CN104892490B - 用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物 - Google Patents

用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物。该化合物为下述式(B)表示的化合物、式(C)表示的化合物和式(D)表示的化合物。

Description

用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化 合物
相关申请
本申请是申请号为201180061822.5、申请日为2011年6月30日、发明名称为“光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于制备光学活性二氮杂环辛烷衍生物的中间体化合物的化合物。
背景技术
青霉素和头孢菌素是医疗现场最广泛且频繁使用的β-内酰胺系抗菌药。但是，在各种感染致病菌中，对β-内酰胺系抗菌药的耐药性使得对于细菌传染病的治疗效果降低。最显著的耐药性机制是，在活性中心产生具有丝氨酸残基的A、C和D类型的β-内酰胺酶。这些酶分解β-内酰胺系抗菌药至抗菌力失活。A类型β-内酰胺酶具有主要对青霉素系药物的底物特异性，C类型β-内酰胺酶具有主要对头孢菌素系药物的底物特异性。作为可以通过市场上销售获得的β-内酰胺酶抑制剂，已知有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，这些抑制剂主要对A类型β-内酰胺酶产生菌有效，与青霉素系抗菌药掺合使用。但是，至今已报道有250种以上β-内酰胺酶，其中，除了C类型β-内酰胺酶和属于A和D类型的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的扩散以外，产生属于A类型、且甚至分解作为β-内酰胺系抗菌药的最后堡垒的碳青霉烯的KPC-2的耐药性菌也被视作问题。对于这些β-内酰胺酶，上述市场上销售的抑制剂无效，因此，强烈需求开发新抑制剂，但是，只有潜在的抑制剂的报道，继续开发的候补开发化合物却很少。
近年来，US7112592(专利文献1)和US7612087(专利文献2)中公开了外消旋二氮杂环辛烷衍生物是作为具有非β-内酰胺骨架的抗菌药、或者作为β-内酰胺酶抑制剂对治疗传染病有希望的化合物，并且公开了由外消旋顺式-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物制备外消旋二氮杂环辛烷衍生物的实施例和生物活性。
关于光学活性二氮杂环辛烷衍生物，WO2009/091856A2(专利文献3)的实施例1与WO2010/126820A2(专利文献4)中公开了具有特定的酰胺侧链的衍生物的制备方法。另外，专利文献3的实施例1中仅有关于作为探索用中间体的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的化学名称的记载，同样地，WO2009/133442A1(专利文献5)中明示了(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的化学名称，EP2135959A1(专利文献6)中明示了(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐的化学名称。
另一方面，关于作为二氮杂环辛烷衍生物的重要起始材料的(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸与(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸及其衍生物，作为具有酯侧链的衍生物，在Tetrahedron Asymmetry 2006,17(17),2479-2486(非专利文献2)与J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1993,1434(非专利文献3)中被报道，另外，作为具有酰胺侧链的衍生物，在专利文献3的实施例1C、Org.Lett.,2009,11(16),3566-3569(非专利文献3)与专利文献4中被报道。而且，作为未经由(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法，在US2010/197928A(专利文献7)中公开了(2S)-5-(苄氧基亚氨基)哌啶-2-羧酸苄酯与(2S,5R/S)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸苄酯的制备方法。
专利文献1：美国专利第7112592号说明书
专利文献2：美国专利第7612087号说明书
专利文献3：国际公开第2009/091856A2号
专利文献4：国际公开第2010/126820A2号
专利文献5：国际公开第2009/133442A1号
专利文献6：欧州专利申请公开第2135959A1号说明书
专利文献7：美国专利申请公开第2010/197928A1号说明书
非专利文献1：Jung,JC.；Avery,MA."Diastereoselective synthesis of(2S,5S)-and(2S,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolic acids from trans-4-hydroxy-L-proline"Tetrahedron Asymmetry 2006,17(17),2479-2486.
非专利文献2：Baldwin,JE.；Adlington,RM.；Godfrey,CRA.；Gollins,DW.；Vaughan,JG."A Novel Entry to Carbenoid Species via β-Ketosulfoxonium Ylides"Journal of the Chemical Society Chemical Communications 1993,1434-1435.
非专利文献3：Mangion,IK.；Nwamba,IK.；Shevlin,M.；Huffman MA."Iridium-Catalyzed X-H Insertions of Sulfoxonium Ylides"Organic Letters 2009,11(16),3566-3569.
非专利文献4：Dolence,EK.；Lin,CE.；Miller,MJ.；Payne,SM."Synthesis andsiderophore activity of albomycin-like peptides derived from N5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine"Journal of Medicinal Chemistry 1991,34(3),956-968.
非专利文献5：King,FE.；King,TJ.；Warwick,AJ."The Chemistry ofExtractives from Hardwoods.Part III.Baikiain,an Amino-acid Present inBaikiaea plurijuga"Journal of the Chemical Society 1950,3590-3597.
非专利文献6：Witkop,B.；Folts,CM."The Configuration of 5-Hydroxypipecolic Acid from Dates"Journal of the American ChemicalSociety1957,79(1),192-197.
非专利文献7：Freed,ME.；Day AR."Synthesis of 5-Ketopipecolic Acid fromGlutamic Acid"The Journal of Organic Chemistry 1960,25(12),2105-2107.
发明内容
但是，关于具有二氮杂环辛烷骨架的β-内酰胺酶抑制剂、特别是作为用于其制备的通用中间体的二氮杂环辛烷衍生物的现有技术，存在下述很多技术问题。
专利文献1与专利文献2公开外消旋二氮杂环辛烷衍生物的制备成绩，但是，没有光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法及光学拆分的方法、光学活性体的仪器分析数据的报道、特别是没有旋光度等表示光学活性体的创造的证实数据的报道，实际上至今没有公开作为单一的光学活性体而取得的成绩。
在专利文献1和专利文献2中记载的制备方法中，2位羧酸酯保护基的选择不恰当，因此，不能有效制备作为中间体的前体的用下述反应式的式(b)表示的烯丙基反式-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸酯、以及作为目标重要中间体的用下述式(d)表示的烯丙基反式-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯。在药物制备领域中，化合物具有不对称碳时，希望仅适合目标的单一的镜像异构体被选择性制备，但是，难以将专利文献1和专利文献2的方法直接用于另外获得的光学活性(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物，另外，难以光学拆分大量制备的外消旋二氮杂环辛烷衍生物，从而探索研究光学活性体或供给到药物制备用途。
【化学式2】
(上述反应式中，TFA表示2,2,2-三氟乙酰基、NaBH4表示硼氢化钠、BnO表示苄氧基)
在专利文献3、专利文献5和专利文献6中明示了光学活性体的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺以及(1R,2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐的化学名称，但是，作为其制备方法，仅参照公开了外消旋体的制备方法的专利文献1和专利文献2。
专利文献3和专利文献4唯一公开了光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法，但是，是仅2位具有特定酰胺侧链的化合物的特异性的制备方法，未暗示作为通用中间体的应用价值。另外，对2位具有酯侧链的化合物尝试了专利文献3和专利文献4中公开的经由对三氟甲苯磺酰氧基的苄氧基氨基的导入反应和使用了三碳酰氯的分子内脲化反应，但是，未表现出苄氧基氨基的立体选择性，分子内脲化反应也几乎不进行等，表示不能直接适用于2位具有酯侧链的化合物。
【化学式3】
(上述反应式中、Boc表示叔丁氧基羰基、pCF3PhSO2Cl表示对三氟甲苯磺酰氯、KN(Boc)OBn表示钾N-叔丁氧基羰基苄氧基酰胺、BnO表示苄氧基。上述反应式中表示的式(f)与式(g)的化合物不能直接分离，因此，它们的结构在Boc基脱保护、使用了双光气的分子内脲化、分离后通过NMR来决定。)
而且，专利文献4还公开了(2S,5S)-二叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯的制备方法，但是，难以区分哌啶环上的叔丁氧基羰基和叔丁酯并脱保护，另外也不容易在完全脱保护后再次区分羧基与羟基而叔丁酯化，因此，即使将通过公开的方法得到的化合物作为本申请的发明人追求的通用中间体的起始原料，也是在工业上难以直接利用的化合物。
在专利文献7中，未公开制备重要的起始材料时使用的三甲基碘化亚砜的用量，还不清楚是否是不存在由过量的试剂引起的酯分解或外消旋化等副反应的、可实施的制备工序。实际上，虽然记载了表示所生成的酮氧化锍内鎓化合物的平面结构的仪器分析数据，但是，表示包括以后的工序的产物的光学纯度的仪器分析数据、特别是旋光度等证实数据均未公开。另外，5位苄氧基氨基的立体选择性也较低，为顺式-反式＝1：1，不是有效的制备方法。所生成的顺式-反式异构体以难分离的混合物的状态存在，未公开是否能够由所制备的混合物实际导向二氮杂环辛烷衍生物。
如上所述，至今尚未公开光学活性二氮杂环辛烷衍生物、特别是作为通用中间体有用的2-羧酸以及酯衍生物的制备方法。因此，能够作为通用中间体的羧酸以及具有酯侧链的光学活性二氮杂环辛烷衍生物的能够容易实施的制备方法的开发，是为了探索有效性更高的新化合物以及开发药物而进行的。
因此，本发明人为了提供作为β-内酰胺酶抑制剂的医药中间体有用的光学活性二氮杂环辛烷衍生物、特别是2-羧酸以及酯衍生物及其可容易实施的制备方法，进行了深入研究，发现通过将作为公知化合物的(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物用作起始材料，能够光学纯度不会变差地、以比较短的工序且再现性良好地、以良好的收率在工业上供给光学活性二氮杂环辛烷衍生物，而且，发现利用该方法得到的光学活性二氮杂环辛烷衍生物能够用作β-内酰胺酶抑制剂的医药中间体，从而完成本发明。
即，本发明涉及用下述式(F)表示的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物。
【化学式4】
(式中，
R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，
R表示甲基、叔丁基、烯丙基、苄基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，
M表示氢原子、无机阳离子或者有机阳离子，
R2表示苄基、或者烯丙基。)
另外，本发明还涉及用上述式(F)表示的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将用下述式(E)表示的化合物分子内脲化后，对所得到的用下述式(F1)表示的化合物实施至少一个以上的下述工序。
【化学式5】
(式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基。)
【化学式6】
(式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基。)
工序a：切断酯的工序；
工序b：形成无机阳离子或者有机阳离子的盐形态的工序；
工序c：酸处理以形成游离酸的工序；
工序d：将羧酸氨基甲酰化的工序；
工序e：将羧酸酯化的工序；
工序f：除去6位苄氧基的苄基的工序；
工序g：将6位烯丙氧基化的工序。
另外，本发明还涉及用上述式(E)表示的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：将用下述式(B)表示的化合物三氟乙酰基化，使所得到的用下述式(C)表示的化合物在羟基活化剂的存在下与苄氧基胺反应，将所得到的用下述式(D)表示的化合物脱三氟乙酰基化。
