбоновая кислота представляет собой сложный эфир, и остаток аминокислоты представляет собой о
где -X- представляет собой -CO-, -SO-, -SO2-, предпочтительно -CO-, и а составляет 1 или 2, предпочтительно 2, и R представляет собой С1-4алкил или С6арил. Предпочтительно R представляет собой С1-4 алкил, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно этил.
Предпочтительно SA представляет собой γ-Glu.
Группа SB.
SB может представлять собой линкер с общей формулой — Ри —
- -I η где PU представляет собой полимерную единицу и n составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Один конец линкера SB представляет собой-NH, -NR, -S или -O, где R может представлять собой алкил, защитную группу или может образовывать связь с другой частью полимерной единицы; в то время как другой представляет собой связь или CO-, SO- или SO2-. Соответственно, каждая полимерная единица PU может быть связана с каждой стороны при помощи амидной, сульфинамидной, сульфонамидной или сложноэфирной связи или аминной, эфирной или тиоэфирной связи в зависимости от природы Y и X и соответствующих связующих групп на Z1, SA и Lys.
В некоторых вариантах реализации каждый Pu может независимо представлять собой единицу формулы
где Y может представлять собой -NH, -NR, -S или -O, где R может представлять собой алкил, защитную группу или может образовывать связь с другой частью спейсера, а остальные валентности могут образовывать связь с Z1;
X может представлять собой связь, CO-, SO- или SO2-, а остальные валентности могут образовывать связь с Lys;
и V представляет собой двухвалентный органический остаток, связывающий Y и X.
В некоторых вариантах реализации V представляет собой α-углерод природной или искусственной аминокислоты, т.е. V представляет собой -CHRAA-, где RAA представляет собой боковую цепь аминокислоты; или V представляет собой необязательно замещенный C1-6алкилен, или V представляет собой цепь, содержащую одну или более последовательных единиц этиленгликоля, также известных как PEG-цепь, например, -СН2СН2-(ОСН2СН2)m-O-(СН2)p-, где m составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и p составляет 1, 2, 3, 4 или 5; когда X представляет собой CO-, p предпочтительно составляет 1, 3, 4 или 5. Необязательные заместители алкена включают фтор, метил, гидрокси, гидроксиметил и амино.
Предпочтительные единицы PU включают:
(i) единичный аминокислотный остаток: PU 1;
(ii) дипептидные остатки: Pu 11; и (iii) амино-(PEG)m- карбоксильные остатки: Pu 111, и могут присутствовать в любой комбинации или порядке. Например, SB может включать в себя один или более каждого из Pu1, PU11 и PU111 в любом порядке, или может содержать одну или более единиц, выбранных из только PU 1, PU11 и PU111, или одну или более единиц, выбранных из PU 1 и PU11, PU1 и PU 111, или Pu11 и Pu111.
(i) Единичные аминокислотные остатки PU 1.
Каждый PU 1 может быть независимо выбран из любого остатка природной или искусственной аминокислоты и, например, может быть выбран из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala, 5-аминопентанол, 6-аминогексаноил, 7аминогептаноил, 8-аминооктаноил, 9-аминононаноил и 10- аминодеканоил. Предпочтительно, аминокис
- 11 034322 лотные остатки Pu1 выбраны из Gly, Ser, Ala, Thr и Cys, более предпочтительно из Gly и Ser.
В некоторых вариантах реализации SB представляет собой -(PU I)n-, где n составляет от 1 до 8, более предпочтительно от 5 до 7, наиболее предпочтительно 6. В некоторых предпочтительных вариантах реализации SB представляет собой -(PUI)n-, n составляет 6 и каждый PU I независимо выбран из Gly или Ser, с предпочтительной последовательностью-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-.
(ii) Дипептидные остатки Pu 11.
Каждый Pu 11 может быть независимо выбран из любого дипептидного остатка, содержащего два остатка природной или искусственной аминокислоты, связанных амидной связью. Предпочтительные PU 11 дипептидные остатки включают Gly-Gly, Gly-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala, Ala-Gly и Ala-Ala, более предпочтительно Gly-Ser и Gly-Gly.
В некоторых вариантах реализации SB представляет собой -(PU 11)n-, где n составляет от 2 до 4, более предпочтительно 3, и каждый PU11 независимо выбран из Gly-Ser и Gly-Gly. В некоторых предпочтительных вариантах реализации SB представляет собой -(PU 11)n-, n составляет 3 и каждый PU 11 независимо выбран из Gly-Ser и Gly-Gly, с предпочтительной последовательностью-(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly).
Аминокислоты, имеющие стереогенные центры в PU 1 и PU 11, могут быть рацемической, энантиомерно обогащенной или энантиомерно чистой смесью. В некоторых вариантах реализации указанная или каждая аминокислота независимо представляет собой L-аминокислоту. В некоторых вариантах реализации указанная или каждая аминокислота независимо представляет собой D-аминокислоту.
(iii) . Амино-(PEG)m-карбоксильные остатки PU 111.
Каждый PU 111 может независимо представлять собой остаток с общей формулой . н ί—N.
где m составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1 и 2, и p составляет 1, 3, 4 или 5, предпочтительно 1.
В некоторых вариантах реализации m составляет 1, и p составляет 1, т.е. Pu 111 представляет собой остаток 8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты (также известной как {2-[2-аминоэтокси]этокси}уксусная кислота и H2N-PEG3-COOH). Этот остаток упоминается в данном документе как -PEG3-.
В некоторых вариантах реализации m составляет 2 и p составляет 1, т.е. PU 111 представляет собой остаток 11-амино-3,6,9-триоксаундекановой кислоты (также известной как H2N-PEG4-COOH). Этот остаток упоминается в данном документе как -PEG4-.
В некоторых вариантах реализации SB представляет собой -(PU 111)n-, где n составляет от 1 до 3, более предпочтительно 2.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации SB выбран из -PEG3-PEG3- и -PEG4-PEG4-. Предпочтительные -Z2-Z1.
Понятно, что вышеуказанные предпочтения можно независимо комбинировать с получением предпочтительных комбинаций -Z2-Z1.
Некоторые предпочтительные комбинации -Z2-Z1 показаны ниже (в каждом случае — обозначает место присоединения к боковой цепи аминокислотного компонента ψ
- 12 034322
- 13 034322
Полагают, что присутствие полярной группы на конце Z1 усиливает фармакокинетические свойства данного соединения, например, за счет увеличения периода полураспада и/или среднего времени удержания в организме и снижения клиренса. Линкер также может внести свой вклад в эти фармакокинетические свойства. Линкеры, содержащие более одной аминокислотной единицы (или фрагментов такого же размера), могут улучшить фармакокинетические свойства по сравнению с ликерами, состоящими только из одной аминокислотной единицы или тому подобным. Данные свойства могут позволить вводить соединение менее часто, чем эквивалентное соединение с такой же пептидной цепью, но без модификации или другой модификации (например, с заместителем с алифатической жирной цепью при отсутствии полярной группы и/или имеющим более короткую линкерную группу).
Без намерения быть связанными какой-либо конкретной теорией авторы настоящего изобретения обнаружили, что особенно при включении больших линкеров полярная или заряженная группа на конце Z1 может быть способна участвовать в нежелательном внутримолекулярном взаимодействии со свободным N-концом молекулы, что может негативно сказаться на благотворном влиянии полярной группы на фармакокинетику. Полагают, что пептидные скелеты соединений, описанные в данном документе, имеют относительно четко определенную вторичную спиральную структуру, поэтому возможность участия полярной группы в таких взаимодействиях может зависеть от ее местоположения в молекуле. Когда она расположена по направлению к С-концу, взаимодействие с N-концом может быть относительно маловероятным. Тем не менее, авторы были удивлены, обнаружив, что заместитель может находиться на 16 и 17 остатках молекулы без обязательного негативного влияния на полученные фармакокинетические преимущества.
Термин конъюгированный применяется в настоящем документе для описания физического присоединения одного идентифицируемого химического фрагмента к другому, а также для структурных взаимоотношений между такими фрагментами. Это не следует рассматривать, как означающее какойлибо конкретный способ синтеза.
Специалистам в данной области известны подходящие техники, которые можно применять для выполнения реакции сочетания с использованием общих способов синтеза, перечисленных, например, в Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition, Larock R.C.; Wiley-VCH: New York, 1999. Такие преобразования могут иметь место на любой подходящей стадии в процессе синтеза.
Пептидный синтез.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить стандартными методами синтеза, с применением рекомбинантных экспрессионных систем или любыми другими способами, известными в данной области техники. Таким образом, аналоги глюкагона можно синтезировать несколькими путями, включая, например, способ, который включает:
(a) синтез пептида с помощью твердофазного или жидкофазного способа, путем пошаговой сборки или сборки фрагментов и выделения и очистки конечного пептидного продукта; или (b) путем экспрессии последовательности пептида-предшественника из сконструированной нуклеиновой кислоты, которая кодирует пептид-предшественник, выделения продукта экспрессии и модификации пептида-предшественника с получением соединения согласно настоящему изобретению.
