WO2007037303A1 - テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 - Google Patents

テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 Download PDF

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Hisashi Takahashi
Rie Miyauchi
Yasuyuki Takeda
Kazuo Kanai
Junichi Kuroyanagi
Satoshi Komoriya
Makoto Takemura
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an efficient process for producing an optically active tetrasubstituted 5-azaspiro [2.4] heptane derivative useful as an intermediate for the production of quinolonecarboxylic acid antibacterial agents, and an optically active intermediate thereof.
  • heptane-5-yl group is 7th position of quinolone carboxylic acid antibacterial (corresponds to 10th position in pyridobenzoxazine carboxylic acid derivatives)
  • the quinolone compound having this substituent is excellent in antibacterial activity, pharmacokinetics, and safety, and is useful as an antibacterial drug (Patent Document 1).
  • This 7 amino-7-methyl-5 azaspiro [2.4] heptane-5-yl group is derived from the asymmetry at the 7-position substituted with an amino group, and this substituent alone forms a pair of optical isomers. A quinolone compound is produced, and one of them exhibits stronger antibacterial activity than the other, and it is clear that other excellent physiological activities are further expressed (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 It is easy to use a heptane compound, a compound that has both a compressive force and one optically active strength. As a method for producing this compound, there is a method shown below (Patent Document 1).
  • Boc represents a tertiary butoxycarbonyl group
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an amino-cyan compound is obtained by a Strecker reaction in the ketone portion of a acetoacetate ester compound, and the ester group is converted to an aminomethyl group after the cyano group of this compound is converted to an aminomethyl group.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application No. 2005-146386
  • the object of the present invention is to provide a quinolone carboxylic acid antibacterial agent capable of providing a quinolone compound having excellent physiological activity, which is substituted at position 7 (corresponding to position 10 in pyridobenzoxazinecarboxylic acid derivatives).
  • the present inventor in the construction of the spiro cyclic structure, (3S) -3-methyl 5- It is also possible to easily construct a spirocyclic structure by exomethyleneylation of this compound using oxo 1- [(1R) -1 ferroethyl] pyrrolidine 3 carboxylic acid ester compound and cycloaddition reaction of the methylene group. I found it.
  • R is an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • the compound represented by formula (II) is reacted with a methylating agent in the presence of a base.
  • R ′ represents a protecting group for a hydroxyl group
  • X represents a halogen atom, or a nucleophilic substitution reaction.
  • the compound represented by formula (V) is obtained by deprotecting the hydroxyl protecting group of this compound.
  • This relates to a method for producing a compound represented by the formula:
  • the compound represented by formula (VII) is obtained by subjecting an exomethylene group of this compound to a cyclopropanyl reaction.
  • This relates to a method for producing a compound represented by the formula:
  • R ′′ represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, and the definition of R 1 is the same as defined above.
  • the compound represented by formula (XI) is treated directly under reducing conditions or after conversion of the carbonyl group to a thiocarbonyl group under reducing conditions.
  • This relates to a method for producing a compound represented by the formula:
  • the present invention relates to the following compounds.
  • R is an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or an optionally substituted carbon number of 1 to 6).
  • R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • R is an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or an optionally substituted carbon number of 1 to 6). Or an asymmetric auxiliary group capable of forming an ester bond with a carboxylic acid, R ′ represents a protecting group for a hydroxyl group, and R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent. means.
  • R is an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or an optionally substituted carbon number of 1 to 6).
  • R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • Y represents a halogen atom or a leaving group used in a nucleophilic substitution reaction
  • R represents an aryl group or a substituent which may have a substituent.
  • R 1 has a substituent.
  • R is an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. And an asymmetric auxiliary group capable of forming an ester bond with a carboxylic acid, and R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • R is an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or an optionally substituted carbon number of 1 to 6] And an asymmetric auxiliary group capable of forming an ester bond with a carboxylic acid, and R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • R ′′ represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • R ′′ represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • R 1 represents an aralkyl group which may have a substituent.
  • R ′′ represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.
  • the specific configuration (7S) has been determined by the production method of the present invention, (7S) -7-methyl 4-oxo 5- [(1R) ferroethyl] 5 azaspiro [2.4]
  • heptane 7-carboxylic acid ester derivative (VII) as a synthetic intermediate, the 7th position of quinolonecarboxylic acid antibacterial agent with excellent antibacterial activity, pharmacokinetics and safety (or pyridobenzoxy) (Corresponds to position 10 of sasine carboxylic acid derivatives) It was useful as a raw material for production, and optically active 7-amino-7-methyl-5-azaspiro [2.4] Heterobutane derivatives could be easily and efficiently produced.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of X-ray structural analysis of the compound obtained in Example 5.
  • Process A 1st process ⁇ 5th process [Compound (I) ⁇ Compound (VII)]
  • the compound of formula (I) (hereinafter referred to as compound (I).
  • the compounds of formulas of other numbers are also represented in the same manner) is reacted with active methylene (or in the presence of a base).
  • Compound (I) can be obtained according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 30, No. 10, 171 page 1 (1987).
  • R may be any group that forms a carboxylic acid ester.
  • an aryl group which may have a substituent an aralkyl group which may have a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or optical activity as COOR
  • an asymmetric auxiliary group that forms a simple ester As an asymmetric auxiliary group that forms a simple ester.
  • Examples of the aryl group represented by R include a phenyl group or a naphthyl group, which are substituted with a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a -tro group. Have, as well.
  • the aralkyl group represented by R is particularly basic having a benzyl structure. Specific examples include a benzyl group, a para-trobenzyl group, a paramethoxybenzyl group, and a trimethyl group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R may be a linear or branched chain! /, And any alkyl group may be used. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group may be used. Group, isopropyl group, normal butyl group, tertiary butyl group and the like.
  • the alkyl group may be further substituted with one or more groups, for example, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or the like!
  • an optically active carboxylic acid ester can be formed as COOR.
  • R 1 represents a aralkyl group having a substituent! /.
  • a aralkyl group having no asymmetric carbon in the molecule such as a benzyl group, a para-trobenzyl group, a diphenylmethyl group, or a triphenylmethyl group, or a 1- (R) -phenylethyl group, 1-
  • An optically active aralkyl group having an asymmetric carbon in a group such as (S) phenethyl group, 1 (R)-(1naphthyl) ethyl group, and 1 (S)-(1-naphthyl) ethyl group
  • Preferable are a benzyl group and an optically active aralkyl group, and more specifically, a 1 (R) ferroethyl group and a 1 (S) ferroethyl group.
  • R 1 is an optically active aralkyl group (specifically, 11- (R) phenethyl group, 11- (S) ferroethyl group, etc.), R is alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is an aralkyl group that does not have an asymmetric carbon typified by a benzyl group, it is preferable that R be an asymmetric auxiliary group that can form an optically active carboxylate ester.
  • substituent R may be (1) a monomenthyl group, (-)-8 phenmenthyl group, 1- (R) -phelethyl group, etc. .
  • This step is carried out in the presence of a base by reacting with an appropriate methylating agent used for methyli of active methylene (or methine).
  • the methylating agent can be used for the reaction. Specific examples include methylno, ride, dimethyl disulfate and the like, and methyl iodide is more preferable.
  • Bases that can be used in the reaction of this step are organic or inorganic,
  • organic metals such as lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine, n-butyllithium, sec butyllithium, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, etc.
  • alkylamines such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine; 4 saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycles such as 4 methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5, 4, 0] -7 undecene, pyridine
  • Organic bases such as alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide and potassium tertiary butoxide can be used.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali amides such as sodium amide
  • Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • particularly preferable bases include organic metal compounds such as lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, and potassium bistrimethylsilylamide, and alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride.
  • List metal hydrides such as lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, and potassium bistrimethylsilylamide
  • alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride.
  • the reaction in this step may be carried out in a solvent!
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, jetyl ether, diisopropyl ether, 1,2 dimethoxyethane
  • N Amide solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene
  • Other reactions such as dimethylsulfoxide Those that do not interfere with the above can be used.
  • alkali metal alkoxy compounds such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide, potassium tertiary butoxide as a base, methanol, ethanol, tertiary butanol, etc.
  • Alcohol solvents can also be used. Moreover, it is also possible to use these as a mixed solvent. Particularly preferred solvents include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, N, N dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used, but from 78 ° C to boiling of the solvent. It is preferable that the temperature is within a range of points, and ⁇ 78 ° C. force is in the range of room temperature, or ice cooling force is in the range of the boiling point of the solvent.
  • each of the enantiomers can be easily separated by a silica gel column.
  • the methyl ester of methyl ester was difficult to separate on a silica gel column.
  • the methyl ester compound was easily separated on a silica gel column. It was found that they could be separated.
  • the enantiomer of the desired coordination is a more polar enantiomer, which is separated by a silica gel column using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate as an elution solvent, and the trailing force is also eluted. is there.
  • R ' may be any protecting group for a hydroxyl group, but is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group.
  • protecting groups are: acetyl groups such as acetyl, methoxyacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, pivaloyl, formyl, benzoyl; tertiary butyl, benzyl, para Alkyl groups or aralkyl groups such as methoxybenzyl group, para-trobenzyl group, trifluoromethyl group; methoxymethyl Group, tertiary butoxymethyl group, tetrahydrobiranyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl group and other ethers; trimethylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, tertiary butyldimethylsilyl group, tribenzyl Examples thereof include substituted silyl groups such as a silyl group and a
  • the protecting group is preferably a protecting group that is not eliminated or decomposed in a reaction system in the presence of a base.
  • it is an aralkyl group, an ether group, or a substituted silyl group, specifically, an optionally substituted benzyl group, and a methoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, or a tertiary butyldimethylsilyl group.
  • tertiary butyl diphenylsilyl group is preferably a protecting group that is not eliminated or decomposed in a reaction system in the presence of a base.
  • it is an aralkyl group, an ether group, or a substituted silyl group, specifically, an optionally substituted benzyl group, and a methoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, or a tertiary butyldimethylsilyl group.
  • X is a force meaning a halogen atom or other leaving group.
  • halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are preferable, and an iodine atom is particularly preferable.
  • X when X means a leaving group, it may be a leaving group for a so-called nucleophilic substitution reaction.
  • a substituted sulfo-oxy group can be mentioned, and specific examples include a methanesulfoxy group, a trifluorobenzene sulfo group, a toluene sulfo-oxy group, a benzene sulfo-oxy group, and the like. it can.
  • Particularly preferred X is an iodine atom.
  • the reaction in this step is carried out in the presence of a base.
  • the base used in the reaction may be either organic or inorganic.
  • the base used in the reaction may be either organic or inorganic.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • inorganic bases such as alkali amides such as sodium amide Can be used.
  • Particularly preferred among these bases are lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistriamide.
  • organometallic compounds such as methylsilylamide and potassium bistrimethylsilylamide.
  • the reaction in this step may be carried out in a solvent.
  • the reaction solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, jet ether, 1, 2 -Ether solvents such as dimethoxyethane; Amides solvents such as N, N dimethylacetamide, N, N dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone; In addition, liquid ammonia, dimethyl sulfoxide, etc. can be used. .
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide, potassium tertiary butoxide, etc.
  • alcohols such as methanol, ethanol, tertiary butanol, etc.
  • a system solvent can also be used. These can also be used as a mixed solvent.
  • Particularly preferred solvents include tetrahydrofuran, toluene, N, N dimethylformamide and the like.
  • reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used, it is preferably in the range of 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of -78 ° C to room temperature.
  • This step is a step of obtaining compound (V) by removing the protecting group for hydroxyl group from compound (IV).
  • a commonly used removal method can be used.
  • This removal method (reagent, solvent, reaction conditions) is a deprotection method depending on the protecting group used, and also affects the 3-position ester group moiety (COOR) of compound (IV) and compound (V). If the method is not given, any method can be used.
  • the hydroxyl-protecting group of the compound ( ⁇ ) is particularly preferred. Examples are benzyl, methoxymethyl, tetrahydrobiranyl, tertiary butyldimethylsilyl, tertiary butyl diphenyl.
  • the deprotection conditions will be specifically described with reference to a rusilyl group and the like.
  • Aralkyl groups such as a benzyl group can be deprotected by catalytic reduction or perch reduction.
  • the ether group such as methoxymethyl group is an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or trichloroacetic acid.
  • Deprotection can be achieved by treatment with an acid appropriately selected from organic acids, but in this case, an acid that avoids ester hydrolysis of COOR must be selected.
  • Substituted silyl groups such as tertiary butyldimethylsilyl groups are deprotected with acids or fluorine ions.
  • acids or fluorine ions As the acid in this case, acetic acid, hydrochloric acid, hydrofluoric acid, etc., the ability to select an acid according to the nature of the silyl group, it is necessary to select an acid that avoids ester hydrolysis of COOR.
  • fluorine ion fluorinated tetraptyl ammonium or the like may be used.
  • the deprotection reaction may be carried out in an appropriate solvent in which compound (IV) and compound (V) are dissolved.
  • the reaction temperature may be set according to conditions such as the type of acid used, the deprotection reagent, the concentration, or the solvent, but an appropriate temperature in the range of 30 to 100 ° C. may be selected.
  • the hydroxyl group of compound (V) is used in the halogen atom or nucleophilic substitution reaction.
  • compound (VI) is obtained by conversion to other leaving group.
  • Y is a force meaning a halogen atom or other leaving group.
  • halogen atom a bromine atom and an iodine atom are preferred, and an iodine atom is particularly preferred.
  • Y means another leaving group, it may be any leaving group for so-called nucleophilic substitution reaction.
  • a substituted sulfo-oxy group can be mentioned, and specific examples include a trifluoromethane sulfo group, a methane sulfo-hydroxy group, a toluene sulfo-oxy group, a benzene sulfo-oxy group, and the like. Can do.
  • a benzenesulfol group is particularly preferred. That is, as Y, an iodine atom and a benzenesulfonyl group are particularly preferred.
  • the hydroxyl group halogenation step of this step will be described.
  • the halogenation reaction of the alcoholic hydroxyl group includes a direct halogenation method and a method of halogenation via another alkyl halide or a leaving group, both of which can be applied.
  • Examples of the bromination reaction of an alcoholic hydroxyl group include a method using hydrogen bromide. For example, 48% hydrobromic acid is used. In this case, an appropriate amount of concentrated sulfuric acid is added to prevent the side reaction of ether formation.
  • Another example is a method in which hydrobromic acid is generated from lithium bromide or potassium bromide and sulfuric acid in the reaction system.
  • a conversion method using phosphorous tribromide, a Vilsmeier reagent obtained from an inorganic acid bromide, triphenylphosphine dibromide, or the like it is usually preferable to carry out the reaction using N, N dimethylformamide as a solvent.
  • Examples of the iodine substitution reaction of alcoholic hydroxyl groups include a method using hydrogen iodide. Specific examples include an iodination method using hydroiodic acid, potassium iodide, phosphoric acid, or potassium iodide or a hydrofluoric acid pyridine solution. In addition, a method using phosphorus triiodide and diphosphorus tetraiodide can also be mentioned.
  • a nucleophilic substitution reaction such as a substituted sulfo-loxy group represented by a methane sulfo-loxy group, toluene sulfo-loxy group, etc., tetrahydrofuran, acetone, Or a method of reacting with lithium iodide, sodium iodide, or potassium iodide in a solvent such as N, N dimethylformamide. it can.
