TWI599355B - 光學活性二氮雜二環辛烷衍生物及其製造法 - Google Patents

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Description

光學活性二氮雜二環辛烷衍生物及其製造法
本發明係有關於一種有用於作為β-內醯胺酶(β-lactamase)抑制劑之醫藥中間體的下述式(F)所示之光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物及其製造方法。
上述式中，R1表示CO2R、CO2M或CONH2，R表示甲基、第三丁基、烯丙基、苯甲基或2,5-二酮基吡咯啶-1-基(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)，M表示氫原子、無機陽離子或有機陽離子，R2表示苯甲基或烯丙基。
青黴素(penicillin)或頭孢菌素(cephalosporin)係醫療現場中最廣泛且頻繁使用的β-內醯胺系抗菌劑。然而，各種感染病原菌中已出現對於β-內醯胺系抗菌劑具有耐藥性者，而造成對於細菌感染症之治療效果降低。其中，最顯明的耐藥性機制，係產生在活性中心處具有絲胺酸殘基之class A、C與D型之β-內醯胺酶。該酶會分解β-內醯胺系抗菌劑而使抗菌力失去活性。class A型β-內醯胺酶主要對於青黴素系藥劑具有基質特異性(substrate specificity)，而class C型β-內醯胺酶主要對於頭孢菌素系藥劑具有基質特異性。市販中可取得之β-內醯胺酶抑制劑已知有克勞布朗酸(clavulanic acid)、舒巴克坦(sulbactam)、他佐巴克坦(tazobactam)，這些抑制劑主要對於class A型β-內醯胺酶生產菌有效，而與青黴素系抗菌劑調配使用。然而，目前為止，已有250種以上之β-內醯胺酶之報告，其中，除了class C型β-內醯胺酶或屬於class A及D型之基質擴大型β-內醯胺酶(extended-spectrum β-lactamase，亦即ESBL)之擴散以外，會產生屬於class A型且對於β-內醯胺系抗菌劑之最後堡壘之碳青黴素烯(carbapenem)也能分解之KPC-2的耐藥性菌亦被視為問題。上述市販抑制劑對於這些β-內醯胺酶無效，因此，急待研究開發新穎之抑制劑，雖然已有潛在性抑制劑之報告，但是繼續開發之有效化合物不多。
最近，US7112592號公報(專利文獻1)及US7612087號公報(專利文獻2)中，揭示外消旋體之二氮雜二環辛烷(diazabicyclooctane)衍生物係具有非β-內醯胺骨架之抗菌劑或β-內醯胺酶抑制劑而為可期望用於治療感染症之化合物，並揭示從外消旋體之順式-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物製造外消旋體之二氮雜二環辛烷衍生物之實施例及其生物活性。
就光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物而言，WO2009/091856A2號公報(專利文獻3)之實施例1及WO2010/126820A2號公報(專利文獻4)中揭示具有特定醯胺側鏈之衍生物之製造方法。又，專利文獻3之實施例中，關於探索用中間體，僅記載(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之化學名稱，同樣地，WO2009/133442A1號公報(專利文獻5)中揭示(2S,5R)-6-羥基-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺之化學名稱，EP2135959A1號公報(專利文獻6)則揭示(2S,5R)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺酸基氧基)-單鈉鹽之化學名稱。
另一方面，被認為是二氮雜二環辛烷衍生物之重要起始物質之(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸與(2S,5R)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸以及該等之衍生物，其具有酯側鏈者已記載於Tetrahedron Asymmetry 2006,17(17),2479-2486(非專利文獻2)及J. Chem. Soc.,Chem. Commun.,1993,1434(非專利文獻3)中，而具有醯胺側鏈者已報告於專利文獻3之實施例1C、Org. Lett.,2009,11(16),3566-3569(非專利文獻3)及專利文獻4中。再者，US2010/197928A號公報(專利文獻7)中揭示不經由(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物而製造(2S)-5-(苯甲氧基亞胺基)哌啶-2-羧酸苯甲酯及(2S,5R/S)-5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸苯甲酯之方法。
[先前技術文獻]
專利文獻1：美國專利第7112592號公報
專利文獻2：美國專利第7612087號公報
專利文獻3：國際公開第2009/091856A2號公報
專利文獻4：國際公開第2010/126820A2號公報
專利文獻5：國際公開第2009/133442A1號公報
專利文獻6：歐洲專利申請案公開第2135959A1號說明書
專利文獻7：美國專利申請案公開第2010/197928A1號說明書
非專利文獻1：Jung,JC.；Avery,MA. "Diastereoselective synthesis of(2S,5S)-and(2s,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L-proline" Tetrahedron Asymmetry 2006,17(17),2479-2486.
非專利文獻2：Baldwin,JE.；Adlington,RM.；Godfrey,CRA.；Gollins,DW.；Vaugh an,JG. "A Novel Entry to Carbenoid Species via β-Ketosulfoxonium Ylides" Journ al of the Chemical Society Chemical Communications 1993,1434-1435.
非專利文獻3：Mangion,IK.；Nwamba,IK.；Shevlin,M.；Huffman MA. "Iridium-Cat alyzed X-H Insertions of Sulfoxonium Ylides" Organic Letters 2009,11(16),3566-3569.
非專利文獻4：Dolence,EK.；Lin,CE.；Miller,MJ.；Payne,SM. "Synthesis and siderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydrox y-L-ornithine" Journal of Medicinal Chemistry 1991,34(3),956-968.
非專利文獻5：King,FE.；King,TJ.；Warwick,AJ. "The Chemistry of Extractives from Hardwoods. Part III. Baikiain,an Amino-acid Present in Baikiaea plurijuga " Journal of the Chemical Society 1950,3590-3597.
非專利文獻6：Witkop,B.；Folts,CM. "The Configuration of 5-Hydroxypipecolic Acid from Dates" Journal of the American Chemical Society 1957,79(1),192-197.
非專利文獻7：Freed,ME.；Day AR. "Synthesis of 5-Ketopipecolic Acid from Glut amic Acid" The Journal of Organic Chemistry 1960,25(12),2105-2107.
然而，關於具有二氮雜二環辛烷骨架之β-內醯胺酶抑制劑，特別是關於用以製造該抑制劑而使用之共同中間體之二氮雜二環辛烷衍生物的先前技術，尚有很多如下述般之技術上之課題。
專利文獻1及專利文獻2中，雖然記載製造外消旋體之二氮雜二環辛烷衍生物之實例，但是並無記載光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物之製造方法或光學離析方法、光學活性體之儀器分析數據、特別是旋光度等顯示製成光學活性體之實證數據的報告，實際上至今尚無顯示取得單一之光學活性體之實證。
專利文獻1及專利文獻2所記載之製造方法中，由於2位羧酸酯之保護基之選擇為不適妥，所以無法有效率地製造作為中間體前驅物質之下述反應式之式(b)所示之反式-5-(苯甲氧基胺基)哌啶基-2-羧酸烯丙酯、以及作為目的之重要中間體之下述式(d)所示之反式-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙酯。在製造醫藥品之領域中，當化合物具有不對稱碳(asymmetric carbon)時，以能選擇性地只製成適合於目的之單一之對掌體(antipode)為宜，然而，專利文獻1及專利文獻2之方法並不適合直接應用於另外取得的光學活性之(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物，此外，不易將大量製得之外消旋體之二氮雜二環辛烷衍生物加以光學離析並將光學活性體提供給探索研究或製造醫藥品之用途。
(上述反應式中，TFA表示2,2,2-三氟乙醯基，NaBH4表示氫化硼鈉，BnO表示苯甲氧基)。
專利文獻3、專利文獻5及專利文獻6中，雖然對於光學活性體已揭示(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸、(2S,5R)-6-羥基-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺、以及(1R,2S,5R)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺酸基氧基)-單鈉鹽之化學名稱，然而，其製造方法僅參照揭示外消旋體之製造方法的專利文獻1及專利文獻2。
專利文獻3及專利文獻4係唯一揭示光學活性之二氮雜二環辛胺衍生物之製造方法者，然而，由於僅為於2位具有特定醯胺側鏈之化合物之特異性製造方法，所以並無暗示作為共同中間體之應用價值。此外，將專利文獻3及專利文獻4所揭示之經由對-三氟甲基苯磺醯氧基而導入苯甲氧基胺基之反應、或使用三光氣(triphosgene)之分子內脲化反應，試用於2位具有酯側鏈之化合物，結果並未顯示苯甲氧基胺基之立體選擇性，幾乎也未進行分子內脲化反應等，顯示無法直接適用於2位具有酯側鏈之化合物。
(上述反應式中，Boc表示第三丁氧基羰基，pCF3PhSO2Cl表示對-三氟甲基苯磺醯氯，KN(Boc)OBn表示N-第三丁氧基羰基-苯甲氧基醯胺鉀，BnO表示苯甲氧基。上述反應式中所示之式(f)及式(g)之化合物無法直接分離，因此，其構造藉由將Boc基予以脫保護，並使用二光氣進行分子內脲化，在分離後再以NMR決定)。
又，專利文獻4雖揭示5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-二-第三丁酯之製造方法，但難以將哌啶環上之第三丁氧基羰基與第三丁酯基區別並脫保護，或者是在全都脫保護後，亦不易再度相較於羥基而只將羧基區別出並進行第三丁酯基化，所以，若欲將藉由其所揭示之方法所得之化合物做為本發明之發明人所期望之共同中間體之起始原料使用，在工業上也是不易直接利用之化合物。
另外，專利文獻7中，並未揭示製造重要之起始物質時所使用之碘化三甲基氧化鋶鹽(trimethylsulfoxonium iodide)之使用量，因此，無法得知是否為不需擔心因過多試劑而造成酯分解或外消旋化等副反應而可順利實施之製程。實際上，雖記載顯示所生成之酮基氧化鋶鎓內鹽(ketosulfoxonium ylide)化合物之平面構造的儀器分析數據，然而，包括以後之製程之生成物在內，皆未明示表示其光學純度之儀器分析數據，特別是旋光度等之實證數據。又，5位苯甲氧基胺基之立體選擇性亦為順式-反式=1：1而甚低，並非具有效率的製造方法。所生成之順式-反式異構物係以難以分離之混合物之狀態存在，並未明示實際上從所製成之混合物中能否導出二氮雜二環辛烷衍生物。
如同上述，到目前為止，尚未明示光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物，特別是作為其共同中間體而有用之2-羧酸及酯衍生物之製造方法。所以，就探討有效性更高之新穎化合物及醫藥品之開發而言，可成為共同中間體而具有羧酸及酯側鏈之光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物之容易且可實際之製造方法之研究開發係極受期待。
於是，本發明人等為了提供有用於作為β-內醯胺酶抑制劑之醫藥中間體的光學活性二氮雜二環辛烷衍生物，特別是其2-羧酸及酯衍生物，以及其可容易實施之製造方法而進行精心研究，結果，發現使用周知化合物之(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸衍生物作為起始物質，即可不造成光學純度之劣化，以較短之製程且重現性良好，並以良好之收率，將光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物以工業方式供給，並且，發現依據該方法所製得之光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物可作為β-內醯胺酶抑制劑之醫藥中間體使用，因而終於完成本發明。
換言之，本發明係有關於下述式(F)所示之光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物：
(式中，R1表示CO2R、CO2M或CONH2，R表示甲基、第三丁基、烯丙基、苯甲基或2,5-二酮基吡咯啶-1-基，M表示氫原子、無機陽離子或有機陽離子，R2表示苯甲基或烯丙基)。
又，本發明係有關於上述式(F)所示化合物之製造方法，其特徵為將下述式(E)所示化合物予以分子內脲化之後，將所得之下述式(F1)所示化合物進行至少一個以上之下述步驟：
(式中，Bn表示苯甲基，tBu表示第三丁基)
(式中，Bn表示苯甲基，tBu表示第三丁基)
步驟a：切斷酯之步驟；
步驟b：製成無機陽離子或有機陽離子之鹽形態之步驟；
步驟c：經酸處理而製成遊離酸之步驟；
步驟d：將羧酸予以胺基甲醯基化之步驟；
步驟e：將羧酸予以酯化之步驟；
步驟f：將6位苯甲氧基之苯甲基去除之步驟；