Экспрессию обычно выполняют с применением нуклеиновой кислоты, кодирующей пептидпредшественник, и которую можно осуществлять в клетке или в экспрессионной бесклеточной системе, содержащей такую нуклеиновую кислоту.
Предпочтительно синтезировать аналоги согласно изобретению при помощи твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза. В связи с этим приведена ссылка на WO 98/11125 и, среди многих других, Fields G.B. et al., 2002, Principles and practice of solid-phase peptide synthesis. In: Synthetic Peptides (2nd Edition), а также на примеры настоящего документа.
Для рекомбинантной экспрессии фрагменты нуклеиновой кислоты, кодирующей пептидпредшественник, обычно встраивают в подходящие векторы для получения клонирующего или экспрессионного векторов. В зависимости от назначения и типа применения векторы могут быть в форме плазмид, бактериофагов, космид, мини-хромосом или вируса, а также важным вектором является оголенная ДНК, которая транзиторно экспрессируется только в определенных клетках. Предпочтительные клонирующие или экспрессионные векторы (плазмидные векторы) способны к автономной репликации, тем самым обеспечивая высокую копийность с целью экспрессии высокого уровня или репликации высокого уровня для последующего клонирования.
В общем виде экспрессионный вектор содержит следующие элементы в направлении 5'^3' и в функциональной связи: промотор для запуска экспрессии фрагмента нуклеиновой кислоты, необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую лидерный пептид, позволяющий секрецию (во внеклеточную среду или, где это применимо, в периплазму), фрагмент нуклеиновой кислоты, кодирующий пептид-предшественник, и необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую терминатор. Они могут включать в себя дополнительные функции, такие как селективные маркеры и точки начала репликации. При работе с экспрессионными векторами в штаммах-продуцентах или клеточных линиях может быть предпочтительно, чтобы вектор был способен интегрироваться в геном клет
- 14 034322 ки-хозяина.
Специалист в данной области хорошо знаком с подходящими векторами и имеет возможность спроектировать один из них в соответствии с их конкретными требованиями.
Векторы согласно изобретению используют для трансформации клеток-хозяев для получения пептида-предшественника. Такие трансформированные клетки могут представлять собой культуру клеток или клеточные линии и использоваться для размножения фрагментов нуклеиновых кислот и векторов и/или использоваться для рекомбинантного получения пептидов-предшественников.
Предпочтительными трансформированными клетками являются микроорганизмы, такие как бактерии [такие как виды Escherichia (например, B.coli), Bacillus (например, Bacillus subtilis), Salmonella или Mycobacterium (предпочтительно не патогенные, например М.bovis BCG), дрожжи (например, Saccharomyces cerevisiae и Pichia pastoris) и простейшие. Альтернативно, трансформированные клетки могут быть получены из многоклеточного организма, т.е. они могут представлять собой клетки грибов, клетки насекомого, клетки водорослей, клетки растений или клетки животных, такие как клетки млекопитающих. Для целей клонирования и/или оптимизированной экспрессии предпочтительно, чтобы трансформированная клетка была способна к репликации фрагмента нуклеиновой кислоты согласно изобретению. Клетки, экспрессирующие фрагмент нуклеиновой кислоты, можно применять для мелкосерийного или крупномасштабного получения пептидов согласно изобретению.
При производстве пептида-предшественника с помощью трансформированных клеток удобно, хотя и далеко не обязательно, чтобы продукт экспрессии секретировался в культуральную среду.
Эффективность.
Связывание соответствующих соединений с рецепторами GLP-1 или глюкагона (Glu), можно использовать как показатель активности агониста, но в общем случае предпочтительно использовать биологический метод анализа, в котором происходит измерение внутриклеточного сигнала, вызванного связыванием соединения с соответствующим рецептором. Например, активация рецептора глюкагона при помощи агониста глюкагона будет стимулировать образование клеточного циклического АМФ (цАМФ). Аналогичным образом, активация рецептора GLP-1 с помощью агониста GLP-1 будет стимулировать образование клеточного цАМФ. Таким образом, образование цАМФ в подходящих клетках, экспрессирующих один из этих двух рецепторов, можно использовать для мониторинга соответствующей активности рецептора. Использование подходящей пары типов клеток, каждая из которых экспрессирует один из рецепторов, но не другой, следовательно, можно применять для определения активности агониста по отношению к обоим типам рецептора.
Специалисту в данной области известны подходящие схемы методов анализа и ниже приведены примеры. Рецептор GLP-1 и/или рецептор глюкагона может иметь последовательность рецепторов, как описано в примерах. Например, в методе анализа можно использовать рецептор глюкагона (Г люкагон-R) человека, имеющий первичный учетный номер Gl:4503947, и/или рецептор глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1R) человека, имеющий первичный учетный номер Gl:166795283 (в случае, когда указана последовательность белков-предшественников, конечно, следует понимать, что в методе анализа может применяться зрелый белок без сигнальной последовательности).
Значения EC50 можно применять в качестве числового показателя удельной активности агониста для данного рецептора. Значение EC50 представляет собой величину концентрации соединения, необходимого для достижения половины максимальной активности соединения в конкретном анализе. Таким образом, например, соединение, имеющее EC50[GLP-1] ниже, чем EC50[GLP-1] глюкагона в конкретном анализе, можно рассматривать как имеющее более высокую удельную активность агониста рецептора GLP-1, чем глюкагон.
Соединения, описанные в данном документе, как правило являются двойными агонистами GluGLP1, как установлено посредством наблюдений, они способны стимулировать образование цАМФ в обоих рецепторах глюкагона и GLP-1. Стимуляцию каждого рецептора можно измерить в независимых анализах, а затем сравнить друг с другом.
Путем сравнения значения EC50 для рецептора GLP-1 (EC50[GLP-1-R]) со значением EC50 для рецептора глюкагона (БО50[Глюкагон^]) для данного соединения относительную селективность GLP-1R можно рассчитать следующим образом:
Относительная селективность GLP-1R [соединение] = (EC50[GLP-1R])/(EC50[Глюкагон-R])
Термин EC50 обозначает половину максимальной эффективной концентрации, как правило для конкретного рецептора, или для уровня конкретного маркера для функции рецептора, и может относиться к ингибирующей или антагонистической активности в зависимости от конкретного биохимического контекста.
Без намерения быть связанными какой-либо конкретной теорией, относительная селективность соединения может позволить прямо сравнивать его влияние на рецептор GLP-1 или рецептор глюкагона с его влиянием на другой рецептор. Например, чем выше относительная селективность GLP-1 соединения, тем более эффективным может быть соединение для рецептора GLP-1 по сравнению с рецептором глюкагона. Как правило, результаты сравниваются для рецепторов глюкагона и GLP-1 для одного и того же вида, например, для рецепторов глюкагона и GLP-1 человека, или рецепторов глюкагона и GLP-1 мыши.
- 15 034322
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь более высокую относительную селективность GLP-1R, чем глюкагон человека, в том, что для определенного уровня активности агониста глюкагона-R соединение может отображать более высокий уровень активности агониста GLP-1 R (т.е. большую удельную активность для рецептора GLP-1), чем глюкагона. Понятно, что абсолютное значение удельной активности конкретного соединения для рецепторов глюкагона и GLP-1 может быть выше, ниже или примерно равна нативному глюкагону человека до тех пор, пока достигается соответствующая относительная селективность GLP-1R.
Тем не менее, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь более низкое значение EC5o [GLP-1 R], чем глюкагон человека. Данные соединения могут иметь более низкое значение EC50 [GLP-1 -R], чем глюкагон, пока сохраняется EC50 [Глюкагон-R], т.е. менее чем в 10 раз выше, чем у глюкагона человека, менее чем в 5 раз выше, чем у глюкагона человека, или менее чем в 2 раза выше, чем у глюкагона человека.
Соединения согласно изобретению могут иметь EC50 [Глюкагон-R], которые меньше в два раза, чем у глюкагона человека. Соединения могут иметь EC50 [Глюкагон-R] которые меньше в два раза, чем у глюкагона человека и иметь EC50 [GLP-1 R], которые меньше половины значения для глюкагона человека, менее одной пятой для глюкагона человека или менее одной десятой для глюкагона человека.
Относительная селективность GLP-1R соединений может составлять от 0,05 до 20. Например, соединения могут иметь относительную селективность 0,05-0,20, 0,1-0,30, 0,2-0,5, 0,3-0,7 или 0,5-1,0; 1,02,0, 1,5-3,0, 2,0-4,0 или 2,5-5,0; или 0,05-20, 0,075-15, 0,1-10,0,15-5, 0,75-2,5 или 0,9-1,1.
В некоторых вариантах реализации может быть желательно, чтобы EC50 любого заданного соединения для обоих рецепторов Глюкагон-R и GLP-1 R, например, для рецептора глюкагона человека и рецептора GLP-1, была бы меньше чем 1 нМ.
Терапевтическое применение.
Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечивать перспективные возможности для лечения и/или предотвращения, среди прочего, ожирения и метаболических заболеваний, включая диабет, как описано ниже.