【化学式7】
(式中，tBu表示叔丁基。)
【化学式8】
(式中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。)
【化学式9】
(式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。)
而且，另外，本发明还涉及作为用于制备用上述式(F)表示的化合物的中间体化合物的用下述式(B)、式(C)、式(D)、以及式(E)表示的化合物。
【化学式10】
(式中，tBu表示叔丁基。)
【化学式11】
(式中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。)
【化学式12】
(式中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。)
【化学式13】
(式中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基。)
本发明提供的光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法能够光学纯度不会变差地、以比较短的工序且再现性良好地、以良好的收率在工业上供给光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物。而且，这样得到的本发明的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物容易结晶，因此容易操作，能够用于具有二氮杂环辛烷骨架的β-内酰胺酶抑制剂的光学活性体的大量制备、或者作为重要中间体有效性更高的新β-内酰胺酶抑制剂的探索或大量制备，作为工业制备中间体特别好。
具体实施方式
如上所述，本发明涉及用下述式(F)表示的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物。
【化学式14】
式中，R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、苄基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，M表示氢原子、无机阳离子或者有机阳离子，R2表示苄基或者烯丙基。
在此，所谓的无机阳离子为钠、钾、锂或者钙等，优选为钠、钾或钙。另外，所谓的有机阳离子为由三甲基胺、三乙基胺、环己胺、二环己胺等胺类形成的铵盐，或者四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵、三乙基苄基铵等季铵盐，优选为环己基铵盐。
作为用式(F)表示的化合物，优选可以列举出下述化合物。
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸环己胺盐、
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯、
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯、
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯、
(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯、
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸环己胺盐、
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯。
本发明新提供的用通式(F)表示的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物可以由式(E)的化合物制备，式(E)的化合物可以由作为公知化合物的式(A)的化合物起始，基本上通过用下述化学反应式表示的方法得到。
【化学式15】
(上述化学反应式中，Cbz表示苄氧基羰基，t-Bu表示叔丁基，TFA表示2,2,2-三氟乙酰基，OBn表示苄氧基、R2表示苄基、烯丙基，优选为苄基，括号内的数字表示各工序编号。)
即，本发明的用式(F)表示的化合物可以利用下述工序得到，即，除去用式(A)表示的化合物的苄氧基羰基，导向用式(B)表示的化合物的第1工序；将哌啶的氮原子三氟乙酰基化，导向用式(C)表示的化合物的第2工序；将5位羟基在羟基活化剂的存在下用苄氧基胺取代，导向用式(D)表示的化合物的第3工序；除去三氟乙酰基，导向用式(E)表示的化合物的第4工序；通过分子内脲化、接着通过R1、R2侧链的变换导向用式(F)表示的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物的第5工序。
在本发明中能够用作起始材料的用式(A)表示的化合物的叔丁酯的选择，在用式(D)表示的化合物的三氟乙酰基的选择性除去中具有非常重要的作用。另外，作为哌啶环NH的保护基的苄氧基羰基容易与叔丁酯区分，从而能够脱保护，因此，作为用式(B)表示的化合物的前体，式(A)的化合物是最佳的起始材料。而且，本制备方法可以说是能够选择性制备反式氧氨基体而不会生成不需要的顺式苄氧基氨基体的极其有用的制备方法。即，上述的由用式(A)表示的化合物起始的制备方法作为用式(E)表示的光学活性(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯的有效的制备方法，也是有用性极高的制备方法。
本制备方法中作为起始材料的用式(A)表示的化合物可以通过非专利文献1中报道的方法来制备，但是，作为更有效的方法，也可以由非专利文献4中记载的用下述式(k)表示的公知化合物通过下述反应式表示的方法来制备。
【化学式16】
(在上述化学反应式中，Cbz表示苄氧基羰基，t-Bu表示叔丁基)
本发明提供的用式(F)表示的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物可以利用下述方法得到，即，实施将用式(E)表示的化合物分子内脲化后，对所得到的用式(F1)表示的化合物实施以下工序中的至少一个以上工序，得到用式(F)表示的化合物：切断酯的工序(工序a)；形成无机阳离子或者有机阳离子的盐形态的工序(工序b)；进行酸处理，形成游离酸的工序(工序c)；将羧酸氨基甲酰化的工序(工序d)；将羧酸酯化的工序(工序e)；除去6位苄氧基的苄基的工序(工序f)。
【化学式17】
式中的各符号如上所述。
作为用于由用式(E)表示的化合物得到用式(F)表示的化合物的上述方法的更具体的方式，如下所述，可以通过在分子内脲化的工序(5-1)工序后，继续经过由(5-2)工序至(5-8)工序中的一个以上工序，得到各种方式的用式(F)表示的化合物。更具体地，这些工序可以通过用下述化学反应式表示的方法来实施。
【化学式18】
(上述式中，OBn表示苄氧基，t-Bu表示叔丁基，M1表示环己基铵、R3表示甲基、烯丙基、苄基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基，OAllyl表示烯丙氧基，括号内的数字表示各工序编号。)
即，在上述表示的本发明的方式中，由将用式(E)表示的化合物分子内脲化，形成用式(F1)表示的化合物的第5-1工序；将叔丁酯切断，形成用式(F1-1)表示的环己基铵盐的第5-2工序；对环己基铵盐进行酸处理，形成用式(F1-2)表示的游离酸的第5-3工序；将羧酸衍生，形成式(F1-4)或式(F1-3)的第5-4、5-5工序组成。或者，由从式(F1)除去苄基，变成烯丙基，导向式(F2)的第5-8工序；切断叔丁酯，形成式(F2-1)、(F2-2)的第5-9、5-10工序；将羧酸衍生，导向式(F2-3)的第5-5工序组成。
通过上述的本发明的制备方法而得到的本发明的用式(F)表示的化合物中，用下述式(F1)、(F1-3a)、(F1-3b)、(F1-1a)、(F1-2)以及(F1-4)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯、(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯、(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己基铵盐、(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸以及(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，能够以光学活性二氮杂环辛烷衍生物的晶体的形式得到，因此，具有容易分离、精制、保存、运输的优点。这显示本发明是工业上有用的发明。
【化学式19】
(上述式中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示苄氧基，Me表示甲基。)
特别优选用式(F1)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯，以在晶面间距(d)为11.56、10.96、6.55、6.00、5.79、5.56、5.47、5.25、4.90、4.35、4.23以及处具有特征峰的晶体的形式存在，尤其是以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。
另外，特别优选用式(F1-3a)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯，以在粉末X射线衍射图中在晶面间距(d)为10.39、5.86、5.69、5.34、4.81、4.44、3.98、3.78、3.11、3.03、2.93以及处具有特征峰的晶体的形式存在，尤其是以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。
另外，特别优选用式(F1-3b)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯，以在粉末X射线衍射图中在晶面间距(d)为14.72、4.91、4.46、4.24以及处具有特征峰的晶体的形式存在，尤其是以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。
另外，特别优选用式(F1-1a)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己基铵盐，以在粉末X射线衍射图中在晶面间距(d)为9.95、8.45、6.26、5.87、5.52、5.22、5.10、4.96、4.73、4.54、4.16、3.93以及处具有特征峰的晶体的形式存在，尤其是以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。
另外，特别优选用式(F1-2)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，以在粉末X射线衍射图中在晶面间距(d)为8.19、7.14、6.64、6.29、5.60、5.21、4.91、4.60、4.21、3.69、3.45以及处具有特征峰的晶体的形式存在，尤其是以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。
另外，特别优选用式(F1-4)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，以在粉末X射线衍射图中在晶面间距(d)为13.06、6.52、5.14、4.74、4.63、4.34、3.85以及处具有特征峰的晶体的形式存在，尤其是以工业规模、以化合物的纯度高、容易操作的晶体的形式被分离和精制。
以下对本发明提供的由用式(A)表示的化合物起始、直到得到用式(F)表示的光学活性二氮杂环辛烷衍生物的连续的制备方法进行更详细的说明。
由式(A)的化合物合成式(B)的化合物
可以在氢气氛围下，在催化剂的存在下，通过催化加氢反应除去在本发明中用作起始材料的用式(A)表示的(2S,5S)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯的苄氧基羰基，得到用式(B)表示的(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸叔丁基酯。
【化学式20】
(上述式(A)中，Cbz表示苄氧基羰基，t-Bu表示叔丁基。)
【化学式21】
(上述式(B)中，t-Bu表示叔丁基。)
作为反应中使用的催化剂，可以使用任意的加氢催化剂，可以优选使用氧化铂、氧化钯、钯黑、钯碳等。催化剂可以在相对于式(A)的化合物重量比为0.05至1w/w的范围内使用。氢气压可以为大气压至0.5MPa。
反应中使用的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、醚、二异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷，可以单独或者混合使用这些溶剂。
优选在甲醇或乙醇中，可以使用重量比为0.05至0.5w/w的选自氧化铂、氧化钯、钯黑、或者钯碳的催化剂。
更优选在乙醇中，可以将重量比为0.05至0.25w/w的钯碳用作催化剂。
通过该第1工序制备的用式(B)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用催化剂过滤、溶剂浓缩、溶剂交换、形成盐、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法，从而例如以游离碱的形式分离，或者在接着的工序中使用，而无需后处理后精制。
由式(B)的化合物合成式(C)的化合物
可以在碱的存在下，利用三氟乙酰基化试剂处理上述得到的式(B)的化合物，得到用式(C)表示的(2S,5S)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯。
【化学式22】
(上述式(C)中，TFA表示2,2,2-三氟乙酰基，t-Bu表示叔丁基。)
具体地，用式(B)表示的化合物的三氟乙酰基化可以通过下述方法来实施，即，使式(B)的化合物溶解于适当的溶剂中，在过量的碱的存在下使过量的三氟乙酰基化试剂反应，得到1,5-双三氟乙酰基体后，仅切断5位三氟乙酰基。
反应中使用的碱可以选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，以及三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶等有机碱，在相对于式(B)的化合物为2至6摩尔当量的范围内使用。