步驟g：將6位予以烯丙氧基化之步驟。
另外，本發明係有關於上述式(E)所示化合物之製造方法，其特徵為將下述式(B)所示化合物予以三氟乙醯基化，並將所得之下述式(C)所示化合物在羥基之活化劑之存在下與苯甲氧基胺反應，然後將所得之下述式(D)所示化合物予以脫三氟乙醯基化；
(式中，tBu表示第三丁基)
(式中，tBu表示第三丁基，TFA表示三氟乙醯基)
(式中，Bn表示苯甲基，tBu表示第三丁基，TFA表示三氟乙醯基)。
再者，本發明係有關於下述式(B)、式(C)、式(D)及式(E)所示之化合物，該等係用以製造上述式(F)所示化合物之中間體化合物：
(式中，tBu表示第三丁基)
(式中，tBu表示第三丁基，TFA表示三氟乙醯基)
(式中，Bn表示苯甲基，tBu表示第三丁基，TFA表示三氟乙醯基)
(式中，Bn表示苯甲基，tBu表示第三丁基)。
本發明所提供之光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物之製造方法，係可在不發生光學純度之劣化下，以較短製程且重現性良好，並以良好之收率，將光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物以工業方式供給。再者，據此所得之本發明之光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物係由於容易結晶化，所以方便處理，而可使用於具有二氮雜二環辛烷骨架之β-內醯胺酶抑制劑之光學活性體之大量製造，或是可使用於作為重要中間體之有效性更高之新穎β-內醯胺酶抑制劑之探索或大量製造，而為特別優異的工業上的製造中間體。
如同上述，本發明係有關於下述式(F)所示之光學活性之(2S,5R)-7--酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物。
式中，R1表示CO2R、CO2M或CONH2，R表示甲基、第三丁基、烯丙基、苯甲基或2,5-二酮基吡咯啶-1-基，M表示氫原子、無機陽離子或有機陽離子，R2表示苯甲基或烯丙基。
在此，無機陽離子係鈉、鉀、鋰或鈣等，其中，以鈉、鉀、鈣為較佳。又，有機陽離子係由三甲胺、三乙胺、環己胺、二環己胺等胺類所形成之銨鹽；四甲銨、四乙銨、四丁銨、三丁基苯甲銨等四級銨鹽；其中以環己銨鹽為較佳。
式(F)所示化合物中，較佳之化合物可例舉如下：6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯，(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸環己胺鹽，(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸，(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-2,5-二酮基吡咯啶-1-基酯，6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯，(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸環己胺鹽，(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸，6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯。
本發明所提供之新穎之通式(F)所示之光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物可由式(E)所示化合物而製造，該式(E)所示化合物可藉由以周知化合物之式(A)所示化合物作為起始原料，基本上按照下述化學反應式所示方法而製成。
(上述化學反應式中，Cbz表示苯甲氧基羰基，t-Bu表示第三丁基，TFA表示2,2,2-三氟乙醯基，OBn表示苯甲氧基；R2表示苯甲基、烯丙基，其中以苯甲基為較佳；括弧內之數字表示各步驟之號碼)。
換言之，本發明之式(F)所示化合物可經由下述步驟而獲得：將式(A)所示化合物之苯甲氧基羰基去除而導成式(B)所示化合物之第1步驟；將哌啶之氮原子予以三氟乙醯基化而導成式(C)所示化合物之第2步驟；將5位羥基在羥基之活化劑存在下以苯甲氧基胺取代而導成式(D)所示化合物之第3步驟；將三氟乙醯基去除而導成式(E)所示化合物之第4步驟；進行分子內脲化，繼之，藉由R1、R2側鏈之變換而導成式(F)所示之光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物之第5步驟。
本發明中，可作為起始物質使用之式(A)所示化合物之第三丁基之選擇，對於式(D)所示化合物之三氟乙醯基之選擇性去除係扮演非常重要之角色。另外，屬於哌啶環NH之保護基的苯甲氧基羰基，係可容易跟第三丁酯基區別而脫保護，所以，就作為式(B)所示化合物之前驅體而言，式(A)所示化合物係最適合之起始物質。並且，本發明之製造方法係不會產生不需要之順式-苯甲氧基胺體，而可選擇性地製造反式-氧基胺體，所以可說是極為有用之製造方法。換言之，以上述式(A)所示化合物作為起始原料之製造方法，係式(E)所示之光學活性之5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之有效率之製造方法，所以亦為極為有用之製造方法。
本製造方法中，作為起始物質之式(A)所示化合物，雖然可按照非專利文獻1所報告之方法製成，然而，就更有效率之方法而言，亦可按照非專利文獻4所記載之由下述式(k)所示周知化合物以下述反應式所示方法製造之。
(上述化學反應式中，Cbz表示苯甲氧基羰基，t-Bu表示第三丁基)。
關於本發明所提供之式(F)所示之光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生體，可列舉如在將式(E)所示化合物予以分子內脲化後，藉由進行下述中之至少一個以上之步驟而獲得式(F)所示化合物之方法：將所得式(F1)所示化合物切斷酯之步驟(步驟a)；製成無機陽離子或有機陽離子之鹽之形態之步驟(步驟b)；經酸處理而製成遊離酸之步驟(步驟c)；將羧酸予以胺基甲醯基化之步驟(步驟d)；將羧酸予以酯化之步驟(步驟e)；將6位苯甲氧基之苯甲基去除之步驟(步驟f)；以及將6位予以烯丙氧基化之步驟(步驟g)。
式中之各符號之意義如同前述。
從式(E)所示化合物製得式(F)所示化合物之上述方法之更具體之態樣係如下述，在分子內脲化之步驟(5-1)後，經由(5-2)步驟至(5-8)步驟之至少一個以上之步驟，而可得到各種形態之式(F)所示化合物。更具體而言，該等步驟可藉由下述化學反應式所示之方法而實施。
(上式中，OBn表示苯甲氧基，t-Bu表示第三丁基，M1表示環己銨，R3表示甲基、烯丙基、苯甲基、2,5-二酮基吡咯啶-1-基，OAllyl表示烯丙氧基，括弧內之數字表示各步驟之號碼)。
換言之，上述所示之本發明之形態係由下述步驟所構成：將式(E)所示化合物予以分子內脲化而製成式(F1)所示化合物之(5-1)步驟，將第三丁酯切斷而製成式(F1-1)所示環己銨鹽之(5-2)步驟，將環己銨鹽予以酸處理而製成式(F1-2)所示遊離酸之(5-3)步驟，將羧酸衍生化而製成式(F1-4)或式(F1-3)所示化合物之(5-4)步驟、(5-5)步驟；或者是從式(F1)除去苯甲基而變換為烯丙基以導向式(F2)所示化合物之(5-8)步驟，將第三丁酯切斷而製成式(F2-1)、(F2-2)之(5-9)步驟、(5-10)步驟，將羧酸衍生化而導成式(F2-3)之(5-5)步驟。
按照上述本發明之製造方法所得之本發明之式(F)所示化合物中，下述式(F1)、(F1-3a)、(F1-3b)、(F1-1a)、(F1-2)及(F1-4)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯、6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯、6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯、(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己銨鹽、(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸以及(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺，係可以光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物之結晶的形式而獲得，因此，具有容易分離、精製、保存、輸送之優點。據此，證實本發明係在工業上極為有用之發明。
(上述式中，t-Bu表示第三丁基，OBn表示苯甲氧基，Me表示甲基)。
式(F1)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯，係以在晶面距離(d)11.56、10.96、6.55、6.00、5.79、5.56、5.47、5.25、4.90、4.35、4.23及3.86 處具有特徵性尖峰之結晶體的形式存在，特別是在工業規模上，以化合物純度高且容易處理之結晶來分離、精製係為特佳。
又，式(F1-3a)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯，係以於粉末X光繞射圖形中在晶面距離(d)10.39、5.86、5.69、5.34、4.81、4.44、3.98、3.78、3.11、3.03、2.93及2.77 處具有特徵性尖峰之結晶體的形式存在，特別是在工業規模上，以化合物純度高且容易處理之結晶來分離、精製係為特佳。
又，式(F1-3b)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯，係以於粉末X光繞射圖形中在晶面距離(d)14.72、4.91、4.46、4.24及3.67 處具有特徵性尖峰之結晶體的形式存在，特別是在工業規模上，以化合物純度高且容易處理之結晶來分離、精製係為特佳。
又，式(F1-1a)所示之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己銨鹽，係以於粉末X光繞射圖形中在晶面距離(d)9.95、8.45、6.26、5.87、5.52、5.22、5.10、4.96、4.73、4.54、4.16、3.93及3.55 處具有特徵性尖峰之結晶體的形式存在，特別是在工業規模上，以化合物純度高且容易處理之結晶來分離、精製係為特佳。
又，式(F1-2)所示之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸，係以於粉末X光繞射圖形中在晶面距離(d)8.19、7.14、6.64、6.29、5.60、5.21、4.91、4.60、4.21、3.69、3.45及3.13 處具有特徵性尖峰之結晶體的形式存在，特別是在工業規模上，以化合物純度高且容易處理之結晶來分離、精製係為特佳。
又，式(F1-4)所示之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺，係以於粉末X光繞射圖形中在晶面距離(d)13.06、6.52、5.14、4.74、4.63、4.34、3.85及3.72 處具有特徵性尖峰之結晶體的形式存在，特別是在工業規模上，以化合物純度高且容易處理之結晶來分離、精製係為特佳。
以下，針對本發明所提供之以式(A)所示化合物作為起始物質而獲得式(F)所示之光學活性之二氮雜二環辛烷衍生物的一連串的製造方法，更進一步予以詳細說明。
[由式(A)所示化合物合成式(B)所示化合物]
將本發明中做為起始物質使用之式(A)所示之5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-苯甲酯2-第三丁酯中之苯甲氧基羰基，
(上述式(A)中，Cbz表示苯甲氧基羰基，t-Bu表示第三丁基)
在氫氣氛圍中於觸媒存在下藉由催化氫化反應而除去，而可製得下述式(B)所示之5-羥基哌啶-2-羧酸(2S,5S)-第三丁酯；
(上述式(B)中，t-Bu表示第三丁基)。
該反應所使用之觸媒雖然可利用任意之氫化觸媒，但其中較佳係可採用氧化鉑、氧化鈀、鈀黑、鈀-碳等。相對於式(A)之化合物，以重量比率而言，觸媒之使用量係以0.05至1w/W之範圍為宜。氫氣壓力可設為大氣壓至0.5MPa。
該反應所使用之溶劑，可選擇自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二***、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷中，且可單獨或混合使用。
較佳係可在甲醇或乙醇中，使用重量比率為0.05至0.5w/w之選自氧化鉑、氧化鈀、鈀黑或鈀-碳中之觸媒。
更佳係可在乙醇中，使用重量比率為0.05至0.25w/w之鈀-碳作為觸媒。
由該第1步驟所製得之式(B)所示化合物，在反應結束後可藉由採用過濾觸媒、濃縮溶劑、更換溶劑、形成鹽、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法而分離成例如遊離鹼，或者可不經後處理後精製而直接使用於下一步驟。
[由式(B)所示化合物合成式(C)所示化合物]
將上述所得式(B)所示化合物於鹼之存在下，使用三氟乙醯基化劑處理，而製得式(C)所示之5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5S)-第三丁酯：
(上式(C)中，TFA表示2,2,2-三氟乙醯基，t-Bu表示第三丁基)。
具體而言，式(B)所示化合物之三氟乙醯基化，係藉由將式(B)所示化合物溶解於適當之溶劑中，在過多之鹼之存在下以過多之三氟乙醯基化劑進行反應而製成1,5-雙(三氟乙醯基)體後，再僅除去5位之三氟乙醯基而實施之。
該反應所用之鹼可選擇自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等有機鹼中，相對於式(B)所示化合物，以2至6莫耳當量之範圍使用。
該三氟乙醯基化劑可選擇自三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙醯氯、三氟乙醯基琥珀醯亞胺酯、三氟乙醯基苯并***酯、三氟乙醯基五氟苯酯、2-三氟乙醯氧基吡啶、三氟硫乙酸十二烷酯(dodecyl trifluorothioacetate)中，相對於式(B)所示化合物，可以1.5至3莫耳當量之範圍使用。三氟化乙醯基化反應係在-30℃至+50℃之範圍實施。5位三氟乙醯氧基之切斷，可在三氟乙醯基化之後處理後或連續地於上述鹼之存在下，在水或甲醇、乙醇等之醇類溶劑中，在室溫至加溫下攪拌而實施。
該反應所用之溶劑可選擇自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二***、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺中，且可單獨或混合使用。
