JP6285970B2

JP6285970B2 - （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセス

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Publication number: JP6285970B2
Application number: JP2015560792A
Authority: JP
Inventors: シヴァジサンパトラオパワル; スニルバージナスジャダフ; アミットチャンドラミシュラ; ヴィプルラネ; サティシュバブサー; プラサッドケシャブデシュパンデ; ラヴィンドラダッタトラヤイエオール; マヘッシュヴィタルブハイパテル
Original assignee: Wockhardt Ltd
Current assignee: Wockhardt Ltd
Priority date: 2013-03-08
Filing date: 2013-10-12
Publication date: 2018-02-28
Anticipated expiration: 2033-10-12
Also published as: KR101774133B1; AU2013380575B2; CA2904082A1; NZ711328A; EP3013830A1; JP2016515102A; WO2014135932A1; KR20150123320A; MX2015011721A; CN105008359A; CN105008359B; US9624222B2; CA2904082C; US20160002234A1; ZA201506342B; RU2625304C2; JP2018058895A; RU2015142483A; BR112015021186A2; AU2013380575A1

Description

関連特許出願
本出願は、２０１３年３月８日に出願され、その開示があたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように全体として参照により本明細書に組み込まれているインド特許出願第７１５／ＭＵＭ／２０１３号の利益を主張する。その明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスに関する。

（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスとして化学的に知られている式（Ｉ）の化合物は、抗細菌性を有しており、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９０号に開示されている。

１つの一般的態様において、式（Ｉ）

の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、

（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、

（ｃ）に式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、

（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。

本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細が、以下の記述の中に示されている。本発明のその他の特徴、目的及び有利な点は、特許請求の範囲を含めた以下の記述から明らかとなろう。

Ｘ線粉末回折パターン

例示的な実施形態に対する言及がこれからなされ、特定の言葉がその実施形態を説明するために本明細書では使用される。それにもかかわらず、それにより本発明の範囲の限定が意図されることはないことが理解されるべきである。従来の技術に熟達している者及びこの開示の所有権を有している者には心に浮かぶであろう本明細書に説明されている本発明の特徴の変更及びさらなる修正、並びに本明細書で説明されているような本発明の原理のさらなる応用は、本発明の範囲内と考えられるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、その文脈が別なふうにはっきりと指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、あたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
用語「ＨＯＢｔ」は、本明細書で使用されるとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
用語「ＥＤＣ」は、本明細書で使用されるとき、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。

１つの一般的態様において、式（Ｉ）

（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、この反応は、反応溶媒としての水の中で行われる。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の水素化分解によって得られる。その水素化分解反応は、適切な水素化分解剤を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム炭素であり、水素源は水素ガスである。いくつかの他の実施形態において、その水素化分解反応は、アルコール（例えば、メタノール）のような適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、溶媒としてのメタノール中、水素ガスの存在下で１０％のパラジウム炭素触媒を使用して行われる。

式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をスルホン化することによって得られる。そのスルホン化反応は適切な溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化は、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる。
式（ＶＩ）の化合物は、適切な試薬の存在下で式（Ｉ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されているプロセスを使用して調製される。

スキーム-1

いくつかの実施形態において、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの他の実施形態において、７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１３．５２（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．２８（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２０．４９（±０．２）、２１．６２（±０．２）、２２．０１（±０．２）、２２．７７（±０．２）、２３．７２（±０．２）、２５．０５（±０．２）、２５．６４（±０．２）、２７．０４（±０．２）、２７．９６（±０．２）、２９．４１（±０．２）、３０．２１（±０．２）、３５．６８（±０．２）、３６．７５（±０．２）、及び３７．８９（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。

いくつかの他の実施形態においては、７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２２．７７（±０．２）、及び２３．７２（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。

いくつかの他の実施形態においては、図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスであって、（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を水素化分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップと、

