TWI518085B - 經取代之多環胺甲醯基吡啶酮衍生物之前藥 - Google Patents

經取代之多環胺甲醯基吡啶酮衍生物之前藥 Download PDF

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Description

經取代之多環胺甲醯基吡啶酮衍生物之前藥
本發明係關於顯示出抑制依存cap的核酸內切酶活性的經取代之多環胺甲醯基吡啶酮衍生物、其前藥、及含有彼等之醫藥組成物。
流行性感冒係起因於流行性感冒病毒之感染的急性呼吸器官感染症。於日本每年冬天有數百萬人之類流感患者的報告，流行性感冒伴隨高的罹患率及死亡率。於嬰幼兒、高齡者等高風險集群為特別重要的疾病，高齡者中肺炎的併發率高，且由於流行性感冒而死亡者係高齡者占大多數。
就抗流行性感冒藥而言，習知者有抑制病毒脫核過程的新美催(Symmetrel；商品名：金剛烷胺(Amantadine))或金剛乙胺(Flumadine；商品名：利馬唑(Rimantadine))、抑制病毒自細胞的出芽‧釋放的神經胺酸酶(Neuraminidase)抑制劑之奥司他弗(Oseltamivir；商品名：克流感(Tamiflu))或扎那米弗(Zanamivir；商品名：瑞樂沙(Relenza))。然而，因擔心抗藥性株之出現或副作用之問題、又病原性或致死性高的新型流行性感冒病毒之世界性大流行等，正冀望新穎機制之抗流行性感冒藥的開發。
來自流行性感冒病毒的酵素之依存cap的核酸內切酶係病毒增殖所必須，且因係不具有宿主之病毒特異的酵素活性，被認為係合適的抗流行性感冒藥的作用標的。依存cap的核酸內切酶係將宿主mRNA先驅物作為基質，生成含cap構造的9~13個鹼基(cap構造之鹼基不包含於此數)之斷片的核酸內切酶活性。此斷片作為病毒RNA聚合酶之引子的機能，被使用於編碼病毒蛋白質的mRNA之合成。即，抑制依存cap的核酸內切酶的物質被認為係抑制病毒mRNA之合成下抑制病毒蛋白質之合成的結果，而抑制病毒增殖。
就抑制依存cap的核酸內切酶的物質而言，已報告福替邁(flutimide；專利文獻1以及非專利文獻1及2)或4-經取代2,4-二側氧基丁酸(非專利文獻3~5)等，又臨床上並未達到可使用作為抗流行性感冒藥。又，專利文獻2~16及非專利文獻6已記載具有與本發明化合物類似構造的化合物作為具有HIV接合酶(integrase)抑制活性的化合物，但並無有關依存cap的核酸內切酶的記載。又專利文獻17已記載申請人所申請的具有依存cap的核酸內切酶抑制活性的「經取代之多環胺甲醯基吡啶酮衍生物」的發明，但並無與本發明有關的前藥之記載。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1　GB第2280435號說明書
專利文獻2　國際公開第2007/049675號小冊
專利文獻3　國際公開第2006/088173號小冊
專利文獻4　國際公開第2006/066414號小冊
專利文獻5　國際公開第2005/092099號小冊
專利文獻6　國際公開第2005/087766號小冊
專利文獻7　國際公開第2005/016927號小冊
專利文獻8　國際公開第2004/024078號小冊
專利文獻9　國際公開第2006/116764號小冊
專利文獻10　國際公開第2010/011818號小冊
專利文獻11　國際公開第2010/011816號小冊
專利文獻12　國際公開第2010/011819號小冊
專利文獻13　國際公開第2010/011815號小冊
專利文獻14　國際公開第2010/011814號小冊
專利文獻15　國際公開第2010/011812號小冊
專利文獻16　國際公開第2011/011483號小冊
專利文獻17　國際公開第2010/147068號小冊
非專利文獻
非專利文獻1　Tetrahedron Lett 1995,36(12),2005
非專利文獻2　Tetrahedron Lett 1995,36(12),2009
非專利文獻3　Antimicrobial Agents And Chemotherapy,Dec.1994,p.2827-2837
非專利文獻4　Antimicrobial Agents And Chemotherapy,May 1996,p.1304-1307
非專利文獻5　J. Med. Chem. 2003,46,1153-1164
非專利文獻6　Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5595-5599
本發明之目的係提供具有抗病毒作用的化合物，尤其是具有流行性感冒病毒之增殖抑制活性的化合物。本發明之另一目的係提供藉由將用於對活體投與(例如，經口投與)的化合物加以前藥化，投與之後更有效率地被吸收至體內，並顯示高藥理效果的化合物。本發明更佳為提供被投與至活體後，藉由具有依存cap的核酸內切酶抑制活性而抑制流行性感冒病毒增殖的化合物，及含有彼等之醫藥。
本發明提供以下所示之發明。
(項目1)
一種式(I)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物：
(式中，PR為形成前藥的基(惟，較佳為不包含苄基及甲氧基)；R1a為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-S(=O)-RA11、-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13、-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16)、-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19)、-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21、或-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(其中，RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、及RA21各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RA4、RA6、RA10、及RA11各自獨立為選自可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RA1及RA2、RA15及RA16、以及RA18及RA19可與鄰接的原子一起形成雜環，RA22、及RA23各自獨立為氫原子、可經取代基群C取代的低級烷基、或RA22、及RA23可一起與鄰接的原子形成雜環、以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；R2a為氫、鹵素、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RB1)-SO2-RB2、-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4、-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6、-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8)、-Z-N(RB9)(RB10)、或-Z-SO2-RB11
(其中，RB1、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、及RB10各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RB2及RB11各自獨立為選自可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RB7及RB8、以及RB9及RB10可與鄰接的原子一起形成雜環，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；R3a為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RC1)-SO2-RC2、-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4、-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6、-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8)、-Z-N(RC9)(RC10)、-Z-SO2-RC11、或-Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13
(其中，RC1、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC12及、RC13各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RC2、及RC11各自獨立為選自可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RC7及RC8、以及RC9及RC10可與鄰接的原子一起形成雜環，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；a)B1及B2任一者為CR5aR6a、以及另一者為NR7a，或b)B1為CR8aR9a，及B2為CR10aR11a；R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a及R11a各自獨立為氫、羧基、氰基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Y-S-RD1、-Z-S(=O)-RD2、-Z-SO2-RD3、-C(=O)-C(=O)-RD4、-C(=O)-N(RD5)(RD6)、-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、-Z-CH2-RD10、-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12、或-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14、或R5a及R6a可一起形成可經取代基群C取代的雜環式基
(其中，RD1、RD4、RD5、RD6、RD9、RD11、RD12、RD13、及RD14各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RD2、及RD3各自獨立為選自可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RD7、RD8、及RD10各自獨立為可經取代基群C取代的碳環式基、或可經取代基群C取代的雜環式基；RD5及RD6可與鄰接的原子一起形成雜環，Y為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)、RD5及RD6可與鄰接的原子一起形成碳環；
1)B1為CR5aR6a、及B2為NR7a之情形：R3a及R7a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的雜環、
2)B1為NR7a、及B2為CR5aR6a之情形：R3a及R6a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的雜環、或
3)B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a之情形：R8a及R10a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的碳環或雜環、或R3a及R11a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的雜環、其中，B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a，以及R9a為氫、及R11a為氫之時：
i)R8a或R10a之任一者為：-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)-Y-S-RE4、-Z-CH2-RE5、或以下所示的基：
(式中，RE1、及RE2各自獨立為選自可經取代基群C取代的碳環式基、及可經取代基群C取代的雜環式基組成之取代基群；RE3為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RE4為選自可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群；RE5為可經取代基群C取代的芳香族雜環式基；RE6為選自取代基群C；m為0或1以上之整數，惟，m個之RE6係可為與選自取代基群C之相同或相異的基；Y為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；且
ii)R8a或R10a之另一方為：氫、羧基、氰基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Y-S-RF1、-C(=O)-C(=O)-RF2、或-C(=O)-N(RF3)(RF4)
(其中，RF1、RF2、RF3、及RF4各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，以及Y為直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；惟，以下之c)以及d)的情形除外c)R5a、R6a、及R7a任一者皆為氫的情形；d)R8a、R9a、R10a、及R11a任一者皆為氫的情形。
取代基群C：鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、鹵低級烷基、低級烷氧基、低級炔氧基、低級烷硫基、羥基低級烷基、碳環式基、雜環式基、經側氧基取代之雜環式基、碳環低級烷氧基、碳環氧基低級烷基、碳環低級烷氧基低級烷基、雜環低級烷氧基、雜環氧基低級烷基、雜環低級烷氧基低級烷基、鹵低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基胺基、低級烷基羰基胺基、鹵低級烷基羰基胺基、低級烷基胺基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯基、及低級烷基磺醯基胺基；取代基群D：鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、碳環低級烷氧基、雜環低級烷氧基、鹵低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基胺基、低級烷基羰基胺基、低級烷基胺基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯基胺基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基)。
(項目2)
如項目1記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R1a為氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13、-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21、或-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基群C、RA1、RA2、RA3、RA4、RA7、RA8、RA9、RA10、RA12、RA13、RA20、RA21、RA22、RA23及Z與項目1同意義)。
(項目3)
如項目1記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R1a為氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13、或-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基群C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23及Z與項目1同意義)。
(項目4)
如項目1記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R1a為氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、或-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基群C、RA1、RA2、及Z與項目1同意義)。
(項目5)
如項目1記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R1a為氫、或羧基。
(項目6)
如項目1至5中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R2a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、或-Z-N(RB9)(RB10)
(取代基群C、RB9、RB10、及Z與項目1同意義)。
(項目7)
如項目1至5中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R2a為氫、或可經取代基群C取代的低級烷基
(取代基群C與項目1同意義)。
(項目8)
如項目1至7中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R3a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、-Z-N(RC1)-SO2-RC2、-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4、-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6、-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8)、或-Z-N(RC9)(RC10)
(取代基群C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、及Z與項目1同意義)。
(項目9)
如項目1至7中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R3a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、(取代基群C與項目1同意義)。
(項目10)
如項目1至9中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中B1為NR7a，及B2為CR5aR6a，以及R5a、R6a及R7a各自獨立為氫、羧基、氰基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Y-S-RD1、-Z-S(=O)-RD2、-Z-SO2-RD3、-C(=O)-C(=O)-RD4、-C(=O)-N(RD5)(RD6)、-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12、或-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14
(取代基群C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD11、RD12、RD13、RD14、Y、及Z與項目1同意義)。
(項目11)
如項目1至9中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中B1為NR7a，及B2為CR5aR6a，R5a為氫，R6a為氫、或可經取代基群C取代的低級烷基，以及R7a為可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、或-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基群C、RD7、RD8、RD9、及Z與項目1同意義)。
(項目12)
如項目1至9中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中B1為CR5aR6a，及B2為NR7a，R5a為氫，R6a為氫、或可經取代基群C取代的低級烷基，以及R7a為可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、或-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基群C、RD7、RD8、RD9、及Z與項目1同意義)。
(項目13)
如項目11或12記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R7a為以下所示的基：
(式中，RE6及m與項目1同意義)。
(項目14)
如項目1記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R1a為氫、或羧基，R2a為氫，R3a為可經取代基群C取代的低級烷基，B1為NR7a，及B2為CH2，以及R7a為以下所示的基：
(式中，取代基群C、RE6、及m與項目1同意義)。
(項目15)
如項目1~9中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a，R9a為氫，及R11a為氫，以及
i)R8a或R10a之任一者為：以下所示的基：
(式中，RE6、m與項目1同意義)；且
ii)R8a或R10a之另一方為：氫、或可經取代基群C取代的低級烷基
(取代基群C與項目1同意義)。
(項目16)
如項目1~7中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中B1為CR5aR6a，及B2為NR7a，R6a為氫，R3a及R7a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環，以及R5a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-RD1、-C(=O)-C(=O)-RD2、或-C(=O)-N(RD3)(RD4)
(其中，RD1、RD2、RD3、及RD4、Y、取代基群C以及取代基群D與項目1同意義)。
(項目17)
如項目16記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R5a為氫、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、或可經取代基群C取代的雜環低級烷基
(其中，取代基群C與項目1同意義)。
(項目18)
如項目1~7中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中B1為CR8aR9a，及B2為CR10aR11a，R9a為氫，及R10a為氫，R3a及R11a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環，以及R8a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-RD1、-C(=O)-C(=O)-RD2、或-C(=O)-N(RD3)(RD4)
(其中，RD1、RD2、RD3、及RD4、Y、取代基群C以及取代基群D與項目1同意義)。
(項目19)
如項目18記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中R8a為氫、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、或可經取代基群C取代的雜環低級烷基
(其中，取代基群C與項目1同意義)。
(項目20)
如項目16~19中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中取代基群D為可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、或可經取代基群C取代的雜環低級烷基
(取代基群C與項目1同意義)。
(項目21)
如項目1~20中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物，其中PR為選自以下之式a)~y)的基：
a)-C(=O)-PR0、
b)-C(=O)-PR1、
c)-C(=O)-L-PR1、
d)-C(=O)-L-O-PR1、
e)-C(=O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(=O)-L-O-C(=O)-PR1、
g)-C(=O)-O-PR2、
h)-C(=O)-N(PR2)2、
i)-C(=O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(=O)-PR3、
m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3、
s)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3、
v)-CH2-O-P(=O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(=O)(-OBn)2、
x)-CH2-PR4(惟，苄基除外)
y)-C(=N+PR5 2)(-NPR5 2)
(式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基、或直鏈或分枝狀之低級伸烯基，K為氫、或直鏈或分枝狀之低級伸烷基，PR0為可經取代基群F取代的低級烷基、或可經取代基群F取代的低級烯基，PR1為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、或可經取代基群F取代的低級烷硫基，PR2為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、或可經取代基群F取代的雜環式基，PR3為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、可經取代基群F取代的碳環低級烷基、可經取代基群F取代的雜環低級烷基、或低級烷基矽烷基，PR4為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基，以及PR5為可經取代基群F取代的低級烷基；取代基群F；側氧基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基、低級烷基胺基、碳環低級烷基、低級烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、低級烷基羰基胺基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、氰基、硝基)。
(項目22)
一種醫藥組成物，其含有如項目1~21中任一項記載之化合物、其製藥上可容許的鹽、或彼等之溶媒合物。
(項目23)
如項目22記載之醫藥組成物，其具有抗流行性感冒作用。
(項目24)
如項目22記載之醫藥組成物，其具有依存cap的核酸內切酶抑制作用。
(項目25)
如項目22記載之醫藥組成物，其用於流行性感冒感染症之治療及/或預防。
(項目26)
一種依存cap的核酸內切酶抑制劑，其含有如項目1~21中任一項記載之化合物、其製藥上可容許的鹽、或彼等之溶媒合物。
本發明進一步提供使用前述之前藥化合物的流行性感冒感染症之治療法或預防法、以及具有抗流行性感冒作用的前述化合物。本發明又提供前述之前藥化合物之母化合物。該母化合物有用於作為抗流行性感冒劑或該前藥化合物之中間體。
與本發明有關之化合物具有對依存cap的核酸內切酶的抑制活性。更佳化合物為前藥，投與後，由於成為於體內對依存cap的核酸內切酶具有抑制活性的母化合物，故有用於作為流行性感冒感染症之治療劑及/或預防劑。
 [用以實施發明之最佳形態]
以下說明本說明書所使用的各用語之意義。各用語以統一的意義來使用，單獨使用的情形、或與其他用語組合使用的情形皆以相同的意義來使用。
「可經取代基群C取代」意指可以選自取代基群C之1或2以上個相同或相異的取代基於任意位置上經取代。
「可經取代基群D取代」、及「可經取代基群F取代」亦與上述相同。
於本說明書，「前藥」係指以下之反應式中式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物：
(式中，各記號與項目1同意義)，其意指活體內的生理條件下，藉由藥物代謝酵素、水解酵素、胃酸、腸內細菌等所引起的分解反應，而變換為式(II)所示之化合物，顯示依存cap的核酸內切酶(CEN)抑制活性、及/或CPE抑制效果的化合物。
該前藥較佳為意指較式(II)所示之化合物更提升活體內投與時的生物可利用率及/或AUC(血中濃度曲線下面積)的化合物。
因此，該前藥係投與活體(例如，經口投與)後，於胃及/或腸等較有效率地被體內吸收，之後，變換為式(II)所示之化合物，較佳較式(II)所示之化合物顯示更高的流行性感冒治療及/或預防效果。
本說明書中的「形成前藥的基」意指以下之反應式中：
(式中，各記號與項目1同意義)
指式(I)中的「PR」基，-OPR基之部分為顯示藉由活體內的生理條件下經由藥物代謝酵素、水解酵素、胃酸、腸內細菌等所引起的分解反應，而變換為式(II)中的-OH基的基。
該「形成前藥的基」較佳為意指藉由附加於式(II)所示之化合物，使式(II)所示之化合物之生物可利用率及/或AUC(血中濃度曲線下面積)提升的基。
就形成前藥的基而言，例如，可舉例Prog. Med. 5：2157-2161(1985)、及Supplied by The British Library-“The world's Knowledge”所記載的基。
式(I)之-OPR基中的「PR」基以於活體內變換為-OH基的基為宜，較佳可舉例為各種經取代之羰基、經取代之氧基低級烷基(例：經取代之氧基甲基)、可經取代之環式基低級烷基(例：可經取代之環式基甲基)、或可經取代之亞胺基低級烷基(例：可經取代之亞胺基甲基)等，更佳例如包含選自以下之式a)~y)之基。
a)-C(=O)-PR0、
b)-C(=O)-PR1、
c)-C(=O)-L-PR1、
d)-C(=O)-L-O-PR1、
e)-C(=O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(=O)-L-O-C(=O)-PR1、
g)-C(=O)-O-PR2、
h)-C(=O)-N(PR2)2、
i)-C(=O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(=O)-PR3、
m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3、
S)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3、
v)-CH2-O-P(=O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(=O)(-OBn)2、
x)-CH2-PR4
y)-C(=N+PR5 2)(-NPR5 2)
(式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，K為氫、或直鏈或分枝狀之低級伸烷基、或直鏈或分枝狀之低級伸烯基，PR0為可經取代基群F取代的低級烷基、或可經取代基群F取代的低級烯基，PR1為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、或可經取代基群F取代的低級烷硫基，PR2為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、或可經取代基群F取代的雜環式基，PR3為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、可經取代基群F取代的碳環低級烷基、可經取代基群F取代的雜環低級烷基、或低級烷基矽烷基，PR4為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基，以及PR5為可經取代基群F取代的低級烷基。
取代基群F；側氧基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基、低級烷基胺基、碳環低級烷基、低級烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、低級烷基羰基胺基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、氰基、硝基)
就形成前藥的基而言，式(I)之-OPR基中的「PR」基較佳為選自以下之b)、k)、l)及m)的基。
b)-C(=O)-PR1、
l)-CH2-O-C(=O)-PR3、
m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、
(式中，各記號與上述同意義)。
本說明書中的「前藥化」係指如以下所示之反應式：
(式中，各記號與項目1同意義)
將式(II)或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物之羥基變換為-OPR基。
本說明書中的「母化合物」意指合成前述「前藥」之前之作為原料的化合物、及/或由前述「前藥」於活體內的生理條件下經由酵素或胃酸等的反應而被釋放的化合物，具體而言，意指前述之式(II)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽或彼等之溶媒合物。
「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。較佳為氟、氯、溴。
「低級烷基」包含碳數1~15、較佳為碳數1~10、更佳為碳數1~6、又更佳為碳數1~4之直鏈或分枝狀之烷基，例如，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、n-庚基、異庚基、n-辛基、異辛基、n-壬基及n-癸基等。就「低級烷基」之較佳態樣而言，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基。就更佳態樣而言，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、三級丁基。
「低級烯基」包含於任意之位置上具有1個以上之雙鍵的碳數2~15、較佳為碳數2~10、更佳為碳數2~6、又更佳為碳數2~4之直鏈或分枝狀之烯基。具體而言為乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異戊烯基(prenyl)、丁烯二基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。就「低級烯基」之較佳態樣而言，可舉例乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。
「低級炔基」包含於任意位置上具有1個以上之參鍵的碳數2~10、較佳為碳數2~8、又更佳為碳數3~6之直鏈或分枝狀之炔基。具體而言包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。此等又可於任意之位置具有雙鍵。就「低級炔基」之較佳態樣而言，可舉例乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
「低級烷氧基」、「低級烷基羰基」、「低級烷氧基羰基」、「碳環低級烷基」、「雜環低級烷基」、「碳環氧基低級烷基」、「雜環氧基低級烷基」、「鹵低級烷基」、「碳環低級烷氧基」、「雜環低級烷氧基」、「鹵低級烷氧基」、「低級烷氧基低級烷基」、「低級烷氧基低級烷氧基」、「低級烷基羰基」、「低級烷氧基羰基」、「低級烷基胺基」、「低級烷基羰基胺基」、「低級烷基胺基羰基」、「低級烷基磺醯基」、「低級烷基磺醯基胺基」、「低級烷硫基」、「羥基低級烷基」、「碳環低級烷氧基低級烷基」、「雜環低級烷氧基低級烷基」、「低級烷基羰氧基」、「鹵低級烷基羰基胺基」、及「低級烷基亞磺醯基」之低級烷基部分亦與上述「低級烷基」相同。
「低級烯氧基」之低級烯基部分亦與上述「低級烯基」相同。
「鹵低級烷基」、「鹵低級烷氧基」、及「鹵低級烷基羰基胺基」之鹵素部分亦與上述「鹵素」相同。其中各別「低級烷基」、「低級烷氧基」、及「低級烷基羰基胺基」之烷基上的任意位置亦可經相同或相異的1或複數個鹵素原子取代。
「碳環式基」或「碳環」意指碳數3~20、較佳為碳數3~16、更佳為碳數4~12之碳環式基，包含環烷基、環烯基、芳基及非芳香族縮合碳環式基等。
具體而言，「環烷基」為碳數3~16、較佳為碳數3~12、更佳為碳數4~8之碳環式基，例如包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。
具體而言，「環烯基」包含於上述環烷基之環中任意位置上具有1個以上之雙鍵，例如可舉例環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛炔基及環己二烯等。
具體而言，「芳基」意指芳香族碳環式基，包含苯基、萘基、蒽基及菲基等，尤以苯基為較佳。
具體而言，「非芳香族縮合碳環式基」包含選自上述「環烷基」、「環烯基」及「芳基」之2個以上的環狀基所縮合的基，例如可舉例茚滿基、茚基、四氫萘基、茀基、金剛烷基、及以下所示的基等
就「碳環式基」或「碳環」之較佳態樣，可舉例環烷基、芳基及非芳香族縮合碳環式基，具體而言，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、萘基、及以下所示的基
「碳環低級烷基」、「碳環低級烷氧基」、「碳環氧基低級烷基」、「碳環羰基」、「碳環氧基」、「碳環氧基羰基」、及「碳環低級烷氧基低級烷基」之碳環部分亦與上述「碳環式基」或「碳環」相同。
就「雜環式基」或「雜環」而言，包含於環內具有1個以上任意選自O、S及N之相同或相異的雜原子的雜芳基、非芳香族雜環式基、2環之縮合雜環式基、3環之縮合雜環式基、4環之縮合雜環式基等雜環式基。
具體而言，「雜芳基」可舉例吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、***基、三基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等之5~6員之芳香族環式基。
具體而言，「非芳香族雜環式基」可舉例二烷基、硫化乙烯基(thiiranyl)、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氧硫基(oxathiolanyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、硫基(thianyl)、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、N-嗎福啉基、硫嗎福啉基、硫N-嗎福啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫基、六氫吖庚因基、四氫二吖庚因基、四氫嗒基、六氫嘧啶基、二氧戊環基(dioxolanyl)、二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、氧雜雙環庚基等之4~8員之非芳香族雜環式基。
具體而言，「2環之縮合雜環式基」可舉例吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、喏啉基、酞基、喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡基、呋喃吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三基、二氫噠酮并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧戊環基、色滿基、色烯基、八氫色烯基、二氫苯并二因基(dibenzodioxinyl)、二氫苯并基、二氫苯并二氧呯基、二氫噻吩并二因基等之4~8員之含有至少1個芳香族或非芳香族雜環式基之環式基。
具體而言，「3環之縮合雜環式基」可舉例咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、啡噻基(phenoxathiinyl)、啡基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氫咔唑基、及以下所示的基
等之4~8員之含至少1個芳香族或非芳香族雜環式基之環式基。
就「雜環式基」之較佳態樣而言，可舉例5~6員之雜芳基、或非芳香族雜環式基、3環之縮合雜環式基。
「雜環低級烷基」、「雜環低級烷氧基」、「碳環氧基低級烷基」、「雜環羰基」、「雜環氧基」、「雜環氧基羰基」、及「雜環低級烷氧基低級烷基」之雜環部分亦與上述「雜環式基」或「雜環」相同。
「經側氧基取代之雜環式基」係指如以下之上述「雜環式基」經側氧基取代者。列舉以下所示的基
「直鏈或分枝狀之低級伸烷基」為2價之上述「低級烷基」，例如，包含亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、異伸丁基、伸戊基、伸己基、二甲基亞甲基、乙基甲基亞甲基、1,2-二甲基伸乙基等。
就「低級烷氧基」之例而言，可舉例甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三級丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。作為較佳態樣可舉例甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三級丁氧基。
作為「低級烷基羰基」之例，可舉例甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、三級丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基。作為較佳態樣，可舉例甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基。
作為「低級烷氧基羰基」之例，可舉例甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、三級丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基等。作為較佳態樣，可舉例甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
「碳環低級烷基」表示經1或2個以上之碳環式基取代的低級烷基，就「碳環低級烷基」之例而言，可舉例苄基、苯乙基、苯基丙炔基、二苯甲基、三苯甲基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、萘基甲基、以下所示的基等。
作為較佳態樣，可舉例苄基、苯乙基、二苯甲基。
「雜環低級烷基」表示經1或2個以上之雜環式基取代的低級烷基，包含烷基部分經碳環式基取代者。作為「雜環低級烷基」之例，可舉例吡啶基甲基、四氫哌喃基甲基、呋喃基甲基、嗎福啉基乙基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并硫苯基甲基、唑基甲基、異唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基、吡唑基甲基、異吡唑基甲基、吡咯啶基甲基、苯并唑基甲基、哌啶基甲基、哌基甲基、以下所示的基等。
作為較佳態樣，可舉例吡啶基甲基、四氫哌喃基甲基、呋喃基甲基、嗎福啉基乙基。
作為「碳環氧基低級烷基」之例，可舉例苯氧基甲基、苯氧基乙基、環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基等。作為較佳態樣，可舉例苯氧基甲基、苯氧基乙基。
作為「雜環氧基低級烷基」之例，可舉例吡啶氧基甲基、吡啶氧基乙基、嗎福啉氧基甲基、嗎福啉氧基乙基、苯并唑氧基甲基等。作為較佳態樣，可舉例吡啶氧基甲基、嗎福啉氧基甲基等。
「碳環低級烷氧基」表示烷基部分經1或2個以上之碳環式基取代的低級烷氧基，作為「碳環低級烷氧基」之例，可舉例苯基甲氧基、苯基乙氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基。作為較佳態樣，可舉例苯基甲氧基、環丙基甲氧基等。
「雜環低級烷氧基」表示烷基部分經1或2個以上之雜環式基取代的低級烷氧基，包含烷基部分經碳環式基取代者。作為「雜環低級烷氧基」之例，可舉例吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、咪唑基甲氧基、咪唑基乙氧基、苯并唑基甲氧基、苯并唑基乙氧基等。
作為「低級烷氧基低級烷基」之例，可舉例甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、異丙氧基甲基、三級丁氧基甲基等。作為較佳態樣，可舉例甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基
作為「低級烷氧基低級烷氧基」之例，可舉例甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基丁氧基、異丙氧基甲氧基、三級丁氧基甲氧基等。作為較佳態樣，可舉例甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基。
作為「低級烷基胺基」之例，可舉例甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、異丙基胺基、N,N-二異丙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-異丙基-N-乙基胺基等。作為較佳態樣，可舉例甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基。
作為「低級烷基羰基胺基」之例，可舉例甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、三級丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、二級丁基羰基胺基等。作為較佳態樣，可舉例甲基羰基胺基、乙基羰基胺基。
作為「低級烷基胺基羰基」之例，可舉例甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、N,N-二異丙基胺基羰基、N-甲基-N-乙基胺基羰基、N-異丙基-N-乙基胺基羰基等。作為較佳態樣，可舉例甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基。
作為「低級烷基磺醯基」之例，可舉例甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、三級丁基磺醯基、異丁基磺醯基、二級丁基磺醯基等。作為較佳態樣，可舉例甲基磺醯基、乙基磺醯基。
作為「低級烷基磺醯基胺基」之例，可舉例甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、三級丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、二級丁基磺醯基胺基等。作為較佳態樣，可舉例甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基。
作為「低級烯氧基」之例，可舉例乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基等。
作為「鹵低級烷基」之例，可舉例單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、單氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。作為較佳態樣,可舉例三氟甲基、三氯甲基、1,1,1-三氟丙烷-2-基。
作為「鹵低級烷氧基」之例,可舉例單氟甲氧基、單氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。作為較佳態樣，可舉例三氟甲氧基、三氯甲氧基。
作為「低級烷硫基」之例，可舉例甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
作為「羥基低級烷基」之例，可舉例羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基等。
作為「碳環低級烷氧基低級烷基」之例，可舉例苄氧基甲基、苄氧基乙基、二苯甲氧基甲基等。
作為「雜環低級烷氧基低級烷基」之例，可舉例吡啶基甲氧基甲基、吡啶基甲氧基乙基等。
作為「低級烷基羰氧基」之例，可舉例甲基羰氧基、乙基羰氧基等。
作為「鹵低級烷基羰基胺基」之例，可舉例三氟甲基羰基胺基、2,2,3,3,3-五氟丙基羰基胺基等。
作為「低級烷基亞磺醯基」之例，可舉例甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等。
作為「碳環羰基」之例，可舉例苯基羰基、萘基羰基、環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。
作為「碳環氧基」之例，可舉例苯氧基、萘氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
作為「碳環氧基羰基」之例，可舉例苯氧基羰基、萘氧基羰基、環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基等。
作為「雜環羰基」之例，可舉例吡啶基羰基、苯并唑基羰基、嗎福啉基羰基、四氫哌喃基羰基等。
作為「雜環氧基」之例，可舉例吡啶氧基、苯并唑氧基、嗎福啉氧基、四氫哌喃氧基等。
「雜環氧基羰基」之例，可舉例吡啶氧基羰基、苯并唑氧基羰基、嗎福啉氧基羰基、四氫哌喃氧基羰基等。
項目1中：「RA1及RA2、RA15及RA16、以及RA19及RA20可與鄰接的原子一起形成雜環」、「RB7及RB8、以及RB9及RB10可與鄰接的原子一起形成雜環」、「RC7及RC8、以及RC9及RC10可與鄰接的原子一起形成雜環」、及「RD5及RD6可與鄰接的原子一起形成雜環」意指具有N原子的雜環，例如，包含以下所示之基等
本說明書中，以下所示的式中
(RE6)m意指環上之化學性地具有取代基的任意碳原子或氮原子上經m個可為相同或相異的RE6取代者。
例如，於以下之式
如以下所示取代基
(式中，ma+mb+mc=m，RE6與上述同意義)，取代基RE6之2個苯環上及含有硫原子的7員環所具有的任一氫原子可經RE6取代，各別之RE6可相同亦可相異。
ma為0~3之整數較佳，mb為0~3之整數較佳，及mc為0或1之整數較佳。ma為0或1之整數更佳，mb為0或1之整數更佳，及mc為0更佳。
例如，於以下之式
包含以下所示取代基等
(式中，RE6、m與項目1同意義)。
項目1之式(I)中的「B1為CR5aR6a、B2為NR7a之情形，R3a及R7a可與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環」係表示以下所示之式(I’)：
(式中，PR、R1a、R2a、R5a、及R6a與項目1同意義)，環之部分可經1或2個以上選自取代基群D的相同或相異的取代基於任意位置取代者。該雜環較佳為5~7員環。又，「該雜環可形成縮合環」係表示式(I’)中的環可進一步縮環，取代基群D表示亦可與上述式(I’)中的環或縮環的環任一者結合者。
作為式(I’)之例，可舉例以下之式所示的化合物
(式中，Rx、及Ry為選自取代基群D的取代基，PR、R1a、R2a、R5a、R6a與項目1同意義)等。
項目1之式(I)中的「B1為NR7a、B2為CR5aR6a之情形，R3a及R6a可與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環」之「形成雜環的情形」係表示以下所示式(I”)：
(式中，PR、R1a、R2a、R5a、及R7a與項目1同意義)中，環之部分表示可經1或2個以上之選自取代基群D的相同或相異的取代基於任意置上經取代者。該雜環較佳為5~7員環。又，「該雜環可形成縮合環」表示式(I”)中的環可進一步縮環，1或2個以上之取代基群D表示與上述式(I”)中的環或縮環的環之任一者結合者。作為式(I”)之例，可舉例以下之式所示的化合物
(式中，Rx、及Ry為選自取代基群D的取代基，PR、R1a、R2a、R5a、R7a與項目1同意義)等。
項目1之式(I)中，「R8a及R10a可與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的碳環或雜環」之「形成碳環或雜環的情形」表示以下所示的式(I”“)中：
(式中，PR、R1a、R2a、R3a、R9a、及R11a與項目1同意義)，環之部分可經1或2個以上之選自取代基群D的相同或相異的取代基於任意位置上取代者。該碳環或雜環較佳為5~7員環。作為式(I”“)之例，可舉例以下式所示的化合物
(式中，Rx為選自取代基群D之取代基，PR、R1a、R2a、R3a、R9a、R11a與項目1同意義)等。
再者，「R3a及R11a可與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環，該雜環可形成縮合環」係指以下所示式(I’’’’’)中：
(式中，PR、R1a、R2a、R8a、R9a、及R10a與項目1同意義)，環之部分可進一步形成縮合環，選自取代基群D之相同或相異的取代基係可鍵結於上述式(I’’’’’)中的環或縮環的環之任一者之任意位置。該雜環較佳為5~7員環。作為式(I’’’’’)之例，可舉例以下之式所示的化合物等
(式中，Rx、及Ry為選自取代基群D之取代基，PR、R1a、R2a、R8a、R9a、R10a與項目1同意義)。
「溶媒合物」包含例如與有機溶媒之溶媒合物、水合物等。較佳態樣為水合物或醇合物，更佳態樣為水合物。形成水合物時，可與任意數之水分子配位，例如，可舉例0.5水合物(相對於本發明化合物2分子，與1分子之水分子配位)、1水合物(相對於本發明化合物1分子，與1分子之水分子配位)、2水合物(相對於本發明化合物1分子，與2分子之水分子配位)、3水合物(相對於本發明化合物1分子，與3分子之水分子配位)等。形成醇合物時亦同。形成醇合物之情形之例，可舉例甲醇、乙醇、異丙純丙醇等。
本發明之化合物包含製藥上可容許的鹽。例如，可舉例與鹼金屬(鋰、鈉或鉀等)、鹼土類金屬(鎂或鈣等)、銨、有機鹼及胺基酸之鹽；或與無機酸(鹽酸、硫酸、硝酸、溴化氫酸、磷酸或碘化氫酸等)之鹽、及與有機酸(乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、酞酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸等)之鹽。此等之鹽可藉由通常進行的方法而形成。
作為本發明中的式(I)之較佳鹽之例，可舉例鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、酢酸鹽、硫酸鹽等。
又，本發明之化合物亦未限定於特定異構物，包含全部可能的異構物(酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非對映異構物、光學異構物及回轉異構物等)或外消旋體。
本發明中的式(I)並未限定於特定之異構物，包含全部可能的異構物或外消旋體。例如，如下述所示，亦含有互變異構物或立體異構物。
(式中，各記號與上述同意義)。
(式中，各記號與上述同意義)。
又，本發明中的式(I)可為式(I)之化合物的一個以上的氫原子、碳原子或其他原子各自經氫原子、碳原子或其他原子的同位素取代。
又，式(I)之化合物包含式(I)之化合物的全部放射性標識體。式(I)之化合物之此等「放射性標識化」、「放射性標識體」係各別包含於本發明，有用於作為代謝藥物動態研究以及結合試驗中的研究及/或診斷工具。
作為可併入本發明之式(I)化合物的同位素之例，包含各自如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及36Cl之氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、及氯原子。
可併入本發明之式(I)化合物的同位素之特佳例為2H(即，重氫原子)，可以本說明書之參考例所示之方法、或該技術領域周知之方法來調製。又，本說明書之參考例中重氫原子表示為「D」。本發明之式(I)之氫原子變換為重氫原子的化合物，與未變換體相比，於生物可利用性或代謝安定性、藥效、毒性面有為優異的情形，可成為作為醫藥之有用的化合物。
作為「可經取代基群C取代的低級烷基」之例，可舉例甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基、戊烷-2-基、羥基甲基、羥基乙基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、氰基甲基、氰基乙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、乙氧基羰基乙基、甲氧基甲基、二甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基甲基、丙氧基甲基、胺基丙基、二甲基胺基甲基、胺基甲基、胺基乙基、二甲基胺基乙基、二乙基胺基甲基、二乙基胺基乙基、二甲基胺基丙基、環丙基甲氧基甲基、甲基磺醯基胺基甲基、甲基胺基羰基乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基、1,1-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、三氟甲氧基乙基、三氟甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基乙基、甲基羰氧基乙基、以及以下所示的基
作為「可經取代基群F取代的低級烷基」之例，可舉例羥基乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、異-丁基、二級丁基、戊烷-2-基、羥基甲基、羥基乙基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、以及以下所示的基等
作為「可經取代基群C取代的低級烯基」之例，可舉例乙烯基、3-甲基丁烯-2-基、羧基乙烯基、羥基乙烯基、二氟乙烯基、1-丙烯-2-基等。
作為「可經取代基群C取代的低級炔基」之例，可舉例1-丙炔基、1-丁炔基、3,3,3-三氟甲基丙炔基、3-羥基-丙炔基等。
作為「可經取代基群C取代的低級烷氧基」之例，可舉例甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
作為「可經取代基群C取代的低級烯氧基」之例，可舉例3-氟1-丙烯氧基、乙烯基、羧基乙烯基、羥基乙烯氧基、二氟乙烯氧基等。
作為「可經取代基群C取代的低級烷基羰基」之例，可舉例甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、羥基甲基羰基、羥基乙基羰基、三氟甲基羰基、2,2,2-三氟甲基羰基、羧基甲基羰基等。
作為「可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基」之例，可舉例甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、三氯甲氧基羰基、羥基甲氧基羰基、羥基乙氧基羰基、羧基甲氧基羰基等。
作為「可經取代基群C取代的碳環式基」之例，可舉例苯基、萘基、蒽基、菲蒽基、金剛烷基、1-羥基金剛烷基、2-羥基金剛烷基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、氟環丙基、二氟環丁基、二氟環己基、以及以下所示的基等
(式中，RE6表示選自取代基群C之基，m個之RE6可為相同亦可為相異)。
作為「可經取代基群F取代的碳環式基」之例，可舉例苯基、萘基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、1,5-二氟苯基等。
作為「可經取代基群C取代的碳環低級烷基」之例，可舉例環丙基甲基、4-羥基苄基、環戊基甲基、苄基、2-胺基苄基、2-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、1,3,5-三氟苄基、3,4,5-三氟苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二氟苄基、2-氟-3-氯苄基、二苯甲基、4-苯基苄基、苯乙基、苯基丙基、4-甲基羰基胺基苄基、3,4-二氯苄基、4-氯-2-氟苄基、3,5-二羥基苄基、以及以下所示之基等
作為「可經取代基群F取代的碳環低級烷基」之例，可舉例環丙基甲基、4-羥基苄基、環戊基甲基、苄基、2-胺基苄基、2-氰基苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、1,3,5-三氟苄基、3,4,5-三氟苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二氟苄基、2-氟-3-氯苄基、二苯甲基、4-苯基苄基、苯乙基、苯基丙基、4-甲基羰基胺基苄基、3,4-二氯苄基、4-氯-2-氟苄基、3,5-二羥基苄基等。
作為「可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基」之例，可舉例4-羥基苯氧基甲基、4-羥基苯氧基乙基、環丙氧基甲基、環戊氧基甲基、4-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基乙基、4-三氟甲基苯氧基甲基、4-三氟甲基苯氧基乙基、4-甲氧基苯氧基甲基、4-甲氧基苯氧基乙基等。
作為「可經取代基群C取代的碳環羰基」之例，可舉例苯基羰基、4-氟苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、環丙基羰基等。
作為「可經取代基群C取代的碳環氧基」之例，可舉例苯氧基、環丙氧基、環戊氧基、4-氟苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基等。
作為「可經取代基群C取代的碳環氧基羰基」之例，可舉例苯氧基羰基、環丙氧基羰基、環戊氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、4-三氟甲基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基等。
作為「可經取代基群C取代的雜環式基」之例，可舉例嘧啶基、吡啶基、苯并唑基、嗎福啉基、四氫哌喃基、呋喃基、硫苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、甲基吡咯啶基、異丙基吡咯啶基、甲基磺醯基吡咯啶基、羥基乙基吡咯啶基、甲基哌啶基、甲基哌基、四氫呋喃基、以及以下所示之基等
(式中，RE6表示選自取代基群C之基，m個之RE6可為相同亦可為相異)。
作為「可經取代基群F取代的雜環式基」之例，可舉例嗎福啉基、吡啶基、甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、三甲基-2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-3-酮、吡咯啶基、甲基-吡咯啶-2-羧酸酯、四氫哌喃基、羥基甲基吡咯啶基等。
作為「可經取代基群C取代的雜環低級烷基」之例，可舉例四氫哌喃基甲基、吡啶基甲基、異唑基甲基、5-甲基-異唑基甲基、3-甲基-二唑基甲基、吲哚基甲基、苯并硫苯基甲基、5-氯苯并硫苯基甲基、噻唑基甲基、2-甲基噻唑基甲基、吡唑基甲基、2-甲基吡唑基甲基、二硫苯基甲基、四唑基甲基、喹啉基甲基、嗎福啉基甲基以及以下所示之基等
作為「可經取代基群F取代的雜環低級烷基」之例，可舉例四氫哌喃基甲基、吡啶基甲基、異唑基甲基、5-甲基-異唑基甲基、3-甲基-二唑基甲基、吲哚基甲基、苯并硫苯基甲基、5-氯苯并硫苯基甲基、噻唑基甲基、2-甲基噻唑基甲基、吡唑基甲基、2-甲基吡唑基甲基、二硫苯基甲基、四唑基甲基、喹啉基甲基、嗎福啉基甲基等。
作為「可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基」之例，可舉例四氫哌喃氧基甲基、吡啶氧基甲基、異唑氧基甲基、5-甲基-異唑氧基甲基、吲哚氧基甲基、苯并硫苯氧基甲基、5-氯苯并硫苯氧基甲基、噻唑氧基甲基、2-甲基噻唑氧基甲基、吡唑氧基甲基、2-甲基吡唑氧基甲基等。
作為「可經取代基群C取代的雜環羰基」之例，可舉例四氫哌喃基羰基、吡啶基羰基、異唑基羰基、5-甲基-異唑基羰基、吲哚基羰基、苯并硫苯基羰基、5-氯苯并硫苯基羰基、噻唑基羰基、2-甲基噻唑基羰基、吡唑基羰基、2-甲基吡唑基羰基等。
作為「可經取代基群C取代的雜環氧基」之例，可舉例四氫哌喃氧基、吡啶氧基、異唑氧基、5-甲基-異唑氧基、吲哚氧基、苯并硫苯氧基、5-氯苯并硫苯氧基、噻唑氧基、2-甲基噻唑氧基、吡唑氧基、2-甲基吡唑氧基等。
作為「可經取代基群C取代的雜環氧基羰基」之例，可舉例四氫哌喃氧基羰基、吡啶氧基羰基、異唑氧基羰基、5-甲基-異唑氧基羰基、吲哚氧基羰基、苯并硫苯氧基羰基、5-氯苯并硫苯氧基羰基、噻唑氧基羰基、2-甲基噻唑氧基羰基、吡唑氧基羰基、2-甲基吡唑氧基羰基等。
作為「可經取代基群F取代的低級烷基胺基」之例，可舉例甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等。
作為「可經取代基群F取代的低級烷硫基」之例，可舉例甲硫基、乙硫基等。
作為「可經取代基群F取代的低級烷基矽烷基」之例，可舉例三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基等。
-OPR基中的PR係投與至活體(例如，經口投與)後，經由藥物代謝酵素、水解酵素、胃酸、及/或腸內細菌等之作用而變換為-OH基的基為較佳。
作為PR之更佳態樣，可舉例選自以下之式b)~x)之基。
b)-C(=O)-PR1、
c)-C(=O)-L-PR1、
d)-C(=O)-L-O-PR1、
e)-C(=O)-L-O-L-O-PR1、
f)-C(=O)-L-O-C(=O)-PR1、
g)-C(=O)-O-PR2、
h)-C(=O)-N(PR2)2、
i)-C(=O)-O-L-O-PR2、
j)-CH2-O-PR3、
k)-CH2-O-L-O-PR3、
l)-CH2-O-C(=O)-PR3、
m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、
o)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3、
p)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3、
q)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2、
r)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3、
s)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
t)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3、
u)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3、
v)-CH2-O-P(=O)(-OH)2、
w)-CH2-O-P(=O)(-OBn)2、
x)-CH2-PR4
(式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，K為氫、直鏈或分枝狀之低級伸烷基、或直鏈或分枝狀之低級伸烯基，PR1為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、或可經取代基群F取代的低級烷硫基，PR2為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、或可經取代基群F取代的雜環式基，PR3為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、可經取代基群F取代的碳環低級烷基、可經取代基群F取代的雜環低級烷基、或低級烷基矽烷基，PR4為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基，以及取代基群F；側氧基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基、低級烷基胺基、碳環低級烷基、低級烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、低級烷基羰基胺基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、氰基、硝基)
作為PR之更佳態樣，可舉例以下之b)、k)、l)及m)。
b)-C(=O)-PR1、
l)-CH2-O-C(=O)-PR3、
n)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、
n)-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、
(式中，各記號與上述同意義)。
作為PR之較佳取代基之其他態樣，可舉例以下之表1~9中的P-1~P-83之基。
作為PR之特佳取代基之其別態樣，可舉例以下所示的基。
作為R1a中的較佳取代基，可舉例氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-S(=O)-RA11、-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13、-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16)、-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19)、-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21、或-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基群C、RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA10、RA11、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、RA21、RA22、RA23及Z與項目1同意義)。
作為R1a中的更佳取代基，可舉例氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13、或-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(取代基群C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23及Z與項目1同意義)。
作為R1a中的更佳取代基，可舉例氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、或-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基群C、RA1、RA2、及Z與項目1同意義)。
作為R1a中的較佳取代基之其他態樣，可舉例氫、羧基、羥基甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、乙氧基甲基、二甲基胺基、羥基、-C(=O)-NH-S(=O)2-Me、胺基、甲基胺基、甲基胺基甲基、-NH-C(=O)-CF3、吡唑基、-NH-C(=O)-Me、-C(=O)N-Me2、四唑基、-NH-C(=O)-Ph、-C(=O)NH-Me、-C(=O)NH-Et、-C(=O)NH-環丙基、甲氧基羰基、甲基、丙烯基、丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、氰基、-C(=O)-Me、-CH(-OH)-Me、-B(-OH)2、
(Me表示甲基，Ph表示苯基，Et表示乙基)等。
作為R1a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例氫、羧基、羥基甲基、甲氧基、溴原子、乙氧基甲基、二甲基胺基、羥基、-C(=O)-NH-S(=O)2-Me、胺基、甲基胺基、甲基、丙烯基、-C(=O)-Me、-B(-OH)2
(Me表示甲基)等。
作為R1a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例氫、羧基、-C(=O)-Me。
R1a中的最佳取代基為氫。
作為R2a中的較佳取代基，可舉例氫、鹵素、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RB1)-SO2-RB2、-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4、-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6、-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8)、-Z-N(RB9)(RB10)、或-Z-SO2-RB11
(取代基群C、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、RB10、RB11及Z與項目1同意義)。
作為R2a中的更佳取代基，可舉例氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、或-Z-N(RB9)(RB10)
(取代基群C、RB9、RB10、及Z與項目1同意義)。
作為R2a中的更佳取代基，可舉例氫、或可經取代基群C取代的低級烷基、或可經取代基群C取代的雜環低級烷基
(取代基群C與項目1同意義)。
作為R2a中的較佳取代基之其他態樣，可舉例氫、羥基甲基、胺基、甲氧基甲基、甲氧基甲基環丙基甲氧基甲基、氰基甲基、胺基甲基、丙氧基甲基、-CH2-NH-C(=O)-Me、甲基胺基甲基、咪唑基、二甲基胺基甲基、吡咯啶基、氟甲基、-CH2-NH-C(=O)H
(Me表示甲基)等。
作為R2a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例氫、羥基甲基、甲氧基甲基環丙基甲氧基甲基、胺基甲基、丙氧基甲基等。
作為R2a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例氫。
作為R3a中的較佳取代基，可舉例：氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RC1)-SO2-RC2、-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4、-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6、-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8)、-Z-N(RC9)(RC10)、或-Z-SO2-RC11
(取代基群C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC11、及Z與項目1同意義)。
作為R3a中的更佳取代基，可舉例氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、-Z-N(RC1)-SO2-RC2、-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4、-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6、-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8)、或-Z-N(RC9)(RC10)
(取代基群C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、及Z與項目1同意義)。
作為R3a中的更佳取代基，可舉例氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、或可經取代基群C取代的碳環低級烷基
(取代基群C與項目1同意義)。
作為R3a中的較佳取代基之其他態樣，可舉例氫、乙氧基乙基、甲基、乙基、丙基、2,4-二氟苄基、甲氧基乙基、氰基甲基、氰基乙基、3-氯-2-氟苄基、1-甲氧基丙基、吡啶基甲基、異丙基、四氫哌喃基甲基、環丙基甲基、苄基、甲基異唑基甲基、甲基二唑基、異丙氧基乙基、羥基乙基、4-氟苄基、環丙基、乙氧基羰基乙基、-CH(Me)CH2OMe、羧基乙基、-CH2CH2C(=O)-N(Me)2、-CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph、-CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me、-CH2CH2-NHC(=O)-Ph、-CH(Me)-CH2-OMe、-CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph、-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2、-Ch2CH2-C(=O)-NH-Ph、-CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph、-CH2CH2-NH-C(=O)-Me、-CH2CH2-NH-S(=O)2-Me、胺基乙基、-CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me、-CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph、-CH2CH2-NH-C(=O)-O-tBu、哌啶基羰基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基甲基、甲基胺基乙基、呋喃基甲基、嗎福啉基羰基乙基、二級丁基、戊烷-2-基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、苯基丙基、丙氧基乙基、胺基丙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二乙基胺基甲基、二乙基胺基乙基、二甲基胺基丙基、甲基胺基羰基乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基、1,1-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、三氟甲氧基乙基、三氟甲基羰基胺基甲基、甲基磺醯基乙基、甲基羰氧基乙基、甲基羰氧基丙基、1-氟丙基、氟環丙基、二氟環丙基、3,3-二甲基丁-2-基、1-氟乙基、1-甲氧基丙烷-2-基、胺基、噻唑基甲基、甲基磺醯基乙基、4-氟苯氧基乙基、吡啶基、戊烷-2-基、丁-2-基、3-甲基丁烯-2-基、以及以下所示之基
及
(Me表示甲基，Ph表示苯基，及tBu表示三級丁基)等。
作為R3a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例乙氧基乙基、甲基、乙基、2,4-二氟苄基、甲氧基乙基、氰基甲基、3-氯-2-氟苄基、甲氧基丙基、吡啶基甲基、異丙基、四氫哌喃基甲基、環丙基甲基、苄基、甲基異唑基甲基、4-氟苄基、環丙基、乙氧基羰基乙基、-CH(Me)CH2OMe、羧基乙基、-CH2CH2C(=O)-N(Me)2、-CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph、-CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me、-CH2CH2-NHC(=O)-Ph、-CH(Me)-CH2-OMe、-CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph、-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2、-Ch2CH2-C(=O)-NH-Ph、-CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph、-CH2CH2-NH-C(=O)-Me、-CH2CH2-NH-S(=O)2-Me、胺基乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基、丙基、甲基硫甲基、氫、氟環丙基、三氟甲氧基乙基、1-氟丙基、1-氟乙基、甲基羰氧基甲基、1,1-二氟甲基、以及以下所示之基
(Me表示甲基，及Ph表示苯基)等。
作為R3a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例乙氧基乙基、甲基、乙基、2,4-二氟苄基、甲氧基乙基、氰基甲基、3-氯-2-氟苄基、甲氧基丙基、吡啶基甲基、異丙基、四氫哌喃基甲基、環丙基甲基、苄基、4-氟苄基、環丙基、乙氧基羰基乙基、-CH(Me)CH2OMe、羧基乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基、羥基乙基、1-氟乙基
(Me表示甲基)等。
作為R3a中的最佳取代基之其他態樣，可舉例1,1,1-三氟丙烷-2-基。
作為R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、及R11a中的較佳取代基，可舉例氫、羧基、氰基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Y-S-RD1、-Z-S(=O)-RD2、-Z-SO2-RD3、-C(=O)-C(=O)-RD4、-C(=O)-N(RD5)(RD6)、-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、或-Z-CH2-RD10
(取代基群C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD10及Z與項目1同意義)。
以及作為R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、及R11a中的更佳取代基，可舉例氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的3環之縮合雜環式基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-RD1、或-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(取代基群C、RD1、RD7、RD8、RD9、Y、及Z與項目1同意義)。
作為R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、及R11a中的較佳取代基之其他態樣，可舉例氫、二苯甲基、苄基、吲哚基甲基、環己基甲基、苯乙基、苄基硫甲基、3,5-二甲基異唑基、5-氯-3-乙基苯并硫苯基、4-氟苄基、甲基噻唑基甲基、環戊基甲基、4-甲氧基苄基、3-氟苄基、萘基甲基、甲基、3-三氟甲基苄基、吡啶基甲基、4-甲基羰基胺基苄基、嘧啶基、異丁基、苯氧基乙基、甲氧基丙基、苯基丙基、以及以下之基
及
(式中，RE6表示選自取代基群C之基，及m個之RE6可為相同亦可為相異)等之可經取代基群C取代的3環或4環之縮合雜環式基等。
作為R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、及R11a中的更佳取代基之其他態樣，可舉例氫、二苯甲基、苄基、吲哚基甲基、環己基甲基、苯乙基、3,5-二甲基異唑基、5-氯-3-乙基苯并硫苯基、聯苯基甲基、4-氟苄基、甲基噻唑基甲基、環戊基甲基、4-甲氧基苄基、3-氟苄基、萘基甲基、甲基、3-三氟甲基苄基、吡啶基甲基、4-甲基羰基胺基苄基、嘧啶基、以及以下之基
(式中，RE6表示選自取代基群C之基，及m個之RE6可為相同亦可為相異)等。
1)作為B1為CR5aR6a、及B2為NR7a之情形之較佳態樣，可舉例
R3a及R7a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環的情形。
2)作為B1為NR7a、及B2為CR5aR6a之情形之較佳態樣，可舉例
R3a及R6a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環的情形。
3)作為B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a之情形之較佳態樣，可舉例
R8a及R10a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的碳環或雜環的情形。
4)作為B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a之情形之其他較佳態樣，可舉例
R3a及R11a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環的情形。
B1及B2之任一者為CR5aR6a，另一者為NR7a，B1為NR7a，B2為CR5aR6a的情形更佳。
B1及B2之任一者為CR5aR6a，另一者為NR7a的情形，R5a或R6a之至少任一者為氫者較佳。更佳態樣為R5a為氫、及R6a為氫。此情形，R7a不為氫原子。
B1及B2之特佳態樣係B1為NR7a，B2為CR5aR6a。
B1及B2之最佳態樣係B1為NR7a，B2為CH2。
R7a之較佳態樣為可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基。
R7a之更佳態樣為環烷基、環烯基、芳基、非芳香族縮合碳環式基、雜芳基、非芳香族雜環式基、2環之縮合雜環式基、3環之縮合雜環式基、經1或2個之碳環式基取代的低級烷基、經1或2個之雜環式基取代的低級烷基。
R7a之更佳態樣為苄基、二苯甲基、4-氟苄基、p-甲氧基苄基、以及以下之基
(式中，RE6、及m與項目1同意義)。
R7a之特佳態樣為以下之基
(式中，RE6、及m與項目1同意義)。
R7a之最佳態樣為以下之基
(式中，RE6、及m與項目1同意義)。
B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a的情形，R9a及R11a為氫較佳。R8a及R10a之較佳態樣係任一者為氫。
R9a及R11a為氫，且R8a及R10a之任一者為氫的情形，R8a及R10a之另一者之較佳態樣為以下之基
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)
或
(式中，Z、RE1、RE2、RE3、RE6、及m與項目1同意義)。
R9a及R11a為氫，且R8a及R10a之任一者為氫時，R8a及R10a之另一者之更佳態樣為以下之基
(式中，RE6、m與項目1同意義)。
R9a及R11a為氫，且R8a及R10a之任一者為氫的情形時，R8a及R10a之另一者之最佳態樣為以下之基
(式中，RE6、m與項目1同意義)。
作為取代基群D中的較佳取代基，可舉例可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基。
作為取代基群D中的較佳取代基之其他態樣，可舉例苄基、二苯甲基、4-氟苄基、p-甲氧基苄基、
(式中，RE6表示選自取代基群C之基，m個之RE6可為相同亦可為相異)等。
作為RE6之較佳取代基之例，可舉例鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、低級炔基、鹵低級烷基、低級烷氧基、低級烷基胺基、鹵低級烷氧基、碳環式基等。
作為RE6之更佳取代基之例，可舉例氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羥基、甲基、乙基、乙炔基、羥基甲基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、環丙基、二甲基胺基、三氟甲基、側氧基、羧基。
作為RE6之特佳取代基之例，可舉例氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基。
M之較佳態樣為0~6之整數，又更佳為0~3之整數，最佳為0~2之整數。
與本發明有關之化合物之特徵之一有如項目1中的式(I)所示之2個以上的環縮環的多環胺甲醯基吡啶酮衍生物之前藥及/或含有此等之組成物具有對依存cap的核酸內切酶之高抑制活性，且對流行性感冒感染症具有治療及/或預防效果的點。
與本發明有關之化合物之特徴係對式(I)中的R1a，經由適用如下述所示官能基，提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
官能基：氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、甲醯基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烯氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA3)-SO2-(RA4)、-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-S(=O)-RA11、-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13、-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16)、-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19)、或-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21
(取代基群C、RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、及RA21與項目1同意義)
本發明之更佳化合物之特徴有對式(I)中的R1a，經由適用如下述官能基，而提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
官能基：氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、或-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13
(取代基群C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、及Z與項目1同意義)。
本發明之更佳化合物之特徴有對式(I)中的R1a，經由適用如下述所示的官能基，而提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
官能基：氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、或-Z-N(RA1)(RA2)
(取代基群C、RA1、RA2、及Z與項目1同意義)。
本發明之特佳化合物之特徴有對於式(I)中的R1a，經由適用如下述之官能基，而提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
官能基：氫、乙醯基、或羧基
與本發明有關之化合物之其他特徴有於式(I)中的B1及/或B2之碳原子上或氮原子上，經由導入1個或2個以上如下述的脂溶性官能基，而提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
脂溶性官能基：可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基
(取代基群C與項目1同意義)
本發明之更佳化合物之其他特徴有於式(I)中的B1或B2之碳原子上或氮原子上，經由導入1個如下述所示之脂溶性官能基，而提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
脂溶性官能基：可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基
(取代基群C與項目1同意義)
本發明之特佳化合物之其他特徴有於式(I)中的B1或B2之碳原子上或氮原子上經由導入1個如下述所示的脂溶性官能基，而提升依存cap的核酸內切酶抑制活性的點。
脂溶性官能基：可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基
(取代基群C與項目1同意義)。
本發明之較佳化合物之其他特徴有經由於式(I)中的PR部導入形成前藥的基，投與活體後(例如，經口投與)會有效率地被體內吸收、顯示高藥效的點。
本發明之更佳化合物之其他特徴有經由於式(I)中的PR部導入選自以下之式a)~v)的基，投與後會有效率地被體內吸收、顯示高藥效的點。
a)-C(=O)-PR0、
b)-C(=O)-PR1、
c)-C(=O)-L-O-PR1、
d)-C(=O)-L-O-L-O-PR1、
e)-C(=O)-L-O-C(=O)-PR1、
f)-C(=O)-O-PR2、
g)-C(=O)-N(PR2)2、
h)-C(=O)-O-L-O-PR2、
i)-CH2-O-PR3、
j)-CH2-O-L-O-PR3、
k)-CH2-O-C(=O)-PR3、
1)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、
m)-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、
n)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3、
o)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3、
p)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2、
q)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3、
r)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2、
s)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3、
t)-CH2-O-P(=O)(-OH)2、
u)-CH2-O-P(=O)(-OBn)2、
v)-CH2-PR4
(式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，K為氫、或直鏈或分枝狀之低級伸烷基，PR0為可經取代基群F取代的低級烷基，PR1為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、可經取代基群F取代的低級烷硫基，PR2為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基，PR3為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、可經取代基群F取代的碳環低級烷基、可經取代基群F取代的雜環低級烷基、低級烷基矽烷基，PR4為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基。
取代基群F；側氧基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基、低級烷基胺基、碳環低級烷基、低級烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、低級烷基羰基胺基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、氰基、硝基)
本發明之更佳化合物之其他特徴有如經由於式(I)中的PR部導入表1~8中的P-1~P-77之基，而投與後會有效率地被體內吸收，顯示高藥效的點。
本發明之較佳實施態樣舉例如下。
於式(III)、式(III’)、式(III”)、式(III’’’)、式(III””)、式(III’’’’’)：
1)
R1a為氫的化合物(以下，R1a為R1-1)、R1a為羧基的化合物(以下，R1a為R1-2)、R1a為鹵素的化合物(以下，R1a為R1-3)、R1a為羥基的化合物(以下，R1a為R1-4)、R1a為可經取代基群C取代的低級烷基的化合物(以下，R1a為R1-5)、R1a為可經取代基群C取代的低級烷基羰基的化合物(以下，R1a為R1-6)、R1a為可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基的化合物(以下，R1a為R1-7)、R1a為胺基的化合物(以下，R1a為R1-8)、
2)
R2a為氫的化合物(以下，R2a為R2-1)、R2a為可經取代基群C取代的低級烷基的化合物(以下，R2a為R2-2)、
3)
R3a為可經取代基群C取代的低級烷基的化合物(以下，R3a為R3-1)、R3a為可經取代基群C取代的碳環低級烷基的化合物(以下，R3a為R3-2)、R3a為可經取代基群C取代的雜環低級烷基的化合物(以下，R3a為R3-3)、R3a為可經取代基群C取代的碳環式基的化合物(以下，R3a為R3-4)、R3a為可經取代基群C取代的雜環式基的化合物(以下，R3a為R3-5)、
4)
PR為-C(=O)-PR1的化合物(以下，RR為Pr-1)、PR為-CH2-O-C(=O)-PR3的化合物(以下，RR為Pr-2)、PR為-CH2-O-C(=O)-O-PR3的化合物(以下，RR為Pr-3)、PR為-CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、的化合物(以下，RR為Pr-4)、(式中，各記號與上述同意義)。
於上述式(III’)，
R7a為可經取代基群C取代的碳環式基，R5a、及R6a為氫的化合物(以下，為R7-1)
R7a為可經取代基群C取代的雜環式基，R5a、及R6a為氫的化合物(以下，為R7-2)
R7a為可經取代基群C取代的碳環低級烷基，R5a、及R6a為氫的化合物(以下，為R7-3)、
於上述式(III)，
R9a為可經取代基群C取代的碳環式基，R8a、R10a、及R11a為氫的化合物(以下，為R9-1)
R9a為可經取代基群C取代的雜環式基，R8a、R10a、及R11a為氫的化合物(以下，為R9-2)
R9a為可經取代基群C取代的碳環低級烷基，R8a、R10a、及R11a為氫的化合物(以下，為R9-3)
其中取代基群C係指選自鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、碳環式基、雜環式基、碳環低級烷氧基、雜環低級烷氧基、鹵低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基胺基、低級烷基羰基胺基、低級烷基胺基羰基、低級烷基磺醯基、及低級烷基磺醯基胺基組成之取代基群之至少1者。
於上述式(III’)，R1a、R2a、R3a、PR以及(R5a、R6a、及R7a)之組合為以下者的化合物。
(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-2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,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-4,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-1,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-2,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-3,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-4,R7-3)。
於上述式(III)，R1a、R2a、R3a、PR以及(R8a、R9a、R10a、及R11a)之組合為以下者的化合物。
(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-2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,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,Pr-4,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-1,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-2,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-3,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,Pr-4,R9-3)。
(本發明化合物之製造法)
本發明化合物之一般製造法例示如下。又，提取、純化等係以通常之有機化學實験進行處理為宜。
本發明化合物之合成可參酌該領域公知之手法來實施。
原料化合物係可利用市售化合物、本說明書所記載者、本說明書所引用的文獻所記載者、及其他公知化合物。
本發明之化合物中可存有互變異構物，而本發明包含此等全部可能的異構物及彼等之混合物。
欲獲得本發明之化合物之鹽時，本發明之化合物以鹽的形式獲得的情形，直接將其純化為宜，又，獲得游離形式的情形，使溶解或懸浮於適當有機溶媒，添加酸或鹼而藉由通常之方法來使鹽形成為宜。
又，本發明之化合物及其製藥上可容許的鹽亦有以與水或與各種溶媒之加成物(水合物或溶媒合物)的形式存在，而此等加成物亦包含於本發明。
一般的合成法以及參考例、實施例、及中間體合成例中，各縮寫的意義如以下所示。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
NMP：N-甲基吡咯啶酮
DMI：二甲基咪唑啶酮
THF：四氫呋喃
Ms：甲烷磺醯基
Ts：對甲苯磺醯基
Boc：三級丁氧基羰基
DIBALH：氫化二異丁基鋁
WSC或EDCI：N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
HOBt：1-羥基苯并***
HATU：O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS；N-溴琥珀醯亞胺
NCS：N-氯琥珀醯亞胺
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基
PDC：重鉻酸吡啶鎓
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
mCPBA：m-氯過苯甲酸
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯
DIPEA：二異丙基乙基胺
TBAF：氟化四丁基銨
IBX：2-二氧碘基苯甲酸
DMSO：二甲亞碸
NaHMDS：六甲基二矽基疊氮化鈉
TFA：三氟乙酸
Ac：乙醯基
TBS：三級丁基二甲基矽烷基
PEPPSITM-IPr：(1,3-二異丙基咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物
BEMP：2-三級丁基亞胺-2-二乙基胺基-1,3-二甲基過氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯
參考例化合物aj之合成(參照：參考例1)
(式中，R為羧基保護基，P1為羥基保護基，R2、R3、R8、R9、R10、及R11各自與項目1之R2a、R3a、R8a、R9a、R10a、及R11a同意義，R及P1以Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之方法可保護及/或脫保護的基為宜，例如R為低級烷基等，P1為芳基烷基等)
第一步驟
市售或可以公知方法調製的化合物aa於二氯甲烷、甲苯、THF等之溶媒或彼等之混合溶媒中，逐滴添加吡啶、三甲基胺、N-甲基嗎福啉、4-二甲基胺基吡啶等之3級胺及苄氧基乙醯氯(Benzyloxyacetyl chloride)，於-20℃~30℃、較佳為0℃~20℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物ab。
第二步驟
於化合物ab，醚、二氯甲烷、THF等之溶媒或彼等之混合溶媒中，桂皮醯氯之存在下，添加六甲基二矽氮烷鋰、二異丙基醯胺鋰、丁基鋰、三級丁基鋰等之有機金屬鹼，於-80℃~0℃、較佳為-80℃~-40℃，使反應1分鐘~2小時，較佳為10分鐘~1小時，可獲得化合物ac。
第三步驟
於化合物ac，醚、二氯甲烷、THF、乙腈等之溶媒或彼等之混合溶媒中，添加觸媒量之氯化釕及過碘酸鈉、TEMPO、二氧化錳、以及PDC等之氧化劑，於-40℃~80℃、較佳為0℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.2小時~3小時，可獲得化合物ad。
第四步驟
於化合物ad，醚、二氯甲烷、THF、乙腈、丙酮、水等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，添加濃硫酸及胺基磺酸之水溶液。於同温度下逐滴添加亞氯酸鈉水溶液於其中，經由使反應1分鐘~3小時、較佳為5分鐘~1小時，可獲得化合物ae。
第五步驟
於化合物ae，DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等之溶媒中，於二環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺-N-羥基苯并***、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC‧HCl、HATU等之脫水縮合劑存在下，添加具有對應目的化合物的取代基的化合物R3-NH2，於-20℃~60℃、較佳為-10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物af。
第六步驟
於化合物af，甲苯、二甲苯、THF、二烷等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加化合物ag，加熱還流條件下，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物ah。
第七步驟
於化合物ah，THF、二烷、乙酸乙酯、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三苯基膦及DEAD、DIAD等之縮合劑，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物ai。
第八步驟
藉由將化合物ai交付羧基保護基及羥基保護基之公知的一般脫保護反應，可獲得化合物aj。
參考例化合物bk之合成(參照：參考例12)
(式中，P2為胺基保護基，P2為以記載於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等之方法可保護及/或脫保護的基為宜，例如P2為芳基烷氧基羰基、低級烷氧基羰基等；其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物ba，DMF、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等之鹼以及具有對應目的化合物的取代基的化合物P2-L(其中，L為鹵素、OMs等之脫離基)，於-20℃~80℃、較佳為0℃~50℃，經由使反應0.1小時~6小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物bb。
第二步驟
於化合物bb，DMF、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三苯基膦及酞醯亞胺，添加DIAD、DEAD等之脫水縮合試藥，於-10℃~60℃、較佳為0℃~50℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.2小時~12小時，可獲得化合物bc。
第三步驟
於化合物bc，甲醇、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加肼水合物或甲基肼，於-10℃~80℃、較佳為10℃~60℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1~12小時，可獲得化合物bd。
第四步驟
於化合物bd，THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加Boc2O，於-10℃~80℃、較佳為10℃~60℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1~12小時反應，可獲得化合物be。
第五步驟
經由將化合物be交付胺基保護基之公知的一般脫保護反應，可獲得化合物bf。
第六步驟
於化合物bf，甲苯、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加化合物bg，於20℃~110℃、較佳為40℃~加熱還流下，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時反應，可獲得化合物bh。
第七步驟
於化合物bh添加HCl-乙酸乙酯、HCl-二烷、甲酸等，於0℃~40℃、較佳為0℃~20℃，使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時。減壓餾除溶媒後，經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並攪拌，可獲得化合物bi。
第八步驟
於化合物bi，DMF、THF、DMA、NMP等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等之鹼及化合物R3-L(L為鹵素、OMs等之脫離基)，於0℃~60℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物bj。
第九步驟
經由將化合物bj交付羧基保護基及羥基保護基之公知的一般脫保護反應，可獲得化合物bk。
參考例化合物cd之合成(參照：參考例28及43)
(式中，各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物ca，THF、二烷、乙腈、水等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三乙基胺、DMAP、嗎福啉等之3級胺或碳酸鈉、碳酸氫鈉等之鹼，添加Boc2O，於-10℃~80℃、較佳為10℃~60℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1~12小時，可獲得化合物cb。
第二步驟
於化合物cb，DMF、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三苯基膦及酞醯亞胺，並添加DIAD、DEAD等之脫水縮合試藥，於-10℃~60℃、較佳為0℃~50℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.2小時~12小時，可獲得化合物cc。
第三步驟
於化合物cc，甲醇、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加肼水合物，於-10℃~80℃、較佳為10℃~60℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1~12小時，可獲得化合物cd。
參考例化合物dg之合成(參照：參考例36、41、及46)
(式中，B1及B2與項目1同意義，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
經由將與bi之合成法同樣之方法所獲得的化合物da交付公知之一般羧基脫保護反應，可獲得化合物db。
第二步驟
化合物db於二苯基醚等之溶媒中，微波照射下，經由使反應1分鐘~2小時，可獲得脫碳酸的化合物dc。又，喹啉溶媒中添加銅，於180℃使反應2~48小時，可獲得脫碳酸的化合物d。
第三步驟
由參考例12記載之方法所獲得的化合物da、及DMF、THF、DMA、NMP等溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等之鹼及化合物R3-L(L為鹵素、OMs等之脫離基)，於0℃~60℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物bd。
第四步驟
經由與第一步驟同樣之方法，可獲得化合物de。
第五步驟
經由與第二步驟同樣之方法，可獲得化合物df。
第六步驟
經由與第三步驟同樣之方法，可獲得化合物df。
第七步驟
經由將化合物df交付公知之一般羥基的脫保護反應，可獲得化合物dg。
參考例化合物ec之合成(參照：參考例48)
(式中，各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物ea，THF、二烷、二氯甲烷、甲苯等溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加三乙基胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙基胺等之鹼及氯甲酸乙酯。於其中加入氫化硼鈉等還原力低的還原劑，於-20℃~60℃、較佳為-10℃~20℃，經由使反應0.2小時~12小時、較佳為0.5小時~6小時，可獲得化合物eb。
第二步驟
經由將化合物eb交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物ec。
參考例化合物fh之合成(參照：參考例50)
(式中，R1為對應項目1之R1a的基，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物fa，THF、二氯甲烷、二烷、乙腈等溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加化合物fb及三苯基膦。於其中添加DIAD，於0℃~60℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物fc。
第二步驟
於化合物fc，THF、二烷、乙腈等溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫等之鹼及苯硫醇等之硫醇，於0℃~60℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物fd。
第三步驟
於化合物fd，DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等之溶媒中，於環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺-N-羥基苯并***、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓氯、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC‧HCl等之脫水縮合劑存在下，添加具有對應目的化合物的取代基的化合物fe，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應1小時~48小時、較佳為2小時~24小時，可獲得化合物ff。
第四步驟
對於化合物ff，交付於胺基上之P2基的公知一般脫保護反應，接著，於水、乙醇、甲醇、乙腈等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，添加碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液等之鹼，於20℃~80℃、較佳為20℃~70℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物fd。
第五步驟
經由將化合物fg交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物fh。
參考例化合物ga之合成(參照：參考例51)
(式中，各記號與上述同意義)。
第一步驟
經由將化合物dd交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物ga。
參考例化合物hh之合成(參照：參考例52)
(式中，各記號與上述同意義)。
第一步驟
於化合物ha，DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等之溶媒中，二環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺-N-羥基苯并***、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓氯、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC‧HCl、HATU等之脫水縮合劑存在下，添加O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽，並添加三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級鹼，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物hb。
第二步驟
於化合物hb，THF、醚、二氯甲烷、二烷等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，於-80℃~-40℃，添加格利雅(Grignard)試藥(R-MgBr)，於-80℃~0℃、較佳為-60℃~-20℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為0.5小時~6小時，可獲得化合物hc。
第三步驟
於化合物hc，氯仿、二氯甲烷之溶媒存在下，添加mCPBA，於-20℃~30℃較佳為10℃~30℃經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.5小時~6小時，可獲得化合物hd。
第四步驟
於化合物hd，乙醇等之溶媒存在下，添加氫氧化鈉水溶液，於0℃~120℃較佳為30℃~90℃，經由使反應1分鐘~10小時、較佳為30分鐘~120分鐘，可獲得化合物he。
第五步驟
經由將化合物he交付公知之一般的羥基之脫保護反應。可獲得化合物hf。
第六步驟
於化合物he，氯仿、二氯甲烷、THF、甲苯等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加對應目的化合物的化合物R-Br等，並添加氫化鈉、甲醇鈉、n-丁基鋰等之金屬鹼，於-20℃~120℃較佳為0℃~30℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物hg。
第七步驟
經由將化合物hg交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物hh。
參考例化合物ic之合成(參照：參考例53)
(式中，各記號與上述同意義)。
第一步驟
於化合物ia，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺及氯碳酸乙酯、氯甲酸乙酯等之氯化試藥，於0℃~30℃攪拌0.1小時~1小時。於其中添加對應目的物的化合物R-SO2-NH2(例：甲烷磺醯基醯胺)及DMAP，於40℃~100℃較佳為40℃~80℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物ib。
第二步驟
經由將化合物ib交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物ic。
參考例化合物je之合成(參照：參考例54)
(式中，各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物ja，THF、二烷、二氯甲烷、甲苯、DMF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三乙基胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙基胺等之3級胺及氯甲酸乙酯或氯碳酸乙酯。於其中添加氫化硼鈉等之反應性低的還原劑，於-20℃~40℃、較佳為-10℃~20℃，經由使反應0.2小時~12小時、較佳為0.5小時~6小時，獲得醇中間體。將此中間體溶解於二氯甲烷、氯仿等，添加TEMPO、二氧化錳、PDC等之氧化劑，於-40℃~30℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物jb。
第二步驟
於化合物jb，THF、二烷、二氯甲烷等之溶媒存在下，添加28%氨水及碘，於0℃~40℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物jc。
第三步驟
於化合物jc，甲苯、二甲苯、THF、二烷等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加疊氮化鈉及三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物jd。
第四步驟
將化合物jd交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物je。
參考例化合物kd及kf之合成(參照：參考例56及其衍生物)
(式中，Rm為低級烷基，R為對應目的化合物的取代基，W為-C(=O)-或-SO2-，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物ka，THF、二烷、二氯甲烷、甲苯、DMF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加三乙基胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙基胺等之3級胺及氯甲酸乙酯或氯碳酸乙酯。於其中，添加疊氮化鈉，於0℃~40℃、較佳為10℃~30℃，使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時。之後，添加醇(Rm-OH)，於20℃~60℃、較佳為20℃~50℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物kb。
第二步驟
於化合物kb，乙醇、甲醇、水等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，添加氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等之鹼，於20℃~80℃、較佳為40℃~60℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物kc。
第三步驟
經由將化合物kc交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物kd。
第四步驟
於化合物kc，THF、二烷、甲苯、二氯甲烷等之溶媒中，添加對應目的物的酸氯化物(R-CO-Cl)或磺醯基氯(R-SO2-Cl)，因應必要添加吡啶、三乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於-20℃~40℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物ke。
第五步驟
經由將化合物ke交付公知之一般羥基之脫保護反應，可獲得化合物kf。
參考例化合物1c之合成(參照：參考例60)
(式中，R為目的化合物的取代基，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物1a，THF、二氯甲烷、DMF等之溶媒中，添加氫化鈉。於其中，添加對應目的物的R-L(L為鹵素、OMs等之脫離基)，於-20℃~40℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物1b。
或於化合物1a，甲酸溶媒中，添加甲醛，於70℃~110℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物1b。
第二步驟
經由將化合物1b交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物1c。
參考例化合物md之合成(參照：參考例61)
(式中，R為目的化合物的取代基，其他各記號與前述同意義)
第一步驟
於化合物ma，THF、二烷、乙腈、水等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，經由添加Boc2O等並交付胺保護反應，可獲得胺基保護體mb。
第二步驟
於化合物mb，THF、二氯甲烷、DMF等之溶媒中，添加氫化鈉。於其中，添加對應目的物的R-L(L為鹵素、OMs等之脫離基)，於-20℃~40℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物mc。
第三步驟
經由將化合物mc交付公知之一般的胺基及羥基之脫保護反應，可獲得化合物md。
參考例化合物nc及化合物ne之合成(參照：參考例63及64)
(式中，X為鹵素，M為B(O-苯基)3等之硼酸酯，其他各記號與前述同意義)
第一步驟
於化合物na，二氯甲烷、甲苯、THF、二烷等之溶媒中、添加鹵素化試藥(例如，NBS、NCS、溴等)，過熱回流條件下，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物nb。
第二步驟
經由將化合物nb交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物nc。
第三步驟
於化合物nb，甲苯、THF、DMF等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，添加對應目的物的硼酸酯(R-M)，添加碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等之鹼。於其中，氮氣流下，添加0價鈀觸媒(例：Pd(PPh3)4)，於60℃~120℃、較佳為80℃~110℃，經由使反應1小時~48小時、較佳為2小時~24小時，可獲得化合物nd。
第四步驟
經由將化合物nd交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物ne。
參考例化合物oh之合成(參照：參考例65)
(式中，R為低級烷基等之羧基保護基，R7為與項目1之R7a同意義，L1為鹵素、OMs、OTs等之脫離基，其他記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物oa，THF、二烷、二氯甲烷、乙腈等之溶媒存在下，添加亞氯酸鈉及醯胺硫酸，於0℃~40℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物ob。
第二步驟
於化合物ob，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加HATU、WSC‧HCl等之縮合劑，並添加對應目的物的胺(R3-NH2)及三乙基胺、N-甲基嗎福啉、吡啶等之3級胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物oc。
第三步驟
於化合物oc，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加碳酸鉀、碳酸鈉、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺，於10℃~60℃，較佳為20℃~40℃經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物od。
第四步驟
於化合物od，甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加R5-C(=O)-R6及乙酸，於60℃~120℃、較佳為80℃~110℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物oe。
第五步驟
於化合物oe，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加對應目的物的化合物R7-L1及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼，於0℃~60℃，較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物of。
第六步驟
經由將化合物of交付公知之一般的羧基脫保護反應，可獲得化合物og。
第七步驟
經由將化合物og交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物oh。
參考例化合物pg之合成(參照：參考例95)
(式中，各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物pa，添加氨水，於0℃~30℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物pb。
第二步驟
於化合物pb，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加HATU、WSC‧HCl等之縮合劑，添加對應目的物的胺(R3-NH2)，及因應必要添加三乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物pc。
第三步驟
於化合物pc，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加碳酸鉀、碳酸鈉、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物pd。
第四步驟
於化合物pd，甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加R5-C(=O)-R6及乙酸，60℃~120℃、較佳為80℃~110℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物pe。
第五步驟
於化合物pe，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加對應目的物的化合物R7-L1、及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物pf。
第六步驟
經由將化合物pf交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物pg。
參考例化合物qg、化合物qi、及化合物qk之合成(參照：參考例128)
(式中，R表示羧基保護基，n表示0~6之整數，RZ7及RZ8與項目1之RC7及RC8同意義，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物qa，吡啶、DMF、DMA、NMP、THF等溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加HATU、WSC‧HCl等之縮合劑，添加化合物qb及因應必要添加三乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物qc。
第二步驟
於化合物qc，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物qd。
第三步驟
於化合物qd，甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加R5-C(=O)-R6及乙酸，於60℃~120℃、較佳為80℃~110℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物pe。
或於乙醇、異丙基醇等之溶媒中，微波照射條件下，於100℃~200℃經由使反應5分鐘~1小時，可獲得化合物qe。
第四步驟
於化合物qe，DMF、DMA、NMP等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加對應目的物的化合物R7-L1、及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物qf。
第五步驟
經由將化合物qf交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qg。
第六步驟
經由將化合物qf交付公知之一般的羧基脫保護反應，可獲得化合物qh。
第七步驟
經由將化合物qh交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qi。
第八步驟
於化合物qh，吡啶、DMF、DMA、NMP、THF等溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加HATU、WSC‧HCl等之縮合劑，並添加化合物HNRZ7RZ8、及因應必要添加三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物qj。
第九步驟
經由將化合物qj交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qk。
參考例化合物qq、參考例化合物qs、參考例化合物qu、及參考例化合物qw之合成(參照：參考例128)
(式中，RZ2、RZ4、RZ9、RZ10、及RZ13與項目1之RC2、RC4、RC9、RC10、及RC13同意義，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物qa，吡啶、DMF、DMA、NMP等之溶媒之存在下或彼等之混合溶媒中，添加HATU、WSC‧HCl等之縮合劑，添加化合物q1及因應必要添加三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物qm。
第二步驟
於化合物qm，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加碳酸鉀、碳酸鈉、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物qn。
第三步驟
於化合物qn，甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加R5-C(=O)-R6及乙酸，於60℃~120℃、較佳為80℃~110℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物pe。
或於乙醇等之溶媒中，微波照射條件下，於100℃~200℃經由使反應5分鐘~1小時，可獲得化合物qo。
第四步驟
於化合物qo，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加對應目的物的化合物R7-L1、及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼，並於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物qp。
第五步驟
經由將化合物qp交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qq。
第六步驟
經由將化合物qp交付公知之一般的胺基之脫保護反應，可獲得化合物qr。
第七步驟
經由將化合物qr交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qs。
第八步驟
於化合物qr，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加對應目的物的化合物RZ10-L1、及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物qt。
第九步驟
經由將化合物qt交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qu。
第十步驟
於化合物qr，THF、二烷、二氯甲烷乙腈等之溶媒存在下，添加碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼。於其中，緩慢添加對應目的物之化合物(RZ4COCl、RZ2SO2Cl、或RZ13OCOCl)，於-20℃~60℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物qv。
第十一步驟
經由將化合物qv交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物qw。
參考例化合物rb之合成(參照：參考例155)
(式中，各記號與前述同意義)。
於化合物ra，DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，添加二己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺-N-羥基苯并***、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓氯化物、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC‧HCl、HATU等之脫水縮合劑存在下，添加具有對應目的化合物的取代基的化合物R3NH2，於-20℃~60℃、較佳為-10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物rb。
或者，化合物ra於THF、二烷、二氯甲烷、DMF等之溶媒存在下，吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、1-甲基咪唑等之鹼之存在下或非存在下，經由添加二苯基氯磷酸酯、氯化亞硫醯、氯化草醯等之醯化試劑，使醯氯生成，添加具有對應目的化合物的取代基的化合物R3-NH2，於-20℃~60℃、較佳為-10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物rb。
參考例化合物s1之合成(參照：參考例49)
(式中，P3為胺基保護基，可為Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之方法可保護及/或脫保護的基為宜，例如P3為芳基低級烷氧基羰基、低級烷基羰基等。B與項目1之取代基群D同意義，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物sa，二氯甲烷、THF、二烷、甲苯等之溶媒存在下，添加Dess Martin高價碘化合物(Dess Martin Periodinane)、二氧化錳、PDC等之氧化試劑，於-20℃~60℃、較佳為0℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物sb。
第二步驟
於化合物sb，甲苯、THF等之溶媒存在下或非存在下，添加硫酸鈉及對應目的物的胺基醇sc，於0℃~80℃、較佳為20℃~60℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物sd。
第三步驟
經由將化合物sd交付公知之一般的胺基之脫保護反應，可獲得化合物se。
第四步驟
於化合物se，甲苯、THF、二烷等之溶媒存在下，添加化合物sf，於40℃~110℃、較佳為60℃~100℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物sg。
第五步驟
將化合物sg交付公知之一般的胺基之脫保護反應後，甲苯、THF、二烷等之溶媒存在下，於40℃~110℃、較佳為60℃~100℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.2小時~6小時，可獲得化合物sh。
第六步驟
將由將化合物sh交付公知之一般的羧基之脫保護反應，可獲得化合物si。
第七步驟
將由將化合物si交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物sj。
第八步驟
化合物si於二苯基醚等之溶媒中，微波照射下，經由使反應1分鐘~2小時，可獲得經脫碳酸的化合物sk。
第九步驟
經由將化合物sk交付公知之一般的羥基之脫保護反應，可獲得化合物sl。
參考例化合物un之合成(參照：參考例177)
(式中，L1表示鹵素、OMs、OTs等之脫離基，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物ua，將由交付2級胺基之保護反應，可獲得化合物ub。
第二步驟
經由將化合物ub交付一般的胺基之保護反應，可獲得化合物uc。
第三步驟
於化合物uc，DMF、DMA、NMP等之溶媒及NaH等之鹼存在下，添加對應目的化合物的化合物R7-L1，於0℃~80℃、較佳為20℃~60℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物ue。
第四步驟、第五步驟
(式中，R3及R7可鄰接而結合，於此情形，同時進行第四步驟及第五步驟)。
於化合物ud，DMF、DMA、NMP等之溶媒及NaH等鹼之存在下，依序使對應目的化合物的化合物R3-L1、及R7-L1反應，可獲得化合物ue。
第六步驟
於化合物uf，經由交付2級胺基之保護反應，可獲得化合物ug。
第七步驟
於化合物ug，經由交付2級胺基之保護反應，可獲得化合物uh。
第八步驟
於化合物uh，於DMF、DMA、NMP、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加NaH等之鹼，使與對應目的化合物的化合物R3-L1反應，可獲得化合物ue。
第九步驟
於化合物ue，經由交付一般的2級胺之脫保護反應，可獲得化合物uj。
第十步驟
於化合物uk，DMF、DMA、THF等之溶媒存在下，添加HATU、WSC‧HCl等之縮合劑，添加對應目的物的胺uj、及吡啶、三乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物ul。
第十一步驟
於化合物ul，經由交付一般的胺基之保護反應，可獲得化合物um。
第十二步驟
於化合物um，甲苯、DMF、DMA、NMP等之溶媒存在下，添加R5-C(=O)-R6、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎福啉等之3級胺及乙酸，於60℃~120℃、較佳為80℃~100℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物un。
參考例化合物te之合成
(式中，R’為以Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之方法可保護及/或脫保護的基為宜，例如R’為低級烷基等。X為鹵素，其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於三級戊醇鈉、n-丁基鋰、三級丁基鋰等之有機金屬鹼中，THF、醚、二氯甲烷、DMI、DMF、DMA等之溶媒中，或彼等之混合溶液中，添加對應目的物的醇(P1-OH)。於其中逐滴添加化合物ta之溶液，於-20℃~40℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.1小時~12小時、較佳為0.5小時~6小時，可獲得化合物tb。
第二步驟
於化合物tb，THF、二烷、甲苯、乙酸乙酯等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，或無溶媒下添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛，於0℃~80℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物tc。
第三步驟
於三級戊醇鈉、n-丁基鋰、三級丁基鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀等之有機金屬鹼，THF、醚、DMI、甲醇、乙醇等之溶媒中或此等之混合溶媒中，添加對應目的物之化合物td。於其中逐滴添加化合物tc之溶液，於-20℃~60℃、較佳為0℃~30℃，使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，之後添加鹽酸、硫酸等之酸，於-20℃~60℃、較佳為0℃~30℃，經由使反應0.5小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物te。
參考例化合物tm及參考例化合物tp之合成(參照：參考例165、及169)
(式中，RP為以Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之方法可保護及/或脫保護的乙縮醛保護基為宜，例如RP為低級烷基等。其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於以化合物te同樣之方法可合成的化合物tf，乙醇、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加烯丙基胺，於0℃~80℃、較佳為20℃~60℃，經由使反應0.5小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物th。
第二步驟
於化合物tf，乙醇、THF、二烷、乙腈等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加化合物tg，於0℃~80℃、較佳為20℃~60℃，經由使反應0.5小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物ti。
第三步驟
於化合物th，THF、乙酸乙酯、二烷等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中、添加鋨酸鉀二水合物、過碘酸鈉、及水，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.5小時24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物tj。
或者，於化合物th，THF、乙酸乙酯、二烷等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，於-10℃~20℃導入臭氧，反應終了後接著加入鋅-乙酸、(EtO)3P、或二甲基硫醚，可獲得化合物tj。
第四步驟
於化合物ti，丙酮、乙腈、乙醇、水等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，添加甲酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等之酸，或於甲酸溶媒中，添加硫酸，於0℃~90℃、較佳為20℃~80℃，經由使反應0.5小時24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物tk。
第五步驟
於化合物tj或化合物tk，氯仿、二氯甲烷、THF等之溶媒存在下，添加化合物tl及乙酸，於0℃~40℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物tm。
第六步驟
於化合物tj或化合物tk，氯仿、二氯甲烷、THF等之溶媒存在下，添加化合物tn及乙酸，0℃~40℃、較佳為10℃~30℃，經由使反應0.5小時24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物to。
第七步驟
於化合物to，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加對應目的化合物的化合物B-L1，於0℃~80℃、較佳為20℃~60℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物tp。
參考例化合物vf之合成(參照：參考例583、及584)
(式中，Y1為對應R3a的取代基，Y2為對應R11a的取代基。其他各記號與前述同意義)。
第一步驟
於化合物va，DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等之溶媒中或彼等之混合溶媒中，二環己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺-N-羥基苯并***、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓氯化物、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲、WSC‧HCl、HATU等之脫水縮合劑存在下，添加具有對應目的化合物的取代基的化合物vb，於-20℃~60℃、較佳為-10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為1小時~12小時，可獲得化合物vc。
或者，化合物va於THF、二烷、二氯甲烷、DMF等之溶媒存在下，吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺、1-甲基咪唑等之鹼之存在下或非存在下，經由添加二苯基氯磷酸酯、氯化亞硫醯、氯化草醯等之醯化試劑，使醯氯生成，並添加具有對應目的化合物的取代基的化合物vb，於-20℃~60℃、較佳為-10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物vc。
第二步驟
於化合物vc，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加碳酸鉀、碳酸鈉、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物vd。
第三步驟
化合物vd之乙縮醛保護基之脫保護反應可以Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之一般的方法進行。之後，使生成使的醛基於分子內反應下可獲得化合物ve。
例如，於化合物vd，DMF、甲苯、THF等之溶媒存在下，添加乙酸及/或對甲苯磺酸，於10℃~80℃、較佳為30℃~60℃，經由使反應0.5小時~12小時、較佳為1小時~6小時，可獲得化合物ve。
第四步驟
於化合物ve，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下或彼等之混合溶媒中，添加對應目的物之化合物R7-L1及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之鹼，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~48小時、較佳為1小時~24小時，可獲得化合物vf。
參考例化合物wd之合成(參照：參考例592等)
(式中，各記號與前述同意義，P1為以Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之方法可保護及/或脫保護的基為宜，例如P1為芳基烷基等)
第一步驟
於化合物wa，1,2-二氯乙烷、THF、二烷、氯仿等之溶媒存在下，添加陽離子生成試劑(例如，二氯乙酸)，添加對應目的物的試劑R7-OH，於10℃~60℃、較佳為20℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物wb。
第二步驟
於化合物wb，DMF、DMA、NMP、THF等之溶媒存在下，添加鹼(例如，2-三級丁基亞胺基2-二乙基胺基-1,3-二甲基過氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯)，並加入三聚甲醛，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時。其次，添加脫離試劑(例如，對甲苯磺醯基氯)，於0℃~60℃、較佳為10℃~40℃，經由使反應0.1小時~24小時、較佳為0.5小時~12小時，可獲得化合物wc。
由參考例化合物(母化合物：式II)，實施例化合物(前藥：式I)之合成(參照：實施例1、98、105、106、106、107、108、111、112、113、122、151、152、163、177、178、186、190、192、194、196、197、199、200、201、及203)
(式中，各取代基與項目1同意義)
將參考例所示之化合物作為原料，藉由將羥基變換為酯基或醚基之一般方法可獲得實施例化合物。
例如，可利用Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)、Prog.Med.5：2157-2161(1985)、及Supplied by The British Library-“The world's Knowledge"等記載之方法。
以下舉例本發明之實施例、參考例及中間體合成例、以及試験例以進一步詳細說明本發明，但本發明並未限定於此等例。
以下，呈示母化合物的參考例化合物1~775之構造式及合成例。
參考例1
第一步驟
將化合物1A(12.8 g,89.4mmol)及吡啶(8.50 g,107mmol)之二氯甲烷(90mL)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持同溫度一邊花50分鐘逐滴添加苄氧基乙醯基氯(19.8 g,107mmol)之二氯甲烷(90mL)溶液。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，緩緩地花60分鐘提升至15℃，並添加冰水。分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。水洗合併的萃取液3次，以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以n-己烷溶出，其次以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分獲得呈油狀物之22.2 g之化合物1B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.90(3H,brs),3.24(3H,brs),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.58(2H,s),7.25-7.38(5H,m),7.72(1H,s).