較佳為於脫水二氯甲烷或四氫呋喃中，並在4至5莫耳當量之選擇自三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺中之三級胺類之存在下，於-20℃至+10℃之溫度範圍中，滴加2至2.5莫耳當量之三氟乙酸酐，於室溫下用水處理。
更佳為在脫水四氫呋喃中，於4莫耳當量之三乙胺之存在下，在-10℃至0℃之溫度範圍中，滴加2莫耳當量之三氟乙酸酐，繼之，在室溫下用水處理。
由第2步驟所製得之式(C)所示化合物，在反應結束後可藉由採用萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑等有機化學上常用之一般處理方法而容易地分離，或者可不經後處理後精製而直接使用於下一步驟。
[由式(C)所示化合物合成式(D)所示化合物]
將上述所得式(C)所示化合物於鹼之存在下，先以羥基之活化劑反應，再與苯甲氧基胺反應，而製成式(D)所示之5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯：
(上述式(D)中，TFA表示2,2,2-三氟乙醯基，t-Bu表示第三丁基，OBn表示苯甲氧基)。
更具體而言，可藉由將式(C)所示化合物溶解於適當溶劑中，冷卻，於鹼之存在下滴加羥基之活化劑後，連續加入苯甲氧基胺與鹼並反應而實施之。
該反應溶液中存在之鹼，可選擇自三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶等有機鹼中，相對於式(C)所示化合物，以2至3莫耳當量之範圍使用。
羥基之活化劑可選擇自三氟甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐中，相對於式(C)所示化合物，以1至1.5莫耳當量之範圍使用。反應係在-50℃至+30℃之溫度範圍實施。
苯甲氧基胺之用量相對於式(C)所示化合物，係以2至3莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑可選擇自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺中。
較佳係於脫水之乙腈或四氫呋喃中，在1.0至1.5當量之選擇自吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶等中之芳香族胺之存在下，在-40℃至-20℃之溫度範圍下，滴加1.0至1.2莫耳當量之三氟甲磺酸酐，在相同溫度下攪拌直到式(C)所示化合物消失為止，然後加入2至3莫耳當量之苯甲氧基胺及1.0至1.5莫耳當量之2,6-二甲基吡啶，在-5℃至+15℃下進行反應2至3日。
更佳係於脫水乙腈中，於1.1莫耳當量之2,6-二甲基吡啶之存在下，在-35℃至-25℃之溫度範圍下，滴加1.05莫耳當量之三氟甲磺酸酐，於相同溫度下攪拌直到式(C)所示化合物消失為止，然後加入2莫耳當量之苯甲氧基胺及1.1莫耳當量之2,6-二甲基吡啶，在0℃至10℃之溫度下進行反應2至3日。
該第3步驟所製得之式(D)所示化合物，在反應結束後，可藉由採用萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑等有機化學上常用之一般處理方法而容易地分離，或者可不經後處理後精製而直接使用於下一步驟。
[由式(D)所示化合物合成式(E)所示化合物]
將上述所得之式(D)所示化合物在無機鹼之存在下除去三氟乙醯基，而製得式(E)所示之光學活性之5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯：
(上述式(E)中，t-Bu表示第三丁基，OBn表示苯甲氧基)。
更具體而言，式(D)所示化合物之三氟乙醯基之去除，可藉由將式(D)所示化合物溶解於適當溶劑中，並在無機鹼之存在下予以溶劑分解(solvolysis)而進行。
該無機鹼可選擇自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼中，相對於式(D)所示化合物，以1至3莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑，可選擇自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二烷中，且可單獨或混合使用。反應溫度以30℃以下為較佳。
較佳為在含水之二烷或四氫呋喃中，在0℃至室溫下，藉由1.5至2.5莫耳當量之選擇自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫中之無機鹼進行水解。
更佳為在含水之二烷中，在0℃至30℃之溫度範圍下，以2莫耳當量之氫氧化鈉進行水解。
該第4步驟所製得之式(E)所示化合物，在反應結束後可藉由採用將過多之鹼予以中和、萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑、形成鹽、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法而容易地以例如遊離鹼之形式分離，或者可不經後處理後精製而直接使用於下一步驟。
[由式(E)所示化合物合成式(F1)所示化合物]
＜(5-1)由式(E)所示化合物合成式(F1)所示化合物＞
將式(E)所示化合物在鹼之存在下與光氣等價物進行反應而分子內脲化，藉此而可製成式(F1)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S，5R)-第三丁酯：
(上述式(F1)中，t-Bu表示第三丁基，OBn表示苯甲氧基)。
反應所用之鹼，可選擇自三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶中，其中，較佳為可選擇自從三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺等選出之三級胺類、4-二甲胺基吡啶等芳香族胺之有機鹼中，相對於式(E)所示化合物，以2至4莫耳當量之範圍使用。使用4-二甲胺基吡啶作為鹼時，相對於式(E)所示化合物，以0.01至2莫耳當量之範圍使用。
光氣等價物可選擇自光氣、二光氣、三光氣中，其中，較佳為可選擇自光氣及二光氣中，相對於式(E)所示化合物，以0.5至2莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑可選擇自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺中。
在反應濃度為0.01至0.1莫耳之範圍下實施。在反應溫度為-20℃至+30℃之範圍下實施。
較佳為在脫水之乙腈或四氫呋喃中，以0.01至0.1M之濃度，於-5℃至30℃溫度下，加入2至3莫耳當量之選擇自三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺中之三級胺類，或0.05至1.5莫耳當量之4-二甲胺基吡啶，0.5至1.0莫耳當量之二光氣或1.0至2.0莫耳當量之光氣，在室溫下攪拌之。
更佳為在脫水之乙腈中，以0.025至0.05M之濃度，在-5℃至+25℃溫度下，加入2.6至2.8莫耳當量之三乙胺，或0.1至1.0莫耳當量之4-二甲胺基吡啶，0.6至0.7莫耳當量之二光氣或1.2至1.4莫耳當量之光氣，在室溫下攪拌之。
由該第5-1步驟所製成之式(F1)所示化合物，在反應結束後，可藉由採用中和過多之鹼、濃縮溶劑、萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法而容易地分離。
[(5-2)由式(F1)所示化合物合成式(F1-1a)之化合物]
將上述所得式(F1)所示化合物之2位第三丁酯以酸或金屬鹽切斷，繼之，加入環己胺而製得式(F1-1a)所示之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽。
上述式(F1-1a)中，OBn表示苯甲氧基。
將式(F1)所示化合物藉由酸或金屬鹽切斷其第三丁酯之方法，係藉由將式(F1)所示化合物溶解於適當溶劑中，再以酸或金屬鹽處理而施行。
反應所用之酸可選擇自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、四氟硼酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有機酸中。其中，較佳為選擇自三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、鹽酸或硫酸中，相對於式(F1)所示化合物，以1莫耳當量至溶劑量之範圍使用。
反應所用之金屬鹽可選擇自碘化鋰、碘化鎂、溴化鋅、氯化鈰、四氯化鈦、三氟化硼、氯化鋁、溴化鋁中，相對於式(F1)所示化合物，以1至6莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑可選擇自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯中，且可單獨或混合使用。
反應係在-25℃至+25℃之範圍施行。
較佳為於甲酸中，或於二氯甲烷中在2至3莫耳當量之硫酸或三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中，在0℃至+25℃下攪拌。
更佳為在三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中於0℃至+25℃下攪拌。
繼之，與環己胺形成鹽之方法，可藉由在上述反應結束後，視需要進行濃縮溶劑、萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑之後，在適當溶劑中加入環己胺而進行。
所添加之環己胺之當量數，相對於式(F1)所示化合物，係從1至4莫耳當量中選擇使用。
又，本步驟雖是為了合成M為環己銨之式(F1-1)化合物而形成鹽之步驟，然而，在獲得M為環己銨以外之無機陽離子或有機陽離子之式(F)化合物時，形成鹽所用之鹼可選擇自下述者中：三甲胺、三乙胺、環己胺、二環己胺等胺類；氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化三乙基苯甲銨等有機銨鹽；2-乙基己酸之鈉、鉀、鋰或鈣等鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。所添加之鹼之當量數，相對於式(F1)所示化合物，係從1至5莫耳當量中選擇。
M為環己銨時、以及M為環己銨以外之無機陽離子或有機陽離子時之任一情形下，形成鹽時所用之溶劑可選擇自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二***、二異丙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、己烷中，且可單獨或混合使用。
較佳為於乙酸乙酯中，相對於式(F1)所示化合物，加入1至4莫耳當量之環己胺而形成鹽，並進行結晶化。
更佳為於乙酸乙酯中，加入1至3莫耳當量之環己胺而形成鹽，並進行結晶化。
由該第5-2步驟所製造之式(F1-1)所示之鹽，在形成鹽及結晶化後，可藉由採用過濾、洗淨、乾燥等有機化學上常用之一般處理方法而容易地分離並保存，做為工業上之製造中間體為特佳。
[(5-3)由式(F1-1)所示化合物合成式(F1-2)所示化合物]
將上述所得(F1-1)所示化合物藉由酸處理而使羧酸遊離，而得式(F1-2)所示之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
上式(F1-2)中，OBn表示苯甲氧基。
將式(F1-1)所示化合物之鹽藉由酸處理而使羧酸遊離之方法，係藉由將式(F1-1)所示化合物溶解於適當之酸之水溶液中，以有機溶劑萃取而施行。
反應所用之酸可選擇自鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀、磷酸、硝酸或磷酸二氫鈉等無機酸中。
萃取所用之有機溶劑可選擇自二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑中。
較佳為將式(F1-1)所示化合物溶解於選擇自鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀或磷酸二氫鈉中之無機酸水溶液，以乙酸乙酯等有機溶劑萃取。
更佳為將式(F1-1)所示化合物溶解在飽和磷酸二氫鈉水溶液或稀鹽酸中，以乙酸乙酯等有機溶劑萃取。
由該第5-3步驟所製得之式(F1-2)所示之羧酸，可藉由採用溶劑萃取、濃縮、更換溶劑、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法分離而分離，或亦可不經分離而直接使用於下一步驟。
[(5-4)由式(F1-2)所示化合物合成式(F1-4)所示化合物]
將上述所得之式(F1-2)所示化合物，在鹼及羧酸活化劑之存在下，跟濃氨水反應而得式(F1-4)所示之光學活性之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺：
(上式(F1-4)中，OBn表示苯甲氧基)。
更具體而言，係將式(F1-2)所示化合物在適當溶劑中於鹼之存在下跟羧酸活化劑及濃氨水反應，或在分離活性酯之後跟濃氨水反應，而得到羧醯胺(carboxamide)體。
反應所用之鹼可選擇自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼，三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶等有機鹼中，其中，較佳為可選擇自三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺中，相對於式(F1-2)所示化合物，以0.8至1.5莫耳當量之範圍使用。
反應所用之羧酸活化劑可選擇自氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、三甲基乙醯氯、2,4,6-三氯苯甲醯氯等醯氯化物、異戊酸酐、三甲基乙酸酐等酸酐中，其中，較佳為可選擇自氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、三甲基乙醯氯中，相對於式(F1-2)所示化合物，以0.8至1.5莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑可選擇自水、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、吡啶中，且可單獨或混合而使用。