三氟乙酰基化试剂可以选自三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、三氟乙酰基琥珀酰亚胺酯、三氟乙酰基苯并***酯、三氟乙酰基五氟苯基酯、2-三氟乙酰氧基吡啶、十二烷基三氟硫代乙酸酯，可以在相对于式(B)的化合物为1.5至3摩尔当量的范围内使用。三氟乙酰基化反应在-30℃至+50℃的温度范围内实施。5位三氟乙酰氧基的切断可以通过下述方法实施，在三氟乙酰基化的后处理后或者连续在上述碱的存在下，在水或者甲醇、乙醇等醇系溶剂中，从室温在加热下搅拌。
反应中使用的溶剂，可以选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、***、二异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，可以单独或者混合使用这些溶剂。
优选在4至5摩尔当量的选自三乙基胺、二异丙基乙基胺、或者三丁基胺的叔胺的存在下，在-20℃至+10℃的温度下，在无水二氯甲烷或者四氢呋喃中通过滴加添加2至2.5摩尔当量的三氟乙酸酐，在室温下进行水处理。
更优选在4摩尔当量的三乙基胺的存在下，在-10℃至0℃的温度下，在无水四氢呋喃中通过滴加添加2摩尔当量的三氟乙酸酐，接着在室温下进行水处理。
通过该第2工序制备的用式(C)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而容易地分离，或者在接着的工序中使用，而无需后处理后精制。
由式(C)的化合物合成式(D)的化合物
可以通过使上述得到的式(C)的化合物在碱的存在下与羟基活化剂反应、接着与苄氧基胺反应，得到用式(D)表示的(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯。
【化学式23】
(上述式(D)中，TFA表示2,2,2-三氟乙酰基，t-Bu表示叔丁基，OBn表示苄氧基。)
更具体地，可以通过下述方法实施，即，使式(C)的化合物溶解于适当的溶剂中并冷却，在碱的存在下，通过滴加等方法添加羟基活化剂后，连续加入苄氧基胺和碱并反应。
反应溶液中存在的碱可以选自三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶等有机碱，在相对于用式(C)表示的化合物为2至3摩尔当量的范围内使用。
羟基活化剂可以选自三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐，在相对于用式(C)表示的化合物为1至1.5摩尔当量的范围内使用。反应在-50℃至+30℃的范围温度内实施。
苄氧基胺，在相对于用式(C)表示的化合物为2至3摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
优选在1.0至1.5摩尔当量的选自吡啶、2-甲基吡啶或者2,6-二甲吡啶的芳香族胺的存在下，在-40℃至-20℃的温度下，在脱水后的乙腈或四氢呋喃中，滴加1.0至1.2摩尔当量的三氟甲烷磺酸酐，在相同温度下搅拌直至用式(C)表示的化合物消失后，加入2至3摩尔当量的苄氧基胺和1.0至1.5摩尔当量的2,6-二甲吡啶，在-5℃至+15℃下进行2至3日反应。
更优选在1.1摩尔当量的2,6-二甲吡啶的存在下，在-35℃至-25℃的温度下，在无水乙腈中，滴加1.05摩尔当量的三氟甲烷磺酸酐，在相同温度下搅拌直至用式(C)表示的化合物消失后，加入2摩尔当量的苄氧基胺和1.1摩尔当量的2,6-二甲吡啶，在0℃至10℃的温度下进行2至3日反应。
通过该第3工序制备的用式(D)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而容易地分离，或者在接着的工序中使用，而无需后处理后精制。
由式(D)的化合物合成式(E)的化合物
可以将上述得到的式(D)的化合物在无机碱的存在下除去三氟乙酰基，得到用式(E)表示的光学活性(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯。
【化学式24】
(上述式(E)中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示苄氧基。)
更具体地，用式(D)表示的化合物的三氟乙酰基的除去可以通过使式(D)的化合物溶解于适当的溶剂中，利用无机碱存在下的加溶剂分解而进行。
无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱，可以在相对于用式(D)表示的化合物为1至3摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷，可以单独或者混合使用这些溶剂。反应温度优选为30℃以下。
优选在含水二噁烷或者四氢呋喃中，在0℃至室温下，利用1.5至2.5摩尔当量的选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化铯的无机碱进行水解。
更优选在含水二噁烷中，在0℃至30℃的温度下，利用2摩尔当量的氢氧化钠进行水解。
通过该第4工序制备的用式(E)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用中和过量的碱、萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换、形成盐、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法，从而例如以游离碱的形式容易地分离，或者在接着的工序中使用，而无需后处理后精制。
由式(E)的化合物合成式(F1)的化合物
(5-1)由式(E)的化合物合成式(F1)的化合物
可以通过在碱的存在下使用式(E)表示的化合物与光气等价体反应而进行分子内脲化，得到用式(F1)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯。
【化学式25】
(上述式(F1)中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示苄氧基。)
反应中使用的碱可以选自三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选可以选自作为有机碱的选自三乙基胺、二异丙基乙基胺、或者三丁基胺的叔胺、4-二甲氨基吡啶等芳香族胺，在相对于用式(E)表示的化合物为2至4摩尔当量的范围内使用。将4-二甲氨基吡啶用作碱时，可以在相对于用式(E)表示的化合物为0.01至2摩尔当量的范围内使用。
光气等价体可以选自光气、双光气、三碳酰氯，优选可以选自光气以及双光气，可以在相对于用式(E)表示的化合物为0.5至2摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
在反应浓度为0.01至0.1M的范围内实施。在反应温度为-20℃至+30℃的范围内实施。
优选在脱水后的乙腈或四氢呋喃中，在0.01至0.1M的浓度下，在-5℃至30℃下，加入2至3摩尔当量的选自三乙基胺、二异丙基乙基胺或者三丁基胺的叔胺、或者0.05至1.5摩尔当量的4-二甲氨基吡啶、0.5至1.0摩尔当量的双光气或者1.0至2.0摩尔当量的光气，在室温下进行搅拌。
更优选在脱水后的乙腈中，在0.025至0.05M的浓度下，在-5℃至+25℃下，加入2.6至2.8摩尔当量的三乙基胺、或者0.1至1.0摩尔当量的4-二甲氨基吡啶、0.6至0.7摩尔当量的双光气或者1.2至1.4摩尔当量的光气，在室温下进行搅拌。
通过该第5-1工序制备的用式(F1)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用中和过量的碱、溶剂浓缩、萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法，从而容易地分离。
(5-2)由式(F1)的化合物合成式(F1-1a)的化合物
可以利用酸或者金属盐来切断上述得到的式(F1)的化合物的2位叔丁酯，接着加入环己胺，得到用式(F1-1a)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐。
【化学式26】
上述式(F1-1a)中，OBn表示苄氧基。
用式(F1)表示的化合物的利用酸或者金属盐进行的叔丁酯的切断，通过使式(F1)的化合物溶解在适当的溶剂中，与酸或者金属盐进行处理来实施。
反应中使用的酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、四氟硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸。优选可以选自三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸或者硫酸，可以在相对于用式(F1)表示的化合物为1摩尔当量至溶剂量的范围内使用。
作为反应中使用的金属盐，可以选自碘化锂、碘化镁、溴化锌、氯化铈、四氯化钛、三氟化硼、氯化铝、溴化铝，可以在相对于用式(F1)表示的化合物为1至6摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯，可以单独或者混合使用这些溶剂。
反应可以在-25℃至+25℃的范围内实施。
优选在甲酸中，或者在二氯甲烷中在2～3摩尔当量的硫酸、或者三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中，在0℃～+25℃下搅拌。
更优选在三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中，在0℃至+25℃下搅拌。
接着，与环己胺形成盐，可以通过在上述反应结束后根据需要进行溶剂浓缩、萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换后，在适当的溶剂中加入环己胺来进行。
所加入的环己胺的当量数选自相对于式(F1)的化合物为1至4摩尔当量。
此外，本工序为用于合成M为环己基铵的式(F1-1)的化合物的形成盐的工序，但是，得到M为环己基铵以外的无机阳离子或者有机阳离子的式(F)的化合物时，形成盐中使用的碱可以选自三甲基胺、三乙基胺、环己胺、二环己胺等胺类；四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、三乙基苄基氢氧化铵等有机铵盐；2-乙基己酸的钠、钾、锂或者钙等碱或碱土类金属盐。所加入的碱的当量数选自相对于式(F1)的化合物为1至5摩尔当量。
M为环己基铵时以及M为环己基铵以外的无机阳离子或者有机阳离子时，形成盐中使用的溶剂均可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二***、二异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、己烷，可以单独或者混合使用这些溶剂。
优选在乙酸乙酯中加入相对于式(F1)的化合物为1至4摩尔当量的环己胺，形成盐并结晶。
更优选在乙酸乙酯中加入1至3摩尔当量的环己胺，形成盐并结晶。
通过该第5-2工序制备的用式(F1-1)表示的盐，可以在形成盐、结晶后采用过滤、洗涤、干燥等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而容易地分离以及保存，作为工业制备中间体也特别好。
(5-3)由式(F1-1)的化合物合成式(F1-2)的化合物
可以通过将上述得到的式(F1-1)的化合物利用酸进行处理来使羧酸游离，得到用式(F1-2)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
【化学式27】
上述式(F1-2)中，OBn表示苄氧基。
用式(F1-1)表示的化合物的盐利用酸进行的羧酸的游离，通过使式(F1-1)的化合物溶解在适当的酸的水溶液中，利用有机溶剂进行萃取来实施。
反应中使用的酸可以选自盐酸、硫酸、硫酸氢钾、磷酸、硝酸或者磷酸二氢钠等无机酸。
萃取中使用的有机溶剂，可以选自二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂。
优选使式(F1-1)的化合物溶解在选自盐酸、硫酸、硫酸氢钾或者磷酸二氢钠的无机酸水溶液中，利用乙酸乙酯等有机溶剂进行萃取。
更优选使式(F1-1)的化合物溶解在饱和磷酸二氢钠水溶液或者稀盐酸中，萃取到乙酸乙酯等有机溶剂中。
通过该第5-3工序制备的用式(F1-2)表示的羧酸，可以通过采用溶剂萃取、浓缩、溶剂交换、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法进行分离，或者无需分离而在接着的工序中使用。
(5-4)由式(F1-2)的化合物合成式(F1-4)的化合物
在碱以及羧酸活化剂的存在下，使上述得到的式(F1-2)的化合物与浓氨水反应，得到用式(F1-4)表示的光学活性(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。
【化学式28】
(上述式(F1-4)中，OBn表示苄氧基。)
更具体地，使式(F1-2)表示的化合物，在适当的溶剂中，在碱存在下，与羧酸活化剂和浓氨水反应；或者在分离活性酯后，与浓氨水反应，由此得到甲酰胺体。
反应中使用的碱可以选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶等有机碱，优选可以选自三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺，可以在相对于用式(F1-2)表示的化合物为0.8至1.5摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的羧酸活化剂可以选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯等酰基氯、异戊酸酐、三甲基乙酸酐等酸酐，优选可以选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、三甲基乙酰氯，可以在相对于用式(F1-2)表示的化合物为0.8至1.5摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶，可以单独或者混合使用这些溶剂。