Диабет включает в себя группу метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией в результате нарушений секреции инсулина, действия инсулина или обоих. Острые симптомы диабета включают чрезмерное образование мочи, приводящее к компенсаторной жажде и повышенному потреблению жидкости, затуманенное зрение, необъяснимую потерю массы, вялость и изменения в энергетическом обмене. Хроническая гипергликемия диабета ассоциирована с долгосрочным повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. На основании патогенетических характеристик диабет подразделяется на сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го и гестационный диабет.
На сахарный диабет 1-го типа приходится 5-10% всех случаев диабета, и он вызван аутоиммунным разрушением панкреатических β-клеток, секретирующих инсулин.
На сахарный диабет 2-го типа приходится 90-95% случаев диабета, и он является результатом сложного набора метаболических нарушений. Сахарный диабет 2-го типа является следствием эндогенной продукции инсулина, которая становится недостаточной для поддержания уровня глюкозы в плазме ниже диагностических порогов.
Гестационный диабет относится к любой степени интолерантности к глюкозе, выявленной во время беременности.
Преддиабет включает в себя нарушение уровня глюкозы натощак и нарушение толерантности к глюкозе и относится к тем состояниям, которые происходят, когда уровень глюкозы в крови повышается, но ниже уровней, которые установлены для клинической диагностики диабета.
Большая часть людей с сахарным диабетом 2-го типа и преддиабетом подвержены повышенному риску заболеваемости и смертности из-за высокой распространенности дополнительных метаболических факторов риска, включая абдоминальное ожирение (чрезмерное количество жировой ткани вокруг внутренних органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушения содержания жиров в крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛНВП и/или высокий уровень холестерина ЛПНП, что способствует росту бляшек на стенках артерий), повышенное кровяное давление (гипертонию), протромботическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена-1 в крови) и провоспалительные состояния (например, повышенный уровень Среактивного белка в крови).
И наоборот, ожирение повышает риск развития преддиабета, сахарного диабета 2-го типа, а также, например, некоторых видов рака, обструктивного апноэ во сне и заболевания желчного пузыря.
Дислипидемия связана с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Липопротеин высокой плотности (ЛПВП) имеет клиническое значение, так как существует обратная корреляция между концентрацией ЛПВП в плазме и риском атеросклеротических заболеваний. Большинство холестерина, хранящегося в атеросклеротических бляшках, происходит из ЛПНП и, следовательно, повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) тесно связаны с атеросклерозом. Соотношение ЛПВП/ЛПНП является клиническим показателем риска атеросклероза и коронарного ате
- 16 034322 росклероза в частности.
Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у отдельного субъекта. Они включают в себя абдоминальное ожирение (чрезмерное количество жировой ткани вокруг внутренних органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушения содержания жиров в крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП и/или высокий уровень холестерина ЛПНП, что способствует росту бляшек на стенках артерий), повышенное кровяное давление (гипертонию), резистентность к инсулину и интолерантность к глюкозе, протромботическое состояние (например, высокий уровень фибриногена или ингибитора активатора плазминогена-1 в крови) и провоспалительные состояния (например, повышенный уровень С-реактивного белка в крови).
Лица с метаболическим синдром подвержены повышенному риску коронарной болезни сердца и другим заболеваниям, связанным с другими проявлениями артериосклероза (например, инсультом и заболеваниями периферических сосудов). Доминирующими основополагающими факторами риска развития данного синдрома, по-видимому, является абдоминальное ожирение.
Без намерения быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что соединения согласно настоящему изобретению действуют как двойные агонисты на рецептор глюкагона человека и рецептор GLP1 человека, сокращенно обозначенные в настоящем документе как двойные агонисты GluGLP-1. Двойной агонист может сочетать влияние глюкагона, например, на жировой обмен, с влиянием на GLP1, например, на уровень глюкозы в крови и потребление пищи. Поэтому они могут действовать так, чтобы ускорить устранение избыточной жировой ткани, вызывать устойчивую потерю массы, а также улучшать гликемический контроль. Двойные агонисты GluGLP-1 могут также действовать для снижения сердечно-сосудистых факторов риска, таких как высокий уровень холестерина, высокий уровень холестерина ЛПНП или низкое соотношение холестерина ЛПВП/ЛПНП.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять у субъекта, нуждающегося в этом, в качестве фармацевтических агентов для предотвращения увеличения массы тела, для содействия снижению массы тела, для снижения избыточной массы или лечения ожирения (например, путем контроля аппетита, питания, потребления пищи, потребления калорий и/или расхода энергии), включая патологическое ожирение, а также сопутствующие заболевания и состояния здоровья, включая, но не ограничиваясь, воспаление, связанное с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанные с ожирением, и апноэ во сне, вызванное ожирением. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять у субъекта, нуждающегося в этом, для лечения состояний, вызванных или связанных с нарушением контроля уровня глюкозы крови, включая метаболический синдром, резистентность к инсулину, интолерантность к глюкозе, преддиабет, повышенный уровень глюкозы натощак, сахарный диабет 2-го типа, гипертонию, атеросклероз, артериосклероз, коронарную болезнь сердца, заболевания периферических артерий и инсульт. Некоторые из этих состояний могут быть связаны с ожирением. Однако влияние соединений согласно настоящему изобретению на указанные состояния может быть опосредовано в целом или частично через влияние на массу тела, или может не зависеть от них.
Синергетический эффект двойных агонистов GluGLP-1 может также приводить к снижению сердечно-сосудистых факторов риска, таких как высокий уровень холестерина и ЛПНП, который может быть полностью независимым от их влияния на массу тела.
Таким образом, в изобретении предложено применение соединения согласно изобретению для лечения состояния, как описано выше, у индивидуума, нуждающегося в этом.
В изобретении также предложено соединение согласно изобретению для применения в способе лечения, в частности, для применения в способе лечения состояния, как описано выше.
В предпочтительном аспекте описанные соединения можно применять для лечения диабета, особенно сахарного диабета 2-го типа.
В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения для лечения диабета, особенно сахарного диабета 2-го типа у индивидуума, нуждающегося в этом.
В не менее предпочтительном аспекте описанные соединения можно применять для предотвращения увеличения массы тела или содействия снижению массы тела.
В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения для предотвращения увеличения массы тела или содействия снижению массы тела у индивидуума, нуждающегося в этом.
В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения в способе лечения состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела, например для лечения и/или предотвращения ожирения, патологического ожирения, патологического ожирения перед хирургическим вмешательством, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ во сне, вызванного ожирением, преддиабета, сахарного диабета, особенно сахарного диабета 2-го типа, гипертонии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, коронарной болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или микрососудистого заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом.
В другом аспекте описанные соединения можно применять в способе уменьшения уровней циркулирующего ЛПНП и/или увеличения отношения ЛПВП/ЛПНП.
- 17 034322
В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения в способе уменьшения уровней циркулирующего ЛПНП и/или увеличения отношения ЛПВП/ЛПНП у индивидуума, нуждающегося в этом.
В другом аспекте описанные соединения можно применять в способе уменьшения уровней циркулирующих триглицеридов.
Фармацевтические композиции.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций, приготовленных для хранения или введения. Такие композиции обычно содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению в подходящей форме в фармацевтически приемлемом носителе.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от пути введения, типа млекопитающего, подлежащего лечению, и физических характеристик конкретного рассматриваемого млекопитающего. Данные факторы и их отношения для определения этого количества хорошо известны специалистам в области медицины. Это количество и способ введения могут быть подобраны для достижения оптимальной эффективности и могут зависеть от таких факторов, как масса тела, диета, сопутствующая лекарственная терапия и других факторов, хорошо известных специалистам в данной области медицины. Для размеров дозы и режима дозирования, наиболее подходящих для применения людьми, можно руководствоваться результатами, полученными в соответствии с настоящим изобретением, и их можно подтвердить в правильно спланированных клинических испытаниях. Соединения согласно настоящему изобретению могут особенно подходить для лечения людей.
Эффективную дозу и протокол лечения можно определить обычными способами, начиная с низкой дозы на лабораторных животных, а затем увеличивая дозу и контролируя эффекты, а также систематически варьируя режим дозирования. При определении оптимальной дозы для конкретного субъекта практический врач может принимать во внимание многочисленные факторы. Такие факторы известны специалисту в данной области техники.
Термин фармацевтически приемлемый носитель включает в себя любой из стандартных фармацевтических носителей. Фармацевтически приемлемые носители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области, и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, можно применять стерильный физиологический раствор и слегка подкисленный забуференный фосфатом физиологический раствор или раствор с физиологическим pH. pH-буферные агенты могут представлять собой фосфат, цитрат, ацетат, трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS), Ы-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфокислоту (TAPS), бикарбонат аммония, диэтаноламин, гистидин, который является предпочтительным буфером, аргинин, лизин или ацетат или их смеси. Термин также охватывает любые агенты, перечисленные в фармакопее США для применения на животных, включая людей.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли любого соединения согласно настоящему изобретению. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотноаддитивные соли и основные соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидрохлоридные соли, цитратные соли и ацетатные соли. Примеры основных солей включают соли, где катион выбран из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, и ионы аммония +N(R3)3(R4), где R3 и R4 независимо обозначают необязательно замещенный C.'i-6-алкил. необязательно замещенный С2-б-алкенил, необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный гетероарил. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences ,17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 и более поздних изданиях, и в Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology.