第二步驟
將1N之六甲基二矽氮烷鋰THF溶液(4.29ml,4.29mmol)冷卻至-78℃，一邊保持於同溫度一邊將化合物1B(500mg,1.72mmol)及桂皮醯氯(343.2mg,2.06mmol)之THF溶液(4ml)花3分鐘逐滴添加。反應液於同溫度攪拌25分鐘後，添加2N鹽酸(10ml)，再於室溫攪拌10分鐘。於反應溶液添加乙酸乙酯並將有機層分離，水層以乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。自以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出的劃分獲得呈固體之364.3mg(收率56%)之化合物1C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),5.27(2H,s),6.99(1H,d,J=16.2 Hz),7.23(1H,d,J=16.2),7.26-7.48(10H,m),8.45(1H,s).
第三步驟
氮氣流下，於化合物1C及氯化釕(2.76mg,0.0133mmol)之MeCN(5ml)溶液中，室溫下，歷經10分鐘逐滴添加過碘酸鈉(625.8mg,2.93mmol)及96%硫酸(287.4mg,2.93mmol)之水溶液(8ml)。反應液於同溫度攪拌5分鐘後，添加乙酸乙酯並分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。自以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出的劃分獲得呈油狀物之303.2mg(收率75%)之化合物1D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H,t,J=6.9 Hz),4.40(2H,q,J=6.9 Hz),5.54(2H,s),7.37(5H,s),8.48(1H,s),9.85(1H,s).
第四步驟
於化合物1D(1.00 g,3.31mmol)之MeCN(15ml)溶液中，室溫下，添加96%硫酸(421.7mg,4.30mmol)及胺基磺酸(642.7mg,6.62mmol)之水溶液(10ml)並攪拌，一邊保持於同溫度一邊歷經5分鐘逐滴添加亞氯酸鈉(388.9mg,4.30mmol)之水溶液(10ml)。反應液於同溫度攪拌5分鐘後，添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-MeOH(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之748.8mg(收率71%)之化合物1E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),3.93(1H,br s),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),5.61(2H,s),7.38-7.44(10 H,m),8.52(1H,s).
第五步驟
於化合物1E(1.00 g,3.14mmol)之DMF(10ml)溶液中，室溫下，添加WSC HCl(1.20 g,6.28mmol)及HOBt(551.6mg,4.08mmol)，於同溫度攪拌90分鐘。將反應液冷卻至0℃，歷經3分鐘逐滴添加2-甲氧基乙胺(236.0mg,3.14mmol)之DMF(2ml)溶液。反應液於同溫度攪拌1小時，添加水並以乙酸乙酯萃取3次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出，其次以n-己烷-乙酸乙酯(1:9,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之928.5mg(收率79%)之化合物1F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H,t,J=7.2 Hz),3.29(3H,s),3.41(2H,t,J=5.4 Hz),3.47-3.53(2H,m),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),5.44(2H,s),7.36(3H,m),7.44-7.47(2H,m),8.07(1H,br s),8.54(1H,s).
第六步驟
將化合物1F(500mg,1.33mmol)及(S)-2-胺基-3-苯基丙烷-1-醇(604.2mg,4.0mmol)之二甲苯(2ml)溶液加熱至120℃，攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫，餾除溶媒後，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-MeOH(9:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之487mg(收率72%)之化合物1G。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H,t,J=6.9 Hz),2.24-2.34(1H,m),2.24-3.00(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.05(3H,m),3.25-3.32(2H,m),4.13-4.19(1H,m),4.17-4.30(1H,m),4.36-4.47(1H,m),4.51-4.54(1H,m),4.55(1H,d,J=10.5 Hz),5.78(1H,t,J=6.9 Hz),7.17-7.26(4H,m),7.28-7.35(5H,m),7.49(1H,t,J=5.4 Hz),6.32(1H,s).
第七步驟
於化合物1G(2.86 g,5.63mmol)及三苯基膦(2.21 g,8.45mmol)之THF(6ml)溶液，室溫下，歷經3分鐘逐滴添加DEAD 40 wt%甲苯溶液(3.68 g,8.45mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘，餾除溶媒後，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。自以乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)溶出的劃分獲得呈油狀物之1.37 g(收率50%)之化合物1H。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,t,J=7.2 Hz),3.07(2H,d,J=6.9 Hz),3.33(3H,s),3.57-3.80(4H,m),3.95(1H,dd,J=3.0 Hz,6.6 Hz),4.01-4.14(1H,m),4.16-4.34(2H,m),5.24(1H,d,J=9.9 Hz),5.51(1H,d,J=9.9 Hz),7.01-7.03(2H,m),7.21-7.37(5H,m),7.41-7.58(1H,m),7.64-7.69(2H,m).
第八步驟
於化合物1H(1.0 g,2.04mmol)之EtOH(6ml)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(6ml)，室溫下，攪拌30分鐘。反應液以2N鹽酸中和，濾取析出的固體、乾燥，獲得754mg(收率80%)之化合物1I。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.10(2H,d,J=7.8 Hz),3.33(3H,s),3.57-3.69(4H,m),3.82-3.90(1H,m),3.95(1H,dd,J=3.3 Hz,13.8 Hz),4.36(1H,dd,J=6.3 Hz,7.5 Hz),5.36(1H,d,J=10.2 Hz),5.45(1H,d,J=10.2 Hz),6.98-7.01(2H,m),7.28-7.39(6H,m),7.59(2H,dd,J=1.8 Hz,8.1 Hz),7.87(1H,s).
第九步驟
將化合物1I(1.0 g,2.16mmol)溶解於THF(10ml)，添加10% Pd-C(200mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。獲得的殘渣以醚洗淨，獲得512mg(收率64%)之化合物1。
1H-NMR(CDCl3)δ: 6.24(2H,d,J=6.3 Hz),3.36(3H,s),3.60-3.86(5H,m),4.14(1H,d,J=12.9 Hz),4.47(1H,s),7.03-7.05(2H,m),7.30-7.35(3H,m),7.88(1H,s),12.68(1H,s),14.83(1H,s).
參考例2
第一步驟
於(S)-三級丁基3-羥基-1,1-二苯基丙-2-基胺基甲酸酯(5.00 g,15.3mmol)中添加三氟乙酸(40ml)，冰冷下攪拌1小時。餾除三氟乙酸後，添加甲苯，再減壓餾除，獲得粗製之(S)-2-胺基-3,3-二苯基丙-1-醇。對獲得的(S)-2-胺基-3,3-二苯基丙-1-醇，添加化合物1F(5.73 g,15.3mmol)、甲苯(50ml)、三乙基胺(6.4ml,45.8mmol)，於90℃攪拌1小時，冷卻至室溫後，餾除溶媒。於獲得的殘渣中添加二氯甲烷，以2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。分離有機層後，添加硫酸鎂後，以矽藻土(Celite)過濾，經餾除濾液，獲得飴狀之化合物2A(9.12 g)。
MS: m/z=585.2[M+H]+.
第二步驟
將化合物2A(8.60 g,14.7mmol)及三苯基膦(7.72 g,29.4mmol)溶解於四氫呋喃(90ml)，冰冷下，逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯2.2M甲苯溶液(10.0ml,22.0mmol)。冰冷下攪拌2小時、室溫下攪拌18小時後，餾除溶媒。將獲得的殘渣交付矽膠管柱層析來進行純化，獲得泡狀之化合物2B(3.88 g,6.85mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H,m),3.11(3H,s),3.16(1H,m),3.28(1H,m),3.76(1H,m),3.97-4.13(3H,m),4.31(1H,d,J=11.3Hz),5.08(2H,s),5.52(1H,d,J=12.0Hz),7.18-7.25(6H,m),7.25-7.45(6H,m),7.55-7.66(6H,m).
MS: m/z=567.7[M+H]+.
第三步驟
於化合物2B(3.4 g,6.0mmol)中加入乙醇(36ml)、水(12ml)、2N氫氧化鈉水溶液(4.5ml,9.0mmol)，室溫下攪拌40分鐘後，加入乙醇(10ml)、水(10ml)，再攪拌30分鐘。餾除乙醇，添加乙酸乙酯、水，激烈攪拌後加以分離。乙酸乙酯層以2N氫氧化鈉洗淨3次，將水層部分合併。於水層中添加乙酸乙酯，使用2N鹽酸加以中和，激烈攪拌後，分離乙酸乙酯層。於乙酸乙酯層中添加硫酸鎂，以矽藻土過濾，餾除濾液。將獲得的殘渣溶解於MeOH於並餾除，獲得化合物2C(3.0 g,5.64mmol)之固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.11(3H,s),3.16(1H,m),3.25(1H,m),3.75(1H,m),4.11(1H,m),4.36(1H,d,J=11.6Hz),5.18(2H,dd,J=15.7Hz,10.4Hz),5.71(1H,d,J=11.6Hz),7.08-7.20(5H,m),7.29-7.45(6H,m),7.55(2H,d,J=6.7Hz),7.61(2H,d,J=7.5Hz),7.98(1H,s).
MS: m/z=539.4[M+H]+.
第四步驟
於化合物2C(1.50 g,2.79mmol)中加入甲醇(22ml)、10%鈀碳-50%濕性(150mg)，於氫氣環境下，攪拌1小時。添加乙酸乙酯(44ml)，以矽藻土過濾，餾除濾液。將獲得的殘渣溶解於甲醇(20ml)，添加水(10ml)，並餾除甲醇。濾取析出物、乾燥，獲得化合物2(1.15 g,2.56mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.15(3H,s),3.50-3.70(5H,m),4.19(1H,dd,J=13.8Hz,3.1 Hz),4.49(1H,d,J=11.6Hz),5.78(1H,d,J=9.6Hz),7.10-7.27(6H,m),7.34(1H,m),7.46(2H,t,J=7.5Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.94(1H,s),12.94(1H,s),15.08(1H,s).
MS: m/z=449.4[M+H]+.
參考例3
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物3。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.15(1H,m),3.26(3H,s),3.52-3.70(4H,m),3.70-3.80(2H,m),4.10(1H,d,J=12.9Hz),4.92(1H,brs),6.98(1H,t,J=7.4Hz),7.03(1H,brs),7.08(1H,t,7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),7.80(1H,s),10.94(1H,brs),15.38(1H,brs).
MS: m/z=412.4[M+H]+.
參考例4
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物4。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.13(3H,s),3.46-3.72(5H,m),4.16(1H,d,J=12.6Hz),4.48(1H,d,J=10.9Hz),5.77(1H,d,J=11.6Hz),7.10-7.27(6H,m),7.32(1H,m),7.44(2H,m),7.61(2H,m),7.93(1H,s),15.04(1H,s).
MS: m/z=449.3[M+H]+.
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物5。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.28(3H,s),3.52-3.68(4H,m),4.06(1H,m),4.25(2H,m),4.41(1H,brs),4.56(1H,d,J=13.6Hz),4.82(1H,d,J=13.9Hz),6.74(2H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,t,J=7.20Hz),7.25(2H,t,J=7.8Hz),8.58(1H,s),12.48(1H,brs),15.55(1H,brs).
MS: m/z=389.4[M+H]+.
參考例6
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物6。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.16(1H,m),3.26(3H,s),3.50-3.70(4H,m),3.70-3.80(2H,m),4.10(1H,d,J=13.4Hz),4.92(1H,brs),6.98(1H,t,J=7.1Hz),7.03(1H,brs),7.08(1H,t,J=7.3Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),7.81(1H,s),12.91(1H,s),15.36(1H,s).
MS: m/z=412.4[M+H]+.
參考例7
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物7。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.85-0.95(2H,m),1.05-1.25(5H,m),1.45-1.80(8H,m),3.28(3H,s),3.46(1H,m),3.58(1H,m),3.72(1H,d,J=13.9Hz),3.93(1H,m),4.04(1H,d,J=13.1Hz),4.88(1H,s),8.56(1H,s),12.80(1H,s),15.51(1H,s).
MS: m/z=379.3[M+H]+.
參考例8
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物8。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.07(2H,m),2.55(1H,m),2.74(1H,m),3.17(1H,s),3.23(3H,s),3.48-3.65(4H,m),3.79(1H,d,J=13.6Hz),3.87(1H,m),4.09(1H,d,J=13.6Hz),4.80(1H,s),7.10-7.29(5H,m),8.59(1H,s),12.77(1H,s),15.49(1H,s).
MS: m/z=387.3[M+H]+.
參考例9
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物9。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.80(1H,dd,J=14.5Hz,J2=8.5Hz),2.93(1H,dd,J=14.4Hz,5.6Hz),3.21(3H,s),3.40-3.55(4H,m),3.77(2H,s),3.82(1H,d,J=13.1Hz),3.88(1H,m),4.13(1H,d,J=13.6Hz),4.85(1H,s),7.20-7.35(5H,m),8.61(1H,s),12.79(1H,s),15.43(1H,s).
MS: m/z=419.3[M+H]+.
參考例10
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物10。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22(3H,d,J=6.2Hz),3.29(3H,s),3.43(1H,m),3.58(2H,m),3.94(1H,m),4.12(1H,brs),4.41(1H,d,J=13.6Hz),4.49(1H,d,J=13.1 Hz),8.59(1H,s),12.65(1H,s),15.53(1H,s).
MS: m/z=297.2[M+H]+.
參考例11
依據參考例2，藉由同樣之手法合成化合物11。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.46(4H,brs),1.76-1.90(2H,m),2.22(1H,brs),3.27(3H,s),3.57(1H,d,J=5.3Hz),4.07(1H,m),4.69(1H,m),8.47(1H,s),13.04(1H,s),15.52(1H,s).
MS: m/z=337.2[M+H]+.
參考例12
第一步驟
將化合物12A(1.53 g,5.80mmol)溶解於THF(6ml)及水(6ml)，添加碳酸鉀(2.41 g,17.4 mmol)並攪拌後，於0℃逐滴添加氯甲酸苄酯(1.09 g,6.38mmol)。於0℃攪拌10分鐘後，於室溫攪拌2小時。將反應液倒入碳酸氫鈉水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得呈無色膠狀物質之2.32 g之化合物12B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.98(1H,brs),3.55(1H,m),3.75(1H,m),4.20(1H,d,J=10.5 Hz),4.58(1H,m),4.83(1H,brs),5.07(2H,s),7.16-7.39(15H,m).
第二步驟
將化合物12B(1.94 g,5.37mmol)、三苯基膦(2.11 g,8.05mmol)及酞醯亞胺(948 mg,6.44mmol)加到THF(20ml)，於室溫逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.2M in toluene,3.66ml,8.05mmol)。於室溫攪拌4小時後，減壓餾除溶媒。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得呈無色固體之2.39 g之化合物12C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.73(2H,m),4.05(1H,d,J=10.1Hz),4.70(1H,d,J=9.6Hz),4.77(2H,d,J=7.2 Hz)5.02(1H,m),7.03-7.42(15H,m),7.68(2H,dd,J=5.7,2.1 Hz),7.78(2H,dd,J=5.7,2.1Hz).
第三步驟
將化合物12C(2.39 g,4.87mmol)加到THF(20ml)及甲醇(20ml)，添加水合肼(4.88 g,97.4mmol)並於50℃攪拌4小時。將白色沉澱物過濾而去除，以甲醇洗滌。減壓餾除濾液後，獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1,v/v)，獲得呈無色固體之1.41 g之化合物12D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.63(1H,dd,J=13.2,5.8 Hz),2.86(1H,d,J=9.9 Hz),4.07(1H,d,J=10.4 Hz),4.53(1H,m),4.81(1H,m),5.00(2H,d,8.4Hz),7.20-7.36(10H,m).
第四步驟
將化合物12D(1.41 g,3.91mmol)溶解於THF(15ml)，於室溫添加Boc2O(896mg,4.11mmol)。1.5小時攪拌後，減壓濃縮溶媒。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得呈無色固體之1.77 g之化合物12E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(9H,s),3.23(2H,brm),3.97(1H,d,J=9.8 Hz),4.58-4.80(3H,m),5.00(2H,d,J=9.8 Hz),7.15-7.29(10H,m).
第五步驟
將化合物12E(1.73 g,3.76 mmol)及鈀-活性碳(10%，濕性，200mg)加入甲醇(20ml)，於氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。以矽藻土過濾後，減壓濃縮溶媒而獲得1.01 g無色油狀物質12F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,s),2.82(1H,m),3.31(1H,m),3.73(2H,d,J=6.9 Hz),4.98(1H,s),7.18-7.39(10H,m).
第六步驟
將以中間體合成例1所示的方法獲得的3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(974mg,3.06mmol)及12F(999mg,3.06mmol)加到甲苯(10ml)，於110℃攪拌5小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,98:2,v/v)，獲得呈淡黃色固體之1.51 g之化合物12G。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36(9H,s),3.40(1H,m),3.53(1H,m),3.82(3H,s),3.91(3H,s),4.29(1H,d,J=11.3Hz),4.78(1H,m),4.82(1H,m),5.11(1.9H,d,J=7.5 Hz),7.10-7.38(10H,m),8.27(1H,s).
第七步驟
於化合物12G(1.45 g,2.31mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,20ml)，於室溫攪拌1.5小時。減壓餾除溶媒後，添加飽和碳酸氫鈉水並於室溫攪拌1.5小時。以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色固體之1.01 g之化合物12H。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.40(1H,dd,J=13.6,6.6 Hz),3.78(3H,s),3.80(1H,m),4.37(1H,d,J=11.6 Hz),4.59(1H,d,J=11.0 Hz),5.43(2H,d,J=10.2 Hz),5.93(1H,d,J=5.8 Hz),7.03-7.21(5H,m),7.37(9H,m),7.63(2H,m).
第八步驟
將化合物12H(50mg,0.10mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(165mg,0.50mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.032ml,0.50mmol)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色固體之49mg之化合物12I。
第九步驟
將化合物12I(49mg,0.096mmol)溶解於THF(0.5ml)及甲醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.24ml,0.48mmol)並直接攪拌1.5小時。添加1N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得呈無色固體之54mg之化合物12J。
MS: m/z=481[M+H]+.
第十步驟
於第九步驟獲得的化合物12J中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH為3，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-甲醇-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之26mg之化合物12。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.01(3H,s),3.26(1H,t,J=14.4 Hz),4.23(1H,dd,J=13.5,3.8 Hz),4.57(1H,d,J=11.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.3 Hz),7.16-7.70(10H,m),8.00(1H,s),13.00(1H,s),15.10(1H,S).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例13
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物13。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(3H,t,J=6.9 Hz),3.43-3.65(3H,m),4.22(1H,d,J=10.6 Hz),4.55(1H,d,J=11.6 Hz),5.81(1H,d,J=10.1 Hz),7.15-7.68(10H,m),7.97(1H,s),12.96(1H,s),15.07(1H,s).
MS: m/z=463[M+H]+.
參考例14
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物14。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(3H,t,J=7.17 Hz),3.44-3.64(3H,m),4.15(1H,dd,J=13.7,3.5 Hz),4.45(1H,d,J=11.6 Hz),5.79(1H,d,J=12.2 Hz),7.08-7.63(10H,m),7.89(1H,s),13.01(1H,s),15.06(1H,s).
MS: m/z=419[M+H]+.
參考例15
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物15。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.22(1H,s),3.47(1H,d,J=13.3 Hz),4.17(2H,m),4.44(2H,dd,J=16.7,3.0 Hz),5.79(1H,d,J=12.2 Hz),7.10-7.64(10H,m),7.98(1H,s),12.56(1H,s),15.05(1H,brs).
參考例16
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物16。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.24(1H,d,J=13.2 Hz),4.23(1H,m),4.25(1H,d,J=14.7 Hz),4.40(1H,d,J=14.8 Hz),4.92(1H,d,J=15.4 Hz),5.79(1H,m),7.03-7.48(10H,m),7.93(1H,s),12.82(1H,s),15.06(1H,s).
參考例17
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物17。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.23(1H,d,J=13.4 Hz),4.22(1H,m),4.25(1H,d,J=12.0 Hz),4.45(1H,d,J=14.9 Hz),4.93(1H,d,J=15.3 Hz),5.77(1H,d,J=11.6 Hz),7.09-7.56(10H,m),7.92(1H,s),12.74(1H,s),15.06(1H,s).
參考例18
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物18。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.63(2H,m),3.20(3H,s),3.44(5H,m),4.19(1H,d,J=10.2 Hz),4.51(1H,d,J=11.8 Hz),5.80(1H,d,J=11.0 Hz),7.13-7.65(10H,m),7.93(1H,s),13.02(1H,s).
MS: m/z=463[M+H]+.
參考例19
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物19。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.15(1H,d,J=9.5 Hz),3.95(1H,dd,J=13.5,3.4 Hz),4.51(1H,d,J=11.6 Hz),5.74(1H,d,J=11.1 Hz),7.11-7.62(10H,m),7.93(1H,s),9.34(1H,s),12.97(1H,s),15.07(1H,brs).
MS: m/z=391[M+H]+.
參考例20
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物20。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.26(1H,m),4.24(1H,m),4.27(1H,d,J=12.0 Hz),4.41(1H,d,J=14.8 Hz),4.87(1H,d,J=14.9 Hz),5.75(1H,d,J=7.6 Hz),7.09-7.77(12H,m),7.93(1H,s),8.52(2H,m),12.79(1H,s),15.07(1H,brs).
MS: m/z=482[M+H]+.
參考例21
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物21。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.62(3H,d,J=6.9 Hz),0.82(3H,d,J=6.6 Hz),3.18(1H,m),3.75(1H,d,J=10.2 Hz),4.25(1H,d,J=11.8 Hz),4.58(1H,m),5.65(1H,d,J=11.3 Hz),6.89-7.43(10H,m),7.67(1H,s),12.94(1H,s).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例22
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物22。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07-1.70(5H,m),3.04-3.34(5H,m),3.82(2H,dm),4.18(1H,d,J=10.2 Hz),4.42(1H,d,J=12.0 Hz),5.81(1H,d,J=11.7 Hz),7.11-7.59(10H,m),7.86(1H,s),12.96(1H,s),15.07(1H,brs).
MS: m/z=489[M+H]+.
參考例23
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物23。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.01-0.79(5H,m),3.05(1H,dd,J=14.1,7.5 Hz),3.49-3.59(2H,m),4.16(1H,dd,J=14.0,3.3 Hz),4.50(1H,d,J=11.9 Hz),5.82(1H,d,J=11.1 Hz),7.11-7.62(10H,m),7.89(1H,s),12.99(1H,s),15.07(1H,brs).
MS: m/z=445[M+H]+.
參考例24
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物24。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.23(1H,d,J=13.7 Hz),4.16(1H,dd,J=13.2,3.3 Hz),4.19(2H,d,J=12.0 Hz),4.38(1H,d,J=14.6 Hz),4.84(1H,d,J=14.6 Hz),5.72(1H,d,J=11.4 Hz),7.08-7.33(15H,m),7.98(1H,s),12.88(1H,s),15.07(1H,s).
MS: m/z=481[M+H]+.
參考例25
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物25。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.39(3H,s),3.37(1H,m),4.21(1H,dd,J=14.4,3.9 Hz),4.40(1H,dd,J=11.7 Hz),4.45(1H,d,J=15.3 Hz),4.81(1H,d,J=15.4 Hz),5.78(1H,d,J=12.0 Hz),6.30(1H,s),7.09-7.42(10H,m),7.95(1H,s),12.65(1H,s),15.07(1H,s).
MS: m/z=486[M+H]+.
參考例26
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物26。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20-1.77(6H,m),3.11-3.61(6H,m),4.21(1H,d,J=9.9 Hz),4.53(1H,d,J=11.7 Hz),5.80(1H,d,J=11.8 Hz),7.14-7.65(10H,m),7.95(1H,s),12.95(1H,brs),15.06(1H,brs).
MS: m/z=489[M+H]+.
參考例27
依據參考例12，藉由同樣之手法合成化合物27。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.36(1H,m),4.28(1H,d,J=12.0 Hz),4.54(1H,d,J=11.4 Hz),4.62(1H,d,J=15.3 Hz),4.79(1H,d,J=15.4 Hz),5.77(1H,d,J=9.9 Hz),7.09-7.79(13H,m),7.98(1H,s),8.46(1H,d,J=4.6 Hz),12.82(1H,brs),15.06(1H,brs).
MS: m/z=482[M+H]+.
參考別28
第一步驟
將化合物28A(3.20 g,17.1mmol)添加到THF(20ml)，並加入三乙基胺(2.60ml,18.8mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於室溫添加Boc2O(4.09 g,18.8mmol)後，直接攪拌2小時。減壓餾除溶媒，添加水並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得呈無色固體之5.17 g之化合物28B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(9H,s),2.77(2H,m),3.03-3.12(1H,m),3.38(1H,m),3.90-3.98(1H,m),4.93(1H,brs),7.20-7.35(5H,m).
第二步驟
將化合物28B(4.29 g,17.1mmol)、三苯基膦(5.37 g,20.5mmol)及酞醯亞胺(2.76 g,18.8mmol)加到THF(60ml)，於室溫逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.2M in toluene,11.6ml,25.6mmol)。於室溫攪拌1小時後，減壓餾除溶媒。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,2:1,v/v)，獲得呈無色固體之6.13 g之化合物28C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(9H,s),3.14(1H,dd,J=13.8,6.2 Hz),3.39(2H,m),3.87(1H,m),4.67(1H,m),4.81(1H,brs),7.16-7.19(5H,m),7.66(2H,dd,J=5.3,3.1 Hz),7.75(2H,dd,J=5.7,3.0 Hz).
第三步驟
將化合物28C(1.00 g,2.63mmol)添加到THF(7ml)及甲醇(7ml)中，加入水合肼(2.63 g,52.6mmol)並於50℃攪拌2小時。將白色沉澱物過濾而去除，以甲醇洗滌。減壓餾除濾液後，獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1,v/v)，獲得呈無色固體之249mg之化合物28D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,s),1.95(2H,brs),2.55-3.31(5H,m),5.06(1H,brs),7.18-7.33(5H,m).
第四步驟
將3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(313mg,0.983mmol)及28D(246mg,0.983mmol)加到甲苯(3ml)中，於100℃攪拌2.5小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,98:2,v/v)，獲得呈淡黃色膠狀物質之320mg之化合物28E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(9H,s),3.07(2H,m),3.56(2H,m),3.68(3H,s),3.95(3H,s),4.26(1H,s),4.86(1H,s),5.18(1H,d,J=10.8 Hz),5.22(1H,d,J=10.8 Hz),7.01(2H,m),7.24-7.38(8H,m),8.22(1H,s).
MS: m/z=551[M+H]+.
第五步驟
於化合物28E(315mg,0.572mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,5ml)，於室溫攪拌30分鐘。減壓餾除溶媒後，添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色固體之210mg之化合物28F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.07-3.15(2H,m),3.34(1H,dd,J=13.2,6.0 Hz),3.74(2H,m),3.86(3H,s),4.12(1H,m),5.27(1H,d,J=10.1 Hz),5.47(1H,d,J=10.1 Hz),6.76(1H,d,J=6.4 Hz),7.04(2H,m),7.32(6H,m),7.62(2H,dd,J=7.7,1.4 Hz),7.70(1H,s).
MS: m/z=419[M+H]+.
第六步驟
將化合物28F(50mg,0.12mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(195mg,0.597mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加碘乙烷(0.048ml,0.60mmol)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色固體之47mg之化合物28G。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,t,J=7.2 Hz),3.00-3.15(2H,m),3.28(1H,dd,J=13.6,1.6 Hz),3.48(1H,m),3.75(1H,m),3.85(3H,s),3.88(1H,dd,J=13.3,3.2 Hz),4.15(1H,m),5.25(1H,d,J=9.9 Hz),5.50(1H,d,J=9.9 Hz),7.04(2H,m),7.29-7.38(6H,m),7.60(1H,s),7.68(2H,m).
MS: m/z=447[M+H]+.
第七步驟
將化合物28G(47mg,0.11mmol)溶解於THF(0.5ml)及甲醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.26ml,0.53mmol)並直接攪拌1小時。添加1N鹽酸後以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得呈無色固體之40mg之化合物28H。
MS: m/z=433[M+H]+.
第八步驟
於第七步驟獲得的化合物28H中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸將pH調整至3，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-甲醇-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之17mg之化合物28。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7.2 Hz),3.08(2H,m),3.51-3.63(3H,m),4.08(1H,dd,J=13.6,3.9Hz),5.03(1H,brs),7.21(5H,m),8.07(1H,s),12.98(1H,s),15.07(1H,brs).
MS: m/z=343[M+H]+.
參考例29
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物29。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.96(2H,d,J=7.6 Hz),3.46(1H,d,J=13.3 Hz),4.06(1H,dd,J=13.6,3.8 Hz),4.64(1H,d,J=14.9 Hz),4.89(1H,d,J=14.6 Hz),4.98(1H,m),6.97(2H,m),7.10-7.37(5H,m),7.57(1H,m),8.12(1H,s),12.75(1H,s),15.07(1H,brs).
參考例30
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物30。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.99(2H,dd,J=7.5,3.6 Hz),3.48(1H,d,J=13.4 Hz),4.09(1H,dd,J=13.4,4.0 Hz),4.73(1H,d,J=15.1 Hz),4.92(1H,d,J=15.1 Hz),4.99(1H,m),6.97(2H,m),7.18-7.29(4H,m),7.49(1H,m),7.61(1H,m),8,15(1H,s),12.69(1H,s),15.06(1H,brs).
參考例31
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物31。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.91(2H,m),3.45(1H,d,J=13.1 Hz),4.02(1H,dd,J=13.6,4.0 Hz),4.57( 1H,d,J=14.6 Hz),4.91(1H,d,J=14.6 Hz),4.93(1H,m),6.89(2H,m),7.18(3H,m),7.40(5H,m),8.16(1H,s),12.86(1H,brs),15.06(1H,brs).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例32
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物32。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.10(2H,m),3.39(1H,d,J=13.6 Hz),3.84(1H,dd,J=13.6,4.0 Hz),4.94(1H,m),7.23(5H,m),8.19(1H,s),9.44(1H,brs),12.97(1H,s),15.06(1H,brs).
MS: m/z=315[M+H]+.
參考例33
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物33。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.09(3H,t,J=6.9 Hz),3.10(2H,m),3.42-3.50(2H,m),3.71(5H,m),4.11(1H,dd,J=13.6,3.8 Hz),4.99(1H,brs),7.11-7.29(5H,m),7.99(1H,s),12.88(1H,s),15.06(1H,brs).
MS: m/z=387[M+H]+.
參考例34
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物34。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,d,J=6.9 Hz),1.21(3H,d,J=6.9 Hz),2.98(1H,dd,J=13.6,9.8 Hz),3.13(1H,dd,J=13.7,5.8 Hz),3.68(1H,d,J=12.8 Hz),3.87(1H,dd,J=13.6,3.7 Hz),4.83(1H,quin,J=6.8 Hz),5.07(1H,brs),7.19(5H,m),7.90(1H,s),13.09(1H,s),15.08(1H,brs)..
MS: m/z=357[M+H]+.
參考例35
依據參考例28，藉由同樣之手法合成化合物35。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.07(3H,s),3.14(2H,m),3.49(1H,d,J=13.3 Hz),4.08(1H,dd,J=13.7,4.0 Hz),4.99(1H,m),7.13-7.31(5H,m),8.18(1H,s),12.95(1H,s),15.06(1H,brs).
MS: m/z=329[M+-H]+.
參考例36
第一步驟
將化合物12H(460mg,0.930mmol)溶解於THF(2.5ml)及甲醇(2.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(2.33ml,4.65mmol)並直接攪拌1.5小時。添加1N鹽酸後以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得呈無色固體之405mg之化合物36A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.45(1H,ddd,J=13.8,6.9,1.3 Hz),3.80(1H,dd,J=13.5,2.1 Hz),4.35(1H,d,J=11.6 Hz),4.77(1H,d,J=11.3 Hz),5.46(1H,d,J=10.5 Hz),5.52(1H,d,J=10.5 Hz),6.11(1H,d,J=5.8 Hz),6.94-6.98(2H,m),7.17(3H,m),7.31-7.46(8H,m),7.58(3H,m).
第二步驟
將化合物36A(402mg,0.837mmol)加到二苯基醚(5ml)，微波照射下，於245℃攪拌1小時。將反應液倒入n-己烷，濾取析出的固體。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1,v/v)，獲得呈無色固體之164mg之化合物36B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.36(1H,dd,J=13.0,7.0 Hz),3.72(1H,d,J=11.1 Hz),4.35(1H,d,J=11.4 Hz),4.49(1H,d,J=10.2 Hz),5.38(1H,d,J=10.5 Hz),5.43(1H,d,J=10.4 Hz),5.94(1H,d,J=7.2 Hz),6.29(1H,d,J=6.6 Hz),6.38(1H,d,J=7.5 Hz),6.99(2H,m),7.17(3H,m),7.36(8H,m),7.60(2H,m).
第三步驟
將化合物36B(40mg,0.092mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(179mg,0.55mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.029ml,0.46mmol)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色膠狀物質之44mg之化合物36C。
第四步驟
於第三步驟獲得的化合物36C中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之24mg之化合物36。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.93(3H,s),3.17(1H,d,J=13.0 Hz),4.13(1H,dd,J=13.6,3.4 Hz),4.47(1H,d,J=11.4 Hz),5.52(1H,dd,J=9.3,3.4 Hz),5.99(1H,d,J=7.3 Hz),7.18(4H,m),7.30(3H,m),7.41(2H,t,J=7.5 Hz),7.60(2H,d,J=7.2 Hz).
MS: m/z=361[M+H]+.
參考例37
依據參考例36，藉由同樣之手法合成化合物37。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.16(2H,d,J=13.3 Hz),4.05(1H,d,J=10.5 Hz),4.15(1H,d,J=11.7 Hz),4.38(1H,d,J=14.9 Hz),4.74(1H,d,J=14.5 Hz),5.35(1H,d,J=11.4 Hz),5.65(1H,d,J=7.3 Hz),6.99(1H,d,J=7.5 Hz),7.21(15H,m).
MS: m/z=437[M+H]+.
參考例38
依據參考例36，藉由同樣之手法合成化合物38。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.57(2H,m),3.17(3H,s),3.21-3.31(5H,m),4.07(1H,dd,J=13.5,3.7 Hz),4.36(1H,d,J=11.6 Hz),5.42(1H,d,J=9.2 Hz),5.61(1H,d,J=7.3 Hz),6.89(1H,d,J=7.5 Hz),7.13-7.31(6H,m),7.40(2H,t,J=6.3 Hz),7.57(2H,d,J=7.3 Hz),12.31(1H,brs).
MS: m/z=419[M+H]+.
參考例39
依據參考例36，藉由同樣之手法合成化合物39。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.12(1H,dd,J=13.6,5.5 Hz),3.87(1H,d,J=9.5 Hz),4.44(1H,d,J=11.7 Hz),5.45(1H,d,J=10.4 Hz),5.83(1H,d,J=7.5 Hz),7.04(1H,d,J=7.2 Hz),7.14-7.31(6H,m),7.40(2H,t,J=7.5 Hz),7.58(2H,d,J=7.5 Hz),9.09(1H,d,J=5.2 Hz).
MS: m/z=347[M+H]+.
參考例40
依據參考例36，藉由同樣之手法合成化合物40。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.88-3.15(2H,m),3.27(3H,s),3.53-3.73(5H,m),3.99(1H,dd,J=13.27,3.97 Hz),4.56-4.60(1H,m),5.89(1H,d,J=7.32 Hz),7.08-7.30(6H,m).
參考例41
第一步驟
將依據參考例12合成的化合物41A(290mg,0.555mmol)加入二苯基醚(5ml)中，微波照射下，於245℃攪拌1小時。將反應液倒入n-己烷，濾取析出的固體。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1→97:3,v/v)，獲得呈無色固體之86mg之化合物41B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.76(3H,d,J=6.7 Hz),0.98(3H,d,J=6.9 Hz),3.43-3.52(2H,m),3.62(1H,dd,J=13.6,3.5 Hz),4.22(1H,d,J=11.6 Hz),4.52(1H,d,J=11.6 Hz),4.86-4.95(1H,m),5.37(1H,d,J=10.2 Hz),5.45(1H,d,J=10.2 Hz),5.90(1H,d,J=7.5 Hz),6.22(1H,d,J=7.5 Hz),6.89(2H,m),7.15(3H,m),7.36(8H,m),7.67(2H,m).
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物41B中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之45mg之化合物41。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.82(3H,d,J=6.7 Hz),1.05(3H,d,J=6.7 Hz),3.90(1H,dd,J=13.6,3.4 Hz),4.39(1H,d,J=11.9 Hz),4.77-4.86(1H,m),5.50(1H,d,J=8.6 Hz),5.69(1H,d,J=7.4 Hz),6.92(1H,d,J=7.4 Hz),7.15-7.48(8H,m),7.63(2H,d,J=7.7 Hz)12.51(1H,Brs).
MS: m/z=389[M+H]+.
參考例42
依據參考例41，藉由同樣之手法合成化合物42。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.12(3H,s),3.51(5H,m),4.05(1H,dd,J=13.9,3.5 Hz),4.37(1H,d,J=11.4 Hz),5.38(1H,d,J=11.6 Hz),5.60(1H,d,J=7.3 Hz),6.90(1H,d,J=7.5 Hz),7.22(6H,m),7.40(2H,t,J=7.5 Hz),7.56(2H,d,J=7.2 Hz).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例43
第一步驟
將化合物43A(2.00 g,6.11mmol)、三苯基膦(2.40 g,9.16mmol)及酞醯亞胺(1.08 g,7.33mmol)加到THF(20ml)，於室溫逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.2M in toluene,4.16ml,9.16mmol)。於室溫攪拌3小時後，減壓餾除溶媒。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得呈無色固體之2.39 g之化合物43B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(9H,s),3.30(1H,m),3.61(1H,dd,J=13.4,10.2 Hz),4.15(1H,d,J=12.2 Hz),4.75(1H,m),6.79(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(15H,m),7.76-7.89(4H,m).
第二步驟
將化合物43B(2.06 g,4.51mmol)加到THF(20ml)及甲醇(20ml)中，添加水合肼(4.52 g,90.2mmol)並於60℃攪拌5小時。將白色沉澱物過濾而去除，以甲醇洗滌。減壓餾除濾液後，獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1,v/v),添加n-己烷而濾取析出的固體，獲得呈無色固體之1.25 g之化合物43C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(9H,s),2.55(1H,dd,J=13.3,6.0Hz),2.80(1H,dd,J=13.3,3.5Hz),3.99(1H,d,J=10.1 Hz),4.47(2H,m),7.13-7.33(10H,m).
第三步驟
將3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(488mg,1.53mmol)及43C(500mg,1.53mmol)加入於甲苯(8ml)，於110℃攪拌1小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇，97:3→96:4→94:6,v/v)，獲得呈淡黃色膠狀物質之667mg之化合物43D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(9H,s),3.63(3H,s),3.80(1H,m),3.87(3H,s),4.02(1H,dd,J=14.5,10.1 Hz),4.21(1H,d,J=10.4 Hz),4.47(2H,m),5.20(1H,d,J=10.8 Hz),5.26(1H,d,J=10.7 Hz),7.30(15H,m),8.05(1H,s).
MS: m/z=627[M+H]+.
第四步驟
於化合物43D(664mg,1.06mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,10ml)，於室溫攪拌1小時。減壓餾除溶媒後，添加THF及飽和碳酸氫鈉水並攪拌2.5小時。以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之458mg之化合物43E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.86(3H,m),3.92(3H,s),4.41-4.48(1H,m),5.32(1H,d,J=10.8 Hz),5.42(1H,d,J=10.1 Hz),5.92(1H,s),7.21-7.39(13H,m),7.59(2H,m),7.89(1H,s).
MS: m/z=495[M+H]+.
第五步驟
將化合物43E(50mg,0.10mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(165mg,0.51mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.025ml,0，40mmol)，並於室溫攪拌1小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，獲得呈無色固體之60mg之化合物43F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.57(3H,s),3.75(2H,d,J=11.3 Hz),3.93(3H,s),4.20-4.29(2H,m),5.25(1H,d,J=9.9 Hz),5.57(1H,d,J=9.9 Hz),7.15-7.41(13H,m),7.63(1H,s),7.72-7.76(2H,m).
第六步驟
將第五步驟獲得的化合物43F溶解於THF(0.5ml)及甲醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.25ml,0.50mmol)並直接攪拌1小時。添加1N鹽酸後以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得無色膠狀之化合物43G。
第七步驟
於第六步驟獲得的化合物43G中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至3，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-乙基醚而濾取析出的固體，獲得呈無色固體之27mg之化合物43。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.53(3H,s),4.26(1H,d,J=10.9 Hz),4.35(1H,d,J=13.3 Hz),4.58(1H,dd,J=13.8,3.5 Hz),5.06(1H,d,J=10.9 Hz),7.36(10H,m),8.36(1H,s),12.58(1H,s),15.62(1H,s).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例44
依據參考例43，藉由同樣之手法合成化合物44。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.19(2H,m),4.42(1H,dd,J=13.3,3.8 Hz),4.90(1H,d,J=9.2 Hz),7.17-7.41(10H,m),8.40(1H,s),9.66(1H,s),12.70(1H,s),15.60(1H,s).
MS: m/z=391[M+H]+.
參考例45
依據參考例43，藉由同樣之手法合成化合物45。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.17-2.26(1H,m),3.22(3H,s),3.39(2H,m),3.58-3.67(1H,m),4.19(1H,d,J=10.7 Hz),4.38(2H,m),4.95(1H,d,J=10.8 Hz),7.20-7.44(10H,m),8.28(1H,s),12.40(1H,s),15.60(1H,s).
MS: m/z=449[M+H]+.
參考例46
第一步驟
將參考例35獲得的化合物43E(289mg,0.584mmol)溶解於THF(3ml)及甲醇(3ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.46ml,2.92mmol)並直接攪拌1.5小時。添加1N鹽酸後以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得呈無色固體之342mg之化合物46A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.72-4.04(3H,m),4.46(1H,m),5.39(1H,d,J=10.4 Hz),5.44(1H,d,J=10.4 Hz),6.04(1H,brs),7.19-7.60(15H,m),8.10(1H,s).
第二步驟
將化合物46A(402mg,0.837mmol)加到二苯基醚(5ml)，微波照射下，於245℃攪拌1小時。將反應液倒入n-己烷，濾取析出的固體。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5→92:8,v/v)，獲得呈無色固體之85mg之化合物46B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.86(3H,m),4.45(1H,m),5.35(1H,d,J=10.5 Hz),5.41(1H,d,J=10.4 Hz),5.94(1H,brs),6.48(1H,d,J=7.4 Hz),7.00(1H,d,J=7.4 Hz),7.25-7.44(13H,m),7.62(2H,m).
第三步驟
將化合物46B(39mg,0.089mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(145mg,0.445mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.033ml,0.36mmol)並於室溫攪拌3.5小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5→92:8,v/v)，獲得呈無色膠狀物質之66mg之化合物46C。
第四步驟
於第三步驟獲得的化合物46C中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之21mg之化合物46。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.12-2.21(1H,m),3.20(3H,s),3.55-3.64(3H,m),3.81(1H,d,J=13.0 Hz),3.99(1H,d,J=11.0 Hz),4.22(1H,dd,J=13.3,3.1 Hz),4.86(1H,d,J=11.0 Hz),6.11(1H,d,J=7.2 Hz),7.18-7.45(11H,m).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例47
依據參考例46，藉由同樣之手法合成化合物47。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.70(1H,d,J=12.2 Hz),4.02(1H,d,J=10.7 Hz),4.17(1H,dd,J=13.2,3.6 Hz),4.79(1H,t,J=3.4 Hz),6.11(1H,d,J=7.3 Hz),7.18-7.44(11H,m),9.23(1H,d,J=4.3 Hz).
MS: m/z=347[M+H]+.
參考例48
第一步驟
將化合物41A(400mg,0.743mmol)溶解於DMF(5ml)，於0℃添加三乙基胺(0.21ml,1.5mmol)及氯甲酸乙酯(0.143ml,1.49mmol)，直接攪拌20分鐘。於0℃添加氫化硼鈉(70.2mg,1.86mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。再於0℃添加氫化硼鈉(70.2mg,1.86mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3,v/v)，獲得為化合物48A之無色固體160mg。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.19(3H,s),3.37-3.54(3H,m),3.65-3.73(1H,m),3.87(1H,m),4.06(2H,d,J=13.9 Hz),4.31(1H,d,J=11.2 Hz),4.39(1H,d,J=13.8 Hz),4.77(1H,d,J=11.2 Hz),5.36(1H,d,J=10.1 Hz),5.41(1H,d,J=10.1 Hz),6.65(1H,brs),7.00(2H,m),7.19(3H,m),7.33-7.49(8H,m),7.70(2H,m).
第二步驟
於化合物48A(50mg,0.095mmol)中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之3.5mg之化合物48。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.12(3H,s),3.51(5H,m),3.71(1H,d,J=13.7 Hz),4.02(1H,d,J=9.9 Hz),4.09(1H,d,J=12.0 Hz),4.36(1H,d,J=11.6 Hz),4.73(1H,brs),5.45(1H,d,J=12.5 Hz),7.00(1H,s),7.15(5H,m),7.28(1H,t,J=7.2 Hz),7.40(2H,t,J=7.5 Hz),7.59(2H,d,J=7.6 Hz).
MS: m/z=435[M+H]+.
參考例49
第一步驟
於Dess-Martin過碘烷(0.3M,二氯甲烷溶液,52.0ml,15.6mmol)中於0℃逐滴添加化合物49A(2.97 g,10.4mmol)之二氯甲烷溶液(20ml)。於室溫3小時攪拌後，倒入至1N氫氧化鈉水溶液中，以乙基醚萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得2.08 g呈白色固體之化合物49B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.13(2H,d,J=6.6 Hz),4.53(1H,q,J=6.7 Hz),5.12(2H,s),5.28(1H,brs),7.26(10H,m),9.64(1H,s).
第二步驟
將化合物49B(700mg,2.47mmol)、2-胺基乙醇(166mg,2.72mmol)及硫酸鈉(1.76 g,12.4mmol)加到甲苯(20ml)中，於室溫攪拌1小時。於室溫添加Boc2O(0.631ml,2.72mmol)，直接攪拌18小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得893mg呈無色膠狀物質之49C。
第三步驟
將化合物49C(890mg,2.09mmol)及鈀-活性碳(10%，濕性，200mg)加到乙醇(20ml)中，於氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。以矽藻土過濾後，減壓濃縮溶媒而獲得656mg無色油狀物質49D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(9H,s),2.65-2.86(2H,m),3.32(2H,m),3.80(2H,m),4.03-4.12(1H,m),4.86(1H,brs),7.22(5H,m).
第四步驟
將3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(610mg,2.09mmol)及49D(664mg,2.09mmol)加到甲苯(6ml)，於100℃攪拌4小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得呈淡黃色膠狀物質之884mg之化合物49E。
MS: m/z=593[M+H]+.
第五步驟
於化合物49E(860mg,1.45mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,10ml)。於室溫攪拌30分鐘後，減壓餾除溶媒。接著添加甲苯(10ml)及2-胺基添加及(0.175ml,2.90mmol)，於80℃攪拌30分鐘。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1→95:5→90:10,v/v)，獲得無色膠狀物質之化合物49F 157mg及黃色固體之化合物49G 217mg。
49F:1H-NMR(CDCl3)δ: 2.48(1H,dd,J=14.0,11.4 Hz),3.22(1H,dd,J=14.1,3.3 Hz),3.69(1H,m),3.77(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.08(1H,m),4.29(1H,m),4.41(1H,m),5.34(2H,m),5.48(1H,d,J=10.1 Hz),6.86(2H,m),7.20-7.39(7H,m),7.64(2H,m)
49G: 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.70(2H,t,J=5.3 Hz),3.73(3H,s),3.86(2H,t,J=5.3 Hz),4.14(2H,s),4.98(1H,t,J=5.0 Hz),5.06(2H,s),6.98(1H,s),7.35(8H,m),7.62(2H,d,J=7.1 Hz),8.34(1H,d,J=0.8 Hz).
第六步驟
將化合物49G(214mg,0.465mmol)溶解於THF(4ml)及乙醇(2ml)及二氯甲烷(2ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.16ml,2.32mmol)並直接攪拌2.5小時。添加1N鹽酸後以氯仿萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，獲得呈黃色固體之158mg之化合物49H。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.70(2H,q,J=5.2 Hz),3.89(2H,t,J=5.3 Hz),4.22(2H,s),4.97(1H,t,J=5.6 Hz),5.12(2H,s),7.23-7.41(9H,m),7.60(2H,m),8.54(1H,s).
第七步驟
將化合物49H(50.0mg,0.112mmol)及鈀-活性碳(10%，濕性，12mg)加到甲醇(1ml)及DMF(3ml)中，於氫氣環境下，於室溫攪拌5小時。以矽藻土過濾後，減壓濃縮溶媒，添加氯仿-甲醇-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之9.0mg之化合物49。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.10(2H,m),3.51-3.69(4H,m),4.10(1H,d,J=10.7 Hz),4.94(2H,m),7.11-7.26(5H,m),8.03(1H,s),12.94(1H,brs),15.30(1H,brs).
MS: m/z=359[M+H]+.
參考例50
第一步驟
將化合物50A(1.00 g,3.98mmol)及三苯基膦(1.15 g,4.48mmol)及N-甲基-2-硝基苯磺醯胺(860mg,3.98mmol)加到THF(10ml)，於室溫逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.2M in toluene,1.99ml,4.38mmol)。於室溫3小時攪拌後，減壓餾除溶媒。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得呈無色膠狀物質之710mg之化合物50B。
第二步驟
將化合物50B(458mg,1.02mmol)溶解於乙腈，添加碳酸鉀(422mg,3.06mmol)及苯硫酚(0.126ml,1.22mmol)並於室溫攪拌5小時。將反應液倒入1N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色油狀物質之147mg之化合物50C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36(9H,s),2.40(3H,s),2.51-2.89(4H,m),3.90(1H,s),4.69(1H,s),7.17-7.31(5H,m).
第三步驟
將化合物50C(140mg,0.530mmol)及3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸(WO2006/116764,119mg,0.482mmol)加到THF(3ml)，添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(111mg,0.578mmol)及1-羥基苯并***(65.1mg,0.482mmol)並於室溫攪拌18小時。將反應液倒入碳酸氫鈉水中，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3,v/v)，獲得呈無色固體之219mg之化合物50D。
MS:m/z=493[M+H]+.
第四步驟
於化合物50D(216mg,0.439mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,3ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓餾除溶媒。接著添加乙醇(4ml)及飽和碳酸鈉水溶液(3ml)，於60℃攪拌2小時。添加水，並以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈淡黃色膠狀物質之化合物50E 108mg。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.00(2H,m),3.13(3H,s),3.18(1H,m),3.88(1H,dd,J=13.5,3.4 Hz),4.00-4.07(1H,m),5.26(1H,d,J=10.2 Hz),5.46(1H,d,J=10.1 Hz),6.25(1H,d,J=7.5 Hz),6.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.99-7.02(2H,m),7.28-7.37(6H,m),7.63-7.67(2H,m).
第五步驟
於化合物50E(105mg,0.280mmol)中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-甲醇-乙基醚而濾取析出的固體，獲得呈無色固體之29mg之化合物50。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.99(3H,s),3.26-3.47(3H,m),4.07(1H,d,J=11.1 Hz),4.80(1H,m),6.43(1H,d,J=6.9 Hz),7.11-7.29(5H,m),7.50(1H,d,J=6.9 Hz).
MS: m/z=285[M+H]+.
參考例51
第一步驟
將化合物1D(60mg,0.11mmol)溶解於三氟乙酸(1ml)，室溫下攪拌1小時。餾除反應液而獲得的殘渣藉由LC/MS純化，獲得化合物51(43mg,0.09mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=6.9Hz),3.11(3H,s),3.48-3.58(2H,m),3.95-4.12(3H,m),4.40(1H,d,J=11.4Hz),5.59(1H,d,J=11.4Hz),7.11(1H,d,J=7.3Hz),7.17(2H,t,J=7.2Hz),7.26(2H,d,J=7.1Hz),7.30(1H,t,J=7.3Hz),7.42(2H,t,J=7.2Hz),7.60(3H,m),12.55(1H,brs).
MS: m/z=477.2[M+H]+.
參考例52
第一步驟
於化合物1I(2.0 g,4.32mmol)之DMF(10ml)溶液中，室溫下，添加WSC HCl(1.24 g,6.49mmol)及HOBt(876.9mg,6.49mmol)，同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(842.7mg,8.64mmol)及三乙基胺(2.19 g,21.6mmol)，於同溫度攪拌3小時後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)溶出，其次僅以乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之543mg(收率25%)之化合物52A。
MS: m/z=506[M+H]+.
第二步驟
將化合物52A(543mg,1.07mmol)之THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，添加溴化甲基鎂0.97M THF溶液(1.66ml,1.61mmol)，歷經2小時昇溫至-20℃。於反應液中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)溶出，其次僅以乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分獲得呈油狀物之256.8mg(收率52%)之化合物52B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.65(3H,s),3.08(2H,d,J=7.5 Hz),3.12(3H,s),3.53-3.68(4H,m),3.79-3.95(1H,m),3.92(1H,dd,J=3.3 Hz,13.5 Hz),4.10-4.16(1H,m),5.30(1H,d,J=10.2 hz),5.45(1H,d,J=10.2 Hz),6.99-7.02(2H,m),7.25-7.38(6H,m),7.49(1H,s),7.63-7.66(2H,m).
第三步驟
於化合物52B(256mg,0.558mmol)之二氯甲烷(4ml)溶液中，冰冷下，添加mCPBA(144.3mg,0.836mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以飽和碳酸氫鈉水洗淨2次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物溶解於乙醇(4ml)，添加2N-氫氧化鈉水溶液(1mL)，回流1小時。餾除溶媒後，將析出固體以二異丙基醚洗淨，獲得呈242mg(收率100%)之化合物52C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.09(2H,d,J=6.9 Hz),3.32(3H,s),3.54(1H,d,J=14.1 Hz),3.59-3.71(2H,m),3.76-3.85(1H,m),3.92(1H,dd,J=3.6 Hz,13.5 Hz),4.03(1H,brt),5.28(1H,d,J=10.2 Hz),5.47(1H,d,J=10.2 Hz),6.68(1H,s),7.00-7.04(2H,m),7.23-7.37(6H,m),7.64(2H,d,J=6.3 Hz).
第四步驟
於化合物52C(242mg,0.558mmol)之THF(3ml)溶液中添加10% Pd-C(50mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。於獲得的殘渣中添加二異丙基醚並濾取析出的固體，獲得60mg(收率31%)之化合物52。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.05(2H,brs),3.36(3H,s),3.58(1H,d,J=12 Hz),3.66-3.68(2H,m),3.74-3.75(2H,m),4.11-4.19(2H,m),6.80(1H,brs),6.90-7.04(2H,m),7.30(3H,brs).
參考例53
第一步驟
於化合物1I(1.0mg,2.23mmol)之DMF(10ml)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(677mg,6.69mmol)及氯碳酸乙酯(729mg,6.69mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加甲烷磺醯胺(1.06 g,11.15mmol)、DMAP(272.4mg,2.23mmol)，於80℃加熱攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先僅以氯仿溶出，其次以氯仿-MeOH(9:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之535mg(收率46%)之化合物53A。
MS: m/z=463[M+H]+.
第二步驟
於化合物53A(535mg,0.991mmol)之THF(5ml)溶液中添加10% Pd-C(218mg)，氫氣流下、交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。獲得的殘渣中添加二異丙基醚並濾取析出的固體，獲得235mg(收率53%)之化合物53。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.99-3.17(2H,m),3.27(3H,s),3.33(3H,s),3.53-3.76(5H,m),4.06(1H,dd,J=3.6 Hz,13.8 Hz),4.98(1H,brs),7.14(2H,d,J=6.6 Hz),7.19-7.30(3H,m),8.07(1H,s),12.84(1H,s),13.24(1H,s).
參考例54
第一步驟
於化合物1I(1.0mg,2.23mmol)之DMF(10ml)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(677mg,6.69mmol)及氯碳酸乙酯(729mg,6.69mmol)，於同溫度攪拌10分鐘。將反應液逐滴添加到冰冷的氫化硼鈉(441mg,11.7mmol)水(5ml)溶液中，於同溫度攪拌2小時。於反應液中添加2N鹽酸而停止反應，以2N氫氧化鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取3次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並使獲得的粗生成物溶解使於二氯甲烷(5ml)。
於上述二氯甲烷溶液中添加二氧化錳(2.1 g,24.15mmol)，於室溫攪拌6小時。過濾反應液，餾除溶媒後，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。以乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)溶出，濃縮目的之劃分而獲得188mg(收率19%)之化合物54A。
MS: m/z=447[M+H]+.
第二步驟
將化合物54A(188mg,0.422mmol)溶解於THF(6ml)，室溫下，添加28%氨水及碘(117.7mg,0.464mmol)，並於同溫度攪拌2小時。於反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。以乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)溶出，濃縮目的之劃分而獲得54.7mg(收率29%)之化合物54B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.05(2H,d,J=7.5 Hz),3.33(3H,s),3.56-3.79(5H,m),3.99(1H,dd,J=3.6 Hz,13.8 Hz),4.08(1H,brt),5.33(1H,d,J=10.2 Hz),5.46(1H,d,J=10.2 Hz),6.83(1H,s),6.93-6.97(2H,m),7.25-7.37(5H,m),7.58-7.62(2H,m).
第三步驟
於化合物54B(216mg,0.487mmol)之甲苯(2ml)溶液中，添加疊氮化鈉(95mg,1.46mmol)及三乙基胺(201mg,1.46mmol)，於室溫攪拌6小時。反應液以2N氫氧化鈉水溶液萃取2次，萃取液以2N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒而獲得65mg(收率27%)之化合物54C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.08-3.21(2H,m),3.33(3H,s),3.55-3.70(4H,m),3.81-3.90(1H,m),3.96-4,01(1H,m),4.51(1H,brt),5.31(1H,d,J=10.2 Hz),5.42(1H,d,J=10.2 Hz),7.03-7.05(2H,m),7.18-7.37(6H,m),7.58-7.61(2H,m),8.33(1H,s).
第四步驟
於化合物54C(500mg,1.03mmol)之THF(2ml)-MeOH(2ml)溶液中添加10% Pd-C(100mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。使獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(10ml)，以2N氫氧化鈉水溶液萃取2次。萃取液以2N鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒並將獲得的固體以二異丙基醚洗淨，濾取，獲得55mg(收率14%)之化合物54。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.01-3.19(2H,m),3.28(3H,s),3.51-3.79(5H,m),4.09(1H,dd,J=3.9 Hz,13.5 Hz),4.95(1H,brs),7.13-7.26(5H,m),8.20(1H,s),12.23(1H,s).
參考例55
第一步驟
於化合物1I(500mg,1.08mmol)之THF(5ml)溶液，室溫下，添加三甲基矽烷基二偶氮甲烷2M己烷溶液(1ml,2.0mmol)，於50℃加熱攪拌。餾除溶媒後，將獲得的油狀物交付矽膠層析並純化。以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出，濃縮目的之劃分而獲得115mg(收率22%)之化合物55A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.06(2H,d,J=7.5 Hz),3.31(3H,s),3.51-3.72(5H,m),3.81(3H,s),3.98(1H,dd,J=3.6 Hz),13.5 Hz),4.11(1H,brt),5.22(1H,d,J=9.6 Hz),5.46(1H,d,J=9.6 Hz),6.99-7.02(2H,m),7.26-7.37(6H,m),7.46(1H,s),7.65-7.69(2H,m).
第二步驟
將化合物55A(210mg,0.441mmol)溶解於THF(2ml)，添加10% Pd-C(85.7mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。獲得的殘渣以二異丙基醚醚洗淨，獲得50mg(收率23%)之化合物55。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(2H,d,J=7.5 Hz),3.37(3H,s),3.59-3.84(5H,m),4.23-4.32(2H,m),7.00(2H,dd,J=1.5 Hz,6.9 Hz),7.23-7.32(3H,m),7.39(1H,s),12.31(1H,brs).
參考例56
第一步驟
冰冷化合物2D(424mg,0.787mmol)之DMF(5mL)溶液，添加三乙基胺(327 ul,2.36mmol)接著添加氯甲酸乙酯(150 ul,1.57mmol)。反應液於室溫攪拌10分鐘後，再冰冷，添加疊氮化鈉(154mg,2.36 moml)，攪拌1小時。於反應液於中添加二氯甲烷、水及少量甲醇，分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。濃縮合併的萃取液，於獲得的殘渣中添加甲醇(8ml)，於50℃攪拌3小時後，餾除溶媒。獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出，其次僅以乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈白色固體之160mg之化合物56A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.08-3.18(4H,m),3.35-3.49(3H,m),3.68(3H,s),3.98(2H,dt,J=23.1,5.6 Hz),4.32(1H,d,J=11.3 Hz),4.59(1H,d,J=11.3 Hz),5.37(2H,dd,J=12.0,10.4 Hz),6.98-7.70(15H,m).
MS: m/z=568.25[M+H]+.
第二步驟
將化合物56A(160mg,0.102mmol)溶解於EtOH(10mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液(14ml)，於60℃攪拌2小時。反應液於減壓下濃縮後，將殘留物分配於二氯甲烷-水。分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取3次。餾除溶媒，獲得化合物56B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.97-3.06(1H,m),3.15(3H,s),3.38-3.44(3H,m),3.71(2H,s),3.93-3.99(2H,m),4.35(2H,dd,J=19.3,11.1 Hz),5.37(2H,dd,J=31.6,10.1 Hz),6.04(1H,s),6.98(2H,dd,J=6.4,2.9 Hz),7.17(4H,t,J=3.3 Hz),7.28-7.69(12H,m).
MS: m/z=509.23[M+H]+.
第三步驟
將化合物56B(56mg,0.11mmol)溶解於TFA(3mL)，於室溫攪拌1小時。反應混合物作甲苯共沸，獲得的殘渣使用LCMS分取裝置加以純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得7mg之化合物56。
MS: m/z=420.07[M+H]+.
參考例57
第一步驟
於化合物56B(25mg,0.049mmol)之THF(1mL)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(20 uL,0.15mmol)，接著添加無水乙酸(7.0 ul,0.074mmol)，於室溫攪拌15分鐘。其次，添加4-氟苄基胺(330mg,1.75mmol)，攪拌7小時。再者，添加三乙基胺(20 uL,0.15mmol)，接著添加無水乙酸(7.0 ul,0.074mmol)，攪拌整夜。於反應液中添加水、乙酸乙酯、鹽水，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉，過濾、濃縮，獲得呈白色固體之18mg之化合物57A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05(3H,s),3.09-3.14(4H,m),3.41-3.45(3H,m),3.95-4.02(2H,m),4.31(1H,d,J=11.4 Hz),4.59(1H,d,J=12.4 Hz),5.36(2H,s),7.00(2H,d,J=4.0 Hz),7.11-7.16(3H,m),7.36(7H,tt,J=14.5,5.1 Hz),7.62(2H,t,J=7.3 Hz),8.02(1H,s),8.18(1H,s).
MS: m/z=552.20[M+H]+.
第二步驟
將化合物57A(21mg,0.038mmol)溶解於TFA(3mL)，於室溫攪拌3.5小時。反應混合物作甲苯共沸，於獲得的殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得10mg之化合物57。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.12(3H,s),3.20(3H,s),3.39-3.60(4H,m),3.76-3.86(1H,m),4.08(1H,dd,J=13.7,3.7 Hz),4.31(1H,d,J=11.5 Hz),4.68(1H,dd,J=8.5,4.3 Hz),6.96-7.19(4H,m),7.30-7.44(6H,m),8.11(1H,s).
MS: m/z=462.20[M+H]+.
參考例58
依據參考例57，藉由同樣之手法合成化合物58。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.20(3H,s),3.41-3.54(3H,m),3.60-3.68(2H,m),3.73-3.85(1H,m),4.12(1H,dt,J=14.0,3.5 Hz),4.31(1H,d,J=11.4 Hz),4.68(1H,dd,J=11.4,2.6 Hz),6.95-7.21(5H,m),7.39(5H,dt,J=26.9,7.6 Hz),7.94(1H,s),8.88(1H,s).
MS: m/z=516.10[M+H]+.
參考例59
依據參考例57，藉由同樣之手法合成化合物59。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.21(3H,s),3.43-3.63(4H,m),3.82(1H,d,J=14.0 Hz),4.12(1H,dd,J=8.3,4.2 Hz),4.35(1H,d,J=11.2 Hz),4.74(1H,d,J=8.3 Hz),6.90-7.18(5H,m),7.34-7.60(8H,m),7.82(2H,d,J=6.8 Hz),8.34(1H,s),8.89(1H,s).
MS: m/z=523.21[M+H]+.
參考例60
於化合物56B(30mg,0.059mmol)中添加甲酸(1.0mL,26mmol)接著添加37%甲醛溶液(0.5mL,6.7mmol)，於100℃攪拌7小時。將反應液作甲苯共沸，加入DMSO，過濾不溶物後，使用LCMS分取裝置純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得3mg之化合物60。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.37(6H,s),3.18(3H,s),3.29-3.66(4H,m),3.82(1H,d,J=12.5 Hz),4.06-4.15(1H,m),4.31(1H,d,J=11.7 Hz),4.54(1H,d,J=8.1 Hz),5.97(1H,s),7.01(2H,dd,J=6.4,2.8 Hz),7.17(3H,t,J=2.9 Hz),7.32-7.45(6H,m).
MS: m/z=448.15[M+H]+.
參考例61
第一步驟
將化合物56B(50mg,0.098mmol)溶解於THF(1mL)，添加Boc2O(0.068mL,0.29mmol)接著添加DMAP(6.0mg,0.049mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液中加入水、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉，過濾、餾除溶媒。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈無色透明油之20mg之化合物61A。
MS: m/z=610.50[M+H]+.
第二步驟
將化合物61A(20mg,0.033mmol)溶解於DMF(1mL)，冰冷下，添加氫化鈉(2.6mg,0.066mmol)，攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(4.1 uL,0.066mmol)，於室溫攪拌1.5小時。添加冰水、乙酸乙酯、鹽水，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉，過濾、餾除溶媒。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈白色固體之13mg之化合物61B。
MS: m/z=624.25[M+H]+.
第三步驟
將化合物61B(13mg,0.021mmol)溶解於TFA(3mL)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物作甲苯共沸，獲得的殘渣使用LCMS分取裝置純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中添加異丙基醚-己烷，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得7.5mg之化合物61。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.19(3H,s),3.26(3H,s),3.46-3.70(4H,m),4.23(1H,d,J=11.0 Hz),4.58-4.60(1H,br m),5.41-5.44(1H,br m),6.28(1H,br s),6.99(2H,br s),7.13(3H,br s),7.31-7.46(6H,m).
MS: m/z=434.10[M+H]+.
參考例62
第一步驟
將化合物2D(112mg,0.208mmol)溶解於DMF(2mL)，冰冷下，添加三乙基胺(0.144ml,1.04mmol)接著添加氯甲酸乙酯(0.040mL,0.42mmol)，於室溫攪拌10分鐘後，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(41mg,0.42mmol)接著添加DMAP(3mg,0.02mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合併的萃取液中添加硫酸鈉，過濾、餾除溶媒。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分，而獲得呈黃色油之127mg之粗純化物62A。
MS: m/z=582.20[M+H]+.
第二步驟
將化合物62A(137mg,0.236mmol)溶解於THF(8mL)，氮氣流下，於-78℃添加溴化甲基鎂之2M THF溶液(0.444ml,0.471mmol)，一邊升溫至-50一邊攪拌30分鐘。於反應液中添加1M鹽酸(4ml)，於0℃攪拌20分鐘後，添加乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合併的萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，於有機層中添加硫酸鈉，過濾、餾除溶媒。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈黃色油之67mg之化合物62B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.55(3H,s)，3.01-3.14(1H,m),3.16(3H,s),3.37-3.54(3H,m),3.91-4.07(2H,m),4.28(1H,d,J=11.3 Hz),4.50-4.60(1H,m),5.42(2H,d,J=1.2 Hz),6.97-6.99(2H,m),7.14-7.17(4H,m),7.31-7.45(8H,m),7.65(2H,d,J=6.5 Hz).
MS: m/z=537.20[M+H]+.
第三步驟
將化合物62B(67mg,0.13mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，氮氣流下，於0℃添加mCPBA(32mg,0.19mmol)，於室溫攪拌3小時。冰冷反應液，並添加硫代硫酸鈉水溶液、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合併的萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，於有機層中添加硫酸鈉，經過濾、餾除溶媒，獲得64mg之化合物62C。
MS: m/z=553.23[M+H]+.
第四步驟
將化合物62C(64mg,0.12mmol)溶解於乙醇(8mL)，加熱回流4小時。濃縮反應液，獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得42mg之化合物62D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.93-3.09(1H,m),3.16(3H,s),3.33-3.53(4H,m),3.90-4.07(2H,m),4.29-4.47(2H,m),5.41(2H,q,J=10.4 Hz),6.34(1H,s),6.95-6.99(2H,m),7.12-7.21(4H,m),7.33-7.42(8H,m),7.64(2H,d,J=6.9 Hz).
MS: m/z=511.21[M+H]+.
第五步驟
將化合物62D(41mg,0.080mmol)溶解於DMF(1mL)，冰冷下，添加氫化鈉(6.4mg,0.16mmol)，攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(0.010ml,0.16mmol)，並於室溫攪拌1.5小時。於反應液中添加冰水、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉，過濾、餾除溶媒。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈白色固體之41mg之化合物62E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.99-3.09(1H,m),3.16(3H,s),3.25(3H,s),3.32-3.38(1H,m),3.42-3.50(2H,m),3.94-4.03(2H,m),4.28(1H,d,J=11.3 Hz),4.43(1H,br s),5.40(2H,dd,J=28.3,10.2 Hz),6.01(1H,s),6.90-7.19(5H,m),7.28-7.44(8H,m),7.66(2H,d,J=6.4 Hz).
MS: m/z=525.21[M+H]+.
第六步驟
將化合物62E(40mg,0.076mmol)溶解於TFA(3mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物作甲苯共沸，獲得的殘渣使用LCMS分取裝置純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中加入乙酸乙酯-異丙基醚-己烷，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得呈桃色固體之7.1mg之化合物62。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.17(3H,s),3.22(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.63-3.71(1H,m),4.24(1H,d,J=11.5 Hz),4.45(1H,d,J=13.3 Hz),4.60(1H,d,J=11.2 Hz),6.08(1H,d,J=11.7 Hz),6.96-6.99(2H,br m),7.13-7.17(3H,m),7.30-7.43(5H,m).
MS: m/z=435.15[M+H]+.
參考例63
第一步驟
將化合物2D(164mg,0.304mmol)溶解於二苯基醚(1mL)，使用微波裝置，於245℃攪拌1小時後，將反應液交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈茶色固體之72mg之化合物63A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.92-3.01(1H,m),3.16(3H,s),3.32-3.50(3H,m),3.90-4.46(4H,m),5.42(2H,dd,J=26.1,10.3 Hz),5.94(1H,d,J=7.4 Hz),6.28(1H,d,J=7.5 Hz),6.96-6.99(2H,m),7.15-7.19(3H,m),7,28-7.44(8H,m),7.62-7.65(2H,m).
MS: m/z=495.21[M+H]+.
第二步驟
於化合物63A(21mg,0.042mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加NBS(11mg,0.062mmol)，加熱回流1小時。放冷反應液後，交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈白色固體之26mg之化合物63B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.01-3.09(1H,m),3.16(3H,s),3.35-3.53(3H,m),3.92-4.47(4H,m),5.41(2H,dd,J=32.6,10.0 Hz),6.72(1H,s),6.97-7.00(2H,br m),7.20-7.22(3H,m),7.30-7.46(8H,m),7.66-7.70(2H,m).
MS: m/z=573.20[M+H]+.
第三步驟
將化合物63B(10mg,0.017mmol)溶解於TFA(3mL)，於室溫攪拌50分鐘。將反應混合物作甲苯共沸，於獲得的殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得橙色固體之1.4mg之化合物63。
MS: m/z=483.15[M+H]+.
參考例64
第一步驟
於化合物63B(20mg,0.035mmol)之DMF溶液(2mL)中添加吡唑-4-硼酸頻哪醇(pinacol)酯(36mg,0.19mmol)接著添加碳酸鉀(29mg,0.21mmol)後，氮氣環境下，添加肆三苯基膦鈀(24mg,0.021mmol)，於110℃攪拌8.5小時。濃縮反應液後，添加乙酸乙酯、甲醇，除去不溶物。濃縮濾液，獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈白色固體之18mg之化合物64A。
MS: m/z=561.30[M+H]+.
第二步驟
將化合物64A(14mg,0.025mmol)溶解於TFA(2mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物作甲苯共沸，獲得的殘渣使用LCMS分取裝置純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得呈橙色固體之1.1mg之化合物64。
MS: m/z=471.20[M+H]+.
參考例65
第一步驟
將化合物65A(WO2006/088173,20.0 g,69.6mmol)之THF(1.1 L)溶液於水浴上保持於25℃，歷經30分鐘逐滴添加亞氯酸鈉(25.2 g,278mmol)、醯胺硫酸(27.0 g,278mmol)之水(378mL)溶液。反應液於同溫度攪拌1小時後，減壓濃縮。於殘渣中添加冰水(100mL)、二乙基醚(100mL)，過濾析出的固體。獲得的粗純化物以水及二乙基醚洗淨，獲得呈白色固體之20.3g之化合物65B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.74(3H,s),5.11(2H,s),7.31-7.38(3H,m),7.48(2H,d,J=7.2 Hz),8.11(1H,s),12.07(1H,brs).
第二步驟
將化合物65B(2.0 g,6.59mmol)溶解於DMF(340mL)，添加HATU(2.76 g,7.25mmol)、甲基胺(2mol/LTHF溶液,3.63mL,7.25mmol)、三乙基胺(9.89mmol)並於室溫攪拌5小時。將反應液分配於乙酸乙酯-水。分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取1次。合併的萃取液以水、飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，獲得呈白色固體之1.66 g之化合物65C的粗純化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.38(3H,brs),3.75(3H,s),5.37(2H,s),7.34-7.44(5H,m),8.10(1H,s),8.38(1H,s),11.84(1H,brs).
第三步驟
於化合物65C(1.2g,3.79mmol)之DMF(20mL)溶液中添加碳酸鉀(1.04 g,7.59mmol)、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(831mg,4.17mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入水，濾取析出的固體，經由以水洗淨，獲得1.0 g之化合物65D之粗純化物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.74(3H,s),3.83(3H,brs),5.05(2H,s),6.46(2H,brs),7.31-7.38(5H,m),8.20(1H,s),8.52(1H,brs).
第四步驟
於化合物65D(1.0 g,3.02mmol)之DMF(10mL)溶液中，室溫下，添加三聚甲醛(109mg,3.62mmol)、乙酸(0.017ml,0.302mmol)，於105℃攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，添加碳酸銫(3.44 g,10.6mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，分配於乙酸乙酯-水。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥。餾除溶媒，獲得120mg之化合物65E。
MS: m/z=344[M+H]+.
第五步驟
於化合物65E(17.0mg,0.05mmol)之DMF(1mL)溶液中添加碳酸銫(81.4mg,0.25mmol)、甲基胺(2mol/L THF溶液,0.125ml,0.25mmol)，於室溫攪拌5小時。過濾反應液，濾液以LCMS分取純化，獲得化合物65F。
MS: m/z=358[M+H]+.
第六步驟
於化合物65F之DMF(0.5mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.2mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加離子交換樹脂DOWEX(50W-X8)，過濾、以DMF洗淨。濃縮濾液後，添加三氟乙酸(0.5mL)，於80℃攪拌4小時。濃縮反應液後，添加水、氯仿並將有機層分離。濃縮有機層後，以LCMS分取純化，獲得6.47mg之化合物65。
MS: m/z=254[M+H]+.
依據參考例65，藉由同樣之手法合成以下之表10~14所示的參考例化合物66~92。
參考例93
依據參考例65，藉由同樣之手法合成化合物93。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.34(3H,s),3.57-3.68(2H,m),3.73(2H,br s),4.18(2H,s),4.75(2H,br s),7.06-7.12(2H,m),7.21-7.24(2H,m),8.10(1H,s),11.96(1H,br s),14.52(1H,brs).