本工序可以在缩合剂的存在下进行。作为这样的缩合剂，可以选自N,N’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等碳化二亚胺；或者与1-羟基苯并***、N-羟基琥珀酰亚胺、2-羟基吡啶-N-氧化物等催化剂并用的苯并***-1-基氧代-三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物等。缩合剂可以在相对于用式(F1-2)表示的化合物为0.8至1.5摩尔当量的范围内使用。
浓氨水可以在相对于用式(F1-2)表示的化合物为5至100摩尔当量的范围内使用。
可以在反应温度为-20℃至+25℃的范围内实施。
优选本工序包括：在-5℃至+5℃下，在1.2摩尔当量的选自三乙基胺、二异丙基乙基胺或者三丁基胺的叔胺的存在下，使1.1摩尔当量的选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或者三甲基乙酰氯的混合酸酐化试剂在无水二氯甲烷中反应后，与5至50摩尔当量的浓氨水反应。
更优选在-5℃至+5℃下，在1.2摩尔当量的三乙基胺的存在下，使1.1摩尔当量的氯甲酸异丁酯在二氯甲烷中反应后，与5至20摩尔当量的浓氨水反应。
通过该第5-4工序制备的用式(F1-4)表示的甲酰胺体，可以通过采用溶剂萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法来分离。
(5-5)由式(F1-2)的化合物合成式(F1-3a)、式(F1-3b)、式(F1-3c)、或者式(F1- 3d)的化合物；以及由式(F2-2)的化合物合成式(F2-3)的化合物
可以通过使上述得到的用式(F1-2)表示的化合物、或者后述的式(F2-2)的化合物的2位羧酸酯化，得到用(F1-3a)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯。
【化学式29】
(式(F1-3a)中，Me表示甲基，OBn表示苄氧基。)
或者用式(F1-3b)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯，
【化学式30】
(式(F1-3b)中，OBn表示苄氧基。)
或者用式(F1-3c)表示的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯，
【化学式31】
(式(F1-3c)中，Bn表示苄基，OBn表示苄氧基。)
或者用式(F1-3d)表示的(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯；
【化学式32】
(式(F1-3d)中，OBn表示苄氧基。)
或者得到用式(F2-3)表示的化合物。
【化学式33】
(式(F2-3)中，R3表示甲基、烯丙基、苄基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基。)
更具体地，用式(F1-2)表示的化合物以及用式(F2-2)表示的化合物的酯化，可以通过在适当的溶剂中，在烷基化剂以及碱的存在下，与卤代烷、卤代烯丙基、或者卤代苄基反应；或者在碱的存在下，与羧酸活化剂或无水缩合剂和醇反应来实施。
反应中使用的烷基化剂可以选自重氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷、二苯基重氮甲烷等重氮烷基；碘甲烷、碘乙烷、烯丙基氯、烯丙基溴、苄基氯、苄基溴、对硝基苄基溴、对甲氧基苄基溴等卤化物。
反应中使用的碱可以选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶等有机碱。
反应中使用的羧酸活化剂或者缩合剂可以选自N,N’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等碳化二亚胺；或者由与1-羟基苯并***或2-羟基吡啶-N-氧化物等催化剂并用的苯并***-1-基氧代-三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物等羧酸活化剂，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯等酰基氯，异戊酸酐、三甲基乙酸酐等酸酐组成的混合酸酐化剂。
酯化反应中使用的溶剂可以选自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶，可以单独或者混合使用这些溶剂。
反应中使用的醇可以选自甲醇、烯丙醇、苄基醇、2,5-二氧代吡咯烷-1-醇。
在本工序中进行甲基酯化时，优选在甲苯与甲醇混合溶剂中，与1至1.5摩尔当量的三甲基硅烷基重氮甲烷在冰冷下反应。
另外，进行烯丙基酯化时，优选在N,N-二甲基甲酰胺中，在1至3摩尔当量的碳酸氢钠的存在下，与1至3摩尔当量的烯丙基溴在室温下反应。
另外，进行苄基酯化时，优选在二氯甲烷中，在1.3至1.7摩尔当量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下，与1.5至2.5摩尔当量的苄基醇在室温下反应。
另外，进行2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯化时，优选在二氯甲烷中，在叔胺的存在下，与氯甲酸异丁酯、接着与N-羟基琥珀酰亚胺在冰冷下反应。
通过该第5-5工序制备的用式(F1-3a)、(F1-3b)、(F1-3c)、(F1-3d)表示的化合物、作为用式(F2-3)表示的化合物的具体的化合物的用式(F2-3c)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用溶剂萃取、分液洗涤、干燥、溶剂浓缩、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而分离。
(5-6)由式(F1-3a)的化合物合成式(F1-2)的化合物(第5-6.1工序)
利用无机碱对上述得到的式(F1-3a)的化合物的甲酯进行水解，得到式(F1-2)的化合物。
更具体地，通过上述方法得到的用式(F1-3a)表示的化合物的甲酯的切断，可以通过使式(F1-3a)的化合物溶解在适当的溶剂中，在适当的碱的存在下进行加溶剂分解来实施。
反应中使用的无机碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等无机碱，可以在相对于用式(F1-3a)表示的化合物为1.0至1.5摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、***、二异丙醚、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷，可以单独或者混合使用这些溶剂。
可以在反应温度为-20℃至+25℃的范围内实施。
优选将式(F1-3a)的化合物在水-四氢呋喃中，在-10℃至+10℃下与1.0至1.2当量的氢氧化锂搅拌。
更优选将式(F1-3a)的化合物在水-四氢呋喃中，在-5℃至+5℃下与1.0至1.1当量的氢氧化锂搅拌。
通过该第5-6.1工序制备的用(F1-2)表示的羧酸，可以在反应结束后采用溶剂浓缩、酸性化、溶剂萃取、分液洗涤、干燥、溶剂浓缩、形成盐等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而分离，或者无需分离在接着的工序中使用。
(5-6)由式(F1-3b)的化合物合成经过了式(F1-1a)的化合物的式(F1-2)的化合物 (第5-6.2工序)
将上述得到的用式(F1-3b)表示的化合物的烯丙基酯在催化剂的存在下与亲核试剂反应而切断，接着加入环己胺，形成式(F1-1a)后，利用无机酸使羧酸游离，得到式(F1-2)的化合物。
更具体地，用式(F1-3b)表示的化合物的烯丙基酯的切断，可以通过使式(F1-3b)的化合物溶解在适当的溶剂中，在催化剂的存在下，与适当的亲核试剂进行处理来实施。
反应中使用的催化剂可以选自乙酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑、二甲基铜锂，可以在相对于用式(F1-3b)表示的化合物为0.01至0.1摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的亲核试剂，可以选自2-乙基己酸钠、2-甲基己酸钠、吡咯烷、双甲酮、苄氧基胺、苯次磺酸钠，可以在相对于用式(F1-3b)表示的化合物为1至2摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、***、二异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈，可以单独或者混合使用这些溶剂。
反应温度可以选自-20℃至+25℃。
本工序优选在四氢呋喃、乙腈或者二氯甲烷中，在室温下，在0.01至0.05摩尔当量的乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯或者四(三苯基膦)钯的存在下，将用式(F1-3b)表示的化合物与1至2摩尔当量的2-乙基己酸钠、吡咯烷或者双甲酮进行搅拌。
更优选在二氯甲烷中，在20℃下，在0.01至0.03摩尔当量的四(三苯基膦)钯的存在下，将用式(F1-3b)表示的化合物与1至1.5摩尔当量的2-乙基己酸钠进行搅拌。
可以将这样得到的切断烯丙基酯后的化合物用环己胺处理，形成式(F1-1a)的化合物后，用选自盐酸、硫酸、硫酸氢钾或者磷酸二氢钠的无机酸进行处理，使羧酸游离，得到式(F1-2)的化合物。
通过该第5-6.2工序制备的用式(F1-2)表示的羧酸，可以在反应结束后通过采用溶剂浓缩、酸性化、溶剂萃取、分液洗涤、干燥、溶剂浓缩、形成盐等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而分离，或者无需分离在接着的工序中使用。
(5-7)由式(F1-3d)的化合物合成式(F1-4)的化合物
使上述得到的用式(F1-3d)表示的化合物与氨水反应，得到用式(F1-4)表示的化合物。
更具体地，可以通过使用式(F1-3d)表示的化合物溶解在适当的溶剂中，用浓氨水进行处理来实施。
浓氨水可以在相对于用式(F1-3d)表示的化合物为5至100摩尔当量的范围内使用。
反应中使用的溶剂可以选自水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，可以单独或者混合使用这些溶剂。
可以在反应温度为-20℃至+25℃的范围内实施。
在本工序中，使式(F1-3d)表示的化合物优选在无水二氯甲烷中在-5℃至+5℃下与5至50摩尔当量的浓氨水反应。
更优选使式(F1-3d)表示的化合物在二氯甲烷中在-5℃至+5℃下与5至20摩尔当量的浓氨水反应。
通过该第5-7工序制备的用式(F1-4)表示的甲酰胺体，可以通过采用溶剂萃取、洗涤、干燥、溶剂浓缩、溶剂交换、结晶等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而分离。
(5-8)由式(F1)的化合物合成式(F2)的化合物
将上述得到的用式(F1)表示的化合物的苄基通过催化加氢反应而除去，接着在碱的存在下，与烯丙基化试剂反应，得到用式(F2)表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯。
【化学式34】
(上述式(F2)中，t-Bu表示叔丁基。)
更具体地，为了使式(F1)表示的化合物的苄基变换为烯丙基，可以通过使式(F1)的化合物溶解在适当的溶剂中，实施使用催化剂的加氢反应、接着实施在碱存在下的烯丙基化反应来实施。
反应中使用的催化剂可以选自任意的加氢催化剂，优选可以使用雷尼镍、氧化铂、氧化钯、钯黑、钯碳等。
氢气压可以为大气压至0.5MPa。
加氢反应中使用的溶剂可以选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、***、二异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷，可以单独或者混合使用这些溶剂。
加氢工序优选在甲醇或者乙醇中，使用选自氧化铂、氧化钯、钯黑或者钯碳的催化剂进行。
更优选在乙醇中使用钯碳催化剂进行。
通过上述氢化工序而得到的苄基被切断后的6-羟基体，可以在反应结束后通过采用催化剂过滤、溶剂浓缩、溶剂交换等有机化学上广泛使用的常规的处理方法，从而无需分离在接着的工序中使用。
烯丙基化反应中使用的碱可以选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、三乙基胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲氨基吡啶等有机碱，可以在相对于用式(F1)表示的化合物为1.0至3摩尔当量的范围内使用。
烯丙基化反应中使用的烯丙基化试剂可以选自烯丙基氯、烯丙基溴，可以在相对于用式(F1)表示的化合物为1.0至3摩尔当量的范围内使用。
烯丙基化反应中使用的溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
可以在反应温度为0℃至+25℃下实施。
烯丙基化反应的工序，优选在脱水后的乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺中，在1至2摩尔当量的选自无水碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的无机碱的存在下，与1至2摩尔当量的烯丙基溴在室温下进行搅拌。
更优选在无水乙腈中在1摩尔当量的无水碳酸钾的存在下与1至2摩尔当量的烯丙基溴在室温下进行搅拌。
通过该第5-8工序制备的用式(F2)表示的化合物，可以在反应结束后通过采用溶剂浓缩、溶剂交换、分液洗涤、干燥、溶剂浓缩等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而分离。
(5-9)由式(F2)的化合物合成式(F2-1a)的化合物
将上述得到的式(F2)的化合物的2位叔丁酯用酸切断，接着加入环己胺，得到用式(F2-1a)表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐。
【化学式35】
用式(F2)表示的化合物的利用酸进行的叔丁酯的切断，可以使式(F2)的化合物溶解在适当的溶剂中，采用与第5-2工序相同的方法实施。作为酸，优选可以使用三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸或者硫酸，在叔丁酯的利用酸进行的切断后，利用环己胺进行处理，从而得到环己胺盐。
