JP6285970B2 - (2s,5r)−7−オキソ−6−スルホオキシ−2−[((3r)−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンの調製のためのプロセス - Google Patents
(2s,5r)−7−オキソ−6−スルホオキシ−2−[((3r)−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンの調製のためのプロセス Download PDFInfo
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Description
本出願は、2013年3月8日に出願され、その開示があたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように全体として参照により本明細書に組み込まれているインド特許出願第715/MUM/2013号の利益を主張する。その明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、(2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−2−[((3R)−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンの調製のためのプロセスに関する。
の化合物の調製のためのプロセスであって、
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得るステップと、
用語「HOBt」は、本明細書で使用されるとき、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
用語「EDC」は、本明細書で使用されるとき、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを指す。
式(VI)の化合物は、適切な試薬の存在下で式(I)の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VI)の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式(I)の化合物に変換される。
いくつかの他の実施形態において、7.03(±0.2)、9.17(±0.2)、13.52(±0.2)、15.19(±0.2)、16.28(±0.2)、16.92(±0.2)、18.30(±0.2)、19.10(±0.2)、20.49(±0.2)、21.62(±0.2)、22.01(±0.2)、22.77(±0.2)、23.72(±0.2)、25.05(±0.2)、25.64(±0.2)、27.04(±0.2)、27.96(±0.2)、29.41(±0.2)、30.21(±0.2)、35.68(±0.2)、36.75(±0.2)、及び37.89(±0.2)°2θからなる群から選択されるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式(I)の化合物が提供される。
(b)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物に変換するステップと、
式(II)の化合物の合成についての概略図は、スキーム−2に示されている。
さまざまな置き換え及び修正が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく本明細書に開示される本発明になされ得ることは当業者には容易にわかるであろう。例えば、当業者であれば、本発明は記載された一般的記述の範囲内のさまざまな異なる化合物を使用して実施され得ることがわかるであろう。
(R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボン酸ヒドラジド(II)の調製:
ステップ1:(R)−(ピロリジン−3−イル)−メタノール(VIII)のギ酸塩の調製:
メタノール(2.5L)中の(1R,3R)−[1−(1−フェニルエチル)−ピロリジン−3−イル]−メタノール(VII、124g、0.60mol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(114g、1.81mol)を仕込み、次いで10%パラジウム炭素触媒(37g、50%ウェット)を仕込んだ。黒色の懸濁液を5分間撹拌し、これを還流温度で1時間加熱した。TLC(クロロホルム中に20%メタノール)が反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却した。触媒をセライト(celite)で吸引濾過し、触媒をメタノール(500ml)で洗浄した。真空下で溶媒を蒸発させて、(R)−(ピロリジン−3−イル)−メタノール(VIII)のギ酸塩を、73gの量の油状のシロップ状物として82%の収率で得た。
分析
質量:(M+1):102.0(遊離塩基としてのC5H11NO.HCOOH)。
水(365ml)中の(R)−(ピロリジン−3−イル)−メタノール(VIII、73、0.49mol)のギ酸塩の透明な溶液に、撹拌下でテトラヒドロフラン(365ml)を添加した。この反応混合物に、トルエン中のベンジルオキシクロロホーメート(152ml、77g、0.44mol)の50%溶液を添加し、次いで重炭酸ナトリウム(125g、1.48mol)を固体として添加した。反応混合物を35℃で終夜撹拌した。TLC(クロロホルム中に20%メタノール)は反応の完了を示した。この反応混合物に水(365ml)を添加し、酢酸エチルで2回(600ml及び400ml)抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄(500ml)し、有機層を真空下で蒸発させて(R)−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−メタノール(IX)を、90gの量の油状のシロップ状物として79%の収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3):7.25-7.37 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.44-3.61 (m,4H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 1.71 (q,1H), 1.65 (s, 1H).
質量(M+1): 236.2(C13H17NO3).