參考例94
第一步驟
使用化合物94A(WO2007/049675)，藉由與參考例65第五步驟同樣之手法來合成化合物94B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.00-3.09(1H,m),3.18(3H,s),3.44(2H,dd,J=7.55,2.82 Hz),4.02-4.08(1H,m),4.44-4.59(3H,m),4.86(1H,d,J=13.57 Hz),5.25(1H,s),5.36(2H,dd,J=14.87,9.99 Hz),6.74-6.84(2H,m),7.09-7.60(16H,m),7.90(1H,s),10.07(1H,t,J=5.87 Hz).
第二步驟
於化合物94B(1.1 g,1.655mmol)之MeCN(20ml)溶液中，氮氣流下於室溫添加DMAP(202mg,1.655mmol)及Boc2O(20ml,86mmol)，加熱回流5小時。再添加Boc2O(20ml,86mmol)，加熱回流5小時。減壓濃縮後，於此殘渣中，添加乙醇(20.00ml)及氫氧化鈉水溶液(40%,25ml)，於室溫攪拌5小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯-水，將水層作成酸性。以乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥後、減壓餾除溶媒。粗生成物經矽膠管柱層析純化(CHC13/MeOH 20:1)，獲得化合物94C。(750mg、63%)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.13(3H,s)，3.25-3.34(3H,m),3.79(1H,d,J=13.73 Hz),4.42(1H,d,J=14.03 Hz),5.11-5.27(3H,m),5.48(1H,s),7.18-7.21(5H,m),7.33-7.49(6H,m),7.56-7.58(2H,m),7.74(2H,d,J=7.32 Hz),8.01(1H,s).
第三步驟
使用化合物94C，藉由與參考例12第十步驟同樣之手法合成化合物94。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.13(3H,s),3.41-3.56(4H,m),4.50(1H,d,J=13.57 Hz),5.21(1H,d,J=13.42 Hz),5.58(1H,s),7.16-7.50(8H,m),7.72(2H,d,J=7.32 Hz),7.93(1H,s),12.12(1H,s).
參考例95
第一步驟
使化合物95A(WO2006/116764,1g,4.06mmol)溶解於28%氨水，室溫下，攪拌12小時。濃縮反應液後，獲得的殘渣以2N鹽酸中和，使析出的固體懸浮於乙酸乙酯，濾取、乾燥，獲得1.14 g(收率100%)之化合物95B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 5.14(2H,s),7.31(1H,d,J=6.6 Hz),7.34-7.41(3H,m),7.45-7.51(2H,m),8.17(1H,d,J=6.6 Hz).
第二步驟
於上述化合物95B(3.00 g,10.65mmol)之DMF(10ml)溶液，室溫下，添加WSC HCl(3.06 g,15.98mmol)及HOBt(1.58 g,11.7 mmol)並攪拌10分鐘，逐滴添加甲基胺33wt.%乙醇溶液(1.50 g,15.98mmol)。反應液於同溫度攪拌2小時後，添加水，並以氯仿萃取5次。萃取液以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒後，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。自乙酸乙酯-MeOH(6:4,v/v)溶出的劃分獲得呈固體之2.62 g(收率95%)之化合物95C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.77(3H,d,J=4.8 Hz),5.49(2H,s),6.57(1H,d,J=6.9 Hz),7.25-7.43(5H,m),7.48(1H,t,J=6.0 Hz),8.23(1H,brs),9.77(1H,brs).
第三步驟
於上述化合物95C(2.62 g,10.14mmol)之DMF(10ml)溶液中，室溫下，使碳酸鉀(4.20 g,30.42mmol)懸浮並攪拌5分鐘後，添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(3.03 g,15.21mmol)，於同溫度攪拌3小時。於反應液中添加水，以氯仿萃取5次，萃取液以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。自以乙酸乙酯-MeOH(6:4,v/v)溶出的劃分獲得呈固體之1.41 g(收率51%)之化合物95D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.62(3H,d,J=5.1 Hz),5.06(2H,s),5.22(2H,s),6.18(1H,d,J=7.8 Hz),7.25-7.36(5H,m),5.89(1H,d,J=7.8 Hz),7.57(1H,q,J=5.1 Hz).
第四步驟
於上述化合物95D(1.0 g,3.66mmol)之甲苯(10ml)溶液中添加三聚甲醛(109.9mg,3.66mmol)及乙酸(22mg,0.37mmol)，於100℃加熱攪拌40分鐘。冷卻後，餾除溶媒，未純化殘留物並溶解於DMF(10ml)，冰冷下，添加碳酸銫(3.58 g,10.98mmol)，攪拌10分鐘。於反應液中添加二苯基溴甲烷(1.36 g,5.49mmol)，室溫下攪拌3小時後，添加水並以乙酸乙酯萃取3次。將萃取液水洗3次後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。自以乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)溶出的劃分獲得呈固體之1.26 g(收率71%)之化合物95E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.91(3H,s),4.26(1H,d,J=13.2 HZ),4.77(1H,d,J=13.2 Hz),5.12(1H,s),5.42(1H,J=13.2 Hz),5.45(1H,d,J=13.2 Hz),5.82(1H,J=7.5 Hz),6.71(1H,d,J=7.5 Hz),7.10-7.23(5H,m),7.27-7.46(6H,m),7.52(2H,d,J=6.9 Hz),7.60-7.64(2H,m).
第五步驟
使上述化合物95E(100mg,0.221mmol)溶解於三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌1小時。餾除溶媒，使殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。獲得的溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1次，水洗合併的有機層後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體以二異丙基醚洗淨，獲得50mg(收率63%)之化合物95。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.95(3H,s),4.36(1H,d,J=13.2 Hz),4.95(1H,d,J=13.2 Hz),5.22(1H,s),5.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.75(1H,d,J=7.8 Hz),7.21(5H,br s),7.33-7.47(4H,m),7.55(2H,d,J=6.6 Hz).
依據參考例95，藉由同樣之手法合成以下之化合物。
參考例96
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.12-3.18(1H,m),3.21(3H,s),3.38-3.52(2H,m),3.81(1H,ddd,J=3.3 Hz,4.2 Hz,14.1 Hz),4.52(1H,d,J=13.2 Hz),5.00(1H,d,J=13.2 Hz),5.28(1H,s),5.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.74(1H,d,J=7.8 Hz),7.14-7.21(5H,m),7.32-7.46(3H,m),7.53(2H,d,J=7.5 Hz).
參考例97
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.99-3.06(0.54H,m),3.18-3.23(3.9H,m),3.42-3.54(2.5H,m),3.86-3.91(0.42H,m),4.03-4.08(0.58H,m),4.37(0.58H,d,J=13.5 Hz),4.54(0.42H,d,J=13.8 Hz),4.98(0.58H,d,J=13.5 Hz),5.08(0.42H,d,J=13.8 Hz),5.36(0.58H,s),5.43(0.42H,s),5.70-5.77(1H,m),6.77(0.42H,d,J=7.5 Hz),6.94(0.58H,d,J=7.8 Hz),7.08-7.53(6H,m),7.60-7.78(2H,m),8.55(0.58H,d,J=4.2 Hz),8.72(0.42H,d,J=3.9 Hz).
參考例98
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.930(3H,d,J=6.9 Hz),1.09(3H,d,J=6.9 Hz),4.58(1H,d,J=12.6 Hz),4.79(1H,d,J=12.6 Hz),4.83-4.90(1H,m),5.20(1H,s),5.67(1H,d,J=7.5 Hz),6.66(1H,d,J=7.5 Hz),7.07-7.09(2H,m),7.13-7.19(3H,m),7.34-7.46(3H,m),7.52(1H,d,J=7.5 Hz).
參考例99
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.30(3H,s),3.49(1H,brs),3.54-3.56(2H,m),3.73(1H,brs),4.11(2H,brs),4.25(1H,brs),4.78(1H,brs),6.00(1H,d,J=7.5 Hz),8.33(1H,d,J=7.5 Hz),7.19-7.24(3H,m),7.34-7.37(2H,m),7.38-7.48(4H,m).
參考例100
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.32(1H,d,J=14.7 Hz),4.41(1H,d,J=12.9 Hz),4.69(1H,d,J=14.7 Hz),4.88(1H,d,J=12.9 Hz),4.97(1H,s),5.68(1H,d,J=7.5 Hz),6.70(1H,d,J=7.5 Hz),6.91-6.98(2H,m),7.05-7.08(2H,m),7.12-7.20(7H,m),7.30-7.32(4H,m).
參考例101
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.35(3H,s),3.66-3.69(3H,m),3.89(1H,brs),4.51(1H,brs),4.64(2H,brs),5.05(1H,brs),5.89(1H,d,J=7.5 Hz),6.58(1H,d,J=7.5 H),7.11(1H,d,J=7.2 Hz),7.26-7.40(1H,m),7.54-7.62(2H,m),7.86-7.93(2H,m),8.13(1H,d,J=8.4 Hz).
參考例102
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.54(1H,d,J=12.9 Hz),4.56(2H,s),4.94(1H,d,J=12.9 Hz),5.14(1H,s),5.68(1H,d,J=7.8 Hz),6.20(1H,d,J=3.0 Hz),6.25-6.27(1H,m),6.72(1H,d,J=7.8 Hz),7.10-7.37(11H,m).
參考例103
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.33(3H,s),3.63-3.66(2H,m),3.75(2H,brs),4.27(2H,brs),4.67(1H,brs),5.00(1H,brs),6.09(1H,d,J=7.8 Hz),6.99(1H,d,J=7.8 Hz),7.18(1H,d,J=7.8 Hz),7.27-7.32(1H,m),7.66-7.71(1H,m),8.63-8.65(1H,m).
參考例104
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.12-3.22(1H,m),3.21(3H,m),3.38-3.55(3H,m),3.74-3.80(0.55H,m),3.87-3.94(0.44H,m),4.46-4.54(1H,m),5.00-5.07(1H,m),5.30-5.39(1H,m),5.70(0.55H,d,J=7.5 Hz),5.77(0.45H,d,J=7.5 Hz),6.74(0.55H,d,J=7.8 Hz),6.81(0.45H,d,J=7.8 Hz),7.11-7.54(7.45H,m),7.90(0.55H,d,J=7.8 Hz),8.459-8.783(2H,m).
參考例105
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.34(3H,s),3.65-3.70(4H,m),4.18(1H,brs),4.21(1H,brs),4.48(1H,brs),4.98(1H,brs),6.12(1H,d,J=7.8 Hz),6.97(1H,d,J=7.8 Hz),7.36(1H,d,J=7.5 Hz),7.49(1H,t,J=7.8 Hz),7.61-7.66(2H,m).
參考例106
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.54(2H,t,J=7.5 Hz),3.01(2H,t,J=7,5 Hz),4.38(2H,brs),4.77(2H,brs),6.27(1H,d,J=7.5 Hz),6.96-7.00(2H,m),7.04-7.09(3H,m),7.19-7.33(5H,m).
參考例107
第一步驟
於依據化合物95D之合成法所合成的化合物107A(3.0 g,9.96mmol)之DMF(30ml)溶液中，添加三聚甲醛(299mg,9.96mmo;)及乙酸(1m;)，於120℃加熱攪拌4小時。餾除溶媒後，於殘渣中添加乙酸乙酯-二異丙基醚並濾取析出的固體，獲得2.85 g(收率91%)之化合物107B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(6H，J=6.6 Hz)，4.34(2H，J=7.5 Hz)，4.72-4.86(1H，m)，5.30(2H，s)，5.49(1H，t，J=7.5 Hz)，6.36(1H，d，J=7.8 Hz)，7.26-7.35(4H，m)，7.37(1H，d，J=7.8 Hz)，7.55-7.58(2H，m).
第二步驟
於化合物107B(100mg,0.319mmol)之乙酸(2ml)溶液中，室溫下，添加96%硫酸(0.5ml)及雙(3-氯苯基)甲醇(242.3mg,0.957mmol)，於80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗有機層1次後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，於殘渣添加二異丙基醚，濾取析出的固體，獲得42mg(收率29%)之化合物107。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.953(3H,d,J=3.9 Hz),1.12(3H,d,J=4.2 Hz),4.51(1H,13.5 Hz),4.83(1H,d,J=13.5 Hz),4.83-4.92(1H,m),5.18(1H,s),5.74(1H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.90(1H,d,J=7.5 Hz),7.12(2H,dd,J=7.2 Hz,8.1 Hz),7.19-7.22(1H,m),7.37-7.41(3H,m),7.55(1H,s).
依據參考例107，藉由同樣之手法合成以下之化合物。
參考例108
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.465-0.549(1H,m),0.642-0.738(1H,m),0.754-0.907(2H,m),2.71-2.79(1H,m),2.86(1H,ddd,J=4.8 Hz,5.7 Hz,14.7 Hz),3.01(2H,ddd,J=4.2 Hz,16.0 Hz,16.8 Hz),3.88(1H,ddd,J=4.8 Hz,5.1 Hz,16.8 Hz),4.08-4.14(1H,m),4.16(1H,d,J=12.9 Hz),4.70(1H,d,J=12.9 Hz),4.96(1H,s),5.75(1H,d,J=7.8 Hz),6.58(1H,d,J=7.8 Hz),6.61(1H,d,J=7.5 Hz),6.92(1H,dd,J=6.0 Hz,7.5 Hz),7.11-7.80(6H,m).
參考例109
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=6.9 Hz),1.18(3H,d,J=6.9 Hz),2.82(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.8 Hz,14.1 Hz),3.08(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.2 Hz,17.7 Hz),3.53(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.5 Hz,17.7 Hz),4.27(1H,d,J=12.9 Hz),4.26-4.37(1H,m),4.62-4.71(1H,m),4.68(1H,d,J=12.9 Hz),5.05(1H,s),5.71(1H,d,J=7.5 Hz),6.63(2H,d,J=7.2 Hz),6.90(1H,t,J=7.5 Hz),7.08-7.63(6H,m).
參考例110
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.16-3.28(1H,m),3.22(3H,s),3.46-3.50(2H,m),3.86(1H,ddd,J=3.6 Hz,3.6 Hz,14.4 Hz),4.47(1H,d,J=13.2 Hz),5.01(1H,d,J=13.2 Hz),5.30(1H,s),5.76(1H,d,J=7.5 Hz),6.72(1H,d,J=7.5Hz),6.90(2H,t,J=8.4 Hz),7.06-7.18(4H,m),7.51(2H,dd,J=5.4 Hz,8.7 Hz).
參考例111
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.903(1.3H,d,J=6.9 Hz),0.982(1.5H,d,J=6.6 Hz),1.08-1.14(3.2H,m),4.55(1H,dd,J=13.2 Hz,16.5 Hz),4.78-4.93(2H,m),5,20(1H,s),5.66(0.58H,d,J=7.5 Hz),5.75(0.42H,d,J=7.5 Hz),6.67(0.55H,d,J=7.5 Hz),6.73(0.45H,d,J=7.5 Hz),6.92(0.45H,d,J=7.2 Hz),7.04-7.59(8.6H,m).
參考例112
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.22(3H,s),3.24-3.32(1H,m),3.47-3.50(2H,m),3.84(1H,ddd,J=3.3 Hz,3.9 Hz,14.4 Hz),4.51(1H,d,J=13.5 Hz),5.03(1H,d,J=13.5 Hz),5.32(1H,s),5.77(1H,d,J=7.8 Hz),6.80(1H,d,J=7.8 Hz),6.84(1H,d,J=7.8 Hz),6.93(2H,t,J=8.4 Hz),7.06-7.20(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.39-7.47(1H,m).
參考例113
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.88(3H,d,J=6.9 Hz),1.10(3H,d,J=6.6 Hz),2.10(3H,s),4.62-4.69(1H,m),4.79-4.92(2H,m),5.32(1H,s),5.64(0.74H,7.5 Hz),5.72(0.26H,d,J=7.5 Hz),6.61(0.74H,d,J=7.8 Hz),6.82(0.26H,d,J=7.8 Hz),6.96-7.52(8.26H,m),7.48(0.74H,d,J=7.5 Hz).
參考例114
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.976(2H,d,J=6.9 Hz),1.09-1.14(3H,m),5.63(0.74H,d,J=7.8 Hz),5.65(0.74H,s),5.73(0.26H,d,J=7.8 Hz),6.20(0.26H,s),6.65(0.74H,d,J=7.8 Hz),6.79(0.26H,d,J=7.8 Hz),7.05-7.24(4.26H,m),7.31-7.56(4H,m),8.02(0.74H,d,J=6.3 Hz).
參考例115
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.893(1.2H,d,J=6.6 Hz),0.958(1.8H,d,J=6.9 Hz),1.09-1.13(3H,m),4.44(0.56H,d,J=13.2 Hz),4.63(0.44H,d,J=13.5 Hz),4.81-4.93(2H,m),5.35(1H,m),5.67(0.56H,d,J=7.8 Hz),5.72(0.44H,d,J=7.8 Hz),6.67-6.73(1H,m),7.03(1H,d,J=6.6 Hz),7.20-7.51(5H,m),7.75(1H,d,.8.4 Hz),8.06(0.88H,d,J=8.7 Hz),8.33(1.1H,d,J=8.7 Hz).
參考例116
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91-0.0.948(3H,m),1.10-1.14(3H,m),3.61-3.68(1H,m),4.44(0.56H,d,J=12.9 Hz),4.59(0.44H,d,J=12.9 Hz),4.79-4.91(2H,m),5.29(1H,s),5.67-5.69(1H,m),6.63-6.70(2H,m),6.90-7.81(8H,m).
參考例117
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.19-3.28(1H,m),3.22(3H,s),3.46-3.50(2H,m),3.85(1H,ddd,J=3 Hz,4.2 Hz,14.4 Hz),4.47(1H,d,J=13.2 Hz),5.01(1H,d,J=13.2 Hz),5.28(1H,s),5.78(1H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J -=7.8 Hz),7.04(2H,d,J=8.4 Hz),7.19(2H,d,8.4 Hz),7.36-7.50(4H,m).
參考例118
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.914-0.957(3H,m),1.08-1.14(3H,m),2.20(1.4H,s).2.39(1.6H,s),4.56(0.48H,d,J=4.5 Hz),4.60(0.52H,d,J=4.2 Hz),4.77-4.89(2H,m),5.16(1H,s),5.66-5.70(1H,m),6.65-6.69(1H,m),6.85-6.91(1H,m),6.98-7.10(2H,m),7.14-7.19(2H,m),7.30-7.39(2H,m),7.44(1H,t,J=6.9 Hz),7.51(1H,d,J=6.9 Hz).
參考例119
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.893-0.982(3H,m),1.08-1.14(3H,m),4.49-4.60(1H,m),4.78-4.90(2H,m),5.20(1H,s),5.65(0.57H,J=7.5 Hz),5.76(0.43H,d,J=7.8 Hz),6.64-6.70(1H,m),7.03(2H,d,J=8.1 Hz),7.10-7.20(3H,m),7.28-7.51(4H,m).
參考例120
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.526(3H,d,J=6.9 Hz),1.01(3H,d,J=6.6 Hz),4.69(1H,d,J=13.8 Hz),4.75-4,83(1H,m),4.86(1H,d,J=13.8 Hz),5.69(1H,d,J=7.8 Hz),6.03(1H,s),6.70(1H,d,J=7.8 Hz),7.16(5H,s),7.40-7.48(2H,m),7.67(1H,t,J=7.8 Hz),7.81-7.91(3H,m),8.16(1H,d,J=7.2 Hz).
參考例121
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.947(3H,d,J=6.9 Hz),1.09(3H,d,J=7.2 Hz),2.22(3H,s),2.37(3H,s),4.58(1H,d,J=12.9 Ha),4.76(1H,d,J=12.9 Hz),4.78-4.88(1H,m),5.13(1H,s),5.72(1H,d,J=7.8 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),6.72(1H,s),6.90-6.98(4H,m),7.22(2H,d,J=7.8 Hz),7.38(2H,d,J=7.8 Hz).
參考例122
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.932(3H,d,J=6.6 Hz),1.12(3H,d,J=6.9 Hz),4.44(1H,d,J=13.2 Hz),4.86(1H,d,J=13.2 Hz),4.87-4.93(1H,m),5.38(1H,s),5.67(1H,d,J=7.8 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),7.21-7.24(1H,m),7.32-7.40(2H,m),7.52(1H,d,J=7.5 Hz),7.60-7.72(2H,m),7.77-7.79(2H,m).
參考例123
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.08-3.17(1H,m),3.23(3H,s),3.40-3.54(2H,m),3.71(3H,s),3.82(3H,s),3.95(1H,ddd,J=3.3 Hz,3.9 Hz,14.4 Hz),4.48(1H,d,J=13.5 Hz),4.96(1H,d,J=13.5 Hz),5.16(1H,s),5.76(1H,d,J=7.5 Hz),6.70(2H,d,J=9.0 Hz),6.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.94(2H,d,J=8.7 Hz),7.03(2H,d,J=8.7 Hz),7.42(2H,d,J=8.7 Hz).
參考例124
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.966(3H,d,J=6.9 Hz),1.10(3H,d,J=6.9 Hz),3.67(3H,s),3.83(3H,s),4.60(1H,d,J=12.9 Hz),4.78(1H,d,J=12.9 Hz),4.80-4.90(1H,m),5.13(1H,m),5.23(1H,d,J=7.8 Hz),6.66(2H,d,J=7.2 Hz),6.72-6.87(2H,m),6.87-6.90(1H,m),7.06-7.11(3H,m),7.34(1H,t,J=8.1 Hz).
參考例125
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(2H,d,J=7.0 Hz),1.15(1H,d,J=7.5 Hz),2.73-3.63(8H,m),4.20-4.93(4H,m),5.25(0.4H,s),5.30(0.6H,s),5.46(1H,d,J=7.8 Hz),6.68-7.46(11H,m).
MS: m/z=446[M+H]+.
參考例126
第一步驟
將化合物95B(1.00 g,3.55mmol)及環丙胺(0.492ml,7.10mmol)加入吡啶(20ml)中，依序加入1-羥基苯并***(544mg,3.55mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.36 g,7.10 mmol)並於室溫攪拌18小時。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，接著以胺基管柱層析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)純化，獲得呈無色固體之1.19 g之化合物126A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.22(1H,m),0.70(2H,m),2.76-2.83(1H,m),5.50(2H,s),6.59(1H,dd,J=7.0,1.9 Hz),7.44(5H,d,J=0.7 Hz),7.53(1H,dd,J=6.9,6.2 Hz),8.30(1H,brs),9.71(1H,brs).
第二步驟
將化合物126A(1.19 g,4.19mmol)溶解於DMF(15ml)，添加碳酸鉀(2.90 g,20.1mmol)並於室溫攪拌30分鐘。添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(1.67 g,8.38mmol)並於室溫攪拌18小時。於反應液中添加氯仿並將析出的黃色沉澱物過濾去除，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，獲得呈黃色固體之851mg之化合物126B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.41-0.46(2H,m),0.76(2H,m),2.73-2.81(1H,m),5.19(2H,s),5.61(2H,s),6.26(1H,d,J=7.2 Hz),7.38(5H,s),7.44(1H,d,J=7.8 Hz),7.70(1H,s).
第三步驟
將化合物126B(847mg,2.83mmol)及三聚甲醛(255mg,8.49mmol)加到乙醇(12ml)中，微波照射下，於140℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5→90:10,v/v)，接著以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3,v/v)，添加二氯甲烷-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之665mg之化合物126C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.61-0.66(2H,m),0.87(2H,m),2.68-2.76(1H,m),4.32(2H,d,J=7.9 Hz),5.28(2H,s),6.33(1H,d,J=7.7 Hz),6.45(1H,t,J=7.7 Hz),7.33(3H,m),7.38(1H,d,J=7.7 Hz),7.52(2H,m).
第四步驟
將化合物126C(100mg,0.321mmol)溶解於DMF(0.5ml)，於0℃添加碳酸銫(314mg,0.964mmol)及(二溴甲烷)二苯(119mg,0.482mmol)並於室溫攪拌2小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，獲得呈無色膠狀物質之124mg之化合物126D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.37-0.47(2H,m),0.74(2H,m),2.63-2.68(1H,m),4.35(1H,d,J=13.4 Hz),4.65(1H,d,J=13.4 Hz),5.07(1H,s),5.40(1H,d,J=10.7 Hz),5.47(1H,d,J=10.5 Hz),5.79(1H,d,J=7.6 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),7.04-7.62(15H,m).
第五步驟
於第四步驟獲得的化合物126D中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之52mg之化合物126。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: -0.19--0.06(1H,m),0.44-0.54(1H,m),0.82(2H,m),2.62-2.69(1H,m),4.21(1H,d,J=13.3 Hz),5.11(1H,d,J=13.1 Hz),5.32(1H,s),5.47(1H,t,J=11.1 Hz),7.13(1H,d,J=7.6 Hz),7.23(3H,m),7.28-7.47(8H,m),7.69(2H,t,J=8.5 Hz).
MS: m/z=388[M+H]+.
參考例127
依據參考例126，藉由同樣之手法合成化合物127。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.86(1.5H,d,J=7.0 Hz),1.04(1.5H,d,J=7.2 Hz),3.08(1.5H,s),3.16(1.5H,s),4.52-5.05(3H,m),5.48(2H,m),7.31-7.47(9H,m),7.66(2H,t,J=8.4 Hz).
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例128
第一步驟
將化合物95B(2.40 g,8.52mmol)及3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.62 g,17.0mmol)加到吡啶(30ml)中，依序添加1-羥基苯并***(1.31 g,8.52mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.27 g,17.0mmol)並於室溫攪拌2小時。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，獲得呈無色固體之1.90 g之化合物128A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.1 Hz),2.48(2H,t,J=6.4 Hz),3.58(2H,q,J=6.3 Hz),4.17(2H,q,J=7.1 Hz),4.59(2H,s),6.57(1H,dd,J=7.1,1.6 Hz),7.37-7.52(6H,m),8.73(1H,brs),9.72(1H,brs).
第二步驟
將化合物128A(2.58 g,7.49mmol)溶解於DMF(30ml)，添加碳酸鉀(5.18 g,37.5mmol)並於室溫攪拌30分鐘。添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(2.98 g,15.0mmol)並室溫攪拌20小時。於反應液中添加氯仿，過濾去除析出的黃色沉澱物，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，接著以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5→92:8,v/v)，獲得呈黃色固體之1.67 g之化合物128B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),2.42(2H,t,J=6.6 Hz),3.43(2H,q,J=6.4 Hz),4.12(2H,q,J=7.1 Hz),5.13(2H,s),5.53(2H,s),6.21(1H,d,J=7.6 Hz),7.33(5H,s),7.39(1H,d,J=7.6 Hz),7.85(1H,t,J=5.6 Hz).
第三步驟
將化合物128B(1.66 g,4.62mmol)及三聚甲醛(416mg,13.9mmol)加到乙醇(20ml)中，微波照射下，於140℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1→95:5,v/v)，獲得呈無色固體之1.57 g之化合物128C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),2.70(2H,t,J=5.7 Hz),3.57(2H,t,J=5.8 Hz),4.13(2H,q,J=7.1 Hz),4.50(2H,d,J=7.9 Hz),5.27(2H,s),5.87(1H,t,J=7.8 Hz),6.32(1H,d,J=7.6 Hz),7.31(4H,m),7.54(2H,m).
第四步驟
將化合物128C(1.00 g,2.69mmol)於溶解DMF(10ml)，於0℃添加碳酸銫(2.63 g,8.08mmol)及(二溴甲烷)二苯(998mg,4.04mmol)，並於室溫攪拌18小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,98:2,v/v)，獲得呈無色膠狀物質之500mg之化合物128D。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3 Hz),2.46(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.87-2.96(1H,m),4.11(2H,q,J=7.3 Hz),4.12(1H,m),4.48(1H,d,J=13.7 Hz),4.85(1H,d,J=13.7 Hz),5.10(1H,s),5.47(2H,s),5.83(1H,d,J=8.0 Hz),6.73(1H,d,J=8.0 Hz),7.37(15H,m).
第五步驟
於化合物128D(40mg,0.074mmol)中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之20mg之化合物128。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,t,J=7.1 Hz),2.45-2.58(3H,m),3.70(1H,m),4.02(2H,q,J=7.1 Hz),4.39(1H,d,J=13.4 Hz),5.09(1H,d,J=13.3 Hz),5.48(1H,d,J=3.2 Hz),5.51(1H,s),7.19-7.38(7H,m),7.45(2H,t,J=7.3 Hz),7.69(2H,d,J=7.2 Hz).
MS: m/z=448[M+H]+.
參考例129
第一步驟
將化合物128D(426mg,0.792mmol)溶解於乙醇(3ml)及THF(3ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.19ml，2.38mmol)並於室溫攪拌1.5小時。於反應液中添加2N鹽酸並以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。將獲得的粗生成物加入二氯甲烷-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之359mg之化合物129A。
第二步驟
於化合物129A(40mg,0.079mmol)中加入三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至3，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-甲醇-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之25mg之化合物129。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.31-2.41(1H,m),2.57(1H,m),3.63-3.72(1H,m),4.37(1H,d,J=13.3 Hz),5.09(1H,d,J=13.3 Hz),5.47(1H,s),5.50(1H,d,J=7.8 Hz),7.28(7H,m),7.44(2H,t,J=7.5 Hz),7.69(2H,d,J=7.2 Hz),12.40(1H,brs).
Ms: m/z=420[M+H]+.
參考例130
第一步驟
將化合物129A(50mg,0.098mmol)加到DMF(1ml)中，添加1-羥基苯并***(14mg,0.098mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(24mg,0.29mmol)、三乙基胺(0.048ml,0.34mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28mg,0.15mmol)，於室溫攪拌1.5小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉水洗滌，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得呈無色膠狀物質之130A。
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物130A中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及氯化銨水溶液調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之25mg之化合物130。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.33-2.43(1H,m),2.66(1H,m),2.78(3H,s),2.89(3H,s),3.56(2H,m),4.45(1H,d,J=13.6 Hz),5.05(1H,d,J=13.6 Hz),5.47(s,1H),5.49(1H,d,J=7.5 Hz),7.27(7H,m),7.44(2H,t,J=7.3 Hz),7.69(2H,d,J=7.3 Hz).
參考例131
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物131。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.60-2.77(3H,m),3.94(1H,m),4.42(1H,d,J=13.4 Hz),5.15(1H,d,J=13.4 Hz),5.49(1H,s),5.55(1H,d,J=7.2 Hz),7.07(1H,t,J=7.3 Hz),7.12-7.49(13H,m),7.73(2H,d,J=7.2 Hz),10.01(1H,s).
MS: m/z=495[M+H]+.
參考例132
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物132。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.14(3H,s),3.65(4H,m),4.34(1H,d,J=13.6 Hz),5.06(1H,d,J=13.6 Hz),5.42(1H,s),5.53(1H,d,J=7.5 Hz),7.42-7.58(16H,m).
MS: m/z=509[M+H]+.
參考例133
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物133。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.08-1.55(8H,m),2.33(1H,m),2.68(1H,m),4.45(1H,d,J=13.6 Hz),5.05(1H,d,J=13.6 Hz),5.50(2H,brs),7.46-7.68(11H,m).
MS: m/z=487[M+H]+.
參考例134
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物134。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.34-2.40(1H,m),2.61-2.77(1H,m),3.51-3.69(10H,m),4.44(1H,d,J=13.4 Hz),5.03-5.11(1H,d,J=13.4 Hz),5.51(2H,s),7.18-7.52(9H,m),7.69-7.75(2H,m).
參考例135
第一步驟
將化合物95B(1.50 g,5.32mmol)及三級丁基2-胺基乙基(甲基)胺基甲酸酯(1.86 g,10.7mmol)加到吡啶(20ml)中，依序加入1-羥基苯并***(815mg,5.32mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.04 g,10.7mmol)並於室溫攪拌2小時。將反應液倒入1N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5,v/v)，接著以矽膠管柱層析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)純化，獲得呈無色膠狀物質之1.63 g之化合物135A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,s),2.82(3H,s),3.28(4H,m),5.59(2H,s),6.57(1H,d,J=6.0 Hz),7.46(6H,m),8.46(1H,m),9.68(1H,brs).
第二步驟
將化合物135A(1.05 g,2.62mmol)溶解於DMF(15ml)，添加碳酸鉀(1.81 g,13.1mmol)並於室溫攪拌30分鐘。添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(1.04 g,5.23mmol)並於室溫攪拌18小時。於反應液中添加氯仿，過濾析出的黃色沉澱物而除去，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，獲得呈淡黃色固體之887mg之化合物135B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,s),2.84(3H,s),3.38(4H,m),5.33(2H,s),5.68(1H,brs),5.80(1H,brs),6.35(1H,d,J=7.6 Hz),6.74(1H,brs),7.39(5H,brm),7.52(1H,t,J=9.5 Hz).
第三步驟
將化合物135B(880mg,2.11mmol)及三聚甲醛(190mg,6.34mmol)加到乙醇(18ml)中，微波照射下，於140℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5→90:10,v/v)，接著以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3,v/v)，獲得呈無色固體之721mg之化合物135C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(9H,s),2.95(3H,s),4.38(2H,brs),5.33(2H,brs),6.36(1H,d,J=7.6 Hz),6.85(1H,t,J=7.4 Hz),7.33(4H,m),7.55(2H,m).
MS: m/z=429[M+H]+.
第四步驟
將化合物135C(720mg,1.68mmol)溶解於DMF(3.5ml)，於0℃添加碳酸銫(1.64 g,5.04mmol)及(二溴甲烷)二苯(623mg,2.52mmol)，及於室溫攪拌18小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，獲得732mg之化合物135D。
第五步驟
於化合物135D(727mg,1.22mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,10ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓餾除溶媒。添加飽和碳酸氫鈉水並以氯仿萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物加入二氯甲烷-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之575mg之化合物135E。
第六步驟
於化合物135E(50mg,0.10mmol)中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及氯化銨水溶液調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之15mg之化合物135。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.40(3H,s),2.80(1H,s),3.12(3H,m),3.87(1H,m),4.37(1H,d,J=13.6 Hz),5.10(1H,d,J=13.4 Hz),5.52(1H,s),5.53(1H,d,J=5.5 Hz),7.15-7.70(11H,m).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例136
第一步驟
將化合物135E(50mg,0.10mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)，添加三乙基胺(0.042ml,0.30mmol)及乙醯氯(0.011ml,0.15mmol)，於室溫攪拌1小時。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，接著以胺基管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3,v/v)，獲得呈無色固體之72mg之化合物136A。
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物136A中加入三氟乙酸(2ml)，並於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及氯化銨水溶液調節pH至6，以氯仿萃取，並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚而濾取析出的固體，獲得呈無色固體之23mg之化合物136。
1H-NMR(DMSO-d6)8: 1.89(2H,s),1.92(1H,s),2.73(1H,s),2.95(2H,s),3.00-3.06(1H,m),3.43(2H,m),3.80(1H,m),4.34(0.7H,d,J=13.3 Hz),4.45(0.3H,d,J=13.1 Hz),5.11(1H,m),5.49(2H,m),7.20-7.73(11H,m).
參考例137
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物137。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.95(3H,s),3.13-4.07(4H,m),4.46(1H,d,J=13.2 Hz),5.16(1H,d,J=13.0 Hz),5.51(1H,d,J=7.3 Hz),5.62(1H,s),7.17-7.78(16H,m).
MS: m/z=509[M+H]+.
參考例138
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物138。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.62(3H,s),3.03-3.22(4H,m),3.72(2H,d,J=13.3 Hz),4.39(1H,d,J=13.3 Hz),5.08(1H,d,J=13.3 Hz),5.53(1H,d,J=7.8 Hz),5.55(1H,s),7.19-7.79(16H,m).
MS: m/z=545[M+H]+.
參考例139
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物139。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.72(3H,s),2.88(3H,s),3.12-3.24(3H,m),3.75-3.80(1H,m),4.37(1H,d,J=13.0 Hz),5.10(1H,d,J=13.4 Hz),5.51(1H,d,J=7.6 Hz),5.54(1H,s),7.19-7.46(19H,m),7.72(2H,d,J=7.0 Hz).
MS: m/z=483[M+H]+.
參考例140
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物140。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.88(3H,s),2.98-3.12(3H,m),3.77(1H,m),4.31(1H,d,J=13.3 Hz),5.13(1H,d,J=13.3 Hz),5.51(1H,s),5.52(1H,d,J=7.6 Hz),7.13-7.46(9H,m),7.71(2H,d,J=7.2 Hz).
MS: m/z=469[M+H]+.
參考例141
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物141。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(9H,s),2.84(1H,m),3.19(2H,d,J=3.9 Hz),3.96(1H,d,m),4.28(1H,d,J=13.1 Hz),5.21(1H,d,J=13.1 Hz),5.52(1H,s),5.56(1H,t,J=4.2 Hz),7.25-7.59(10H,m),7.75(2H,d,J=7.7 Hz).
MS: m/z=475[M+H]+.
參考例142
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物142。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(6H,m),2.98(3H,m),3.78(1H,m),4.27(1H,d,J=13.6 Hz),4.68(1H,m),5.11(1H,d,J=12.8 Hz),5.51(2H,m),7.07-7.46(10H,m),7.70(2H,d,J=7.2 Hz).
MS: m/z=477[M+H]+.
參考例143
依據參考例136，藉由同樣之手法合成化合物143。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.89(3H,m),3.62(1H,m),4.17(1H,d,J=13.1 Hz),4.99(1H,d,J=13.1 Hz),5.45(1H,s),5.51(1H,d,J=7.8 Hz),7.18-7.77(17H,m).
MS: m/z=531[M+H]+.
參考例144
第一步驟
於依據參考例135第一~第五步驟合成的化合物144A中添加甲酸及福馬林，於80度攪拌1.5小時。減壓餾除溶媒，添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5→92:8,v/v)，獲得26mg之化合物144B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.06(6H,s),2.18-2.26(1H,m),2.36-2.45(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.91(1H,dt,J=14.1,5.9 Hz),4.43(1H,d,J=13.6 Hz),4.82(1H,d,J=13.4 Hz),5.20(1H,s),5.41(1H,d,J=10.8 Hz),5.46(1H,d,J=10.7 Hz),5.80(1H,d,J=7.8 Hz),6.69(1H,d,J=7.8 Hz),7.05-7.64(15H,m).
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物144B中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及氯化銨水溶液調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之13mg之化合物144。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.17(6H,s),2.38-2.46(3H,m),3.59(1H,m),4.41(1H,d,J=13.1 Hz),5.09(1H,d,J=13.3 Hz),5.50(1H,d,J=6.4 Hz),5.51(1H,s),7.19-7.47(9H,m),7.66(2H,d,J=7.3 Hz).
MS: m/z=419[M+H]+.
參考例145
第一步驟
於化合物95E(300mg,0.664mmol)之二氯甲烷(5ml)溶液中，冰冷下，添加NBS(130mg,0.731mmol)，升溫至室溫後，回流1小時。餾除溶媒後，將獲得的殘渣交付矽膠層析而純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出，其次以乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈固體之326.7mg(收率93%)之化合物145A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.93(3H,s),4.27(1H,d,J=13.5 Hz),4.82(1H,d,J=13.5 Hz),5.13(1H,s),5.41(2H,s),5.41-7.12(2H,m),7.15(1H,s),7.17-7.28(3H,m),7.31-7.47(6H,m),7.52(2H,d,J=6.6 Hz),7.63-7.67(2H,m).
第二步驟
於化合物145A(100mg,0.189mmol)之DMF(3ml)溶液中添加碳酸鉀(78.4mg,0.567mmol)水(0.5ml)溶液、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊環(47.6mg,0.284mmol)、及肆三苯基膦鈀(21.8mg,0.0189mmol)，於80℃加熱攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。僅以乙酸乙酯使溶出，濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之42.0mg(收率45%)之化合物145B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.73(3H,s),2.92(3H,s),4.29(1H,d,J=13.5 Hz),4.83(1H,d,J=13.5 Hz),4.96-4.97(1H,m),5.15(1H,s),5.21-5.21(1H,m),5.37(1H,d,J=10.8 Hz),5.40(1H,d,J=10.8 Hz),6.82(1H,s),7.15-7.21(5H,m),7.27-7.47(6H,m),7.54(2H,d,J=6.9 Hz),7.64-7.69(2H,m).
第三步驟
於化合物145B(40mg,0.081mmol)之THF(2ml)溶液中加入10% Pd-C(8mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。獲得的殘渣以醚洗淨，獲得6.8mg(收率21%)之化合物145。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.629(3H,d,J=6.9 Hz),0.900(3H,d,J=6.9 Hz),2.87-3.00(1H,m),2.94(3H,s),4.37(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.21(1H,s),6.69(1H,s),7.21(5H,s),7.35-7.47(3H,m),7.57(2H,d,J=7.5 Hz).
參考例146
依據參考例145，藉由同樣之手法合成化合物146。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.738(3H,t,J=7.2 Hz),1.05-1.18(2H,m),2.01-2.18(2H,m),2.94(3H,s),4.35(1H. d,J=13.2 Hz),4.95(1H,d,J=13.2 Hz),5.22(1H,s),6.71(1H,s),7.20(5H,s),7.35-7.47(3H,m),7.55(2H,d,J=6.9 Hz).
參考例147
第一步驟
使化合物145A(60mg,0.113mg)溶解於三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌1小時。餾除溶媒，使殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。獲得的溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1次，水洗合併的有機層後、以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體以二異丙基醚洗淨，獲得30mg(收率60%)之化合物147。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.97(3H,s),4.36(1H,d,J=13.2 Hz),5.01(1H,d,J=13.2 Hz),5.21(1H,s),7.14(1H,s),7.17-7.25(5H,m),7.36-7.48(3H,m),7.54(2H,d,J=7.2 Hz).
參考例148
使化合物145B(41mg,0.083mg)溶解於三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌1小時。餾除溶媒，使殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。獲得的溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1次，水洗合併的有機層後、以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體以二異丙基醚洗淨，得到12mg(收率36%)之化合物148。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(3H,s),2.95(3H,s),4.36(1H,d,J=12.9 Hz),4.95(1H,d,J=12.9 Hz),4.96-4.98(1H,m),5.23(1H,s),5.32-5.33(1H,m),6.86(1H,s),7.21(5H,s),7.35-7.48(3H,m),7.56(2H,d,J=7.2 Hz).
參考例149
於化合物145A(100mg,0.189mg)之THF(2ml)溶液，室溫下，添加2N甲基氯化鋅THF溶液(0.377ml,0.754mmol)及肆三苯基膦鈀(10.9mg,0.0945mmol)，於60℃加熱攪拌4小時。反應液冷卻至室溫後，添加水，以氯仿萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，獲得的油狀物以MS啟動器逆層管柱純化，獲得9.6mg(收率14%)之化合物149。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.63(3H,s),2.95(3H,s),4.34(1H,d,J=12.9 Hz),4.68(1H,d,J=12.9 Hz),5.21(1H,s),6.70(1H,s),7.18(5H,s),7.37-7.47(3H,m),7.54(2H,d,J=6.9 Hz).
參考例150
第一步驟
使依據參考例135第一~第四步驟合成的化合物150A(465mg,0.801mmol)溶解於4N鹽酸二烷溶液(5ml)，室溫下、攪拌2小時。反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以二氯甲烷萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，使獲得的油狀物中100mg溶解於二氯甲烷(2ml)。於上述二氯甲烷溶液，冰冷下，添加三乙基胺(63.2mg,0.624mmol)及苄醯氯(31.9mg,0.312mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，獲得的殘渣以二乙基醚洗淨，獲得68mg(收率56%)之化合物150B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.05-3.12(1H,m),3,38-3.45(1H,m),3.64-3.70(1H,m),3.93-3.99(1H,m),4.22(1H,d,J=13.2 Hz),5.04(1H,s),5.07(1H,d,J=13.2 Hz),5.22(1H,d,J=10.2 Hz),5.31(1H,d,J=10.2 Hz),5.70(1H,d,J=7.8 Hz),6.55(1H,d,J=7.8 Hz),6.98(2H,d,J=6.6 Hz),7.08-7.19(4H,m),7.29-7.46(5H,m),7.49-7.53(2H,m),7.87(2H,d,J=7.2 Hz),8.06(1H,brs).
第二步驟
使化合物150B(30mg,0.051mg)溶解於三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌1小時。餾除溶媒，使殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。獲得的溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1次，水洗合併的有機層後、以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體以二異丙基醚洗淨，獲得15mg(收率59%)之化合物150。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.91-2.98(1H,m),3.54-3.66(1H,m),3.76-3.84(1H,m),4.13-4.18(1H,m),4.28(1H,d,J=12.9 Hz),5.11(1H,s),5.43(1H,d,J=12.9 Hz),5.45(1H,d,J=7.5 Hz),6.68(1H,d,J=7.5 Hz),7.10-7.18(4H,m),7.35-7.47(8H,m),7.89(2H,d,J=7.2 Hz),8.41(1H,s).
參考例151
依據參考例150，藉由同樣之手法合成化合物151。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.69(1H,br t,J=10.8 HZ),3.40-3.49(1H,m),3.06-3.74(1H,m),4.12-4.22(1H,m),4.20(1H,d,J=12.9 Hz),5.08(1H,s),5.47(1H,d,J=7.8 Hz),5.50(1H,d,J=12.9 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),7.12-7.21(5H,m),7.28-7.46(5H,m),8.31(1H,br s).
參考例152
第一步驟
使化合物150A(50mg,0.801mmol)溶解於4N鹽酸二烷溶液(5ml)，室溫下，攪拌2小時。反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以二氯甲烷萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，使獲得的油狀物中50mg溶解於甲醇(2ml)。於上述甲醇溶液中添加10% Pd-C(10mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。於獲得的殘渣中添加二異丙基醚，濾取析出的固體，獲得10mg(收率25%)之化合物152。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.74-2.78(2H,m),3.00-3.07(1H,m),3.78-3.85(1H,m),4.34(1H,d,J=13.5 Hz),5.13(1H,d,J=13.5 Hz),5.48-5.54(1H,m),5.10(1H,s),7.20-7.47(9H,m),7.63-7.71(2H,m).
參考例153
第一步驟
於化合物150A(30mg,0.052mmol)之THF(3ml)溶液中添加10% Pd-C(10mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。於獲得的殘渣中添加二異丙基醚，濾取析出的固體，獲得20mg(收率79%)之化合物153。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(9H,s),2.84-2.91(1H,m),3.18-3.25(2H,m),4.03-4.11(1H,m),4.35(1H,d,J-=13.2 Hz),5.20(1H,s),5.24(1H,d,J=13.2 Hz),5.49(1H,brs),5.70(1H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J=7.8 Hz),7.16-7.20(5H,m),7.32-7.46(3H,m),7.53(2H,d,J=7.2 Hz).
參考例154
第一步驟
於基於參考例65之合成法合成的化合物154A(539mg,1.01mmol)之DMF(10ml)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(615.7mg,6.08mmol)及氯碳酸乙酯(328.8mg,3.03mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(295.0mg,3.03mmol)及DMAP(12.3mg,0.101mmol)，於同溫度2小時攪拌後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)溶出，其次僅以乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分獲得呈油狀物之445.4mg(收率76%)之化合物154B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.09(3H,s),3.52(3H,s),3.94(2H,s),4.40(1H,brs),4.64(2H,s),4.96(1H,brs),5.15(2H,s),7.06-7.15(4H,m),7.21(2H,t,J=8.7 Hz),7.28-7.38(3H,m),7.43(2H,dd,J=5.7 Hz,8.4 Hz),7.52-7.54(2H,m),7.66(1H,s).
第二步驟
將化合物154B(250mg,0.435mmol)之THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，添加溴化甲基鎂0.97M THF溶液(0.673ml,0.653mmol)，歷經2小時升溫至-20℃。於反應液中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先僅以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之117.0mg(收率51%)之化合物154C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.68(3H,s),3.80(2H,brs),4.29(2H,brs),4.71(2H,brs),5.45(2H,brs),6.83(2H,m),6.92-6.98(2H,m),7.03-7.10(2H,m),7.28-7.39(5H,m),7.90(1H,s).
第三步驟
於化合物154C(117mg,0.221mmol)之二氯甲烷(2ml)溶液中，冰冷下，添加mCPBA(52.7mg,0.332mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以飽和碳酸氫鈉水洗淨2次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的油狀物溶解於乙醇(2ml)，回流1小時。餾除溶媒後，析出固體以二異丙基醚洗淨，獲得54mg(收率49%)之化合物154D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.74(1H,brs),3.85(1H,brs),4.20(2H,brs),4.61(1H,brs),4.93(1H,brs),5,41(2H,brs),6.79-6.86(2H,m),6.91-6.96(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.15-7.16(1H,m),7.26-7.34(5H,m),7.56-7.65(2H,m).
第四步驟
於化合物154D(54mg,0.107mmol)之THF(3ml)溶液中添加10% Pd-C(20mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。於獲得的殘渣中添加二異丙基醚，濾取析出的固體，獲得21mg(收率47%)之化合物154。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.90(2H,brs),3.95(2H,s),4,66(2H,brs),7.07-7.12(4H,m),7.22(2H,t,J=8.7 Hz),7.29(1H,s),7.43-7.47(2H,m).
參考例155
第一步驟
於化合物155A(WO2006/066414,15.0 g,38.4mmol)之甲苯(150mL)溶液，冰冷下，依序添加N,N-二異丙基乙基胺(16.1mL,92.0mmol)、1-甲基咪唑(3.70mL,46.4mmol)及2-甲氧基乙基胺(4.05mL,46.4mmol)後，再歷經10分鐘逐滴添加二苯基氯磷酸酯(9.60mL,46.1mmol)。冰冷下攪拌反應液20分鐘後，添加乙腈(50mL)，再攪拌2小時。於反應液中，冰冷下，添加乙酸水溶液(10%,100mL)後，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水(100mL)、飽和碳酸氫鈉水(150mL)及飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=25%→50%)，獲得呈無色油狀物之化合物155B(7.86 g,46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.10(6H,s),0.93(9H,s),3.29(3H,s),3.39(2H,m),3.47(2H,m),4.56(2H,d,J=1.2 Hz),5.41(2H,s),6.60(1H,s),7.35-7.42(5H,m),8.11(1H,brt).
第二步驟
於化合物155B(7.70 g,17.2mmol)之乙醇(80mL)溶液，室溫下添加氨水(40mL)，攪拌18小時。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=75%→100%)，獲得呈無色油狀物之化合物155C(7.15 g,93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.14(6H,s),0.97(9H,s),3.28(3H,s),3.38(2H,m),3.49(2H,m),4.64(2H,s),5.53(2H,s),6.31(1H,s),7.34-7.49(5H,m),8.61(1H,brs),9.94(1H,brs).
第三步驟
於化合物155C(7.15 g,16.0mmol)及碳酸鉀(6.64 g,48.0mmol)之DMF(125mL)溶液，室溫下，添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(7.97 g,40.0mmol)，攪拌2日。冰冷下，於反應液中添加水(250mL)後，以乙酸乙酯(300mL x 2)萃取。萃取液依序以水(300mL)、飽和碳酸氫鈉水(300mL x 2)及飽和食鹽水(150mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(甲醇/氯仿=0%→10%)，獲得呈薄黃色固體之化合物155D(6.47 g,88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.11(6H,s),0.94(9H,s),3.26(3H,s),3.35(4H,m),4.66(2H,s),5.16(2H,s),5.24(2H,s),6.43(1H,s),7.31-7.40(5H,m),7.59(1H,brs).
第四步驟
於化合物155D(6.47 g,14.0mmol)及乙酸(0.080mL,1.4mmol)之甲苯(100mL)溶液,於室溫添加三聚甲醛(0.422g,14.1mmol)，於80℃攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，不純化獲得的化合物155E之粗生成物，而利用於下一步驟。
第五步驟
於第四步驟所獲得的化合物155E之粗生成物之DMF(100mL)溶液中，冰冷下，添加碳酸銫(22.7 g,69.8mmol)並攪拌1小時。冰冷下，添加溴二苯基甲烷(5.20 g,21.0mmol)，於室溫攪拌19小時。冰冷下於反應液中添加水(200mL)後，以乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。萃取液依序以水(200mL x 2)及飽和食鹽水(100mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，不純化獲得的化合物155F之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=640[M+H]+.
第六步驟
於第五步驟所得的化合物155F之粗生成物之甲醇(100mL)溶液中，於室溫，添加氯化氫(4N乙酸乙酯溶液,40mL)，攪拌2.5小時。於反應液，冰冷下，添加氫氧化鈉水溶液(2 N,75mL)並加以中和(pH=6)後，以氯仿(200mL x 3)萃取。萃取液以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(甲醇/氯仿=5%→40%)，獲得呈橘色油狀物之化合物155G(5.18 g,3步驟70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.16(3H,s),3.18-3.43(3H,m),3.60-3.74(2H,m),4.06(1H,d,J=13.5 Hz),4.19(1H,brs),4.58(1H,d,J=14.7 Hz),5.00(1H,d,J=13.5 Hz),5.24(1H,s),5.27(2H,s),5.96(1H,s),6.78(2H,m),6.98-7.10(3H,m),7.30-7.42(8H,m),7.72(2H,m).
第七步驟
於化合物155G(100mg,0.190mmol)、(溴甲基)環丙烷(0.110mL,1.12mmol)及碘化鈉(5.0mg,0.033mmol)之THF(2mL)溶液，於室溫，添加三級丁醇鉀(78.0mg,0.695mmol)，於室溫攪拌22小時後，微波照射下，於100℃攪拌10分鐘。於反應液中添加水及鹽酸(2 N)(pH=1)，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物155H之粗生成物，利用於下一步驟。
Ms: m/z=580[M+H]+.
第八步驟
於第七步驟所獲得的化合物155H之粗生成物之DMF(2mL)溶液，於室溫，添加氯化鋰(35.0mg,0.826mmol)，微波照射下，於150℃攪拌15分鐘。反應液以預備LCMS純化，獲得呈白色固體之化合物155(4.3mg,2步驟5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.16(2H,m),0.52(2H,m),0.98(1H,m),3.08(3H,m),3.20(3H,s),3.46(2H,m),3.68(1H,dd,J=0.6,14.1 Hz),3.90(1H,m),4.52(1H,d,J=13.2 Hz),4.58(1H,d,J=14.1 Hz),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.38(1H,s),6.01(1H,s),6.98(2H,m),7.11-7.48(8H,m).
MS: m/z=490[M+H]+.
參考例156
依據參考例155，藉由同樣之手法合成化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=7.4 Hz),1.51(2H,m),3.15-3.23(6H,m),3.46(2H,m),3.69(1H,dd,J=0.6,14.1 Hz),3.88(1H,m),4.54(2H,d,J=14.1 Hz),4.58(1H,d,J=14.1 Hz),4.93(1H,d,J=13.5 Hz),5.39(1H,s),6.12(1H,s),6.97(2H,m),7.12-7.47(8H,m).
MS: m/z=478[M+H]+.
參考例157
依據參考例155，藉由同樣之手法合成化合物157。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.13-3.22(1H,m),3.18(3H,s),3.20(3H,s),3.41-3.51(2H,m),3.60(1H,d,J=13.8 Hz),3.89(1H,ddd,J=3.3 Hz,4.2 Hz,14.4 Hz),4.52(1H,d,J=13.2 Hz),4.53(1H,d,J=13.8 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.38(1H,s),5.98(1H,s),6.98(2H,d,J=8.4 Hz),7.11-7.22(3H,m),7.36-7.48(5H,m).
參考例158
第一步驟
於化合物155G(960mg,1.83mmol)之THF(100mL)溶液，於室溫，添加二氧化錳(2.06 g,92.0mmol)，攪拌2日。過濾反應液後，減壓下餾除濾液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=60%→100%)，獲得呈薄黃色泡沫物之化合物158A(554mg,58%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.96(1H,m),3.18(3H,s),3.44(2H,m),4.18(1H,m),4.56(1H,d,J=13.8 Hz),4.98(1H,d,J=13.8 Hz),5.28(1H,s),5.54(1H,d,J=10.5 Hz),5.64(1H,d,J=10.5 Hz),6.35(1H,s),6.85(2H,m),7.03(2H,m),7.18(1H,m),7.26-7.48(8H,m),7.64(2H,m),10.10(1H,s).
第二步驟
於化合物158A(83.0mg,0.159mmol)、吡咯啶(0.0400mL,0.484mmol)及乙酸(0.100mL)之二氯甲烷(4mL)溶液，於室溫，添加三乙醯氧基氫化硼鈉(136mg,0.642mmol)，攪拌28小時。於反應液中添加水，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物158B之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=579[M+H]+.
第三步驟
於第二步驟所獲得的化合物158B之粗生成物之DMF(2mL)溶液，於室溫，添加氯化鋰(39.2mg,0.925mmol)，微波照射下，於150℃攪拌15分鐘。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈黃色油狀物之化合物158(8.8mg,2步驟11%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.84(4H,m),2.70-2.85(5H,m),3.19(3H,s),3.20-3.47(3H,m),3.80(1H,m),4.25(1H,d,J=14.7 Hz),4.57(1H,d,J=13.5 Hz),5.07(1H,d,J=13.5 Hz),5.39(1H,s),6.06(1H,s),6.97(2H,m),7.12-7.54(8H,m),8.29(1H,s).
Ms: m/z=489[M+H]+.
參考例159
第一步驟
於化合物155G(950mg,1.81mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.380mL,2.18mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液，冰冷下，逐滴添加甲烷磺醯氯(0.148mL,1.90mmol)，攪拌90分鐘。於反應液中添加水(20mL)，以氯仿(50mL)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物159A之粗生成物(1.06 g)，而利用於下一步驟。
MS: m/z=604[M+H]+.
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物159A之粗生成物(161mg)，於室溫，添加二甲基胺(2 M THF溶液、2.00mL,4.00mmol)，攪拌3日。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物159B之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=553[M+H]+.
第三步驟
於第二步驟所獲得的化合物159B之粗生成物之DMF(2mL)溶液，於室溫，添加氯化鋰(56.0mg,1.32mmol)，微波照射下，於150℃攪拌30分鐘。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈白色固體之化合物159(33.6mg,3步驟27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.37(6H,S),2.69(1H,d,J=14.4 Hz),3.19(3H,s),3.30-3.46(3H,m),3.76(1H,m),4.00(1H,d,J=14.4 Hz),4.60(1H,d,J=13.5 Hz),5.20(1H,d,J=13.5 Hz),5.40(1H,s),6.01(1H,s),6.97(2H,m),7.11-7.42(8H,m).
MS: m/z=463[M+H]+.
參考例160
第一步驟
於室溫，於化合物159A之粗生成物(95.8mg)，添加甲基胺(2M THF溶液、2.00mL,4.00mmol)，並攪拌3日。過濾反應液，減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物160A之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=539[M+H]+.
第二步驟
於化合物160A之粗生成物及碘化鈉(100mg,0.667mmol)之乙腈(3mL)懸浮液，於室溫，添加氯氯三甲基矽烷(0.0850mL,0.665mmol)，攪拌5小時。於反應液中添加水(1mL)，減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈白色固體之化合物160(59.8mg,3步驟84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.75(3H,s),3.08(1H,d,J=13.5 Hz),3.24(3H,s),3.30-3.40(3H,m),3.75(1H,m),4.32(1H,d,J=13.8 Hz),4.66(1H,d,J=13.8 Hz),5.33(1H,s),5.58(1H,d,J=13.5 Hz),6.40(1H,s),6.98(2H,m),7.12-7.25(3H,m),7.40-7.51(2H,m),7.60(2H,m).
Ms: m/z=449[M+H]+.
參考例161
第一步驟
於室溫攪拌化合物159A之粗生成物(156mg)、咪唑(19.5mg,0.286mmol)及碳酸鉀(37.7mg,0.273mmol)之DMF(2mL)懸浮液4小時後，添加氫化鈉(60%,11.7mg,0.293mmol)，攪拌3日。於反應液中添加乙酸水溶液(10%)，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物161A之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=576[M+H]+.
第二步驟
於室溫，於化合物161A之粗生成物中添加三氟乙酸(1mL)，攪拌18小時後，於60℃攪拌3小時。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈薄橙色非晶形之化合物161(19.8mg,3步驟16%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.17-3.25(1H,m),3.21(3H,s),3.38-3.47(2H,m),3.82(1H,m),4.40(1H,d,J=16.5 Hz),4.54(1H,d,J=13.5 Hz),5.02(1H,d,J=13.5 Hz),5.09(1H,s),5.32(1H,d,J=16.5 Hz),5.40(1H,s),6.65(1H,brs),7.03(2H,m),7.15-7.49(8H,m),8.08(1H,brs).
MS: m/z=486[M+H]+.
參考例162
第一步驟
於化合物159A之粗生成物(192mg)之DMF(2mL)溶液，於室溫，添加疊氮化鈉(24.2mg,0.372mmol)，於60℃攪拌2小時。減壓下餾除反應液，未純化獲得的化合物162A之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=551[M+H]+.
第二步驟
於室溫，於化合物162A之粗生成物之THF(4mL)溶液，依序添加水(0.200mL)及三苯基膦(83.0mg,0.316mmol)，於60℃攪拌1小時。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈無色油狀物之化合物162B(110mg,3步驟66%)。
MS: m/z=525[M+H]+.
第三步驟
於化合物162B(50.0mg,0.0950mmol)及碘化鈉(56.2mg,0.375mmol)之乙腈(1mL)懸浮液，於室溫添加氯三甲基矽烷(0.0490mL,0.381mmol)，並攪拌6小時。於反應液中添加水(0.5mL)，減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈薄橙色固體之化合物162(25.9mg,63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.12(1H,d,J=14.7 Hz),3.27(3H,s),3.35-3.48(3H,m),3.81(1H,m),4.65(1H,d,J=13.5 Hz),5.31(1H,s),5.59(1H,d,J=13.5 Hz),6.40(1H,s),6.98(2H,m),7.19(3H,m),7.40(1H,m),7.50(2H,m),7.62(2H,m),8.11(1H,s).
MS: m/z=435[M+H]+.
參考例163
第一步驟
於化合物162B(50.0mg,0.0950mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0366mL,0.210mmol)之乙腈(3mL)溶液，於室溫，添加乙酸酐(0.0100mL,0.106mmol)，並攪拌6小時。減壓下餾除反應液，未純化獲得的化合物163A之粗生成物，而利用於下一步驟。
MS: m/z=567[M+H]+.
第二步驟
於室溫，於化合物163A之粗生成物及碘化鈉(59.2mg,0.395mmol)之乙腈(5mL)懸浮液，添加氯三甲基矽烷(0.0487mL,0.381mmol)，攪拌16小時。於反應液中添加水(0.5mL)，減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈薄橙色泡沫物之化合物163(28.1mg,2步驟62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.07(3H,s),3.24(3H,s),3.27-3.52(4H,m),3.67(1H,m),4.54(1H,d,J=13.5 Hz),4.78(1H,dd,J=6.5,14.9 Hz),5.17(1H,d,J=13.5 Hz),5.28(1H,s),5.61(1H,s),7.01(2H,m),7.01-7.58(9H,m).
MS: m/z=477[M+H]+.
參考例164
第一步驟
使化合物155G(43.3mg,0.221mmol)溶解於三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌1小時。餾除溶媒，使殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。獲得的溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1次，水洗合併的有機層後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體以二異丙基醚洗淨，22mg(收率61%)之化合物164。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(6H,d,J=6.0 Hz),3.18-3.77(7H,m),3.26(3H,s),4.49(1H,d,J=12.3 Hz),4.76(1H,d,J=12.3 Hz),5.27(2H,brs),5.89(1H,s),6.90(2H,d,J=7.2 Hz),6.98-7.14(3H,m),7.315-7.50(5H,m).
參考例165
第一步驟
於室溫，於化合物165A(WO2006/088173,37.0 g,108mmol)之DMF(370mL)溶液，依序添加碳酸鉀(17.9 g,129mmol)及碘甲烷(8.03mL,129mmol)後，攪拌1.5小時。冰冷下添加反應液至氯化銨(20.8 g,390mmol)之水(1110mL)溶液，濾取析出的固體，經由水洗獲得粗生成物(33 g)。又水層以食鹽鹽析後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒後，獲得的殘渣獲得粗生成物(9 g)。合併粗生成物，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/n-己烷=50%→100%)純化，獲得呈白色固體之化合物165B(36.5 g,95%)。
第二步驟
於化合物165B(36.5 g,102mmol)之1,4-二烷(548mL)溶液，於室溫，依序添加鋨酸鉀二水合物(1.13 g,3.06mmol)、過碘酸鈉(87.3 g,408mmol)及水(365mmol)後，並攪拌6小時。反應液以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=50%→100%)，獲得呈褐色泡沫物之化合物165C(33.0 g,90%)。
第三步驟
於化合物165C(1.38 g,3.66mmol)之甲苯(25mL)懸浮液，於室溫，依序添加乙二胺(0.247mL,3.66mmol)及乙酸(0.0210mL,0.366mmol)後，攪拌1小時，再於50℃攪拌17小時。濾取析出的固體後，以醚洗淨，獲得呈薄黃色固體之化合物165D(1.11 g,100%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 3.05(2H,m),3.26(1H,m),3.63(2H,m),3.75(3H,s),3.87(1H,m),4.52(1H,dd,J=3.3,12.6 Hz),4.69(1H,m),4.99(1H,d,J=10.4 Hz),5.15(1H,d,J=10.4 Hz),7.35(3H,m),7.54(2H,m),8.41(1H,s).
第四步驟
於化合物165D(2.77 g,7.50mmol)、碳酸鉀(2.23 g,16.1mmol)及碘化鈉(102mg,0.680mmol)之乙腈(30mL)懸浮液，於室溫，添加溴二苯基甲烷(2.26 g,9.14mmol)，於90℃攪拌7小時。將反應液倒入鹽酸(2 N,10mL)及冰(20 g)中，以氯仿(100mL x 2)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(氯仿/甲醇=0%→5%)，獲得呈薄黃色固體之化合物165E(2.72 g,68%)。
第五步驟
於室溫，於化合物165E(2.72 g,5.08mmol)之乙醇(30mL)溶液中添加氫氧化鈉水溶液(2 N,10mL)，攪拌3日。於室溫，於反應液中加入鹽酸(1 N,20mL)(pH=1)，以氯仿(100mL x 2)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(氯仿/甲醇=0%→10%)，獲得呈薄黃色固體之化合物165F(1.77 g,67%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.63(1H,m),3.16(1H,m),3.49(1H,m),3.73(1H,m),4.12(2H,m),4.56(1H,m),5.04(1H,s),5.09(1H,d,J=10.7 Hz),5.19(1H,d,J=10.7 Hz),7.28-7.53(15H,m),8.32(1H,s),8.39(1H,s).
第六步驟
於90℃攪拌化合物165F(1.77g,3.39mmo1)及氯化鋰(0.515 g,12.2mmol)之N,N’-二甲基咪唑啶酮(20mL)溶液1小時。於室溫，於反應液中依序添加水(10mL)、鹽酸(2 N,10mL)及水(10mL)。濾取析出的固體，以醚洗淨後，添加DMF-水並濾取析出的固體，獲得呈白色固體之化合物165(599mg,41%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.60(1H,m),3.20(1H,m),3.64(2H,m),4.00(2H,m),4.55(1H,m),5.01(1H,s),7.28-7.47(10H,m),8.16(1H,s),11.97(1H,brs).
MS: m/z=432[M+H]+.
參考例166
依據參考例165，藉由同樣之手法合成以下之化合物166。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 1.54(1H,d,J=12.6 H),1.66-1.78(1H,m),2.60(1H,t,J=9.9 Hz),2.83(1H,d,J=11.7 Hz),3.01(1H,t,J=11.7 Hz),3.34-3.38(1H,m),3.94(1H,d,J=13.8 Hz),4.44-4.59(3H,m),4.82(1H,d,J=14.7 Hz),7.06(2H,t,J=8.7 Hz),7.18-7.23(2H,m),8.27(1H,s),12.84(1H,brs).
參考例167
第一步驟
於化合物167A(WO2006/11674,3.58 g,7.61mmol)之二甲苯(30ml)溶液中加入(S)-N1-苄基-3-苯基丙烷-1,2-二胺(Journal of the American Chemical Society;English;127;30;2005;10504,1.83 g,7.61mmol)及乙酸(0.5ml)，回流2小時。冷卻至室溫後，餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析加以純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(9:1,v/v)溶出，其次以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之349mg(收率7%)之化合物167B。
1HNMR(CDCl3)δ: 2.54(1H,t,J=9.6 Hz),2.77(1H,dd,J=9.0 Hz,13.2 Hz),3.31(1H,dd,J=6.9 Hz,9.6 Hz),3.43-3.78(5H,m),4.04-4.15(1H,m),4.42-4.48(1H,m),4.62(2H,d,J=6.0 Hz),5.29(1H,d,J=10.5 Hz),5.43(1H,d,J=10.5 Hz),6.77-6.85(2H,m),7.19-7.39(14H,m),7.60(2H,d,J=6.3 Hz),8.05(1H,s).
第二步驟
於化合物167B(968mg,1.47mmol)之MeCN(10ml)溶液，添加Boc2O(3ml)及DMAP(180mg,1.47mmol)，使加熱回流5小時。於反應液中添加2N氫氧化鈉水溶液，而停止反應，使用2N鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析純化。首先以n-己烷-乙酸乙酯(6:4,v/v)溶出，其次僅以乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈固體之349mg(收率45%)之167C。
1HNMR(CDCl3)δ: 2.54(1H,t=9.0 Hz),2.76(1H,dd,J=9.3 Hz,16.5 Hz),3.31(1H,dd,J=6.9 Hz,9.6 Hz),3.45(1H,dd,J=3.3 Hz,12.6 Hz),3.51-3.78(4H,m),4.04-4.13(1H,m),4.42-4.52(1H,m),4.61(2H,d,J=6.0 Hz),2.79(1H,d,J=10.2 Hz),5.29(1H,d,J=10.2 Hz),5.43(1H,d,J=10.2 Hz),6.76-7.39(11H,m),7.60(2H,d,J=6.6 Hz),8.05(1H,s),10.42(1H,t,J=5.7 Hz).
第三步驟
使上述化合物167C(150mg,0.280mmol)溶解於三氟乙酸(2ml)，室溫下攪拌1小時。餾除溶媒，使殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。獲得的溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1次，水洗合併的有機層後、以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體以二異丙基醚洗淨，獲得71mg(收率57%)之化合物167。
1HNMR(CDCl3)δ: 2.65(1H,dd,J=8.4 Hz,9.6 Hz),2.97(1H,dd,J=9 Hz,13.5 Hz),3.43(1J,dd,J=7.2 Hz,9.6 Hz),3.55(1H,dd,J=3.0 Hz,13.2 Hz),3.61-3.80(4H,m),4.15(1H,dd,J=4.2 Hz,9.9 Hz),4.51-4.60(1H,m),7.15-7.18(2H,m),7.28-7.38(8H,m),8.02(1H,s),12.04(1H,s).
參考例168
第一步驟
於化合物168A(WO2006/116764,400mg,0.840mmol)之DMF(3mL)溶液中添加碳酸銫(821mg,2.52mmol)，接著添加二苯基溴甲烷(311mg,1.26mmol)，於100℃攪拌5小時。於反應液中添加2N鹽酸水溶液、水、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取1次。合併的萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾、濃縮。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。濃縮目的之劃分而獲得呈黃色油之100mg之化合物168B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.79-1.84(2H,m),2.67-2.77(1H,m),2.84-3.05(2H,m),4.03(1H,dd,J=13.0,4.2 Hz),4.28(1H,dd,J=13.6,6.5 Hz),4.49(1H,dd,J=6.4,3.8 Hz),4.57(2H,d,J=5.7 Hz),4.78(1H,dd,J=13.4,5.7 Hz),4.93(1H,s),5.27(2H,s),7.00(2H,t,J=8.8 Hz),7.15-7.37(14H,m),7.57-7.63(2H,m),7.76(1H,s),10.44(1H,t,J=5.9 Hz).
MS: m/z=643.20[M+H]+.
第二步驟
將化合物168B(100mg,0.156mmol)溶解於乙腈(3mL)，添加Boc2O(4.0mL,17.3mmol)，接著添加DMAP(84mg,0.69mmol)，於80℃攪拌6小時。將反應液放冷，添加2N氫氧化鈉水溶液(8mL)，接著添加乙醇(3mL)，於60℃攪拌2小時。於反應液中添加2N鹽酸水溶液，添加乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。餾除溶媒，將獲得的殘渣交付矽膠層析加以純化。以乙酸乙酯-甲醇溶出，濃縮目的之劃分獲得84mg之化合物168C。
MS: m/z=536.25[M+H]+.
第三步驟
於化合物168C(80mg,0.15mmol)之DMI(2mL)溶液中添加氯化鋰(19mg,0.45mmol)，於90℃攪拌2小時。於反應混合物中添加水、2N鹽酸水溶液，濾取析出的固體，獲得的固體使用LCMS分取裝置純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體。經由以異丙基醚洗淨、乾燥，獲得12mg之化合物168。
MS: m/z=446.05[M+H]+.
參考例169
第一步驟
於化合物95A(WO2006/116764,500mg,2.03mmol)之乙醇(5mL)溶液中添加2,2-二甲氧基乙烷胺(0.49ml,4.47mmol)，於80℃攪拌3小時。將反應液放冷後，於室溫添加乙酸(0.27ml,4.69mmol)，減壓下濃縮。將獲得的殘渣溶解於DMF(5mL)，氮氣環境下，添加DBU(0.66mL,4.4mmol)，接著添加碘甲烷(1.02mL,16.2mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉，過濾、濃縮，將獲得的殘渣交付矽膠層析，純化。以氯仿-甲醇(9:1)溶出，濃縮目的之劃分獲得呈茶色油之258mg之化合物169A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.37(6H,s),3.80(3H,s),3.87(2H,d,J=4.8 Hz),4.46(1H,t,J=4.8 Hz),5.30(2H,s),6.75(1H,d,J=6.0 Hz),7.30-7.41(6H,m).
第二步驟
於化合物169A(1.00 g,2.88mmol)中添加甲酸(31mL)，接著添加水(5mL)，於70℃攪拌6.5小時。於反應混合物中添加水、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合併的萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，添加硫酸鈉，過濾、濃縮，將獲得的殘渣交付矽膠層析加以純化。以乙酸乙酯-甲醇溶出，濃縮目的之劃分而獲得呈無色透明油狀物之醛水合物及甲基乙縮醛之混合物。將獲得的油狀物溶解於二氯甲烷(5mL)，添加1,3-二胺基丙烷二鹽酸鹽(354mg,2.41mmol)，接著添加乙酸(0.069ml,1.2mmol)，於室溫攪拌6小時。反應液以二氯甲烷稀釋，過濾不溶物後，減壓下濃縮，獲得化合物169B之粗純化物。
MS: m/z=326.20[M+H]+.
第三步驟
於化合物169B(391mg,1.20mmol)之乙腈(4mL)溶液中添加碳酸鉀(498mg,3.61mmol)，接著添加二苯基溴甲烷(890mg,3.61mmol)。反應液於90℃攪拌2小時後，於反應液中加入水、乙酸乙酯、鹽水，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取1次。合併的萃取液以硫酸鎂乾燥後、過濾、濃縮。獲得的殘渣交付矽膠管柱層析純化。以乙酸乙酯-甲醇溶出，濃縮目的之劃分而獲得呈橙色固體之106mg之化合物169C。
MS: m/z=492.15[M+H]+.
第四步驟
於化合物169C(105mg,0.214mmol)之DMI(2mL)溶液中添加氯化鋰(27.2mg,0.641mmol)，於90℃攪拌3小時。再添加氯化鋰(27.2mg,0.641mmol)，於90℃攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，獲得的殘渣使用LCMS分取裝置純化。溶出餾除溶媒，於殘渣中添加二乙基醚，濾取析出的固體。經由以二乙基醚洗淨、乾燥，獲得27mg之化合物169。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.63(1H,dd,J=13.4,2.8 Hz),1.84(1H,br s),2.55-2.64(1H,m),2.90-3.10(2H,m),4.30(1H,dd,J=14.5,4.0 Hz),4.52(4H,dd,J=14.5,3.8 Hz),4.63-4.75(4H,m),5.16(1H,s),6.16(1H,d,J=7.2 Hz),6.78(1H,d,J=7.2 Hz),7.16-7.32(10H,m).
MS: m/z=402.10[M+H]+.
參考例170
第一步驟
將化合物49F(87mg,0.19mmol)溶解於乙醇(1ml)及THF(1ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.47ml,0.95mmol)，於室溫攪拌1.5小時。於反應液中添加2N鹽酸並以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,95:5→90:10,v/v)，獲得60mg之化合物170A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.48(1H,dd,J=13.8,11.8 Hz),3.27(1H,dd,J=14.2,3.4 Hz),3.73-3.80(1H,m),3.92(1H,m),4.16(1H,m),4.45(2H,m),5.34(1H,d,J=3.5 Hz),5.47(1H,d,J=10.4 Hz),5.52(1H,d,J=10.7 Hz),6.73(2H,d,J=6.9 Hz),7.18-7.42(7H,m),7.60(2H,d,J=6.9 Hz),14.63(1H,s).
第二步驟
於化合物170A(57mg,0.13mmol)中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至3，以氯仿萃取，並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之19mg之化合物170。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.74(1H,t,J=12.1 Hz),3.10-3.22(1H,m),3.76(2H,m),4.12(1H,q,J=8.0 Hz),4.44(1H,m),5.35(1H,m),5.49(1H,d,J=3.4 Hz),7.05(5H,m),7.77(1H,s),12.05(1H,brs).
參考例171
第一步驟
將化合物49B(950mg,3.35mmol)、3-胺基丙-1-醇(277mg,3.69mmol)及硫酸鈉(1.91 g,13.4mmol)加到甲苯(25ml)中，於室溫攪拌1小時。於室溫中添加Boc2O(0.856ml,3.69mmol)，直接攪拌18小時。再於室溫添加Boc2O(0.400ml,1.72mmol)，直接攪拌60小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得1.02 g呈無色膠狀物質之171A。
第二步驟
將化合物171A(1.01 g,2.29mmol)及鈀-活性碳(10%，濕性，200mg)加到乙醇(20ml)中，於氫氣環境下，於室溫攪拌1.5小時。以矽藻土過濾後，減壓濃縮溶媒而獲得755mg呈無色油狀物質171B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(5H,s),1.49(4H,s),1.56-1.92(2H,m),2.49(0.4H,dd,J=13.6,9.8 Hz),2.62(0.6H,dd,J=13.6,8.5 Hz),2.81(0.4H,dd,J=13.5,3.6 Hz),3.16(1.6H,m),3.60-4.14(4H,m),5.13(0.6H,d,J=8.8 Hz),5.19(0.4H,d,J=8.5 Hz),7,22-7.37(5H,m).
第三步驟
將3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(660mg,1.99mmol)及171B(609mg,1.99mmol)加到甲苯(8ml)，於100℃攪拌1.5小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1,v/v)，獲得呈淡黃色膠狀物質之1.02 g之化合物171C。
第四步驟
於化合物171C(991mg,1.60mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,12ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓餾除溶媒。接著添加甲苯(12ml)及3-胺基丙-1-醇(0.244ml,3.19mmol)，於80℃攪拌10分鐘。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,99:1→95:5→90:10,v/v)，獲得黃色膠狀物質之化合物171D 341mg及無色固體之化合物171E 338mg。
171D: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(1H,d,J=13.7 Hz),1.97(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.8,9.8 Hz),2.99-3.10(2H,m),3.90(1H,td,J=12.1,2.5 Hz),4.12(2H,m),4.25(2H,m),4.83(2H,m),5.33(1H,d,J=10.1 Hz),5.51(1H,d,J=10.1 Hz),6.88(2H,m),7.23-7.40(7H,m),7.68(2H,m)
171E: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,t,J=7.2 Hz),1.82-1.99(2H,m),2.73(1H,dd,J=14.0,11.3 Hz),3.13(1H,m),3.35(1H,dd,J=14.0,3.4 Hz),3.63(1H,m),3.90-4.26(4H,m),4.43(1H,d,J=13.6 Hz),5.27(1H,t,J=3.5 Hz),5.31(2H,s),6.78(2H,dd,J=6.3,3.2 Hz),7.01(1H,d,J=7.0 Hz),7.18(3H,t,J=3.1 Hz),7.28-7.39(3H,m),7.67(2H,m).
第五步驟
將化合物171D(329mg,0.673mmol)溶解於乙醇(2ml)及THF(4ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.69ml,3.38mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。經由將溶媒減壓濃縮，獲得呈無色固體之215mg之化合物171F。
MS: m/z=461[M+H]+.
第六步驟
於化合物171F(50mg,0.11mmol)中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，將碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-甲醇-乙基醚並濾取析出的固體，獲得呈無色固體之24mg之化合物171。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.63(1H,d,J=12.6 Hz),1.83(1H,m),2.96-3.29(3H,m),4.05(2H,m),4.55(1H,dd,J=13.2,4.4 Hz),5.08(1H,dd,J=9.2,5.4 Hz),5.30(1H,s),7.19(5H,m),8.09(1H,s),12.84(1H,brs).
MS: m/z=371[M+H]+.
參考例172
依據參考例171，使用化合物171E，藉由同樣之手法合成化合物172。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.91(2H,m),2.94(1H,dd,J=14.0,10.8 Hz),3.11-3.21(3H,m),3.71(1H,m),4.19(1H,m),4.29-4.35(1H,m),5.08-5.14(1H,m),5.47(1H,d,J=4.0 Hz),6.92-7.22(5H,m),7.71(1H,s),12.80(1H,brs),15.06(1H,brs).
MS: m/z=371[M+H]+.
參考例173
第一步驟
將化合物171F(159mg,0.345mmol)加到二苯基醚(2.5ml)，微波照射下，於245℃攪拌1小時。將反應液倒入n-己烷，濾取析出的固體。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇，95:5→90:10，v/v)，獲得化合物173A。
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物173A中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之10mg之化合物173。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.86(2H,m),2.84-3.26(3H,m),3.92-4.09(2H,m),4.55(2H,m),5.15(1H,s),5.89(1H,d,J=7.5 Hz),7.17(6H,m),12.11(1H,brs)
MS: m/z=327[M+H]+.
參考例174
依據參考例173，藉由同樣之手法合成化合物174。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.86(2H,m),2.87(1H,t,J=12.3 Hz),3.18(2H,m),3.68(1H,t,J=10.4 Hz),4.16(1H,d,J=10.1 Hz),4.29(1H,d,J=12.4 Hz),4.71(1H,d,J=9.2 Hz),5.37(1H,d,J=3.5 Hz),5.75(1H,d,J=7.5 Hz),7.00(6H,m),12.51(1H,brs).
MS: m/z=327[M+H]+. 參考例175
第一步驟
於0℃，Dess-Martin過碘烷(0.3M,二氯甲烷溶液,25.0ml,7.50mmol)中逐滴添加化合物2B(1.98 g,5.48mmol)之二氯甲烷溶液(10ml)。於室溫攪拌3小時後，倒入1N氫氧化鈉水溶液，以乙基醚萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒後，以矽膠管柱層析(n-己烷-乙酸乙酯,2:1,v/v)純化，獲得1.73 g呈白色固體之化合物175A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.55(1H,d,J=7.3 Hz),5.09(2H,s),5.14(2H,m),7.22-7.35(15H,m),9.62(1H,s).
第二步驟
將化合物175A(1.30 g,4.59mmol)及3-胺基丙-1-醇(379mg,5.05mmol)及硫酸鈉(3.26g,22.4mmol)加到甲苯(40ml)中，於室溫攪拌1小時。於室溫添加Boc2O(1.17ml,5.05mmol)，直接攪拌18小時。添加Boc2O(1.17ml,5.05mmol)及硫酸鈉(3.26 g,22.4mmol)，攪拌60小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得635mg呈無色固體之175B。
第三步驟
將化合物175B(632mg,1.22mmol)及鈀-活性碳(10%，濕性，100mg)加到乙醇(10ml)及THF(5ml)，於氫氣環境下，於室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾後，減壓濃縮溶媒而獲得502mg呈無色油狀物質175C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H,s),1.77(2H,m),3.18-3.27(1H,m),3.43-3.51(1H,m),4.04(4H,m),4.92(1H,d,J=4.7 Hz),7.28(10H,m).
第四步驟
將3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(390mg,1.22mmol)及175C(468mg,1.22mmol)加到甲苯(5ml)，於100℃攪拌2小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)，獲得呈淡黃色膠狀物質之391mg之化合物175D。
第五步驟
於化合物175D(388mg,0.568mmol)中添加4N HCl(乙酸乙酯溶液,4ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓餾除溶媒。接著添加甲苯(4ml)及3-胺基丙-1-醇(0.0870ml,1.14mmol)，於80℃攪拌5小時。減壓餾除溶媒後，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,98:2,v/v)，獲得黃色膠狀物質之化合物175E 57mg及茶色膠狀物質之化合物175F 44mg。
175E: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.91-2.00(2H,m),2.87(1H,m),3.78(3H,s),3.87-4.15(3H,m),4.61(1H,d,J=12.1 Hz),4.78(2H,m),5.33(1H,d,J=10.2 Hz),5.63(1H,d,J=10.2 Hz),6.95(2H,m),7.13-7.53(12H,m),7.76(2H,m)
175F: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.83-1.97(2H,m),3.12-3.22(1H,m),3.50(1H,m),3.85(3H,s),3.90(1H,m),4.34-4.40(1H,m),4.74(1H,d,J=8.6 Hz),4.84-4.89(1H,m),5.09(1H,d,J=3.3 Hz),5.15(1H,d,J=9.9 Hz),5.26(1H,d,J=9.6 Hz),7.08-7.50(13H,m),7.65-7.77(3H,m).
第六步驟
將化合物175E(57mg,0.10mmol)溶解於THF(0.5ml)及乙醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.25ml,0.50mmol)並直接攪拌1小時。添加1N鹽酸後以氯仿萃取後、以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,98:2,v/v)，獲得化合物175G。
第七步驟
於第六步驟獲得的化合物175G中添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至3，以氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加氯仿-甲醇-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之11mg之化合物175。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.50(1H,d,J=13.1 Hz),1.79(1H,m),3.17(1H,m),3.86(1H,t,J=11.0 Hz),4.03(1H,dd,J=10.8,4.1 Hz),4.46(1H,d,J=12.0 Hz),4.53(1H,dd,J=12.7,4.2 Hz),4.84(1H,s),5.85(1H,d,J=11.7 Hz),7.22(7H,m),7.44(2H,t,J=7.6 Hz),7.65(2H,d,J=7.3 Hz),8.14(1H,s),12.75(1H,s),15.33(1H,brs).