本步驟可在縮合劑之存在下進行。該縮合劑可選擇自：N,N-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺單獨本身；或與1-羥基苯并***、N-羥基琥珀醯亞胺、2-羥基吡啶-N-氧化物等觸媒組合之六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓等。縮合劑之用量相對於式(F1-2)所示化合物，以0.8至1.5莫耳當量之範圍使用。
相對於式(F1-2)所示化合物，濃氨水係以5至100莫耳當量之範圍使用。
在反應溫度為-20℃至+25℃之範圍下施行。
較佳為本步驟係在脫水二氯甲烷中，於-5℃至+5℃下，在1.2莫耳當量之選擇自三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺中之三級胺之存在下，使1.1莫耳當量之選擇自氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯或三甲基乙醯氯中之混合酸酐試劑進行反應之後，與5至50莫耳當量之濃氨水反應。
更佳為在二氯甲烷中，於-5℃至+5℃下，在1.2莫耳當量之三乙胺之存在下，使1.1莫耳當量之氯甲酸異丁酯反應之後，與5至20莫耳當量之濃氨水反應。
由該第5-4步驟所製成之式(F1-4)所示羧醯胺體，可藉由採用溶劑萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法而分離。
[(5-5)由式(F1-2)所示化合物合成式(F1-3a)、式(F1-3b)、式(F1-3c)或(F1-3d)所示化合物；以及由式(F2-2)所示化合物合成式(F2-3)所示化合物]
藉由將上述所得式(F1-2)所示化合物或下述式(F2-2)所示化合物之2位羧酸予以酯化，而得式(F1-3a)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯：
(上式(F1-3a)中，Me表示甲基，OBn表示苯甲氧基)；
或者是，得到式(F1-3b)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯：
(上式(F1-3b)中，OBn表示苯甲氧基)；
或者是，得到式(F1-3c)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯：
(式(F1-3c)中，Bn表示苯甲基，OBn表示苯甲氧基)；
或者是，得到式(F1-3d)所示之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-2,5-二酮基吡咯啶-1-基酯：
(式(F1-3d)中，OBn表示苯甲氧基)；
或者是，得到式(F2-3)所示化合物：
(式(F2-3)中，R3表示甲基、烯丙基、苯甲基或2,5-二酮基吡咯啶-1-基)。
更具體而言，式(F1-2)所示化合物及式(F2-2)所示化合物之酯化，可藉由在適當溶劑中於烷化劑及鹼之存在下跟鹵化烷、鹵化烯丙基或鹵化苯甲基反應，或是在鹼之存在下與羧酸活化劑或脫水縮合劑和醇類反應，而實施之。
反應所用之烷化劑可選擇自重氮甲烷、三甲基矽烷基重氮甲烷、二苯基重氮甲烷等重氮烷類、碘化甲烷、碘化乙烷、烯丙基氯、烯丙基溴、苯甲基氯、苯甲基溴、對-硝基苯甲基溴、對-甲氧基苯甲基溴等鹵化物中。
反應所用之鹼可選擇自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼，三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶等有機鹼中。
反應所用之羧酸活化劑或縮合劑可選擇自N,N’-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等碳化二亞胺單獨本身，或與1-羥基苯并***或2-羥基吡啶-N-氧化物等觸媒組合之六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、氯化(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓等羧酸活化劑；由氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、三甲基乙醯氯、2,4,6-三氯苯甲醯氯等醯氯化物、異戊酸酐、三甲基乙酸酐等酸酐所構成之混合酸酐化劑中。
酯化反應所用之溶劑，可選擇自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、吡啶中，且可單獨或混合使用。
反應所用之醇類可選擇自甲醇、烯丙醇、苯甲醇、2,5-二酮基吡咯啶-1-醇中。
本步驟中進行甲酯化時，較佳為在甲苯‧甲醇混合溶劑中，與1至1.5莫耳當量之三甲基矽烷基重氮甲烷在冰冷下反應。
又，進行烯丙酯化時，較佳為在N,N-二甲基甲醯胺中，在1至3莫耳當量之碳酸氫鈉存在下，與1至3莫耳當量之烯丙基溴於室溫下反應。
又，進行苯甲酯化時，較佳為在二氯甲烷中，於1.3至1.7莫耳當量之1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽之存在下，與1.5至2.5莫耳當量之苯甲醇在室溫下反應。
又，進行2,5-二酮基吡咯啶-1-基酯化時，較佳為在二氯甲烷中，於三級胺之存在下，先與氯甲酸異丁酯反應，再與N-羥基琥珀醯亞胺在冰冷下反應。
由該第5-5步驟所製成之式(F1-3a)、(F1-3b)、(F1-3c)、(F1-3d)所示化合物、屬於式(F2-3)所示化合物之具體化合物之式(F2-3c)所示化合物，在反應結束後，可藉由採用溶劑萃取、分液洗淨、乾燥、濃縮溶劑、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法而分離。
[(5-6)由式(F1-3a)所示化合物合成式(F1-2)所示化合物(第5-6.1步驟)]
將上述所得式(F1-3a)所示化合物之甲酯以無機鹼進行水解而得式(F1-2)所示化合物。
更具體而言，上述方法所得之式(F1-3a)所示化合物之甲酯之切斷，係藉由將式(F1-3a)所示化合物溶解於適當溶劑中，在適當之鹼之存在下進行溶劑分解而施行。
反應所用之無機鹼可選擇自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等無機鹼中，相對於式(F1-3a)所示化合物，以1.0至1.5莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑可選擇自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二***、二異丙醚、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷中，且可單獨或混合使用。
在反應溫度為-20至+25℃範圍內實施。
較佳為將式(F1-3a)所示化合物在水-四氫呋喃中，於-10℃至+10℃溫度範圍下，與1.0至1.2當量之氫氧化鋰攪拌。
更佳為將式(F1-3a)所示化合物在水-四氫呋喃中，於-5℃至+5℃溫度範圍下，與1.0至1.1當量之氫氧化鋰攪拌。
由該第5-6.1步驟所製成之式(F1-2)所示羧酸，在反應結束後，可藉由採用濃縮溶劑、酸性化、溶劑萃取、分液洗淨、乾燥、濃縮溶劑、形成鹽等有機化學上常用之一般處理方法而分離，或可不經分離而直接使用於下一步驟。
[(5-6)由式(F1-3b)所示化合物經由式(F1-1a)所示化合物而合成式(F1-2)所示化合物(第5-6.2步驟)]
將上述所得式(F1-3b)所示化合物之烯丙酯於觸媒存在下與親核劑反應而切斷，繼而添加環己胺，製成式(F1-1a)所示化合物之後，藉由無機酸而使羧酸遊離，得到式(F1-2)所示化合物。
更具體而言，式(F1-3b)所示化合物之烯丙酯之切斷，可藉由將式(F1-3b)所示化合物溶解於適當溶劑中，在觸媒之存在下與適當之親核劑處理而實施。
反應所用之觸媒可選擇自乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯-雙(三苯基膦)鈀、氯-三(三苯基膦)銠、二甲基銅鋰中，相對於式(F1-3b)所示化合物，以0.01至0.1莫耳當量之範圍使用。
反應所用之親核劑可選擇自2-乙基己酸鈉、2-甲基己酸鈉、吡咯啶、二甲基環己二酮(dimedone)、苯甲氧基胺、苯次磺酸鈉中，相對於式(F1-3b)所示化合物，以1至2莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑可選擇自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二***、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈中，且可單獨或混合而使用。
反應溫度係選擇自-20℃至25℃之範圍。
本步驟較佳為將式(F1-3b)所示化合物在四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷中，室溫下，於0.01至0.05莫耳當量之乙酸鈀、二氯-雙(三苯基膦)鈀或四(三苯基膦)鈀之存在下，與1至2莫耳當量之2-乙基己酸鈉、吡咯啶或二甲基環己二酮一起攪拌。
更佳為將式(F1-3b)所示化合物在二氯甲烷中，於20℃下，在0.01至0.03莫耳當量之四(三苯基膦)鈀之存在下，與1至1.5莫耳當量之2-乙基己酸鈉一起攪拌。
將如此所得之已切斷烯丙酯之化合物，以環己胺處理而製成式(F1-1a)所示化合物後，再用選擇自鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀或磷酸二氫鈉中之無機酸處理，使羧酸遊離，藉此可得到式(F1-2)所示化合物。
由該第5-6.2步驟所製得之式(F1-2)所示羧酸，在反應結束後，可藉由採用濃縮溶劑、酸性化、溶劑萃取、分液洗淨、乾燥、濃縮溶劑、形成鹽等有機化學上常用之一般處理方法而分離，或亦可不經分離而直接使用於下一步驟。
[(5-7)由式(F1-3d)所示化合物合成式(F1-4)所示化合物]
將上述所得之式(F1-3d)所示化合物和氨水反應而製得式(F1-4)所示化合物。
更具體而言，可藉由將式(F1-3d)所示化合物溶解於適當之溶劑中，以濃氨水處理而施行。
濃氨水之相對於式(F1-3d)所示化合物，係以5至100莫耳當量之範圍使用。
反應所用之溶劑，可選擇自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺中，且可單獨或混合而使用。
在反應溫度為-20℃至+25℃之範圍實施。
本步驟中，較佳為將式(F1-3d)所示化合物在脫水二氯甲烷中，於-5℃至+5℃下，與50莫耳當量之濃氨水反應。
更佳為將式(F1-3d)所示化合物在二氯甲烷中，於-5℃至+5℃下與20莫耳當量之濃氨水反應。
由該第5-7步驟所製得之式(F1-4)所示羧醯胺體，可藉由採用溶劑萃取、洗淨、乾燥、濃縮溶劑、更換溶劑、結晶化等有機化學上常用之一般處理方法而分離。
[(5-8)由(F1)所示化合物合成式(F2)所示化合物]
將上述所得式(F1)所示化合物之苯甲基藉由催化氫化反應而去除，繼之，在鹼之存在下跟烯丙化劑反應而製成式(F2)所示之6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯：
(上述式(F2)中，t-Bu表示第三丁基)。
更具體而言，若欲將式(F1)所示化合物之苯甲基變換成烯丙基，係藉由將式(FI)所示化合物溶解於適當之溶劑中，使用觸媒進行氫化反應，繼之在鹼之存在下施行烯丙化反應，而達成之。
反應所用之觸媒劑可選擇任意之氫化觸媒，其中，較佳為可使用雷氏鎳(Raney nickel)、氧化鉑、氧化鈀、鈀黑、鈀-碳等。
氫氣壓力可設為大氣壓至0.5MPa之範圍。
氫化反應所用之溶劑可選擇自水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二***、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷中，且可單獨或混合而使用。
氫化之步驟，較佳係在甲醇或乙醇中，使用選擇自氧化鉑、氧化鈀、鈀黑或鈀-碳中之觸媒而進行。
更佳為在乙醇中使用鈀-碳作為觸媒而進行。
上述氫化步驟所得之已切斷苯甲基之6-羥基體，在反應結束後，可藉由採用過濾觸媒、濃縮溶劑、更換溶劑等有機化學上常用之一般處理方法而可不經分離而直接使用於下一步驟。
烯丙化反應所用之鹼，可選擇自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶等有機鹼中，相對於式(F1)所示化合物，以1.0至3莫耳當量之範圍使用。
烯丙化反應所用之烯丙化劑，可選擇自烯丙氯、烯丙溴中，相對於式(F1)所示化合物，以1.0至3莫耳當量之範圍使用。
烯丙化反應所用之溶劑，可選擇自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺中。
在反應溫度為0℃至+25℃之範圍施行。
烯丙化反應之步驟，較佳係在脫水之乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺中，於1至2莫耳當量之選擇自無水碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中之無機鹼之存在下，與1至2莫耳當量之烯丙溴在室溫下攪拌。
更佳為在脫水乙腈中，在1莫耳當量之無水碳酸鉀之存在下，與1至2莫耳當量之烯丙溴在室溫下攪拌。
由該第5-8步驟所製得之式(F2)所示化合物，在反應結束後，可藉由採用濃縮溶劑、更換溶劑、分液洗淨、乾燥、濃縮溶劑等有機化學上常用之一般處理方法而分離。
[(5-9)由式(F2)所示化合物合成式(F2-1a)所示化合物]
將上述所得之式(F2)所示化合物之2位第三丁酯藉由酸而切斷，繼之，加入環己胺，而製得式(F2-1a)所示之(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽。
將式(F2)所示化合物藉由酸而切斷其第三丁酯之方法，係藉由將式(F2)所示化合物溶解於適當之溶劑中，以與第5-2步驟相同之方法而進行。所用之酸較佳為可使用三氟乙酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、鹽酸或硫酸，以酸切斷其第三丁酯之後，再用環己胺處理而得環己胺鹽。
由該第5-9步驟所製成之式(F2-1a)所示之鹽，在形成鹽、結晶化之後，亦可藉由採用過濾、洗淨、乾燥等有機化學上常用之一般處理方法而容易地分離及保存，而為特別優異的工業上之製造中間體。
[(5-10)由式(F2-1a)所示化合物合成式(F2-2)所示化合物]
將上述所得之式(F2-1a)所示化合物使用酸處理而使羧酸遊離，得到式(F2-2)所示之(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