アセトン(800ml)に溶解した(R)−(1−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−3−イル)−メタノール(IX、80g、0.34mol)の溶液に、撹拌しながら、溶液が暗赤色を保持し緑色の固体が分離するまで、ジョーンズ試薬(200ml。46mlのH2SO4と140mlの水を混合して調製した溶液に53.4gのCrO3を溶解し、最終容積を200mlに調整して調製)を20℃で滴下添加した。懸濁液をさらに30分間撹拌した。TLC(クロロホルム中に10%メタノール)が完全な変換を示したら、イソプロピルアルコール(100ml)を反応混合物に、緑色が10分間保持されるまで滴下添加した。懸濁液を吸引下、セライト床で濾過し、固体を新鮮なアセトン(100mlで2回)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(600ml)をpH8になるまで添加した。得られた混合物を酢酸エチル(400ml)で抽出し、層を分離した。水性層を、6N塩酸水溶液(125ml)でpH2に調整した。反応混合物を酢酸エチル(500ml×2)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて、(R)−1−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−3−カルボン酸(X)を67gの量の油状のシロップ状物として79%の収率で得た。
分析:
NMR: (CDCl3):9.25 (br s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H).
質量(M-1): 248.1(C13H15NO4).
(R)−1−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−3−カルボン酸(X、67g、0.26mol)のメタノール性HCl(670ml)溶液を35℃で1.5時間撹拌した。TLC(クロロホルム中に10%メタノール)が完全な変換を示したら、溶媒を真空下で蒸発させ、残った残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(640ml)を、撹拌しながら注意深く仕込んだ。反応混合物を酢酸エチル(400ml×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて(R)−メチル−1−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−3−カルボキシレート(XI)を64gの量の油状のシロップ状物として91%の収率で得た。
分析:
NMR (CDCl3):7.25-7.36 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.03-3.42 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 2H).
質量(M+1): 264.2(C14H17NO4).
メタノール(640ml)中の(R)−メチル−1−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−3−カルボキシレート(XI、64g、0.24mol)の透明な溶液を加圧型反応器に移し、10%パラジウム炭素触媒(20g、50%ウェット)を添加した。濃塩酸(25ml)を添加して、反応混合物のpHを3〜3.5に調整した。反応混合物を、100psi圧の水素ガス下で1.5時間撹拌した。TLC(ヘキサン中に50%酢酸エチル)が反応の完了を示したら、触媒を吸引下、セライト床で濾過した。触媒を新鮮なメタノール(100ml)で洗浄した。真空下で溶媒を蒸発させて、(R)−メチル−ピロリジン−3−カルボキシレート(XII)の塩酸塩を40gの量で、定量的収率で得た。これを次の反応で直ちに使用した。
分析
質量(M+1):130.0(遊離塩基としてのC6H11NO2)。
上記のようにして得た(R)−メチル−ピロリジン−3−カルボキシレートの塩酸塩(XII、40g、0.24mol)をジクロロメタン(400ml)に懸濁し、0℃に冷却し、これに、撹拌しながら、炭酸ジ−tert−ブチル(55ml、0.24mol)、続いてトリエチルアミン(101ml、0.72mol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、TLC(ヘキサン中に50%酢酸エチル)が反応の完了を示したら、これを、ジクロロメタン(200ml)で、次いで水(400ml)で希釈し、懸濁液をセライト床で濾過し、ジクロロメタン(200ml)で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を真空下で蒸発させて残渣を得た。これを、短いシリカゲルカラムで精製して、(R)−メチル−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−カルボキシレート(XIII)を52gの量の無色油状物として95%の収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3):3.70 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.09-2.20 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H).
質量(M+1): 230.2(C11H19NO4).
HPLCによるキラル純度:99.87%
(R)−メチル−1−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−3−カルボキシレート(XIII、52g、0.22mol)のエタノール(520ml)溶液に、ヒドラジン水和物(57ml、1.13mol)を仕込んだ。反応混合物を80℃で2.5時間撹拌した。TLCが完全な変換を示したら、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣に水(500ml)を添加し、これを10%メタノール性クロロホルムで2回(400ml及び300ml)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて(R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボン酸ヒドラジド(II)を54gの量の油状物として定量的収率で得た。
分析
NMR: (CDCl3):7.03 (br s, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.41-3.68 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 1H), 2.81 (br d, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
質量(M+1): 230.2(C10H19N3O3).