MS: m/z=447[M+H]+.
參考例176
依據參考例175，使用化合物175F，藉由同樣之手法合成化合物176。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.75(2H,m),3.17(2H,m),3.43(1H,m),3.60(1H,d,J=10.7 Hz),4.31(1H,d,J=12.7 Hz),4.73(1H,d,J=9.8 Hz),5.52(1H,d,J=3.4 Hz),5.87(1H,dd,J=9.9,3.4 Hz),7.10(7H,m),7.29(2H,t,J=7.5 Hz),7.58(2H,d,J=7.3 Hz),8.37(1H,s),12.65(1H,brs).
MS: m/z=447[M+H]+.
參考例177
第一步驟
將依據文獻(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),1975,p.1712)之方法合成的吡唑啶-1-甲酸三級丁酯(275mg,1.60mmol)及化合物95B(409mg,1.45mmol)溶解於吡啶(5ml)，於室溫添加HATU(607mg,1.60mmol)，直接攪拌18小時。將反應液倒入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)，獲得呈黃色固體之529mg之化合物177A。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(9H,s),1.88-2.10(2H,m),3.04(1H,s),3.31(1H,s),3.86(2H,m),4.96(1H,d,J=9.3 Hz),5.45(1H,d,J=11.0 Hz),6.56(1H,d,J=6.7 Hz),7.29-7.43(6H,m).
第二步驟
於化合物177A(525mg,1.31mmol)中添加4N HCl(二烷溶液,6ml)。於室溫攪拌1.5小時後，減壓餾除溶媒，獲得無色固體之化合物177B 413mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.95-2.05(2H,m),2.78(2H,t,J=6.6 Hz),3.41-3.54(2H,m),5.11(2H,s),7.38(5H,m),7.46(1H,d,J=6.6 Hz),8.36(1H,d,J=6.7 Hz).
第三步驟
將化合物177B(100mg,0.298mmol)加到乙醇(2ml)中，添加2,2-二苯基乙醛(58mg,0.30mmol)及三乙基胺(0.083ml,0.596mmol)及乙酸(0.051ml,0.89mmol)，於80℃攪拌3小時。將反應液倒入水中，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇,97:3→95:5→93:7→90:10,v/v)，獲得呈黃色膠狀物質之106mg之化合物177C。
MS: m/z=478[M+H]+.
第四步驟
於第三步驟獲得的化合物177C中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水及2N鹽酸調節pH至6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒後，添加二氯甲烷-乙基醚，濾取析出的固體，獲得呈無色固體之7mg之化合物177。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.95(2H,m),2.76(1H,m),2.96-3.17(2H,m),4.04(1H,m),4.68(1H,d,J=10.4 Hz),5.66(1H,d,J=7.3 Hz),6.56(1H,d,J=10.5 Hz),7.03(1H,d,J=7.2 Hz),7.17(6H,m),7.34(2H,t,J=7.3 Hz),7.55(2H,d,J=7.5 Hz).
MS: m/z=388[M+H]+.
參考例178
依據參考例177，藉由同樣之手法合成化合物178。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.55(4H,m),2.35-7.49(1H,m),2.39(1H,t,J=12.6 Hz),2.77(1H,t,J=10.0 Hz),3.09(1H,d,J=11.4 Hz),4.34(1H,d,J=12.8 Hz),4.55(1H,d,J=10.8 Hz),5.71(1H,d,J=7.0 Hz),6.17(1H,d,J=10.8 Hz),6.82(1H,d,J=7.3 Hz),7.13-7.40(8H,m),7.48(2H,d,J=7.3 Hz).
MS: m/z=402[M+H]+.
參考例179
依據參考例177，藉由同樣之手法合成化合物179。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,m),2.68(2H,m),3.21(1H,m),4.04(1H,m),4.40(1H,d,J=10.8 Hz),5.77(1H,t,J=5.2 Hz),6.26(1H,d,J=10.8 Hz),6.78(1H,d,J=7.3 Hz),7.27(8H,m),7.53(2H,d,J=7.2 Hz).
MS: m/z=416[M+H]+.
參考例180
依據參考例177，藉由同樣之手法合成化合物180。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.78-3.74(7H,m),4.17(1H,m),4.49(1H,d,J=10.8 Hz),5.79(1H,d,J=7.2 Hz),6.32(1H,d,J=10.8 Hz),6.79(1H,d,J=7.2 Hz),7.28(8H,m),7.55(2H,d,J=7.6 Hz).
MS: m/z=418[M+H]+.
使用市售或文獻既知之胺及市售或文獻既知之鹵化物，依據參考例12之方法，合成參考例181~187。
參考例181
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例182
MS: m/z=459[M+H]+.
參考例183
MS: m/z=529[M+H]+.
參考例184
MS: m/z=477[M+H]+.
參考例185
MS: m/z=473[M+H]+.
參考例186
MS: m/z=447[M+H]+.
參考例187
MS: m/z=461[M+H]+
參考例188
依據參考例12及參考例129，藉由同樣之手法合成化合物188。
MS: m/z=449[M+H]+.
使用市售或文獻既知之胺及市售或文獻既知之鹵化物，依據參考例95之方法，合成參考例189~229。
參考例189
MS: m/z=399[M+H]+
參考例190
MS: m/z=488[M+H]+
參考例191
MS: m/z=470[M+H]+
參考例192
MS: m/z=422[M+H]+.
參考例193
MS: m/z=422[M+H]+
參考例194
MS: m/z=486[M+H]+
參考例195
MS: m/z=365[M+H]+
參考例196
MS: m/z=418[M+H]+
參考例197
MS: m/z=339[M+H]+
參考例198
MS: m/z=344[M+H]+
參考例199
MS: m/z=383[M+H]+
參考例200
MS: m/z=339[M+H]+
參考例201
MS: m/z=440[M+H]+
參考例202
MS: m/z=365[M+H]+
參考例203
MS: m/z=396[M+H]+
參考例204
MS: m/z=370[M+H]+
參考例205
MS: m/z=390[M+H]+
參考例206
MS: m/z=420[M+H]+
參考例207
MS: m/z=350[M+H]+
參考例208
MS: m/z=428[M+H]+
參考例209
MS: m/z=386[M+H]+
參考例210
MS: m/z=378[M+H]+
參考例211
MS: m/z=366[M+H]+
參考例212
MS: m/z=362[M+H]+
參考例213
MS: m/z=358[M+H]+
參考例214
MS: m/z=350[M+H]+
參考例215
MS: m/z=350[M+H]+
參考例216
MS: m/z=411[M+H]+
參考例217
MS: m/z=445[M+H]+
參考例218
MS: m/z=366[M+H]+
參考例219
MS: m/z=354[M+H]+
參考例220
MS: m/z=368[M+H]+
參考例221
MS: m/z=314[M+H]+
參考例222
MS: m/z=330[M+H]+
參考例223
MS: m/z=346[M+H]+
參考例224
MS: m/z=418[M+H]+.
參考例225
MS: m/z=445[M+H]+.
參考例226
MS: m/z=473[M+H]+.
參考例227
MS: m/z=444[M+H]+.
參考例228
MS: m/z=434[M+H]+.
參考例229
MS: m/z=443[M+H]+.
參考例230
依據參考例128，藉由同樣之手法合成化合物230。
MS: m/z=461[M+H]+.
參考例231
依據參考例129，藉由同樣之手法合成化合物231。
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例232
依據參考例129，藉由同樣之手法合成化合物232。
MS: m/z=434[M+H]+.
參考例233
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物233。
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例234
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物234。
MS: m/z=447[M+H]+.
參考例235
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物235。
MS: m/z=473[M+H]+.
參考例236
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物236。
MS: m/z=447[M+H]+.
參考例237
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物237。
MS: m/z=487[M+H]+.
參考例238
依據參考例130，藉由同樣之手法合成化合物238。
MS: m/z=509[M+H]+.
參考例239
MS: m/z=376[M+H]+
依據參考例157，藉由同樣之手法合成化合物239。
使用市售或文獻既知之胺及市售或文獻既知之醇，依據參考例107之方法，合成參考例240~245。
參考例240
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.05(3H,d,J=6.9 Hz),1.04-1.14(4H,m),4.49(1H,d,J=13.2 Hz),4.83(1H,d,J=13.2 Hz),4.91-4.99(1H. m),5.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.50(1H,s),6.70(1H,d,J=7.8 Hz),7.12-7.30(4H,m),7.33-7.43(2H,m),7.46-7.54(1H,m),8.06(1H,d,J=7.5 Hz).
參考例241
MS: m/z=478[M+H]+
參考例242
MS: m/z=478[M+H]+
參考例243
MS: m/z=478[M+H]+
參考例244
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(6H,d,J=6.9 Hz),4.59(1H,d,J=12.6 Hz),4.77(1H,d,J=12.6 Hz),4.81-4.91(1H,m),5.82(1H,d,J=7.5 Hz),5.82(1H,s),6.71(1H,brs),6.78(1H,brs),6.87(1H,d,J=7.5 Hz),7.05(1H,brs),7.16(1H,brs),7.25(1H,brs),7.41(1H,brs).
參考例245
MS: m/z=490[M+H]+.
參考例246
第一步驟
於化合物246 A(5.30 g,18.76mmol)及碳酸鉀(5.19 g,27.53mmol)之二甲基甲醯胺(20ml)溶液中添加苄基溴(3.21 g,18.76mmol)，室溫下攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯(80ml)，濾除不溶物後，添加1N鹽酸。分離有機層，水槽以乙酸乙酯萃取2次。合併的有機層水洗1次，再以碳酸氫鈉水、飽和食鹽水各洗淨1次。獲得的溶液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒而獲得呈油狀物之6.98 g之化合物246B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.36(2H,s),7.35-7.47(6H,m),7.78(1H,d,J=8.4 Hz),8.01(1H,d,J=2.1 Hz).
第二步驟
於化合物246B(3 g,8.05mmol)及1-氯-3-乙炔基苯(1.32 g,9.66mmol)及三乙基胺(4.07 g,40.25mmol)之二甲基甲醯胺(15ml)溶液中，氮氣環境下，添加氯化銅(76.6 mg,0.403mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(282.5mg,0.403mmol)，於室溫攪拌5小時。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。將合併的萃取液水洗3次後，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以己烷溶出，其次以己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之3.10 g之化合物246C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.39(2H,s),7.21-7.46(9H,m),7.62(1H,d,J=2.1 Hz),7.98(1H,d,J=8.4 Hz).
第三步驟
於化合物246C(3.10 g,8.05mmol)之甲醇(30ml)溶液中添加10%鈀碳(620mg,20 wt%)，室溫下，於1氣壓氫氣環境下攪拌。反應液以矽藻土過濾，餾除溶媒並於獲得的粗生成物中添加乙酸乙酯-二異丙基醚，過濾析出的殘渣，獲得呈固體之618mg之化合物246D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.90(2H,dd,J=7.8 Hz,10.8 Hz),3.29(2H,dd,J=7.5 Hz,10.5 Hz),7.06-7.09(1H,m),7.18-7.25(4H,m),7.31(1H,dd,J=2.1 Hz,8.7 Hz),8.05(1H,d,J=8.4 Hz).
第四步驟
於化合物246D(2.20 g,7.45mmol)中添加多聚磷酸(polyphosphoric acid)(20 g)，並於200℃攪拌1小時。放冷至室溫後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液以飽和碳酸氫鈉水洗淨1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以己烷溶出，其次以己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之1.05 g之化合物246E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.17(4H,s),7.24(2H,d,J=2.1 Hz),7.32(2H,dd,J=2.1 Hz,8.4 Hz,8.00(2H,d,J=8.4 Hz).
第五步驟
將氫化硼鈉(409mg,10.82mmol)之甲醇(10ml)懸浮液冷卻至1-3℃，一邊保持於同溫度一邊添加化合物246E(1.0g,3.61mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，添加水。濾取析出的固體獲得968mg之化合物246F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.25(1H,d,J=3.0 Hz),3.05-3.16(2H,m),3.27-3.38(2H,m),5.95(1H,d,J=3.0 Hz),7.14-7.17(4H,m),7.39(2H,d,J=8.1 Hz).
第六步驟
依據參考例107，藉由同樣之手法合成化合物246。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=6.9 Hz),1.20(3H,d,J=6.9 Hz),2.79(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.4 Hz),2.99-3.11(1H,m),3.50(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8 Hz),17.7 Hz),4.21-4.33(1H,m),4.23(1H,d,J=12.9 Hz),4.62-4.74(2H,m),5.04(1H,s),5.84(1H,d,J=7.8 Hz),6.57(1H,d,J=8.1 Hz),6.65-6.72(2H,m),6.89-6.92(1H,m),7.11-7.30(4H,m).
使用市售或文獻既知之胺及相當於市售或文獻既知之246A-F的中間體，依據參考例246之方法，合成化合物247~284。
參考例247
MS: m/z=457[M+H]+.
參考例248
MS: m/z=485[M+H]+.
參考例249
MS: m/z=471[M+H]+.
參考例250
MS: m/z=457[M+H]+.
參考例251
MS: m/z=521[M+H]+.
參考例252
MS: m/z=485[M+H]+.
參考例253
MS: m/z=471[M+H]+.
參考例254
MS: m/z=487[M+H]+.
參考例255
MS: m/z=469[M+H]+.
參考例256
MS: m/z=470[M+H]+.
參考例257
MS: m/z=434[M+H]+.
參考例258
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.88(3H,m),3.43(2H,m),3.69(1H,dt,J=16.9,5.1 Hz),4.01(1H,d,J=13.4 Hz),4.07-4.17(2H,m),4.97(1H,d,J=13.4 Hz),5.24(1H,s),5.50(1H,d,J=7.6 Hz),6.73(1H,d,J=7.2 Hz),6.85-6.94(2H,m),7.14-7.41(6H,m),11.73(1H,s).
MS: m/z=432[M+H]+.
參考例259
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.80(1H,td,J=9.6,4.5 Hz),2.86-2.99(1H,m),3.00-3.18(1H,m),3.67(1H,dt,J=17.1,5.0 Hz),4.03-4.19(2H,m),4.32-4.52(1H,m),5.05(1H,d,J=13.3 Hz),5.26(1H,s),5.53(1H,d,J=7.6 Hz),6.17(1H,tt,J=55.0,3.5 Hz),6.72(1H,d,J=7.5 Hz),6.87-6.94(2H,m),7.12-7.27(3H,m),7.30-7.43(3H,m).
MS: m/z=438[M+H]+.
參考例260
MS: m/z=460[M+H]+.
參考例261
MS: m/z=474[M+H]+.
參考例262
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.80(1H,dt,J=14.2,5.1 Hz),2.86-2.99(1H,m),3.00-3.18(1H,m),3.68(1H,dt,J=16.9,5.3 Hz),4.05(1H,d,J=13.3 Hz),4.07-4.32(2H,m),4.37-4.52(1H,m),4.53-4.67(1H,m),5.02(1H,d,J=13.0Hz),5.26(1H,s),5.50(1H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J=7.6 Hz),6.85-6.94(2H,m),7.12-7.27(3H,m),7.30-7.43(3H,m).
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例263
1H-NMR(DMSO-d6)δ:　2.76-3.00(2H,m),3.46-3.73(2H,m),4.06-4.22(2H,m),4.77-4.91(1H,m),5.15(1H,d,J=12.9 Hz),5.24(1H,s),5.56(1H,d,J=7.7 Hz),6.72(1H,d,J=7.1 Hz),6.88-6.95(1H,m),6.96(1H,d,J=7.7 Hz),7.09-7.41(7H,m).
MS: m/z=456[M+H]+
參考例264
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.74-2.99(2H,m),3.62-3.73(1H,m),4.01-4.20(3H,m),5.12(1H,d,J=13.2 Hz),5.15(1H,d,J=15.7 Hz),5.34(1H,s),5.52(1H,d,J=7.7 Hz),6.78(1H,d,J=8.0 Hz),6.89-6.96(2H,m),7.10-7.23(5H,m),7.27-7.35(3H,m),7.43(1H,d,J=7.7 Hz),7.79(1H,td,J=7.6,1.8 Hz),8.45-8.50(1H,m).
MS: m/z=465[M+H]+.
參考例265
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.32(9H,s),2.76-2.86(1H,m),2.87-3.01(1H,m),3.59-3.70(1H,m),4.12-4.25(1H,m),4.29(1H,d,J=13.5 Hz),4.90(1H,d,J=13.2 Hz),5.20(1H,s),5.49(1H,d,J=7.4 Hz),6.75(1H,d,J=8.0 Hz),6.81(1H,d,J=7.4 Hz),6.91(1H,t,J=6.6 Hz),7.12-7.21(2H,m),7.22-7.30(1H,m),7.33-7.38(2H,m),7.46(1H,d,J=7.4 Hz).
MS: m/z=430[M+H]+.
參考例266
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(3H,t,J=7.2 Hz),2.80(1H,dt,J=14.4,5.1 Hz),2.85-2.99(2H,m),3.68(1H,dt,J=16.8,5.0 Hz),3.74-3.87(1H,m),4.02(1H,d,J=13.3 Hz),4.06-4.19(1H,m),4.98(1H,d,J=13.1 Hz),5.22(1H,s),5.48(1H,d,J=7.6 Hz),6.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.83-6.94(2H,m),7.12-7.40(6H,m).
MS: m/z=402[M+H]+.
參考例267
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.74-1.86(2H,m),2.71-2.82(1H,m),2.83-2.93(1H,m),2.98-3.11(1H,m),3.25(3H,s),3.39(2H,t,J=5.4 Hz),3.62-3.74(1H,m),4.02-4.14(2H,m),4.16-4.28(1H,m),4.82(1H,d,J=13.2 Hz),5.03(1H,S),5.76(1H,d,J=7.7 Hz),6.58(1H,d,J=7.7 Hz),6.64(1H,d,J=7.4 Hz),6.89-6.97(1H,m),7.12-7.39(6H,m).
MS: m/z=446[M+H]+.
參考例268
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(3H,t,J=7.0 Hz),2.65-2.77(1H,m),2.83-2.94(1H,m),2.97-3.10(1H,m),3,40(2H,q,J=7.0 Hz),3.45-3.52(1H,m),3.55-3.64(1H,m),3.65-3.76(1H,m),4.00-4.15(2H,m),4.36-4.45(1H,m),4.90(1H,d,J=13.5 Hz),5.02(1H,s),5.79(1H,d,J=7.7 Hz),6.59(1H,d,J=7.7 Hz),6.63(1H,d,J=7.4 Hz),6.90-6.97(1H,m),7.13-7.39(6H,m).
MS: m/z=446[M+H]+.
參考例269
MS: m/z=480[M+H]+.
參考例270
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.33(3H,s),2.85(2H,m),3.68(1H,m),4.16(1H,m),4.29(1H,d,J=13.3 Hz),4.45(1H,d,J=17.1 Hz),5.12(1H,d,J=13.1 Hz),5.26(1H,d,J=17.4 Hz),5.36(1H,s),5.55(1H,d,J=7.6 Hz),6.74(1H,d,J=7.6 Hz),6.89-7.38(8H,m).
MS: m/z=470[M+H]+.
參考例271
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.87(2H,m),3.61-3.69(1H,m),4.15(1H,m),4.18(1H,d,J=13.2 Hz),4.51(1H,d,J=15.9 Hz),5.08(1H,d,J=13.1 Hz),5.21(1H,S),5.22(1H,d,J=15.6 Hz),5.52(1H,d,J=7.6 Hz),6.72(1H,d,J=7.5 Hz),6.89-7.32(8H,m),7.76(2H,s).
MS: m/z=471[M+H]+.
參考例272
MS: m/z=476[M+H]+
參考例273
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.84-2.93(1H,m),2.98(3H,s),2.98-3.09(1H,m),3.66-3.75(1H. m),3.99-4.15(1H,m),4.06(1H,d,J=12.9 Hz),4.80(1H,d,J=13.2 Hz),5.03(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5 Hz),6.56(1H,d,J=7.5 Hz),6.63(1H,d,J=6.6 Hz),6.90-6.96(1H,m),7.14-7.37(6H,m).
參考例274
MS: m/z=470[M+H]+.
參考例275
MS: m/z=470[M+H]+
參考例276
MS: m/z=460[M+H]+
參考例277
MS: m/z=486[M+H]+.
參考例278
MS: m/z=446[M+H]+
參考例279
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08-1.21(6H,m),2.84(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8 Hz,14.4 Hz),2.97-3.08(1H,m),3.54(1H,ddd,J=4.8 Hz,6.6 Hz,17.1 Hz),4.09-4.26(1H,m),4.24(1H,d,J=13.2 Hz),4.64-4.74(m,1H),4.70(1H,d,J=13.2 Hz),4.94(1H,s),5.81(1H,d,J=7.8 Hz),6.42(1H,dd,J=2.7 Hz,9.0 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),6.89-7.12(4H,m),7.19-7.36(1H,m).
參考例280
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=6.9 Hz),1.20(3H,d,J=6.9 Hz),2.84(1H,ddd,J=4.8 Hz,5.1 Hz,14.4 Hz),2.96-3.07(1H,m),3.55(1H,ddd,J=4.8 Hz,5.1 Hz,17.4 Hz),4.11-4.23(1H,m),4.21(1H,d,J=12.9 Hz),4.65-4.74(1H,m),4.70(1H,d,J=12.9 Hz),4.95(1H,s),5.78(1H,d,J=7.8 Hz),6.63(1H,d,J=7.8 Hz),6.69(1H,d,J=2.1 Hz),7.06(1H,d,J=8.4 Hz),7.18(1H,dd,J=2.1 Hz,8.4 Hz),7.23-7.26(2H,m),7.24(1H,dd,J=2.1 Hz,8.1 Hz).
參考例281
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.6 Hz),1.20(3H,d,J=6.9 Hz),2.90-3.32(1H,m),3.36(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,9.6 Hz),3.42-3.51(1H,m),3.95-4.02(1H,m),4.28(1H,d,J=12.9 Hz),4.64-4.75(1H,m),1.89(1H,d,J=12.9 Hz),5.15(1H,s),5.80(1H,d,J=7.5 Hz),6.46-6.49(1H,m),6.70(1H,d,J=7.8 Hz),6.88-7.00(2H,m),7.03-7.06(1H,m),7.11-7.22(2H,m).
參考例282
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09-1.19(6H,m),2.80-3.10(2H,m),3.40-3.60(1H,m),4.16-4.41(2H,m),4.61-4.47(2H,m),5.06-5.10(1H,m),5.71(0.45H,d,J=7.5 Hz),5.74(0.55H,d,J=7.8 Hz),6.60-6.72(2H,m),6.86-6.94(1H,m),7.10-7.46(6H,m).
參考例283
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.21(6H,m),2.75-2,86(1H,m),2.99-3.14(1H,m),4.23-4.37(2H,m),4,59-4.74(2H,m),5.04(1H,s),5.67-5.80(1H,m),6.58-6.67(2H,m),6.88-7.08(1H,m),7.11-7.38(5H,m).
參考例284
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=6.9 Hz),1.20(3H,d,J=6.9 Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,9.9 Hz),3.07(1H,t,J=3.9 Hz,13.2 Hz,13.2 Hz),3.50(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,18.0 Hz),4.24(1H,6.9 Hz),4.34(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.63-4.74(2H,m),5.06(1H,s),5.81(1H,d,J=7.8 Hz),6.57-6.64(2H,m),6.65(1H,d,J=7.5 Hz),6.82(1H,d,J=9.3 Hz),6.90(1H,ddd,J=2.7 Hz,8.4 Hz,8.4 Hz),7.02(1H,dd,J=2.7 Hz,9.0 Hz),7.19-7.26(2H,m).
參考例285
第一步驟
將化合物285A(5.00 g,29.3 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(150ml)，添加碳酸鉀(14.2mmol)及碘乙烷(7.11ml,88.0mmol)並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加己烷，以水及飽和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，經減壓餾除溶媒，獲得無色油狀物質285B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),2.60(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),7.17(1H,td,J=7.9,0.6 Hz),7.49(1H,ddd,J=8.0,1.4,0.4 Hz),7.68(1H,ddd,J=7.8,1.4,0.3 Hz).
第二步驟
將第一步驟獲得的285B(5.63 g,28.3mmol)溶解於四氯化碳(150ml)，添加N-溴琥珀醯亞胺(5.55g,31.2mmol)並於100℃攪拌18小時。將反應液冷卻至室溫後，以水及飽和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒而獲得8.08 g之橙色油狀物質285C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.43(3H,t,J=7.6 Hz),4.42(2H,q,J=7.1 Hz),5.10(2H,s),7.31(1H,t,J=8.6 Hz),7.57(1H,d,J=8.1 Hz),7.84(1H,d,J=8.1 Hz).
第三步驟
將第二步驟獲得的285C(2.17 g,7.8 mmol)溶解於丙酮(25ml)，添加4-氟苯硫酚(1.00 g,7.80mmol)及碳酸鉀(1.62 g,11.7mmol)並於80℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(4:1,v/v)溶出而純化，獲得2.20 g之無色油狀物質285D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(3H,t,J=7.2 Hz),4.25(2H,d,J=7.5 Hz),4.65(2H,s),6.91(2H,t,J=8.8 Hz),7.19-7.31(3H,m),7.48(1H,dd,J=8.2,1.4 Hz),7.70(1H,dd,J=7.6,1.5 Hz).
第四步驟
將第三步驟獲得的285D(2.20 g,6.77mmol)溶解於乙醇(20ml)，添加於2N氫氧化鈉水溶液(16.9ml,33.8mmol)並於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水，以稀鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。於獲得的化合物中添加n-己烷並將析出的殘渣過濾，獲得1.81 g之白色固體285E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74(2H,s),6.95(2H,t,J=8.8 Hz),7.34(3H,m),7.59(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),7.92(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz).
第五步驟
於第四步驟獲得的285E(1.81 g,6.10mmol)中添加多聚磷酸(10.0 g)，於120℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，經減壓濃縮溶媒，於獲得的化合物中添加n-己烷-乙酸乙酯，過濾析出的殘渣，獲得1.18 g之白色固體285F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.28(2H,s),7.18(1H,ddd,J=9.3,6.6,2.3 Hz),7.33(2H,m),7.46(1H,dd,J=7.7,1.5 Hz),7.59(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz),7.91(1H,dd,J=10.1,2.9 Hz).
第六步驟
於化合物285F(1.17 g,4.20mmol)中添加甲醇(15ml)，於0℃下加入氫化硼鈉(191mg,5.04mmol)，並於室溫攪拌2小時。將反應液倒入水中，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，並餾除溶媒。於獲得的化合物中添加n-己烷-二氯甲烷，過濾析出的殘渣，獲得945mg之白色固體285G。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.58(1H,d,J=3.2 Hz),4.46(1H,d,J=14.3 Hz),4.58(1H,d,J=14.6 Hz),6.33(1H,d,J=3.7 Hz),6.82(1H,td,J=8.3,2.9 Hz),7.07(1H,dd,J=8.5,5.4 Hz),7.20(1H,t,J=7.9 Hz),7.33(2H,m),7.44(1H,d,J=6.9 Hz).
第七步驟
經由與參考例107同樣之手法，合成化合物285。
MS: m/z=486[M+H]+
使用市售或文獻既知之胺及相當於市售或文獻既知之285A~285G的中間體，依據參考例285之方法，合成化合物286~359。
參考例286
MS: m/z=595[M+H]+.
參考例287
MS: m/z=475[M+H]+.
參考例288
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.57(1H,brs),1.84-1.99(2H,m),2.68(3H,d,J=4.6 Hz),3.08-3.17(2H,m),3.39(3H,brs),3.89(1H,d,J=13.4 Hz),4.16(1H,d,J=13.3 Hz),4.54(1H,brs),5.10(1H,d,J=12.7 Hz),5.50(1H,s),5.63(1H,d,J=13.4 Hz),5.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.82-7.94(9H,m).
MS: m/z=489[M+H]+.
參考例289
MS: m/z=503[M+H]+.
參考例290
MS: m/z=505[M+H]+.
參考例291
MS: m/z=517[M+H]+.
參考例292
MS: m/z=503[M+H]+.
參考例293
MS: m/z=489[M+H]+.
參考例294
MS: m/z=456[M+H]+.
參考例295
MS: m/z=488[M+H]+.
參考例296
MS: m/z=498[M+H]+
參考例297
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.21(1H,m),3.85(1H,d,J=13.4 Hz),4.08-4.18(3H,m),4.28(1H,d,J=13.4 Hz),5.10(1H,d,J=13.7 Hz),5.45(1H,s),5.57-5.64(2H,m),6.82-7.50(10H,m).
MS: m/z=504[M+H]+.
參考例298
依據參考例107，藉由同樣之手法合成化合物298。
MS: m/z=452[M+H]+.
參考例299
MS: m/z=450[M+H]+.
參考例300
MS: m/z=464[M+H]+.
參考例301
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(3H,d,J=6.9 Hz),1.06(3H,d,J=6.9 Hz),3.88(1H,d,J=13.4 Hz),4.32(1H,d,J=13.3 Hz),4.67(1H,m),4.97(1H,d,J=13.4 Hz),5.43(1H,s),5.59(2H,m),6.84-7.45(9H,m),11.90(1H,brs).
MS: m/z=434[M+H]+.
參考例302
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.11(1H,m),0.54-0.92(3H,m),2.71(1H,m),3.85(1H,d,J=13.7 Hz),4.06(1H,d,J=13.1 Hz),5.06(1H,d,J=13.1 Hz),5.35(1H,s),5.57(2H,m),7.15(9H,m),11.66(1H,brs).
MS: m/z=432[M+H]+.
參考例303
1H NMR(CDCl3)δ: 1.14(1H,m),1.54(2H,m),1.67(1H,m),3.60(1H,d,J=13.5 Hz),4.39(1H,d,J=12.6 Hz),5.02(1H,s),5.07(1H,d,J=12.6 Hz),5.60(1H,d.J=13.5 Hz),5.77(1H,d,J=7.7 Hz),6.69(1H,d,J=7.7 Hz),7.07-7.13(3H,m),7.25-7.44(4H,m).
MS: m/z=457.10[M+H]+.
參考例304
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.33-3.42(1H,m),3.84(1H,d,J=13.1 Hz),3.90-4.10(1H,m),4.24(1H,d,J=13.4 Hz),4.35-4.66(2H,m),5.13(1H,d,J=13.4 Hz),5.43(1H,s),5.54-5.64(2H,m),6.80-6.95(2H,m),7.04-7.50(8H,m).
MS: m/z=438[M+H]+.
參考例305
MS: m/z=487[M+H]+.
參考例306
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.69-3.82(1H,m),3.89(1H,d,J=13.6 Hz),4.40(1H,d,J=12.9 Hz),4.60-4.77(1H,m),5.27(1H,d,J=13.3 Hz),5.43(1H,s),5.60(1H,d,J=13.6 Hz),5.70(1H,d,J=7.7 Hz),6.84-6.95(1H,m),7.08-7.55(9H,m).
MS: m/z=474[M+H]+.
參考例307
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.81(1H,d,J=13.5 Hz),4.29(1H,d,J=13.5 Hz),4.33(1H,d,J=16.2 Hz),4.96(1H,d,J=16.2 Hz),5.23(1H,d,J=13.5 Hz),5.49(1H,s),5.59(1H,d,J=13.2 Hz),5.64(1H,d,J=7.7 Hz),6.82-6.97(2H,m),7.05-7.41(10H,m),7.80(1H,td,J=7.6,1.7 Hz),8.47(1H,d,J=4.9 Hz).
MS: m/z=483[M+H]+.
參考例308
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(9H,s),3.86(1H,d,J=13.6 Hz),4.42(1H,d,J=13.3 Hz),4.99(1H,d,J=13.4 Hz),5.32(1H,s),5.53(1H,d,J=13.3 Hz),5.60(1H,d,J=7.6 Hz),6.81-7.63(10H,m).
MS: m/z=448[M+H]+.
參考例309
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H,t,J=7.4 Hz),3.12-3.26(1H,m),3.43-3.58(1H,m),3.85(1H,d,J=13.6 Hz),4.21(1H,d,J=13.4 Hz),5.07(1H,d,J=13.4 Hz),5.40(1H,s),5.57(1H,d,J=13.1 Hz),5.59(1H,d,J=7.3 Hz),6.80-6.88(1H,m),6.91(1H,d,J=7.9 Hz),7.03-7.55(8H,m).
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例310
MS: m/z=498[M+H]+.
參考例311
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.73-1.85(2H, m),2.96-3.07(1H,m),3.27(3H,s),3.42(2H,t,J=5.6 Hz),3.56(1H,d,J=13.5 Hz),3.93-4.04(1H,m),4.25(1H,d,J=13.2 Hz),4.95(1H,d,J=12.9 Hz),5.13(1H,s),5.65(1H,d,J=13.2 Hz),5.82(1H,d,J=7.7 Hz),6.69(1H,d,J=7.7 Hz),6.78-6.86(1H,m),7.03-7.15(3H,m),7.17-7.47(5H,m).
MS: m/z=464[M+H]+.
參考例312
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H,t,J=6.9 Hz),2.79-2.91(1H,m),3.41(2H,q,J=7.1 Hz),3.46-3.69(3H,m),4.30(1H,d,J=13.5 Hz),5.01(1H,d,J=13.5 Hz),5.12(1H,s),5.65(1H,d,J=13.5 Hz),5.83(1H,d,J=7.7 Hz),6.68(1H,d,J=7.7 Hz),6.77-6.86(1H,m),7.03-7.12(3H,m),7.16-7.46(5H,m).
MS: m/z=464[M+H]+.
參考例313
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.47(1H,m),1.49-1.67(1H,m),1.73-2.02(4H,m),2.09-2.23(2H,m),3.60(1H,d,J=13.5 Hz),4.39(1H,d,J=12.9 Hz),4.45-4.64(1H,m),4.93(1H,d,J=12.6 Hz),5.10(1H,s),5.65(1H,d,J=13.5 Hz),5.87(1H,d,J=7.4 Hz),6.67(1H,d,J=8.0 Hz),6.76-6.85(1H,m),7.08(2H,d,J=3.8 Hz),7.16(2H,d,J=7.7 Hz),7.23-7.31(1H,m),7.34-7.48(2H,m).
MS: m/z=510[M+H]+.
參考例314
MS: m/z=476[M+H]+.
參考例315
MS: m/z=488[M+H]+.
參考例316
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.83(1H,d,J=13.4 Hz),4.34(1H,d,J=13.1 Hz),4.67(1H,d,J=15.9 Hz),5.05(1H,d,J=15.9 Hz),5,20(1H,d,J=13.4 Hz),5.33(1H,s),5.60(1H,d,J=13.8 Hz),5.64(1H,d,J=7.8 Hz),6.87(3H,m),7.05-7.19(4H,m),7.35-7.44(2H,m),7.74(1H,d,3.3 Hz),7.77(1H,d,3.3 Hz).
參考例317
MS: m/z=464[M+H]+
參考例318
MS: m/z=494[M+H]+
參考例319
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.18-3.35(1H,m),3.60(1H,d,J=13.7 Hz),4.37(1H,d,J=13.2 Hz),4.75-4.95(1H,m),5.07-5.15(2H,m),5.60(1H,d,J=13.7 Hz),5.85(1H,d,J=7.7 Hz),6.68(1H,d,J=7.7 Hz),6.79-6.88(1H,m),7.09-7.14(3H,m),7.16(1H,d,J=7.7 Hz),7.29-7.36(1H,m),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.50(1H,m).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例320
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(9H,s),0.97(3H,d,J=7.1 Hz),3.61(1H,d,J=13.2 Hz),4.43(1H,d,J=13.2 Hz),4.84-4.92(2H,m),5.11(1H,s),5.70(1H,d,J=13.2 Hz),5.83(1H,d,J=7.7 Hz),6.72(1H,d,J=7.4 Hz),6.79-6.85(1H,m),7.03-7.09(2H,m),7.16-7.24(3H,m),7.29-7.44(2H,m).
MS: m/z=476[M+H]+.
參考例321
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.87(0.75 H,s),3.01(2.25H,s),3.55(1.5H,d,J=10.2 Hz),3.62(0.5H,13.5 Hz),4.17(0.5H,d,J=13.2 Hz),4.22(1.5 Hz,J=12.9 Hz),4.97(1H,d,J=12.9 Hz),5.02(0.25H,s),5.11(0.75H,s),5.63(0.75H,d,J=13.5 Hz),5.77-5.83(1.25H,m),6.64-6.68(1H,m),6.76-6.85(1H,m),7.01(1H,d,J=7.5 Hz),7.05-7.13(2H,m),7.17-7.45(3H,m).
參考例322
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.63(1H,d,J=13.4 Hz),4.51-4.59(2H,m),4.68-4.98(4H,m),5.13(1H,d,J=12.9 Hz),5.28(1H,s),5.71(1H,d,J=13.3 Hz),5.85(1H,d,J=7.7 Hz),6.77(1H,d,J=7.4 Hz),6.82-6.89(1H,m),7.12(2H,d,J=3.5 Hz),7.24(1H,d,J=7.6 Hz),7.33(2H,d,J=4.4 Hz),7.39(1H,d,J=7.1 Hz),7.42-7.50(1H,m).
MS: m/z=470[M+H]+.
參考例323
MS: m/z=450[M+H]+
參考例324
MS: m/z=482[M+H]+
參考例325
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.93(3H,s),3.13(1H,m),3.86(1H,d,J=13.6 Hz),4.06(3H,m),4.26(1H,d,J=13.3 Hz),5.14(1H,d,J=13.6 Hz),5.44(1H,s),5.60(2H,m),6.82-7.49(10H,m).
MS: m/z=478[M+H]+.
參考例326
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H,d,J=6.6 Hz),1.10(3H,d,J=6.9 Hz),3.70(1H,d,J=13.5 Hz),4.37(1H,d,J=12.9 Hz),4.75-4.85(2H,m),5.18(1H,s),5.76(1H,d,J=13.2 Hz),5.82(1H,d,J=7.8 Hz),6.67(1H,dd,J=1.2 Hz,7.8 Hz),6.77(1H,t,J=7.8 Hz),7.07(1H,d,J=7.5 Hz),7.18-7.30(3H,m),7.35-7.46(2H,m).
參考例327
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.06(3H,d,J=6.9 Hz),1.15(3H,d,J=7.2 Hz),3.60(H,d,J=13.5 Hz),4.36(1H,d,J=12.9 Hz),4.75-4.83(2H,m),5.10(1H,s),5.67(1H,d,J=13.2 Hz),5.86(1H,d,J=7.5 Hz),6.65(1H,d,J=8,1 Hz),6.78(1H,dd,J=1.8 Hz,8.1 Hz),7.08-7.18(2H,m),7.13(1H,d,J=8.1 Hz),7.24-7.30(1H,m),7.33-7.36(1H,m),7.39-7.45(1H,m).
參考例328
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.98(0.4H,d,J=7.2 Hz),1.07(2.6H,d,J=6.6 Hz),1.15(2.6H,d,J=6.9 Hz),1.27(0.4H,d,J=0.6 Hz),3.62(0.9H,d,J=13.2 Hz),3.73(0.1H,d,J=13.8 Hz),4.36(1H,d,J=12.9 Hz),4.77-4.88(1H,m),4.83(1H,d,J=12.9 Hz),5.07(1H,s),5.62(1H,d,J=13.2 Hz),5.77(0.1H,d,J=7.5 Hz),5.85(0.9H,d,J=7.8 Hz),6.69-6.83(1H,m),6.98-7.07(2H,m),7.18(2H,d,J=7.8 Hz),7.25-7.35(2H,m),7.40-7.45(1H,m).
參考例329
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H,d,J=6.6 Hz),1.15(3H,d,J=6.9 Hz),3.63(1H,d,J=13.2 Hz),4.37(1H,d,J=12.9 Hz),4.77-4.8(1H,m),4.82(1H,d,J=12.6 Hz),5.06(1H,s),5.60(1H,d,J=12.9 Hz),5.85(1H,d,J=7.8 Hz),6.53(1H,dd,J=3.0 Hz,9.0 Hz),6.80-6.86(1H,m),7.03(1H,dd,J=4.2 Hz,9.0 Hz),7.16-7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=6.3 Hz),7.40-7.45(1H,m).
參考例330
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.02(3H,t,J=7.2 Hz),3.07-3.22(1H,m),3.44-3.59(1H,m),4.00(1H,d,J=13.4 Hz),4.21(1H,d,J=13.4 Hz),5.06(1H,d,J=13.3 Hz),5.47-5.76(3H,m),6.84-6.92(1H,m),6.92-6.99(1H,m),7.04(1H,d,J=7.6 Hz),7.10-7.52(6H,m).
MS: m/z=454[M+H]+.
參考例331
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.96(0.79H,s),3.00(2.2H,s),3.59(0.75H,d,J=13.2 Hz),3.62(0.25H,d,J=13.8 Hz),4.15(0.25H,d,J=13.2 Hz),4.21(0.75H,d,J=12.9 Hz),4.95-5.01(2H,m),5.07(1H,s),5.56(1H,d,J=13.5 Hz),5.75-5.79(1H,m),5.88(1H,d,J=7.8 Hz),6.63(0.36H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J=1.8 Hz),6.83(0.39H,d,J=7.2 Hz),7.01-7.46(7.25H,m).
參考例332
MS: m/z=484[M+H]+
參考例333
MS: m/z=484[M+H]+.
參考例334
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.01-3.10(1H,m),3.16(3H,s),3.40(2H,m),3.89(2H,d,J=13.4 Hz),4.19(1H,d,J=13.4 Hz),5.06(1H,d,J=13.6 Hz),5.49(1H,s),5.58(1H,d,J=13.4 Hz),5.70(1H,d,J=7.8 Hz),6.89-7.48(8H,m),11.36(1H,s).
參考例335
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.00-3.09(1H,m),3.15(3H,s),3.39(2H,m),3.94(1H,m),4.00(1H,d,J=13.2 Hz),4.20(1H,d,J=13.4 Hz),5.06(1H,d,J=13.4 Hz),5.54(1H,s),5.65(2H,m),6.86-7.50(8H,m),11.54(1H,brs).
參考例336
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.01-3.09(1H,m),3.15(3H,s),3.40(2H,m),3.87-3.94(1H,m),3.98(1H,d,J=13.6 Hz),4.20(1H,d,J=13.6 Hz),5.06(1H,d,J=13.4 Hz),5.54(1H,s),5.62(1H,d,J=13.6 Hz),5.67(1H,d,J=7.6 Hz),6.78-7.50(8H,m).
MS: m/z=468[M+H]+
參考例337
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.07(1H,m),3.16(3H,s),3.41(2H,s),3.89(1H,d,J=13.7 Hz),3.91(1H,m),4.19(1H,d,J=13.6 Hz),5.06(1H,d,J=13.6 Hz),5.48(1H,s),5.61(1H,d,J=13.3 Hz),5.69(1H,d,J=7.6 Hz),6.70-7.48(9H,m).
MS: m/z=468[M+H]+
參考例338
MS: m/z=468[M+H]+
參考例339
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.14(3H,s),3.18(s,3H),3.50(4H,m),4.00(1H,d,J=13.1 Hz),4.49(1H,d,J=13.3 Hz),4.77(1H,m),4.95(1H,d,J=13.3 Hz),5.56(1H,s),5.68(2H,m),7.14(8H,m).
MS: m/z=512[M+H]+
參考例340
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.12(3H,s),3.20(3H,s),3.51(4H,m),3.96(1H,d,J=13.3 Hz),4.53(1H,d,J=13.4 Hz),4.75(1H,m),4.97(1H,d,J=13.1 Hz),5.50(1H,d,J=13.3 Hz),5.54(1H,s),5,67(1H,d,J=7.8 Hz),6.87-7.54(8H,m).
MS: m/z=530[M+H]+
參考例341
MS: m/z=466[M+H]+
參考例342
MS: m/z=506[M+H]+
參考例343
MS: m/z=522[M+H]+
參考例344
MS: m/z=506[M+H]+
參考例345
MS: m/z=506[M+H]+
參考例346
MS: m/z=470[M+H]+
參考例347
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.88(0.60H,s),2.99(2.40H,s),3.67(0.80H,d,J=13.8 Hz),3.73(0.20H,d,J=14.1 Hz),4.16(0.20H,d,J=11.1 Hz),4.20(0.80H,d,J=12.9 Hz),4.97(0.80H,d,J=12.9 Hz),4.99(0.20H,d,J=15 Hz),5.10(0.20H,s),5.18(0.80H,s),5.69(0.80H,d,J=13.5 Hz),5.79(0.20H,d,J=7.8 Hz),5.85(0.80H,d,J=7.5 Hz),5.88(0.20H,J=13.5 Hz),6.62-6.66(1H,m),6.75-6.85(1H,m),6.98(1H,d,J=7.5 Hz),7.03-7.16(0.5H,m),7.19(1H,d,J=6.9 Hz),7.24-7.39(2.5H,m),7.43-7.48(1H,m).
參考例348
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.91(0.75H,s),2.99(2.25H,s),3.57(0.75H,d,J=13.8 Hz),3.63(0.25H,d,13.8 Hz),4.17(0.25H,d,J=12.9 Hz),4.10(0.75H,d,J=12.9 Hz),4.99(0.75H,d,J=12.9 Hz),5.00(0.25H,s),5.01(0.25H,d,J=12.3 Hz),5.10(0.75H,s),5.61(0.75H,d,J=13.5 Hz),5.78(0.25H,J=7.5 Hz),5.80(0.25H,J=15 Hz),5.89(0.75H,d,J=7.5 Hz),6.60(0.75H,d,J=8.4 Hz),6.64(0.25H,d,J=7.8 Hz),.6.78(1H,dd,J=2.1 Hz,8.1 Hz),7.03(1H,d,J=7.8 Hz),7.04-7.21(2H,m),7.26-7.36(2H,m),7.41-7.47(1H,m).
參考例349
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.94(0.66H,s),3.00(2.34H,s),3.60(0.78H,d,J=13.5 Hz),3.65(0.22H,d,J=3.8 Hz),4.22(1H,d,J=12.9 Hz),4.94-5.00(1H,m),5.06(1H,s),5.54(0.78H,d,J=13.2 Hz),5.71(0.22H,d,J=13.8 Hz),5.78(0.22H,d,J=7.5 Hz),5.88(0.78H,d,J=7.8 Hz),6.49(1H,dd,J=3.0 Hz,9.0 Hz),6.66(0.22H,d,J=7.8 Hz),6.82-6.88(1H,m),6.97-7.13(2H,m),7.16-7.21(1H,m),7.29-7.36(2H,m),7.41-7.46(1H,m).
參考例350
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H,d,J=6.9 Hz),1.16(3H,d,J=6.9 Hz),3.63(1H,d,J=13.2 Hz),4.37(1H,d,J=12.6 Hz),4.78-4.87(1H,m),5.10(1H,s),5.67(1H,d,J=13.2 Hz),5.82(1H,d,J=7.8 Hz),6.65(1H,d,J=2.1 Hz),6.96-6.99(1H,m),7.08-7.12(2H,m),7.17(1H,d,J=13.5 Hz),7.25-7.32(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.42-7.47(1H,m).
參考例351
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H,d,J=6.9 Hz),1.16(3H,d,J=6.9 Hz),3.68(1H,d,J=13.2 Hz),4.37(1H,d,J=12.9 Hz),4.76-4.84(2H,m),5.18(1H,s),5.72(1H,d,J=13.5 Hz),5.81(1H,dd,J=0.9 Hz,7.5 Hz),6.56(1H,d,J=7.2 Hz),6.76-6.83(1H,m),6.90(1H,t,J=9.0 Hz),7.07-7.11(1H,m),7.19(1H,d,J=7.5 Hz),7.25-7.30(1H,m),7.35-7.45(2H,m).
參考例352
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H,d,J=6.9 Hz),1.15(3H,d,J=7.1 Hz),3.59(1H,d,J=13.2 Hz),4.36(1H,d,J=9.9 Hz),4.75-4.85(2H,m),5.11(1H,s),5.70(1H,d,J=13.2 Hz),5.84(1H,d,J=7.8 Hz),6.48-6.55(1H,m),6.71(1H,dd,J=5.4 Hz,8.4 Hz),6.80(1H,dd,J=2.4 Hz,9.3Hz),7.11(1H,d,J=7.8 Hz),7.18(1H,dd,J=0.9 Hz),7.5 Hz),7.25-7.30(1H,m),7.32-7.36(1H,m),7.39-7.45(1H,m).
參考例353
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.92(0.66H,s),3.01(2.34H,s),3.59(0.78H,d,J=13.5 Hz),3.67(0.22H,d,J=13.8 Hz),4.18(0.22H,d,J=13.2 Hz),4.21(0.78H,d,J=12.9 Hz),5.03(1H,J=12.9 Hz),5.05(0.22H,s),5.10(0.78H,s),5.62(0.78H,d,J=13.5 Hz),5.76-5.82(0.44H,m),5.87(0.78H,d,J=7.8 Hz),6.62(0.78H,brs),6.68(0.22H,d,J=8.1 Hz),6.85(0.22H,d,J=7.8 Hz),6.98-7.04(1.56H,m),7.11-7.39(3H,m),7.44-7.49(1H,m).
參考例354
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.89(0.48H,s),3.00(2.52H,s),3.64(0.84H,d,J=13.5 Hz),3.71(0.16H,d,J=13.8 Hz),4.21(1H,d,J=12.9 Hz),4.94(0.84H,d,J=12.9 Hz),4.98(0.16H,d,J=12.9 Hz),5.10(0.16H,s),5.19(0.84H,s),5.65(0.84H,d,J=7.5 Hz),5.77-5.85(1.32H,m),6.52(0.84H,d,J=7.8 Hz),6.64(0.16H,d,J=7.8 Hz),6.77-6.84(1H,m),6.89-6.95(1H,m),6.99(1H,d,J=7.8 Hz),7.07-7.25(1H,m),7.29-7.38(2H,m),7.42-7.47(1H,m).
參考例355
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.91(0.48H,s),3.00(2.52H,s),3.56(d,J=13.8 Hz),3.62(0.16H,d,J=13.8 Hz),4.18(0.16H,d,J=12.9 Hz),4.20(0.84H,d,J=12.9 Hz),4.96(0.84H,d,J=12.9 Hz),4.98(0.16H,d,J=13.8 Hz),5.03(0.16H,s),5.12(0.84H,s),5.64(0.84H,d,J=13.5 Hz),5.78-5.87(0.32H,m),5.89(0.84H,d,J=7.8 Hz),6.50-6.56(0.84H,m),6.63-6.69(1.16H,m),6.84(1H,dd,J=2.4 Hz,9.3 Hz),6.94-6.97(0.16H,m),7.02(0.84H,d,J=7.5 Hz),7.13-7.23(1H,m),7.33-7.38(2H,m),7.42-7.47(1H,m).
參考例356
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H,d,J=6.9 Hz),1.15(3H,d,J=6.9 Hz),2.24(3H,s),3.68(1H,d,J=13.2 Hz),4.38(1H,d,J=13.2 Hz),4.76-4.85(1H,m),4.80(1H,d,J=12.6 Hz),5.14(1H,s),5.72(1H,d,J=12.9 Hz),5.76(1H,d,J=7.8 Hz),6.59(1H,d,J=7.5 Hz),6.72(1H,t,J=7.5 Hz),6.99(1H,d,J=6.9 Hz),7.07(1H,d,J=7.8 Hz),7.17-7.27(2H,m),7.33-7.42(2H,m).
參考例357
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H,d,J=6.9 Hz),1.16(3H,d,J=6.9 Hz),3.58(1H,d,J=13.2 Hz),4.37(1H,d,J=12.9 Hz),4.76-4.87(1H,m),4.85(1H,d,J=12.6 Hz),5.06(1H,s),5.65(1H,d,J=13.2 Hz),5.79(1H,d,J=7.5 Hz),6.54(1H,s),6.89(1H,dd,J=1.5 Hz,8.4 Hz),6.95(1H,d,J=7.8 Hz),7.14-7.19(1H,m),7.22-7.28(1H,m),7.33-7.43(2H,m).
參考例358
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H,d,J=6.9 Hz),1.16(3H,d,J=6.9 Hz),2.20(3H,s),2.23(3H,s),3.77(1H,d,J=12.6 Hz),4.47(1H,d,J=12.9 Hz),4.78-4.86(1H,m),4.88(1H,12.9 Hz),5.49(1H,d,J=12.9 Hz),5.83(1H,d,J=11.1 Hz),5.85(1H,d,J=9.0 Hz),6.64(1H,d,J=7.8 Hz),6.86(1H,J=7.8 Hz),7.16-7.40(5H,m).
參考例359
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.94(3H,s),3.07(1H,m),3.98-4.12(4H,m),4.25(2H,d,J=13.4 Hz),5.13(2H,d,J=13.3 Hz),5.56(1H,s),5.66(1H,d,J=13.5 Hz),5.68(1H,t,J=7.8 Hz),6.87-7.51(8H,m).
參考例360
將化合物325(46.0mg,0.0960mmol)溶解於甲醇(0.5ml)及四氫呋喃(0.5ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.241ml,0.482mmol)並攪拌30分鐘。於反應液中添加稀鹽酸作成酸性，以氯仿萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮反應液。於獲得的化合物360中添加n-己烷-二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得33mg之白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.85-2.94(1H,m),3.52(2H,m),3.89(1H,d,J=13.4 Hz),3.98(1H,td,J=9.1,4.5 Hz),4.24(1H,d,J=13.6 Hz),4.84(1H,brs),5.16(1H,d,J=13.6 Hz),5.48(1H,s),5.65(2H,m),6.86-7.55(9H,m).
MS: m/z=436[M+H]+
將參考例107、246、285合成的酯體，依據參考例320之方法，合成化合物361~382。
參考例361
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.82(3H,m),3.49(1H,brs),3.71(1H,dt,J=16.7,5.0 Hz),4.03(1H,t,J=7.8 Hz),4.08-4.15(2H,m),4.79(1H,brs),5.01(1H,d,J=13.4 Hz),5.25(1H,s),5.51(1H,d,J=7.6 Hz),6.72-7.41(9H,m).
參考例362
MS: m/z=432[M+H]+.
參考例363
MS: m/z=450[M+H]+.
參考例364
MS: m/z=448[M+H]+.
參考例365
MS: m/z=466[M+H]+.
參考例366
MS: m/z=466[M+H]+.
參考例367
MS: m/z=512[M+H]+.
參考例368
MS: m/z=406[M+H]+.
參考例369
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例370
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H,s),1.24(3H,s),2.43(1H,d,J=13.7 Hz),2.81-2.91(1H,m),2.96-3.10(1H,m),3.61-3.72(1H,m),4.02-4.14(1H,m),4.15(1H,d,J=13.7 Hz),4.42(1H,d,J=14.0 Hz),4.95(1H,s),5.15(1H,d,J=13.5 Hz),5.74(1H,d,J=7.7 Hz),6.54-6.61(2H,m),6.86-6.94(1H,m),7.11-7.39(8H,m).
MS: m/z=446[M+H]+.
參考例371
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H,s),1.26(3H,s),2.52(1H,d,J=14.0 Hz),3.56(1H,d,J=13.7 Hz),4.34(1H,d,J=13.5 Hz),4.36(1H,d,J=13.5 Hz),5.04(1H,s),5.23(1H,d,J=13.7 Hz),5.63(1H,d,J=13.5 Hz),5.84(1H,d,J=7.7 Hz),6.65(1H,d,J=7.7 Hz),6.76-6.84(1H,m),7.03-7.18(5H,m),7.27-7.47(4H,m).
MS: m/z=464[M+H]+.
參考例372
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21-1.68(10H,m),2.47(1H,d,J=13.7 Hz),3.55(1H,d,J=13.5 Hz),4.34(1H,d,J=13.6 Hz),4.35(1H,d,J=13.6 Hz),5.03(1H,s),5.25(1H,d,J=13.5 Hz),5.63(1H,d,J=13.5 Hz),5.79(1H,d,J=7.7 Hz),6.64(1H,d,J=7.4 Hz),6.76-6.84(1H,m),7.03(1H,d,J=7.7 Hz),7.06-7.10(2H,m),7.15(1H,d,J=7.1 Hz),7.28-7.37(2H,m),7.37-7.46(1H,m).
MS: m/z=504[M+H]+.
參考例373
MS: m/z=450[M+H]+.
參考例374
MS: m/z=492[M+H]+.
參考例375
MS: m/z=445[M+H]+.
參考例376
MS: m/z=512[M+H]+.
參考例377
MS: m/z=492[M+H]+.
參考例378
MS: m/z=478[M+H]+
參考例379
MS: m/z=478[M+H]+
參考例380
MS: m/z=492[M+H]+
參考例381
MS: m/z=492[M+H]+
參考例382
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.76-2.85(1H,m),3.58(2H,m),3.92(1H,m),3.98(1H,d,J=13.5 Hz),4.18(1H,d,J=13.6 Hz),4.80(1H,brs),5.10(1H,t,J=8.8 Hz),5.50-5.68(3H,m),6.87-7.52(8H,m).
參考例383
第一步驟
將化合物383A(1.00 g,4.42mmol)溶解於二氯甲烷(50ml)，於0℃添加mCPBA(2.67 g,15.5mmol)並於室溫攪拌4小時。於反應液中添加亞硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。於獲得的化合物中添加n-己烷-二氯甲烷，過濾析出的殘渣，獲得1.06 g之白色固體383B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.81(2H,s),7.29-8.12(6H,m).
第二步驟
於化合物383B(1.05 g,4.07mmol)中添加甲醇(11ml)，並於0℃添加氫化硼鈉(185mg,4.88mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液倒入水中，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。於獲得的化合物中添加n-己烷-二氯甲烷，過濾析出的殘渣，獲得1.01 g之白色固體383C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.84(1H,d,J=3.7 Hz),4.76(1H,d,J=14.6 Hz),5.25(1H,d,J=14.6 Hz),6.23(1H,d,J=3.7 Hz),7.28-7.96(8H,m).
第三步驟
依據參考例107，藉由同樣之手法合成化合物383。
MS: m/z=466[M+H]+.
使用市售或相當於文獻既知之383A-C的中間體，依據參考例383之方法，合成化合物384~389。
參考例384
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.25(6H,m),2.87-3.26(3H,m),3.42-3.67(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.28-4.35(1H,m),4.56-4.83(3H,m),5.10-5.30(1H,m),5.89-6.11(1H,m),6.55-6.63(0.5H,m),6.71-6.75(0.5H,m),6.84-6.94(1H,m),7.03-7.47(4H,m),8.18-8.20(0.5H,m),8.48-8.49(0.5H,m).
參考例385
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.59(3H,d,J=6.6 Hz),1.07-1.14(4H,m),1.19-1.28(1H,m),2.22-2.32(1H,m),2.73-3.12(3H,m),4.71-4.81(1H,m),4.83(1H,d,J=12.9 Hz),4.96(1H,d,J=12.9 Hz),5.88(1H,d,J=7.5 Hz),5.89(1H,s),6.89(1H,m),7.00-7.04(2H,m),7.08-7.18(2H,m),7.22-7.27(1H,m),7.38(1H,d,J=7.5 Hz),7.58-7.61(1H,m),7.79(1H,d,J=7.5 Hz).
參考例386
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H,d,J=6.9 Hz),1.17(3H,d,6.9 Hz),3.34(2H,d,J=12.3 Hz),4.39(1H,d,J=12.9 Hz),4.56-4.65(1H,m),4.85(1H,d,J=12.9 Hz),4.93(1H,m),5.77(1H,d,J=7.5 Hz),6.77-6.81(1H,m),6.79(1H,d,J=7.5 Hz),7.00-7.05(1H,m),7.21-7.29(2H,m),7.32-7.42(3H,m).
參考例387
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.06-1.17(6H,m),4.02-4.17(1H,m),4.61-4.78(2H,m),5.16(1H,d,J=5.1 Hz),5.72(1H,t,J=8.1 Hz),6.54(0.5H,d,J=7.8 Hz),6.84(0.5H,d,J=7.8 Hz),6.91-7.08(2H,m),7.16-7.47(4H,m),7.56-7.59(1H,m),8.00(0.5H,J=6.3 Hz),8.09-8.12(0.5H,m),8.51(0.5H,s),8.68(0.5H,s).
參考例388
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=6.9 Hz),1.25(3H,d,J=6.9 Hz),2.76-2.91(2H,m),3.23-3.31(1H,m),4.17-4.33(2H,m),4,54-4.84(2H,m),5.18(1H,s),5.87(1H,d,J=7.8 Hz),6.70(1H,d,J=5.1 Hz),6.86(1H,d,J=7.8 Hz),7.04(1H,d,J=5.1 Hz),7.19-7.25(2H,m),7.32-7.38(2H,m).
參考例389
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.04-1.20(6H,m),2.83-3.02(1H,m),3.46-3.57(1H,m),3.75-3.85(1H,m),4.13-4.26(1H,m),4.32-4.50(1H,m),4.56-4.62(1H,m),4.89(1H,d,J=13.2 Hz),5.36(1H,s),5.44-5.50(1H,m),6.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.86(1H,t,J=7.5 Hz),6.95-6.98(1H,m),7.09-6.54(5H,m).
參考例390
第一步驟
將化合物390A(14.8 g,115mmol)加到甲醇(200ml)中，於室溫添加甲醇鈉(28%甲醇溶液,22.2 g,115mmol)並於室溫攪拌1小時。減壓餾除溶媒，獲得17.3 g之白色固體。於其中5.61 g中添加酞酮(phthalide)(5.00 g,37.3mmol)並於200℃攪拌1小時。將反應液倒入水中，以鹽酸作成酸性，濾取生成的白色沉澱。溶解於氯仿，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。於獲得的化合物中添加n-己烷-氯仿-二異丙基醚，過濾析出的殘渣，獲得2.44 g之薄茶色固體390B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.61(2H,s),6.92(1H,td,J=7.6,1.4 Hz),7.01(1H,dd,J=8.3,1.3 Hz),7.21(1H,ddd,J=8.7,7.0,1.2 Hz),7.32-7.54(2H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.4 Hz),7.92-7.99(1H,m),8.17(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz).
第二步驟
將化合物390B(2.44 g,9.29mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)，添加三氟乙酸酐(1.44ml,10.2mmol)及三氟化硼醚合物(0.235ml,1.86mmol)並於室溫攪拌3小時。將反應液倒入水中，以二氯甲烷萃取，有機層以1N鹽酸及飽和食鹽水洗滌，餾除溶媒。獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(4:1,v/v)溶出而純化，獲得1.76 g之淡黃色固體390C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.36(2H,s),7.11(1H,t,J=8.0 Hz),7.43-7.66(4H,m),7.93(1H,d,J=6.5 Hz),8.19(1H,dd,J=8.1,1.8 Hz).
第三步驟
於化合物390C(1.76 g,7.19mmol)中添加甲醇(20ml)，於0℃添加氫化硼鈉(327mg,8.63mmol)並於室溫攪拌30分鐘。將反應液倒入水中，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。於獲得的化合物中添加n-己烷-二氯甲烷，過濾析出的殘渣，獲得1.44g之白色固體390D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.75(1H,d,J=5.0 Hz),5.18(1H,d,J=13.6 Hz),5.69(1H,d,J=5.0 Hz),5.89(1H,d,J=13.6 Hz),6.93(1H,t,J=7.9 Hz),7.19-7.43(6H,m).
第四步驟
經與參考例107同樣之手法而合成化合物390。
MS: m/z=452[M+H]+
使用市售或文獻既知之胺及市售或相當於文獻既知之390A~D的中間體，依據參考例390之方法，合成化合物391~412。
參考例391
MS: m/z=418[M+H]+.
參考例392
MS: m/z=416[M+H]+.
參考例393
MS: m/z=458[M+H]+.
參考例394
MS: m/z=434[M+H]+.
參考例395
MS: m/z=390[M+H]+.
參考例396
MS: m/z=468[M+H]+
參考例397
MS: m/z=452[M+H]+
參考例398
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.32(6H,m),4.25(0.52H,d,J=12.9 Hz),4.41(0.48H,d,J=13.2 Hz),4.58-4.79(2H,m),4.92-5.03(2H,m),5.73(0.48H,d,J=7.8 Hz),5.89(0.52H,d,J=7.8 Hz),6.12(0.48H,d,J=12 Hz),6.46-6.58(1.52H,m),6.74-6.78(1H,m),6.98(1H,t,J=7.5 Hz),7.10-7.14(1H,m),7.20-7.50(4H,m).
參考例399
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.31(6H,m),4.25(0.75H.d,J=12.9 Hz),4.43(0.25H,d,J=12.9 Hz),4.53-4.60(0.50H,m),4.67-4.78(1.5H,m),4.90-5.05(2H.m),5.70(0.25H,d,J=7.8 Hz,5.86(0.75H,d,J=7.5 Hz),6.18(0.25H,d,J=13.5 Hz),6.36-6.42(0.75H,m),6.49-6.56(2H,m),6.69-6.80(1H,m),6.94(1H,d,J=7.8 Hz),7.10-7.19(0.25H,m),7.21-7.50(3.75H,m).
參考例400
MS: m/z=452[M+H]+
參考例401
MS: m/z=452[M+H]+
參考例402
MS: m/z=470[M+H]+
參考例403
MS: m/z=436[M+H]+
參考例404
MS: m/z=452[M+H]+
參考例405
MS: m/z=452[M+H]+
參考例406
MS: m/z=490[M+H]+
參考例407
MS: m/z=436[M+H]+
參考例408
MS: m/z=452[M+H]+
參考例409
MS: m/z=452[M+H]+
參考例410
MS: m/z=490[M+H]+
參考例411
MS: m/z=506[M+H]+
參考例412
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13-1.31(12H,m),3.28-3.37(0.50H,m),3.44-3.53(0.50H,m),4.29-4.36(1H,m),4.65-4.76(2H,m),4.98-5.05(2H,m),6.37(0.5H,d,J=12.9 Hz),6.45(0.5H,d,J=7.5 Hz),6.67(0.5H,t,J=7.8 Hz),6.81(0.5H,7.8 Hz),6.98-7.08(2H,m),7.14(0.5Hm d,J=7.8 Hz),7.22-7.45(2.5H,m).
參考例413、參考例414
第一步驟
將與參考例95同樣之手法所獲得的化合物413A(200mg,0.544mmol)及6,11-二氫二苯并[b,e]硫呯-11-醇(124mg 0.554mmol)溶解於乙酸(8ml)，冰冷下，逐滴添加濃硫酸(2ml)。於室溫攪拌30分鐘後，添加水並以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒而獲得413B之粗生成物。
第二步驟
將第一步驟獲得的413B溶解於二氯甲烷(2ml)，添加無水乙酸(0.154ml,1.63mmol)及三乙基胺(0.226ml,1.63mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(cat.)，於室溫攪拌30分鐘。餾除溶媒，獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化，分割非對映異構物。各自溶解於甲醇(1ml)及四氫呋喃(1ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.198ml,0.397mmol)並於室溫攪拌30分鐘。將反應液倒入水中，以鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒。於獲得的化合物中添加乙酸乙酯-二乙基醚，過濾分別析出的殘渣，各別獲得化合物413(22mg)及化合物414(20mg)。
參考例413
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20(3H,d,J=7.4 Hz),3.92(1H,d,J=13.6 Hz),4.45(1H,d,J=13.4 Hz),5.12(1H,d,J=12.8 Hz),5.60(4H,m),6.87-7.60(9H,m).
MS: m/z=488[M+H]+
參考例414
MS: m/z=488[M+H]+
依據參考例413，使用同樣之手法合成化合物414~475。
參考例415
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,d,J=7.3 Hz),3.88(1H,d,J=13.3 Hz),4.41(1H,d,J=13.3 Hz),5.07(1H,d,J=13.0 Hz),5.42-5.52(1H,m),5.62(3H,m),6.82-7.56(9H,m).
MS: m/z=488[M+H]+
參考例416
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.3 Hz),3.88(1H,d,J=13.3 Hz),4.44(1H,d,J=12.7 Hz),5.15(1H,d,J=12.5 Hz),5.16(1H,m),5.29(1H,s),5.57(1H,d,J=13.4 Hz),5.64(1H,d,J=7.8 Hz),6.81-7.45(9H,m).
MS: m/z=488[M+H]+
參考例417
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=7.2 Hz),4.32(1H,d,J=13.9 Hz),4.49(1H,d,J=13.1 Hz),4.90(1H,d,J=13.3 Hz),5.15(1H,s),5.47-5.65(2H,m),5.83(1H,d,J=8.1 Hz),6.69(1H,d,J=6.5 Hz),6.80-6.87(1H,m),7.07-7.24(5H,m),7.54(1H,d,J=7.9 Hz).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例418
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.1 Hz),3.63(1H,d,J=13.2 Hz),4.49(1H,d,J=12.6 Hz),5.03(1H,s),5.28-5.45(2H,m),5.53(1H,d,J=13.5 Hz),5.73(1H,d,J=7.7 Hz),6.50(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),6.79-6.86(1H,m),6.90(1H,d,J=9.1 Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,5.2 Hz),7.10(1H,ddd,J=8.1,2.5,1.2 Hz),7.25(1H,d,J=7.7 Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,5.5 Hz).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例419
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(3H,d,J=7.1 Hz),4.28(1H,d,J=13.7 Hz),4.50(1H,d,J=12.4 Hz),5.17(1H,s),5.26-5.44(2H,m),5.60-5.69(2H,m),6.65(1H,d,J=7.4 Hz),6.73-6.80(1H,m),7.01-7.21(5H,m),7.48(1H,d,J=8.0 Hz).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例420
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7.4 Hz),3.51(1H,d,J=13.5 Hz),4.48(1H,d,J=12.6 Hz),5.12(1H,s),5.28-5.44(2H,m),5.60-5.70(2H,m),6.65(1H,d,J=7.4 Hz),6.73-6.80(1H,m),7.00-7.06(2H,m),7.10(1H,d,J=8.5 Hz),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),7.23(1H,dd,J=8.2,2.2 Hz),7.31(1H,d,J=1.9 Hz).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例421
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.53(3H,d,J=7.4 Hz),3.59(1H,d,J=13.4 Hz),4.51(1H,d,J=12.6 Hz),5.12(1H,s),5.30-5.48(2H,m),5.62-5.70(2H,m),6.71(1H,d,J=7.7 Hz),6.80-6.83(1H,m),7.07-7.11(2H,m),7.18(1H,d,J=7.7 Hz),7.22(1H,s),7.28(1H,d,J=8.4 Hz),7.39(1H,d,J=8.1 Hz).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例422
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7.4 Hz),3.59(1H,d,J=13.5 Hz),4.48(1H,d,J=12.4 Hz),5.12(1H,s),5.29-5.39(2H,m),5.66(1H,d,J=13.5 Hz),5.73(1H,d,J=7.7 Hz),6.61(1H,d,J=8.2 Hz),6.73(1H,dd,J=8.2,2.2 Hz),7.04(1H,d,J=2.2 Hz),7.12-7.20(2H,m),7.23-7.27(1H,m),7.31(1H,d,J=6.3 Hz),7.36-7.44(1H,m).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例423
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(3H,d,J=7.1 Hz),3.69(1H,d,J=13.5 Hz),4.49(1H,d,J=12.6 Hz),5.21(1H,s),5.27(1H,d,J=12.6 Hz),5.30-5.40(1H,m),5.70(1H,d,J=7.7 Hz),5.75(1H,d,J=13.5 Hz),6.65(1H,dd,J=7.8,1.5 Hz),6.73(1H,t,J=7.7 Hz),7.13(1H,d,J=7.7 Hz),7.15-7.22(2H,m),7.25-7.29(1H,m),7.32(1H,d,J=8.0 Hz),7.37-7.45(1H,m).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例424
MS: m/z=490[M+H]+.
參考例425
MS: m/z=490[M+H]+.
參考例426
MS: m/z=490[M+H]+.
參考例427
1HNMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=6.9 Hz),3.64(1H,d,J=13.5 Hz),4.48(1H,d,J=12.8 Hz),4.88(1H,d,J=12.8 Hz),5.08(1H,s),5,51(1H,m),5.60(1H,d,J=13.5 Hz),5.93(1H,d,J=8.1 Hz),6.58(1H,d,J=8.1 Hz),6.95(1H,dd,J=2.0,8.1 Hz),7.18(2H,m),7.29(1H,m),7.37-7.45(2H,m).
參考例428
1HNMR(CDCl3)δ: 1.41(3H,d,J=7.5 Hz),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.55(1H,d,J=12.5 Hz),5.06(1H,d,J=12.5 Hz),5.16(1H,s),5.34(1H,m),5.63(1H,d,J=13.4 Hz),5.87(1H,d,J=8.1 Hz),6.61(1H,d,J=8.1 Hz),6.93(1H,dd,J=1.8,8.1 Hz),7.16-7.41(5H,m).
參考例429
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.4 Hz),3.64(1H,d,J=13.5 Hz),4.44(1H,d,J=13.2 Hz),4.87(1H,d,J=13.2 Hz),5.44-5.57(1H,m),5.68(1H,d,J=13.2 Hz),5.83(1H,d,J=7.7 Hz),5.94(1H,s),6.78-6.91(2H,m),7.08-7.18(3H,m),7.28-7.38(3H,m).
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例430
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例431
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例432
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.4 Hz),3.70(1H,d,J=13.5 Hz),4.43(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.21(1H,s),5.46-5.60(1H,m),5.70(1H,d,J=13.5 Hz),5.84(1H,d,J=7.7 Hz),6.73(1H,d,J=7.1 Hz),6.82-6.89(1H,m),7.08-7.17(2H,m),7.22(1H,d,J=7.7 Hz),7.35(1H,d,J=8.0 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.67(1H,s).
MS: m/z=071[M-+H]+.
參考例433
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=7.1 Hz),3.56(1H,d,J=13.5 Hz),4.48(1H,d,J=13.2 Hz),4.90(1H,d,J=13.2 Hz),5.09(1H,s),5.46-5.60(1H,m),5.62(1H,d,J=13.2 Hz),5.82(1H,d,J=7.7 Hz),6.69(1H,d,J=7.4 Hz),6.84(1H,dt,J=10.0,3.5 Hz),7.04-7.14(3H,m),7.17(1H,d,J=7.7 Hz),7.42(1H,dd,J=8.0,1.6 Hz),7.55(1H,d,J=1.9 Hz).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例434
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,d,J=7.3 Hz),3.54(1H,d,J=13.4 Hz),4.54(1H,d,J=12.5 Hz),5.10(1H,d,J=12.5 Hz),5.16(1H,s),5.31-5.45(1H,m),5.65(1H,d,J=13.3 Hz),5.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.77-6.84(1H,m),7.03-7.11(3H,m),7.22(1H,d,J=7.6 Hz),7.40(1H,dd,J=8.2,2.0 Hz),7.48(1H,d,J=2.0 Hz).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例435
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=7.3 Hz),3.70(1H,d,J=13.4 Hz),4.51(1H,d,J=13.1 Hz),4.90(1H,d,J=12.8 Hz),5.19(1H,s),5.44-5.58(1H,m),5.62(1H,d,J=13.3 Hz),5.87(1H,d,J=7.6 Hz),6.86(1H,d,J=7.9 Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.4 Hz),7.15-7.22(2H,m),7.27-7.51(4H,m).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例436
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.4 Hz),3.71(1H,d,J=13.3 Hz),4.60(1H,d,J=12.6 Hz),5.21(1H,d,J=12.6 Hz),5.29(1H,s),5.32-5.46(1H,m),5.70(1H,d,J=13.3 Hz),5.80(1H,d,J=7.7 Hz),6.91(1H,d,J=7.9 Hz),7.08(1H,d,J=7.4 Hz),7.20-7.29(2H,m),7.33-7.51(4H,m).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例437
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.3 Hz),3.60(1H,d,J=13.6 Hz),4.46(1H,d,J=13.1 Hz),4.90(1H,d,J=12.8 Hz),5.15(1H,s),5.47-5.59(1H,m),5.68(1H,d,J=13.4 Hz),5.83(1H,d,J=7.6 Hz),6.70(1H,d,J=7.3 Hz),6.80-6.88(1H,m),7.07-7.26(6H,m).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例438
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(3H,d,J=7.3 Hz),3.57(1H,d,J=13.3 Hz),4.55(1H,d,J=12.5 Hz),5.05(1H,d,J=12.5 Hz),5.23(1H,s),5.32-5.47(1H,m),5.70(1H,d,J=13.4 Hz),5.77(1H,d,J=7.6 Hz),6.74(1H,d,J=7.8 Hz),6.79-6.87(1H,m),7.04-7.26(6H,m).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例439
1H-NMR(CDC13)δ: 1.20(3H,d,J=7.2 Hz),2.29(3H,S),3.76(1H,d,J=13.3 Hz),4.54(1H,d,J=13.1 Hz),4.92(1H,d,J=13.1 Hz),5.18(1H,s),5.50-5.62(1H,m),5.71(1H,d,J=13.4 Hz),5.84(1H,d,J=7.7 Hz),6.63(1H,d,J=7.4 Hz),6.78(1H,t,J=7.6 Hz),7.06(1H,d,J=7.6 Hz),7.17(1H,d,J=7.7 Hz),7.23(1H,d,J=7.6 Hz),7.28-7.34(1H,m),7.39-7.51(2H,m).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例440
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.2 Hz),2.27(3H,S),3.74(1H,d,J=13.3 Hz),4.61(1H,d,J=12.4 Hz),5.07(1H,d,J=12.4 Hz),5.27(1H,s),5.31-5.44(1H,m),5.75(1H,d,J=13.3 Hz),5.80(1H,d,J=7.7 Hz),6.67(1H,d,J=7.1 Hz),6.77(1H,t,J=7.6 Hz),7.04(1H,d,J=7.1 Hz),7.21-7.47(5H,m).
MS: m/z=433[M+H]+.
參考例441
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22(3H,d,J=7.2 Hz),3.94(1H,d,J=13.3 Hz),4.45(1H,d,J=13.4 Hz),5.08(1H,d,J=12.8 Hz),5.56(4H,dm),6.84-7.54(8H,m).
參考例442
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.37(3H,d,J=7.2 Hz),3.98(1H,d,J=13.4 Hz),4.48(1H,d,J=13.1 Hz),5.21(1H,d,J=12.9 Hz),5.22(1H,m),5.38(1H,s),5.52(1H,d,J=13.4 Hz),5.67(1H,d,J=7.6 Hz),6.87-7.57(8H,m).
參考例443
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(3H,d,J=7.2 Hz),3.92(1H,d,J=13.4 Hz),4.43(1H,d,J=13.1 Hz),5.05(1H,d,J=13.0 Hz),5.54(4H,m),7.29(8H,m).
MS: m/z=522[M+H]+
參考例444
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(3H,d,J=7.0 Hz),4.00(1H,d,J=14.2 Hz),4.40(1H,d,J=13.3 Hz),5.05(1H,d,J=13.3 Hz),5.44(1H,m),5.62-5.71(3H,m),6.82-7.56(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例445
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.23(3H,d,J=7.2 Hz),4.14(1H,d,J=13.8 Hz),4.60(1H,d,J=13.6 Hz),5,10(1H,d,J=13.3 Hz),5.48(1H,d,J=15.6 Hz)5.49(1H,m),5.69(1H,d,J=7.9 Hz),5.70(1H,s),6.89-7.47(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例446
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22(3H,d,J=6.9 Hz),3.93(1H,d,J=13.1 Hz),4.49(1H,d,J=13.4 Hz),5.05(1H,d,J=13.7 Hz),5.57(4H,m),6.87-7.61(8H,m).
MS: m/z=522[M+H]+
參考例447
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.41(3H,d,J=7.2 Hz),3.98(1H,d,J=13.3 Hz),4.48(1H,d,J=12.9 Hz),5.21(1H,d,J=14.4 Hz),5.22(1H,m),5.39(1H,s),5.52(1H,d,J=13.6 Hz),5.67(1H,d,J=7.6 Hz),6.88-7.57(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例448
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(3H,d,J=7.2 Hz),3.94(1H,d,J=13.3 Hz),4.44(1H,d,J=13.3 Hz),5.12(1H,d,J=13.1 Hz),5.46-5.68(3H,m),5.76(1H,d,J=7.6 Hz),7.27(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例449
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,d,J=7.2 Hz),3.93(1H,d,J=13.3 Hz),4.40(1H,d,J=13.1 Hz),5.07(1H,d,J=13.0 Hz),5.46(1H,m),5.62(1H,d,J=15.6 Hz),5.64(1H,s),5.75(1H,d,J=7.6 Hz),6.94-7.55(8H,m).
MS: m/z=522[M+H]+
參考例450
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,d,J=7.2 Hz),4.03(1H,d,J=13.3 Hz),4.41(1H,d,J=13.3 Hz),5.06(1H,d,J=13.0 Hz),5.46(1H,m),5.69(3H,m),6.88-7.57(8H,m).
MS: m/z=522[M+H]+
參考例451
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.2 Hz),4.03(1H,d,J=13.3 Hz),4.43(1H,d,J=13.0 Hz),5.14(1H,t,J=12.6 Hz),5.15(1H,m),5.42(1H,s),5.63(1H,d,J=13.5 Hz),5.65(1H,d,J=7.8 Hz),6.88-7.44(8H,m).
MS: m/z=522[M+H]+
參考例452
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.42(3H,d,J=7.2 Hz),4.14(1H,d,J=13.9 Hz),4.57(1H,d,J=13.1 Hz),5.14(1H,d,J=13.0 Hz),5.15(1H,m),5.30(1H,d,J=13.0 Hz),5.40(1H,s),5.68(1H,d,J=7.7 Hz),6.89-7.38(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例453
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40(3H,d,J=7.4 Hz),4.05(1H,d,J=13.4 Hz),4.47(1H,d,J=13.1 Hz),5.18(1H,m),5.19(1H,d,J=13.2 Hz),5.46(1H,s),5.65(1H,d,J=13.4 Hz),5.74(1H,d,J=7.6 Hz),6.89-7.52(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例454
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20(3H,d,J=7.2 Hz),3.89(1H,d,J=13.4 Hz),4.46(1H,d,J=13.4 Hz),5.05(1H,d,J=13.4 Hz),5.44-5.66(4H,m),6.83-7.63(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例455
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,d,J=7.3 Hz),3.92(1H,d,J=13.3 Hz),4.39(1H,d,J=13.1 Hz),5.07(1H,d,J=13.3 Hz),5.47(1H,m),5.60(1H,d,J=13.3 Hz),5.68(1H,s),5.72(1H,d,J=7.6 Hz),7.07-7.54(8H,m).
MS: m/z=522[M+H]+
參考例456
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(5H,d,J=6.3 Hz),4.00(1H,d,J=13.4 Hz),4.52(1H,d,J=13.6 Hz),5.09(1H,d,J=13.3 Hz),5.49-5.69(4H,m),6.84-7.51(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例457
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40(3H,d,J=7.2 Hz),4.02(1H,d,J=13.1 Hz),4.53(1H,d,J=13.3 Hz),5.20(1H,d,J=12.9 Hz),5.26(1H,m),5.67(3H,m),7.18(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例458
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.15(3H,d,J=7.3 Hz),3.91(1H,d,J=13.4 Hz),4.39(1H,d,J=13.3 Hz),5.06(1H,d,J=13.3 Hz),5.45(1H,m),5.62(1H,s),5.63(1H,t,J=13.5 Hz),5.74(1H,d,J=7.6 Hz),6.71-7.55(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例459
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(3H,d,J=7.4 Hz),3.95(1H,d,J=13.4 Hz),4.46(1H,d,J=12.9 Hz),5.19(1H,d,J=13.1 Hz),5.20(1H,m),5.41(1H,s),5.62(1H,d,J=13.4 Hz),5.76(1H,d,J=7.7 Hz),6.72-7.50(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例460
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.42(3H,d,J=7.2 Hz),3.94(1H,d,J=13.3 Hz),4.50(1H,d,J=13.1 Hz),5.17(1H,d,J=12.4 Hz),5.18(1H,m),5.39(1H,s),5.60-5.69(2H,m),6.87-7.42(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例461
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.2 Hz),3.91(1H,d,J=13.0 Hz),4.43(1H,d,J=13.1 Hz),5.15(1H,d,J=12.8 Hz),5.16(1H,m),5.41(1H,s),5.47(1H,d,J=13.0 Hz),5.69(1H,d,J=7.6 Hz),7.00-7.45(8H,m).
MS: m/z=506[M+H]+
參考例462
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.21(3H,d,J=7.3 Hz),3.97(1H,d,J=13.3 Hz),4.46(1H,d,J=13.1 Hz),5.09(1H,d,J=13.6 Hz),5.50(1H,m),5.51(1H,d,J=12.8 Hz),5.65(1H,s),5.72(1H,d,J=7.6 Hz),6.85-7.55(7H,m).