通过该第5-9工序制备的用式(F2-1a)表示的盐，可以在形成盐、结晶后，通过采用过滤、洗涤、干燥等有机化学上广泛使用的常规的处理方法，容易地分离以及保存，可以说作为工业制备中间体也特别好。
(5-10)由式(F2-1a)的化合物合成式(F2-2)的化合物
通过将上述得到的式(F2-1a)的化合物用酸进行处理，使羧酸游离，得到用式(F2-2)表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
【化学式36】
用式(F2-1a)表示的盐的利用酸进行的羧酸的游离，通过使式(F2-1a)的化合物溶解在适当的酸的水溶液中，采用与第5-3工序相同的方法实施。作为酸，可以使用盐酸、硫酸、硫酸氢钾或者磷酸二氢钠等无机酸。
通过该第5-10工序制备的用式(F2-2)表示的羧酸，可以通过采用溶剂萃取、浓缩、溶剂交换等有机化学上广泛使用的常规的处理方法而分离，或者无需分离在接着的工序中使用。
(5-5)由式(F2-2)的化合物合成式(F2-3c)的化合物
使上述得到的用式(F2-2)表示的化合物的2位羧酸在无水缩合剂的存在下与苄基醇反应，得到作为用式(F2-3)表示的化合物的具体的化合物的用式(F2-3c)表示的(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯。
【化学式37】
(上述式(F2-3c)中，Bn表示苄基。)
通过上述工序得到的用下述式(F1)、(F1-3a)以及(F1-3b)表示的化合物，例如可以从乙酸乙酯与己烷溶液中使之结晶。另外，用式(F1-1a)表示的化合物例如可以从乙酸乙酯-醚中结晶。另外，用式(F1-2)表示的化合物例如可以从乙酸乙酯-己烷中结晶。而且，用式(F1-4)表示的化合物例如可以从氯仿与己烷溶液中使之结晶。
【化学式38】
(上述式中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示苄氧基，Me表示甲基。)
如上所述能够制备的用式(F1)、(F1-3a)、(F1-3b)、(F1-1a)、(F1-2)以及(F1-4)表示的化合物，能够通过利用偏光显微镜进行的观察、以及粉末X射线衍射分析，可以确认以晶体的形式得到，特别是通过在粉末X射线衍射分析中具有特征峰而确定。其峰型表示在下述表1至表6中。
【表1】
粉末X射线数据
化合物(F1)的粉末X射线衍射
【表2】
粉末X射线数据
化合物(F1-3a)的粉末X射线衍射
【表3】
粉末X射线数据
化合物(F1-3b)的粉末X射线衍射
【表4】
粉末X射线数据
化合物(F1-1a)的粉末X射线衍射
【表5】
粉末X射线数据
化合物(F1-2)的粉末X射线衍射
【表6】
粉末X射线数据
化合物(F1-4)的粉末X射线衍射
本发明的用式(F)表示的化合物可以用作用于得到用下述式(H)表示的化合物的制备中间体。因此，由本发明的用式(F)表示的化合物起始，制备用下述式(H)表示的化合物及其镜像异构体，进行生物活性的比较。
【化学式39】
(上述化学反应式中，t-Bu表示叔丁基，OBn表示苄氧基。)
在利用本申请的制备方法得到的用式(F)表示的化合物中，由用式(F1-4)表示的化合物制备用式(H)表示的化合物。另外，制备用式(o)表示的外消旋(2R/S,5S/R)-6-(苄氧基)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯，经由利用手性柱进行光学拆分后的用式(p)表示的镜像异构体，制备用式(s)表示的(2R,5S)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐。
评价所得到的式(H)与(s)的化合物的β-内酰胺酶酶抑制活性以及与抗菌药的并用效果，结果表明，用式(H)表示的化合物具有活性，但用式(s)表示的化合物不具有活性。因此，可以确认，能够通过本发明的方法得到的式(F)的化合物，是作为药物原料药及其中间体特别有用的镜像异构体。
【表7】
式(H)与(s)的生物活性
(上述表7中，TAZ表示他唑巴坦(Tazobactam)，IC50表示相对于AmpC的酶抑制活性，MIC表示并用4μg/mL化合物时哌拉西林(PIPC、Piperacillin)的抗菌活性。)
这次，可以确认从外消旋体中光学拆分用式(p)表示的镜像异构体后，从用式(r)以及(s)表示的镜像异构体对应的外消旋体中利用手性柱进行的分离不可能同时为正相、反相，在此，具有叔丁酯的用式(o)表示的外消旋体显示出流动相无需使用特殊溶剂、与镜像异构体的分离良好、即使活性部分浓缩也不易分解等作为中间体的良好的特性。
另外，用式(F1-2)以及(F1-4)表示的化合物还可以作为用于专利文献1至6中例示的具有二氮杂环辛烷骨架的β-内酰胺酶抑制剂的光学活性体的制备、或者有效性更高的新β-内酰胺酶抑制剂的探索、以及药物开发的重要的中间体使用。
【化学式40】
(上述化学反应式中，OBn表示苄氧基，X表示活性取代基。)
此外，上述的用式(H)和(s)表示的化合物的生物活性可以用下述方法进行测定。即，求出相对于作为C类型β-内酰胺酶的AmpC酶以头孢硝噻吩为底物的酶抑制活性(IC50值)，比较抑制活性的有无和强弱。另外，使用结构型AmpC产生绿脓杆菌，测定作为抗菌药并用哌拉西林(PIPC、Piperacillin)与式(H)或者(s)时的并用抗菌活性(MIC)，评价能否恢复PIPC的抗菌力。
因此，根据本发明，还可以提供用于制备掺合有含(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物的β-内酰胺酶抑制剂的传染病治疗药的用式(F)表示的下述具体的化合物的使用。
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯；
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯；
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯；
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯；
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸环己基铵盐；
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸；
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；以及
(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯。
实施例
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明，但是，本发明并不限定于实施例，可以有各种变形例。
[参考例1]
(2S,5S)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸(A)
步骤1：(S)-1-苄基2-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯
【化学式41】
将(S)-1-(苄氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸100g溶解在无水二氯甲烷(2L)中，在冰冷下加入浓硫酸(10mL)、异丁烯213g，在+20℃以下搅拌一夜。一边注意反应混合物发泡，一边加入到冷碳酸钠水溶液中，将有机相分液，利用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压浓缩。对残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝7/3)，在己烷/乙酸乙酯中结晶，得到无水结晶性粉末的题述化合物80g(收率为67％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝2/1、流速1mL/min、保留时间4.2min)。
[α]20 D-43.3°(在CHCl3中为c 0.52)，根据非专利文献4，为-41.8°(c 6.71,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.39(s,9H),2.04(m,1H),2.32(m,1H),2.51(ddd,J＝17.6,9.5,3.2Hz,1H),2.62(ddd,J＝17.6,10.5,9.5Hz,1H),4.55(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),5.25(d,J＝12.2Hz,1H),5.30(d,J＝12.2Hz,1H),7.26-7.41(m,5H)；MS m/z:320(M+1).
步骤2：(S)-叔丁基-2-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基氧化锍己酸盐((S)－tert－ブチル2－(ベンジルオキシカルボニルアミノ)－5－オキソ－6－ジメチルスルホキソニウムヘキサノエート)
【化学式42】
在三甲基碘化亚砜70.2g(313mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(585mL)溶液中，在氩气氛围下加入叔丁醇钾36.8g(279mmol)，在室温下搅拌1小时。接着在5℃以下在20分钟内加入(S)-1-苄基2-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯87.0g(272mmol)(利用无水N,N-二甲基甲酰胺(87mL)进行洗涤)，在相同温度下反应1小时。将反应混合物加入到冰冷水(2.6L)中，利用食盐使之饱和，利用乙酸乙酯(2.6L×1次，1.3L×2次，650mL×4次)进行萃取，减压馏去有机层的溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(庚烷/乙酸乙酯＝1/2→乙酸乙酯/甲醇＝19/1→9/1)，得到淡黄色油状的题述化合物112.3g(定量收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.46(s,9H),1.95(m,1H),2.09(m,1H),2.23-2.32(m,2H),3.32(s,3H),3.33(s,3H),4.22(m,1H),4.37(s,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),5.13(d,J＝12.0Hz,1H),5.75(br.d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.36(m,5H)；MS m/z:412(M+1).
步骤3：(S)-1-苄基2-叔丁基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯
【化学式43】
将(S)-叔丁基-2-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基氧化锍己酸盐24.8g(57.84mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(774mL)中，脱气后在氩气氛围下加入(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(ジ－μ－クロロビス－[(η－シクロオクタ－1，5－ジエン)]ジイリジウム(I))388.5mg(0.58mmol)，升温，在+70℃下反应2小时。减压馏去反应混合物的溶剂，对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到红色油状的题述化合物14.55g(收率为76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.38(s,4.5H),1.47(s,4.5H),2.12-2.48(m,4H),3.93(d,J＝19.0Hz,0.5H),4.00(d,J＝18.8Hz,0.5H),4.37(d,J＝18.8Hz,0.5H),4.46(d,J＝19.0Hz,0.5H),4.62(dd,J＝7.3,6.6Hz,0.5H),4.77(dd,J＝6.6,5.9Hz,0.5H),5.10-5.23(m,2H),7.34-7.35(m,5H)；MS m/z:334(M+1).
步骤4：(2S,5S)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(A)
【化学式44】
将(S)-1-苄基2-叔丁基5-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯14.55g(43.66mmol)的乙醇(437mL)溶液冰冷，加入硼氢化钠1.65g(43.62mmol)，在冰冷下反应20分钟。向反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液直至发泡结束，通过加水来溶解产生的盐。在减压下馏去混合物的有机溶剂，利用乙酸乙酯萃取残渣的水层。利用饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到无色油状的题述化合物13.35g(收率为91％)。光学活性体过量率为98.8％ee(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝4/1、流速1mL/min、保留时间9.1min)。
[α]20 D-29.7°(c 1.3,CHCl3),根据非专利文献1，为-27.9°(c 2.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.42(s,4.5H),1.46(s,4.5H),1.66-1.75(m,2H),1.96-2.00(m,2H),2.24-2.30(m,1H),2.74-2.80(m,0.5H),2.84-2.90(m,0.5H),3.64(brs,1H),4.15-4.20(m,0.5H),4.23-4.27(m,0.5H),4.65(d,J＝5.4Hz,0.5H),4.78(d,J＝4.6Hz,0.5H),5.07(d,J＝12.5Hz,1H),5.21(d,J＝12.5Hz,1H),7.26-7.37(m,5H)；MS m/z:334(M+1).