  • the introduction reaction of the leaving group of the nucleophilic substitution reaction specifically represented by the substituted sulfonyloxy group in this step is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, or 4-dimethylpyridine.
  • the reaction may be carried out by reacting a substituted sulfoalkyl chloride or a substituted sulfonic anhydride.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as it does not inhibit the reaction, but a chlorinated solvent such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene and the like may be used. When pyridine or the like is used as a base, these may be used as a solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent to be used, but usually it is preferably in the range of 78 to 100 ° C, and preferably in the range of -30 ° C to room temperature.
  • This step is a step of obtaining compound (VII) by treating compound (VI) in the presence of a base and cyclizing it to construct a spirocyclic structure.
  • This step is a force that can be said to be a step of obtaining compound (VII) by intramolecular alkylation reaction of compound (VI) in which Y has a halogen atom or other leaving group. What is necessary is just to implement in base presence.
  • the base used in the reaction may be either organic or inorganic.
  • lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine, n-butyllithium, sec Organometallic compounds such as butyllithium, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide; alkylamines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine; 4 methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5, 4, 0 ] 7 Saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic compounds such as undecene and pyridine; organics such as alkali metal alkoxy compounds such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide and potassium tertiary butoxide A base can be used.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • inorganic bases such as alkali amides such as sodium amide Can be used.
  • particularly preferred examples of the base include organometallic compounds such as lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, and potassium bistrimethylsilylamide.
  • the reaction in this step may be carried out in a solvent.
  • the reaction solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, diethyl ether, 1, 2 -Ether solvents such as dimethoxyethane; Amides solvents such as N, N dimethylacetamide, N, N dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone; In addition, liquid ammonia, dimethyl sulfoxide, etc. can be used. .
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide, potassium tertiary butoxide, etc.
  • alcohols such as methanol, ethanol, tertiary butanol, etc.
  • a system solvent can also be used. These can also be used as a mixed solvent.
  • Particularly preferred solvents include tetrahydrofuran, toluene, N, N dimethylformamide and the like.
  • reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used, but it is preferably in the range of 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of -78 ° C to room temperature.
  • Compound (VII) is represented by the following formula ( ⁇ ) instead of compound ( ⁇ ) used in Step 3 above.
  • the reaction for the three steps of steps 3 to 5 is continuous, and It can be performed in a minimum of one step.
  • the compound ( ⁇ ) is a compound (III) in which the R ′ O group moiety is a halogen or a leaving group. The reaction using this is shown by the following equation.
  • reaction is carried out in the presence of a base, and the reaction conditions may be appropriately selected from the conditions described in Step 3 or 5.
  • Examples of the compound ( ⁇ ) that can be used in the above reaction include 1,2-dibromoethane, 1,2-diodeethane, 1-bromo-2-chloroethane, 2-chloroethinole methanes norephonate, and 2-chloroethinoretonole.
  • Examples thereof include ensnolephonate, 2-iodoethinole methanesulphonate, 2-iodoethyl benzenesulfonate, and the like.
  • This step is a step for obtaining compound (VIII) by introducing an exomethylene group into compound (II). This step and the next step provide another step to obtain compound (VII).
  • This step is a step of introducing exomethylene into the ⁇ -position (active methylene) of the amide.
  • ⁇ , ⁇ ⁇ -dimethylmethylene ammonium chloride is present in the presence of a base.
  • a base a base in which a phosphate ester is introduced and then subjected to a Horner-Emmons reaction with formaldehyde, a method in which methylmethoxymagnesium carbonate is used, and a method in which dehydration is performed after hydroxymethylation. Etc. can be mentioned.
  • this is a method in which the ⁇ -position of the amide is formylated in the presence of a base, and formaldehyde is allowed to act on this to perform decarbonylmethyleneation.
  • the above reaction is carried out in the presence of a base.
  • the base used in the reaction include lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine, ⁇ -butyl.
  • Organometallic compounds such as lithium, sec-butyllithium, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide; alkali metal alkoxyl such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide, potassium tertiary butoxide
  • Organic bases such as porridges can be used.
  • particularly preferred bases include organometallic compounds such as lithium diisopropylamide, lithium pistylmethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, and potassium bistrimethylsilylamide.
  • the reaction in this step may be carried out in a solvent.
  • the reaction solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, jet ether, 1, Ether solvents such as 2-dimethoxyethane; amide solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, and N-methyl-2-pyrrolidone can be used.
  • alkali metal alkoxy compounds such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide and potassium tertiary butoxide as the base, methanol, ethanol, tertiary butanol, etc.
  • Other alcohol solvents can also be used.
  • Particularly preferred solvents include tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide and the like. Can be mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used, but it is preferably in the range of 78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of -78 ° C to room temperature.
  • This step is a step in which a cyclopropane ring is constructed by cycloaddition of a methylene group to the double bond exomethylene portion of the enamide portion of compound (VIII) to obtain compound (VII).
  • reaction to achieve this step examples include carbene using a diazomethane transition metal catalyst, jodomethane jetyl bell (Simmons Smith reagent), carbenoid reaction, and Michael using sulfur ylide (Cory reagent). Examples thereof include a method via an addition reaction.
  • the carbenoid reaction using a diazomethane-transition metal catalyst system is a diazomethane prepared by a general-purpose method by dissolving the compound (V III) in a solvent and adding a catalyst.
  • the reaction may be carried out by adding a jetyl ether solution.
  • Examples of the catalyst that can be used in this reaction include palladium ( ⁇ ) acetate, palladium ( ⁇ ) acetylethyl acetate, and the like.
  • reaction solvent for this reaction is a hydrocarbon system such as normal hexane; tetrahydrofuran,
  • Ethers such as 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, and jetyl ether; halogens such as dichloromethane and dichloroethane; and the like can be used. These can also be used as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the solvent, it may be carried out in the range of -20 ° C force and 0 ° C.
  • the carbene reaction using Simmons' Smith reagent or the like involves dissolving compound (VIII). After being dissolved in the medium, methyl halide such as jodomethane or chloroiodomethane is used as the carbon source, and trialkylaluminum such as jetyl zinc, zinc copper, samarium monosalt-mercury (11), trimethylaluminum, etc. What is necessary is just to make it react in presence of metal reagents, such as.
  • jodomethane is preferred as the methylene halide
  • jetyl zinc and zinc copper are preferred as the metal reagent.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as normal hexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2-dimethoxyethane. And ether solvents such as jetyl ether; halogen solvents such as dichloromethane and dichloroethane; and the like. These can also be used as a mixed solvent.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as normal hexane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene
  • tetrahydrofuran 1,4 dioxane
  • 1,2-dimethoxyethane 1,2-dimethoxyethane
  • ether solvents such as jetyl ether
  • halogen solvents such as dichloromethane and dichloroethane
  • these can also be used as a mixed solvent.
  • This reaction may be carried out by adding trifluoroacetic acid as an additive.
  • reaction temperature varies depending on the type of base and the solvent used, but it may be in the range from 78 ° C to the boiling point of the solvent.
  • step A the optically active substance ( ⁇ ) force can be induced to compound (VII) while maintaining the steric form, and compound (VII) having high optical purity can be synthesized.
  • Step B the target compound (VII) can be obtained in a very simple and short process compared to the former method. In any method, the reagents and reaction procedures are not particularly inconvenient for mass synthesis such as industrialization. Therefore, the shorter process B is advantageous.
  • compound (VII) is excellent in crystallinity, X-ray crystal structure analysis was performed on this compound, and it was found that the absolute configuration of the asymmetric carbon moiety at the 7-position, which is the substitution position of the methyl group, was (7S). did. This confirmed that 7S is the configuration that provides quinolone, which is a better physiological activity.
  • This step is a step of hydrolyzing the ester of compound (VII) to obtain compound (IX) which is a free carboxylic acid compound.
  • the hydrolysis reaction used in this step may be any method as long as it is a reaction carried out under basic or acidic conditions or hydrogenolysis conditions generally used for ester hydrolysis.
  • R force In the case of an aryl group which may have a substituent or a V having a substituent, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, hydrolysis conditions under basic or acidic conditions In the case where R is an aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms which may have a substituent, it is preferably carried out under hydrocracking conditions.
  • a force Lewis acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, for example, Lewis acid, for example, trisalt-boron or the like can also be used.
  • the solvent acetic acid, formic acid, and a mixed solvent of these with water are suitable.
  • a suitable ester for hydrolysis under acidic conditions is tertiary butyl ester.
  • Trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid can also be used.
  • the acid may be used in combination with a solvent, but dichloromethane or the like can also be used as a solvent.
  • a reaction using a combination of Lewis acid and thiol or sulfide can be used.
  • alkaline hydrolysis reaction can be generally carried out using an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide or the like having an appropriate concentration.
  • the reaction solvent an alcohol solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethylene glycol or the like, or a mixed solvent of these with water is preferably used.
  • the reaction temperature is suitably from -15 to 100 ° C, preferably in the range from 0 to 50 ° C.
  • the hydrolysis may be carried out by adding an alkaline aqueous solution and a small amount of a surfactant.
  • ком ⁇ онент examples of such surfactants include tetraethyl ammonium chloride, tetraptyl ammonium bromide, tetrabenzyl ammonium bromide and the like.
  • a free carboxylic acid compound can be obtained by using a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, or an acidic ion exchange resin after completion of the reaction.
  • the aralkyl ester having a benzyl structure such as benzyl ester, benzhydryl ester, or 1 (R) -phenyl ester is removed by catalytic hydrogenolysis in the presence of a catalyst
  • Carboxylic acid compounds can be obtained.
  • a palladium carbon catalyst system as a catalyst.
  • the pressure is appropriately increased from normal pressure (1 atm).
  • the test is carried out in a hydrogen atmosphere at a temperature ranging from room temperature to 50 ° C.
  • Carboxylic acid compounds can also be obtained by reduction with metallic lithium in liquid ammonia.
  • the base salt include alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, ammonium salts, and triethylamine salts such as inorganic salts and organic salts. Either of these may be used.
  • alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • ammonium salts such as calcium salts
  • triethylamine salts such as inorganic salts and organic salts. Either of these may be used.
  • These carboxy group salts may also exist as hydrates.
  • R 1 is the same as the above definition.
  • R ′′ means a protecting group for a hydrogen atom or an amino group.
  • This step is a step in which compound (X) is obtained by rearranging the carboxy group of compound (IX) to a (substituted) amino group.
  • the conversion reaction of a carboxy group into a (substituted) amino group carried out in this step involves several known methods.
  • the carboxylic acid is converted to an acid azide and thermally rearranged to an isocyanate. After that, it is preferable to use the Curtius rearrangement reaction in which the isocyanate is hydrolyzed into the amine.
  • the conversion reaction of a carboxylic acid to an acid azide involves the conversion of an alkyl chloroformate having 1 to 6 carbon atoms into a carboxylic acid compound in the presence of a base, and reacting the resulting active ester with an aqueous sodium azide solution.
  • a base such as triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • This reaction is preferably carried out, for example, in acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene or a mixed solvent thereof from 20 ° C. to room temperature! /.
  • This acid azide is used in a solvent that is non-reactive with azide or isocyanate.
  • the boiling point of the medium is changed to isocyanate by heating.
  • the non-reactive solvent can include toluene, xylene, benzene, or a mixture thereof.
  • the isocyanate produced by the appropriate method described above is hydrolyzed in the presence of an acid in the presence of an acid at 5 ° C to room temperature or under reflux, or the isocyanate is present in the presence of an alkali.
  • the substituted amine compound can be obtained by hydrolysis at room temperature to 110 ° C.
  • Suitable acids used only in the hydrolysis under acidic conditions include hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid aqueous solution having an appropriate concentration. By hydrolysis with these acids, the product is obtained as the free amine or its acid addition salt.
  • preferable alkalis used for hydrolysis under alkaline conditions include sodium hydroxide sodium hydroxide and potassium hydroxide aqueous solution having an appropriate concentration.
  • the corresponding methyl carbamate, ethyl carbamate, isopropyl Rubamate, butyl carbamate, tertiary butyl carbamate, and benzyl carbamate can be obtained.
  • a particularly preferred alcohol is tertiary butanol.
  • the amount of alcohol used in the above reaction is a force that is required to be 1 mol or more relative to the carboxylic acid in calculation. Usually, a large excess may be used.
  • the ability to describe the method using the Curtius rearrangement reaction in the examples can also be used. It can.
  • the Hoffman rearrangement reaction in which the carboxylic acid power is obtained via an acid amide (powered rubermoyl derivative) to give an amine can be mentioned.
  • the compound (X) can exist as a free amine, or an acid-containing carorate thereof.
  • acid addition salts include inorganic acid salts and organic acids. Specific examples of these include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, or methanesulfonate, Examples include sulfonic acid salts such as benzene sulfonic acid and toluene sulfonate, and organic acid salts such as carboxylic acid salts such as acetate, citrate, maleate, fumarate, lactate, and oxalate. These acid addition salts can also exist as hydrates.
  • R ′′ is a protecting group for an amino group, it is usually used and can be easily protected and deprotected, does not affect the subsequent reaction, or does not react with the protecting group itself.
  • a protecting group for an amino group it may have a substituent, may have an alkoxy carbo group or a substituent! / , May! /, Aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted aralkyl group, and a substituted silyl group.
  • alkoxycarbonyl group which may have a substituent include a methoxycarbon group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary butoxycarbol group, and a 2,2,2-trichloro-ethoxy group. And may have a substituent.
  • the syl group include a acetyl group, a methoxy acetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a bivaloyl group, a formyl group, a benzoyl group, etc.
  • An aralkyloxycarbo optionally having a substituent.
  • Examples of the -l group include a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a para-trobenzyloxycarbonyl group, and the like.
  • Examples of the substituted silyl group include a trimethylsilyl group, an isopropyldimethylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a tribenzylsilyl group, and a tertiary butyldimethylsilyl group.
  • R ′′ has an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tertiary butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbo ol group, a acetyl group, and a trifluoroacetyl group are more preferable.
  • a tertiary butoxy carbo yl group is preferable.
  • This step is a step of obtaining pyrrolidine compound (XI) by treating compound (X) under the conditions for reduction reaction of acid amide.
  • the reduction reaction in this step is usually carried out using a metal hydride.
  • the metal hydride include a combination of sodium borohydride such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride monostannic chloride and a Lewis acid, diborane, and borane-tetrahydrofuran complex. Of these, lithium hydrogen hydride and borane monotetrahydrofuran complex are particularly preferred.
  • reaction solvent a non-reactive solvent may be used.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, and 1,4 dioxane are preferred.
  • tetrahydrofuran is used. preferable.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, V, and the heating temperature at which the so-called solvent is refluxed. It is preferably carried out under room temperature power reflux conditions.
  • the amino group of compound X may be free or have a protecting group, but R "is a free amino group having a hydrogen atom. It is preferable to carry out the reaction using the compound (X) having a group.
  • R ′′ is a protecting group for an amino group, the protecting group must be stable under the selected reducing conditions.
  • the protecting group is the same as the protecting group described in detail in Step 9 above, but the product (XI) can be easily isolated and purified. In order to achieve this, it is better to introduce a protecting group after the reduction of the amide in this step.