（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物に変換するステップと、

（ｃ）式（ＩＸ）の化合物を酸化して式（Ｘ）の化合物にするステップと、

（ｄ）式（Ｘ）の化合物をエステル化して式（ＸＩ）の化合物にするステップと、

（ｅ）式（ＸＩ）の化合物を水素化分解して式（ＸＩＩ）の化合物にするステップと、

（ｆ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換するステップと、

（ｇ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するステップと
を含む、上記プロセスが提供される。

式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物の水素化分解によって得る。水素化分解反応は、適切な水素化分解剤を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の水素化分解は、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒はパラジウム炭素であり、水素源は水素ガス又はギ酸アンモニウムである。いくつかの他の実施形態において、水素化分解反応は、アルコール（例えば、メタノール）などの適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の水素化分解は、溶媒としてのメタノール中、ギ酸アンモニウム又は水素ガスの存在下で１０％のパラジウム炭素触媒を使用して行われる。

次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、クロロギ酸ベンジルなどの適切な試薬の存在下で式（ＩＸ）の化合物に変換される。式（ＩＸ）の化合物を、適切な酸化試薬（ジョーンズ試薬など）で処理して式（Ｘ）の化合物を得る。次いで式（Ｘ）の化合物を、適切な試薬を使用してエステル化して式（ＸＩ）の化合物を得る。

式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物の水素化分解によって得る。水素化分解反応は、適切な水素化分解剤を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩ）の化合物の水素化分解は、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム炭素であり、水素源は水素ガス又はギ酸アンモニウムである。いくつかの他の実施形態において、水素化分解反応は、アルコール（例えば、メタノール）のような適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩ）の化合物の水素化分解は、溶媒としてのメタノール中、ギ酸アンモニウム又は水素ガスの存在下で１０％パラジウム炭素触媒を使用して行われる。

式（ＸＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン中、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及びトリエチルアミンの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換される。式（ＩＩ）の化合物を、エタノール中、式（ＸＩＩＩ）の化合物をヒドラジン水和物で処理することによって得る。
式（ＩＩ）の化合物の合成についての概略図は、スキーム−２に示されている。

スキーム-2
さまざまな置き換え及び修正が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく本明細書に開示される本発明になされ得ることは当業者には容易にわかるであろう。例えば、当業者であれば、本発明は記載された一般的記述の範囲内のさまざまな異なる化合物を使用して実施され得ることがわかるであろう。

以下の例は、現在最もよく知られた本発明の実施形態を説明する。しかしながら、以下は本発明の原理の例示的な又は説明のための適用にすぎないことを理解されるべきである。多数の修正及び代替の組成物、方法、並びに系が、当業者により本発明の精神及び範囲から逸脱することなく考案され得る。添付の特許請求の範囲はそのような修正及び処理の範囲にわたることが意図されている。かくして、本発明は特殊性と共に上に記載されているが、以下の例は、最も現実的で好ましい本発明の実施形態であると現在考えられることに関連してさらなる詳細を提供している。

（例１）
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
ステップ１：（Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）−メタノール（ＶＩＩＩ）のギ酸塩の調製：
メタノール（２．５Ｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−［１−（１−フェニルエチル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（ＶＩＩ、１２４ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１１４ｇ、１．８１ｍｏｌ）を仕込み、次いで１０％パラジウム炭素触媒（３７ｇ、５０％ウェット）を仕込んだ。黒色の懸濁液を５分間撹拌し、これを還流温度で１時間加熱した。ＴＬＣ（クロロホルム中に２０％メタノール）が反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却した。触媒をセライト（celite）で吸引濾過し、触媒をメタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）−メタノール（ＶＩＩＩ）のギ酸塩を、７３ｇの量の油状のシロップ状物として８２％の収率で得た。
分析
質量：（Ｍ＋１）：１０２．０（遊離塩基としてのＣ５Ｈ１１ＮＯ．ＨＣＯＯＨ）。