將式(F2-1a)所示鹽藉由酸處理而遊離羧酸之方法，係藉由將式(F2-1a)所示化合物溶解於適當之酸之水溶液，並以與第5-3步驟相同之方法而實施。所使用之酸可使用鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀或磷酸二氫鈉等無機酸。
由該第5-10步驟所製成之式(F2-2)所示羧酸，可藉由採用溶劑萃取、濃縮、更換溶劑等有機化學上常用之一般處理方法而分離，或亦可不經分離而直接使用於下一步驟。
[(5-5)由式(F2-2)所示化合物合成式(F2-3c)所示化合物]
上述所得之式(F2-3)所示化合物之2位羧酸，於脫水縮合劑之存在下，與苯甲醇反應，而得式(F2-3)所示化合物之具體化合物之式(F2-3c)所示之6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯：
(上述式(F2-3c)中，Bn表示苯甲基)。
由上述步驟所得之下述式(F1)、(F1-3a)及(F1-3b)所示化合物，例如可經由乙酸乙酯及己烷溶液而進行結晶化。又，式(F1-1a)所示化合物，例如可經由乙酸乙酯-二***而進行結晶化。又，式(F1-2)所示化合物，例如可經由乙酸乙酯-己烷而進行結晶化。又，式(F1-4)所示化合物，例如可經由氯仿和己烷溶液而進行結晶化。
(上述式中，t-Bu表示第三丁基，OBn表示苯甲氧基，Me表示甲基)。
如同上述而製成之式(F1)、(F1-3a)、(F1-3b)、(F1-1a)、(F1-2)及(F1-4)所示化合物，藉由偏光顯微鏡觀察以及粉末X光繞射分析，可確認其係以結晶形式而製成。特別是在粉末X光繞射分析中係因具有特徵性尖峰而予以鑑定。其尖峰形態示於下列表1至表6中。
本發明之式(F)所示化合物可作為用以製造下述式(H)所示化合物之製造中間體而使用。在此，以本發明之式(F)所示化合物作為起始原料，製造下述式(H)所示化合物及其對掌體，並比較其生物活性。
(上述化學反應式中，t-Bu表示第三丁基，OBn表示苯甲氧基)。
本發明之製造方法所得之式(F)所示化合物中，由式(F1-4)所示化合物製造式(H)所示化合物。又，製造式(o)所示之外消旋體之6-(苯甲氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2R/S,5S/R)-第三丁酯，歷經以手性管柱(chiral column)而光學離析之式(p)所示之對掌體，製造式(s)所示之(2R,5S)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺酸基氧基)-單鈉鹽。
評估所得之式(H)及式(s)所示化合物之β-內醯胺酶之酵素抑制活性及其與抗菌劑併用之效果，雖然式(H)所示化合物顯示活性，但式(s)所示化合物未顯示活性。因此，確認可依據本發明之方法所得之式(F)所示化合物做為醫藥原藥及其中間體係特別有用之鏡像異構物。
(上述表7中，TAZ表示他佐巴克坦(tazobactam)，IC50表示對於AmpC之酵素抑制活性，MIC表示併用4μg/mL化合物時之氧哌青黴素(PIPC,Piperacillin)之抗菌活性)。
此次雖是從外消旋體以光學離析而獲得式(p)所示之對掌體，然而，若欲將式(r)及式(s)所示之對掌體從相對應之外消旋體藉由手心管柱而分離，則無論是以順相或逆相之方法皆不可能實行，在此，確認到具有第三丁酯之式(o)所示之外消旋體係顯示例如移動相不需使用特殊溶劑，跟鏡像異構物之分離性良好，且在活性餾分(fraction)之濃縮時也難以分解等做為中間體之優異特性。
又，式(F1-2)及式(F1-4)所示化合物可用於製造專利文獻1至6所例示之具有二氮雜二環辛烷骨架之β-內醯胺酶抑制劑之光學活性體，或探索更有效之新穎之β-內醯胺酶抑制劑，以及作為用以研發醫藥品之重要之中間體。
(上述化學反應式中，OBn表示苯甲氧基，X表示活性取代基)。
又，上述式(H)及式(s)所示化合物之生物活性可按照下述方法測定。亦即，對於屬於class C型β-內醯胺酶之AmpC酵素，求得以硝基哂吩(nitrocefin)做為基質之酵素抑制活性(IC50值)，並比較其抑制活性之有無及強弱。又，使用構成型產生AmpC之綠膿菌，測定併用氧哌青黴素(PIPC,Piperacillin)和式(H)或式(s)所示化合物作為抗菌劑時之併用抗菌活性(MIC)，評估其是否能使PIPC之抗菌力恢復等。
因此，依據本發明而也提供式(F)所示之下列具體化合物之用途，係用以製造調配含有(2S,5R)-7-酮基-1，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物之β-內醯胺酶抑制劑的感染症治療藥：6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯；6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯；6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯；6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯；(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸環己銨鹽；(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸；(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺；以及5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯。
[實施例]
藉由實施例而更詳細說明本發明如下，惟本發明不侷限於實施例，尚可有各種變更例。
[參考例1]
5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-苯甲酯2-第三丁酯(A)第1步驟：5-酮基吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-1-苯甲酯2-第三丁酯：
將100g之(S)-1-(苯甲氧基羰基)-5-酮基吡咯啶-2-羧酸溶解於2L之脫水二氯甲烷中，於冰冷下加入10mL之濃硫酸、213g之異丁烯，在+20℃以下攪拌終夜。將反應混合物在注意其發泡下加入冷碳酸鈉水溶液中，分離有機相，用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮溶劑。殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=7/3)處理，以己烷/乙酸乙酯進行結晶化，而得無色結晶性粉末之標題化合物80g(收率為67%)。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，UV210nm，己烷/乙醇=2/1，流速1mL/分鐘，保持時間為4.2分鐘)。
[α]20 D-43.3°(c 0.52 in CHCl3),依據非專利文獻4為-41.8°(c 6.71,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.39(s,9H),2.04(m,1H),2.32(m,1H),2.51(ddd,J=17.6,9.5,3.2 Hz,1H),2.62(ddd,J=17.6,10.5,9.5 Hz,1H),4.55(dd,J=9.5,2.7 Hz,1H),5.25(d,J=12.2 Hz,1H),5.30(d,J=12.2 Hz,1H),7.26-7.41(m,5H)；MS m/z：320(M+1).
第2步驟：2-(苯甲氧基羰基胺基)-5-酮基-6-二甲基氧化鋶己酸(S)-第三丁酯
在70.2g(313mmol)之碘化三甲基氧化鋶之脫水N,N-二甲基甲醯胺(585mL)溶液中，於氬氣氛圍下，加入36.8g(279mmol)之第三丁醇鉀，於室溫下攪拌1小時。繼之，在5℃以下，以20分鐘加入5-酮基吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-1-苯甲酯2-第三丁酯(87.0g(272mmol))(以87mL之脫水N,N-二甲基甲醯胺洗滌)，並在同溫度下反應1小時。將反應混合物添加至冰冷水(2.6L)中，以食鹽飽和後，以乙酸乙酯萃取(2.6L×1次，1.3L×2次，650mL×4次)，於減壓下蒸餾去除有機層之溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/2→乙酸乙酯/甲酯=19/1→9/1)處理，而得1123g之淡黃色油狀之標題化合物(收率為定量)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.46(s,9H),1.95(m,1H),2.09(m,1H),2.23-2.32(m,2H),3.32(s,3H),3.33(s,3H),4.22(m,1H),4.37(s,1H),5.07(d,J=12.0 Hz,1H),5.13(d,J=12.0 Hz,1H),5.75(br. d,J=8.0 Hz,1H),7.30-7.36(m,5H)；MS m/z：412(M+1).
第3步驟：5-酮基哌啶-1,2-二羧酸(S)-1-苯甲酯2-第三丁酯
將24.8g(57.84mmol)之2-(苯甲氧基羰基胺基)-5-酮基-6-二甲基氧化鋶己酸(S)-第三丁酯溶解於1,2-二氯乙烷(774mL)中，脫氣後在氬氣氛圍下，加入388.5mg(0.58mmol)之二-μ-氯雙[(η-環辛-1,5-二烯)]二銥(I)，升溫後在70℃下反應2小時。減壓蒸餾去除反應混合物之溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)處理，而得14.55g之紅色油狀之標題化合物(收率為76%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.38(s,4.5H),1.47(s,4.5H),2.12-2.48(m,4H),3.93(d,J=19.0 Hz,0.5H),4.00(d,J=18.8 Hz,0.5H),4.37(d,J=18.8 Hz,0.5H),4.46(d,J=19.0 Hz,0.5H),4.62(dd,J=7.3,6.6 Hz,0.5H),4.77(dd,J=6.6,5.9 Hz,0.5H),5.10-5,23(m,2H),7.34-7.35(m,5H)；MS m/z：334(M+1).
第4步驟：5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-苯甲酯2-第三丁酯(A)
將14.55g(43.66mmol)之5-酮基哌啶-1,2-二羧酸(S)-1-苯甲酯2-第三丁酯之乙醇(437mL)溶液予以冰冷，加入1.65g(43.62mmol)之硼氫化鈉，在冰冷下反應20分鐘。於反應混合物中滴加飽和氯化銨水溶液直到發泡停止，加水而溶解所產生之鹽。減壓下蒸餾去除混合物之有機溶劑，使用乙酸乙酯萃取殘渣之水層。有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/1至2/1)處理，而得13.35g之無色油狀之標題化合物(收率為91%)。光學活性體過剩率為98.8%ee(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，UV210nm，己烷/乙醇=4/1，流速為1mL/分鐘，保持時間為9.1分鐘)。
[α]20 D-29.7°(c 1.3,CHCl3),依據非專利文獻1而為-27.9°(c 2.0,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.42(s,4.5H),1.46(s,4.5H),1.66-1.75(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.24-2.30(m,1H),2.74-2.80(m,0.5H),2.84-2.90(m,0.5H),3.64(brs,1H),4.15-4.20(m,0.5H),4.23-4.27(m,0.5H),4.65(d,J=5.4 Hz,0.5H),4.78(d,J=4.6 Hz,0.5H),5.07(d,J=12.5 Hz,1H),5.21(d,J=12.5 Hz,1H),7.26-7.37(m,5H)；MS m/z：334(M+1).
5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-苯甲酯2-第三丁酯(A)之連續合成
將112.3g(272mmol)之2-(苯甲氧基羰基胺基)-5-酮基-6-二甲基氧化鋶己酸(S)-第三丁酯溶解於1,2-二氯乙烷(3.4L)中，脫氣後在氬氣氛圍下，加入1.83g(2.72mmol)之二-μ-氯雙-[(η-環辛-1,5-二烯)]二銥(I)，以1.75小時升溫至70℃，並反應1小時。冷卻至室溫之後，減壓下蒸餾去除反應混合物之溶劑，所得殘渣溶解於乙醇(1.1L)中。冷卻混合物，以10分鐘加入5.14g(136mmol)之硼氫化鈉，在冰冷下反應20分鐘。於反應混合物中滴加飽和氯化銨水溶液(265mL)直到發泡停止為止，加水(250mL)而溶解所產生之鹽。減壓下蒸餾去除混合物之有機溶劑，使用乙酸乙酯(0.9L×3次)萃取殘渣之水層。減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣施以矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=3/1→2/1)，而得66.82g之無色油狀之標題化合物(收率為73%)。儀器分析數據係和參考例1之第4步驟之結果一致。
[實施例1]
5-羥基哌啶-2-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(B)
將10.1g之10%鈀-碳(含水分約50%)添加至67.2g(200.4mmol)之5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-苯甲酯2-第三丁酯之乙醇(900mL)溶液中，在室溫下，於氫氣氛圍中強力攪拌終夜。用矽藻土過濾混合物中之觸媒，濃縮濾液，而得39.3g之無色固體之標題化合物(收率為97%)。光學活性體過剩率為99%ee以上(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV210nm，二乙胺/己烷/乙醇=0.1/80/20，流速為1mL/分鐘，保持時間為6.3分鐘)。
[α] 20 D-28.7°(c 1.01,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.47(s,9H),1.63(m,1H),1.79-1.84(m,3H),2.82(dd,J=12.2,2.2 Hz,1H),3.02(ddd,J=12.2,3.7,1.7 Hz,1H),3.21(m,1H),3.80(m,1H)；MS m/z：202(M+1).