  • a thiocarbonyl group can be obtained by converting a carbonyl group of amide to a thiocarbonyl group using an appropriate reagent, and then desulfurization reaction such as catalytic reduction. it can.
  • Lawson's reagent is widely used as a method for converting the amide carboxylic group to the thiocarbol group, which is carried out by refluxing in benzene or toluene.
  • the desulfurization reaction is preferably carried out using a Raney nickel catalyst in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or the like under a hydrogen atmosphere. This reaction can be carried out in an alcohol solvent such as ethanol without hydrogen gas.
  • [0194] can exist as a free amine form (dibasic form) or an acid addition salt thereof.
  • acid addition salts include inorganic acid salts and organic acid salts.
  • examples of these include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, etc., or methanesulfonate, benzenesulfonic acid, toluene sulfone.
  • examples thereof include organic acid salts such as sulfonates such as acid salts, acetates, citrates, maleates, fumarate, lactates, carboxylates such as oxalates. These acid addition salts can also exist as hydrates.
  • This step is a step of obtaining compound (XII) by deprotecting the 5-position amino group (R 1 ) of compound (XI).
  • the deprotection reaction in this reaction may be performed by appropriately selecting the deprotection conditions according to the properties of the protective group R ".
  • R 1 is , Benzyl group, benzhydryl group, 1- (R)-pheuyl group, 1- (S)-pheuyl group, usually compound (XI) such as methanol, ethanol, isopropanol, etc. is dissolved.
  • the reaction is carried out by catalytic hydrogenolysis using a palladium-carbon catalyst in a hydrogen atmosphere at normal pressure to pressurized pressure in a solvent to be obtained, and the reaction temperature may be in the range of room temperature to 50 ° C.
  • a hydrogen donor such as ammonium formate in an alcohol solvent.
  • Law also also in liquids ammonia a method of using metallic sodium (perch reduction) also R 1 is, bird whistle -. If Rumechiru a group, in addition to the deprotection conditions for the above, acetone, hydrochloric acid In some cases, the 7-amino protecting group must be stable under hydrochloric acid conditions.
  • R (In the formula, R "is the same definition as above.) Can exist as a free amine form (dibasic form) or an acid addition salt thereof.
  • acid addition salts include inorganic acid salts and organic acid salts. Examples of these include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, etc., or methanesulfonate, benzenesulfonic acid, toluene sulfone. Examples thereof include organic acid salts such as sulfonates such as acid salts, acetates, citrates, maleates, fumarate, lactates, carboxylates such as oxalates. These acid addition salts can also exist as hydrates.
  • odomethane 59.28 g, 0.418 mol
  • sodium hydroxide 55% oily, 11.35 g, 0.260 mol
  • IR (ATR) v 3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676, 1481, 1454, 1433, 1
  • Rw 19.1% [ ⁇ w (Fo 2 -Fc 2 ) 2 / ⁇ w (Fo 2 ) 2 ] 1 2
  • the initial phase was determined by the direct method, and the phase refinement was performed by the complete matrix least squares method.
  • non-hydrogen atoms applied an anisotropic temperature factor, and the hydrogen atoms were fixed in position by calculation.
  • the absolute configuration of one of the asymmetric carbons was known. Based on this absolute configuration, the absolute configuration of the other asymmetric carbon was determined.
  • Figure 1 shows the results obtained. In other words, it was determined that the coordination for the 7th position of the title compound is (S). The coordination of a series of compounds prepared via this compound was also determined.
  • the extract was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was dried under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in acetone (20 mL), sodium iodide (0.3 2 g, 2.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 17 and a half hours.
  • the reaction system was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mLX3).
  • the extract was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution (20 mL) and saturated brine (20 mL).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was dried under reduced pressure to obtain 0.47 g (96%) of the title compound as a pale yellow oil.
  • This aqueous solution was washed with ethyl acetate (350 mL), and concentrated hydrochloric acid (25 mL) was added to the aqueous layer under ice-cooling to adjust the pH to 2-3, followed by extraction with black mouth form (300 mL X 2).
  • the organic layer was washed with water (200 mL) and saturated brine (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Toluene (20 mL) was added to the obtained residue and dried under reduced pressure, and then the residue was suspended in black mouth form (2 OmL), and hexane (200 mL) was added and crystallized.
  • the obtained isocyanate crude product was dissolved in 1,4 dioxane (180 mL), water (9 OmL) and concentrated hydrochloric acid (90 mL) were added, and the mixture was heated and stirred for 1 hour in a 50 ° C oil bath. It was. Water (200 mL) is added to the reaction solution, washed with ethyl acetate (200 mL), and the aqueous layer is added with lOmolZL sodium hydroxide aqueous solution (170 mL) under ice-cooling to pH 9-10, and toluene (200 mL X 2 ).
  • reaction solution was poured into cold water (lOOOmL), and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Ethanol: water 5: 1 mixed solution (180 mL) and triethylamine (15 mL) were added to the solid, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours.
  • the residue obtained by drying the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate (150 mL ⁇ 2), and washed with a 10% aqueous citrate solution (200 mL), water (200 mL), and saturated Japanese brine (lOOmL).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in concentrated hydrochloric acid (200 mL) under ice-cooling, stirred at room temperature for 30 minutes, and the reaction solution was washed with chloroform (400 mL ⁇ 5).
  • the aqueous layer was diluted with lOmolZL sodium hydroxide aqueous solution under ice-cooling to pHl l.

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Description

テトラ置換 _ 5_ァザスピロ [2. 4]ヘプタン誘導体の製法およびその光学 活性中間体
技術分野
[0001] 本発明は、キノロンカルボン酸系抗菌薬の製造中間体として有用な、テトラ置換 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン誘導体の光学活性体の効率的な製法、およびその光学 活性中間体に関する。
背景技術
[0002] 7 ァミノ一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル基は、キノロンカル ボン酸系抗菌薬の 7位 (ピリドベンズォキサジンカルボン酸誘導体では 10位に相当） の置換基として優れており、この置換基を有するキノロンィ匕合物は、抗菌活性、体内 動態、および安全性に優れ、抗菌薬として有用である（特許文献 1)。この 7 アミノー 7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン— 5—ィル基は、ァミノ基が置換した 7位の 不斉に由来してこの置換基だけで一対の光学異性体関係となるキノロンィ匕合物を生 じさせるが、その一方が他方よりも強い抗菌活性を示し、その他の優れた生理活性を さらに発現させることが明らかとなっている（特許文献 1)。
[0003] この置換基を有するキノロンの製造には 7 ァミノ 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.
4]ヘプタンィ匕合物、し力も一方の光学活性体力もなる化合物を利用するのが簡便で ある。この化合物の製造方法として下記に示す方法がある（特許文献 1)。
[0004] [化 1]
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
[0005] (式中、 Bocは、第三級ブトキシカルボ-ル基を示し、 R は、炭素数 1から 6のアルキ ル基を意味する。 )
[0006] すなわち、上記化合物 (A)の従来の製法は、ァセト酢酸エステルイ匕合物のケトン部 分におけるストレッカー反応によってアミノーシァノ化合物を得、この化合物のシァノ 基をァミノメチル基へ変換した後にエステル部分 (カルボン酸ユニット）と分子内閉環 させてピロリドン誘導体に導くことを特徴として 、る。
特許文献 1：特願 2005— 146386号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながらこの方法では、例えば、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下でシァ ノ基をァミノメチル基へ還元する際に、ァミノ基が無保護のアミノーシァノ化合物の場 合、レトロストレッカー反応が進行する危惧があり、 目的の成績体の収率低下や反応 混合物の複雑化等の問題、さらに、精製の必要性等、工業的製法としてはさらに改 良が必要であった。 また、光学活性な 7 ァミノ一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 5—ィル 基を構築するための光学活性な 7 ァミノ 7 メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタ ンの取得は、適宜な中間体でのキラルカラムを用いた HPLC分割法に拠っていた。 しかしながら、 HPLC分割法では量的な制限があり工業的に不利であることや、さら には不要の異性体が再利用できない等の問題があり、光学活性ィ匕合物の製法として 十分に満足できる方法とは言 、難力つた。
[0008] なお、光学活性な 7 アミノー 7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン— 5—ィル 基を有するキノロン化合物では、異性体の一方が他方に比して優れた生理活性を示 すことが判明したが（特許文献 1)、この置換基の 7位ァミノ基の配位については詳細 には明らかとなっておらず、（7R)—体と（7S)—体のどちらが優れた活性を示す異性 体なのか具体的には明らかにされてはいな力つた。
[0009] したがって本発明の目的は、優れた生理活性を備えるキノロンィ匕合物を提供できる キノロンカルボン酸系抗菌薬の 7位 (ピリドベンズォキサジンカルボン酸誘導体では 1 0位に相当）置換基を構築するために有用で、特定の立体配置 (7S)を有する、光学 活性な（7S)—7 アミノー 7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン誘導体の効率 的な製造方法、およびそのための中間体ィ匕合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者は鋭意研究した結果、キラルビルディングブロックとして、 (3S)—3—メチ ル一 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン一 3 カルボン酸エス テルィ匕合物を出発原料として用いることで、（73)—7—メチルー4ーォキソー5—[ ( 1 R)—フエ-ルェチル]— 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン— 7—カルボン酸エステル化 合物を簡便、且つ、効率的に製造できることを見出した。
この（ 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピ 口 [2. 4]ヘプタンー7—力ルボン酸エステルイ匕合物は結晶性に優れることから、 7位 のァミノ基の配位が（7S)であることが X線結晶構造解析によって容易に確定できた。 この化合物の立体が確定できたことによって、この化合物を経由して調製される一連 の化合物の配位も決定された。
[0011] さらに本発明者は、スピロ環状構造の構築に際し、やはり（3S)—3—メチル 5— ォキソ 1— [ ( 1R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボン酸エステル化合 物を使用してこの化合物をェキソメチレンィ匕してメチレン基の環付加反応を行うことで 容易にスピロ環状構造が構築できることも見出した。
[0012] さらに、これらの製造工程に基づき得られた（7S)—7—メチルー 4 ォキソー5— [
(1R)—フエ-ルェチル]— 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン一 7—カルボン酸エステル 誘導体 (VII)から、（7S)— 7 ァミノ 7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン誘 導体を得る方法も見出した。
[0013] すなわち、本発明は、式 (I)
[0014] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0015] (式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物に、塩基存在下でメチル化剤を反応させて、式 (II)
[0016] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0017] (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物に、塩基存在下で式 (III)
[0018] [化 4]
R'O""^八 （m)
[0019] (式中、 R'は、水酸基の保護基を意味し、 Xは、ハロゲン原子、または求核置換反応 で用いられる脱離基を意味する。 )
で表わされる化合物を反応させて、式 (IV)
[0020] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0021] (式中、
Figure imgf000007_0002
R、および R'の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物の水酸基の保護基を脱保護して式 (V)
[0022] [化 6]
Figure imgf000007_0003
[0023] (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物の水酸基をハロゲン原子、または求核置換反 応で用いられる脱離基に変換させて式 (VI)
[0024] [化 7]
Figure imgf000007_0004
[0025] (式中、 Yは、ハロゲン原子、または求核置換反応で用いられる脱離基を意味し、 R1 および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物を塩基性条件下で処理することを特徴とする 式 (VII)
[0026] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0027] (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物の製造方法に係るものである。
[0028] また、本発明は、先の式 (Π)で表わされる化合物をェキソメチレンィ匕して式 (VIII) [0029] [化 9]
Figure imgf000008_0002
[0030] (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物のェキソメチレン基をシクロプロパンィ匕反応に 付することを特徴とする式 (VII)
[0031] [化 10]
Figure imgf000008_0003
[0032] (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物の製造方法に係るものである。
[0033] また、本発明は、式 (VII)
[0034] [化 11]