MS: m/z=524[M+H]+
參考例463
MS: m/z=568[M+H]+
參考例464
MS: m/z=502[M+H]+
參考例465
MS: m/z=502[M+H]+
參考例466
MS: m/z=540[M+H]+
參考例467
MS: m/z=540[M+H]+
參考例468
1H NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=5.8 Hz),4.20(1H,d,J=13.6 Hz),4.58(1H,d,J=12.7 Hz),4.99(1H,d,J=12.7 Hz),5.29-5.42(3H,m),5.84(1H,d,J=7.8 Hz),6.60(1H,m),6.79-7.01(3H,m),7.19-7.28(4H,m).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例469
1H NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.6 Hz),4.21(1H,d,J=13.9 Hz),4.48(1H,d,J=13.3 Hz),4.89(1H,d,J=13.3 Hz),5.22(1H,s),5.37(1H,dd,J=2.1,13.9 Hz),5.52(1H,m),5.86(1H,d,J=7.6),6.55(1H,m),6.83(1H,m),6.96(1H,m),7.14(1H,d,J=7.6 Hz),7.19-7.30(4H,m).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例470
1HNMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.3 Hz),3.65(1H,d,J=13.5 Hz),4.47(1H,d,J=13.0 Hz),4.87(1H,d,J=13.0 Hz),5.18(1H,s),5.50(1H,m),5.69(1H,d,J=13.5Hz),5.85(1H,d,J=7.8 Hz),6.53(1H,m),6.83(1H,m),6.91-7.01(2H,m),7.11(1H,d,J=7.6 Hz),7.10-7.20(3H,m).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例471
1H NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.1 Hz),3.63(1H,d,J=13.5 Hz),4.56(1H,d,J=12.5 Hz),5.02(1H,d,J=12.5 Hz),5.26(1H,s),5.38(1H,m),5.71(1H,d,J=13.5 Hz),5.81(1H,d,J=7.8 Hz),6.57(1H,m),6.81(1H,m),6.91(1H,m),6.99(1H,dd,J=2.6,8.2 Hz),7.05(1H,dd,J=2.6,8.7 Hz),7.17(2H,m),7.19(1H,d,J=7.6 Hz).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例472
1H NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.4 Hz),3.66(1H,d,J=13.5 Hz),4.47(1H,d,J=13.3 Hz),4.88(1H,d,J=13.3 Hz),5.17(1H,s),5.52(1H,m),5.66(1H,d,J=13.5 Hz),5.85(1H,d,J=7.7 Hz),6.54(1H,m),6.83(1H,m),6.95(1H,m),7.11-7.14(2H,m),7.23-7.29(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0 Hz).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例473
1HNMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.2 Hz),3.63(1H,d,J=13.5 Hz),4.55(1H,d,J=12.6 Hz),5.04(1H,d,J=12.6 Hz),5.25(1H,s),5.38(1H,m),5.69(1H,d,J=13.5 Hz),5.80(1H,d,J=7.7 Hz),6.58(1H,m),6.82(1H,m),6.92(1H,m),7.13(1H,m),7.19(1H,d,J=7.7 Hz),7.24-7.29(2H,m),7.34(1H,d,J=2.2 Hz).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例474
1HNMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.3 Hz),4.40(1H,d,J=13.9 Hz),4.59(1H,d,J=13.0 Hz),5.02(1H,d,J=13.0 Hz),5.31(1H,s),5.39(1H,m),5.66(1H,d,J=13.9 Hz),5.84(1H,d,J=7.8 Hz),6.58(1H,m),6.82(1H,m),6.92(1H,m),7.10(1H,m),7.19(1H,dd,J=3.7,7.9 Hz),7.20-7.26(2H,m),7.51(1H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例475
MS: m/z=522[M+H]+.
參考例476
第一步驟
將與參考例同樣之手法所合成的476A(3.00 g,9.83mmol)溶解於二甲基甲醯胺(30ml)，添加氰化銅(I)(2.64 g,29.5 mmol)並於150℃攪拌7小時。將反應液冷卻至室溫，以矽藻土過濾。於濾液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌。經減壓餾除溶媒，獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出而純化。於獲得的化合物中添加n-己烷，過濾析出的殘渣，獲得1.81 g之白色固體476B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.29(2H,s),7.28-7.48(4H,m),7.78(2H,t,J=7.5 Hz),8.20(1H,dd,J=8.1,1.5 Hz).
第二步驟
經與參考例107同樣之手法合成化合物476合成。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,d,J=7.0 Hz),4.01(1H,d,J=14.0 Hz),4.65(1H,d,J=13.7 Hz),5.04(1H,d,J=13.3 Hz),5.45(1H,t,J=8.1 Hz),5.66(1H,d,J=7.6 Hz),5.74(1H,s),5.84(1H,d,J=14.0 Hz),6.87-7.93(7H,m).
MS: m/z=513[M+H]+
參考例477
第一步驟
於化合物476B(859mg,3.42mmol)中添加濃硫酸(13ml)並於室溫攪拌18小時、於60℃攪拌2小時。將反應液加到水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。經減壓濃縮溶媒，獲得387mg之淡黃色固體。於獲得的化合物中添加甲醇(10ml)，添加10N氫氧化鈉水溶液(6ml)並於90℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，添加水並以二氯甲烷洗滌。於水層中加入稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶媒，獲得296mg之黃色固體477A。
第二步驟
將第一步驟獲得的化合物477A(179mg,0.662mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)，添加二甲基胺鹽酸鹽(108mg,1.32mmol)及EDCI(190mg,0.993mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(89.0mg,0.662mmol)及三乙基胺(0.3ml)並於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以碳酸氫鈉水溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出而純化，獲得170mg之無色膠狀物質477B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.99(3H,s),3.23(3H,s),4.08(2H,s),7.28-7.44(5H,m),7,58(1H,t,J=4.4 Hz),8.22(1H,dd,J=8.1,1.5 Hz).
第三步驟
經與參考例107同樣之手法合成化合物477。
MS: m/z=559[M+H]+
參考例478
第一步驟
將化合物277(971mg,2.11mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10ml)，添加碳酸銫(2.75g,8.45mmol)及苄基溴(0.753ml,6.34mmol)並於室溫攪拌4小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的化合物中加入二氯甲烷-二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得740mg之白色固體478A。
第二步驟
將478A(740mg,1.35mmol)溶解於四氫呋喃(7ml)及甲醇(7ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(3.37ml,6.73mmol)並於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加稀鹽酸作成酸性，以氯仿萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。經減壓濃縮溶媒，獲得618mg之白色固體478B。
MS: m/z=508[M+H]+
第三步驟
將478B(505mg,0.995mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，添加三苯基膦(391mg,1.49mmol)及酞醯亞胺(220mg,1.49mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.290ml,1.49mmol)並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化。於獲得的化合物中添加二氯甲烷-二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得578mg之白色固體478C。
MS: m/z=637[M+H]+
第四步驟
於478C(667mg,1.05mmol)中添加乙醇(10ml)，加入水合肼(0.254ml,5.24mmol)並於90℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，添加氯仿並過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物交付胺基管柱層析純化，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化。於獲得的化合物中加入二氯甲烷-二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得462mg之白色固體478D。
MS: m/z=507[M+H]+
第五步驟
於478D(100mg,0.197mmol)中添加甲酸(1.0ml)及福馬林水溶液(1.0ml)並於80℃攪拌1小時。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。獲得的粗生成物交付胺基管柱層析純化，經由以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化，獲得56mg之無色油狀物質。將此化合物溶解於乙酸(2.0ml)，逐滴添加濃硫酸(0.5ml)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的粗成生物中加入二氯甲烷-乙酸乙酯-二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得12mg之白色固體478。
MS: m/z=445[M+H]+
參考例479
第一步驟
於依據參考例95合成的化合物479A(5.25 g,11.8mmol)、DIPEA(6.20mL,35.5mmol)及Boc2O(5.17 g,23.7mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中加入DMAP(434mg,3.55mmol)，於室溫攪拌4小時。減壓下濃縮反應液後，將殘留物溶解於乙酸乙酯。依序以0.5N鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析、純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之5.22 g之化合物479B。
MS: m/z=544[M+H]+.
第二步驟
冰冷下，於化合物479B(29.7 g,102mmol)及乙酸(29.7 g,102mmol)之THF(340mL)溶液中添加TBAF(1 M THF溶液、23.6 g,310mmol)，並於室溫攪拌16小時。於反應液中加入乙酸乙酯及水，分離乙酸乙酯層，以水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加二氯甲烷-醚下使固化，獲得2.76 g之化合物479C。
MS: m/z=430[M+H]+.
第三步驟
於化合物479C(500mg,1.16mmol)之乙酸乙酯(20mL)懸浮液中添加IBX(652mg,2.33mmol)，加熱、攪拌3小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，濾除不溶物，獲得的濾液依序以1N氫氧化鈉水溶液、水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，使獲得的油狀物溶解於THF(5mL)後，冰冷下添加二甲基胺(2 M THF溶液、0.873mL,1.75mmol)及NaBH(OAc)3(370mg,1.75mmol)，並於室溫下攪拌1.5小時。冰冷下，於反應液中添加2N鹽酸水溶液後，以碳酸氫鈉水溶液作成鹼性。以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(93:7,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈非晶形之437mg之化合物479D。
MS: m/z=457[M+H]+.
第四步驟
將化合物479D(430mg,0.942mmol)溶解於乙酸(10mL)，加熱、攪拌1小時。餾除溶媒，將獲得的油狀物交付矽膠層析而純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(95:5,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之330mg之化合物479E。
MS: m/z=357[M+H]+.
第五步驟
於化合物479E(50mg,0.140mmol)及二苯并環庚烷醇(29.5mg,0.140mmol)之乙酸(2mL)溶液中逐滴添加硫酸(0.5mL)，攪拌30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯及水後，分離水層，以碳酸氫鈉水溶液中和。使用乙酸乙酯層而萃取，以水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加醚而使固化，獲得17.0mg之化合物479。
MS: m/z=354[M+H]+.
依據參考例478或參考例479，使用同樣之手法合成參考例480~490。
參考例480
MS: m/z=477[M+H]+.
參考例481
MS: m/z=512[M+H]+.
參考例482
MS: m/z=501[M+H]+.
參考例483
MS: m/z=519[M+H]+.
參考例484
MS: m/z=514[M+H]+.
參考例485
MS: m/z=532[M+H]+
參考例486
MS: m/z=499[M+H]+.
參考例487
MS: m/z=517[M+H]+.
參考例488
MS: m/z=517[M+H]+.
參考例489
MS: m/z=535[M+H]+.
參考例490
MS: m/z=473[M+H]+
參考例491
依據參考例65及參考例107，藉由同樣之手法合成化合物491。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H,d,J=4.0 Hz),1.12(3H,d,J=4.6 Hz),2.82-3.06(2H,m),3.56(1H,d,J=17.8 Hz),4.26(1H,d,J=13.2 Hz),4.31(1H,m),4.51-4.60(1H,m),4.97(1H,d,J=13.1 Hz),5.39(1H,s),6.74-7.52(8H,m).
MS: m/z=460[M+H]+
參考例492
依據參考例65及參考例107，藉由同樣之手法合成化合物492。
MS: m/z=478[M+H]+
參考例493
第一步驟
將化合物493A(258mg,1.30mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液冷卻至-50℃，一邊保持同溫度一邊歷經5分鐘逐滴添加DIBAL-H之甲苯溶液(1M,1.96mL)。反應液於同溫度1小時攪拌後，升溫至室溫並攪拌2.5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，於室溫攪拌1小時，經過濾除去不溶物。分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。水洗合併的萃取液3次，以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以n-己烷-乙酸乙酯溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之148mg之化合物493B。
1HNMR(CDCl3)δ: 1.03-1.44(5H,m),1.63-1.83(5H,m),2.05-2.13(1H,m),3.25(1H,dd,J=9.5 Hz,3.4 Hz),7.16-7.19(2H,ms),7.27-7.38(3H,m),9.69(1H,d,J=3.5 Hz).
第二步驟
依據參考例177，藉由同樣之手法合成化合物493。
MS: m/z=410[M+H]+
使用市售或文獻既知之醛及市售或文獻既知之肼，依據參考例493，合成化合物494~505。
參考例494
MS: m/z=428[M+H]+
參考例495
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例496
MS: m/z=376[M+H]+.
參考例497
MS: m/z=500[M+H]+.
參考例498
MS: m/z=404[M+H]+.
參考例499
MS: m/z=382[M+H]+.
參考例500
MS: m/z=382[M+H]+.
參考例501
MS: m/z=368[M+H]+.
參考例502
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,t,J=7.2 Hz),1.26(3H,t,J=7.3 Hz),2.87-2.94(2H,m),3.10-3.22(1H,m),3.79-3.89(1H,m),3.98(1H,d,J=16.9 Hz),4.17(1H,d,J=16.8 Hz),4.28(1H,d,J=9.8 Hz),6.04(1H,d,J=7.2 Hz),6.54(2H,t,J=8.1 Hz),6.73(1H,d,J=9.8 Hz),6.95-7.33(6H,m),7.66(1H,dd,J=5.3,3.6 Hz).
MS: m/z=448[M+H]+.
參考例503
MS: m/z=374[M+H]+.
參考例504
MS: m/z=374[M+H]+.
參考例505
MS: m/z=342[M+H]+.
參考例506
使用化合物65B，依據參考例177，藉由同樣之手法合成化合物506。
MS: m/z=470[M+H]+.
參考例507
使用化合物506，依據參考例65，藉由同樣之手法合成化合物507。
MS: m/z=446[M+H]+.
參考例508
第一步驟
將參考例491之合成中間體508A(261mg,0.475mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3ml)，於0℃添加三乙基胺(0.132ml,0.950mmol)及氯甲酸乙酯(0.0910ml,0.950mmol)，於室溫攪拌20分中鐘。於0℃添加氫化硼鈉(71.9mg,1.90mmol)之水溶液(0.5ml)，直接攪拌30分鐘。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化。添加二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得107mg之白色固體508B。
MS: m/z=536[M+H]+
第二步驟
將第一步驟獲得的508B(100mg,0.187mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)，於0℃添加DAST(33.1mg,0.205mmol)並直接攪拌30分鐘。將反應液倒入水中，以氯仿萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經由以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化，獲得28mg之淡黃色膠狀物質508C。
MS: m/z=538[M+H]+
第三步驟
於第二步驟獲得的508C中添加乙酸(2ml)及濃硫酸(0.5ml)，於室溫攪拌20分鐘。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。添加二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得4.5mg之白色固體508。
MS: m/z=448[M+H]+
參考例509
依據參考例508，藉由同樣之手法合成化合物509。
MS: m/z=466[M+H]+
參考例510
第一步驟
將化合物510A(36.8 g,259mmol)溶解於二甲基甲醯胺(380ml)，添加碳酸鉀(39.3 g,285mmol)及苄基溴(307ml,259mmol)，於80℃攪拌8小時。冷卻至室溫，過濾除去不溶物，減壓餾除溶媒。添加水並過濾析出的殘渣，減壓下乾燥，獲得46.21 g之薄茶色固體510B。
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物510B(4.79 g,206 mmol)中添加二氯甲烷(70ml)，於0℃添加三乙基胺(4.29ml,30.9mmol)及甲烷磺醯基氯(1.93ml,24.8mmol)，直接攪拌30分鐘。將反應液倒入飽和食鹽水中，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥而減壓餾除溶媒。於獲得的化合物中加入n-己烷-二氯甲烷，過濾析出的殘渣，獲得6.56 g之白色固體。將此化合物溶解於乙腈(40ml)，添加氟化四丁基銨(75%水溶液,21.6 g,61.9mmol)並於室溫攪拌18小時。減壓餾除溶媒，添加乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經由以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出而純化，獲得2.51 g之白色固體510C。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.96(3H,s),5.30(3H,d,J=46.4 Hz),6.56(1H,d,J=1.8 Hz),7.39(5H,m),8.30(1H,s).
第三步驟
將第二步驟獲得的510C(2.40 g,10.3 mmol)溶解於二氯甲烷(40ml)，於0℃逐滴添加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液,10.3ml,10.3mmol)，並直接攪拌30分鐘。添加甲醇，並減壓餾除溶媒，添加乙酸乙酯並以飽和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的固體以二乙基醚洗滌而獲得940mg之510D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.20(2H,d,J=46.3 Hz),6.40(1H,s),6.62(1H,s),7.91(1H,s).
第四步驟
將第三步驟獲得的510D(940mg,6.52mmol)溶解於甲醇(8ml)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(3.26ml,6.52mmol)及37%甲醛水溶液(1.46ml,19.6mmol)並於室溫攪拌20小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，減壓餾除溶媒。添加鹽酸並以氯仿萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的化合物中加入n-己烷-二氯甲烷-乙酸乙酯，過濾析出的殘渣，獲得858mg之淡黃色固體510E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73(2H,s),5.19(2H,d,J=46.1 Hz),6.55(1H,s).
第五步驟
將第四步驟獲得的510E(855mg,4.91mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10ml)，添加碳酸鉀(746mg,5.40mmol)及苄基溴(0.583ml,4.91mmol)並於80℃攪拌5小時。過濾除去不溶物，減壓餾除濾液。獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經由以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化，獲得887mg之淡橙色固體510F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(1H,t,J=7.1 Hz),4.31(2H,d,J=7.2 Hz),5.12(2H,dd,J=46.3,0.7 Hz),5.23(2H,s),6.50(1H,s),7.33-7.43(5H,m).
第六步驟
將第五步驟獲得的510F(887mg,3.36mmol)溶解於氯仿，添加二氧化錳(2.00 g,23.0mmol)並於80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，以矽藻土過濾並減壓餾除溶媒，獲得812mg之白色固體510G。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.18(2H,dd,J=45.8,0.8 Hz),5.52(2H,s),6.60(1H,d,J=0.8 Hz),7.32-7.38(5H,m),9.86(1H,s).
第七步驟
於第六步驟獲得的510G(884mg,3.37mmol)中添加乙腈及水，加入磷酸二氫一鈉(809mg,6.74mmol)及次亞氯酸鈉(1.01 g,11.1mmol)並於室溫攪拌1小時。濃縮反應液，以鹽酸調整pH=3，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。經減壓餾除溶媒，獲得404mg之白色固體510H。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 5.17(2H,s),5.38(2H,d,J=46.2 Hz),6.73(1H,d,J=1.5 Hz),7.34-7.51(5H,m).
第八步驟
將第七步驟獲得的510H(402mg,1.45mmol)溶解於二甲基甲醯胺，添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(554mg,2.89mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(195mg,1.45mmol)並於室溫攪拌5分鐘。添加丙-2-胺(0.149ml,1.73mmol)後，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，添加水並以乙酸乙酯萃取，有機層以碳酸氫鈉水溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。於減壓餾除反應液而獲得的化合物中加入n-己烷，過濾析出的殘渣，獲得3.56 g之白色固體510I。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.98(6H,d,J=6.6 Hz),4.05(1H,m),5.24(2H,dd,J=45.9,0.9 Hz),5.41(2H,s),6.59(1H,q,J=0.9 Hz),7.40(5H,m),7.56(1H,brs).
第九步驟
將於第八步驟獲得的510I(392mg,1.23mmol)溶解於乙醇(6ml)，添加氨水(4ml)並於室溫攪拌15小時。減壓濃縮反應液，獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化，獲得333mg之白色固體510J。
MS: m/z=319[M+H]+
第十步驟
經由與參考例95同樣之手法而合成化合物510。
MS: m/z=422[M+H]+
參考例511
第一步驟
將化合物511A(200mg,0.664mmol)及1,1,3-三甲氧基丙烷(178.2mg,1.33mmol)之二氯甲烷(90mL)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持同溫度一邊逐滴添加三氟化硼二乙基醚錯合物(113mg,0.797mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水。分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以乙酸乙酯溶出，其次以乙酸乙酯-甲醇(3:2,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之179.2mg之化合物511B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(6H,d,J=6.3 Hz),2.71(2H,dd,J=6.0 Hz),3.34(3H,s),3.64(2H,t,J=6.0 Hz),4.06-4.17(1H,m),5.23(2H,s),6.34(1H,brs),6.37(1H,d,J=7.8 Hz),7.26-7.43(6H,m),7.90(1H,t,J=5.4 Hz).
第二步驟
將化合物511B(179.2mg,0.482mmol)之二甲基甲醯胺(3ml)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持於同溫度一邊添加碳酸銫(786mg,2.41mmol)，於同溫度攪拌15分鐘。反應液以水稀釋，氯仿萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒獲得呈固體之130mg之化合物511C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=6.9 Hz),1.28(3H,d,J=6.9 Hz),1.59(2H,brs),3.22-3.41(2H,m),3.12(3H,s),4.57-4.70(2H,m),5.19(1H,d,J=10.5 Hz),5.38(1H,brs),5.54(1H,d,J=10.5 Hz),6.34(1H,d,J=7.8 Hz),7.26-7.32(4H,m),7.49-7.52(2H,m).
第三步驟
於化合物511C(130mg,0.350mmol)及二苯并環庚烷醇(368mg,1.75mmol)之乙酸(2ml)溶液中，室溫下，逐滴添加硫酸(0.4ml)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。水洗萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒並將獲得的固體以二異丙基醚洗淨而獲得呈固體之65mg之化合物511。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H,d,J=6.9 Hz),1.49(3H,d,J=6.6 Hz),1.64-1.74(1H,m),1.88-1.99(1H,m),2.83(1H,d,J=4.5 Hz,4.5 Hz,9.3 Hz),3.06(1H,ddd,J=5.6 Hz,13.2 Hz,13.2 Hz),3.19(3H,s),3.30-3.44(1H,m),3.50-3.57(1H,m),3.78-3.92(1H,m),4.28(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.53(1H,dd,J=3.3 Hz,10.8 Hz),4.96(1H,s),5.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.61(1H,d,J=7.5 Hz),6.65(1H,d,J=7.5 Hz),6.89-6.93(1H,m),7.08-7.36(6H,m).
使用市售或文獻既知之胺及市售或文獻既知之乙縮醛，依據參考例511，合成化合物512~515。
參考例512
MS: m/z=528[M+H]+
參考例513
MS: m/z=528[M+H]+
參考例514
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(1H,3H,d,J=6.9 Hz),1.48(3H,d,J=6.6 Hz),1.95(3H,s),2.63-2.68(2H,m),2.84(1H,ddd,J=4.8 Hz,9.3 Hz,9.3 Hz),3.05(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.2 Hz,13.2 Hz),3.60(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8 Hz,17.4 Hz),3.87-3.98(1H,m),4.42(1H,dd,J=6.6 Hz,8.1 Hz),4.59(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.93(1H,s),5.77(1H,d,J=7.8 Hz),6.64(1H,d,J=6.9 Hz),6.69(1H,d,J=7.8 Hz),6.91(1H,t,J=6.0 Hz),7.09-7.38(6H,m).
參考例515
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(3H,d,J=6.9 Hz),1.44(3H,d,J=6.9 Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,9.3 Hz),3.07(1H,ddd,J=4.5 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),3.25(3H,s),3.22-3.43(2H,m),3.55(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,8.7 Hz),3.85-3.94(1H,m),4.36(1H,dd,J=5.1 Hz,14.1 Hz),4.42-4.48(1H,m),4.92(1H,s),5.78(1H,d,J=7.5 Hz),6.59(1H,d,J=7.8 Hz),6.64(1H,d,J=7.5 Hz),6.91(1H,t,J=6.9 Hz),7.09-7.36(6H,m).
參考例516
第一步驟
於化合物516A(100mg,0.332mmol)及3-(甲基硫)丙醛(52mg,0.498mmol)之甲苯(3ml)溶液中添加乙酸(30mg,0.500mmol)，並回流30分鐘。冷卻至室溫後，餾除溶媒並使獲得的粗生成物溶解於二甲基甲醯胺(3ml)。上述溶液冷卻至1-3℃，一邊保持於同溫度一邊添加碳酸銫(541mg,1.66mmol)，並於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。將合併的萃取液水洗3次後，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以乙酸乙酯溶出，其次以乙酸乙酯-甲醇(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之84.7mg之化合物516B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,J=6.9 Hz),1.28(3H,d,J=6,9 Hz),1.31-1.56(2H,m),2.05(3H,s),2.46(2H,dd,J=5.4 Hz,7.8 Hz),4.57-4.71(2H,m),5.18(1H,d,J=10.5 Hz),5.51(1H,d,J=10.5 Hz),5.66(1H,brs),6.33(1H,d,J=7.8 Hz),7.19-7.35(4H,m),7.46-7.49(2H,m).
第二步驟
藉由與參考例511同樣之手法合成化合物516。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,d,J=6.9 Hz),1.49(3H,d,J=6.6 Hz),1.82-1.89(2H,m),1.99(3H,s),2.41-2.58(2H,m),2.86(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.1 Hz),2.99-3.11(1H,m),3.53(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,17.7 Hz),4.87-3.96(1H,m),4.21(1H,ddd,J=3.9 Hz,12.9 Hz,12.9 Hz),4.53(1H,dd,J=5.1 Hz,8.7 Hz),4.96(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5 Hz),6.62(1H,d,J=7.5 Hz),6.64(1H,d,J=9.0 Hz),6.89-6.94(1H,m),7.07-7.37(6H,m).
使用市售或文獻既知之胺及市售或文獻既知之醛，依據參考例516，合成化合物517~526。
參考例517
MS: m/z=500[M+H]+
參考例518
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.78(3H,t,J=6.9 Hz),1.19-1.30(1H,m),1.29(3H,d,J=6.9 Hz),1.43-1.62(3H,m),1.50(3H,d,J=6.9 Hz),2.84(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.1 Hz),3.00-3.11(1H,ddd,J=3.9 Hz,12.9 Hz,12.9 Hz),3.52(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,17.4 Hz),3.79-3.88(1H,m),4.23-4.35(2H,m),4.96(1H,s),5.74(1H,d,J=7.8 Hz),6.61(1H,d,J=7.5 Hz),6.65(1H,dd,J=1.2 Hz,7.8 Hz),6.91(1H,ddd,J=1.5 Hz,7.5 Hz,7.5 Hz),7.08-7.37(6H,m).
參考例519
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,d,J=6.9 Hz),1.54(3H,d,J=6.6 Hz),1.88(1H,ddd,J=3.9 Hz,3.9H z,14.4 Hz),2.72(1H,ddd,J=3.6 Hz,14.1 Hz,14.1 Hz),3.15(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,16.5 Hz),3.54(1H,dd,J=3.0 Hz,14.4 Hz),3.66(1H,ddd,J=3.9 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),4.03(1H,dd,J=10.5 Hz,14.1 Hz),4.27-4.26(1H,m),4.64(1H,dd,J=2.7 Hz,10.5 Hz),4.92(1H,s),5.80(1H,d,J=7.8 Hz),6.62-6.70(2H,m),6.69(1H,d,J=7.8 Hz),6.89(1H,t,J=7.5 Hz),6.96(1H,d,J=7.5 Hz),7.09-7.25(4H,m),7.77-7.89(4H,m).
參考例520
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H,d,J=6.6 Hz),1.54(3H,d,J=6.6 Hz),2.83(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8Hz,14.1 Hz),3.03-3.14(1H,m),3.21(3H,s),3.30(3H,s),3.53(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,17.7 Hz),3.61-3.70(1H,m),4.18(1H,d,J=5.4 Hz),4.26(1H,d,J=5.4 Hz),4.45(1H,ddd,J=4.5 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),4.92(1H,s),5.72(1H,d,J=7.8 Hz),6.63(1H,d,J=7.8 Hz),6.65(1H,d,J=6.6 Hz),6.91(1H,t,J=6.0 Hz),7.08-7.36(6H,m).
參考例521
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(2.52H,d,J=6.9 Hz),1.36(0.48H,d,J=6.9 Hz),1.42(0.48H,d,J=6.9 Hz),1.50(2.52H,d,J=6.9 Hz),1.74-1.98(1H,m),2.00-2.12(1H,m),2.16-2.35(1H,m),2.89(1H,ddd,J=5.1 Hz,5.1 Hz,13.5 Hz),3.06(1H,ddd,J=3.9 Hz,12.9 Hz,12.9 H),3.52(1H,d,J=4.2 Hz,4.2 Hz,17.4 Hz),3.86-3.96(1H,m),4.15(1H,ddd,J=3.9 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.32(1H,dd,J=3.9 Hz,10.8 Hz),4.48-4.64(1H,m),4.97(0.84H,s),5.30(0.16H,s),5.73(0.84H,d,J=7.8 Hz),6.20(0.16H,d,J=7.5 Hz),6.45(0.16H,brs),6.61(1H,d,J=7.5 Hz),6.64(0.84H,d,J=8.7 Hz),6.92(1H,t,J=6.3 Hz),7.10(1H,d,J=7.5 Hz),7.15-7.39(3H,m).
參考例522
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28(3H,d,J=6.9 Hz),1.49(3H,d,J=6.9 Hz),1.54-1.79(4H,m),2.84(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8 Hz,14.1 Hz),3.05(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),3.17(3H,s),3.17-3.21(2H,m),3.52(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,17.7 Hz),3.83-3.92(1H,m),4.22-4.32(2H,m),4.96(1H,s),5.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.62(1H,d,J=7.8 Hz),6.65(1H,d,J=8.1 Hz),6.92(1H,t,J=7.2 Hz),7.07-7.37(6H,m).
參考例523
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19-1.28(1H,m),1.28(3H,d,J=6.9 Hz),1.40-1.82(4H,m),1.48(3H,d,J=6.6 Hz),2.89-3.00 z81H,m),3.17(3H,s),3.20-3.27(2H,m),3.31-3.40(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.86-3.98(2H,m),4.38(1H,dd,J=3.6 Hz,10.5 Hz),5.05(1H,s),5.84(1H,d,7.5 Hz),6.48-6.50(1H,m),6.66-6.69(1H,m),6.89-7.00(2H,m),7.05(1H,d,7.2 Hz),7.11-7.24(2H,m).
參考例524
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,d,J=6.9 Hz),1.42-1.83(4H,m),1.48(3H,d,J=6.6 Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz),14.4 H),2.94-3.11(1H,m),3.18(3H,s),3.21-3.26(2H,m),3.49(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,18.0 Hz),3.82-3.91(1H,m),4.20-4.33(2H,m),5.83(1H,s),5.84(1Hm d,J=7.8 Hz),6.58-6.72(2H,m),6.91-6.94(1H,m),7.11-7.30(4H,m).
參考例525
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,d,J=6.9 Hz),1.47(3H,d,J=6.6 Hz),2.10(3H,s),2.78(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,13.8 Hz),2.97(3H,s),3.01-3.13(2H,m),3.47(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,17.7 Hz),3.65(1H,dd,J=3.3 Hz,14.1 Hz),3.99-4.23(2H,m),4.70(1H,dd,J=3.3 Hz,10.2 Hz),4.95(1H,s),5.78(1H,d,J=7.8 Hz),6.61(1H,d,J=7.8 Hz),6.65(1H,d,J=7.5 Hz),6.93(1H,t,J=6.6 Hz),7.09(1H,d,J=7.5 Hz),7.15-7.27(4H,m),7.30-7.37(1H,m).
參考例526
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.57-1.34(1H,m),1.29(3H,d,J=6.9 Hz),1.41-1.52(1H,m),1.48(3H,d,J=6.6 Hz),1.59-1.81(2H,m),2.80(1H,ddd,4.5 Hz,4.5 Hz,14.4 Hz),3.04(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.2 Hz,13.2 Hz),3.14-3.26(2H,m),3.18(3H,s),3.49(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8 Hz,17.7Hz),3.84-3.93(1H,m),4.23-4.34(2H,m),4.96(1H,s),5.81(1H,d,J=7.5 Hz),6.60-6.79(3H,m),6.81(1Hm d,J=9.3 Hz),6.92(1H,ddd,J=2.7 Hz,8.4 Hz,8.4 Hz),7.19-7.24(1H,m).
參考例527
第一步驟
冷卻至1-3℃，於依據化合物516之合成法合成的化合物527A(36mg,0.09mmol)之DMF(0.2mL)溶液中，添加5-氯二苯并環庚烷(97mg,0.43mmol)及碳酸銫(138mg,0.43mmol)，於室溫攪拌終夜。於反應液中添加水，分配於乙酸乙酯-水。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之19mg之化合物527B。
MS: m/z=616[M+H]+.
第二步驟
將化合物527B(19mg,0.03mmol)溶解於MeOH(0.6mL)，添加10% Pd-C(3mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。獲得的油狀物交付二醇矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之7mg之化合物527。
MS: m/z=526[M+H]+.
使用市售或文獻既知之鹵化物及市售或文獻既知之醛，依據參考例527之方法，合成化合物528~531。
參考例528
MS: m/z=418[M+H]+
參考例529
MS: m/z=432[M+H]+
參考例530
MS: m/z=459[M+H]+
參考例531
MS: m/z=466[M+H]+
參考例532
第一步驟
於化合物519(440mg,0.766mmol)之甲醇(5ml)溶液中添加肼水合物(383mg,7.66mmol)，回流1小時。冷卻至室溫後，濾除析出的不溶物。餾除溶媒後，濾除懸浮於乙酸乙酯的不溶物，餾除溶媒。使獲得的粗生成物懸浮於氯仿並濾除不溶物。餾除溶媒所獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨，獲得呈固體之190mg之化合物532。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H,d,J=6.9 H),1.46(3H,d,J=6.6 Hz),2.73-2.90(3H,m),3.08(1H,ddd,J=4.2 Hz,12.9 Hz,12.9 Hz),3.54(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,17.7 Hz),3.85-3.94(1H,m),4.19(1H,dd,J=7.2 Hz,11.1 Hz),4.35(1H,ddd,J=4.5 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),4.97(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5 Hz),6.60(1H,d,J=7.8 Hz),6.65(1H,d,J=7.2 Hz),6.92(1H,t,J=6.3 Hz),7.09-7.45(6H,m).
參考例533
經由與參考例532同樣之手法合成化合物533。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22(3H,d,J=6.6 Hz),1.40(3H,d,J=6.6 Hz),.1.45-1.58(1H,m),1.62-1.75(1H,m),2.61-2.69(1H,m),2.71-2.84(1H,m),2.88-2.95(1H,m),3.16-3.34(1H,m),3.60-3.64(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.24-4.33(1H,m),4.42-4.46(1H,dd,J=3.3 Hz,10.8 Hz),5.10(1H,s),5.47(1H,d,J=7.5 Hz),6.70(1H,d,J=7.5 Hz),6.88(1H,t,J=7.5 Hz),7.02(1H,d,J=10.8 Hz),7.09-7.16(2H,m),7.19-7.25(1H,m),7.33(2H,d,4.2 Hz),7.42(1H,d,J=7.5 Hz).
參考例534
經由與參考例532同樣之手法而合成化合物534。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25(3H,d,J=6.9 Hz),1.44(3H,d,J=6.6Hz),1.32-1.58(2H,m),1.77-1.79(2H,m),2.64-2.73(1H,m),2.79-3.00(2H,m),3.88-3.97(2H,m),4.19-4.28(2H,m),5.15(1H,s),5.67(1H,d,J=7.5 Hz),5.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.90(1H,t,J=6.6 Hz),7.03(1H,d,J=7.5 Hz),7.13-7.32(3H,m),7.36(2H,d,J=4.2 Hz),7.44(1H,J=7.2 Hz),7.75(1H,brs).
參考例535
經由與參考例532同樣之手法而合成化合物535。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40-1.52(1H,m),1.61-1.72(1H,m),2.40-2.49(1H,m),2.58-2.62(1H,m),2.78-2.86(1H,m),2.89-2.95(1H,m),2.95(3H,m),3.66-3.74(1H,m),4.01-4.13(1H,m),4.28-4.32(1H,m),5.14(1H,m),5.51(1H,d,J=7.8 Hz),6.72(1H,d,J=7.5 Hz),6.91-6.94(2H,m),7.14-7.40(6H,m).
參考例536
第一步驟
將化合物532(30mg,0.0675mmol)及38%福馬林水溶液(53.5mg,0.675mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持於同溫度一邊添加三乙醯氧基氫硼酸鈉(42.9mg,0.293mmol)及乙酸(10mg,0.166mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗合併的萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨而獲得呈固體之20mg之化合物536。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=6.6 Hz),1.44(3H,d,J=6.9 Hz),2.06(6H,s),2.29(1H,dd,J=4.5 Hz,13.2 Hz),4.23(1H,dd,J=8.4 Hz,13.2 Hz),2.78(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.1 Hz,3.06(1H,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),3.55(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,17.7 Hz),3.83-3.92(1H,m),4.34(1H,dd,J=4.5 Hz,8.4 Hz),4.54(1H,ddd,J=4.5 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),4,91(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5 Hz),6.63(1H,d,J=7.8 Hz),6.64(1H,d,J=7.8 Hz),6.88-6.93(1H,m),7.08-7.45(6H,m).
參考例537
經由與參考例536同樣之手法而合成化合物537。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25(3H,d,J=6.6 Hz),1.40(3H,d,J=6.6 Hz),1.46-1.57(1H,m),1.68-1.79(1H,m),1.98(6H,s),2.04-2.11(1H,m),2.27-2.41(1H,m),2.72-2.94(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.91-4.00(1H,m),4.29-4.44(2H,m),5.10(1H,s),5.48(1H,d,J=7.8 Hz),6.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.86-6.90(1H,m),7.05-7.24(4H,m),7.33(2H,d,J=4.2 Hz),7.40(1H,d,J=7.5 Hz).
參考例538
經由與參考例536同樣之手法合成化合物538。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.75(6H,t,J=6.6 Hz),1.28(3H,d,J=6.6 Hz),1.41(3H,d,J=6.6 Hz),1.45-1.56(1H,m),1.67-1.78(1H,m),2.22-2.49(4H,m),2.74-2.97(2H,m),3.94-4.03(1H,m),4.29-4.41(2H,m),5.11(1H,s),5.48(1H,d,J=7.8 Hz),6.71(1H,d,J=6.9 Hz),6.87(1H,t,J=7.2 Hz),7.06-7.25(4H,m),7.33(2H,d,J=7.2 Hz),7.35(1H,m).
參考例539
經由與參考例536同樣之手法合成化合物539。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.25(3H,d,J=6.6 Hz),1.44(3H,d,J=6.6 Hz),1.42-1.51(2H,m),1.75-1.91(2H,m),2.62-2.67(1H,m),2.65(6H,s),2.74-2.97(3H,m),3.57-3.63(1H,m),3.91-3.26(4H,m),5.16(1H,s),5.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.71(1H,d,J=7.2 Hz),6.89(1H,t,J=6.9 Hz),7.12-7.28(4H,m),7.33-7.45(3H,m).
參考例540
經由與參考例536同樣之手法合成化合物540。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58-1.78(2H,m),2.06(6H,s),2.15-2.35(2H,m),2.84-2.93(1H,m),2.96-3.11(1H,m),3.00(3H,s),3.65-3.74(1H,m),3.99-4.14(1H,m),4.28-4.33(1H,m),4.94(1H,s),5.78(1H,d,J=7.5 Hz),6.56(1H,d,J=7.8 Hz),8.66(1H,d,J=7.2 Hz),6.95(t,J=7.2 Hz),7.13-7.38(6H,m).
參考例541
經由與參考例536同樣之手法合成化合物541。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.846(6H,t,J=7.2 Hz),1.49-1.75(2H,m),2.30-2.41(5H,m),2.43-2.53(1H,m),2.85-2.93(1H,m),2,98-3.08(1H,m),3.01(3H,s),3.63-3.74(1H,m),3.97-4.07(1H,m),4.30(1H,dd,J=5.1 Hz,8.1 Hz),4.95(1H,s),5.77(1H,d,J=6.0 Hz),6.56(1H,d,J=7.8 Hz),6.65(1H,d,J=7.8 Hz),6.95(1H,t,J=6.3 Hz),7.13-7.38(6H,m).
參考例542
第一步驟
將化合物532(30mg,0.0675mmol)及三乙基胺(20.5mg,0.202mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液冷卻至1-3℃,一邊保持於同溫度一邊添加無水乙酸(10.3mg,0.101mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗合併的萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨，獲得呈固體之15mg之化合物542。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H,d,J=6.9 Hz),1.47(3H,d,J=6.6 Hz),2.00(3H,s),2.78-2.94(2H,m),3.04(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),3.48-3.60(1H,m),3.98-3.07(1H,m),4.36(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.64(1H,dd,J=3.9 Hz,9.3 Hz),4.87(1H,s),5.43(1H,d,J=7.5 Hz),6.57(1H,d,J=7.5 Hz),6.68(1H,d,J=7.5 Hz),6.85(1H,t,J=6.0 Hz),7.09-7.36(6H,m),7.41(1H,brs).
參考例543
經由與參考例542同樣之手法合成化合物543。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,d,J=6.9 Hz),1.50(3H,d,J=6.9 Hz),2.79(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,14.4 Hz),3.01(1H,ddd,J=3.9 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),3.18-3.28(1H,m),3.46-3.59(2H,m),4.04-4.18(1H,m),4.27(1H,ddd,J=3.9 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.69(1H,dd,J=3.3 Hz,9.9 Hz),4.87(0.9H,s),5.17(0.1H,s),5.37(0.9H,d,J=7.8 Hz),4.50(0.1H,d,J=7.8 H),6.32(0.1H,d,J=7.8 Hz),6.54(1H,d,J=7.5 Hz),6.78(0.9H,d,J=7.5 Hz),6.84(1H,t,J=6.6 Hz),6.91(0.1H,d,J=6.0 Hz),7.06-7.51(6H,m),9.29(1H,brs).
參考例544
經由與參考例542同樣之手法合成化合物544。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,d,J=6.9 Hz),1.46(3H,d,J=6.3 Hz),2.78(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,15.9 Hz),2.94-3.10(2H,m),3.19-3.54(2H,m),3.64(3H,s),3.96-3.11(1H,m),4.28(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),4.57(1H,dd,J=3.3 Hz,9.9 Hz),4.91(1H,s),5.57(1H,brs),5.70(1H,d,J=7.5 Hz),6.60(1H,d,J=7.5 Hz),6.66(1H,d,J=7.8 Hz),6.89(1H,t,J=7.2 Hz),7.08-7.47(6H,m).
參考例545
第一步驟
將化合物532(30mg,0.0675mmol)及吡啶(16mg,0.203mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持於同溫度一邊添加2-甲氧基乙醯氯(11mg,0.101mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。水洗合併的萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨而獲得呈固體之22mg之化合物545。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,d,J=6.9 Hz),1.49(3H,d,J=6.9 Hz),2.77(1H,ddd,J=4.8 Hz,4.8 Hz,14.1 Hz),2.99-3.11(2H,m),3.47(3H,s),3.47-3.55(1H,m),3.64-3.72(1H,m),3.77-3.88(2H,m),4.02-4.11(1H,m),4.23(1H,ddd,J=4.2 Hz,13,8 Hz,13.8 Hz),4.47(1H,dd,J=3.3 Hz,9.9 Hz),4.94(1H,s),5.75(1H,d,J=7.8 Hz),6.64(1H,d,J=9.0 Hz),6.67(1H,7,8 Hz),6.80(1H,brt),6.91(1H,t,J=7.5 Hz),7.08-7.23(5H,m),7.29-7.36(1H,m).
參考例546
第一步驟
於2-(甲基硫)乙酸(15.7mg,0.148mmol)之二甲基甲醯胺(1ml)溶液中，室溫下，添加EDCI(28.5mg,0.148mmol)及1-羥基苯并***(11.4mg,0.0742mmol)，於同溫度攪拌5分鐘後，添加化合物532。室溫下攪拌反應液1小時，以甲醇(3ml)稀釋。冷卻溶液至1-3℃，添加2N氫氧化鈉水溶液(1ml)並於同溫度攪拌30分鐘後，以2N鹽酸(1ml)中和。反應液以乙酸乙酯萃取3次，水洗合併的萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨，獲得呈固體之15mg之化合物546。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,d,J=6.9 Hz),1.50(3H,J=6.6 Hz),2.11(3,s),2.79(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,14.1 Hz),2.99-3.16(4H,m),3.50(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,12.9 Hz),3.68(1H,d,J=10.2 Hz),3.97-4.11(1H,m),4.26(1H,ddd,J=4.5 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),4.94(3H,s),5.69(1H,d,J=7.5 Hz),6.63(1H,d,J=7.5 Hz),6.70(1H,d,J=7.8 Hz),6.90(1H,t,J=6.0 Hz),7.09(1H,d,J=7.5 Hz),7.20-7.25(3H,m),7.29-7.36(1H,m),7.36-7.49(1H,m).
參考例547
第一步驟
於與參考例516同樣之手法所合成的化合物547A(367mg,0.812mmol)及二苯并環庚烷醇(205mg,0.974mmol)之乙酸(3ml)溶液中，室溫下，逐滴添加硫酸(0.6ml)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。水洗萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。使獲得的粗生成物溶解於甲醇(3ml)，室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(1ml)並攪拌30分鐘。反應液以2N鹽酸水溶液(1ml)中和，以乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨，獲得呈固體之75mg之化合物547。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=6.9 Hz),1.45(3H,d,J=6.3 Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.1 Hz),2.99-3.11(1H,m),3.53(1H,ddd,J=3.9 Hz,3,9 Hz,17.7 Hz),3.64(1H,dd,J=6.9 Hz),12.3 Hz),3.82(1H,dd,J=3.3 Hz,12.3 Hz),3.86-3.97(1H,m),4.34-4.44(2H,m),4.88(1H,s),5.35(1H,d,J=7.5 Hz),6.52-6.58(2H,m),6.82(1H,dt,J=1.8 Hz,7.2 Hz),7.06-7.35(6H,m).
參考例548
經由與參考例547同樣之手法合成化合物548。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(3H,d,J=6.6 Hz),1.50(3H,d,J=6.6 Hz),1.70-1.81(1H,m),1.88-2.00(1H,m),2.85(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.1 Hz),2.99-3.11(1H,m),3.48-3.57(1H,m),3.68-3.73(2H,m),3.83-3.92(1H,m),4.30(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),4.54(1H,dd,J=3.6 Hz,11.1 Hz),4.67(1H,s),5.69(1H,d,J=7.8 Hz),6.62(1H,d,J=7.5 Hz),6.64(1H,d,J=5.7 Hz),6.90(1H,t,J=6.9 Hz),7.07-7.36(6H,m).
參考例549
第一步驟
於與參考例516同樣之手法合成的化合物549A(997mg,1.69mmol)及二苯并環庚烷醇(1.07 g,5.08mmol)之乙酸(3ml)溶液中，室溫下，逐滴添加硫酸(0.6ml)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。水洗萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨，獲得513mg之化合物549B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.09(3H,s),2.71(1H,ddd,J=3.6 Hz,13.5 Hz,13.5 Hz),3.18-3.27(1H,m),3.42-3.56(2H,m),3.80(1H,dd,J=2.7 Hz,14.1 Hz),4.03(1H,dd,J=10.2 Hz,14.1 Hz),4.15(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,9.3 Hz),4.32-4.40(1H,m),4.49-4.53(2H,m),4.94(1H,s),5/83(1H,d,J=7.8 Hz),6.63(1H,d,J=7.5 Hz),6.69(1H,d,J=7.8 Hz),6.76(1H,d,J=6.6 Hz),6.91(1H,t,J=7.5Hz),7.00(1H,d,J=8.1 Hz),7.12-7.17(2H,m),7.20-7.32(2H,m),7.82-7.89(4H,m).
第二步驟
於化合物549B(513mg,0.829mmol)之甲醇(5ml)溶液中添加肼水合物(124.5mg,2.49mmol)，並回流2小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加2N鹽酸(30ml)及乙酸乙酯(30ml)。分液後，有機層以2N鹽酸萃取2次。合併的水層以碳酸氫鈉水中和後，以氯仿-甲醇萃取3次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨而獲得135mg之化合物549。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.40-2.50(1H,m),2.72-2.80(1H,m),2.83-2.98(2H,m),3.03-3.66(4H,m),3.79-3.87(1H,m),4.11(1H,4.2 Hz),4.32-4.44(1H,m),5.12(1H,s),5.51(1H,7.5 Hz),6.69(d,J=7.5 Hz),6.84-6.90(1H,m),7.07-7.24(4H,m),7.30-7.34(2H,m),7.39-7.42(1H,m).
參考例550
自化合物549，依據參考例536，經同樣之手法而合成化合物550。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.77(6H,t,6.9 Hz),1.99-2.36(3H,m),2.38-2.56(1H,m),2.64(1H,dd,J=3.9 Hz,14.1 Hz),2.75 z81H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.4 Hz),2.89-3.00(1H,m),3.09-3.68(4H,m),3.74-3.82(1H,m),4.09(1H,brs),4.17(1H,dd,J=3.6 Hz,8.4 Hz),5.03(1H,brs),5.17(1H,s),5.53(1H,d,J=7.5 Hz),6.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.84(1H,d,J=7.8 Hz),6.91(1H,t,J=7.2 Hz),7.12-7.26(4H,m),7.31-7.44(4H,m),7.45(1H,d,J=7.2 Hz).
參考例551
自化合物549，依據參考例536，經同樣之手法合成化合物551。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.99(6H,s),2.27(1H,brs),2.51-2.27(3H,m),3.56-3.70(4H,m),4.03(2H,brs),4,36(1H,brs),4.94(2H,brs),5.29(1H,brs),6.54-6.83(3H,m),7.11-7.33(6H,m).
參考例552
第一步驟
於與參考例516同樣之手法合成的化合物552A(137mg,0.367mmol)及二苯并環庚烷醇(386mg,1.83mmol)之乙酸(2ml)溶液中，室溫下，逐滴添加硫酸(0.4ml)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。水洗萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。使獲得的粗生成物溶解於甲醇(5ml)，室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(2ml)並攪拌30分鐘。反應液以2N鹽酸水溶液(2ml)中和，以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯洗淨，獲得62mg之化合物552。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.71-1.82(1H,m),2.09-2.21(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.06(1H,ddd,J=4.2 Hz,13.2 Hz,13.2 Hz),3.19(3H,s),3.22-3.43(3H,m),3.60(1H,ddd,J=10.5 Hz,10.5 Hz,17.4 Hz),3.79-3.96(3H,m),4.12-4.21(1H,m),4.46(1H,dd,J=3.3 Hz,10.2 Hz),4.98(1H,s),5.89(1H,d,J=7.5 Hz),6.62(1H,d,J=6.9 Hz),6.64(1H,d,J=7.5 Hz),6.88-6.93(1H,m),7.11-7.37(6H,m).
參考例553
經由與參考例552同樣之手法合成化合物553。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.80(3H,d,J=6.6 Hz),0.94(3H,d,J=6.9 Hz),1.94-2.00(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.00-3.11(1H,m),5.31-3.59(2H,m),3.64-3.74(1H,m),3.94-4.04(3H,m),4.25-4.36(1H,m),5.04(1H,s),5.87(1H,d,J=7.2 Hz),6.65(1H,d,J=7.2 Hz),7.12(1H,d,J=7.5 Hz),6.92(1H,t,J=8.1 Hz),7.10(1H,d,J=7.2 Hz),7.15-7.38(5H,m).
參考例554
第一步驟
於與參考例516同樣手法合成的化合物554A(100mg,0.177mmol)及二苯并環庚烷醇(186mg,0.885mmol)之乙酸(2ml)溶液中，室溫下，逐滴添加硫酸(0.4ml)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。水洗萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。使獲得的粗生成物溶解於甲醇(5ml)，室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(2ml)並攪拌30分鐘。反應液以檸檬酸水溶液中和，以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液以碳酸氫鈉水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的粗生成物以乙酸乙酯洗淨，獲得24mg之化合物554。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.81-2.91(2H,m),2.98-3.09(1H,m),3.60-3.75(2H,m),3.91-4.04(2H,m),4.08-4.17(2H,m),4.22-4.33(2H,m),4.80(1H,s),5.69(1H,d,J=7.8 Hz),6.48(1H,d,J=7.5 Hz),6.59(1H,d,J=7.5 Hz),6.80-6.85(1H,m),7.13-7.35(6H,m).
參考例555
室溫下，於依據參考例516所合成的化合物555A(380mg,1.11mmol)及二苯并環庚烷醇(1.16 g,5.52mmol)之乙酸(4ml)溶液中，逐滴添加硫酸(0.8ml)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取3次。水洗萃取液1次，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。使獲得的粗生成物溶解於甲醇(5ml)，室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(2ml)並攪拌30分鐘。反應液以檸檬酸水溶液中和，以乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。於獲得的粗生成物中添加乙酸乙酯-二異丙基醚，過濾析出的殘渣，獲得22mg之化合物555。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.62(3H,d,J=6.9 Hz),2.81(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,14.4 Hz),3.09(1H,ddd,J=4.5 Hz,13.8 Hz,13.8 Hz),3.37(3H,s),3.37-3.53(2H,m),3.70(1H,d,J=5.4 Hz),4.23-4.30(2H,m),4.33-4.44(1H,m),4.94(1H,s),5.70(1H,d,J=7.8 Hz),6.59(1H,d,J=7.5 Hz),6.64(1H,d,J=7.8 Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.37(6H,m).
參考例556
藉由與參考例65及參考例516同樣之手法，合成化合物556。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.66-1.78(2H,m),1.97(3H,s),2.19-2.31(1H,m),2.35-2.44(1H,m),2.49-2.57(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.06(1H,J=3.9 Hz,12.9 Hz,12.9 Hz),3.27-3.39(2H,m),3.34(3H,s),3.58-3.73(3H,m),3.96-4.04(1H,m),4.08-4.18(1H,m),4.60(1H,dd,J=3.0 Hz,11.1 Hz),4.96(1H,s),6.52(1H,d,J=7.5 Hz),6.87-6.92(1H,m),7.18-7.28(4H,m),7.31-7.40(2H,m),7.65(1H,s),12.04(1H,s),14.33(1H,s).
參考例557
藉由與參考例149同樣之手法合成化合物557。
MS: m/z=419[M+H]+.
參考例558
於化合物63B(68.8mg,0.120mmol)之DMSO(2mL)溶液中添加氯化銅(39.2mg,0.396mmol)，於110度攪拌2小時，再於120度攪拌1小時。之後，添加氯化銅(50.0mg,0.505mmol)，於200度攪拌1小時。反應液使用LCMS分取裝置純化，溶出餾除溶媒，於濃縮殘渣中添加二乙基醚，濾取析出的白色固體。經由以二乙基醚洗淨、乾燥，獲得20.9mg之化合物558。
MS: m/z=439[M+H]+.
參考例559
第一步驟
將化合物48A(43mg,0.083mmol)溶解於二氯甲烷(6.0mL)，添加二氧化錳(120mg,1.38mmol)並於室溫攪拌3小時。反應液以矽藻土過濾後，濃縮濾液，獲得呈淡黃色固體之22.3mg之化合物559B。
1HNMR(CDCl3)δ: 3.17(3H,s),3.41-3.55(4H,m),3.95-4.07(2H,m),4.28(1H,d,J=16.1 Hz),4.53(1H,d,J=11.8 Hz),5.49(2H,d,J=2.0 Hz),6.97-7.66(16H,m),10.07(1H,s).
第二步驟
將化合物559B(22mg,0.043mmol)溶解於THF(6.0mL)，添加40%甲胺甲醇溶液(6.5 ul,0.064mmol)及乙酸(3.7 ul,0.064mmol)並於室溫攪拌5分鐘。冰冷反應液，添加NaBH(OAc)3(14mg,0.064mmol)，於室溫攪拌終夜。於反應液中添加水、氯仿，分離氯仿層。水層以氯仿萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒而獲得呈淡黃色固體之24mg之化合物559C。
MS: m/z=538[M+H]+.
第三步驟
經由與參考例1同樣之手法，合成化合物559。
MS: m/z=448[M+H]+.
參考例560
第一步驟
將氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(6.73 g,19.0mmol)之二烷(20mL)混合液冷卻至0℃，一邊保持同溫度一邊逐滴添加1.06 M NaHMDS之甲苯溶液(18.0ml,19.0mmol)。反應液於室溫攪拌30分鐘後，添加化合物383A，回流1小時半。將反應液回到室溫，添加水、乙酸乙酯。分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉並乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以n-己烷-乙酸乙酯(95:5,v/v)溶出、純化。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之2.22 g之化合物560B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.68(3H,s),3.73(3H,s),4.20(4H,brs),6.17(1H,s),6.39(1H,s),6.96-7.07(6H,m),7.18-7.32(9H,m),7.32-7.46(1H,m).
第二步驟
將化合物560B(1.98 g,7.78mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，添加70%過氯酸水溶液(8.0ml,93mmol)並於室溫攪拌終夜。於反應液中添加飽和碳酸鈉水溶液，分離二氯甲烷層。水層以二氯甲烷萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鎂並乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以n-己烷-乙酸乙酯(90:10,v/v)溶出、純化。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之1.80 g之化合物560C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.93(1H,d,J=16.1 Hz),4.06(1H,d,J=16.1 Hz),4.53(1H,s),7.11-7.50(8H,m),9.89(1H,s).
MS: m/z=241[M+H]+.
第三步驟
於化合物560C(2.87 g,11.9mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液，室溫下，添加肆異丙氧鈦(17.5mL,59.7mmol)、(S)-4-甲基苯亞磺酸胺(2.27 g,14.3mmol)，回流3小時半。冰冷反應液，添加冰水(30ml)，於同溫度直接攪拌1小時後，使用矽藻土過濾析出的固體。獲得的濾液以二氯甲烷萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鎂、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以n-己烷-乙酸乙酯(70:30,v/v)溶出、純化。濃縮目的之劃分而獲得呈黃色固體之3.16 g之化合物560D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.39(6H,s),3.60(1H,d,J=15.2 Hz),3.68(1H,d,J=14.9 Hz),3.97(1H,d,J=15.0 Hz),4.07(1H,d,J=15.0 Hz),4.90(1H,d,J=2.7 Hz),4.92(1H,d,J=2.9 Hz),7.08-7.26(20H,m),7.46-7.51(4H,m),8.62(1H,d,J=2.8 Hz),8.65(1H,d,J=2.7 Hz).
MS: m/z=378[M+H]+.
第四步驟
將1M氰基二乙基鋁甲苯溶液(16.7mL,16.7mmol)之THF(30mL)懸浮液冷卻至0度，添加2-丙醇(1.29mL,16.7mmol)後，直接保持於同溫度並攪拌1小時。之後，將反應液冷卻至-60度，逐滴添加化合物560D(3.16 g,8.37mmol)之THF(12mL)溶液，直接保持於同溫度並攪拌15分鐘後，使升溫至室溫、攪拌終夜。冰冷反應液，添加飽和氯化銨水溶液，於室溫攪拌1小時半後，使用矽藻土過濾析出的固體，以二氯甲烷洗淨。分離濾液之二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取後，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出、純化。濃縮目的之劃，獲得呈白色固體之1.88 g之化合物560E。
MS: m/z=427[M+Na]+.
第五步驟
將化合物560E(235mg,0.581mmol)之甲醇(4mL)溶液冷卻至0度，添加氯化鈷(II)六水合物(55.3mg,0.232mmol)，於室溫攪拌30分鐘。之後，冰冷反應液，逐滴添加氫化硼鈉(88mg,2.3mmol)之DMF(4mL)溶液，直接於此溫度攪拌5分鐘後，於室溫攪拌1小時。其次，添加Boc2O(0.674mL,2.90mmol)，攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(98:2,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得化合物560F之粗生成物(211mg)。
MS: m/z=509[M+Na]+.
第六步驟
於化合物560F之粗生成物(211mg)之甲醇(6mL)溶液中添加TFA(0.128mL,1.66mmol)，並於室溫攪拌2.5小時。於反應液中添加三乙基胺(0.230mL,1.66mmol)，餾除溶媒，不純化獲得的化合物560G之粗生成物而使用於下一反應。
MS: m/z=371[M+H]+.
第七步驟
於化合物560G之粗生成物之甲苯(4mL)溶液，添加3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(132mg,0.416mmol)，並回流1小時半。反應液交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→90:10,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得化合物560H之粗生成物(287mg)。
MS: m/z=671[M+H]+.
第八步驟
於第七步驟獲得的化合物560H之粗生成物中添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(3mL)，並於室溫攪拌30分鐘。餾除溶媒，於獲得的濃縮殘渣中添加THF(2mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)，於室溫攪拌45分鐘。於反應液中添加水，以氯仿萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈黃色固體之27mg之化合物560I。
MS: m/z=539[M+H]+.
第九步驟
將化合物560I(27mg,0.050mmol)溶解於DMF(2mL)，添加碳酸銫(82mg,0.25mmol)及碘甲烷(0.010mL,0.16mmol)，於室溫攪拌1小時半。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得化合物560J之粗生成物。
MS: m/z=553[M+H]+.
第十步驟
於第九步驟獲得的化合物560J之粗生成物之EtOH(2mL)溶液，添加2N NaOH(1mL)，並於室溫攪拌40分鐘。於反應液中添加2N HCl水溶液，以乙酸乙酯萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒而獲得呈白色油之17mg之化合物560K。
MS: m/z=539[M+H]+.
第十一步驟
於化合物560K(17mg,0.032mmol)中添加TFA(2.0mL)，於室溫攪拌35分鐘。將反應液作甲苯共沸，於獲得的濃縮殘渣中添加異丙基醚，濾取析出的固體、洗淨後，獲得呈桃色固體之7.1mg之化合物560。
MS: m/z=449[M+H]+.
參考例561
第一步驟
於化合物560H之粗生成物(433mg)中添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(3mL)並於室溫攪拌1小時。餾除溶媒，獲得的殘渣之THF(2mL)溶液中添加丙酮(2mL)，並於室溫攪拌20分鐘後，添加NaBH(OAc)3(70mg,0.32mmol)，於室溫攪拌1小時半。之後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)，於室溫攪拌終夜。於反應液中添加水，以氯仿萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得化合物561A之粗生成物(79mg)。
MS: m/z=581[M+H]+.
第二步驟
於化合物561A之粗生成物(79mg)之EtOH(4mL)溶液中加入2N NaOH(2mL)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加2N HCl水溶液，以乙酸乙酯萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得化合物561B(53mg)。
MS: m/z=567[M+H]+.
第三步驟
將化合物561B(53mg,0.093mmol)之DMF(2mL)溶液冷卻至0度，添加三乙基胺(0.039mL,0.28mmol)及氯甲酸乙酯(0.018mL,0.187mmol)後，於室溫攪拌10分鐘。之後，將反應液冷卻至0度，添加疊氮化鈉(18mg,0.28mmol)，並保持於同溫度直接攪拌50分鐘。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取後，濃縮合併的萃取液，獲得化合物561C之粗生成物。
MS: m/z=592[M+H]+.
第四步驟
將化合物561C之粗生成物(55mg)溶解於甲醇(2mL)，於50℃攪拌1小時。反應液交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得化合物561D之粗生成物(43mg)。
MS: m/z=596[M+H]+.
第五步驟
於化合物561D之粗生成物(43mg)之EtOH(2mL)溶液中添加2N NaOH(4mL)，並於60度攪拌1小時。餾除溶媒，添加水，以乙酸乙酯萃取後，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付胺基管柱層析純化，以氯仿-甲醇(100:0→80:20,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得呈淡黃色固體之16mg之化合物561E。
MS: m/z=538[M+H]+.
第六步驟
將化合物561E(16mg,0.029mmol)溶解於EtOH(1mL)及48%四氟硼酸水溶液(1mL)，冷卻反應液至0度並添加亞硝酸鈉(15mg,0.22mmol)後，保持於同溫度直接攪拌1小時半，再於室溫攪拌2小時半。於反應液中添加水，以氯仿萃取後，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，於獲得的濃縮殘渣中添加乙酸乙酯及異丙基醚，濾取析出的固體、洗淨後，獲得呈白色固體之5mg之化合物561。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.9 Hz),1.17(3H,d,J=6.8 Hz),3.37(1H,d,J=13.3 Hz),3.88(1H,dd,J=13.4,4.3 Hz),3.99(1H,d,J=14.9 Hz),4.08(1H,d,J=11.3 Hz),4.52(1H,d,J=14.9 Hz),4.81-4.90(1H,m),5.67(1H,dd,J=11.3,3.1 Hz),5.94(1H,d,J=7.4 Hz),6.59(1H,d,J=6.4 Hz),6.72(1H,d,J=7.3 Hz),6.86(1H,t,J=7.1 Hz),7.09(1H,t,J=7.6 Hz),7.16-7.31(5H,m).
參考例562
經由與參考例561同樣之手法合成化合物562。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.07(3H,s),3.21(1H,d,J=12.3 Hz),4.00-4.31(4H,m),5.78(1H,d,J=10.5 Hz),5.94(1H,d,J=7.4 Hz),6.54(1H,d,J=7.3 Hz),6.69(1H,d,J=7.5 Hz),6.98(1H,t,J=7.6 Hz),7.14-7.41(6H,m).
MS: m/z=405[M+H]+.
參考例563
第一步驟
將化合物563A(Tetrahedron Letters,34,953-956,1993,41.1 g,154mmol)溶解於THF(300mL)，於室溫緩慢添加1M BH3-THF(770mL)，攪拌18小時。緩慢添加3N鹽酸水溶液(513mL)並回流1小時，未純化而用於下一步驟。
LC-MS: m/z=254[M+H]+.
第二步驟
使用含化合物563B的溶液，依據參考例12合成化合物563C。
LC-MS: m/z=353[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6): 1.40(9H,s),2.65-2.72(1H,m),2.86-2.92(3H,m),3.47-3.56(3H,m),3.56-3.69(1H,m),6.63(1H,s),7.11-7.26(8H,m).
第三步驟
將化合物563C(2.16 g,6.79mmol)及3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(2.38g,6.75mmol)之甲苯(30mL)溶液於100℃攪拌4小時。減壓下餾除反應液，未純化所獲得的化合物563D之粗生成物而使用於下一反應。
MS: m/z=653.05[M+H]+.
第四步驟
於化合物563D之粗生成物之乙酸乙酯(20mL)溶液中，於室溫添加氯化氫(4N乙酸乙酯溶液,20mL)，攪拌30分鐘。減壓下餾除反應液，未純所獲得的化合物563E之粗生成物而使用於下一反應。
MS: m/z=553.05[M+H]+.
第五步驟
於化合物563E之粗生成物之四氫呋喃(40mL)溶液中，於室溫添加飽和碳酸氫鈉水(5mL)，攪拌並16小時。於反應液中添加水(50mL)，以氯仿萃取3次。合併萃取液並以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒所獲得的殘渣中添加二乙基醚及氯仿，使粉末化，獲得呈白色固體之化合物563F(2.90 g,70.2%)。
MS: m/z=521.05[M+H]+.
第六步驟
於化合物563F(523mg,1.01mmol)之甲醇(7.5mL)懸浮液中，於室溫添加氫氧化鈉水溶液(2M,1.5mL)，攪拌3小時。於室溫，於反應液中添加鹽酸(2N,1.5mL)及水(3mL)後，於0℃攪拌15分鐘。濾取析出的固體後，以水及二乙基醚洗淨，獲得呈白色固體之化合物563G(418mg,82.0%)。
MS: m/z=507.00[M+H]+.
第七步驟
將化合物563G(107mg,0.211mmol)之二苯基醚(5mL)懸浮液於微波照射下，於240℃攪拌1小時。反應液以矽膠管柱層析純化(甲醇/氯仿=0%→5%)，獲得呈白色固體之化合物563H(64.4mg,65.9%)。
MS: m/z=463.05[M+H]+.
第八步驟
將化合物563H(64.4mg,0.139mmol)之甲醇(30mL)溶液，通過10%Pd-C CatCart(H-cube,Full-H2 mode,25℃)3小時進行氫化。減壓下餾除反應液，於所獲得的殘渣中添加乙酸乙酯及甲醇，使粉末化，獲得呈灰白色固體之化合物563(31.1mg,60.0%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.50-3.03(3H,m),3.50-3.72(3H,m),4.29(1H,d,J=11.4 Hz),5.12(1H,m),5.69(1H,d,J=7.2 Hz),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.75(1H,d,J=7.7 Hz),6.84(1H,m),7.14-7.30(6H,m),9.16(1H,d,J=4.8 Hz).
MS: m/z=372.90[M+H]+.
參考例564
第一步驟
於化合物563H(64.2mg,0.139mmol)及碳酸銫(220mg,0.675mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)懸浮液中，於室溫添加碘甲烷(0.0430mL,0.688mmol)，攪拌3小時。於室溫，於反應液中添加水(10mL)，以乙酸乙酯(30mL)萃取。有機層以水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒所獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(甲醇/氯仿=2.5%→10%)，獲得呈無色膠狀物之化合物564A(56.0mg,85.0%)。
MS: m/z=477.00[M+H]+.
第二步驟
將化合物564A(56.0mg,0.118mmol)之甲醇(10mL)、乙酸乙酯(5mL)、四氫呋喃(5mL)溶液通過10%Pd-C CatCart(H-cube,Full-H2 mode,25℃)75分鐘進行氫化。減壓下餾除反應液，所獲得的殘渣中添加乙酸乙酯及甲醇使粉末化，獲得獲得呈灰白色固體之化合物564(22.0mg,48.4%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.86-2.98(6H,m),3.51-3.58(2H,m),3.94(1H,m),4.30(1H,d,J=11.1 Hz),5.19(1H,d,J=10.2 Hz),5.79(1H,d,J=6.9 Hz),6.49(1H,d,J=7.4 Hz),6.74(1H,d,J=7.4 Hz),6.85(1H,m),7.14(2H,m),7.25(4H,m),12.50(1H,brs).
MS: m/z=387.05[M+H]+.
參考例565
經由與參考例564同樣之手法合成化合物565。
MS: m/z=443.95[M+H]+.
參考例566
第一步驟
將化合物563H(75.4mg,0.163mmol)、3-碘苯甲腈(124mg,0.541mmol)、碘化銅(I)(33.2mg,0.174mmol)、碳酸鉀(74.7mg,0.540mmol)及N,N’-二甲基伸乙基二胺(0.0200ml,0.186mmol)之二甲基甲醯胺(2mL)懸浮液於微波照射下，140℃攪拌2小時。於反應液中，於室溫添加水(10mL)及鹽酸(2 M,2mL)，以乙酸乙酯萃取。萃取液以矽藻土過濾，濾液以水(10mL x 2)及飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化所獲得的化合物566A之粗生成物而用於下一反應。
MS: m/z=564.05[M+H]+.
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物566A之粗生成物之二氯甲烷(10mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL)，並攪拌1小時。減壓下濃縮反應液，獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈黃色固體之化合物566(30.3mg,39.3%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.81-2.94(2H,m),3.38-3.58(2H,m),4.54(1H,d,J=10.5 Hz),4.64(1H,d,J=10.5 Hz),5.35(1H,d,J=10.5 Hz),5.76(1H,m),6.66-6.71(3H,m),6.90(1H,m),7.06-7.15(6H,m),7.76(2H,m),7.90(2H,m).
MS: m/z=473.90[M+H]+.
參考例567
經由與參考例566同樣之手法合成化合物567。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.80-3.00(2H,m),3.40-3.70(2H,m),4.52(1H,m),4.64(1H,m),5.38(1H,m),5.76(1H,m),6.60-7.20(10H,m),7.60-7.90(3H,m),8.11(1H,m).
MS: m/z=474.00[M+H]+.
參考例568
經由與參考例566同樣之手法合成化合物568。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.87-2.96(2H,m),3.34-3.73(2H,m),4.64(2H,m),5.33(1H,m),5.71(1H,d,J=7.2 Hz),6.61(1H,d,J=7.8 Hz),6.87-6.95(3H,m),7.00-7.27(6H,m),7.62(2H,m),7.86(1H,m),8.07(1H,m).
MS: m/z=474.00[M+H]+.
參考例569
經由與參考例566同樣之手法合成化合物569。
MS: m/z=449.95[M+H]+.
參考例570
經由與參考例566同樣之手法合成化合物570。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 2.83-2.97(3H,m),3.16-3.62(2H,m),3.56(1H,m),3.66(1H,d,J=11.1 Hz),5.35(1H,d,J=11.1 Hz),5.73(1H,d,J=7.4 Hz),6.68(1H,d,J=7.4 Hz),6.92(1H,m),7.06-7.21(5H,m),7.49(1H,m),7.97(1H,d,J=8.4 Hz),8.14(1H,s),8.50(1H,d,J=3.6 Hz),8.81(1H,d,J=2.1 Hz).
MS: m/z=449.95[M+H]+.
參考例571
第一步驟
於化合物563H(50.0mg,0.108mmol)之DMF(1mL)溶液中添加碳酸銫(176mg,0.540mmol)，並於室溫下攪拌10分鐘。於反應液中添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(64.6mg,0.324mmol)，室溫下，攪拌9小時。於反應液中添加氯仿，以水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(98:2,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈非晶形之28.3mg之化合物571A。
MS: m/z=478[M+H]+.
第二步驟
將化合物571A(27.0 g,0.057mmol)溶解於THF-甲醇(1mL,1:1,v/v)溶液，添加10%鈀碳(15.0mg)並於室溫氫氣環境下攪拌2小時。以氯仿稀釋後，以矽藻土過濾除去不溶物。減壓下濃縮濾液後，殘留物以二氯甲烷-醚固化而獲得12.0mg之化合物571。
MS: m/z=388[M+H]+.
參考例572
使用化合物12H並依據參考例571，藉由同樣之手法合成化合物572。
MS: m/z=420[M+H]+.
參考例573
第一步驟
於化合物563H(83.2mg,0.160mmol)之二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(60%,13.2mg,0.330mmol)，攪拌30分鐘後，添加秀乙腈(0.0190mL,0.270mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加氯化氨水溶液(10%,3mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水(10mL)及飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。未純化減壓下餾除溶媒所獲得的化合物573A之粗生成物並使用下一反應。
MS: m/z=502.00[M+H]+.
第二步驟
於第一步驟獲得的化合物573A之粗生成物及碘化鈉(111mg,0.741mmol)之乙腈(4mL)懸浮液中，於室溫添加氯三甲基矽烷(0.0920mL,0.720mmol)，攪拌24小時。於反應液中添加亞硫酸氫鈉水溶液(10%,10mL)後，以氯仿萃取。合併萃取液並以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮溶媒，所獲得的殘渣以預備LCMS純化，獲得呈灰白色固體之化合物573(22.0mg,29.7%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.86-2.95(2H,m),3.45-3.63(2H,m),4.01(1H,m),4.30(1H,d,J=10.8 Hz),4.35(1H,d,J=17.4 Hz),4.74(1H,d,J=17.4 Hz),5.20(1H,m),5.66(1H,d,J=7.5 Hz),6.52(1H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.83(1H,m),7.11-7.28(6H,m).
MS: m/z=502.00[M+H]+.
參考例574
經由與參考例573同樣之手法合成化合物574。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.16(1H,dd,J=13.26,3.53 Hz),4.36(1H,d,J=11.58 Hz),4.52(2H,dd,J=20.73,17.54 Hz),5.44(1H,d,J=11.41 Hz),5.65(1H,d,J=7.39 Hz),6.99(1H,d,J=7.55 Hz),7.11-7.32(6H,m),7.36-7.45(2H,m),7.58(2H,d,J=7.39 Hz).
參考例575
經由與參考例573同樣之手法合成化合物575。
MS: m/z=425.95[M+H]+.
參考例576
第一步驟
於化合物576A(Bioorg. Med. Chem.,2003,11,197-206)(2.26 g,10.2mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中，室溫下，添加肆異丙氧鈦(10.0mL,33.1mmol)、(S)-4-甲基苯亞磺酸胺(1.29 g,8.13mmol)，回流2小時。冰冷反應液，添加冰水(40ml)，於同溫度直接攪拌1小時後，使用矽藻土過濾析出的固體。獲得的濾液以二氯甲烷萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鎂、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以n-己烷-乙酸乙酯(100:0→70:30,v/v)溶出、純化。濃縮目的之劃分而獲得呈黃色固體之1.35 g之化合物576B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.32(3H,s),2.72-2.85(2H,m),3.03-3.16(2H,m),4.89(1H,d,J=3.5 Hz),7.09-7.25(10H,m),7.39-7.42(2H,m),8.49(1H,d,J=3.6Hz).
Ms: m/z=360[M+H]+.
第二步驟
將1M氰基二乙基鋁甲苯溶液(7.51mL,7.51mmol)之THF(20mL)溶液冷卻至0度，添加2-丙醇(0.579mL,7.51mmol)後，保持於同溫度，攪拌1小時。之後，將反應液冷卻至-60度，逐滴添加化合物576B之THF(14mL)溶液，保持同溫度直接攪拌15分鐘後，使升溫至室溫，攪拌終夜。冰冷反應液，添加飽和氯化銨水溶液，於室溫攪拌1小時半後，使用矽藻土過濾析出的固體，以二氯甲烷洗淨。分離濾液之二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取後，於合併的萃取液中添加硫酸鈉，並乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加乙酸乙酯及己烷，濾取析出的固體、洗淨後，獲得呈白色固體之976mg之化合物576C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.38(3H,s),2.92-3.055(2H,m),3.41-3.52(2H,m),4.25(1H,d,J=10.8 Hz),4.28(1H,d,J=5.6 Hz),4.94(1H,dd,J=10.6,5.7 Hz),7.14-7.41(12H,m).
第三步驟
將化合物576C(500mg,1.29mmol)之甲醇(8mL)懸浮液冷卻至0度並添加氯化鈷(II)六水合物(123mg,0.517mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加氯仿(5mL)後，冰冷，逐滴添加氫化硼鈉(196mg,5.17mmol)之DMF(4mL)溶液，直接於此溫度攪拌5分鐘後，於室溫攪拌2小時。其次，添加Boc2O(1.0mL,4.3mmol)，於室溫攪拌終夜。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→98:2,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得化合物576D之粗生成物(200mg)。
MS: m/z=491[M+Na]+.
第四步驟
於第三步驟獲得的化合物576D之粗生成物(200mg)之甲醇(6mL)溶液，添加TFA(0.188mL,2.45mmol)，於室溫攪拌2.5小時。於反應液中添加三乙基胺(0.399mL,2.45mmol)，餾除溶媒，未純化獲得的化合物576E之粗生成物並使用於下一反應。
MS: m/z=353[M+H]+.
第五步驟
於第四步驟獲得的化合物576E之粗生成物之甲苯(4mL)溶液中添加3-(苄氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2,5-二甲酸二甲酯(130mg,0.409mmol)，回流2小時。反應液交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→90:10,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得化合物576F之粗生成物(268mg)。
MS: m/z=653[M+H]+.
第六步驟
於第五步驟獲得的化合物576F之粗生成物(263mg)中添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(3mL)，於室溫攪拌1小時半。餾除溶媒，於獲得的濃縮殘渣之THF(4mL)溶液中添加丙酮(1mL)，並於室溫攪拌25分鐘後，添加NaBH(OAc)3(180mg,0.807mmol)，於室溫攪拌1小時15分鐘。之後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)，於室溫攪拌終夜。於反應液中添加水，以氯仿萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得化合物576G之粗生成物(160mg)。
MS: m/z=563[M+H]+.
第七步驟
於第六步驟獲得的化合物576G之粗生成物(160mg)之EtOH(4mL)溶液中添加2N NaOH(2mL)，並於室溫攪拌3小時。於反應液中添加2N HCl水溶液，以乙酸乙酯萃取，於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈黃色固體之78mg之化合物576H。
MS: m/z=549[M+H]+.
第八步驟
於化合物576H(78mg,0.14mmol)中添加二苯基醚(3mL)，微波照射下，於245度攪拌1小時。反應液交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(100:0→90:10,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈褐色油之43mg之化合物576I。
MS: m/z=505[M+H]+.
第九步驟
於化合物576I(42mg,0.083mmol)中添加TFA(1.0mL)，並於室溫攪拌35分鐘。將反應液作甲苯共沸，於獲得的濃縮殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫酸鈉、乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加乙酸乙酯及異丙基醚，濾取析出的固體、洗淨後，獲得呈淡茶色固體之14mg之化合物576。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.7 Hz),1.20(3H,d,J=6.7 Hz),2.95-3.13(2H,m),3.28(1H,d,J=13.1 Hz),3.37-3.59(2H,m),3.75(1H,d,J=10.3 Hz),4.10(1H,d,J=10.8 Hz),4.80-4.87(2H,m),5.91(1H,d,J=5.8 Hz),6.41(2H,t,J=6.5 Hz),6.85(1H,t,J=6.4 Hz),7.05-7.35(6H,m).
MS: m/z=415[M+H]+.
參考例577
第一步驟
於化合物159A之粗生成物(140mg)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，於室溫添加氰化鉀(21.0mg,0.323mmol)，並於80℃攪拌30分鐘，於100℃攪拌30分鐘。減壓下濃縮反應液，所獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=80%→100%)，獲得呈淡橘色泡狀物之化合物577B(41.5mg,33.5%)。
MS: m/z=535.25[M+H]+.
第二步驟
於化合物577B(41.5mg,0.078mmol)及碘化鈉(45.5mg,0.304mmol)之乙腈(4mL)溶液，於室溫添加氯三甲基矽烷(0.0400mL,0.313mmol)，攪拌2小時。於反應液中添加水(1mL)後，減壓下濃縮反應液，將獲得的殘渣以預備LCMS純化。於獲得的殘渣中添加二乙基醚加以粉末化，獲得呈灰白色固體之化合物577(20.7mg,60.0%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 3.10(3H,s),3.51(2H,m),3.70(1H,d,J=18.9 Hz),4.03(1H,d,J=18.9 Hz),4.46(1H,d,J=13.4 Hz),5.04(1H,d,J=13.4 Hz),5.56(1H,s),5.69(1H,s),7.09-7.21(5H,m),7.39-7.63(3H,m),7.64(2H,m).
MS: m/z=445.20[M+H]+.
參考例578
經由與參考例157同樣之手法合成化合物578。
1HNMR(CDCl3)δ: 0.97(3H,d,J=6.6 Hz),1.19(3H,d,J=6.9 Hz),3.29(3H,s),3.97(1H,d,J=16.1 Hz),4.56(1H,d,J=13.7 Hz),4.82(1H,m),4.96(1H,d,J=16.1 Hz),5.34(1H,s),5.97(1H,d,J=13.7 Hz),6.78(2H,m),7.12(2H,m),7.44-7.51(6H,m).
MS: m/z=434.10[M+H]+.
參考例579
經由與參考例163同樣之手法合成化合物579。
MS: m/z=477.25[M+H]+.
參考例580
第一步驟
於化合物155A(10.5 g,26.9mmol)、二異丙基乙基胺(11.0mL,63.0mmol)、1-甲基咪唑(2.60mL,32.6mmol)及異丙基胺(2.80mL,32.7mmol)之甲苯(100mL)及乙腈(20mL)溶液中，冰冷下，歷經5分鐘逐滴添加氯化二苯基磷酸(6.80mL,32.7mmol)，冰冷下，攪拌90分鐘，並於室溫攪拌90分鐘。反應液於冰冷下，添加三級丁基二甲基矽烷基氯(4.05 g,26.9 mmol)及三乙基胺(4.10mL,29.6mmol)，於室溫攪拌80分鐘後，於室溫添加4-二甲基胺基吡啶(164mg,1.35mmol)及二氯甲烷(100mL)，攪拌15.5小時。於室溫，於反應液添加三級丁基二甲基矽烷基氯(2.04 g,26.9mmol)，攪拌24小時。於室溫，於反應液中添加10%乙酸水溶液(100mL)，以氯仿萃取。合併萃取液並以飽和碳酸氫鈉水(100mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=15%→40%)，獲得呈淡黃色油狀物之化合物580B(6.96 g,59.9%)。
MS: m/z=432.25[M+H]+.
第二步驟
於化合物580B(6.96 g,16.1 mmol)之乙醇(50mL)溶液，於室溫添加氨水(35mL)，攪拌4日。減壓下濃縮反應液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=75%→100%，甲醇/氯仿=0%→15%)，獲得呈淡橘色交狀物之化合物580C(4.50 g,64.8%)。
MS: m/z=431.25[M+H]+.
第三步驟
於化合物580C(4.50 g,10.5mmol)及碳酸鉀(7.27 g,52.6mmol)之二甲基甲醯胺(90mL)溶液，於室溫，添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(6.29 g,31.6mmol)，攪拌2日。於室溫，於反應液中添加氯仿(180mL)，濾除析出的不溶物，減壓下濃縮濾液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(甲醇/氯仿=0%→10%)，獲得呈黃色固體之化合物580D(5.28 g,quant)。
MS: m/z=446.25[M+H]+.
第四步驟
於化合物580D(1.29 g,2.89mmol)之乙醇(15mL)溶液，於室溫添加三聚甲醛(261mg,8.68mmol)，微波照射下，於140℃攪拌3小時。減壓下濃縮反應液所獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=50%→100%)，獲得呈淡橘色固體之化合物580E(2.47 g,93.0%)。
MS: m/z=458.20[M+H]+.
第五步驟
於化合物580E(2.47 g,5.40mmol)之DMF(25mL)溶液，冰冷下，添加碳酸銫(5.28 g,16.2mmol)及溴二苯基甲烷(4.02 g,16.3mmol)，於室溫攪拌2日。冰冷下，於反應液中加入水(50mL)後，以乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。合併萃取液並依序以水(50mL x 2)及飽和食鹽水(50mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=50%→100%，甲醇/氯仿=10%→20%)，獲得呈黃色泡狀物之化合物580F(1.60 g,47.5%)。
MS: m/z=624.30[M+H]+.
第六步驟
於化合物580F(1.60 g,2.56mmol)之甲醇(40mL)溶液，於室溫，添加氯化氫(4 N乙酸乙酯溶液,20mL)，攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，於獲得的殘渣中，於室溫添加飽和碳酸氫鈉水(20mL)後，以氯仿萃取3次。合併萃取液，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯)，獲得呈白色泡狀物之化合物580G(920mg,70.4%)。
MS: m/z=510.25[M+H]+.
第七步驟
於化合物580G(816mg,1.60mmol)之THF(80mL)溶液，於室溫添加二氧化錳(2.39g,27.5mmol)，攪拌19小時。過濾反應液後，減壓下餾除濾液，未純化獲得的化合物580H之粗生成物(785mg)而使用於下一反應。
MS: m/z=508.20[M+H]+.
第八步驟
於第七步驟獲得的化合物580H之粗生成物(635mg,1.25mmol)及醯胺硫酸(425mg,4.38mmol)之甲醇(30mL)及水(10mL)溶液中，冰冷下，歷經10分鐘逐滴添加亞氯酸鈉(396mg,4.38mmol)之水(4mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘後，添加5%亞硫酸氫鈉水溶液(10mL)。減壓下餾除甲醇，獲得的殘渣以乙酸乙酯萃取2次，合併萃取液，以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除濾液，未純化化合物580I之粗生成物而使用於下一反應。
MS: m/z=524.25[M+H]+.
第九步驟
於第八步驟獲得的化合物580I之粗生成物(164mg,0.313mmol)、二異丙基乙基胺(0.131mL,0.751mmol)、1-甲基咪唑(0.0300mL,0.376mmol)及甲基胺(2.0 M四氫呋喃溶液，0.188mL,0.376mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，於室溫，添加氯化二苯基磷酸(0.0780mL,0.375mmol)，攪拌3.5小時後，添加甲基胺鹽酸鹽(25.0mg,0.370mmol)，並攪拌6日。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=75%→100%)，獲得呈白色泡狀物之化合物580J(45.7mg,27.2%)。
MS: m/z=537.30[M+H]+.