[實施例2]
5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(C)
將39.14g(194mmol)之5-羥基哌啶-2-羧酸(2S,5S)-第三丁酯之無水四氫呋喃(450mL)溶液在氬氣氛圍下，冷卻成-3至-5℃，於其中加入78.7g(776mmol)之三乙胺，以30分鐘滴加81.5g(388mmol)之三氟乙酸酐。反應混合物在-3至-5℃下反應1小時，加入水(90mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。加入水(740mL)於反應混合物中，用乙酸乙酯萃取(450mL×3次)，將合併之有機層依序以5%檸檬酸水溶液(450mL)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(450mL)及水(450mL)洗淨。減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)處理，而得50.06g之淡黃色固體之標題化合物(收率為87%)。光學活性體過剩率為99%ee以上(CHIRALPAKAD-H,4.6×150mm，UV210nm，己烷/乙醇=4/1，流速為1mL/分鐘，保持時間為4.2分鐘)。
[α]20 D-54.1°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：觀察為兩種旋轉異構物之混合物(7:3)。1.26-1.43(m,1H),1.46(s,2.7H),1.47(s,6.3 H),1.68-1.77(m,1H),1.81(d,J=4.8 Hz,0.3H),1.89(d,J=5.2 Hz,0.7H),2.05-2.08(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2.77(dd,J=12.2,12.0 Hz,0.3H),3.12(dd,J=13.2,10.7 Hz,0.7H),3.68-3.77(m,1H),4.00(m,1H),4.52-4.60(m,0.6H),5.07(d,J=5.9 Hz,0.7H)；MS m/z：298(M+1).
[實施例3]
5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯(D)
將10.22g(34.38mmol)之5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之脫水乙腈(113mL)溶液在氬氣氛圍中冷卻成-30℃至-40℃，加入4.4mL(37.78mmol)之2,6-二甲基吡啶，繼之，以10分鐘滴加5.92mL(36.09mmol)之三氟甲磺酸酐，並於-30℃下反應15分鐘。加入8.46g(68.73mmol)之苯甲氧基胺於該反應混合物(以5mL之乙腈洗滌)中，以30分鐘升溫至0℃，再加入4.4mL(37.78mmol)之2,6-二甲基吡啶，在0℃至5℃下反應3.5日。減壓濃縮該反應混合物，所得殘渣以200mL之乙酸乙酯稀釋，依序以水(200mL)、10%檸檬酸水溶液(200mL×3次)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(100mL)以及飽和食鹽水(100mL)洗淨。各水層以100mL之乙酸乙酯逆相萃取，合併有機層，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1)處理，而得11.69g之無水油狀之標題化合物(收率為85%)。光學活性體過剩率為99.0%ee(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，UV210nm，己烷/乙醇=9/1，流速為1mL/分鐘，保持時間為4.5分鐘)。
[α] 20 D-45.6°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：觀察為兩種旋轉異構物(7：3)之混合物。1.46(s,2.7H),1.48(s,6.3H),1.62-1.65(m,2H),1.93-2.05(m,2H),3.13(m,0.3H),3.24-3.2g(m,1H),3.46(m,0.7H),4.12(m,0.3H),4.58-4.77(m,2.7H),5.06(m,0.7H),5.38(m,1H),7.30-7.36(m,5H)；MS m/z：403(M+1).
[實施例4]
5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯(E)
在6.91g(17.17mmol)之5-(苯甲氧基胺基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之1,4-二烷(34mL)溶液中加入9.2mL之水，在冰冷下，滴加13.7mL之2.5M氫氧化鈉，在相同溫度下反應0.5小時。加入約1mL之乙酸於反應混合物中，減壓濃縮後，所得濃縮殘渣以乙酸乙酯(58mL、29mL)萃取。有機層分別用50%之碳酸鉀水溶液洗淨後，合併並以無水硫酸鈉脫水，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇=19/1)處理，而得4.74g之無色油狀之標題化合物(收率為90%)。光學活性體過剩率為98.9%ee(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，UV210nm，二乙胺/己烷/乙醇=0.1/80/20，流速為1mL/分鐘，保持時間為5.5分鐘)。
[α]20 D-2.8°(c 0.73,CHCl3);1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.28(m,1H,1.42-1.46(m,10H),1.92(m,1H),2.04(ddd,J=12.9,7.3,4.0 Hz,1H),2.43(dd,J=12.0,9.8 Hz,1H),2.98(m,1H),3.16(dd,J=11.0,3.2 Hz,1H),3.57(ddd,J=12.0,4.2,2.0 Hz,1H),4.68(s,2H),7.29-7.35(m,5H)；MS m/z：307(M+1).
[實施例5]
5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯(E)之連續合成
將47.9g(161mmol)之5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之脫水乙腈(318mL)中，在氬氣氛圍中，冷卻成-30℃至-40℃，加入20.5mL(177mmol)之2,6-二甲基吡啶，繼之，以40分鐘滴加28.4mL(169mmol)之三氟甲磺酸酐，再於-30℃反應15分鐘。於該反應混合物中以8分鐘加入39.7g(322mmol)之苯甲氧基胺(以11mL之乙腈洗滌)，以30分鐘升溫至0℃，再加入20.5mL(177mmol)之2,6-二甲基吡啶，在0℃至5℃反應2日。減壓濃縮該反應混合物，所得殘渣用960mL之乙酸乙酯稀釋，然後依序以水(960mL)、10%檸檬酸水溶液(960mL×3次)、6.5%之碳酸氫鈉水溶液(480mL)及飽和食鹽水(480mL)洗淨。將各水層使用960mL之乙酸乙酯逆相萃取，合併有機層，減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於320mL之1,4-二烷(320mL)及水(86mL)中，冰冷下，滴加128mL之2.5M之氫氧化鈉溶液，在相同溫度下反應0.5小時。加入約9.3mL之乙酸於反應混合物中，減壓下濃縮後，將所得之濃縮殘渣以乙酸乙酯(580mL、290mL)萃取。有機層分別用580mL之50%碳酸鉀水溶液洗淨後，合併並於減壓下蒸餾溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1→0//1→乙酸乙酯/甲醇=100/1→19/1)處理，而得36.58g之無色油狀之標題化合物(收率為74%)。其儀器分析數據係與實施例4一致。
[實施例6]
6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯(F1)
在4.14g(13.51mmol)之5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之脫水乙腈(615mL)溶液中，在氬氣氛圍中，於0℃加入4.9mL(35.16mmol)之三乙胺，繼之，以5分鐘滴加1.18mL(9.78mmol)之二光氣，在相同溫度下攪拌10分鐘。於該溶液中加入182mg(1.623mmol)之4-二甲胺基吡啶，升溫至室溫並反應3小時。將反應混合物減壓濃縮至1/10之體積，所得濃縮液以乙酸乙酯稀釋，然後依序用水、5%檸檬酸水溶液、6.5%碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)處理，而得3.09g之標題化合物(收率為69%)。所得固體由乙酸乙酯-乙烷進行再結晶，濾取所產生之沈澱物，使用己烷洗淨濕結晶之後，於室溫下減壓乾燥，而得無色結晶性粉末之標題化合物。光學活性體過剩率為99.4%ee(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為8.0分鐘)。
熔點：83℃；[α]20 n+5.9°(c 0.61,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)；1.48(s,9H),1.62(m,1H),2.00-2.10(m,3H),2.98(d,J=11.7 Hz,1H),3.03(m,1H),3.30(m,1H),4.01(m,1H),4.90(d,J=11.5 Hz,1H),5.06(d,J=11.5 Hz,1H),7.35-7.42(m,5H)；MS m/z：333(M+1).
標題化合物之結晶在粉末X光繞射圖形中顯示如下列表8所示之特徵性尖峰形態。又，測定時，粉末X光繞射裝置係使用Rigaku股份有限公司之RINT2100，X光源為CuKα1，管電壓為40kV，管電流為40mA，掃描速度為4°/分鐘，掃描範圍為2θ=3°至40°而測定。
[實施例7]
6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯(F1)
藉由光氣而進行之反應
在3.0g(9.791mmol)之5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之脫水乙腈(150mL)溶液中，在氬氣氛圍中，室溫下加入3.82mL(27.4mmol)之三乙胺及120mg(0.979mmol)之4-二甲胺基吡啶，經由氬氣流而導入光氣(其係將1.548g(7.83mmol)之二光氣滴加在經1.5小時加溫至60℃之活性碳(1g)上而產生者)，攪拌一夜。將過剩之光氣以0.6mL之濃氨水加以分解後，減壓下濃縮反應混合物之溶劑。殘渣用50mL之乙酸乙酯稀釋，再依序使用水(50mL)、5%檸檬酸水溶液(50mL)、6.5%碳酸氫鈉水溶液(25mL)及飽和食鹽水(25mL)洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)處理，而得2.25g之標題化合物(收率為69%)。所得固體經由乙酸乙酯-己烷進行再結晶，濾取所產生之沈澱物，使用己烷洗淨濕結晶之後，室溫下減壓乾燥，而得無色結晶性粉末之標題化合物。其儀器分析數據係與實施例6之標題化合物一致。
[實施例8]
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽(F1-1a)
在270mg(0.842mmol)之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之二氯甲烷(2mL)溶液中，在氬氣氛圍中，於0℃加入2mL之三氟乙酸，升溫至室溫，並反應4小時。濃縮反應混合物，所得殘渣使用乙酸乙酯稀釋之後，依序用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於2.5mL之乙酸乙酯中，在室溫下加入149mg之環己胺之二***溶液，並在0℃下攪拌1小時。濾取所產生之沈澱物，使用二***洗淨濾餅之後，室溫下減壓乾燥，而得270mg之無色結晶性粉之標題化合物(收率為86%)。
熔點175℃；[α]20 D-36.8°(c 0.50,H2O)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：1.00-1.30(m,5H),1.53-1.95(m,8H),2.04-2.09(m,1H),2.76(d,J=11.6 Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),3.19(d,J=11.2 Hz,1H),3.33(brs,2H),3.40(d,J=7.2 Hz,1H),3.51(brs,1H),4,87(d,J=11.6 Hz,1H),4.93(d,J=11.6 Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),8.04(brs,1H)；MS m/z：100,277(M+1).
標題化合物之結晶在粉末X光繞射圖形中，顯示下列表9所示之特徵性尖峰形態。又，測定時，粉末X光繞射裝置係使用Rigaku股份有限公司之RINT2100，X光源為CuKα1，管電壓為40kV，管電流為40mA，掃描速度為4°/分鐘，掃描範圍為2θ=3°至40°而測定。
[實施例9]
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)
將230mg之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽溶解於飽和磷酸二氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯萃取4次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨之後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，經真空乾燥而得161mg之無色泡狀固體之標題化合物(收率為87%)。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm，三氟乙酸/己烷/乙醇=0.1/80/20，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為10.5分鐘)。
[α] 20 D+11.5°(c 0.56,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.67(m,1H),2.04-2.26(m,3H),2.85(d,J=12.0 Hz,1H),3.13(m,1H),3.35(m,1H),4.12(m,1H),4.91(d,J=11.3 Hz,1H),5.06(d,J=11.3 Hz,1H),7.37-7.44(m,5 H)；MS m/z：277(M+1).