（ ）
Figure imgf000008_0004
[0035] (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 ) で表わされる化合物をエステルの加水分解条件下にて処理して式 (IX)
[0036] [化 12]
Figure imgf000009_0001
[0037] (式中、 R1の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物のカルボキシ基をァミノ基へ転位反応させて式 (X)
[0038] [化 13]
Figure imgf000009_0002
[0039] (式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を意味し、 R1の定義は、先の定義 と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物を直接に還元条件下、もしくはカルボ二ル基を チォカルボニル基へ変換後に還元条件下に処理して式 (XI)
[0040] [化 14]
Figure imgf000009_0003
[0041] (式中、 R1および R"の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物を置換基 R1の脱保護反応に付すことを特徴と する式 (XII)
[0042] [化 15]
Figure imgf000010_0001
[0043] (式中 R"の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物の製造方法に係るものである。
[0044] さらに、本発明は、以下の化合物に係るものである。
式 (II)
[0045] [化 16]
Figure imgf000010_0002
[0046] (式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0047] 式（IV)
[0048] [化 17]
Figure imgf000010_0003
[0049] (式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、またはカルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R'は、水酸基の保護基を表わ し、 R1は、置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。 [0050] 式 (V)
[0051] [化 18]
Figure imgf000011_0001
[0052] (式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0053] 式 (VI)
[0054] [化 19]
Figure imgf000011_0002
[0055] (式中、 Yは、ハロゲン原子、または求核置換反応で用いられる脱離基を表わし、 Rは 、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置 換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン酸とエステル 結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R1は、置換基を有していてもよいァラルキル 基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0056] 式 (VII)
[0057] [化 20]
Figure imgf000012_0001
[0058] (式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0059] 式 (VIII)
[0060] [化 21] LCOOR
0 （環）
[0061] (式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を表わし、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0062] 式（IX)
[0063] [化 22]
Figure imgf000012_0002
[0064] (式中、 R1は、置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0065] 式 (X)
[0066] [化 23]
Figure imgf000013_0001
[0067] (式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表わし、 R1は、置換基を有してい てもよぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0068] 式 (XI)
[0069] [化 24]
Figure imgf000013_0002
[0070] (式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を表わし、 R1は、置換基を有してい てもよぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[0071] 式 (XII)
[0072] [化 25]
Figure imgf000013_0003
[0073] (式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を意味する。 )
で表わされる化合物。
発明の効果
[0074] 本発明の製造方法により、特定の立体配置（7S)が確定している、（7S)— 7—メチ ルー 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 7 —カルボン酸エステル誘導体 (VII)を合成中間体として用いることで、優れた抗菌活 性、体内動態、および安全性を備えるキノロンカルボン酸系抗菌薬の 7位 (または、ピ リドベンズォキサジンカルボン酸誘導体の 10位に相当）置換基を構築するための製 造原料として有用であり、光学活性な 7 ァミノ一 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]へ ブタン誘導体の容易で効率的な製造が可能となった。
また、優れた抗菌活性、体内動態、および安全性を発現するのに重要である、特定 の立体配置（7S)が確定した 7 ァミノ 7 メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 誘導体の容易で効率的な製造およびそのための光学活性中間体ィ匕合物を提供する ことが可能となった。さらに、本発明者は、特願 2005— 146386号に記載され、本発 明に係る 7 ァミノ 7 メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン誘導体のェナンチォ マーのうち、（7S)体のほうが（7R)体より高い抗菌活性を示すキノロンカルボン酸 (ピ リドベンズォキサジンカルボン酸)誘導体の側鎖であることを明らかにした。
図面の簡単な説明
[0075] [図 1]実施例 5で得られた化合物の X線構造解析の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0076] 本発明の製造方法の各工程について以下に詳細に説明する。
工程 A：第一工程→第五工程 [化合物 (I)→化合物 (VII) ]
[0077] [化 26]
Figure imgf000014_0001
—工程 5 <U^COOR
" o
R1
W
[0078] (式中、 R、
Figure imgf000014_0002
Xおよび Yの定義は、先の定義と同一である。 ) [0079] 工程 1 :
[化 27]
Figure imgf000015_0001
[0080] (式中、 Rおよび R1の定義は、先の定義と同一である。 )
[0081] 本工程は、式 (I)の化合物（以下、化合物 (I)と表わす。また、他の番号の式の化合 物も同様に表わす。 )に、塩基存在下で、活性メチレン (もしくはメチン)のメチル化に 通常使用される適宜なメチル化剤を反応させて、式 (II)の化合物を得る工程である。 なお化合物 (I)は、ジャーナル ォブ メデイシナルケミストリー，第 30卷， 10号， 171 1頁（1987年）に記載された方法に従って得ることができる。
[0082] 式中、 Rは、カルボン酸エステルを形成する基であればよい。例えば、置換基を有 していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して いてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、 COORとして光学活性なエステ ルを形成する不斉補助基を挙げることができる。
Rで示されるァリール基としては、フエニル基またはナフチル基が挙げられ、これら は、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルコキシ基、炭素数 1から 6のアルキル基、また は-トロ基を置換基として有して 、てもよ 、。
Rで示されるァラルキル基としては、特にべンジル構造を有する基力 い。具体的 には、ベンジル基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフエ-ルメチ ル基等を挙げることができる。
[0083] Rで示される炭素数 1から 6のアルキル基としては、直鎖状または分技鎖状の!/、ず れのアルキル基でもよぐ具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ ル基、ノルマルブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。アルキル基は、 さらに 1以上の基によって置換されていてもよぐ例えば、ハロゲン原子、炭素数 1か ら 6のアルコキシ基等で置換されて!、てもよ!/、。
[0084] 不斉補助基としては COORとして光学活性なカルボン酸エステルを形成できる 基であれば、特に制限はない。具体的には、 (-)—メンチル基、（-)—8—フエニル メンチル基、（ + )—ネオメンチル基、（S)—パントラクトン一 2—ィル基、（一）一ボル -ル基、 1 （R) フエ-ルェチル基、 1 （S) フエ-ルェチル基等であり、いわゆ る光学活性アルコール由来の置換基類を挙げることができる。この他には光学活性 な鎖状や環状、ポリシクロ構造のアルキル基、光学活性なァラルキル基でもよい。な お、 Rは、カルボキシ基の光学活性な保護基ということもできる。
[0085] R1は、置換基を有して!/、てもよ 、ァラルキル基を意味する。具体的には、ベンジル 基、パラ-トロベンジル基、ジフエ-ルメチル基、およびトリフエ-ルメチル基等の分子 内に不斉炭素を有しないァラルキル基、または、 1— (R)—フエニルェチル基、 1— ( S) フエ-ルェチル基、 1一（R)—（1 ナフチル）ェチル基、および 1 （S)—（1— ナフチル)ェチル基等の基のなかに不斉炭素を有する光学活性なァラルキル基を挙 げることができる。好ましいのは、ベンジル基、および光学活性なァラルキル基であり 、より具体的には、 1一（R) フエ-ルェチル基および 1一（S) フエ-ルェチル基で ある。
[0086] Rと R1の組み合わせに関して述べる。 R1が、光学活性なァラルキル基 (具体的には 1一（R) フエ-ルェチル基、 1一（S) フエ-ルェチル基等）である場合、 Rとして は、炭素数 1から 6のアルキル基がよぐ特に、第三級ブチル基を採用するのが反応 成績体の単離精製操作等で簡便であり好ましい。一方、 R1が、ベンジル基に代表さ れる不斉炭素を有しないァラルキル基の場合、 Rとしては、光学活性なカルボン酸ェ ステルを形成し得る不斉補助基を採用するのが反応成績体の単離精製操作等が簡 便となり好ましい。このような置換基 Rの好ましい例としては、（一）一メンチル基、 (-) —8 フエ-ルメンチル基、 1— (R)—フエ-ルェチル基等汎用性の高い不斉補助 基でよい。
[0087] 本工程は、塩基存在下にて、活性メチレン (もしくはメチン)のメチルイ匕に使用される 適宜なメチル化剤を反応させて実施するが、反応に用いることのできるメチル化剤と しては、具体的には、メチルノ、ライド、ジ硫酸ジメチル等を挙げることができ、さらに好 ましくはヨウ化メチルである。
[0088] 本工程の反応に用いることのできる塩基としては有機または無機の 、ずれであって もよぐ例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチ ゥム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン、 n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム 、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属 化合物類；トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン等のアルキルアミン 類； 4 メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]—7 ゥンデセン、ピリジン 等の飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト キシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属のァ ルコキシ化物類等の有機塩基を用いることができる。また、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム等のアルカリ金属の水酸ィ匕物類;水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル カリ金属の水素化物類;ナトリウムアミド等のアルカリアミド類;炭酸ナトリウム、炭酸力 リウム等アルカリ金属の炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル力 リ金属の炭酸水素塩類等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特 に好ましい塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルァ ミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金 属化合物類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類を挙 げることができる。
[0089] 本工程の反応は溶媒中で実施すればよ!、が、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1, 2 ジメトキシ ェタン等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルァセトアミド、 N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N—メチルー 2—ピロリドン等のアミド系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の 芳香族炭化水素系溶媒;その他、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しないものを 用いることができる。また、塩基としてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ ム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシィ匕物類 を用いる際には、メタノール、エタノール、第三級ブタノール等のアルコール系溶媒を 用いることもできる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特に好 ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムァ ミド等を挙げることができる。
[0090] 反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、 78°Cから溶媒の沸 点の範囲で行えばよぐ好ましくは、— 78°C力も室温の範囲、もしくは氷冷下力も溶 媒の沸点の範囲である。
[0091] メチル化反応によって対掌体関係の異性体混合物が生成するが、対掌体の各々 はシリカゲルカラムによって容易に分離できる。先の非特許文献に記載の通り、メチ ルエステルのメチルイ匕体はシリカゲルカラムでの分離は困難であった力 驚くべきこと に、第三級ブチルエステルの場合はメチルイ匕化合物がシリカゲルカラムで容易に分 離できることが判明した。なお、 目的の配位の対掌体は、シリカゲルカラムによってへ キサンおよび酢酸ェチルの混合溶媒を溶出溶媒として使用して分離したときに、後 力も溶出されるより高極性の対掌体の方である。
[0092] 工程 2 :
[化 28]
Figure imgf000018_0001
Π IV
[0093] (式中、 R、 R1および R'の定義は、先の定義と同一である。 )
[0094] 本工程は、化合物 (Π)に対して式 (III)
[0095] [化 29]
RO^"^x (m)
[0096] (式中、 R、 R1および Xの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を反応させて化合物 (IV)を得る工程である。
[0097] R'は、水酸基の保護基であればよいが、通常使用される保護基であればよぐ特 に制限はない。この様な保護基の例としては、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフ ルォロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等の ァシル基類;第三級ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラ-トロベン ジル基、トリフエ-ルメチル基等のアルキル基類またはァラルキル基類;メトキシメチル 基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2—トリクロロェトキシメチ ル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチ ルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフエニルシリル基等の置 換シリル基類を挙げることができる。これらの保護基のなかで好ま 、保護基としては 、塩基存在下の反応系において脱離や分解しない保護基である。好ましくは、ァラル キル基、エーテル基、または置換シリル基であり、具体的には置換基を有していても よいべンジル基、そしてメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、第三級プチルジメ チルシリル基、第三級プチルジフエニルシリル基等を挙げることができる。
[0098] また、 Xは、ハロゲン原子またはその他の脱離基を意味する力 ハロゲン原子として は、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が好ましぐ特に、ヨウ素原子が好ましい 。また、 Xが、脱離基を意味する場合、いわゆる求核置換反応の脱離基であればよい 。例えば、置換スルホ -ルォキシ基を挙げることができ、具体的には、メタンスルスル ホ-ルォキシ基、トリフルォロベンゼンスルホ-ル基、トルエンスルホ-ルォキシ基、 ベンゼンスルホ -ルォキシ基等を挙げることができる。特に好ましい Xとして、ヨウ素 原子を挙げることができる。
[0099] 本工程の反応は塩基存在下に実施するが、反応で使用される塩基としては、有機 または無機のいずれであってもよぐ例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビ ストリメチルシリルアミド、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン、 n—ブチルリチ ゥム、 sec ブチルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチ ルシリルアミド等の有機金属化合物類；トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチ ルァミン等のアルキルアミン類； 4 メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0 ] 7—ゥンデセン、ピリジン等の飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類;ナトリ ゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキ シド等のアルカリ金属のアルコキシィ匕物類等の有機塩基を用いることができる。また、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属の水酸ィ匕物類;水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類;ナトリウムアミド等のアルカリアミド類 等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ま 、塩基として は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリ メチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属化合物類を挙げる ことができる。
[0100] 本工程の反応は溶媒中で実施すればよいが、反応溶媒としては、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジェ チルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒； N, N ジメチルァセト アミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリドン等のアミド系溶媒；そ の他、液体アンモニア、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。また、塩基とし てナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三 級ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシ化物類を用いる際には、メタノール、エタ ノール、第三級ブタノール等のアルコール系溶媒を用いることもできる。また、これら を混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としては、テトラヒドロ フラン、トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。
[0101] 反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、 78°Cから溶媒の沸 点の範囲で行えばよぐ好ましくは— 78°Cから室温の範囲である。
[0102] 工程 3 :
[化 30]
Figure imgf000020_0001
[0103] (式中、 R、
Figure imgf000020_0002
および R'の定義は先の定義と同じである。 )
[0104] 本工程は、化合物 (IV)から水酸基の保護基を除去して化合物 (V)を得る工程であ る。