HPLCによるキラル純度:99.88%
(2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−2−[((3R)−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(I)の調製:
ステップ1:(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(IV)の調製:
ナトリウム(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−ビシクロ[3.2.1]−1,6−ジアザオクタン−2−カルボキシレート(III、67g、0.22mol;インド特許出願番号第699/MUM/2013号に開示されている方法を使用して調製した)を35℃で水(1.0L)に溶解して透明な溶液を得た。この透明な溶液に、35℃で撹拌しながら、(R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボン酸ヒドラジド(II、54g、0.23mol)、EDC塩酸塩(65g、0.33mol)及びHOBt(30.2g、0.22mol)、次いで水(0.14L)を順次添加した。得られた懸濁液を35℃で18時間撹拌した。沈殿物が最大に達したら、TLC(メタノール:クロロホルム1:9)は反応の完了を示した。沈澱した白色固体を吸引濾過し、ウェットケーキを追加の水(1.0L)と3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを水(200ml)で洗浄し、終夜空気乾燥して(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(IV)を、95gの量の白色粉末として88%の収率で得た。
NMR: (CDCl3): 8.61 (br s, 1H), 8.21 (br d, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 5.03 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.11 (br s, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 1H),1.43 (s, 9H).
質量: (M-1) = 486.3(C24H33N5O6)
HPLC純度:98.89%
化合物、(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(IV、87g、0.17mol)をメタノール(0.87L)に溶解して透明な溶液を得た。この溶液に、10%Pd−C(17g、50%ウェット)触媒を添加した。懸濁液を、100PSIの水素圧下、35℃で3時間撹拌した。TLC(TLC系メタノール:クロロホルム1:9)で反応の完了が示されたら、触媒を吸引下、セライト床で濾過した。セライト床をメタノール(200ml)で洗浄した。濾液を真空下、40℃未満で蒸発させて粗製固体(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(V)を72gの量で、定量的収率で得た。この生成物は不安定であり、直ちに次の反応で使用した。
分析
NMR: (DMSO-d6): 9.70-9.90 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.97 (br d, 2H), 1.79-2.04 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 1H),1.53-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
質量: (M-1): 396.2(C17H27N5O6)
HPLC純度:90.99%
ピリジン(0.67L)中の(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(V、67g、0.16mol)の溶液に、35℃で撹拌しながら、三酸化硫黄−ピリジン錯体(134g、0.84mol)を仕込んだ。反応混合物を16時間撹拌した。懸濁液をセライト床で濾過し、このベッドをジクロロメタン(500ml)で洗浄した。濾液を、40℃未満で蒸発乾固させて残渣を得た。この残渣に、0.5Mリン酸二水素カリウム水溶液(1.7L)を添加した。反応混合物を35℃で15分間撹拌し、次いでジクロロメタン(1L×2)で抽出した。層を分離した。この水性層に、固体の硫酸水素テトラブチルアンモニウム(51g、0.0.15mol)を添加し、撹拌を35℃で2時間続行した。反応混合物をジクロロメタン(0.7L×2)で抽出した。層を分離した。合わせた有機層を真空下40℃未満で蒸発させて、(2S,5R)−6−スルホオキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(VI)のテトラブチルアンモニウム塩を106gの量の白色固体として87%の収率で得た。
NMR: (CDCl3): 8.63-8.70 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.10-3.40 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.22-3.40 (m, 10H), 3.09 (br s, 2H), 12.28-2.33 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 5H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 9H), 1.33-1.46 (m, 18H), 0.98 (t, 12H).
質量:(M−1):476.4(遊離スルホン酸C17H26N509S.N(C4H9)4として);
HPLC純度:98.34%
(2S,5R)−6−スルホオキシ−7−オキソ−2−[((3R)−N−Boc−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(VI、110g、0.15mol)のテトラ−ブチルアンモニウム塩をジクロロメタン(275ml)に溶解し、この透明な溶液に、0〜5℃でトリフルオロ酢酸(275ml)をゆっくり添加した。反応混合物を0〜5℃でさらに1時間撹拌した。溶媒及び過剰トリフルオロ酢酸を真空下40℃未満で蒸発させて、元の容積のおおよそ1/3にして淡黄色油状残渣を得た。油状残渣を、ジエチルエーテル(1.0L)と撹拌して懸濁液を得た。沈殿物を吸引濾過し、丸底フラスコに移し、ジエチルエーテル(1.0L)と再度30分間撹拌した。懸濁液を吸引下で濾過して粗製固体を得た。この粗製固体を丸底フラスコに仕込んで、それにジクロロメタン(1.0L)を添加した。トリエチルアミンを添加して、懸濁液のpHを7.0〜7.5に調整した。得られた懸濁液を吸引濾過し、ウェットケーキをジクロロメタン(200ml)で洗浄して粗製固体を得た。粗製固体を真空下、40℃未満で乾燥して61gの粗製塊を得た。粗製塊を撹拌下で水(61ml)に溶解し、この透明な溶液にイソプロピルアルコール(580ml)を添加した。懸濁液を70時間撹拌し、吸引濾過した。ウェットケーキをイソプロピルアルコール(100ml)で洗浄し、真空下、40℃未満で乾燥して、結晶性の(2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−2−[((3R)−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(I)を33gの量で、60%の収率で得た。
分析
NMR: (DMSO-d6) = 9.25 (br s, 3H), 4.00 (br s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.22-3.37 (m, 5H), 3.15-3.22 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.82-1.90 (br s, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H).