ステップ２：（Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（ＩＸ）の調製：
水（３６５ｍｌ）中の（Ｒ）−（ピロリジン−３−イル）−メタノール（ＶＩＩＩ、７３、０．４９ｍｏｌ）のギ酸塩の透明な溶液に、撹拌下でテトラヒドロフラン（３６５ｍｌ）を添加した。この反応混合物に、トルエン中のベンジルオキシクロロホーメート（１５２ｍｌ、７７ｇ、０．４４ｍｏｌ）の５０％溶液を添加し、次いで重炭酸ナトリウム（１２５ｇ、１．４８ｍｏｌ）を固体として添加した。反応混合物を３５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム中に２０％メタノール）は反応の完了を示した。この反応混合物に水（３６５ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで２回（６００ｍｌ及び４００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄（５００ｍｌ）し、有機層を真空下で蒸発させて（Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（ＩＸ）を、９０ｇの量の油状のシロップ状物として７９％の収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3):7.25-7.37 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.44-3.61 (m,4H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.71 (q,1H), 1.65 (s, 1H).
質量(M+1): 236.2(C13H17NO3).

ステップ３：（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｘ）の調製：
アセトン（８００ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（ＩＸ、８０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、溶液が暗赤色を保持し緑色の固体が分離するまで、ジョーンズ試薬（２００ｍｌ。４６ｍｌのＨ₂ＳＯ₄と１４０ｍｌの水を混合して調製した溶液に５３．４ｇのＣｒＯ₃を溶解し、最終容積を２００ｍｌに調整して調製）を２０℃で滴下添加した。懸濁液をさらに３０分間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム中に１０％メタノール）が完全な変換を示したら、イソプロピルアルコール（１００ｍｌ）を反応混合物に、緑色が１０分間保持されるまで滴下添加した。懸濁液を吸引下、セライト床で濾過し、固体を新鮮なアセトン（１００ｍｌで２回）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）をｐＨ８になるまで添加した。得られた混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し、層を分離した。水性層を、６Ｎ塩酸水溶液（１２５ｍｌ）でｐＨ２に調整した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｘ）を６７ｇの量の油状のシロップ状物として７９％の収率で得た。
分析：
NMR: (CDCl3):9.25 (br s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H).
質量(M-1): 248.1(C13H15NO4).

ステップ４：（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩ）の調製：
（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｘ、６７ｇ、０．２６ｍｏｌ）のメタノール性ＨＣｌ（６７０ｍｌ）溶液を３５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム中に１０％メタノール）が完全な変換を示したら、溶媒を真空下で蒸発させ、残った残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６４０ｍｌ）を、撹拌しながら注意深く仕込んだ。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩ）を６４ｇの量の油状のシロップ状物として９１％の収率で得た。
分析：
NMR (CDCl3):7.25-7.36 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.03-3.42 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 2H).
質量(M+1): 264.2(C14H17NO4).

ステップ５：（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩＩ）の塩酸塩の調製：
メタノール（６４０ｍｌ）中の（Ｒ）−メチル−１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩ、６４ｇ、０．２４ｍｏｌ）の透明な溶液を加圧型反応器に移し、１０％パラジウム炭素触媒（２０ｇ、５０％ウェット）を添加した。濃塩酸（２５ｍｌ）を添加して、反応混合物のｐＨを３〜３．５に調整した。反応混合物を、１００ｐｓｉ圧の水素ガス下で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中に５０％酢酸エチル）が反応の完了を示したら、触媒を吸引下、セライト床で濾過した。触媒を新鮮なメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。真空下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩＩ）の塩酸塩を４０ｇの量で、定量的収率で得た。これを次の反応で直ちに使用した。
分析
質量（Ｍ＋１）：１３０．０（遊離塩基としてのＣ６Ｈ１１ＮＯ２）。

ステップ６：（Ｒ）−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩＩＩ）の調製：
上記のようにして得た（Ｒ）−メチル−ピロリジン−３−カルボキシレートの塩酸塩（ＸＩＩ、４０ｇ、０．２４ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却し、これに、撹拌しながら、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１０１ｍｌ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン中に５０％酢酸エチル）が反応の完了を示したら、これを、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で、次いで水（４００ｍｌ）で希釈し、懸濁液をセライト床で濾過し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を真空下で蒸発させて残渣を得た。これを、短いシリカゲルカラムで精製して、（Ｒ）−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩＩＩ）を５２ｇの量の無色油状物として９５％の収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3):3.70 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.09-2.20 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H).
質量(M+1): 230.2(C11H19NO4).
ＨＰＬＣによるキラル純度：９９．８７％

ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
（Ｒ）−メチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩＩＩ、５２ｇ、０．２２ｍｏｌ）のエタノール（５２０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（５７ｍｌ、１．１３ｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣが完全な変換を示したら、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣に水（５００ｍｌ）を添加し、これを１０％メタノール性クロロホルムで２回（４００ｍｌ及び３００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）を５４ｇの量の油状物として定量的収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3):7.03 (br s, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.41-3.68 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 1H), 2.81 (br d, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
質量(M+1): 230.2(C10H19N3O3).
ＨＰＬＣによるキラル純度：９９．８８％

（例２）
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の調製：
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）の調製：
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−ビシクロ［３．２．１］−１，６−ジアザオクタン−２−カルボキシレート（ＩＩＩ、６７ｇ、０．２２ｍｏｌ；インド特許出願番号第６９９／ＭＵＭ／２０１３号に開示されている方法を使用して調製した）を３５℃で水（１．０Ｌ）に溶解して透明な溶液を得た。この透明な溶液に、３５℃で撹拌しながら、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ、５４ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（６５ｇ、０．３３ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）、次いで水（０．１４Ｌ）を順次添加した。得られた懸濁液を３５℃で１８時間撹拌した。沈殿物が最大に達したら、ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム１：９）は反応の完了を示した。沈澱した白色固体を吸引濾過し、ウェットケーキを追加の水（１．０Ｌ）と３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを水（２００ｍｌ）で洗浄し、終夜空気乾燥して（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）を、９５ｇの量の白色粉末として８８％の収率で得た。

分析
NMR: (CDCl3): 8.61 (br s, 1H), 8.21 (br d, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 5.03 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.11 (br s, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 1H),1.43 (s, 9H).
質量: (M-1) = 486.3(C24H33N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９８．８９％

ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）の調製：
化合物、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ、８７ｇ、０．１７ｍｏｌ）をメタノール（０．８７Ｌ）に溶解して透明な溶液を得た。この溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１７ｇ、５０％ウェット）触媒を添加した。懸濁液を、１００ＰＳＩの水素圧下、３５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ系メタノール：クロロホルム１：９）で反応の完了が示されたら、触媒を吸引下、セライト床で濾過した。セライト床をメタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下、４０℃未満で蒸発させて粗製固体（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）を７２ｇの量で、定量的収率で得た。この生成物は不安定であり、直ちに次の反応で使用した。
分析
NMR: (DMSO-d6): 9.70-9.90 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.97 (br d, 2H), 1.79-2.04 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 1H),1.53-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
質量: (M-1): 396.2(C17H27N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９０．９９％

ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＶＩ）のテトラブチルアンモニウム塩の調製：
ピリジン（０．６７Ｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ、６７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、３５℃で撹拌しながら、三酸化硫黄−ピリジン錯体（１３４ｇ、０．８４ｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を１６時間撹拌した。懸濁液をセライト床で濾過し、このベッドをジクロロメタン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を、４０℃未満で蒸発乾固させて残渣を得た。この残渣に、０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（１．７Ｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１Ｌ×２）で抽出した。層を分離した。この水性層に、固体の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５１ｇ、０．０．１５ｍｏｌ）を添加し、撹拌を３５℃で２時間続行した。反応混合物をジクロロメタン（０．７Ｌ×２）で抽出した。層を分離した。合わせた有機層を真空下４０℃未満で蒸発させて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＶＩ）のテトラブチルアンモニウム塩を１０６ｇの量の白色固体として８７％の収率で得た。

分析
NMR: (CDCl3): 8.63-8.70 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.10-3.40 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.22-3.40 (m, 10H), 3.09 (br s, 2H), 12.28-2.33 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 9H), 1.33-1.46 (m, 18H), 0.98 (t, 12H).
質量：（Ｍ−１）：４７６．４（遊離スルホン酸Ｃ１７Ｈ２６Ｎ５０９Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４として）；
ＨＰＬＣ純度：９８．３４％

ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の合成：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＶＩ、１１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のテトラ−ブチルアンモニウム塩をジクロロメタン（２７５ｍｌ）に溶解し、この透明な溶液に、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（２７５ｍｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌した。溶媒及び過剰トリフルオロ酢酸を真空下４０℃未満で蒸発させて、元の容積のおおよそ１／３にして淡黄色油状残渣を得た。油状残渣を、ジエチルエーテル（１．０Ｌ）と撹拌して懸濁液を得た。沈殿物を吸引濾過し、丸底フラスコに移し、ジエチルエーテル（１．０Ｌ）と再度３０分間撹拌した。懸濁液を吸引下で濾過して粗製固体を得た。この粗製固体を丸底フラスコに仕込んで、それにジクロロメタン（１．０Ｌ）を添加した。トリエチルアミンを添加して、懸濁液のｐＨを７．０〜７．５に調整した。得られた懸濁液を吸引濾過し、ウェットケーキをジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄して粗製固体を得た。粗製固体を真空下、４０℃未満で乾燥して６１ｇの粗製塊を得た。粗製塊を撹拌下で水（６１ｍｌ）に溶解し、この透明な溶液にイソプロピルアルコール（５８０ｍｌ）を添加した。懸濁液を７０時間撹拌し、吸引濾過した。ウェットケーキをイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃未満で乾燥して、結晶性の（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）を３３ｇの量で、６０％の収率で得た。
分析
NMR: (DMSO-d6) = 9.25 (br s, 3H), 4.00 (br s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.22-3.37 (m, 5H), 3.15-3.22 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.82-1.90 (br s, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H).
質量: (M-1): 376.3(C12H19N5O7S)
ＨＰＬＣ純度：９６．６４％
比旋光度：［α］²⁵ _D：−４７．５°（ｃ０．５、水）
（２θ値）でピークを構成しているＸ線粉末回折パターン：７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１３．５２（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．２８（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２０．４９（±０．２）、２１．６２（±０．２）、２２．０１（±０．２）、２２．７７（±０．２）、２３．７２（±０．２）、２５．０５（±０．２）、２５．６４（±０．２）、２７．０４（±０．２）、２７．９６（±０．２）、２９．４１（±０．２）、３０．２１（±０．２）、３５．６８（±０．２）、３６．７５（±０．２）、及び３７．８９（±０．２）。

典型的なＸ線分析は、以下のようにして実施した。試験物質を、ふるい＃１００ＢＳＳに通すか、又は乳鉢と乳棒でそれを優しくこすり回してすりつぶす。その試験物質を一面に空洞表面を有する試料保持器上に均一に置き、その試料を押圧し、スライドガラスを使用して試料の表面が平らでむらがないように薄い均一なフィルムに切断する。Ｘ線回折図を以下の装置パラメーターを使用して記録する。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）
［化１］

の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
［化２］

（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
［化３］

（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
［化４］

（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセス。
〔２〕式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔３〕式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、溶媒としての水の存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔４〕式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔５〕遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである前記〔４〕に記載のプロセス。
〔６〕式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化が、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔７〕式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される前記〔１〕に記載のプロセス。
〔８〕結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
〔９〕７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１３．５２（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．２８（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２０．４９（±０．２）、２１．６２（±０．２）、２２．０１（±０．２）、２２．７７（±０．２）、２３．７２（±０．２）、２５．０５（±０．２）、２５．６４（±０．２）、２７．０４（±０．２）、２７．９６（±０．２）、２９．４１（±０．２）、３０．２１（±０．２）、３５．６８（±０．２）、３６．７５（±０．２）、及び３７．８９（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔１０〕７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２２．７７（±０．２）、及び２３．７２（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔１１〕図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。

Claims

式（Ｉ）

の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と、溶媒としての水の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、

（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、

（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、

（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセス。
式（ＩＶ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである請求項３に記載のプロセス。
式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化が、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる請求項１に記載のプロセス。
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される請求項１に記載のプロセス。