[0105] 本工程における保護基の除去反応は、通常使用される除去方法を用いることがで きる。この除去方法 (試薬、溶媒、反応条件)は、使用した保護基に応じた脱保護方 法であって、さらに、化合物 (IV)および化合物 (V)の 3位エステル基部分 (COOR) に影響を与えな 、方法であれば、 、かなる方法も使用できる。 [0106] ここで、化合物（ΠΙ)の水酸基の保護基の特に好まし 、例であるべンジル基、メトキ シメチル基、テトラヒドロビラニル基、第三級プチルジメチルシリル基、第三級ブチル ジフエ二ルシリル基等を例に脱保護条件を具体的に説明する。
[0107] ベンジル基等のァラルキル基は、接触還元またはパーチ還元にて脱保護すること ができる。
メトキシメチル基等のエーテル基は、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、またはト リクロロ酢酸等の無機酸あるいは有機酸から適宜選択した酸で処理すれば脱保護す ることができるが、この場合の酸としては、 COORのエステル加水分解を避ける酸を 選択する必要がある。
第三級プチルジメチルシリル基等の置換シリル基は、酸またはフッ素ァ-オンにより 脱保護される。この場合の酸としては、酢酸、塩酸、フッ化水素酸等力 当該シリル 基の性質に応じた酸を選択することできる力 COORのエステル加水分解を避ける 酸を選択する必要がある。また、フッ素ァ-オンとしては、フッ化テトラプチルアンモ- ゥム等使用すればよい。
[0108] 脱保護反応は、化合物 (IV)および化合物 (V)が溶解する適宜な溶媒中で行えば よい。反応温度としては、使用する酸や脱保護試薬の種類、濃度、あるいは溶媒等 の条件にしたがって設定すればよいが、 30〜100°Cまでの範囲の適宜な温度を 選択すればよい。
[0109] 工程 4 :
[化 31]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R、
Figure imgf000021_0002
および Yの定義は、先の定義と同じである。 )
本工程は、化合物 (V)の水酸基をハロゲン原子、もしくは求核置換反応で使用され るその他の脱離基に変換して化合物 (VI)を得る工程である。
[0111] Yは、ハロゲン原子またはその他の脱離基を意味する力 ハロゲン原子としては、 臭素原子およびヨウ素原子が好ましぐ特に、ヨウ素原子が好ましい。また、 Yが、そ の他の脱離基を意味する場合、いわゆる求核置換反応の脱離基であればよい。例え ば、置換スルホ -ルォキシ基を挙げることができ、具体的には、トリフルォロメタンスル ホ-ル基、メタンスルスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンス ルホ-ルォキシ基等を挙げることができる。この中では、特に、ベンゼンスルホ -ル基 が好ましい。すなわち、 Yとしては、ヨウ素原子とベンゼンスルホニル基が特に好まし い。
[0112] 本工程である水酸基のハロゲンィ匕工程に関して述べる。アルコール性水酸基のハ ロゲン化反応は、直接ハロゲン化する方法と、ー且他のハロゲン化アルキルまたは脱 離基を経由してハロゲンィ匕する方法があり、いずれも適用することができる。
[0113] アルコール性水酸基の臭素化反応としては、例えば、臭化水素による方法を挙げ ることができる。例えば、 48%臭化水素酸を用いる方法であり、この場合、エーテル 生成の副反応を防ぐ目的力も濃硫酸を適量加える。また、臭化水素酸を臭化リチウ ムまたは臭化カリウムと硫酸から反応系内で発生させる方法も挙げることができる。さ らに、三臭化リン、アミドと無機の酸臭化物カゝら得られるビルスマイヤー試薬、そしてト リフエ-ルホスフィンジブロミド等により変換する方法も挙げることができる。この場合、 通常、溶媒として N, N ジメチルホルムアミドを用いて反応を実施するのが好ましい
[0114] アルコール性水酸基のヨウ素置換反応としては、例えば、ヨウ化水素による方法を 挙げることができる。具体的には、ヨウ化水素酸、ヨウ化カリウム リン酸、または、ヨウ 化カリウム フッ化水素ピリジン溶液によるヨウ素化法を挙げることができる。また、三 ヨウ化リンおよび四ヨウ化二リンを用いる方法も挙げることができる。さらに、好ましい 方法としては、水酸基をメタンスルホ-ルォキシ基、トルエンスルホ -ルォキシ基等に 代表される、置換スルホ -ルォキシ基等の求核置換反応の脱離基へー且変換した 後、テトラヒドロフラン、アセトン、もしくは N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ョ ゥ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムと反応させる方法を挙げることが できる。
[0115] 一方、本工程における置換スルホニルォキシ基に具体的に代表される求核置換反 応の脱離基の導入反応は、トリェチルァミン、ピリジン、または 4—ジメチルビリジン等 の有機塩基存在下、置換スルホユルク口リド、または置換スルホン酸無水物を反応さ せて実施すればよい。
[0116] 反応に使用される溶媒としては反応を阻害しないものであれば制限はないが、ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン等の塩素系溶媒、その他、テトラヒドロフラン、トルェ ン等を用いればよい。また、塩基としてピリジン等を使用する場合はこれらを溶媒に 兼ねさせてもよい。
[0117] 反応温度は、塩基の種類や使用する溶媒により異なるが、通常、 78から 100°C の範囲で行えばよぐ好ましくは、—30°Cから室温の範囲である。
[0118]
Figure imgf000023_0001
[0119] (式中、 R、 R\および Yの定義は先の定義と同じである。 )
[0120] 本工程は、化合物 (VI)を塩基存在下で処理して閉環させてスピロ環状構造を構築 して化合物 (VII)を得る工程である。
[0121] 本工程は、 Yが、ハロゲン原子もしくはその他の脱離基を有する化合物 (VI)の分子 内アルキルィ匕反応により、化合物 (VII)を得る工程といえる力 この分子内アルキル 化反応は、塩基存在下に実施すればよい。反応に用いられる塩基としては、有機ま たは無機のいずれであってもよぐ例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス トリメチルシリルアミド、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン、 n—ブチルリチウ ム、 sec ブチルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチル シリルアミド等の有機金属化合物類；トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン等のアルキルアミン類； 4 メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0] 7 ゥンデセン、ピリジン等の飽和または不飽和の含窒素複素環化合物類；ナトリ ゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキ シド等のアルカリ金属のアルコキシィ匕物類等の有機塩基を用いることができる。また、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属の水酸ィ匕物類;水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類;ナトリウムアミド等のアルカリアミド類 等の無機塩基を用いることができる。これらの塩基のなかで特に好ま 、塩基として は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリ メチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属化合物類を挙げる ことができる。
[0122] 本工程の反応は溶媒中で実施すればよいが、反応溶媒としては、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジェ チルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒； N, N ジメチルァセト アミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリドン等のアミド系溶媒；そ の他、液体アンモニア、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。また、塩基とし てナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三 級ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシ化物類を用いる際には、メタノール、エタ ノール、第三級ブタノール等のアルコール系溶媒を用いることもできる。また、これら を混合溶媒として使用することも可能である。特に好ましい溶媒としては、テトラヒドロ フラン、トルエン、 N, N ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。
[0123] 反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、 78°Cから溶媒の沸 点の範囲で行えばよぐ好ましくは— 78°Cから室温の範囲である。
[0124] 化合物 (VII)は、上記の工程 3で用いられる化合物 (ΠΙ)の代わりに次式 (ΠΓ )
[0125] [化 33]
Figure imgf000024_0001
[0126] (式中、 Xの定義は先の定義と同じである。 X，は、 Xと同一である力 これとは異なる ノ、ロゲン原子またはその他の脱離基力も選ばれる基を意味する。）
[0127] で表わされる化合物を使用すれば、工程 3から 5の三工程分の反応は、連続、且つ、 最小の一工程で行うことができる。ィ匕合物 (ΠΓ )は、化合物 (III) R' O基部分がハロ ゲンまたは脱離基となった化合物である。これを用いる反応は、下式によって示され る。
[0128] [化 34]
Figure imgf000025_0001
[0129] (式中、 R、
Figure imgf000025_0002
X、および X'の定義は先の定義と同様である。 )
[0130] この反応は、塩基存在下にて実施されるが、その反応条件は、工程 3または 5で記 載した条件から、適宜、選択して用いればよい。
[0131] 上記の反応に用いることのできる化合物（ΠΓ )としては、例えば、 1, 2—ジブロモェ タン、 1, 2—ジョードエタン、 1ーブロモー 2—クロロェタン、 2—クロロェチノレ メタンス ノレホネート、 2—クロロェチノレ トノレエンスノレホネート、 2—ョードエチノレ メタンスノレホ ネート、 2—ョードエチル ベンゼンスルホネート等を挙げることができる。
[0132] 工程 Β：化合物 (VII)の別途合成法
[化 35] l;、、COOR
工程 6 工程:
Figure imgf000025_0003
[0133] 工程 6 :
[化 36]
Figure imgf000025_0004
[0134] (式中、 Rおよび R1の定義は先の定義と同じである。 ) [0135] 本工程は、化合物 (II)にェキソメチレン基を導入して、化合物 (VIII)を得る工程で ある。この工程および次工程によって化合物 (VII)を得る別の工程が提供される。
[0136] 本工程は、アミドの α位 (活性メチレン）にェキソメチレンを導入する工程であるが、 このための反応の例として、塩基存在下にて、 Ν, Ν—ジメチルメチレンアンモ-ゥム ョージド (エッシェンモーザー塩）を用いる方法、リン酸エステルを導入した後にホル ムアルデヒドとのホーナ一'エモンズ反応に付する方法、メチルメトキシマグネシウム カーボネートを用いる方法、およびヒドロキシメチルイ匕後に脱水反応に付する方法等 を挙げることができる。
[0137] より具体的には、塩基存在下にてアミドの α位をホルミル化し、これにホルムアルデ ヒドを作用させて脱カルボニルメチレン化を行う方法である。
[0138] 上記の反応は塩基存在下に実施するが、反応に用いられる塩基としては、例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウム 2, 2, 6, 6- テトラメチルピペリジン、 η—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、ナトリウムビストリメ チルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の有機金属化合物類;ナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキシド 等のアルカリ金属のアルコキシィ匕物類;等の有機塩基を用いることができる。これらの 塩基のなかで特に好ましい塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムピスト リメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリル アミド等の有機金属化合物類を挙げることができる。
[0139] 本工程の反応は溶媒中で実施すればよいが、反応溶媒としては、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、ジェ チルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルァセト アミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリドン等のアミド系溶媒等 を用いることができる。また、塩基としてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリ ゥム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシィ匕物 類を用いる際には、メタノール、エタノール、第三級ブタノール等のアルコール系溶 媒を用いることもできる。また、これらを混合溶媒として使用することも可能である。特 に好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド等 を挙げることができる。
[0140] 反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、 78°Cから溶媒の沸 点の範囲で行えばよぐ好ましくは— 78°Cから室温の範囲である。
[0141] 工程 7 :
[化 37]
Figure imgf000027_0001
[0142] (式中、 Rおよび R1の定義は先の定義と同じである。 )
[0143] 本工程は、化合物 (VIII)のェナミド部分の二重結合ェキソメチレン部分にメチレン 基を環化付加反応させてシクロプロパン環を構築し、化合物 (VII)を得る工程である
[0144] 本工程を達成する反応の例として、ジァゾメタン 遷移金属触媒、ジョードメタン ジェチル亜鈴 (シモンズ.スミス試薬)等を用いるカルベン、カルべノイド反応、サルフ ァー イリド (コーリー試薬)を用いたマイケル付加反応を経由する方法等を挙げること ができる。
[0145] ジァゾメタン—遷移金属触媒系によるカルべノイド反応は、具体的には、化合物 (V III)を溶媒に溶解して触媒を添加し、汎用の方法にてあら力じめ調製したジァゾメタ ンのジェチルエーテル溶液を加えて反応させればよい。
[0146] この反応で用いることのできる触媒としては、例えば、パラジウム (Π)アセテート、パ ラジウム (Π)ァセチルァセトネート等を挙げることができる。
[0147] この反応の反応溶媒としてはノルマルへキサン等の炭化水素系；テトラヒドロフラン、
1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル系；ジク ロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン系；等を用いることができる。また、これらを混 合溶媒として使用することも可能である。
反応温度は溶媒によって異なるが、— 20°C力 0°Cの範囲で行えばよい。
[0148] シモンズ'スミス試薬等を用いるカルベン反応は、具体的には、化合物 (VIII)を溶 媒に溶解後、炭素原としてはジョードメタン、クロロヨ一ドメタン等のハロゲン化メチレ ンを用い、ジェチル亜鉛、亜鉛 銅、サマリウム一塩ィ匕水銀 (11)、トリメチルアルミ- ゥム等のトリアルキルアルミニウム等の金属試薬存在下にて反応させればよい。
[0149] この場合、ハロゲン化メチレンとしてはジョードメタンが好ましぐまた、金属試薬で 好ましいのは、ジェチル亜鉛、亜鉛 銅である。
[0150] 反応溶媒としては、ノルマルへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トル ェン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジク ロロエタン等のハロゲン系溶媒;等を挙げることができる。また、これらを混合溶媒とし て使用することもできる。
[0151] また、本反応は、添加物としてトリフルォロ酢酸を加えて実施してもよい。
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、 78°Cから溶媒の沸 点の範囲で行えばよい。
[0152] 工程 Aによれば光学活性体 (Π)力も立体を保持したまま化合物 (VII)へ誘導するこ とができ、高い光学純度をもつ化合物 (VII)の合成が可能である。さらに、工程 Bは、 前者の方法に比較して、非常に簡便、且つ、短工程で目的とする化合物 (VII)を得 ることができる。いずれの方法においても試薬および反応操作は、工業化等の大量 合成に特に不都合なものはない。したがって工程のより短い工程 Bが有利である。 さらに、化合物 (VII)は結晶性に優れることからこの化合物において X線結晶構造 解析を実施し、メチル基の置換位置である 7位の不斉炭素部分の絶対配置が（7S) であると判明した。このことからより優れた生理活性であるキノロンを与える配置が 7S であることが確定した。
[0153] 工程 C :ァミノ基の導入
[0154] [化 38]
Figure imgf000029_0001
X
工程 1 o
Figure imgf000029_0002
XI ΧΠ
[0155] 化合物 (VII)に対してアミノ基を導入する工程にっ 、て説明する c
[0156] 工程 8 :
[化 39]
Figure imgf000029_0003
[0157] (式中、 Rおよび R1の定義は先の定義と同じである。 )
[0158] 本工程は、化合物 (VII)のエステルを加水分解し、遊離のカルボン酸ィ匕合物である 化合物 (IX)を得る工程である。
[0159] この工程で使用される加水分解反応は、エステルの加水分解に通常用いられる塩 基性条件または酸性条件、あるいは加水素化分解条件で実施される反応であれば いかなる方法でもよい。 R力 置換基を有していてもよいァリール基や置換基を有して V、てもよ 、炭素数 1から 6のアルキル基の場合は、塩基性条件下または酸性条件下 の加水分解条件にて、 Rが、置換基を有していてもよい炭素数 7から 9のァラルキル 基の場合は加水素化分解条件にて実施するのが好ましい。
[0160] 酸性条件での加水分解反応は、酸として通常、塩酸または硫酸を用いる力 ルイス 酸、例えば、三塩ィ匕ホウ素等も使用することができる。溶媒には、酢酸、ギ酸、および これらと水との混合溶媒が適して 、る。この酸性条件での加水分解に適したエステル は、第三級ブチルエステルである。第三級ブチルエステルの加水分解では、酸として トリフルォロ酢酸、パラトルエンスルホン酸も使用することができる。酸は溶媒兼用で 使用して実施してもよいが、ジクロロメタン等を溶媒として用いることもできる。また、ル イス酸とチオールまたはスルフイドの併用〖こよる反応も用いることができる。
[0161] 塩基性条件、いわゆるアルカリ加水分解反応は、一般的には、適宜な濃度の水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の水溶液を用いて 実施すればよい。反応溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロ フラン、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、またはこれらと水の混合溶媒を用 いればよい。反応温度は、— 15から 100°Cが適当であり、好ましくは 0から 50°Cの範 囲である。また、当該加水分解は、アルカリ水溶液および少量の界面活性剤を添カロ して行ってもよい。このような界面活性剤の例としては、テトラエチルアンモ -ゥムクロ リド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラべンジルアンモ-ゥムブロミド等を挙げ ることができる。なお、この該加水分解は、反応終了後、塩酸、硫酸、酢酸等の鉱酸、 もしくは酸性イオン交換榭脂を用いることで遊離のカルボン酸ィ匕合物を得ることがで きる。
[0162] また、エステルがベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、 1一（R)—フエ-ルェ チルエステル等のベンジル構造を有するァラルキルエステルは、触媒存在下の接触 加水素化分解反応により除去され、カルボン酸ィ匕合物を得ることができる。この接触 加水素化分解反応は、触媒としてパラジウム炭素触媒系を用いるのが好ましぐ反応 基質をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、常圧（1気圧)か ら適宜に加圧した水素雰囲気下、室温から 50°Cの温度範囲にて実施される。また、 液体アンモニア中、金属リチウムによる還元でもカルボン酸体が得られる。
[0163] このようにして合成される化合物（IX)
[0164] [化 40]
Figure imgf000030_0001
(式中、 R1の定義は先の定義と同一である。 )
は、遊離のカルボン酸でもよいが、カルボキシ基の塩に変換してもよい。カルボキシ 基の塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、また、トリエ チルァミン塩等、無機塩類、有機塩類のいずれでもよい。また、これらのカルボキシ 基の塩は、水和物として存在することもある。
[0166] 工程 9 :
[化 41]
Figure imgf000031_0001
K X
[0167] (式中、 R1の定義は先の定義と同一である。 R"は、水素原子またはァミノ基の保護基 を意味する。 )
[0168] 本工程は、化合物 (IX)のカルボキシ基を (置換)ァミノ基へ転位変換させて、化合 物 (X)を得る工程である。
[0169] 本工程で実施されるカルボキシ基の（置換)ァミノ基への転換反応は、幾つかの方 法が知られている力 カルボン酸を酸アジドへ変換し、イソシアナ一トへ熱転位させた 後、イソシアナートを加水分解してァミンとするクルチウス転位反応を用いるのが好ま しい。
[0170] カルボン酸の酸アジドへの変換反応は、炭素数 1から 6のアルキルクロロホルメート を塩基存在下でカルボン酸ィ匕合物にカ卩え、生成した活性エステルをナトリウムアジド 水溶液と反応させて実施することができる。この反応で使用し得るアルキルクロロホル メートとして、メチルクロ口ホルメート、ェチルクロ口ホルメート、またはブチルクロ口ホル メートを用いるのが好ましい。反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基を挙げることができる。この反応は、例えば、アセトン、ジ クロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、またはそれらの混合溶媒中、 20°Cから室 温にて実施するのが好まし!/、。