(2S,5S)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(A)的连续合成
【化学式45】
将(S)-叔丁基-2-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-6-二甲基氧化锍己酸盐112.3g(272mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(3.4L)中，脱气后在氩气氛围下加入(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体1.83g(2.72mmol)，在1.75小时内升温到+70℃，反应1小时。冷却到室温后，减压馏去反应混合物的溶剂，将所得到的残渣溶解在乙醇(1.1L)中。冰冷混合物，在10分钟内加入硼氢化钠5.14g(136mmol)，在冰冷下反应20分钟。在反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液(265mL)直到发泡结束，通过加水(250mL)来溶解产生的盐。在减压下馏去混合物的有机溶剂，利用乙酸乙酯(0.9L×3次)萃取残渣的水层。对减压馏去溶剂而得到的残渣实施硅胶柱层析(庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到无色油状的题述化合物66.82g(收率为73％)。仪器分析数据与参考例1的步骤4一致。
[实施例1]
(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸叔丁基酯(B)
【化学式46】
在(2S,5S)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯67.2g(200.4mmol)的乙醇(900mL)溶液中加入10％的钯碳(水分约50％)10.1g，在氢气氛围下在室温下剧烈搅拌一夜。对混合物的催化剂实施硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到无色固体的题述化合物39.3g(收率为97％)。光学活性体过量率为99％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、UV210nm、二乙胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20、流速1mL/min、保留时间6.3min)。
[α]20 D-28.7°(c 1.01,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.47(s,9H),1.63(m,1H),1.79-1.84(m,3H),2.82(dd,J＝12.2,2.2Hz,1H),3.02(ddd,J＝12.2,3.7,1.7Hz,1H),3.21(m,1H),3.80(m,1H)；MS m/z:202(M+1).
[实施例2]
(2S,5S)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯(C)
【化学式47】
在氩气氛围下将(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸叔丁基酯39.14g(194mmol)的无水四氢呋喃(450mL)溶液冷却到-3～-5℃，加入三乙基胺78.7g(776mmol)，花30分钟滴加三氟乙酸酐81.5g(388mmol)。使反应混合物在-3～-5℃下反应1小时，加入水(90mL)，升温到室温，搅拌1小时。在反应混合物中加入水(740mL)，利用乙酸乙酯(450mL×3次)进行萃取，对合并有机层依次用5％柠檬酸水溶液(450mL)、6.5％碳酸氢钠水溶液(450mL)以及水(450mL)进行洗涤。对减压馏去溶剂而得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到淡黄色固体的题述化合物50.06g(收率为87％)。光学活性体过量率为99％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝4/1、流速1mL/min、保留时间4.2min)。
[α]20 D-54.1°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):以二种旋转异构体的混合物(7：3)的形式被观测。1.26-1.43(m,1H),1.46(s,2.7H),1.47(s,6.3H),1.68-1.77(m,1H),1.81(d,J＝4.8Hz,0.3H),1.89(d,J＝5.2Hz,0.7H),2.05-2.08(m,1H),2.36-2.42(m,1H),2.77(dd,J＝12.2,12.0Hz,0.3H),3.12(dd,J＝13.2,10.7Hz,0.7H),3.68-3.77(m,1H),4.00(m,1H),4.52-4.60(m,0.6H),5.07(d,J＝5.9Hz,0.7H)；MS m/z:298(M+1).
[实施例3]
(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯(D)
【化学式48】
在氩气氛围下将(2S,5S)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯10.22g(34.38mmol)的无水乙腈(113mL)溶液冷却到-30至-40℃，加入2,6-二甲吡啶4.4mL(37.78mmol)，接着，花10分钟时间滴加三氟甲烷磺酸酐5.92mL(36.09mmol)，再在-30℃下反应15分钟。在该反应混合物中加入苄氧基胺8.46g(68.73mmol)(利用乙腈(5mL)进行洗涤)，以30分钟升温到0℃，再加入2,6-二甲吡啶4.4mL(37.78mmol)，在0至5℃下反应3.5日。将该反应混合物减压浓缩，利用乙酸乙酯(200mL)稀释所得到的残渣，依次用水(200mL)、10％柠檬酸水溶液(200mL×3次)、6.5％碳酸氢钠水溶液(100mL)以及饱和食盐水(100mL)进行洗涤。利用乙酸乙酯(100mL)对各水层进行反萃取，将有机层合并，利用无水硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到无色油状的题述化合物11.69g(收率为85％)。光学活性体过量率为99.0％ee(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、UV210nm、己烷/乙醇＝9/1、流速1mL/min、保留时间4.5min)。
[α]20 D-45.6°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):以两种旋转异构体的混合物(7：3)的形式被观测。1.46(s,2.7H),1.48(s,6.3H),1.62-1.65(m,2H),1.93-2.05(m,2H),3.13(m,0.3H),3.24-3.29(m,1H),3.46(m,0.7H),4.12(m,0.3H),4.58-4.77(m,2.7H),5.06(m,0.7H),5.38(m,1H),7.30-7.36(m,5H)；MS m/z:403(M+1).
[实施例4]
(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯(E)
【化学式49】
在(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯6.91g(17.17mmol)的1,4-二噁烷(34mL)溶液中加入水(9.2mL)，在冰冷下滴加2.5M NaOH(13.7mL)，在相同温度下反应0.5小时。在反应混合物中加入乙酸(约1mL)，减压浓缩后，利用乙酸乙酯(58mL、29mL)萃取所得到的浓缩残渣。有机层分别用50％碳酸钾水溶液洗涤后合并，利用无水硫酸钠进行脱水，减压馏去溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝19/1)，得到无色油状的题述化合物4.74g(收率为90％)。光学活性体过量率为98.9％ee(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、UV210nm、二乙胺/己烷/乙醇＝0.1/80/20、流速1mL/min、保留时间5.5min)。
[α]20 D-2.8°(c 0.73,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.28(m,1H,1.42-1.46(m,10H),1.92(m,1H),2.04(ddd,J＝12.9,7.3,4.0Hz,1H),2.43(dd,J＝12.0,9.8Hz,1H),2.98(m,1H),3.16(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),3.57(ddd,J＝12.0,4.2,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),7.29-7.35(m,5H)；MS m/z:307(M+1).
[实施例5]
(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯(E)的连续合成
【化学式50】
在氩气氛围下将(2S,5S)-5-羟基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯47.9g(161mmol)的无水乙腈(318mL)溶液冷却到-30至-40℃，加入2,6-二甲吡啶20.5mL(177mmol)，接着，花40分钟时间滴加三氟甲烷磺酸酐28.4mL(169mmol)，再在-30℃下反应15分钟。以8分钟在该反应混合物中加入苄氧基胺39.7g(322mmol)(利用乙腈(11mL)进行洗涤)，以30分钟升温到0℃，再加入2,6-二甲吡啶20.5mL(177mmol)，在0至5℃下反应2日。将该反应混合物减压浓缩，利用乙酸乙酯(960mL)稀释所得到的残渣，依次用水(960mL)、10％柠檬酸水溶液(960mL×3次)、6.5％碳酸氢钠水溶液(480mL)以及饱和食盐水(480mL)进行洗涤。利用乙酸乙酯(960mL)对各水层进行反萃取，将有机层合并，减压馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在1,4-二噁烷(320mL)溶液与水(86mL)中，在冰冷下，滴加2.5M NaOH(128mL)，在相同温度下反应0.5小时。在反应混合物中加入乙酸(约9.3mL)，减压浓缩后，用乙酸乙酯(580mL、290mL)萃取所得到的浓缩残渣。有机层分别用50％碳酸钾水溶液(580mL)洗涤后合并，减压馏去溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝100/1→19/1)，得到无色油状的题述化合物36.58g(收率为74％)。仪器分析数据与实施例4一致。
[实施例6]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(F1)
【化学式51】
在氩气氛围下，在0℃下，在(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯4.14g(13.51mmol)的无水乙腈(615mL)溶液中加入三乙基胺4.9mL(35.16mmol)，接着以5分钟滴加双光气1.18mL(9.78mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。在该溶液中加入4-二甲氨基吡啶182mg(1.623mmol)，升温到室温，反应3小时。将反应混合物减压浓缩至1/10的体积，利用乙酸乙酯稀释所得到的浓缩液，依次用水、5％柠檬酸水溶液、6.5％碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到题述化合物3.09g(收率为69％)。利用乙酸乙酯-己烷将所得到的固体再结晶，将所产生的沉淀过滤，利用己烷洗涤湿晶体后，在室温下减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物。光学活性体过量率为99.4％ee(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间8.0min)。
Mp 83℃；[α]20 D+5.9°(c 0.61,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.48(s,9H),1.62(m,1H),2.00-2.10(m,3H),2.98(d,J＝11.7Hz,1H),3.03(m,1H),3.30(m,1H),4.01(m,1H),4.90(d,J＝11.5Hz,1H),5.06(d,J＝11.5Hz,1H),7.35-7.42(m,5H)；MS m/z:333(M+1).
题述化合物的晶体在粉末X射线衍射图中显示出如下述表8所示的特征峰型。此外，测定时，粉末X射线衍射装置使用株式会社リガク的RINT2100，在X射线源为CuKα1、管电压为40kV、管电流为40mA、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°下进行测定。
【表8】
化合物(F1)的粉末X射线衍射
[实施例7]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(F1)
利用光气气体进行的反应
在(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸叔丁基酯3.0g(9.791mmol)的无水乙腈(150mL)溶液中，在氩气氛围下，在室温下加入三乙基胺3.82mL(27.4mmol)和4-二甲氨基吡啶120mg(0.979mmol)，通过氩气流导入光气气体(以1.5小时将双光气1.548g(7.83mmol)滴加到加热到60℃的活性炭(1g)上而产生的)，搅拌一夜。利用浓氨水(0.6mL)分解过量的光气，减压浓缩反应混合物的溶剂。利用乙酸乙酯(50mL)稀释残渣，依次用水(50mL)、5％柠檬酸水溶液(50mL)、6.5％碳酸氢钠水溶液(25mL)以及饱和食盐水(25mL)洗涤后，利用无水硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到题述化合物2.25g(收率为69％)。利用乙酸乙酯-己烷将所得到的固体再结晶，将所产生的沉淀过滤，利用己烷洗涤湿晶体后，在室温下减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物。仪器分析数据与实施例6的题述化合物一致。
[实施例8]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐(F1-1a)
【化学式52】
在氩气氛围下，在0℃下，在(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯270mg(0.842mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，升温到室温，反应4小时。将反应混合物浓缩，利用乙酸乙酯稀释所得到的残渣后，依次用水以及饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在乙酸乙酯(2.5mL)中，在室温下加入环己胺149mg的二***溶液，在0℃下搅拌1小时。将所产生的沉淀过滤，利用二***洗涤滤饼后，在室温下减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物270mg(收率为86％)。
Mp 175℃；[α]20 D-36.8°(c 0.50,H2O)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):1.00-1.30(m,5H),1.53-1.95(m,8H),2.04-2.09(m,1H),2.76(d,J＝11.6Hz,1H),2.80-2.93(m,1H),3.19(d,J＝11.2Hz,1H),3.33(brs,2H),3.40(d,J＝7.2Hz,1H),3.51(brs,1H),4.87(d,J＝11.6Hz,1H),4.93(d,J＝11.6Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),8.04(brs,1H)；MS m/z:100,277(M+1).