Лечение представляет собой подход для получения благоприятных или желаемых клинических результатов. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя, но не ограничиваются, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), которые возможно обнаружить или невозможно обнаружить. Лечение может также означать увеличение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без лечения. Лечение представляет собой вмешательство, осуществляемое с целью предотвращения развития или изменения патологии расстройства. Соответственно, лечение относится как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мерам в некоторых вариантах реализации. Лица, нуждающиеся в лечении, включают лиц уже с наличием расстройства, а также тех, у которых необходимо предотвратить расстройство. Лечение подразумевает ингибирование или снижение возросшей патологии или симптомов (например, увеличения массы тела, гипергликемии) по сравнению с отсутствием лечения, и не обязательно означает полное прекращение соответствующего состояния.
Фармацевтические композиции могут быть в виде лекарственной формы с однократной дозировкой. В такой форме композиция разделена на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Лекарственная форма с однократной дозировкой может представлять собой упа
- 18 034322 кованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества средства, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Лекарственная форма с однократной дозировкой также может представлять собой капсулу, облатку или собственно таблетку, или может представлять собой соответствующее количество любой из этих упакованных форм. Она может быть представлена в виде инъекционной формы с однократной дозировкой, например в виде шприца-ручки. В некоторых вариантах реализации упакованные формы содержат этикетку или вкладыш с инструкцией по применению. Композиции могут быть приготовлены для любого подходящего пути введения и средства введения. Фармацевтически приемлемые носители или разбавители включают те, которые используются в составах, пригодных для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и трансдермальногое) введения. Составы могут быть представлены в виде лекарственной формы с однократной дозировкой и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации.
Подкожные или трансдермальные способы введения могут особенно подходить для соединений, описанных в настоящем документе.
Композиции согласно изобретению можно дополнительно вводить в смесь или присоединять, например, через ковалентные, гидрофобные и электростатические взаимодействия, к носителю лекарственного средства, системе доставки лекарственного средства и усовершенствованной системе доставки лекарственного средства для дальнейшего повышения стабильности соединения, повышения биодоступности, повышения растворимости, уменьшения нежелательных эфектов, достижения хронотерапии, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, и для повышения соблюдения пациентом режима лечения или для любой их комбинации. Примеры носителей, систем доставки лекарственных средств и усовершенствованных систем доставки лекарственных средств включают, но не ограничиваются, полимеры, например целлюлозу и ее производные, полисахариды, например декстран и его производные, крахмал и его производные, поли(виниловый спирт), акрилатные и метакрилатные полимеры, полимолочную и полигликолевую кислоты и их блок-сополимеры, полиэтиленгликоли, белки-носители, например, альбумин, гели, например термогелевые системы, например блок-сополимерные системы хорошо известные специалистам в данной области, мицеллы, липосомы, микросферы, наночастицы, жидкости кристаллы и их дисперсии, фазу L2 и ее дисперсии, хорошо известные специалистам в области техники фазового поведения в липидно-водных системах, полимерные мицеллы, многофазные эмульсии, самопроизвольно образующие эмульсию, самопроизвольно образующие микроэмульсию, циклодекстрины и их производные, а также дендримеры.
Комбинированная терапия.
Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно вводить как часть комбинированной терапии с агентом для лечения ожирения, гипертонии, дислипидемии или диабета.
В таких случаях два активных агентов могут вводиться вместе или по отдельности и как часть одного и того же фармацевтического состава или в виде отдельных составов.
Таким образом, соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно дополнительно применять в комбинации с агентом против ожирения, включая, но не ограничиваясь, агонист рецептора глюкагон-подобного пептида 1, пептида YY или его аналога, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, агонист меланокортинового рецептора 4, антагонист рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1, фентермин (отдельно или в комбинации с топираматом), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидных рецепторов (например, комбинацию бупропиона и налтрексона) или серотонинергический агент (например, лоркасерин).
Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с антигипертоническим агентом, включая, но не ограничиваясь, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, мочегонные средства, бета-блокатор или блокатор кальциевых каналов.
Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с дислипидемическим агентом, включая, но не ограничиваясь, статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор абсорбции холестерина.
Кроме того, соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с антидиабетическим агентом, включая, но не ограничиваясь, бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор DPP-IV, ингибитор SGLT2, глитазон, различные агонисты GLP-1, инсулин или аналог инсулина. В предпочтительном варианте реализации соединение или его соль используют в комбинации с инсулином или аналогом инсулина, ингибитором DPP-IV, сульфонилмочевиной или метформином, в частности сульфонилмочевиной или метформином, для достижения требуемого гликемического контроля. Примеры аналогов инсулина включают, но не ограничиваются, Лантус, Новорапид, Хумалог, Новомикс и Актрафан НМ, Левемир и Апидра.
- 19 034322
Примеры
Пример 1. Общий синтез аналогов глюкагона.
Твердофазный пептидный синтез (ТФПС) проводили на синтезаторе с СВЧ с применением стандартной стратегии Fmoc в НМП на полистирольной смоле (TentaGel S Ram). В качестве реагента сочетания применяли HATU вместе с ДИПЭА в качестве основания. Для снятия защиты применяли пиперидин (20% в НМП). Псевдопролины: Fmoc-Phe-Thr(psiMe,Mepro)-OH и Fmoc-Asp-Ser(psiMe,Mepro)-OH (приобретены у NovaBiochem) использовали там, где это было применимо.
Использованы следующие сокращения:
Вос: | трет-бутилокси карбонил |
ivDde: | 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)3-метил-бутил |
Dde: | 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-этил |
ДХМ: | дихлорметан |
ДМФА: | Л/,Л/-диметилформамид |
ДИПЭА: | диизопропилэтиламин |
ЭДТ: | 1,2-этандитиол |
ЕЮН: | этанол |
Et2O: | диэтиловый эфир |
HATU: | Л/-[(диметиламино)-1/7-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридин-1-ил-метилен]-Л/- метилметанаминиум гексафторфосфат N-оксид |
MeCN: | ацетонитрил |
НМП: | /V-метилпирролидон |
ТФУ: | трифторуксусная кислота |
ТИПС: | триизопропилсилан |
Расщепление.
Неочищенный пептид отщепляли от смолы путем обработки 95/2,5/2,5% (об./об.) ТФУ/ТИПС/вода при комнатной температуре (к.т.) в течение 2 ч. Большую часть ТФУ удаляли при пониженном давлении и неочищенный пептид осаждали и промывали диэтиловым эфиром и оставляли сушиться до постоянной массы при температуре окружающей среды.
Были синтезированы следующие соединения:
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-Kap6oKCM-neHTafleKaHOMH]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2.
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMH]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Kap6oKCH-renTafleKaHOHH]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKCM-renrafleKaHOMH]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
I5 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKcn-renrafleKaHOMH]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-Kap6oKCM-renrafleKaHOMH]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-карбокси-гептад eKaHonn]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKCM-renrafleKaHOMn]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-карбокси-гептадеканоил]-13оС1и)-ААКОР1Е\Л/1_ЕЗА-МН2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKCH-renTafleKaHonn]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKCM-renTafleKaHOMn]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-Kap6oKCH-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-Kap6oKCM-renrafleKaHOMn]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-Kap6oKCH-renTafleKaHonn]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-Kap6oKCM-renrafleKaHOMn]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
Также синтезировали ацилированный аналог GLP-1 семаглутид (semaglutide), который имеет структуру
Н-Н-[2-метил-А1а]-ЕСТРТ80\/88УЬЕСОАА-К([17-карбокси-гептадеканоил]-15оС1и-РедЗPeg3)-EFIAWLVRGRG-OH.
Пример 2. Анализ эффективности рецептора глюкагона и рецептора GLP-1.
кДНК, кодирующую либо рецептор глюкагона человека (Глюкагон-R) (первичный учетный номер Р47871) или рецептор глюкагон-подобного пептида 1 человека (GLP-1R) (первичный учетный номер Р43220) синтезировали и клонировали в экспрессионном векторе млекопитающих, содержащем маркер устойчивости к зеоцину.
Экспрессиронные векторы млекопитающих, кодирующие Глюкагон-R или GLP-1-R, трансфицировали в клетки яичников китайского хомячка (СНО) при помощи метода трансфекции с реагентом Attrac
- 20 034322 tene. Стабильно экспрессирующие клоны получали путем селекции с зеоцином (250 мкг/мл) при ограниченном разбавлении клеток, устойчивых к давлению отбора. Отбирали клетки клонов, экспрессирующих Глюкагон-R и GLP-1-R, размножали и тестировали с применением анализа эффективности Глюкагон-R и GLP-1-R, как описано ниже. Один клон, экспрессирующий Глюкагон-R, и один клон, экспрессирующий GLP-1-R, выбрали для профилирования соединения.