[0171] この酸アジドを、アジドあるいはイソシアナ一トと非反応性の溶媒中で、使用する溶 媒の沸点にぉ 、て加熱することでイソシアナートへ転位させる。好ま 、非反応性溶 媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、またはこれらの混合物を挙げることができ る。
[0172] 上述のカルボン酸力も酸アジドを経てイソシアナ一トを直接得る方法としては、適宜 な溶媒中、塩基存在下にてジフエニルホスホリルアジド (DPAA)を用いる簡便な方 法が好まし 、例として挙げることができる。
[0173] 次いで、上述の適宜な方法により生成したイソシアナ トを酸の存在下、 5°Cから 室温において、または還流下で加熱しながら加水分解することにより、または、イソシ アナートをアルカリの存在下、室温から 110°Cにおいて加水分解することにより置換 ァミン化合物を得ることができる。この酸性条件下の加水分解で用いるのみ好適な酸 としては、適宜な濃度の塩酸、臭化水素酸、または硫酸水溶液等を挙げることができ る。これらの酸による加水分解により、生成物は遊離アミンもしくはその酸付加塩とし て得られる。また、アルカリ条件下の加水分解において用いる好ましいアルカリは、適 宜な濃度の水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム水溶液等を挙げることができる。
[0174] また、イソシアナートをアルコール系溶媒中、もしくはトルエン、キシレン、ベンゼン 等のイソシアナ一トと非反応性の溶媒中にアルコールを添加させて反応させることに より、ァミノ基がアルコキシカルボ-ル基で保護された力ルバメート誘導体を直接に得 ることができる。この反応は、塩基、例えば、トリェチルァミン、ナトリウムアルコキシド 等の存在下でも実施することができる。上記のアルコールとしては、メタノール、ェタノ ール、イソプロパノール、ブタノール、第三級ブタノール、ベンジルアルコール等を挙 げることができ、使用するアルコールの種類により相当するメチルカルバメート、ェチ ルカルバメート、イソプロピル力ルバメート、ブチルカルバメート、第三級ブチルカル バメート、およびべンジルカルバメートを得ることができる。特に好ましいアルコールと しては、第三級ブタノールを挙げることができる。上記反応において用いられるアルコ 一ルの量は、計算上、カルボン酸に対して 1倍モル以上必要である力 通常は、大過 剰を使用すればよい。
[0175] なお、本工程のカルボン酸のァミンへの転換反応の具体例として、実施例において もクルチウス転位反応を用いる方法を記載する力 この他の転位反応を用いることも できる。例えば、カルボン酸力も酸アミド (力ルバモイル誘導体）を経てアミンを得るホ フマン転位反応を挙げることができる。
[0176] 本工程で得られる化合物 (X)
[0177] [化 42]
Figure imgf000033_0001
[0178] (式中、 R1および R"の定義は先の定義と同一である。 )
[0179] において、 R"が水素原子である場合、化合物 (X)は、遊離アミン、またはその酸付カロ 塩として存在することができる。酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を 挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸 塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは、メタンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、マレ イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シユウ酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩類を挙 げることができる。また、これらの酸付加塩は、水和物としても存在することができる。
[0180] R"が、ァミノ基の保護基の場合、通常用いられ、保護と脱保護が容易であり、次ェ 程以降の反応に影響しないか、もしくは保護基自身が反応しないものであれば、いか なる保護基でもよい。このようなァミノ基の保護基としては一般に使用されている、置 換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラル キルォキシカルボ-ル基、置換基を有していてもよいァシル基、置換基を有していて もよぃァラルキル基、および置換シリル基力 選ばれるものであればよい。置換基を 有していてもよいアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカ ルボニル基、第三級ブトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基 等を挙げることができる。置換基を有していてもよいァシル基としては、ァセチル基、 メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミ ル基、ベンゾィル基等を挙げることができる。置換基を有していてもよいァラルキルォ キシカルボ-ル基としては、ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキ シカルボニル基、パラ-トロベンジルォキシカルボ-ル基等を挙げることができる。置 換シリル基としては、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチ ルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基等を挙げ ることができる。 R"としては、これらのうち、置換基を有していてもよいアルコキシカル ボニル基、置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、および置換基 を有していてもよいァシル基が好ましぐより具体的には、メトキシカルボニル基、エト キシカルボ-ル基、第三級ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァ セチル基、およびトリフルオアセチル基が好ましぐ特に、第三級ブトキシカルボ-ル 基が好ましい。
[0181] なお、脱保護が必要な場合は、保護基である R"の性質に応じた脱保護条件を適 宜に選択して用いればょ 、。
[0182] 工程 10 :
[化 43]
Figure imgf000034_0001
[0183] (式中、 R1と R"の定義は先の定義と同一である。 )
[0184] 本工程は、化合物 (X)を酸アミドの還元反応条件下にて処理して、ピロリジン化合 物 (XI)を得る工程である。
[0185] 本工程における還元反応は、通常、金属水素化物を用いて実施される。この金属 水素化物としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素ホウ素ナトリウム一塩 化第二スズ等の水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸の組み合わせ、ジボラン、ボラン— テトラヒドロフラン錯体等を挙げることができる。この中では、特に、水素化リチウムァ ルミ-ゥム、ボラン一テトラヒドロフラン錯体が好ましい。
[0186] 反応溶媒としては、非反応性の溶媒を用いればよぐ具体的には、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、 1, 4 ジォキサンのエーテル系溶媒 が好ましぐ特に、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい。
[0187] 反応温度は、 0°Cから使用する溶媒の沸点、 V、わゆる溶媒が還流する加熱下の範 囲で実施されるが、室温力 還流条件下にて実施するのが好まし 、。
[0188] 上述のような酸アミドの金属水素化物を用いる還元反応において、化合物 Xのアミ ノ基は遊離でも保護基を有していてもよいが、 R"が、水素原子である遊離のアミノ基 を有する化合物 (X)を用いて実施するのが好ま 、。 R"がァミノ基の保護基である場 合は、その保護基が選択した還元条件下にて安定である必要がある。
[0189] 尺が、ァミノ基の保護基である場合、その保護基は、前述の工程 9にて詳細に記載 した保護基と同様であるが、生成物 (XI)の単離、精製を容易にするためには、本ェ 程にて、アミドの還元後に保護基を導入する方がよい。
[0190] また、酸アミドの還元反応として、アミドのカルボ二ル基を適宜な試薬を用いてチォ カルボニル基へ変換してチオアミドを得た後、接触還元等による脱硫反応によっても 実施することができる。このような場合、アミドのカルボ-ル基をチォカルボ-ル基へ 変換する方法としては、ローソン試薬が汎用されており、ベンゼンやトルエン中にて 還流して実施される。次いで、脱硫反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン 等の溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケル触媒を用いて実施するのが好ましい。こ の反応は、エタノール中等のアルコール系溶媒中、水素ガスなしでも実施できる。
[0191] 本工程により得られる化合物 (XI)
[0192] [化 44]
Figure imgf000035_0001
[0193] (式中、 R1および R"は先の定義と同じ定義である。 )
[0194] は、遊離のアミン体（二塩基性体）、またはその酸付加塩として存在することができる。
酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具 体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩 等の無機酸塩類、あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル ホン酸塩等のスルホン酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸 塩、シユウ酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。また、これら の酸付加塩は、水和物としても存在することができる。 [0195]
[化 45]
Figure imgf000036_0001
[0196] (式中、 R1および R"は先の定義と同じ定義である。 )
[0197] 本工程は、化合物 (XI)の 5位のアミノ基 (R1)の脱保護反応により、化合物 (XII)を 得る工程である。
[0198] 本反応における脱保護反応は、保護基である R"の性質に応じた脱保護条件を適 宜に選択して用いればよい。この場合、 7位のアミノ基が保護基 R"を有する場合は、 選択的に R1のみ脱保護されてもよぐまた、 R1および R"の双方が同時に脱保護され てもよいが、好ましくは前者である。具体的には、 R1が、ベンジル基、ベンズヒドリル基 、 1ー（R) —フエ-ルェチル基、 1ー（S) —フエ-ルェチル基である場合、通常、メタノ ール、エタノール、イソプロパノール等、化合物 (XI)を溶解し得る溶媒中、常圧から 加圧の水素雰囲気下、パラジウム炭素系触媒を用いる接触加水素分解反応により実 施される。反応温度は、室温から 50°Cの範囲で行えばよい。水素ガスの替わりに、ァ ルコール系溶媒中、ギ酸アンモ-ゥム等の水素ドナーを用いる方法もある。また、液 体アンモニア中、金属ナトリウムを用いる方法 (パーチ還元)もある。 R1が、トリフエ- ルメチル基である場合は、上記の脱保護条件に加えて、アセトン中、塩酸を反応させ る方法もあるが、この場合、 7位のァミノの保護基が塩酸酸性条件下で安定である必 要がある。
[0199] 本工程で得られる化合物 (XII)
[0200] [化 46]
Figure imgf000036_0002
[0201] (式中、 R"は先の定義と同じ定義である。 ) は、遊離のアミン体（二塩基性体）、またはその酸付加塩として存在することができる。 酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具 体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩 等の無機酸塩類、あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル ホン酸塩等のスルホン酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸 塩、シユウ酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。また、これら の酸付加塩は、水和物としても存在することができる。
実施例
[0202] 以下に実施例を挙げて本願発明をさらに具体的に説明するが、これらはいかなる 意味においても本願発明を限定的に解釈させるものではない。
[0203] [参考例 1]
5 ォキソ 1一「（ 1R)— 1 フエニルェチル 1ピロリジン 3 カルボン酸第三級ブ チル
[0204] [化 47]
Figure imgf000037_0001
[0205] 羽撹拌下、 5—ォキソ 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン一 3—カルボン 酸（1165g, 4. 994mol)のジクロロメタン（10L)懸濁液に O 第三級ブチルー N, N'—ジイソプロピルウレァ（3020g, 15. OOmol)を室温で加えた後、内温の上昇と 還流の開始を認めた後、氷水浴にて冷却した。反応液を室温まで冷却した後、氷水 浴を外して 1時間、次いで 40°Cで加熱しながら 3時間撹拌した。次いで、反応液を氷 水浴で冷却して 1時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固して得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： 4kg；溶離液，へキサン：酢酸 ェチル = 3 : 1)にて精製し、標記化合物 (3位異性体混合物) 925. 2g (64%)を淡黄 色シロップとして得た。ピロリジンの 3位に由来した各ジァステレオマーは容易に分取 可能であつたが、次工程がェピメリ化を伴う反応であることから分取せず使用した。下 記には、別途分取した異性体の各々の1 H— NMR ^ベクトルを示した。
[0206] 低極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.45 (9Η, s), 1.54 (3Η, d, J = 7.08Hz) ,
3
2.59-2.74 (2H, m), 2.95— 3.03(1H, m), 3. 14(1H, dd, J = 9.77, 8.7 9Hz), 3.49(1H, dd, J = 9.77, 6.35Hz), 5.50(1H, q, J = 7. 1Hz), 7.26 -7.36 (5H, m).
高極性異性体：
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.36 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.32Hz) ,
3
2.59-2.75 (2H, m), 3.02— 3.11(1H, m), 3. 16(1H, dd, J=10.01, 5. 62Hz), 3.51 (1H, dd, J=10.01, 8.54Hz) , 5.50(1H, q, J = 7.1Hz), 7. 24-7.36 (5H, m) .
[0207] [参考例 2]
5 ォキソ 1 1R)— 1 フエニルェチル 1ピロリジン 3 カルボン酸第三級ブ チル ( 徐合成法）
5 -ォキソ 1— [ (R)— 1 フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボン酸（500mg, 2. 14mmol)のジクロロメタン（2.67mL)溶液に、氷冷下、ォキサリルクロライド（22 4/zL, 2.57mmol)、および N, N ジメチルホルムアミド（1滴）をカ卩え、氷冷下にて 15分間、次いで室温にて 15分間攪拌した。トルエンを加えて溶媒を減圧乾固する操 作を 3回繰り返し、朱色油状物質 603mgを得た。別の容器に準備した第三級ブタノ ール（614 L, 6.42mmol)のジクロロメタン（2.67mL)溶液に、窒素雰囲気下、 氷冷しながら上記の朱色油状物質（603mg)のジクロロメタン (2.67mL)溶液を滴 下した。反応液〖こトリエチルァミン (448 L, 3.21mmol)をカ卩えて、室温で 30分間 攪拌した。水（lOmL)をカ卩えて、ジクロロメタン（10mLX2)にて抽出した。有機層を 飽和食塩水（25mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減 圧濃縮後、トルエンを加えて減圧乾固する操作を 3回繰り返した。得られた残留物 55 8mgをショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル 100%にて溶出）で精 製し、淡黄色の標記化合物 523mg (85%)をジァステレオマー混合物（ジァステレオ マー比 =2.2:1.0)として得た。
[0208] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.36(2.81/9H, s), 1.45(6.19/9H, s
3
), 1.53(0.93/3Hd, J = 3.7Hz), 1.54(2.06/3H, d,J = 3.7Hz), 2.59 -2.75 (2H, m), 2.95— 3. 18 (2H, m), 3.47— 3.53(1H, m), 5.50(1H, q, J = 7. 1Hz), 7.25-7.37 (5H, m) .
[0209] [実施例 1]
( 3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1—「（1R)— 1—フエニルェチル 1ピロリジン一 3— カルボン酸第三級ブチル
[0210] [化 48]
Figure imgf000039_0001
[0211] 窒素ガス雰囲気下、 5—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン— 3— カルボン酸第三級ブチル（30.05g, 0.104mol)の N, N，ージメチルホルムアミド（ 210mL)溶液【こ、携枠下、ョードメタン 26.0mL(59.28g, 0.418mol)、次!/ヽで水 素化ナトリウム（55%油性、 11.35g, 0.260mol)を室温にてカ卩えた。内温が上昇し て約 50°Cに達した時、氷水浴にて 30°Cまで冷却し、次いで外温 17°Cの水浴に切り 替えて 23時間撹拌した。反応液を冷クェン酸水溶液（10%クェン酸 1Lと氷 500gの 混合水）に注ぎ、 30分間撹拌した後、酢酸ェチル (800mL, 500mL)にて抽出した 。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し 、ろ液を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し (へキサン:酢酸ェチル =5: 1→4： 1溶出部）、高極性異性体として標記化合物 10.63g(33.7%)を白色固体として得た。また、低極性異性体として（3R)— 3—メ チル 5 ォキソ 1— [ ( 1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボン酸第 三級ブチル 14.91g(47.3%)を得た。
[0212] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.34(12Η, s), 1.52 (3Η, d, J = 7.10Hz) , 2.27(1H, d, J=17.0Hz), 2.93(1H, d, J=17. OHz), 3.05(1H, d, J=l
0. 1Hz), 3.32(1H, d, J=10.1Hz), 5.50(1H, q, J = 7. 1Hz), 7.23— 7.3 8(5H, m).
[0213] [実施例 2]
Figure imgf000040_0001
ォキソ 1一「（1R) フエニルェチル Ίピロリジン 3 力ルボン酸第三級ブチル
[0214] [化 49]
Figure imgf000040_0002
[0215] (3S)— 3—メチル 5—ォキソ 1— [(1R)—フエ-ルェチル」ピロリジン一 3—力 ルボン酸第三級ブチル（30. Og, 98.9mmol)、および第三級ブチル（2 ョードエト キシ）ジメチルシラン（36.8g, 129mmol)の無水テトラヒドロフラン（288mL)溶液へ 、 一4°Cにてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液， 129 mL, 129mmol)を滴下し、 2°Cにて 3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ- ゥム水溶液（300mL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mL, 200mL)にて抽出した。有機 層を飽和食塩水（200mL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液 を減圧乾固して、標記化合物 54. lgを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程 に使用した。
MS (ESI) m/z： 363 (M— Boc + H) +.
[0216] [実施例 3]
( 3S)— 4一 （ 2 ヒドロキシェチル）一 3 メチル一 5 ォキソ一 1—「（ 1R) フエニル ェチル Ίピロリジン 3—カルボン酸第三級ブチル
[0217] [化 50]
Figure imgf000041_0001
[0218] 前述のシリル体粗生成物（54. lg, 98.9mmol)をテトラヒドロフラン（450mL)に 溶解し、氷冷下、フッ化テトラプチルアンモ-ゥム、 1. Omol/Lテトラヒドロフラン溶液 (148mL, 148mmol)を滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮後、 酢酸ェチル（200mL, lOOmL)にて抽出した。有機層を 10%炭酸水素ナトリウム水 溶液（200mL)、クェン酸水溶液（300mL)、および飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =6: 1→4： 1→1： 1溶出部）にて精 製し、標記化合物 29. lg(83.9mmol, 85%)を無色透明シロップ状物質として得 た。
[0219] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.28 (3Η, s), 1.40 (9Η, s), 1.51— 1.53
3
(1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.78— 1.94 (2H, m), 2.90— 3.08(2 H, m), 3.67-3.75(1H, m), 3.80— 3.91 (1H, m), 4.85—4.89(1H, m ), 5.43-5.53(1H, m), 7.27— 7.37 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 348 (M +H) +.