题述化合物的晶体在粉末X射线衍射图中显示出如下述表9所示的特征峰型。此外，测定时，粉末X射线衍射装置使用株式会社リガク的RINT2100，在X射线源为CuKα1、管电压为40kV、管电流为40mA、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°下进行测定。
【表9】
化合物(F1-1a)的粉末X射线衍射
[实施例9]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)
【化学式53】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐230mg溶解在饱和磷酸二氢钠水溶液中，利用乙酸乙酯萃取4次，利用饱和食盐水洗涤合并有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，进行真空干燥，得到无色泡状固体的题述化合物161mg(收率为87％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保留时间10.5min)。
[α]20 D+11.5°(c 0.56,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.67(m,1H),2.04-2.26(m,3H),2.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(m,1H),3.35(m,1H),4.12(m,1H),4.91(d,J＝11.3Hz,1H),5.06(d,J＝11.3Hz,1H),7.37-7.44(m,5H)；MS m/z:277(M+1).
[实施例10]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)、稀盐酸处理以及结晶
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸环己胺盐3.75g(10.0mmol)溶解在水50ml中，加入乙酸乙酯100ml和1N盐酸20ml，搅拌后，利用乙酸乙酯(各100ml)萃取3次。利用无水硫酸镁干燥有机层，将溶剂减压浓缩至10ml，一边在冰冷下搅拌，一边缓慢投入己烷120ml，将所产生的沉淀过滤。利用己烷洗涤湿晶体后，在室温下减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物2.44g(8.83mmol)。
Mp 116℃；其它的仪器分析数据与实施例9的化合物一致。
题述化合物的晶体在粉末X射线衍射图中显示出如下述表10所示的特征峰型。此外，测定时，粉末X射线衍射装置使用株式会社リガク的RINT2100，在X射线源为CuKα1、管电压为40kV、管电流为40mA、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°下进行测定。
【表10】
化合物(F1-2)的粉末X射线衍射
[实施例11]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)、由(F1-3a)进行的合成
【化学式54】
在(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯100mg(0.345mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入水(3mL)，冷却到0℃，加入氢氧化锂一水合物15.2mg(0.362mmol)，在相同温度下搅拌15分钟。利用乙酸乙酯洗涤反应混合物，用饱和磷酸二氢钠水溶液使水层成为酸性，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂，得到无色泡状固体的题述化合物93.1mg(收率为98％)。仪器分析数据与实施例9的化合物一致。
[实施例12]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F1-2)、由(F1-3b)进行的合成
【化学式55】
在(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯100mg(0.316mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入0.5M的2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液(1mL)和四(三苯基膦)钯(0)12mg，在室温下搅拌1小时。利用乙酸乙酯稀释反应混合物，与饱和磷酸二氢钠水溶液进行分液，利用乙酸乙酯萃取2次水层，利用无水硫酸钠干燥合并有机层。将减压浓缩溶剂后的残渣溶解在乙酸乙酯中，加入环己胺(33mg)，将析出的固体过滤，利用***进行洗涤。将所得到的固体溶解在饱和磷酸二氢钠水溶液中，利用乙酸乙酯进行萃取，利用饱和食盐水洗涤有机层，利用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂，得到无色泡状固体的题述化合物68mg(收率为75％)。仪器分析数据与实施例9的化合物一致。
[实施例13]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯(F1-3a)
【化学式56】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸66mg(0.239mmol)溶解在甲苯(0.6mL)、甲醇(0.6mL)中，在冰冷下加入0.6M的三甲基硅烷基重氮甲烷-己烷溶液0.54mL(0.324mmol)，搅拌20分钟。对将反应液减压浓缩而得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到无色固体的题述化合物21.5mg(收率为31％)。利用乙酸乙酯-己烷将所得到的固体再结晶，将所产生的沉淀过滤，利用己烷洗涤湿晶体后，在室温下减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间12.8min)。
Mp 86℃；[α]20 D+5.3°(c 1.10,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.65-1.70(m,1H),2.03-2.12(m,3H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.79(s,3H),4.12(dd,J＝4.6,4.4Hz,1H),4.91(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.44(m,5H)；MS m/z:291(M+1).
题述化合物的晶体在粉末X射线衍射图中显示出如下述表11所示的特征峰型。此外，测定时，粉末X射线衍射装置使用株式会社リガク的RINT2100，在X射线源为CuKα1、管电压为40kV、管电流为40mA、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°下进行测定。
【表11】
化合物(F1-3a)的粉末X射线衍射
[实施例14]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙基酯(F1-3b)
【化学式57】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸46mg溶解在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入碳酸氢钠21mg、烯丙基溴30μL，在室温下搅拌6.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用水以及饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到无色固体的题述化合物7.5mg(收率为14％)。利用乙酸乙酯-己烷将所得到的固体再结晶，将所产生的沉淀过滤，利用己烷洗涤湿晶体后，在室温下减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间8.0min)。
Mp 60-62℃；[α]20 D+4.0°(c 1.05,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.69(m,1H),2.02-2.15(m,3H),2.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.31(m,1H),4.14(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),4.67(ddd,J＝5.9,1.5,1.2Hz,1H),4.91(d,J＝11.5Hz,1H),5.06(d,J＝11.5Hz,1H),5.26(m,1H),5.34(m,1H),5.92(m,1H),7.36-7.42(m,5H)；MS m/z:317(M+1).
题述化合物的晶体在粉末X射线衍射图中显示出如下述表12所示的特征峰型。此外，测定时，粉末X射线衍射装置使用株式会社リガク的RINT2100，在X射线源为CuKα1、管电压为40kV、管电流为40mA、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°下进行测定。
【表12】
化合物(F1-3b)的粉末X射线衍射
[实施例15]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯(F1-3c)
【化学式58】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸94mg(0.346mmol)溶解在二氯甲烷(3.4mL)中，加入苄基醇70μL(0.676mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐98mg(0.511mmol)，在室温下搅拌24小时。减压浓缩反应混合物后，利用乙酸乙酯稀释残渣，用水、接着用饱和食盐水进行洗涤。有机层利用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到题述化合物41.2mg(收率为33％)。光学活性体过量率为99.8％ee(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间33.2min)。
[α]20 D+3.3°(c 0.82,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.58-1.65(m,1H),2.01-2.12(m,3H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.03(m,1H),3.28(m,1H),4.15(m,1H),4.89(d,J＝11.5Hz,1H),5.05(d,J＝11.5Hz,1H),5.22(s,2H),7.26-7.43(m,10H)；MS m/z:367(M+1).
[实施例16]
(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯(F1-3d)
【化学式59】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸201mg溶解在无水二氯甲烷(3.6mL)中，加入N-甲基吗啉162mg，冷却到0℃。在混合物中加入氯甲酸异丁酯198.8mg，搅拌10分钟后，加入N-羟基琥珀酰亚胺167mg，再搅拌0.5小时。用水洗涤反应混合物，利用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩溶剂。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到无色固体的题述化合物161mg(收率为59％)。
[α]20 D+4.76°(c 0.88,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.74(m,1H),2.08(m,1H),2.16-2.29(m,2H),2.85(m,4H),3.11-3.18(m,2H),3.34(s,1H),4.48(d,J＝6.4Hz,1H),4.92(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.45(m,5H)；MS m/z:274(M+1).
[实施例17]
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(F2)
【化学式60】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯140mg(0.421mmol)溶解在乙醇(3.1mL)中，加入10％钯碳(含50％水)14mg，在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。利用硅藻土过滤反应混合物中的催化剂，将减压浓缩溶剂而得到的残渣溶解在乙腈(4.1mL)中，加入无水碳酸钾62mg(0.449mmol)、烯丙基溴70μL(0.809mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，利用乙酸乙酯稀释残渣，依次用水、饱和氯化铵水溶液以及饱和食盐水进行洗涤后，有机层利用无水硫酸镁进行干燥，将溶剂减压浓缩。对所得到的残渣实施硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝5/2)，得到题述化合物60.8mg(收率为54％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间4.8min)。
[α]20 D-39.3°(c 1.11,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.50(s,9H),1.70-1.80(m,1H),2.04-2.12(m,3H),3.08(d,J＝12.0Hz,1H),3.14(m、1H),3.74(m,1H),4.01(m,1H),4.45(m,2H),5.29-5.39(m,2H),5.98-6.08(m,1H)；MS m/z:283(M+1).
[实施例18]
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐(F2-1a)
【化学式61】
根据实施例8的方法由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯得到无色固体的题述化合物。
[α]20 D-44.4°(c 0.25,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O,δ):0.95-1.24(m,5H),1.48-1.81(m,8H),2.02(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),2.92(d,J＝11.7Hz,1H),3.00(m,1H),3.62(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,1H),4.33-4.36(m,2H),5.23-5.33(m,2H),5.85-5.95(m,1H)；MS m/z:100,227(M+1).
[实施例19]
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(F2-2)
【化学式62】
根据实施例9的方法由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐得到题述化合物。光学活性过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保留时间5.5min)。
[α]20 D-32.3°(c 1.59,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.60-1.81(m,1H),2.01-2.13(m,2H),2.25-2.31(m,1H),3.07(d,J＝11.7Hz,1H),3.33(br.dJ＝11.2Hz,1H),3.86(s,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,1H),4.42-4.52(m,2H),5.33-5.42(m,2H),5.96-6.06(m,1H)；MSm/z:227(M+1).
[实施例20]
(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄基酯(F2-3c)
【化学式63】
根据实施例14的方法由(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸得到题述化合物。光学活性体过量率为98.5％ee。(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间15.5min)。
[α]20 D-42.5°(c 0.252,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.67-1.77(m,1H),2.08-2.15(m,3H),2.97(d,J＝12.0Hz,1H),3.14(m、1H),3.73(m,1H),4.16(m,1H),4.39-4.51(m,2H),5.23(m,2H),5.29-5.38(m、2H),5.96-6.05(m,1H),7.33-7.38(m,5H)；MS m/z:317(M+1).
[实施例21]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(F1-4)、由(F1-3d)进行的合成
【化学式64】
将(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯60mg溶解在无水二氯甲烷(0.8mL)中，冷却到0℃。在反应液中加入浓氨水0.12mL，在室温下搅拌1小时后，加入水(10mL)，分取有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥。对在减压下浓缩溶剂所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/3)后，利用氯仿/己烷＝1：3结晶，得到无色结晶性粉末的题述化合物30.4mg。
[α]20 D-26.1°(c 0.498,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.60(m,1H),1.90-2.03(m,2H),2.36(m,1H),2.76(d,J＝11.6Hz,1H),3.03(d,J＝11.6Hz,1H),3.31(s,1H),3.95(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(s J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.6Hz,1H),5.45(s,1H),6.56(s,1H),7.26-7.44(m,5H)；MS m/z:276(M+1).