第十步驟
於化合物580J(45.7mg,0.0850mmol)及碘化鈉(103mg,0.687mmol)之乙腈(4mL)溶液，於室溫添加氯三甲基矽烷(0.0870mL,0.681mmol)，攪拌20小時。於反應液中添加5%亞硫酸氫鈉水溶液(4mL)，以氯仿萃取2次。合併萃取液，以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，獲得的殘渣以預備LCMS純化。於獲得的殘渣中添加二乙基醚及n-己烷而粉末化，獲得呈白色固體之化合物580(17.1mg,45.0%)。
1HNMR(CDCl3)δ: 0.93(3H,d,J=6.9 Hz),1.11(3H,d,J=6.9 Hz),2.83(3H,d,J=4.8 Hz),4.53(1H,d,J=13.4 Hz),4.85(1H,m),4.97(1H,d,J=13.4 Hz),5.07(1H,brd),5.25(1H,s),5.86(1H,s),6.97(2H,m),7.15-7.24(2H,m),7.38-7.46(6H,m).
MS: m/z=447.20[M+H]+.
參考例581
第一步驟
於化合物580I(398mg,0.760mmol)之三級丁醇(4mL)溶液，於室溫添加三乙基胺(0.158mL,1.14mmol)及二苯基磷酸疊氮化物(0.196mL,0.912mmol)，加熱回流20小時。於室溫於反應液中加入水(20mL)，以氯仿萃取3次。合併萃取液，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(甲醇/氯仿=0%→10%)，獲得呈灰白色固體之化合物581A(167mg,36.9%)。
MS: m/z=595.10[M+H]+.
第二步驟
於化合物581A(167mg,0.281mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液，於室溫添加三氟乙酸(2mL)，攪拌1.5小時。減壓下濃縮反應液，獲得的殘渣以預備LCMS純化。於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯、二乙基醚及甲醇而粉末化，獲得呈白色固體之化合物581(29.4mg,25.9%)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 0.81(3H,d,J=6.5 Hz),0.98(3H,d,J=6.5 Hz),4.35(1H,d,J=12.6 Hz),4.63(1H,m),4.68(1H,d,J=12.6 Hz),4.80(1H,s),5.28(1H,s),6.34(2H,s),7.10-7.43(8H,m),7.81-7.83(2H,m).
MS: m/z=404.95[M+H]+.
參考例582
第一步驟
依據參考例65之合成法所合成的化合物582A(200mg,0.470mmol)之乙醇(4mL)溶液中，於室溫添加三聚甲醛(14.8mg,0.493mmol)，微波照射下，於140℃攪拌45分鐘。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=90%→100%)，獲得呈白色固體之化合物582B(173mg,84.0%)。
MS: m/z=438.15[M+H]+.
第二步驟
於化合物582B(173mg,0.396mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5.6mg,0.046mmol)及三乙基胺(0.164mL,1.18mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液，於室溫，添加2-氟苯磺醯基氯(0.0790mL,0.597mmol)，攪拌3日。減壓下餾除反應液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=60%→80%)，獲得呈白色固體之化合物582C(199mg,84.0%)。
MS: m/z=596.15[M+H]+.
第三步驟
於化合物582C(162mg,0.272mmol)之乙酸(2mL)溶液，於室溫添加48%溴化氫水(2ml)，微波照射下，於100℃攪拌20分鐘。減壓下餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加二乙基醚及甲醇使粉末化，獲得呈黃色固體之化合物582(160mg,quant)。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 4.34(1H,d,J=14.7 Hz),4.59(1H,d,J=14.7 Hz),5.50(1H,d,J=14.3 Hz),5.81(1H,d,J=14.3 Hz),7.15-7.21(2H,m),7.35-7.40(2H,m),7.45-7.61(2H,m),7.78(1H,m),7.93(1H,m),8.42(1H,s).
MS: m/z=492.10[M+H]+.
參考例583、參考例584
第一步驟
將依據參考例95合成的化合物583A(3.0g,.99mmol)加到甲苯(300ml)及乙酸(30.0ml)而溶解，於室溫添加TsOH H2O(0.1 g,0.526mmol)。加熱回流下攪拌反應混合物3小時。減壓濃縮後，殘渣經胺基矽膠管柱層析(CHCl3/MeOH 50:1)純化，獲得化合物583B(1.8 g，72.4%)。MS: m/z=312[M+H]+.
第二步驟
使化合物583B(233mg,0.748mmol)及化合物403C(197mg,0.8mmol)懸浮於THF(7.5ml)，於室溫氮氣流下添加NaHMDS(1.123ml,1.123mmol,1M-THF溶液)。於室溫攪拌3小時後，添加水，以乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。殘渣以矽膠管柱層析純化(CHCl3/MeOH 20:1)，獲得化合物583D(90mg，23.1%)。
MS: m/z=522[M+H]+.
第三步驟
將化合物583D(90mg,0.173mmol)溶解於MeOH(3ml)及THF(3.00ml)之混合溶媒，添加10%鈀-碳(90mg,0.846mmol)。氫(2 atm)氣流下，攪拌24小時，過濾不要物。殘渣使用HPLC(MeCN-H2O)純化，將非對映異構物分割。
第一分劃(化合物583)(15mg,20.1%)
MS: m/z=432[M+H]+.
第二分劃(化合物584)(45mg,60.4%)
MS: m/z=432[M+H]+.
參考例585
經由與參考例403同樣之手法合成化合物585。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87-2.28(4H,m),3.40-3.80(3H,m),4.32(1H,d,J=12.96 Hz),5.34(1H,t,J=7.32 Hz),5.65(1H,d,J=7.63 Hz),6.90(1H,d,J=7.78 Hz),7.10-7.35(5H,m).
MS: m/z=312[M+H]+.
參考例586
第一步驟
將化合物95B(2.29 g,8.12mmol)溶解於吡啶(10ml)，添加異丙基-D7-胺鹽酸鹽(1.00 g,9.75mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(1.10 g,8.12mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(3.11 g,16.2mmol)，於室溫攪拌20小時。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。經減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，以氯仿-甲醇(97:3,v/v)而純化。於獲得的化合物中加入二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得1.36 g之白色固體586B。
第二步驟
將第一步驟獲得的586B(1.36 g,4.64mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20ml)，添加碳酸鉀(3.20 g,23.2mmol)並於室溫攪拌50分鐘。添加O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(1.85 g,9.27mmol)並於室溫攪拌18小時。於反應液中添加氯仿，過濾去除生成的沉澱物，減壓濃縮濾液。獲得的粗生成物以胺基管柱層析純化，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出純化，獲得835mg之無色固體586C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.28(2H,s),5.63(2H,s),6.32(1H,d,J=7.7 Hz),7.10(1H,brs),7.42(6H,m).
第三步驟
將第二步驟獲得的586C(581mg,1.88mmol)及三聚甲醛-D2(181mg,5.65mmol)加入乙醇(12ml)中，微波照射下，於140℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，獲得的粗生成物交付胺基管柱層析純化，經由以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化。於獲得的化合物中添加二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得140mg之白色固體586D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.39(2H,d,J=8.1 Hz),5.36(2H,s),5.42(1H,t,J=8.0 Hz),6.37(1H,d,J=7.6 Hz),7.48(6H,m).
第四步驟
將化合物586E(972mg,5.78mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)，於0℃添加氫化鈉(60%,231mg,5.78mmol)及苄基溴-D2(1.00 g,5.78mmol)並於60℃攪拌30分鐘。將反應液加到稀鹽酸中，以乙酸乙酯萃取，有機層以碳酸氫鈉水溶液洗滌。經減壓餾除溶媒，獲得1.48 g之白色固體586F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.95(3H,s),7.17-7.48(8H,m),8.00(1H,dd,J=7.8,1.3 Hz).
第五步驟
將第四步驟獲得的586F(1.50 g,5.76mmol)溶解於甲醇(20ml)及四氫呋喃(20ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(14.4ml,28.8mmol)並於室溫攪拌3小時。於反應液中添加稀鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。經減壓餾除溶媒而獲得的化合物中加入n-己烷-乙酸乙酯，過濾析出的殘渣，獲得1.17 g之白色固體586G。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.18-7.48(8H,m),8.11(1H,dd,J=7.9,1.6 Hz).
第六步驟
於第五步驟獲得的586G(1.15 g,4.67mmol)中添加甲苯(10ml)，加入二甲基甲醯胺(0.100ml,1.29mmol)及氯化亞硫醯(0.410ml,5.60mmol)，於130℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮反應液。於獲得的化合物中加入n-己烷，過濾析出的殘渣，獲得1.16 g之白色固體。於氯化鋁(718mg,5.38mmol)中添加二氯甲烷(10ml)及硝基甲烷(0.5ml)，於0℃加入先前獲得的化合物500mg之二氯甲烷溶液(5ml)，並於室溫攪拌5小時。反應液添加氫氧化鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶媒，獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(4:1,v/v)溶出而純化。於獲得的化合物中添加n-己烷，過濾析出的殘渣，獲得155mg之　淡黃色固體586H。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.21-7.39(6H,m),7.46(1H,td,J=7.5,1.4 Hz),7.59(1H,dd,J=7.5,1.4 Hz),8.21(1H,dd,J=8.0,1.0 Hz).
第七步驟
將第六步驟獲得的586H(150mg,0.657mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)，於0℃添加氫化鋰鋁-D4(13.8mg,0.329mmol)並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥並減壓餾除溶媒。獲得的化合物加入n-己烷-二氯甲烷，過濾析出的殘渣，獲得114mg之白色固體586I。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.17(6H,m),7.40-7.52(2H,m).
第八步驟
將化合物586D(76.0mg,0.236mmol)及586I(54.5mg,0.236mmol)溶解於乙酸(3.2ml)，水冷下逐滴添加濃硫酸(0.8ml)。於室溫攪拌30分鐘後，倒入水中並以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒而於獲得的粗生成物中添加乙酸乙酯-二乙基醚，過濾析出的殘渣，獲得32mg之白色固體586。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 5.57(1H,d,J=7.3 Hz),6.82-7.44(9H,m).
MS: m/z=446[M+H]+
使用市售之重氫試劑，依據參考例586，合成化合物587~591。
參考例587
MS: m/z=436[M+H]+
參考例588
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.87(1H,d,J=13.4 Hz),5.58(1H,d,J=7.8 Hz),5.60(1H,d,J=12.6 Hz),6.81-7.48(9H,m).
參考例589
MS: m/z=441[M+H]+
參考例590
MS: m/z=435[M+H]+
參考例591
MS: m/z=436[M+H]+
參考例592
第一步驟
將化合物592A(22.8 g,64.1mmol)及7-(三福甲基)-6,11-二氫二苯并[b,e]硫呯-11-醇(19 g,64.1mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷，添加二氯乙酸(13.2mL,160mmol)，加熱回流下攪拌2.5小時。冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、乾燥。餾除溶媒並獲得的固體中添加乙酸乙酯-二異丙基醚使固化，獲得32g(含10%之592A)之化合物592B。
MS: m/z=634[M+H]+.
Rf: 0.56(AcOEt only).
第二步驟
於化合物592B(6.0 g,9.47mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(120mL)溶液中，添加2-三級丁基亞胺2-二乙基胺基-1,3-二甲基過氫-1,3,2-二氮磷雜苯(16.5mL,56.8mmol)及三聚甲醛(569mg,18.9mmol)，於室溫攪拌3小時。接著緩慢添加TsCl(3.61g,18.9mmol)，再攪拌2小時。於反應液中添加1N HCl水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體交付矽膠管柱層析純化。首先以己烷-乙酸乙酯(2:3,v/v)溶出，其次以己烷-乙酸乙酯(1:9,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得呈淡黃色固體之1.74 g之化合物592C。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=7.2 Hz),3.96(1H,d,J=14.6 Hz),4.34(1H,d,J=13.2 Hz),4.81(1H,d,J=13.2 Hz),5.17(1H,s),5.46(1H,d,J=10.8 Hz),5.56(1H,d,J=10.8 Hz),5.60(1H,m),5.82(1H,d,J=14.6 Hz),5.87(1H,d,J=7.7 Hz),6.56(1H,d,J=7.2 Hz),6.73(1H,m),7.04-7.11(2H,m),7.09(1H,d,J=7.7 Hz),7.29-7.38(5H,m),7.56(2H,m),7.78(1H,m).
MS: m/z=646[M+H]+.
Rf: 0.65(AcOEt only).
第三步驟
於化合物592C(1.7 g,2.63mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(34mL)溶液中，添加無水LiCl(1.3g,31.6mmol)及三聚甲醛(569mg,18.9mmol)，於100℃攪拌3小時。於反應液中添加1N HCl水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，乾燥。餾除溶媒後，獲得的固體交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿-甲醇(99:1,v/v)溶出，其次以氯仿-甲醇(96:4,v/v)溶出。濃縮目的之劃分獲得的固體中加入乙酸乙酯-二異丙基醚使固化，獲得1.33 g無色固體之化合物592。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.2 Hz),2.90(1H,brs),3.99(1H,d,J=14.5 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.24(1H,s),5.54(1H,m),5.83(1H,d,J=7.72 Hz),5.87(1H,d,J=14.5 Hz),6.70(1H,d,J=7.1 Hz),6.84(1H,m),7.07-7.16(2H,m),7.13(1H,d,J=7.7 Hz),7.36-7.42(2H,m),7.80(1H,m).
MS: m/z=556[M+H]+.
Rf: 0.46(CHCl3:MeOH=9:1).
參考例593
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.0 Hz),4.12(1H,d,J=13.7 Hz),4.49(1H,d,J=13.1 Hz),5.14(1H,d,J=13.0 Hz),5.20(1H,m),5.68(3H,m),6.74(1H,d,J=7.5 Hz),6.93(1H,m),7.12-7.46(5H,m).
參考例594
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.21(3H,d,J=7.2 Hz),4.27(1H,d,J=14.1 Hz),4.61(1H,d,J=13.4 Hz),5.08(1H,d,J=13.4 Hz),5.47(1H,m),5.55(1H,d,J=15.8 Hz),5.75(1H,d,J=7.6 Hz),5.83(1H,s),6.97(1H,t,J=7.8 Hz),7.06(1H,dd,J=7.8,1.6 Hz),7.21(1H,d,J=7.7 Hz),7.41(4H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例595
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.42(3H,d,J=7.2 Hz),4.08(1H,d,J=13.3 Hz),4.49(1H,d,J=13.1 Hz),5.12(1H,m),5.16(1H,d,J=13.1 Hz),5.51(1H,s),5.70(2H,m),6.93(1H,t,J=7.8 Hz),7.05(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz),7.18(2H,m),7.37-7.43(3H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例596
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.2 Hz),3.90(1H,d,J=12.8 Hz),4.42(1H,d,J=13.1 Hz),5.12(1H,m),5.14(1H,d,J=12.5 Hz),5.36(1H,s),5.58(1H,d,J=13.4 Hz),5.71(1H,d,J=7.5 Hz),6.70(1H,td,J=8.3,2.6 Hz),6.96-7.06(2H,m),7.21(1H,d,J=7.6 Hz),7.26(2H,d,J=3.5 Hz),7.42(2H,m).
MS: m/z=506[M+H]+.
參考例597
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38(3H,d,J=7.2 Hz),4.23(1H,d,J=13.9 Hz),4.52(1H,d,J=13.1 Hz),5.10(1H,m),5.12(1H,d,J=12.8 Hz),5.44(1H,d,J=14.2 Hz),5.52(1H,s),5.69(1H,d,J=7.6 Hz),6.91(1H,t,J=7.8 Hz),7.04(1H,d,J=7.2 Hz),7.15(2H,m),7.28-7.40(3H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例598
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.12(3H,d,J=7.3 Hz),4.02(1H,d,J=13.1 Hz),4.50(1H,d,J=13.4 Hz),5.07(1H,d,J=13.4 Hz),5.50(1H,m),5.64(1H,d,J=13.4 Hz),5.69(1H,s),5.75(1H,d,J=7.5 Hz),6.73(1H,td,J=8.5,2.6 Hz),7.02(2H,m),7.21(2H,m),7.35(1H,d,J=7.0 Hz),7.47(1H,t,J=6.8 Hz).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例599
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H,d,J=7.5 Hz),4.11(1H,d,J=13.6 Hz),4.51(1H,d,J=13.4 Hz),5.05(1H,d,J=13.3 Hz),5.49(1H,m),5.67(3H,m),6.80(1H,d,J=7.8 Hz),6.92(1H,dd,J=13.6,7.7 Hz),7.11-7.24(3H,m),7.36(1H,d,J=7.5 Hz),7.47(1H,t,J=6.9 Hz).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例600
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19(3H,d,J=7.2 Hz),3.86(3H,s),4.22(1H,d,J=13.3 Hz),4.49(1H,d,J=13.1 Hz),5.06(1H,d,J=13.3 Hz),5.34(1H,d,J=13.3 Hz),5.46(1H,m),5.55(1H,s),5.65(1H,d,J=7.8 Hz),6.84(1H,t,J=7.2 Hz),6.94(1H,d,J=7.8 Hz),7.14(6H,m).
MS: m/z=518[M+H]+.
參考例601
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.09(3H,d,J=7.1 Hz),4.15(1H,d,J=13.6 Hz),4.53(1H,d,J=13.6 Hz),5.07(1H,d,J=14.0 Hz),5.48(1H,m),5.70(3H,m),6.93(2H,m),7.14-7.26(2H,m),7.35-7.51(3H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例602
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H,d,J=7.0 Hz),4.03(1H,d,J=14.5 Hz),4.47(1H,d,J=13.6 Hz),5.03(1H,d,J=13.1 Hz),5.46(1H,m),5.68-5.74(3H,m),6.94(2H,m),7.10-7.17(2H,m),7.34-7.40(2H,m),7.63(1H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例603
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,t,J=6.3 Hz),3.90(1H,d,J=13.6 Hz),4.39(1H,d,J=13.4 Hz),5.06(1H,d,J=13.0 Hz),5.46(1H,m),5.63(1H,s),5.64(1H,d,J=13.2 Hz),5.73(1H,d,J=7.6 Hz),6.73(1H,td,J=8.3,2.7 Hz),6.96-7.04(2H,m),7.21(1H,d,J=7.6 Hz),7.27(1H,dt,J=10.3,3.7 Hz),7.43(2H,m),7.53(1H,d,J=7.3 Hz).
MS: m/z=506[M+H]+.
參考例604
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.2 Hz),4.01(1H,d,J=13.4 Hz),4.47(1H,d,J=13.1 Hz),5.17(1H,d,J=12.7 Hz),5.20(1H,m),5.63(1H,d,J=13.7 Hz),5.66(1H,s),5.72(1H,d,J=7.6 Hz),6.72(1H,td,J=8.3,2.8 Hz),6.92(1H,dd,J=8.6,6.0 Hz),7.04(1H,dd,J=10.0,2.5 Hz),7.19(2H,m),7.30(1H,d,J=7.0 Hz),7.43(1H,m).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例605
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.37(3H,d,J=7.3 Hz),3.85(3H,s),4.23(1H,d,J=13.6 Hz),4.50(1H,d,J=12.8 Hz),5.13(1H,d,J=12.8 Hz),5.14(1H,m),5.28(1H,s),5.30(1H,d,J=12.4 Hz),5.63(1H,d,J=7.8 Hz),6.80-7.25(8H,m).
MS: m/z=518[M+H]+.
參考例606
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.5 Hz),4.13(1H,d,J=13.9 Hz),4.48(1H,d,J=13.1 Hz),5.14(1H,d,J=12.5 Hz),5.20(1H,m),5.69(3H,m),6.90(2H,m),7.18(2H,m),7.32(1H,d,J=8.1 Hz),7.43(2H,m).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例607
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例608
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例609
MS: m/z=448[M+H]+. RT=1.54 min.
參考例610
MS: m/z=522[M+H]+. RT=1.84 min.
參考例611
MS: m/z=522[M+H]+. RT=1.76 min.
參考例612
MS: m/z=536[M+H]+
參考例613
MS: m/z=516[M+H]+
參考例614
MS: m/z=520[M+H]+
參考例615
MS: m/z=536[M+H]+
參考例616
MS: m/z=516[M+H]+
參考例617
MS: m/z=520[M+H]+
參考例618
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.5 Hz),3.82(1H,d,J=13.7 Hz),4.49(1H,d,J=13.1 Hz),4.91(1H,d,J=13.7 Hz),5.18(1H,s),5.51(1H,m),5.71(1H,d,J=13.1 Hz),5.88(1H,d,J=7.5 Hz),6.94(2H,m),7.14-7.52(6H,m).
MS: m/z=513.20[M+H]+.
參考例619
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.3 Hz),2.00(1H,brs),3.65(1H,d,J=13.6 Hz),4.46(1H,d,J=13.3 Hz),4.87(1H,d,J=13.3 Hz),5.17(1H,s),5.51(1H,m),5.74(1H,d,J=13.6 Hz),5.86(1H,d,J=7.7 Hz),6.68-6.75(2H,m),6.98(1H,dt,J=2.6,8.3 Hz),7.10(1H,d,J=7.7 Hz),7.11(1H,dd,J=2.6,8.3 Hz),7.17(1H,dd,J=5.3,8.3 Hz),7.45(1H,dd,J=2.6,6.9 Hz).
MS: m/z=585[M+H]+.
參考例620
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(3H,d,J=7.3 Hz),2.00(1H,brs),3.63(1H,d,J=13.6 Hz),4.54(1H,d,J=12.6 Hz),5.05(1H,d,J=12.6 Hz),5.24(1H,s),5.37(1H,m),5.77(1H,d,J=13.6 Hz),5.79(1H,d,J=7.6 Hz),6.68(1H,d,J=7.3 Hz),6.73(1H,dd,J=2.1,7.3 Hz),6.97(1H,dt,J=2.6,8.4 Hz),7.04(1H,dd,J=2.6,8.4 Hz),7.16(1H,d,J=7.6 Hz),7.16(1H,m),7.42(1H,dd,J=2.1,7.3 Hz).
MS: m/z=585[M+H]+.
參考例621
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例622
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例623
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.3 Hz),2.10(1H,brs),2.25(3H,s),4.21(1H,d,J=13.6 Hz),4.48(1H,d,13.3 Hz),4.89(1H,d,J=13.3 Hz),5.18(1H,s),5.37(1H,dd,J=2.0,13.6 Hz),5.52(1H,s),5.80(1H,d,J=7.8 Hz),6.57(1H,d,J=7.2 Hz),6.75(1H,t,J=7.6 Hz),6.97-7.04(2H,m),7.12(1H,d,J=7.8 Hz),7.17-7.24(2H,m).
MS: m/z=520[M+H]+.
參考例624
第一步驟
將化合物624A(14.7g,87.0mmol)及2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(20.0 g,87.0mmol)溶解於DMF(200ml)，添加碳酸銫(42.7 g,131mmol)並於室溫攪拌2小時。過濾反應液，於濾液中添加乙酸乙酯，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶媒。於獲得的固體中添加己烷加以粉碎，藉由濾取而獲得26.2 g之白色固體624B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.89(6H,s),4.64(2H,s),7.14-7.52(6H,m),7.94(2H,t,J=7.1 Hz).
第二步驟
將化合物624B(26.2 g,83.0mmol)溶解於甲醇(200ml)及THF(200ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(207ml,414mmol)並於室溫攪拌3日。於反應液中添加稀鹽酸作成酸性，濾取生成的白色沉澱並經由乾燥獲得23.1 g之白色固體624C。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.58(2H,s),7.20(1H,td,J=7.2,1.3 Hz),7.35-7.54(5H,m),7.85(2H,t,J=6.9 Hz).
第三步驟
於化合物624C(2.66 g,9.23mmol)中添加多聚磷酸(30g)並於120℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫後添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。經減壓餾除溶媒獲得2.37 g之淡茶色固體624D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.05(2H,s),7.27(1H,d,J=7.4 Hz),7.36-7.42(2H,m),7.52(1H,td,J=7.6,1.3 Hz),7.62(1H,dd,J=7.5,1.1 Hz),8.23(1H,dd,J=7.6,1.7 Hz),8.52(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz).
第四步驟
於化合物624D(96.0mg,0.355mmol)中添加甲苯(2ml)，加入DMF(0.028ml)及氯化亞硫醯(0.131ml,1.80mmo1)後於130℃攪拌1小時。減壓餾除溶媒後，溶解於甲醇(1ml)及THF(1ml)中，添加氫化硼鈉(100mg,2.64mmol)並於室溫攪拌1小時。於反應液中加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出而純化，獲得41mg之白色固體624E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.09(1H,t,J=6.3 Hz),2.79(1H,d,J=3.7 Hz),4.43(2H,d,J=1.3 Hz),4.76(2H,m),6.33(1H,d,J=3.0 Hz),7.18-7.34(5H,m),7.52-7.56(2H,m).
第五步驟
將化合物624E(40.0mg,0.155mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)，添加吡啶(61.2mg,0.774mmol)及氯化苄醯(21.8mg,0.155mmol)並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出而純化，獲得30mg之白色固體624F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.83(1H,d,J=3.4 Hz),4.27(1H,d,J=13.9 Hz),4.41(1H,d,J=14.0 Hz),5.42(2H,s),6.35(1H,d,J=2.9 Hz),7.12-7.58(5H,m),8.06(2H,dd,J=8.2,1.4 Hz).
以下，依據參考例592，藉由同樣之手法合成化合物624。
MS: m/z=518[M+H]+.
參考例625
第一步驟
氮氣流下，於化合物625A(700mg,2.29mmol)之甲苯(3.3mL)溶液中加入2-吡咯啶酮(264 μL,3.44mmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(49μL,0.46mmol)、碘化銅(87mg,0.46mmol)、碳酸鉀(634mg,4.59mmol)，於110℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，將反應溶液直接交付矽膠管柱層析純化。以氯仿-甲醇(19:1,v/v)溶出，濃縮目的之劃分，獲得呈灰白色固體之620mg之化合物625B。
MS: m/z=310[M+H]+.
Rf: 0.50(CHCl3:MeOH=19:1).
第二步驟
於冰冷的NaBH4(227mg,6.0mmol)之MeOH(4mL)溶液中加入化合物625B(620mg,2.0mmol)之THF(8mL)溶液，並攪拌1小時。添加水，以乙酸乙酯萃取2次後，有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥。餾除溶媒並將獲得的固體交付矽膠管柱層析純化。以氯仿-甲醇(19:1,v/v)溶出，濃縮目的之劃分，獲得呈無色固體之621mg之化合物625C。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.26(2H,m,J=6.9,7.2,8.0 Hz),2.61(2H,t,J=8.0 Hz),2.89(1H,d,J=2.9 Hz),3.77(2H,m,J=6.9,7.2,9.7 Hz),4.24(1H,brs),6.13(1H,s),7.02-7.14(4H,m),7.29(1H,t,J=7.8 Hz),7.46(1H,d,J=7.2 Hz),7.56(1H,d,J=6.0 Hz).
Rf: 0.30(CHCl3:MeOH=19:1).
以下，依據參考例592，藉由同樣之手法合成化合物625。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.32),2.33(2H,m),2.65(2H,t,J=8.1 Hz),3.65(1H,d,J=14.2 Hz),3.77-3.95(2H,m),4.60(1H,d,J=13.4 Hz),4.87(1H,d,J=13.4 Hz),5.16(1H,s),5.48(1H,m),5.50(1H,d,J=14.2 Hz),5.82(1H,d,J=7.7 Hz),6.70(1H,dd,J=1.2,7.6 Hz),6.83(1H,dt,J=7.6,10.2 Hz),7.04-7.17(4H,m),7.13(1H,d,J=7.7 Hz),7.31(1H,d,J=5.3 Hz),7.31(1H,d,J=3.7 Hz).
MS: m/z=571[M+H]+.
參考例626
第一步驟
將化合物626A(20.0 g,114mmol)及苯基甲烷硫醇(14.19 g,114mmol)之N.N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持同溫度一邊歷經20分鐘投入t-丁醇鉀(14.11 g,126mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，緩緩地升溫至室溫並於同溫度攪拌2小時。添加冰水，並以乙酸乙酯萃取。水洗3次萃取液，以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加二異丙基醚使固化，獲得15.0 g之化合物626B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.16(2H,s),7.19-7.41(8H,m),10.61(1H,s).
MS: m/z=263[M+H]+.
第二步驟
將化合物626B(6.9 g,26.3mmol)懸浮於1.4-二烷(60mL)，添加胺基磺酸(SULFAMIC ACID)(5.61 g,57.8mmol)並冷卻至1-3℃。一邊保持於同溫度，一邊於反應液歷經10分鐘逐滴添加次亞氯酸鈉(5.23 g,57.8mmol)之水溶液(20ml)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，緩慢地升溫至室溫並於同溫度攪拌2小時。於反應液於中加入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中加入二異丙基醚使固化，獲得7.1 g之化合物626C。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.99(1H,d,J=11.2Hz),4.41(1H,d,J=11.2Hz),7.11(2H,brs),7.33(3H,brs),7.49(1H,d,J=7.2Hz),7.60(1H,t,J=7.2Hz),7.73(1H,d,J=7.2Hz),10.4(1H,brs).
MS: m/z=295[M+H]+.
第三步驟
將化合物626C(8.0 g,27.1mmol)懸浮於乙腈(40mL)，添加碘化鈉(12.1 g,81.0mmol)。於反應液中一口氣投入BF3***錯合物(5.16ml,40.7mmol)，於同溫度攪拌30分鐘。於反應液中加入冰水、10%亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加二異丙基醚使固化，獲得5.0 g之化合物626D。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.11(2H,s),7.22-7.34(8H,m).
MS: m/z=277[M-H]+.
第四步驟
於120℃，經加熱的多聚磷酸20g中，歷經60分鐘投入化合物626D(2.5 g,9.0mmol)。之後，於同溫度攪拌6小時。反應液冷卻至室溫後，倒入冰水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以n-己烷溶出，其次以n-己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，添加己烷使固化，獲得呈白色固體之710mg之化合物626E。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.05(2H,s),7.20-7.25(2H,m),7.32-7.37(2H,m),7.46(1H,d,J=7.2Hz),7.59(1H,d,J=7.2Hz),8.16(1H,d,J=7.2Hz).
MS: m/z=261[M-H]+.
第五步驟
將化合物626E(730mg,2.80mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持同溫度一邊投入硼氫化鋰(61mg,2.80mmol)。於同溫度攪拌30分鐘。於反應液中添加冰水、10%氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，於獲得的油狀物中添加二異丙基醚使固化，獲得530mg之化合物626F。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.48(1H,d,J=5.3Hz),4.31(1H,d,J=11.2Hz),4.48(1H,d,J=11.2Hz),6.14(1H,d,J=5.3Hz),7.03-7.46(7H,m).
以下，依據參考例592，藉由同樣之手法合成化合物626。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=6.9Hz),3.92(1H,d,J=7.8Hz),4.40(1H,d,J=7.8Hz),5.08(1H,d,J=7.8Hz),5.39-5.52(1H,m),5.60-5.65(2H,m),5.76(1H,d,J=6.9Hz),6.96-7.01(1H,m),7.17-7.55(7H,m),8.31(1H,s).
參考例627
MS: m/z=530[M+H]+. RT=2.08 min.
參考例628
MS: m/z=530[M+H]+. RT=2.21 min.
參考例629
MS: m/z=430[M+H]+. RT=1.64 min.
參考例630
MS: m/z=498[M+H]+. RT=2.43 min.
參考例631
MS: m/z=484[M+H]+. RT=2.24 min.
參考例632
MS: m/z=498[M+H]+. RT=2.35 min.
參考例633
MS: m/z=488[M+H]+. RT=2.12 min.
參考例634
MS: m/z=488[M+H]+. RT=2.17 min.
參考例635
MS: m/z=498[M+H]+. RT=2.40 min.
參考例636
MS: m/z=506[M+H]+. RT=2.17 min.
參考例637
MS: m/z=538[M+H]+ RT=2.46min..
參考例638
MS: m/z=506[M+H]+ RT=2.21min..
參考例639
MS: m/z=504[M+H]+ RT=2.36min..
參考例640
MS: m/z=506[M+H]+ RT=2.17min..
參考例641
MS: m/z=504[M+H]+ RT=2.36min.
參考例642
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.58(1H,m),1.62-1.75(2H,m),1.82-1.92(1H,m),2.83-2.91(1H,m),3.00-3.11(1H,m),3.15(3H,s),3.18-3,24(1H,m),3.47-3.72(2H,m),4.08-4.23(2H,m),4.36-4.54(2H,m),4.92(1H,s),5.79(1H,d,J=7.5 Hz),6.60-6.68(2H,m),6.93(1H,t,J=7.2 Hz),7.10-7.39(6H,m).
參考例643
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.56(1H,m),1.59-1.72(2H,m),1.81-1.91(1H,m),2.83(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,14.7 Hz),3.00-3.11(1H,m),3.16(3H,s),3.19-3.26(2H,m),3.47-3.57(1H,m),3.77-3.91(1H,m),4.16-4.34(2H,m),4.40-4.45(1H,m),4.96(1H,s),5.86(1H,d,J=7.8 Hz),6.63-6.71(2H,m),6.82-6.85(1H,m),6.91-6.98(1H,m),7.00-7.04(1H,m),7.11-7.15(1H,m).
參考例644
MS: m/z=517[M+H]+.
參考例645
MS: m/z=528[M+H]+
參考例646
第一步驟
將化合物646A(100mg,0.33mmol)溶解於丙酮(1mL)-甲苯(1mL)，添加乙酸(0.02mL,0.33mmol)並加熱回流2小時。減壓下濃縮反應液後，殘留物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(10:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之117mg之化合物646B。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(6H,d,J=6.6 Hz),1.95(3H,s),2.17(3H,s),4.01(1H,q,J=14.3 Hz),5.30(2H,s),6.36(1H,br s),6.45(1H,d,J=7.6 Hz),6.92(1H,d,J=7.6 Hz),7.29-7.40(5H,m).
第二步驟
將化合物646B之DMF(170mL)溶液冰冷至1-3℃，添加溴化苄基(0.11mL,0.92mmol)及碳酸銫(301mg，0.92mmol)。反應液於室溫攪拌3小時後，分配於乙酸乙酯-水。分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取1次。合併的萃取液依序以水洗淨2次、以飽和食鹽水洗淨後乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(10:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之10mg之化合物646C。
MS: m/z=432[M+H]+
第三步驟
將化合物646C(10mg,0.023mmol)溶解於MeOH(0.5mL)，添加10% Pd-C(2.5mg)，氫氣流下，交付催化還原反應。經過濾去除觸媒，將濾液濃縮。獲得的殘渣交付二醇矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(10:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈油狀物之3.4mg之化合物646。
MS: m/z=342[M+H]+.
參考例647
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03-1.30(3H,m),4.51(1H,t,J=14.41 Hz),5.12-5.55(4H,m),7.18-7.46(9H,m),7.58-7.69(2H,m).
MS: m/z=444.15[M+H]+.
參考例648
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.12-1.35(2H,m),4.46-4.55(1H,m),5.24-5.61(3H,m),6.33-6.42(1H,m),7.23-7.67(8H,m),8.22-8.29(1H,m).
MS: m/z=512.15[M+H]+.
參考例649
MS: m/z=480.15[M+H]+.
參考例650
MS: m/z=520[M+H]+. RT=2.21 min.
參考例651
MS: m/z=487[M+H]+. RT=2.04 min.
參考例652
MS: m/z=478[M+H]+. RT=2.04 min.
LCMS方法
管柱：ACQUITY UPLC登録商標BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液、[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3.5分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，0.5分鐘維持100%溶媒[B]。
參考例653
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.4 Hz),3.69(1H,d,J=13.7 Hz),4.52(1H,d,J=12.6 Hz),5.14-5.20(2H,m),5.32-5.45(1H,m),5.64(1H,d,J=13.5 Hz),5.74(1H,d,J=7.7 Hz),6.56(1H,d,J=7.7 Hz),6.81(1H,ddd,J=7.8,7.8,3.9 Hz),6.87-6.96(2H,m),7.11(1H,ddd,J=8.2,8.2,2.6 Hz),7.17(1H,d,J=7.7 Hz),7.32(1H,dd,J=8.4,5.4 Hz).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例654
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.4 Hz),3.62(1H,d,J=13.5 Hz),4.44(1H,d,J=12.9 Hz),4.86(1H,d,J=13.2 Hz),5.43-5.56(1H,m),5.68(1H,d,J=13.5 Hz),5.83(1H,d,J=7.7 Hz),5.94(1H,s),6.81-6.91(2H,m),7.07-7.18(3H,m),7.26(1H,t,J=7.7 Hz),7.34(1H,d,J=7.4 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz).
MS: m/z=566,568[M+H]+.
參考例655
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,d,J=7.4 Hz),4.07(1H,d,J=14.6 Hz),4.52(1H,d,J=12.6 Hz),5.13(1H,d,J=12.6 Hz),5.34-5.47(2H,m),5.79(1H,d,J=7.7 Hz),5.93(1H,d,J=14.6 Hz),6.58(1H,d,J=7.7 Hz),6.82(1H,ddd,J=7.9,7.9,5.6 Hz),6.89-6.97(1H,m),7.14(1H,d,J=7.7 Hz),7.40(2H,d,J=5.2 Hz),7.76-7.83(1H,m).
MS: m/z=573[M+H]+.
參考例656
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,d,J=7.4 Hz),3.72(1H,d,J=13.7 Hz),4.48(1H,d,J=13.2 Hz),4.90(1H,d,J=13.2 Hz),5.13(1H,s),5.50-5.58(1H,m),5.61(1H,d,J=14.0 Hz),5.86(1H,d,J=7.7 Hz),6.56(1H,d,J=7.7 Hz),6.84(1H,ddd,J=7.9,7.9,5.6 Hz),6.91-7.00(2H,m),7.11-7.19(2H,m),7.40(1H,dd,J=8.4,5.4 Hz).
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例657
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.3 Hz),3.97(1H,d,J=14.5 Hz),4.53(1H,d,J=12.7 Hz),5.12(1H,d,J=12.7 Hz),5.32(1H,s),5.35-5.49(1H,m),5.76(1H,d,J=7.6 Hz),5.90(1H,d,J=14.5 Hz),6.73(1H,d,J=7.6 Hz),6.78-6.86(1H,m),7.03-7.14(2H,m),7.19(1H,dd,J=7.7,0.8 Hz),7.36-7.43(2H,m),7.77(1H,dd,J=6.3,2.9 Hz).
MS: m/z=556[M+H]+.
參考例658
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.1 Hz),3.74(1H,d,J=13.7 Hz),4.47(1H,d,J=12.9 Hz),4.90(1H,d,J=13.2 Hz),5.13(1H,s),5.47-5.60(1H,m),5.65(1H,d,J=13.7 Hz),5.86(1H,d,J=7.7 Hz),6.68(1H,d,J=7.7 Hz),6.81(1H,dd,J=7.8,7.8 Hz),6.94(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.10-7.20(2H,m),7.27-7.31(1H,m),7.39(1H,dd,J=8.4,5.4 Hz).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例659
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.1 Hz),4.31(1H,d,J=14.0 Hz),4.53(1H,d,J=12.6 Hz),5.15(1H,d,J=12.6 Hz),5.21(1H,s),5.31-5.45(1H,m),5.64(1H,d,J=14.0 Hz),5.80(1H,d,J=7.7 Hz),6.51(1H,ddd,J=8.0,8.0,2.6 Hz),6.70(1H,dd,J=8.4,5.6 Hz),6.80(1H,dd,J=9.3,2.5 Hz),7.10(1H,d,J=7.7 Hz),7.15-7.25(2H,m),7.51(1H,d,J=8.0 Hz).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例660
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(3H,d,J=7.4 Hz),4.09(1H,d,J=14.6 Hz),4.44(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.5 Hz),5.32(1H,s),5.48-5.60(1H,m),5.85-5.95(2H,m),6.56(1H,d,J=7.7 Hz),6.85(1H,ddd,J=8.0,8.0,5.6 Hz),6.92-7.00(1H,m),7.11(1H,d,J=7.7 Hz),7.39-7.44(2H,m),7.80-7.87(1H,m).
MS: m/z=574[M+H]+.
參考例661
MS: m/z=566,568[M+H]+.
參考例662
MS: m/z=502[M+H]+.
參考例663
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.1 Hz),4.33(1H,d,J=14.0 Hz),4.48(1H,d,J=13.2 Hz),4.90(1H,d,J=12.6 Hz),5.16(1H,s),5.46-5.59(1H,m),5.62(1H,d,J=13.7 Hz),5.90(1H,d,J=7.7 Hz),6.54(1H,ddd,J=7.7,7.7,2.5 Hz),6.69(1H,dd,J=8.7,5.6 Hz),6.84(1H,dd,J=9.3,2.5 Hz),7.11(1H,d,J=7.7 Hz),7.15(1H,d,J=7.7 Hz),7.23(1H,dd,J=7.8,7.8 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例664
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.1 Hz),3.71(1H,d,J=13.7 Hz),4.52(1H,d,J=12.6 Hz),5.13-5.19(2H,m),5.32-5.45(1H,m),5.68(1H,d,J=13.7 Hz),5.74(1H,d,J=7.7 Hz),6.68(1H,dd,J=7.7,1.4 Hz),6.78(1H,dd,J=7.8,7.8 Hz),6.92(1H,d,J=9.1 Hz),7.07-7.18(2H,m),7.24(1H,dd,J=8.0,1.4 Hz),7.32(1H,dd,J=8.2,5.5 Hz).
MS: m/z=540[M+H]+.
參考例665
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,d,J=7.1 Hz),2.35(3H,s),3.60(1H,d,J=13.5 Hz),4.49(1H,d,J=12.9 Hz),4.82(1H,d,J=12.4 Hz),5.39-5.51(2H,m),5.60(1H,d,J=13.5 Hz),5.85(1H,d,J=7.7 Hz),6.69(1H,d,J=7.4 Hz),6.79-6.87(1H,m),7.05(1H,d,J=7.7 Hz),7.10-7.15(3H,m),7.22(1H,d,J=7.1 Hz),7.27-7.33(1H,m).
MS: m/z=502[M+H]+.
以下，顯示用以合成母化合物之中間體化合物i-1~i-72之合成法。
中間體化合物i-3之合成
步驟1
將化合物i-1(50.0g、136mmol)溶解於二氯甲烷(500mL)，添加Boc2O(34.8mL、150mmol)、DMAP(831mg、6.81mmol)，於室溫攪拌2小時。之後，添加NBS(29.1g、163mmol)再於室溫攪拌終夜。
有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物i-2(64.0g、收率86%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.62(s,1H),7.58(t,J=8.6 Hz,2H),7.38(br s,3H),5.44(br s,1H),5.23(d,J=10.6 Hz,2H),5.14(d,J=11.9 Hz,1H),3.40(s,1H),1.47-1.43(m,12H).
步驟2
於冰水於中將化合物i-2(64.0g、117mmol)之甲醇(600mL)溶液冷卻至0℃。於其中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(76mL、152mmol)，並於0℃攪拌1小時。冰浴下，以2mol/L鹽酸中和後，濾別析出的固體。以水洗淨後、使乾燥而獲得化合物i-3(40.5g、收率78%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8.38(s,1H),7.62(t,J=6.6 Hz,1H),7.53(d,J=7.1 Hz,2H),7.35-7.33(m,3H),5.29(br s,1H),5.11(q,J=12.5 Hz,2H),4.75(t,J=6.9 Hz,1H),4.65(t,J=11.1 Hz,1H),1.45(d,J=7.1 Hz,3H).
中間體化合物i-5之合成
步驟1
氮氣環境下，於化合物i-4(6.60g、9.55mmol)中添加二烷(66mL)、Pd2(PPh3)2(670mg、0.955mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)硫(4.84mL、14.3mmol)，加熱回流2小時半。冷卻至室溫後，添加1mol/L鹽酸(20mL)並於室溫攪拌20分鐘。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物i-5(5.50g、收率88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.75(s,1H),7.59(d,J=6.6 Hz,2H),7.50(s,1H),7.42-7.39(m,5H),7.11(s,2H),6.80(s,1H),6.54(d,J=7.1 Hz,1H),5.74(s,1H),5.64(d,J=13.4 Hz,1H),5.57(br s,1H),5.45(d,J=10.6 Hz,1H),5.25(d,J=10.6 Hz,1H),5.12(d,J=13.6 Hz,1H),4.52(d,J=13.6 Hz,1H),3.96(d,J=13.6 Hz,1H),2.37(s,3H),1.02(d,J=6.3 Hz,3H).
中間體化合物i-7之合成
步驟1
於化合物i-6(40mg、0.058mmol)中添加二甲基乙醯胺(0.5mL)、氰化銅(I)(52mg、0.579mmol)，封管並於140℃加熱攪拌26小時。添加1mol/L鹽酸(20mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經分取型LCMS(方法14)純化，獲得化合物i-7(8.0mg、收率25%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.58(s,1H),7.51(s,1H),7.46(s,2H),7.21(br s,2H),6.92-6.88(m,2H),5.86(s,1H),5.65(d,J=12.6 Hz,1H),5.48(br s,1H),4.95(br s,1H),4.49(br s,1H),3.97(d,J=13.4 Hz,2H),1.02(s,3H).中間體化合物i-10之合成
步驟1
於化合物i-8(110mg、0.164mmol)中添加甲醇(1mL)、四氫呋喃(1mL)、2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.246mL、0.492mmol)並於60℃攪拌3小時後，再添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.164mL、0.328mmol)，於60℃攪拌4小時。以2mol/L鹽酸中和後，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒獲得化合物i-9(91mg、98%)。
MS: m/z=566[M+H]+. RT=2.30 min.
步驟2
於化合物i-9(20mg、0.035mmol)中添加二甲基甲醯胺(0.5mL)、2mol/L氨-甲醇溶液(0.053mL、0.106mmol)、[4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓氯化物](29.3mg、0.106mmol)，並於室溫攪拌終夜。之後，添加28%甲醇鈉-甲醇溶液(34.1mg、0.177mmol)，再於室溫攪拌1小時。添加0.5mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經分取型LCMS(方法14)純化，獲得化合物i-10(4.0mg、收率20%)。
MS: m/z=565[M+H]+. RT=2.03 min.
中間體化合物i-12之合成
步驟1
氮氣環境下，於化合物i-11(1.00g、3.28mmol)中添加四氫呋喃(25mL)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(214mg、4.91mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(727mg、4.91mmol)、2mol/L碳酸鈉水溶液(4.91mL、9.83mmol)，加熱回流20小時。添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-氯仿)，獲得化合物i-12(350mg、收率24%)。
MS: m/z=267[M+H]+. RT=2.46 min.
中間體化合物i-14之合成
步驟1
於化合物i-13(200mg、0.305mmol)中添加四氫呋喃(3mL)、雙戊醯二硼(232mg、0.914mmol)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(24.9mg、0.030mmol)、乙酸鉀(90mg、0.914mmol)，於80℃攪拌3小時半。冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，減壓餾除溶媒。添加1mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於獲得的茶色個體中添加二甲基乙醯胺(2mL)、氯化鋰(64.5mg、1.53mmol)，並於100℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，添加1mol/L鹽酸並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經分取型LCMS(方法14)純化而獲得化合物i-14(59mg、收率37%)。
MS: m/z=532[M+H]+. RT=2.02 min.
中間體化合物i-16之合成
步驟1
於化合物i-15(20mg、0.030mmol)中添加四氫呋喃(0.5mL)、PEPPSI-IPr(2.07mg、3.05μmol)、2mol/L甲基氯化鋅-四氫呋喃溶液(0.076mL、0.152mmol)，氮氣流下，封管並於100℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加2mol/L鹽酸並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(DIOL、己烷-乙酸乙酯)，獲得化合物i-16(4.0mg、收率26%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.25(s,2H),7.08(s,2H),6.91(s,1H),6.81(s,1H),5.68(d,J=13.1 Hz,1H),5.56(s,1H),5.48(s,1H),5.05(d,J=13.6 Hz,1H),4.41(d,J=12.6 Hz,1H),3.87(d,J=12.9 Hz,1H),1.52(s,3H),1.18(d,J=6.3 Hz,3H).
中間體化合物i-18之合成
步驟1
使化合物i-17(50mg、0.076mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)，乾冰-丙酮下，冷卻至-78℃。於其中添加1.06mol/L氫化二異丁基鋁-己烷溶液(0.108mL、0.115mmol)，並於-78℃攪拌1小時。添加飽和Rochelle鹽水溶液，於室溫攪拌20分鐘後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得化合物i-18(35mg、收率70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.53(s,3H),7.46(s,2H),7.36(d,J=7.3 Hz,3H),7.29(s,1H),7.15(s,2H),6.80(br s,1H),6.47(d,J=7.1 Hz,1H),5.70(s,1H),5.61(d,J=14.4 Hz,1H),5.53(br s,1H),5.33(d,J=11.1 Hz,1H),5.13(d,J=11.4 Hz,1H),5.01(d,J=12.9 Hz,1H),4.92(s,1H),4.57(s,1H),4.47(d,J=13.9 Hz,1H),3.98(d,J=13.9 Hz,1H),0.98(d,J=6.8 Hz,3H),0.71(d,J=5.3 Hz,3H).
中間體化合物i-20之合成
步驟1
於化合物i-19(560mg、1.43mmol)中添加甲苯(250mL)、乙酸(25mL)、甲苯磺酸1水合物(54.4mg、0.286mmol)並加熱回流16小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得化合物i-20(210mg、收率45%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 7.56(d,J=6.8 Hz,2H),7.36-7.27(m,5H),6.23(d,J=7.3 Hz,1H),5.06(s,2H),4.79(t,J=11,7 Hz,1H),4.14(d,J=13.4 Hz,1H),4.02(br s,2H),3.43(t,J=13.0 Hz,1H),3.13(t,J=10.5 Hz,1H),2.95(t,J=11.1 Hz,1H).
中間體化合物i-25之合成
步驟1
將化合物i-21(30.0g、104mmol)懸浮於甲醇(450mL)，加熱至65℃而溶解。添加二氧化錳(75g、863mmol)，於65℃攪拌2小時。過濾除去固體，減壓餾除濾液。於獲得的殘渣中添加四氫呋喃-二異丙基醚並使固體析出後，經濾取獲得化合物i-22(27.55g、收率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.99(s,3H),5.43(s,2H),7.27-7.45(m,6H),8.62(s,1H),10.05(s,1H).
步驟2
將亞氯酸鈉(34.6g、383mmol)溶解於水(150mL)，於冰水冷卻至0℃。於其中添加醯胺硫酸(37.2g、383mmol)並攪拌40分鐘。於另一燒瓶中將化合物i-22(27.5g、96mmol)溶解於四氫呋喃(450mL)及DMF(45mL)，於冰水冷卻至0℃。於其中逐滴添加上述調整的水溶液，於0℃攪拌1小時。減壓濃縮溶媒，添加水及二異丙基醚，經濾取固體獲得化合物i-23(19.49g、收率67%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.74(s,3H),5.11(s,2H),7.27-7.40(m,4H),7.44-7.50(m,2H),8.11(s,1H).
步驟3
將化合物i-23(14.0g、46.2mmol)溶解於DMF(140mL)並冰冷。添加(R)-1,1,1-三氟異丙基胺鹽酸鹽(10.36g、69.2mmol)、EDC(11.50g、60.0mmol)、HOBt(8.11g、60.0mmol)、三乙基胺(19.2mL、138mmol)，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水而停止反應。以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物i-24(12.87g、收率70%)。
MS: m/z=399.1[M+H]+.
步驟4
將化合物i-24(12.55g、31.5mmol)溶解於DMF(130mL)。添加碳酸鉀(21.77g、158mmol)並攪拌15分鐘。添加2,4-二二三苯基羥基胺(9.41g、47.3mmol)並攪拌3小時。於反應液中添加氯仿並過濾去除析出的固體，減壓餾除濾液。於獲得的DMF溶液中加入三聚甲醛(851mg、28.3mmol)、乙酸(0.09mL、1.58mmol)，於110℃攪拌3小時半。放冷並減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物i-25(8.15g、收率61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(d,J=7.2 Hz,3H),3.79(s,3H),4.39-4.54(m,2H),5.14(d,J=10.2Hz,1H),5.24(m,1H),5.28(d,J=10.2Hz,1H),6.54(m,1H),7.25-7.33(m,3H),7.45-7.52(m,2H),8.18(s,1H).
中間體化合物i-29之合成
步驟1
將化合物i-25(1.5g、3.5mmol)懸浮於二氯甲烷。添加Boc2O(0.86mL、3.7mmol)、DMAP(43mg、0.35mmol)，於室溫攪拌1小時。添加水並以氯仿萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-26(1.59g、收率86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33-1.50(m,12H),3.91(s,3H),4.71(m,0.6H),4.88(m,0.4H),5.13-5.60(m,4H),7.27-7.37(m,3H),7.49-7.66(m,2H),8.16(s,1H).
步驟2
氮氣環境下，將化合物i-26(1.5g、2.9mmol)懸浮於甲苯(30mL)，以乾冰-丙酮冷卻至-78℃。於其中逐滴添加DIBAL-己烷溶液(3.0mL、3.1mmol)，於-78℃攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯而停止反應，升溫至室溫。添加酒石酸鈉鉀水溶液並於室溫激烈攪拌1小時。分離二層，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-27(568mg、收率40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38-1.49(m,12H),4.58-4.81(m,1H),5.23-5.70(m,4H),7.27-7.40(m,3H),7.47-7.65(m,2H),7.95(s,1H),10.32(s,1H).
步驟3
將化合物i-27(550mg、1.1mmol)溶解於二氯甲烷(11mL)。冰冷並添加雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.72mL、3.9mmol)，升溫至室溫並攪拌2小時。於反應液中添加水，停止反應，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-28(408mg、收率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36-1.52(m,12H),4.68(m,0.7H),4.78(m,0.3H),5.18-5.59(m,4H),6.89(t,J=54.9Hz,1H),7.27-7.38(m,3H),7.47-7.63(m,2H),7.64(s,1H).
步驟4
將化合物i-28(400mg、0.77mmol)溶解於甲醇(6mL)。冰冷並添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.5mL、1.0mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應液中添加水加以稀釋，以氯仿萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得化合物i-29(286mg、收率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(d,J=7.2Hz,3H),4.47(d,J=7.8Hz,2H),5.22(d,J=10.2Hz,1H),5.29(m,1H),5.34(d,J=10.2 Hz,1H),5.82(m,1H),6.80(t,J=55.2Hz,1H),7.28-7.37(m,3H),7.48-7.55(m,2H),7,71(s,1H).
中間體化合物i-32之合成
步驟1
將化合物i-30(13.3g、69.9mmol)溶解於DMF(60mL)。冰冷並添加氫化鈉(3.3g、83mmol)，於0℃攪拌15分鐘。於其中添加溴乙醛二甲基乙縮醛(12.3mL、104mmol)、碘化鉀(1.16g、7.0mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水而停止反應，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-31(8.8g、收率45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.34(s,6H),3.53(d,J=5.1Hz,2H),3.76(t,J=5,7Hz,2H),3.91(t,J=5.7 Hz,2H),4.44(t,J=5.1Hz,1H),7.72(m,2H),7.85(m,2H).
步驟2
將化合物i-31(8.79g、31.5mmol)溶解於乙醇(100mL)。添加肼一水合物(3.0mL、62.9mmol)，並於60℃攪拌2小時。放冷後，過濾去除析出的固體，減壓餾除濾液。再次過濾去除析出的固體，經減壓餾除濾液而獲得化合物i-32(4.37g、收率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.87(m,2H),3.40(s,6H),3.49-3.57(m,4H),4.53(m,1H).
中間體化合物i-36、i-37之合成
步驟1
將化合物i-33(1.00g、4.09mmol)溶解於DMF(5mL)，添加二甲基胺鹽酸鹽(384mg、4.71mmol)、碳酸鉀(651mg、4.71mmol)、三乙基胺(0.653mL、4.71mmol)，封緘並於160℃攪拌17.5小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-34(587mg、收率53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.71(s,6H),3.96(s,2H),6.68(d,J=7.3 Hz,1H),6.84(d,J=8.5 Hz,1H),7.18-7.36(m,4H),7.99(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H).
步驟2
將化合物i-34(587mg、2.18mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，冰冷下，滴入鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁-甲苯溶液(3.39mL、10.9mmol)，並於室溫攪拌3.5小時。冰冷下，添加Rochelle鹽(7.06g、25.0mmol)之水溶液(50mL)，升溫至室溫。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-35(460mg、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.61(s,6H),3.67(d,J=13.7 Hz,1H),4.95(d,J=13.7 Hz,1H),6.61(d,J=7.1 Hz,1H),6.96-7.18(m,4H),7.24-7.28(m,2H),7.79(d,J=7.7 Hz,1H),9.88(d,J=6.6 Hz,1H).
步驟3
將化合物i-35(100mg、0.368mmol)溶解於乙酸乙酯(3mL)，添加化合物i-A(222mg、0.553mmol)、氯乙酸(104mg、1.11mmol)，封緘並於120℃攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-36(107mg、收率44%)及化合物i-37(42.7mg、收率18%)。
4: 1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(d,J=7.1 Hz,3H),2.48(s,6H),3.49(d,J=14.0 Hz,1H),4.18(d,J=13.2 Hz,1H),4.66(d,J=13.2 Hz,1H),5.35-5.52(m,2H),5.59(d,J=10.4 Hz,1H),5.79(d,J=14.0 Hz,1H),5.99(S,1H),6.57(d,J=7.7 Hz,1H),6.72(t,J=7.1 Hz,1H),7.03-7.15(m,4H),7.26-7.38(m,5H),7.58-7.64(m,2H).
5: MS: m/z=655.15[M+H]+.
中間體化合物i-42之合成
步驟1
將化合物i-38(12.0g、49.1mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，添加甲醇鈉-甲醇溶液(60.0mL、311mmol)，回流4小時。添加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷-己烷使固體析出後，經濾取而獲得化合物i-39(10.5g、收率84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.79(s,3H),3.99(s,2H),6.85(dd,J=7.8,6.2 Hz,2H),7.19-7.26(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.95(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H).
步驟2
氮氣環境下，將化合物i-39懸浮於二氯甲烷(100mL)，冰冷下，逐滴添加1mol/L 三溴硼烷-二氯甲烷溶液(82.0mL、82.0mmol)後，於室溫攪拌2小時。冰冷下，添加碳酸氫鈉水溶液後，升溫至室溫。添加飽和氯化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷-己烷使固體析出後，經濾取獲得化合物i-40(8.42g、收率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.05(s,2H),6.72(d,J=6.9 Hz,1H),6.98(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),7.32-7.48(m,4H),8.29(dd,J=7.6,2.1 Hz,1H),12.35(s,1H).
步驟3
將化合物i-40(500mg、2.06mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)，冰冷下，逐滴添加鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁-甲苯溶液(3.21mL、10.3mmol)，冰冷下攪拌1小時。冰冷下，添加Rochelle鹽(2.82g、10.0mmol)之水溶液(20mL)，升溫至室溫。以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷-己烷使固體析出後，經濾取而獲得化合物i-41(389mg、收率77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.28(s,1H),3.77(d,J=13.2 Hz,1H),4.73(d,J=13.2 Hz,1H),6.69(s,1H),6.73-6.78(m,2H),7.06-7.17(m,4H),7.60-7.65(m,1H),8.45(s,1H).
步驟4
將化合物i-41(150mg、0.614mmol)懸浮於乙腈(1.5mL)於，添加三乙基胺(0.426mL、3.07mmol)、無水乙酸(0.290mL、3.07mmol)及DMAP(37.5mg、0.307mmol)，於室溫攪拌1.5小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化獲得化合物i-42(171mg、收率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.03(s,3H),2.41(s,3H),3.55(d,J=14.0 Hz,1H),5.38(d,J=13.9 Hz,1H),6.97-7.16(m,5H),7.24(s,1H),7.29(t,J=7.9 Hz,1H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H).
中間體化合物i-49之合成
步驟1
將化合物i-43(4.06g、16.7mmol)溶解於DMSO(40mL)，添加磷酸鉀(7.11g、33.5mmol)及溴化烯丙酯(2.18mL、25.1mmol)，於室溫攪拌6小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加己烷使固體後，經濾取獲得化合物i-44(4.28g、收率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.00(s,2H),4.50-4.55(m,2H),5.20-5.26(m,1H),5.32-5.41(m,1H),5.89-6.03(m,1H),6.84(d,J=8.0 Hz,2H),7.19-7.26(m,2H),7.29-7.37(m,2H),7.92(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H).
步驟2
將化合物i-44(50.0mg、0.177mmol)溶解於DMA(1mL)，封緘並於230℃攪拌6小時。添加鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-45(37.1mg、收率74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.43(d,J=6.6 Hz,2H),4.01(s,2H),5.05-5.15(m,2H),6.01(ddt,J=17.3,10.1,6.8 Hz,1H),6.65(d,J=7.4 Hz,1H),7.24(d,J=7.7 Hz,1H),7.29-7.46(m,3H),8.27(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),12.69(s,1H).
步驟3
將化合物i-45(600mg、2.13mmol)溶解於DMSO(6mL),添加磷酸鉀(902mg、4.25mmol)及溴化烯丙酯(0.276mL、3.19mmol)，於室溫攪拌2小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-46(642mg、收率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.40(d,J=6.3 Hz,2H),3.99(s,2H),4.27-4.32(m,2H),5.03-5.07(m,1H),5.08-5.12(m,1H),5.15-5.21(m,1H),5.25-5.33(m,1H),5.85-6.04(m,2H),6.95(d,J=8.0 Hz,1H),7.18-7.27(m,4H),7.30-7.37(m,1H),7.88-7.94(m,1H).
步驟4
氮氣環境下，將化合物i-46(560mg、1.74mmol)溶解於二氯甲烷(56mL)，添加第二世代Grubbs觸媒(147mg、0.174mmol)，於室溫攪拌14小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-47(366mg、收率72%。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.22-3.28(m,2H),3.82(s,2H),4.42-4.47(m,2H),5.23-5.31(m,1H),5.57-5.67(m,1H),6.72(d,J=7.7 Hz,1H),6.95(d,J=7.7 Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.11-7.19(m,1H),7.74-7.79(m,1H).
步驟5
將化合物i-47(362mg、1.23mmol)溶解於四氫呋喃(7mL)，冰冷下，於逐滴添加鈉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁-甲苯溶液(1.15mL、3.69mmol)，冰冷下攪拌45分鐘。冰冷下，添加Rochelle鹽(2.11g、7.50mmol)之水溶液(30mL)，升溫至室溫。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-48(352mg、收率97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.29-3.40(m,1H),3.43-3.55(m,1H),3.95(d,J=5.5 Hz,1H),4.06(d,J=13.7 Hz,1H),4.47-4.52(m,2H),4.82(d,J=13.7 Hz,1H),5.33-5.41(m,1H),5.74-5.84(m,1H),6.43(d,J=5.8 Hz,1H),6.92(d,J=7.7 Hz,1H),6.99(d,J=7.7 Hz,1H),7.06-7.14(m,3H),7.46-7.52(m,1H).
步驟6
於化合物i-48(215mg、0.725mmol)之四氫呋喃-甲醇(1：1、3mL)溶液中添加10%鈀碳(77.0mg、0.073mmol)，於氫氣環境下，於室溫攪拌1.5小時。過濾去除固體，減壓餾除濾液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物i-49(139mg、收率64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45-1.55(m,1H),1.67-1.80(m,1H),1.85-2.01(m,2H),2.65-2.85(m,2H),3.63-3.74(m,1H),4.06-4.16(m,1H),4.29(d,J=13.5 Hz,1H),4.49(d,J=13.5 Hz,1H),4.58-4.70(m,1H),6.44(d,J=6.9 Hz,1H),6.88(d,J=7.4 Hz,1H),7.02(d,J=7.7 Hz,1H),7.07-7.11(m,3H),7.49-7.55(m,1H).
中間體化合物i-51、i-54之合成
步驟1
將化合物i-51(676mg、2.39mmol)溶解於二烷(10mL)，添加二氯雙乙腈鈀(155mg、0.599mmol)、碳酸鈉(254mg、2.39mmol)及苯醌(259mg、2.39mmol)，封緘於100℃攪拌27小時。以乙酸乙酯稀釋，過濾除去固體。濾液以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-51(166mg、收率25%)及化合物i-52(280mg、收率41%)。
16: MS: m/z=280.95[M+H]+.
17: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.92(dd,J=6.6,1.6 Hz,3H),4.01(s,2H),6.25(dq,J=15.8,6.6 Hz,1H),6.66(d,J=7.7 Hz,1H),6.77(d,J=15.8 Hz,1H),7.30-7.51(m,4H),8.26-8.31(m,1H),12.67(s,1H).
步驟2
將化合物i-52(250mg、0.885mmol)溶解於DMSO(2.5mL)，添加磷酸鉀(376mg、1.77mmol)及溴化烯丙酯(0.115mL、1.33mmol)，於室溫攪拌2小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-53(285mg、收率1.00%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.88(dd,J=6.6,1.5 Hz,3H),3.98(s,2H),4.31(dt,J=5.5,1.3 Hz,2H),5.17(dd,J=10.5,1.2 Hz,1H),5.29(dq,J=17.9,1.5 Hz,1H),5.90-6.02(m,1H),6.21(dq,J=17.9,6.6 Hz,1H),6.57(dd,J=15.9,1.2 Hz,1H),6.94(d,J=7.9 Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.45(d,J=7.9 Hz,1H),7.88(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H).
步驟3
氮氣環境下，將化合物i-53(310mg、0.961mmol)溶解於二氯甲烷(31mL)，添加第二世代Grubbs觸媒(82.0mg、0.096mmol)，於室溫攪拌14小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-54(170mg、收率63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.95(s,2H),4.82(dd,J=3.4,1.8 Hz,2H),5.75(dt,J=9.9,3.4 Hz,1H),6.38(d,J=9.9 Hz,1H),6.72(d,J=7.4 Hz,1H),6.97(d,J=7.4 Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.30-7.38(m,1H),7.95-8.00(m,1H).
中間體化合物i-56之合成
步驟1
將化合物i-55(100mg、0.328mmol)懸浮於DMF(1mL)，2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基(0.124mL、0.983mmol)及碘化銅(68.6mg、0.360mmol)，於130℃攪拌4小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒而獲得化合物i-56(96mg、收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.04(s,2H),7.17-7.26(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.41-7.53(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.78(d,J=7.8 Hz,1H).
中間體化合物i-60之合成
步驟1
將化合物i-55(3.00g、9.83mmol)懸浮於DMF(30mL)，添加氰化銅(2.64g、29.5mmol)，回流8小時。添加水，以氯仿萃取。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷-二乙基醚-己烷並使固體析出後，經濾取獲得化合物i-57(1.72g、收率70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.06(s,2H),7.27-7.35(m,2H),7.40-7.57(m,3H),7.68(dd,J=7.4,1.4 Hz,1H),8.16-8.21(m,1H).
步驟2
將化合物i-57(25.0mg、0.099mmol)懸浮於甲醇(0.5mL)，添加氯化三甲基矽烷(0.051mL、0.398mmol)，於50℃攪拌4.5小時。添加碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-58(11.4mg、收率40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.87(s,3H),4.09(s,2H),7.25-7.53(m,5H),7.86-7.91(m,1H),7.98(dd,J=7.8,1.6 Hz,1H).
步驟3
氮氣環境下，將化合物i-58(600mg、2.11mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)，冰冷下，添加氫化鋰鋁(481mg、12.66mmol)，冰冷下攪拌45分鐘。冰冷下，逐滴添加飽和氯化銨水溶液(1.5mL)，升溫至室溫。以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-59(415mg、收率76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.48-3.70(m,1H),4.34-4.49(m,2H),4.95(t,J=5.4 Hz,1H),5.18-5.47(m,1H),5.79-5.88(m,2H),6.78-6.95(m,3H),6.99-7.11(m,3H),7.22(d,J=6.0 Hz,1H).
步驟4
將化合物i-59(70.0mg、0.271mmol)懸浮於乙腈(1mL)，添加三乙基胺(0.188mL、1.36mmol)、無水乙酸(0.128mL、1.36mmol)及DMAP(16.6mg、0.135mmol)，於室溫攪拌30分鐘。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得化合物i-60(93.0mg、收率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.92(s,3H),2.08(s,3H),3.53(d,J=14.0 Hz,1H),5.38(d,J=1.4 Hz,2H),5.47(d,J=14.0 Hz,1H),7.03-7.20(m,4H),7.24-7.31(m,2H),7.48(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H).
中間體化合物i-61之合成
步驟1
氮氣環境下，將化合物i-59(100mg、0.387mmol)溶解於四氫呋喃，冰冷下，添加氫化鈉(37.2mg、0.929mmol)，並於冰冷下攪拌5分鐘後，添加碘甲烷(0.145mL、2.32mmol)，於室溫攪拌2小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-61(106mg、收率96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.29(s,3H),3.34(s,3H),3.40(d,J=13.1 Hz,1H),4.45-4.58(m,2H),5.63(s,1H),5.70(d,J=13.1 Hz,1H),7.00-7.24(m,6H),7.35(d,J=7.4 Hz,1H).
中間體化合物i-65之合成
步驟1
將化合物i-55(2.10g、6.88mmol)懸浮於DMF(10.5mL)，添加碘化銅(262mg、1.38mmol)、二氯雙三苯基膦鈀(966mg、1.38mmol)、三甲基矽烷基乙炔(4.86mL、34.4mmol)及三乙基胺(14.0mL、101mmol)，封緘於140℃攪拌11小時。以乙酸乙酯稀釋，過濾除去固體。濾液以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-62(1.34g、收率60%)。
MS: m/z=323.05[M+H]+.
步驟2
將化合物i-62(1.34g、4.16mmol)溶解於甲醇(40mL)，添加碳酸鉀(1.72g、12.5mmol)，於室溫攪拌1.5小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物i-63(967mg、收率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.20(s,1H),4.05(s,2H),7.14-7.30(m,4H),7.40(t,J=7.8 Hz,1H),7.51(d,J=7.6 Hz,1H),7.79(dt,J=7.7,0.8 Hz,1H).
步驟3
氮氣環境下，將化合物i-63(619mg、2.47mmol)溶解於四氫呋喃(12mL)，冰冷下，添加氫化鋰鋁(282mg、7.42mmol)，冰冷下攪拌1小時。冰冷下，逐滴添加飽和氯化銨水溶液(15mL)，升溫至室溫。以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化，獲得化合物i-64(554mg、收率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.73(d,J=3.4 Hz,1H),3.41(s,1H),3.57(d,J=13.6 Hz,1H),5.63(d,J=13.6 Hz,1H),6.55(d,J=3.4 Hz,1H),7.04-7.26(m,5H),7.37-7.44(m,2H).
步驟4
氮氣環境下，化合物i-64(50.0mg、0.198mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液於乾冰-丙酮中冷卻至-78℃。於其中逐滴添加1.65mol/L n-丁基鋰-己烷溶液(0.312mL、0.515mmol)，於室溫攪拌20分鐘。再度於乾冰-丙酮冷卻至-78℃後，逐滴添加碘甲烷(0.248mL、3.96mmol)，一邊升溫至室溫一邊攪拌1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液(1.5mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物i-65(44.9mg、收率81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(s,3H),3.34(s,3H),3.38(d,J=13.5 Hz,1H),5.62(d,J=13.5 Hz,1H),5.97(s,1H),7.01-7.23(m,5H),7.29(dd,J=7.3,1.8 Hz,1H),7.36(d,J=7.4 Hz,1H).
中間體化合物i-67之合成
步驟1
於化合物i-66(520mg、1.92mmol)之四氫呋喃-甲醇(1：1、6mL)溶液中添加10%鈀碳(205mg、0.192mmol)，於氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。過濾除去固體，減壓餾除濾液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物i-67(370mg、收率70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(t,J=7.5 Hz,3H),2.48(d,J=1.7 Hz,1H),2.82(dq,J=2.7,7.5 Hz,2H),3.63(d,J=13.6 Hz,1H),5.79(d,J=13.6 Hz,1H),6.25(S,1H),6.97-7.32(m,7H).
中間體化合物i-69之合成
步驟1
氮氣環境下，將化合物i-68(1.00g、3.81mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液於乾冰-丙酮中冷卻至-78℃。於其中逐滴添加1.65mol/Ln-丁基鋰-己烷溶液(6.92mL、11.4mmol)，於室溫攪拌30分鐘。再度於乾冰-丙酮冷卻至-78℃後，逐滴添加碘甲烷(2.38mL、38.1mmol)，一邊升溫至室溫一邊攪拌2.5小時。濃縮反應液後，添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得化合物i-69(522mg、收率50%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.74(d,J=6.9 Hz,3H),4.96-5.09(m,2H),6.65(d,J=10.7 Hz,1H),7.10-7.28(m,6H),7.49-7.52(m,1H).
中間體化合物i-72之合成
步驟1
將化合物i-70(500mg、1.36mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加Boc2O(0.348mL、1.50mmol)、DMAP(16mg、0.136mmol)，於室溫攪拌1小時。之後，添加NCS(273mg、2.04mmol)並加熱回流7小時，之後於室溫攪拌4日。
濃縮反應液，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物i-71(670mg、收率98%)。
MS: m/z=502.12[M+H]+
步驟2
將化合物i-71(670mg、1.34mmol)之乙醇-水溶液加到2M鹽酸水溶液(3.34mL、6.67mmol)並於60℃攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水並以氯仿萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得化合物i-72(452mg、1.13mmol)。
MS: m/z=402.08[M+H]+
以下，使用上述之中間體化合物合成參考例666~775。
參考例666之合成
第一步驟
將化合物666A(1.0g、2.4mmol)、10-氯-6,11-二氫二苯并[b,e]硫呯-11-醇(741mg、2.8mmol)、膦酸無水丙烷-50%乙酸乙酯溶液(10mL、16.8mmol)混合，於100℃攪拌5小時。於反應液中添加乙酸乙酯加以稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物666B(451mg、收率29%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.5Hz,3H),3.62(d,J=13.5Hz,1H),3.76(s,3H),4.37(d,J=13.2Hz,1H),4.80(d,J=13.2Hz,1H),5.43(d,10.5Hz,1H),5.53-5.66(m,3H),5.86(s,1H),6.58(m,1H),6.76(m,1H),7.04-7.13(m,2H),7.26-7.38(m,6H),7.58-7.63(m,2H),7.99(s,1H).
第二步驟
將化合物666B(570mg、0.85mmol)溶解於四氫呋喃(6mL)及甲醇(1.5mL)。冰冷，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.64mL、1.28mmol)，並於0℃攪拌30分鐘。於反應液中添加鹽酸將反應停止，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物666C(433mg、收率78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.2Hz,3H),3.62(d,J=13.8Hz,1H),4.42(d,J=13.2Hz,1H),4.82(d,J=13.2Hz,1H),5.50-5.62(m,3H),5.66(d,J=10.8Hz,1H),5.82(s,1H),6.38(m,1H),6.70(m,1H),7.05-7.16(m,2H),7.26-7.39(m,6H),7.51-7.56(m,2H),8.12(s,1H),14.31(s,1H).
第三步驟
將化合物666C(289mg、0.44mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)。冰冷，添加三乙基胺(0.18mL、1.3mmol)、氯甲酸乙酯(0.11mL、1.1mmol)並攪拌15分鐘。於乾冰-丙酮冷卻至-78℃，添加DIBAL-己烷溶液(2.1mL、2.2mmol)，於-78℃攪拌40分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯而停止反應並升溫至室溫。添加酒石酸鈉鉀水溶液，於室溫激烈攪拌2小時。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，將獲得的殘渣溶解於DMF(2ml)。添加氯化鋰(70mg、1.7mmol)，於100℃攪拌2小時。放冷並以乙酸乙酯稀釋，以2mol/L鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨。減壓餾除溶媒，於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯-二異丙基醚並使固體析出後，經濾取獲得化合物666(40.5mg、收率17%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(d,J=7.2Hz,3H),3.63(d,J=13.5Hz,1H),4.06(d,J=13.2Hz,1H),4.24(d,J=13.2Hz,1H),4.44(d,J=12.9Hz,1H),4.87(d,J=12.9Hz,1H),5.50(m,1H),5.72(d,J=13.5Hz,1H),5.93(s,1H),6.75(m,1H),6.83(m,1H),7.09-7.14(m,2H),7.22(s,1H),7.27-7.39(m,1H).
MS: m/z=552.2[M+H]+.
參考例667
MS: m/z=480.15[M+H]+.
參考例668
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例669
MS: m/z=524[M+H]+.
參考例670
MS: m/z=520[M+H]+.
參考例671
MS: m/z=520[M+H]+.
參考例672
MS: m/z=520[M+H]+.
參考例673
MS: m/z=522.19[M+H]+.
參考例674
MS: m/z=566.98[M+H]+.
參考例675
MS: m/z=532.22[M+H]+.
參考例676
MS: m/z=532.22[M+H]+.
參考例677
MS: m/z=488[M+H]+. RT=2.11 min.
參考例678
MS: m/z=542[M+H]+. RT=2.23 min.
參考例679
MS: m/z=506[M+H]+. RT=2.21 min.
參考例680
MS: m/z=534[M+H]+. RT=2.06 min.
參考例681
MS: m/z=500[M+H]+. RT=2.05 min.
參考例682
MS: m/z=482[M+H]+. RT=1.76 min.
參考例683
MS: m/z=600[M+H]+. RT=2.32 min.(以方法6測定)
參考例684
MS: m/z=482[M+H]+. RT=1.82 min.
參考例685
MS: m/z=564[M+H]+. RT=2.23 min.
參考例686
MS: m/z=[M+H]+. RT=. min.
參考例687
MS: m/z=547 [M+H]+. RT=2.20 min.
參考例688
MS: m/z=565 [M+H]+. RT=2.03 min.
參考例689
MS: m/z=486[M+H]+. RT=1.96 min.
參考例690
MS: m/z=486[M+H]+. RT=1.96 min.
參考例691
MS: m/z=529[M+H]+. RT=2.21 min.
參考例692
MS: m/z=566[M+H]+. RT=2.23 min.
參考例693
MS: m/z=566[M+H]+. RT=2.16 min.
參考例694
MS: m/z=564[M+H]+. RT=2.33 min.
參考例695
MS: m/z=548[M+H]+. RT=2.20 min.
參考例696
MS: m/z=548[M+H]+. RT=2.17 min.
參考例697
MS: m/z=558[M+H]+. RT=2.31 min.
參考例698
MS: m/z=578[M+H]+. RT=2.35 min.
參考例699
MS: m/z=598[M+H]+. RT=2.37 min.
參考例700
MS: m/z=532[M+H]+. RT=2.02 min.
參考例701
MS: m/z=536[M+H]+. RT=2.14 min.
參考例702
MS: m/z=570[M+H]+. RT=2.35 min.
參考例703
MS: m/z=520[M+H]+. RT=2.13 min.
參考例704
MS: m/z=538[M+H]+. RT=2.24 min.
參考例705
MS: m/z=502[M+H]+. RT=2.13 min.
參考例706
MS: m/z=566[M+H]+. RT=2.27 min.
參考例707
MS: m/z=566[M+H]+. RT=2.11 min.
參考例708
MS: m/z=550[M+H]+. RT=2.06 min.
參考例709
MS: m/z=568[M+H]+. RT=2.14 min.
參考例710
MS: m/z=566[M+H]+. RT=2.00 min.
參考例711
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(d,J=7.5Hz,3H),4.11(d,J=13.8Hz,1H),4.48(d,J=12.9Hz,1H),4.90(d,J=12.9Hz,1H),5.13(s,1H),5.41(dd,J=13.8,3.0 Hz,1H),5.54(m,1H),5.82(d,J=7.8 Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),6.85(m,1H),6.96(m,1H),7.03-7.14(m,3H),7.16(d,J=7.2Hz,1H).
參考例712
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(d,J=6.9 Hz,3H),3.61(d,J=13.5 Hz,1H),4.07(d,J=13.2 Hz,1H),4.24(d,J=13.2 Hz,1H),4.50(d,J=13.2 Hz,1H),4.88(d,J=13.2Hz,1H),5.09(s,1H),5.51(m,1H),5.67(d,J=13.5 Hz,1H),6.66(m,1H),6.79(m,1H),7.04-7.12(m,2H),7.18(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35-7.46(m,2H).
MS: m/z=518.3[M+H]+.
參考例713
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(d,J=7.2 Hz,3H),4.07(d,J=13.2 Hz,1H),4.10(d,J=13.8 Hz,1H),4.29(d,J=13.2 Hz,1H),4.48(d,J=13.2 Hz,1H),4.90(d,J=13.2 Hz,1H),5.12(s,1H),5.44(dd,J=13.8,3.0 Hz,1H),5.52(m,1H),6.64(m,1H),6.82(m,1H),6.95(m,1H),7.02-7.13(m,3H),7.25(s,1H).
MS: m/z=554.2[M+H]+.
參考例714
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.98(m,1H),3.46(m,1H),3.57(t,J=10.5 Hz,1H),3.58(d,J=13.5 Hz,1H),3.79(dd,J=12.3,3.0 Hz,1H),3.96(dd,J=11.4,3.0 Hz,1H),4.63(m,2H),5.25(s,1H),5.52(d,J=13.5Hz,1H),5.75(d,J=7.8 Hz,1H),6.70(m,1H),6.81(m,1H),7.04-7.10(m,3H),7.19-7.37(m,3H),7.43(m,1H).
MS: m/z=448.1[M+H]+.
參考例715
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.83(m,1H),3.43(m,1H),3.55(t,J=10.5 Hz,1H),3.61(d,J=13.8Hz,1H),3.78(dd,J=12.0,3.0 Hz,1H),4.04(dd,J=11.1,3.0 Hz,1H),4.50(m,1H),4.60(m,1H),5.13(s,1H),5.64(d,J=13.8Hz,1H),5.73(d,J=7.8 Hz,1H),6.59(d,J=7.8 Hz,1H),6.81(m,1H),7.07-7.15(m,2H),7.20-7.37(m,5H).
MS: m/z=448.1[M+H]+.
參考例716
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(d,J=7.2Hz,3H),4.13(d,J=13.8Hz,1H),4.49(d,J=13.2Hz,1H),4.94(d,J=13.2Hz,1H),5.13(s,1H),5.38(dd,J=13.8,2.4 Hz,1H),5.52(m,1H),6.68(m,1H),6.86(m,1H),6.97(m,1H),7.03-7.20(m,3H),7.50(s,1H).
MS: m/z=558.0[M+H]+.
參考例717
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(d,J=7.2Hz,3H),3.65(d,J=13.5Hz,1H),4.47(d,J=12.9Hz,1H),4.90(d,J=12.9Hz,1H),5.49(m,1H),5.66(d,J=13.5Hz,1H),5.93(s,1H),6.60(t,J=54.9Hz,1H),6.77(m,1H),6.86(m,1H),7.11-7.16(m,2H),7.28-7.37(m,3H),7.49(s,1H).
參考例718
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(d,J=7.2Hz,3H),4.11(d,J=13.8Hz,1H),4.51(d,J=13.2Hz,1H),4.93(d,J=13.2Hz,1H),5.11(s,1H),5.38(dd,J=13.8,3.0Hz,1H),5.52(m,1H),6.58(t,J=54.6Hz,1H),6.65(m,1H),6.84(m,1H),6.95(m,1H),7.02-7,15(m,3H),7.52(s,1H).
參考例719
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(d,J=7.2Hz,3H),4.08(d,J=12.9Hz,1H),4.24(d,J=13.5Hz,1H),4.32(d,J=14.1Hz,1H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),4.90(d,J=13.5Hz,1H),5.13(s,1H),5.53(m,1H),5.64(d,J=14.1Hz,1H),6.64(m,1H),6.80(m,1H),7.06-7.12(m,3H),7.20(m,1H),7.24(s,1H),7.53(m,1H).
MS: m/z=552.2[M+H]+.
參考例720
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(d,J=7.4 Hz,3H),2.25(s,3H),2.34(s,3H),3.70(d,J=13.5 Hz,1H),4.49(d,J=12.9 Hz,1H),4.81(d,J=12.9 Hz,1H),5.38-5.50(m,2H),5.62(d,J=13.5 Hz,1H),5.84(d,J=7.7 Hz,1H),6.56(d,J=7.7 Hz,1H),6.75(t,J=7.6 Hz,1H),6.98(d,J=7.7 Hz,1H),7.05(d,J=7.7 Hz,1H),7.12(d,J=7.1 Hz,1H),7.21(d,J=6.6 Hz,1H),7.26-7.32(m,1H).
參考例721
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(d,J=7.2 Hz,3H),2.38(s,3H),3.75(d,J=13.6 Hz,1H),4.52(d,J=12.9 Hz,1H),4.85(d,J=12.9 Hz,1H),5.41-5.54(m,2H),5.69(d,J=13.6 Hz,1H),5.93(d,J=7.7 Hz,1H),6.68(d,J=7.6 Hz,1H),6.84(t,J=7.8 Hz,1H),7.04(d,J=7.7 Hz,1H),7.18(d,J=7.6 Hz,1H),7.25-7.40(m,3H).
參考例722
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90(d,J=7.4 Hz,3H),2.34(s,3H),3.69(d,J=13.5 Hz,1H),4.48(d,J=12.6 Hz,1H),4.82(d,J=12.6 Hz,1H),5.38-5.50(m,2H),5.62(d,J=13.5 Hz,1H),5.88(d,J=7.7 Hz,1H),6.53(d,J=7.7 Hz,1H),6.83(td,J=8.0,5.5 Hz,1H),6.92-7.00(m,1H),7.03(d,J=7.7 Hz,1H),7.15(d,J=7.4 Hz,1H),7.23(d,J=7.1 Hz,1H),7.32(t,J=7.6 Hz,1H).
參考例723
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(d,J=7.4 Hz,3H),2.24(s,3H),4.09(d,J=14.3 Hz,1H),4.44(d,J=12.9 Hz,1H),4.91(d,J=12.9 Hz,1H),5.27(s,1H),5.49-5.59(m,1H),5.81(d,J=7.7 Hz,1H),5.91(d,J=14.3 Hz,1H),6.58(d,J=7.7 Hz,1H),6.76(t,J=7.6 Hz,1H),7.02-7.10(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.70-7.83(m,1H).
參考例724
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(d,J=7.2 Hz,3H),1.08(t,J=7.5 Hz,3H),2.62-2.77(m,2H),3.68(d,J=13.6 Hz,1H),4.44(d,J=12.7 Hz,1H),4.79(d,J=12.7 Hz,1H),5.37-5.47(m,1H),5.58(s,1H),5.69(d,J=13.6 Hz,1H),5.87(d,J=7.6 Hz,1H),6.53(d,J=7.3 Hz,1H),6.82(td,J=7.8,5.8 Hz,1H),6.90-6.98(m,1H),7.00(d,J=7.6 Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),7.36(t,J=7.5 Hz,1H).