[0220] [実施例 4]
(3S) 4 2 （ベンゼンスルホニル）ォキシェチル Ί 3 メチルー 5 ォキソ 1 一「（1R) フエニルェチル Ίピロリジン一 3 力ルボン酸第三級ブチル
[0221] [化 51]
Figure imgf000041_0002
[0222] (3S)—4— (2 ヒドロキシェチル） 3—メチル 5—ォキソ 1— [ (1R)—フエ二 ルェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸第三級ブチル（29. lg, 83. 9mmol)のジクロ ロメタン（280mL)溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（15. 2mL, 109mmol)、塩化 ベンゼンスルホ-ル（11. 8mL, 92. 3mmol)、および 4 ジメチルァミノピリジン（1. 02g, 8. 39mmol)をカ卩え、混合物を室温にて 19時間攪拌した。反応液に飽和塩化 アンモ-ゥム水溶液 (280mL)を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残 留物を酢酸ェチル（280mL, 180mL)〖こ溶解後、先の飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液にて再び洗浄した。有機層を ImolZL塩酸水溶液（250mL)、飽和重曹水（250 mL)、飽和食塩水（200mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ 液を減圧乾固し、標記のベンゼンスルホ二ル体粗生成物（43. 7g)を得た。尚、本成 績体は精製せずに次の工程に使用した。
MS (ESI) m/z： 510 (M + Na) +.
[0223] [実施例 5]
(7S) - 7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R) フエ-ルェチル Ί 5 ァザスピロ「2. 41ヘプタン 7 カルボン酸第三級ブチル
[0224] [化 52]
Figure imgf000042_0001
前述のベンゼンスルホ -ル体粗生成物（43. 7g, 83. 9mmol)の無水テトラヒドロフ ラン (470mL)溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル)アミド、 1. Omol/L テトラヒドロフラン溶液（109mL, 109mmol)を加え、混合物を室温にて 1時間攪拌し た。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（300mL)を加え、酢酸ェチル（300mL , 200mL)にて抽出し、有機層を飽和食塩水（200mL)にて洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1にて溶出）で精製して 、標記化合物 24.6g(89%、 2工程)を白色固体として得た。
[0226] mp:55-57°C.
[α] 251=122. 1° (c = 0.517, CHC1 ) .
D 3
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.72— 0.77(1H, m), 0.85— 0.90(1H,
3
m), 1.04-1.13 (2H, m), 1. 18 (3H, s), 1.32 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7 . 1Hz), 3.08 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.53(1H, d, J = 9.8Hz), 5.52(1H, q, J = 7. 1Hz), 7.26-7.34 (5H, m) .
元素分析； C H NOとして：
20 27 3
計算値： C, 72.92;H, 8.26;N, 4.25.
実測値： C, 72.64;H, 8.27;N, 4.06.
MS (FAB) m/z : 330 (M +H) +.
HRMS (FAB) m/z :330.2069(Calcd for C H NO 330.2069).
20 28 3
IR(ATR) v :3066, 2976, 2933, 2879, 1720, 1676, 1481, 1454, 1433, 1
365, 1329, 1286, 1238, 1203cm"1.
[0227] 本化合物につ ヽて 7位の配位を決定するべく X線構造解析を実施した。その詳細 は以下のとおりである。
[0228] [表 1]
Crystal size 0.40 mm 0.30 mm x 0.34 mm
Radiation CuKa(1.54178A)
Tube current 50 kV
Tube Voltage 80 mA
Diffractometer AFC7R
Temperature 24 で
Formula C20H27NO3
Formula weight 329.44
Crystal system orthorhombic
Space group P2!2!2i
Z value
Cell parameters a= 16.3960(19) A b= 17.1223r20 c= 6.7995(14) A
a= 90.000C V β= 90.000( )° y= 90.000Γ Y dcaic 1.14 g cm3
No. of reflection measured 1665 (unique)
μ 6.09cm'1
Phase determination Direct method (Software； SIR92 )
Phase refinement Full matrix least-square
Rl 5.9 % =∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo| for 1>2,00 data
R 6.3 % =∑(Fo2-Fc2)/∑Fo2
Rw 19.1 % =[∑w(Fo2-Fc2)2/∑w(Fo2)2] 1 2 where
[0229] データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化 を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計 算で位置を決定して座標を固定した。本ィ匕合物中には不斉炭素が 2個存在するが、 そのうち 1個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の 不斉炭素の絶対配置を決定した。得られた結果を図 1に示す。すなわち、標題化合 物の 7位に関する配位が（S)であることが確定された。そして、この化合物を経由して 調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。
[0230] [実施例 6]
(3S)—4— (2 ョードエチル） 3 メチル 5—ォキソ 1—「（1R)—フエ-ルェ ル Ί ロ 2；ジン— 3 カルボン酸第三級ブチル
[0231] [化 53]
Figure imgf000045_0001
[0232] (3S)—4— (2 ヒドロキシェチル） 3—メチル 5—ォキソ 1— [(1R)—フエ二 ルェチル]ピロリジン— 3—カルボン酸第三級ブチル（0.37g, 1.07mmol)のジクロ ロメタン（7.5mL)溶液に氷冷下にてトリェチルァミン（0.22mL, 1.6mmol)、およ び塩化メタンスルホ-ル（99 L, 1.28mmol)を加え、混合物を室温にて 2時間半 攪拌した。反応液に水（20mL)を加え、クロ口ホルム (20mL X 3)にて抽出した。抽 出液を飽和食塩水（20mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液 を減圧乾固した。得られた残留物をアセトン（20mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム (0.3 2g, 2.13mmol)を加え、 80°Cで 17時間半攪拌した。反応系を減圧濃縮し、残留 物に水（20mL)を加え、酢酸ェチル（20mLX3)にて抽出した。抽出液を 10%チォ 硫酸ナトリウム水溶液（20mL)、および飽和食塩水（20mL)にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固して標記化合物 0.47g(96 %)を淡黄色油状物として得た。
[0233] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.20 (3Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.50 (3H, d
3
, J = 7.1Hz), 2.00-2.10(1H, m), 2.16— 2.27(1H, m), 2.85(1H, dd, J = 9.0, 4.9Hz), 2.93(1H, d, J=10.0Hz), 3.24 (1H, d, J=10.0Hz), 3 .55 (2H, dd, J = 8.1, 6.3Hz), 5.48 (1H, q, J = 7.1Hz), 7.25— 7.37 (5H , m).
MS (ESI) m/z： 458 (M +H) +.
[0234] [実施例 7]
(7S)-7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R) フエ-ルェチル Ί 5 ァザスピロ「2. 41ヘプタン 7 カルボン酸第三級ブチル
[0235] [化 54]
Figure imgf000046_0001
[0236] (3S)—4— (2 ョードエチノレ） 3—メチノレ一 5—ォキソ 1— [ (1R)—フエ-ノレェ チル]ピロリジンー3—力ルボン酸第三級ブチル（118mg, 0. 26mmol)の無水テトラ ヒドロフラン（2. 4mL)溶液に氷冷下、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0. 5M ルェン溶液， 0. 62mL, 0. 31mmol)をカ卩え、混合物を氷冷下にて 10分間攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモニゥム水（20mL)を加え、酢酸ェチル (20mL X 3)にて 抽出した。抽出液を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液（20mL)および飽和食塩水（20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル 4 : 1)で精 製して標記化合物 9 lmg (100%)を無色固体として得た。本成績体の1 H— NMRデ ータは、実施例 5に記載のデータと一致した。
MS (ESI) m/z： 330 (M +H) +.
[0237] [実施例 8]
(3S)— 3 メチル 4 メチレン一 5—ォキソ 1—「（1R)— 1—フエニルェチル Ίピ 口リジン 3—カルボン酸第三級ブチル
[0238] [化 55]
Figure imgf000046_0002
( 3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 一力ルボン酸第三級ブチル（200mg, 0. 66mmol)を無水テトラヒドロフラン（4mL) に溶解し、 0°Cにて 1. 0Mリチウムへキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（1 .45mL, 1.45mmol)を加え、同温で 30分撹拌した。次いで、ギ酸ェチル（69 L , 0.86mmol)を 0°Cでカ卩えた。同温にて 1時間 20分撹拌した後、 N, N ジメチル ホルムアミド (4mL)、およびパラホルムアルデヒド（120mg)をカ卩え、室温で 17時間 撹拌した。本反応液に 1M塩酸水溶液を 0°Cでカ卩ぇ反応を停止させた。酢酸ェチル で 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物を中圧液体クロマトグラフィーにて 精製し (へキサン：酢酸ェチル =1:1にて溶出）、標記化合物 127mg (61 %)を無色 固体として得た。
[0240] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.30 (9Η, s), 1.43 (3Η, s), 1.57 (3H, d
3
, J = 7.1Hz), 3.03 (1H, d, J=10.0Hz), 3.56 (1H, d, J=10.0Hz), 5.50 (1H, s), 5.63(1H, q, J = 7.1Hz) , 6. 12(1H, s) , 7.24— 7.35 (5H, m) . IR(ATR) v :1724, 1687, 1427, 1369, 1315, 1279, 1230, 1161, 1132, 7 00cm—1.
MS (ESI) m/z : 316 (M + 1) +.
HRMS(El)m/z:315.1842(Calcd for C H NO 315. 1834).
19 25 3
[0241] [実施例 9]
(7S)-7-メチル 4 ォキソ 5—「（1R)— 1—フエ-ルェチル Ί 5 ァザスピロ 「2.4Ίヘプタン 7—力ルボン酸第三級ブチル
[0242] [化 56]
Figure imgf000047_0001
トリメチルスルホ-ゥムョージド（401mg, 1.82mmol)のジメチルスルホキシド（8m L)溶液に、水素ィ匕ナトリウム（60%油状、 76. lmg, 1.74mmol)、および（3S)— 3 -メチル 4—メチレン一 5—ォキソ 1— [(1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3—力ルボン酸第三級ブチル（500mg, 1.59mmol)のジメチルスルホキシド（24m L)溶液を、順次加え、 90°Cにて 30分間攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液（3 2mL)、および水（96mL)を室温にて加え、酢酸ェチル（200mL X 2)にて抽出し、 有機層を水（lOOmL)、および飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1にて溶出）で精製して、 標記化合物 315mg (60. 3%)を無色結晶として得た。本成績体の1 H— NMRと IR の各スペクトルデータは、実施例 5に記載したデータと一致した。
MS (FAB + ) m/z : 330 (M+H)+.
HRMS (FAB+) m/z : 330. 2069 (Calcd for C H NO 330. 2069) .
20 28 3
[0244] [実施例 10]
(7S) - 7-メチル 4 ォキソ 5—「（ 1R) フエ-ルェチル Ί 5 ァザスピロ「2.
41ヘプタン 7 力ノレボン酸
[0245] [化 57]
Figure imgf000048_0001
[0246] ( 7S)— 7 メチル 4—ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 . 4]ヘプタンー7—力ルボン酸第三級ブチル（24. 5g, 74. 4mmol)のジクロロメタン (120mL)溶液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸（120mL)を滴下し、 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（20mL)を加えて減圧乾固した後、氷 冷下、残留物を ImolZl水酸ィ匕ナトリウム水溶液（300mL)に溶解した。この水溶液 を酢酸ェチル（350mL)にて洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（25mL)を加え pH2〜3 とし、クロ口ホルム (300mL X 2)にて抽出した。有機層を水 (200mL)および飽和食 塩水（lOOmL)にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得 られた残留物にトルエン（20mL)をカ卩えて減圧乾固した後、残留物をクロ口ホルム（2 OmL)に懸濁し、へキサン（200mL)をカ卩え、結晶化させた。析出した固体をへキサ ン（lOOmL)にて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物 20. 48g (定量的）を白色固体と して得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。 [0247] Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.78— 0.83 (1H, m), 0.90— 0.95 (1H,
3
m), 1.08-1.18 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3Hz), 3.11(
1H, d, J=10.0Hz), 3.55(1H, d, J=10. OHz), 5.52(1H, q, J = 7.1Hz),
7.28-7.32 (5H, m) .
MS (ESI) m/z： 274 (M +H) +.
[0248] [実施例 11]
(7S)— 7 ァミノ一 7 メチル 4—ォキソ 5—「（1R)—フエニルェチル Ί— 5 ァ ザスピロ「2.4Ίヘプタン
[0249] [化 58]
Figure imgf000049_0001
[0250] ( 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 .4]ヘプタン— 7—カルボン酸（20.4g,74.4mmol)、およびジフエ-ルリン酸アジ ド（17.6mL, 81.8mmol)のトルエン（200mL)溶液へ、トリェチルァミン（20.7m L, 149mmol)を加え、 125°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃 縮してイソシァネート体粗生成物を得た。
得られたイソシァネート体粗生成物を 1, 4 ジォキサン（180mL)に溶解し、水（9 OmL)、および濃塩酸（90mL)をカ卩えた後、 50°Cのオイルバスで 1時間加熱攪拌し た。反応液に水（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)にて洗浄後、水層に氷冷 下にて lOmolZL水酸化ナトリウム水溶液（170mL)を加え pH9〜10とし、トルエン（ 200mL X 2)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物 15.8g(64.7mmol) を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
[0251] 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.72— 0.78 (2Η, m), 0.99— 1.10 (2Η,
3
m), 1.08 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.4Hz), 2.82(1H, d, J = 9.6Hz), 3. 27(1H, d, J = 9.6Hz), 5.56 (1H, q, J = 7.1Hz), 7.14— 7.37 (5H, m) . [0252] [実施例 12]
(7S) - 7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ）ー7 メチルー 5—「（1R) フエニル ェチル Ί 5—ァザスピロ「2. 4Ίヘプタン
[0253] [化 59]
Figure imgf000050_0001
[0254] 前述の（7S)— 7 アミノー 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル]
5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン（15. 8g, 64. 7mmol)をトルエン（82mL)に溶解 し、内温が 70°Cを越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（2—メトキシェトキ シ）アルミニウム、 65% (重量）トルエン溶液（77. 6mL, 259mmol)のトルエン（6mL )溶液を 15分かけて滴下した後に、 80°Cのオイルバスで 10分間加熱攪拌した。反応 液を氷冷し、 25% (重量)水酸化ナトリウム水溶液（158mL)を滴下して反応を停止さ せた後、トルエン（135mL)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（lOOmL)にて洗浄 後、これにジ—第三級ブチルジカーボネート（15. 6g, 71. 2mmol)をカ卩えた。反応 液を室温にて 3時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =8 : 1→4： 1→1： 1にて溶出）にて精製し、 標記化合物 18. Og (73%)を無色透明シロップ状物質として得た。
[0255] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 37— 0. 49 (2Η, m) , 0. 62— 0. 68 (1Η,
3
m) , 0. 77-0. 82 (1H, m) , 1. 20 (3H, s) , 1. 32 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 44 ( 9H, s) , 2. 46 (2H, dd, J= 33. 2, 9. 3Hz) , 2. 68 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 3. 27 (1H, q, J = 6. 6Hz) , 3. 31— 3. 34 (1H, m) , 4. 71 (1H, s) , 7. 19— 7. 34 (5 H, m) .
MS (ESI) m/z : 331 (M + H) +.