[實施例10]
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)，稀鹽酸處理及結晶化
將3.75g(10.0mmol)之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸環己胺鹽溶解於50mL之水中，加入100mL之乙酸乙酯及20mL之1N鹽酸而攪拌後，使用各為100mL之乙酸乙酯萃取3次。有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶劑至10mL，於冰冷下一邊攪拌一邊慢慢注入120mL之己烷，濾取所產生之沈澱物。使用己烷洗淨濕結晶之後，室溫下減壓乾燥，而得2.44g(8.83mmol)之無色結晶性粉末之標題化合物。
熔點為116℃，其他儀器分析數據係與實施例9之化合物一致。
標題化合物之結晶在粉末X光繞射圖形中，顯示如下列表10所示之特徵性尖峰形態。又，測定時，粉末X光繞射裝置係使用Rigaku股份有限公司之RINT2100，X光源為CuKα1，管電壓為40kV，管電流為40mA，掃描速度為4°/分鐘，掃描範圍2θ=3°至40°而測定。
[實施例11]
由化合物(F1-3a)合成(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)
在100mg(0.345mmol)之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯之四氫呋喃(3mL)溶液中，加入3mL之水，冷卻至0℃，加入15.2mg(0.362mmol)之氫氧化鋰-水合物，在相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物以乙酸乙酯洗淨，將水層使用飽和磷酸二氫鈉水溶液調整為酸性，再用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮溶劑，而得93.1mg之無色泡狀固體之標題化合物(收率為98%)。其儀器分析數據係與實施例9之化合物一致。
[實施例12]
由化合物(F1-3b)合成(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)
在100mg(0.316mmol)之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯之二氯甲烷(2mL)溶液中，加入0.5M之2-乙基己酸鈉之乙酸乙酯溶液1mL及12mg之四(三苯基膦)鈀(O)，在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，分液為飽和磷酸二氫鈉水溶液，水層使用乙酸乙酯萃取2次，並將合併之有機層用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶劑，將所得殘渣溶解於乙酸乙酯，加入33mg之環己胺，濾取所析出固體，以二***洗淨。溶解所得固體於飽和磷酸二氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮溶劑，而得68mg之無色泡狀固體之標題化合物(收率為75%)。其儀器分析數據係與實施例9之化合物一致。
[實施例13]
6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯(F1-3a)
將66mg(0.239mmol)之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸溶解於甲苯(0.6mL)及甲醇(0.6mL)中，冰冷下加入0.54mL(0.324mmol)之0.6M之三甲基矽烷基重氮甲烷-己烷溶液，攪拌20分鐘。減壓下濃縮反應液，所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)處理，而得21.5mg之無色固體之標題化合物(收率為31%)。所得固體經由乙酸乙酯-己烷進行再結晶，濾取所產生之沈澱物，使用己烷洗淨濕結晶之後，在室溫下減壓乾燥，而得無色結晶性粉末之標題化合物。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速1mL/分鐘，保持時間為12.8分鐘)。
熔點86℃；[α] 20 D+5.3°(c 1.10,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.65-1.70(m,1H),2.03-2.12(m,3H),2.90(d,J=12.0 Hz,1H),3.07(m,1H),3.79(s,3H),4.12(dd,J=4.6,4.4 Hz,1H),4.91(d,J=11.2 Hz,1H),5.06(d,J=11.2 Hz,1H),7.35-7.44(m,5H)；MS m/z：291(M+1).
標題化合物之結晶在粉末X光繞射圖形中，顯示下列表11所示之特徵性尖峰形態。又，測定時，粉末X光繞射裝置係使用Rigaku股份有限公司之RINT2100，X光源為CuKα1，管電壓為40kV，管電流為40mA，掃描速度為4°/分鐘，掃描範圍為2θ=3°至40°而測定。
[實施例14]
6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯(F1-3b)
將46mg之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中，加入21mg之碳酸氫鈉、30μL之烯丙溴，在室溫下攪拌6.5小時。於反應液中加入乙酸乙酯，依序用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/1)處理，而得7.5mg之無色固體之標題化合物(收率為14%)。所得固體經由乙酸乙酯-己烷進行再結晶，濾取所產生之沈澱物，使用己烷洗淨濕結晶之後，室溫下減壓乾燥而得無色結晶性粉末之標題化合物。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速1mL/分鐘，保持時間為8.0分鐘)。
熔點60-62℃；[α] 20 D+4.0°(c 1.05,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.69(m,1H),2.02-2.15(m,3H),2.93(d,J=12.0 Hz,1H),3.07(m,1H),3.31(m,1H),4.14(dd,J=6.5,2.6 Hz,1H),4.67(ddd,J=5.9,1.5,1.2 Hz,1H),4.91(d,J=11.5 Hz,1H),5.06(d,J=11.5 Hz,1H),5.26(m,1H),5.34(m,1H),5.92(m,1H),7.36-7.42(m,5H)；MS m/z：317(M+1).
標題化合物之結晶在粉末X光繞射圖形中，顯示下列表12所示之特徵性尖峰形態。又，測定時，粉末X光繞射裝置係使用Rigaku股份有限公司之RINT2100，X光源為CuKα1，管電壓為40kV，管電流為40mA，掃描速度為4°/分鐘，掃描範圍為2θ=3°至40°而測定。
[實施例15]
6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯(F1-3c)
將94mg(0.346mmol)之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸溶解於二氯甲烷(3.4mL)中，加入70μL(0.676mmol)之苯甲醇，98mg(0.511mmol)之1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌24小時。反應混合物在減壓下濃縮之後，使用乙酸乙酯稀釋殘渣，先用水洗淨，繼之以飽和食鹽水洗淨。有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=3/1)處理，而得41.2mg之標題化合物(收率為33%)。光學活性體過剩率為99.8%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為33.2分鐘)。
[α] 20 D+3.3°(c 0.82,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.58-1.65(m,1H),2.01-2.12(m,3H),2.86(d,J=12.0 Hz,1H),3.03(m,1H),3.28(m,1H),4.15(m,1H),4.89(d,J=11.5 Hz,1H),5.05(d,J=11.5 Hz,1H),5.22(s,2H),7.26-7.43(m,10H)；MS m/z：367(M+1).
[實施例16]
6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-2,5-二酮基吡咯啶-1-基酯(F1-3d)
將201mg之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸溶解於脫水二氯甲烷(3.6mL)中，加入162mg之N-甲基嗎啉，冷卻至0℃。於混合物中加入198.8mg之氯甲酸異丁酯，攪拌10分鐘之後，再加入167mg之N-羥基琥珀醯亞胺，再攪拌0.5小時。反應混合物用水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)處理，而得161mg之無色固體之標題化合物(收率為59%)。
[α] 20 D+4.76°(c 0.88,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.74(m,1H),2.08(m,1H),2.16-2.29(m,2H),2.85(m,4H),3.11-3.18(m,2H),3.34(s,1H),4.48(d,J=6.4 Hz,1H),4.92(d,J=11.2 Hz,1H),5.06(d,J=11.2 Hz,1H),7.35-7.45(m,5H)；MS m/z：274(M+1).
[實施例17]
6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯(F2)
將140mg(0.421mmol)之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯溶解於乙醇(3.1mL)中，加入14mg之10%鈀-碳(含水分50%)，在氫氣氛圍中於室溫下攪拌1小時。用矽藻土過濾反應混合物之觸媒，減壓下濃縮溶劑，所得殘渣溶解於4.1mL之乙腈中，加入62mg(0.449mmol)之無水碳酸鉀及70μL(0.809mmol)之烯丙溴，在室溫下攪拌3小時。減壓下濃縮反應混合物之後，殘渣使用乙酸乙酯稀釋，依序用水、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨後，有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯=5/2)處理，而得60.8mg之標題化合物(收率為54%)。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為4.8分鐘)。
[α] 20 D-39.3°(c 1.11,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.50(s,9H),1.70-1.80(m,1H),2.04-2.12(m,3H),3.08(d,J=12.0 Hz,1H),3.14(m、1H),3.74(m,1H),4.01(m,1H),4.45(m,2H),5.29-5.39(m,2H),5.98-6.08(m,1H)；MS m/z：283(M+1).
[實施例18]
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽(F2-1a)
按照實施例8所示方法，由6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯而得無色固體之標題化合物。
[α] 20 D-44.4°(c 0.25,H2O)；1H NMR(400 MHz,D2O,δ)：0.95-1.24(m,5H),1.48-1.81(m,8H),2.02(dd,J=14.6,7.1 Hz,1H),2.92(d,J=11.7 Hz,1H),3.00(m,1H),3.62(d,J=7.6 Hz,1H),3.88(s,1H),4.33-4.36(m,2H),5.23-5.33(m,2H),5.85-5.95(m,1H)；MS m/z：100,227(M+1).
[實施例19]
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F2-2)
按照實施例9所示方法，由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽，而得標題化合物。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，三氟乙酸/己烷/乙醇=0.1/80/20，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為5.5分鐘)。
[α] 20 D-32.3°(c 1.59,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.60-1.81(m,1H),2.01-2.13(m,2H),2.25-2.31(m,1H),3.07(d,J=11.7 Hz,1H),3.33(br.d J=11.2 Hz,1H),3.86(s,1H),4.19(d,J=7.3 Hz,1H),4.42-4.52(m,2H),5.33-5.42(m,2H),5.96-6.06(m,1H)；MS m/z：227(M+1).
[實施例20]
6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯(F2-3c)
按照實施例14所示方法，由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸，而得標題化合物。光學活性體過剩率為98.5%ee(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為15.5分鐘)。
[α] 20 D-42.5°(c 0.252,CHCl3)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.67-1.77(m,1H),2.08-2.15(m,3H),2.97(d,J=12.0 Hz,1H),3.14(m、1H),3.73(m,1H),4.16(m,1H),4.39-4.51(m,2H),5.23(m,2H),5.29-5.38(m、2H),5.96-6.05(m,1H),7.33-7.38(m,5H)；MS m/z：317(M+1).
[實施例21]
由(F1-3d)所示化合物合成(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺(F1-4)
將60mg之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-2,5-二酮基吡咯啶-1-基酯溶解於脫水二氯甲烷(0.8mL)中，冷卻至0℃。於反應液中加入0.12mL之濃氨水，在室溫下攪拌1小時後，加入10mL之水並分取有機層，依序用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3)處理之後，使用氯仿/己烷=1/3進行結晶化，而得30.4mg之無色結晶性粉末之標題化合物。
[α] 20 D-26.1°(c 0.498,MeOH)；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.60(m,1H),1.90-2.03(m,2H),2.36(m,1H),2.76(d,J=11.6 Hz,1H),3.03(d,J=11.6 Hz,1H),3.31(s,1H),3.95(d,J=7.6 Hz,1H),4.91(s J=11.2 Hz,1H),5.06(d,J=11.6 Hz,1H),5.45(s,1H),6.56(s,1H),7.26-7.44(m,5H)；MS m/z：276(M+1).
[實施例22]
(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺(F1-4)
將400mg(1.44mmol)之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸溶解於脫水二氯甲烷(14.4mL)中，加入176mg之三乙胺而冷卻至0℃。混合物中加入237mg之氯甲酸異丁酯，在相同溫度下攪拌20分鐘。於反應混合物中加入1.0mL之濃氨水，在室溫下攪拌1小時後，加入10mL之水而分取有機層，依序用水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑在減壓下濃縮，所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3)處理後，由氯仿/己烷=1/3進行結晶化，而得315mg之無色結晶性粉末之標題化合物(收率為79%)。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=4/1，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為16.2分鐘)。熔點169℃；[α] 20 D-22.0°(c 1.26,MeOH)；1H NMR及MS係與實施例21之標題化合物相同。
標題化合物之結晶在粉末X光繞射圖形中，顯示如下列表13所示之特徵性尖峰形態。又，測定時，粉末X光繞射裝置係使用Rigaku股份有限公司之RINT2100，X光源為CuKα1，管電壓為40kV，管電流為40mA，掃描速度為4°/分鐘，掃描範圍為2θ=3°至40°而測定。
[實施例23]
(2S,5R)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺酸基氧基)-單鈉鹽(H)
第1步驟：(2S,5R)-6-羥基-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺(G)
將445mg之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺溶解於甲醇(16mL)中，加入80mg之10%鈀-碳(含水50%)，在氫氣氛圍中攪拌0.75小時。使用矽藻土過濾反應混合物中之解媒，減壓下濃縮溶劑，再經真空乾燥而得357mg之無色固體之標題化合物(收率為定量)。
[α] 20 D-66.7°(c 1.22,MeOH)；1H NMR(400 MHz,CD3OD,δ)：1.74(m,1H),1.89(m,1H),2.04(m,1H),2.26(m,1H),2.96(d,J=11.6 Hz,1H),3.15(m,1H),3.69(s,1H),3.84(d,J=8.0 Hz,1H)；MS m/z：186(M+1).