Клетки СНО, экспрессирующие Глюкагон-R человека или GLP-1-R человека, высевали за 24 ч до проведения анализа в количестве 30000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты со 100 мкл питательной среды. В день анализа питательную среду удаляли и однократно промывали клетки при помощи 200 мкл буфера для анализа (буфер Кребса-Рингера - KRBH). Буфер удаляли и инкубировали клетки в течение 15 мин при комнатной температуре в 10 мкл KRBH (KRBH + 10 мМ HEPES, 5 мМ NaHCO3, 0,1% (об./об) БСА) с 0,1 мМ IBMX в деионизованной воде, содержащем возрастающие концентрации тестируемых пептидов. Реакцию останавливали добавлением лизирующего буфера (0,1 мас./об.% БСА, 5 мМ HEPES, 0,3 об./об.% твина-20). После лизиса клеток в течение 10 мин при комнатной температуре лизаты переносили в 384-луночные планшеты и добавляли 10 мкл акцепторно/донорной смеси с шариками, входящей с состав набора AlphaScreen™ cAMP Functional Assay Kit. После одного часа инкубации при комнатной температуре в темноте определяли содержание цАМФ применением набора AlphaScreen™ cAMP Functional Assay Kit от Perkin-Elmer в соответствии с инструкциями производителя. EC50 и относительные эффективности по сравнению с эталонными соединениями (глюкагон и GLP-1) рассчитывали с применением компьютеризованной аппроксимации кривой. Отношение GLP-1/глюкагон рассчитывали как указанно ранее. См. табл. 1.
Таблица 1
Соединение | ЕС50 hGCGR СНО-К1 [нМ] | ЕС50 hGLP-1R СНО-К1 [нМ] | Отношение GLP-1/ Глюкагон |
1 | 0,21 нМ | 0,38 нМ | 1,81 |
2 | 0,13 нМ | 1,76 нМ | 13,54 |
3 | 1,48 нМ | 0,70 нМ | 0,47 |
4 | 0,45 нМ | 0,70 нМ | 1,56 |
5 | 0,18 нМ | 0,83 нМ | 4,61 |
6 | 0,44 нМ | 1,43 нМ | 3,25 |
7 | 0,11 нМ | 0,97 нМ | 8,82 |
8 | 0,31 нМ | 0,80 нМ | 2,58 |
9 | 0,07 нМ | 0,97 нМ | 13,86 |
10 | 1,08 нМ | 0,41 нМ | 0,38 |
11 | 0,28 нМ | 0,56 нМ | 2,00 |
12 | 0,07 нМ | 0,48 нМ | 6,86 |
13 | 0,52 нМ | 0,33 нМ | 0,63 |
14 | 0,18 нМ | 0,60 нМ | 3,33 |
15 | 0,92 нМ | 0,61 нМ | 0,65 |
16 | 0,16 нМ | 0,53 нМ | 3,31 |
Пример 3. Агонистическая активность в отношении эндогенного рецептора GLP-1.
Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении эндогенных рецепторов GLP-1 определяли с применением линии клеток инсулиномы мыши. Внутриклеточный цАМФ использовали как показатель активации рецептора.
Клетки культивировали в течение 24 ч при плотности 10000 клеток/на лунку в 384-луночном планшете. Питательную среду удаляли и в лунки добавляли 10 мкл буфера KRBH (130 мМ NaCl, 3,6 мМ KCl, 0,5 мМ NaH2PO4, 0,5 мМ MgSO4, 1,5 мМ CaCl2), содержащего тестируемое соединение или GLP-1 (при увеличении концентраций от 0,1 пМ до 100 нМ) или контрольный растворитель (0,1% (об./об.) ДМСО, на 15 мин при температуре 26°С.
Содержание клеточного цАМФ измеряли с применением набора AlphaScreen cAMP Functional Assay Kit (Perkin Elmer). Измерение проводили с использованием Envision (Perkin Elmer) в соответствии с рекомендациями производителя.
Результаты преобразовывали в концентрацию цАМФ с использованием стандартной кривой, полученной цАМФ в KRBH буфере, содержащем 0,1% (об./об.) ДМСО. Полученные кривые цАМФ строили в координатах абсолютных концентраций цАМФ (нМ) от логарифма (концентрации тестируемого соединения) и анализировали с помощью программы для аппроксимации кривой XLfit.
Параметры, рассчитываемые для описания эффективности и агонистической активности каждого
- 21 034322 тестируемого соединения в отношении эндогенных рецепторов GLP-1, представляли собой: рЕС50 (отрицательное логарифмическое значение ЕС50, т.е. концентрация, приводящая к полумаксимальному повышению уровней цАМФ, что отражает эффективность тестируемого соединения).
Процент контроля (% CTL) (% увеличения уровня цАМФ для каждой концентрации тестируемого соединения, нормализованный на основании GLP-1-индуцированного максимального ответа цАМФ (100% CTL)). См. табл. 2.
Таблица 2
Соединение | ЕС50 [нМ] |
1 | 0,60 нМ |
2 | 0,69 нМ |
3 | 0,15 нМ |
4 | 0,40 нМ |
5 | 0,65 нМ |
6 | 0,54 нМ |
7 | 0,47 нМ |
8 | 0,36 нМ |
9 | 0,84 нМ |
10 | 0,60 нМ |
11 | 0,72 нМ |
12 | 0,81 нМ |
13 | 0,37 нМ |
14 | 0,38 нМ |
15 | 0,25 нМ |
16 | 0,34 нМ |
Пример 4. Агонистическая активность в отношении эндогенного рецептора глюкагона.
Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении эндогенных рецепторов глюкагона определяли путем измерения их влияния на скорость синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крыс. После активации рецептора глюкагона ожидалось ингибирование скорости синтеза гликогена. Скорость синтеза гликогена определяли путем подсчета количества радиоактивно меченой глюкозы, включенной в клеточные запасы гликогена за определенный период времени.
Первичные гепатоциты крысы культивировали при плотности 40000 клеток/на лунку в 24-луночном планшете в течение 24 ч при температуре 37°С и 5% CO2.
Среду отбрасывали и клетки промывали ФСБ. Далее в лунки добавляли 180 мкл KRBH буфера, содержащего 0,1% БСА и глюкозы в концентрации 22,5 мМ, затем добавляли тестируемое соединением и 40 мкКи/мл глюкозы D-[U14C] (20 мкл каждого). Инкубировали в течение 3 ч.
После периода инкубации буфер отбирали и однократно промывали клетки при помощи охлажденного на льду ФСБ, далее проводил лизис при помощи 100 мкл 1 моль/л NaOH при инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре.
Клеточные лизаты переносили в 96-луночные фильтр-планшеты и осаждали гликоген путем инкубации фильтр-планшетов в течение 120 мин при 4°С с последующей промывкой фильтр-планшетов 4 раза охлажденным на льду этанолом (70%). Полученный осадок фильтровали досуха и определяли количество включенной 14С-глюкозы с применением сцинтилляционного счетчика Topcount в соответствии с рекомендациями производителя.
Лунки с контрольными носителем (0,1% (об./об.) ДМСО в буфере KRBH) были включены в качестве эталонной величины для синтеза гликогена без ингибирования (100% CTL). Лунки без добавления глюкозы D-[U14C] были включены в качестве контроля для неспецифического фонового сигнала (вычитали из всех значений). Эндогенный пептид глюкагона использовали в качестве положительного контроля.
Все процедуры выполняли по меньшей мере в двух повторностях.
Параметры, рассчитываемые для описания эффективности и агонистической активности каждого тестируемого соединения в отношении эндогенных рецепторов глюкагона, представляли собой рЕС50 и % CTL.
% CTL определяется путем вычисления процентного содержания СРМ/на лунку в присутствии тестируемого соединения по сравнению с СРМ/на лунку контрольного носителя после вычитания фона СРМ/на лунку [СРМ/на лунку(фон)-СРМ/на лунку (образец)] х100/[СРМ/на лунку(фон)-СРМ/на лунку(контроль)]
Активатор рецептора глюкагона приводил к ингибированию скорости синтеза гликогена и давал значения % CTL от 0% CTL (полное ингибирование) до 100% CTL (ингибирование не наблюдалось).
Полученные кривые активности строили в координатах абсолютного импульсов (единица измере
- 22 034322 ния: число импульсов в минуту/образец) от логарифма (концентрации тестируемого соединения) и анализировали с помощью программы для аппроксимации кривой XLfit.
рЕС50 (отрицательное логарифмическое значение ЕС50) отражает эффективность тестируемого соединения.
Таблица 3
Соединение | ЕС50 [нМ] |
1 | 0,85 нМ |
2 | 0,11 нМ |
3 | 0,94 нМ |
4 | 1,79 нМ |
5 | 0,21 нМ |
6 | 0,80 нМ |
7 | 0,34 нМ |
8 | 0,29 нМ |
9 | 0,11 нМ |
10 | 1,53 нМ |
11 | 0,95 нМ |
12 | 0,45 нМ |
13 | 0,43 нМ |
14 | 0,19 нМ |
15 | 3,63 нМ |
16 | 0,19 нМ |
Термины EC50 и pEC50, приведенные в отношении активации GLP-1R, могут в равной степени рассматриваться как IC50 и pIC50 по отношению к синтезу гликогена.