[0256] [実施例 13]
(7S) - 7- (第三級ブトキシカルボニルァミノ） 7 メチルー 5 ァザスピロ「2. 41 ヘプタン [0257] [化 60]
Figure imgf000051_0001
[0258] (7S) -7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチル 5— [(1R)—フエ二 ルェチル ] 5 ァザスピロ [2.4]ヘプタン（18. Og, 54.5mmol)のメタノール（18 OmL)溶液へ 10%パラジウム炭素触媒（52.8%含水， 9.00g)をカ卩え、水素ガス雰 囲気下、室温にて 18時間攪拌後、さらに 40°Cのオイルノ スで 5.5時間撹拌した。触 媒をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物 13.4g (定量的）を白色固 体として得た。
[0259] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.38— 0.43 (1Η, m), 0.54— 0.61 (2H,
3
m), 0.74-0.80(1H, m), 1.08 (3H, s), 1.44 (9H, s), 2.75(1H, d, J = 7 .6Hz), 2.78 (1H, d, J = 7. 1Hz), 3.13(1H, d, J=ll.5Hz), 3.73— 3.77 (1H, m), 4.45 (1H, s) .
MS (ESI) m/z： 227 (M +H) +.
[0260] [実施例 14]
7—「（7S)— 7 アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ「2.4Ίヘプタン一 5—ィル Ί— 6 —フルオロー 1—「（1R, 2S)— 2 フルォロシクロプロピル Ί— 8 メトキシ一 1.4— ジヒ 口 4—ォキソキノリ_ン 3—カルボン酸
[0261] [化 61]
Figure imgf000051_0002
[0262] (7S)-7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチルー 5 ァザスピロ [2.4] ヘプタン（13.4g, 54.5mmol)、6, 7 ジフルオロー 1— [(1R, 2S)— 2 フルォ ロシクロプロピノレ]ー8—メトキシ 1, 4ージヒドロー 4 ォキソキノリン 3—力ノレボン 酸 'ジフルォロボラン錯体（17. 9g, 49. 5mmol)、およびトリェチルァミン（8. 97mL , 64. 4mmol)をジメチルスルホキシド（52mL)に溶解し、 40°Cのオイルバスで 17時 間加熱攪拌した。反応液を冷水（lOOOmL)に注ぎ、析出した固体をろ取した。この 固体にエタノール：水 = 5： 1混合溶液 ( 180mL)、およびトリェチルァミン（ 15mL)を 加えて 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢酸 ェチル（150mL X 2)に溶解し、 10%クェン酸水溶液（200mL)、水（200mL)、飽 和食塩水（lOOmL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。得られた残留物をクロ口ホルム:メタノール = 9 : 1混合溶液（lOOmL)に 溶解し、シリカゲル（10g)をカ卩ぇ 1時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロ口ホルム:メ タノール = 9 : 1混合溶液（50mL X 2)にて洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した。残 留物を氷冷下にて濃塩酸（200mL)に溶解後、室温にて 30分間撹拌し、反応液をク ロロホルム（400mL X 5)にて洗浄した。水層に氷冷下 lOmolZL水酸化ナトリウム 水溶液をカ卩ぇ pHl l. 8とし、次いで塩酸にて pH7. 4に調整後、クロ口ホルム（1000 mL X 3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した 。得られた残留物をエタノール力 再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物 18. 5g (79%)を淡桃色粉末として得た。
本成績体の1 H—NMRをはじめとする機器データは、特願 2005— 146386号に記 載されている実施例 9の化合物のデータと完全に一致した。すなわち、特願 2005— 146386号に記載されている 7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 5—ィル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である実施例 9に記載 されたキノロン誘導体の 7位の立体は、 (7S)と判明した。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000053_0001
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物に、塩基存在下でメチル化剤を反応させて、式 (II)
[化 2]
Figure imgf000053_0002
(式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物に、塩基存在下で式 (III)
[化 3]
R'O^^" (皿）
(式中、 R'は、水酸基の保護基を意味し、 Xは、ハロゲン原子、または求核置換反応 で用いられる脱離基を意味する。 )
で表わされる化合物を反応させて、式 (IV)
[化 4]
Figure imgf000054_0001
(式中、
Figure imgf000054_0002
R、および R'の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物の水酸基の保護基を脱保護して式 (V)
[化 5]
Figure imgf000054_0003
(式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物の水酸基をハロゲン原子、または求核置換反 応で用いられるハロゲン原子以外の脱離基に変換させて式 (VI)
[化 6]
Figure imgf000054_0004
(式中、 Yは、ハロゲン原子、または求核置換反応で用いられる脱離基を意味し、 R1 および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物を塩基性条件下で処理することを特徴とする 式 (VII)
[化 7]
。 (訇 (式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物の製造方法。
[2] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基、または 1— (S)—フエ-ルェチル基である 請求項 1に記載の製造方法。
[3] R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 1または 2に記載の製造方法。
[4] R力 第三級ブチル基である請求項 1から 3のいずれか一項に記載の製造方法。
[5] Y力 置換スルホ -ルォキシ基またはハロゲン原子である請求項 1から 4のいずれ か一項に記載の製造方法。
[6] Y力 ベンゼンスルホ -ルォキシ基またはヨウ素原子である請求項 1から 5のいずれ か一項に記載の製造方法。
[7] 式 (II)
[化 8]
Figure imgf000055_0001
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物をェキソメチレンィ匕して式 (VIII)
[化 9]
Figure imgf000055_0002
(式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物のェキソメチレン基をシクロプロパンィ匕反応に 付すことを特徴とする式 (VII) [化 10]
Figure imgf000056_0001
(式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物の製造方法。
R1が、 1 （R) フエ-ルェチル基、または 1 （S) フエ-ルェチル基である請求 項 7に記載の製造方法。
R力、炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 7または 8に記載の製造方法。
R力 第三級ブチル基である請求項 7から 9の 、ずれか一項に記載の製造方法。 式 (VII)で表される化合物が（7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R)—フエ二 ルェチル ] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタンー7—力ルボン酸エステルである請求項 1 から 10のいずれか一項に記載の製造方法。
式 (VII)で表される化合物が（7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R)—フエ二 ルェチル] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン 7—力ルボン酸第三級ブチルの請求項
1から 10のいずれか一項に記載の製造方法。
式 (VII)
[化 11]
(W
Figure imgf000056_0002
(式中、 R1および Rの定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物をエステルの加水分解条件下にて処理して式 (IX)
[化 12]
<| LCOOH
0 Ν (κ)
R1 (式中、 R1の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物のカルボキシ基をァミノ基へ転位反応させて式
(X)
[化 13]
<LLNHR- o- は）
(式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を意味し、 R1の定義は、先の定義 と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物を直接に還元条件下、もしくはカルボ二ル基を チォカルボニル基へ変換後に還元条件下に処理して式 (XI)
[化 14]
Figure imgf000057_0001
(式中、 R1および R"の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物を得、この化合物を置換基 R1の脱保護反応に付すことを特徴と する式 (XII)
[化 15]
Figure imgf000057_0002
(式中、 R"の定義は、先の定義と同一である。 )
で表わされる化合物の製造方法。
[14] 式 (VII)の化合物が、請求項 1から 12のいずれか一項に記載の方法により製造さ れたものである請求項 13に記載の製造方法。
[15] 置換基 R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基、または 1— (S)—フエ-ルェチル基で ある請求項 13または 14に記載の製造方法。
[16] 置換基 R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 13から 15のいずれか一項 に記載の製造方法。
[17] 置換基尺が、第三級ブチル基である請求項 13から 16のいずれか一項に記載の製 造方法。
[18] 置換基 R"が、水素原子である請求項 13から 17のいずれか一項に記載の製造方 法。
[19] 置換基 R"が、ァミノ基の保護基である請求項 13から 18のいずれか一項に記載の 製造方法。
[20] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、ァシル 基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基 、および置換シリル基力 なる群力 選ばれる保護基である請求項 19に記載の製造 方法。
[21] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、および置換基を有して 、てもよ！/ヽ ァシル基力 なる群力 選ばれる保護基である請求項 19に記載の製造方法。
[22] ァミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、第三級ブトキシ カルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、またはトリフルォロアセチ ル基である請求項 19に記載の製造方法。
[23] 請求項 13から 22のいずれか一項に記載の（7S)—7 (第三級ブトキシカルボ- ル）アミノー 7 メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタンの製造方法。
[24] 請求項 13から 22のいずれか一項に記載の（7S)— 7 アミノー 7—メチルー 5 ァ ザスピロ [2. 4]ヘプタンの製造方法。
[25] 式 (II)
[化 16]
Figure imgf000059_0001
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[26] 置換基 R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 25に記載の化合物。
[27] 置換基尺が、第三級ブチル基である請求項 26に記載の化合物。
[28] 置換基 R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基、または 1— (S)—フエ-ルェチル基で ある請求項 25から 27のいずれか一項に記載の化合物。
[29] ( 3S)— 3 メチル 5 ォキソ 1— [ (1R)— 1—フエ-ルェチル]ピロリジン 3 カルボン酸第三級ブチル。
[30] 式 (IV)
[化 17]
Figure imgf000059_0002
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[31] R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 30に記載の化合物。
[32] 尺が、第三級ブチル基である請求項 31に記載の化合物。 置換基 R1が、 1— (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基であ る請求項 30から 32のいずれか一項に記載の化合物。
式 (V)
[化 18]
Figure imgf000060_0001
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[35] R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 34に記載の化合物。
[36] 尺が、第三級ブチル基である請求項 35に記載の化合物。
[37] 置換基 R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基であ る請求項 34から 36のいずれか一項に記載の化合物。
[38] 式 (VI)
[化 19]
Figure imgf000060_0002
(式中、 Yは、ハロゲン原子、または求核置換反応で用いられる脱離基を意味し、 Rは 、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置 換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン酸とエステル 結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよいァラルキル 基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[39] Y力 ハロゲン原子である請求項 38に記載の化合物。
[40] Yが、臭素原子またはヨウ素原子である請求項 38に記載の化合物。
[41] Yが、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、トルエンス ルホ-ルォキシ基、またはベンゼンスルホ-ルォキシ基である請求項 38に記載の化 合物。
[42] Y力 ベンゼンスルホ-ルォキシ基である請求項 38に記載の化合物。
[43] R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 38から 42のいずれか一項に記載 の化合物。
[44] R力 第三級ブチル基である請求項 38から 42のいずれか一項に記載の化合物。
[45] 置換基 R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基であ る請求項 38から 44のいずれか一項に記載の化合物。
[46] 式 (VII)
[化 20]
Figure imgf000061_0001
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[47] R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 46に記載の化合物。
[48] 尺が、第三級ブチル基である請求項 46に記載の化合物。
[49] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基である請求 項 46力ら 48の!、ずれか一項に記載の化合物。
[50] ( 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2
. 4]ヘプタン 7—力ルボン酸第三級ブチル,
式（VIII)
[化 21]
Figure imgf000062_0001
(式中、 Rは、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 1から 6のアルキル基、または、カルボン 酸とエステル結合を形成し得る不斉補助基を意味し、 R1は、置換基を有していてもよ ぃァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[52] R力 炭素数 1から 6のアルキル基である請求項 51に記載の化合物。
[53] 尺が、第三級ブチル基である請求項 51に記載の化合物。
[54] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基である請求 項 51から 53のいずれか一項に記載の化合物。
[55] ( 3S)— 3 メチル 4—メチレン一 5—ォキソ 1— [ ( 1R) フエ-ルェチル]ピロ リジン 3—力ルボン酸第三級ブチル。
[56] 式（IX)
[化 22]
Figure imgf000062_0002
(式中、 R1は、置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[57] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基である請求 項 56に記載の化合物。
[58] ( 7S)— 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [ 2 4]ヘプタン 7—力ルボン酸、その塩、またはそれらの水和物,
[59] 式 (X)
[化 23]
( )
Figure imgf000063_0001
(式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を意味し、 R1は、置換基を有して いてもよいァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[60] R"が、ァミノ基の保護基である請求項 59に記載の化合物。
[61] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、ァシル 基、置換基を有していてもよいァラルキル基、および置換シリル基カゝらなる群力ゝら選 ばれる基である請求項 59に記載の化合物。
[62] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/、てもよ 、アルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、および置換基を有して 、てもよ！/ヽ ァシル基である請求項 59に記載の化合物。
[63] ァミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、第三級ブトキシ カルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、およびトリフルォロアセチ ル基である請求項 59に記載の化合物。
[64] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基である請求 項 59から 63の!ヽずれか一項に記載の化合物。
[65] (7S)— 7 (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチル—4—ォキソ—5— [ (1
R)—フエ-ルェチル]— 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン。
[66] R"が、水素原子である請求項 59に記載の化合物。
[67] R1が、 1 (R) フエ-ルェチル基、または 1一（S) フエ-ルェチル基である請求 項 66に記載の化合物。
[68] (7S)— 7 アミノー 7 メチル 4 ォキソ 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5— ァザスピロ [2. 4]ヘプタン、その塩、またはそれらの水和物,
式 (XI)
[化 24]
Figure imgf000064_0001
(式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を意味し、 R1は、置換基を有して いてもよいァラルキル基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[70] R"が、ァミノ基の保護基である請求項 69に記載の化合物。
[71] ァミノ基の保護基が置換基を有して 、てもよ 、アルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、ァシル 基、置換基を有していてもよいァラルキル基、および置換シリル基カゝらなる群力ゝら選 ばれる基である請求項 69に記載の化合物。
[72] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、および置換基を有して 、てもよ！/ヽ ァシル基である請求項 69に記載の化合物。
[73] ァミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、第三級ブトキシ カルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、およびトリフルォロアセチ ル基である請求項 69に記載の化合物。
[74] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基である請求 項 69から 73の!ヽずれか一項に記載の化合物。
[75] (7S) - 7- (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ） 7—メチル 5— [ (1R)—フエ二 ルェチル ] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン、その塩、またはそれらの水和物。
[76] R"が、水素原子である請求項 68に記載の化合物。
[77] R1が、 1 - (R)—フエ-ルェチル基または 1— (S)—フエ-ルェチル基である請求 項 76に記載の化合物。
[78] (7S)— 7 ァミノ 7 メチル 5— [ ( 1R) フエ-ルェチル] 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン、その塩、またはそれらの水和物。
式（XII)
[化 25]
Figure imgf000065_0001
(式中、 R"は、水素原子、またはァミノ基の保護基を意味する。 )
で表わされる化合物。
[80] R"が、ァミノ基の保護基である請求項 79に記載の化合物。
[81] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、ァシル 基、置換基を有していてもよいァラルキル基、および置換シリル基カゝらなる群力ゝら選 ばれる基である請求項 80に記載の化合物。
[82] ァミノ基の保護基が、置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルコキシカルボニル基、置換基を 有して 、てもよ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基、および置換基を有して 、てもよ！/ヽ ァシル基である請求項 81に記載の化合物。
[83] ァミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、第三級ブトキシ カルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァセチル基、およびトリフルォロアセチ ル基である請求項 81に記載の化合物。
[84] (7S) - 7 - (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ）—7—メチル—5 ァザスピロ [2. 4] ヘプタン、その塩、またはそれらの水和物。
[85] R"が、水素原子である請求項 79に記載の化合物。
[86] (7S)—7 アミノー 7—メチル 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン、その塩、またはそれ らの水和物。
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