第2步驟：(2S,5R)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺酸基氧基)-單鈉鹽(H)
將317mg之(2S,5R)-6-羥基-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺溶解於脫水吡啶(17mL)中，加入1360mg之三氟化硫‧吡啶錯合物，在室溫下攪拌20小時。濾取反應液中之固體，減壓下濃縮濾液之溶劑，殘渣溶解於30mL之飽和磷酸二氫鈉水溶液，用50mL之乙酸乙酯洗淨。將609mg之硫酸氫四丁基銨溶解於水相中，使用各為100mL之乙酸乙酯萃取4次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮溶劑。殘渣用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/丙酮=50/50)處理，所得四丁基銨鹽(粗收率為86%)溶解於50%丙酮水溶液中，用DOWEX50Wx8(Na型，150mL)處理，用水洗提，將活性餾分加以凍結乾燥，而得338mg之無色固體之標題化合物(收率為80%)。LC-MS純度為100%。
[α] 20 D-37.1°(c 0.496,H2O)；1H NMR(400 MHz,D2O,δ)：1.68(m,1H),1.81(m,1H),1.95(m,1H),2.07(m,1H),3.00(d,J=12.4 Hz,1H),3.22(d,J=12.0 Hz,1H),3.94(d,J=7.6 Hz,1H),4.08(s,1H)；MS m/z：264(M-1).
[實施例24]
(2R,5S)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺酸基氧基)-單鈉鹽(r)
第1步驟：6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2R/S,5S/R)-第三丁酯
將藉由非專利文獻5、非專利文獻6及非專利文獻7所記載之方法而得之外消旋體之5-酮基哌啶-2-羧酸之鹽酸水溶液，以氫氧化鈉處理而保持為pH10.5，同時使用氯甲酸苯甲酯而予以苯甲氧基羰基化，繼之，將粗製物在脫水二氯甲烷中使用第三丁醇、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、4-二甲胺基吡啶處理，再將粗製物在甲醇中以硼氫化鈉還原，經由管柱精製而得5-羥基哌啶-1,2-二羧酸(2S/R,5S/R)-1-苯甲酯2-第三丁酯，使用該化合物並按照實施例1至實施例6所述方法，製成無色固體之標題化合物。光學活性體過剩率為3%ee(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速1mL/分鐘，保持時間為4.2分鐘(2R,5S)，7.9分鐘(2S,5R))。熔點100℃；1HNMR及MS係與實施例6之標題化合物一致。
第2步驟：6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2R,5S)-第三丁酯(p)
將6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2R/S,5S/R)-第三丁酯30.3g進行手性管柱分取(CHIRALPAK IA，甲醇/乙腈=95/5)處理，收集相當於第1尖峰之活性餾分，而得13.9g之無色固體之標題化合物(收率為46%)。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=2/1，UV210nm，流速1mL/分鐘，保持時間為4.2分鐘)。
熔點84℃；[α] 20 D-6.1°(c 0.83,CHCl3)；1H NMR及MS係與實施例6之標題化合物一致。
第3步驟：(2R,5S)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽(F1-1a)
在3.34g(10.0mmol)之6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2R,5S)-第三丁酯之二氯甲烷(25mL)溶液中，在氫氣氛圍中於0℃下加入250mL之三氟乙酸，升溫至室溫而反應4小時。濃縮反應混合物，所得殘渣用乙酸乙酯稀釋後，依序用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於10mL之乙酸乙酯中，在室溫下加入256mg之環己胺之二***溶液，在0℃下熟成1小時。濾取所產生之沈澱物，使用二***洗淨濾餅之後，在室溫下減壓乾燥，而得3.36g之無色結晶性粉末之標題化合物(收率為89%)。
[α] 20 D+35.7°(c 0.51,H2O)；1H NMR及MS係與實施例8之標題化合物一致。
第4步驟：(2R,5S)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(q)
將750mg之(2R,5S)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之環己胺鹽溶解於飽和磷酸二氫鈉水溶液中，使用乙酸乙酯萃取3次，將合併之有機層用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，而得507mg之無色油狀之標題化合物(收率為91.5%)。光學活性體過剩率為98.5%ee(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，三氟乙酸/己烷/乙醇=0.1/80/20，UV210nm，流速1mL/分鐘，保持時間為6.2分鐘)。
[α] 20 D-11.1°(c 0.90,CHCl3)；1H NMR及MS係與實施例9之標題化合物一致。
第5步驟：(2R,5S)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺
將230mg(0.84mmol)之(2R,5S)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸溶解於脫水二氯甲烷(4.2mL)中，加入110mg之三乙胺，冷卻至0℃。該混合物中加入137mg之氯甲酸異丁酯，在相同溫度下攪拌20分鐘。然後，於反應混合物中加入0.6mL之氨水，在室溫下攪拌1小時後，加入10mL之水而分取有機層，依序用水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下濃縮溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3)處理之後，以氯仿/己烷=1/3進行結晶化，而得202mg之無色結晶性粉末之標題化合物(收率為87%)。光學活性體過剩率為99.9%ee以上(CHIRALPAK AD-H,4.6×150mm，己烷/乙醇=4/1，UV210nm，流速為1mL/分鐘，保持時間為10.3分鐘)。
[α] 20 D+24.5°(c 0.61,MeOH)；1H NMR及MS係與實施例22之標題化合物一致。
第6步驟：(2R,5S)-6-羥基-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺(r)
將190mg之(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺溶解於甲醇(6.9mL)中，加入40mg之10%鈀碳(含水50%)，在氫氣分圍中攪拌1.5小時。用矽藻土過濾反應混合物中之觸媒，減壓下濃縮溶劑，經真空乾燥而得126mg之無色固體之標題化合物(收率為定量)。
[α] 20 D-55.7°(c 0.52,MeOH)；1H NMR及MS係與實施例23、第1步驟之標題化合物一致。
第7步驟：(2R,5S)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺,7-酮基-6-(磺醯氧基)-單鈉鹽(s)
將112mg之(2R,5S)-6-羥基-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺溶解於脫水吡啶(6mL)中，加入481mg之三氧化硫‧吡啶錯合物，在室溫下攪拌20小時。過濾反應液中之固體，減壓下濃縮濾液之溶劑，殘渣溶解於30mL之飽和磷酸二氫鈉水溶液中，用50mL之乙酸乙酯洗淨。將190mg之硫酸氫化四丁銨溶解於水相中，攪拌10分鐘。反應液用各為100mL之乙酸乙酯萃取5次，經無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/丙酮=50/50)處理，所得四丁銨鹽(粗收率為85%)溶解於50%丙酮水溶液中，再用DOWEZ5WX8(Na型，61mL)處理，用水洗提，將活性餾分予以凍結乾燥，而得109mg之無色固體之標題化合物(收率為63%)。LC-MS純度為100%。
[α] 20 D-38.1°(c 0.496,H2O)；1H NMR及MS係與實施例23、第2步驟之標題化合物一致。
[實施例25]
測定實施例23及24所製得之化合物之對於β-內醯胺酶之酵素抑制活性及與PIPC之併用抗菌活性。被檢驗物質之構造式係如下列表14所示。
對於β-內醯胺酶之酵素抑制活性
以P. aeruginosa PA01基因組為模板，將屬於β-內醯胺酶之AmpC之去除訊息肽(signal peptide)之領域予以編碼的DNA以PCR增幅。將此PCR產物***pET-28b(+)載體(Merck公司)中，並導入E. coli BL21(Merck公司)中，在1mM之異丙基β-D-(-)-硫代半乳糖吡喃糖苷(Nacalai tesque公司)衍生下，在20℃培養一夜，使AmpC表現。回收菌體後，從由超音波處理所得之細胞萃取液中，在4℃下使用CM Sepharose Fast Flow(GE Healthcare公司)及HiTrap Heparin HP(GE Healthcare公司)而精製AmpC。
β-內醯胺酶抑制活性之測定中，使用最終濃度為100μM之硝基哂吩(Oxoid公司)作為基質，並使用2.5%DMSO、10μg/mL之源自牛血清之白蛋白(Sigma-Aldrich公司)、pH7.0之50mM之磷酸緩衝液作為反應液。在98孔盤之各孔中添加被檢驗物質(例如表14所示化合物)及AmpC(最終濃度為0.5nM)，在30℃反應10分鐘。在各孔中添加硝基哂吩並混合，在30℃反應20分鐘，然後使用Multiskan Ascent(Thermo Fisher Scientific公司)測定492nm之波長，藉此而測定AmpC之硝基哂吩水解活性，以做為酵素抑制活性。調製除去AmpC之反應溶液做為對照組，並以顯示50%抑制之被檢驗藥劑濃度做為IC50值。其結果示於下列表15中。
併用效果
使用從P. aeruginosa PA01中經由暴露於藥劑而選擇之AmpC構成型表現菌株，評估對於細菌之被檢驗物質和β-內醯胺藥之併用效果。β-內醯胺藥係使用氧哌青黴素(PIPC,Sigma Aldrich公司)，以依據臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，亦即CLSI)之瓊脂平板稀釋法而測定PIPC之最低阻礙發育濃度(minimum inhibitory concentration，亦即MIC)。換言之，製作在Mueller-Hinton瓊脂(Becton,Dickinson and Company)中含有最終濃度為4μg/mL之被檢驗物質及各種濃度之PIPC的瓊脂平板，使在經陽離子調整之Muller-Hinton肉汁(cation-adjusted Mueller-Hinton broth)中培養一夜之細菌於該培養基中被調整為會成為104CFU/spot，並接種於含有藥劑之平板。在35℃培養該含有藥劑之平板一夜，以看不到細菌發育之最小藥劑濃度做為MIC。其結果示於下列表16中。

Claims (11)

  1. 一種下述式(F)所示之光學活性之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物， 式中，R1表示CO2R，R表示甲基、第三丁基、苯甲基或2,5-二酮基吡咯啶-1-基(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)，及R2表示苯甲基或烯丙基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之衍生物，其係下述者之任意一種：6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯，6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-2,5-二酮基吡咯啶-1-基酯，6--(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯，及6-(烯丙氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-苯甲酯。
  3. 一種6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之結晶，其特徵為在粉末X光繞射圖形中，在晶面距離(d)11.56、10.96、6.55、6.00、5.79、5.56、5.47、5.25、4.90、4.35、4.23及3.86Å處具有特徵性尖峰。
  4. 一種6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-甲酯之結晶，其特徵為在粉末X光繞射圖形中，在晶面距離(d)10.39、5.86、5.69、5.34、4.81、4.44、3.98、3.78、3.11、3.03、2.93及2.77Å處具有特徵性尖峰。
  5. 一種6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(2S,5R)-烯丙酯之結晶，其特徵為在粉末X光繞射圖形中，在晶面距離(d)14.72、4.91、4.46、4.24及3.67Å處具有特徵性尖峰。
  6. 一種(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸環己銨鹽之結晶，其特徵為在粉末X光繞射圖形中，在晶面距離(d)9.95、8.45、6.26、5.87、5.52、5.22、5.10、4.96、4.73、4.54、4.16、3.93及3.55Å處具有特徵性尖峰。
  7. 一種(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸之結晶，其特徵為在粉末X光繞射圖形中，在晶面距離(d)8.19、7.14、6.64、6.29、5.60、5.21、4.91、4.60、4.21、3.69、3.45及3.13Å處具有特徵性尖峰。
  8. 一種(2S,5R)-6-(苯甲氧基)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧醯胺之結晶，其特徵為在粉末X光繞射圖形中，在晶面距離(d)13.06、6.52、5.14、4.74、4.63、4.34、3.85及3.72Å處具有特徵性尖峰。
  9. 一種申請專利範圍第1或2項所述之衍生物之用途，其係用以製造感染症治療藥。
  10. 一種申請專利範圍第3至8項中任一項所述之結晶之用途，其係用以製造感染症治療藥。
  11. 一種5-(苯甲氧基胺基)哌啶-2-羧酸(2S,5R)-第三丁酯之用途，其係用以製造調配含有如申請專利範圍第1項所述之(2S,5R)-7-酮基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物之β-內醯胺酶抑制劑的感染症治療藥。
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