質量: (M-1): 376.3(C12H19N5O7S)
HPLC純度:96.64%
比旋光度:[α]25 D:−47.5°(c0.5、水)
(2θ値)でピークを構成しているX線粉末回折パターン:7.03(±0.2)、9.17(±0.2)、13.52(±0.2)、15.19(±0.2)、16.28(±0.2)、16.92(±0.2)、18.30(±0.2)、19.10(±0.2)、20.49(±0.2)、21.62(±0.2)、22.01(±0.2)、22.77(±0.2)、23.72(±0.2)、25.05(±0.2)、25.64(±0.2)、27.04(±0.2)、27.96(±0.2)、29.41(±0.2)、30.21(±0.2)、35.68(±0.2)、36.75(±0.2)、及び37.89(±0.2)。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(I)
[化1]
の化合物の調製のためのプロセスであって、
(a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて式(IV)の化合物を得るステップと、
[化2]
(b)式(IV)の化合物を水素化分解して式(V)の化合物を得るステップと、
[化3]
(c)式(V)の化合物をスルホン化して式(VI)の化合物を得るステップと、
[化4]
(d)式(VI)の化合物を式(I)の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセス。
〔2〕式(IV)の化合物を得るための式(II)の化合物の式(III)の化合物との反応が、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる前記〔1〕に記載のプロセス。
〔3〕式(IV)の化合物を得るための式(II)の化合物の式(III)の化合物との反応が、溶媒としての水の存在下で行われる前記〔1〕に記載のプロセス。
〔4〕式(V)の化合物を得るための式(IV)の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる前記〔1〕に記載のプロセス。
〔5〕遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである前記〔4〕に記載のプロセス。
〔6〕式(VI)の化合物を得るための式(V)の化合物のスルホン化が、式(V)の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる前記〔1〕に記載のプロセス。
〔7〕式(VI)の化合物が、式(VI)の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式(I)の化合物に変換される前記〔1〕に記載のプロセス。
〔8〕結晶形態の式(I)の化合物。
〔9〕7.03(±0.2)、9.17(±0.2)、13.52(±0.2)、15.19(±0.2)、16.28(±0.2)、16.92(±0.2)、18.30(±0.2)、19.10(±0.2)、20.49(±0.2)、21.62(±0.2)、22.01(±0.2)、22.77(±0.2)、23.72(±0.2)、25.05(±0.2)、25.64(±0.2)、27.04(±0.2)、27.96(±0.2)、29.41(±0.2)、30.21(±0.2)、35.68(±0.2)、36.75(±0.2)、及び37.89(±0.2)°2θからなる群から選択されるピークを含むX線粉末回折パターンを有する前記〔8〕に記載の式(I)の化合物。
〔10〕7.03(±0.2)、9.17(±0.2)、15.19(±0.2)、16.92(±0.2)、18.30(±0.2)、19.10(±0.2)、22.77(±0.2)、及び23.72(±0.2)°2θからなる群から選択されるピークを含むX線粉末回折パターンを有する前記〔8〕に記載の式(I)の化合物。
〔11〕図1に示されているのと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する前記〔8〕に記載の式(I)の化合物。
Claims (6)
- 式(IV)の化合物を得るための、式(II)の化合物の式(III)の化合物との反応が、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる請求項1に記載のプロセス。
- 式(V)の化合物を得るための式(IV)の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる請求項1に記載のプロセス。
- 遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである請求項3に記載のプロセス。
- 式(VI)の化合物を得るための式(V)の化合物のスルホン化が、式(V)の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる請求項1に記載のプロセス。
- 式(VI)の化合物が、式(VI)の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式(I)の化合物に変換される請求項1に記載のプロセス。
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