參考例725
MS: m/z=534.20[M+H]+.
參考例726
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(d,J=7.4 Hz,3H),3.55(s,1H),3.71(d,J=13.5 Hz,1H),4.44(d,J=12.9 Hz,1H),4.87(d,J=12.9 Hz,1H),5.43-5.54(m,1H),5.65(d,J=13.5 Hz,1H),5.87(d,J=7.7 Hz,1H),6.14(s,1H),6.63(d,J=7.4 Hz,1H),6.84(td,J=8.0,5.7 Hz,1H),6.91-7.00(m,1H),7.10(d,J=7.7 Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.46-7.52(m,1H).
參考例727
MS: m/z=530.10[M+H]+.
參考例728
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.1 Hz,3H),3.59(d,J=13.5 Hz,1H),3.79(s,3H),4.51(d,J=12.9 Hz,1H),4.84(d,J=12.9 Hz,1H),5.43-5.56(m,1H),5.67(d,J=13.5 Hz,1H),5.83(d,J=7.7 Hz,1H),5.92(s,1H),6.74(d,J=7.7 Hz,1H),6.77-6.86(m,2H),6.95(d,J=7.7 Hz,1H),7.05-7.10(m,2H),7.19(d,J=7.7 Hz,1H),7.35(t,J=8.1 Hz,1H).
參考例729
MS: m/z=512.10[M+H]+.
參考例730
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(d,J=7.1 Hz,3H),3.55(s,1H),3.63(d,J=13.2 Hz,1H),4.46(d,J=11.5 Hz,1H),4.94(d,J=11.5 Hz,1H),5.44-5.54(m,1H),5.63(d,J=13.2 Hz,1H),6.01(d,J=4.4 Hz,1H),6.07(s,1H),6.77(d,J=7.4 Hz,1H),6.83-6.85(m,1H),7.07-7.16(m,2H),7.17-7.24(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.44-7.50(m,1H).
參考例731
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91(d,J=7.4 Hz,3H),1.08(t,J=7.4 Hz,3H),2.62-2.79(m,2H),3.59(d,J=13.2 Hz,1H),4.46(d,J=12.6 Hz,1H),4.82(d,J=12.6 Hz,1H),5.38-5.48(m,1H),5.51(s,1H),5.68(d,J=13.2 Hz,1H),5.92(d,J=6.9 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),6.78-6.87(m,1H),7.05(d,J=7.1 Hz,1H),7.09-7.14(m,2H),7.19(d,J=7.7 Hz,1H),7.23(d,J=7.4 Hz,1H),7.36(t,J=7.7 Hz,1H).
參考例732
MS: m/z=516.75[M+H]+.
參考例733
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.23(d,J=7.1 Hz,3H),3.75(d,J=13.5 Hz,1H),4.47(d,J=12.9 Hz,1H),4.84(d,J=12.9 Hz,1H),5.23-5.33(m,1H),5.91(d,J=7.7 Hz,1H),5.97(d,J=13.5 Hz,1H),6.19(s,1H),6.81-6.93(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.21(d,J=7.7 Hz,1H),7.48(d,J=8.2 Hz,1H),7.52(d,J=7.4 Hz,1H),7.57-7.64(m,1H),7.87(d,J=8.2 Hz,1H),7.92(d,J=8.5 Hz,1H),8.07(d,J=8.8 Hz,1H).
參考例734
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(d,J=5.8 Hz,6H),1.43(d,J=6.0 Hz,3H),3.58(d,J=13.5 Hz,1H),4.43-4.57(m,2H),4.84(d,J=12.9 Hz,1H),5.41-5.52(m,1H),5.61(d,J=13.5 Hz,1H),5.88(d,J=7.7 Hz,1H),5.94(s,1H),6.67(d,J=7.7 Hz,1H),6.77-6.87(m,2H),6.91(d,J=7.1 Hz,1H),7.09(d,J=3.6 Hz,2H),7.16(d,J=7.7 Hz,1H),7.31(t,J=8.0 Hz,1H).
參考例735
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.93(d,J=7.4 Hz,3H),3.59(d,J=13.5 Hz,1H),4.27(d,J=12.9 Hz,1H),4.84(d,J=12.9 Hz,1H),5.24-5.35(m,1H),5.38(d,J=13.5 Hz,1H),5.48(d,J=7.4 Hz,1H),5.59(s,1H),6.50(d,J=7.4 Hz,1H),6.57-6.71(m,4H),6.86-7.03(m,5H),9.98(s,1H).
參考例736
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00-1.10(m,6H),1.74-1.87(m,2H),3.59(d,J=13.2 Hz,1H),3.78-3.95(m,2H),4.55(d,J=12.4 Hz,1H),4.92(d,J=12.4 Hz,1H),5.39-5.52(m,1H),5.65(d,J=13.2 Hz,1H),5.97(s,1H),6.01-6.11(m,1H),6.66(d,J=7.4 Hz,1H),6.81(d,J=8.2 Hz,2H),6.93(d,J=7.4 Hz,1H),7.07-7.11(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.32(t,J=8.0 Hz,1H).
參考例737
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.1 Hz,3H),1.40(t,J=6.9 Hz,3H),3.59(d,J=13.2 Hz,1H),3.87-4.07(m,2H),4.53(d,J=13.2 Hz,1H),4.86(d,J=13.2 Hz,1H),5.43-5.53(m,1H),5.64(d,J=13.2 Hz,1H),5.91(d,J=7.4 Hz,1H),5.96(s,1H),6.70(d,J=7.7 Hz,1H),6.78-6.84(m,2H),6.93(d,J=7.4 Hz,1H),7.06-7.10(m,2H),7.20(d,J=7.7 Hz,1H),7.32(t,J=8.0 Hz,1H).
參考例738
MS: m/z=532.5[M+H]+.
參考例739
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(d,J=6.9 Hz,3H),3.73(d,J=13.7 Hz,1H),4.58(d,J=12.9 Hz,1H),4.64(d,J=11.8 Hz,1H),4.82-4.90(m,2H),5.31-5.43(m,1H),5.62(d,J=13.7 Hz,1H),5.90(d,J=7.7 Hz,1H),6.09(s,1H),6.65(d,J=6.6 Hz,1H),6.69-6.78(m,1H),6.90-6.98(m,1H),7.00(d,J=7.7 Hz,1H),7.27-7.41(m,3H).
參考例740
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(d,J=7.1 Hz,3H),3.49(s,1H),3.60(d,J=13.2 Hz,1H),4.49-4.62(m,2H),4.74(dd,J=15.9,2.2 Hz,1H),4.85(d,J=13.5 Hz,1H),5.44-5.57(m,1H),5.67(d,J=13.2 Hz,1H),5.82(d,J=7.7 Hz,1H),5.89(s,1H),6.74(d,J=8.0 Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),7.01(dd,J=8.1,3.7 Hz,2H),7.05-7.12(m,2H),7.20(d,J=7.7 Hz,1H),7.36(t,J=8.1 Hz,1H).
參考例741
MS: m/z=556.15[M+H]+.
參考例742
MS: m/z=556.15[M+H]+.
參考例743
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(d,J=7.4 Hz,3H),2.14(s,3H),3.59(d,J=13.5 Hz,1H),4.45(d,J=12.9 Hz,1H),4.85(d,J=12.9 Hz,1H),5.43-5.53(m,1H),5.58(d,J=13.5 Hz,1H),5.83(d,J=7.7 Hz,1H),6.08(s,1H),6.71(d,J=7.4 Hz,1H),6.80-6.87(m,1H),7.07-7.14(m,3H),7.26-7.38(m,3H).
參考例744
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(d,J=7.1 Hz,3H),1.78(d,J=6.9 Hz,3H),2.14(s,3H),4.43(d,J=12.9 Hz,1H),4.83(d,J=12.9 Hz,1H),5.42-5.54(m,1H),5.84(d,J=7.7 Hz,1H),5.99(q,J=7.1 Hz,1H),6.22(s,1H),6.69(d,J=7.1 Hz,1H),6.79-6.86(m,1H),7.03-7.14(m,3H),7.31-7.42(m,3H).
參考例745
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03(d,J=6.7 Hz,3H),1.21(d,J=6.4 Hz,3H),1.78(d,J=6.4 Hz,3H),4.34(d,J=12.3 Hz,1H),4.70-4.84(m,1H),5.03(d,J=12.3 Hz,1H),6.08-6.27(m,3H),6.70-6.86(m,2H),7.01-7.22(m,3H),7.30-7.42(m,3H).
參考例746
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.88(d,J=7.1 Hz,3H),3.43(s,3H),3.62(d,J=13.5 Hz,1H),4.27(d,J=11.0 Hz,1H),4.38(d,J=11.0 Hz,1H),4.52(d,J=13.2 Hz,1H),4.84(d,J=13.2 Hz,1H),5.25-5.35(m,1H),5.60(d,J=13.5 Hz,1H),5.70(s,1H),5.91(d,J=7.1 Hz,1H),6.64(d,J=7.4 Hz,1H),6.80-6.88(m,1H),6.96(d,J=7.7 Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.22(dd,J=6.3,2.5 Hz,1H),7.32-7.39(m,2H).
參考例747
MS: m/z=532.20[M+H]+.
參考例748
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(d,J=7.4 Hz,3H),1.80(d,J=6.9 Hz,3H),4.42(d,J=13.2 Hz,1H),4.86(d,J=13.2 Hz,1H),5.46-5.57(m,1H),5.83(d,J=7.7 Hz,1H),6.07(s,1H),6.12(q,J=7.1 Hz,1H),6.77-6.89(m,2H),7.04-7.17(m,3H),7.33-7.45(m,3H).
參考例749
MS: m/z=536.05[M+H]+.
參考例750
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(d,J=7.4 Hz,3H),3.64(d,J=13.7 Hz,1H),4.58(d,J=13.2 Hz,1H),4.64(d,J=11.8 Hz,1H),4.82-4.91(m,2H),5.33-5.43(m,1H),5.60(d,J=13.7 Hz,1H),5.86(d,J=7.4 Hz,1H),6.01(s,1H),6.71-6.83(m,2H),7.02(d,J=7.7 Hz,1H),7.11(d,J=3.6 Hz,2H),7.27-7.39(m,3H).
參考例751
MS: m/z=557.20[M+H]+.
參考例752
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.05(d,J=7.1 Hz,3H),2.49(s,6H),3.50(d,J=13.7 Hz,1H),4.24(d,J=13.2 Hz,1H),4.72(d,J=13.2 Hz,1H),5.35-5.48(m,1H),5.80(d,J=8.0 Hz,1H),5.91(d,J=13.7 Hz,1H),6.05(s,1H),6.75-6.86(m,2H),7.02-7.15(m,5H),7.36(t,J=7.8 Hz,1H).
參考例753
MS: m/z=531.25[M+H]+.
參考例754
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(d,J=7.4 Hz,3H),1.24-1.34(m,1H),1.80(d,J=14.8 Hz,1H),1.88-2.04(m,2H),2.60-2.70(m,1H),2.70-2.82(m,1H),3.09(t,J=11.8 Hz,1H),3.59(d,J=13.5 Hz,1H),4.37(d,J=11.5 Hz,1H),4.45(d,J=13.2 Hz,1H),4.81(d,J=13.2 Hz,1H),5.44-5.54(m,1H),5.58(d,J=13.5 Hz,1H),5.83(d,J=7.7 Hz,1H),6.00(s,1H),6.73(d,J=7.7 Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),6.95(d,J=7.7 Hz,1H),7.07-7.21(m,4H).
參考例755
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(d,J=7.4 Hz,3H),2.50(s,6H),3.53(d,J=14.0 Hz,1H),4.26(d,J=13.2 Hz,1H),4.74(d,J=13.2 Hz,1H),5.35-5.45(m,1H),5.87(d,J=14.0 Hz,1H),6.05(s,1H),6.75(d,J=7.7 Hz,1H),6.84(t,J=6.5 Hz,1H),7.07-7.18(m,4H),7.33-7.40(m,2H).
參考例756
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(d,J=6.7 Hz,3H),3.49-3.60(m,1H),4.50-4.61(m,1H),4.71(d,J=14.8 Hz,1H),4.90(d,J=11.6 Hz,1H),5.40-5.65(m,2H),5.75-5.82(m,2H),6.03-6.16(m,1H),6.37(d,J=9.8 Hz,1H),6.69(d,J=7.3 Hz,1H),6.78-6.87(m,2H),6.97(d,J=7.3 Hz,1H),7.07-7.14(m,2H).
參考例757
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.70(d,J=7.1 Hz,3H),2.46(s,3H),3.73(d,J=13.5 Hz,1H),4.51(d,J=13.2 Hz,1H),4.87(d,J=13.2 Hz,1H),5.41-5.52(m,1H),5.70(d,J=13.5 Hz,1H),5.85(d,J=7.7 Hz,1H),5.92(s,1H),6.38(s,1H),6.79-6.90(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.22(d,J=7.7 Hz,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H).
參考例758
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.1 Hz,3H),2.50(s,6H),2.52(s,3H),3.51(d,J=13.7 Hz,1H),4.27(d,J=13.2 Hz,1H),4.73(d,J=13.2 Hz,1H),5.35-5.48(m,1H),5.93(d,J=13.7 Hz,1H),6.04(s,1H),6.70-6.83(m,2H),7.00-7.16(m,4H),7.36(t,J=7.7 Hz,1H),7.84(s,1H).
參考例759
第一步驟
將化合物759A(124mg、0.35mmol)懸浮於二氯甲烷。添加4,9-二氫苯并[e]噻吩并[2，3-b]硫呯-醇(82mg、0.35mmol)、二氯乙酸(87μL，1.05mmol)，於室溫攪拌1小時。添加水並以氯仿萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物759B(180mg、收率90%)。
MS: m/z=572.29[M+H]+.
第二步驟
將化合物759B(108mg、0.18mmol)懸浮於DMA。添加三聚甲醛(113mg、0.38mmol)、BEMP(0.33mL，1.13mmol)，冰冷攪拌5分鐘後，於室溫攪拌2日。之後添加氯化甲苯磺酸(72mg、0.38mmol)，攪拌3日。添加飽和氯化氨水，過濾析出的固體。獲得的固體經矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物759C(16mg、收率15%)。
MS: m/z=584.25[M+H]+
第三步驟
將化合物759C(16mg、0.03mmol)懸浮於DMF。添加氯化鋰(17mg、0.41mmol)，於90℃攪拌7小時。添加1M鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經二醇矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物759(9mg、0.02mmol)。
MS: m/z=494.18[M+H]+
參考例760
MS: m/z=505.11[M+H]+
參考例761
MS: m/z=507.09[M+H]
參考例762
MS:m/z=556.18[M+H]+
參考例763
MS: m/z=540.12[M+H]+
參考例764
MS: m/Z=522.05[M+H]+
參考例765
第一步驟
將化合物765A(722mg、2.43mmol)懸浮於DMF。添加N-Boc氮雜環丁酮(1.25g、7.30mmol)、碳酸銫(2.96g、12.16mmol)，冰冷下攪拌30分鐘後，於室溫攪拌30分鐘。之後，添加5-氯二苯并環庚烷(1.67g、7.30mmol)並攪拌3小時。濾別不溶物後，添加0.5M鹽酸水溶液並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物765B(176mg、收率11%)。
MS: m/z=663.33[M+H]+.
第二步驟
將化合物765B(176mg、0.27mmol)懸浮於DMA。添加氯化鋰(113mg、2.66mmol)，於100℃攪拌2小時。添加0.5M鹽酸水溶液，濾取析出的固體，獲得化合物765C(92mg、0.16mmol)。
MS: m/z=573.29[M+H]+
第三步驟
於化合物765C(45mg、0.08mmol)中添加4N HCl/二烷(0.68mL，2.75mmol)，冰冷下攪拌3小時。反應溶液以二異丙基醚稀釋，濾取生成的固體，獲得化合物765D(29mg、0.057mmol)。
MS: m/z=474.19[M+H]+
第四步驟
將化合物765D(31mg、0.06mmol)懸浮於二氯甲烷。添加37%甲醛(25μL，0.91mmol)、三乙基胺(10μL、0.07mmol)、乙酸(5μL，0.09mmol)、NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)，於室溫攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水並以氯仿萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒後，殘渣以己烷固體化，獲得化合物765(15mg、0.03mmol)。
MS: m/z=487.25[M+H]+
參考例766
MS: m/z=461.23[M+H]+
參考例767
第一步驟
將化合物767A(87mg、0.37mmol)懸浮於二氯甲烷。添加氯化亞硫醯(54μL、0.75mmol)，加熱回流2小時。反應液濃縮後，獲得的殘渣以己烷固體化，獲得化合物767B(48mg、收率51%)。
第二步驟
將化合物767B(70mg、0.19mmol)懸浮於DMF。添加化合物12(48mg、0.19mmol)、碳酸銫(186mg、0.57mmol)，於室溫攪拌2小時。濾別不溶物後，於濾液中加入水並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣經矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物767C(32mg、0.06mmol)。
MS: m/z=583.16[M+H]+
第三步驟
將化合物767C(31mg、0.05mmol)懸浮於THF-甲醇。添加10%鈀碳(15mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌24小時。濾別不溶物後，將濃縮濾液獲得的殘渣經二醇矽膠層析(氯仿-甲醇)純化而獲得化合物767(6mg、0.01mmol)。
MS: m/z=493.16[M+H]+
參考例768
MS: m/z=536.19[M+H]+
參考例769
MS: m/z=531.49[M+H]+
參考例770
MS: m/z=584.09[M+H]+
參考例771
MS: m/z=586.07[M+H]+
參考例772
MS: m/z=540.14[M+H]+
參考例773
MS: m/z=540.14[M+H]+
參考例774、775
第一步驟
將化合物774A(111mg、0.20mmol)懸浮於DMA。添加三聚甲醛(11mg、0.39mmol)、BEMP(0.34mL，1.17mmol)，於室溫攪拌1.5小時。之後添加氯化甲苯磺酸(74mg、0.39mmol)並攪拌2小時。添加飽和氯化氨水，濾取析出的固體。獲得的固體經矽膠層析(己烷-乙酸乙酯)純化而獲得化合物774B(16mg、收率14%)。
MS: m/z=595.18[M+H]+
第二步驟
將化合物774B(16mg、0.03mmol)懸浮於DMA。添加氯化鋰(11mg、0.27mmol)，於100℃攪拌3小時。添加0.5M鹽酸水溶液，濾取生成的固體，獲得化合物774(3mg、0.006mmol)。
MS: m/z=505.11[M+H]+
第三步驟
將化合物774B(21mg、0.04mmol)懸浮於甲醇。添加10%鈀碳(15mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌20小時。濾別不溶物後，濃縮濾液所獲得的殘渣懸浮於DMA。添加氯化鋰(12mg、0.28mmol)，於100℃攪拌3小時。添加0.5M鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以二異丙基醚加以固體化而獲得化合物775(9mg、0.02mmol)。
MS: m/z=507.13[M+H]+
以下所示之EX-1~EX-29亦可與上述參考例同樣地合成，為母化合物之較佳實施態樣。
以下，呈示本發明之實施例化合物1~241之構造式。
實施例1
第一步驟
於化合物1-a(50mg,0.0900mmol)及三乙基胺(46mg,0.45mmol)之二氯甲烷(1ml)溶液中，室溫下，添加無水乙酸(28mg,0.27mmol)及DMAP(11mg,0.0090mmol)。一邊保持於同溫度一邊攪拌3小時。反應液以二氯甲烷(10ml)稀釋後，添加水。分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒，獲得的固體以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨而獲得27mg之實施例化合物1。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.5 Hz),2.44(3H,s),3.98(1H,d,J=14.7 Hz),4.41(1H,d,J=13.5 Hz),4.95(1H,d,J=13.2 Hz),5.25(1H,s),5.46-5.57(1H,m),5.86(1H,d,J=14.7 Hz),5.97(1H,d,J=7.8 Hz),6.89-6.94(2H,m),7.06-7.21(3H,m),7.39(2H,d,J=3.9 Hz),7.78-7.82(1H,m).
實施例2
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,d,J=6.6 Hz),1.06(3H,d,J=6.9 Hz),3.58-3.62(1H,m),4.36(1H,d,J=13.2 Hz),4.70(1H,brs),4.82-4.91(1H,m),5.19(1H,d,J=8.4 Hz),5.67-5.75(1H,m),6.02(1H,brs),6.86(1H,brs),7.00-7.08(3H,m),7.13-7.51(4H,m),7.55-7.63(2H,m),8.07(1H,d,J=7.5 Hz),8.26(2H,d,J=7.5 Hz).
實施例3
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=6.6 Hz),1.08(3H,d,J=8.4 Hz),1.45(9H,s),3.56-3.60(1H,m),4.33(1H,d,J=13.2 Hz),4.79(2H,brs),5.15(1H,brs),5.68(1H,brs),5.90(1H,brs),6.84(1H,brs),6.94(1H,brs),7.05-7.06(2H,m),7.15-7.27(3H,m),7.33-7.43(2H,m).
實施例4
MS: m/z=566[M+H]+,Rf: 0.56(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例5
MS: m/z=566[M+H]+,Rf: 0.52(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例6
MS: m/z=582[M+H]+,Rf: 0.56(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例7
MS: m/z=582[M+H]+,Rf: 0.52(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例8
MS: m/z=582[M+H]+,Rf: 0.56(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例9
MS: m/z=582[M+H]+,Rf: 0.52(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例10
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.3 Hz),2.43(3H,s),3.64(1H,d,J=13.6 Hz),4.42(1H,d,J=12.9 Hz),4.91(1H,d,J=12.9 Hz),5.18(1H,s),5.49(1H,m),5.74(1H,d,J=13.6 Hz),6.00(1H,d,J=7.7 Hz),6.79(1H,t,J=7.7 Hz),6.87(1H,m),6.97(1H,dt,J=2.6,8.0 Hz),7.08-7.18(3H,m),7.45(1H,dd,J=1,5,8.0 Hz).
MS: m/z=627[M+H]+.
Rf: 0.53(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例11
MS: m/z=627[M+H]+,Rf: 0.46(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例12
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=7.2 Hz),2.32(2H,m),2.43(3H,s),2.65(2H,t,J=8.1 Hz),3.64(1H,d,J=14.2 Hz),3.86(2H,m),4.56(1H,d,J=13.5 Hz),4.91(1H,d,J=13.5 Hz),5.17(1H,s),5.44(1H,m),5.50(1H,d,J=14.2 Hz),5.96(1H,d,J=7.8 Hz),6.88(1H,m),7.03-7.16(3H,m),7.20(1H,d,J=7.8 Hz),7.30(3H,m).
MS: m/z=613[M+H]+.
Rf: 0.5(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例13
MS: m/z=613[M+H]+,Rf: 0.4(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例14
MS: m/z=582[M+H]+,Rf: 0.56(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例15
MS: m/z=582[M+H]+,Rf: 0.46(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例16
MS: m/z=562[M+H]+,Rf: 0.53(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例17
MS: m/z=562[M+H]+,Rf: 0.46(CHCl3:MeOH=9:1).
實施例18
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.1 Hz),2.42(3H,s),4.31(1H,d,J=13.9 Hz),4.57(1H,d,J=12.6 Hz),4.97(1H,d,J=12.6 Hz),5.26(1H,s),5.28(1H,m),5.62(1H,d,J=13.9 Hz),5.96(1H,d,J=7.8 Hz),6.87(1H,m),7.04-7.12(3H,m),7.19(1H,t,J=7.9 Hz),7.32(1H,d,J=7.5 Hz),7.49(1H,dd,J=1.2,7.9 Hz).
Ms: m/z=564[M+H]+.
實施例19
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.97-1.09(9H,m),1.68(2H,m),2.55(2H,t,J=7.2 Hz),3.88(1H,d,J=13.3 Hz),4.27(1H,d,J=13.7 Hz),4.59(1H,m),4.99(1H,d,J=13.6 Hz),5.33(1H,s),5.73(2H,dd,J=53.9,10.8 Hz),6.83-7.48(9H,m).
MS: m/z=504[M+H]+.
實施例20
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.3 Hz),2.44(3H,s),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.46(1H,d,J=13.1 Hz),4.91(1H,d,J=13.3 Hz),5.12(1H,s),5.42-5.57(1H,m),5.64(1H,d,J=13.4 Hz),5.98(1H,d,J=7.8 Hz),6.87(2H,s),6.99-7.61(7H,m).
MS: m/z=530[M+H]+.
實施例21
實施例22
實施例23
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.3 Hz),2.44(3H,S),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.46(1H,d,J=13.1 Hz),4.91(1H,d,J=13.3 Hz),5.12(1H,s),5.42-5.57(1H,m),5.64(1H,d,J=13.4 Hz),5.98(1H,d,J=7.8 Hz),6.87(2H,s),6.99-7.61(7H,m).
實施例24
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,d,J=7.3 Hz),2.43(3H,s),3.60(1H,d,J=13.3 Hz),4.57(1H,d,J=12.5 Hz),4.97(1H,d,J=12.5 Hz),5.23(1H,s),5.29(1H,m),5.66(1H,d,J=13.1 Hz),5.97(1H,d,J=7.9 Hz),6.87(2H,s),7.05-7.42(8H,m).
實施例25
實施例26
實施例27
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.4 Hz),2.46(3H,s),3.63(1H,d,J=13.5 Hz),4.46(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.14(1H,s),5.51(1H,m),5.68(1H,d,J=13.5 Hz),6.07(1H,d,J=8.0 Hz),6.63(1H,t,J=8.0 Hz),6.84(2H,m),7.18-7.49(6H,m).
MS: m/z=541[M+H]+.
實施例28
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,J=7.2 Hz),2.41(3H,d,J=15.1 Hz),3.62(1H,d,J=13.6 Hz),4.44(1H,d,J=13.3 Hz),4.93(1H,d,J=13.1 Hz),5.06(1H,s),5.50(1H,m),5.58(1H,d,J=13.4 Hz),5.98(1H,d,J=7.8 Hz),6.88-7.39(8H,m).
實施例29
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(3H,d,J=7.5 Hz),2.42(3H,s),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.56(1H,d,J=12.8 Hz),4.99(1H,d,J=12.8 Hz),5.16(1H,s),5.23-5.38(1H,m),5.59(1H,d,J=13.6 Hz),5.97(1H,d,J=7.8 Hz),6.91-7.38(8H,m).
實施例30
實施例31
實施例32
實施例33
實施例34
實施例35
實施例36
實施例37
實施例38
實施例39
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(3H,d,J=7.5 Hz),2.42(3H,s),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.56(1H,d,J=12.8 Hz),4.99(1H,d,J=12.8 Hz),5.16(1H,s),5.23-5.38(1H,m),5.59(1H,d,J=13.6 Hz),5.97(1H,d,J=7.8 Hz),6.91-7.38(8H,m).
實施例40
實施例41
實施例42
實施例43
實施例44
實施例45
實施例46
實施例47
實施例48
實施例49
實施例50
MS: m/z=548[M+H]+.
實施例51
實施例52
實施例53
實施例54
實施例55
實施例56
實施例57
實施例58
實施例59
實施例60
實施例61
實施例62
實施例63
實施例64
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(4H,m),1.17(3H,d,J=6.9 Hz),1.88(1H,m),3.88(1H,d,J=13.6 Hz),4.38(1H,d,J=13.6 Hz),5.11(1H,d,J=13.4 Hz),5.46(1H,m),5.51(1H,s),5.63(1H,d,J=13.3 Hz),5.87(1H,d,J=7.8 Hz),6.84-7.60(9H,m).
MS: m/z=556[M+H]+.
實施例65
實施例66
實施例67
MS: m/z=614[M+H]+.
實施例68
實施例69
實施例70
實施例71
實施例72
實施例73
實施例74
實施例75
實施例76
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,J=7.2 Hz),2.44(3H,s),4.22(1H,d,J=13.7 Hz),4.44(1H,d,J=13.3 Hz),4.93(1H,d,J=13.6 Hz),5,23(1H,s),5.42(1H,d,J=15.7 Hz),5.50(1H,m),6.00(1H,d,J=7.9 Hz),6.85-7.29(7H,m).
MS: m/z=582[M+H]+.
實施例77
實施例78
實施例79
實施例80
實施例81
實施例82
實施例83
MS: m/z=609.90[M+H]+.
實施例84
MS: m/z=609.90[M+H]+.
實施例85
MS: m/z=555.20[M+H]+.
實施例86
MS: m/z=555.20[M+H]+.
實施例87
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,d,J=7.4 Hz),2.42(3H,S),3.60(1H,d,J=13.3 Hz),4.56(1H,d,J=12.7 Hz),4.96(1H,d,J=12.4 Hz),5.20-5.34(2H,m),5.65(1H,d,J=13.5 Hz),5.97(1H,d,J=7.9 Hz),6.76-7.41(9H,m).
MS: m/z=530[M+H]+.
實施例88
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,d,J=7.5 Hz),1.39(6H,d,J=6.8 Hz),2.92-3.00(1H,m),3.59(1H,d,J=13.1 Hz),4.56(1H,d,J=12.7 Hz),4.97(1H,d,J=12.2 Hz),5.22-5.30(2H,m),5.65(1H,d,J=13.7 Hz),6.00(1H,d,7.9 Hz),6.90-7.39(9H,m).
MS: m/z=558[M+H]+.
實施例89
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26-1.35(6H,m),2.76(2H,q,J=7.3 Hz),3.59(1H,d,J=13.2 Hz),4.56(1H,d,J=12.6 Hz),4.96(1H,d,J=12.8 Hz),5.22-5.30(2H,m),5.66(1H,d,J=13.4 Hz),5.95(1H,d,J=7.7 Hz),6.89-7.42(9H,m).
MS: m/z=544[M+H]+.
實施例90
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,J=7.2 Hz),1.40(6H,d,J=6.9 Hz),2.93-3.02(1H,m),3.60(1H,d,J=13.1 Hz),4.44(1H,d,J=13.1 Hz),4.90(1H,d,J=12.9 Hz),5.12(1H,s),5.46-5.66(2H,m),5.93(1H,d,J=7.7 Hz),6.89(2H,brs),7.06-7.28(5H,m),7.35-7.44(2H,m).
MS: m/z=558[M+H]+.
實施例91
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.1 Hz),1.31(3H,t,J=7.5 Hz),2.77(2H,q,J=7.6 Hz),3.60(1H,d,J=13.4 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.90(1H,d,J=13.3 Hz),5.12(1H,s),5.44-5.66(2H,m),5.95(1H,d,J=7.9 Hz),6.89(2H,brs),7.06-7.45(7H,m).
MS: m/z=544[M+H]+.
實施例92
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09-1.14(9H,m),2.26-2.35(1H,m),2.60(2H,d,J=6.6 Hz),3.60(1H,d,J=13.5 Hz),4.44(1H,d,J=13.0 Hz),4.90(1H,d,J=12.7 Hz),5.11(1H,s),5.46-5.65(2H,m),5.94(1H,d,J=8.1 Hz),6.88(2H,brs),7.07-7.44(7H,m).
MS: m/z=572[M+H]+.
實施例93
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.05-1.14(6H,m),1.81-1.88(2H,m),2.71(2H,t,J=7.4 Hz),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.45(1H,d,J=13.4 Hz),4.91(1H,d,J=13.3 Hz),5.12(1H,s),5.47-5.66(2H,m),5.95(1H,d,J=8.0 Hz),6.89(2H,brs),7.07-7.45(7H,m).
MS: m/z=558[M+H]+.
實施例94
MS: m/z=572[M+H]+.
實施例95
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H,d,J=8.0 Hz),2.29(3H,s),3.98(1H,d,J=12.0 Hz),4.53(1H,d,12.0 Hz),5.13(1H,d,12.0 Hz),5.47(1H,m),5.66(1H,d,J=12.0 Hz),5.79(1H,s),5.92(1H,d,J=8.0 Hz),6.81(1H,d,8.0 Hz),6.91(1H,m),7.13-7.22(2H,m),7.27(1H,d,J=8.0 Hz),7.45(2H,m),7.51(1H,m).
MS: m/z=564[M+H]+. RT=2.10 min.
實施例96
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.40(3H,d,J=8.0 Hz),2.42(3H,s),3.62(1H,d,J=12.0 Hz),4.48(1H,d,12.0 Hz),5.02(2H,m),5.64(1H,m),5.97(1H,d,J=8.0 Hz),6.05(1H,s),6.91(1H,m),7.05-7.15(2H,m),7.20-7.35(5H,m)
MS: m/z=564[M+H]+. RT=2.11 min.
實施例97
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.94-1.02(6H,m),3.89(1H,d,J=13.42Hz),4.29(1H,d,J=13.57 Hz),4.54(1H,t,J=6.79 Hz),5.04(1H,d,J=13.42 Hz),5.50(2H,t,J=51.02 Hz),5.91(1H,d,J=7.78 Hz),6.87-7.26(5H,m),7.42(4H,dt,J=21.66,7.66 Hz),7.64-7.68(1H,m),8.40-8.43(1H,m),8.90(1H,dd,J=4.73,1.68 Hz),9.20(1H,d,J=1.68 Hz).
MS: m/z=539.00[M+H]+.
實施例98
於四氫-2H-哌喃-4-甲酸(125mg,0.958mmol)及三乙基胺(194mg,1.92mmol)之DMF(1ml)溶液中，室溫下，逐滴添加氯甲酸乙酯(94mg,0.862mmol)。反應液於同溫度攪拌5分鐘後，添加化合物98-a(50mg,0.0958mmol)，再攪拌5小時。反應液以乙酸乙酯(10ml)稀釋，添加水。分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取1次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的固體以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨而獲得30mg之實施例化合物98。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.5 Hz),1.98-2.13(4H,m),2.95-3.03(1H,m),3.40-3.57(2H,m),3.95-4.14(2H,m),4.31(1H,d,J=14.1 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.5 Hz),5.16(1H,s),5.45-5.57(1H,m),5.60(1H,d,J=14.1 Hz),5.95(1H,d,J=7.8 Hz),6.91(2H,brs),7.09-7.26(5H,m),7.53(1H,d,J=8.1 hz).
實施例99
1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=7.2 Hz),1.98-2.14(4H,m),2.95-3.05(1H,m),3.49-3.57(3H,m),4.03-4.09(2H,m),4.44(1H,d,J=13.2 Hz),4.91(1H,d,J=12.9 Hz),5.13(1H,s),5.44-5.54(1H,m),5.66(1H,d,J=13.5 Hz),5.94(1H,d,J=8.1 Hz),6.91-6.99(3H,m),7.07-7.22(5H,m).
實施例100
1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=7.2 Hz),2.01-2.13(4H,m),2.95-3.04(1H,m),3.49-3.57(2H,m),3.96-4.08(3H,m),4.41(1H,d,J=13.5 Hz),4.94(1H,d,J=13.5 Hz),5.26(1H,s),5.45-5.55(1H,m),5.86(1H,d,J=14.7 Hz),5.95(1H,d,J=7.5 Hz),6.91-6.93(2H,m),7.07-7.19(3H,m),7.38-7.39(2H,m),7.79-7.82(1H,m).
實施例101
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=7.2 Hz),1.98-2.12(4H,m),2.94-3.04(1H,m),3.48-3.56(2H,m),4.04-4.07(2H,m),4.21(1H,d,J=13.8 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.20(1H,s),5.37(1H,d,J=13.5 Hz),5.43-5.54(1H,m),5.93(1H,d,J=7.8 Hz),6.77(1H,brs),6.82-6.86(1H,m),6.97-6.99(1H,m),7.04(2H,d,J=7.5 Hz),7.17-7.25(3H,m).
實施例102
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.2 Hz),2.50(6H,s),3.55-3.68(2H,m),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.44(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.45-5.58(1H,m),5.61(1H,d,J=13.8 Hz),5.95(1H,d,J=7.8 Hz),6.90(2H,brs),7.07-7.11(3H,m),7.16-7.25(2H,m),7.52(2H,d,J=6.9 Hz).
實施例103
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.2 Hz),2.17(2H,s),3.32(3H,s),3.63-3.66(2H,m),3.87-3.90(2H,m),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.45(1H,d,J=13.5 Hz),6.60(2H,d,J=2.1 Hz),4.92(1H,d,J=12.6 Hz),5.15(1H,s),5.44-5.54(1H,m),5.60(1H,d,J=13.8 Hz),5.95(1H,d,J=7.8 Hz),6.89-6.90(2H,m),7.07-7.14(3H,m),7.16-7.25(2H,m),7.52(1H,d,J=6.9 Hz).
實施例104
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.2 Hz),2.09(4H,m),3.03(1H,dm),3.55(2H,m),4.10(2H,m),4.26(1H,d,J=13.6 Hz),4.48(1H,d,J=13.1 Hz),4.96(1H,d,J=12.8 Hz),5.28(1H,s),5.46(1H,d,J=13.4 Hz),5.54(1H,d,J=8.1 Hz),6.03(1H,d,J=7.9 Hz),6.94-7.34(7H,m).
MS: m/z=652[M+H]+.
實施例105
依據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters;English;14;12;2004;3231-3234所示的方法，於2-(三級丁基二甲基矽氧烷基)乙酸(82mg,0.958mmol)及三乙基胺(194mg,1.92mmol)之DMF(1ml)溶液中，室溫下，添加氯甲酸乙酯(93mg,0.862mmol)，於同溫度攪拌3分鐘。於反應液中添加化合物98-a(50mg,0.0958mmol)，再攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯(10ml)稀釋，並添加水。分離有機層，水槽以乙酸乙酯萃取1次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。使獲得的粗生成物溶解於THF(2ml)，室溫下，添加TBAF 1M THF溶液(0.287ml,0.287mmol)，於同溫度攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。萃取液以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒後，獲得的固體以乙酸乙酯-二異丙基醚洗淨而獲得30mg之實施例化合物105。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,d,J=7.2 Hz),4.36(1H,d,J=14.1 Hz),4.52(1H,d,J=13.2 Hz),4.62(1H,d,J=16.5 Hz),4.90-4.97(2H,m),5.14(1H,s),5.51-5.62(2H,m),6.12(1H,d,J=7.8 Hz),6.68(1H,d,J=7.2 Hz),6.84-6.90(1H,m),7.10-7.18(3H,m),7.20-7.24(1H,m),7.37(1H,d,J=7.8 Hz),7.55(1H,d,J=6.9 Hz).
實施例106
將(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(301mg,1.59mmol)溶解於THF(2ml)，於0℃添加N-甲基嗎福啉(0.175ml,1.59mmol)及異丁基氯甲酸酯(0.209ml,1.59mmol)並直接攪拌15分鐘。於0℃添加依據實施例所合成的106-a(69.0mg,0.159mmol)之二氯甲烷溶液(1ml)並於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化。經添加二氯甲烷-二異丙基醚-二乙基醚使固化，獲得呈白色固體之40mg之實施例化合物106。
實施例107
第一步驟
於(R)-甲基2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲酸酯(107-a,11.22 g,70.1mmol)之甲醇(80mL)溶液中,於室溫下添加氫氧化鈉1水合物(2.94 g,70.1mmol)，攪拌3小時。冰冷下，減壓下餾除溶媒所獲得的殘渣中加入2N鹽酸(35mL)，以氯甲烷(100mL x 2)萃取。有機層以水(50mL)洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化所獲得的化合物107-b之粗生成物，而使用於下一反應。.
第二步驟
於化合物98-a(41.7mg,0.285mmol)、三乙基胺(0.106mL,0.765mmol)及4-二甲基胺基吡啶(5.7mg,0.047mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫下，添加2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(100mg,0.290mmol)，攪拌10分鐘。於反應液中添加化合物5C(51.7mg,0.099mmol)，攪拌1.5小時。反應液中添加水(2mL)後，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=60%→100%)，獲得呈白色固體之實施例化合物107(40.4mg,63%)。
MS: m/z=650.35[M+H]+.
實施例108
第一步驟
於化合物98-a(50.0mg,0.096mmol)、三乙基胺(0.0660mL,0.476mmol)及N-甲基咪唑(0.0038mL,0.048mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，於室溫，添加3-甲氧基丙醯氯(33.0mg,0.269mmol)，攪拌16小時。於反應液中添加水(1mL)及鹽酸(2M,1mL)，以二氯甲烷萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒所獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=60%→100%)，獲得的生成物以乙酸乙酯-異丙基醚粉末化，獲得呈白色固體之實施例化合物108(47.0mg,81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.2 Hz),3.03(2H,t,J=6.9 Hz),3.43(3H,s),3.85(2H,m),4.31(1H,d,J=13.7 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.16(1H,s),5.52(1H,m),5.60(1H,d,J=13.7 Hz),5.96(1H,d,J=8.1 Hz),6.90(2H,m),7.10-7.23(5H,m),7.53(1H,d,J=8.1 Hz).
MS: m/z=608.20[M]+.
實施例109
依據實施例108，藉由同樣之手法合成實施例化合物109。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.5 Hz),2.83(2H,t,J=7.4 Hz),3.10(2H,t,J=7.4 Hz),3.74(3H,s),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.15(1H,s),5.50(1H,m),5.60(1H,d,J=13.8 Hz),5.96(1H,d,J=8.1 Hz),6.91(2H,m),7.10-7.23(5H,m),7.53(1H,d,J=8.1 Hz).
MS: m/z=636.15[M]+.
實施例110
依據實施例108，藉由同樣之手法合成實施例化合物110。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.2 Hz),2.22(3H,s),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.46(1H,d,J=13.4 Hz),4.92(1H,d,J=13.4 Hz),5.05(1H,d,J=16.5 Hz),5.15(1H,d,J=16.5 Hz),5.15(1H,s),5.54(1H,m),5.60(1H,d,J=13.8 Hz),5.97(1H,d,J=8.1 Hz),6.82-6.94(2H,m),7.09-7.23(5H,m),7.54(1H,d,J=8.1 Hz).
MS: m/z=622.15[M]+.
實施例111
將化合物98-a(50mg,0.10mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液冰冷，添加三乙基胺(0.040ml,0.29mmol)及2-甲氧基乙醯氯(11mg,0.11mmol)，冰冷下攪拌1小時後，於室溫攪拌2小時。之後，於反應液中添加乙酸乙酯，以水洗淨後，添加硫化鈉，並乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物使用乙酸乙酯使固體析出，獲得呈白色固體之31mg之實施例化合物111。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,7.1 Hz),3.59(3H,s),4.31(1H,d,J=13.9 Hz),4.41-4.54(3H,m),4.93(1H,d,J=13.3 Hz),5.16(1H,s),5.46-5.63(2H,m),5.97(1H,d,J=7.9 Hz),6.90(2H,brs),7.09-7.24(5H,m),7.53(1H,d,J=7.4 Hz).
MS: m/z=594[M+H]+.
實施例112
第一步驟
將化合物106-a(100mg,0.231mmol)及氯新戊酸甲酯(482mg,3.20mmol)及碘化鈉(480mg,3.20mmol)之乙腈(2ml)溶液於80℃下攪拌6小時。放冷至室溫後，添加水並以乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以乙酸乙酯溶出，其次以乙酸乙酯-甲醇(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈固體之35mg之實施例化合物112。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,d,J=16.2 Hz),10.9(3H,d,J=9.3 Hz),1.26(9H,s),3.58(1H,d,J=13.2 Hz),4.29(1H,d,J=13.2 Hz),4.73-4.82(1H,m),4.77(1H,d,J=12.9 Hz),5.10(1H,s),5.68(2H,d,J=13.2 Hz),5.88-5.93(3H,m),6.86-6.88(2H,m),7.04-7.10(2H,m),7.15-7.27(3H,m),7.32-7.42(2H,m).
實施例113
於化合物113-a(50mg,0.10mmol)及碳酸鉀(40mg,0.29mmol)之水(0.5mL)懸浮液中，添加四丁基銨硫酸氫鹽(33mg,0.10mmol)及二氯甲烷(1.0ml)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加碘乙酸甲酯(56mg,0.19mmol)之二氯甲烷(1.0ml)溶液，再攪拌2小時。之後，於反應液中添加水，分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。合併的萃取液以飽和食鹽水及鹽水洗淨後，添加硫化鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經添加二異丙基醚使固化，獲得呈白色固體之41mg之實施例化合物113。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(3H,d,J=7.2 Hz),2.02(3H,s),3.98(1H,d,J=7.2 Hz),4.48(1H,d,J=7.2 Hz),5.05(1H,d,J=7.2 Hz),5.42-5.49(1H,m),5.61(1H,d,J=7.2 Hz),5.66-5.77(3H,m),5.87(1H,d,J=7.2 Hz),6.86-6.95(2H,m),7.16-7.20(3H,m),7.45-7.52(3H,m).
MS: m/z=594[M+H]+.
依據實施例113，藉由同樣之手法合成以下之化合物。
實施例114
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H,d,J=6.6 Hz),1.09(3H,d,J=6.6 Hz),2.15(3H,s),7.58(1H,d,J=13.5 Hz),4.30(1H,d,J=12.9 Hz),4.75-4.83(1H,m),4.77(1H,d,J=12.9 Hz),5.12(1H,s),5.69(d,J=13.5 Hz),5.82-5.92(3H,m),6.84-6.91(2H,m),7.04-7.08(2H,m),7.20-7.28(3H,m),7.32-7.42(2H,m).
實施例115
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,J=7.3 Hz),2.12(3H,s),3.90(1H,d,J=14.7 Hz),4.38(1H,d,J=13.3 Hz),4.91(1H,d,J=13.3 Hz),5.23(1H,s),5.57(1H,m),5.86(1H,d,J=6.4 Hz),5.86(1H,d,J=14.7 Hz),5.94(1H,d,J=7.8 Hz),6.84(1H,dd,J=1.2,7.9 Hz),6.91(1H,dt,J=1.7,6.8 Hz),7.09(1H,dd,J=1.4,7.6 Hz),7.12(1H,dd,J=1.4,6.6 Hz),7.16(1H,d,J=7.8 Hz),7.6-7.42(2H,m),7.81(1H,dd,J=2.1,6.8 Hz).
MS: m/z=628[M+H]+.
實施例116
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,J=7.2 Hz),2.15(3H,s),4.26(1H,d,J=13.9 Hz),4.45(1H,d,J=12.9 Hz),4.92(1H,d,J=13.3 Hz),5.24(1H,s),5.45(1H,dd,J=13.8,1.9 Hz),5.53-5.63(1H,m),5.89(1H,d,J=6.4 Hz),5.95(1H,d,J=6.4 Hz),6.01(1H,d,J=7.7 Hz),6.84-7.34(7H,m).
MS: m/z=612[M+H]+.
實施例117
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,J=7.2 Hz),2.10(3H,s),4.11(1H,d,J=13.6 Hz),4.42(1H,d,J=13.1 Hz),4.89(1H,d,J=13.0 Hz),5.13(1H,s),5.33(1H,dd,J=13.6,2.2 Hz),5.55(1H,m),5.84-5.94(3H,m),6.81-7.25(8H,m).
實施例118
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.3 Hz),2.11(3H,s),3.56(1H,d,J=13.6 Hz),4.42(1H,d,J=13.0 Hz),4.88(1H,d,J=13.4 Hz),5.10(1H,s),5.55(1H,m),5.67(1H,d,J=13.4 Hz),5.85-5.94(3H,m),6.81-7.26(8H,m).
MS: m/z=578[M+H]+.
實施例119
MS: m/z=592[M+H]+.
實施例120
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,6.1 Hz),2.10(3H,s),3.60(1H,d,13.4 Hz),4.42(1H,d,J=13.0 Hz),4.87(1H,d,J=13.1 Hz),5.07(1H,s),5.48-5.64(2H,m),5.85-5.97(3H,m),6.80-6.89(2H,m),7.05-7.44(7H,m).
MS: m/z=560[M+H]+.
實施例121
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,7.3 Hz),2.10(3H,s),4.31(1H,d,13.9 Hz),4.42(1H,d,J=13.3 Hz),4.88(1H,d,J=12.8 Hz),5.12(1H,s),5.50-5.62(2H,m),5.84-5.94(3H,m),6.80-6.91(2H,m),7.07-7.22(5H,m),7.52(1H,d,J=7.6 Hz).
MS: m/z=594[M+H]+.
實施例122
於化合物122-a(50mg,0.10mmol)及碳酸鉀(138mg,0.22mmol)之水(1.0mL)懸浮液中，添加四丁基四丁基銨硫酸氫鹽(34mg,0.10mmol)及二氯甲烷(0.5ml)，於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加碘甲基2-甲氧基乙基碳酸酯(57mg,0.22mmol)之二氯甲烷(0.5ml)溶液，再攪拌2小時。之後，於反應液中添加水、分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。合併的萃取液以飽和食鹽水及鹽水洗淨後，添加硫化鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經使用己烷-二乙基醚加以洗淨，獲得呈白色固體之39mg之實施例化合物122。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,J=7.2 Hz),3.38(3H,s),3.58-3.69(3H,m),4.28-4.44(3H,m),4.87(1H,d,J=13.0 Hz),5.09(1H,s),5.51-5.66(2H,m),5.90-5.96(3H,m),6.84-7.44(9H,m).
MS: m/z=620[M+H]+.
實施例123
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物123。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,d,J=7.3 Hz),3.39(3H,s),3.59(1H,d,J=13.3 Hz),3.68-3.71(2H,m),4.39(2H,dt,J=7.22,2.14 Hz),4.53(1H,d,J=12.7 Hz),4.92(1H,d,J=12.7 Hz),5.23-5.36(2H,m),5.67(1H,d,J=13.2 Hz),5.84(1H,d,J=6.4 Hz),5.92(1H,d,J=6.5 Hz),5.95(1H,d,J=7.8 Hz),6.83-7.41(9H,m).
MS: m/z=620[M+H]+.
實施例124
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物124。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H,d,J=7.3 Hz),3.60(1H,d,J=13.4 Hz),3.75(2H,t,J=4.4 Hz),4.33-4.42(3H,m),4.57(2H,s),4.85(1H,d,J=13.6 Hz),5.07(1H,s),5.46-5.64(2H,m),5.90-5.96(3H,m),6.82-6.88(2H,m),7.06-7.43(12H,m).
MS: m/z=696[M+H]+.
實施例125
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物125。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14(3H,d,J=7.2 Hz),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),3.83(3H,s),4.42(1H,d,J=13.2 Hz),4.87(1H,d,J=13.0 Hz),5.08(1H,s),5.48-5.65(2H,m),5.87(1H,d,J=6.5 Hz),5.94(1H,d,J=6.2 Hz),5.96(1H,d,J=4.8 Hz),6.79-6.85(2H,m),7.05-7.44(7H,m).
MS: m/z=576[M+H]+.
實施例126
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物126。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,6.0 HZ),3.36(3H,s),3.52-3.79(7H,m),4.31-4.44(3H,m),4.87(1H,d,J=13.0 Hz),5.09(1H,s),5.50-5.73(2H,m),5.89-5.98(3H,m),6.81-6.88(2H,m),7.05-7.45(7H,m).
MS: m/z=664[M+H]+.
實施例127
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物127。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,7,2 Hz),3.37(1H,s),3.62-3.69(2H,m),4.29-4.43(4H,m),4.88(1H,d,J=13.6 Hz),5.14(1H,s),5.50-5.63(2H,m),5.90-5.96(3H,m),6.82-6.89(2H,m),7.05-7.24(5H,m),7.52(1H,d,J=7.9 Hz).
MS: m/z=654[M+H]+.
實施例128
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物128。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,7.2 Hz),3.83(3H,s),4.31(1H,d,J=13.9 Hz),4.42(1H,d,J=13.1 Hz),4.89(1H,d,J=13.4 Hz),5.12(1H,s),5.49-5.61(2H,m),5.87(1H,d,J=6.5 Hz),5.93-5.97(2H,m),6.77-6.89(2H,m),7.09-7.24(5H,m),7.52(1H,d,J=8.2 Hz).
MS: m/z=610[M+H]+.
實施例129
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物129。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H,d,7.3 Hz),3.77(3H,s),4.31(1H,d,J=14.0 Hz),4.43(1H,d,J=13.3 Hz),4.60-4.70(2H,m),4.85-4.93(2H,m),5.31(1H,s),5.56-5.66(2H,m),5.93-6.01(3H,m),6.86-6.92(2H,m),7.08-7.51(5H,m),7.52(1H,d,J=7.8 Hz).
MS: m/z=668[M+H]+.
實施例130
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物130。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16-1.37(3H,m),2.77-2.87(1H,m),3.04-3.15(1H,m),3.41-3.53(1H,m),3.83-3.89(3H,m),4.24-4.42(2H,m),4.70-4.82(1H,m),5.02-5.45(2H,m),5.82-5.99(3H,m),6.72-7.35(9H,m).
MS: m/z=558[M+H]+.
實施例131
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物131。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,7.2 Hz),3.65(1H,d,J=13.4 Hz),3.83(3H,s),4.41(1H,d,13.3 Hz),4.88(1H,d,J=13.4 Hz),5.17(1H,s),5.47-5.57(1H,m),5.68(1H,d,J=13.4 Hz),5.87(1H,d,J=6.6 Hz),5.95-6.00(2H,m),6.65(1H,d,J=7.3 Hz),6.83-6.99(3H,m),7.01-7.20(3H,m).
MS: m/z=612[M-+H]+.
實施例132
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物132。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,7.2 Hz),3.62(1H,d,J=13.3 Hz),3.83(3H,s),4.40(1H,d,12.9 Hz),4.86(1H,d,J=12.7 Hz),5.06(1H,s),5.48-5.62(2H,m),5.88(1H,d,J=6.5 Hz),5.97(1H,d,J=6.6 Hz),6.02(1H,d,J=7.8 Hz),6.75-6.85(2H,m),7.08-7.43(6H,m).
MS: m/z=610[M+H]+.
實施例133
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物133。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.11(3H,d,7.1 Hz),3.68(1H,d,J=13.4 Hz),3.84(3H,s),4.43(1H,d,13.5 Hz),4.88(1H,d,J=12.8 Hz),5.16(1H,s),5.47-5.64(2H,m),5.90(1H,d,J=6.4 Hz),5.95-5.99(2H,m),7.00(1H,d,J=7.7 Hz),7.11-7.49(8H,m).
MS: m/z=644[M+H]+.
實施例134
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物134。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19-1.35(3H,m),2.77-2.89(1H,m),3.04-3.14(1H,m),3.37-3.51(1H,m),3.83-3.89(3H,m),4.27-4.41(2H,m),4.71-4.82(1H,m),5.03-5.52(2H,m),5.89-6.00(3H,m),6.68-7.19(7H,m).
MS: m/z=594[M+H]+.
實施例135
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物135。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,7.4 Hz),3.83(3H,s),4.37-4.43(2H,m),4.89(1H,d,J=12.9 Hz),5.19(1H,s),5.49-5.64(2H,m),5.87(1H,d,J=6.5 Hz),5.95-6.00(2H,m),6.65(1H,d,J=7.3 Hz),7.07-7.25(4H,m),7.54(1H,d,J=7.0 Hz).
MS: m/z=628[M+H]+.
實施例136
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物136。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,7.0 Hz),3.61(1H,d,J=13.7 Hz),3.83(3H,s),4.40(1H,d,J=13.0 Hz),4.86(1H,d,J=13.5 Hz),5.08(1H,s),5.49-5.65(2H,m),5.88(1H,d,J=6.5 Hz),5.95-6.02(2H,m),6.53-6.60(1H,m),6.79-6.84(2H,m),7.14-7.43(5H,m).
MS: m/z=594[M+H]+.
實施例137
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物137。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H,d,7.2 Hz),3.38(3H,s),3.60-3.68(3H,m),4.28-4.39(3H,m),4.85(1H,d,J=13.0 Hz),5.48-5.57(1H,m),5.65(1H,d,J=13.6 Hz),5.87-5.98(4H,m),6.87-6.96(2H,m),7.07-7.17(3H,m),7.25-7.34(3H,m).
MS: m/z=654[M+H]+.
實施例138
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物138。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,7.4 Hz),1.81(2H,brs),2.02(2H,brs),3.54-3.62(2H,m),3.91-3.99(3H,m),4.31(1H,d,J=13.7 Hz),4.42(1H,d,J=12.9 Hz),4.86-4.92(2H,m),5.11(1H,s),5.45-5.61(2H,m),5.90-5.95(3H,m),6.71-6.87(2H,m),7.03-7.25(5H,m),7.52(1H,d,J=6.9 Hz).
MS: m/z=680[M+H]+.
實施例139
依據實施例122，藉由同樣之手法合成實施例化合物139。
MS: m/z=720[M+H]+.
實施例140
作為實施例139之副生成物，獲得實施例化合物140。
MS: m/z=606[M+H]+.
實施例141
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.2Hz),3.84(3H,s),3.99(1H,d,J=14.7Hz),4.39(1H,d,J=13.2Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.23(1H,s),5.55(1H,m),5.8-6.0(4H,m),6.7-7.0(2H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.5(2H,m),7.81(1H,dd,J=6.3 Hz,J=2.7 Hz)
Ms：m/z=644[M+H]+.
實施例142
1H-NMR(CDC13)δ：1.18(3H,d,J=7.5Hz),3.85(3H,s),4.24(1H,d,J=13.8Hz),4.43(1H,d,J=13.2Hz),4.91(1H,d,J=13.2 Hz),5.23(1H,s),5.43(1H,d,J=13.8 Hz),5.54(1H,m),5.8-6.1(3H,m),6.7-7.1(3H,m),7.1-7.4(4H,m)
MS: m/z=628[M+H]+.
實施例143
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,J=7.5 Hz),2.25(3H,s),3.83(3H,s),4.21(1H,d,J=13.8Hz),4.43(1H,d,J=13.5Hz),4.90(1H,d,J=13.5 Hz),5.17(1H,s),5.37(1H,d,J=15.6 Hz),5.53(1H,m),5.8-6.0(3H,m),6.6-6.8(2H,m),6.9-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m)
MS: m/z=608[M+H]+.
實施例144
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=6.9Hz),3.84(3H,s),4.12(1H,d,J=13.8Hz),4.42(1H,d,J=13.2Hz),4.90(1H,d,J=13.2 Hz),5.14(1H,s),5.34(1H,d,J=13.8 Hz),5.54(1H,m),5.8-6.0(3H,m),6.7-6.9(2H,m),6.9-7.1(3H,m),7.1-7.3(3H,m)
MS: m/z=594[M+H]+.
實施例145
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.5Hz),3.56(1H,d,J=13.5Hz),3.84(3H,s),4.42(1H,d,J=13.2Hz),4.89(1H,d,J=13.2 Hz),5.10(1H,s),5.53(1H,m),5.66(1H,d,J=13.5 Hz),5.8-6.0(3H,m),6.7-7.0(3H,m),7.0-7.3(5H,m)
MS: m/z=594[M+H]+.
實施例146
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H,d,J=7.2Hz),3.63(1H,d,J=12.6Hz),3.83(3H,s),4.39(1H,d,J=13.2Hz),4.86(1H,d,J=13.2 Hz),5.23(1H,m),5.65(1H,d,J=13.5 Hz),5.8-6.0(4H,m),6.8-7.0(2H,m),7.0-7.2(3H,m),7.2-7.4(3H,m)
MS: m/z=610[M+H]+.
實施例147
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=6.0 Hz),1.34(3H,t,J=7.1 Hz),3.65(1H,m),4.29(3H,m),4.42(1H,d,J=13.5 Hz),4.90(1H,d,J=13.5 Hz),5.13(1H,s),5.58(2H,m),5.92(3H,m),6.82(2H,m),7.00-7.26(5H,m),7.53(1H,d,J=8.4 Hz).
MS: m/z=624.15[M]+.
實施例148
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(3H,d,J=7.2 Hz),1.34(3H,t,J=6.3 Hz),1.35(3H,t,J=6.3 Hz),4.32(1H,d,J=13.7 Hz),4.42(1H,d,J=13.1 Hz),4.89(1H,d,J=13.1 Hz),4.96(1H,m),5.13(1H,s),5.54(1H,m),5.60(1H,d,J=13.7 Hz),5.87(1H,d,J=6.8 Hz),5.95(2H,d,J=6.9 Hz),6.85(2H,m),7.06-7.26(5H,m),7.53(1H,d,J=6.8 Hz).
MS: m/z=638.15[M]+.
實施例149
MS: m/z=628.35[M]+.
實施例150
MS: m/z=594.15[M]+.
實施例151
依據實施例122，藉由同樣之手法合成化合物151-a。
於化合物151-a(67mg,0.093mmol)之乙酸乙酯(2.0mL)溶液中添加4N HCl乙酸乙酯溶液(2.0ml)，並於室溫攪拌終夜。之後，於反應液中添加乙酸乙酯及水，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取2次。於合併的萃取液中添加硫化鈉，乾燥後，餾除溶媒。於獲得的油狀物中添加二異丙基醚，經濾取析出的固體，獲得呈白色固體之12mg之實施例化合物151。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H,d,6.8 Hz),2.80(2H,brs),4.31(1H,d,J=13.7 Hz),4.40-4.51(3H,m),4.86(2H,m),4.86(1H,d,13.1 Hz),5.21(1H,s),5.53-5.62(2H,m),5.83-5.93(3H,m),6.75-6.86(2H,m),7.09-7.25(5H,m),7.48(1H,d,J=9.0 Hz).
MS: m/z=668[M+H]+.
實施例152
於1-氯乙基甲基碳酸酯(166mg,0.96mmol)之乙腈(1.5mL)溶液中添加化合物98-a(43mg,0.29mmol)及氧化銀(I)(44mg,0.10mmol)，於50℃攪拌4小時後，於室溫静置終夜。之後，反應液以矽藻土過濾，餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(95:5,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經使用己烷-二異丙基醚加以洗淨，獲得呈白色固體之54mg之實施例化合物152。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14-1.16(3H,m),1.82-1.85(3H,m),3.66-3.83(3H,m),4.27-4.43(2H,m),4.82-4.91(1H,m),5.10-5.12(1H,m),5.54-5.62(2H,m),5.89-5.93(1H,m),6.52-6.56(1H,m),6.75-6.98(2H,m),7.07-7.21(5H,m),7.52(1H,d,J=8.1 Hz).
MS: m/z=624[M+H]+.
實施例153
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物153。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.14-1.16(3H,m),1.21-1.41(3H,m),1.84(3H,d,J=5.1 Hz),4.02-4.43(4H,m),4.83-4.89(1H,m),5.09-5.11(1H,m),5.54-5.61(2H,m),5.88-5.92(1H,m),6.48-6.55(1H,m),6.75-7.21(7H,m),7.51(1H,d,J=8.2 Hz).
MS: m/z=638[M+H]+.
實施例154
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物154。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.43(9H,m),1.83(3H,d,J=5.3 Hz),4.27-4.43(2H,m),4.67-4.90(2H,m),5.08-5.12(1H,m),5.54-5.60(2H,m),5.86-5,91(1H,m),6.43-6.57(1H,m),6.71-7.20(7H,m),7.51(1H,d,J=8.1 Hz).
MS: m/z=652[M+H]+.
實施例155
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物155。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.15(3H,m),1.82-1.85(3H,m),3.66-3.84(3H,m),4.08-4.14(1H,m),4.37-4.44(1H,m),4.82-4.92(1H,m),5.12-5.14(1H,m),5.28-5.32(1H,m),5.52-5.60(1H,m),5.89-5.93(1H,m),6.51-6.55(1H,m),6.77-7.24(8H,m).
MS: m/z=608[M+H]+.
實施例156
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.14(3H,m),1.82-1.84(3H,m),3.65-3.83(3H,m),4.17-4.23(1H,m),4.36-4.42(1H,m),4.82-4.90(1H,m),5.17-5.19(1H,m),5.35-5.58(2H,m),5.92-5.96(1H,m),6.49-6.53(1H,m),6.71-7.14(4H,m),7.21-7.29(3H,m).
MS: m/z=642[M+H]+.
實施例157
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物157。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.15(3H,m),1.82-1.85(3H,m),3.51-3.55(1H,m),3.66-3.83(3H,m),4.37-4.43(1H,m),4.81-4.89(1H,m),5.07-5.09(1H,m),5.53-5.68(2H,m),5.88-5.91(1H,m),6.51-6.56(1H,m),6.76-7.00(3H,m),7.06-7.18(5H,m).
MS: m/z=608[M+H]+.
實施例158
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物158。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.14(3H,m),1.81-1.84(3H,m),2.24-2.25(3H,m),3.65-3.83(3H,m),4.17-4.23(1H,m),4.38-4.43(1H,m),4.82-4.90(1H,m),5.14-5.16(1H,m),5.31-5.38(1H,m),5.51-5.60(1H,m),5.86-5.90(1H,m),6.51-6.56(1H,m),6.65-7.23(7H,m).
MS: m/z=622[M+H]+.
實施例159
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物159。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10-1.16(3H,m),1.63-2.02(7H,m),3.44-4.04(4H,m),4.27-4.44(2H,m),4.62-4.90(2H,m),5.05-5.13(1H,m),5.49-5.61(2H,m),5.87-5.91(1H,m),6.44-6.58(1H,m),6.78-7.26(7H,m),7.53(1H,d,J=7.8 Hz).
MS: m/z=694[M+H]+.
實施例160
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物160。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12-1.15(3H,m),1.82-1.85(3H,m),3.66-3.84(3H,m),3,94-4.00(1H,m),4.33-4.39(1H,m),4.84-4.92(1H,m),5.20-5.21(1H,m),5.52-5.62(1H,m),5.80-5.93(2H,m),6.51-6.56(1H,m),6.71-7.14(5H,m),7.36-7.38(2H,m),7.78-7.81(1H,m).
MS: m/z=658[M+H]+.
實施例161
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.05(6H,m),1.19-1.27(3H,m),1.34-1.45(3H,m),1.82-1.87(3H,m),2.80(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,13.8 Hz),4.02-3.14(1H,m),3.43-3.52(1H,m),4.15-4.21(1H,m),4.25-4.38(1H,m),4.59-4.77(2H,m),5.05(1H,d,J=11.7 Hz),5.76-5.81(1H,m),6.45-6.51(1H,m),6.64-6.67(1H,m),6.79(0.5H,d,J=7.5 Hz),6.90-7.35(6.5H,m).
實施例162
依據實施例152，藉由同樣之手法合成實施例化合物162。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(3H,d,7.3 Hz),1.84(3H,d,5.2 Hz),3.60(1H,d,13.5 Hz),3.65(3H,s),4.41(1H,d,J=13.0 Hz),4.87(1H,d,J=12.7 Hz),5.06(1H,s),5.52-5.62(2H,m),5.91(1H,d,J=7.8 Hz),6.53(1H,q,J=5.3),6.76-6.84(2H,m),7.06-7.43(7H,m).
MS: m/z=590[M+H]+.
實施例163
依據實施例122，藉由同樣之手法合成化合物163-a。
於化合物163-a(70mg,0.10mmol)及碳酸鉀(138mg,0.22mmol)之乙腈(1.0mL)溶液中，添加2-嗎福啉基乙胺(31mg,0.24mmol)、DMAP(13mg,0.10mmol)及三乙基胺(0.042ml,0.30mmol)，於室溫攪拌終夜。之後，於反應液中添加水，分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1次。合併的萃取液以飽和食鹽水及鹽水洗淨後，添加硫化鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(94:6.v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經使用二異丙基醚加以洗淨，獲得呈黃白色固體之26mg之實施例化合物163。
MS: m/z=674[M+H]+.
實施例164
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物164。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,7.0 Hz),1.33-1.36(6H,m),3.61(1H,d,J=13.4 Hz),4.42(1H,d,J=13.3 Hz),4.85-4.99(2H,m),5.08(1H,s),5.49-5.64(2H,m),5.86(1H,d,J=6.4 Hz),5.93-5.97(2H,m),6.82-6.88(2H,m),7.05-7.44(7H,m).
MS: m/z=604[M+H]+.
實施例165
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物165。
MS: m/z=675[M+H]+.
實施例166
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物166。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,7.3 Hz),2.78(3H,d,J=5.0),3.60(1H,d,J=13.1 Hz),4.42(1H,d,J=13.3 Hz),4.78(1H,brs),4.87(1H,d,J=12.9 Hz),5.09(1H,s),5.54-5.64(2H,m),5.84-5.94(3H,m),6.83-6.89(2H,m),7.07-7.44(7H,m).
MS: m/z=575[M+H]+.
實施例167
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物167。
MS: m/z=675[M+H]+.
實施例168
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物168。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,7.4 Hz),3.35-3.38(5H,m),3.46(2H,t,J=5.1 Hz),3.60(1H,d,J=13.4 Hz),4.42(1H,d,J=13.1),4.87(1H,d,J=12.4 Hz),5.09-5.16(2H,m),5.87-5.94(3H,m),6.81-6.89(2H,m),7.05-7.45(7H,m).
MS: m/z=619[M+H]+.
實施例169
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物169。
MS: m/z=673[M+H]+.
實施例170
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物170。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.12(3H,d,7.3 Hz),3.48-3.77(9H,m),4.42(1H,d,J=13.4 Hz),4.87(1H,d,J=13.4),5.07(1H,s),5.49-5.63(2H,m),5.91-5.94(3H,m),6.84-6.86(2H,m),7.06-7.45(7H,m).
MS: m/z=631[M+H]+.
實施例171
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物171。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,7.3 Hz),4.31(1H,d,J=13.9 Hz),4.42(1H,d,J=13.2 Hz),4.72(2H,brs),4.89(1H,d,J=12.8 Hz),5.14(1H,s),5.55-5.62(2H,m),5.87(2H,s),5.94(1H,d,J=7.8 Hz),6.81-6.89(2H,m),7.07-7.21(5H,m),7.52(1H,d,J=7.1 Hz).
MS: m/z=595[M+H]+.
實施例172
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物172。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,7.8 Hz),2.89(3H,s),2.95(3H,s),4.31(1H,d,J=14.0 Hz),4.41(1H,d,J=13.5 Hz),4.89(1H,d,J=13.3 Hz),5.13(1H,s),5.52-5.61(2H,m),5.85-5.96(3H,m),6.83-6.88(2H,m),7.07-7.22(5H,m),7.52(1H,d,J=7.0 Hz).
MS: m/z=623[M+H]+.
實施例173
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物173。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H,d,7.4 Hz),3.37-3.62(8H,m),4.52(1H,d,J=12.4 Hz),4.92(1H,d,J=12.4 Hz),5.23-5.30(3H,m),5.65(1H,d,13.0 Hz),5.80-5.95(3H,m),6.84-6.91(2H,m),7.03-7.09(2H,m),7.18-7,41(5H,m).
MS: m/z=619[M+H]+.
實施例174
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物174。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(3H,d,7.2 Hz),2.92(1H,d,4.5 Hz),3.10(1H,d,4.5 Hz),3.45(2H,brs),4.34(1H,d,J=14.3 Hz),4,52-4.57(2H,m),4,90(1H,d,J=13.8 Hz),5.10(1H,brs),5.52-5.60(3H,m),5.75(1H,d,J=6.9 Hz),6.02(1H,d,J=6.8 Hz),6.85-6.96(3H,m),7.07-7.28(3H,m),7.50-7.57(2H,m),7.73(1H,d,J=7.4 Hz).
MS: m/z=667[M+H]+.
實施例175
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物175。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,7.3 Hz),2.01(3H,s),3.19-3.45(4H,m),4.32(1H,d,14.0 Hz),4.46(1H,d,J=13.2 Hz),4.90(1H,d,J=13.1 Hz),5.17-5.19(2H,m),5.53-5.68(3H,m),5.89-5.97(2H,m),6.87-6.95(2H,m),7.08-7.26(5H,m),7.54(1H,d,J=7.8 Hz).
MS: m/z=680[M+H]+.
實施例176
依據實施例163，藉由同樣之手法合成實施例化合物176。
MS: m/z=666[M+H]+.
實施例177
依據實施例163，藉由同樣之手法合成化合物177-a。
於化合物177-a(129mg,0.17mmol)之乙酸乙酯(2.0mL)溶液中添加4N HCl乙酸乙酯溶液(2.0ml)並於室溫攪拌30分鐘。之後，於反應液中添加水，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液以飽和食鹽水及鹽水洗淨後，添加硫化鈉、乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(94:6,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經使用二異丙基醚加以洗淨，獲得呈淡桃色固體之10mg之實施例化合物177。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,7.2 Hz),3.61(1H,d,13.4 Hz),3.92(2H,brs),4.30-4.51(3H,m),4.86(1H,d,J=12.8),5.09(1H,s),5.44-5.62(2H,m),5.86(1H,d,J=6.6Hz),5.94-5.97(2H,m),6.88-6.90(2H,m),7.08-7.44(7H,m).
MS: m/z=606[M+H]+.
實施例178
依據實施例163，藉由同樣之手法合成化合物178-a。
於化合物178-a(81mg,0.11mmol)之乙酸乙酯(1.0mL)溶液中添加4N HCl乙酸乙酯溶液(1.0ml)，於室溫攪拌1小時半。濾取由反應液析出的固體，經以二異丙基醚洗淨，獲得呈白色固體之54mg之實施例化合物178。
MS: m/z=638[M+H]+.
實施例179
將化合物179-a(50mg,0.120mmol)及三乙基胺(61mg,0.60mmol)之DMF(1ml)溶液冷卻至1-3℃、一邊保持於同溫度一邊逐滴添加氯甲酸乙酯(26mg,0.24mmol)。反應液於室溫30分攪拌後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。將萃取液水洗3次後，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的固體以乙基-二異丙基醚洗淨而獲得24mg之實施例化合物179。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=6.9 Hz),1.12(3H,d,J=6.9 Hz),1.44(3H,t,J=6.9 Hz),2.82(1H,ddd,J=4.5 Hz,4.5 Hz,14.1 Hz),3.09(1H,ddd,J=3.9 H,13.5 Hz,13.5 Hz),3.49(1H,ddd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,17.4 Hz),4.24(1H,d,13.2 Hz),4.29-4.43(2H,m),4.40(1H,d,J=7.2 Hz),4.66-4.77(1H,m),4.69(1H,d,J=12.9 Hz),5.10(1H,s),5.87(1H,d,J=8.1 Hz),6.77(1H,d,J=7.8 Hz),6.79-6.82(1H,m),6.98(1H,t,J=7.2 Hz),7.07-7.37(6H,m).
依據實施例179，藉由同樣之手法合成以下之實施例化合物。
實施例180
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2 Hz),3.98(3H,s),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.46(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.16(1H,s),5.48-5.57(1H,m),5.60(1H,d,J=14.1 Hz),5.99(1H,d,J=7.8 Hz),6.23-6.93(2H,m),7.07-7.25(6H,m),7.51-7.54(1H,m).
實施例181
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2 Hz),3.45(3H,s),3.74(2H,t,J=5.1 Hz),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.43-4.48(3H,m),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.16(1H,s),5.48-5.57(1H,m),5.60(1H,d,J=14.1 Hz),5.98(1H,d,J=7.8 Hz),6.82-6.92(2H,m),7.06-7.12(3H,m),7.14-7.25(2H,m),7.52(1H,d,J=8.1 Hz).
實施例182
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,d,J=7.2 Hz),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.48(1H,d,J=13.2 Hz),4.95(1H,d,J=13.2 Hz),5.17(1H,s),5.53-5.63(2H,m),6.02(1H,d,J=7.8 Hz),6.83-6.88(2H,m),7.06-7.13(3H,m),7.17-7.39(3H,m),7.41-7.51(4H,m),7.51-7.55(1H,m).
實施例183
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(6H,d,J=6.6 Hz),1.19(3H,d,J=7.2 Hz),2.08-2.17(1H,m),4.11(2H,d,J=6.6 Hz),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.46(1H,d,J=13.5 Hz),4.93(1H,d,J=12.9 Hz),5.16(1H,s),5.48-5.62(2H,m),5.98(1H,d,J=8.1 Hz),6.82-6.92(2H,m),7.07-7.26(5H,m),7.51-7.55(1H,m).
實施例184
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.2 Hz),1.60(9 H,s),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=13.2 Hz),5.17(1H,s),5.48-5.63(2H,m),5.97(1H,d,J=7.5 Hz),6.81-6.92(2H,m),7.07-7.14(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.12-7.54(1H,m).
實施例185
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.01(6H,t,J=7.17 Hz),1.31(3H,t,J=7.09 Hz),3.88(1H,d,J=13.27 Hz),4.20-4.30(3H,m),4.61(1H,t,J=6.71 Hz),5.00(1H,d,J=13.42 Hz),5.32(1H,s),5.65(1H,d,J=13.27 Hz),5.87(1H,d,J=7.78 Hz),6.82-6.93(2H,m),7.06-7.15(2H,m),7.22-7.50(5H,m).
MS: m/z=505.95[M+H]+.
實施例186
依據Journal of Medicinal Chemistry;English;39;2;1996;480-486所示之方法，於化合物98-a(50mg,0.0958mmol)、及三乙基胺(48mg,0.48mmol)之DMF(1ml)溶液中，室溫下，添加(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(85mg,0.29mmol)及DMAP(1.2mg,0.096mmol)，於同溫度攪拌6小時。反應液以乙酸乙酯(10ml)稀釋，並添加水。分離有機層，水槽以乙酸乙酯萃取1次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析純化。首先以乙酸乙酯溶出，其次以乙酸乙酯-甲醇(4:1,v/v)溶出。濃縮目的之劃分而獲得呈固體之31mg之實施例化合物186。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,d,J=7.2 Hz),2.27(3H,s),4.33(1H,d,J=14.1 Hz),4.47(1H,d,J=13.5 Hz),4.91(2H,d,J=13.2 Hz),5.18(1H,d,J=17.7 Hz),5.21(1H,s),5.38-5.49(1H,m),5.58(1H,d,J=13.8 Hz),6.01(1H,d,J=7.8 Hz),6.83-6.89(2H,m),7.08-7.15(2H,m),7.18-7.27(3H,m),7.51-7.54(1H,m).
依據實施例186，藉由同樣之手法合成以下之化合物。
實施例187
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,d,J=7.2 Hz),1.87-2.01(2H,m),2.06-2.17(2H,m),3.57-3.64(2H,m),3.98-4.04(2H,m),4.32(1H,d,J=14.1 Hz),4.46(1H,d,J=13.2 Hz),4.92-5.02(2H,m),5.16(1H,s),5.46-5.58(1H,m),6.60(1H,d,J=14.1 Hz),5.99(1H,d,J=8.1 Hz),6.81-6.93(2H,m),7.08-7.28(4H,m),7.54(1H,d,J=6.6 Hz).
實施例188
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.27(12H,m),3.55-3.66(5H,m),3.73-3.79(4H,m),4.31(1H,d,J=13.8 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.2 Hz),5.03-5.06(1H,m),5.16(1H,s),5.46-5.62(2H,m),5.95-6.00(1H,m),6.85-6.92(2H,m),7.07-7.26(5H,m),7.53(1H,d,J=7.8 Hz).
實施例189
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7.2 Hz),2.94(3H,s),4.32(1H,d,J=13.8 Hz),4.46(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.8 Hz),5.16(1H,s),5.51-5.62(2H,m),5.98(1H,d,J=7.8 Hz),6.82-6.84(1H,m),6.88-6.93(1H,m),7.07-7.12(3H,m),7.14-7.26(3H,m),7.51-7.54(1H,m).
實施例190
將化合物106-a(80.0mg,0.185mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)，添加三乙基胺(0.051ml,0.37mmol)、二甲基胺基甲酸氯化物(39.7mg,0.369mmol)、DMAP(cat.)，於50℃攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出而純化。添加二氯甲烷-乙酸乙酯-二乙基醚，經使固化而獲得47mg之呈白色固體之實施例化合物190。
MS: m/z=505[M+H]+.
實施例191
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=7.2 Hz),2.96(3H,d,J=5.1 Hz),4.30(1H,d,J=13.8 Hz),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.92(1H,d,J=12.9 Hz),5.20(1H s),5.29-5.30(1H,m),5.48-5.58(1H,m),5.60(1H,d,J=13.8 Hz),5.96(1H,d,J=13.8 Hz),6.91-6.92(2H,m),7.06-7.21(5H,m),7.50-7.53(1H,m).
實施例192
第一步驟
依據Chem. Pharm. Bull. 55,328-333(2007)記載之方法合成化合物192-b。
第二步驟
於化合物192-b(78.0mg,0.273mmol)之吡啶(1mL)溶液中，於室溫添加化合物98-a(51.0mg,0.098mmol)，並於室溫攪拌1.5小時，於50℃攪拌3小時，於70℃攪拌7小時。反應液以乙酸乙酯(10mL)稀釋，以水(5mL)及鹽酸(2M,5mL)洗淨後，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，未純化獲得的化合物192-c之粗生成物，而使用於下一反應。
第三步驟
於第二步驟所獲得的化合物192-c之粗生成物之乙醇(0.5mL)溶液中，於室溫添加濃鹽酸(0.050mL)，攪拌2小時。反應液中添加水(20mL)，以氯仿萃取後，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯/n-己烷=80%→100%)，將獲得的生成物以乙酸乙酯-乙基醚粉末化，獲得呈白色固體之實施例化合物192(39.7mg,65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,J=6.9 Hz),3.02-3.70(5H,m),3.80-4.25(4H,m),4.32(1H,m),4.47(1H,d,J=13.2 Hz),4.94(1H,m),5.18(1H,m),5.30(1H,m),5.60(1H,d,J=13.8 Hz),5.97(1H,m),6.75-7.25(5H,m),7.52(1H,d,J=7.8 Hz).
MS: m/z=623.15[M]+.
實施例193
依據實施例192，藉由同樣之手法合成實施例化合物193。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17(3H,d,J=8.1 Hz),1.80-2.20(4H,m),3.50-4.20(6H,m),4.20-4.80(3H,m),4.92(1H,m),5.19(1H,m),5.56(1H,m),5.61(1H,d,J=14.1 Hz),5.97(1H,d,J=8.4 Hz),6.60-7.26(5H,m),7.53(1H,d,J=8.4 Hz).
MS: m/z=649.20[M]+.
實施例194
於化合物98-a(50mg,0.10mmol)之吡啶(1.0mL)溶液中添加嗎福啉-4-羰基氯(43mg,0.29mmol)，於50℃攪拌10小時。之後，於反應液中添加2N HCl水溶液及乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併的萃取液中添加硫化鈉，乾燥後，餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經使用二異丙基醚加以洗淨，獲得呈白色固體之49mg之實施例化合物194。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,7.1 Hz),3.60-3.81(8H,m),4.30(1H,d,J=14.3 Hz),4.44(1H,d,J=13.3 Hz),4.89(1H,d,J=14.8 Hz),5.19(1H,s),5.48-5.62(2H,m),5.93(1H,d,J=7.4 Hz),6.95-7.24(7H,m),7.52(1H,d,J=7.5 Hz).
MS: m/z=635[M+H]+.
實施例195
依據實施例194，藉由同樣之手法合成實施例化合物195。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.15(3H,d,6.5 Hz),2.97-3.18(6H,m),4.29(1H,d,J=13.73 Hz),4.44(1H,d,J=13.3 Hz),4.89(1H,d,J=13.5 Hz),5.21(1H,brs),5.47-5.62(2H,m),5.94(1H,brs),6.97-7.24(7H,m),7.51(1H,d,J=7.9 Hz).MS: m/z=593[M+H]+.
實施例196、實施例196-b
第一步驟
使化合物106-a(140mg,0.323mmol)溶解於DMF(2mL)，於0度、氮氣流下添加碳酸鉀(89mg,0.646mmol)及二苄基氯甲基磷酸酯(158mg,0.484mmol)之DMF(1.0ml)溶液。於室溫攪拌反應混合液1週，添加水。使用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取，合併的有機層以水‧飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇=50:1)，獲得實施例化合物196-b。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H,dd,J=8.90,6.88 Hz),3.58(1H,d,J=13.09 Hz),4.21(1H,d,J=13.09 Hz),4.61-4.73(2H,m),5.01-5.10(5H,m),5.63(1H,d,J=13.26 Hz),5.77(1H,dd,J=13.26,5.37 Hz),5.87-5.95(2H,m),6.81-6.85(2H,m),7.02-7.08(2H,m),7.13-7.42(15H,m).
第二步驟
使化合物196-b(60mg,0.083mmol)溶解於THF(2mL)及甲醇(2mL)之混合溶媒，添加10%-鈀-碳(10mg)。氫氣流下，於室溫攪拌2小時，以矽藻土過濾。濾液以分取用HPLC純化而獲得目的之實施例化合物196。(18mg,40%)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.01(6H,dd,J=14.64,6.86 Hz),3.90(1H,d,J=13.27 Hz),4.32(1H,d,J=13.57 Hz),4.59-4.71(1H,m),5.01(1H,d,J=13.42 Hz),5.43-5.62(4H,m),6.17(1H,d,J=7.63 Hz),6.80-6.89(1H,m),6.91-6.99(1H,m),7.07-7.14(2H,m),7.27(1H,t,J=6.63 Hz),7.38-7.52(4H,m).
實施例197、實施例197-b
第一步驟
於(S)-氯甲基2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸酯(138mg,0.519mmol)之丙酮(3ml)溶液中，氮氣流下於室溫添加碘化鈉(390mg,2.6mmol)，攪拌20小時。過濾後，減壓濃縮濾液，於殘渣中添加10%-硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯(30mL)萃取。水洗有機層，以硫酸鈉乾燥‧過濾後，減壓濃縮。使殘渣溶解於丙酮(0.5mL)，將化合物106-a(100mg,0.231mmol)及碳酸銫(169mg,0.52mmol)加到於丙酮(2.5ml)中、氮氣流下、冰冷下、攪拌30分鐘的混合物中。將此反應混合物於室溫攪拌4小時，減壓濃縮後，添加水。使用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取，合併的有機層以水‧飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇=50:1)，獲得實施例化合物197-b。(130mg,85%)
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.90-1.11(12H,m),1.44(9H,d,J=9.00 Hz),2.20-2.41(1H,m),3.59(1H,d,J=13.27 Hz),4.27-4.43(2H,m),4.76-4.86(2H,m),5.10-5.29(2H,m),5.68(1H,dd,J=13.27,2.44 Hz),5.81-6.17(3H,m),6.80-6.94(2H,m),7.03-7.15(2H,m),7.20-7.44(5H,m).MS: m/z=668.05[M+H]+.