Пример 5. Оценка фармакокинетических параметров.
Фармакокинетические параметры тестируемых соединений определяли после внутривенного введения крысам линии Хан/Вистар. В целях сравнения также тестировали ацилированный аналог GLP-1 семаглутид.
Самцов крыс Вистар получали от Charles River (Германия) массой приблизительно от 180 до 210 г в момент прибытия в испытательный центр. Крыс содержали в крысиных клетках европейского стандарта типа IV со световым циклом 12-часовой темноты и 12 ч света. В ходе исследования крыс содержали в стандартных крысиных клетках типа III. Диету Altromin 1324 (Altromin, Германия) и воду вводили в неограниченном количестве в течение всего периода эксперимента. Животных содержали в испытательном центре в течение не менее 4 дней для обеспечения правильной акклиматизации.
Первоначально соединения растворяли в 0,1% водном растворе аммиака до номинальной концентрации 2 мг/мл, а затем разводили до требуемой дозы (10 мкМ) в стерильном ФСБ, содержащем 25 мМ фосфатного буфера с pH 7,4. Внутривенные инъекции, соответствующие 20 нмоль/кг, вводили через ла теральную хвостовую вену.
В моменты времени 0,08, 0,25, 0,5, 1,2,4, 8, 24, 32 и 48 ч после введения дозы из периорбитального сплетения отбирали образцы крови (200 мкл) в пробирки K3 ЭДТА и центрифугировали в течение 5 мин при 4°С в течение 20 мин после отбора проб. Образцы плазмы (>100 мкл) переносили в 96-луночные ПЦР-планшеты, немедленно замораживали и хранили при -20°С до проведения анализа концентрации в плазме соединения, соответствующего GLP-1-глюкагону, с использованием ЖХ-МС/МС. Индивидуальные профили плазменных концентраций от времени анализировали с применением некомпартментного подхода с использованием ToxKin™ версии 3.2 (Unilog IT Services), а также определяли полученные фармакокинетические параметры. См. табл. 4.
Таблица 4
Соединение | Клиренс (мл/мин/кг) | Конечный период полувыведения (ч) | Среднее время удержания (ч) |
2 | 0,11 | 9,1 | 13,6 |
3 | 0,056 | 23,4 | 28,7 |
4 | 0,11 | 13,7 | 17,6 |
Семаглутид | 0,10 | 9,0 | 11,4 |
Claims (24)
1. Соединение, представляющее собой аналог глюкагона, имеющее формулу R1_p1_p2_R2 где R1 представляет собой H, 01.4алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
R2 представляет собой OH или NH2;
Р1 представляет собой пептид, имеющий последовательность
His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-Х16-Х17-Х18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-A, где X2 выбран из Aib, Ас3с, Ас4с и Ас5с;
X3 выбран из Gln и His;
X15 выбран из Asp и Glu;
X16 выбран из Glu и ψ;
X17 выбран из Arg и ψ;
X18 выбран из Ala и Arg;
X20 выбран из Lys и His;
X24 выбран из Glu и ψ;
X28 выбран из Ser и ψ;
и Р2 отсутствует или представляет собой последовательность из 1-20 аминокислотных единиц, независимо выбранных из группы, состоящей из Ala, Leu, Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu, Lys, Arg, Dbu, Dpr и Orn, при этом указанное соединение содержит ровно один ψ, и где указанный ψ представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, в котором боковая цепь конъюгирована с заместителем, имеющим формулу -Z2Z1;
-Z1 представляет собой ацильную группу формулы
A-B-Alk-(CO)или сульфонильную группу формулы
A-B-Alk-(SO2)-;
где A представляет собой -COOH или биоизостер карбоновой кислоты; В представляет собой связь, С6арилен или С6арилен-O-;
Alk представляет собой насыщенную или ненасыщенную жирную цепь от 6 до 18 атомов углерода в длину, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из фтора, ^^алкила, трифторметила, гидроксиметила, амино, гидроксила, С1-4алкокси, оксо и карбоксила; -Z2- представляет собой спейсер, имеющий формулу
Hy-v-xJ--ί J η : где каждый Y независимо представляет собой -NH, -NR, -S или -O, при этом R представляет собой алкил, защитную группу или образует связь с другой частью спейсера Z2; каждый X независимо представляет собой связь, CO-, SO- или SO2-; при условии, что если Y представляет собой -S, X представляет собой связь; каждый V независимо представляет собой двухвалентный органический остаток, связывающий Y и X; и n составляет 1-10;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
X2 представляет собой Ас4с и X20 представляет собой Lys;
X2 представляет собой Aib и X20 представляет собой His.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что
X2 представляет собой Aib, если X15 представляет собой Е; или
X15 представляет собой D, если X2 представляет собой Ас4с.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
X2 выбран из Aib и Ас4с;
X3 выбран из Gln и His;
X15 представляет собой Asp;
X16 представляет собой Glu;
X17 выбран из Arg и ψ;
X18 выбран из Ala и Arg;
X20 представляет собой Lys;
X24 выбран из Glu и ψ;
X28 выбран из Ser и ψ.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Р1 имеет последовательность, выбранную из H-Aib-QGTFTSDYSKYLDψRAAKDFIEWLESA, H-Aib-QGTFTSDYSKYLDψRAAKDFIEWLESA, H-Aib-QGTFTSDYSKYLEψRAAKDFIEWLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDψRAAKDFIEWLESA,
- 24 034322
H-Aib-QGTFT SDYSKYLEvRAAHDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEvAAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEvRAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEvRAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEvAAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEvRAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFT SDYSKYLDERAAKDF^WLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIvWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIvWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEvA и H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEvA.
6. Соединение по п.5, которое выбрано из H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDvRAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDvRAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEvRAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDvRAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEvRAAHDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEvAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEvRAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEvRAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEvAAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEvRAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIvWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIvWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIvWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEvA-NH2 и H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEvA-NH2.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что
-Z2- представляет собой -SA-, -SA-SB- или -SB-SA-;
-SA- представляет собой одиночный аминокислотный остаток, выбранный из γ-Glu, α-Glu, α-Asp, βAsp, Ala, β-Ala (3-аминопропановой кислоты) и Gaba (4-аминобутановой кислоты);
-SB- представляет собой линкер с общей формулой — Ри —
- -I η . ...
где n составляет 1-10 и каждый Pu независимо выбран из Pu и Pu11;
каждый Pu независимо представляет собой остаток природной или искусственной аминокислоты; и каждый Pu 111 независимо представляет собой остаток с общей формулой
где m составляет 0-5 и р составляет 1, 3, 4 или 5.
8. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что Z1-Z2 выбран из (i) [17-карбоксигептадеканоил] -isoGlu-Peg3 -Peg3;
(ii) [ 17-карбоксигептадеканоил] -isoGlu;
(iii) [ 13 -карбокситридеканоил] -isoGlu-Peg3 -Peg3;
(iv) [карбоксифеноксинонаноил]-isoGlu-Peg3-Peg3;
(v) [ 13-карбокситридеканоил]-isoGlu-Peg4-Peg4;
(vi) [ 17-карбоксигептадеканоил] -Peg3 -Peg3 -isoGlu;
(vii) [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG и (viii) [ 17-карбоксигептадеканоил] -АА-Peg3 -Peg3.
9. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Z2-Z1 представляет собой [17карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3 или [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG.
10. Соединение по п.4, отличающееся тем, что когда X24 или X28 представляет собой ψ, Z Z представляет собой [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Р1 имеет последовательность, выбранную из H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-κ([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA,
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA,
- 25 034322
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-Kap6oKcnrenTageKaHona]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA, H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-Kap6oKcnrenTageKaHona]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA, H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA,
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA, H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]isoGlu-GSGSGG)-WLESA, H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-A и H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-A.
12. Соединение по п.11, которое выбрано из
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESANH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESANH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESAnh2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESANH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESANH2,
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESANH2,
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESANH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2, H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-WLESANH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-WLESANH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-WLESANH2,
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)A-NH2 и
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-кapбoкcи-гeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)A-NH2.
13. Соединение, представляющее собой H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2.
14. Соединение, представляющее собой H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2.
15. Соединение, представляющее собой H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2.
16. Соединение, представляющее собой H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2.
17. Соединение, представляющее собой H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GsGSGG)-WLESA-NH2.
18. Соединение, представляющее собой H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17кapбoкcигeптaдeкaнoил]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2.
19. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.2-18.
20. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений обмена веществ, опосредованных рецептором GLP-1, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19:
(i) в способе предотвращения увеличения массы тела или содействия снижению массы тела;
(ii) в способе уменьшения уровней циркулирующих ЛПНП и/или увеличения отношения ЛЛВП/ ЛПНП;
(iii) в способе лечения состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела; или (iv) в способе предотвращения или лечения ожирения, патологического ожирения, патологического
- 26 034322 ожирения перед хирургическим вмешательством, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, апноэ во сне, вызванного ожирением, диабета, метаболического синдрома, гипертонии, атерогенной дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, коронарной болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или микрососудистого заболевания.