[实施例22]
(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(F1-4)
【化学式65】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸400mg(1.44mmol)溶解在无水二氯甲烷(14.4mL)中，加入三乙基胺176mg，冷却到0℃。在混合物中加入氯甲酸异丁酯237mg，在相同温度下搅拌20分钟。在反应混合物中加入浓氨水1.0mL，在室温下搅拌1小时后，加入水(10mL)，分取有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥。对在减压下浓缩溶剂所得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/3)后，利用氯仿/己烷(1/3)结晶，得到无色结晶性粉末的题述化合物315mg(收率为79％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝4/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间16.2min)。
Mp 169℃；[α]20 D-22.0°(c 1.26,MeOH)；1H NMR以及MS与实施例21的题述化合物相同。
题述化合物的晶体在粉末X射线衍射图中，显示出如下述表13所示的特征峰型。此外，测定时，粉末X射线衍射装置使用株式会社リガク的RINT2100，在X射线源为CuKα1、管电压为40kV、管电流为40mA、扫描速度为4°/min、扫描范围为2θ＝3至40°下进行测定。
【表13】
化合物(F1-4)的粉末X射线衍射
[实施例23]
(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐(H)
步骤1：(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(G)
【化学式66】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺445mg溶解在甲醇(16mL)中，加入10％钯碳(含50％水)80mg，在氢气氛围下搅拌0.75小时。利用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，减压浓缩溶剂，并进行真空干燥，得到无色固体的题述化合物357mg(定量)。
[α]20 D-66.7°(c 1.22,MeOH)；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ):1.74(m,1H),1.89(m,1H),2.04(m,1H),2.26(m,1H),2.96(d,J＝11.6Hz,1H),3.15(m,1H),3.69(s,1H),3.84(d,J＝8.0Hz,1H)；MS m/z:186(M+1).
步骤2：(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐(H)
【化学式67】
将(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺317mg溶解在无水吡啶(17mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物1360mg，在室温下搅拌20小时。将反应液的固体过滤，减压下浓缩滤液的溶剂，将残渣溶解在饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL)中，利用乙酸乙酯(50mL)进行洗涤。在水相中溶解四丁基硫酸氢铵609mg，利用乙酸乙酯(100mL×4次)进行萃取，利用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下浓缩溶剂。将对残渣实施硅胶柱层析(二氯甲烷/丙酮＝50/50)而得到的四丁基铵盐(粗收率为86％)溶解在50％丙酮水中，实施DOWEX50W×8(Na型、150mL)，利用水进行洗脱，将活性部分冻干，得到无色固体的题述化合物338mg(收率为80％)。LC-MS纯度为100％。
[α]20 D-37.1°(c 0.496,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O,δ):1.68(m,1H),1.81(m,1H),1.95(m,1H),2.07(m,1H),3.00(d,J＝12.4Hz,1H),3.22(d,J＝12.0Hz,1H),3.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(s,1H)；MS m/z:264(M-1).
[实施例24]
(2R,5S)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐(r)
步骤1：(2R/S,5S/R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯
【化学式68】
一边利用氢氧化钠将通过非专利文献5、非专利文献6与非专利文献7中记载的方法而得到的外消旋5-酮哌啶-2-羧酸的盐酸水溶液保持在pH为10.5，一边利用氯甲酸苄酯进行苄氧基羰基化，接着，在无水二氯甲烷中对粗产物进行叔丁基醇、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶处理，进一步在甲醇中利用硼氢化钠使粗产物还原，通过色谱柱精制而得到(2S/R,5S/R)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯，使用该(2S/R,5S/R)-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯，根据实施例1至6，得到无色固体的题述化合物。光学活性体过量率为3％ee(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间4.2min(2R,5S)、7.9min(2S,5R))。
Mp 100℃；1H NMR以及MS与实施例6的题述化合物相同。
步骤2：(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(p)
【化学式69】
对(2R/S,5S/R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯30.3g实施手性柱分取(CHRALPAK IA、甲醇/乙腈＝95/5)，收集相当于第一峰的活性部分，得到无色固体的题述化合物13.9g(收率为46％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝2/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间4.2min)。
Mp 84℃；[α]20 D-6.1°(c 0.83,CHCl3)；1H NMR以及MS与实施例6的题述化合物相同。
步骤3：(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐(F1-1a)
【化学式70】
在氩气氛围下，在0℃下，在(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯3.34g(10.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL)，升温到室温，反应4小时。将反应混合物浓缩，利用乙酸乙酯稀释所得到的残渣后，依次用水以及饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。将所得到的残渣溶解在乙酸乙酯(10mL)中，在室温下加入环己胺256mg的二***溶液，在0℃下熟化1小时。将所产生的沉淀过滤，利用二***洗涤滤饼后，在室温下进行减压干燥，得到无色结晶性粉末的题述化合物3.36g(收率为89％)。
[α]20 D+35.7°(c 0.51,H2O)；1H NMR以及MS与实施例8的题述化合物相同。
步骤4：(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(q)
【化学式71】
将(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的环己胺盐750mg溶解在饱和磷酸二氢钠水溶液中，利用乙酸乙酯萃取3次，利用饱和食盐水洗涤合并有机层后，利用无水硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，得到无色油状的题述化合物507mg(收率为91.5％)。光学活性体过量率为98.6％ee。(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、三氟乙酸/己烷/乙醇＝0.1/80/20、UV210nm、流速1mL/min、保留时间6.2min)。
[α]20 D-11.1°(c 0.90,CHCl3)；1H NMR以及MS与实施例9的题述化合物相同。
步骤5：(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
【化学式72】
将(2R,5S)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸230mg(0.84mmol)溶解在无水二氯甲烷(4.2mL)中，加入三乙基胺110mg，冷却到0℃。在混合物中加入氯甲酸异丁酯137mg，在相同温度下搅拌20分钟。在反应混合物中加入氨水0.6mL，在室温下搅拌1小时后，加入水(10mL)，分取有机层，依次用水、饱和食盐水进行洗涤，利用无水硫酸镁进行干燥。对在减压下浓缩溶剂而得到的残渣实施硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/3)后，利用氯仿/己烷＝1：3结晶，得到无色结晶性粉末的题述化合物202mg(收率为87％)。光学活性体过量率为99.9％ee以上(CHIRALPAK AD-H、4.6×150mm、己烷/乙醇＝4/1、UV210nm、流速1mL/min、保留时间10.3min)。
[α]20 D+24.5°(c 0.61,MeOH)；1H NMR以及MS与实施例22的题述化合物相同。
步骤6：(2R,5S)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(r)
【化学式73】
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺190mg溶解在甲醇(6.9mL)中，加入10％钯碳(含50％水)40mg，在氢气氛围下搅拌1.5小时。利用硅藻土过滤反应混合物的催化剂，减压浓缩溶剂，并进行真空干燥，得到无色固体的题述化合物126mg(定量)。
[α]20 D-55.7°(c 0.52,MeOH)；1H NMR以及MS与实施例23中步骤1的题述化合物相同。
步骤7：(2R,5S)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐(s)
【化学式74】
将(2R,5S)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺112mg溶解在无水吡啶(6mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物481mg，在室温下搅拌20小时。过滤反应液的固体，减压下浓缩滤液的溶剂，将残渣溶解在饱和磷酸二氢钠水溶液(30mL)中，利用乙酸乙酯(50mL)进行洗涤。将四丁基硫酸氢铵190mg溶解在水相中，搅拌10分钟。利用乙酸乙酯(100mL×5次)萃取反应液，利用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩溶剂。将对残渣实施硅胶柱层析(二氯甲烷/丙酮＝50/50)而得到的四丁基铵盐(粗收率为85％)溶解在50％丙酮水中，实施DOWEX5WX8(Na型、61mL)，利用水进行洗脱，将活性部分冻干，得到无色固体的题述化合物109mg(收率为63％)。LC-MS纯度为100％。
[α]20 D+38.1°(c 0.496,H2O)；1H NMR以及MS与实施例23中的步骤2的题述化合物相同。
[实施例25]
测定实施例23与24中制备的化合物的β-内酰胺酶酶抑制活性以及与PIPC的并用抗菌活性。受试物质的结构式如下述表14所示。
【表14】
β-内酰胺酶酶抑制活性
以P.aeruginosa PAO1基因组为模板，利用PCR扩增编码作为β-内酰胺酶的AmpC的除去信号肽的区域的DNA。将该PCR产物***pET-28b(+)载体(Merck)，导入E.coli BL21(Merck)菌株，在1mM的异丙基-β-D-(-)-硫代半乳糖苷(Isopropyl-β-D-(-)-thiogalactopyranoside)(ナラライテスク)的诱导下，在20℃下培养一晩，使AmpC表达。回收菌体后，从通过超声波处理而得到的细胞提取液中，在4℃下使用快流速CM琼脂糖凝胶(CM Sepharose Fast Flow)(GE Healthcare)以及肝素亲和预装柱(HiTrap Heparin HP)(GE Healthcare)，精制AmpC。
对于β-内酰胺酶抑制活性测定，使用最终浓度为100μM的头孢硝噻吩(nitrocefin)(Oxoid)作为底物，使用2.5％的DMSO、10μg/mL的来自牛血清的蛋白(Sigma-Aldrich)、pH为7.0的50mM的磷酸缓冲液作为反应液。在96孔板的各孔中添加受试物质(如表14所示的化合物)和AmpC(最终浓度为0.5nM)，在30℃下反应10分钟。在各孔中添加头孢硝噻吩，混合，在30℃下反应20分钟，使用酶标仪(Multiskan Ascent)(Thermo FisherScientific)测定492nm处的波长，由此测定AmpC的头孢硝噻吩水解活性，作为酶抑制活性。作为对照，制备除去了AmpC的反应溶液，将显示出50％抑制的受试药物浓度作为IC50值。其结果如表15所示。
【表15】
相对于AmpC的受试物质的抑制活性
并用效果
使用从P.aeruginosa PAO1中通过药物暴露而选择的AmpC组成型(構成型)表达株，评价受试物质与相对于细菌的β-内酰胺药物的并用效果。使用哌拉西林(PIPC、Sigma-Aldrich)作为β-内酰胺药物，通过以美国临床实验室标准化协会(Clinical andLaboratory Standards Institute)(CLSI法)为依据的琼脂平板稀释法来测定PIPC的最低抑菌浓度(MIC)。即，制作在MH琼脂(Mueller-Hinton agar)(Becton,Dickinson andCompany)中含有最终浓度为4μg/mL的受试物质和各浓度的PIPC的琼脂平板，将在阳离子调节MH肉汤(cation-adjusted Muller-Hinton broth)(Becton,Dickinson and Company)中培养一晩后的细菌利用相同的培养基调节，使之为104CFU/spot，接种到含药物的平板中。将该含药物的平板在35℃下培养一晩，将未发现菌的发育的最小药物浓度作为MIC。其结果如表16所示。
【表16】
并用4μg/mL受试物质时，对AmpC组成型表达P.aeruginosa PAO1变异株的并用抗菌活性

Claims (3)

1.一种用式(B)表示的化合物，
式(B)中，tBu表示叔丁基。
2.一种用式(C)表示的化合物，
式(C)中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。
3.一种用式(D)表示的化合物，
式(D)中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。
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