第二步驟
使化合物197-b(130mg,0.196mmol)溶解於乙酸乙酯(4ml)，於室溫添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液(4mL,16.00mmol)，攪拌3小時。減壓濃縮後，殘渣以醚稀釋，經濾取固體而獲得實施例化合物197之鹽酸鹽。(85mg、72.3%)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.96-1.05(11H,m),2.22-2.28(1H,m),3.90(2H,d,J=12.36 Hz),4.28(1H,d,J=13.73 Hz),4.55-4.65(1H,m),4.90-4.99(1H,m),5.30(1H,d,J=7.42 Hz),5.63(1H,d,J=13.46 Hz),5.86-5.89(4H,m),6.87-6.96(2H,m),7.07-7.16(2H,m),7.27-7.32(2H,m),7.44-7.49(3H,m),8.42(3H,s).
MS: m/z=563.25[M+H]+.
實施例198
依據實施例197，藉由同樣之手法合成實施例化合物198。
MS: m/z=651[M+H]+.
實施例199
將化合物106-a(33mg,0.076mmol)及三乙基胺(24mg,0.235mmol)之DMF(1ml)溶液冷卻至1-3℃，一邊保持於同溫度一邊逐滴添加氯甲基甲基醚(12.6mg,0.157mmol)。反應液於同溫度攪拌30分鐘後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次。將萃取液水洗3次後，以硫酸鈉乾燥，餾除溶媒。獲得的固體以乙基-二異丙基醚洗淨，獲得22mg之實施例化合物199。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,d,J=7.2 Hz),1.11(3H,d,J=7.2 Hz),3.59(1H,d,J=13.2 Hz),3.64(3H,s),4.32(1H,d,J=12.9 Hz),4.77-4.85(2H,m),5.14(1H,s),5.32(1H,d,J=6.0 Hz),5.50(1H,d,J=6.0 Hz),5.70(1H,d,J=13.2 Hz),5.90(1H,d,J=6.9 Hz),6.77-6.84(2H,m),7.05-7.07(2H,m),7.18-7.28(3H,m),7.33-7.43(2H,m).
實施例200
4-(羥基甲基)苯基乙酸酯(53mg,0.287mmol)及碘化鈉(72mg,0.48mmol)之DMF(1ml)溶液於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加碳酸鉀(66mg,0.48mmol)及化合物98-a(50mg,0.0958mmol)，再於同溫度攪拌5小時。反應液以乙酸乙酯(10ml)稀釋，添加水。分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取1次。水洗3次萃取液，以硫酸鈉乾燥後，餾除溶媒。獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析純化。首先以乙酸乙酯溶出，其次以乙酸乙酯-甲醇(7:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，獲得呈固體之34mg之實施例化合物200。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.2 Hz),2.28(3H,s),4.29(1H,d,J=13.8 Hz),4.38(1H,d,J=13.2 Hz),4.81(1H,d,J=12.9 Hz),5.08(1H,s),5.45(1H,d,J=10.8 Hz),5.52-5.61(2H,m),5.87(1H,d,J=7.5 Hz),6.57(1H,d,J=7.5 Hz),6.73-6.79(1H,m),7.04-7.20(7H,m),7.51(1H,d,J=7.2 Hz),7.57(2H,d,J=8.4 Hz).
實施例201
第一步驟
將依據實施例合成的106-a(80.0mg,0.185mmol)及4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(41.1mg,0.277mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸鉀(93.0mg,0.673mmol)並於50℃攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗滌並以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒而獲得的粗生成物交付矽膠管柱層析，經以氯仿-甲醇(95:5,v/v)溶出而純化。經添加二氯甲烷-二乙基醚使固化，獲得60mg之呈白色固體之實施例化合物201。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(6H,s),2.10(3H,s),3.89(1H,d,J=13.1 Hz),4.25(1H,d,J=12.7 Hz),4.59(1H,m),4.90-5.04(3H,m),5.27(1H,s),5.62(1H,d,J=13.3 Hz),5.83(1H,d,J=4.9 Hz),6.91-7.44(9H,m).
MS: m/z=546[M+H]+.
實施例202
1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.2 Hz),2.18(3H,s),4.33(1H,d,J=13.8 Hz),4.43(1H,d,J=13.2 Hz),4.86(1H,d,J=13.5 Hz),5.15(1H,d,J=13.5 Hz),5.17(1H,s),5.35(1H,d,J=13.8 Hz),5.48-5.59(2H,m),5.94(1H,d,J=13.8 Hz),6.77(1H,d,J=7.5 Hz),6.86-6.91(1H,m),7.07-7.26(5H,m),7.50-7.53(1H,m).
實施例203
冰冷化合物98-a(50mg,0.10mmol)之DMF(1.0mL)溶液,添加三乙基胺(0.040ml,0.29mmol)及1-(氯甲氧基)-2-甲氧基乙烷(24mg,0.19mmol)，並於冰冷下攪拌1小時後，於室溫攪拌終夜。之後，於反應液中添加水及乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合併的萃取液以水及鹽水洗淨後，添加硫化鈉並乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物交付矽膠管柱層析純化。首先以氯仿溶出，其次以氯仿-甲醇(97:3,v/v)溶出。濃縮目的之劃分，經使用二異丙基醚加以洗淨而獲得呈白色固體之18mg之實施例化合物203。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(3H,d,7.6 Hz),3.36(3H,s),3.51-3.55(2H,m),3.93-4.00(2H,m),4.32(1H,d,14.2 Hz),4.43(1H,d,J=13.3 Hz),4.88(1H,d,J=12.8 Hz),5.14(1H,s),5.55-5.66(3H,m),5.90(1H,d,J=7.8 Hz),6.73-6,85(2H,m),7.09-7.22(5H,m),7.53(1H,d,J=8.9 Hz).
MS: m/z=610[M+H]+.
實施例204
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.06(3H,d,J=7.1 Hz),1.09(3H,d,J=7.1 Hz),2.43(3H,s),3.59(1H,d,J=13.5 Hz),4.34(1H,d,J=13.2 Hz),4.70-4.86(2H,m),5.14(1H,s),5.70(1H,d,J=13.5 Hz),5.94(1H,d,J=7.7 Hz),6.81-6.92(2H,m),7.03-7.08(2H,m),7.15-7.26(3H,m),7.32-7.44(2H,m).
MS: m/z=476[M+H]+.
實施例205
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02-1.15(9H,m),1.39(3H,d,J=6.9 Hz),1.58-1.72(1H,m),1.90-2.05(1H,m),2.71-2.84(1H,m),3.59(1H,d,J=13.2 Hz),4.34(1H,d,J=12.9 Hz),4.69-4.90(2H,m),5.15(1H,s),5.70(1H,d,J=12.9 Hz),5.86-5.98(1H,m),6.76-6.99(2H,m),7.04-7.10(2H,m),7.15-7.29(3H,m),7.32-7.44(2H,m).
MS: m/z=518[M+H]+.
實施例206
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.41(3H,s),3.58(1H,d,J=13.5 Hz),4.41-4.87(6H,m),5.07(1H,d,J=13.2 Hz),5.26(1H,s),5.65(1H,d,J=13.5 Hz),5.97(1H,d,J=7.7 Hz),6.80-6.92(2H,m),7.04-7.10(2H,m),7.25-7.45(5H,m).
MS: m/z=512[M+H]+.
實施例207
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(3H,d,J=7.3 Hz),2.44(3H,s),4.32(1H,d,J=13.9 Hz),4.46(1H,d,J=13.3 Hz),4.93(1H,d,J=13.3 Hz),5.16(1H,s),5.45-5.58(1H,m),5.61(1H,d,J=13.9 Hz),5.97(1H,d,J=7.9 Hz),6.80-6.94(2H,m),7.05-7.13(3H,m),7.15-7.24(2H,m),7.53(1H,d,J=7.8 Hz).
MS: m/z=564[M+H]+.
實施例208
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13(3H,d,J=7.3 Hz),3.63(1H,d,J=13.4 Hz),4.48(1H,d,J=13.1 Hz),4.95(1H,d,J=13.0 Hz),5.17(1H,s),5.44-5.58(1H,m),5.65(1H,d,J=13.0 Hz),6.02(1H,d,J=7.9 Hz),6.90-7.61(12H,m).
MS: m/z=628[M+H]+.
實施例209
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H,d,J=7.4 Hz),1.99-2.15(4H,m),2.93-3.06(1H,m),3.47-3.58(2H,m),4.01-4.16(3H,m),4.45(1H,d,J=13.2 Hz),4.93(1H,d,J=13.5 Hz),5.18(1H,s),5.35(1H,d,J=14.0 Hz),5.43-5.56(1H,m),5.95(1H,d,J=7.7 Hz),6.82-7.02(3H,m),7.06-7.15(2H,m),7.19-7.26(3H,m).
MS: m/z=618[M+H]+.
實施例210
步驟
於化合物210-a(101mg、0.193mmol)中添加二甲基甲醯胺(1mL)、HATU(50mg、0.148mmol)、N-甲基嗎福啉(0.041mL、0.370mmol)，於室溫攪拌6小時。反應溶液經分取型LCMS(方法14)純化而獲得實施例化合物210(50mg、收率51%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.53(s,1H),7.47(s,3H),7.20(s,2H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),6.17(s,1H),5.83(s,1H),5.61(d,J=13.0 Hz,1H),5.50(s,1H),5.24(d,J=13.0 Hz,1H),4.67(d,J=13.0 Hz,1H),4.04(d,J=11.0 Hz,1H),3.10(s,6H),3.05(s,6H),1.09(s,3H).
MS: m/z=620[M+H]+. RT=1.73 min.
實施例211
MS: m/z=645[M+H]+. RT=2.53 min.
實施例212
MS: m/z=662[M+H]+. RT=2.35 min.
實施例213
MS: m/z=590[M+H]+. RT=2.17 min.
實施例214
MS: m/z=712[M+H]+. RT=2.52 min.
實施例215
MS: m/z=618[M+H]+. RT=2.56 min.
實施例216
MS: m/z=654[M+H]+. RT=2.71 min.
實施例217
MS: m/z=645[M+H]+. RT=2.35 min.
實施例218
MS: m/z=590[M+H]+. RT=2.19 min.
實施例219
MS: m/z=608[M+H]+. RT=2.17 min.
實施例220
MS: m/z=578[M+H]+. RT=2.23 min.
實施例221
MS: m/z=648[M+H]+. RT=2.24 min.
實施例222
MS: m/z=592[M+H]+. RT=2.38 min.
實施例223
MS: m/z=606[M+H]+. RT=2.10 min.
實施例224
MS: m/z=592[M+H]+. RT=2.38 min.
實施例225
MS: m/z=526[M+H]+. RT=2.27 min.
實施例226
MS: m/z=626[M+H]+. RT=2.38 min.
實施例227
MS: m/z=632[M+H]+. RT=2.69 min.
實施例228
MS: m/z=576.11[M+H]+.
實施例229
MS: m/z=643.88[M+H]+.
實施例230
MS: m/z=636.88[M+H]+.
實施例231
MS: m/z=681.26[M+H]+.
實施例232
MS: m/z=735.19[M+H]+.
實施例233
MS: m/z=721.22[M+H]+.
實施例234
MS: m/z=731.19[M+H]+.
實施例235
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.2Hz,3H),3.65(d,J=13.8Hz,1H),3.82(s,3H),4.39(d,J=13.2Hz,1H),4.87(d,J=13.2Hz,1H),5.52(m,1H),5.63(d,J=13.8Hz,1H),5.88(d,J=6.6Hz,1H),5.94(s,1H),6.00(d,J=6.6Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.27-7.38(m,3H),7.52(s,1H).
MS: m/z=644.2[M+H]+.
實施例236
MS: m/z=654[M+H]+.
實施例237
MS: m/z=654[M+H]+.
實施例238
MS: m/z=564.15[M+H]+.
實施例239
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09(d,J=7.1 Hz,3H),3.55(s,3H),3.63(d,J=13.5 Hz,1H),4.40(d,J=13.2 Hz,1H),4.87(d,J=13.2 Hz,1H),5.26(d,J=6.0 Hz,1H),5.51-5.70(m,3H),5.89-5.95(m,2H),6.84-6.89(m,2H),7.07-7.20(m,3H),7.26-7.37(m,3H).
實施例240
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(d,J=7.1 Hz,3H),2.48(s,3H),3.63(d,J=13.5 Hz,1H),3.83(s,3H),4.41(d,J=13.2 Hz,1H),4.87(d,J=13.2 Hz,1H),5.47-5.58(m,1H),5.68(d,J=13.5 Hz,1H),5.87(d,J=6.6 Hz,1H),5.93(s,1H),6.01(d,J=6.6 Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),6.95(d,J=7.4 Hz,1H),7.05-7.15(m,2H),7.25-7.38(m,3H),7.93(s,1H).
實施例241
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(d,J=7.1 Hz,3H),3.83(s,3H),4.11(d,J=13.7 Hz,1H),4.42(d,J=13.2 Hz,1H),4.91(d,J=13.2 Hz,1H),5.13(s,1H),5.40(dd,J=13.7,2.6 Hz,1H),5.49-5.59(m,1H),5.87(d,J=6.6 Hz,1H),5.93-5.96(m,2H),6.79(d,J=7.4 Hz,1H),6.84-6.91(m,1H),6.97(dd,J=8.7,4.3 Hz,1H),7.04-7.15(m,3H),7.26(d,J=4.7 Hz,1H).
參考例及實施例化合物之LCMS測定條件如下。
1)未特別記載之情形之條件；
管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)　(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]含有0.1%甲酸之水溶液、[B]含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3.5分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度,0.5分鐘維持100%溶媒[B]。
2)方法6；
管柱：Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速：3mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]含有0.1%甲酸之水溶液、[B]含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3.5分鐘進行5%-100%溶媒[B]之線性梯度，0.5分鐘維持100%溶媒[B]。
3)方法14；
管柱：：Gemini-NX(C18，5μm AXIA Packed，i.d.21.2 x 50mm)(Phenomenex)
流速：25mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：[A]含有0.1%甲酸之水溶液、[B]含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：
窄梯度(Narrow Gradient)(6min)：4分鐘進行X%-Y%溶媒[B]之線性梯度，1分鐘維持100%溶媒[B]。
中間體化合物i-7：X=35，Y=55
中間體化合物i-10：X=30，Y=50
中間體化合物i-14：X=30，Y=50
實施例210：X=20，Y=40
標準梯度(7min)：5分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，1分鐘維持100%溶媒[B]。
再者，以下所示的取代基之組合亦可與上述參考例及實施例記載之方法同樣地合成本發明之較佳實施態樣。
關於以下之式(I)：
以下之式(I-A)及(I-B)之R3a以及R7a之組合：
(式中，PR與項目1同意義)
係各別選自以下之表15~20的化合物。
(R3a,R7a)之組合=
(R3-1,R7-1)、(R3-1,R7-2)、(R3-1,R7-3)、(R3-1,R7-4)、(R3-1,R7-5)、(R3-1,R7-6)、(R3-1,R7-7)、(R3-1,R7-8)、(R3-1,R7-9)、(R3-1,R7-10)、(R3-1,R7-11)、(R3-1,R7-12)、(R3-1,R7-13)、(R3-1,R7-14)、(R3-1,R7-15)、(R3-1,R7-16)、(R3-1,R7-17)、(R3-1,R7-18)、(R3-1,R7-19)、(R3-1,R7-20)、(R3-1,R7-21)、(R3-1,R7-22)、(R3-1,R7-23)、(R3-1,R7-24)、(R3-1,R7-25)、(R3-1,R7-26)、(R3-1,R7-27)、(R3-1,R7-28)、(R3-1,R7-29)、(R3-1,R7-30)、(R3-1,R7-31)、(R3-1,R7-32)、(R3-1,R7-33)、(R3-1,R7-34)、(R3-1,R7-35)、(R3-1,R7-36)、(R3-1,R7-37)、(R3-1,R7-38)、(R3-1,R7-39)、(R3-1,R7-40)、(R3-1,R7-41)、(R3-1,R7-42)、(R3-1,R7-43)、(R3-1,R7-44)、(R3-1,R7-45)、(R3-1,R7-46)、(R3-1,R7-47)、(R3-1,R7-48)、(R3-1,R7-49)、(R3-1,R7-50)、(R3-1,R7-51)、(R3-1,R7-52)、(R3-1,R7-53)、(R3-1,R7-54)、(R3-1,R7-55)、(R3-1,R7-56)、(R3-1,R7-57)、(R3-1,R7-58)、(R3-1,R7-59)、(R3-1,R7-60)、(R3-1,R7-61)、(R3-1,R7-62)、(R3-1,R7-63)、(R3-1,R7-64)、(R3-1,R7-65)、(R3-1,R7-66)、(R3-1,R7-67)、(R3-1,R7-68)、(R3-1,R7-69)、(R3-1,R7-70)、(R3-1,R7-71)、(R3-1,R7-72)、(R3-1,R7-73)、(R3-1,R7-74)、(R3-1,R7-75)、(R3-1,R7-76)、(R3-1,R7-77)、(R3-2,R7-1)、(R3-2,R7-2)、(R3-2,R7-3)、(R3-2,R7-4)、(R3-2,R7-5)、(R3-2,R7-6)、(R3-2,R7-7)、(R3-2,R7-8)、(R3-2,R7-9)、(R3-2,R7-10)、(R3-2,R7-11)、(R3-2,R7-12)、(R3-2,R7-13)、(R3-2,R7-14)、(R3-2,R7-15)、(R3-2,R7-16)、(R3-2,R7-17)、(R3-2,R7-18)、(R3-2,R7-19)、(R3-2,R7-20)、(R3-2,R7-21)、(R3-2,R7-22)、(R3-2,R7-23)、(R3-2,R7-24)、(R3-2,R7-25)、(R3-2,R7-26)、(R3-2,R7-27)、(R3-2,R7-28)、(R3-2,R7-29)、(R3-2,R7-30)、(R3-2,R7-31)、(R3-2,R7-32)、(R3-2,R7-33)、(R3-2,R7-34)、(R3-2,R7-35)、(R3-2,R7-36)、(R3-2,R7-37)、(R3-2,R7-38)、(R3-2,R7-39)、(R3-2,R7-40)、(R3-2,R7-41)、(R3-2,R7-42)、(R3-2,R7-43)、(R3-2,R7-44)、(R3-2,R7-45)、(R3-2,R7-46)、(R3-2,R7-47)、(R3-2,R7-48)、(R3-2,R7-49)、(R3-2,R7-50)、(R3-2,R7-51)、(R3-2,R7-52)、(R3-2,R7-53)、(R3-2,R7-54)、(R3-2,R7-55)、(R3-2,R7-56)、(R3-2,R7-57)、(R3-2,R7-58)、(R3-2,R7-59)、(R3-2,R7-60)、(R3-2,R7-61)、(R3-2,R7-62)、(R3-2,R7-63)、(R3-2,R7-64)、(R3-2,R7-65)、(R3-2,R7-66)、(R3-2,R7-67)、(R3-2,R7-68)、(R3-2,R7-69)、(R3-2,R7-70)、(R3-2,R7-71)、(R3-2,R7-72)、(R3-2,R7-73)、(R3-2,R7-74)、(R3-2,R7-75)、(R3-2,R7-76)、(R3-2,R7-77)、(R3-3,R7-1)、(R3-3,R7-2)、(R3-3,R7-3)、(R3-3,R7-4)、(R3-3,R7-5)、(R3-3,R7-6)、(R3-3,R7-7)、(R3-3,R7-8)、(R3-3,R7-9)、(R3-3,R7-10)、(R3-3,R7-11)、(R3-3,R7-12)、(R3-3,R7-13)、(R3-3,R7-14)、(R3-3,R7-15)、(R3-3,R7-16)、(R3-3,R7-17)、(R3-3,R7-18)、(R3-3,R7-19)、(R3-3,R7-20)、(R3-3,R7-21)、(R3-3,R7-22)、(R3-3,R7-23)、(R3-3,R7-24)、(R3-3,R7-25)、(R3-3,R7-26)、(R3-3,R7-27)、(R3-3,R7-28)、(R3-3,R7-29)、(R3-3,R7-30)、(R3-3,R7-31)、(R3-3,R7-32)、(R3-3,R7-33)、(R3-3,R7-34)、(R3-3,R7-35)、(R3-3,R7-36)、(R3-3,R7-37)、(R3-3,R7-38)、(R3-3,R7-39)、(R3-3,R7-40)、(R3-3,R7-41)、(R3-3,R7-42)、(R3-3,R7-43)、(R3-3,R7-44)、(R3-3,R7-45)、(R3-3,R7-46)、(R3-3,R7-47)、(R3-3,R7-48)、(R3-3,R7-49)、(R3-3,R7-50)、(R3-3,R7-51)、(R3-3,R7-52)、(R3-3,R7-53)、(R3-3,R7-54)、(R3-3,R7-55)、(R3-3,R7-56)、(R3-3,R7-57)、(R3-3,R7-58)、(R3-3,R7-59)、(R3-3,R7-60)、(R3-3,R7-61)、(R3-3,R7-62)、(R3-3,R7-63)、(R3-3,R7-64)、(R3-3,R7-65)、(R3-3,R7-66)、(R3-3,R7-67)、(R3-3,R7-68)、(R3-3,R7-69)、(R3-3,R7-70)、(R3-3,R7-71)、(R3-3,R7-72)、(R3-3,R7-73)、(R3-3,R7-74)、(R3-3,R7-75)、(R3-3,R7-76)、(R3-3,R7-77)。
又，以下所示取代基之組合亦可與上述參考例及實施例記載之方法同樣地合成，為本發明之較佳實施態樣。
以下之式(I-C)之PR以及R7a之組合：
各別為選自以下之表21以及上述之表15~20的化合物。
(PR，R7a)之組合=
(PR-1,R7-1)、(PR-1,R7-2)、(PR-1,R7-3)、(PR-1,R7-4)、(PR-1,R7-5)、(PR-1,R7-6)、(PR-1,R7-7)、(PR-1,R7-8)、(PR-1,R7-9)、(PR-1,R7-10)、(PR-1,R7-11)、(PR-1,R7-12)、(PR-1,R7-13)、(PR-1,R7-14)、(PR-1,R7-15)、(PR-1,R7-16)、(PR-1,R7-17)、(PR-1,R7-18)、(PR-1,R7-19)、(PR-1,R7-20)、(PR-1,R7-21)、(PR-1,R7-22)、(PR-1,R7-23)、(PR-1,R7-24)、(PR-1,R7-25)、(PR-1,R7-26)、(PR-1,R7-27)、(PR-1,R7-28)、(PR-1,R7-29)、(PR-1,R7-30)、(PR-1,R7-31)、(PR-1,R7-32)、(PR-1,R7-33)、(PR-1,R7-34)、(PR-1,R7-35)、(PR-1,R7-36)、(PR-1,R7-37)、(PR-1,R7-38)、(PR-1,R7-39)、(PR-1,R7-40)、(PR-1,R7-41)、(PR-1,R7-42)、(PR-1,R7-43)、(PR-1,R7-44)、(PR-1,R7-45)、(PR-1,R7-46)、(PR-1,R7-47)、(PR-1,R7-48)、(PR-1,R7-49)、(PR-1,R7-50)、(PR-1,R7-51)、(PR-1,R7-52)、(PR-1,R7-53)、(PR-1,R7-54)、(PR-1,R7-55)、(PR-1,R7-56)、(PR-1,R7-57)、(PR-1,R7-58)、(PR-1,R7-59)、(PR-1,R7-60)、(PR-1,R7-61)、(PR-1,R7-62)、(PR-1,R7-63)、(PR-1,R7-64)、(PR-1,R7-65)、(PR-1,R7-66)、(PR-1,R7-67)、(PR-1,R7-68)、(PR-1,R7-69)、(PR-1,R7-70)、(PR-1,R7-71)、(PR-1,R7-72)、(PR-1,R7-73)、(PR-1,R7-74)、(PR-1,R7-75)、(PR-1,R7-76)、(PR-1,R7-77)、(PR-2,R7-1)、(PR-2,R7-2)、(PR-2,R7-3)、(PR-2,R7-4)、(PR-2,R7-5)、(PR-2,R7-6)、(PR-2,R7-7)、(PR-2,R7-8)、(PR-2,R7-9)、(PR-2,R7-10)、(PR-2,R7-11)、(PR-2,R7-12)、(PR-2,R7-13)、(PR-2,R7-14)、(PR-2,R7-15)、(PR-2,R7-16)、(PR-2,R7-17)、(PR-2,R7-18)、(PR-2,R7-19)、(PR-2,R7-20)、(PR-2,R7-21)、(PR-2,R7-22)、(PR-2,R7-23)、(PR-2,R7-24)、(PR-2,R7-25)、(PR-2,R7-26)、(PR-2,R7-27)、(PR-2,R7-28)、(PR-2,R7-29)、(PR-2,R7-30)、(PR-2,R7-31)、(PR-2,R7-32)、(PR-2,R7-33)、(PR-2,R7-34)、(PR-2,R7-35)、(PR-2,R7-36)、(PR-2,R7-37)、(PR-2,R7-38)、(PR-2,R7-39)、(PR-2,R7-40)、(PR-2,R7-41)、(PR-2,R7-42)、(PR-2,R7-43)、(PR-2,R7-44)、(PR-2,R7-45)、(PR-2,R7-46)、(PR-2,R7-47)、(PR-2,R7-48)、(PR-2,R7-49)、(PR-2,R7-50)、(PR-2,R7-51)、(PR-2,R7-52)、(PR-2,R7-53)、(PR-2,R7-54)、(PR-2,R7-55)、(PR-2,R7-56)、(PR-2,R7-57)、(PR-2,R7-58)、(PR-2,R7-59)、(PR-2,R7-60)、(PR-2,R7-61)、(PR-2,R7-62)、(PR-2,R7-63)、(PR-2,R7-64)、(PR-2,R7-65)、(PR-2,R7-66)、(PR-2,R7-67)、(PR-2,R7-68)、(PR-2,R7-69)、(PR-2,R7-70)、(PR-2,R7-71)、(PR-2,R7-72)、(PR-2,R7-73)、(PR-2,R7-74)、(PR-2,R7-75)、(PR-2,R7-76)、(PR-2,R7-77)、(PR-3,R7-1)、(PR-3,R7-2)、(PR-3,R7-3)、(PR-3,R7-4)、(PR-3,R7-5)、(PR-3,R7-6)、(PR-3,R7-7)、(PR-3,R7-8)、(PR-3,R7-9)、(PR-3,R7-10)、(PR-3,R7-11)、(PR-3,R7-12)、(PR-3,R7-13)、(PR-3,R7-14)、(PR-3,R7-15)、(PR-3,R7-16)、(PR-3,R7-17)、(PR-3,R7-18)、(PR-3,R7-19)、(PR-3,R7-20)、(PR-3,R7-21)、(PR-3,R7-22)、(PR-3,R7-23)、(PR-3,R7-24)、(PR-3,R7-25)、(PR-3,R7-26)、(PR-3,R7-27)、(PR-3,R7-28)、(PR-3,R7-29)、(PR-3,R7-30)、(PR-3,R7-31)、(PR-3,R7-32)、(PR-3,R7-33)、(PR-3,R7-34)、(PR-3,R7-35)、(PR-3,R7-36)、(PR-3,R7-37)、(PR-3,R7-38)、(PR-3,R7-39)、(PR-3,R7-40)、(PR-3,R7-41)、(PR-3,R7-42)、(PR-3,R7-43)、(PR-3,R7-44)、(PR-3,R7-45)、(PR-3,R7-46)、(PR-3,R7-47)、(PR-3,R7-48)、(PR-3,R7-49)、(PR-3,R7-50)、(PR-3,R7-51)、(PR-3,R7-52)、(PR-3,R7-53)、(PR-3,R7-54)、(PR-3,R7-55)、(PR-3,R7-56)、(PR-3,R7-57)、(PR-3,R7-58)、(PR-3,R7-59)、(PR-3,R7-60)、(PR-3,R7-61)、(PR-3,R7-62)、(PR-3,R7-63)、(PR-3,R7-64)、(PR-3,R7-65)、(PR-3,R7-66)、(PR-3,R7-67)、(PR-3,R7-68)、(PR-3,R7-69)、(PR-3,R7-70)、(PR-3,R7-71)、(PR-3,R7-72)、(PR-3,R7-73)、(PR-3,R7-74)、(PR-3,R7-75)、(PR-3,R7-76)、(PR-3,R7-77)、(PR-4,R7-1)、(PR-4,R7-2)、(PR-4,R7-3)、(PR-4,R7-4)、(PR-4,R7-5)、(PR-4,R7-6)、(PR-4,R7-7)、(PR-4,R7-8)、(PR-4,R7-9)、(PR-4,R7-10)、(PR-4,R7-11)、(PR-4,R7-12)、(PR-4,R7-13)、(PR-4,R7-14)、(PR-4,R7-15)、(PR-4,R7-16)、(PR-4,R7-17)、(PR-4,R7-18)、(PR-4,R7-19)、(PR-4,R7-20)、(PR-4,R7-21)、(PR-4,R7-22)、(PR-4,R7-23)、(PR-4,R7-24)、(PR-4,R7-25)、(PR-4,R7-26)、(PR-4,R7-27)、(PR-4,R7-28)、(PR-4,R7-29)、(PR-4,R7-30)、(PR-4,R7-31)、(PR-4,R7-32)、(PR-4,R7-33)、(PR-4,R7-34)、(PR-4,R7-35)、(PR-4,R7-36)、(PR-4,R7-37)、(PR-4,R7-38)、(PR-4,R7-39)、(PR-4,R7-40)、(PR-4,R7-41)、(PR-4,R7-42)、(PR-4,R7-43)、(PR-4,R7-44)、(PR-4,R7-45)、(PR-4,R7-46)、(PR-4,R7-47)、(PR-4,R7-48)、(PR-4,R7-49)、(PR-4,R7-50)、(PR-4,R7-51)、(PR-4,R7-52)、(PR-4,R7-53)、(PR-4,R7-54)、(PR-4,R7-55)、(PR-4,R7-56)、(PR-4,R7-57)、(PR-4,R7-58)、(PR-4,R7-59)、(PR-4,R7-60)、(PR-4,R7-61)、(PR-4,R7-62)、(PR-4,R7-63)、(PR-4,R7-64)、(PR-4,R7-65)、(PR-4,R7-66)、(PR-4,R7-67)、(PR-4,R7-68)、(PR-4,R7-69)、(PR-4,R7-70)、(PR-4,R7-71)、(PR-4,R7-72)、(PR-4,R7-73)、(PR-4,R7-74)、(PR-4,R7-75)、(PR-4,R7-76)、(PR-4,R7-77)、(PR-5,R7-1)、(PR-5,R7-2)、(PR-5,R7-3)、(PR-5,R7-4)、(PR-5,R7-5)、(PR-5,R7-6)、(PR-5,R7-7)、(PR-5,R7-8)、(PR-5,R7-9)、(PR-5,R7-10)、(PR-5,R7-11)、(PR-5,R7-12)、(PR-5,R7-13)、(PR-5,R7-14)、(PR-5,R7-15)、(PR-5,R7-16)、(PR-5,R7-17)、(PR-5,R7-18)、(PR-5,R7-19)、(PR-5,R7-20)、(PR-5,R7-21)、(PR-5,R7-22)、(PR-5,R7-23)、(PR-5,R7-24)、(PR-5,R7-25)、(PR-5,R7-26)、(PR-5,R7-27)、(PR-5,R7-28)、(PR-5,R7-29)、(PR-5,R7-30)、(PR-5,R7-31)、(PR-5,R7-32)、(PR-5,R7-33)、(PR-5,R7-34)、(PR-5,R7-35)、(PR-5,R7-36)、(PR-5,R7-37)、(PR-5,R7-38)、(PR-5,R7-39)、(PR-5,R7-40)、(PR-5,R7-41)、(PR-5,R7-42)、(PR-5,R7-43)、(PR-5,R7-44)、(PR-5,R7-45)、(PR-5,R7-46)、(PR-5,R7-47)、(PR-5,R7-48)、(PR-5,R7-49)、(PR-5,R7-50)、(PR-5,R7-51)、(PR-5,R7-52)、(PR-5,R7-53)、(PR-5,R7-54)、(PR-5,R7-55)、(PR-5,R7-56)、(PR-5,R7-57)、(PR-5,R7-58)、(PR-5,R7-59)、(PR-5,R7-60)、(PR-5,R7-61)、(PR-5,R7-62)、(PR-5,R7-63)、(PR-5,R7-64)、(PR-5,R7-65)、(PR-5,R7-66)、(PR-5,R7-67)、(PR-5,R7-68)、(PR-5,R7-69)、(PR-5,R7-70)、(PR-5,R7-71)、(PR-5,R7-72)、(PR-5,R7-73)、(PR-5,R7-74)、(PR-5,R7-75)、(PR-5,R7-76)、(PR-5,R7-77)。
再者，關於上述之參考例化合物1~775，對應下述之式(II)之-OH基的部分：
(式中，各取代基與項目1同意義)
與上述表21之以PR-1~PR-5前藥化的以下組合亦為本發明之較佳實施態樣。此等之化合物亦可將上述參考例化合物作為原料，以與本項技術領域者所知的一般方法或實施例記載之方法同樣地合成。
(參考例化合物編號，PR)之組合=
(參考例1,PR-1)、(參考例1,PR-2)、(參考例1,PR-3)、(參考例1,PR-4)、(參考例1,PR-5)、(參考例2,PR-1)、(參考例2,PR-2)、(參考例2,PR-3)、(參考例2,PR-4)、(參考例2,PR-5)、(參考例3,PR-1)、(參考例3,PR-2)、(參考例3,PR-3)、(參考例3,PR-4)、(參考例3,PR-5)、(參考例4,PR-1)、(參考例4,PR-2)、(參考例4,PR-3)、(參考例4,PR-4)、(參考例4,PR-5)、(參考例5,PR-1)、(參考例5,PR-2)、(參考例5,PR-3)、(參考例5,PR-4)、(參考例5,PR-5)、(參考例6,PR-1)、(參考例6,PR-2)、(參考例6,PR-3)、(參考例6,PR-4)、(參考例6,PR-5)、(參考例7,PR-1)、(參考例7,PR-2)、(參考例7,PR-3)、(參考例7,PR-4)、(參考例7,PR-5)、(參考例8,PR-1)、(參考例8,PR-2)、(參考例8,PR-3)、(參考例8,PR-4)、(參考例8,PR-5)、(參考例9,PR-1)、(參考例9,PR-2)、(參考例9,PR-3)、(參考例9,PR-4)、(參考例9,PR-5)、(參考例10,PR-1)、(參考例10,PR-2)、(參考例10,PR-3)、(參考例10,PR-4)、(參考例10,PR-5)、(參考例11,PR-1)、(參考例11,PR-2)、(參考例11,PR-3)、(參考例11,PR-4)、(參考例11,PR-5)、(參考例12,PR-1)、(參考例12,PR-2)、(參考例12,PR-3)、(參考例12,PR-4)、(參考例12,PR-5)、(參考例13,PR-1)、(參考例13,PR-2)、(參考例13,PR-3)、(參考例13,PR-4)、(參考例13,PR-5)、(參考例14,PR-1)、(參考例14,PR-2)、(參考例14,PR-3)、(參考例14,PR-4)、(參考例14,PR-5)、(參考例15,PR-1)、(參考例15,PR-2)、(參考例15,PR-3)、(參考例15,PR-4)、(參考例15,PR-5)、(參考例16,PR-1)、(參考例16,PR-2)、(參考例16,PR-3)、(參考例16,PR-4)、(參考例16,PR-5)、(參考例17,PR-1)、(參考例17,PR-2)、(參考例17,PR-3)、(參考例17,PR-4)、(參考例17,PR-5)、(參考例18,PR-1)、(參考例18,PR-2)、(參考例18,PR-3)、(參考例18,PR-4)、(參考例18,PR-5)、(參考例19,PR-1)、(參考例19,PR-2)、(參考例19,PR-3)、(參考例19,PR-4)、(參考例19,PR-5)、(參考例20,PR-1)、(參考例20,PR-2)、(參考例20,PR-3)、(參考例20,PR-4)、(參考例20,PR-5)、(參考例21,PR-1)、(參考例21,PR-2)、(參考例21,PR-3)、(參考例21,PR-4)、(參考例21,PR-5)、(參考例22,PR-1)、(參考例22,PR-2)、(參考例22,PR-3)、(參考例22,PR-4)、(參考例22,PR-5)、(參考例23,PR-1)、(參考例23,PR-2)、(參考例23,PR-3)、(參考例23,PR-4)、(參考例23,PR-5)、(參考例24,PR-1)、(參考例24,PR-2)、(參考例24,PR-3)、(參考例24,PR-4)、(參考例24,PR-5)、(參考例25,PR-1)、(參考例25,PR-2)、(參考例25,PR-3)、(參考例25,PR-4)、(參考例25,PR-5)、(參考例26,PR-1)、(參考例26,PR-2)、(參考例26,PR-3)、(參考例26,PR-4)、(參考例26,PR-5)、(參考例27,PR-1)、(參考例27,PR-2)、(參考例27,PR-3)、(參考例27,PR-4)、(參考例27,PR-5)、(參考例28,PR-1)、(參考例28,PR-2)、(參考例28,PR-3)、(參考例28,PR-4)、(參考例28,PR-5)、(參考例29,PR-1)、(參考例29,PR-2)、(參考例29,PR-3)、(參考例29,PR-4)、(參考例29,PR-5)、(參考例30,PR-1)、(參考例30,PR-2)、(參考例30,PR-3)、(參考例30,PR-4)、(參考例30,PR-5)、(參考例31,PR-1)、(參考例31,PR-2)、(參考例31,PR-3)、(參考例31,PR-4)、(參考例31,PR-5)、(參考例32,PR-1)、(參考例32,PR-2)、(參考例32,PR-3)、(參考例32,PR-4)、(參考例32,PR-5)、(參考例33,PR-1)、(參考例33,PR-2)、(參考例33,PR-3)、(參考例33,PR-4)、(參考例33,PR-5)、(參考例34,PR-1)、(參考例34,PR-2)、(參考例34,PR-3)、(參考例34,PR-4)、(參考例34,PR-5)、(參考例35,PR-1)、(參考例35,PR-2)、(參考例35,PR-3)、(參考例35,PR-4)、(參考例35,PR-5)、(參考例36,PR-1)、(參考例36,PR-2)、(參考例36,PR-3)、(參考例36,PR-4)、(參考例36,PR-5)、(參考例37,PR-1)、(參考例37,PR-2)、(參考例37,PR-3)、(參考例37,PR-4)、(參考例37,PR-5)、(參考例38,PR-1)、(參考例38,PR-2)、(參考例38,PR-3)、(參考例38,PR-4)、(參考例38,PR-5)、(參考例39,PR-1)、(參考例39,PR-2)、(參考例39,PR-3)、(參考例39,PR-4)、(參考例39,PR-5)、(參考例40,PR-1)、(參考例40,PR-2)、(參考例40,PR-3)、(參考例40,PR-4)、(參考例40,PR-5)、(參考例41,PR-1)、(參考例41,PR-2)、(參考例41,PR-3)、(參考例41,PR-4)、(參考例41,PR-5)、(參考例42,PR-1)、(參考例42,PR-2)、(參考例42,PR-3)、(參考例42,PR-4)、(參考例42,PR-5)、(參考例43,PR-1)、(參考例43,PR-2)、(參考例43,PR-3)、(參考例43,PR-4)、(參考例43,PR-5)、(參考例44,PR-1)、(參考例44,PR-2)、(參考例44,PR-3)、(參考例44,PR-4)、(參考例44,PR-5)、(參考例45,PR-1)、(參考例45,PR-2)、(參考例45,PR-3)、(參考例45,PR-4)、(參考例45,PR-5)、(參考例46,PR-1)、(參考例46,PR-2)、(參考例46,PR-3)、(參考例46,PR-4)、(參考例46,PR-5)、(參考例47,PR-1)、(參考例47,PR-2)、(參考例47,PR-3)、(參考例47,PR-4)、(參考例47,PR-5)、(參考例48,PR-1)、(參考例48,PR-2)、(參考例48,PR-3)、(參考例48,PR-4)、(參考例48,PR-5)、(參考例49,PR-1)、(參考例49,PR-2)、(參考例49,PR-3)、(參考例49,PR-4)、(參考例49,PR-5)、(參考例50,PR-1)、(參考例50,PR-2)、(參考例50,PR-3)、(參考例50,PR-4)、(參考例50,PR-5)、(參考例51,PR-1)、(參考例51,PR-2)、(參考例51,PR-3)、(參考例51,PR-4)、(參考例51,PR-5)、(參考例52,PR-1)、(參考例52,PR-2)、(參考例52,PR-3)、(參考例52,PR-4)、(參考例52,PR-5)、(參考例53,PR-1)、(參考例53,PR-2)、(參考例53,PR-3)、(參考例53,PR-4)、(參考例53,PR-5)、(參考例54,PR-1)、(參考例54,PR-2)、(參考例54,PR-3)、(參考例54,PR-4)、(參考例54,PR-5)、(參考例55,PR-1)、(參考例55,PR-2)、(參考例55,PR-3)、(參考例55,PR-4)、(參考例55,PR-5)、(參考例56,PR-1)、(參考例56,PR-2)、(參考例56,PR-3)、(參考例56,PR-4)、(參考例56,PR-5)、(參考例57,PR-1)、(參考例57,PR-2)、(參考例57,PR-3)、(參考例57,PR-4)、(參考例57,PR-5)、(參考例58,PR-1)、(參考例58,PR-2)、(參考例58,PR-3)、(參考例58,PR-4)、(參考例58,PR-5)、(參考例59,PR-1)、(參考例59,PR-2)、(參考例59,PR-3)、(參考例59,PR-4)、(參考例59,PR-5)、(參考例60,PR-1)、(參考例60,PR-2)、(參考例60,PR-3)、(參考例60,PR-4)、(參考例60,PR-5)、(參考例61,PR-1)、(參考例61,PR-2)、(參考例61,PR-3)、(參考例61,PR-4)、(參考例61,PR-5)、(參考例62,PR-1)、(參考例62,PR-2)、(參考例62,PR-3)、(參考例62,PR-4)、(參考例62,PR-5)、(參考例63,PR-1)、(參考例63,PR-2)、(參考例63,PR-3)、(參考例63,PR-4)、(參考例63,PR-5)、(參考例64,PR-1)、(參考例64,PR-2)、(參考例64,PR-3)、(參考例64,PR-4)、(參考例64,PR-5)、(參考例65,PR-1)、(參考例65,PR-2)、(參考例65,PR-3)、(參考例65,PR-4)、(參考例65,PR-5)、(參考例66,PR-1)、(參考例66,PR-2)、(參考例66,PR-3)、(參考例66,PR-4)、(參考例66,PR-5)、(參考例67,PR-1)、(參考例67,PR-2)、(參考例67,PR-3)、(參考例67,PR-4)、(參考例67,PR-5)、(參考例68,PR-1)、(參考例68,PR-2)、(參考例68,PR-3)、(參考例68,PR-4)、(參考例68,PR-5)、(參考例69,PR-1)、(參考例69,PR-2)、(參考例69,PR-3)、(參考例69,PR-4)、(參考例69,PR-5)、(參考例70,PR-1)、(參考例70,PR-2)、(參考例70,PR-3)、(參考例70,PR-4)、(參考例70,PR-5)、(參考例71,PR-1)、(參考例71,PR-2)、(參考例71,PR-3)、(參考例71,PR-4)、(參考例71,PR-5)、(參考例72,PR-1)、(參考例72,PR-2)、(參考例72,PR-3)、(參考例72,PR-4)、(參考例72,PR-5)、(參考例73,PR-1)、(參考例73,PR-2)、(參考例73,PR-3)、(參考例73,PR-4)、(參考例73,PR-5)、(參考例74,PR-1)、(參考例74,PR-2)、(參考例74,PR-3)、(參考例74,PR-4)、(參考例74,PR-5)、(參考例75,PR-1)、(參考例75,PR-2)、(參考例75,PR-3)、(參考例75,PR-4)、(參考例75,PR-5)、(參考例76,PR-1)、(參考例76,PR-2)、(參考例76,PR-3)、(參考例76,PR-4)、(參考例76,PR-5)、(參考例77,PR-1)、(參考例77,PR-2)、(參考例77,PR-3)、(參考例77,PR-4)、(參考例77,PR-5)、(參考例78,PR-1)、(參考例78,PR-2)、(參考例78,PR-3)、(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)、(參考例651,PR-4)、(參考例651,PR-5)、(參考例652,PR-1)、(參考例652,PR-2)、(參考例652,PR-3)、(參考例652,PR-4)、(參考例652,PR-5)、(參考例653,PR-1)、(參考例653,PR-2)、(參考例653,PR-3)、(參考例653,PR-4)、(參考例653,PR-5)、(參考例654,PR-1)、(參考例654,PR-2)、(參考例654,PR-3)、(參考例654,PR-4)、(參考例654,PR-5)、(參考例655,PR-1)、(參考例655,PR-2)、(參考例655,PR-3)、(參考例655,PR-4)、(參考例655,PR-5)、(參考例656,PR-1)、(參考例656,PR-2)、(參考例656,PR-3)、(參考例656,PR-4)、(參考例656,PR-5)、(參考例657,PR-1)、(參考例657,PR-2)、(參考例657,PR-3)、(參考例657,PR-4)、(參考例657,PR-5)、(參考例658,PR-1)、(參考例658,PR-2)、(參考例658,PR-3)、(參考例658,PR-4)、(參考例658,PR-5)、(參考例659,PR-1)、(參考例659,PR-2)、(參考例659,PR-3)、(參考例659,PR-4)、(參考例659,PR-5)、(參考例660,PR-1)、(參考例660,PR-2)、(參考例660,PR-3)、(參考例660,PR-4)、(參考例660,PR-5)、(參考例661,PR-1)、(參考例661,PR-2)、(參考例661,PR-3)、(參考例661,PR-4)、(參考例661,PR-5)、(參考例662,PR-1)、(參考例662,PR-2)、(參考例662,PR-3)、(參考例662,PR-4)、(參考例662,PR-5)、(參考例663,PR-1)、(參考例663,PR-2)、(參考例663,PR-3)、(參考例663,PR-4)、(參考例663,PR-5)、(參考例664,PR-1)、(參考例664,PR-2)、(參考例664,PR-3)、(參考例664,PR-4)、(參考例664,PR-5)、(參考例665,PR-1)、(參考例665,PR-2)、(參考例665,PR-3)、(參考例665,PR-4)、(參考例665,PR-5)。
例如上述(參考例1,PR-1)意指以下之構造式所示之化合物：
以下，作為中間體合成例，呈示用以實施本按之有用中間體之合成法。
中間體合成例1
第一步驟
於三級戊醇鈉(2.55 g,23.2 mmol)之THF(4 ml)懸浮液中，氮氣環境下於室溫添加苄基醇(1.00 g,9.25 mmol)之THF(3 ml)溶液，於40℃攪拌2小時。於冰浴將此反應液冷卻，於0-10℃逐滴添加化合物1a(1.53 g,10.2mmol)之THF(3ml)溶液。反應液於室溫攪拌2小時後，添加2N鹽酸(15ml)，以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液依序以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯4:1,v/v)，獲得呈油狀物之化合物1b 1.89 g(收率92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.56(2H,s),3.71(3H,s),4.14(2H,s),4.59(2H,s),7.27-7.42(5H,m).
第二步驟
將化合物1b(1.80 g,8.1mmol)溶解於1,4-二烷(18mL)，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(1.45 g,12.2mmol)並於室溫攪拌6小時。反應液於減壓下濃縮後。殘留物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯1:4,v/v)，獲得呈油狀物之化合物1c 1.77 g(收率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.90(3H,br),3.25(3H,br),3.69(3H,s),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.24-7.40(5H,m),7.73(s,1H).
第三步驟
於3頸燒瓶中，氮氣環境下，添加三級丁醇鈉(2.55 g,23.2mmol)、草酸二甲酯(639mg,5.41mmol)、DMI(3ml)，於25-30℃下，於其中逐滴添加化合物1c(0.50 g,1.80mmol)之DMI(2ml)。於室溫攪拌7小時後，添加2N鹽酸(10ml)，並於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯萃取2次，合併的萃取液依序以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(由n-己烷-乙酸乙酯2:1至1:1,v/v)，呈白色固體之化合物1d 488mg(收率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.89(3H,s),3.93(3H,s),5.34(2H,s),7.32-7.40(3H,m),7.45-7.49(2H,m),8.50(1H,s).
中間體合成例2
第一步驟
於三級戊醇鈉(1.67 g,15.2mmol)之DMI(4ml)懸浮液中，氮氣環境下於室溫添加苄基醇(0.66 g,6.1mmol)之DMI(3ml)溶液，並於40℃攪拌2小時。將此反應液於冰浴中冷卻，於0-10℃逐滴添加化合物2a(1.10 g,6.68mmol)之DMI(3ml)溶液。反應液於0-5℃攪拌2小時、於室溫攪拌3小時後，添加2N鹽酸(15ml)並以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液依序以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯4:1,v/v)，獲得呈油狀物之化合物2b 1.29 g(收率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),3.54(2H,s),4.14(2H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.59(2H,s),7.28-7.40(5H,m).
第二步驟
將化合物2b(9.73 g,41.2mmol)溶解於甲苯(45mL)，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(7.36 g,61.8mmol)並於室溫攪拌5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。合併的萃取液依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。餾除溶媒，獲得的油狀物以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯由1:1至3:7,v/v)，獲得呈油狀物之化合物2c 7.90 g(收率66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),2.95(3H,br),3.22(3H,br),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.22-7.40(5H,m),7.73(1H,s).
第三步驟
於3頸燒瓶中，氮氣環境下，添加三級丁醇鈉(495mg,5.15mmol)、DMI(2ml)，於25-30℃逐滴草酸二甲酯(608mg,5.15mmol)、化合物2c(0.50 g,1.72mmol)之DMI(3ml)溶液於其中。於室溫攪拌4小時後，添加2N鹽酸(10ml)，於室溫攪拌15小時。以甲苯萃取2次，合併的萃取液依序以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯2:1,v/v)，獲得呈白色固體之化合物2d 420mg(收率74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H,t,J=7.2 Hz),3.88(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.34(2H,s),7.30-7.41(3H,m),7.45-7.50(2H,m),8.48(1H,s).
中間體合成例3
第一步驟
於0℃冷卻下逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(4.9ml,36.5mmol)至化合物3a(5.0 g,30.4mmol)中。於0℃攪拌1小時後，於反應液中添加乙酸乙酯100ml，並以0.5N鹽酸水(50ml)洗淨。將水層分液並以乙酸乙酯(50ml)萃取。合併有機層，依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯1:1(v/v)→乙酸乙酯)，獲得呈之油狀物之化合物3b 4.49 g(收率67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,t,J=7.1 Hz),2.90(3H,br s),3.29(3H,br s),4.23(2H,q,J=7.1 Hz),4.54(2H,s),7.81(1H,s).
第二步驟
鋰六甲基二矽基疊氮化物(1.0M甲苯溶液,49ml,49.0mmol)以THF(44ml)稀釋，於-78℃冷卻下，於其中逐滴添加化合物3b(4.49 g,20.4mmol)之THF(10ml)溶液後，逐滴添加草醯氯單乙酯(3.35 g,24.5mmol)之THF(10ml)溶液。於-78℃攪拌2小時後，使升溫至0℃。於反應液中添加2N鹽酸並攪拌20分鐘後，以乙酸乙酯萃取(200ml x 2)，有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯7:3→5:5→0:10(v/v))，獲得呈白色固體之化合物3c 1.77 g(收率31%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.46(6H,m),4.35-4.52(8H,m),8.53(1H,s).
第三步驟
於0℃‧化合物3c(300mg,1.09mmol)之乙醇(6ml)溶液中添加胺基乙醛二甲基乙縮醛(0.13ml,1.20mmol)，於0℃攪拌1小時30分鐘、於室溫攪拌18小時，其次於60℃攪拌4小時。將反應液於減壓下餾除溶媒後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯5:5→0:10(v/v))，獲得呈油狀物之化合物3d 252mg(收率64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.36-1.47(6H,m),3.42(6H,s),3.90(2H,d,J=5.2 Hz),4.37(3H,q,J=7.2 Hz),4.50(2H,q,J=7.2 Hz),8.16(1H,s).
中間體合成例4
第一步驟
於0℃冷卻下逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(12.2ml,92.2mmol)至化合物4a(10.0 g,76.8mmol)。於0℃攪拌1小時30分、其次於室溫攪拌2小時30分鐘後，於反應液中添加乙酸乙酯100ml，餾除溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯5:5→0:10(v/v))，獲得呈油狀物之化合物4b 12.45 g(收率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,t,J=7.1 Hz),2.33(3H,s),3.04(6H,br s),4.23(2H,q,J=7.2 Hz),7.68(1H,s).
第二步驟
鋰六甲基二矽基疊氮化物(1.0M甲苯溶液,24ml,24.0mmol)以THF(20ml)稀釋，於-78℃冷卻下，於其中逐滴添加化合物4b(1.85 g,10.0mmol)之THF(5ml)溶液後，逐滴添加草醯氯單乙酯(1.34ml,12.0mmol)之THF(5ml)溶液。於-78℃攪拌2小時後，於反應液中添加2N-鹽酸，於室溫攪拌20分鐘。以乙酸乙酯萃取的有機層依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯75:25→455:5(v/v))，獲得呈褐色油狀物之化合物4c1.03 g(收率43%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(3H,t,J=7.1 Hz),1.42(3H,t,J=7.4 Hz),4.33-4.47(4H,m),7.19(1H,s),8.54(1H,s).
第三步驟
於0℃，於化合物4c(680mg,2.83mmol)之乙醇(6.8ml)溶液中添加胺基乙醛二甲基乙縮醛(0.34ml,3.11mmol)，於室溫静置16小時。反應液於減壓下餾除溶媒後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯90:10(v/v))，獲得呈油狀物之化合物4d 875mg(收率94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(3H,t,J=7.1 Hz),1.39(3H,t,J=7.1 Hz),3.40(6H,s),4.33(2H,d,J=4.7 Hz),4.37(4H,q,J=7.1 Hz),4.49(1H,t,J=4.7 Hz),7.06(1H,s),8.17(1H,s).
第四步驟
於化合物4d(2.68 g,8.18mmol)之DMF(10ml)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.46 g,8.18mmol)，於室溫攪拌48小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取，有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯90:10(v/v))，獲得呈油狀物之化合物4e 2.83 g(收率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(3H,t,J=7.1 Hz),1.46(3H,t,J=7.1 Hz),3.42(6H,s),3.88(3H,d,J=5.0 Hz),4.37(3H,q,J=7.1 Hz),4.51(2H,q,J=7.1 Hz),4.54(2H,t,J=5.2 Hz),8.17(1H,s).
中間體合成例5
第一步驟
將化合物5a(598mg,4.09mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(488mg,4.09mmol)溶解於甲苯(1ml)，於室溫攪拌11小時。反應液於減壓下餾除溶媒，獲得的殘渣(含化合物5b)未純化而使用於第二步驟。
第二步驟
使三級丁醇鈉(400mg,4.16mmol)懸浮於DMI(5ml)，於其中添加第一步驟獲得的粗生成物之DMI(5ml)溶液後，逐滴添加草酸二甲酯(983mg,8.32mmol)之THF(10ml)溶液，於室溫攪拌45分鐘。將反應液倒入2N鹽酸-甲醇(20ml)中，於0℃攪拌20分鐘。添加水後以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒後，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物3C 222mg(收率：由5a，22%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.91(3H,s),3.97(3H,s),4.05(3H,s),8.50(1H,s).
中間體合成例6
第一步驟
鋰六甲基二矽基疊氮化物(1.0M甲苯溶液,12ml,12.0mmol)以THF(11ml)稀釋，於-78℃冷卻下其中逐滴添加化合物6a(1.46 g,5.0mmol)之THF(2ml)溶液後，逐滴添加草醯氯單乙酯(0.67ml,6.0mmol)之THF(2ml)溶液。於-78℃攪拌2小時後，於反應液中添加乙酸銨(500mg)及乙酸(10ml)，於65℃攪拌1小時30分鐘。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取，有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯55:45→45:55(v/v))，獲得呈黃色固體之化合物6b 505.1mg。此以異丙基醚-己烷(1:2)洗滌，減壓下乾燥而獲得呈黃色結晶之化合物6b 416.8mg(收率24%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(3H,t,J=7.1 Hz),1.46(3H,t,J=7、1 Hz),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),4.50(2H,q,J=7.1 Hz),5.20(2H,s),7.33-7.41(3H,m),7.49-7.52(2H,m),8.76(1H,S),11.61(1H,br s).
第二步驟
於化合物6b(51.8mg,0.15mmol)之DMF(1ml)溶液中添加碳酸銫(73.3mg,0.23mmol)及溴乙醛二甲基乙縮醛(38.0mg,0.23mmol)，於室溫攪拌終夜。追加碳酸銫(73.3mg,0.23mmol)及溴乙醛二甲基乙縮醛(38.0mg,0.23mmol)，再於100℃攪拌20分鐘。於反應液中添加水後以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯50:50→30:70(v/v))，獲得呈無色油狀物之化合物6c 35.3mg(收率54%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,t,J=7.1 Hz),1.40(3H,t,J=7.1 Hz),3.39(6H,s),3.91(2H,d,J=5.0 Hz),4.29(2H,q,J=7.1 Hz),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),4.50(1H,t,J=5.0 Hz),5.30(2H,s),7.31-7.37(3H,m),7.43-7.46(2H,m),8.12(1H,S).
中間體合成例7
第一步驟
於化合物7a(900mg,2.60mmol)之乙醇(5ml)溶液中，添加胺基乙醛二甲基乙縮醛(7.80mmol)，並於室溫攪拌22小時。於反應液中添加乙酸乙酯(5ml)及水(5ml)，以乙酸乙酯(5ml)萃取。有機層以水(10ml)洗淨後餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(n-己烷-乙酸乙酯2：1)，獲得呈無色油狀物之化合物7b 0.37g(收率33%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.90(1H,s),7.45-7.43(5H,m),5.30(2H,s),4.51(1H,t,J=5.1 Hz),4.40(2H,q,J=7.1 Hz),4.30(2H,q,J=7.1 Hz),3.91(2H,d,J=5.1 Hz),3.46(6H,s),1.40(3H,t,J=7.1 Hz),1.26(3H,t,J=7.1 Hz).
與本發明有關之化合物及/或與本發明有關之化合物之母化合物有用於流行性感冒病毒所誘發的症狀及/或疾病。例如，對於伴隨發熱、惡寒、頭痛、肌肉痛、全身倦怠感等的感冒症狀、或咽喉痛、流鼻水、鼻塞、咳嗽、痰等之氣管炎症狀、所謂腹痛、嘔吐、下痢的胃腸症狀，再者，伴隨急性腦炎、肺炎等之二次感染的合併症之治療及/或預防、症狀改善為有效的。
因與本發明有關之化合物為前藥，顯示經口吸收性高、良好生物可利用性，顯示良好的清除率，具有肺移行性高等之優點，故可作為優異的醫藥品。
與本發明有關之化合物之母化合物因具有對cap構造依存的核酸內切酶的抑制活性高，為病毒特異酵素的選擇性高等之效果，可成為副作用被減輕的醫藥品。
再者，與本發明有關之化合物及/或與本發明有關之化合物之母化合物具有代謝安定性高、溶解度高、經口吸收性高、顯示良好的生物可利用率、顯示良好的清除率、肺移行性高、半衰期長、非蛋白質結合率高、hERG通道抑制低、CYP抑制低、CPE(細胞變性效果(Cytopathic Effect))抑制效果被認可、及/或光毒性試驗、Ames試驗、遺傳毒性試驗中顯示陰性、或不具有肝障害等之毒性等之優點。因此，本發明有關之化合物可作為優異的醫藥品。
與本發明有關之化合物及/或與本發明有關之化合物之母化合物可經口或非經口投與。經口投與的情形，本發明化合物亦可使用通常之製劑，例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等之固形劑；水劑；油性懸浮劑；或糖漿劑或酏劑劑等之液劑之任一種劑型。非經口投與的情形，與本發明有關之化合物可使用水性或油性懸浮注射劑、點鼻液。此調製之際，可任意使用慣用之賦形劑、結合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存劑、安定劑等。本發明之醫藥組成物經由將治療有效量之本發明化合物與製藥上可容許的載體或稀釋劑組合(例如混合)而被製造。
與本發明有關之化合物之投與量依投與方法、患者年齡、體重、狀態及疾患之種類而異，但通常於經口投與之情形，成人每1日為約0.05mg~3000mg，較佳為約0.1mg~1000mg，必要時亦可將其分割而投與。又，非經口投與之情形，成人每1日約0.01mg~1000mg，較佳為投與約0.05mg~500mg。
試驗例1：依存cap的核酸內切酶(CEN)抑制活性之測定
1)基質之調製
購入5’末端之G作2磷氧化修飾、且2’位之羥基作甲氧基化修飾，自5’末端第6位的U以Cy3標識、3’末端以BHQ2標識的30mer RNA(5’-pp-[m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’：日本Bioservice公司製)，使用EPICENTRE公司製之ScriptCap系統，附加cap構造(產物為m7G[5’]-ppp-[5’][m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’)。此經變性聚丙烯醯胺膠體電泳法加以分離‧純化，作為基質使用。
2)酵素之調製
RNP依據通常方法由病毒粒子被調製(參考文獻：VIROLOGY(1976)73,p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY)。具體而言，A/WSN/33病毒1x103 PFU/mL，以200μL接種於10日齡發育鶏胚，於37℃培養2日後，回收鶏胚的尿囊液(chorioallantoic fluid)。經使用20%蔗糖的超離心分離而將病毒粒子純化，使用TritonX-100及溶血卵磷脂(lysolecithin)，將病毒粒子可溶化後，經使用30-70%甘油密度梯度的超離心分離，採取RNP劃分(50~70%甘油劃分)，作為酵素液(包含約1nM之PB1‧PB2‧PA複合體)使用。
3)酵素反應
於聚丙烯製之384孔平盤中分注2.5μL酵素反應液(組成：53 mM Tris-鹽酸鹽(pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、80mM NaCl、12.5%甘油、酵素液0.15μL)。其次，以二甲基亞碸(DMSO)階段地稀釋的被驗化合物溶液0.5μL、陽性對照組(PC)及陰性對照組(NC)中添加DMSO 0.5μL病充分混合。其次，添加2μL基質溶液(1.4nM基質RNA、0.05%Tween20)開始反應，於室溫培育60分鐘後，將反應液1μL加到10μL之Hi-Di甲醯胺溶液(含有作為篩分標記之GeneScan 120 Liz Size Standard：Applied Biosystems(ABI)公司製)，並停止反應。NC係於反應開始前添加EDTA(4.5mM)而預先停止反應(表記濃度全部為終濃度)。
3)抑制率(IC50值)之測定
使反應停止的溶液於85℃加熱5分鐘，於冰上急冷2分鐘後，以ABI PRIZM 3730 Genetic analyzer分析。藉由解析軟體ABI Genemapper定量依存cap的核酸內切酶產物的波峰，將PC、NC之螢光強度各別作為0%抑制、100%抑制而求得被驗化合物之CEN反應抑制率(%)後，使用曲線趨合軟體(curve fitting software)(XLfit2.0：模式205(IDBS公司製)等)求得IC50值。母化合物的被驗物質之IC50值示於表22~34。
試驗例2：CYP抑制試驗
使用市售之集合人類肝微粒體(microsome)，將7-乙氧基試鹵靈(7-ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺胺丁脲(tolbutamide)之甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)之O脫甲基化(CYP2D6)、特非那丁(terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基質代謝反應作為指標，評價各別代謝物生成量經由被驗化合物而被抑制的程度。
反應條件如下：基質，0.5 μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100 μmol/L甲苯磺胺丁脲(CYP2C9)、50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5 μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L特非那丁(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酵素，集合人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；被驗藥物濃度，1、5、10、20 μmol/L(4點)。
於96孔盤中添加作為反應溶液之於50 mM Hepes緩衝液中含有各5種之基質、人類肝微粒體、被驗藥物之上述組成，並添加輔酶NADPH，開始作為指標的代謝反應，並於37℃反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液而停止反應。3000 rpm、15分鐘之離心操作後，離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多重標定冷光偵測技術儀(Multilabel Counter)，以LC/MS/MS定量甲苯磺胺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、去甲右美沙芬(dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、特非那丁醇體(CYP3A4代謝物)。
於反應系統中僅添加為溶解藥物的溶媒DMSO者作為對照組(100%)，算出添加被驗藥物溶液的各別濃度的殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由分類評定模型(logistic model)經逆推定算出IC50。
試驗例3：溶解性試驗
化合物之溶解度於1%DMSO添加條件下決定。於DMSO調製10mM化合物溶液，將化合物溶液6μL加到pH 6.8人工腸液(於0.2mol/L磷酸二氫鉀試液250mL添加0.2mol/L NaOH試液118mL、水而作成1000mL)594μL中。於25℃使靜置16小時後，將混合液吸引過濾。濾液以甲醇/水=1/1作2倍稀釋，經絕對校正法使用HPLC或LC/MS/MS測量濾液中濃度。
試驗例4：代謝安定性試驗
於含有人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2mL之緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，1mmol/L NADPH存在下，於37℃使反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，於甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反應液50 μL、混合，於3000rpm離心15分鐘。其離心上清液中之試驗化合物以LC/MS/MS定量，反應後之試驗化合物之殘存量以0分鐘反應時之化合物量作為100%來計算。又，水解反應係於NADPH非存在下，葡萄糖醛酸偶合反應係與NADPH交換而於5mM UDP-葡萄糖醛酸存在下來進行反應，以後實施相同操作。
試驗例5：hERG試驗
以心電圖QT間隔延長之風險評價為目的，使用使人類ether-a-go-go相關基因(hERG)通道表現的HEK293細胞，檢討擔任心室再極化過程重要任務的向延遲整流K+電流(IKr)之作用。
使用全自動patch-clamp系統(PatchXpress 7000A,Axon Instruments Inc.)，記録藉由全細胞patch-clamp法(Whole-cell patch clamp)，將細胞保持於-80 mV之膜電位後，以+50 mV之去極化刺激2秒鐘，再以-50 mV之再極化刺激2秒鐘之際所誘發的IKr。發生的電流安定後，使被驗物質溶解目的濃度(1.0 μmol/L)的細胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2‧2H2O:1.8mmol/L、MgCl2‧6H2O:1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸、4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸):10mmol/L、pH=7.4)，於室溫條件下，使適用於細胞10分鐘。自獲得之IKr，使用解析軟體(DataXpressver. 1、Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位中的電流值為基準，測量最大尾電流之絕對值。再者，算出相對於被驗物質適用前之最大尾電流的抑制率，與媒體適用組(0.1%二甲基亞碸溶液)作比較，評價被驗物質對IKr之影響。
試驗例6：CPE抑制效果確認試驗 ＜材料＞
‧於2% FCS E-MEM(MEM(基礎培養基)(Invitrogen)添加卡那黴素(kanamycin)及FCS來調整)
‧　於0.5% BSA E-MEM(MEM(基礎培養基)(Invitrogen)添加卡那黴素及BSA來調整)
‧　HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
‧　MDBK細胞
於2% FCS E-MEM調整適當細胞數(3×105/mL)。
‧　MDCK細胞
以HBSS洗滌2次後，以0.5% BSA E-MEM調整適當細胞數(5×105/mL)。
‧　胰蛋白酶(Trypsin)溶液
將來自豬胰臟的胰蛋白酶(SIGMA)溶解於PBS(-)，以0.45um過濾器進行過濾。
‧ EnVision(PerkinElmer)
‧ WST-8套組(Kishida化學)
‧ 10% SDS溶液
＜操作步驟＞ ‧被驗試料之稀釋、分注
作為培養液，於MDBK細胞使用時使用2% FCS E-MEM，MDCK細胞使用時使用0.5% BSA E-MEM。以下，對病毒‧細胞‧被驗試料之稀釋使用相同之培養液。
預先將被驗試料以培養液以適度濃度稀釋，於96孔盤中製作2~5倍階段稀釋系列(50μL/孔)。製作抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用的2盤。各藥劑實施3次測定。
MDCK細胞使用時，僅於抗Flu活性測定用，於細胞添加胰蛋白酶使成為最終濃度3ug/mL。
‧流行性感冒病毒之稀釋、分注
事先，將流行性感冒病毒以培養液稀釋為適當濃度，於置入被驗試料的96孔盤中各分注50μL/孔。於細胞毒性測定用的盤各分注培養液50μL/孔。
‧細胞之稀釋、分注
將調整適當細胞數當的細胞各分注100μL/孔於置入被驗試料的96孔盤。
以平盤混合器混和，於CO2培育箱培養。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用皆培養3日。
‧WST-8之分注
培養3日的96孔盤以肉眼、顯微鏡下觀察，確認細胞之形態‧結晶之有無等。自平盤以未吸附細胞的方式去除上清液。
WST-8 Kit以培養液作10倍稀釋，此WST-8溶液各分注100μL於各孔。以平盤混合器混和後，於CO2培育箱培養1~3小時。
於抗Flu活性測定用平盤，培養後，各孔中各分注10uL之10% SDS溶液，將病毒不活化。
‧吸光度之測定
混和的96孔盤以EnVision於450 nm/620 nm之2波長測量吸光度。
＜於各測定項目值之算出＞
其次基於各計算式，使用Microsoft Excel或具有與其同等計算處理能力的程式來算出。
‧算出50%流行性感冒感染細胞死亡抑制濃度(EC50)
EC50=10^ Z
Z=(50%-高%)/(高%-低%)x{log(高濃度)-log(低濃度)}+log(高濃度)
關於母化合物的被驗物質(參考例化合物)，試驗例1及試驗例6之測定結果示於表22~34。
由以上結果，因母化合物顯示高依存cap的核酸內切酶(CEN)抑制活性、及/或高CPE抑制效果，可成為有用於作為感染流行性感冒病毒所誘發的症狀及/或疾病之治療及/或預防劑的醫藥。
試驗例7：流行性感冒病毒感染小鼠致死抑制試驗 ＜小鼠＞
購入BALB/cAnNCrlCrlj(雌,5週齡；日本Charles River股份有限公司)，於試驗使用6~7週齡之小鼠。
＜病毒溶液之調整＞
A/WS/33,A/Victoria/3/75或B/Maryland/1/59(ATCC)於小鼠肺內繼代，作成小鼠馴化病毒。將冷凍保的小鼠馴化病毒溶液快速地融解，以DPBS稀釋使使用的感染價成為(A/WS/33之情形：800-4000TCID50/小鼠,A/Victoria/3/75之情形：750 TCID50/小鼠,B/Maryland/1/59之情形：100 TCID50/小鼠)。
＜感染＞
***‧甲苯噻(ketamine‧xylazine)混合液之麻醉下，經鼻接種調製的病毒溶液100ul，使小鼠於肺內直接感染。
＜被驗試料之調製＞
被驗試料以0.5%甲基纖維素溶液懸浮為適當濃度。
＜對感染小鼠之被驗試料之投與＞
於病毒感染直後或經過一定小時後之小鼠口投與200ul經適當稀釋的被驗試料。
＜藥效評價＞
病毒感染後飼育14日，每一日50%致死抑制所必要的投與量ED50(mg/kg/day)、最高投與量中的致死抑制率(存活%)、或與最高投與量之對照組相比，算出50%生存的日數(50%延命日數(日))。或測定病毒感染後數日間之肺內病毒量，與對照組之病毒量比較評價病毒抑制效果。
＜安樂死＞
實驗終了後之小鼠以投與過量二氧化碳或三氟溴氯乙烷(halothane)使安樂死。
＜結果＞
顯示單次投與之ED50值。
參考例化合物編號413：12.3
實施例化合物編號20：4.4
由以上之結果可知，將母化合物的參考例化合物413加以前藥化的實施例化合物20，於較低濃度顯示致死抑制效果。
試驗例8：BA試驗
經口吸收性之檢討實驗材料及方法
(1)使用動物：使用小鼠或大鼠。
(2)飼育條件：使小鼠及大鼠自由攝取固體飼料及滅菌自來水。
(3)投與量、分組之設定：經口投與、靜脈內投與經由規定之投與量來投與。設定如以下之組。(化合物於投與量有變更)
經口投與　1~30mg/kg(n=2~3)
靜脈內投與　0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投與液之調製：經口投與係以溶液或懸浮液來投與。靜脈內投與係經作成可溶化來投與。
(5)投與方法：經口投與係經由經口探管強制地投與至胃內。靜脈內投與係經由附注射針的注射器自尾靜脈投與。
(6)評價項目：經時地採血，使用LC/MS/MS測量血漿中藥物濃度。
(7)統計解析：關於血漿中濃度推移，使用非線形最小二乘法程式WinNonlin(註冊商標)來算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，由經口投與組及靜脈內投與組之AUC算出生物可利用率(BA)。
＜結果＞
使用大鼠測量的測量結果示於下述表35。
由以上之結果，前藥較母化合物更提高生物可利用率。
因此，本發明化合物係經口吸收性優異，可成為作為感染流行性感冒病毒所誘發的症狀及/或疾病之治療及/或預防劑為有用的醫藥。
第1~4圖係顯示將母化合物的參考例化合物301加以前藥化的實施例化合物114及204，於非斷食下經口投與大鼠後，顯示測量參考例化合物301之血漿中濃度推移的結果。
經口投與實施例114及204後之BA各自為6.8%及13.0%，與將為母化合物的參考例化合物301經口投與時(BA=2.3%)相比，被認為生物可利用率提升。任一之化合物於Tmax之值為1hr以下，顯示經口吸收性高。又，實施例化合物114及204之全血漿樣品中的濃度為規定量下限以下。
由此等之試驗結果可知，經前藥化的實施例化合物，經口投與後於體內被吸收，於血中會快速地變換為母化合物。因此，與本發明有關之化合物可成為作為感染流行性感冒病毒所誘發的症狀及/或疾病之治療及/或預防劑為有用的醫藥。
將式(I)所表示的化合物及乳糖通過60網孔的篩。玉米澱粉通過120網孔的篩。此等以V型混合機混合。於混合末中添加HPC-L(低黏度羥基丙基纖維素)水溶液、加以混練、造粒(壓製造粒，孔徑0.5~1mm)、乾燥的步驟。獲得的乾燥顆粒以振動篩(12/60網孔)過篩而獲得顆粒劑。
將式(I)所表示的化合物、乳糖通過60網孔的篩。玉米澱粉通過120網孔的篩。將此等混合，於混合末中添加HPC-L溶液並加以混練、造粒、乾燥。將獲得的乾燥顆粒整粒後，將其150mg填充於4號硬明膠膠囊。
將式(I)所表示的化合物、乳糖、微結晶纖維素、CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉鹽)通過60網孔的篩、加以混合。於混合末中混合硬脂酸鎂，獲得製錠用混合末。將本混合末直接打錠，獲得150mg之錠劑。
[產業上之利用可能性]
與本發明有關之化合物吸收至體內後具有依存cap的核酸內切酶(CEN)抑制活性。與本發明有關之化合物可成為有用於作為感染流行性感冒病毒所誘發的症狀及/或疾病之治療及/或預防劑的醫藥。
第1圖　為將母化合物的參考例化合物301於經前藥化的實施例化合物114，非斷食下經口投與大鼠後，測量參考例301之血漿中濃度推移的結果。
第2圖　為顯示進行3次第1圖所示之測定的血漿中濃度推移的平均值的圖。
第3圖　為將母化合物的參考例化合物301於經前藥化的實施例化合物204，非斷食下經口投與大鼠後，測量參考例301之血漿中濃度推移的結果。
第4圖　為顯示進行3次第3圖所示之測定的血漿中濃度推移之平均值的圖。

Claims (25)

  1. 一種式(I)所示之化合物、或其製藥上可容許的鹽， (式中，PR為選自以下式a)~w)之基：a)-C(=O)-PR0、b)-C(=O)-PR1、c)-C(=O)-L-PR1、d)-C(=O)-L-O-PR1、e)-C(=O)-L-O-L-O-PR1、f)-C(=O)-L-O-C(=O)-PR1、g)-C(=O)-O-PR2、h)-C(=O)-N(PR2)2、i)-C(=O)-O-L-O-PR2、j)-CH2-O-PR3、k)-CH2-O-L-O-PR3、l)-CH2-O-C(=O)-PR3、m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、n)-CH2(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、o)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3、p)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3、 q)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2、r)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3、s)-CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2、t)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3、u)-CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3、v)-CH2-O-P(=O)(-OH)2、w)-CH2-O-P(=O)(-OBn)2、式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，K為氫、或直鏈或分枝狀之低級伸烷基，PR0為可經取代基群F取代的低級烷基、或可經取代基群F取代的低級烯基，PR1為可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、或可經取代基群F取代的低級烷硫基，PR2為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、或可經取代基群F取代的雜環式基，PR3為可經取代基群F取代的低級烷基、可經取代基群F取代的碳環式基、可經取代基群F取代的雜環式基、可經取代基群F取代的低級烷基胺基、可經取代基群F取代的碳環低級烷基、可經取代基群F取代的雜環低級烷基、或低級烷基矽烷基；R1a為氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取 代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、-Z-N(RA1)(RA2)、-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8、或-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13(其中，RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、及RA13各自獨立為選自由氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RA1及RA2可與鄰接的原子一起形成雜環，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；R2a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、或-Z-N(RB9)(RB10)(其中，RB9、及RB10各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RB9及RB10可與鄰接的原子一起形成雜環，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；R3a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經 取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、-Z-N(RC1)-SO2-RC2、-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4、-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6、-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8)、或-Z-N(RC9)(RC10)(其中，RC1、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、及RC10各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RC2為選自可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RC7及RC8、以及RC9及RC10可與鄰接的原子一起 形成雜環，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；a)B1及B2係任一者為CR5aR6a，以及另一者為NR7a，或b)B1為CR8aR9a及B2為CR10aR11a，R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a及R11a各自獨立為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-RD1、-Z-S(=O)-RD2、-Z-SO2-RD3、-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、-Z-CH2-RD10、-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12、或-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14、或R5a及R6a可一起形成可經取代基群C取代的雜環式基，(其中，RD1、RD9、RD11、RD12、RD13、及RD14各自獨立為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可 經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RD2、及RD3各自獨立為選自可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RD7、RD8、及RD10各自獨立為可經取代基群C取代的碳環式基、或可經取代基群C取代的雜環式基，Y為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；1)B1為CR5aR6a、及B2為NR7a之情形，R3a及R7a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的雜環，2)B1為NR7a、及B2為CR5aR6a之情形、R3a及R6a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的雜環，或3)B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a之情形、R8a及R10a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的碳環或雜環，或R3a及R11a與鄰接的原子一起可形成可經取代基群D取代的雜環，其中，B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a，以及R9a為氫、 及R11a為氫之時，i)R8a或R10a之任一者為：-Z-C(RE1)(RE2)(RE3)、-Y-S-RE4、-Z-CH2-RE5、或以下所示的基： (式中，RE1、及RE2各自獨立為選自可經取代基群C取代的碳環式基、及可經取代基群C取代的雜環式基組成之取代基群，RE3為選自氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RE4為選自可經取代基群C取代的碳環低級烷基、 及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，RE5為可經取代基群C取代的芳香族雜環式基，RE6為選自取代基群C，m為0或1以上之整數，惟，m個之RE6係可為與選自取代基群C之相同或相異的基，Y為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，以及Z為單鍵或直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；且ii)R8a或R10a之另一方為：氫、羧基、氰基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的碳環羰基、可經取代基群C取代的碳環氧基羰基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環羰基、可經取代基群C取代的雜環氧基羰基、-Y-S-RF1、-C(=O)-C(=O)-RF2、或-C(=O)-N(RF3)(RF4)(其中，RF1、RF2、RF3、及RF4各自獨立為選自 氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級炔基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低級烷基組成之取代基群，以及Y為直鏈或分枝狀之低級伸烷基)；惟，以下之c)以及d)的情形除外：c)R5a、R6a、及R7a任一者皆為氫的情形：d)R8a、R9a、R10a、及R11a任一者皆為氫的情形；取代基群C：鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、鹵低級烷基、低級烷氧基、低級炔氧基、低級烷硫基、羥基低級烷基、碳環式基、雜環式基、經側氧基取代之雜環式基、碳環低級烷氧基、碳環氧基低級烷基、碳環低級烷氧基低級烷基、雜環低級烷氧基、雜環氧基低級烷基、雜環低級烷氧基低級烷基、鹵低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基低級烷氧基、低級烷基羰基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基胺基、低級烷基羰基胺基、鹵低級烷基羰基胺基、低級烷基胺基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯基、及低級烷基磺醯基胺基；取代基群D：可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、及可經取代基群C取代的雜環低 級烷基；取代基群F：側氧基、低級烷基、羥基低級烷基、胺基、低級烷基胺基、碳環低級烷基、低級烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、低級烷基羰基胺基、低級烷基羰氧基、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、氰基、硝基；低級烷基係碳數1~6之直鏈或分枝狀之烷基；低級烯基係碳數2~6之直鏈或分枝狀之烯基；低級炔基係碳數2~6之直鏈或分枝狀之炔基；低級伸烷基係2價之碳數1~6之直鏈或分枝狀之烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R1a為氫、鹵素、羥基、羧基、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的低級烷氧基、可經取代基群C取代的低級烷基羰基、可經取代基群C取代的低級烷氧基羰基、或-Z-N(RA1)(RA2)(取代基群C、RA1、RA2、及Z與申請專利範圍第1項同意義)。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R1a為氫、或羧基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R2a為氫、或可經取代基群C取代的低級烷基 (取代基群C與申請專利範圍第1項同意義)。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R3a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、(取代基群C與申請專利範圍第1項同意義)。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為NR7a，及B2為CR5aR6a，以及R5a、R6a及R7a各自獨立為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的低級烯基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、-Y-S-RD1、-Z-S(=O)-RD2、-Z-SO2-RD3、-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)、-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12、或-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14(取代基群C、RD1、RD2、RD3、RD7、RD8、RD9、RD11、RD12、RD13、RD14、Y、及Z與申請專利範圍第1項同意義)。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許 的鹽，其中B1為NR7a，及B2為CR5aR6a，R5a為氫，R6a為氫、或可經取代基群C取代的低級烷基，以及R7a為可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、或-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)(取代基群C、RD7、RD8、RD9、及Z與申請專利範圍第1項同意義)。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為CR5aR6a，及B2為NR7a，R5a為氫，R6a為氫、或可經取代基群C取代的低級烷基，以及R7a為可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、或-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)(取代基群C、RD7、RD8、RD9、及Z與申請專利範圍第1項同意義)。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為NR7a，及B2為CR5aR6a，R5a為氫，R3a及R6a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為NR7a，及B2為CR5aR6a，R5a為氫，R3a及R6a與鄰接的原子一起形成5~7員之雜環。
  11. 如申請專利範圍第7項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R7a為以下所示的基： (式中，RE6係選自取代基群C，m係0或1以上的整數，m個的RE6可相同或相異)。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中RE6係各自獨立選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、鹵低級烷氧基，m係0~6的整數。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中RE6係各自獨立選自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、羥基甲基、異丙基、甲氧基、三氟甲基、側氧基，m係0~3的整數。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R1a為氫、或羧基，R2a為氫，R3a為可經取代基群C取代的低級烷基，B1為NR7a，及B2為CH2，以及R7a為以下所示的基： (式中，取代基群C與申請專利範圍第1項同意義；RE6、及m與申請專利範圍第11項同意義)。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R1a為氫或羧基；R2a為氫或可經取代基群C取代的低級烷基；R3a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經 取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基；B1為NR7a，及B2為CR5aR6a；R5a為氫；R3a及R6a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環；R7a為： (式中，RE6係各自獨立選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、側氧基、硝基、低級烷基、鹵低級烷基、低級烷氧基、鹵低級烷氧基，m係0~6的整數)。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a，R9a為氫、及R11a為氫，以及 i)R8a或R10a之任一者為：以下所示的基： (式中，RE6、m與申請專利範圍第12項同意義)；且ii)R8a或R10a之另一方為：氫、或可經取代基群C取代的低級烷基(取代基群C與申請專利範圍第1項同意義)。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為CR5aR6a、及B2為NR7a，R6a為氫，R3a及R7a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環，以及R5a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的 碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環氧基低級烷基、或-Y-S-RD1(其中，RD1、Y、取代基群C以及取代基群D與申請專利範圍第1項同意義)。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R5a為氫、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、或可經取代基群C取代的雜環低級烷基(其中，取代基群C與申請專利範圍第1項同意義)。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中B1為CR8aR9a、及B2為CR10aR11a，R9a為氫、及R10a為氫，R3a及R11a與鄰接的原子一起形成可經取代基群D取代的雜環，以及R8a為氫、可經取代基群C取代的低級烷基、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的碳環氧基低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、可經取代基群C取代的雜環低級烷基、可經取代基群C取代的雜 環氧基低級烷基、或-Y-S-RD1(其中，RD1、Y、取代基群C以及取代基群D與申請專利範圍第1項同意義)。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中R8a為氫、可經取代基群C取代的碳環式基、可經取代基群C取代的碳環低級烷基、可經取代基群C取代的雜環式基、或可經取代基群C取代的雜環低級烷基(其中，取代基群C與申請專利範圍第1項同意義)。
  21. 如申請專利範圍第15項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中PR為選自以下之基：a)-C(=O)-PR0、b)-C(=O)-PR1、c)-C(=O)-L-PR1、l)-CH2-O-C(=O)-PR3、m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、n)-CH2(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、p)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3、(式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，PR0為低級烷基，PR1為碳環式基或雜環式基，PR3為低級烷基、碳環式基或雜環式基)。
  22. 如申請專利範圍第15項之化合物、或其製藥上可容許的鹽，其中PR為選自以下之基： a)-C(=O)-PR0、b)-C(=O)-PR1、l)-CH2-O-C(=O)-PR3、m)-CH2-O-C(=O)-O-PR3、n)-CH2(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3、p)-CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3(式中，L為直鏈或分枝狀之低級伸烷基，PR0為低級烷基，PR1為雜環式基，PR3為低級烷基)。
  23. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物、或其製藥上可容許的鹽。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其具有抗流行性感冒作用。
  25. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其具有依存cap的核酸內切酶抑制作用。
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