22. Применение по п.21, отличающееся тем, что соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят как часть комбинированной терапии вместе с агентом для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипертонии.
23. Применение по п.22, отличающееся тем, что:
(i) агент для лечения диабета представляет собой бигуанид, сульфонилмочевину, меглитинид или глинид, ингибитор DPP-IV, ингибитор SGLT2, глитазон, различные агонисты GLP-1, инсулин или аналог инсулина;
(ii) агент для лечения ожирения представляет собой агонист рецептора глюкагонподобного пептида 1, агонист рецептора пептида YY или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, агонист меланокортинового рецептора 4, антагонист рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1, фентермин, комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидных рецепторов, комбинацию бупропиона и налтрексона или серотонинергический агент;
(iii) агент для лечения гипертонии представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, мочегонное средство, β-блокатор или блокатор кальциевых каналов;
(iv) агент для лечения дислипидемии представляет собой статин, фибрат, ниацин и/или ингибитор абсорбции холестерина.
24. Применение по п.23, отличающееся тем, что бигуанид представляет собой метформин, и/или глинид представляет собой натеглинид, и/или антагонист опиоидных рецепторов представляет собой комбинацию фентермина и топирамата.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361892256P | 2013-10-17 | 2013-10-17 | |
PCT/EP2014/072293 WO2015055801A1 (en) | 2013-10-17 | 2014-10-17 | Acylated glucagon analogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201690494A1 EA201690494A1 (ru) | 2016-09-30 |
EA034322B1 true EA034322B1 (ru) | 2020-01-28 |
Family
ID=51868185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201690494A EA034322B1 (ru) | 2013-10-17 | 2014-10-17 | Ацилированные аналоги глюкагона |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9896495B2 (ru) |
EP (1) | EP3057984B1 (ru) |
JP (1) | JP6538665B2 (ru) |
KR (2) | KR102569036B1 (ru) |
CN (1) | CN105745222A (ru) |
AP (1) | AP2016009212A0 (ru) |
AR (1) | AR098065A1 (ru) |
AU (1) | AU2014336098B2 (ru) |
BR (1) | BR112016008115B1 (ru) |
CA (1) | CA2926314C (ru) |
CL (1) | CL2016000873A1 (ru) |
CY (1) | CY1121462T1 (ru) |
DK (1) | DK3057984T3 (ru) |
EA (1) | EA034322B1 (ru) |
ES (1) | ES2688708T3 (ru) |
HK (1) | HK1221965A1 (ru) |
HR (1) | HRP20181505T1 (ru) |
HU (1) | HUE039616T2 (ru) |
IL (1) | IL244795B (ru) |
LT (1) | LT3057984T (ru) |
MX (1) | MX368436B (ru) |
MY (1) | MY176022A (ru) |
PE (1) | PE20160683A1 (ru) |
PH (1) | PH12016500675A1 (ru) |
PL (1) | PL3057984T3 (ru) |
PT (1) | PT3057984T (ru) |
RS (1) | RS57632B1 (ru) |
SA (1) | SA516370967B1 (ru) |
SG (1) | SG11201602965WA (ru) |
SI (1) | SI3057984T1 (ru) |
TW (1) | TWI666220B (ru) |
UA (1) | UA122767C2 (ru) |
WO (1) | WO2015055801A1 (ru) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME02220B (me) | 2009-07-13 | 2016-02-20 | Zealand Pharma As | Analozi acilovanog glukagona |
CN107129538B (zh) | 2010-04-27 | 2021-07-16 | 西兰制药公司 | Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途 |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
BR112012033225A2 (pt) | 2010-06-24 | 2017-06-20 | Zealand Pharma As | análogos do glucagon |
WO2013064669A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
US10100097B2 (en) | 2012-05-03 | 2018-10-16 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
CN104662038B (zh) | 2012-07-23 | 2018-11-06 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
BR112015014510A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | Sanofi Sa | agonistas de glp1/gip duais ou de glp1/gip/glucagon trigonais |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
CN105745222A (zh) | 2013-10-17 | 2016-07-06 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
CA2929107C (en) | 2013-11-06 | 2023-09-26 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
TWI670281B (zh) | 2013-11-06 | 2019-09-01 | 西蘭製藥公司 | Gip-glp-1雙重促效劑化合物及方法 |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
ES2883345T3 (es) | 2014-10-29 | 2021-12-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas del GIP y métodos |
JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
EP3384935A4 (en) * | 2015-12-02 | 2019-08-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | PROTEIN COMPLEX UTILIZING A FATTY ACID DERIVATIVE, AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
CN106928086B (zh) | 2015-12-31 | 2019-05-31 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种长链化合物的制备方法 |
US10071140B2 (en) | 2016-09-09 | 2018-09-11 | Zealand Pharma A/S | Amylin analogues |
BR112019010624A2 (pt) | 2016-12-09 | 2019-10-22 | Zealand Pharma As | agonistas duplos de glp-1/glp-2 acilados e composição |
WO2018140857A2 (en) * | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Bifunctional small peptide for autoimmune diabetes |
JP7377195B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-11-09 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | リンカーとして非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を含むタンパク質結合体及びその製造方法 |
EP4364751A3 (en) * | 2018-04-05 | 2024-06-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
CN110041219B (zh) * | 2019-05-09 | 2020-09-25 | 南京工业大学 | 一种索马鲁肽侧链的液相合成方法 |
CN114641303A (zh) | 2019-11-11 | 2022-06-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | Npy2受体激动剂 |
CN111285780A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-16 | 浙江工业大学 | 索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法 |
CN111269137A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-12 | 浙江工业大学 | 一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法 |
CN111253287A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-09 | 浙江工业大学 | 液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法 |
EP4138874A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucagon analogues as long-acting glp-1/glucagon receptor agonists in the treatment of fatty liver disease and steatohepatitis |
EP4192853A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Soluble npy2 receptor agonists |
CA3204051A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Brian Lian | Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders |
CA3226846A1 (en) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dose regimen for long-acting glp1/glucagon receptor agonists |
US20240091318A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-03-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011160630A2 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2011160633A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2012098462A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2013092703A2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2014041195A1 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
Family Cites Families (155)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4288627A (en) | 1980-02-12 | 1981-09-08 | Phillips Petroleum Company | Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst |
NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
ATE164852T1 (de) | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
ES2068586T5 (es) | 1990-05-09 | 2004-12-01 | Novozymes A/S | Una preparacion de celulasa que comprende una enzima endoglucanasa. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
AU7531094A (en) | 1993-08-24 | 1995-03-21 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
RU2177331C2 (ru) | 1993-09-07 | 2001-12-27 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способы регулирования моторики желудочно-кишечного тракта |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5523449A (en) | 1995-05-17 | 1996-06-04 | Bayer Corporation | Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur |
JP2000516912A (ja) | 1996-06-05 | 2000-12-19 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤 |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
ES2319936T5 (es) | 1996-08-08 | 2013-06-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Regulación de la motilidad gastrointestinal |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
PL192359B1 (pl) | 1996-08-30 | 2006-10-31 | Novo Nordisk As | Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37) |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
AU724326B2 (en) | 1996-09-09 | 2000-09-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker |
WO1998011125A1 (en) | 1996-09-09 | 1998-03-19 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Improved solid-phase peptide synthesis and agent for use in such synthesis |
UA65549C2 (ru) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
AU5065198A (en) | 1996-11-15 | 1998-06-10 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
WO1998030231A1 (en) | 1997-01-07 | 1998-07-16 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
EP0981611A1 (en) | 1997-02-05 | 2000-03-01 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
AU7652998A (en) | 1997-05-07 | 1998-11-27 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | New cysteine derivatives, processes for their production, and pharmaceuticals containing them |
PT1019077E (pt) | 1997-08-08 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Novos compostos agonistas de exendina |
US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
BR9814189A (pt) | 1997-11-14 | 2000-10-03 | Amylin Pharmaceuticals Inc | "compostos agonistas da exendina" |
US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
US7223725B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
EP1066314B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-12-26 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist compounds |
JP2001525371A (ja) | 1997-12-05 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Glp−1製剤 |
CA2320371C (en) | 1998-02-13 | 2012-01-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 |
US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
EP1056775B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
EP1062240B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
IL138214A0 (en) | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
WO1999049788A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Focus Surgery, Inc. | Ablation system |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
US7056734B1 (en) | 1998-08-10 | 2006-06-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, Nih | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof |
DE69926007T2 (de) | 1998-10-07 | 2005-12-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
WO2000034331A2 (en) | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Analogues of glp-1 |
US7399489B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
ES2343072T3 (es) | 1999-01-14 | 2010-07-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendina para la supresion del glucagon. |
CN101181236A (zh) | 1999-01-14 | 2008-05-21 | 安米林药品公司 | 新型exendin激动剂制剂及其给药方法 |
US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
RU2001128068A (ru) | 1999-03-17 | 2004-02-20 | Ново Нордиск А/С (DK) | Способ ацилирования пептидов и новые ацилирующие агенты |
US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
BR0010705A (pt) | 1999-04-30 | 2002-02-05 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendinas modificadas e agonistas da exendina |
US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
WO2000069911A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
JP4480329B2 (ja) | 2000-10-20 | 2010-06-16 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Glp−1ペプチドによる冬眠心筋および糖尿病性心筋症の治療 |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
WO2003053460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
KR20040070237A (ko) | 2001-12-20 | 2004-08-06 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 연장된 작용 시간을 갖는 인슐린 분자 |
JP5685355B2 (ja) | 2002-07-04 | 2015-03-18 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Glp−1および糖尿病の処置方法 |
CA2500295A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US7192922B2 (en) | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
EP1620465A2 (en) | 2003-04-29 | 2006-02-01 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
US7623530B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Indication of service flow termination by network control to policy decision function |
WO2005072045A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
EP1817048B1 (en) | 2004-11-12 | 2014-02-12 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinoptropic peptides |
TWI362392B (en) | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
CA2607566A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonists and their pharmacological methods of use |
WO2006134340A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Imperial Innovations Limited | Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour |
US20090202497A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
CA2628241C (en) | 2005-11-07 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007095737A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound |
CA2638800A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
ES2673822T3 (es) | 2006-07-18 | 2018-06-25 | Sanofi | Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer |
ITMI20061607A1 (it) | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
WO2008043033A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
NZ576260A (en) | 2006-11-08 | 2012-04-27 | Zealand Pharma As | GLUCAGON-LIKE-PEPTIDE-2 (GLP-2) ANALOGUES comprising one of more substitutions as compared to h[Gly2]GLP-2 |
WO2008071010A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
AU2008205229B2 (en) | 2007-01-05 | 2014-03-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological pH buffers |
KR20150116465A (ko) | 2007-02-15 | 2015-10-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/glp-1 수용체 공동-항진물질 |
EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
FR2917552B1 (fr) | 2007-06-15 | 2009-08-28 | Sagem Defense Securite | Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception |
DK2158214T3 (da) | 2007-06-15 | 2011-12-05 | Zealand Pharma As | Glukagonanaloger |
NZ603812A (en) | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
GB2455553B (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Nuaire Ltd | Motor mounting assembly for an axial fan |
KR20100111683A (ko) | 2008-01-09 | 2010-10-15 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
CA2711749A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
US8993516B2 (en) | 2008-04-14 | 2015-03-31 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
WO2009132129A2 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Case Western Reserve University | Isoform-specific insulin analogues |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
NZ589847A (en) | 2008-06-17 | 2013-01-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
EP2952202B1 (en) | 2008-06-17 | 2017-10-18 | Indiana University Research and Technology Corporation | Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity |
JP5753779B2 (ja) | 2008-06-17 | 2015-07-22 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | 生理学的pHの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
AU2009276346B2 (en) | 2008-07-31 | 2014-07-03 | Case Western Reserve University | Halogen-stabilized insulin |
AU2009280017B2 (en) | 2008-08-07 | 2013-01-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
JP5591243B2 (ja) | 2008-09-12 | 2014-09-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法 |
JP5635531B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
CN102292347A (zh) | 2008-12-15 | 2011-12-21 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
MA32970B1 (fr) | 2008-12-15 | 2012-01-02 | Zealand Pharma As | Analogues du glucagon |
WO2010070255A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
AU2009335715B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-09-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
WO2010080606A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin analogs |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
WO2010107487A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Wu Nian | Lipid-drug conjugates for drug delivery |
CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
RU2011149798A (ru) | 2009-05-08 | 2013-06-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные анти-egfl7-антитела и способы их применения |
KR20120087875A (ko) | 2009-06-16 | 2012-08-07 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | Gip 수용체-활성 글루카곤 화합물 |
ME02220B (me) | 2009-07-13 | 2016-02-20 | Zealand Pharma As | Analozi acilovanog glukagona |
PL2513140T3 (pl) | 2009-12-16 | 2016-04-29 | Novo Nordisk As | Podwójnie acylowane pochodne glp-1 |
US20110312881A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-12-22 | Amunix, Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
EP2525809B1 (en) * | 2010-01-20 | 2016-08-03 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp1 dual agonists for use in the treatment of cardiac conditions |
MX2012008603A (es) | 2010-01-27 | 2013-01-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad. |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
US20130053310A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-28 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
US20130143798A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-06-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
CA2797431C (en) | 2010-04-27 | 2016-06-21 | Zhejiang Beta Pharma Inc. | Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof |
CN107129538B (zh) | 2010-04-27 | 2021-07-16 | 西兰制药公司 | Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途 |
US9708383B2 (en) | 2010-11-09 | 2017-07-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives |
CN103596583B (zh) | 2011-03-28 | 2016-07-27 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 新型胰高血糖素类似物 |
HUE031405T2 (en) | 2011-04-12 | 2017-07-28 | Novo Nordisk As | Double-acylated GLP-1 derivatives |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP2718317B1 (en) | 2011-06-10 | 2018-11-14 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucose dependent insulinotropic polypeptide analogs, pharmaceutical compositions and use thereof |
CA2849673A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
US10100097B2 (en) | 2012-05-03 | 2018-10-16 | Zealand Pharma A/S | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
CA2872315A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
CN104662038B (zh) | 2012-07-23 | 2018-11-06 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
CN105745222A (zh) | 2013-10-17 | 2016-07-06 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
TWI670281B (zh) | 2013-11-06 | 2019-09-01 | 西蘭製藥公司 | Gip-glp-1雙重促效劑化合物及方法 |
MX2016010599A (es) | 2014-02-18 | 2016-11-18 | Novo Nordisk As | Analogos de glucagon estables y uso para el tratamiento de hipoglucemia. |
JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
-
2014
- 2014-10-17 CN CN201480056639.XA patent/CN105745222A/zh active Pending
- 2014-10-17 UA UAA201603251A patent/UA122767C2/uk unknown
- 2014-10-17 HU HUE14795564A patent/HUE039616T2/hu unknown
- 2014-10-17 AP AP2016009212A patent/AP2016009212A0/en unknown
- 2014-10-17 RS RS20180989A patent/RS57632B1/sr unknown
- 2014-10-17 EA EA201690494A patent/EA034322B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-17 KR KR1020227008227A patent/KR102569036B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-17 PE PE2016000484A patent/PE20160683A1/es unknown
- 2014-10-17 MX MX2016004461A patent/MX368436B/es active IP Right Grant
- 2014-10-17 CA CA2926314A patent/CA2926314C/en active Active
- 2014-10-17 KR KR1020167012846A patent/KR102394515B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-17 US US14/517,497 patent/US9896495B2/en active Active
- 2014-10-17 PL PL14795564T patent/PL3057984T3/pl unknown
- 2014-10-17 AU AU2014336098A patent/AU2014336098B2/en active Active
- 2014-10-17 AR ARP140103869A patent/AR098065A1/es unknown
- 2014-10-17 PT PT14795564T patent/PT3057984T/pt unknown
- 2014-10-17 MY MYPI2016000649A patent/MY176022A/en unknown
- 2014-10-17 WO PCT/EP2014/072293 patent/WO2015055801A1/en active Application Filing
- 2014-10-17 DK DK14795564.5T patent/DK3057984T3/en active
- 2014-10-17 LT LTEP14795564.5T patent/LT3057984T/lt unknown
- 2014-10-17 TW TW103136061A patent/TWI666220B/zh active
- 2014-10-17 SG SG11201602965WA patent/SG11201602965WA/en unknown
- 2014-10-17 BR BR112016008115-3A patent/BR112016008115B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-17 JP JP2016523202A patent/JP6538665B2/ja active Active
- 2014-10-17 EP EP14795564.5A patent/EP3057984B1/en active Active
- 2014-10-17 ES ES14795564.5T patent/ES2688708T3/es active Active
- 2014-10-17 SI SI201430868T patent/SI3057984T1/sl unknown
-
2016
- 2016-03-28 IL IL244795A patent/IL244795B/en active IP Right Grant
- 2016-04-12 PH PH12016500675A patent/PH12016500675A1/en unknown
- 2016-04-13 CL CL2016000873A patent/CL2016000873A1/es unknown
- 2016-04-17 SA SA516370967A patent/SA516370967B1/ar unknown
- 2016-08-29 HK HK16110231.0A patent/HK1221965A1/zh unknown
-
2017
- 2017-12-22 US US15/852,458 patent/US10457714B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-21 HR HRP20181505TT patent/HRP20181505T1/hr unknown
- 2018-09-28 CY CY20181101005T patent/CY1121462T1/el unknown
-
2019
- 2019-09-12 US US16/569,381 patent/US11091528B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-07 US US17/369,061 patent/US11884713B2/en active Active
-
2024
- 2024-01-09 US US18/408,052 patent/US20240141010A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011160630A2 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2011160633A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2012098462A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2013092703A2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2014041195A1 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11091528B2 (en) | Acylated glucagon analogues | |
US10253081B2 (en) | Glucagon analogues | |
US11034747B2 (en) | Glucagon analogues and methods of use | |
NZ718490B2 (en) | Acylated glucagon analogues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |