CN102803260B

CN102803260B - 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物

Info

Publication number: CN102803260B
Application number: CN201080036154.6A
Authority: CN
Inventors: 秋山俊行; 高谷健二; 河井真; 垰田善之; 三神山美那子; 森元健次; 景山知佳; 富田健嗣; 三神山秀勋; 铃木尚之
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2009-06-15
Filing date: 2010-06-14
Publication date: 2016-02-10
Anticipated expiration: 2030-06-14
Also published as: EP2444400A4; RS57244B1; EP2444400B1; JP5737691B2; WO2010147068A1; US8927710B2; ES2671550T3; TR201808501T4; US20150065485A1; US9815835B2; TW201103934A; SI2444400T1; HUE038837T2; US20120184734A1; EP2444400A1; DK2444400T3; CN102803260A; JP2015145409A; US20160368921A1; JP6004552B2

Abstract

本发明提供了具有抗病毒作用、特别是具有流感病毒的増殖抑制活性的化合物。更优选地，提供了显示帽依赖性内切核酸酶抑制活性的、被取代的3－羟基－4－吡啶酮衍生物。

Description

被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物

技术领域

本发明涉及表现帽依赖性内切核酸酶抑制活性的被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物、和含有其的药物组合物。

背景技术

流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染病。在日本，每年冬季有数百万人的类流感患者的报告，流感伴随有高的罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。

公知的抗流感药物是：抑制病毒的脱壳过程的兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自细胞中出芽?释放的作为神经氨酸酶抑制剂的奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙(Relenza))。但是，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。

作为来自流感病毒的酶的、帽依赖性内切核酸酶是病毒增殖所必须的，且具有宿主所不具有的病毒特异性酶活性，因此适合作为抗流感药物的靶。帽依赖性内切核酸酶的活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以认为抑制帽依赖性内切核酸酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，结果可抑制病毒增殖。

已报道的抑制帽依赖性内切核酸酶的物质有：氟他胺(flutimide，专利文献1以及非专利文献1和2)或4-取代2,4-二氧代丁酸(非专利文献3～5)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，专利文献2～9和非专利文献6中记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物作为具有HIV整合酶抑制活性的化合物的内容，但没有关于帽依赖性内切核酸酶的记载。

【专利文献1】GB第2280435号说明书

【专利文献2】国际公开第2007／049675号小册子

【专利文献3】国际公开第2006／088173号小册子

【专利文献4】国际公开第2006／066414号小册子

【专利文献5】国际公开第2005／092099号小册子

【专利文献6】国际公开第2005／087766号小册子

【专利文献7】国际公开第2005／016927号小册子

【专利文献8】国际公开第2004／024078号小册子

【专利文献9】国际公开第2006／116764号小册子

【非专利文献1】TetrahedronLett1995，36（12），2005

【非专利文献2】TetrahedronLett1995，36（12），2009

【非专利文献3】AntimicrobialAgentsAndChemotherapy，Dec.1994，p.2827－2837

【非专利文献4】AntimicrobialAgentsAndChemotherapy，May1996，p.1304－1307

【非专利文献5】Ｊ.Med.Chem.2003，46，1153－1164

【非专利文献6】Bioorganic＆MedicinalChemistryLetters17（2007）5595－5599。

发明内容

本发明的目的在于提供具有抗病毒作用、特别是具有流感病毒的増殖抑制活性的化合物。本发明更优选提供通过具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性而抑制流感病毒增殖的化合物和含有其的药物。

（项目1’）

帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式（I）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，

式（I）：

【化1】

（式中，

R¹是氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、任选被取代基组A取代的低级烯基氧基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环羰基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环羰基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^X1）（R^X2）、

－Z－N（R^X3）－SO₂－（R^X4）、

－Z－C（＝O）－N（R^X5）－SO₂－（R^X6）、

－Z－N（R^X7）－C（＝O）－R^X8、

－Z－C（＝O）－N（R^X9）（R^X10）、

－Z－S－R^X11、

－Z－SO₂－R^X12、

－Z－S（＝O）－R^X13、

－Z－N（R^X14）－C（＝O）－O－R^X15、

－Z－N（R^X16）－C（＝O）－N（R^X17）（R^X18）、

－Z－C（＝O）－N（R^X19）－C（＝O）－N（R^X20）（R^X21）、或

－Z－N(R^X22）－C（＝O）－C（＝O）－R^X23

（其中，R^X1、R^X2、R^X3、R^X5、R^X7、R^X8、R^X9、R^X10、R^X11、R^X14、R^X15、R^X16、R^X17、R^X18、R^X19、R^X20、R^X21、R^X22和R^X23分别独立地是选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^X4、R^X6、R^X12、和R^X13分别独立地是选自任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^X1和R^X2、R^X9和R^X10、R^X17和R^X18、以及R^X20和R^X21可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

R²是氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、任选被取代基组A取代的低级烯基氧基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环羰基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环羰基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^Y1）－SO₂－R^Y2、

－Z－N（R^Y3）－C（＝O）－R^Y4、

－Z－N（R^Y5）－C（＝O）－O－R^Y6、

－Z－C（＝O）－N（R^Y7）（R^Y8）、

－Z－N（R^Y9）（R^Y10）、或

－Z－SO₂－R^Y11，

（其中，R^Y1、R^Y3、R^Y4、R^Y5、R^Y6、R^Y7、R^Y8、R^Y9、和R^Y10分别独立地是选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^Y2和R^Y11分别独立地是选自任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^Y7和R^Y8、以及R^Y9和R^Y10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

R³是氢、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、任选被取代基组A取代的低级烯基氧基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环羰基、任选被取代基组A取代的碳环氧基、任选被取代基组A取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环羰基、任选被取代基组A取代的杂环氧基、任选被取代基组A取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^Z1）－SO₂－R^Z2、

－Z－N（R^Z3）－C（＝O）－R^Z4、

－Z－N（R^Z5）－C（＝O）－O－R^Z6、

－Z－C（＝O）－N（R^Z7）（R^Z8）、

－Z－N（R^Z9）（R^Z10）、

－Z－SO₂－R^Z11、或

－Z－N（R^Z12）－O－C（＝O）－R^Z13，

（其中，R^Z1、R^Z3、R^Z4、R^Z5、R^Z6、R^Z7、R^Z8、R^Z9、R^Z10、R^Z12、和R^Z13分别独立地是选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^Z2和R^Z11分别独立地是选自任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^Z7和R^Z8、以及R^Z9和R^Z10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

a）A¹和A²的任意一者是CR⁵R⁶，以及另一者是NR⁷，或

b）A¹是CR⁸R⁹、和A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R¹¹分别独立地是氢、羧基、氰基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环羰基、任选被取代基组A取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环羰基、任选被取代基组A取代的杂环氧基羰基、

－Z－S－R^V1、

－Z－S（＝O）－R^V2、

－Z－SO₂－R^V3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^V4、

－C（＝O）－N（R^V5）（R^V6）

－Z－N（R^V7）－C（＝O）－O－R^V8、或

－Z－N（R^V9）－C（＝O）－R^V10，

（其中，R^V1、R^V4、R^V5、R^V6、R^V7、R^V8、R^V9、和R^V10分别独立地是选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^V2和R^V3分别独立地是选自任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^V5和R^V6可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基），

R⁵和R⁶可与相邻的原子一起形成碳环；

1）当A¹为CR⁵R⁶、和A²为NR⁷时，

R³和R⁷可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环，该杂环可以形成稠合环，

2）当A¹为NR⁷、和A²为CR⁵R⁶时，

R³和R⁶可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环，该杂环可以形成稠合环，或

3）当A¹为CR⁸R⁹、和A²为CR¹⁰R¹¹时，

R⁸和R¹⁰可与相邻的原子一起形成键合，R⁸和R¹⁰可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的碳环或杂环，或

R³和R¹¹可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环，该杂环可以形成稠合环；

但是，排除以下c）和d）的情况，

c）R⁵、R⁶、和R⁷均为氢的情况，

d）R⁸、R⁹、R¹⁰、和R¹¹均为氢的情况；

取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级烷基硫代基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、氧代取代杂环式基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、卤代低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；

取代基组B：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基）。

（项目2’）如项目1’所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

－Z－N（R^X1）（R^X2）、

－Z－N（R^X3）－SO₂－（R^X4）、

－Z－C（＝O）－N（R^X5）－SO₂－（R^X6）、

－Z－N（R^X7）－C（＝O）－R^X8、

－Z－S－R^X11、

－Z－SO₂－R^X12、

－Z－S（＝O）－R^X13、

－Z－N（R^X14）－C（＝O）－O－R^X15、

－Z－N（R^X16）－C（＝O）－N（R^X17）（R^X18）、或

－Z－N(R^X22）－C（＝O）－C（＝O）－R^X23，

（取代基组A、R^X1、R^X2、R^X3、R^X4、R^X5、R^X6、R^X7、R^X8、R^X11、R^X12、R^X13、R^X14、R^X15、R^X16、R^X17、R^X18、R^X22、R^X23、和Z与项目1’中的含义相同）。

（项目3’）如项目1’所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

R¹是氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、

－Z－N（R^X1）（R^X2）、

－Z－N（R^X7）－C（＝O）－R^X8、或

－Z－N（R^X14）－C（＝O）－O－R^X15，

（取代基组A、R^X1、R^X2、R^X7、R^X8、R^X14、R^X15、和Z与项目1’中的含义相同）。

（项目4’）如项目1’所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

R¹是氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、或

－Z－N（R^X1）（R^X2）

（取代基组A、R^X1、R^X2、和Z与项目1’中的含义相同）。

（项目5’）如项目1’所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R¹是氢或羧基。

（项目6’）如项目1’～5’中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R²是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、或

－Z－N（R^Y9）（R^Y10），

（取代基组A、R^Y9、R^Y10、和Z与项目1’中的含义相同）。

（项目7’）如项目1’～5’中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R²是氢或任选被取代基组A取代的低级烷基，

（取代基组A与项目1’中的含义相同）。

（项目8’）如项目1’～7’中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R³是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、

－Z－N（R^Z1）－SO₂－R^Z2、

－Z－N（R^Z3）－C（＝O）－R^Z4、

－Z－N（R^Z5）－C（＝O）－O－R^Z6、

－Z－C（＝O）－N（R^Z7）（R^Z8）、或

－Z－N（R^Z9）（R^Z10），

（取代基组A、R^Z1、R^Z2、R^Z3、R^Z4、R^Z5、R^Z6、R^Z7、R^Z8、R^Z9、R^Z10、和Z与项目1’中的含义相同）。

（项目9’）如项目1’～8’中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁹、R¹⁰、和R¹¹是氢、或任选被取代基组A取代的低级烷基，以及

R⁸是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、

－Z－S－R^V1、

－Z－S（＝O）－R^V2、或

－Z－SO₂－R^V3，

（取代基组A、R^V1、R^V2、R^V3、和Z与项目1’中的含义相同）。

（项目10’）如项目1’～8’中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁸、R⁹、和R¹¹是氢、或任选被取代基组A取代的低级烷基，以及

R¹⁰是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、

－Z－S－R^V1、

－Z－S（＝O）－R^V2、或

－Z－SO₂－R^V3，

（项目11’）如项目1’～8’中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁹、和R¹¹是氢，

i）R⁸或R¹⁰的任意一者是

以下所示的基团：

【化2】

（式中，R^E6选自取代基组A，

m为0或1以上的整数，取代基组A与项目1’中的含义相同）；且

ii）R⁸或R¹⁰的另一者是氢、或任选被取代基组A取代的低级烷基。

（项目12’）如项目11’所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁹、和R¹¹是氢，

i）R⁸或R¹⁰的任意一者是

以下所示的基团：

【化3】

（式中，R^E6选自取代基组A，

（项目13’）下式（II）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

式（II）：

【化4】

（式中，

R^1a是氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A3）－SO₂－（R^A4）、

－Z－C（＝O）－N（R^A5）－SO₂－（R^A6）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、

－Z－S－R^A9、

－Z－SO₂－R^A10、

－Z－S（＝O）－R^A11、

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13、

－Z－N（R^A14）－C（＝O）－N（R^A15）（R^A16）、

－Z－C（＝O）－N（R^A17）－C（＝O）－N（R^A18）（R^A19）、或

－Z－N(R^A20）－C（＝O）－C（＝O）－R^A21，

（其中，R^A1、R^A2、R^A3、R^A5、R^A7、R^A8、R^A9、R^A12、R^A13、R^A14、R^A15、R^A16、R^A17、R^A18、R^A19、R^A20、和R^A21分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^A4、R^A6、R^A10、和R^A11分别独立地是选自任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^A1和R^A2、R^A15和R^A16、以及R^A18和R^A19可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

R^2a是氢、卤素、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^B1）－SO₂－R^B2、

－Z－N（R^B3）－C（＝O）－R^B4、

－Z－N（R^B5）－C（＝O）－O－R^B6、

－Z－C（＝O）－N（R^B7）（R^B8）、

－Z－N（R^B9）（R^B10）、或

－Z－SO₂－R^B11，

（其中，R^B1、R^B3、R^B4、R^B5、R^B6、R^B7、R^B8、R^B9、和R^B10分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^B2和R^B11分别独立地是选自任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^B7和R^B8、以及R^B9和R^B10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

R^3a是氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－N（R^C5）－C（＝O）－O－R^C6、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、

－Z－N（R^C9）（R^C10）、

－Z－SO₂－R^C11、或

－Z－N（R^C12）－O－C（＝O）－R^C13，

（其中，R^C1、R^C3、R^C4、R^C5、R^C6、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10、R^C12和、R^C13分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^C2、和R^C11分别独立地是选自任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^C7和R^C8、以及R^C9和R^C10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

a）B¹和B²的任意一者是CR^5aR^6a、以及另一者是NR^7a，或

b）B¹是CR^8aR^9a，和B²是CR^10aR^11a，

R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a分别独立地是氢、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Y－S－R^D1、

－Z－S（＝O）－R^D2、

－Z－SO₂－R^D3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D4、

－C（＝O）－N（R^D5）（R^D6）、

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9）、

－Z－CH₂－R^D10、

－Z－N（R^D11）－C（＝O）－O－R^D12、或

－Z－N（R^D13）－C（＝O）－R^D14，

（其中，R^D1、R^D4、R^D5、R^D6、R^D9、R^D11、R^D12、R^D13、和R^D14分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^D2、和R^D3分别独立地是选自任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^D7、R^D8、和R^D10分别独立地是任选被取代基组C取代的碳环式基、或任选被取代基组C取代的杂环式基，

R^D5和R^D6可与相邻的原子一起形成杂环，

Y是直链或支链状的低级亚烷基，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基），

R⁵和R⁶可与相邻的原子一起形成碳环；

1）当B¹为CR^5aR^6a、和B²为NR^7a时，

R^3a和R^7a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，

2）当B¹为NR^7a、和B²为CR^5aR^6a时，

R^3a和R^6a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，或

3）当B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a时，

R^8a和R^10a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的碳环或杂环，或

R^3a和R^11a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，

其中，

当B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，以及R^9a是氢、和R^11a是氢时，

i）R^8a或R^10a的任意一者是

－Z－C（R^E1）（R^E2）（R^E3）

－Y－S－R^E4、

－Z－CH₂－R^E5、或

以下所示的基团：

【化5】

（式中，R^E1、和R^E2分别独立地是选自任选被取代基组C取代的碳环式基、和任选被取代基组C取代的杂环式基中的基团，

R^E3是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^E4是选自任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^E5是任选被取代基组C取代的芳族杂环式基，

R^E6选自取代基组C，

m为0或1以上的整数，

其中，m个R^E6是选自取代基组C的相同或不同的基团，

Y是直链或支链状的低级亚烷基，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；且

ii）R^8a或R^10a的另一者是

氢、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Y－S－R^F1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^F2、或

－C（＝O）－N（R^F3）（R^F4），

（其中，R^F1、R^F2、R^F3、和R^F4分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，以及

Y是直链或支链状的低级亚烷基）；

但是，排除以下c）和d）的情况，

c）R^5a、R^6a、和R^7a均为氢的情况，

d）R^8a、R^9a、R^10a、和R^11a均为氢的情况；

取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级烷基硫代基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、氧代取代杂环式基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、卤代低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；

取代基组D：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基）。

（项目14’）如项目13’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^1a是氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A3）－SO₂－（R^A4）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、

－Z－S－R^A9、

－Z－SO₂－R^A10、

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13、或

－Z－N(R^A20）－C（＝O）－C（＝O）－R^A21，

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A7、R^A8、R^A9、R^A10、R^A12、R^A13、R^A20、R^A21、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目15’）如项目13’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^1a是氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、或

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13，

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A7、R^A8、R^A12、R^A13、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目16’）如项目13’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^1a是氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、或

－Z－N（R^A1）（R^A2），

（取代基组C、R^A1、R^A2、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目17’）如项目13’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R^1a是氢、或羧基。

（项目18’）如项目13’～17’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^2a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或

－Z－N（R^B9）（R^B10），

（取代基组C、R^B9、R^B10、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目19’）如项目13’～17’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^2a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，

（取代基组C与项目13’中的含义相同）。

（项目20’）如项目13’～19’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^3a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－N（R^C5）－C（＝O）－O－R^C6、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、或

－Z－N（R^C9）（R^C10），

（取代基组C、R^C1、R^C2、R^C3、R^C4、R^C5、R^C6、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目21’）如项目13’～19’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^3a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，

（取代基组C与项目13’中的含义相同）。

（项目22’）如项目13’～21’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，以及

R^5a、R^6a和R^7a分别独立地是氢、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Y－S－R^D1、

－Z－S（＝O）－R^D2、

－Z－SO₂－R^D3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D4、

－C（＝O）－N（R^D5）（R^D6）、

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9）

－Z－N（R^D11）－C（＝O）－O－R^D12、或

－Z－N（R^D13）－C（＝O）－R^D14，

（取代基组C、R^D1、R^D2、R^D3、R^D4、R^D5、R^D6、R^D7、R^D8、R^D9、R^D11、R^D12、R^D13、R^D14、Y、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目23’）如项目13’～21’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，

R^6a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，以及

R^7a是任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

（取代基组C、R^D7、R^D8、R^D9、和Z与项目13’中的含义相同）。

（项目24’）如项目13’～21’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^5aR^6a，和B²是NR^7a，

R^5a是氢，

R^6a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，以及

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

（项目25’）如项目23’或24’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^7a是以下所示的基团：

【化6】

（式中，R^E6和m与项目13’中的含义相同）。

（项目26’）如项目13’～21’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^11a是氢，以及

i）R^8a或R^10a的任意一者是

以下所示的基团：

【化7】

（式中，R^E6、m与项目13’中的含义相同）

；且

ii）R^8a或R^10a的另一者是

氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，

（取代基组C与项目13’中的含义相同）。

（项目27’）如项目13’～19’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a，

R^6a是氢，

R^3a和R^7a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，以及

R^5a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、

－Y－S－R^D1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D2、或

－C（＝O）－N（R^D3）（R^D4），

（其中，R^D1、R^D2、R^D3、和R^D4、Y、取代基组C以及取代基组D与项目13’中的含义相同）。

（项目28’）如项目27’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^5a是氢、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（其中，取代基组C与项目13’中的含义相同）。

（项目29’）如项目13’～19’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^10a是氢，

R^3a和R^11a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，以及

R^8a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、

－Y－S－R^D1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D2、或

－C（＝O）－N（R^D3）（R^D4），

（项目30’）如项目29’所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^8a是氢、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（其中，取代基组C与项目13’中的含义相同）。

（项目31’）如项目27’～30’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

取代基组D是任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（取代基组C与项目13’中的含义相同）。

（项目32’）药物组合物，其含有如项目13’～31’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。

（项目33’）如项目32’所述的药物组合物，其具有抗流感作用。

（项目34’）如项目13’～31’中任一项所述的化合物，其用于流感传染病的治疗和/或预防。

（项目35’）流感传染病的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与如项目13’～31’中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。

（项目36’）如项目32’所述的药物组合物，其具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性。

本发明的其它方案提供了以下项目。

（项目1）帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式（I）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，

式（I）：

【化8】

（式中，

－Z－N（R^X1）（R^X2）、

－Z－N（R^X3）－SO₂－（R^X4）、

－Z－C（＝O）－N（R^X5）－SO₂－（R^X6）、

－Z－N（R^X7）－C（＝O）－R^X8、

－Z－C（＝O）－N（R^X9）（R^X10）、

－Z－S－R^X11、

－Z－SO₂－R^X12、

－Z－S（＝O）－R^X13、

－Z－N（R^X14）－C（＝O）－O－R^X15、

－Z－N（R^X16）－C（＝O）－N（R^X17）（R^X18）、

－Z－C（＝O）－N（R^X19）－C（＝O）－N（R^X20）（R^X21）、或

－Z－N(R^X22）－C（＝O）－C（＝O）－R^X23，

（其中，R^X1、R^X2、R^X3、R^X5、R^X7、R^X8、R^X9、R^X10、R^X11、R^X14、R^X15、R^X16、R^X17、R^X18、R^X19、R^X20、R^X21、R^X22、和R^X23分别独立地是选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

－Z－N（R^Y1）－SO₂－R^Y2、

－Z－N（R^Y3）－C（＝O）－R^Y4、

－Z－N（R^Y5）－C（＝O）－O－R^Y6、

－Z－C（＝O）－N（R^Y7）（R^Y8）、

－Z－N（R^Y9）（R^Y10）、或

－Z－SO₂－R^Y11，

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

－Z－N（R^Z1）－SO₂－R^Z2、

－Z－N（R^Z3）－C（＝O）－R^Z4、

－Z－N（R^Z5）－C（＝O）－O－R^Z6、

－Z－C（＝O）－N（R^Z7）（R^Z8）、

－Z－N（R^Z9）（R^Z10）、

－Z－SO₂－R^Z11、或

－Z－N（R^Z12）－O－C（＝O）－R^Z13，

R^Z7和R^Z8以及R^Z9和R^Z10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

a）A¹和A²的任意一者是CR⁵R⁶，和另一者是NR⁷，

或A¹是CR⁸R⁹、和A²是CR¹⁰R¹¹，

b）R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、和R¹¹分别独立地是氢、羧基、氰基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的低级烷基羰基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环羰基、任选被取代基组A取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环羰基、任选被取代基组A取代的杂环氧基羰基、

－Z－S－R^V1、

－Z－S（＝O）－R^V2、

－Z－SO₂－R^V3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^V4、或

－C（＝O）－N（R^V5）（R^V6），

（其中，R^V1、R^V4、R^V5、和R^V6分别独立地是选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基中的基团，

R^V5和R^V6可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

1）当A¹是CR⁵R⁶、和A²是NR⁷时，

2）当A¹是NR⁷、和A²是CR⁵R⁶时，

3）当A¹是CR⁸R⁹、和A²是CR¹⁰R¹¹时，

取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；

取代基组B：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A取代的杂环低级烷基）。

（项目2）如项目1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

－Z－N（R^X1）（R^X2）、

－Z－N（R^X3）－SO₂－（R^X4）、

－Z－C（＝O）－N（R^X5）－SO₂－（R^X6）、

－Z－N（R^X7）－C（＝O）－R^X8、

－Z－S－R^X11、

－Z－SO₂－R^X12、

－Z－S（＝O）－R^X13、

－Z－N（R^X14）－C（＝O）－O－R^X15、

－Z－N（R^X16）－C（＝O）－N（R^X17）（R^X18）、或

－Z－N(R^X22）－C（＝O）－C（＝O）－R^X23，

（取代基组A、R^X1、R^X2、R^X3、R^X4、R^X5、R^X6、R^X7、R^X8、R^X11、R^X12、R^X13、R^X14、R^X15、R^X16、R^X17、R^X18、R^X22、R^X23、和Z与项目1中的含义相同）

（项目3）如项目1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

－Z－N（R^X1）（R^X2）、

－Z－N（R^X7）－C（＝O）－R^X8、或

－Z－N（R^X14）－C（＝O）－O－R^X15，

（取代基组A、R^X1、R^X2、R^X7、R^X8、R^X14、R^X15、和Z与项目1中的含义相同）。

（项目4）如项目1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

－Z－N（R^X1）（R^X2），

（取代基组A、R^X1、R^X2、和Z与项目1中的含义相同）。

（项目5）如项目1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

R¹是氢、或羧基。

（项目6）如项目1～5中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

R²是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、或

－Z－N（R^Y9）（R^Y10），

（取代基组A、R^Y9、R^Y10、和Z与项目1中的含义相同）。

（项目7）如项目1～5中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

R²是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、或任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，

（取代基组A与项目1中的含义相同）。

（项目8）如项目1～7中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

R³是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的低级炔基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、

－Z－N（R^Z1）－SO₂－R^Z2、

－Z－N（R^Z3）－C（＝O）－R^Z4、

－Z－N（R^Z5）－C（＝O）－O－R^Z6、

－Z－C（＝O）－N（R^Z7）（R^Z8）、或

－Z－N（R^Z9）（R^Z10），

（取代基组A、R^Z1、R^Z3、R^Z4、R^Z5、R^Z6、R^Z7、R^Z8、R^Z9、R^Z10、和Z与项目1中的含义相同）。

（项目9）如项目1～8中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是NR⁷，

A²是CHR⁶，以及

R⁶和R⁷分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、

－Z－S－R^V1、

－Z－S（＝O）－R^V2、或

－Z－SO₂－R^V3，

（取代基组A、R^V1、R^V2、R^V3、和Z与项目1中的含义相同）。

（项目10）如项目1～8中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CHR⁹，

A²是CHR¹¹，以及

R⁹和R¹¹分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基、

－Z－S－R^V1、

－Z－S（＝O）－R^V2、或

－Z－SO₂－R^V3，

（取代基组A、R^V1、R^V2、R^V3、和Z与项目1中的含义相同）。

（项目11）如项目1～7中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CHR⁹，

A²是CHR¹¹，

R³和R¹¹可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环，以及

R⁹是氢、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、或任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，

（取代基组A和取代基组B与项目1中的含义相同）。

（项目12）如项目1～7中任一项所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CHR⁶，

A²是NR⁷，

R³和R⁷可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环，以及

R⁶是氢、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、或任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，

（取代基组A和取代基组B与项目1中的含义相同）。

（项目13）下式（II）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

式（II）：

【化9】

（式中，

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A3）－SO₂－（R^A4）、

－Z－C（＝O）－N（R^A5）－SO₂－（R^A6）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、

－Z－S－R^A9、

－Z－SO₂－R^A10、

－Z－S（＝O）－R^A11、

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13、

－Z－N（R^A14）－C（＝O）－N（R^A15）（R^A16）、

－Z－C（＝O）－N（R^A17）－C（＝O）－N（R^A18）（R^A19）、或

－Z－N(R^A20）－C（＝O）－C（＝O）－R^A21，

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

－Z－N（R^B1）－SO₂－R^B2、

－Z－N（R^B3）－C（＝O）－R^B4、

－Z－N（R^B5）－C（＝O）－O－R^B6、

－Z－C（＝O）－N（R^B7）（R^B8）、

－Z－N（R^B9）（R^B10）、或

－Z－SO₂－R^B11，

R^B7和R^B8以及R^B9和R^B10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－N（R^C5）－C（＝O）－O－R^C6、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、

－Z－N（R^C9）（R^C10）

－Z－SO₂－R^C11、或

－Z－N（R^C12）－O－C（＝O）－R^C13，

（其中，R^C1、R^C3、R^C4、R^C5、R^C6、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10、R^C12、和R^C13分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^C7和R^C8以及R^C9和R^C10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

a）B¹和B²的任意一者是CR^5aR^6a、以及另一者是NR^7a，或

b）B¹是CR^8aR^9a，和B²是CR^10aR^11a，

－Y－S－R^D1、

－Z－S（＝O）－R^D2、

－Z－SO₂－R^D3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D4、

－C（＝O）－N（R^D5）（R^D6）、

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9）、或

－Z－CH₂－R^D10，

（其中，R^D1、R^D4、R^D5、R^D6、和R^D9分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

R^D5和R^D6可与相邻的原子一起形成杂环，

Y是直链或支链状的低级亚烷基，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

1）当B¹为CR^5aR^6a、和B²为NR^7a时，

2）当B¹为NR^7a、和B²为CR^5aR^6a时，

3）当B¹为CR^8aR^9a、B²为CR^10aR^11a时，

R^8a和R^10a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的碳环或杂环，或R^3a和R^11a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，

其中，当B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a，以及R^9a为氢、和R^11a为氢时，

i）R^8a或R^10a的任意一者是

－Z－C（R^E1）（R^E2）（R^E3）

－Y－S－R^E4、

－Z－CH₂－R^E5、或

以下所示的基团：

【化10】

（其中，R^E1、和R^E2分别独立地是选自任选被取代基组C取代的碳环式基、和任选被取代基组C取代的杂环式基中的基团，

R^E5是任选被取代基组C取代的芳族杂环式基，

R^E6选自取代基组C，

m为0或1以上的整数，

其中，m个R^E6是选自取代基组C中的相同或不同的基团，

Y是直链或支链状的低级亚烷基，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基）；

ii）R^8a或R^10a的另一者是

－Y－S－R^F1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^F2、或

－C（＝O）－N（R^F3）（R^F4），

Y是直链或支链状的低级亚烷基）；

取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；

取代基组D：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基）。

（项目14）如项目13所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A3）－SO₂－（R^A4）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、

－Z－S－R^A9、

－Z－SO₂－R^A10、

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13、或

－Z－N(R^A20）－C（＝O）－C（＝O）－R^A21，

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A7、R^A8、R^A9、R^A10、R^A12、R^A13、R^A20、R^A21、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目15）如项目13所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、或

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13，

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A7、R^A8、R^A12、R^A13、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目16）如项目13所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

－Z－N（R^A1）（R^A2），

（取代基组C、R^A1、R^A2、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目17）如项目13所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，R^1a是氢、或羧基。

（项目18）如项目13～17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

－Z－N（R^B9）（R^B10），

（取代基组C、R^B9、R^B10、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目19）如项目13～17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^2a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基

（取代基组C与项目13中的含义相同）。

（项目20）如项目13～19中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

R^3a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－N（R^C5）－C（＝O）－O－R^C6、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、或

－Z－N（R^C9）（R^C10），

（取代基组C、R^C1、R^C2、R^C3、R^C4、R^C5、R^C6、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目21）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，以及

－Y－S－R^D1、

－Z－S（＝O）－R^D2、

－Z－SO₂－R^D3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D4、

－C（＝O）－N（R^D5）（R^D6）、或

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

（取代基组C、R^D1、R^D2、R^D3、R^D4、R^D5、R^D6、R^D7、R^D8、R^D9、Y、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目22）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，

R^6a是氢，以及

R^5a和R^7a分别独立地是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、

－Y－S－R^D1、或

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

（取代基组C、R^D1、R^D7、R^D8、R^D9、Y、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目23）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，R^6a是氢，以及

R^7a是任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、或

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

（取代基组C、R^D7、R^D8、R^D9、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目24）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，R^6a是氢，以及

R^7a是以下所示的基团：

【化11】

（式中，R^E6和m与项目13中的含义相同）。

（项目25）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^11a是氢，以及

i）R^8a或R^10a的任意一者是

－Z－C（R^E1）（R^E2）（R^E3）

－Y－S－R^E4

－Z－CH₂－R^E5、或

以下所示的基团：

【化12】

，以及

ii）R^8a或R^10a的另一者是

氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、

－Z－S－R^F1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^F2、或

－C（＝O）－N（R^F3）（R^F4），

（取代基组C、R^E1、R^E2、R^E3、R^E4、R^E5、R^F1、R^F2、R^F3、R^F4、R^E6、m、Z、和Y与项目13中的含义相同）。

（项目26）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、R^10a是氢、和R^11a是氢，

R^8a是－Z－CH（R^E1）（R^E2），

（R^E1、R^E2、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目27）如项目13～20中任一项所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^8a是氢、R^9a是氢、和R^11a是氢，以及

R^10a是－Z－CH（R^E1）（R^E2），

（R^E1、R^E2、和Z与项目13中的含义相同）。

（项目28）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、R^10a是氢、和R^11a是氢，以及

R^8a是以下所示的基团：

【化13】

（式中，R^E6和m与项目13中的含义相同）。

（项目29）如项目13～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^11a是氢，

R^8a和R^10a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的碳环或杂环，

（取代基组D与项目13中的含义相同）。

（项目30）如项目13～19中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a，

R^6a是氢，

R^3a和R^7a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，以及

－Y－S－R^D1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D2、或

－C（＝O）－N（R^D3）（R^D4），

（其中，R^D1、R^D2、R^D3、和R^D4分别独立地是选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基中的基团，

Y是直链或支链状的低级亚烷基，

取代基组C以及取代基组D与项目13中的含义相同）。

（项目31）如项目30所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a，

R^6a是氢，

R^5a是氢、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（其中，取代基组C和取代基组D与项目13中的含义相同）。

（项目32）如项目13～19中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^10a是氢，

R^3a和R^11a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，以及

－Y－S－R^D1、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D2、或

－C（＝O）－N（R^D3）（R^D4），

Y是直链或支链状的低级亚烷基，

取代基组C以及取代基组D与项目13中的含义相同）。

（项目33）如项目32所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a，

R^9a为氢、R^10a为氢，

R^8a为氢、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（其中，取代基组C和取代基组D与项目13中的含义相同）。

（项目34）如项目29～33中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其中，

取代基组D为任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（取代基组C与项目13中的含义相同）。

（项目35）药物组合物，其含有如项目13～34中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。

（项目36）如项目35所述的药物组合物，其具有帽依赖性内切核酸酶抑制活性。

（项目37）如项目35所述的药物组合物，其具有抗流感作用。

（项目38）流感传染病的治疗方法，其特征在于，施与如上述项目13所述的式（II）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。

（项目39）如上述项目13所述的式（II）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物用于制造治疗流感传染病的药物中的应用。

（项目40）如上述项目13所述的式（II）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，其用于治疗流感传染病。

（项目41）下式（X4）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有以下的步骤：

（步骤B）

通过使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应来得到式（X3）所示的化合物的步骤，

【化14】

（式中，R^1d是氢、卤素、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或－OSi（R^1e）₃，

R^1e分别独立地是任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环式基、任选被取代基组E取代的杂环式基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，

R^2d是氢、任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，

R^3d是氢、任选被取代基组E取代的低级烷基、－N（R^3e）₂、或－OR^3e，

R^3e分别独立地是任选被取代基组E取代的低级烷基，

波状线表示E型物和/或Z型物，

取代基组E：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基），

【化15】

（式中，R^4d是任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，

R^5d是氢、卤素、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基、－O－SO₂－R^5e、－O－SO₂－R^5f、或－O－SO₂－R^5g，

R^5e是任选被取代基组E取代的低级烷基，

R^5f是任选被取代基组E取代的碳环低级烷基，和

R^5g是任选被取代基组E取代的碳环低级烷基，以及

取代基组E与上述含义相同），

【化16】

（式中，各符号与上述含义相同）；

以及，

（步骤C）

通过使步骤B中得到的式（X3）所示的化合物与式（V3）所示的化合物反应，得到式（X4）所示的化合物的步骤，

【化17】

（式中，R^6d是任选被取代基组E取代的低级烷基、或任选被取代基组E取代的低级烯基，

取代基组E与上述含义相同），

【化18】

（式中，各符号与上述含义相同）。

（项目42）如项目41所述的制造方法，其特征在于，连续进行步骤B和步骤C。

（项目43）下式（X3）所示的化合物或其盐的制造方法，

【化21】

（式中，各符号与项目41中的含义相同），该制造方法的特征在于，使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物进行反应，

【化19】

（式中，各符号与项目41中的含义相同），

【化20】

（式中，各符号与项目41中的含义相同）。

（项目44）下式（X4）所示的化合物或其盐的制造方法，

【化24】

（式中，各符号与项目41中的含义相同），该制造方法的特征在于，使式（X3）所示的化合物与式（V3）所示的化合物进行反应，

【化22】

（式中，各符号与项目41中的含义相同）

【化23】

（式中，符号与项目41含义相同）。

（项目45）下式（X4’）所示的化合物或其盐的制造方法，

【化28】

（式中，各符号与项目41中的含义相同），该制造方法的特征在于，使式（X2）所示的化合物、式（V2）所示的化合物和式：

【化27】

（式中，X^d是卤素、CH₃COO、或HSO₄）

进行反应，

式（X2）：

【化25】

（式中，各符号与项目41中的含义相同），

【化26】

（式中，各符号与项目41中的含义相同）。

（项目46）下式（X4）所示的化合物或其盐的制造方法，

【化31】

（式中，各符号与上述含义相同），该制造方法的特征在于，使由项目45所述的制造方法得到的式（X4’）所示的化合物与式（V3’）进行反应，

【化29】

（式中，各符号与上述含义相同），

【化30】

（式中，R^6d与上述含义相同，以及

L^d是卤素、－O－SO₂－CH₃、或－O－SO₂－Ph－CH₃，

Ph表示苯基）。

（项目47）如项目41、43或项目45中任一项所述的制造方法，其中，

式（X2）所示的化合物通过使式（X1）所示的化合物与式（V1）所示的化合物或其盐反应而得，

【化32】

（式中，各符号与上述含义相同），

【化33】

（式中，P^d是任选被取代基组E取代的低级烷基，以及

取代基组E与项目41含义相同）。

（项目48）下式（X3）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，

【化34】

（式中，各符号与上述含义相同）。

（项目49）下式（X4）所示的化合物、或其药学上可接受的盐或它们的溶剂化物，

【化35】

（式中，各符号与上述含义相同）。

本发明的化合物具有对于帽依赖性内切核酸酶的抑制活性，可用作流感传染病的治疗剂和/或预防剂。

具体实施方式

以下说明在本说明书中使用的各术语的意思。各术语以统一的意思使用，在单独使用时或与其它术语组合使用时，都表示相同的意思。

“任选被取代基组A取代的”是指可在任意的位置被选自取代基组A的1个或2个以上相同或不同的取代基取代的意思。

对于“任选被取代基组B取代的”、“任选被取代基组C取代的”、“任选被取代基组D取代的”、和“任选被取代基组E取代的”，也与上述同样。

“卤素”包含氟、氯、溴和碘。优选是氟、氯、溴。

“低级烷基”包含碳原子数为1～15、优选碳原子数为1～10、更优选碳原子数为1～6、进一步优选碳原子数为1～4的直链或支链状的烷基，例如可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。“低级烷基”的优选的形式可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。进一步优选的形式可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

“低级烯基”包含在任意的位置上具有1个以上的双键的碳原子数为2～15、优选碳原子数为2～10、更优选碳原子数为2～6、进一步优选碳原子数为2～4的直链或支链状的烯基。具体可举出：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。“低级烯基”的优选方式可举出：乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。

“低级炔基”包含在任意的位置上具有1个以上的三键的碳原子数为2～10、优选碳原子数为2～8、进一步优选碳原子数为3～6的直链或支链状的炔基。具体包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它们可进一步在任意的位置具有双键。“低级炔基”的优选方式可举出：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。

“低级烷基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷基氧基羰基”、“碳环低级烷基”、“杂环低级烷基”、“碳环氧基低级烷基”、“杂环氧基低级烷基”、“卤代低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“杂环低级烷基氧基”、“卤代低级烷基氧基”、“低级烷基氧基低级烷基”、“低级烷基氧基低级烷基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷基氧基羰基”、“低级烷基氨基”、“低级烷基羰基氨基”、“低级烷基氨基羰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰基氨基”、“低级烷基硫代基”、“羟基低级烷基”、“碳环低级烷基氧基低级烷基”、“杂环低级烷基氧基低级烷基”、“低级烷基羰基氧基”、“卤代低级烷基羰基氨基”、和“低级烷基亚磺酰基”的低级烷基部分也与上述“低级烷基”同样。

“低级烯基氧基”的低级烯基部分也与上述“低级烯基”同样。

“卤代低级烷基”、“卤代低级烷基氧基”和“卤代低级烷基羰基氨基”的卤素部分也与上述“卤素”同样。这里，各“低级烷基”、“低级烷基氧基”和“低级烷基羰基氨基”的烷基上的任意位置可被相同或不同的1个或多个卤素原子取代。

“碳环式基”或“碳环”是指碳原子数为3～20、优选碳原子数为3～16、更优选碳原子数为4～12的碳环式基，包含环烷基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环式基等。

具体来说，“环烷基”是碳原子数为3～16、优选碳原子数为3～12、更优选碳原子数为4～8的碳环式基，包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。

具体来说，“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置上具有1个以上的双键的基团，例如可举出：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基(シクロへプチニル)、环辛炔基(シクロオクチニル)和环己二烯基等。

具体来说，“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选苯基。

具体来说，“非芳族稠合碳环式基”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的2个以上的环状基稠合而成的基团，例如可举出：茚满基、茚基、四氢萘基、芴基、金刚烷基、和以下所示的基团：

【化36】

等。

“碳环式基”或“碳环”的优选方式可举出：环烷基、芳基和非芳族稠合碳环式基，具体可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基和以下所示的基团：

【化37】

等。

“碳环低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“碳环氧基低级烷基”、“碳环羰基”、“碳环氧基”、“碳环氧基羰基”、和“碳环低级烷基氧基低级烷基”的碳环部分也与上述“碳环式基”或“碳环”相同。

“杂环式基”或“杂环”包含环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基和三环稠合杂环式基等的杂环式基。

具体来说，“杂芳基”可举出：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、***基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等的5～6元的芳族环式基。

具体来说，“非芳族杂环式基”可举出：二烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、硫杂环己烷基（チアニル)、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、硫代吗啉代基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢嗪基、氮杂环庚烷基、四氢二氮杂基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧戊环基等的4～8元的非芳族杂环式基。

具体来说，“双环的稠合杂环式基”可举出含有至少1个下述基团的环式基，所述基团是吲哚基、异吲哚基、吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3二氮杂萘基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、噻并吡啶基、噻并吡咯基、噻并吡唑基、噻并吡嗪基、氟吡咯基、噻并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基(ピラゾロトリアジニル)、哒嗪并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、1,5-二氮杂萘基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(ベンゾジオキソニル)、苯并二氢吡喃基、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基(ジヒドロベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾオキセジニル(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻并二氧杂环己烯基(ジヒドロチエノジオキシニル)等的4～8元芳族或非芳族杂环式基。

具体来说，“3环的稠合杂环式基”可举出含有至少1个下述基团的环式基，所述基团是咔唑基、吖啶基、吨基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基、和以下所示的基团：

【化38】

等的4～8元芳族或非芳族杂环式基。

“杂环式基”的优选方式可以列举5～6元的杂芳基、或非芳族杂环式基、3环的稠合杂环式基。

“杂环低级烷基”、“杂环低级烷基氧基”、“碳环氧基低级烷基”、“杂环羰基”、“杂环氧基”、“杂环氧基羰基”、和“杂环低级烷基氧基低级烷基”的杂环部分也与上述“杂环式基”或“杂环”相同。

“氧代取代杂环式基”是指以下那样的，上述“杂环式基”被氧代基取代而成的基团。可以列举以下所示的基团：

【化39】

“直链或支链状的低级亚烷基”是2价的上述“低级烷基”，例如包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚庚基、二甲基亚甲基、乙基甲基亚甲基、1，2，－二甲基亚乙基等。

“低级烷基氧基”的例子可以列举甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基等。优选的方式可以列举甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基。

“低级烷基羰基”的例子可以列举甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等。优选的方式可以列举甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基。

“低级烷基氧基羰基”的例子可以列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、己基氧基羰基等。优选的方式可以列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基。

“碳环低级烷基”表示被1或2个以上的碳环式基取代的低级烷基，“碳环低级烷基”的例子可以列举苄基、苯乙基、苯基丙炔基、二苯甲基、三苯甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、萘基甲基、以下所示的基团：

【化40】

等。优选的方式可以列举苄基、苯乙基、二苯甲基。

“杂环低级烷基”表示被1或2个以上的杂环式基取代的低级烷基，也包含烷基部分被碳环式基取代的杂环低级烷基。“杂环低级烷基”的例子可以列举吡啶基甲基、四氢吡喃基甲基、呋喃基甲基、吗啉基乙基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、唑基甲基、异唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、吡唑基甲基、异吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并唑基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、以下所示的基团

【化41】

等。优选的方式可以列举吡啶基甲基、四氢吡喃基甲基、呋喃基甲基、吗啉基乙基。

“碳环氧基低级烷基”的例子可以列举苯基氧基甲基、苯基氧基乙基、环丙基氧基甲基、环丙基氧基乙基、环丁基氧基甲基、环丁基氧基乙基、环己基氧基甲基、环己基氧基乙基等。优选的方式可以列举苯基氧基甲基、苯基氧基乙基。

“杂环氧基低级烷基”的例子可以列举吡啶基氧基甲基、吡啶基氧基乙基、吗啉基氧基甲基、吗啉基氧基乙基、苯并唑基氧基甲基等。优选的方式可以列举吡啶基氧基甲基、吗啉基氧基甲基等。

“碳环低级烷基氧基”表示烷基部分被1或2个以上的碳环式基取代的低级烷基氧基，“碳环低级烷基氧基”的例子可以列举苯基甲基氧基、苯基乙基氧基、环丙基甲基氧基、环丁基甲基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基等。优选的方式可以列举苯基甲基氧基、环丙基甲基氧基等。

“杂环低级烷基氧基”表示烷基部分被1或2个以上的杂环式基取代的低级烷基氧基，也包含烷基部分被碳环式基取代的杂环低级烷基氧基。“杂环低级烷基氧基”的例子可以列举吡啶基甲基氧基、吡啶基乙基氧基、咪唑基甲基氧基、咪唑基乙基氧基、苯并唑基甲基氧基、苯并唑基乙基氧基等。

“低级烷基氧基低级烷基”的例子可以列举甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基等。优选的方式可以列举甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基。

“低级烷基氧基低级烷基氧基”的例子可以列举甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙基氧基、甲氧基丁基氧基、乙氧基丙基氧基、乙氧基丁基氧基、异丙基氧基甲基氧基、叔丁基氧基甲基氧基等。优选的方式可以列举甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基。

“低级烷基氨基”的例子可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N－二异丙基氨基、N－甲基－N－乙基氨基、N－异丙基－N－乙基氨基等。优选的方式可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基。

“低级烷基羰基氨基”的例子可以列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基等。优选的方式是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基。

“低级烷基氨基羰基”的例子可以列举甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、N，N－二异丙基氨基羰基、N－甲基－N－乙基氨基羰基、N－异丙基－N－乙基氨基羰基等。优选的方式可以列举甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基。

“低级烷基磺酰基”的例子可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基等。优选的方式可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基。

“低级烷基磺酰基氨基”的例子可以列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基等。优选的方式可以列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基。

“低级烯基氧基”的例子可以列举乙烯基氧基、1－丙烯基氧基、2－丙烯基氧基、1－丁烯基氧基、2－丁烯基氧基、3－丁烯基氧基等。

“卤代低级烷基”的例子可以列举单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、2，2，3，3，3－五氟丙基、单氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2－三氟乙基、2，2，2－三氯乙基、1，2－二溴乙基、1，1，1－三氟丙烷－2－基等。优选的方式可以列举三氟甲基、三氯甲基、1，1，1－三氟丙烷－2－基。

“卤代低级烷基氧基”的例子可以列举单氟甲氧基、单氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。优选的方式可以列举三氟甲氧基、三氯甲氧基。

“低级烷基硫代基”的例子可以列举甲硫基、乙硫基、丙硫基等。

“羟基低级烷基”的例子可以列举羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等。

“碳环低级烷基氧基低级烷基”的例子可以列举苄基氧基甲基、苄基氧基乙基、二苯甲基氧基甲基等。

“杂环低级烷基氧基低级烷基”的例子可以列举吡啶基甲基氧基甲基、吡啶基甲基氧基乙基等。

“低级烷基羰基氧基”的例子可以列举甲基羰基氧基、乙基羰基氧基等。

“卤代低级烷基羰基氨基”的例子可以列举三氟甲基羰基氨基、2，2，3，3，3－五氟丙基羰基氨基等。

“低级烷基亚磺酰基”的例子可以列举甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。

“碳环羰基”的例子可以列举苯基羰基、萘基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。

“碳环氧基”的例子可以列举苯基氧基、萘基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。

“碳环氧基羰基”的例子可以列举苯基氧基羰基、萘基氧基羰基、环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基等。

“杂环羰基”的例子可以列举吡啶基羰基、苯并唑基羰基、吗啉基羰基、四氢吡喃基羰基等。

“杂环氧基”的例子可以列举吡啶基氧基、苯并唑基氧基、吗啉基氧基、四氢吡喃基氧基等。

“杂环氧基羰基”的例子可以列举吡啶基氧基羰基、苯并唑基氧基羰基、吗啉基氧基羰基、四氢吡喃基氧基羰基等。

项目1’和项目1中的、

“R^X1和R^X2、R^X9和R^X10、R^X17和R^X18以及R^X20和R^X21可与相邻的原子一起形成杂环”、

“R^Y7和R^Y8、以及R^Y9和R^Y10可与相邻的原子一起形成杂环”、

“R^Z7和R^Z8、以及R^Z9和R^Z10可与相邻的原子一起形成杂环”、和

“R^V5和R^V6可与相邻的原子一起形成杂环”以及、

和项目13’和项目13中的、

“R^A1和R^A2、R^A15和R^A16、以及R^A19和R^A20可与相邻的原子一起形成杂环”、

“R^B7和R^B8、以及R^B9和R^B10可与相邻的原子一起形成杂环”、

“R^C7和R^C8、以及R^C9和R^C10可与相邻的原子一起形成杂环”、和

“R^D5和R^D6可与相邻的原子一起形成杂环”是指具有N原子的杂环，例如包含以下所示的基团：

【化42】

等。

本说明书中，以下所示的式子

【化43】

中的（R^E6）m是指在环上的可具有化学性取代基的任意的碳原子或氮原子上，用m个相同或不同的R^E6取代的意思。

例如，在下式

【化44】

中，如以下所示的取代基

【化45】

（式中，ma＋mb＋mc＝m，R^E6与上述具有相同的含义）

中所示的那样，取代基R^E6是指2个苯环上和含有硫原子的7元环所具有的任意氢原子可被R^E6取代，各个R^E6可以相同或不同。

ma优选是0～3的整数，mb优选是0～3的整数，和mc优选是0或1的整数。ma更优选是0或1的整数，mb更优选是0或1的整数，和mc更优选是0。

例如在下式

【化46】

中，包含以下所示的取代基

【化47】

（式中，R^E6、m与项目13’中的含义相同）等。

项目1’和项目1的式（I）中的、“当A¹是CR⁵R⁶、A²是NR⁷时，R³和R⁷可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环”是表示以下所示的式（I’）：

【化48】

（式中，R¹、R²、R⁵、和R⁶与项目1’和项目1中的含义相同），且表示环的部分可在任意的位置被1个或2个以上的选自取代基组B的相同或不同的取代基所取代。该杂环优选是5～7元环。另外，“该杂环可以形成稠合环”是表示式（I’）中的环可以进一步进行缩环，表示取代基组B可与上式（I’）中的环或缩环的环的任意一者键合。

式（I’）的例子可以列举下式所示的化合物，

【化49】

（式中，R^ｘ、和R^y是选自取代基组B的取代基，R¹、R²、R⁵、R⁶与项目1’和项目1中的含义相同）等。

项目1’和项目1的式（I）中的、“当A¹是NR⁷、A²是CR⁵R⁶时，R³和R⁶可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环”的“形成杂环的情况”是表示以下所示的式（I’’）：

【化50】

（式中，R¹、R²、R⁵、和R⁶与项目1’和项目1中的含义相同），且表示环的部分可在任意的位置被1个或2个以上的选自取代基组B的相同或不同的取代基所取代。该杂环优选是5～7元环。另外，“该杂环可以形成稠合环”是表示式（I’’）中的环可以进一步进行缩环，表示1个或2个以上的取代基组B可与上式（I’’）中的环或缩环的环的任意一者键合。式（I’’）的例子可以列举下式所示的化合物，

【化51】

（式中，R^ｘ、和R^y是选自取代基组B的取代基，R¹、R²、R⁵、R⁷与项目1’和项目1中的含义相同）等。

项目1’和项目1的式（I）中的、“当A¹是CR⁸R⁹、A²是CR¹⁰R¹¹时，R⁸和R¹⁰可与相邻的原子一起形成键合”的“形成键合的情况”是表示以下所示的式（I’’’）：

【化52】

（式中，R¹、R²、R³、R⁹、和R¹¹与项目1’和项目1中的含义相同）。

另外，“R⁸和R¹⁰可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的碳环或杂环”的“形成键合的情况”是表示以下所示的式（I’’’’）：

【化53】

（式中，R¹、R²、R³、R⁹、和R¹¹与项目1’和项目1中的含义相同），且表示环的部分可在任意的位置被1个或2个以上的选自取代基组B的相同或不同的取代基所取代。该碳环或杂环优选是5～7元环。式（I’’’’）的例子可以列举下式所示的化合物

【化54】

（式中，R^ｘ、和R^y是选自取代基组B中的取代基，R¹、R²、R³、R⁹、R¹¹与项目1’和项目1中的含义相同）等。

进一步地，“R³和R¹¹可与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环，该杂环可以形成稠合环”是表示以下所示的式（I’’’’’）：

【化55】

（式中，R¹、R²、R⁸、R⁹、和R¹⁰与项目1’和项目1中的含义相同），环的部分进而可形成稠合环，选自取代基组B的相同或不同的取代基可与上式（I’’’’’）中的环或缩环的环的任意一者键合。该杂环优选是5～7元环。式（I’’’’’）的例子可以列举下式所示的化合物

【化56】

（式中，R^ｘ、和R^y是选自取代基组B的取代基，R¹、R²、R⁸、R⁹、R¹⁰与项目1’和项目1中的含义相同）等。

项目13的式（II）中的、

“当B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a时，R^3a和R^7a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环”的“形成杂环的情况”是表示以下所示的式（II’）：

【化57】

（式中，R^1a、R^2a、R^5a、和R^6a与项目13’和项目13中的含义相同）。

“当B¹是NR^7a、和B²是CR^5aR^6a时，R^3a和R^6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环”的“形成杂环的情况”是表示以下所示的式（II’’）：

【化58】

（式中，R^1a、R^2a、R^5a、和R^7a与项目13’和项目13中的含义相同）。该杂环优选是5～7元环。

“当B¹是CR^8aR^9a、B²是CR^10aR^11a时，R^8a和R^10a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的碳环或杂环”的“形成杂环的情况”是表示以下所示的式（II’’’）：

【化59】

（式中，R^1a、R^2a、R^3a、R^9a、和R^11a与项目13’和项目13中的含义相同）。该碳环或杂环优选是5～7元环。

“当B¹是CR^8aR^9a、B²是CR^10aR^11a时，R^3a和R^11a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环”的“形成杂环的情况”是表示以下所示的式（II’’’’）：

【化60】

（式中，R^1a、R^2a、R^8a、R^9a、和R^10a与项目13’和项目13中的含义相同）。该杂环优选是5～7元环。

“溶剂化物”包含例如与有机溶剂的溶剂化物、水合物等。形成水合物时，可以与任意数目的水分子配位。

本发明的化合物包含药学上可接受的盐。可以列举例如与碱金属（锂、钠或钾等）、碱土金属（镁或钙等）、铵、有机碱和氨基酸的盐、或与无机酸（盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等）、和有机酸（醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等）的盐。这些盐可以通过常规进行的方法形成。

另外，本发明的化合物不限于特定的异构体，其含有所有可能的异构体（酮－烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体和旋转异构体等）、消旋物。

本发明中的式（I）和式（II）不限于特定的异构体，含有所有可能的异构体或消旋物。例如含有如下所述的互变异构体、立体异构体。

【化61】

【化62】

另外，对于本发明的式（I）和式（II），式（I）和（II）的化合物的一个以上的氢原子、碳原子或其它原子可分别被氢原子、碳原子或其它原子的同位素替代。

另外，式（I）和（II）的化合物包含式（I）和（II）的化合物的所有放射性标记物。式（I）和（II）的化合物的这种“放射性标记化”、“放射性标记物”等分别包含在本发明中，可用作药代动力学研究和结合检测的研究和/或诊断工具。

可并入本发明的式（I）和（II）的化合物中的同位素的例子分别包含如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、和³⁶Cl这样的、氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子和氯原子。

可并入本发明的式（I）和（II）的化合物中的同位素的特别优选的例子是²H（即，氘原子），可用本说明书的实施例中所示的方法、或本技术领域中公知的方法制备。并且，本说明书的实施例中，将氘原子记作“D”。本发明的式（I）和（II）的氢原子变换为氘原子而成的化合物与未变换物相比，有在生物利用度、或代谢稳定性、药效、毒性面方面优异的情况，可形成用作药物的化合物。

“连续进行步骤B和步骤C”是指在进行步骤B的反应后，在不进行步骤B中生成的产物的分离操作或柱层析纯化等的情况下，实施步骤C。进行步骤B的反应容器、和进行步骤C的反应容器可以相同，也可以不同。

“任选被取代基组A取代的低级烷基”、和“任选被取代基组C取代的低级烷基”的例子可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷－2－基、羟甲基、羟基乙基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、氰甲基、氰乙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、乙基氧基羰基乙基、甲氧基甲基、二甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、1－甲基－1－甲氧基甲基、丙基氧基甲基、氨基丙基、二甲基氨基甲基、氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、环丙基甲基氧基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、甲基氨基羰基乙基、1，1，1－三氟丙烷－2－基、1，1－二氟乙基、1，1，1－三氟乙基、1，1，1－三氟丙基、三氟甲基氧基乙基、三氟甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基羰基氧基乙基、以及以下所示的基团

【化63】

等。

“任选被取代基组A取代的低级烯基”、和“任选被取代基组C取代的低级烯基”的例子可以列举乙烯基、3－甲基丁烯－2－基、羧基乙烯基、羟基乙烯基、二氟乙烯基、1－丙烯－2－基等。

“任选被取代基组A取代的低级炔基”、和“任选被取代基组C取代的低级炔基”的例子可以列举1－丙炔基、1－丁炔基、3，3，3－三氟甲基丙炔基、3－羟基－丙炔基等。

“任选被取代基组A取代的低级烷基氧基”、和“任选被取代基组C取代的低级烷基氧基”的例子可以列举甲基氧基、乙基氧基、三氟甲基氧基、三氯甲基氧基、羟基甲基氧基、羟基乙基氧基、羧基甲基氧基、羧基乙基氧基等。

“任选被取代基组A取代的低级烯基氧基”、和“任选被取代基组C取代的低级烯基氧基”的例子可以列举3－氟－1－丙烯基氧基、乙烯基、羧基乙烯基、羟基乙烯基氧基、二氟乙烯基氧基等。

“任选被取代基组A取代的低级烷基羰基”、和“任选被取代基组C取代的低级烷基羰基”的例子可以列举甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、羟基甲基羰基、羟基乙基羰基、三氟甲基羰基、2，2，2－三氟甲基羰基、羧基甲基羰基等。

“任选被取代基组A取代的低级烷基氧基羰基”、和“任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基”的例子可以列举甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、三氟甲基氧基羰基、三氯甲基氧基羰基、羟基甲基氧基羰基、羟基乙基氧基羰基、羧基甲基氧基羰基等。

“任选被取代基组A取代的碳环式基”、和“任选被取代基组C取代的碳环式基”的例子可以列举苯基、萘基、蒽基、菲基、金刚烷基、1－羟基金刚烷基、2－羟基金刚烷基、3－甲基苯基、4－甲基苯基、3－甲氧基苯基、4－甲氧基苯基、3－羟基苯基、4－羟基苯基、4－氯苯基、4－氟苯基、2－氰基苯基、3－氰基苯基、4－氰基苯基、氟环丙基、二氟环丁基、二氟环己基、以及以下所示的基团：

【化64】

（式中，R^E6表示选自取代基组A或取代基组C中的基团，m个R^E6相同或不同）等。

“任选被取代基组A取代的碳环低级烷基”、和“任选被取代基组C取代的碳环低级烷基”的例子可以列举环丙基甲基、4－羟基苄基、环戊基甲基、苄基、2－氨基苄基、2－氰基苄基、2－氟苄基、4－氟苄基、2－三氟甲基苄基、1，3，5－三氟苄基、3，4，5－三氟苄基、4－甲氧基苄基、2，4－二氟苄基、2－氟－3－氯苄基、二苯甲基、4－苯基苄基、苯乙基、苯基丙基、4－甲基羰基氨基苄基、3，4－二氯苄基、4－氯－2－氟苄基、3，5－二羟基苄基、以及以下所示的基团：

【化65】

等。

“任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基”、和“任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基”的例子可以列举4－羟基苯基氧基甲基、4－羟基苯基氧基乙基、环丙基氧基甲基、环戊基氧基甲基、4－氟苯基氧基甲基、4－氟苯基氧基乙基、4－三氟甲基苯基氧基甲基、4－三氟甲基苯基氧基乙基、4－甲氧基苯基氧基甲基、4－甲氧基苯基氧基乙基等。

“任选被取代基组A取代的碳环羰基”、和“任选被取代基组C取代的碳环羰基”的例子可以列举苯基羰基、4－氟苯基羰基、4－三氟甲基苯基羰基、4－甲氧基苯基羰基、环丙基羰基等。

“任选被取代基组A取代的碳环氧基”、和“任选被取代基组C取代的碳环氧基”的例子可以列举苯基氧基、环丙基氧基、环戊基氧基、4－氟苯基氧基、4－三氟甲基苯基氧基、4－甲氧基苯基氧基等。

“任选被取代基组A取代的碳环氧基羰基”、和“任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基”的例子可以列举苯基氧基羰基、环丙基氧基羰基、环戊基氧基羰基、4－氟苯基氧基羰基、4－三氟甲基苯基氧基羰基、4－甲氧基苯基氧基羰基等。

“任选被取代基组A取代的杂环式基”、和“任选被取代基组C取代的杂环式基”的例子可以列举嘧啶基、吡啶基、苯并唑基、吗啉基、四氢吡喃基、呋喃基、硫代苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、甲基吡咯烷基、异丙基吡咯烷基、甲基磺酰基吡咯烷基、羟基乙基吡咯烷基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、四氢呋喃基、以及以下所示的基团：

【化66】

“任选被取代基组A取代的杂环低级烷基”、和“任选被取代基组C取代的杂环低级烷基”的例子可以列举四氢吡喃基甲基、吡啶基甲基、异唑基甲基、5－甲基－异唑基甲基、3－甲基－二唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、5－氯苯并噻吩基甲基、噻唑基甲基、2－甲基噻唑基甲基、吡唑基甲基、2－甲基吡唑基甲基、二噻吩基甲基、四唑基甲基、喹唑啉基甲基、以及以下所示的基团：

【化67】

等。

“任选被取代基组A取代的杂环氧基低级烷基”、和“任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基”的例子可以列举四氢吡喃基氧基甲基、吡啶基氧基甲基、异唑基氧基甲基、5－甲基－异唑基氧基甲基、吲哚基氧基甲基、苯并噻吩基氧基甲基、5－氯苯并噻吩基氧基甲基、噻唑基氧基甲基、2－甲基噻唑基氧基甲基、吡唑基氧基甲基、2－甲基吡唑基氧基甲基等。

“任选被取代基组A取代的杂环羰基”、和“任选被取代基组C取代的杂环羰基”的例子可以列举四氢吡喃基羰基、吡啶基羰基、异唑基羰基、5－甲基－异唑基羰基、吲哚基羰基、苯并噻吩基羰基、5－氯苯并噻吩基羰基、噻唑基羰基、2－甲基噻唑基羰基、吡唑基羰基、2－甲基吡唑基羰基等。

“任选被取代基组A取代的杂环氧基”、和“任选被取代基组C取代的杂环氧基”的例子可以列举四氢吡喃基氧基、吡啶基氧基、异唑基氧基、5－甲基－异唑基氧基、吲哚基氧基、苯并噻吩基氧基、5－氯苯并噻吩基氧基、噻唑基氧基、2－甲基噻唑基氧基、吡唑基氧基、2－甲基吡唑基氧基等。

“任选被取代基组A取代的杂环氧基羰基”、“任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基”的例子可以列举四氢吡喃基氧基羰基、吡啶基氧基羰基、异唑基氧基羰基、5－甲基－异唑基氧基羰基、吲哚基氧基羰基、苯并噻吩基氧基羰基、5－氯苯并噻吩基氧基羰基、噻唑基氧基羰基、2－甲基噻唑基氧基羰基、吡唑基氧基羰基、2－甲基吡唑基氧基羰基等。

作为R¹和R^1a中的优选的取代基，可以列举氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A3）－SO₂－（R^A4）、

－Z－C（＝O）－N（R^A5）－SO₂－（R^A6）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、

－Z－S－R^A9、

－Z－SO₂－R^A10、

－Z－S（＝O）－R^A11、

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13、

－Z－N（R^A14）－C（＝O）－N（R^A15）（R^A16）、

－Z－C（＝O）－N（R^A17）－C（＝O）－N（R^A18）（R^A19）、或

－Z－N(R^A20）－C（＝O）－C（＝O）－R^A21，

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A3、R^A5、R^A7、R^A8、R^A9、R^A10、R^A11、R^A12、R^A13、R^A14、R^A15、R^A16、R^A17、R^A18、R^A19、R^A20、R^A21、和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R¹和R^1a中的、更优选的取代基，可以列举氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、或

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A7、R^A8、R^A12、R^A13、和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R¹和R^1a中的、进一步优选的取代基，可以列举氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、或

－Z－N（R^A1）（R^A2），

（取代基组C、R^A1、R^A2、和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R¹和R^1a中的、优选取代基的其它方式，可以列举氢、羧基、羟甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、乙氧基甲基、二甲基氨基、羟基、－C（＝O）－NH－S（＝O）₂－Me、氨基、甲基氨基、甲基氨基甲基、－NH－C（＝O）－CF₃、吡唑基、－NH－C（＝O）－Me、－C（＝O）N－Me₂、四唑基、－NH－C（＝O）－Ph、－C（＝O）NH－Me、－C（＝O）NH－Et、－C（＝O）NH－环丙基、甲氧基羰基、甲基、丙烯基、丙基、异丙基、氟甲基

（Me表示甲基，Ph表示苯基，Et表示乙基）等。

作为R¹和R^1a中的、更优选的取代基的其它方式，可以列举氢、羧基、羟甲基、甲氧基、溴原子、乙氧基甲基、二甲基氨基、羟基、－C（＝O）－NH－S（＝O）₂－Me、氨基、甲基氨基、甲基、丙烯基，

（Me表示甲基）等。

作为R¹和R^1a中的、进一步优选的取代基的其它方式，可以列举氢、羧基。

作为R²和R^2a中的、优选的取代基，可以列举氢、卤素、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^B1）－SO₂－R^B2、

－Z－N（R^B3）－C（＝O）－R^B4、

－Z－N（R^B5）－C（＝O）－O－R^B6、

－Z－C（＝O）－N（R^B7）（R^B8）、

－Z－N（R^B9）（R^B10）、或

－Z－SO₂－R^B11，

（取代基组C、R^B1、R^B2、R^B3、R^B4、R^B5、R^B6、R^B7、R^B8、R^B9、R^B10、R^B11和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R²和R^2a中的、更优选的取代基，可以列举氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或

－Z－N（R^B9）（R^B10），

（取代基组C、R^B9、R^B10、和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R²和R^2a中的、进一步优选的取代基，可以列举氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基、或任选被取代基组C取代的杂环低级烷基

（取代基组C与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R²和R^2a中的、优选取代基的其它方式，可以列举氢、羟甲基、氨基、甲氧基甲基、甲氧基甲基环丙基甲基氧基甲基、氰甲基、氨基甲基、丙基氧基甲基、－CH₂－NH－C（＝O）－Me、甲基氨基甲基、咪唑基、二甲基氨基甲基、吡咯烷基、氟甲基、－CH₂－NH－C（＝O）H，

（Me表示甲基）等。

作为R²和R^2a中的、更优选的取代基的其它方式，可以列举氢、羟甲基、甲氧基甲基环丙基甲基氧基甲基、氨基甲基、丙基氧基甲基等。

作为R²和R^2a中的、进一步优选的取代基的其它方式，可以列举氢。

作为R³和R^3a中的、优选的取代基，可以列举

氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－N（R^C5）－C（＝O）－O－R^C6、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、

－Z－N（R^C9）（R^C10）、或

－Z－SO₂－R^C11，

（取代基组C、R^C1、R^C2、R^C3、R^C4、R^C5、R^C6、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10、R^C11、和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R³和R^3a中的、更优选的取代基，可以列举氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－N（R^C5）－C（＝O）－O－R^C6、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、或

－Z－N（R^C9）（R^C10），

作为R³和R^3a中的、进一步优选的取代基，可以列举氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的碳环式基、或任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，

（取代基组C与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R³和R^3a中的、优选取代基的其它方式，可以列举氢、乙氧基乙基、甲基、乙基、丙基、2，4－二氟苄基、甲氧基乙基、氰甲基、氰乙基、3－氯－2－氟苄基、1－甲氧基丙基、吡啶基甲基、异丙基、四氢吡喃基甲基、环丙基甲基、苄基、甲基异唑基甲基、甲基二唑基、异丙基氧基乙基、羟基乙基、4－氟苄基、环丙基、乙氧基羰基乙基、－CH（Me）CH₂OMe、羧基乙基、－CH₂CH₂C（＝O）－N（Me）₂、－CH₂CH₂N（Me）－S（＝O）₂－Ph、－CH₂CH₂－N（Me）－S（＝O）₂－Me、－CH₂CH₂－NHC（＝O）－Ph、－CH（Me）－CH₂－OMe、－CH₂CH₂－NH－S（＝O）₂－Ph、－CH₂CH₂－NH－C（＝O）－O－CH（Me）₂、－Ch₂CH₂－C（＝O）－NH－Ph、－CH₂CH₂－N（Me）C（＝O）－Ph、－CH₂CH₂－NH－C（＝O）－Me、－CH₂CH₂－NH－S（＝O）₂－Me、氨基乙基、－CH₂CH₂－N（Me）－C（＝O）－Me、－CH₂CH₂－C（＝O）－N（Me）－Ph、－CH₂CH₂－NH－C（＝O）－O－tBu、哌啶基羰基乙基、二甲基氨基乙基、环丙基甲基、甲基氨基乙基、呋喃基甲基、吗啉基羰基乙基、仲丁基、戊烷－2－基、羧基丙基、乙氧基羰基丙基、苯基丙基、丙基氧基乙基、氨基丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基、甲基氨基羰基乙基、1，1，1－三氟丙烷－2－基、1，1－二氟乙基、1，1，1－三氟乙基、1，1，1－三氟丙基、三氟甲基氧基乙基、三氟甲基羰基氨基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基羰基氧基乙基、甲基羰基氧基丙基、1－氟丙基、氟环丙基、二氟环丙基、3，3－二甲基丁烷－2－基、1－氟乙基、1－甲氧基丙烷－2－基、氨基、噻唑基甲基、甲基磺酰基乙基、4－氟苯基氧基乙基、吡啶基、戊烷－2－基、丁烷－2－基、3－甲基丁烯－2－基、以及以下所示的基团

【化68】

【化69】

和

【化70】

（Me表示甲基，Ph表示苯基，和tBu表示叔丁基）等。

作为R³和R^3a中的、更优选的取代基的其它方式，可以列举乙氧基乙基、甲基、乙基、2，4－二氟苄基、甲氧基乙基、氰甲基、3－氯－2－氟苄基、甲氧基丙基、吡啶基甲基、异丙基、四氢吡喃基甲基、环丙基甲基、苄基、甲基异唑基甲基、4－氟苄基、环丙基、乙氧基羰基乙基、－CH（Me）CH₂OMe、羧基乙基、－CH₂CH₂C（＝O）－N（Me）₂、－CH₂CH₂N（Me）－S（＝O）₂－Ph、－CH₂CH₂－N（Me）－S（＝O）₂－Me、－CH₂CH₂－NHC（＝O）－Ph、－CH（Me）－CH₂－OMe、－CH₂CH₂－NH－S（＝O）₂－Ph、－CH₂CH₂－NH－C（＝O）－O－CH（Me）₂、－Ch₂CH₂－C（＝O）－NH－Ph、－CH₂CH₂－N（Me）C（＝O）－Ph、－CH₂CH₂－NH－C（＝O）－Me、－CH₂CH₂－NH－S（＝O）₂－Me、氨基乙基、1，1，1－三氟丙烷－2－基、丙基、甲硫基甲基、氢、氟环丙基、三氟甲氧基乙基、1－氟丙基、1－氟乙基、甲基羰基氧基甲基、1,1－二氟甲基、以及以下所示的基团

【化71】

（Me表示甲基、和Ph表示苯基）等。

作为R³和R^3a中的、进一步优选的取代基的其它方式，可以列举乙氧基乙基、甲基、乙基、2，4－二氟苄基、甲氧基乙基、氰甲基、3－氯－2－氟苄基、甲氧基丙基、吡啶基甲基、异丙基、四氢吡喃基甲基、环丙基甲基、苄基、4－氟苄基、环丙基、乙氧基羰基乙基、－CH（Me）CH₂OMe、羧基乙基、1，1，1－三氟丙烷－2－基、羟基乙基、1－氟乙基

（Me表示甲基）等。

作为R³和R^3a中的、最优选的取代基的其它方式，可以列举1，1，1－三氟丙烷－2－基。

作为R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹、以及R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a中的、优选的取代基，可以列举氢、羧基、氰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Y－S－R^D1、

－Z－S（＝O）－R^D2、

－Z－SO₂－R^D3、

－C（＝O）－C（＝O）－R^D4、

－C（＝O）－N（R^D5）（R^D6）、

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9）、或

－Z－CH₂－R^D10，

（取代基组C、R^D1、R^D2、R^D3、R^D4、R^D5、R^D6、R^D7、R^D8、R^D9、R^D10和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹、以及R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a中的、更优选的取代基，可以列举氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、

－Y－S－R^D1、或

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

（取代基组C、R^D1、R^D7、R^D8、R^D9、Y、和Z与项目13’或项目13中的含义相同）。

作为R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹、以及R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a中的、优选取代基的其它方式，可以列举氢、二苯甲基、苄基、吲哚基甲基、环己基甲基、苯乙基、苄基硫基甲基、3，5－二甲基异唑基、5－氯－3－乙基苯并噻吩基、4－氟苄基、甲基噻唑基甲基、环戊基甲基、4－甲氧基苄基、3－氟苄基、萘基甲基、甲基、3－三氟甲基苄基、吡啶基甲基、4－甲基羰基氨基苄基、嘧啶基、异丁基、苯氧基乙基、甲氧基丙基、苯基丙基、以及以下的基团

【化72】

和

【化73】

（式中，R^E6表示选自取代基组A或取代基组C中的基团，和m个R^E6可以相同或不同）等。

作为R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹、以及R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a中的、更优选的取代基的其它方式，可以列举氢、二苯甲基、苄基、吲哚基甲基、环己基甲基、苯乙基、3，5－二甲基异唑基、5－氯－3－乙基苯并噻吩基、联苯甲基、4－氟苄基、甲基噻唑基甲基、环戊基甲基、4－甲氧基苄基、3－氟苄基、萘基甲基、甲基、3－三氟甲基苄基、吡啶基甲基、4－甲基羰基氨基苄基、嘧啶基、以及以下的基团

【化74】

1）作为A¹为CR⁵R⁶、和A²为NR⁷时的优选方式，可以列举

R³和R⁷与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环的情况。

2）作为A¹为NR⁷、和A²为CR⁵R⁶时的优选方式，可以列举

R³和R⁶与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环的情况。

3）作为A¹为CR⁸R⁹、和A²为CR¹⁰R¹¹时的优选方式，可以列举

R⁸和R¹⁰与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的碳环或杂环的情况。

4）作为A¹为CR⁸R⁹、和A²为CR¹⁰R¹¹时的其它优选方式，可以列举

R³和R¹¹与相邻的原子一起形成任选被取代基组B取代的杂环的情况。

1）作为B¹为CR^5aR^6a、和B²为NR^7a时的优选方式，可以列举

R^3a和R^7a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环的情况。

2）作为B¹为NR^7a、和B²为CR^5aR^6a时的优选方式，可以列举

R^3a和R^6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环的情况。

3）作为B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a时的优选方式，可以列举

R^8a和R^10a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的碳环或杂环的情况。

4）作为B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a时的其它优选方式，可以列举

R^3a和R^11a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环的情况。

当A¹和A²的任意一者是CR⁵R⁶，另一者是NR⁷时，

更优选A¹为NR⁷，A²为CR⁵R⁶的情况。

当B¹和B²的任意一者是CR^5aR^6a，另一者是NR^7a时，

更优选B¹为NR^7a，B²为CR^5aR^6a的情况。

当A¹和A²的任意一者是CR⁵R⁶，另一者是NR⁷时，

优选R⁵或R⁶的至少任意一者是氢。更优选的方式是R⁵为氢、和R⁶为氢。该情况下，R⁷不是氢原子。

当B¹和B²的任意一者是CR^5aR^6a，另一者是NR^7a时，

优选R^5a或R^6a的至少任意一者是氢。更优选的方式是R^5a为氢、和R^6a为氢。该情况下，R^7a不是氢原子。

R⁷和R^7a的优选方式是任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基。

R⁷和R^7a的更优选的方式是环烷基、环烯基、芳基、非芳族稠合碳环式基、杂芳基、非芳族杂环式基、2环的稠合杂环式基、3环的稠合杂环式基、被1或2个碳环式基取代的低级烷基、被1或2个杂环式基取代的低级烷基。

R⁷和R^7a的进一步优选的方式是苄基、二苯甲基、4－氟苄基、对甲氧基苄基、以及以下的基团

【化75】

（式中，R^E6、和m与项目13’中的含义相同）。

R⁷和R^7a的最优选的方式是以下的基团

【化76】

（式中，R^E6、和m与项目13’中的含义相同）。

当A¹为CR⁸R⁹、和A²为CR¹⁰R¹¹时，优选R⁹和R¹¹为氢。R⁸和R¹⁰的优选方式是任意一者为氢。

R⁹和R¹¹为氢、且R⁸和R¹⁰的任意一者为氢时的、R⁸和R¹⁰的其它优选方式，是任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基。

当B¹为CR^8aR^9a、和B²为CR^10aR^11a时，R^9a和R^11a优选为氢。R^8a和R^10a的优选方式是任意一者为氢。

R^9a和R^11a为氢、且R^8a和R^10a的任意一者为氢时的、R^8a和R^10a的另一者的优选方式，是以下的基团

－Z－C（R^E1）（R^E2）（R^E3）

或

【化77】

（式中，Z、R^E1、R^E2、R^E3、R^E6、和m与项目13或项目13’中的含义相同）。

R^9a和R^11a为氢、且R^8a和R^10a的任意一者为氢时的、R^8a和R^10a的另一者的进一步的优选方式，是以下的基团

【化78】

（式中，R^E6、m与项目13或项目13’中的含义相同）。

作为取代基组B和取代基组D中的优选的取代基，可以列举任选被取代基组A或取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组A或取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组A或取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组A或取代基组C取代的杂环低级烷基。

作为取代基组B和取代基组D中的优选取代基的其它方式，可以列举苄基、二苯甲基、4－氟苄基、对甲氧基苄基、

【化79】

（式中，R^E6表示选自取代基组A或取代基组C中的基团，m个R^E6可以相同或不同）等。

R^E6的优选取代基的例子可以列举卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基等。

R^E6的更优选的取代基的例子可以列举氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、羟甲基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、氧代基、羧基等。

m的优选方式是0～6的整数，进一步优选0～3的整数，最优选0～2的整数。

R^1d的优选取代基的例子可以列举氢、卤素、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、－OSi（R^1e）₃。

R^1e的例子可以分别独立地列举任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环式基。

R^2d的优选取代基的例子可以列举任选被取代基组E取代的低级烷基。

R^3d的优选取代基的例子可以列举－N（R^3e）₂、或－OR^3e。

R^3e分别独立地是任选被取代基组E取代的低级烷基。

R^4d的优选取代基的例子可以列举任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基。

R^5d的优选取代基的例子可以列举卤素、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基。

R^6d的优选取代基的例子可以列举任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的低级烯基。

P^d的优选取代基的例子可以列举任选被取代基组E取代的低级烷基。

R^1d的优选取代基的其它方式可以列举氢、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基、三氟甲氧基、苄基氧基、对甲氧基苄基氧基、三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、二异丙基甲硅烷基氧基、三苯基甲硅烷基氧基等。

R^2d的优选取代基的其它方式可以列举甲基、乙基、异丙基、叔丁基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等。

R^3d的优选取代基的其它方式可以列举甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、苄基氧基、－N（Me）₂、－N（Et）₂、－N（ⁱPr）₂（Me表示甲基、Et表示乙基、ⁱPr表示异丙基）等。

R^4d的优选取代基的其它方式可以列举甲基、乙基、异丙基、叔丁基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等。

R^5d的优选取代基的其它方式可以列举氢、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基、三氟甲氧基、－O－SO₂－CH₃、－O－SO₂－Ph－CH₃（Ph表示苯基）等。

R^6d的优选取代基的其它方式可以列举甲基、乙基、异丙基、烯丙基、－CH₂－CH（OMe）₂、－CH₂－CH（OEt）₂、

【化80】

等。

P^d的优选取代基的其它方式可以列举甲基、乙基、异丙基等。

本发明的化合物的一个特征在于，如项目1’和项目1中的式（I）和/或项目13’和项目13中的式（II）所示的那样、2个以上的环进行缩环的、多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物和/或含有其的组合物对于帽依赖性内切核酸酶具有高的抑制活性。

本发明的化合物的另一特征在于，对于式（I）中的R¹和/或式（II）中的R^1a，通过应用下述所示的官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性。

官能团：氢、卤素、羟基、羧基、氰基、甲酰基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级炔基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烯基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环羰基、任选被取代基组C取代的碳环氧基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环羰基、任选被取代基组C取代的杂环氧基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A3）－SO₂－（R^A4）、

－Z－C（＝O）－N（R^A5）－SO₂－（R^A6）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、

－Z－S－R^A9、

－Z－SO₂－R^A10、

－Z－S（＝O）－R^A11、

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13、

－Z－N（R^A14）－C（＝O）－N（R^A15）（R^A16）、

－Z－C（＝O）－N（R^A17）－C（＝O）－N（R^A18）（R^A19）、或

－Z－N(R^A20）－C（＝O）－C（＝O）－R^A21，

（取代基组C、R^A1、R^A2、R^A3、R^A5、R^A7、R^A8、R^A9、R^A12、R^A13、R^A14、R^A15、R^A16、R^A17、R^A18、R^A19、R^A20、和R^A21与项目13’或项目13中的含义相同）。

本发明的更优选的化合物的特征在于，对于式（I）中的R¹和/或式（II）中的R^1a，通过应用下述所示的官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性，

官能团：氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、

－Z－N（R^A1）（R^A2）、

－Z－N（R^A7）－C（＝O）－R^A8、或

－Z－N（R^A12）－C（＝O）－O－R^A13，

本发明的进一步优选的化合物的特征在于，对于式（I）中的R¹和/或式（II）中的R^1a，通过应用下述所示的官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性，

官能团：氢、卤素、羟基、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基羰基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、任选被取代基组A取代的杂环式基、或

－Z－N（R^A1）（R^A2），

本发明的特别优选的化合物的特征在于，对于式（I）中的R¹和/或式（II）中的R^1a，通过应用下述所示的官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性，

官能团：氢、或羧基。

本发明的化合物的其它特征在于，通过在式（I）中的A¹和/或A²、以及式（II）中的B¹和/或B²的碳原子上或氮原子上引入1个或2个以上的下述所示的脂溶性官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性，

脂溶性官能团：任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基羰基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环氧基羰基，

（取代基组C与项目13’或项目13中的含义相同）。

本发明的更优选的化合物的其它特征在于，通过在式（I）中的A¹和/或A²、以及式（II）中的B¹和/或B²的碳原子上或氮原子上引入1个下述所示的脂溶性官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性，

脂溶性官能团：任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（取代基组C与项目13’或项目13中的含义相同）。

本发明的特别优选的化合物的其它特征在于，通过在式（I）中的A¹和/或A²、以及式（II）中的B¹和/或B²的碳原子上或氮原子上引入1个下述所示的脂溶性官能团，提高了帽依赖性内切核酸酶抑制活性，

脂溶性官能团：任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

（取代基组C与项目13’或项目13中的含义相同）。

以下列举了本发明的优选实施方式。

在式（III）、式（III’）、式（III’’）、式（III’’’）、式（III’’’’）、式（III’’’’’）：

【化81】

中，

1）

R^1b为氢的化合物（以下，R^1b记为R1－1）、

R^1b为羧基的化合物（以下，R^1b记为R1－2）、

R^1b为卤素的化合物（以下，R^1b记为R1－3）、

R^1b为羟基的化合物（以下，R^1b记为R1－4）、

R^1b为任选被取代基组C取代的低级烷基的化合物（以下，R^1b记为R1－5）、

R^1b为任选被取代基组C取代的低级烷基羰基的化合物（以下，R^1b记为R1－6）、

R^1b为任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基的化合物（以下，R^1b记为R1－7）、

R^1b为氨基的化合物（以下，R^1b记为R1－8）、

2）

R^2b为氢的化合物（以下，R^1b记为R2－1）、

R^2b为任选被取代基组C取代的低级烷基的化合物（以下，R^2b记为R2－2）、

3）

R^3b为任选被取代基组C取代的低级烷基的化合物（以下，R^3b记为R3－1）、

R^3b为任选被取代基组C取代的碳环低级烷基的化合物（以下，R^3b记为R3－2）、

R^3b为任选被取代基组C取代的杂环低级烷基的化合物（以下，R^3b记为R3－3）、

R^3b为任选被取代基组C取代的碳环式基的化合物（以下，R^3b记为R3－4）、

R^3b为任选被取代基组C取代的杂环式基的化合物（以下，R^3b记为R3－5），

在上式（III’）中，

1）

R^7b为任选被取代基组C取代的碳环式基，R^5b、和R^6b为氢的化合物（以下，记为R7－1）

R^7b为任选被取代基组C取代的杂环式基，R^5b、和R^6b为氢的化合物（以下，记为R7－2）

R^7b为任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，R^5b、和R^6b为氢的化合物（以下，记为R7－3），

2）

R^6b为任选被取代基组C取代的碳环式基，R^5b、和R^7b为氢的化合物（以下，记为R6－1）

R^6b为任选被取代基组C取代的杂环式基，R^5b、和R^7b为氢的化合物（以下，记为R6－2）

R^6b为任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，R^5b、和R^7b为氢的化合物（以下，记为R6－3），

在上式（III）中，

R^9b为任选被取代基组C取代的碳环式基，R^8b、R^10b、和R^11b为氢的化合物（以下，记为R9－1）

R^9b为任选被取代基组C取代的杂环式基，R^8b、R^10b、和R^11b为氢的化合物（以下，记为R9－1）

R^9b为任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，R^8b、R^10b、和R^11b为氢的化合物（以下，记为R9－1），

其中，取代基组C是指选自卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、杂环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基中的至少一种。

上式（III’）中，R^1b、R^2b、R^3b、以及（R^5b、R^6b和R^7b）的组合为以下组合的化合物。

(R1-1,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-2,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-2,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-2,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-2,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-2,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-2,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-2,R2-2,R3-5,R7-3)、(R1-3,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-3,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-3,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-3,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-3,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-3,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-3,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-3,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-3,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-3,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-3,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-3,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-3,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-3,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-3,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-3,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-3,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-3,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-3,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-3,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-3,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-3,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-3,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-3,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-3,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-3,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-3,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-3,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-3,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-3,R2-2,R3-5,R7-3)、(R1-4,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-4,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-4,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-4,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-4,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-4,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-4,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-4,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-4,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-4,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-4,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-4,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-4,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-4,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-4,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-4,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-4,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-4,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-4,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-4,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-4,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-4,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-4,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-4,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-4,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-4,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-4,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-4,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-4,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-4,R2-2,R3-5,R7-3)、

(R1-5,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-5,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-5,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-5,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-5,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-5,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-5,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-5,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-5,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-5,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-5,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-5,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-5,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-5,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-5,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-5,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-5,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-5,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-5,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-5,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-5,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-5,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-5,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-5,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-5,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-5,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-5,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-5,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-5,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-5,R2-2,R3-5,R7-3)、(R1-6,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-6,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-6,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-6,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-6,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-6,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-6,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-6,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-6,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-6,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-6,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-6,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-6,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-6,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-6,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-6,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-6,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-6,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-6,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-6,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-6,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-6,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-6,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-6,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-6,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-6,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-6,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-6,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-6,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-6,R2-2,R3-5,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,R7-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,R7-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,R7-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,R7-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,R7-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,R7-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,R7-3)、

(R1-1,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,R6-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-2,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-2,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-2,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-2,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-2,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-2,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-2,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-2,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-2,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-2,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-2,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-2,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-2,R2-2,R3-5,R6-3)、(R1-3,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-3,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-3,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-3,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-3,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-3,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-3,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-3,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-3,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-3,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-3,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-3,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-3,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-3,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-3,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-3,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-3,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-3,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-3,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-3,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-3,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-3,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-3,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-3,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-3,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-3,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-3,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-3,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-3,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-3,R2-2,R3-5,R6-3)、(R1-4,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-4,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-4,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-4,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-4,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-4,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-4,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-4,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-4,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-4,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-4,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-4,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-4,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-4,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-4,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-4,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-4,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-4,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-4,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-4,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-4,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-4,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-4,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-4,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-4,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-4,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-4,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-4,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-4,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-4,R2-2,R3-5,R6-3)、

(R1-5,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-5,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-5,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-5,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-5,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-5,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-5,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-5,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-5,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-5,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-5,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-5,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-5,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-5,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-5,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-5,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-5,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-5,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-5,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-5,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-5,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-5,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-5,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-5,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-5,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-5,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-5,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-5,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-5,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-5,R2-2,R3-5,R6-3)、(R1-6,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-6,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-6,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-6,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-6,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-6,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-6,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-6,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-6,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-6,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-6,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-6,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-6,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-6,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-6,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-6,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-6,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-6,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-6,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-6,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-6,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-6,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-6,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-6,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-6,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-6,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-6,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-6,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-6,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-6,R2-2,R3-5,R6-3)、(R1-7,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-7,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-7,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-7,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-7,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-7,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,R6-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,R6-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,R6-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,R6-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,R6-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,R6-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,R6-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,R6-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,R6-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,R6-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,R6-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,R6-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,R6-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,R6-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,R6-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,R6-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,R6-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,R6-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,R6-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,R6-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,R6-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,R6-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,R6-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,R6-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,R6-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,R6-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,R6-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,R6-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,R6-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,R6-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,R6-3)。

上式（III）中，R^1b、R^2b、R^3b、以及（R^8b、R^9b、R^10b和R^11b）的组合为以下组合的化合物。

(R1-1,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-1,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-1,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-1,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-1,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-1,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-1,R2-2,R3-5,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-2,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-2,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-2,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-2,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-2,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-2,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-2,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-2,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-2,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-2,R2-2,R3-5,R9-3)、(R1-3,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-3,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-3,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-3,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-3,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-3,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-3,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-3,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-3,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-3,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-3,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-3,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-3,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-3,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-3,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-3,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-3,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-3,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-3,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-3,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-3,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-3,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-3,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-3,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-3,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-3,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-3,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-3,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-3,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-3,R2-2,R3-5,R9-3)、(R1-4,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-4,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-4,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-4,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-4,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-4,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-4,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-4,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-4,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-4,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-4,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-4,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-4,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-4,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-4,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-4,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-4,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-4,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-4,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-4,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-4,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-4,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-4,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-4,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-4,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-4,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-4,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-4,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-4,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-4,R2-2,R3-5,R9-3)、

(R1-5,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-5,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-5,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-5,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-5,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-5,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-5,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-5,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-5,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-5,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-5,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-5,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-5,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-5,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-5,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-5,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-5,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-5,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-5,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-5,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-5,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-5,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-5,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-5,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-5,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-5,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-5,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-5,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-5,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-5,R2-2,R3-5,R9-3)、(R1-6,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-6,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-6,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-6,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-6,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-6,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-6,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-6,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-6,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-6,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-6,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-6,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-6,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-6,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-6,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-6,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-6,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-6,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-6,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-6,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-6,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-6,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-6,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-6,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-6,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-6,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-6,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-6,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-6,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-6,R2-2,R3-5,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-7,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-7,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-7,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-7,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-7,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-7,R2-2,R3-5,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-1,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-1,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-1,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-2,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-2,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-2,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-3,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-3,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-3,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-4,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-4,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-4,R9-3)、(R1-8,R2-1,R3-5,R9-1)、(R1-8,R2-1,R3-5,R9-2)、(R1-8,R2-1,R3-5,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-1,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-1,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-1,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-2,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-2,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-2,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-3,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-3,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-3,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-4,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-4,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-4,R9-3)、(R1-8,R2-2,R3-5,R9-1)、(R1-8,R2-2,R3-5,R9-2)、(R1-8,R2-2,R3-5,R9-3)。

（本发明化合物的制造方法）

以下列举本发明化合物的一般制造方法。另外，萃取、纯化等只要进行通常有机化学的实验中进行的处理即可。

本发明化合物的合成可以一边参考本领域中公知的步骤一边进行实施。

原料化合物可以使用市售的化合物、本说明书中记载的化合物、本说明书中引用的文献中记载的化合物、和其它公知化合物。

在本发明的化合物中，可以存在互变异构体，本发明含有这些化合物，包含所有可能的异构体和它们的混合物。

当欲获得本发明化合物的盐时，对于本发明的化合物以盐的形式得到的情况，只要直接纯化即可，另外，对于本发明的化合物以游离的形式得到的情况，可以使其溶解或悬浮在合适的有机溶剂中，加入酸或碱，利用常规的方法形成盐。

另外，本发明的化合物和其药学上可接受的盐有时也以与水或各种溶剂的加成物（水合物或溶剂化物）的形式存在，这些加成物也包含在本发明中。

在常规的合成法以及实施例和参考例中，各缩写的意思如以下所示。

DMF：N，N－二甲基甲酰胺

DMA：N，N－二甲基乙酰胺

NMP：N－甲基吡咯烷酮

DMI：二甲基咪唑啉酮

THF：四氢呋喃

Ms：甲磺酰基

Ts：对甲苯磺酰基

Boc：叔丁氧基羰基

DIBALH：二异丁基氢化铝

WSC或EDCI：N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

HOBt：1-羟基苯并***

HATU：O－（7－氮杂苯并***－1－基）－N，N，N’，N’－四甲基脲六氟磷酸盐

NBS；N－溴琥珀酰亚胺

NCS：N－氯琥珀酰亚胺

TEMPO：2，2，6，6－四甲基哌啶－1－氧基自由基

PDC：吡啶重铬酸盐（ピリジニウムジクロロメート）

DEAD：偶氮二甲酸二乙酯

DIAD：偶氮二甲酸二异丙基酯

DMAP：4－二甲基氨基吡啶

mCPBA：间氯过氧苯甲酸

DBU：1，8－二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯

DIPEA:二异丙基乙基胺

TBAF：四丁基氟化铵

IBX：2－碘酰基苯甲酸

DMSO：二甲基亚砜

NaHMDS：六甲基二硅基胺基钠（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）

TFA：三氟醋酸

目标化合物aj的合成（参照：实施例1）

【化82】

（式中，R为羧基保护基，P¹为羟基保护基，R²、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹与项目1’或项目1中的含义相同，R和P¹只要是可用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreen(JohnWiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或脱保护的基团即可，例如R为低级烷基等，P¹为芳基烷基等）。

第一步骤

在二氯甲烷、甲苯、THF等的溶剂或它们的混合溶剂中，向市售或可由公知的方法制备的化合物aa中滴加吡啶、三甲胺、N－甲基吗啉、4－二甲基氨基吡啶等的叔胺和苄氧基乙酰氯，使其在－20℃～30℃、优选0℃～20℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物ab。

第二步骤

在醚、二氯甲烷、THF等溶剂或它们的混合溶剂中，在肉桂酰氯的存在下，向化合物ab中加入六甲基二硅氮烷锂盐、二异丙基氨基锂、丁基锂、叔丁基锂等的有机金属碱，在－80℃～0℃、优选－80℃～－40℃的温度下反应1分钟～2小时、优选10分钟～1小时，由此可以得到化合物ac。

第三步骤

在醚、二氯甲烷、THF、乙腈等溶剂或它们的混合溶剂中，向化合物ac中加入催化剂量的氯化钌和高碘酸钠、TEMPO、二氧化锰、以及PDC等的氧化剂，在－40℃～80℃、优选0℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.2小时～3小时，由此可以得到化合物ad。

第四步骤

在醚、二氯甲烷、THF、乙腈、丙酮、水等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ad中在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下加入浓硫酸和氨基硫酸（amidosululicacid）的水溶液。向其中在相同温度下滴加亚氯酸钠水溶液，反应1分钟～3小时、优选5分钟～1小时，由此可以得到化合物ae。

第五步骤

在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺－N－羟基苯并***、4－（4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基）－4－甲基吗啉氯化物、2－（7－氮杂－1H－苯并***－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲六氟磷酸盐、WSC?HCl、HATU等脱水缩合剂的存在下，向化合物ae中加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物R³－NH₂，使其在－20℃～60℃、优选－10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物af。

第六步骤

在甲苯、二甲苯、THF、二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物af中加入化合物ag，在加热回流条件下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物ah。

第七步骤

在THF、二烷、乙酸乙酯、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ah中加入三苯基膦和DEAD、DIAD等的缩合剂，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物ai。

第八步骤

通过将化合物ai进行羧基保护基和羟基保护基的公知常规的脱保护反应，可以得到化合物aj。

化合物bk的合成（参照：实施例12）

【化83】

（式中，P²为氨基保护基，P²只要是可用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreen(JohnWiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或脱保护的基团即可，例如P²是芳基烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基等。其它各符号与上述表示相同的含义。）

第一步骤

在DMF、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ba中加入碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等的碱、以及具有与目标的化合物对应的取代基的化合物P²－L（其中，L是卤素、OMs等的离去基团），在－20℃～80℃、优选0℃～50℃的温度下反应0.1小时～6小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物bb。

第二步骤

在DMF、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bb中加入三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺，加入DIAD、DEAD等的脱水缩合试剂，在－10℃～60℃、优选0℃～50℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.2小时～12小时，由此可以得到化合物bc。

第三步骤

在甲醇、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bc中加入肼水合物或甲基肼，在－10℃～80℃、优选10℃～60℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物bd。

第四步骤

在THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bd中加入Boc₂O，在－10℃～80℃、优选10℃～60℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物be。

第五步骤

通过对化合物be进行氨基保护基的公知常规的脱保护反应，可以得到化合物bf。

第六步骤

在甲苯、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bf中加入化合物bg，在20℃～110℃、优选40℃～加热回流下进行0.5小时～24小时、优选1小时～12小时的反应，由此可以得到化合物bh。

第七步骤

在化合物bh中加入HCl－乙酸乙酯、HCl－二烷、甲酸等，在0℃～40℃、优选0℃～20℃的温度下反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时。将溶剂减压馏去后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌，由此可以得到化合物bi。

第八步骤

在DMF、THF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物bi中加入碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等的碱和化合物R³－L（L是卤素、OMs等的离去基团），在0℃～60℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物bj。

第九步骤

通过将化合物bj进行羧基保护基和羟基保护基的公知常规的脱保护反应，可以得到化合物bk。

化合物cd的合成（参照：实施例28和43）

【化84】

（式中，各符号与上述含义相同。）

第一步骤

在THF、二烷、乙腈、水等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ca中加入三乙胺、DMAP、吗啉等的叔胺或碳酸钠、碳酸氢钠等的碱，加入Boc₂O，在－10℃～80℃、优选10℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物cb。

第二步骤

在DMF、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物cb中加入三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺，加入DIAD、DEAD等的脱水缩合试剂，在－10℃～60℃、优选0℃～50℃反应0.1小时～24小时、优选0.2小时～12小时，由此可以得到化合物cc。

第三步骤

在甲醇、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物cc中加入肼水合物，在－10℃～80℃、优选10℃～60℃反应0.5小时～24小时、优选1～12小时，由此可以得到化合物cd。

化合物dg的合成（参照：实施例36、41、和46）

【化85】

（式中，B¹和B²与项目13’或项目13中的含义相同，其它各符号与上述表示相同的含义。）

第一步骤

通过将由与bi的合成法同样的方法得到的化合物da进行公知常规的羧基脱保护反应，可以得到化合物db。

第二步骤

通过使化合物db在二苯基醚等的溶剂中、微波照射下反应1分钟～2小时，可以得到脱碳酸的化合物dc。另外，在喹啉溶剂中加入铜，在180℃反应2～48小时，由此可以得到脱碳酸的化合物d。

第三步骤

在DMF、THF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向利用实施例12记载的方法得到的化合物da中加入碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等的碱和化合物R³－L（L是卤素、OMs等的离去基团），在0℃～60℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物bd。

第四步骤

利用与第一步骤同样的方法，可以得到化合物de。

第五步骤

利用与第二步骤同样的方法，可以得到化合物df。

第六步骤

利用与第三步骤同样的方法，可以得到化合物df。

第七步骤

通过将化合物df进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物dg。

化合物ec的合成（参照：实施例48）

【化86】

（式中，各符号与上述含义相同）

第一步骤

在THF、二烷、二氯甲烷、甲苯等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ea中加入三乙胺、N－甲基吗啉、二异丙基乙基胺等的碱和氯甲酸乙酯。向其中加入硼氢化钠等还原性低的还原剂，在－20℃～60℃、优选－10℃～20℃反应0.2小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物eb。

第二步骤

通过将化合物eb进行公知常规的羟基的脱保护反应，由此可以得到化合物ec。

化合物fh的合成（参照：实施例50）

【化87】

（式中，各符号与上述含义相同）

第一步骤

在THF、二氯甲烷、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物fa中加入化合物fb和三苯基膦。向其中加入DIAD，在0℃～60℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物fc。

第二步骤

在THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物fc中加入碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等的碱和苯硫酚等的硫醇，在0℃～60℃、优选10℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物fd。

第三步骤

在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺－N－羟基苯并***、4－（4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基）－4－甲基吗啉氯化物、2－（7－氮杂－1H－苯并***－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲六氟磷酸盐、WSC?HCl等脱水缩合剂的存在下，向化合物fd中加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物fe，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应1小时～48小时、优选2小时～24小时，由此可以得到化合物ff。

第四步骤

对于化合物ff，对于氨基上的P²基进行公知常规的脱保护反应，接着在水、乙醇、甲醇、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中，加入碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液等的碱，在20℃～80℃、优选20℃～70℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物fd。

第五步骤

通过将化合物fg进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物fh。

化合物ga的合成（参照：实施例51）

【化88】

（式中，各符号与上述的含义相同）

第一步骤

通过将化合物dd进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物ga。

化合物hh的合成（参照：实施例52）

【化89】

（式中，各符号与上述中的含义相同）

第一步骤

在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺－N－羟基苯并***、4－（4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基）－4－甲基吗啉氯化物、2－（7－氮杂－1H－苯并***－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲六氟磷酸盐、WSC?HCl、HATU等脱水缩合剂的存在下，向化合物ha中加入O，N－二甲基羟胺盐酸盐，加入三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等的叔胺碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃反应1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物hb。

第二步骤

在THF、醚、二氯甲烷、二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物hb中在－80℃～－40℃加入格氏试剂（R－MgBr），在－80℃～0℃、优选－60℃～－20℃反应0.5小时～24小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物hc。

第三步骤

在氯仿、二氯甲烷的溶剂的存在下，向化合物hc中加入mCPBA，在－20℃～30℃、优选10℃～30℃反应0.1小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物hd。

第四步骤

在化合物hd中，在乙醇等溶剂的存在下，加入氢氧化钠水溶液，在0℃～120℃、优选30℃～90℃反应1分钟～10小时、优选30分钟～120分钟，由此可以得到化合物he。

第五步骤

通过将化合物he进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物hf。

第六步骤

在氯仿、二氯甲烷、THF、甲苯等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物he中加入与目标的化合物对应的化合物R－Br等，加入氢化钠、甲醇钠、正丁基锂等的金属碱，在－20℃～120℃、优选0℃～30℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物hg。

第七步骤

通过将化合物hg进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物hh。

化合物ic的合成（参照：实施例53）

【化90】

第一步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ia中加入三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等的叔胺、和氯碳酸乙酯、氯甲酸乙酯等的氯化试剂，在0℃～30℃搅拌0.1小时～1小时。向其中加入与目标物对应的化合物R－SO₂－NH₂（例如：甲磺酰胺）和DMAP，在40℃～100℃、优选40℃～80℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物ib。

第二步骤

通过将化合物ib进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物ic。

化合物je的合成（参照：实施例54）

【化91】

（式中，各符号与上述含义相同）

第一步骤

在THF、二烷、二氯甲烷、甲苯、DMF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ja中加入三乙胺、N－甲基吗啉、二异丙基乙基胺等的叔胺和氯甲酸乙酯或氯碳酸乙酯。向其中加入硼氢化钠等反应性低的还原剂，在－20℃～40℃、优选－10℃～20℃反应0.2小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到醇中间体。将该中间体溶解在二氯甲烷、氯仿等中，加入TEMPO、二氧化锰、PDC等的氧化剂，在－40℃～30℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物jb。

第二步骤

在THF、二烷、二氯甲烷等溶剂的存在下，向化合物jb中加入28％氨水和碘，在0℃～40℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物jc。

第三步骤

在甲苯、二甲苯、THF、二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物jc中加入叠氮化钠和三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物jd。

第四步骤

通过将化合物jd进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物je。

化合物kd和kf的合成（参照：实施例56和其衍生物）

【化92】

（式中，R^m是低级烷基，R是与目标化合物对应的取代基，W是－C（＝O）－或－SO₂－，其它各符号与上述表示相同的含义）

第一步骤

在THF、二烷、二氯甲烷、甲苯、DMF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ka中加入三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺等的叔胺和氯甲酸乙酯或氯碳酸乙酯。向其中加入叠氮化钠，在0℃～40℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时。然后，加入醇（R^m－OH），在20℃～60℃、优选20℃～50℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物kb。

第二步骤

在乙醇、甲醇、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物kb中加入氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等的碱，在20℃～80℃、优选40℃～60℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物kc。

第三步骤

通过将化合物kc进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物kd。

第四步骤

在THF、二烷、甲苯、二氯甲烷等的溶剂中，向化合物kc中加入与目标物对应的酰氯（R－CO－Cl）或磺酰氯（R－SO₂－Cl），根据需要加入吡啶、三乙胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在－20℃～40℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物ke。

第五步骤

通过将化合物ke进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物kf。

化合物lc的合成（参照：实施例60）

【化93】

（式中，R是与目标化合物对应的取代基，其它各符号与上述表示相同的含义）

第一步骤

在THF、二氯甲烷、DMF等的溶剂中，向化合物la中加入氢化钠。向其中加入与目标物对应的R－L（L是卤素、OMs等的离去基团），在－20℃～40℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物lb。

或者在甲酸溶剂中，向化合物la中加入甲醛，在70℃～110℃反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物lb。

第二步骤

通过将化合物lb进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物lc。

化合物md的合成（参照：实施例61）

【化94】

第一步骤

在THF、二烷、乙腈、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物ma中加入Boc₂O等，进行氨基保护反应，由此可以得到氨基保护物mb。

第二步骤

在THF、二氯甲烷、DMF等的溶剂中，向化合物mb中加入氢化钠。向其中加入与目标物对应的R－L（L是卤素、OMs等的离去基团），在－20℃～40℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物mc。

第三步骤

通过将化合物mc进行公知常规的氨基和羟基的脱保护反应，可以得到化合物md。

化合物nc和化合物ne的合成（参照：实施例63和64）

【化95】

（式中，X为卤素，M为B（O－苯基）₃等的硼酸酯，其它各符号与上述表示相同的含义）

第一步骤

在二氯甲烷、甲苯、THF、二烷等的溶剂中，向化合物na中加入卤代试剂（例如NBS、NCS、溴等），在过热回流条件下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物nb。

第二步骤

通过将化合物nb进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物nc。

第三步骤

在甲苯、THF、DMF等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物nb中加入与目标物对应的硼酸酯（R－M），加入碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等的碱。向其中在氮气流下加入0价钯催化剂（例：Pd（PPh₃）₄），在60℃～120℃、优选80℃～110℃的温度下反应1小时～48小时、优选2小时～24小时，由此可以得到化合物nd。

第四步骤

通过将化合物nd进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物ne。

化合物oh的合成（参照：实施例65）

【化96】

（式中，R为低级烷基等的羧基保护基，R⁷与项目1’或项目1中的含义相同，L¹是卤素、OMs、OTs等的离去基团，其它符号与上述中的含义相同）

第一步骤

在THF、二烷、二氯甲烷、乙腈等溶剂的存在下，向化合物oa中加入亚氯酸钠和氨基硫酸，在0℃～40℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物ob。

第二步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物ob中加入HATU、WSC?HCl等的缩合剂，加入与目标物对应的胺（R³－NH₂）、和三乙胺、N－甲基吗啉、吡啶等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物oc。

第三步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物oc中加入碳酸钾、碳酸钠、O－（2，4－二硝基苯基）羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物od。

第四步骤

在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物od中加入R⁵－C（＝O）－R⁶和醋酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物oe。

第五步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物oe中加入与目标物对应的化合物R⁷－L¹和、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物of。

第六步骤

通过将化合物of进行公知常规的羧基的脱保护反应，可以得到化合物og。

第七步骤

通过将化合物og进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物oh。

化合物pg的合成（参照：实施例95）

【化97】

（式中，各符号与上述含义相同）

第一步骤

在化合物pa中加入氨水，在0℃～30℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物pb。

第二步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物pb中加入HATU、WSC?HCl等的缩合剂，加入与目标物对应的胺（R³－NH₂）、并根据需要加入三乙胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物pc。

第三步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物pc中加入碳酸钾、碳酸钠、O－（2，4－二硝基苯基）羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物pd。

第四步骤

在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物pd中加入R⁵－C（＝O）－R⁶和醋酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物pe。

第五步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物pe中加入与目标物对应的化合物R⁷－L¹、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物pf。

第六步骤

通过将化合物pf进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物pg。

化合物qg、化合物qi、和化合物qk的合成（参照：实施例128）

【化98】

（式中，R表示羧基保护基，n表示0～6的整数，R^Z7和R^Z8与项目1’或项目1中的含义相同，其它各符号与上述表示相同的含义）

第一步骤

在吡啶、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qa中加入HATU、WSC?HCl等的缩合剂，加入化合物qb，并根据需要加入三乙胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物qc。

第二步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qc中加入碳酸钾、碳酸钠、O－（2，4－二硝基苯基）羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qd。

第三步骤

在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qd中加入R⁵－C（＝O）－R⁶和醋酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物pe。

或者，在乙醇、异丙基醇等的溶剂中，在微波照射条件下，在100℃～200℃反应5分钟～1小时，由此可以得到化合物qe。

第四步骤

在DMF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qe中加入与目标物对应的化合物R⁷－L¹、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qf。

第五步骤

通过将化合物qf进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qg。

第六步骤

通过将化合物qf进行公知常规的羧基的脱保护反应，可以得到化合物qh。

第七步骤

通过将化合物qh进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qi。

第八步骤

在吡啶、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qh中加入HATU、WSC?HCl等的缩合剂，加入化合物HNR^Z7R^Z8、并根据需要加入三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物qj。

第九步骤

通过将化合物qj进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qk。

化合物qq、化合物qs、化合物qu、和化合物qｗ的合成（参照：实施例128）

【化99】

（式中，R^Z2、R^Z4、R^Z9、R^Z10、和R^Z13与项目1’或项目1中的含义相同，其它各符号与上述表示相同的含义）。

第一步骤

在吡啶、DMF、DMA、NMP等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qa中加入HATU、WSC?HCl等的缩合剂，加入化合物ql，并根据需要加入三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物qm。

第二步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下，向化合物qm中加入碳酸钾、碳酸钠、O－（2，4－二硝基苯基）羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qn。

第三步骤

在甲苯、DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qn中加入R⁵－C（＝O）－R⁶和醋酸，在60℃～120℃、优选80℃～110℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物pe。

或者，在乙醇等的溶剂中、在微波照射条件下，在100℃～200℃反应5分钟～1小时，由此可以得到化合物qo。

第四步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qo中加入与目标物对应的化合物R⁷－L¹、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qp。

第五步骤

通过将化合物qp进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qq。

第六步骤

通过将化合物qp进行公知常规的氨基的脱保护反应，可以得到化合物qr。

第七步骤

通过将化合物qr进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qs。

第八步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物qr中加入与目标物对应的化合物R^Z10－L¹、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qt。

第九步骤

通过将化合物qt进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qu。

第十步骤

在THF、二烷、二氯甲烷乙腈等溶剂的存在下，向化合物qr中加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱。向其中缓慢加入与目标物对应的化合物（R^Z4COCl、R^Z2SO₂Cl、或R^Z13OCOCl），在－20℃～60℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物qv。

第十一步骤

通过将化合物qv进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物qｗ。

化合物rb的合成（参照：实施例155）

【化100】

（式中，各符号与上述含义相同）

在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺－N－羟基苯并***、4－（4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基）－4－甲基吗啉氯化物、2－（7－氮杂－1H－苯并***－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲六氟磷酸盐、WSC?HCl、HATU等脱水缩合剂的存在下，向化合物ra中加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物R³NH₂，在－20℃～60℃、优选－10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物rb。

或者，对于化合物ra，在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂的存在下、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1－甲基咪唑等碱的存在下或不存在下、加入氯磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等的酰化试剂，从而生成酰氯，加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物R³－NH₂，在－20℃～60℃、优选－10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物rb。

化合物sl的合成（参照：实施例49）

【化101】

（式中，P³是氨基保护基，其只要是可用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreen(JohnWiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或脱保护的基团即可，例如P³是芳基低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基等。B与项目1’或项目1中的含义相同，其它各符号与上述含义相同。）

第一步骤

在化合物sa中，在二氯甲烷、THF、二烷、甲苯等溶剂的存在下加入戴斯-马丁氧化剂（DessMartinPeriodinane）、二氧化锰、PDC等的氧化试剂，使其在－20℃～60℃、优选0℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物sb。

第二步骤

在化合物sb中，在存在或不存在甲苯、THF等溶剂的情况下加入硫酸钠和与目标物对应的氨基醇sc，使其在0℃～80℃、优选20℃～60℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物sd。

第三步骤

通过将化合物sd进行公知常规的氨基的脱保护反应，可以得到化合物se。

第四步骤

在化合物se中，在甲苯、THF、二烷等溶剂的存在下加入化合物sf，使其在40℃～110℃、优选60℃～100℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物sg。

第五步骤

将化合物sg进行公知常规的氨基的脱保护反应后，在甲苯、THF、二烷等溶剂的存在下，在40℃～110℃、优选60℃～100℃反应0.1小时～12小时、优选0.2小时～6小时，由此可以得到化合物sh。

第六步骤

通过将化合物sh进行公知常规的羧基的脱保护反应，可以得到化合物si。

第七步骤

通过将化合物si进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物sj。

第八步骤

使化合物si在二苯基醚等的溶剂中、微波照射下反应1分钟～2小时，由此得到脱碳酸的化合物sk。

第九步骤

通过将化合物sk进行公知常规的羟基的脱保护反应，可以得到化合物sl。

化合物un的合成（参照：实施例177）

【化102】

（式中，L¹表示卤素、OMs、OTs等的离去基团，其它各符号与上述表示相同的含义）

第一步骤

通过对化合物ua进行仲氨基的保护反应，可以得到化合物ub。

第二步骤

通过对化合物ub进行常规的氨基的保护反应，可以得到化合物uc。

第三步骤

在DMF、DMA、NMP等的溶剂和NaH等的碱的存在下，向化合物uc中加入与目标的化合物对应的化合物R⁷－L¹，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物ue。

第四步骤、第五步骤

（式中，R³和R⁷可以相邻而键合，此时，第四步骤和第五步骤同时进行）

在DMF、DMA、NMP等的溶剂和NaH等的碱的存在下，使化合物ud与对应于目标的化合物的化合物R³－L¹、和R⁷－L¹依次反应，由此可以得到化合物ue。

第六步骤

通过对化合物uf进行仲氨基的保护反应，可以得到化合物ug。

第七步骤

通过对化合物ug进行仲氨基的保护反应，可以得到化合物uh。

第八步骤

在DMF、DMA、NMP、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物uh中加入NaH等的碱，使其与对应于目标的化合物的化合物R³－L¹反应，由此可以得到化合物ue。

第九步骤

通过对化合物ue进行常规的仲胺的脱保护反应，可以得到化合物uj。

第十步骤

在DMF、DMA、THF等溶剂的存在下，向化合物uk中加入HATU、WSC?HCl等的缩合剂，加入与目标物对应的胺uj、和吡啶、三乙胺、N－甲基吗啉等的叔胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物ul。

第十一步骤

通过对化合物ul进行常规的氨基的保护反应，可以得到化合物um。

第十二步骤

在甲苯、DMF、DMA、NMP等溶剂的存在下，向化合物um中加入R⁵－C（＝O）－R⁶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N－甲基吗啉等的叔胺和醋酸，在60℃～120℃、优选80℃～100℃的温度下反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物un。

化合物te的合成

【化103】

（式中，R’只要是可用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreen(JohnWiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或脱保护的基团即可，例如R’是低级烷基等。X是卤素，其它各符号与上述含义相同。）

第一步骤

在THF、醚、二氯甲烷、DMI、DMF、DMA等的溶剂中、或它们的混合溶液中，向叔戊醇钠、正丁基锂、叔丁基锂等的有机金属碱中加入与目标物对应的醇（P¹－OH）。向其中滴加化合物ta的溶液，在－20℃～40℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.1小时～12小时、优选0.5小时～6小时，由此可以得到化合物tb。

第二步骤

在THF、二烷、甲苯、乙酸乙酯等的溶剂中或它们的混合溶剂中、或无溶剂下向化合物tb中加入N，N－二甲基甲酰胺缩二甲醇（N,N-dimethylformamidedimethylacetal），在0℃～80℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tc。

第三步骤

在THF、醚、DMI、甲醇、乙醇等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向叔戊醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等的有机金属碱中加入与目标物对应的化合物td。向其中滴加化合物tc的溶液，在－20℃～60℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，然后加入盐酸、硫酸等的酸，在－20℃～60℃、优选0℃～30℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物te。

化合物tm和化合物tp的合成（参照：实施例165、和169）

【化104】

（式中，R^P只要是可用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreen(JohnWiley&Sons)等中记载的方法进行保护和/或脱保护的缩醛保护基即可，例如R^P是低级烷基等。其它各符号与上述含义相同。）

第一步骤

在乙醇、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向可用与化合物te同样的方法合成的化合物tf中加入烯丙基胺，在0℃～80℃、优选20℃～60℃的温度下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物th。

第二步骤

在乙醇、THF、二烷、乙腈等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物tf中加入化合物tg，在0℃～80℃、优选20℃～60℃的温度下反应0.5小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物ti。

第三步骤

在THF、乙酸乙酯、二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物th中加入锇酸钾二水合物、高碘酸钠、和水，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.5小时24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tj。

或者，在THF、乙酸乙酯、二烷等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物th中在－10℃～20℃导入臭氧，反应结束后接着加入锌－醋酸、（EtO）₃P、或二甲基硫醚，由此可以得到化合物tj。

第四步骤

在丙酮、乙腈、乙醇、水等的溶剂中或它们的混合溶剂中，向化合物ti中加入甲酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等的酸，或在甲酸溶剂中、加入硫酸，在0℃～90℃、优选20℃～80℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tk。

第五步骤

在氯仿、二氯甲烷、THF等溶剂的存在下，向化合物tj或化合物tk中加入化合物tl和醋酸，在0℃～40℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物tm。

第六步骤

在氯仿、二氯甲烷、THF等溶剂的存在下，向化合物tj或化合物tk中加入化合物tn和醋酸，在0℃～40℃、优选10℃～30℃的温度下反应0.5小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物to。

第七步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物to中加入与目标的化合物对应的化合物B－L¹，在0℃～80℃、优选20℃～60℃反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物tp。

化合物vf的合成（参照：实施例583、和584）

【化105】

（式中，Y1是与R³或R^3a对应的取代基，Y2是与R¹¹或R^11a对应的取代基，其它各符号与上述含义相同）。

第一步骤

在DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中或它们的混合溶剂中，在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺－N－羟基苯并***、4－（4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基）－4－甲基吗啉氯化物、2－（7－氮杂－1H－苯并***－1－基）－1，1，3，3－四甲基脲六氟磷酸盐、WSC?HCl、HATU等脱水缩合剂的存在下，向化合物va中加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物vb，在－20℃～60℃、优选－10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选1小时～12小时，由此可以得到化合物vc。

或者，在THF、二烷、二氯甲烷、DMF等溶剂的存在下、在吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、1－甲基咪唑等碱的存在下或不存在下，向化合物va加入氯磷酸二苯酯、亚硫酰氯、草酰氯等的酰化试剂，从而生成酰氯，并加入具有与目标的化合物对应的取代基的化合物vb，在－20℃～60℃、优选－10℃～40℃反应0.1小时～24小时、优选0.5小时～12小时，由此可以得到化合物vc。

第二步骤

在化合物vc中，在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下、加入碳酸钾、碳酸钠、O－（2，4－二硝基苯基）羟胺，在10℃～60℃、优选20℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物vd。

第三步骤

化合物vd的缩醛保护基的脱保护反应可以利用在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreen(JohnWiley&Sons)等中记载的一般的方法来进行。然后，使生成的醛基进行分子内反应，由此可以得到化合物ve。

例如在化合物vd中，在DMF、甲苯、THF等溶剂的存在下加入醋酸和/或对甲苯磺酸，使其在10℃～80℃、优选30℃～60℃的温度下反应0.5小时～12小时、优选1小时～6小时，由此可以得到化合物ve。

第四步骤

在DMF、DMA、NMP、THF等溶剂的存在下或它们的混合溶剂中，向化合物ve中加入与目标物对应的化合物R⁷－L¹、和碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱，在0℃～60℃、优选10℃～40℃的温度下反应0.1小时～48小时、优选1小时～24小时，由此可以得到化合物vf。

以下列举本发明的实施例和参考例、以及试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明不限于这些。

实施例1

【化106】

第一步骤

将化合物1A(12.8g,89.4mmol)和吡啶(8.50g,107mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度一边用50分钟滴加苄氧基乙酰氯(19.8g,107mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，用60分钟缓慢提高至15℃，加入冰水。分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用正己烷洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的22.2g化合物1B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.90(3H,brs),3.24(3H,brs),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.58(2H,s),7.25-7.38(5H,m),7.72(1H,s)。

第二步骤

将1N的六甲基二硅氮烷锂盐的THF溶液(4.29ml,4.29mmol)冷却至－78℃，一边保持相同的温度一边用3分钟滴加化合物1B(500mg,1.72mmol)和肉桂酰氯(343.2mg,2.06mmol)的THF溶液(4ml)。将反应液在相同温度下搅拌25分钟后，加入2N盐酸(10ml)，进一步在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中加入乙酸乙酯，分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。由用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱的组分来得到364.3mg(收率56%)为固体的化合物1C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),6.99(1H,d,J=16.2Hz),7.23(1H,d,J=16.2),7.26-7.48(10H,m),8.45(1H,s)。

第三步骤

在氮气流下，在化合物1C和氯化钌(2.76mg,0.0133mmol)的MeCN(5ml)溶液中，在室温下用10分钟滴加高碘酸钠(625.8mg,2.93mmol)和96%硫酸(287.4mg,2.93mmol)的水溶液(8ml)。将反应液在相同温度下搅拌5分钟后，加入乙酸乙酯，分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。由用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱的组分来得到作为油状物的303.2mg(收率75%)化合物1D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.39(3H,t,J=6.9Hz),4.40(2H,q,J=6.9Hz),5.54(2H,s),7.37(5H,s),8.48(1H,s),9.85(1H,s)。

第四步骤

在化合物1D(1.00g,3.31mmol)的MeCN(15ml)溶液中，在室温下加入96%硫酸(421.7mg,4.30mmol)和氨基硫酸(642.7mg,6.62mmol)的水溶液(10ml)，并进行搅拌，一边保持相同的温度一边用5分钟滴加亚氯酸钠(388.9mg,4.30mmol)的水溶液(10ml)。将反应液在相同温度下搅拌5分钟后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-MeOH(7:3,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的748.8mg(收率71%)化合物1E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),3.93(1H,brs),4.40(2H,q,J=7.2Hz),5.61(2H,s),7.38-7.44(10H,m),8.52(1H,s)。

第五步骤

在化合物1E(1.00g,3.14mmol)的DMF(10ml)溶液中，在室温下加入WSCHCl(1.20g,6.28mmol)和HOBt(551.6mg,4.08mmol)，在相同温度下搅拌90分钟。将反应液冷却至0℃，用3分钟滴加2-甲氧基乙胺(236.0mg,3.14mmol)的DMF(2ml)溶液。将反应液在相同温度下搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1:9,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到928.5mg(收率79%)为油状物的化合物1F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.29(3H,s),3.41(2H,t,J=5.4Hz),3.47-3.53(2H,m),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.44(2H,s),7.36(3H,m),7.44-7.47(2H,m),8.07(1H,brs),8.54(1H,s)。

第六步骤

将化合物1F(500mg,1.33mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(604.2mg,4.0mmol)的二甲苯(2ml)溶液加热至120℃，搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，将溶剂馏去后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-MeOH(9:1,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的487mg(收率72%)化合物1G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.41(3H,t,J=6.9Hz),2.24-2.34(1H,m),2.24-3.00(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.05(3H,m),3.25-3.32(2H,m),4.13-4.19(1H,m),4.17-4.30(1H,m),4.36-4.47(1H,m),4.51-4.54(1H,m),4.55(1H,d,J=10.5Hz),5.78(1H,t,J=6.9Hz),7.17-7.26(4H,m),7.28-7.35(5H,m),7.49(1H,t,J=5.4Hz),6.32(1H,s)。

第七步骤

在化合物1G(2.86g,5.63mmol)和三苯基膦(2.21g,8.45mmol)的THF(6ml)溶液中，在室温下用3分钟滴加DEAD40wt%甲苯溶液(3.68g,8.45mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟，馏去溶剂后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)洗脱的组分得到作为油状物的1.37g(收率50%)化合物1H。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.31(3H,t,J=7.2Hz),3.07(2H,d,J=6.9Hz),3.33(3H,s),3.57-3.80(4H,m),3.95(1H,dd,J=3.0Hz,6.6Hz),4.01-4.14(1H,m),4.16-4.34(2H,m),5.24(1H,d,J=9.9Hz),5.51(1H,d,J=9.9Hz),7.01-7.03(2H,m),7.21-7.37(5H,m),7.41-7.58(1H,m),7.64-7.69(2H,m)。

第八步骤

在化合物1H(1.0g,2.04mmol)的EtOH(6ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(6ml)，在室温下搅拌30分钟。将反应液用2N盐酸中和，滤取析出的固体，进行干燥，得到754mg(收率80%)的化合物1I。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.10(2H,d,J=7.8Hz),3.33(3H,s),3.57-3.69(4H,m),3.82-3.90(1H,m),3.95(1H,dd,J=3.3Hz,13.8Hz),4.36(1H,dd,J=6.3Hz,7.5Hz),5.36(1H,d,J=10.2Hz),5.45(1H,d,J=10.2Hz),6.98-7.01(2H,m),7.28-7.39(6H,m),7.59(2H,dd,J=1.8Hz,8.1Hz),7.87(1H,s)。

第九步骤

将化合物1I(1.0g,2.16mmol)溶解在THF(10ml)中，加入10%Pd-C(200mg)，在氢气流下、进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的残渣用醚洗涤，得到512mg(收率64%)的化合物1。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.24(2H,d,J=6.3Hz),3.36(3H,s),3.60-3.86(5H,m),4.14(1H,d,J=12.9Hz),4.47(1H,s),7.03-7.05(2H,m),7.30-7.35(3H,m),7.88(1H,s),12.68(1H,s),14.83(1H,s)。

实施例2

【化107】

第一步骤

在(S)-叔丁基3-羟基-1,1-二苯基丙-2-基氨基甲酸酯(5.00g,15.3mmol)中加入三氟醋酸(40ml)，冰冷却下搅拌1小时。馏去三氟醋酸后，加入甲苯，再次减压馏去，由此得到粗制的(S)-2-氨基-3,3-二苯基丙-1-醇。对于所得的(S)-2-氨基-3,3-二苯基丙-1-醇，加入化合物1F(5.73g,15.3mmol)、甲苯(50ml)、三乙胺(6.4ml,45.8mmol)，在90℃搅拌1小时，冷却至室温后，馏去溶剂。在所得的残渣中加入二氯甲烷，用2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。分离有机层后，加入硫酸镁，然后进行硅藻土过滤，将滤液馏去，由此得到糖状（アメ状）的化合物2A(9.12g)。

MS:m/z=585.2[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物2A(8.60g,14.7mmol)和三苯基膦(7.72g,29.4mmol)溶解在四氢呋喃(90ml)中，冰冷却下滴加偶氮二甲酸二乙酯的2.2M甲苯溶液(10.0ml,22.0mmol)。冰冷却下搅拌2小时、室温下搅拌18小时后，馏去溶剂。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化，得到泡状的化合物2B(3.88g,6.85mmol)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.18(3H,m),3.11(3H,s),3.16(1H,m),3.28(1H,m),3.76(1H,m),3.97-4.13(3H,m),4.31(1H,d,J=11.3Hz),5.08(2H,s),5.52(1H,d,J=12.0Hz),7.18-7.25(6H,m),7.25-7.45(6H,m),7.55-7.66(6H,m)。

MS:m/z=567.7[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物2B(3.4g,6.0mmol)中加入乙醇(36ml)、水(12ml)、2N氢氧化钠水溶液(4.5ml,9.0mmol)，在室温下搅拌40分钟后，加入乙醇(10ml)、水(10ml)，进一步地搅拌30分钟。馏去乙醇，加入乙酸乙酯、水，剧烈搅拌后，进行分离。将乙酸乙酯层用2N氢氧化钠洗涤3次，将水层合并在一起。在水层中加入乙酸乙酯，使用2N盐酸中和，剧烈搅拌后，分离乙酸乙酯层。在乙酸乙酯层中加入硫酸镁，进行硅藻土过滤，将滤液馏去。将所得的残渣溶解在MeOH中，馏去，由此得到化合物2C(3.0g,5.64mmol)的固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.11(3H,s),3.16(1H,m),3.25(1H,m),3.75(1H,m),4.11(1H,m),4.36(1H,d,J=11.6Hz),5.18(2H,dd,J=15.7Hz,10.4Hz),5.71(1H,d,J=11.6Hz),7.08-7.20(5H,m),7.29-7.45(6H,m),7.55(2H,d,J=6.7Hz),7.61(2H,d,J=7.5Hz),7.98(1H,s)。

MS:m/z=539.4[M+H]⁺。

第四步骤

在化合物2C(1.50g,2.79mmol)中加入甲醇(22ml)、10%钯－碳-50%wet(150mg)，在氢氛围下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(44ml)，进行硅藻土过滤，将滤液馏去。将所得的残渣溶解在甲醇(20ml)中，加入水(10ml)，将甲醇馏去。滤取析出物，进行干燥，得到化合物2(1.15g,2.56mmol)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.15(3H,s),3.50-3.70(5H,m),4.19(1H,dd,J=13.8Hz,3.1Hz),4.49(1H,d,J=11.6Hz),5.78(1H,d,J=9.6Hz),7.10-7.27(6H,m),7.34(1H,m),7.46(2H,t,J=7.5Hz),7.63(2H,t,J=7.7Hz),7.94(1H,s),12.94(1H,s),15.08(1H,s)。

MS:m/z=449.4[M+H]⁺。

实施例3

【化108】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物3。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.15(1H,m),3.26(3H,s),3.52-3.70(4H,m),3.70-3.80(2H,m),4.10(1H,d,J=12.9Hz),4.92(1H,brs),6.98(1H,t,J=7.4Hz),7.03(1H,brs),7.08(1H,t,7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),7.80(1H,s),10.94(1H,brs),15.38(1H,brs)。

MS:m/z=412.4[M+H]⁺。

实施例4

【化109】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物4。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.13(3H,s),3.46-3.72(5H,m),4.16(1H,d,J=12.6Hz),4.48(1H,d,J=10.9Hz),5.77(1H,d,J=11.6Hz),7.10-7.27(6H,m),7.32(1H,m),7.44(2H,m),7.61(2H,m),7.93(1H,s),15.04(1H,s)。

MS:m/z=449.3[M+H]⁺。

实施例5

【化110】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物5。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.28(3H,s),3.52-3.68(4H,m),4.06(1H,m),4.25(2H,m),4.41(1H,brs),4.56(1H,d,J=13.6Hz),4.82(1H,d,J=13.9Hz),6.74(2H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,t,J=7.20Hz),7.25(2H,t,J=7.8Hz),8.58(1H,s),12.48(1H,brs),15.55(1H,brs)。

MS:m/z=389.4[M+H]⁺。

实施例6

【化111】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物6。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.16(1H,m),3.26(3H,s),3.50-3.70(4H,m),3.70-3.80(2H,m),4.10(1H,d,J=13.4Hz),4.92(1H,brs),6.98(1H,t,J=7.1Hz),7.03(1H,brs),7.08(1H,t,J=7.3Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),7.81(1H,s),12.91(1H,s),15.36(1H,s)。

MS:m/z=412.4[M+H]⁺。

实施例7

【化112】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物7。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.85-0.95(2H,m),1.05-1.25(5H,m),1.45-1.80(8H,m),3.28(3H,s),3.46(1H,m),3.58(1H,m),3.72(1H,d,J=13.9Hz),3.93(1H,m),4.04(1H,d,J=13.1Hz),4.88(1H,s),8.56(1H,s),12.80(1H,s),15.51(1H,s)。

MS:m/z=379.3[M+H]⁺。

实施例8

【化113】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物8。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.07(2H,m),2.55(1H,m),2.74(1H,m),3.17(1H,s),3.23(3H,s),3.48-3.65(4H,m),3.79(1H,d,J=13.6Hz),3.87(1H,m),4.09(1H,d,J=13.6Hz),4.80(1H,s),7.10-7.29(5H,m),8.59(1H,s),12.77(1H,s),15.49(1H,s)。

MS:m/z=387.3[M+H]⁺。

实施例9

【化114】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物9。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.80(1H,dd,J=14.5Hz,J2=8.5Hz),2.93(1H,dd,J=14.4Hz,5.6Hz),3.21(3H,s),3.40-3.55(4H,m),3.77(2H,s),3.82(1H,d,J=13.1Hz),3.88(1H,m),4.13(1H,d,J=13.6Hz),4.85(1H,s),7.20-7.35(5H,m),8.61(1H,s),12.79(1H,s),15.43(1H,s)。

MS:m/z=419.3[M+H]⁺。

实施例10

【化115】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物10。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.22(3H,d,J=6.2Hz),3.29(3H,s),3.43(1H,m),3.58(2H,m),3.94(1H,m),4.12(1H,brs),4.41(1H,d,J=13.6Hz),4.49(1H,d,J=13.1Hz),8.59(1H,s),12.65(1H,s),15.53(1H,s)。

MS:m/z=297.2[M+H]⁺。

实施例11

【化116】

根据实施例2，利用同样的方法合成化合物11。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.46(4H,brs),1.76-1.90(2H,m),2.22(1H,brs),3.27(3H,s),3.57(1H,d,J=5.3Hz),4.07(1H,m),4.69(1H,m),8.47(1H,s),13.04(1H,s),15.52(1H,s)。

MS:m/z=337.2[M+H]⁺。

实施例12

【化117】

第一步骤

将化合物12A(1.53g,5.80mmol)溶解在THF(6ml)和水(6ml)中，添加碳酸钾(2.41g,17.4mmol)并进行搅拌，在0℃滴加氯甲酸苄基酯(1.09g,6.38mmol)。在0℃搅拌10分钟后，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入小苏打水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，得到作为无色胶状物质的2.32g化合物12B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.98(1H,brs),3.55(1H,m),3.75(1H,m),4.20(1H,d,J=10.5Hz),4.58(1H,m),4.83(1H,brs),5.07(2H,s),7.16-7.39(15H,m)。

第二步骤

在THF(20ml)中加入化合物12B(1.94g,5.37mmol)、三苯基膦(2.11g,8.05mmol)和邻苯二甲酰亚胺(948mg,6.44mmol)，在室温下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(在甲苯中为2.2M,3.66ml,8.05mmol)。在室温下搅拌4小时后，将溶剂减压馏去。将得到的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到作为无色固体的2.39g化合物12C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.73(2H,m),4.05(1H,d,J=10.1Hz),4.70(1H,d,J=9.6Hz),4.77(2H,d,J=7.2Hz)5.02(1H,m),7.03-7.42(15H,m),7.68(2H,dd,J=5.7,2.1Hz),7.78(2H,dd,J=5.7,2.1Hz)。

第三步骤

在THF(20ml)和甲醇(20ml)中加入化合物12C(2.39g,4.87mmol)，并加入水合肼(4.88g,97.4mmol)，在50℃搅拌4小时。将白色沉淀物过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液减压馏去后，将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)纯化，得到1.41g为无色固体的化合物12D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.63(1H,dd,J=13.2,5.8Hz),2.86(1H,d,J=9.9Hz),4.07(1H,d,J=10.4Hz),4.53(1H,m),4.81(1H,m),5.00(2H,d,8.4Hz),7.20-7.36(10H,m)。

第四步骤

将化合物12D(1.41g,3.91mmol)溶解在THF(15ml)中，在室温下加入Boc2O(896mg,4.11mmol)。进行1.5小时的搅拌后，将溶剂减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到作为无色固体的1.77g化合物12E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.41(9H,s),3.23(2H,brm),3.97(1H,d,J=9.8Hz),4.58-4.80(3H,m),5.00(2H,d,J=9.8Hz),7.15-7.29(10H,m)。

第五步骤

在甲醇(20ml)中加入化合物12E(1.73g,3.76mmol)和钯‐活性碳(10%,wet,200mg)，在氢氛围下、在室温搅拌1小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到1.01g无色油状物质12F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(9H,s),2.82(1H,m),3.31(1H,m),3.73(2H,d,J=6.9Hz),4.98(1H,s),7.18-7.39(10H,m)。

第六步骤

将利用参考例1所示的方法得到的、3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(974mg,3.06mmol)和12F(999mg,3.06mmol)加入到甲苯(10ml)中，在110℃搅拌5小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,98:2,v/v)纯化，得到作为淡黄色固体的1.51g化合物12G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.36(9H,s),3.40(1H,m),3.53(1H,m),3.82(3H,s),3.91(3H,s),4.29(1H,d,J=11.3Hz),4.78(1H,m),4.82(1H,m),5.11(1.9H,d,J=7.5Hz),7.10-7.38(10H,m),8.27(1H,s)。

第七步骤

在化合物12G(1.45g,2.31mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,20ml)，在室温下搅拌1.5小时。将溶剂减压馏去后，加入饱和小苏打水，在室温下搅拌1.5小时。用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到作为无色固体的1.01g化合物12H。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.40(1H,dd,J=13.6,6.6Hz),3.78(3H,s),3.80(1H,m),4.37(1H,d,J=11.6Hz),4.59(1H,d,J=11.0Hz),5.43(2H,d,J=10.2Hz),5.93(1H,d,J=5.8Hz),7.03-7.21(5H,m),7.37(9H,m),7.63(2H,m)。

第八步骤

将化合物12H(50mg,0.10mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(165mg,0.50mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.032ml,0.50mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到作为无色固体的49mg化合物12I。

第九步骤

将化合物12I(49mg,0.096mmol)溶解在THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(0.24ml,0.48mmol)，直接搅拌1.5小时。添加1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到作为无色固体的54mg化合物12J。

MS:m/z=481[M+H]⁺。

第十步骤

在由第九步骤得到的化合物12J中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，添加氯仿‐甲醇‐***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的26mg化合物12。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.01(3H,s),3.26(1H,t,J=14.4Hz),4.23(1H,dd,J=13.5,3.8Hz),4.57(1H,d,J=11.6Hz),5.78(1H,d,J=11.3Hz),7.16-7.70(10H,m),8.00(1H,s),13.00(1H,s),15.10(1H,s)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例13

【化118】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物13。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.05(3H,t,J=6.9Hz),3.43-3.65(3H,m),4.22(1H,d,J=10.6Hz),4.55(1H,d,J=11.6Hz),5.81(1H,d,J=10.1Hz),7.15-7.68(10H,m),7.97(1H,s),12.96(1H,s),15.07(1H,s)。

MS:m/z=463[M+H]⁺。

实施例14

【化119】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物14。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.98(3H,t,J=7.17Hz),3.44-3.64(3H,m),4.15(1H,dd,J=13.7,3.5Hz),4.45(1H,d,J=11.6Hz),5.79(1H,d,J=12.2Hz),7.08-7.63(10H,m),7.89(1H,s),13.01(1H,s),15.06(1H,s)。

MS:m/z=419[M+H]⁺。

实施例15

【化120】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物15。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.22(1H,s),3.47(1H,d,J=13.3Hz),4.17(2H,m),4.44(2H,dd,J=16.7,3.0Hz),5.79(1H,d,J=12.2Hz),7.10-7.64(10H,m),7.98(1H,s),12.56(1H,s),15.05(1H,brs)。

实施例16

【化121】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物16。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.24(1H,d,J=13.2Hz),4.23(1H,m),4.25(1H,d,J=14.7Hz),4.40(1H,d,J=14.8Hz),4.92(1H,d,J=15.4Hz),5.79(1H,m),7.03-7.48(10H,m),7.93(1H,s),12.82(1H,s),15.06(1H,s)。

实施例17

【化122】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物17。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.23(1H,d,J=13.4Hz),4.22(1H,m),4.25(1H,d,J=12.0Hz),4.45(1H,d,J=14.9Hz),4.93(1H,d,J=15.3Hz),5.77(1H,d,J=11.6Hz),7.09-7.56(10H,m),7.92(1H,s),12.74(1H,s),15.06(1H,s)。

实施例18

【化123】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物18。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.63(2H,m),3.20(3H,s),3.44(5H,m),4.19(1H,d,J=10.2Hz),4.51(1H,d,J=11.8Hz),5.80(1H,d,J=11.0Hz),7.13-7.65(10H,m),7.93(1H,s),13.02(1H,s)。

MS:m/z=463[M+H]⁺。

实施例19

【化124】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物19。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.15(1H,d,J=9.5Hz),3.95(1H,dd,J=13.5,3.4Hz),4.51(1H,d,J=11.6Hz),5.74(1H,d,J=11.1Hz),7.11-7.62(10H,m),7.93(1H,s),9.34(1H,s),12.97(1H,s),15.07(1H,brs)。

MS:m/z=391[M+H]⁺。

实施例20

【化125】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物20。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.26(1H,m),4.24(1H,m),4.27(1H,d,J=12.0Hz),4.41(1H,d,J=14.8Hz),4.87(1H,d,J=14.9Hz),5.75(1H,d,J=7.6Hz),7.09-7.77(12H,m),7.93(1H,s),8.52(2H,m),12.79(1H,s),15.07(1H,brs)。

MS:m/z=482[M+H]⁺。

实施例21

【化126】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物21。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.62(3H,d,J=6.9Hz),0.82(3H,d,J=6.6Hz),3.18(1H,m),3.75(1H,d,J=10.2Hz),4.25(1H,d,J=11.8Hz),4.58(1H,m),5.65(1H,d,J=11.3Hz),6.89-7.43(10H,m),7.67(1H,s),12.94(1H,s)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例22

【化127】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物22。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.07-1.70(5H,m),3.04-3.34(5H,m),3.82(2H,dm),4.18(1H,d,J=10.2Hz),4.42(1H,d,J=12.0Hz),5.81(1H,d,J=11.7Hz),7.11-7.59(10H,m),7.86(1H,s),12.96(1H,s),15.07(1H,brs)。

MS:m/z=489[M+H]⁺。

实施例23

【化128】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物23。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.01-0.79(5H,m),3.05(1H,dd,J=14.1,7.5Hz),3.49-3.59(2H,m),4.16(1H,dd,J=14.0,3.3Hz),4.50(1H,d,J=11.9Hz),5.82(1H,d,J=11.1Hz),7.11-7.62(10H,m),7.89(1H,s),12.99(1H,s),15.07(1H,brs)。

MS:m/z=445[M+H]⁺。

实施例24

【化129】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物24。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.23(1H,d,J=13.7Hz),4.16(1H,dd,J=13.2,3.3Hz),4.19(2H,d,J=12.0Hz),4.38(1H,d,J=14.6Hz),4.84(1H,d,J=14.6Hz),5.72(1H,d,J=11.4Hz),7.08-7.33(15H,m),7.98(1H,s),12.88(1H,s),15.07(1H,s)。

MS:m/z=481[M+H]⁺。

实施例25

【化130】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物25。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.39(3H,s),3.37(1H,m),4.21(1H,dd,J=14.4,3.9Hz),4.40(1H,dd,J=11.7Hz),4.45(1H,d,J=15.3Hz),4.81(1H,d,J=15.4Hz),5.78(1H,d,J=12.0Hz),6.30(1H,s),7.09-7.42(10H,m),7.95(1H,s),12.65(1H,s),15.07(1H,s)。

MS:m/z=486[M+H]⁺。

实施例26

【化131】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物26。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.20-1.77(6H,m),3.11-3.61(6H,m),4.21(1H,d,J=9.9Hz),4.53(1H,d,J=11.7Hz),5.80(1H,d,J=11.8Hz),7.14-7.65(10H,m),7.95(1H,s),12.95(1H,brs),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=489[M+H]⁺。

实施例27

【化132】

根据实施例12，利用同样的方法合成化合物27。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.36(1H,m),4.28(1H,d,J=12.0Hz),4.54(1H,d,J=11.4Hz),4.62(1H,d,J=15.3Hz),4.79(1H,d,J=15.4Hz),5.77(1H,d,J=9.9Hz),7.09-7.79(13H,m),7.98(1H,s),8.46(1H,d,J=4.6Hz),12.82(1H,brs),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=482[M+H]⁺。

实施例28

【化133】

第一步骤

将化合物28A(3.20g,17.1mmol)加入到THF(20ml)中，并加入三乙胺(2.60ml,18.8mmol)，在室温下搅拌10分钟。在室温下加入Boc2O(4.09g,18.8mmol)后，直接搅拌2小时。将溶剂减压馏去，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，得到作为无色固体的5.17g化合物28B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.52(9H,s),2.77(2H,m),3.03-3.12(1H,m),3.38(1H,m),3.90-3.98(1H,m),4.93(1H,brs),7.20-7.35(5H,m)。

第二步骤

将化合物28B(4.29g,17.1mmol)、三苯基膦(5.37g,20.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.76g,18.8mmol)添加到THF(60ml)中，在室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中为2.2M,11.6ml,25.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,2:1,v/v)纯化，得到6.13g为无色固体的化合物28C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.30(9H,s),3.14(1H,dd,J=13.8,6.2Hz),3.39(2H,m),3.87(1H,m),4.67(1H,m),4.81(1H,brs),7.16-7.19(5H,m),7.66(2H,dd,J=5.3,3.1Hz),7.75(2H,dd,J=5.7,3.0Hz)。

第三步骤

在THF(7ml)和甲醇(7ml)中加入化合物28C(1.00g,2.63mmol)，并加入水合肼(2.63g,52.6mmol)，在50℃搅拌2小时。将白色沉淀物过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液减压馏去后，将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)纯化，得到249mg为无色固体的化合物28D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(9H,s),1.95(2H,brs),2.55-3.31(5H,m),5.06(1H,brs),7.18-7.33(5H,m)。

第四步骤

在甲苯(3ml)中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(313mg,0.983mmol)和28D(246mg,0.983mmol)，在100℃搅拌2.5小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,98:2,v/v)纯化，得到320mg为淡黄色胶状物质的化合物28E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42(9H,s),3.07(2H,m),3.56(2H,m),3.68(3H,s),3.95(3H,s),4.26(1H,s),4.86(1H,s),5.18(1H,d,J=10.8Hz),5.22(1H,d,J=10.8Hz),7.01(2H,m),7.24-7.38(8H,m),8.22(1H,s)。

MS:m/z=551[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物28E(315mg,0.572mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,5ml)，在室温下搅拌30分钟。将溶剂减压馏去后，添加饱和小苏打水，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到210mg为无色固体的化合物28F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.07-3.15(2H,m),3.34(1H,dd,J=13.2,6.0Hz),3.74(2H,m),3.86(3H,s),4.12(1H,m),5.27(1H,d,J=10.1Hz),5.47(1H,d,J=10.1Hz),6.76(1H,d,J=6.4Hz),7.04(2H,m),7.32(6H,m),7.62(2H,dd,J=7.7,1.4Hz),7.70(1H,s)。

MS:m/z=419[M+H]⁺。

第六步骤

将化合物28F(50mg,0.12mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(195mg,0.597mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入碘代乙烷(0.048ml,0.60mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到47mg为无色固体的化合物28G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,t,J=7.2Hz),3.00-3.15(2H,m),3.28(1H,dd,J=13.6,1.6Hz),3.48(1H,m),3.75(1H,m),3.85(3H,s),3.88(1H,dd,J=13.3,3.2Hz),4.15(1H,m),5.25(1H,d,J=9.9Hz),5.50(1H,d,J=9.9Hz),7.04(2H,m),7.29-7.38(6H,m),7.60(1H,s),7.68(2H,m)。

MS:m/z=447[M+H]⁺。

第七步骤

将化合物28G(47mg,0.11mmol)溶解在THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠水溶液(0.26ml,0.53mmol)，直接搅拌1小时。添加1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到40mg为无色固体的化合物28H。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

第八步骤

在由第七步骤得到的化合物28H中添加三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿‐甲醇‐***，滤取析出的固体，得到17mg为无色固体的化合物28。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.17(3H,t,J=7.2Hz),3.08(2H,m),3.51-3.63(3H,m),4.08(1H,dd,J=13.6,3.9Hz),5.03(1H,brs),7.21(5H,m),8.07(1H,s),12.98(1H,s),15.07(1H,brs)。

MS:m/z=343[M+H]⁺。

实施例29

【化134】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物29。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.96(2H,d,J=7.6Hz),3.46(1H,d,J=13.3Hz),4.06(1H,dd,J=13.6,3.8Hz),4.64(1H,d,J=14.9Hz),4.89(1H,d,J=14.6Hz),4.98(1H,m),6.97(2H,m),7.10-7.37(5H,m),7.57(1H,m),8.12(1H,s),12.75(1H,s),15.07(1H,brs)。

实施例30

【化135】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物30。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.99(2H,dd,J=7.5,3.6Hz),3.48(1H,d,J=13.4Hz),4.09(1H,dd,J=13.4,4.0Hz),4.73(1H,d,J=15.1Hz),4.92(1H,d,J=15.1Hz),4.99(1H,m),6.97(2H,m),7.18-7.29(4H,m),7.49(1H,m),7.61(1H,m),8.15(1H,s),12.69(1H,s),15.06(1H,brs)。

实施例31

【化136】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物31。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.91(2H,m),3.45(1H,d,J=13.1Hz),4.02(1H,dd,J=13.6,4.0Hz),4.57(1H,d,J=14.6Hz),4.91(1H,d,J=14.6Hz),4.93(1H,m),6.89(2H,m),7.18(3H,m),7.40(5H,m),8.16(1H,s),12.86(1H,brs),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例32

【化137】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物32。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.10(2H,m),3.39(1H,d,J=13.6Hz),3.84(1H,dd,J=13.6,4.0Hz),4.94(1H,m),7.23(5H,m),8.19(1H,s),9.44(1H,brs),12.97(1H,s),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=315[M+H]⁺。

实施例33

【化138】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物33。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.09(3H,t,J=6.9Hz),3.10(2H,m),3.42-3.50(2H,m),3.71(5H,m),4.11(1H,dd,J=13.6,3.8Hz),4.99(1H,brs),7.11-7.29(5H,m),7.99(1H,s),12.88(1H,s),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=387[M+H]⁺。

实施例34

【化139】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物34。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.16(3H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,d,J=6.9Hz),2.98(1H,dd,J=13.6,9.8Hz),3.13(1H,dd,J=13.7,5.8Hz),3.68(1H,d,J=12.8Hz),3.87(1H,dd,J=13.6,3.7Hz),4.83(1H,quin,J=6.8Hz),5.07(1H,brs),7.19(5H,m),7.90(1H,s),13.09(1H,s),15.08(1H,brs)。.

MS:m/z=357[M+H]⁺。

实施例35

【化140】

根据实施例28，利用同样的方法合成化合物35。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.07(3H,s),3.14(2H,m),3.49(1H,d,J=13.3Hz),4.08(1H,dd,J=13.7,4.0Hz),4.99(1H,m),7.13-7.31(5H,m),8.18(1H,s),12.95(1H,s),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=329[M+H]⁺。

实施例36

【化141】

第一步骤

将化合物12H(460mg,0.930mmol)溶解在THF(2.5ml)和甲醇(2.5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(2.33ml,4.65mmol)，直接搅拌1.5小时。加入1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到405mg为无色固体的化合物36A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.45(1H,ddd,J=13.8,6.9,1.3Hz),3.80(1H,dd,J=13.5,2.1Hz),4.35(1H,d,J=11.6Hz),4.77(1H,d,J=11.3Hz),5.46(1H,d,J=10.5Hz),5.52(1H,d,J=10.5Hz),6.11(1H,d,J=5.8Hz),6.94-6.98(2H,m),7.17(3H,m),7.31-7.46(8H,m),7.58(3H,m)。

第二步骤

将化合物36A(402mg,0.837mmol)加入到二苯基醚(5ml)中，微波照射下、在245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，滤取析出的固体。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)纯化，得到164mg为无色固体的化合物36B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.36(1H,dd,J=13.0,7.0Hz),3.72(1H,d,J=11.1Hz),4.35(1H,d,J=11.4Hz),4.49(1H,d,J=10.2Hz),5.38(1H,d,J=10.5Hz),5.43(1H,d,J=10.4Hz),5.94(1H,d,J=7.2Hz),6.29(1H,d,J=6.6Hz),6.38(1H,d,J=7.5Hz),6.99(2H,m),7.17(3H,m),7.36(8H,m),7.60(2H,m)。

第三步骤

将化合物36B(40mg,0.092mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(179mg,0.55mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.029ml,0.46mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将得到的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到44mg为无色胶状物质的化合物36C。

第四步骤

在由第三步骤得到的化合物36C中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿‐***，滤取析出的固体，得到24mg为无色固体的化合物36。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.93(3H,s),3.17(1H,d,J=13.0Hz),4.13(1H,dd,J=13.6,3.4Hz),4.47(1H,d,J=11.4Hz),5.52(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),5.99(1H,d,J=7.3Hz),7.18(4H,m),7.30(3H,m),7.41(2H,t,J=7.5Hz),7.60(2H,d,J=7.2Hz)。

MS:m/z=361[M+H]⁺。

实施例37

【化142】

根据实施例36，利用同样的方法合成化合物37。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.16(2H,d,J=13.3Hz),4.05(1H,d,J=10.5Hz),4.15(1H,d,J=11.7Hz),4.38(1H,d,J=14.9Hz),4.74(1H,d,J=14.5Hz),5.35(1H,d,J=11.4Hz),5.65(1H,d,J=7.3Hz),6.99(1H,d,J=7.5Hz),7.21(15H,m)。

MS:m/z=437[M+H]⁺。

实施例38

【化143】

根据实施例36，利用同样的方法合成化合物38。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.57(2H,m),3.17(3H,s),3.21-3.31(5H,m),4.07(1H,dd,J=13.5,3.7Hz),4.36(1H,d,J=11.6Hz),5.42(1H,d,J=9.2Hz),5.61(1H,d,J=7.3Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.13-7.31(6H,m),7.40(2H,t,J=6.3Hz),7.57(2H,d,J=7.3Hz),12.31(1H,brs)。

MS:m/z=419[M+H]⁺。

实施例39

【化144】

根据实施例36，利用同样的方法合成化合物39。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.12(1H,dd,J=13.6,5.5Hz),3.87(1H,d,J=9.5Hz),4.44(1H,d,J=11.7Hz),5.45(1H,d,J=10.4Hz),5.83(1H,d,J=7.5Hz),7.04(1H,d,J=7.2Hz),7.14-7.31(6H,m),7.40(2H,t,J=7.5Hz),7.58(2H,d,J=7.5Hz),9.09(1H,d,J=5.2Hz)。

MS:m/z=347[M+H]⁺。

实施例40

【化145】

根据实施例36，利用同样的方法合成化合物40。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.88-3.15(2H,m),3.27(3H,s),3.53-3.73(5H,m),3.99(1H,dd,J=13.27,3.97Hz),4.56-4.60(1H,m),5.89(1H,d,J=7.32Hz),7.08-7.30(6H,m)。

实施例41

【化146】

第一步骤

在二苯基醚(5ml)中加入按照实施例12合成的化合物41A(290mg,0.555mmol)，在微波照射下、在245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，滤取析出的固体。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1→97:3,v/v)纯化，得到86mg为无色固体的化合物41B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.76(3H,d,J=6.7Hz),0.98(3H,d,J=6.9Hz),3.43-3.52(2H,m),3.62(1H,dd,J=13.6,3.5Hz),4.22(1H,d,J=11.6Hz),4.52(1H,d,J=11.6Hz),4.86-4.95(1H,m),5.37(1H,d,J=10.2Hz),5.45(1H,d,J=10.2Hz),5.90(1H,d,J=7.5Hz),6.22(1H,d,J=7.5Hz),6.89(2H,m),7.15(3H,m),7.36(8H,m),7.67(2H,m)。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物41B中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到45mg为无色固体的化合物41。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.82(3H,d,J=6.7Hz),1.05(3H,d,J=6.7Hz),3.90(1H,dd,J=13.6,3.4Hz),4.39(1H,d,J=11.9Hz),4.77-4.86(1H,m),5.50(1H,d,J=8.6Hz),5.69(1H,d,J=7.4Hz),6.92(1H,d,J=7.4Hz),7.15-7.48(8H,m),7.63(2H,d,J=7.7Hz)12.51(1H,Brs)。

MS:m/z=389[M+H]⁺。

实施例42

【化147】

根据实施例41，利用同样的方法合成化合物42。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.12(3H,s),3.51(5H,m),4.05(1H,dd,J=13.9,3.5Hz),4.37(1H,d,J=11.4Hz),5.38(1H,d,J=11.6Hz),5.60(1H,d,J=7.3Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.22(6H,m),7.40(2H,t,J=7.5Hz),7.56(2H,d,J=7.2Hz)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例43

【化148】

第一步骤

在THF(20ml)中加入化合物43A(2.00g,6.11mmol)、三苯基膦(2.40g,9.16mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.08g,7.33mmol)，在室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中为2.2M,4.16ml,9.16mmol)。在室温下搅拌3小时后，将溶剂减压馏去。将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到2.39g为无色固体的化合物43B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.00(9H,s),3.30(1H,m),3.61(1H,dd,J=13.4,10.2Hz),4.15(1H,d,J=12.2Hz),4.75(1H,m),6.79(1H,d,J=9.5Hz),7.25(15H,m),7.76-7.89(4H,m)。

第二步骤

在THF(20ml)和甲醇(20ml)中加入化合物43B(2.06g,4.51mmol)，加入水合肼(4.52g,90.2mmol)，在60℃搅拌5小时。将白色沉淀物过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液减压馏去后，将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)纯化，加入正己烷，滤取析出的固体，得到1.25g为无色固体的化合物43C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(9H,s),2.55(1H,dd,J=13.3,6.0Hz),2.80(1H,dd,J=13.3,3.5Hz),3.99(1H,d,J=10.1Hz),4.47(2H,m),7.13-7.33(10H,m)。

第三步骤

在甲苯(8ml)中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(488mg,1.53mmol)和43C(500mg,1.53mmol)，在110℃搅拌1小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→96:4→94:6,v/v)纯化，得到667mg为淡黄色胶状物质的化合物43D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.28(9H,s),3.63(3H,s),3.80(1H,m),3.87(3H,s),4.02(1H,dd,J=14.5,10.1Hz),4.21(1H,d,J=10.4Hz),4.47(2H,m),5.20(1H,d,J=10.8Hz),5.26(1H,d,J=10.7Hz),7.30(15H,m),8.05(1H,s)。

MS:m/z=627[M+H]⁺。

第四步骤

在化合物43D(664mg,1.06mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,10ml)，在室温下搅拌1小时。将溶剂减压馏去后，加入THF和饱和小苏打水，搅拌2.5小时。用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到458mg为无色固体的化合物43E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.86(3H,m),3.92(3H,s),4.41-4.48(1H,m),5.32(1H,d,J=10.8Hz),5.42(1H,d,J=10.1Hz),5.92(1H,s),7.21-7.39(13H,m),7.59(2H,m),7.89(1H,s)。

MS:m/z=495[M+H]⁺。

第五步骤

将化合物43E(50mg,0.10mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(165mg,0.51mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.025ml,0.40mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，得到60mg为无色固体的化合物43F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.57(3H,s),3.75(2H,d,J=11.3Hz),3.93(3H,s),4.20-4.29(2H,m),5.25(1H,d,J=9.9Hz),5.57(1H,d,J=9.9Hz),7.15-7.41(13H,m),7.63(1H,s),7.72-7.76(2H,m)。

第六步骤

将由第五步骤得到的化合物43F溶解在THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(0.25ml,0.50mmol)，直接搅拌1小时。加入1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到无色胶状的化合物43G。

第七步骤

在由第六步骤得到的化合物43G中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿－***，滤取析出的固体，得到27mg为无色固体的化合物43。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.53(3H,s),4.26(1H,d,J=10.9Hz),4.35(1H,d,J=13.3Hz),4.58(1H,dd,J=13.8,3.5Hz),5.06(1H,d,J=10.9Hz),7.36(10H,m),8.36(1H,s),12.58(1H,s),15.62(1H,s)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例44

【化149】

根据实施例43，利用同样的方法合成化合物44。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.19(2H,m),4.42(1H,dd,J=13.3,3.8Hz),4.90(1H,d,J=9.2Hz),7.17-7.41(10H,m),8.40(1H,s),9.66(1H,s),12.70(1H,s),15.60(1H,s)。

MS:m/z=391[M+H]⁺。

实施例45

【化150】

根据实施例43，利用同样的方法合成化合物45。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.17-2.26(1H,m),3.22(3H,s),3.39(2H,m),3.58-3.67(1H,m),4.19(1H,d,J=10.7Hz),4.38(2H,m),4.95(1H,d,J=10.8Hz),7.20-7.44(10H,m),8.28(1H,s),12.40(1H,s),15.60(1H,s)。

MS:m/z=449[M+H]⁺。

实施例46

【化151】

第一步骤

将实施例35中得到的化合物43E(289mg,0.584mmol)溶解在THF(3ml)和甲醇(3ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(1.46ml,2.92mmol)，直接搅拌1.5小时。加入1N盐酸后，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到342mg为无色固体的化合物46A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.72-4.04(3H,m),4.46(1H,m),5.39(1H,d,J=10.4Hz),5.44(1H,d,J=10.4Hz),6.04(1H,brs),7.19-7.60(15H,m),8.10(1H,s)。

第二步骤

在二苯基醚(5ml)中加入化合物46A(402mg,0.837mmol)，微波照射下、在245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，滤取析出的固体。将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5→92:8,v/v)纯化，得到85mg为无色固体的化合物46B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.86(3H,m),4.45(1H,m),5.35(1H,d,J=10.5Hz),5.41(1H,d,J=10.4Hz),5.94(1H,brs),6.48(1H,d,J=7.4Hz),7.00(1H,d,J=7.4Hz),7.25-7.44(13H,m),7.62(2H,m)。

第三步骤

将化合物46B(39mg,0.089mmol)溶解在DMF(1ml)中，加入碳酸铯(145mg,0.445mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.033ml,0.36mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5→92:8,v/v)纯化，得到66mg为无色胶状物质的化合物46C。

第四步骤

在由第三步骤得到的化合物46C中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷‐***，滤取析出的固体，得到21mg为无色固体的化合物46。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.12-2.21(1H,m),3.20(3H,s),3.55-3.64(3H,m),3.81(1H,d,J=13.0Hz),3.99(1H,d,J=11.0Hz),4.22(1H,dd,J=13.3,3.1Hz),4.86(1H,d,J=11.0Hz),6.11(1H,d,J=7.2Hz),7.18-7.45(11H,m)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例47

【化152】

根据实施例46，利用同样的方法合成化合物47。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.70(1H,d,J=12.2Hz),4.02(1H,d,J=10.7Hz),4.17(1H,dd,J=13.2,3.6Hz),4.79(1H,t,J=3.4Hz),6.11(1H,d,J=7.3Hz),7.18-7.44(11H,m),9.23(1H,d,J=4.3Hz)。

MS:m/z=347[M+H]⁺。

实施例48

【化153】

第一步骤

将化合物41A(400mg,0.743mmol)溶解在DMF(5ml)中，在0℃加入三乙胺(0.21ml,1.5mmol)和氯甲酸乙酯(0.143ml,1.49mmol)，直接搅拌20分钟。在0℃加入硼氢化钠(70.2mg,1.86mmol)，在室温下搅拌30分钟。进一步在0℃加入硼氢化钠(70.2mg,1.86mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3,v/v)纯化，得到作为化合物48A的无色固体160mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.19(3H,s),3.37-3.54(3H,m),3.65-3.73(1H,m),3.87(1H,m),4.06(2H,d,J=13.9Hz),4.31(1H,d,J=11.2Hz),4.39(1H,d,J=13.8Hz),4.77(1H,d,J=11.2Hz),5.36(1H,d,J=10.1Hz),5.41(1H,d,J=10.1Hz),6.65(1H,brs),7.00(2H,m),7.19(3H,m),7.33-7.49(8H,m),7.70(2H,m)。

第二步骤

在化合物48A(50mg,0.095mmol)中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿‐***，滤取析出的固体，得到3.5mg为无色固体的化合物48。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.12(3H,s),3.51(5H,m),3.71(1H,d,J=13.7Hz),4.02(1H,d,J=9.9Hz),4.09(1H,d,J=12.0Hz),4.36(1H,d,J=11.6Hz),4.73(1H,brs),5.45(1H,d,J=12.5Hz),7.00(1H,s),7.15(5H,m),7.28(1H,t,J=7.2Hz),7.40(2H,t,J=7.5Hz),7.59(2H,d,J=7.6Hz)。

MS:m/z=435[M+H]⁺。

实施例49

【化154】

第一步骤

在戴斯-马丁氧化剂（0.3M,二氯甲烷溶液,52.0ml,15.6mmol）中，于0℃滴加化合物49A(2.97g,10.4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)。在室温下搅拌3小时后，倒入1N氢氧化钠水溶液，用***萃取。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去后，得到2.08g为白色固体的化合物49B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.13(2H,d,J=6.6Hz),4.53(1H,q,J=6.7Hz),5.12(2H,s),5.28(1H,brs),7.26(10H,m),9.64(1H,s)。

第二步骤

在甲苯(20ml)中加入化合物49B(700mg,2.47mmol)、2-氨基乙醇(166mg,2.72mmol)和硫酸钠(1.76g,12.4mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下加入Boc2O(0.631ml,2.72mmol)，直接搅拌18小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到893mg为无色胶状物质的49C。

第三步骤

在乙醇(20ml)中加入化合物49C(890mg,2.09mmol)和钯‐活性碳(10%,wet,200mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌2小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到656mg无色油状物质49D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(9H,s),2.65-2.86(2H,m),3.32(2H,m),3.80(2H,m),4.03-4.12(1H,m),4.86(1H,brs),7.22(5H,m)。

第四步骤

在甲苯(6ml)中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(610mg,2.09mmol)和49D(664mg,2.09mmol)，在100℃搅拌4小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到884mg为淡黄色胶状物质的化合物49E。

MS:m/z=593[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物49E(860mg,1.45mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,10ml)。在室温下搅拌30分钟后，将溶剂减压馏去。接着加入甲苯(10ml)和2-氨基乙醇(0.175ml,2.90mmol)，在80℃搅拌30分钟。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,99:1→95:5→90:10,v/v)纯化，得到作为无色胶状物质的化合物49F157mg和作为黄色固体的化合物49G217mg。

49F:¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.48(1H,dd,J=14.0,11.4Hz),3.22(1H,dd,J=14.1,3.3Hz),3.69(1H,m),3.77(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.08(1H,m),4.29(1H,m),4.41(1H,m),5.34(2H,m),5.48(1H,d,J=10.1Hz),6.86(2H,m),7.20-7.39(7H,m),7.64(2H,m)

49G:¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.70(2H,t,J=5.3Hz),3.73(3H,s),3.86(2H,t,J=5.3Hz),4.14(2H,s),4.98(1H,t,J=5.0Hz),5.06(2H,s),6.98(1H,s),7.35(8H,m),7.62(2H,d,J=7.1Hz),8.34(1H,d,J=0.8Hz)。

第六步骤

将化合物49G(214mg,0.465mmol)溶解在THF(4ml)、乙醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(1.16ml,2.32mmol)，直接搅拌2.5小时。加入1N盐酸后，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，得到158mg为黄色固体的化合物49H。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.70(2H,q,J=5.2Hz),3.89(2H,t,J=5.3Hz),4.22(2H,s),4.97(1H,t,J=5.6Hz),5.12(2H,s),7.23-7.41(9H,m),7.60(2H,m),8.54(1H,s)。

第七步骤

在甲醇(1ml)和DMF(3ml)中加入化合物49H(50.0mg,0.112mmol)和钯‐活性碳(10%,wet,12mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌5小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，加入氯仿‐甲醇‐***，滤取析出的固体，得到9.0mg为无色固体的化合物49。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.10(2H,m),3.51-3.69(4H,m),4.10(1H,d,J=10.7Hz),4.94(2H,m),7.11-7.26(5H,m),8.03(1H,s),12.94(1H,brs),15.30(1H,brs)。

MS:m/z=359[M+H]⁺。

实施例50

【化155】

第一步骤

在THF(10ml)中加入化合物50A(1.00g,3.98mmol)、三苯基膦(1.15g,4.48mmol)和N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(860mg,3.98mmol)，在室温下滴加偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯中为2.2M,1.99ml,4.38mmol)。在室温下搅拌3小时后，将溶剂减压馏去。将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到710mg为无色胶状物质的化合物50B。

第二步骤

将化合物50B(458mg,1.02mmol)溶解在乙腈中，加入碳酸钾(422mg,3.06mmol)和苯硫酚(0.126ml,1.22mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液倒入1N氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到147mg为无色油状物质的化合物50C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.36(9H,s),2.40(3H,s),2.51-2.89(4H,m),3.90(1H,s),4.69(1H,s),7.17-7.31(5H,m)。

第三步骤

在THF(3ml)中加入化合物50C(140mg,0.530mmol)和3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(WO2006/116764,119mg,0.482mmol)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111mg,0.578mmol)和1-羟基苯并***(65.1mg,0.482mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入小苏打水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3,v/v)纯化，得到219mg为无色固体的化合物50D。

MS:m/z=493[M+H]⁺。

第四步骤

在化合物50D(216mg,0.439mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,3ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。接着加入乙醇(4ml)和饱和碳酸钠水溶液(3mll)，在60℃搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到108mg为淡黄色胶状物质的化合物50E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.00(2H,m),3.13(3H,s),3.18(1H,m),3.88(1H,dd,J=13.5,3.4Hz),4.00-4.07(1H,m),5.26(1H,d,J=10.2Hz),5.46(1H,d,J=10.1Hz),6.25(1H,d,J=7.5Hz),6.73(1H,d,J=7.5Hz),6.99-7.02(2H,m),7.28-7.37(6H,m),7.63-7.67(2H,m)。

第五步骤

在化合物50E(105mg,0.280mmol)中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌30分钟。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷‐甲醇‐***，滤取析出的固体，得到29mg为无色固体的化合物50。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.99(3H,s),3.26-3.47(3H,m),4.07(1H,d,J=11.1Hz),4.80(1H,m),6.43(1H,d,J=6.9Hz),7.11-7.29(5H,m),7.50(1H,d,J=6.9Hz)。

MS:m/z=285[M+H]⁺。

实施例51

【化156】

第一步骤

将化合物1D(60mg,0.11mmol)溶解在三氟醋酸(1ml)中，在室温下搅拌1小时。将反应液馏去，将得到的残渣用LC/MS纯化，得到化合物51(43mg,0.09mmol)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.17(3H,t,J=6.9Hz),3.11(3H,s),3.48-3.58(2H,m),3.95-4.12(3H,m),4.40(1H,d,J=11.4Hz),5.59(1H,d,J=11.4Hz),7.11(1H,d,J=7.3Hz),7.17(2H,t,J=7.2Hz),7.26(2H,d,J=7.1Hz),7.30(1H,t,J=7.3Hz),7.42(2H,t,J=7.2Hz),7.60(3H,m),12.55(1H,brs)。

MS:m/z=477.2[M+H]⁺。

实施例52

【化157】

第一步骤

在化合物1I(2.0g,4.32mmol)的DMF(10ml)溶液中于室温下加入WSCHCl(1.24g,6.49mmol)和HOBt(876.9mg,6.49mmol)，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(842.7mg,8.64mmol)和三乙胺(2.19g,21.6mmol)，在相同温度下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩时，得到543mg(收率25%)为油状物的化合物52A。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物52A(543mg,1.07mmol)的THF(5ml)溶液冷却至－78℃，加入甲基溴化镁0.97MTHF溶液(1.66ml,1.61mmol)，用2小时升温至－20℃。在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩时，得到256.8mg(收率52%)为油状物的化合物52B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.65(3H,s),3.08(2H,d,J=7.5Hz),3.12(3H,s),3.53-3.68(4H,m),3.79-3.95(1H,m),3.92(1H,dd,J=3.3Hz,13.5Hz),4.10-4.16(1H,m),5.30(1H,d,J=10.2hz),5.45(1H,d,J=10.2Hz),6.99-7.02(2H,m),7.25-7.38(6H,m),7.49(1H,s),7.63-7.66(2H,m)。

第三步骤

在化合物52B(256mg,0.558mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，在冰冷却下加入mCPBA(144.3mg,0.836mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用饱和小苏打水洗涤2次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物溶解在乙醇(4ml)中，加入2N－氢氧化钠水溶液（1mL），回流1小时。将溶剂馏去后，将析出的固体用二异丙醚洗涤，得到242mg(收率100%)的化合物52C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.09(2H,d,J=6.9Hz),3.32(3H,s),3.54(1H,d,J=14.1Hz),3.59-3.71(2H,m),3.76-3.85(1H,m),3.92(1H,dd,J=3.6Hz,13.5Hz),4.03(1H,brt),5.28(1H,d,J=10.2Hz),5.47(1H,d,J=10.2Hz),6.68(1H,s),7.00-7.04(2H,m),7.23-7.37(6H,m),7.64(2H,d,J=6.3Hz)。

第四步骤

在化合物52C(242mg,0.558mmol)的THF(3ml)溶液中加入10%Pd-C(50mg)，在氢气流下、进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。在所得的残渣中加入二异丙醚，滤取析出的固体，得到60mg(收率31%)的化合物52。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(2H,brs),3.36(3H,s),3.58(1H,d,J=12Hz),3.66-3.68(2H,m),3.74-3.75(2H,m),4.11-4.19(2H,m),6.80(1H,brs),6.90-7.04(2H,m),7.30(3H,brs)。

实施例53

【化158】

第一步骤

在化合物1I(1.0mg,2.23mmol)的DMF(10ml)溶液中，在冰冷却下加入三乙胺(677mg,6.69mmol)和氯碳酸乙酯(729mg,6.69mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中加入甲磺酰胺(1.06g,11.15mmol)和DMAP(272.4mg,2.23mmol)，在80℃加热搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先仅用氯仿洗脱，接着用氯仿‐MeOH(9:1,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到535mg(收率46%)为油状物的化合物53A。

MS:m/z=463[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物53A(535mg,0.991mmol)的THF(5ml)溶液中加入10%Pd-C(218mg)，在氢气流下、进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。在所得的残渣中加入二异丙醚，滤取析出的固体，得到235mg(收率53%)的化合物53。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.99-3.17(2H,m),3.27(3H,s),3.33(3H,s),3.53-3.76(5H,m),4.06(1H,dd,J=3.6Hz,13.8Hz),4.98(1H,brs),7.14(2H,d,J=6.6Hz),7.19-7.30(3H,m),8.07(1H,s),12.84(1H,s),13.24(1H,s)。

实施例54

【化159】

第一步骤

在化合物1I(1.0mg,2.23mmol)的DMF(10ml)溶液中，在冰冷却下加入三乙胺(677mg,6.69mmol)和氯碳酸乙酯(729mg,6.69mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。将反应液滴加到冰冷却的硼氢化钠(441mg,11.7mmol)水(5ml)溶液中，在相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入2N盐酸，终止反应，用2N氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，使所得的粗产物溶解在二氯甲烷(5ml)中。

在上述二氯甲烷溶液中加入二氧化锰(2.1g,24.15mmol)，在室温下搅拌6小时。过滤反应液，将溶剂馏去后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。用乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)洗脱，将目标组分浓缩时，得到188mg(收率19%)的化合物54A。

MS:m/z=447[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物54A(188mg,0.422mmol)溶解在THF(6ml)中，在室温下加入28%氨水和碘(117.7mg,0.464mmol)，在相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。用乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)洗脱，将目标组分浓缩时，得到54.7mg(收率29%)的化合物54B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(2H,d,J=7.5Hz),3.33(3H,s),3.56-3.79(5H,m),3.99(1H,dd,J=3.6Hz,13.8Hz),4.08(1H,brt),5.33(1H,d,J=10.2Hz),5.46(1H,d,J=10.2Hz),6.83(1H,s),6.93-6.97(2H,m),7.25-7.37(5H,m),7.58-7.62(2H,m)。

第三步骤

在化合物54B(216mg,0.487mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入叠氮化钠(95mg,1.46mmol)和三乙胺(201mg,1.46mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液用2N氢氧化钠水溶液萃取2次，将萃取液用2N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到65mg(收率27%)的化合物54C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.08-3.21(2H,m),3.33(3H,s),3.55-3.70(4H,m),3.81-3.90(1H,m),3.96-4,01(1H,m),4.51(1H,brt),5.31(1H,d,J=10.2Hz),5.42(1H,d,J=10.2Hz),7.03-7.05(2H,m),7.18-7.37(6H,m),7.58-7.61(2H,m),8.33(1H,s)。

第四步骤

在化合物54C(500mg,1.03mmol)的THF(2ml)-MeOH(2ml)溶液中加入10%Pd-C(100mg)，氢气流下、进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。使所得的残渣溶解在二氯甲烷(10ml)中，用2N氢氧化钠水溶液萃取2次。将萃取液用2N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂，将所得的固体用二异丙醚洗涤，滤取，得到55mg(收率14%)的化合物54。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.01-3.19(2H,m),3.28(3H,s),3.51-3.79(5H,m),4.09(1H,dd,J=3.9Hz,13.5Hz),4.95(1H,brs),7.13-7.26(5H,m),8.20(1H,s),12.23(1H,s)。

实施例55

【化160】

第一步骤

在化合物1I(500mg,1.08mmol)的THF(5ml)溶液中于室温下加入三甲基硅烷化重氮甲烷的2M己烷溶液(1ml,2.0mmol)，加热至50℃进行搅拌。馏去溶剂后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱，将目标组分浓缩时，得到115mg(收率22%)的化合物55A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.06(2H,d,J=7.5Hz),3.31(3H,s),3.51-3.72(5H,m),3.81(3H,s),3.98(1H,dd,J=3.6Hz),13.5Hz),4.11(1H,brt),5.22(1H,d,J=9.6Hz),5.46(1H,d,J=9.6Hz),6.99-7.02(2H,m),7.26-7.37(6H,m),7.46(1H,s),7.65-7.69(2H,m)。

第二步骤

将化合物55A(210mg,0.441mmol)溶解在THF(2ml)中，加入10%Pd-C(85.7mg)，在氢气流下、进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。将所得的残渣用二异丙醚醚洗涤，得到50mg(收率23%)的化合物55。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.55(2H,d,J=7.5Hz),3.37(3H,s),3.59-3.84(5H,m),4.23-4.32(2H,m),7.00(2H,dd,J=1.5Hz,6.9Hz),7.23-7.32(3H,m),7.39(1H,s),12.31(1H,brs)。

实施例56

【化161】

第一步骤

将化合物2D(424mg,0.787mmol)的DMF(5mL)溶液进行冰冷却，加入三乙胺(327ul,2.36mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(150ul,1.57mmol)。将反应液在室温下搅拌10分钟后，再次进行冰冷却，加入叠氮化钠(154mg,2.36moml)，搅拌1小时。在反应液中加入二氯甲烷、水和少量的甲醇，分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液浓缩，在所得的残渣中加入甲醇(8ml)，在50℃搅拌3小时后，馏去溶剂。将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩时，得到160mg为白色固体的化合物56A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.08-3.18(4H,m),3.35-3.49(3H,m),3.68(3H,s),3.98(2H,dt,J=23.1,5.6Hz),4.32(1H,d,J=11.3Hz),4.59(1H,d,J=11.3Hz),5.37(2H,dd,J=12.0,10.4Hz),6.98-7.70(15H,m)。

MS:m/z=568.25[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物56A(160mg,0.102mmol)溶解在EtOH(10mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(14ml)，在60℃搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物分配在二氯甲烷-水中。分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取3次。馏去溶剂，得到化合物56B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.97-3.06(1H,m),3.15(3H,s),3.38-3.44(3H,m),3.71(2H,s),3.93-3.99(2H,m),4.35(2H,dd,J=19.3,11.1Hz),5.37(2H,dd,J=31.6,10.1Hz),6.04(1H,s),6.98(2H,dd,J=6.4,2.9Hz),7.17(4H,t,J=3.3Hz),7.28-7.69(12H,m)。

MS:m/z=509.23[M+H]⁺。

第三步骤

将化合物56B(56mg,0.11mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌1小时。将反应混合物进行甲苯共沸，利用LCMS分取装置将所得的残渣纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到7mg化合物56。

MS:m/z=420.07[M+H]⁺。

实施例57

【化162】

第一步骤

在化合物56B(25mg,0.049mmol)的THF(1mL)溶液中，在冰冷却下加入三乙胺(20uL,0.15mmol)，接着加入醋酸酐(7.0ul,0.074mmol)，在室温下搅拌15分钟。接着加入4-氟苄基胺(330mg,1.75mmol)，搅拌7小时。进一步地，加入三乙胺(20uL,0.15mmol)，接着加入醋酸酐(7.0ul,0.074mmol)，搅拌一夜。在反应液中加入水、乙酸乙酯、盐水，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行过滤、浓缩，得到18mg为白色固体的化合物57A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.05(3H,s),3.09-3.14(4H,m),3.41-3.45(3H,m),3.95-4.02(2H,m),4.31(1H,d,J=11.4Hz),4.59(1H,d,J=12.4Hz),5.36(2H,s),7.00(2H,d,J=4.0Hz),7.11-7.16(3H,m),7.36(7H,tt,J=14.5,5.1Hz),7.62(2H,t,J=7.3Hz),8.02(1H,s),8.18(1H,s)。

MS:m/z=552.20[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物57A(21mg,0.038mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物进行甲苯共沸，在所得的残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到10mg化合物57。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.12(3H,s),3.20(3H,s),3.39-3.60(4H,m),3.76-3.86(1H,m),4.08(1H,dd,J=13.7,3.7Hz),4.31(1H,d,J=11.5Hz),4.68(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),6.96-7.19(4H,m),7.30-7.44(6H,m),8.11(1H,s)。

MS:m/z=462.20[M+H]⁺。

实施例58

【化163】

根据实施例57，利用同样的方法合成化合物58。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.20(3H,s),3.41-3.54(3H,m),3.60-3.68(2H,m),3.73-3.85(1H,m),4.12(1H,dt,J=14.0,3.5Hz),4.31(1H,d,J=11.4Hz),4.68(1H,dd,J=11.4,2.6Hz),6.95-7.21(5H,m),7.39(5H,dt,J=26.9,7.6Hz),7.94(1H,s),8.88(1H,s)。

MS:m/z=516.10[M+H]⁺。

实施例59

【化164】

根据实施例57，利用同样的方法合成化合物59。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.21(3H,s),3.43-3.63(4H,m),3.82(1H,d,J=14.0Hz),4.12(1H,dd,J=8.3,4.2Hz),4.35(1H,d,J=11.2Hz),4.74(1H,d,J=8.3Hz),6.90-7.18(5H,m),7.34-7.60(8H,m),7.82(2H,d,J=6.8Hz),8.34(1H,s),8.89(1H,s)。

MS:m/z=523.21[M+H]⁺。

实施例60

【化165】

在化合物56B(30mg,0.059mmol)中加入甲酸(1.0mL,26mmol)，接着加入37%甲醛溶液(0.5mL,6.7mmol)，在100℃搅拌7小时。将反应液进行甲苯共沸，加入DMSO，将不溶物过滤后，使用LCMS分取装置纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到3mg化合物60。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.37(6H,s),3.18(3H,s),3.29-3.66(4H,m),3.82(1H,d,J=12.5Hz),4.06-4.15(1H,m),4.31(1H,d,J=11.7Hz),4.54(1H,d,J=8.1Hz),5.97(1H,s),7.01(2H,dd,J=6.4,2.8Hz),7.17(3H,t,J=2.9Hz),7.32-7.45(6H,m)。

MS:m/z=448.15[M+H]⁺。

实施例61

【化166】

第一步骤

将化合物56B(50mg,0.098mmol)溶解在THF(1mL)中，加入Boc2O(0.068mL,0.29mmol)，接着加入DMAP(6.0mg,0.049mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入水、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到20mg为无色透明油状物的化合物61A。

MS:m/z=610.50[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物61A(20mg,0.033mmol)溶解在DMF(1mL)中，冰冷却下，加入氢化钠(2.6mg,0.066mmol)，搅拌10分钟后，加入碘甲烷(4.1uL,0.066mmol)，在室温下搅拌1.5小时。加入冰水、乙酸乙酯、盐水，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到13mg为白色固体的化合物61B。

MS:m/z=624.25[M+H]⁺。

第三步骤

将化合物61B(13mg,0.021mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌3小时。将反应混合物进行甲苯共沸，将所得的残渣使用LCMS分取装置纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入异丙醚-己烷，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到7.5mg化合物61。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.19(3H,s),3.26(3H,s),3.46-3.70(4H,m),4.23(1H,d,J=11.0Hz),4.58-4.60(1H,brm),5.41-5.44(1H,brm),6.28(1H,brs),6.99(2H,brs),7.13(3H,brs),7.31-7.46(6H,m)。

MS:m/z=434.10[M+H]⁺。

实施例62

【化167】

第一步骤

将化合物2D(112mg,0.208mmol)溶解在DMF(2mL)中，冰冷却下，加入三乙胺(0.144ml,1.04mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(0.040mL,0.42mmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(41mg,0.42mmol)，接着加入DMAP(3mg,0.02mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到127mg为黄色油状物的粗纯化物62A。

MS:m/z=582.20[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物62A(137mg,0.236mmol)溶解在THF(8mL)中，在氮气流下、在-78℃加入甲基溴化镁的2MTHF溶液(0.444ml,0.471mmol)，升温至-50℃的同时，搅拌30分钟。在反应液中加入1M盐酸(4ml)，在0℃搅拌20分钟后，加入乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在有机层中加入硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到67mg为黄色油状物的化合物62B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.55(3H,s),3.01-3.14(1H,m),3.16(3H,s),3.37-3.54(3H,m),3.91-4.07(2H,m),4.28(1H,d,J=11.3Hz),4.50-4.60(1H,m),5.42(2H,d,J=1.2Hz),6.97-6.99(2H,m),7.14-7.17(4H,m),7.31-7.45(8H,m),7.65(2H,d,J=6.5Hz)。

MS:m/z=537.20[M+H]⁺。

第三步骤

将化合物62B(67mg,0.13mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，在氮气流下，在0℃加入mCPBA(32mg,0.19mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液进行冰冷却，加入硫代硫酸钠水溶液、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在有机层中加入硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂，由此得到64mg的化合物62C。

MS:m/z=553.23[M+H]⁺。

第四步骤

将化合物62C(64mg,0.12mmol)溶解在乙醇(8mL)中，进行4小时加热回流。将反应液浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到42mg化合物62D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.93-3.09(1H,m),3.16(3H,s),3.33-3.53(4H,m),3.90-4.07(2H,m),4.29-4.47(2H,m),5.41(2H,q,J=10.4Hz),6.34(1H,s),6.95-6.99(2H,m),7.12-7.21(4H,m),7.33-7.42(8H,m),7.64(2H,d,J=6.9Hz)。

MS:m/z=511.21[M+H]⁺。

第五步骤

将化合物62D(41mg,0.080mmol)溶解在DMF(1mL)中，冰冷却下，加入氢化钠(6.4mg,0.16mmol)，搅拌10分钟后，加入碘甲烷(0.010ml,0.16mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入冰水、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行过滤，馏去溶剂。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到41mg为白色固体的化合物62E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.99-3.09(1H,m),3.16(3H,s),3.25(3H,s),3.32-3.38(1H,m),3.42-3.50(2H,m),3.94-4.03(2H,m),4.28(1H,d,J=11.3Hz),4.43(1H,brs),5.40(2H,dd,J=28.3,10.2Hz),6.01(1H,s),6.90-7.19(5H,m),7.28-7.44(8H,m),7.66(2H,d,J=6.4Hz)。

MS:m/z=525.21[M+H]⁺。

第六步骤

将化合物62E(40mg,0.076mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物进行甲苯共沸，使用LCMS分取装置将得到的残渣纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯-异丙醚-己烷，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到7.1mg为粉色固体的化合物62。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.17(3H,s),3.22(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.63-3.71(1H,m),4.24(1H,d,J=11.5Hz),4.45(1H,d,J=13.3Hz),4.60(1H,d,J=11.2Hz),6.08(1H,d,J=11.7Hz),6.96-6.99(2H,brm),7.13-7.17(3H,m),7.30-7.43(5H,m)。

MS:m/z=435.15[M+H]⁺。

实施例63

【化168】

第一步骤

将化合物2D(164mg,0.304mmol)溶解在二苯基醚(1mL)中，使用微波装置，在245℃搅拌1小时后，将反应液通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到72mg为茶色固体的化合物63A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.92-3.01(1H,m),3.16(3H,s),3.32-3.50(3H,m),3.90-4.46(4H,m),5.42(2H,dd,J=26.1,10.3Hz),5.94(1H,d,J=7.4Hz),6.28(1H,d,J=7.5Hz),6.96-6.99(2H,m),7.15-7.19(3H,m),7.28-7.44(8H,m),7.62-7.65(2H,m)。

MS:m/z=495.21[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物63A(21mg,0.042mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入NBS(11mg,0.062mmol)，加热回流1小时。将反应液放冷后，通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到26mg为白色固体的化合物63B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.01-3.09(1H,m),3.16(3H,s),3.35-3.53(3H,m),3.92-4.47(4H,m),5.41(2H,dd,J=32.6,10.0Hz),6.72(1H,s),6.97-7.00(2H,brm),7.20-7.22(3H,m),7.30-7.46(8H,m),7.66-7.70(2H,m)。

MS:m/z=573.20[M+H]⁺。

第三步骤

将化合物63B(10mg,0.017mmol)溶解在TFA(3mL)中，在室温下搅拌50分钟。将反应混合物进行甲苯共沸，在所得的残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到1.4mg为橙色固体的化合物63。

MS:m/z=483.15[M+H]⁺。

实施例64

【化169】

第一步骤

在化合物63B(20mg,0.035mmol)的DMF溶液(2mL)中加入吡唑-4-硼酸频哪醇酯(36mg,0.19mmol)，接着加入碳酸钾(29mg,0.21mmol)后，在氮氛围下加入四（三苯基膦）钯(24mg,0.021mmol)，在110℃搅拌8.5小时。将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯、甲醇，除去不溶物。浓缩滤液，将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到18mg为白色固体的化合物64A。

MS:m/z=561.30[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物64A(14mg,0.025mmol)溶解在TFA(2mL)中，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物进行甲苯共沸，将所得的残渣使用LCMS分取装置进行纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到1.1mg为橙色固体的化合物64。

MS:m/z=471.20[M+H]⁺。

实施例65

【化170】

第一步骤

将化合物65A(WO2006/088173,20.0g,69.6mmol)的THF(1.1L)溶液在水浴上保持为25℃，用30分钟滴加亚氯酸钠(25.2g,278mmol)、氨基硫酸(27.0g,278mmol)的水(378mL)溶液。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，进行减压浓缩。在残渣中加入冰水(100mL）、二***(100mL)，将析出的固体过滤。将所得的粗纯化物用水和二***洗涤，得到20.3g为白色固体的化合物65B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.74(3H,s),5.11(2H,s),7.31-7.38(3H,m),7.48(2H,d,J=7.2Hz),8.11(1H,s),12.07(1H,brs)。

第二步骤

将化合物65B(2.0g,6.59mmol)溶解在DMF(340mL)中，加入HATU(2.76g,7.25mmol)、甲胺(2mol/LTHF溶液,3.63mL,7.25mmol)、三乙胺(9.89mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液分配在乙酸乙酯-水中。分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的萃取液用水、饱和食盐水洗涤后，进行干燥。馏去溶剂，得到1.66g为白色固体的化合物65C的粗纯化物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.38(3H,brs),3.75(3H,s),5.37(2H,s),7.34-7.44(5H,m),8.10(1H,s),8.38(1H,s),11.84(1H,brs)。

第三步骤

在化合物65C(1.2g,3.79mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.04g,7.59mmol)、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(831mg,4.17mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，滤取析出的固体，用水洗涤，由此得到1.0g化合物65D的粗纯化物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.74(3H,s),3.83(3H,brs),5.05(2H,s),6.46(2H,brs),7.31-7.38(5H,m),8.20(1H,s),8.52(1H,brs)。

第四步骤

在化合物65D(1.0g,3.02mmol)的DMF(10mL)溶液中于室温下加入仲甲醛(109mg,3.62mmol)、醋酸(0.017ml,0.302mmol)，在105℃搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，加入碳酸铯(3.44g,10.6mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，并在乙酸乙酯-水中分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，进行干燥。馏去溶剂，得到120mg化合物65E。

MS:m/z=344[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物65E(17.0mg,0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸铯(81.4mg,0.25mmol)、甲胺(2mol/LTHF溶液,0.125ml,0.25mmol)，在室温下搅拌5小时。过滤反应液，将滤液用LCMS分取纯化，得到化合物65F。

MS:m/z=358[M+H]⁺。

第六步骤

在化合物65F的DMF(0.5mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.2mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入离子交换树脂DOWEX(50W-X8)，进行过滤，用DMF洗涤。将滤液浓缩后，加入三氟醋酸(0.5mL)，在80℃搅拌4小时。将反应液浓缩后，加入水、氯仿，分离有机层。将有机层浓缩后，用LCMS分取纯化，得到6.47mg化合物65。

MS:m/z=254[M+H]⁺。

根据实施例65，利用同样的方法合成以下的化合物。

实施例93

【化171】

根据实施例65，利用同样的方法合成化合物93。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.34(3H,s),3.57-3.68(2H,m),3.73(2H,brs),4.18(2H,s),4.75(2H,brs),7.06-7.12(2H,m),7.21-7.24(2H,m),8.10(1H,s),11.96(1H,brs),14.52(1H,brs)。

实施例94

【化172】

第一步骤

使用化合物94A（WO2007/049675），利用与实施例65第五步骤同样的方法合成化合物94B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.00-3.09(1H,m),3.18(3H,s),3.44(2H,dd,J=7.55,2.82Hz),4.02-4.08(1H,m),4.44-4.59(3H,m),4.86(1H,d,J=13.57Hz),5.25(1H,s),5.36(2H,dd,J=14.87,9.99Hz),6.74-6.84(2H,m),7.09-7.60(16H,m),7.90(1H,s),10.07(1H,t,J=5.87Hz)。

第二步骤

在化合物94B(1.1g,1.655mmol)的MeCN(20ml)溶液中，在氮气流下、于室温下加入DMAP(202mg,1.655mmol)和Boc2O(20ml,86mmol)，进行5小时的加热回流。进一步加入Boc2O(20ml,86mmol)，进行5小时的加热回流。减压浓缩后，在其残渣中加入乙醇(20.00ml)和氢氧化钠水溶液(40%,25ml)，在室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯－水，使水层为酸性。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将溶剂减压馏去。将粗产物利用硅胶柱层析（CHCl3/MeOH20:1）纯化，得到化合物94C（750mg、63%）。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.13(3H,s),3.25-3.34(3H,m),3.79(1H,d,J=13.73Hz),4.42(1H,d,J=14.03Hz),5.11-5.27(3H,m),5.48(1H,s),7.18-7.21(5H,m),7.33-7.49(6H,m),7.56-7.58(2H,m),7.74(2H,d,J=7.32Hz),8.01(1H,s)。

第三步骤

使用化合物94C，利用与实施例12第十步骤同样的方法合成化合物94。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.13(3H,s),3.41-3.56(4H,m),4.50(1H,d,J=13.57Hz),5.21(1H,d,J=13.42Hz),5.58(1H,s),7.16-7.50(8H,m),7.72(2H,d,J=7.32Hz),7.93(1H,s),12.12(1H,s)。

实施例95

【化173】

第一步骤

使化合物95A(WO2006/116764,1g,4.06mmol)溶解在28%氨水中，在室温下搅拌12小时。将反应液浓缩后，将所得的残渣用2N盐酸中和，使析出的固体悬浮在乙酸乙酯中，滤取，进行干燥，得到1.14g(收率100%)化合物95B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:5.14(2H,s),7.31(1H,d,J=6.6Hz),7.34-7.41(3H,m),7.45-7.51(2H,m),8.17(1H,d,J=6.6Hz)。

第二步骤

在上述化合物95B(3.00g,10.65mmol)的DMF(10ml)溶液中，在室温下加入WSCHCl(3.06g,15.98mmol)和HOBt(1.58g,11.7mmol)，搅拌10分钟，滴加甲胺的33wt.%乙醇溶液(1.50g,15.98mmol)。将反应液在相同温度下搅拌2小时后，添加水，用氯仿萃取5次。将萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(6:4,v/v)洗脱的组分来得到2.62g(收率95%)为固体的化合物95C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.77(3H,d,J=4.8Hz),5.49(2H,s),6.57(1H,d,J=6.9Hz),7.25-7.43(5H,m),7.48(1H,t,J=6.0Hz),8.23(1H,brs),9.77(1H,brs)。

第三步骤

使碳酸钾(4.20g,30.42mmol)在室温下悬浮于上述化合物95C(2.62g,10.14mmol)的DMF(10ml)溶液中，搅拌5分钟后，加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(3.03g,15.21mmol)，在相同温度下搅拌3小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取5次，将萃取液用硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(6:4,v/v)洗脱的组分来得到1.41g(收率51%)为固体的化合物95D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.62(3H,d,J=5.1Hz),5.06(2H,s),5.22(2H,s),6.18(1H,d,J=7.8Hz),7.25-7.36(5H,m),5.89(1H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,q,J=5.1Hz)。

第四步骤

在上述化合物95D(1.0g,3.66mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入仲甲醛(109.9mg,3.66mmol)和醋酸(22mg,0.37mmol)，在100℃加热搅拌40分钟。冷却后，馏去溶剂，将残留物在不纯化的情况下溶解在DMF(10ml)中，冰冷却下，加入碳酸铯(3.58g,10.98mmol)，搅拌10分钟。向反应液中加入二苯甲基溴(1.36g,5.49mmol)，在室温下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。由用乙酸乙酯-MeOH(9:1,v/v)洗脱的组分来得到1.26g(收率71%)为固体的化合物95E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.91(3H,s),4.26(1H,d,J=13.2Hz),4.77(1H,d,J=13.2Hz),5.12(1H,s),5.42(1H,J=13.2Hz),5.45(1H,d,J=13.2Hz),5.82(1H,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=7.5Hz),7.10-7.23(5H,m),7.27-7.46(6H,m),7.52(2H,d,J=6.9Hz),7.60-7.64(2H,m)。

第五步骤

使上述化合物95E(100mg,0.221mmol)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将得到的溶液用柠檬酸水溶液调至酸性，分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙醚洗涤，得到50mg(收率63%)的化合物95。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.95(3H,s),4.36(1H,d,J=13.2Hz),4.95(1H,d,J=13.2Hz),5.22(1H,s),5.71(1H,d,J=7.8Hz),6.75(1H,d,J=7.8Hz),7.21(5H,brs),7.33-7.47(4H,m),7.55(2H,d,J=6.6Hz)。

根据实施例95，利用同样的方法合成以下的化合物。

实施例96

【化174】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.12-3.18(1H,m),3.21(3H,s),3.38-3.52(2H,m),3.81(1H,ddd,J=3.3Hz,4.2Hz,14.1Hz),4.52(1H,d,J=13.2Hz),5.00(1H,d,J=13.2Hz),5.28(1H,s),5.71(1H,d,J=7.8Hz),6.74(1H,d,J=7.8Hz),7.14-7.21(5H,m),7.32-7.46(3H,m),7.53(2H,d,J=7.5Hz)。

实施例97

【化175】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.99-3.06(0.54H,m),3.18-3.23(3.9H,m),3.42-3.54(2.5H,m),3.86-3.91(0.42H,m),4.03-4.08(0.58H,m),4.37(0.58H,d,J=13.5Hz),4.54(0.42H,d,J=13.8Hz),4.98(0.58H,d,J=13.5Hz),5.08(0.42H,d,J=13.8Hz),5.36(0.58H,s),5.43(0.42H,s),5.70-5.77(1H,m),6.77(0.42H,d,J=7.5Hz),6.94(0.58H,d,J=7.8Hz),7.08-7.53(6H,m),7.60-7.78(2H,m),8.55(0.58H,d,J=4.2Hz),8.72(0.42H,d,J=3.9Hz)。

实施例98

【化176】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.930(3H,d,J=6.9Hz),1.09(3H,d,J=6.9Hz),4.58(1H,d,J=12.6Hz),4.79(1H,d,J=12.6Hz),4.83-4.90(1H,m),5.20(1H,s),5.67(1H,d,J=7.5Hz),6.66(1H,d,J=7.5Hz),7.07-7.09(2H,m),7.13-7.19(3H,m),7.34-7.46(3H,m),7.52(1H,d,J=7.5Hz)。

实施例99

【化177】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.30(3H,s),3.49(1H,brs),3.54-3.56(2H,m),3.73(1H,brs),4.11(2H,brs),4.25(1H,brs),4.78(1H,brs),6.00(1H,d,J=7.5Hz),8.33(1H,d,J=7.5Hz),7.19-7.24(3H,m),7.34-7.37(2H,m),7.38-7.48(4H,m)。

实施例100

【化178】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.32(1H,d,J=14.7Hz),4.41(1H,d,J=12.9Hz),4.69(1H,d,J=14.7Hz),4.88(1H,d,J=12.9Hz),4.97(1H,s),5.68(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,d,J=7.5Hz),6.91-6.98(2H,m),7.05-7.08(2H,m),7.12-7.20(7H,m),7.30-7.32(4H,m)。

实施例101

【化179】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.35(3H,s),3.66-3.69(3H,m),3.89(1H,brs),4.51(1H,brs),4.64(2H,brs),5.05(1H,brs),5.89(1H,d,J=7.5Hz),6.58(1H,d,J=7.5H),7.11(1H,d,J=7.2Hz),7.26-7.40(1H,m),7.54-7.62(2H,m),7.86-7.93(2H,m),8.13(1H,d,J=8.4Hz)。

实施例102

【化180】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.54(1H,d,J=12.9Hz),4.56(2H,s),4.94(1H,d,J=12.9Hz),5.14(1H,s),5.68(1H,d,J=7.8Hz),6.20(1H,d,J=3.0Hz),6.25-6.27(1H,m),6.72(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.37(11H,m)。

实施例103

【化181】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.33(3H,s),3.63-3.66(2H,m),3.75(2H,brs),4.27(2H,brs),4.67(1H,brs),5.00(1H,brs),6.09(1H,d,J=7.8Hz),6.99(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.27-7.32(1H,m),7.66-7.71(1H,m),8.63-8.65(1H,m)。

实施例104

【化182】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.12-3.22(1H,m),3.21(3H,m),3.38-3.55(3H,m),3.74-3.80(0.55H,m),3.87-3.94(0.44H,m),4.46-4.54(1H,m),5.00-5.07(1H,m),5.30-5.39(1H,m),5.70(0.55H,d,J=7.5Hz),5.77(0.45H,d,J=7.5Hz),6.74(0.55H,d,J=7.8Hz),6.81(0.45H,d,J=7.8Hz),7.11-7.54(7.45H,m),7.90(0.55H,d,J=7.8Hz),8.459-8.783(2H,m)。

实施例105

【化183】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.34(3H,s),3.65-3.70(4H,m),4.18(1H,brs),4.21(1H,brs),4.48(1H,brs),4.98(1H,brs),6.12(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.36(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,t,J=7.8Hz),7.61-7.66(2H,m)。

实施例106

【化184】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.54(2H,t,J=7.5Hz),3.01(2H,t,J=7,5Hz),4.38(2H,brs),4.77(2H,brs),6.27(1H,d,J=7.5Hz),6.96-7.00(2H,m),7.04-7.09(3H,m),7.19-7.33(5H,m)。

实施例107

【化185】

第一步骤

在按照化合物95D的合成法合成的化合物107A(3.0g,9.96mmol)的DMF(30ml)溶液中加入仲甲醛(299mg,9.96mmol)和醋酸(1ml)，在120℃加热搅拌4小时。馏去溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯‐二异丙醚，滤取析出的固体，得到2.85g(收率91%)的化合物107B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(6H,J=6.6Hz),4.34(2H,J=7.5Hz),4.72-4.86(1H,m),5.30(2H,s),5.49(1H,t,J=7.5Hz),6.36(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.35(4H,m),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.55-7.58(2H,m)。

第二步骤

在化合物107B(100mg,0.319mmol)的醋酸(2ml)溶液中于室温下加入96%硫酸(0.5ml)和双(3-氯苯基)甲醇(242.3mg,0.957mmol)，在80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层水洗1次后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，在残渣中加入二异丙醚，滤取析出的固体，得到42mg(收率29%)的化合物107。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.953(3H,d,J=3.9Hz),1.12(3H,d,J=4.2Hz),4.51(1H,13.5Hz),4.83(1H,d,J=13.5Hz),4.83-4.92(1H,m),5.18(1H,s),5.74(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz),7.12(2H,dd,J=7.2Hz,8.1Hz),7.19-7.22(1H,m),7.37-7.41(3H,m),7.55(1H,s)。

根据实施例107，利用同样的方法合成以下的化合物。

实施例108

【化186】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.465-0.549(1H,m),0.642-0.738(1H,m),0.754-0.907(2H,m),2.71-2.79(1H,m),2.86(1H,ddd,J=4.8Hz,5.7Hz,14.7Hz),3.01(2H,ddd,J=4.2Hz,16.0Hz,16.8Hz),3.88(1H,ddd,J=4.8Hz,5.1Hz,16.8Hz),4.08-4.14(1H,m),4.16(1H,d,J=12.9Hz),4.70(1H,d,J=12.9Hz),4.96(1H,s),5.75(1H,d,J=7.8Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),6.61(1H,d,J=7.5Hz),6.92(1H,dd,J=6.0Hz,7.5Hz),7.11-7.80(6H,m)。

实施例109

【化187】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.18(3H,d,J=6.9Hz),2.82(1H,ddd,J=4.5Hz,4.8Hz,14.1Hz),3.08(1H,ddd,J=4.2Hz,13.2Hz,17.7Hz),3.53(1H,ddd,J=4.2Hz,4.5Hz,17.7Hz),4.27(1H,d,J=12.9Hz),4.26-4.37(1H,m),4.62-4.71(1H,m),4.68(1H,d,J=12.9Hz),5.05(1H,s),5.71(1H,d,J=7.5Hz),6.63(2H,d,J=7.2Hz),6.90(1H,t,J=7.5Hz),7.08-7.63(6H,m)。

实施例110

【化188】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.16-3.28(1H,m),3.22(3H,s),3.46-3.50(2H,m),3.86(1H,ddd,J=3.6Hz,3.6Hz,14.4Hz),4.47(1H,d,J=13.2Hz),5.01(1H,d,J=13.2Hz),5.30(1H,s),5.76(1H,d,J=7.5Hz),6.72(1H,d,J=7.5Hz),6.90(2H,t,J=8.4Hz),7.06-7.18(4H,m),7.51(2H,dd,J=5.4Hz,8.7Hz)。

实施例111

【化189】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.903(1.3H,d,J=6.9Hz),0.982(1.5H,d,J=6.6Hz),1.08-1.14(3.2H,m),4.55(1H,dd,J=13.2Hz,16.5Hz),4.78-4.93(2H,m),5,20(1H,s),5.66(0.58H,d,J=7.5Hz),5.75(0.42H,d,J=7.5Hz),6.67(0.55H,d,J=7.5Hz),6.73(0.45H,d,J=7.5Hz),6.92(0.45H,d,J=7.2Hz),7.04-7.59(8.6H,m)。

实施例112

【化190】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.22(3H,s),3.24-3.32(1H,m),3.47-3.50(2H,m),3.84(1H,ddd,J=3.3Hz,3.9Hz,14.4Hz),4.51(1H,d,J=13.5Hz),5.03(1H,d,J=13.5Hz),5.32(1H,s),5.77(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz),6.84(1H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,t,J=8.4Hz),7.06-7.20(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.39-7.47(1H,m)。

实施例113

【化191】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88(3H,d,J=6.9Hz),1.10(3H,d,J=6.6Hz),2.10(3H,s),4.62-4.69(1H,m),4.79-4.92(2H,m),5.32(1H,s),5.64(0.74H,7.5Hz),5.72(0.26H,d,J=7.5Hz),6.61(0.74H,d,J=7.8Hz),6.82(0.26H,d,J=7.8Hz),6.96-7.52(8.26H,m),7.48(0.74H,d,J=7.5Hz)。

实施例114

【化192】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.976(2H,d,J=6.9Hz),1.09-1.14(3H,m),5.63(0.74H,d,J=7.8Hz),5.65(0.74H,s),5.73(0.26H,d,J=7.8Hz),6.20(0.26H,s),6.65(0.74H,d,J=7.8Hz),6.79(0.26H,d,J=7.8Hz),7.05-7.24(4.26H,m),7.31-7.56(4H,m),8.02(0.74H,d,J=6.3Hz)。

实施例115

【化193】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.893(1.2H,d,J=6.6Hz),0.958(1.8H,d,J=6.9Hz),1.09-1.13(3H,m),4.44(0.56H,d,J=13.2Hz),4.63(0.44H,d,J=13.5Hz),4.81-4.93(2H,m),5.35(1H,m),5.67(0.56H,d,J=7.8Hz),5.72(0.44H,d,J=7.8Hz),6.67-6.73(1H,m),7.03(1H,d,J=6.6Hz),7.20-7.51(5H,m),7.75(1H,d,.8.4Hz),8.06(0.88H,d,J=8.7Hz),8.33(1.1H,d,J=8.7Hz)。

实施例116

【化194】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.91-0.0.948(3H,m),1.10-1.14(3H,m),3.61-3.68(1H,m),4.44(0.56H,d,J=12.9Hz),4.59(0.44H,d,J=12.9Hz),4.79-4.91(2H,m),5.29(1H,s),5.67-5.69(1H,m),6.63-6.70(2H,m),6.90-7.81(8H,m)。

实施例117

【化195】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.19-3.28(1H,m),3.22(3H,s),3.46-3.50(2H,m),3.85(1H,ddd,J=3Hz,4.2Hz,14.4Hz),4.47(1H,d,J=13.2Hz),5.01(1H,d,J=13.2Hz),5.28(1H,s),5.78(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J-=7.8Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,8.4Hz),7.36-7.50(4H,m)。

实施例118

【化196】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.914-0.957(3H,m),1.08-1.14(3H,m),2.20(1.4H,s)。2.39(1.6H,s),4.56(0.48H,d,J=4.5Hz),4.60(0.52H,d,J=4.2Hz),4.77-4.89(2H,m),5.16(1H,s),5.66-5.70(1H,m),6.65-6.69(1H,m),6.85-6.91(1H,m),6.98-7.10(2H,m),7.14-7.19(2H,m),7.30-7.39(2H,m),7.44(1H,t,J=6.9Hz),7.51(1H,d,J=6.9Hz)。

实施例119

【化197】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.893-0.982(3H,m),1.08-1.14(3H,m),4.49-4.60(1H,m),4.78-4.90(2H,m),5.20(1H,s),5.65(0.57H,J=7.5Hz),5.76(0.43H,d,J=7.8Hz),6.64-6.70(1H,m),7.03(2H,d,J=8.1Hz),7.10-7.20(3H,m),7.28-7.51(4H,m)。

实施例120

【化198】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.526(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,d,J=6.6Hz),4.69(1H,d,J=13.8Hz),4.75-4,83(1H,m),4.86(1H,d,J=13.8Hz),5.69(1H,d,J=7.8Hz),6.03(1H,s),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.16(5H,s),7.40-7.48(2H,m),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.81-7.91(3H,m),8.16(1H,d,J=7.2Hz)。

实施例121

【化199】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.947(3H,d,J=6.9Hz),1.09(3H,d,J=7.2Hz),2.22(3H,s),2.37(3H,s),4.58(1H,d,J=12.9Ha),4.76(1H,d,J=12.9Hz),4.78-4.88(1H,m),5.13(1H,s),5.72(1H,d,J=7.8Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,s),6.90-6.98(4H,m),7.22(2H,d,J=7.8Hz),7.38(2H,d,J=7.8Hz)。

实施例122

【化200】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.932(3H,d,J=6.6Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),4.44(1H,d,J=13.2Hz),4.86(1H,d,J=13.2Hz),4.87-4.93(1H,m),5.38(1H,s),5.67(1H,d,J=7.8Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),7.21-7.24(1H,m),7.32-7.40(2H,m),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.60-7.72(2H,m),7.77-7.79(2H,m)。

实施例123

【化201】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.08-3.17(1H,m),3.23(3H,s),3.40-3.54(2H,m),3.71(3H,s),3.82(3H,s),3.95(1H,ddd,J=3.3Hz,3.9Hz,14.4Hz),4.48(1H,d,J=13.5Hz),4.96(1H,d,J=13.5Hz),5.16(1H,s),5.76(1H,d,J=7.5Hz),6.70(2H,d,J=9.0Hz),6.73(1H,d,J=7.5Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz)。

实施例124

【化202】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.966(3H,d,J=6.9Hz),1.10(3H,d,J=6.9Hz),3.67(3H,s),3.83(3H,s),4.60(1H,d,J=12.9Hz),4.78(1H,d,J=12.9Hz),4.80-4.90(1H,m),5.13(1H,m),5.23(1H,d,J=7.8Hz),6.66(2H,d,J=7.2Hz),6.72-6.87(2H,m),6.87-6.90(1H,m),7.06-7.11(3H,m),7.34(1H,t,J=8.1Hz)。

实施例125

【化203】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.05(2H,d,J=7.0Hz),1.15(1H,d,J=7.5Hz),2.73-3.63(8H,m),4.20-4.93(4H,m),5.25(0.4H,s),5.30(0.6H,s),5.46(1H,d,J=7.8Hz),6.68-7.46(11H,m)。

MS:m/z=446[M+H]⁺。

实施例126

【化204】

第一步骤

在吡啶(20ml)中加入化合物95B(1.00g,3.55mmol)和环丙胺(0.492ml,7.10mmol)，依次加入1-羟基苯并***(544mg,3.55mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.36g,7.10mmol)，在室温下搅拌18小时。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，接着用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)纯化，得到1.19g为无色固体的化合物126A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.22(1H,m),0.70(2H,m),2.76-2.83(1H,m),5.50(2H,s),6.59(1H,dd,J=7.0,1.9Hz),7.44(5H,d,J=0.7Hz),7.53(1H,dd,J=6.9,6.2Hz),8.30(1H,brs),9.71(1H,brs)。

第二步骤

将化合物126A(1.19g,4.19mmol)溶解在DMF(15ml)中，加入碳酸钾(2.90g,20.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(1.67g,8.38mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入氯仿，将析出的黄色沉淀物过滤除去，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，得到851mg为黄色固体的化合物126B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.41-0.46(2H,m),0.76(2H,m),2.73-2.81(1H,m),5.19(2H,s),5.61(2H,s),6.26(1H,d,J=7.2Hz),7.38(5H,s),7.44(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,s)。

第三步骤

在乙醇(12ml)中加入化合物126B(847mg,2.83mmol)和仲甲醛(255mg,8.49mmol)，微波照射下、在140℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5→90:10,v/v)纯化，接着用氨基柱层析(氯仿-甲醇,97:3,v/v)纯化，加入二氯甲烷‐***，滤取析出的固体，得到665mg为无色固体的化合物126C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.61-0.66(2H,m),0.87(2H,m),2.68-2.76(1H,m),4.32(2H,d,J=7.9Hz),5.28(2H,s),6.33(1H,d,J=7.7Hz),6.45(1H,t,J=7.7Hz),7.33(3H,m),7.38(1H,d,J=7.7Hz),7.52(2H,m)。

第四步骤

将化合物126C(100mg,0.321mmol)溶解在DMF(0.5ml)中，在0℃加入碳酸铯(314mg,0.964mmol)和二苯基溴代甲烷(119mg,0.482mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，得到124mg为无色胶状物质的化合物126D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.37-0.47(2H,m),0.74(2H,m),2.63-2.68(1H,m),4.35(1H,d,J=13.4Hz),4.65(1H,d,J=13.4Hz),5.07(1H,s),5.40(1H,d,J=10.7Hz),5.47(1H,d,J=10.5Hz),5.79(1H,d,J=7.6Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),7.04-7.62(15H,m)。

第五步骤

在由第四步骤得到的化合物126D中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷‐***，滤取析出的固体，得到52mg为无色固体的化合物126。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:-0.19--0.06(1H,m),0.44-0.54(1H,m),0.82(2H,m),2.62-2.69(1H,m),4.21(1H,d,J=13.3Hz),5.11(1H,d,J=13.1Hz),5.32(1H,s),5.47(1H,t,J=11.1Hz),7.13(1H,d,J=7.6Hz),7.23(3H,m),7.28-7.47(8H,m),7.69(2H,t,J=8.5Hz)。

MS:m/z=388[M+H]⁺。

实施例127

【化205】

根据实施例126，利用同样的方法合成化合物127。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.86(1.5H,d,J=7.0Hz),1.04(1.5H,d,J=7.2Hz),3.08(1.5H,s),3.16(1.5H,s),4.52-5.05(3H,m),5.48(2H,m),7.31-7.47(9H,m),7.66(2H,t,J=8.4Hz)。

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例128

【化206】

第一步骤

在吡啶(30ml)中加入化合物95B(2.40g,8.52mmol)和3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.62g,17.0mmol)，依次加入1-羟基苯并***(1.31g,8.52mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.27g,17.0mmol)，在室温下搅拌2小时。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到1.90g为无色固体的化合物128A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.48(2H,t,J=6.4Hz),3.58(2H,q,J=6.3Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),5.59(2H,s),6.57(1H,dd,J=7.1,1.6Hz),7.37-7.52(6H,m),8.73(1H,brs),9.72(1H,brs)。

第二步骤

将化合物128A(2.58g,7.49mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入碳酸钾(5.18g,37.5mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(2.98g,15.0mmol)，在室温下搅拌20小时。在反应液中加入氯仿，将析出的黄色沉淀物过滤除去，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，接着用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5→92:8,v/v)纯化，得到1.67g为黄色固体的化合物128B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.42(2H,t,J=6.6Hz),3.43(2H,q,J=6.4Hz),4.12(2H,q,J=7.1Hz),5.13(2H,s),5.53(2H,s),6.21(1H,d,J=7.6Hz),7.33(5H,s),7.39(1H,d,J=7.6Hz),7.85(1H,t,J=5.6Hz)。

第三步骤

在乙醇(20ml)中加入化合物128B(1.66g,4.62mmol)和仲甲醛(416mg,13.9mmol)，微波照射下、在140℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,99:1→95:5,v/v)纯化，得到1.57g为无色固体的化合物128C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.70(2H,t,J=5.7Hz),3.57(2H,t,J=5.8Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.50(2H,d,J=7.9Hz),5.27(2H,s),5.87(1H,t,J=7.8Hz),6.32(1H,d,J=7.6Hz),7.31(4H,m),7.54(2H,m)。

第四步骤

将化合物128C(1.00g,2.69mmol)溶解在DMF(10ml)中，在0℃加入碳酸铯(2.63g,8.08mmol)和二苯基溴代甲烷(998mg,4.04mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,98:2,v/v)纯化，得到500mg为无色胶状物质的化合物128D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.46(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.87-2.96(1H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.12(1H,m),4.48(1H,d,J=13.7Hz),4.85(1H,d,J=13.7Hz),5.10(1H,s),5.47(2H,s),5.83(1H,d,J=8.0Hz),6.73(1H,d,J=8.0Hz),7.37(15H,m)。

第五步骤

在化合物128D(40mg,0.074mmol)中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷‐***，滤取析出的固体，得到20mg为无色固体的化合物128。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.45-2.58(3H,m),3.70(1H,m),4.02(2H,q,J=7.1Hz),4.39(1H,d,J=13.4Hz),5.09(1H,d,J=13.3Hz),5.48(1H,d,J=3.2Hz),5.51(1H,s),7.19-7.38(7H,m),7.45(2H,t,J=7.3Hz),7.69(2H,d,J=7.2Hz)。

MS:m/z=448[M+H]⁺。

实施例129

【化207】

第一步骤

将化合物128D(426mg,0.792mmol)溶解在乙醇(3ml)和THF(3ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(1.19ml,2.38mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入2N盐酸，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。向所得的粗产物中加入二氯甲烷‐***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的359mg化合物129A。

第二步骤

在化合物129A(40mg,0.079mmol)中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿‐甲醇‐***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的25mg化合物129。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.31-2.41(1H,m),2.57(1H,m),3.63-3.72(1H,m),4.37(1H,d,J=13.3Hz),5.09(1H,d,J=13.3Hz),5.47(1H,s),5.50(1H,d,J=7.8Hz),7.28(7H,m),7.44(2H,t,J=7.5Hz),7.69(2H,d,J=7.2Hz),12.40(1H,brs)。

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例130

【化208】

第一步骤

将化合物129A(50mg,0.098mmol)添加到DMF(1ml)中，加入1-羟基苯并***(14mg,0.098mmol)、二甲胺盐酸盐(24mg,0.29mmol)、三乙胺(0.048ml,0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28mg,0.15mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用小苏打水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，得到作为无色胶状物质的130A。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物130A中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌2小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿－***，滤取析出的固体，得到25mg为无色固体的化合物130。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.33-2.43(1H,m),2.66(1H,m),2.78(3H,s),2.89(3H,s),3.56(2H,m),4.45(1H,d,J=13.6Hz),5.05(1H,d,J=13.6Hz),5.47(s,1H),5.49(1H,d,J=7.5Hz),7.27(7H,m),7.44(2H,t,J=7.3Hz),7.69(2H,d,J=7.3Hz)。

实施例131

【化209】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物131。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.60-2.77(3H,m),3.94(1H,m),4.42(1H,d,J=13.4Hz),5.15(1H,d,J=13.4Hz),5.49(1H,s),5.55(1H,d,J=7.2Hz),7.07(1H,t,J=7.3Hz),7.12-7.49(13H,m),7.73(2H,d,J=7.2Hz),10.01(1H,s)。

MS:m/z=495[M+H]⁺。

实施例132

【化210】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物132。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.14(3H,s),3.65(4H,m),4.34(1H,d,J=13.6Hz),5.06(1H,d,J=13.6Hz),5.42(1H,s),5.53(1H,d,J=7.5Hz),7.42-7.58(16H,m)。

MS:m/z=509[M+H]⁺。

实施例133

【化211】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物133。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.08-1.55(8H,m),2.33(1H,m),2.68(1H,m),4.45(1H,d,J=13.6Hz),5.05(1H,d,J=13.6Hz),5.50(2H,brs),7.46-7.68(11H,m)。

MS:m/z=487[M+H]⁺。

实施例134

【化212】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物134。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.34-2.40(1H,m),2.61-2.77(1H,m),3.51-3.69(10H,m),4.44(1H,d,J=13.4Hz),5.03-5.11(1H,d,J=13.4Hz),5.51(2H,s),7.18-7.52(9H,m),7.69-7.75(2H,m)。

实施例135

【化213】

第一步骤

在吡啶(20ml)中加入化合物95B(1.50g,5.32mmol)和2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.86g,10.7mmol)，依次加入1-羟基苯并***(815mg,5.32mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.04g,10.7mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，接着用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5,v/v)纯化，得到1.63g为无色胶状物质的化合物135A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(9H,s),2.82(3H,s),3.28(4H,m),5.59(2H,s),6.57(1H,d,J=6.0Hz),7.46(6H,m),8.46(1H,m),9.68(1H,brs)。

第二步骤

将化合物135A(1.05g,2.62mmol)溶解在DMF(15ml)中，加入碳酸钾(1.81g,13.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(1.04g,5.23mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入氯仿，将析出的黄色沉淀物过滤除去，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用氨基柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，得到887mg为淡黄色固体的化合物135B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(9H,s),2.84(3H,s),3.38(4H,m),5.33(2H,s),5.68(1H,brs),5.80(1H,brs),6.35(1H,d,J=7.6Hz),6.74(1H,brs),7.39(5H,brm),7.52(1H,t,J=9.5Hz)。

第三步骤

在乙醇(18ml)中加入化合物135B(880mg,2.11mmol)和仲甲醛(190mg,6.34mmol)，微波照射下、在140℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5→90:10,v/v)纯化，接着用氨基柱层析(氯仿-甲醇,97:3,v/v)纯化，得到721mg为无色固体的化合物135C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(9H,s),2.95(3H,s),4.38(2H,brs),5.33(2H,brs),6.36(1H,d,J=7.6Hz),6.85(1H,t,J=7.4Hz),7.33(4H,m),7.55(2H,m)。

MS:m/z=429[M+H]⁺。

第四步骤

将化合物135C(720mg,1.68mmol)溶解在DMF(3.5ml)中，在0℃加入碳酸铯(1.64g,5.04mmol)和二苯基溴代甲烷(623mg,2.52mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，得到732mg的化合物135D。

第五步骤

在化合物135D(727mg,1.22mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,10ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。加入饱和小苏打水，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，向所得的粗产物中加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到575mg为无色固体的化合物135E。

第六步骤

在化合物135E(50mg,0.10mmol)中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到15mg为无色固体的化合物135。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.40(3H,s),2.80(1H,s),3.12(3H,m),3.87(1H,m),4.37(1H,d,J=13.6Hz),5.10(1H,d,J=13.4Hz),5.52(1H,s),5.53(1H,d,J=5.5Hz),7.15-7.70(11H,m)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例136

【化214】

第一步骤

将化合物135E(50mg,0.10mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入三乙胺(0.042ml,0.30mmol)和乙酰氯(0.011ml,0.15mmol)，在室温下搅拌1小时。将溶剂减压馏去，将得到的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，接着用氨基柱层析(氯仿-甲醇,97:3,v/v)纯化，得到72mg为无色固体的化合物136A。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物136A中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1.5小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节成6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到23mg为无色固体的化合物136。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.89(2H,s),1.92(1H,s),2.73(1H,s),2.95(2H,s),3.00-3.06(1H,m),3.43(2H,m),3.80(1H,m),4.34(0.7H,d,J=13.3Hz),4.45(0.3H,d,J=13.1Hz),5.11(1H,m),5.49(2H,m),7.20-7.73(11H,m)。

实施例137

【化215】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物137。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.95(3H,s),3.13-4.07(4H,m),4.46(1H,d,J=13.2Hz),5.16(1H,d,J=13.0Hz),5.51(1H,d,J=7.3Hz),5.62(1H,s),7.17-7.78(16H,m)。

MS:m/z=509[M+H]⁺。

实施例138

【化216】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物138。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.62(3H,s),3.03-3.22(4H,m),3.72(2H,d,J=13.3Hz),4.39(1H,d,J=13.3Hz),5.08(1H,d,J=13.3Hz),5.53(1H,d,J=7.8Hz),5.55(1H,s),7.19-7.79(16H,m)。

MS:m/z=545[M+H]⁺。

实施例139

【化217】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物139。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.72(3H,s),2.88(3H,s),3.12-3.24(3H,m),3.75-3.80(1H,m),4.37(1H,d,J=13.0Hz),5.10(1H,d,J=13.4Hz),5.51(1H,d,J=7.6Hz),5.54(1H,s),7.19-7.46(19H,m),7.72(2H,d,J=7.0Hz)。

MS:m/z=483[M+H]⁺。

实施例140

【化218】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物140。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.88(3H,s),2.98-3.12(3H,m),3.77(1H,m),4.31(1H,d,J=13.3Hz),5.13(1H,d,J=13.3Hz),5.51(1H,s),5.52(1H,d,J=7.6Hz),7.13-7.46(9H,m),7.71(2H,d,J=7.2Hz)。

MS:m/z=469[M+H]⁺。

实施例141

【化219】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物141。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.07(9H,s),2.84(1H,m),3.19(2H,d,J=3.9Hz),3.96(1H,d,m),4.28(1H,d,J=13.1Hz),5.21(1H,d,J=13.1Hz),5.52(1H,s),5.56(1H,t,J=4.2Hz),7.25-7.59(10H,m),7.75(2H,d,J=7.7Hz)。

MS:m/z=475[M+H]⁺。

实施例142

【化220】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物142。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.10(6H,m),2.98(3H,m),3.78(1H,m),4.27(1H,d,J=13.6Hz),4.68(1H,m),5.11(1H,d,J=12.8Hz),5.51(2H,m),7.07-7.46(10H,m),7.70(2H,d,J=7.2Hz)。

MS:m/z=477[M+H]⁺。

实施例143

【化221】

根据实施例136，利用同样的方法合成化合物143。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.89(3H,m),3.62(1H,m),4.17(1H,d,J=13.1Hz),4.99(1H,d,J=13.1Hz),5.45(1H,s),5.51(1H,d,J=7.8Hz),7.18-7.77(17H,m)。

MS:m/z=531[M+H]⁺。

实施例144

【化222】

第一步骤

在按照实施例135第一～第五步骤合成的化合物144A中加入甲酸和***，在80度搅拌1.5小时。将溶剂减压馏去，加入饱和小苏打水，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5→92:8,v/v)纯化，得到26mg化合物144B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.06(6H,s),2.18-2.26(1H,m),2.36-2.45(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.91(1H,dt,J=14.1,5.9Hz),4.43(1H,d,J=13.6Hz),4.82(1H,d,J=13.4Hz),5.20(1H,s),5.41(1H,d,J=10.8Hz),5.46(1H,d,J=10.7Hz),5.80(1H,d,J=7.8Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz),7.05-7.64(15H,m)。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物144B中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和氯化铵水溶液将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到13mg为无色固体的化合物144。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.17(6H,s),2.38-2.46(3H,m),3.59(1H,m),4.41(1H,d,J=13.1Hz),5.09(1H,d,J=13.3Hz),5.50(1H,d,J=6.4Hz),5.51(1H,s),7.19-7.47(9H,m),7.66(2H,d,J=7.3Hz)。

MS:m/z=419[M+H]⁺。

实施例145

【化223】

第一步骤

在化合物95E(300mg,0.664mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，冰冷却下加入NBS(130mg,0.731mmol)，升温至室温后，回流1小时。将溶剂馏去后，将所得的残渣通过硅胶层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱，接着用乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩，得到作为固体的326.7mg(收率93%)化合物145A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.93(3H,s),4.27(1H,d,J=13.5Hz),4.82(1H,d,J=13.5Hz),5.13(1H,s),5.41(2H,s),5.41-7.12(2H,m),7.15(1H,s),7.17-7.28(3H,m),7.31-7.47(6H,m),7.52(2H,d,J=6.6Hz),7.63-7.67(2H,m)。

第二步骤

在化合物145A(100mg,0.189mmol)的DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(78.4mg,0.567mmol)水(0.5ml)溶液、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(47.6mg,0.284mmol)和四（三苯基膦）钯(21.8mg,0.0189mmol)，在80℃加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。仅用乙酸乙酯洗脱，将目标组分浓缩时，得到42.0mg(收率45%)为油状物的化合物145B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.73(3H,s),2.92(3H,s),4.29(1H,d,J=13.5Hz),4.83(1H,d,J=13.5Hz),4.96-4.97(1H,m),5.15(1H,s),5.21-5.21(1H,m),5.37(1H,d,J=10.8Hz),5.40(1H,d,J=10.8Hz),6.82(1H,s),7.15-7.21(5H,m),7.27-7.47(6H,m),7.54(2H,d,J=6.9Hz),7.64-7.69(2H,m)。

第三步骤

在化合物145B(40mg,0.081mmol)的THF(2ml)溶液中加入10%Pd-C(8mg)，氢气流下，进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的残渣用醚洗涤，得到6.8mg(收率21%)的化合物145。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.629(3H,d,J=6.9Hz),0.900(3H,d,J=6.9Hz),2.87-3.00(1H,m),2.94(3H,s),4.37(1H,d,J=13.2Hz),4.93(1H,d,J=13.2Hz),5.21(1H,s),6.69(1H,s),7.21(5H,s),7.35-7.47(3H,m),7.57(2H,d,J=7.5Hz)。

实施例146

【化224】

根据实施例145，利用同样的方法合成化合物146。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.738(3H,t,J=7.2Hz),1.05-1.18(2H,m),2.01-2.18(2H,m),2.94(3H,s),4.35(1H.d,J=13.2Hz),4.95(1H,d,J=13.2Hz),5.22(1H,s),6.71(1H,s),7.20(5H,s),7.35-7.47(3H,m),7.55(2H,d,J=6.9Hz)。

实施例147

【化225】

第一步骤

使化合物145A(60mg,0.113mg)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调至酸性，分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙醚洗涤，得到30mg(收率60%)化合物147。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.97(3H,s),4.36(1H,d,J=13.2Hz),5.01(1H,d,J=13.2Hz),5.21(1H,s),7.14(1H,s),7.17-7.25(5H,m),7.36-7.48(3H,m),7.54(2H,d,J=7.2Hz)。

实施例148

【化226】

使化合物145B(41mg,0.083mg)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调至酸性，分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙醚洗涤，得到12mg(收率36%)化合物148。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.70(3H,s),2.95(3H,s),4.36(1H,d,J=12.9Hz),4.95(1H,d,J=12.9Hz),4.96-4.98(1H,m),5.23(1H,s),5.32-5.33(1H,m),6.86(1H,s),7.21(5H,s),7.35-7.48(3H,m),7.56(2H,d,J=7.2Hz)。

实施例149

【化227】

在化合物145A(100mg,0.189mg)的THF(2ml)溶液中，在室温下添加2N甲基氯化锌的THF溶液(0.377ml,0.754mmol)和四（三苯基膦）钯(10.9mg,0.0945mmol)，在60℃加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，添加水，用氯仿萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物用MS触发反向柱（MSトリガー逆层カラム）纯化时，得到9.6mg(收率14%)化合物149。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.63(3H,s),2.95(3H,s),4.34(1H,d,J=12.9Hz),4.68(1H,d,J=12.9Hz),5.21(1H,s),6.70(1H,s),7.18(5H,s),7.37-7.47(3H,m),7.54(2H,d,J=6.9Hz)。

实施例150

【化228】

第一步骤

将按照实施例135第一～第四步骤合成的化合物150A(465mg,0.801mmol)溶解在4N盐酸二烷溶液(5ml)中，在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和小苏打水溶液中和，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，使100mg得到的油状物溶解在二氯甲烷(2ml)中。在上述二氯甲烷溶液中，在冰冷却下加入三乙胺(63.2mg,0.624mmol)和苯甲酰氯(31.9mg,0.312mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的残渣用二***洗涤时，得到68mg(收率56%)化合物150B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.05-3.12(1H,m),3,38-3.45(1H,m),3.64-3.70(1H,m),3.93-3.99(1H,m),4.22(1H,d,J=13.2Hz),5.04(1H,s),5.07(1H,d,J=13.2Hz),5.22(1H,d,J=10.2Hz),5.31(1H,d,J=10.2Hz),5.70(1H,d,J=7.8Hz),6.55(1H,d,J=7.8Hz),6.98(2H,d,J=6.6Hz),7.08-7.19(4H,m),7.29-7.46(5H,m),7.49-7.53(2H,m),7.87(2H,d,J=7.2Hz),8.06(1H,brs)。

第二步骤

使化合物150B(30mg,0.051mg)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调至酸性，分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙醚洗涤，得到15mg(收率59%)化合物150。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.91-2.98(1H,m),3.54-3.66(1H,m),3.76-3.84(1H,m),4.13-4.18(1H,m),4.28(1H,d,J=12.9Hz),5.11(1H,s),5.43(1H,d,J=12.9Hz),5.45(1H,d,J=7.5Hz),6.68(1H,d,J=7.5Hz),7.10-7.18(4H,m),7.35-7.47(8H,m),7.89(2H,d,J=7.2Hz),8.41(1H,s)。

实施例151

【化229】

根据实施例150，利用同样的方法合成化合物151。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.02(3H,s),2.69(1H,brt,J=10.8Hz),3.40-3.49(1H,m),3.06-3.74(1H,m),4.12-4.22(1H,m),4.20(1H,d,J=12.9Hz),5.08(1H,s),5.47(1H,d,J=7.8Hz),5.50(1H,d,J=12.9Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),7.12-7.21(5H,m),7.28-7.46(5H,m),8.31(1H,brs)。

实施例152

【化230】

第一步骤

使化合物150A(50mg,0.801mmol)溶解在4N盐酸二烷溶液(5ml)中，在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和小苏打水溶液中和，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将50mg得到的油状物溶解在甲醇(2ml)中。在上述甲醇溶液中加入10%Pd-C(10mg)，在氢气流下，进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。在所得的残渣中加入二异丙醚，滤取析出的固体，得到10mg(收率25%)化合物152。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.74-2.78(2H,m),3.00-3.07(1H,m),3.78-3.85(1H,m),4.34(1H,d,J=13.5Hz),5.13(1H,d,J=13.5Hz),5.48-5.54(1H,m),5.10(1H,s),7.20-7.47(9H,m),7.63-7.71(2H,m)。

实施例153

【化231】

第一步骤

在化合物150A(30mg,0.052mmol)的THF(3ml)溶液中加入10%Pd-C(10mg)，在氢气流下，进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。在所得的残渣中加入二异丙醚，滤取析出的固体，得到20mg(收率79%)化合物153。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.34(9H,s),2.84-2.91(1H,m),3.18-3.25(2H,m),4.03-4.11(1H,m),4.35(1H,d,J-=13.2Hz),5.20(1H,s),5.24(1H,d,J=13.2Hz),5.49(1H,brs),5.70(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),7.16-7.20(5H,m),7.32-7.46(3H,m),7.53(2H,d,J=7.2Hz)。

实施例154

【化232】

第一步骤

在按照实施例65的合成法合成的化合物154A(539mg,1.01mmol)的DMF(10ml)溶液中，在冰冷却下加入三乙胺(615.7mg,6.08mmol)和氯碳酸乙酯(328.8mg,3.03mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(295.0mg,3.03mmol)和DMAP(12.3mg,0.101mmol)，在相同温度下搅拌2小时后，添加水，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗3次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的445.4mg(收率76%)化合物154B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.09(3H,s),3.52(3H,s),3.94(2H,s),4.40(1H,brs),4.64(2H,s),4.96(1H,brs),5.15(2H,s),7.06-7.15(4H,m),7.21(2H,t,J=8.7Hz),7.28-7.38(3H,m),7.43(2H,dd,J=5.7Hz,8.4Hz),7.52-7.54(2H,m),7.66(1H,s)。

第二步骤

将化合物154B(250mg,0.435mmol)的THF(5ml)溶液冷却至－78℃，加入甲基溴化镁0.97MTHF溶液(0.673ml,0.653mmol)，用2小时升温至－20℃。在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先仅用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(7:3,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的117.0mg(收率51%)化合物154C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.68(3H,s),3.80(2H,brs),4.29(2H,brs),4.71(2H,brs),5.45(2H,brs),6.83(2H,m),6.92-6.98(2H,m),7.03-7.10(2H,m),7.28-7.39(5H,m),7.90(1H,s)。

第三步骤

在化合物154C(117mg,0.221mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，在冰冷却下加入mCPBA(52.7mg,0.332mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用饱和小苏打水洗涤2次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物溶解在乙醇(2ml)中，回流1小时。馏去溶剂后，将析出的固体用二异丙醚洗涤，得到54mg(收率49%)化合物154D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.74(1H,brs),3.85(1H,brs),4.20(2H,brs),4.61(1H,brs),4.93(1H,brs),5,41(2H,brs),6.79-6.86(2H,m),6.91-6.96(2H,m),7.02-7.09(2H,m),7.15-7.16(1H,m),7.26-7.34(5H,m),7.56-7.65(2H,m)。

第四步骤

在化合物154D(54mg,0.107mmol)的THF(3ml)溶液中加入10%Pd-C(20mg)，在氢气流下，进行催化还原反应。通过过滤将催化剂除去，浓缩滤液。在所得的残渣中加入二异丙醚，滤取析出的固体，得到21mg(收率47%)化合物154。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.90(2H,brs),3.95(2H,s),4,66(2H,brs),7.07-7.12(4H,m),7.22(2H,t,J=8.7Hz),7.29(1H,s),7.43-7.47(2H,m)。

实施例155

【化233】

第一步骤

在化合物155A(WO2006/066414,15.0g,38.4mmol)的甲苯(150mL)溶液中，在冰冷却下依次加入N,N-二异丙基乙胺(16.1mL,92.0mmol)、1-甲基咪唑(3.70mL,46.4mmol)和2-甲氧基乙胺(4.05mL,46.4mmol)，然后进一步用10分钟滴加氯磷酸二苯酯(9.60mL,46.1mmol)。将反应液在冰冷却下搅拌20分钟后，加入乙腈(50mL)，进一步搅拌2小时。在反应液中于冰冷却下加入醋酸水溶液(10%,100mL)后，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水(100mL)、饱和小苏打水(150mL)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=25%→50%)纯化，得到作为无色油状物的化合物155B(7.86g,46%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.10(6H,s),0.93(9H,s),3.29(3H,s),3.39(2H,m),3.47(2H,m),4.56(2H,d,J=1.2Hz),5.41(2H,s),6.60(1H,s),7.35-7.42(5H,m),8.11(1H,brt)。

第二步骤

在化合物155B(7.70g,17.2mmol)的乙醇(80mL)溶液中于室温下加入氨水(40mL)，搅拌18小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=75%→100%)纯化，得到作为无色油状物的化合物155C(7.15g,93%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.14(6H,s),0.97(9H,s),3.28(3H,s),3.38(2H,m),3.49(2H,m),4.64(2H,s),5.53(2H,s),6.31(1H,s),7.34-7.49(5H,m),8.61(1H,brs),9.94(1H,brs)。

第三步骤

在化合物155C(7.15g,16.0mmol)和碳酸钾(6.64g,48.0mmol)的DMF(125mL)溶液中于室温下加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(7.97g,40.0mmol)，搅拌2天。在反应液中，在冰冷却下加入水(250mL)后，用乙酸乙酯(300mLx2)萃取。将萃取液用水(300mL)、饱和小苏打水(300mLx2)和饱和食盐水(150mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=0%→10%)纯化，得到作为淡黄色固体的化合物155D(6.47g,88%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.11(6H,s),0.94(9H,s),3.26(3H,s),3.35(4H,m),4.66(2H,s),5.16(2H,s),5.24(2H,s),6.43(1H,s),7.31-7.40(5H,m),7.59(1H,brs)。

第四步骤

在化合物155D(6.47g,14.0mmol)和醋酸(0.080mL,1.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中，于室温下加入仲甲醛(0.422g,14.1mmol)，在80℃搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物155E的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

第五步骤

在利用第四步骤得到的化合物155E的粗产物的DMF(100mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸铯(22.7g,69.8mmol)，搅拌1小时。冰冷却下加入溴二苯基甲烷(5.20g,21.0mmol)，在室温下搅拌19小时。在反应液中，在冰冷却下加入水(200mL)后，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取。将萃取液用水(200mLx2)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物155F的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=640[M+H]⁺。

第六步骤

在利用第五步骤得到的化合物155F的粗产物的甲醇(100mL)溶液中，于室温下加入氯化氢(4N乙酸乙酯溶液,40mL)，搅拌2.5小时。在反应液中，在冰冷却下加入氢氧化钠水溶液(2N,75mL)，进行中和(pH=6)后，用氯仿(200mLx3)萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=5%→40%)纯化，得到作为橙色油状物的化合物155G(5.18g,3步骤70%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.16(3H,s),3.18-3.43(3H,m),3.60-3.74(2H,m),4.06(1H,d,J=13.5Hz),4.19(1H,brs),4.58(1H,d,J=14.7Hz),5.00(1H,d,J=13.5Hz),5.24(1H,s),5.27(2H,s),5.96(1H,s),6.78(2H,m),6.98-7.10(3H,m),7.30-7.42(8H,m),7.72(2H,m)。

第七步骤

在化合物155G(100mg,0.190mmol)、溴甲基环丙烷(0.110mL,1.12mmol)和碘化钠(5.0mg,0.033mmol)的THF(2mL)溶液中，于室温下加入叔丁醇钾(78.0mg,0.695mmol)，在室温下搅拌22小时后，微波照射下、在100℃搅拌10分钟。在反应液中加入水和盐酸(2N)(pH=1)，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物155H的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=580[M+H]⁺。

第八步骤

在由第七步骤得到的化合物155H的粗产物的DMF(2mL)溶液中，于室温下加入氯化锂(35.0mg,0.826mmol)，在微波照射下、在150℃搅拌15分钟。将反应液用制备LCMS纯化，得到作为白色固体的化合物155(4.3mg,2步骤5%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.16(2H,m),0.52(2H,m),0.98(1H,m),3.08(3H,m),3.20(3H,s),3.46(2H,m),3.68(1H,dd,J=0.6,14.1Hz),3.90(1H,m),4.52(1H,d,J=13.2Hz),4.58(1H,d,J=14.1Hz),4.93(1H,d,J=13.2Hz),5.38(1H,s),6.01(1H,s),6.98(2H,m),7.11-7.48(8H,m)。

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例156

【化234】

根据实施例155，利用同样的方法合成化合物156。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.51(2H,m),3.15-3.23(6H,m),3.46(2H,m),3.69(1H,dd,J=0.6,14.1Hz),3.88(1H,m),4.54(2H,d,J=14.1Hz),4.58(1H,d,J=14.1Hz),4.93(1H,d,J=13.5Hz),5.39(1H,s),6.12(1H,s),6.97(2H,m),7.12-7.47(8H,m)。

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例157

【化235】

根据实施例155，利用同样的方法合成化合物157。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.13-3.22(1H,m),3.18(3H,s),3.20(3H,s),3.41-3.51(2H,m),3.60(1H,d,J=13.8Hz),3.89(1H,ddd,J=3.3Hz,4.2Hz,14.4Hz),4.52(1H,d,J=13.2Hz),4.53(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,d,J=13.2Hz),5.38(1H,s),5.98(1H,s),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.11-7.22(3H,m),7.36-7.48(5H,m)。

实施例158

【化236】

第一步骤

在化合物155G(960mg,1.83mmol)的THF(100mL)溶液中，于室温下加入二氧化锰(2.06g,92.0mmol)，搅拌2天。将反应液过滤后，将滤液在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=60%→100%)纯化，得到作为淡黄色泡沫的化合物158A(554mg,58%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.96(1H,m),3.18(3H,s),3.44(2H,m),4.18(1H,m),4.56(1H,d,J=13.8Hz),4.98(1H,d,J=13.8Hz),5.28(1H,s),5.54(1H,d,J=10.5Hz),5.64(1H,d,J=10.5Hz),6.35(1H,s),6.85(2H,m),7.03(2H,m),7.18(1H,m),7.26-7.48(8H,m),7.64(2H,m),10.10(1H,s)。

第二步骤

在化合物158A(83.0mg,0.159mmol)、吡咯烷(0.0400mL,0.484mmol)和醋酸(0.100mL)的二氯甲烷(4mL)溶液中，于室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(136mg,0.642mmol)，搅拌28小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物158B的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=579[M+H]⁺。

第三步骤

在由第二步骤得到的化合物158B的粗产物的DMF(2mL)溶液中，于室温下加入氯化锂(39.2mg,0.925mmol)，微波照射下、在150℃搅拌15分钟。将反应液在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为黄色油状物的化合物158(8.8mg,2步骤11%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.84(4H,m),2.70-2.85(5H,m),3.19(3H,s),3.20-3.47(3H,m),3.80(1H,m),4.25(1H,d,J=14.7Hz),4.57(1H,d,J=13.5Hz),5.07(1H,d,J=13.5Hz),5.39(1H,s),6.06(1H,s),6.97(2H,m),7.12-7.54(8H,m),8.29(1H,s)。

MS:m/z=489[M+H]⁺。

实施例159

【化237】

第一步骤

在化合物155G(950mg,1.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.380mL,2.18mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷却下滴加甲磺酰氯(0.148mL,1.90mmol)，搅拌90分钟。在反应液中加入水(20mL)，用氯仿(50mL)萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物159A的粗产物(1.06g)在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=604[M+H]⁺。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物159A的粗产物(161mg)中，于室温下加入二甲胺(2MTHF溶液、2.00mL,4.00mmol)，搅拌3天。在反应液中加入饱和食盐水(2mL)，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物159B的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=553[M+H]⁺。

第三步骤

在由第二步骤得到的化合物159B的粗产物的DMF(2mL)溶液中，于室温下加入氯化锂(56.0mg,1.32mmol)，微波照射下、在150℃搅拌30分钟。将反应液在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为白色固体的化合物159(33.6mg,3步骤27%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.37(6H,s),2.69(1H,d,J=14.4Hz),3.19(3H,s),3.30-3.46(3H,m),3.76(1H,m),4.00(1H,d,J=14.4Hz),4.60(1H,d,J=13.5Hz),5.20(1H,d,J=13.5Hz),5.40(1H,s),6.01(1H,s),6.97(2H,m),7.11-7.42(8H,m)。

MS:m/z=463[M+H]⁺。

实施例160

【化238】

第一步骤

在化合物159A的粗产物(95.8mg)中，于室温下加入甲胺(2MTHF溶液、2.00mL,4.00mmol)，搅拌3天。将反应液过滤，将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物160A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=539[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物160A的粗产物和碘化钠(100mg,0.667mmol)的乙腈(3mL)悬浮液中，于室温下加入氯三甲基硅烷(0.0850mL,0.665mmol)，搅拌5小时。在反应液中加入水(1mL)，将溶剂在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为白色固体的化合物160(59.8mg,3步骤84%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.75(3H,s),3.08(1H,d,J=13.5Hz),3.24(3H,s),3.30-3.40(3H,m),3.75(1H,m),4.32(1H,d,J=13.8Hz),4.66(1H,d,J=13.8Hz),5.33(1H,s),5.58(1H,d,J=13.5Hz),6.40(1H,s),6.98(2H,m),7.12-7.25(3H,m),7.40-7.51(2H,m),7.60(2H,m)。

MS:m/z=449[M+H]⁺。

实施例161

【化239】

第一步骤

将化合物159A的粗产物(156mg),咪唑(19.5mg,0.286mmol)和碳酸钾(37.7mg,0.273mmol)的DMF(2mL)悬浮液在室温下搅拌4小时后，加入氢化钠(60%,11.7mg,0.293mmol)，搅拌3天。在反应液中加入醋酸水溶液(10%)，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将得到的化合物161A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=576[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物161A的粗产物中于室温下加入三氟醋酸(1mL)，搅拌18小时后，在60℃搅拌3小时。将反应液在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为淡橙色非晶形的化合物161(19.8mg,3步骤16%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.17-3.25(1H,m),3.21(3H,s),3.38-3.47(2H,m),3.82(1H,m),4.40(1H,d,J=16.5Hz),4.54(1H,d,J=13.5Hz),5.02(1H,d,J=13.5Hz),5.09(1H,s),5.32(1H,d,J=16.5Hz),5.40(1H,s),6.65(1H,brs),7.03(2H,m),7.15-7.49(8H,m),8.08(1H,brs)。

MS:m/z=486[M+H]⁺。

实施例162

【化240】

第一步骤

在化合物159A的粗产物(192mg)的DMF(2mL)溶液中，于室温下加入叠氮化钠(24.2mg,0.372mmol)，在60℃搅拌2小时。将反应液在减压下馏去，将所得的化合物162A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=551[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物162A的粗产物的THF(4mL)溶液中，于室温下依次加入水(0.200mL)和三苯基膦(83.0mg,0.316mmol)，在60℃下搅拌1小时。将反应液在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为无色油状物的化合物162B(110mg,3步骤66%)。

MS:m/z=525[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物162B(50.0mg,0.0950mmol)和碘化钠(56.2mg,0.375mmol)的乙腈(1mL)悬浮液中于室温下加入氯三甲基硅烷(0.0490mL,0.381mmol)，搅拌6小时。在反应液中加入水(0.5mL)，将溶剂在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为淡橙色固体的化合物162(25.9mg,63%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.12(1H,d,J=14.7Hz),3.27(3H,s),3.35-3.48(3H,m),3.81(1H,m),4.65(1H,d,J=13.5Hz),5.31(1H,s),5.59(1H,d,J=13.5Hz),6.40(1H,s),6.98(2H,m),7.19(3H,m),7.40(1H,m),7.50(2H,m),7.62(2H,m),8.11(1H,s)。

MS:m/z=435[M+H]⁺。

实施例163

【化241】

第一步骤

在化合物162B(50.0mg,0.0950mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.0366mL,0.210mmol)的乙腈(3mL)溶液中，于室温下加入醋酸酐(0.0100mL,0.106mmol)，搅拌6小时。将反应液在减压下馏去，将所得的化合物163A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的步骤。

MS:m/z=567[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物163A的粗产物和碘化钠(59.2mg,0.395mmol)的乙腈(5mL)悬浮液中，于室温下加入氯三甲基硅烷(0.0487mL,0.381mmol)，搅拌16小时。在反应液中加入水(0.5mL)，将溶剂在减压下馏去，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为淡橙色泡沫的化合物163(28.1mg,2步骤62%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.07(3H,s),3.24(3H,s),3.27-3.52(4H,m),3.67(1H,m),4.54(1H,d,J=13.5Hz),4.78(1H,dd,J=6.5,14.9Hz),5.17(1H,d,J=13.5Hz),5.28(1H,s),5.61(1H,s),7.01(2H,m),7.01-7.58(9H,m)。

MS:m/z=477[M+H]⁺。

实施例164

【化242】

第一步骤

使化合物155G(43.3mg,0.221mmol)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将得到的溶液用柠檬酸水溶液调至酸性，分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层水洗后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的固体用二异丙醚洗涤，得到22mg(收率61%)的化合物164。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(6H,d,J=6.0Hz),3.18-3.77(7H,m),3.26(3H,s),4.49(1H,d,J=12.3Hz),4.76(1H,d,J=12.3Hz),5.27(2H,brs),5.89(1H,s),6.90(2H,d,J=7.2Hz),6.98-7.14(3H,m),7.315-7.50(5H,m)。

实施例165

【化243】

第一步骤

在化合物165A(WO2006/088173,37.0g,108mmol)的DMF(370mL)溶液中，于室温下依次加入碳酸钾(17.9g,129mmol)和碘甲烷(8.03mL,129mmol)后，搅拌1.5小时。将反应液在冰冷却下添加到氯化铵(20.8g,390mmol)的水(1110mL)溶液中，滤取析出的固体，进行水洗，由此得到粗产物(33g)。另外将水层用食盐进行盐析后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，由所得残余物来得到粗产物(9g)。将粗产物合并，用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=50%→100%)纯化，得到作为白色固体的化合物165B(36.5g,95%)。

第二步骤

在化合物165B(36.5g,102mmol)的1,4-二烷(548mL)溶液中，于室温下依次加入锇酸钾二水合物(1.13g,3.06mmol),高碘酸钠(87.3g,408mmol)和水(365mmol)后，搅拌6小时。将反应液用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将得到的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=50%→100%)纯化，得到作为褐色泡沫的化合物165C(33.0g,90%)。

第三步骤

在化合物165C(1.38g,3.66mmol)的甲苯(25mL)悬浮液中，于室温下依次加入乙二胺(0.247mL,3.66mmol)和醋酸(0.0210mL,0.366mmol)后，搅拌1小时，进一步在50℃搅拌17小时。滤取析出的固体后，用醚洗涤，得到作为淡黄色固体的化合物165D(1.11g,100%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:3.05(2H,m),3.26(1H,m),3.63(2H,m),3.75(3H,s),3.87(1H,m),4.52(1H,dd,J=3.3,12.6Hz),4.69(1H,m),4.99(1H,d,J=10.4Hz),5.15(1H,d,J=10.4Hz),7.35(3H,m),7.54(2H,m),8.41(1H,s)。

第四步骤

在化合物165D(2.77g,7.50mmol),碳酸钾(2.23g,16.1mmol)和碘化钠(102mg,0.680mmol)的乙腈(30mL)悬浮液中，于室温下加入溴二苯基甲烷(2.26g,9.14mmol)，在90℃搅拌7小时。将反应液倒入盐酸(2N,10mL)和冰(20g)中，用氯仿(100mLx2)萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将得到的残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=0%→5%)纯化，得到作为淡黄色固体的化合物165E(2.72g,68%)。

第五步骤

在化合物165E(2.72g,5.08mmol)的乙醇(30mL)溶液中，于室温下加入氢氧化钠水溶液(2N,10mL)，搅拌3天。在反应液中于室温下加入盐酸(1N,20mL)(pH=1)，用氯仿(100mLx2)萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将得到的残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇=0%→10%)纯化，得到作为淡黄色固体的化合物165F(1.77g,67%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.63(1H,m),3.16(1H,m),3.49(1H,m),3.73(1H,m),4.12(2H,m),4.56(1H,m),5.04(1H,s),5.09(1H,d,J=10.7Hz),5.19(1H,d,J=10.7Hz),7.28-7.53(15H,m),8.32(1H,s),8.39(1H,s)。

第六步骤

将化合物165F(1.77g,3.39mmol)和氯化锂(0.515g,12.2mmol)的N,N’-二甲基咪唑啉酮(20mL)溶液在90℃搅拌1小时。在反应液中于室温下依次加入水(10mL)、盐酸(2N,10mL)和水(10mL)。滤取析出的固体，用醚洗涤后，加入DMF－水，滤取析出的固体，得到作为白色固体的化合物165(599mg,41%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.60(1H,m),3.20(1H,m),3.64(2H,m),4.00(2H,m),4.55(1H,m),5.01(1H,s),7.28-7.47(10H,m),8.16(1H,s),11.97(1H,brs)。

MS:m/z=432[M+H]⁺。

实施例166

【化244】

根据实施例165，利用同样的方法合成以下的化合物166。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:1.54(1H,d,J=12.6H),1.66-1.78(1H,m),2.60(1H,t,J=9.9Hz),2.83(1H,d,J=11.7Hz),3.01(1H,t,J=11.7Hz),3.34-3.38(1H,m),3.94(1H,d,J=13.8Hz),4.44-4.59(3H,m),4.82(1H,d,J=14.7Hz),7.06(2H,t,J=8.7Hz),7.18-7.23(2H,m),8.27(1H,s),12.84(1H,brs)。

实施例167

【化245】

第一步骤

在化合物167A(WO2006/11674,3.58g,7.61mmol)的二甲苯(30ml)溶液中加入(S)-N1-苄基-3-苯基丙烷-1,2-二胺(JournaloftheAmericanChemicalSociety;English;127;30;2005;10504,1.83g,7.61mmol)和醋酸(0.5ml)，回流2小时。冷却至室温后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(9:1,v/v)洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的349mg(收率7%)化合物167B。

¹HNMR(CDCl₃)δ:2.54(1H,t,J=9.6Hz),2.77(1H,dd,J=9.0Hz,13.2Hz),3.31(1H,dd,J=6.9Hz,9.6Hz),3.43-3.78(5H,m),4.04-4.15(1H,m),4.42-4.48(1H,m),4.62(2H,d,J=6.0Hz),5.29(1H,d,J=10.5Hz),5.43(1H,d,J=10.5Hz),6.77-6.85(2H,m),7.19-7.39(14H,m),7.60(2H,d,J=6.3Hz),8.05(1H,s)。

第二步骤

在化合物167B(968mg,1.47mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入Boc2O(3ml)和DMAP(180mg,1.47mmol)，加热回流5小时。在反应液中加入2N氢氧化钠水溶液，终止反应，使用2N盐酸进行中和后，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(6:4,v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩，得到作为固体的349mg(收率45%)167C。

¹HNMR(CDCl₃)δ:2.54(1H,t=9.0Hz),2.76(1H,dd,J=9.3Hz,16.5Hz),3.31(1H,dd,J=6.9Hz,9.6Hz),3.45(1H,dd,J=3.3Hz,12.6Hz),3.51-3.78(4H,m),4.04-4.13(1H,m),4.42-4.52(1H,m),4.61(2H,d,J=6.0Hz),2.79(1H,d,J=10.2Hz),5.29(1H,d,J=10.2Hz),5.43(1H,d,J=10.2Hz),6.76-7.39(11H,m),7.60(2H,d,J=6.6Hz),8.05(1H,s),10.42(1H,t,J=5.7Hz)。

第三步骤

使上述化合物167C(150mg,0.280mmol)溶解在三氟醋酸(2ml)中，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，使残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，用饱和小苏打水中和。将所得的溶液用柠檬酸水溶液调成酸性，分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取1次，将合并的有机层水洗后，用硫酸钠干燥。将溶剂馏去后，将所得的固体用二异丙醚洗涤，得到71mg(收率57%)化合物167。

¹HNMR(CDCl₃)δ:2.65(1H,dd,J=8.4Hz,9.6Hz),2.97(1H,dd,J=9Hz,13.5Hz),3.43(1J,dd,J=7.2Hz,9.6Hz),3.55(1H,dd,J=3.0Hz,13.2Hz),3.61-3.80(4H,m),4.15(1H,dd,J=4.2Hz,9.9Hz),4.51-4.60(1H,m),7.15-7.18(2H,m),7.28-7.38(8H,m),8.02(1H,s),12.04(1H,s)。

实施例168

【化246】

第一步骤

在化合物168A(WO2006/116764,400mg,0.840mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(821mg,2.52mmol)，接着加入二苯基溴代甲烷(311mg,1.26mmol)，在100℃搅拌5小时。在反应液中加入2N盐酸水溶液、水、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥后，进行过滤、浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。将目标组分浓缩时，得到作为黄色油状物的100mg化合物168B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.79-1.84(2H,m),2.67-2.77(1H,m),2.84-3.05(2H,m),4.03(1H,dd,J=13.0,4.2Hz),4.28(1H,dd,J=13.6,6.5Hz),4.49(1H,dd,J=6.4,3.8Hz),4.57(2H,d,J=5.7Hz),4.78(1H,dd,J=13.4,5.7Hz),4.93(1H,s),5.27(2H,s),7.00(2H,t,J=8.8Hz),7.15-7.37(14H,m),7.57-7.63(2H,m),7.76(1H,s),10.44(1H,t,J=5.9Hz)。

MS:m/z=643.20[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物168B(100mg,0.156mmol)溶解在乙腈(3mL)中，加入Boc2O(4.0mL,17.3mmol)，接着加入DMAP(84mg,0.69mmol)，在80℃搅拌6小时。将反应液放冷，加入2N氢氧化钠水溶液(8mL)，接着加入乙醇(3mL)，在60℃搅拌2小时。在反应液中加入2N盐酸水溶液、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，将所得的残渣通过硅胶层析进行纯化。用乙酸乙酯-甲醇洗脱，将目标组分浓缩时，得到84mg化合物168C。

MS:m/z=536.25[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物168C(80mg,0.15mmol)的DMI(2mL)溶液中加入氯化锂(19mg,0.45mmol)，在90℃搅拌2小时。在反应混合物中加入水、2N盐酸水溶液，滤取析出的固体，将得到的固体使用LCMS分取装置纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体。用异丙醚洗涤，进行干燥，由此得到12mg的化合物168。

MS:m/z=446.05[M+H]⁺。

实施例169

【化247】

第一步骤

在化合物95A(WO2006/116764,500mg,2.03mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2,2-二甲氧基乙胺(0.49ml,4.47mmol)，在80℃搅拌3小时。将反应液放冷后，在室温下加入醋酸(0.27ml,4.69mmol)，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解在DMF(5mL)中，在氮氛围下加入DBU(0.66mL,4.4mmol)，接着加入碘甲烷(1.02mL,16.2mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行过滤，浓缩，将所得的残渣通过硅胶层析进行纯化。用氯仿-甲醇(9:1)洗脱，将目标组分浓缩时，得到作为茶色油状物的258mg化合物169A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.37(6H,s),3.80(3H,s),3.87(2H,d,J=4.8Hz),4.46(1H,t,J=4.8Hz),5.30(2H,s),6.75(1H,d,J=6.0Hz),7.30-7.41(6H,m)。

第二步骤

在化合物169A(1.00g,2.88mmol)中加入甲酸(31mL)，接着加入水(5mL)，在70℃搅拌6.5小时。在反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，加入硫酸钠，进行过滤、浓缩，将所得的残渣通过硅胶层析进行纯化。用乙酸乙酯-甲醇洗脱，将目标组分浓缩时，得到作为无色透明油状物的醛水合物和甲基乙缩醛（メチルアセタール）的混合物。将所得的油状物溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入1,3-二氨基丙烷二盐酸盐(354mg,2.41mmol)，接着加入醋酸(0.069ml,1.2mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液用二氯甲烷稀释，将不溶物过滤后，在减压下浓缩，得到化合物169B的粗纯化物。

MS:m/z=326.20[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物169B(391mg,1.20mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入碳酸钾(498mg,3.61mmol)，接着加入二苯基溴代甲烷(890mg,3.61mmol)。将反应液在90℃搅拌2小时后，在反应液中加入水、乙酸乙酯、盐水，分离乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的萃取液用硫酸镁干燥后，进行过滤，浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化。用乙酸乙酯-甲醇洗脱，将目标组分浓缩时，得到作为橙色固体的106mg化合物169C。

MS:m/z=492.15[M+H]⁺。

第四步骤

在化合物169C(105mg,0.214mmol)的DMI(2mL)溶液中加入氯化锂(27.2mg,0.641mmol)，在90℃搅拌3小时。进一步加入氯化锂(27.2mg,0.641mmol)，在90℃搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用LCMS分取装置纯化。馏去洗脱溶剂，在残渣中加入二***，滤取析出的固体。用二***洗涤，进行干燥，由此得到27mg化合物169。

¹H-NMR(CD₃OD)δ:1.63(1H,dd,J=13.4,2.8Hz),1.84(1H,brs),2.55-2.64(1H,m),2.90-3.10(2H,m),4.30(1H,dd,J=14.5,4.0Hz),4.52(4H,dd,J=14.5,3.8Hz),4.63-4.75(4H,m),5.16(1H,s),6.16(1H,d,J=7.2Hz),6.78(1H,d,J=7.2Hz),7.16-7.32(10H,m)。

MS:m/z=402.10[M+H]⁺。

实施例170

【化248】

第一步骤

将化合物49F(87mg,0.19mmol)溶解在乙醇(1ml)和THF(1ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.47ml,0.95mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将得到的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5→90:10,v/v)纯化，得到60mg化合物170A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.48(1H,dd,J=13.8,11.8Hz),3.27(1H,dd,J=14.2,3.4Hz),3.73-3.80(1H,m),3.92(1H,m),4.16(1H,m),4.45(2H,m),5.34(1H,d,J=3.5Hz),5.47(1H,d,J=10.4Hz),5.52(1H,d,J=10.7Hz),6.73(2H,d,J=6.9Hz),7.18-7.42(7H,m),7.60(2H,d,J=6.9Hz),14.63(1H,s)。

第二步骤

在化合物170A(57mg,0.13mmol)中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿‐***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的19mg化合物170。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.74(1H,t,J=12.1Hz),3.10-3.22(1H,m),3.76(2H,m),4.12(1H,q,J=8.0Hz),4.44(1H,m),5.35(1H,m),5.49(1H,d,J=3.4Hz),7.05(5H,m),7.77(1H,s),12.05(1H,brs)。

实施例171

【化249】

第一步骤

在甲苯(25ml)中加入化合物49B(950mg,3.35mmol)、3-氨基丙-1-醇(277mg,3.69mmol)和硫酸钠(1.91g,13.4mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下加入Boc2O(0.856ml,3.69mmol)，直接搅拌18小时。进一步地在室温下加入Boc2O(0.400ml,1.72mmol)，直接搅拌60小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到1.02g为无色胶状物质的171A。

第二步骤

在乙醇(20ml)中加入化合物171A(1.01g,2.29mmol)和钯‐活性碳(10%,wet,200mg)，在氢氛围下，于室温下搅拌1.5小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到755mg无色油状物质171B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42(5H,s),1.49(4H,s),1.56-1.92(2H,m),2.49(0.4H,dd,J=13.6,9.8Hz),2.62(0.6H,dd,J=13.6,8.5Hz),2.81(0.4H,dd,J=13.5,3.6Hz),3.16(1.6H,m),3.60-4.14(4H,m),5.13(0.6H,d,J=8.8Hz),5.19(0.4H,d,J=8.5Hz),7.22-7.37(5H,m)。

第三步骤

在甲苯(8ml)中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(660mg,1.99mmol)和171B(609mg,1.99mmol)，在100℃搅拌1.5小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,99:1,v/v)纯化，得到1.02g为淡黄色胶状物质的化合物171C。

第四步骤

在化合物171C(991mg,1.60mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,12ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。接着加入甲苯(12ml)和3-氨基丙-1-醇(0.244ml,3.19mmol)，在80℃搅拌10分钟。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,99:1→95:5→90:10,v/v)纯化，得到作为黄色胶状物质的化合物171D341mg和作为无色固体的化合物171E338mg。

171D:¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.51(1H,d,J=13.7Hz),1.97(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.8,9.8Hz),2.99-3.10(2H,m),3.90(1H,td,J=12.1,2.5Hz),4.12(2H,m),4.25(2H,m),4.83(2H,m),5.33(1H,d,J=10.1Hz),5.51(1H,d,J=10.1Hz),6.88(2H,m),7.23-7.40(7H,m),7.68(2H,m)

171E:¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.82-1.99(2H,m),2.73(1H,dd,J=14.0,11.3Hz),3.13(1H,m),3.35(1H,dd,J=14.0,3.4Hz),3.63(1H,m),3.90-4.26(4H,m),4.43(1H,d,J=13.6Hz),5.27(1H,t,J=3.5Hz),5.31(2H,s),6.78(2H,dd,J=6.3,3.2Hz),7.01(1H,d,J=7.0Hz),7.18(3H,t,J=3.1Hz),7.28-7.39(3H,m),7.67(2H,m)。

第五步骤

将化合物171D(329mg,0.673mmol)溶解在乙醇(2ml)和THF(4ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(1.69ml,3.38mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，由此得到215mg为无色固体的化合物171F。

MS:m/z=461[M+H]⁺。

第六步骤

在化合物171F(50mg,0.11mmol)中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。在减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿‐甲醇‐***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的24mg化合物171。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.63(1H,d,J=12.6Hz),1.83(1H,m),2.96-3.29(3H,m),4.05(2H,m),4.55(1H,dd,J=13.2,4.4Hz),5.08(1H,dd,J=9.2,5.4Hz),5.30(1H,s),7.19(5H,m),8.09(1H,s),12.84(1H,brs)。

MS:m/z=371[M+H]⁺。

实施例172

【化250】

根据实施例171，使用化合物171E，利用同样的方法合成化合物172。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.91(2H,m),2.94(1H,dd,J=14.0,10.8Hz),3.11-3.21(3H,m),3.71(1H,m),4.19(1H,m),4.29-4.35(1H,m),5.08-5.14(1H,m),5.47(1H,d,J=4.0Hz),6.92-7.22(5H,m),7.71(1H,s),12.80(1H,brs),15.06(1H,brs)。

MS:m/z=371[M+H]⁺。

实施例173

【化251】

第一步骤

将化合物171F(159mg,0.345mmol)添加在二苯基醚(2.5ml)中，微波照射下、在245℃搅拌1小时。将反应液倒入正己烷中，滤取析出的固体。将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,95:5→90:10,v/v)纯化，得到化合物173A。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物173A中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂进行减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的10mg化合物173。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.55-1.86(2H,m),2.84-3.26(3H,m),3.92-4.09(2H,m),4.55(2H,m),5.15(1H,s),5.89(1H,d,J=7.5Hz),7.17(6H,m),12.11(1H,brs)

MS:m/z=327[M+H]⁺。

实施例174

【化252】

根据实施例173，利用同样的方法合成化合物174。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.86(2H,m),2.87(1H,t,J=12.3Hz),3.18(2H,m),3.68(1H,t,J=10.4Hz),4.16(1H,d,J=10.1Hz),4.29(1H,d,J=12.4Hz),4.71(1H,d,J=9.2Hz),5.37(1H,d,J=3.5Hz),5.75(1H,d,J=7.5Hz),7.00(6H,m),12.51(1H,brs)。

MS:m/z=327[M+H]⁺。

实施例175

【化253】

第一步骤

在戴斯-马丁氧化剂（0.3M,二氯甲烷溶液,25.0ml,7.50mmol）中于0℃滴加化合物2B(1.98g,5.48mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。在室温下搅拌3小时后，倒入1N氢氧化钠水溶液中，用***萃取。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂减压馏去后，用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,2:1,v/v)纯化，得到1.73g作为白色固体的化合物175A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.55(1H,d,J=7.3Hz),5.09(2H,s),5.14(2H,m),7.22-7.35(15H,m),9.62(1H,s)。

第二步骤

在甲苯(40ml)中加入化合物175A(1.30g,4.59mmol)、3-氨基丙-1-醇(379mg,5.05mmol)和硫酸钠(3.26g,22.4mmol)，在室温下搅拌1小时。在室温下加入Boc2O(1.17ml,5.05mmol)，直接搅拌18小时。添加Boc2O(1.17ml,5.05mmol)和硫酸钠(3.26g,22.4mmol)，搅拌60小时。将反应液过滤，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到635mg作为无色固体的175B。

第三步骤

在乙醇(10ml)和THF(5ml)中加入化合物175B(632mg,1.22mmol)和钯‐活性碳(10%,wet,100mg)，在氢氛围下，于室温下搅拌3小时。进行硅藻土过滤后，将溶剂减压浓缩，得到502mg无色油状物质175C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(9H,s),1.77(2H,m),3.18-3.27(1H,m),3.43-3.51(1H,m),4.04(4H,m),4.92(1H,d,J=4.7Hz),7.28(10H,m)。

第四步骤

在甲苯(5ml)中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(390mg,1.22mmol)和175C(468mg,1.22mmol)，在100℃搅拌2小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(正己烷-乙酸乙酯,1:1,v/v)纯化，得到作为淡黄色胶状物质的391mg化合物175D。

第五步骤

在化合物175D(388mg,0.568mmol)中加入4NHCl(乙酸乙酯溶液,4ml)。在室温下搅拌1小时后，将溶剂减压馏去。接着加入甲苯(4ml)和3-氨基丙-1-醇(0.0870ml,1.14mmol)，在80℃搅拌5小时。将溶剂减压馏去后，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,98:2,v/v)纯化，得到作为黄色胶状物质的化合物175E57mg和作为茶色胶状物质的化合物175F44mg。

175E:¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.91-2.00(2H,m),2.87(1H,m),3.78(3H,s),3.87-4.15(3H,m),4.61(1H,d,J=12.1Hz),4.78(2H,m),5.33(1H,d,J=10.2Hz),5.63(1H,d,J=10.2Hz),6.95(2H,m),7.13-7.53(12H,m),7.76(2H,m)

175F:¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.83-1.97(2H,m),3.12-3.22(1H,m),3.50(1H,m),3.85(3H,s),3.90(1H,m),4.34-4.40(1H,m),4.74(1H,d,J=8.6Hz),4.84-4.89(1H,m),5.09(1H,d,J=3.3Hz),5.15(1H,d,J=9.9Hz),5.26(1H,d,J=9.6Hz),7.08-7.50(13H,m),7.65-7.77(3H,m)。

第六步骤

将化合物175E(57mg,0.10mmol)溶解在THF(0.5ml)和乙醇(0.5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(0.25ml,0.50mmol)，直接搅拌1小时。加入1N盐酸后，用氯仿萃取后，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,98:2,v/v)纯化，得到化合物175G。

第七步骤

在由第六步骤得到的化合物175G中加入三氟醋酸(1ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节为3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入氯仿－甲醇－***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的11mg化合物175。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.50(1H,d,J=13.1Hz),1.79(1H,m),3.17(1H,m),3.86(1H,t,J=11.0Hz),4.03(1H,dd,J=10.8,4.1Hz),4.46(1H,d,J=12.0Hz),4.53(1H,dd,J=12.7,4.2Hz),4.84(1H,s),5.85(1H,d,J=11.7Hz),7.22(7H,m),7.44(2H,t,J=7.6Hz),7.65(2H,d,J=7.3Hz),8.14(1H,s),12.75(1H,s),15.33(1H,brs)。

MS:m/z=447[M+H]⁺。

实施例176

【化254】

根据实施例175，使用化合物175F，利用同样的方法合成化合物176。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.75(2H,m),3.17(2H,m),3.43(1H,m),3.60(1H,d,J=10.7Hz),4.31(1H,d,J=12.7Hz),4.73(1H,d,J=9.8Hz),5.52(1H,d,J=3.4Hz),5.87(1H,dd,J=9.9,3.4Hz),7.10(7H,m),7.29(2H,t,J=7.5Hz),7.58(2H,d,J=7.3Hz),8.37(1H,s),12.65(1H,brs)。

MS:m/z=447[M+H]⁺。

实施例177

【化255】

第一步骤

将按照文献(JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999),1975,p.1712)的方法合成的吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(275mg,1.60mmol)和化合物95B(409mg,1.45mmol)溶解在吡啶(5ml)中，在室温下加入HATU(607mg,1.60mmol)，直接搅拌18小时。将反应液倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5,v/v)纯化，得到作为黄色固体的529mg化合物177A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(9H,s),1.88-2.10(2H,m),3.04(1H,s),3.31(1H,s),3.86(2H,m),4.96(1H,d,J=9.3Hz),5.45(1H,d,J=11.0Hz),6.56(1H,d,J=6.7Hz),7.29-7.43(6H,m)。

第二步骤

在化合物177A(525mg,1.31mmol)中加入4NHCl(二烷溶液,6ml)。在室温下搅拌1.5小时后，将溶剂减压馏去，得到413mg作为无色固体的化合物177B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.95-2.05(2H,m),2.78(2H,t,J=6.6Hz),3.41-3.54(2H,m),5.11(2H,s),7.38(5H,m),7.46(1H,d,J=6.6Hz),8.36(1H,d,J=6.7Hz)。

第三步骤

在乙醇(2ml)中加入化合物177B(100mg,0.298mmol)，加入2,2-二苯基乙醛(58mg,0.30mmol)、三乙胺(0.083ml,0.596mmol)和醋酸(0.051ml,0.89mmol)，在80℃搅拌3小时。将反应液倒入水中，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物用硅胶柱层析(氯仿-甲醇,97:3→95:5→93:7→90:10,v/v)纯化，得到作为黄色胶状物质的106mg化合物177C。

MS:m/z=478[M+H]⁺。

第四步骤

在由第三步骤得到的化合物177C中加入三氟醋酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。进行减压浓缩后，用小苏打水和2N盐酸将pH调节至6，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，加入二氯甲烷－***，滤取析出的固体，得到作为无色固体的7mg化合物177。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.95(2H,m),2.76(1H,m),2.96-3.17(2H,m),4.04(1H,m),4.68(1H,d,J=10.4Hz),5.66(1H,d,J=7.3Hz),6.56(1H,d,J=10.5Hz),7.03(1H,d,J=7.2Hz),7.17(6H,m),7.34(2H,t,J=7.3Hz),7.55(2H,d,J=7.5Hz)。

MS:m/z=388[M+H]⁺。

实施例178

【化256】

根据实施例177，利用同样的方法合成化合物178。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.55(4H,m),2.35-7.49(1H,m),2.39(1H,t,J=12.6Hz),2.77(1H,t,J=10.0Hz),3.09(1H,d,J=11.4Hz),4.34(1H,d,J=12.8Hz),4.55(1H,d,J=10.8Hz),5.71(1H,d,J=7.0Hz),6.17(1H,d,J=10.8Hz),6.82(1H,d,J=7.3Hz),7.13-7.40(8H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz)。

MS:m/z=402[M+H]⁺。

实施例179

【化257】

根据实施例177，利用同样的方法合成化合物179。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.31(6H,m),2.68(2H,m),3.21(1H,m),4.04(1H,m),4.40(1H,d,J=10.8Hz),5.77(1H,t,J=5.2Hz),6.26(1H,d,J=10.8Hz),6.78(1H,d,J=7.3Hz),7.27(8H,m),7.53(2H,d,J=7.2Hz)。

MS:m/z=416[M+H]⁺。

实施例180

【化258】

根据实施例177，利用同样的方法合成化合物180。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.78-3.74(7H,m),4.17(1H,m),4.49(1H,d,J=10.8Hz),5.79(1H,d,J=7.2Hz),6.32(1H,d,J=10.8Hz),6.79(1H,d,J=7.2Hz),7.28(8H,m),7.55(2H,d,J=7.6Hz)。

MS:m/z=418[M+H]⁺。

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的卤化物，按照实施例12的方法合成实施例181～187。

实施例181

【化259】

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例182

【化260】

MS:m/z=459[M+H]⁺。

实施例183

【化261】

MS:m/z=529[M+H]⁺。

实施例184

【化262】

MS:m/z=477[M+H]⁺。

实施例185

【化263】

MS:m/z=473[M+H]⁺。

实施例186

【化264】

MS:m/z=447[M+H]⁺。

实施例187

【化265】

MS:m/z=461[M+H]⁺。

实施例188

【化266】

根据实施例12和实施例129，利用同样的方法合成化合物188。

MS:m/z=449[M+H]⁺。

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的卤化物，按照实施例95的方法合成实施例189～229。

实施例189

【化267】

MS:m/z=399[M+H]⁺。

实施例190

【化268】

MS:m/z=488[M+H]⁺。

实施例191

【化269】

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例192

【化270】

MS:m/z=422[M+H]⁺。

实施例193

【化271】

MS:m/z=422[M+H]⁺。

实施例194

【化272】

MS:m/z=486[M+H]⁺。

实施例195

【化273】

MS:m/z=365[M+H]⁺。

实施例196

【化274】

MS:m/z=418[M+H]⁺。

实施例197

【化275】

MS:m/z=339[M+H]⁺。

实施例198

【化276】

MS:m/z=344[M+H]⁺。

实施例199

【化277】

MS:m/z=383[M+H]⁺。

实施例200

【化278】

MS:m/z=339[M+H]⁺。

实施例201

【化279】

MS:m/z=440[M+H]⁺。

实施例202

【化280】

MS:m/z=365[M+H]⁺。

实施例203

【化281】

MS:m/z=396[M+H]⁺。

实施例204

【化282】

MS:m/z=370[M+H]⁺。

实施例205

【化283】

MS:m/z=390[M+H]⁺。

实施例206

【化284】

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例207

【化285】

MS:m/z=350[M+H]⁺。

实施例208

【化286】

MS:m/z=428[M+H]⁺。

实施例209

【化287】

MS:m/z=386[M+H]⁺。

实施例210

【化288】

MS:m/z=378[M+H]⁺。

实施例211

【化289】

MS:m/z=366[M+H]⁺。

实施例212

【化290】

MS:m/z=362[M+H]⁺。

实施例213

【化291】

MS:m/z=358[M+H]⁺。

实施例214

【化292】

MS:m/z=350[M+H]⁺。

实施例215

【化293】

MS:m/z=350[M+H]⁺。

实施例216

【化294】

MS:m/z=411[M+H]⁺。

实施例217

【化295】

MS:m/z=445[M+H]⁺。

实施例218

【化296】

MS:m/z=366[M+H]⁺。

实施例219

【化297】

MS:m/z=354[M+H]⁺。

实施例220

【化298】

MS:m/z=368[M+H]⁺。

实施例221

【化299】

MS:m/z=314[M+H]⁺。

实施例222

【化300】

MS:m/z=330[M+H]⁺。

实施例223

【化301】

MS:m/z=346[M+H]⁺。

实施例224

【化302】

MS:m/z=418[M+H]⁺。

实施例225

【化303】

MS:m/z=445[M+H]⁺。

实施例226

【化304】

MS:m/z=473[M+H]⁺。

实施例227

【化305】

MS:m/z=444[M+H]⁺。

实施例228

【化306】

MS:m/z=434[M+H]⁺。

实施例229

【化307】

MS:m/z=443[M+H]⁺。

实施例230

【化308】

根据实施例128，利用同样的方法合成化合物230。

MS:m/z=461[M+H]⁺。

实施例231

【化309】

根据实施例129，利用同样的方法合成化合物231。

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例232

【化310】

根据实施例129，利用同样的方法合成化合物232。

MS:m/z=434[M+H]⁺。

实施例233

【化311】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物233。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例234

【化312】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物234。

MS:m/z=447[M+H]⁺。

实施例235

【化313】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物235。

MS:m/z=473[M+H]⁺。

实施例236

【化314】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物236。

MS:m/z=447[M+H]⁺。

实施例237

【化315】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物237。

MS:m/z=487[M+H]⁺。

实施例238

【化316】

根据实施例130，利用同样的方法合成化合物238。

MS:m/z=509[M+H]⁺。

实施例239

【化317】

MS:m/z=376[M+H]⁺

根据实施例157，利用同样的方法合成化合物239。

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的醇，按照实施例107的方法合成实施例240～245。

实施例240

【化318】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.05(3H,d,J=6.9Hz),1.04-1.14(4H,m),4.49(1H,d,J=13.2Hz),4.83(1H,d,J=13.2Hz),4.91-4.99(1H.m),5.73(1H,d,J=7.8Hz),6.50(1H,s),6.70(1H,d,J=7.8Hz),7.12-7.30(4H,m),7.33-7.43(2H,m),7.46-7.54(1H,m),8.06(1H,d,J=7.5Hz)。

实施例241

【化319】

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例242

【化320】

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例243

【化321】

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例244

【化322】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(6H,d,J=6.9Hz),4.59(1H,d,J=12.6Hz),4.77(1H,d,J=12.6Hz),4.81-4.91(1H,m),5.82(1H,d,J=7.5Hz),5.82(1H,s),6.71(1H,brs),6.78(1H,brs),6.87(1H,d,J=7.5Hz),7.05(1H,brs),7.16(1H,brs),7.25(1H,brs),7.41(1H,brs)。

实施例245

【化323】

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例246

【化324】

第一步骤

在化合物246A(5.30g,18.76mmol)和碳酸钾(5.19g,27.53mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入苄基溴(3.21g,18.76mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯(80ml)，滤去不溶物后，添加1N盐酸。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层水洗1次，进一步用小苏打水、饱和食盐水各洗1次。将所得的溶液用硫酸钠干燥后，当馏去溶剂时，得到作为油状物的6.98g化合物246B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.36(2H,s),7.35-7.47(6H,m),7.78(1H,d,J=8.4Hz),8.01(1H,d,J=2.1Hz)。

第二步骤

在化合物246B(3g,8.05mmol)、1-氯-3-乙炔基苯(1.32g,9.66mmol)和三乙胺(4.07g,40.25mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，在氮氛围下加入氯化铜(76.6mg,0.403mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(282.5mg,0.403mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用己烷洗脱，接着用己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的3.10g化合物246C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.39(2H,s),7.21-7.46(9H,m),7.62(1H,d,J=2.1Hz),7.98(1H,d,J=8.4Hz)。

第三步骤

在化合物246C(3.10g,8.05mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10%钯碳(620mg,20wt%)，在室温下、在1大气压氢氛围下搅拌。将反应液进行硅藻土过滤，馏去溶剂，在得到的粗产物中加入乙酸乙酯-二异丙醚，将析出的残渣过滤，得到618mg为固体的化合物246D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.90(2H,dd,J=7.8Hz,10.8Hz),3.29(2H,dd,J=7.5Hz,10.5Hz),7.06-7.09(1H,m),7.18-7.25(4H,m),7.31(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz)。

第四步骤

在化合物246D(2.20g,7.45mmol)中加入多磷酸(20g)，在200℃搅拌1小时。放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用饱和小苏打水洗涤1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用己烷洗脱，接着用己烷-乙酸乙酯(7:3,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的1.05g化合物246E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.17(4H,s),7.24(2H,d,J=2.1Hz),7.32(2H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz,8.00(2H,d,J=8.4Hz)。

第五步骤

将硼氢化钠(409mg,10.82mmol)的甲醇(10ml)悬浮液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度一边加入化合物246E（1.0g,3.61mmol）。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，加入水。滤取析出的固体时，得到968mg化合物246F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.25(1H,d,J=3.0Hz),3.05-3.16(2H,m),3.27-3.38(2H,m),5.95(1H,d,J=3.0Hz),7.14-7.17(4H,m),7.39(2H,d,J=8.1Hz)。

第六步骤

根据实施例107，利用同样的方法合成化合物246。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),2.79(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.4Hz),2.99-3.11(1H,m),3.50(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz),17.7Hz),4.21-4.33(1H,m),4.23(1H,d,J=12.9Hz),4.62-4.74(2H,m),5.04(1H,s),5.84(1H,d,J=7.8Hz),6.57(1H,d,J=8.1Hz),6.65-6.72(2H,m),6.89-6.92(1H,m),7.11-7.30(4H,m)。

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的相当于246A-F的中间体，按照实施例246的方法合成化合物247～284。

实施例247

【化325】

MS:m/z=457[M+H]⁺。

实施例248

【化326】

MS:m/z=485[M+H]⁺。

实施例249

【化327】

MS:m/z=471[M+H]⁺。

实施例250

【化328】

MS:m/z=457[M+H]⁺。

实施例251

【化329】

MS:m/z=521[M+H]⁺。

实施例252

【化330】

MS:m/z=485[M+H]⁺。

实施例253

【化331】

MS:m/z=471[M+H]⁺。

实施例254

【化332】

MS:m/z=487[M+H]⁺。

实施例255

【化333】

MS:m/z=469[M+H]⁺。

实施例256

【化334】

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例257

【化335】

MS:m/z=434[M+H]⁺。

实施例258

【化336】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.88(3H,m),3.43(2H,m),3.69(1H,dt,J=16.9,5.1Hz),4.01(1H,d,J=13.4Hz),4.07-4.17(2H,m),4.97(1H,d,J=13.4Hz),5.24(1H,s),5.50(1H,d,J=7.6Hz),6.73(1H,d,J=7.2Hz),6.85-6.94(2H,m),7.14-7.41(6H,m),11.73(1H,s)。

MS:m/z=432[M+H]⁺。

实施例259

【化337】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.80(1H,td,J=9.6,4.5Hz),2.86-2.99(1H,m),3.00-3.18(1H,m),3.67(1H,dt,J=17.1,5.0Hz),4.03-4.19(2H,m),4.32-4.52(1H,m),5.05(1H,d,J=13.3Hz),5.26(1H,s),5.53(1H,d,J=7.6Hz),6.17(1H,tt,J=55.0,3.5Hz),6.72(1H,d,J=7.5Hz),6.87-6.94(2H,m),7.12-7.27(3H,m),7.30-7.43(3H,m)。

MS:m/z=438[M+H]⁺。

实施例260

【化338】

MS:m/z=460[M+H]⁺。

实施例261

【化339】

MS:m/z=474[M+H]⁺。

实施例262

【化340】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.80(1H,dt,J=14.2,5.1Hz),2.86-2.99(1H,m),3.00-3.18(1H,m),3.68(1H,dt,J=16.9,5.3Hz),4.05(1H,d,J=13.3Hz),4.07-4.32(2H,m),4.37-4.52(1H,m),4.53-4.67(1H,m),5.02(1H,d,J=13.0Hz),5.26(1H,s),5.50(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.6Hz),6.85-6.94(2H,m),7.12-7.27(3H,m),7.30-7.43(3H,m)。

MS:m/z=420[M+H]⁺.

实施例263

【化341】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.76-3.00(2H,m),3.46-3.73(2H,m),4.06-4.22(2H,m),4.77-4.91(1H,m),5.15(1H,d,J=12.9Hz),5.24(1H,s),5.56(1H,d,J=7.7Hz),6.72(1H,d,J=7.1Hz),6.88-6.95(1H,m),6.96(1H,d,J=7.7Hz),7.09-7.41(7H,m)。

MS:m/z=456[M+H]⁺。

实施例264

【化342】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.74-2.99(2H,m),3.62-3.73(1H,m),4.01-4.20(3H,m),5.12(1H,d,J=13.2Hz),5.15(1H,d,J=15.7Hz),5.34(1H,s),5.52(1H,d,J=7.7Hz),6.78(1H,d,J=8.0Hz),6.89-6.96(2H,m),7.10-7.23(5H,m),7.27-7.35(3H,m),7.43(1H,d,J=7.7Hz),7.79(1H,td,J=7.6,1.8Hz),8.45-8.50(1H,m)。

MS:m/z=465[M+H]⁺。

实施例265

【化343】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.32(9H,s),2.76-2.86(1H,m),2.87-3.01(1H,m),3.59-3.70(1H,m),4.12-4.25(1H,m),4.29(1H,d,J=13.5Hz),4.90(1H,d,J=13.2Hz),5.20(1H,s),5.49(1H,d,J=7.4Hz),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.81(1H,d,J=7.4Hz),6.91(1H,t,J=6.6Hz),7.12-7.21(2H,m),7.22-7.30(1H,m),7.33-7.38(2H,m),7.46(1H,d,J=7.4Hz)。

MS:m/z=430[M+H]⁺。

实施例266

【化344】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.05(3H,t,J=7.2Hz),2.80(1H,dt,J=14.4,5.1Hz),2.85-2.99(2H,m),3.68(1H,dt,J=16.8,5.0Hz),3.74-3.87(1H,m),4.02(1H,d,J=13.3Hz),4.06-4.19(1H,m),4.98(1H,d,J=13.1Hz),5.22(1H,s),5.48(1H,d,J=7.6Hz),6.73(1H,d,J=7.5Hz),6.83-6.94(2H,m),7.12-7.40(6H,m)。

MS:m/z=402[M+H]⁺。

实施例267

【化345】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.74-1.86(2H,m),2.71-2.82(1H,m),2.83-2.93(1H,m),2.98-3.11(1H,m),3.25(3H,s),3.39(2H,t,J=5.4Hz),3.62-3.74(1H,m),4.02-4.14(2H,m),4.16-4.28(1H,m),4.82(1H,d,J=13.2Hz),5.03(1H,s),5.76(1H,d,J=7.7Hz),6.58(1H,d,J=7.7Hz),6.64(1H,d,J=7.4Hz),6.89-6.97(1H,m),7.12-7.39(6H,m)。

MS:m/z=446[M+H]⁺。

实施例268

【化346】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.09(3H,t,J=7.0Hz),2.65-2.77(1H,m),2.83-2.94(1H,m),2.97-3.10(1H,m),3.40(2H,q,J=7.0Hz),3.45-3.52(1H,m),3.55-3.64(1H,m),3.65-3.76(1H,m),4.00-4.15(2H,m),4.36-4.45(1H,m),4.90(1H,d,J=13.5Hz),5.02(1H,s),5.79(1H,d,J=7.7Hz),6.59(1H,d,J=7.7Hz),6.63(1H,d,J=7.4Hz),6.90-6.97(1H,m),7.13-7.39(6H,m)。

MS:m/z=446[M+H]⁺。

实施例269

【化347】

MS:m/z=480[M+H]⁺。

实施例270

【化348】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.33(3H,s),2.85(2H,m),3.68(1H,m),4.16(1H,m),4.29(1H,d,J=13.3Hz),4.45(1H,d,J=17.1Hz),5.12(1H,d,J=13.1Hz),5.26(1H,d,J=17.4Hz),5.36(1H,s),5.55(1H,d,J=7.6Hz),6.74(1H,d,J=7.6Hz),6.89-7.38(8H,m)。

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例271

【化349】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.87(2H,m),3.61-3.69(1H,m),4.15(1H,m),4.18(1H,d,J=13.2Hz),4.51(1H,d,J=15.9Hz),5.08(1H,d,J=13.1Hz),5.21(1H,s),5.22(1H,d,J=15.6Hz),5.52(1H,d,J=7.6Hz),6.72(1H,d,J=7.5Hz),6.89-7.32(8H,m),7.76(2H,s)。

MS:m/z=471[M+H]⁺。

实施例272

【化350】

MS:m/z=476[M+H]⁺。

实施例273

【化351】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.84-2.93(1H,m),2.98(3H,s),2.98-3.09(1H,m),3.66-3.75(1H.m),3.99-4.15(1H,m),4.06(1H,d,J=12.9Hz),4.80(1H,d,J=13.2Hz),5.03(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5Hz),6.56(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=6.6Hz),6.90-6.96(1H,m),7.14-7.37(6H,m)。

实施例274

【化352】

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例275

【化353】

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例276

【化354】

MS:m/z=460[M+H]⁺。

实施例277

【化355】

MS:m/z=486[M+H]⁺。

实施例278

【化356】

MS:m/z=446[M+H]⁺。

实施例279

【化357】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08-1.21(6H,m),2.84(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz,14.4Hz),2.97-3.08(1H,m),3.54(1H,ddd,J=4.8Hz,6.6Hz,17.1Hz),4.09-4.26(1H,m),4.24(1H,d,J=13.2Hz),4.64-4.74(m,1H),4.70(1H,d,J=13.2Hz),4.94(1H,s),5.81(1H,d,J=7.8Hz),6.42(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.89-7.12(4H,m),7.19-7.36(1H,m)。

实施例280

【化358】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,d,J=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),2.84(1H,ddd,J=4.8Hz,5.1Hz,14.4Hz),2.96-3.07(1H,m),3.55(1H,ddd,J=4.8Hz,5.1Hz,17.4Hz),4.11-4.23(1H,m),4.21(1H,d,J=12.9Hz),4.65-4.74(1H,m),4.70(1H,d,J=12.9Hz),4.95(1H,s),5.78(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.69(1H,d,J=2.1Hz),7.06(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz),7.23-7.26(2H,m),7.24(1H,dd,J=2.1Hz,8.1Hz)。

实施例281

【化359】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,d,J=6.6Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),2.90-3.32(1H,m),3.36(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,9.6Hz),3.42-3.51(1H,m),3.95-4.02(1H,m),4.28(1H,d,J=12.9Hz),4.64-4.75(1H,m),1.89(1H,d,J=12.9Hz),5.15(1H,s),5.80(1H,d,J=7.5Hz),6.46-6.49(1H,m),6.70(1H,d,J=7.8Hz),6.88-7.00(2H,m),7.03-7.06(1H,m),7.11-7.22(2H,m)。

实施例282

【化360】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.09-1.19(6H,m),2.80-3.10(2H,m),3.40-3.60(1H,m),4.16-4.41(2H,m),4.61-4.47(2H,m),5.06-5.10(1H,m),5.71(0.45H,d,J=7.5Hz),5.74(0.55H,d,J=7.8Hz),6.60-6.72(2H,m),6.86-6.94(1H,m),7.10-7.46(6H,m)。

实施例283

【化361】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10-1.21(6H,m),2.75-2,86(1H,m),2.99-3.14(1H,m),4.23-4.37(2H,m),4,59-4.74(2H,m),5.04(1H,s),5.67-5.80(1H,m),6.58-6.67(2H,m),6.88-7.08(1H,m),7.11-7.38(5H,m)。

实施例284

【化362】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,d,J=6.9Hz),1.20(3H,d,J=6.9Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,9.9Hz),3.07(1H,t,J=3.9Hz,13.2Hz,13.2Hz),3.50(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,18.0Hz),4.24(1H,6.9Hz),4.34(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.63-4.74(2H,m),5.06(1H,s),5.81(1H,d,J=7.8Hz),6.57-6.64(2H,m),6.65(1H,d,J=7.5Hz),6.82(1H,d,J=9.3Hz),6.90(1H,ddd,J=2.7Hz,8.4Hz,8.4Hz),7.02(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),7.19-7.26(2H,m)。

实施例285

【化363】

第一步骤

将化合物285A(5.00g,29.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(150ml)中，加入碳酸钾(14.2mmol)和碘代乙烷(7.11ml,88.0mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入己烷，用水和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去，由此得到无色油状物质285B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.60(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.17(1H,td,J=7.9,0.6Hz),7.49(1H,ddd,J=8.0,1.4,0.4Hz),7.68(1H,ddd,J=7.8,1.4,0.3Hz)。

第二步骤

将在第一步骤中得到的285B(5.63g,28.3mmol)溶解在四氯化碳(150ml)中，加入N－溴琥珀酰亚胺(5.55g,31.2mmol)，在100℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，用水和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去，得到8.08g橙色油状物质285C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.43(3H,t,J=7.6Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),5.10(2H,s),7.31(1H,t,J=8.6Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,d,J=8.1Hz)。

第三步骤

将在第二步骤中得到的285C(2.17g,7.8mmol)溶解在丙酮(25ml)中，加入4-氟苯硫酚(1.00g,7.80mmol)和碳酸钾(1.62g,11.7mmol)，在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以正己烷-乙酸乙酯(4:1,v/v)洗脱来纯化，得到2.20g无色油状物质285D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.25(2H,d,J=7.5Hz),4.65(2H,s),6.91(2H,t,J=8.8Hz),7.19-7.31(3H,m),7.48(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.70(1H,dd,J=7.6,1.5Hz)。

第四步骤

将在第三步骤中得到的285D(2.20g,6.77mmol)溶解在乙醇(20ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(16.9ml,33.8mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，用稀盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。在得到的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到1.81g白色固体285E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.74(2H,s),6.95(2H,t,J=8.8Hz),7.34(3H,m),7.59(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.92(1H,dd,J=7.9,1.3Hz)。

第五步骤

在由第四步骤得到的285E(1.81g,6.10mmol)中加入多磷酸(10.0g)，在120℃搅拌5小时。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压浓缩，在由此得到的化合物中加入正己烷－乙酸乙酯，将析出的残渣过滤，得到1.18g白色固体285F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.28(2H,s),7.18(1H,ddd,J=9.3,6.6,2.3Hz),7.33(2H,m),7.46(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),7.59(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.91(1H,dd,J=10.1,2.9Hz)。

第六步骤

在化合物285F(1.17g,4.20mmol)中加入甲醇(15ml)，在0℃加入硼氢化钠(191mg,5.04mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到945mg白色固体285G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.58(1H,d,J=3.2Hz),4.46(1H,d,J=14.3Hz),4.58(1H,d,J=14.6Hz),6.33(1H,d,J=3.7Hz),6.82(1H,td,J=8.3,2.9Hz),7.07(1H,dd,J=8.5,5.4Hz),7.20(1H,t,J=7.9Hz),7.33(2H,m),7.44(1H,d,J=6.9Hz)。

第七步骤

利用与实施例107同样的方法合成化合物285。

MS:m/z=486[M+H]⁺

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的相当于285A～285G的中间体，按照实施例285的方法合成化合物286～359。

实施例286

【化364】

MS:m/z=595[M+H]⁺。

实施例287

【化365】

MS:m/z=475[M+H]⁺。

实施例288

【化366】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.57(1H,brs),1.84-1.99(2H,m),2.68(3H,d,J=4.6Hz),3.08-3.17(2H,m),3.39(3H,brs),3.89(1H,d,J=13.4Hz),4.16(1H,d,J=13.3Hz),4.54(1H,brs),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.50(1H,s),5.63(1H,d,J=13.4Hz),5.73(1H,d,J=7.8Hz),6.82-7.94(9H,m)。

MS:m/z=489[M+H]⁺。

实施例289

【化367】

MS:m/z=503[M+H]⁺。

实施例290

【化368】

MS:m/z=505[M+H]⁺。

实施例291

【化369】

MS:m/z=517[M+H]⁺。

实施例292

【化370】

MS:m/z=503[M+H]⁺。

实施例293

【化371】

MS:m/z=489[M+H]⁺。

实施例294

【化372】

MS:m/z=456[M+H]⁺。

实施例295

【化373】

MS:m/z=488[M+H]⁺。

实施例296

【化374】

MS:m/z=498[M+H]⁺。

实施例297

【化375】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.21(1H,m),3.85(1H,d,J=13.4Hz),4.08-4.18(3H,m),4.28(1H,d,J=13.4Hz),5.10(1H,d,J=13.7Hz),5.45(1H,s),5.57-5.64(2H,m),6.82-7.50(10H,m)。

MS:m/z=504[M+H]⁺。

实施例298

【化376】

根据实施例107，利用同样的方法合成化合物298。

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例299

【化377】

MS:m/z=450[M+H]⁺。

实施例300

【化378】

MS:m/z=464[M+H]⁺。

实施例301

【化379】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.00(3H,d,J=6.9Hz),1.06(3H,d,J=6.9Hz),3.88(1H,d,J=13.4Hz),4.32(1H,d,J=13.3Hz),4.67(1H,m),4.97(1H,d,J=13.4Hz),5.43(1H,s),5.59(2H,m),6.84-7.45(9H,m),11.90(1H,brs)。

MS:m/z=434[M+H]⁺。

实施例302

【化380】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.11(1H,m),0.54-0.92(3H,m),2.71(1H,m),3.85(1H,d,J=13.7Hz),4.06(1H,d,J=13.1Hz),5.06(1H,d,J=13.1Hz),5.35(1H,s),5.57(2H,m),7.15(9H,m),11.66(1H,brs)。

MS:m/z=432[M+H]⁺。

实施例303

【化381】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.14(1H,m),1.54(2H,m),1.67(1H,m),3.60(1H,d,J=13.5Hz),4.39(1H,d,J=12.6Hz),5.02(1H,s),5.07(1H,d,J=12.6Hz),5.60(1H,d.J=13.5Hz),5.77(1H,d,J=7.7Hz),6.69(1H,d,J=7.7Hz),7.07-7.13(3H,m),7.25-7.44(4H,m)。

MS:m/z=457.10[M+H]⁺。

实施例304

【化382】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.33-3.42(1H,m),3.84(1H,d,J=13.1Hz),3.90-4.10(1H,m),4.24(1H,d,J=13.4Hz),4.35-4.66(2H,m),5.13(1H,d,J=13.4Hz),5.43(1H,s),5.54-5.64(2H,m),6.80-6.95(2H,m),7.04-7.50(8H,m)。

MS:m/z=438[M+H]⁺。

实施例305

【化383】

MS:m/z=487[M+H]⁺。

实施例306

【化384】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.69-3.82(1H,m),3.89(1H,d,J=13.6Hz),4.40(1H,d,J=12.9Hz),4.60-4.77(1H,m),5.27(1H,d,J=13.3Hz),5.43(1H,s),5.60(1H,d,J=13.6Hz),5.70(1H,d,J=7.7Hz),6.84-6.95(1H,m),7.08-7.55(9H,m)。

MS:m/z=474[M+H]⁺。

实施例307

【化385】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.81(1H,d,J=13.5Hz),4.29(1H,d,J=13.5Hz),4.33(1H,d,J=16.2Hz),4.96(1H,d,J=16.2Hz),5.23(1H,d,J=13.5Hz),5.49(1H,s),5.59(1H,d,J=13.2Hz),5.64(1H,d,J=7.7Hz),6.82-6.97(2H,m),7.05-7.41(10H,m),7.80(1H,td,J=7.6,1.7Hz),8.47(1H,d,J=4.9Hz)。

MS:m/z=483[M+H]⁺。

实施例308

【化386】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.28(9H,s),3.86(1H,d,J=13.6Hz),4.42(1H,d,J=13.3Hz),4.99(1H,d,J=13.4Hz),5.32(1H,s),5.53(1H,d,J=13.3Hz),5.60(1H,d,J=7.6Hz),6.81-7.63(10H,m)。

MS:m/z=448[M+H]⁺。

实施例309

【化387】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.03(3H,t,J=7.4Hz),3.12-3.26(1H,m),3.43-3.58(1H,m),3.85(1H,d,J=13.6Hz),4.21(1H,d,J=13.4Hz),5.07(1H,d,J=13.4Hz),5.40(1H,s),5.57(1H,d,J=13.1Hz),5.59(1H,d,J=7.3Hz),6.80-6.88(1H,m),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.03-7.55(8H,m)。

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例310

【化388】

MS:m/z=498[M+H]⁺。

实施例311

【化389】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.73-1.85(2H,m),2.96-3.07(1H,m),3.27(3H,s),3.42(2H,t,J=5.6Hz),3.56(1H,d,J=13.5Hz),3.93-4.04(1H,m),4.25(1H,d,J=13.2Hz),4.95(1H,d,J=12.9Hz),5.13(1H,s),5.65(1H,d,J=13.2Hz),5.82(1H,d,J=7.7Hz),6.69(1H,d,J=7.7Hz),6.78-6.86(1H,m),7.03-7.15(3H,m),7.17-7.47(5H,m)。

MS:m/z=464[M+H]⁺。

实施例312

【化390】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10(3H,t,J=6.9Hz),2.79-2.91(1H,m),3.41(2H,q,J=7.1Hz),3.46-3.69(3H,m),4.30(1H,d,J=13.5Hz),5.01(1H,d,J=13.5Hz),5.12(1H,s),5.65(1H,d,J=13.5Hz),5.83(1H,d,J=7.7Hz),6.68(1H,d,J=7.7Hz),6.77-6.86(1H,m),7.03-7.12(3H,m),7.16-7.46(5H,m)。

MS:m/z=464[M+H]⁺。

实施例313

【化391】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.30-1.47(1H,m),1.49-1.67(1H,m),1.73-2.02(4H,m),2.09-2.23(2H,m),3.60(1H,d,J=13.5Hz),4.39(1H,d,J=12.9Hz),4.45-4.64(1H,m),4.93(1H,d,J=12.6Hz),5.10(1H,s),5.65(1H,d,J=13.5Hz),5.87(1H,d,J=7.4Hz),6.67(1H,d,J=8.0Hz),6.76-6.85(1H,m),7.08(2H,d,J=3.8Hz),7.16(2H,d,J=7.7Hz),7.23-7.31(1H,m),7.34-7.48(2H,m)。

MS:m/z=510[M+H]⁺。

实施例314

【化392】

MS:m/z=476[M+H]⁺。

实施例315

【化393】

MS:m/z=488[M+H]⁺。

实施例316

【化394】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.83(1H,d,J=13.4Hz),4.34(1H,d,J=13.1Hz),4.67(1H,d,J=15.9Hz),5.05(1H,d,J=15.9Hz),5.20(1H,d,J=13.4Hz),5.33(1H,s),5.60(1H,d,J=13.8Hz),5.64(1H,d,J=7.8Hz),6.87(3H,m),7.05-7.19(4H,m),7.35-7.44(2H,m),7.74(1H,d,3.3Hz),7.77(1H,d,3.3Hz)。

实施例317

【化395】

MS:m/z=464[M+H]⁺。

实施例318

【化396】

MS:m/z=494[M+H]⁺。

实施例319

【化397】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.18-3.35(1H,m),3.60(1H,d,J=13.7Hz),4.37(1H,d,J=13.2Hz),4.75-4.95(1H,m),5.07-5.15(2H,m),5.60(1H,d,J=13.7Hz),5.85(1H,d,J=7.7Hz),6.68(1H,d,J=7.7Hz),6.79-6.88(1H,m),7.09-7.14(3H,m),7.16(1H,d,J=7.7Hz),7.29-7.36(1H,m),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.50(1H,m)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例320

【化398】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.89(9H,s),0.97(3H,d,J=7.1Hz),3.61(1H,d,J=13.2Hz),4.43(1H,d,J=13.2Hz),4.84-4.92(2H,m),5.11(1H,s),5.70(1H,d,J=13.2Hz),5.83(1H,d,J=7.7Hz),6.72(1H,d,J=7.4Hz),6.79-6.85(1H,m),7.03-7.09(2H,m),7.16-7.24(3H,m),7.29-7.44(2H,m)。

MS:m/z=476[M+H]⁺。

实施例321

【化399】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.87(0.75H,s),3.01(2.25H,s),3.55(1.5H,d,J=10.2Hz),3.62(0.5H,13.5Hz),4.17(0.5H,d,J=13.2Hz),4.22(1.5Hz,J=12.9Hz),4.97(1H,d,J=12.9Hz),5.02(0.25H,s),5.11(0.75H,s),5.63(0.75H,d,J=13.5Hz),5.77-5.83(1.25H,m),6.64-6.68(1H,m),6.76-6.85(1H,m),7.01(1H,d,J=7.5Hz),7.05-7.13(2H,m),7.17-7.45(3H,m)。

实施例322

【化400】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.63(1H,d,J=13.4Hz),4.51-4.59(2H,m),4.68-4.98(4H,m),5.13(1H,d,J=12.9Hz),5.28(1H,s),5.71(1H,d,J=13.3Hz),5.85(1H,d,J=7.7Hz),6.77(1H,d,J=7.4Hz),6.82-6.89(1H,m),7.12(2H,d,J=3.5Hz),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.33(2H,d,J=4.4Hz),7.39(1H,d,J=7.1Hz),7.42-7.50(1H,m)。

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例323

【化401】

MS:m/z=450[M+H]⁺。

实施例324

【化402】

MS:m/z=482[M+H]⁺。

实施例325

【化403】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.93(3H,s),3.13(1H,m),3.86(1H,d,J=13.6Hz),4.06(3H,m),4.26(1H,d,J=13.3Hz),5.14(1H,d,J=13.6Hz),5.44(1H,s),5.60(2H,m),6.82-7.49(10H,m)。

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例326

【化404】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.10(3H,d,J=6.9Hz),3.70(1H,d,J=13.5Hz),4.37(1H,d,J=12.9Hz),4.75-4.85(2H,m),5.18(1H,s),5.76(1H,d,J=13.2Hz),5.82(1H,d,J=7.8Hz),6.67(1H,dd,J=1.2Hz,7.8Hz),6.77(1H,t,J=7.8Hz),7.07(1H,d,J=7.5Hz),7.18-7.30(3H,m),7.35-7.46(2H,m)。

实施例327

【化405】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.06(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,d,J=7.2Hz),3.60(H,d,J=13.5Hz),4.36(1H,d,J=12.9Hz),4.75-4.83(2H,m),5.10(1H,s),5.67(1H,d,J=13.2Hz),5.86(1H,d,J=7.5Hz),6.65(1H,d,J=8,1Hz),6.78(1H,dd,J=1.8Hz,8.1Hz),7.08-7.18(2H,m),7.13(1H,d,J=8.1Hz),7.24-7.30(1H,m),7.33-7.36(1H,m),7.39-7.45(1H,m)。

实施例328

【化406】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.98(0.4H,d,J=7.2Hz),1.07(2.6H,d,J=6.6Hz),1.15(2.6H,d,J=6.9Hz),1.27(0.4H,d,J=0.6Hz),3.62(0.9H,d,J=13.2Hz),3.73(0.1H,d,J=13.8Hz),4.36(1H,d,J=12.9Hz),4.77-4.88(1H,m),4.83(1H,d,J=12.9Hz),5.07(1H,s),5.62(1H,d,J=13.2Hz),5.77(0.1H,d,J=7.5Hz),5.85(0.9H,d,J=7.8Hz),6.69-6.83(1H,m),6.98-7.07(2H,m),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.25-7.35(2H,m),7.40-7.45(1H,m)。

实施例329

【化407】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),3.63(1H,d,J=13.2Hz),4.37(1H,d,J=12.9Hz),4.77-4.8(1H,m),4.82(1H,d,J=12.6Hz),5.06(1H,s),5.60(1H,d,J=12.9Hz),5.85(1H,d,J=7.8Hz),6.53(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),6.80-6.86(1H,m),7.03(1H,dd,J=4.2Hz,9.0Hz),7.16-7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=6.3Hz),7.40-7.45(1H,m)。

实施例330

【化408】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.02(3H,t,J=7.2Hz),3.07-3.22(1H,m),3.44-3.59(1H,m),4.00(1H,d,J=13.4Hz),4.21(1H,d,J=13.4Hz),5.06(1H,d,J=13.3Hz),5.47-5.76(3H,m),6.84-6.92(1H,m),6.92-6.99(1H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz),7.10-7.52(6H,m)。

MS:m/z=454[M+H]⁺。

实施例331

【化409】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.96(0.79H,s),3.00(2.2H,s),3.59(0.75H,d,J=13.2Hz),3.62(0.25H,d,J=13.8Hz),4.15(0.25H,d,J=13.2Hz),4.21(0.75H,d,J=12.9Hz),4.95-5.01(2H,m),5.07(1H,s),5.56(1H,d,J=13.5Hz),5.75-5.79(1H,m),5.88(1H,d,J=7.8Hz),6.63(0.36H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.83(0.39H,d,J=7.2Hz),7.01-7.46(7.25H,m)。

实施例332

【化410】

MS:m/z=484[M+H]⁺。

实施例333

【化411】

MS:m/z=484[M+H]⁺。

实施例334

【化412】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.01-3.10(1H,m),3.16(3H,s),3.40(2H,m),3.89(2H,d,J=13.4Hz),4.19(1H,d,J=13.4Hz),5.06(1H,d,J=13.6Hz),5.49(1H,s),5.58(1H,d,J=13.4Hz),5.70(1H,d,J=7.8Hz),6.89-7.48(8H,m),11.36(1H,s)。

实施例335

【化413】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.00-3.09(1H,m),3.15(3H,s),3.39(2H,m),3.94(1H,m),4.00(1H,d,J=13.2Hz),4.20(1H,d,J=13.4Hz),5.06(1H,d,J=13.4Hz),5.54(1H,s),5.65(2H,m),6.86-7.50(8H,m),11.54(1H,brs)。

实施例336

【化414】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.01-3.09(1H,m),3.15(3H,s),3.40(2H,m),3.87-3.94(1H,m),3.98(1H,d,J=13.6Hz),4.20(1H,d,J=13.6Hz),5.06(1H,d,J=13.4Hz),5.54(1H,s),5.62(1H,d,J=13.6Hz),5.67(1H,d,J=7.6Hz),6.78-7.50(8H,m)。

MS:m/z=468[M+H]⁺。

实施例337

【化415】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.07(1H,m),3.16(3H,s),3.41(2H,s),3.89(1H,d,J=13.7Hz),3.91(1H,m),4.19(1H,d,J=13.6Hz),5.06(1H,d,J=13.6Hz),5.48(1H,s),5.61(1H,d,J=13.3Hz),5.69(1H,d,J=7.6Hz),6.70-7.48(9H,m)。

MS:m/z=468[M+H]⁺。

实施例338

【化416】

MS:m/z=468[M+H]⁺。

实施例339

【化417】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.14(3H,s),3.18(s,3H),3.50(4H,m),4.00(1H,d,J=13.1Hz),4.49(1H,d,J=13.3Hz),4.77(1H,m),4.95(1H,d,J=13.3Hz),5.56(1H,s),5.68(2H,m),7.14(8H,m)。

MS:m/z=512[M+H]⁺。

实施例340

【化418】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.12(3H,s),3.20(3H,s),3.51(4H,m),3.96(1H,d,J=13.3Hz),4.53(1H,d,J=13.4Hz),4.75(1H,m),4.97(1H,d,J=13.1Hz),5.50(1H,d,J=13.3Hz),5.54(1H,s),5.67(1H,d,J=7.8Hz),6.87-7.54(8H,m)。

MS:m/z=530[M+H]⁺。

实施例341

【化419】

MS:m/z=466[M+H]⁺。

实施例342

【化420】

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例343

【化421】

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例344

【化422】

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例345

【化423】

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例346

【化424】

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例347

【化425】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.88(0.60H,s),2.99(2.40H,s),3.67(0.80H,d,J=13.8Hz),3.73(0.20H,d,J=14.1Hz),4.16(0.20H,d,J=11.1Hz),4.20(0.80H,d,J=12.9Hz),4.97(0.80H,d,J=12.9Hz),4.99(0.20H,d,J=15Hz),5.10(0.20H,s),5.18(0.80H,s),5.69(0.80H,d,J=13.5Hz),5.79(0.20H,d,J=7.8Hz),5.85(0.80H,d,J=7.5Hz),5.88(0.20H,J=13.5Hz),6.62-6.66(1H,m),6.75-6.85(1H,m),6.98(1H,d,J=7.5Hz),7.03-7.16(0.5H,m),7.19(1H,d,J=6.9Hz),7.24-7.39(2.5H,m),7.43-7.48(1H,m)。

实施例348

【化426】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.91(0.75H,s),2.99(2.25H,s),3.57(0.75H,d,J=13.8Hz),3.63(0.25H,d,13.8Hz),4.17(0.25H,d,J=12.9Hz),4.10(0.75H,d,J=12.9Hz),4.99(0.75H,d,J=12.9Hz),5.00(0.25H,s),5.01(0.25H,d,J=12.3Hz),5.10(0.75H,s),5.61(0.75H,d,J=13.5Hz),5.78(0.25H,J=7.5Hz),5.80(0.25H,J=15Hz),5.89(0.75H,d,J=7.5Hz),6.60(0.75H,d,J=8.4Hz),6.64(0.25H,d,J=7.8Hz),6.78(1H,dd,J=2.1Hz,8.1Hz),7.03(1H,d,J=7.8Hz),7.04-7.21(2H,m),7.26-7.36(2H,m),7.41-7.47(1H,m)。

实施例349

【化427】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.94(0.66H,s),3.00(2.34H,s),3.60(0.78H,d,J=13.5Hz),3.65(0.22H,d,J=3.8Hz),4.22(1H,d,J=12.9Hz),4.94-5.00(1H,m),5.06(1H,s),5.54(0.78H,d,J=13.2Hz),5.71(0.22H,d,J=13.8Hz),5.78(0.22H,d,J=7.5Hz),5.88(0.78H,d,J=7.8Hz),6.49(1H,dd,J=3.0Hz,9.0Hz),6.66(0.22H,d,J=7.8Hz),6.82-6.88(1H,m),6.97-7.13(2H,m),7.16-7.21(1H,m),7.29-7.36(2H,m),7.41-7.46(1H,m)。

实施例350

【化428】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),3.63(1H,d,J=13.2Hz),4.37(1H,d,J=12.6Hz),4.78-4.87(1H,m),5.10(1H,s),5.67(1H,d,J=13.2Hz),5.82(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=2.1Hz),6.96-6.99(1H,m),7.08-7.12(2H,m),7.17(1H,d,J=13.5Hz),7.25-7.32(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.42-7.47(1H,m)。

实施例351

【化429】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),3.68(1H,d,J=13.2Hz),4.37(1H,d,J=12.9Hz),4.76-4.84(2H,m),5.18(1H,s),5.72(1H,d,J=13.5Hz),5.81(1H,dd,J=0.9Hz,7.5Hz),6.56(1H,d,J=7.2Hz),6.76-6.83(1H,m),6.90(1H,t,J=9.0Hz),7.07-7.11(1H,m),7.19(1H,d,J=7.5Hz),7.25-7.30(1H,m),7.35-7.45(2H,m)。

实施例352

【化430】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,d,J=7.1Hz),3.59(1H,d,J=13.2Hz),4.36(1H,d,J=9.9Hz),4.75-4.85(2H,m),5.11(1H,s),5.70(1H,d,J=13.2Hz),5.84(1H,d,J=7.8Hz),6.48-6.55(1H,m),6.71(1H,dd,J=5.4Hz,8.4Hz),6.80(1H,dd,J=2.4Hz,9.3Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,dd,J=0.9Hz),7.5Hz),7.25-7.30(1H,m),7.32-7.36(1H,m),7.39-7.45(1H,m)。

实施例353

【化431】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.92(0.66H,s),3.01(2.34H,s),3.59(0.78H,d,J=13.5Hz),3.67(0.22H,d,J=13.8Hz),4.18(0.22H,d,J=13.2Hz),4.21(0.78H,d,J=12.9Hz),5.03(1H,J=12.9Hz),5.05(0.22H,s),5.10(0.78H,s),5.62(0.78H,d,J=13.5Hz),5.76-5.82(0.44H,m),5.87(0.78H,d,J=7.8Hz),6.62(0.78H,brs),6.68(0.22H,d,J=8.1Hz),6.85(0.22H,d,J=7.8Hz),6.98-7.04(1.56H,m),7.11-7.39(3H,m),7.44-7.49(1H,m)。

实施例354

【化432】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.89(0.48H,s),3.00(2.52H,s),3.64(0.84H,d,J=13.5Hz),3.71(0.16H,d,J=13.8Hz),4.21(1H,d,J=12.9Hz),4.94(0.84H,d,J=12.9Hz),4.98(0.16H,d,J=12.9Hz),5.10(0.16H,s),5.19(0.84H,s),5.65(0.84H,d,J=7.5Hz),5.77-5.85(1.32H,m),6.52(0.84H,d,J=7.8Hz),6.64(0.16H,d,J=7.8Hz),6.77-6.84(1H,m),6.89-6.95(1H,m),6.99(1H,d,J=7.8Hz),7.07-7.25(1H,m),7.29-7.38(2H,m),7.42-7.47(1H,m)。

实施例355

【化433】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.91(0.48H,s),3.00(2.52H,s),3.56(d,J=13.8Hz),3.62(0.16H,d,J=13.8Hz),4.18(0.16H,d,J=12.9Hz),4.20(0.84H,d,J=12.9Hz),4.96(0.84H,d,J=12.9Hz),4.98(0.16H,d,J=13.8Hz),5.03(0.16H,s),5.12(0.84H,s),5.64(0.84H,d,J=13.5Hz),5.78-5.87(0.32H,m),5.89(0.84H,d,J=7.8Hz),6.50-6.56(0.84H,m),6.63-6.69(1.16H,m),6.84(1H,dd,J=2.4Hz,9.3Hz),6.94-6.97(0.16H,m),7.02(0.84H,d,J=7.5Hz),7.13-7.23(1H,m),7.33-7.38(2H,m),7.42-7.47(1H,m)。

实施例356

【化434】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.08(3H,d,J=6.9Hz),1.15(3H,d,J=6.9Hz),2.24(3H,s),3.68(1H,d,J=13.2Hz),4.38(1H,d,J=13.2Hz),4.76-4.85(1H,m),4.80(1H,d,J=12.6Hz),5.14(1H,s),5.72(1H,d,J=12.9Hz),5.76(1H,d,J=7.8Hz),6.59(1H,d,J=7.5Hz),6.72(1H,t,J=7.5Hz),6.99(1H,d,J=6.9Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.17-7.27(2H,m),7.33-7.42(2H,m)。

实施例357

【化435】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10(3H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),3.58(1H,d,J=13.2Hz),4.37(1H,d,J=12.9Hz),4.76-4.87(1H,m),4.85(1H,d,J=12.6Hz),5.06(1H,s),5.65(1H,d,J=13.2Hz),5.79(1H,d,J=7.5Hz),6.54(1H,s),6.89(1H,dd,J=1.5Hz,8.4Hz),6.95(1H,d,J=7.8Hz),7.14-7.19(1H,m),7.22-7.28(1H,m),7.33-7.43(2H,m)。

实施例358

【化436】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.07(3H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,d,J=6.9Hz),2.20(3H,s),2.23(3H,s),3.77(1H,d,J=12.6Hz),4.47(1H,d,J=12.9Hz),4.78-4.86(1H,m),4.88(1H,12.9Hz),5.49(1H,d,J=12.9Hz),5.83(1H,d,J=11.1Hz),5.85(1H,d,J=9.0Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,J=7.8Hz),7.16-7.40(5H,m)。

实施例359

【化437】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.94(3H,s),3.07(1H,m),3.98-4.12(4H,m),4.25(2H,d,J=13.4Hz),5.13(2H,d,J=13.3Hz),5.56(1H,s),5.66(1H,d,J=13.5Hz),5.68(1H,t,J=7.8Hz),6.87-7.51(8H,m)。

实施例360

【化438】

将化合物325(46.0mg,0.0960mmol)溶解在甲醇(0.5ml)和四氢呋喃(0.5ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.241ml,0.482mmol)，搅拌30分钟。在反应液中加入稀盐酸而调成酸性，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，将反应液减压浓缩。在所得的化合物360中加入正己烷－二***，将析出的残渣过滤，得到33mg白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.85-2.94(1H,m),3.52(2H,m),3.89(1H,d,J=13.4Hz),3.98(1H,td,J=9.1,4.5Hz),4.24(1H,d,J=13.6Hz),4.84(1H,brs),5.16(1H,d,J=13.6Hz),5.48(1H,s),5.65(2H,m),6.86-7.55(9H,m)。

MS:m/z=436[M+H]⁺。

使用根据实施例107、246、285合成的酯体、并按照实施例320的方法来合成化合物361～382。

实施例361

【化439】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.82(3H,m),3.49(1H,brs),3.71(1H,dt,J=16.7,5.0Hz),4.03(1H,t,J=7.8Hz),4.08-4.15(2H,m),4.79(1H,brs),5.01(1H,d,J=13.4Hz),5.25(1H,s),5.51(1H,d,J=7.6Hz),6.72-7.41(9H,m)。

实施例362

【化440】

MS:m/z=432[M+H]⁺。

实施例363

【化441】

MS:m/z=450[M+H]⁺。

实施例364

【化442】

MS:m/z=448[M+H]⁺。

实施例365

【化443】

MS:m/z=466[M+H]⁺。

实施例366

【化444】

MS:m/z=466[M+H]⁺。

实施例367

【化445】

MS:m/z=512[M+H]⁺。

实施例368

【化446】

MS:m/z=406[M+H]⁺。

实施例369

【化447】

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例370

【化448】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.23(3H,s),1.24(3H,s),2.43(1H,d,J=13.7Hz),2.81-2.91(1H,m),2.96-3.10(1H,m),3.61-3.72(1H,m),4.02-4.14(1H,m),4.15(1H,d,J=13.7Hz),4.42(1H,d,J=14.0Hz),4.95(1H,s),5.15(1H,d,J=13.5Hz),5.74(1H,d,J=7.7Hz),6.54-6.61(2H,m),6.86-6.94(1H,m),7.11-7.39(8H,m)。

MS:m/z=446[M+H]⁺。

实施例371

【化449】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,s),1.26(3H,s),2.52(1H,d,J=14.0Hz),3.56(1H,d,J=13.7Hz),4.34(1H,d,J=13.5Hz),4.36(1H,d,J=13.5Hz),5.04(1H,s),5.23(1H,d,J=13.7Hz),5.63(1H,d,J=13.5Hz),5.84(1H,d,J=7.7Hz),6.65(1H,d,J=7.7Hz),6.76-6.84(1H,m),7.03-7.18(5H,m),7.27-7.47(4H,m)。

MS:m/z=464[M+H]⁺。

实施例372

【化450】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21-1.68(10H,m),2.47(1H,d,J=13.7Hz),3.55(1H,d,J=13.5Hz),4.34(1H,d,J=13.6Hz),4.35(1H,d,J=13.6Hz),5.03(1H,s),5.25(1H,d,J=13.5Hz),5.63(1H,d,J=13.5Hz),5.79(1H,d,J=7.7Hz),6.64(1H,d,J=7.4Hz),6.76-6.84(1H,m),7.03(1H,d,J=7.7Hz),7.06-7.10(2H,m),7.15(1H,d,J=7.1Hz),7.28-7.37(2H,m),7.37-7.46(1H,m)。

MS:m/z=504[M+H]⁺。

实施例373

【化451】

MS:m/z=450[M+H]⁺。

实施例374

【化452】

MS:m/z=492[M+H]⁺。

实施例375

【化453】

MS:m/z=445[M+H]⁺。

实施例376

【化454】

MS:m/z=512[M+H]⁺。

实施例377

【化455】

MS:m/z=492[M+H]⁺。

实施例378

【化456】

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例379

【化457】

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例380

【化458】

MS:m/z=492[M+H]⁺。

实施例381

【化459】

MS:m/z=492[M+H]⁺。

实施例382

【化460】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.76-2.85(1H,m),3.58(2H,m),3.92(1H,m),3.98(1H,d,J=13.5Hz),4.18(1H,d,J=13.6Hz),4.80(1H,brs),5.10(1H,t,J=8.8Hz),5.50-5.68(3H,m),6.87-7.52(8H,m)。

实施例383

【化461】

第一步骤

将化合物383A(1.00g,4.42mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，在0℃加入mCPBA(2.67g,15.5mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入亚硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到1.06g白色固体383B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.81(2H,s),7.29-8.12(6H,m)。

第二步骤

在化合物383B(1.05g,4.07mmol)中加入甲醇(11ml)，在0℃加入硼氢化钠(185mg,4.88mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到1.01g白色固体383C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.84(1H,d,J=3.7Hz),4.76(1H,d,J=14.6Hz),5.25(1H,d,J=14.6Hz),6.23(1H,d,J=3.7Hz),7.28-7.96(8H,m)。

第三步骤

根据实施例107，利用同样的方法合成化合物383。

MS:m/z=466[M+H]⁺。

使用市售或文献已知的相当于383A-C的中间体，按照实施例383的方法合成化合物384～389。

实施例384

【化462】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12-1.25(6H,m),2.87-3.26(3H,m),3.42-3.67(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.28-4.35(1H,m),4.56-4.83(3H,m),5.10-5.30(1H,m),5.89-6.11(1H,m),6.55-6.63(0.5H,m),6.71-6.75(0.5H,m),6.84-6.94(1H,m),7.03-7.47(4H,m),8.18-8.20(0.5H,m),8.48-8.49(0.5H,m)。

实施例385

【化463】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.59(3H,d,J=6.6Hz),1.07-1.14(4H,m),1.19-1.28(1H,m),2.22-2.32(1H,m),2.73-3.12(3H,m),4.71-4.81(1H,m),4.83(1H,d,J=12.9Hz),4.96(1H,d,J=12.9Hz),5.88(1H,d,J=7.5Hz),5.89(1H,s),6.89(1H,m),7.00-7.04(2H,m),7.08-7.18(2H,m),7.22-7.27(1H,m),7.38(1H,d,J=7.5Hz),7.58-7.61(1H,m),7.79(1H,d,J=7.5Hz)。

实施例386

【化464】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.95(3H,d,J=6.9Hz),1.17(3H,d,6.9Hz),3.34(2H,d,J=12.3Hz),4.39(1H,d,J=12.9Hz),4.56-4.65(1H,m),4.85(1H,d,J=12.9Hz),4.93(1H,m),5.77(1H,d,J=7.5Hz),6.77-6.81(1H,m),6.79(1H,d,J=7.5Hz),7.00-7.05(1H,m),7.21-7.29(2H,m),7.32-7.42(3H,m)。

实施例387

【化465】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.06-1.17(6H,m),4.02-4.17(1H,m),4.61-4.78(2H,m),5.16(1H,d,J=5.1Hz),5.72(1H,t,J=8.1Hz),6.54(0.5H,d,J=7.8Hz),6.84(0.5H,d,J=7.8Hz),6.91-7.08(2H,m),7.16-7.47(4H,m),7.56-7.59(1H,m),8.00(0.5H,J=6.3Hz),8.09-8.12(0.5H,m),8.51(0.5H,s),8.68(0.5H,s)。

实施例388

【化466】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.25(3H,d,J=6.9Hz),2.76-2.91(2H,m),3.23-3.31(1H,m),4.17-4.33(2H,m),4,54-4.84(2H,m),5.18(1H,s),5.87(1H,d,J=7.8Hz),6.70(1H,d,J=5.1Hz),6.86(1H,d,J=7.8Hz),7.04(1H,d,J=5.1Hz),7.19-7.25(2H,m),7.32-7.38(2H,m)。

实施例389

【化467】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.04-1.20(6H,m),2.83-3.02(1H,m),3.46-3.57(1H,m),3.75-3.85(1H,m),4.13-4.26(1H,m),4.32-4.50(1H,m),4.56-4.62(1H,m),4.89(1H,d,J=13.2Hz),5.36(1H,s),5.44-5.50(1H,m),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.5Hz),6.95-6.98(1H,m),7.09-6.54(5H,m)。

实施例390

【化468】

第一步骤

在甲醇(200ml)中加入化合物390A(14.8g,115mmol)，在室温下添加甲醇钠(28%甲醇溶液,22.2g,115mmol)，在室温下搅拌1小时。将溶剂减压馏去，得到17.3g的白色固体。向5.61g该白色固体中加入2-苯并[c]呋喃酮(5.00g,37.3mmol)，在200℃搅拌1小时。将反应液倒入水中，用盐酸调成酸性，滤取产生的白色沉淀。溶解在氯仿中，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在得到的化合物中加入正己烷－氯仿－二异丙醚，将析出的残渣过滤，得到2.44g淡茶色固体390B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.61(2H,s),6.92(1H,td,J=7.6,1.4Hz),7.01(1H,dd,J=8.3,1.3Hz),7.21(1H,ddd,J=8.7,7.0,1.2Hz),7.32-7.54(2H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.4Hz),7.92-7.99(1H,m),8.17(1H,dd,J=7.9,1.3Hz)。

第二步骤

将化合物390B(2.44g,9.29mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，添加三氟醋酸酐(1.44ml,10.2mmol)和三氟化硼合***(0.235ml,1.86mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，用1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机层，馏去溶剂。将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以正己烷-乙酸乙酯(4:1,v/v)洗脱来纯化，得到1.76g的淡黄色固体390C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.36(2H,s),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.43-7.66(4H,m),7.93(1H,d,J=6.5Hz),8.19(1H,dd,J=8.1,1.8Hz)。

第三步骤

将化合物390C(1.76g,7.19mmol)加入到甲醇(20ml)中，在0℃添加硼氢化钠(327mg,8.63mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层，将溶剂馏去。在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到1.44g白色固体390D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.75(1H,d,J=5.0Hz),5.18(1H,d,J=13.6Hz),5.69(1H,d,J=5.0Hz),5.89(1H,d,J=13.6Hz),6.93(1H,t,J=7.9Hz),7.19-7.43(6H,m)。

第四步骤

通过与实施例107同样的方法合成化合物390。

MS:m/z=452[M+H]⁺

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的相当于390A～D的中间体，按照实施例390的方法合成化合物391～412。

实施例391

【化469】

MS:m/z=418[M+H]⁺。

实施例392

【化470】

MS:m/z=416[M+H]⁺。

实施例393

【化471】

MS:m/z=458[M+H]⁺。

实施例394

【化472】

MS:m/z=434[M+H]⁺。

实施例395

【化473】

MS:m/z=390[M+H]⁺。

实施例396

【化474】

MS:m/z=468[M+H]⁺。

实施例397

【化475】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例398

【化476】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12-1.32(6H,m),4.25(0.52H,d,J=12.9Hz),4.41(0.48H,d,J=13.2Hz),4.58-4.79(2H,m),4.92-5.03(2H,m),5.73(0.48H,d,J=7.8Hz),5.89(0.52H,d,J=7.8Hz),6.12(0.48H,d,J=12Hz),6.46-6.58(1.52H,m),6.74-6.78(1H,m),6.98(1H,t,J=7.5Hz),7.10-7.14(1H,m),7.20-7.50(4H,m)。

实施例399

【化477】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.12-1.31(6H,m),4.25(0.75H.d,J=12.9Hz),4.43(0.25H,d,J=12.9Hz),4.53-4.60(0.50H,m),4.67-4.78(1.5H,m),4.90-5.05(2H.m),5.70(0.25H,d,J=7.8Hz,5.86(0.75H,d,J=7.5Hz),6.18(0.25H,d,J=13.5Hz),6.36-6.42(0.75H,m),6.49-6.56(2H,m),6.69-6.80(1H,m),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.19(0.25H,m),7.21-7.50(3.75H,m)。

实施例400

【化478】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例401

【化479】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例402

【化480】

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例403

【化481】

MS:m/z=436[M+H]⁺。

实施例404

【化482】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例405

【化483】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例406

【化484】

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例407

【化485】

MS:m/z=436[M+H]⁺。

实施例408

【化486】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例409

【化487】

MS:m/z=452[M+H]⁺。

实施例410

【化488】

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例411

【化489】

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例412

【化490】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13-1.31(12H,m),3.28-3.37(0.50H,m),3.44-3.53(0.50H,m),4.29-4.36(1H,m),4.65-4.76(2H,m),4.98-5.05(2H,m),6.37(0.5H,d,J=12.9Hz),6.45(0.5H,d,J=7.5Hz),6.67(0.5H,t,J=7.8Hz),6.81(0.5H,7.8Hz),6.98-7.08(2H,m),7.14(0.5Hmd,J=7.8Hz),7.22-7.45(2.5H,m)。

实施例413、实施例414

【化491】

第一步骤

将用与实施例95同样的方法得到的化合物413A(200mg,0.544mmol)和6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇(124mg0.554mmol)溶解在醋酸(8ml)中，水冷却下滴加浓硫酸(2ml)。在室温下搅拌30分钟后，添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去，得到413B的粗产物。

第二步骤

将第一步骤中得到的413B溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入醋酸酐(0.154ml,1.63mmol)、三乙胺(0.226ml,1.63mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(cat.)，在室温下搅拌30分钟。馏去溶剂，将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化，分离非对映异构体。分别溶解在甲醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(0.198ml,0.397mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去。在所得的化合物中加入乙酸乙酯－二***，将分别析出的残渣过滤，分别得到化合物413（22mg）和化合物414（20mg）。

实施例413

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.20(3H,d,J=7.4Hz),3.92(1H,d,J=13.6Hz),4.45(1H,d,J=13.4Hz),5.12(1H,d,J=12.8Hz),5.60(4H,m),6.87-7.60(9H,m)。

MS:m/z=488[M+H]⁺。

实施例414

MS:m/z=488[M+H]⁺

按照实施例413，使用同样的方法合成化合物414～475。

实施例415

【化492】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.16(3H,d,J=7.3Hz),3.88(1H,d,J=13.3Hz),4.41(1H,d,J=13.3Hz),5.07(1H,d,J=13.0Hz),5.42-5.52(1H,m),5.62(3H,m),6.82-7.56(9H,m)。

MS:m/z=488[M+H]⁺。

实施例416

【化493】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.35(3H,d,J=7.3Hz),3.88(1H,d,J=13.3Hz),4.44(1H,d,J=12.7Hz),5.15(1H,d,J=12.5Hz),5.16(1H,m),5.29(1H,s),5.57(1H,d,J=13.4Hz),5.64(1H,d,J=7.8Hz),6.81-7.45(9H,m)。

MS:m/z=488[M+H]⁺。

实施例417

【化494】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J=7.2Hz),4.32(1H,d,J=13.9Hz),4.49(1H,d,J=13.1Hz),4.90(1H,d,J=13.3Hz),5.15(1H,s),5.47-5.65(2H,m),5.83(1H,d,J=8.1Hz),6.69(1H,d,J=6.5Hz),6.80-6.87(1H,m),7.07-7.24(5H,m),7.54(1H,d,J=7.9Hz)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例418

【化495】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,d,J=7.1Hz),3.63(1H,d,J=13.2Hz),4.49(1H,d,J=12.6Hz),5.03(1H,s),5.28-5.45(2H,m),5.53(1H,d,J=13.5Hz),5.73(1H,d,J=7.7Hz),6.50(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.79-6.86(1H,m),6.90(1H,d,J=9.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,5.2Hz),7.10(1H,ddd,J=8.1,2.5,1.2Hz),7.25(1H,d,J=7.7Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,5.5Hz)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例419

【化496】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.50(3H,d,J=7.1Hz),4.28(1H,d,J=13.7Hz),4.50(1H,d,J=12.4Hz),5.17(1H,s),5.26-5.44(2H,m),5.60-5.69(2H,m),6.65(1H,d,J=7.4Hz),6.73-6.80(1H,m),7.01-7.21(5H,m),7.48(1H,d,J=8.0Hz)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例420

【化497】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49(3H,d,J=7.4Hz),3.51(1H,d,J=13.5Hz),4.48(1H,d,J=12.6Hz),5.12(1H,s),5.28-5.44(2H,m),5.60-5.70(2H,m),6.65(1H,d,J=7.4Hz),6.73-6.80(1H,m),7.00-7.06(2H,m),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.31(1H,d,J=1.9Hz)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例421

【化498】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.53(3H,d,J=7.4Hz),3.59(1H,d,J=13.4Hz),4.51(1H,d,J=12.6Hz),5.12(1H,s),5.30-5.48(2H,m),5.62-5.70(2H,m),6.71(1H,d,J=7.7Hz),6.80-6.83(1H,m),7.07-7.11(2H,m),7.18(1H,d,J=7.7Hz),7.22(1H,s),7.28(1H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,d,J=8.1Hz)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例422

【化499】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.49(3H,d,J=7.4Hz),3.59(1H,d,J=13.5Hz),4.48(1H,d,J=12.4Hz),5.12(1H,s),5.29-5.39(2H,m),5.66(1H,d,J=13.5Hz),5.73(1H,d,J=7.7Hz),6.61(1H,d,J=8.2Hz),6.73(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.04(1H,d,J=2.2Hz),7.12-7.20(2H,m),7.23-7.27(1H,m),7.31(1H,d,J=6.3Hz),7.36-7.44(1H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例423

【化500】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.47(3H,d,J=7.1Hz),3.69(1H,d,J=13.5Hz),4.49(1H,d,J=12.6Hz),5.21(1H,s),5.27(1H,d,J=12.6Hz),5.30-5.40(1H,m),5.70(1H,d,J=7.7Hz),5.75(1H,d,J=13.5Hz),6.65(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),6.73(1H,t,J=7.7Hz),7.13(1H,d,J=7.7Hz),7.15-7.22(2H,m),7.25-7.29(1H,m),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.37-7.45(1H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例424

【化501】

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例425

【化502】

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例426

【化503】

MS:m/z=490[M+H]⁺。

实施例427

【化504】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J=6.9Hz),3.64(1H,d,J=13.5Hz),4.48(1H,d,J=12.8Hz),4.88(1H,d,J=12.8Hz),5.08(1H,s),5.51(1H,m),5.60(1H,d,J=13.5Hz),5.93(1H,d,J=8.1Hz),6.58(1H,d,J=8.1Hz),6.95(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),7.18(2H,m),7.29(1H,m),7.37-7.45(2H,m)。

实施例428

【化505】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.41(3H,d,J=7.5Hz),3.61(1H,d,J=13.4Hz),4.55(1H,d,J=12.5Hz),5.06(1H,d,J=12.5Hz),5.16(1H,s),5.34(1H,m),5.63(1H,d,J=13.4Hz),5.87(1H,d,J=8.1Hz),6.61(1H,d,J=8.1Hz),6.93(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.16-7.41(5H,m)。

实施例429

【化506】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.15(3H,d,J=7.4Hz),3.64(1H,d,J=13.5Hz),4.44(1H,d,J=13.2Hz),4.87(1H,d,J=13.2Hz),5.44-5.57(1H,m),5.68(1H,d,J=13.2Hz),5.83(1H,d,J=7.7Hz),5.94(1H,s),6.78-6.91(2H,m),7.08-7.18(3H,m),7.28-7.38(3H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例430

【化507】

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例431

【化508】

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例432

【化509】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J=7.4Hz),3.70(1H,d,J=13.5Hz),4.43(1H,d,J=13.2Hz),4.93(1H,d,J=13.2Hz),5.21(1H,s),5.46-5.60(1H,m),5.70(1H,d,J=13.5Hz),5.84(1H,d,J=7.7Hz),6.73(1H,d,J=7.1Hz),6.82-6.89(1H,m),7.08-7.17(2H,m),7.22(1H,d,J=7.7Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.67(1H,s)。

MS:m/z=071[M+H]⁺。

实施例433

【化510】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J=7.1Hz),3.56(1H,d,J=13.5Hz),4.48(1H,d,J=13.2Hz),4.90(1H,d,J=13.2Hz),5.09(1H,s),5.46-5.60(1H,m),5.62(1H,d,J=13.2Hz),5.82(1H,d,J=7.7Hz),6.69(1H,d,J=7.4Hz),6.84(1H,dt,J=10.0,3.5Hz),7.04-7.14(3H,m),7.17(1H,d,J=7.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.55(1H,d,J=1.9Hz)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例434

【化511】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(3H,d,J=7.3Hz),3.54(1H,d,J=13.4Hz),4.54(1H,d,J=12.5Hz),5.10(1H,d,J=12.5Hz),5.16(1H,s),5.31-5.45(1H,m),5.65(1H,d,J=13.3Hz),5.73(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=7.8Hz),6.77-6.84(1H,m),7.03-7.11(3H,m),7.22(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例435

【化512】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,d,J=7.3Hz),3.70(1H,d,J=13.4Hz),4.51(1H,d,J=13.1Hz),4.90(1H,d,J=12.8Hz),5.19(1H,s),5.44-5.58(1H,m),5.62(1H,d,J=13.3Hz),5.87(1H,d,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=7.9Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.15-7.22(2H,m),7.27-7.51(4H,m)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例436

【化513】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48(3H,d,J=7.4Hz),3.71(1H,d,J=13.3Hz),4.60(1H,d,J=12.6Hz),5.21(1H,d,J=12.6Hz),5.29(1H,s),5.32-5.46(1H,m),5.70(1H,d,J=13.3Hz),5.80(1H,d,J=7.7Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.08(1H,d,J=7.4Hz),7.20-7.29(2H,m),7.33-7.51(4H,m)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例437

【化514】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J=7.3Hz),3.60(1H,d,J=13.6Hz),4.46(1H,d,J=13.1Hz),4.90(1H,d,J=12.8Hz),5.15(1H,s),5.47-5.59(1H,m),5.68(1H,d,J=13.4Hz),5.83(1H,d,J=7.6Hz),6.70(1H,d,J=7.3Hz),6.80-6.88(1H,m),7.07-7.26(6H,m)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例438

【化515】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42(3H,d,J=7.3Hz),3.57(1H,d,J=13.3Hz),4.55(1H,d,J=12.5Hz),5.05(1H,d,J=12.5Hz),5.23(1H,s),5.32-5.47(1H,m),5.70(1H,d,J=13.4Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),6.74(1H,d,J=7.8Hz),6.79-6.87(1H,m),7.04-7.26(6H,m)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例439

【化516】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,d,J=7.2Hz),2.29(3H,s),3.76(1H,d,J=13.3Hz),4.54(1H,d,J=13.1Hz),4.92(1H,d,J=13.1Hz),5.18(1H,s),5.50-5.62(1H,m),5.71(1H,d,J=13.4Hz),5.84(1H,d,J=7.7Hz),6.63(1H,d,J=7.4Hz),6.78(1H,t,J=7.6Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.17(1H,d,J=7.7Hz),7.23(1H,d,J=7.6Hz),7.28-7.34(1H,m),7.39-7.51(2H,m)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例440

【化517】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.45(3H,d,J=7.2Hz),2.27(3H,s),3.74(1H,d,J=13.3Hz),4.61(1H,d,J=12.4Hz),5.07(1H,d,J=12.4Hz),5.27(1H,s),5.31-5.44(1H,m),5.75(1H,d,J=13.3Hz),5.80(1H,d,J=7.7Hz),6.67(1H,d,J=7.1Hz),6.77(1H,t,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J=7.1Hz),7.21-7.47(5H,m)。

MS:m/z=433[M+H]⁺。

实施例441

【化518】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.22(3H,d,J=7.2Hz),3.94(1H,d,J=13.3Hz),4.45(1H,d,J=13.4Hz),5.08(1H,d,J=12.8Hz),5.56(4H,dm),6.84-7.54(8H,m)。

实施例442

【化519】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.37(3H,d,J=7.2Hz),3.98(1H,d,J=13.4Hz),4.48(1H,d,J=13.1Hz),5.21(1H,d,J=12.9Hz),5.22(1H,m),5.38(1H,s),5.52(1H,d,J=13.4Hz),5.67(1H,d,J=7.6Hz),6.87-7.57(8H,m)。

实施例443

【化520】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.19(3H,d,J=7.2Hz),3.92(1H,d,J=13.4Hz),4.43(1H,d,J=13.1Hz),5.05(1H,d,J=13.0Hz),5.54(4H,m),7.29(8H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例444

【化521】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.13(3H,d,J=7.0Hz),4.00(1H,d,J=14.2Hz),4.40(1H,d,J=13.3Hz),5.05(1H,d,J=13.3Hz),5.44(1H,m),5.62-5.71(3H,m),6.82-7.56(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例445

【化522】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.23(3H,d,J=7.2Hz),4.14(1H,d,J=13.8Hz),4.60(1H,d,J=13.6Hz),5.10(1H,d,J=13.3Hz),5.48(1H,d,J=15.6Hz)5.49(1H,m),5.69(1H,d,J=7.9Hz),5.70(1H,s),6.89-7.47(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例446

【化523】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.22(3H,d,J=6.9Hz),3.93(1H,d,J=13.1Hz),4.49(1H,d,J=13.4Hz),5.05(1H,d,J=13.7Hz),5.57(4H,m),6.87-7.61(8H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例447

【化524】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.41(3H,d,J=7.2Hz),3.98(1H,d,J=13.3Hz),4.48(1H,d,J=12.9Hz),5.21(1H,d,J=14.4Hz),5.22(1H,m),5.39(1H,s),5.52(1H,d,J=13.6Hz),5.67(1H,d,J=7.6Hz),6.88-7.57(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例448

【化525】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.19(3H,d,J=7.2Hz),3.94(1H,d,J=13.3Hz),4.44(1H,d,J=13.3Hz),5.12(1H,d,J=13.1Hz),5.46-5.68(3H,m),5.76(1H,d,J=7.6Hz),7.27(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例449

【化526】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.14(3H,d,J=7.2Hz),3.93(1H,d,J=13.3Hz),4.40(1H,d,J=13.1Hz),5.07(1H,d,J=13.0Hz),5.46(1H,m),5.62(1H,d,J=15.6Hz),5.64(1H,s),5.75(1H,d,J=7.6Hz),6.94-7.55(8H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例450

【化527】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.14(3H,d,J=7.2Hz),4.03(1H,d,J=13.3Hz),4.41(1H,d,J=13.3Hz),5.06(1H,d,J=13.0Hz),5.46(1H,m),5.69(3H,m),6.88-7.57(8H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例451

【化528】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.35(3H,d,J=7.2Hz),4.03(1H,d,J=13.3Hz),4.43(1H,d,J=13.0Hz),5.14(1H,t,J=12.6Hz),5.15(1H,m),5.42(1H,s),5.63(1H,d,J=13.5Hz),5.65(1H,d,J=7.8Hz),6.88-7.44(8H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例452

【化529】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.42(3H,d,J=7.2Hz),4.14(1H,d,J=13.9Hz),4.57(1H,d,J=13.1Hz),5.14(1H,d,J=13.0Hz),5.15(1H,m),5.30(1H,d,J=13.0Hz),5.40(1H,s),5.68(1H,d,J=7.7Hz),6.89-7.38(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例453

【化530】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.40(3H,d,J=7.4Hz),4.05(1H,d,J=13.4Hz),4.47(1H,d,J=13.1Hz),5.18(1H,m),5.19(1H,d,J=13.2Hz),5.46(1H,s),5.65(1H,d,J=13.4Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),6.89-7.52(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例454

【化531】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.20(3H,d,J=7.2Hz),3.89(1H,d,J=13.4Hz),4.46(1H,d,J=13.4Hz),5.05(1H,d,J=13.4Hz),5.44-5.66(4H,m),6.83-7.63(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例455

【化532】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.16(3H,d,J=7.3Hz),3.92(1H,d,J=13.3Hz),4.39(1H,d,J=13.1Hz),5.07(1H,d,J=13.3Hz),5.47(1H,m),5.60(1H,d,J=13.3Hz),5.68(1H,s),5.72(1H,d,J=7.6Hz),7.07-7.54(8H,m)。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例456

【化533】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.13(5H,d,J=6.3Hz),4.00(1H,d,J=13.4Hz),4.52(1H,d,J=13.6Hz),5.09(1H,d,J=13.3Hz),5.49-5.69(4H,m),6.84-7.51(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例457

【化534】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.40(3H,d,J=7.2Hz),4.02(1H,d,J=13.1Hz),4.53(1H,d,J=13.3Hz),5.20(1H,d,J=12.9Hz),5.26(1H,m),5.67(3H,m),7.18(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例458

【化535】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.15(3H,d,J=7.3Hz),3.91(1H,d,J=13.4Hz),4.39(1H,d,J=13.3Hz),5.06(1H,d,J=13.3Hz),5.45(1H,m),5.62(1H,s),5.63(1H,t,J=13.5Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),6.71-7.55(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例459

【化536】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.39(3H,d,J=7.4Hz),3.95(1H,d,J=13.4Hz),4.46(1H,d,J=12.9Hz),5.19(1H,d,J=13.1Hz),5.20(1H,m),5.41(1H,s),5.62(1H,d,J=13.4Hz),5.76(1H,d,J=7.7Hz),6.72-7.50(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例460

【化537】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.42(3H,d,J=7.2Hz),3.94(1H,d,J=13.3Hz),4.50(1H,d,J=13.1Hz),5.17(1H,d,J=12.4Hz),5.18(1H,m),5.39(1H,s),5.60-5.69(2H,m),6.87-7.42(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例461

【化538】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.35(3H,d,J=7.2Hz),3.91(1H,d,J=13.0Hz),4.43(1H,d,J=13.1Hz),5.15(1H,d,J=12.8Hz),5.16(1H,m),5.41(1H,s),5.47(1H,d,J=13.0Hz),5.69(1H,d,J=7.6Hz),7.00-7.45(8H,m)。

MS:m/z=506[M+H]⁺。

实施例462

【化539】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.21(3H,d,J=7.3Hz),3.97(1H,d,J=13.3Hz),4.46(1H,d,J=13.1Hz),5.09(1H,d,J=13.6Hz),5.50(1H,m),5.51(1H,d,J=12.8Hz),5.65(1H,s),5.72(1H,d,J=7.6Hz),6.85-7.55(7H,m)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例463

【化540】

MS:m/z=568[M+H]⁺。

实施例464

【化541】

MS:m/z=502[M+H]⁺。

实施例465

【化542】

MS:m/z=502[M+H]⁺。

实施例466

【化543】

MS:m/z=540[M+H]⁺。

实施例467

【化544】

MS:m/z=540[M+H]⁺。

实施例468

【化545】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,d,J=5.8Hz),4.20(1H,d,J=13.6Hz),4.58(1H,d,J=12.7Hz),4.99(1H,d,J=12.7Hz),5.29-5.42(3H,m),5.84(1H,d,J=7.8Hz),6.60(1H,m),6.79-7.01(3H,m),7.19-7.28(4H,m)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例469

【化546】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J=7.6Hz),4.21(1H,d,J=13.9Hz),4.48(1H,d,J=13.3Hz),4.89(1H,d,J=13.3Hz),5.22(1H,s),5.37(1H,dd,J=2.1,13.9Hz),5.52(1H,m),5.86(1H,d,J=7.6),6.55(1H,m),6.83(1H,m),6.96(1H,m),7.14(1H,d,J=7.6Hz),7.19-7.30(4H,m)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例470

【化547】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J=7.3Hz),3.65(1H,d,J=13.5Hz),4.47(1H,d,J=13.0Hz),4.87(1H,d,J=13.0Hz),5.18(1H,s),5.50(1H,m),5.69(1H,d,J=13.5Hz),5.85(1H,d,J=7.8Hz),6.53(1H,m),6.83(1H,m),6.91-7.01(2H,m),7.11(1H,d,J=7.6Hz),7.10-7.20(3H,m)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例471

【化548】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,d,J=6.1Hz),3.63(1H,d,J=13.5Hz),4.56(1H,d,J=12.5Hz),5.02(1H,d,J=12.5Hz),5.26(1H,s),5.38(1H,m),5.71(1H,d,J=13.5Hz),5.81(1H,d,J=7.8Hz),6.57(1H,m),6.81(1H,m),6.91(1H,m),6.99(1H,dd,J=2.6,8.2Hz),7.05(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.17(2H,m),7.19(1H,d,J=7.6Hz)。

MS:m/z=524[M+H]⁺。

实施例472

【化549】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,d,J=7.4Hz),3.66(1H,d,J=13.5Hz),4.47(1H,d,J=13.3Hz),4.88(1H,d,J=13.3Hz),5.17(1H,s),5.52(1H,m),5.66(1H,d,J=13.5Hz),5.85(1H,d,J=7.7Hz),6.54(1H,m),6.83(1H,m),6.95(1H,m),7.11-7.14(2H,m),7.23-7.29(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz)。

MS:m/z=540[M+H]⁺。

实施例473

【化550】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,d,J=6.2Hz),3.63(1H,d,J=13.5Hz),4.55(1H,d,J=12.6Hz),5.04(1H,d,J=12.6Hz),5.25(1H,s),5.38(1H,m),5.69(1H,d,J=13.5Hz),5.80(1H,d,J=7.7Hz),6.58(1H,m),6.82(1H,m),6.92(1H,m),7.13(1H,m),7.19(1H,d,J=7.7Hz),7.24-7.29(2H,m),7.34(1H,d,J=2.2Hz)。

MS:m/z=540[M+H]⁺。

实施例474

【化551】

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.19(3H,d,J=7.3Hz),4.40(1H,d,J=13.9Hz),4.59(1H,d,J=13.0Hz),5.02(1H,d,J=13.0Hz),5.31(1H,s),5.39(1H,m),5.66(1H,d,J=13.9Hz),5.84(1H,d,J=7.8Hz),6.58(1H,m),6.82(1H,m),6.92(1H,m),7.10(1H,m),7.19(1H,dd,J=3.7,7.9Hz),7.20-7.26(2H,m),7.51(1H,m)。

MS:m/z=540[M+H]⁺。

实施例475

【化552】

MS:m/z=522[M+H]⁺。

实施例476

【化553】

第一步骤

将用与实施例同样的方法合成的476A(3.00g,9.83mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30ml)中，添加氰化铜(I)(2.64g,29.5mmol)，在150℃搅拌7小时。将反应液冷却至室温，进行硅藻土过滤。在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤。将溶剂进行减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以正己烷－乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱来进行纯化。在得到的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到1.81g白色固体476B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.29(2H,s),7.28-7.48(4H,m),7.78(2H,t,J=7.5Hz),8.20(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)。

第二步骤

利用与实施例107同样的方法合成化合物476。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.16(3H,d,J=7.0Hz),4.01(1H,d,J=14.0Hz),4.65(1H,d,J=13.7Hz),5.04(1H,d,J=13.3Hz),5.45(1H,t,J=8.1Hz),5.66(1H,d,J=7.6Hz),5.74(1H,s),5.84(1H,d,J=14.0Hz),6.87-7.93(7H,m)。

MS:m/z=513[M+H]⁺。

实施例477

【化554】

第一步骤

在化合物476B(859mg,3.42mmol)中加入浓硫酸(13ml)，在室温下搅拌18小时，在60℃搅拌2小时。在水中加入反应液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。通过将溶剂减压浓缩，得到387mg的淡黄色固体。在所得的化合物中加入甲醇(10ml)，加入10N氢氧化钠水溶液(6ml)，在90℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，添加水，用二氯甲烷洗涤。在水层中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压浓缩，得到296mg的黄色固体477A。

第二步骤

将在第一步骤中得到的化合物477A(179mg,0.662mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入二甲基胺盐酸盐(108mg,1.32mmol)、EDCI(190mg,0.993mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(89.0mg,0.662mmol)和三乙胺(0.3ml)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以正己烷－乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱来进行纯化，得到170mg无色胶状物质477B。

1H-NMR(CDCl3)δ:2.99(3H,s),3.23(3H,s),4.08(2H,s),7.28-7.44(5H,m),7.58(1H,t,J=4.4Hz),8.22(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)。

第三步骤

利用与实施例107同样的方法合成化合物477。

MS:m/z=559[M+H]⁺。

实施例478

【化555】

第一步骤

将化合物277(971mg,2.11mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(2.75g,8.45mmol)和苄基溴(0.753ml,6.34mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去，在所得的化合物中加入二氯甲烷－二***，将析出的残渣过滤，得到740mg白色固体478A。

第二步骤

将478A(740mg,1.35mmol)溶解在四氢呋喃(7ml)和甲醇(7ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(3.37ml,6.73mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入稀盐酸，调成酸性，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。通过将溶剂减压浓缩，得到618mg白色固体478B。

MS:m/z=508[M+H]⁺。

第三步骤

将478B(505mg,0.995mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，添加三苯基膦(391mg,1.49mmol)、邻苯二甲酰亚胺(220mg,1.49mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(0.290ml,1.49mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化。在所得的化合物中加入二氯甲烷－二***，将析出的残渣过滤，得到578mg白色固体478C。

MS:m/z=637[M+H]⁺。

第四步骤

在478C(667mg,1.05mmol)中加入乙醇(10ml)，加入水合肼(0.254ml,5.24mmol)，在90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入氯仿，将不溶物过滤除去，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物通过氨基柱层析纯化，并用氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱。在所得的化合物中加入二氯甲烷－二***，将析出的残渣过滤，得到462mg白色固体478D。

MS:m/z=507[M+H]⁺。

第五步骤

在478D(100mg,0.197mmol)中加入甲酸(1.0ml)和***水溶液(1.0ml)，在80℃搅拌1小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。将所得的粗产物利用氨基柱层析，并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化，得到56mg的无色油状物质。将该化合物溶解在醋酸(2.0ml)中，滴加浓硫酸(0.5ml)，在室温下搅拌30分钟。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，在所得的粗产物中加入二氯甲烷－乙酸乙酯－二***，将析出的残渣过滤，得到12mg的白色固体478。

MS:m/z=445[M+H]⁺。

实施例479

【化556】

第一步骤

在按照实施例95合成的化合物479A(5.25g,11.8mmol)、DIPEA(6.20mL,35.5mmol)和Boc2O(5.17g,23.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入DMAP(434mg,3.55mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯中。依次用0.5N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，利用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到5.22g为油状物的化合物479B。

MS:m/z=544[M+H]⁺。

第二步骤

冰冷却下，在化合物479B(29.7g,102mmol)和醋酸(29.7g,102mmol)的THF(340mL)溶液中加入TBAF(1MTHF溶液、23.6g,310mmol)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，分离乙酸乙酯层，用水洗涤后，利用硫酸钠干燥。馏去溶剂，在所得的油状物中加入二氯甲烷-醚，由此使其固化，得到2.76g的化合物479C。

MS:m/z=430[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物479C(500mg,1.16mmol)的乙酸乙酯(20mL)悬浮液中加入IBX(652mg,2.33mmol)，加热3小时，进行搅拌。将反应液用乙酸乙酯稀释后，滤去不溶物，将所得的滤液依次用1N氢氧化钠水溶液、水洗涤后，利用硫酸钠干燥。馏去溶剂，使所得的油状物溶解在THF(5mL)中后，冰冷却下加入二甲基胺(2MTHF溶液、0.873mL,1.75mmol)和NaBH(OAc)3(370mg,1.75mmol)，在室温下搅拌1.5小时。冰冷却下，在反应液中加入2N盐酸水溶液后，利用碳酸氢钠水溶液调成碱性。用氯仿萃取，利用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(93:7,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到437mg非晶形的化合物479D。

MS:m/z=457[M+H]⁺。

第四步骤

将化合物479D(430mg,0.942mmol)溶解在醋酸(10mL)中，加热1小时，进行搅拌。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶层析进行纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(95:5,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的330mg化合物479E。

MS:m/z=357[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物479E(50mg,0.140mmol)和二苯并环庚醇(29.5mg,0.140mmol)的醋酸(2mL)溶液中滴加硫酸(0.5mL)，搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯和水后，分离水层，利用碳酸氢钠水溶液中和。使用乙酸乙酯层进行萃取，用水洗涤后，利用硫酸钠干燥。馏去溶剂，在所得的油状物中加入醚，由此使其固化，得到17.0mg的化合物479。

MS:m/z=354[M+H]⁺。

根据实施例478或实施例479，使用同样的方法合成实施例480～490。

实施例480

【化557】

MS:m/z=477[M+H]⁺。

实施例481

【化558】

MS:m/z=512[M+H]⁺。

实施例482

【化559】

MS:m/z=501[M+H]⁺。

实施例483

【化560】

MS:m/z=519[M+H]⁺。

实施例484

【化561】

MS:m/z=514[M+H]⁺。

实施例485

【化562】

MS:m/z=532[M+H]⁺。

实施例486

【化563】

MS:m/z=499[M+H]⁺。

实施例487

【化564】

MS:m/z=517[M+H]⁺。

实施例488

【化565】

MS:m/z=517[M+H]⁺。

实施例489

【化566】

MS:m/z=535[M+H]⁺。

实施例490

【化567】

MS:m/z=473[M+H]⁺。

实施例491

【化568】

根据实施例65和实施例107，利用同样的方法合成化合物491。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.10(3H,d,J=4.0Hz),1.12(3H,d,J=4.6Hz),2.82-3.06(2H,m),3.56(1H,d,J=17.8Hz),4.26(1H,d,J=13.2Hz),4.31(1H,m),4.51-4.60(1H,m),4.97(1H,d,J=13.1Hz),5.39(1H,s),6.74-7.52(8H,m)。

MS:m/z=460[M+H]⁺。

实施例492

【化569】

根据实施例65和实施例107，利用同样的方法合成化合物492。

MS:m/z=478[M+H]⁺。

实施例493

【化570】

第一步骤

将化合物493A(258mg,1.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至-50℃，一边保持相同的温度一边用5分钟滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M,1.96mL)。将反应液在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温，搅拌2.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，在室温下搅拌1小时，通过过滤除去不溶物。分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯洗脱。将目标组分浓缩时，得到148mg为油状物的化合物493B。

¹HNMR(CDCl₃)δ:1.03-1.44(5H,m),1.63-1.83(5H,m),2.05-2.13(1H,m),3.25(1H,dd,J=9.5Hz,3.4Hz),7.16-7.19(2H,ms),7.27-7.38(3H,m),9.69(1H,d,J=3.5Hz)。

第二步骤

根据实施例177，利用同样的方法合成化合物493。

MS:m/z=410[M+H]⁺

使用市售或文献已知的醛和市售或文献已知的肼，根据实施例493合成化合物494～505。

实施例494

【化571】

MS:m/z=428[M+H]⁺。

实施例495

【化572】

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例496

【化573】

MS:m/z=376[M+H]⁺。

实施例497

【化574】

MS:m/z=500[M+H]⁺。

实施例498

【化575】

MS:m/z=404[M+H]⁺。

实施例499

【化576】

MS:m/z=382[M+H]⁺。

实施例500

【化577】

MS:m/z=382[M+H]⁺。

实施例501

【化578】

MS:m/z=368[M+H]⁺。

实施例502

【化579】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.87-2.94(2H,m),3.10-3.22(1H,m),3.79-3.89(1H,m),3.98(1H,d,J=16.9Hz),4.17(1H,d,J=16.8Hz),4.28(1H,d,J=9.8Hz),6.04(1H,d,J=7.2Hz),6.54(2H,t,J=8.1Hz),6.73(1H,d,J=9.8Hz),6.95-7.33(6H,m),7.66(1H,dd,J=5.3,3.6Hz)。

MS:m/z=448[M+H]⁺。

实施例503

【化580】

MS:m/z=374[M+H]⁺。

实施例504

【化581】

MS:m/z=374[M+H]⁺。

实施例505

【化582】

MS:m/z=342[M+H]⁺。

实施例506

【化583】

使用化合物65B，根据实施例177，利用同样的方法合成化合物506。

MS:m/z=470[M+H]⁺。

实施例507

【化584】

使用化合物506，根据实施例65，利用同样的方法合成化合物507。

MS:m/z=446[M+H]⁺。

实施例508

【化585】

第一步骤

将作为实施例491的合成中间体的508A(261mg,0.475mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中，在0℃加入三乙胺(0.132ml,0.950mmol)和氯甲酸乙酯(0.0910ml,0.950mmol)，在室温下搅拌20分钟。在0℃加入硼氢化钠(71.9mg,1.90mmol)的水溶液(0.5ml)，直接搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析，并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化。加入二***，将析出的残渣过滤，得到107mg白色固体508B。

MS:m/z=536[M+H]⁺。

第二步骤

将在第一步骤中得到的508B(100mg,0.187mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，在0℃加入DAST(33.1mg,0.205mmol)，直接搅拌30分钟。将反应液倒入水中，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来纯化，得到28mg淡黄色胶状物质508C。

MS:m/z=538[M+H]⁺。

第三步骤

在由第二步骤得到的508C中加入醋酸(2ml)和浓硫酸(0.5ml)，在室温下搅拌20分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。加入二***，将析出的残渣进行过滤，得到4.5mg的白色固体508。

MS:m/z=448[M+H]⁺。

实施例509

【化586】

根据实施例508，利用同样的方法合成化合物509。

MS:m/z=466[M+H]⁺。

实施例510

【化587】

第一步骤

将化合物510A(36.8g,259mmol)溶解在二甲基甲酰胺(380ml)中，加入碳酸钾(39.3g,285mmol)和苄基溴(307ml,259mmol)，在80℃搅拌8小时。冷却至室温，将不溶物过滤除去，将溶剂减压馏去。加入水，将析出的残渣过滤，在减压下干燥，得到46.21g的淡茶色固体510B。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物510B(4.79g,206mmol)中加入二氯甲烷(70ml)，在0℃加入三乙胺(4.29ml,30.9mmol)和甲磺酰氯(1.93ml,24.8mmol)，直接搅拌30分钟。将反应液倒入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到6.56g白色固体。将该化合物溶解在乙腈(40ml)中，添加四丁基氟化铵(75%水溶液,21.6g,61.9mmol)，在室温下搅拌18小时。将溶剂减压馏去，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，进行减压馏去，将所得的粗产物利用硅胶柱层析、并以正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱来进行纯化，得到2.51g白色固体510C。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.96(3H,s),5.30(3H,d,J=46.4Hz),6.56(1H,d,J=1.8Hz),7.39(5H,m),8.30(1H,s)。

第三步骤

将在第二步骤中得到的510C(2.40g,10.3mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，在0℃滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液,10.3ml,10.3mmol)，直接搅拌30分钟。添加甲醇，将溶剂减压馏去，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去，将得到的固体用二***洗涤，得到940mg的510D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.20(2H,d,J=46.3Hz),6.40(1H,s),6.62(1H,s),7.91(1H,s)。

第四步骤

将在第三步骤中得到的510D(940mg,6.52mmol)溶解在甲醇(8ml)中，在0℃添加2N氢氧化钠水溶液(3.26ml,6.52mmol)和37%甲醛水溶液(1.46ml,19.6mmol)，在室温下搅拌20小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，将溶剂减压馏去。添加盐酸，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压馏去，在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷－乙酸乙酯，将析出的残渣过滤，得到858mg的淡黄色固体510E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.73(2H,s),5.19(2H,d,J=46.1Hz),6.55(1H,s)。

第五步骤

将在第四步骤中得到的510E(855mg,4.91mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，添加碳酸钾(746mg,5.40mmol)和苄基溴(0.583ml,4.91mmol)，在80℃搅拌5小时。将不溶物过滤除去，将滤液减压馏去。将所得粗产物利用硅胶柱层析，并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化，得到887mg的淡橙色固体510F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.39(1H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,d,J=7.2Hz),5.12(2H,dd,J=46.3,0.7Hz),5.23(2H,s),6.50(1H,s),7.33-7.43(5H,m)。

第六步骤

将在第五步骤中得到的510F(887mg,3.36mmol)溶解在氯仿中，添加二氧化锰(2.00g,23.0mmol)，在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，进行硅藻土过滤，将溶剂减压馏去，得到812mg的白色固体510G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.18(2H,dd,J=45.8,0.8Hz),5.52(2H,s),6.60(1H,d,J=0.8Hz),7.32-7.38(5H,m),9.86(1H,s)。

第七步骤

在由第六步骤得到的510G(884mg,3.37mmol)中加入乙腈和水，并加入磷酸二氢钠(809mg,6.74mmol)和次亚氯酸钠(1.01g,11.1mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，用盐酸调节至pH=3，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。通过将溶剂减压馏去，得到404mg的白色固体510H。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:5.17(2H,s),5.38(2H,d,J=46.2Hz),6.73(1H,d,J=1.5Hz),7.34-7.51(5H,m)。

第八步骤

将在第七步骤中得到的510H(402mg,1.45mmol)溶解在二甲基甲酰胺中，添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(554mg,2.89mmol)和1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(195mg,1.45mmol)，在室温下搅拌5分钟。加入丙-2-胺(0.149ml,1.73mmol)后，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，添加水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将反应液减压馏去，在所得的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到3.56g的白色固体510I。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.98(6H,d,J=6.6Hz),4.05(1H,m),5.24(2H,dd,J=45.9,0.9Hz),5.41(2H,s),6.59(1H,q,J=0.9Hz),7.40(5H,m),7.56(1H,brs)。

第九步骤

将在第八步骤中得到的510I(392mg,1.23mmol)溶解在乙醇(6ml)中，添加氨水(4ml)，在室温下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，将所得粗产物利用硅胶柱层析、并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化，得到333mg的白色固体510J。

MS:m/z=319[M+H]⁺。

第十步骤

通过与实施例95同样的方法合成化合物510。

MS:m/z=422[M+H]⁺。

实施例511

【化588】

第一步骤

将化合物511A(200mg,0.664mmol)和1,1,3-三甲氧基丙烷(178.2mg,1.33mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度，一边滴加三氟化硼二***络合物(113mg,0.797mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加饱和小苏打水。分离二氯甲烷层，将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(3:2,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的179.2mg化合物511B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(6H,d,J=6.3Hz),2.71(2H,dd,J=6.0Hz),3.34(3H,s),3.64(2H,t,J=6.0Hz),4.06-4.17(1H,m),5.23(2H,s),6.34(1H,brs),6.37(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.43(6H,m),7.90(1H,t,J=5.4Hz)。

第二步骤

将化合物511B(179.2mg,0.482mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度，一边加入碳酸铯(786mg,2.41mmol)，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液用水稀释，用氯仿萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去时，得到作为固体的130mg化合物511C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.59(2H,brs),3.22-3.41(2H,m),3.12(3H,s),4.57-4.70(2H,m),5.19(1H,d,J=10.5Hz),5.38(1H,brs),5.54(1H,d,J=10.5Hz),6.34(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.32(4H,m),7.49-7.52(2H,m)。

第三步骤

在化合物511C(130mg,0.350mmol)和二苯并环庚醇(368mg,1.75mmol)的醋酸(2ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.4ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，将溶剂馏去，将由此得到的固体用二异丙醚洗涤，得到作为固体的65mg化合物511。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.27(3H,d,J=6.9Hz),1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.64-1.74(1H,m),1.88-1.99(1H,m),2.83(1H,d,J=4.5Hz,4.5Hz,9.3Hz),3.06(1H,ddd,J=5.6Hz,13.2Hz,13.2Hz),3.19(3H,s),3.30-3.44(1H,m),3.50-3.57(1H,m),3.78-3.92(1H,m),4.28(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.53(1H,dd,J=3.3Hz,10.8Hz),4.96(1H,s),5.73(1H,d,J=7.5Hz),6.61(1H,d,J=7.5Hz),6.65(1H,d,J=7.5Hz),6.89-6.93(1H,m),7.08-7.36(6H,m)。

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的缩醛，根据实施例511来合成化合物512～515。

实施例512

【化589】

MS:m/z=528[M+H]⁺。

实施例513

【化590】

MS:m/z=528[M+H]⁺。

实施例514

【化591】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.27(1H,3H,d,J=6.9Hz),1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.95(3H,s),2.63-2.68(2H,m),2.84(1H,ddd,J=4.8Hz,9.3Hz,9.3Hz),3.05(1H,ddd,J=4.2Hz,13.2Hz,13.2Hz),3.60(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz,17.4Hz),3.87-3.98(1H,m),4.42(1H,dd,J=6.6Hz,8.1Hz),4.59(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.93(1H,s),5.77(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=6.9Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,t,J=6.0Hz),7.09-7.38(6H,m)。

实施例515

【化592】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.44(3H,d,J=6.9Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,9.3Hz),3.07(1H,ddd,J=4.5Hz,13.5Hz,13.5Hz),3.25(3H,s),3.22-3.43(2H,m),3.55(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,8.7Hz),3.85-3.94(1H,m),4.36(1H,dd,J=5.1Hz,14.1Hz),4.42-4.48(1H,m),4.92(1H,s),5.78(1H,d,J=7.5Hz),6.59(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.5Hz),6.91(1H,t,J=6.9Hz),7.09-7.36(6H,m)。

实施例516

【化593】

第一步骤

在化合物516A(100mg,0.332mmol)和3-甲硫基丙醛(52mg,0.498mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入醋酸(30mg,0.500mmol)，回流30分钟。冷却至室温后，馏去溶剂，将得到的粗产物溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中。将上述溶液冷却至1-3℃，一边保持相同的温度一边添加碳酸铯(541mg,1.66mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗3次后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯-甲醇(7:3,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的84.7mg化合物516B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.21(3H,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=6,9Hz),1.31-1.56(2H,m),2.05(3H,s),2.46(2H,dd,J=5.4Hz,7.8Hz),4.57-4.71(2H,m),5.18(1H,d,J=10.5Hz),5.51(1H,d,J=10.5Hz),5.66(1H,brs),6.33(1H,d,J=7.8Hz),7.19-7.35(4H,m),7.46-7.49(2H,m)。

第二步骤

通过与实施例511同样的方法来合成化合物516。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.82-1.89(2H,m),1.99(3H,s),2.41-2.58(2H,m),2.86(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.1Hz),2.99-3.11(1H,m),3.53(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,17.7Hz),4.87-3.96(1H,m),4.21(1H,ddd,J=3.9Hz,12.9Hz,12.9Hz),4.53(1H,dd,J=5.1Hz,8.7Hz),4.96(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,d,J=9.0Hz),6.89-6.94(1H,m),7.07-7.37(6H,m)。

使用市售或文献已知的胺和市售或文献已知的醛，根据实施例516来合成化合物517～526。

实施例517

【化594】

MS:m/z=500[M+H]⁺。

实施例518

【化595】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.78(3H,t,J=6.9Hz),1.19-1.30(1H,m),1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.43-1.62(3H,m),1.50(3H,d,J=6.9Hz),2.84(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.1Hz),3.00-3.11(1H,ddd,J=3.9Hz,12.9Hz,12.9Hz),3.52(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,17.4Hz),3.79-3.88(1H,m),4.23-4.35(2H,m),4.96(1H,s),5.74(1H,d,J=7.8Hz),6.61(1H,d,J=7.5Hz),6.65(1H,dd,J=1.2Hz,7.8Hz),6.91(1H,ddd,J=1.5Hz,7.5Hz,7.5Hz),7.08-7.37(6H,m)。

实施例519

【化596】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.44(3H,d,J=6.9Hz),1.54(3H,d,J=6.6Hz),1.88(1H,ddd,J=3.9Hz,3.9Hz,14.4Hz),2.72(1H,ddd,J=3.6Hz,14.1Hz,14.1Hz),3.15(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,16.5Hz),3.54(1H,dd,J=3.0Hz,14.4Hz),3.66(1H,ddd,J=3.9Hz,13.8Hz,13.8Hz),4.03(1H,dd,J=10.5Hz,14.1Hz),4.27-4.26(1H,m),4.64(1H,dd,J=2.7Hz,10.5Hz),4.92(1H,s),5.80(1H,d,J=7.8Hz),6.62-6.70(2H,m),6.69(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.5Hz),6.96(1H,d,J=7.5Hz),7.09-7.25(4H,m),7.77-7.89(4H,m)。

实施例520

【化597】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.54(3H,d,J=6.6Hz),2.83(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz,14.1Hz),3.03-3.14(1H,m),3.21(3H,s),3.30(3H,s),3.53(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,17.7Hz),3.61-3.70(1H,m),4.18(1H,d,J=5.4Hz),4.26(1H,d,J=5.4Hz),4.45(1H,ddd,J=4.5Hz,13.8Hz,13.8Hz),4.92(1H,s),5.72(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=6.6Hz),6.91(1H,t,J=6.0Hz),7.08-7.36(6H,m)。

实施例521

【化598】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.30(2.52H,d,J=6.9Hz),1.36(0.48H,d,J=6.9Hz),1.42(0.48H,d,J=6.9Hz),1.50(2.52H,d,J=6.9Hz),1.74-1.98(1H,m),2.00-2.12(1H,m),2.16-2.35(1H,m),2.89(1H,ddd,J=5.1Hz,5.1Hz,13.5Hz),3.06(1H,ddd,J=3.9Hz,12.9Hz,12.9H),3.52(1H,d,J=4.2Hz,4.2Hz,17.4Hz),3.86-3.96(1H,m),4.15(1H,ddd,J=3.9Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.32(1H,dd,J=3.9Hz,10.8Hz),4.48-4.64(1H,m),4.97(0.84H,s),5.30(0.16H,s),5.73(0.84H,d,J=7.8Hz),6.20(0.16H,d,J=7.5Hz),6.45(0.16H,brs),6.61(1H,d,J=7.5Hz),6.64(0.84H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,t,J=6.3Hz),7.10(1H,d,J=7.5Hz),7.15-7.39(3H,m)。

实施例522

【化599】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.49(3H,d,J=6.9Hz),1.54-1.79(4H,m),2.84(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz,14.1Hz),3.05(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),3.17(3H,s),3.17-3.21(2H,m),3.52(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,17.7Hz),3.83-3.92(1H,m),4.22-4.32(2H,m),4.96(1H,s),5.73(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,t,J=7.2Hz),7.07-7.37(6H,m)。

实施例523

【化600】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.19-1.28(1H,m),1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.40-1.82(4H,m),1.48(3H,d,J=6.6Hz),2.89-3.00z81H,m),3.17(3H,s),3.20-3.27(2H,m),3.31-3.40(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.86-3.98(2H,m),4.38(1H,dd,J=3.6Hz,10.5Hz),5.05(1H,s),5.84(1H,d,7.5Hz),6.48-6.50(1H,m),6.66-6.69(1H,m),6.89-7.00(2H,m),7.05(1H,d,7.2Hz),7.11-7.24(2H,m)。

实施例524

【化601】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.42-1.83(4H,m),1.48(3H,d,J=6.6Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz),14.4H),2.94-3.11(1H,m),3.18(3H,s),3.21-3.26(2H,m),3.49(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,18.0Hz),3.82-3.91(1H,m),4.20-4.33(2H,m),5.83(1H,s),5.84(1Hmd,J=7.8Hz),6.58-6.72(2H,m),6.91-6.94(1H,m),7.11-7.30(4H,m)。

实施例525

【化602】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.47(3H,d,J=6.6Hz),2.10(3H,s),2.78(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,13.8Hz),2.97(3H,s),3.01-3.13(2H,m),3.47(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,17.7Hz),3.65(1H,dd,J=3.3Hz,14.1Hz),3.99-4.23(2H,m),4.70(1H,dd,J=3.3Hz,10.2Hz),4.95(1H,s),5.78(1H,d,J=7.8Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=7.5Hz),6.93(1H,t,J=6.6Hz),7.09(1H,d,J=7.5Hz),7.15-7.27(4H,m),7.30-7.37(1H,m)。

实施例526

【化603】

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.57-1.34(1H,m),1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.41-1.52(1H,m),1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.59-1.81(2H,m),2.80(1H,ddd,4.5Hz,4.5Hz,14.4Hz),3.04(1H,ddd,J=4.2Hz,13.2Hz,13.2Hz),3.14-3.26(2H,m),3.18(3H,s),3.49(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz,17.7Hz),3.84-3.93(1H,m),4.23-4.34(2H,m),4.96(1H,s),5.81(1H,d,J=7.5Hz),6.60-6.79(3H,m),6.81(1Hmd,J=9.3Hz),6.92(1H,ddd,J=2.7Hz,8.4Hz,8.4Hz),7.19-7.24(1H,m)。

实施例527

【化604】

第一步骤

将按照化合物516的合成法合成的化合物527A(36mg,0.09mmol)的DMF(0.2mL)溶液冷却至1-3℃，添加5-氯二苯并环庚烷（97mg,0.43mmol）和碳酸铯(138mg,0.43mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水，分配至乙酸乙酯-水中。将有机层用饱和食盐水洗涤，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的19mg化合物527B。

MS:m/z=616[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物527B(19mg,0.03mmol)溶解在MeOH(0.6mL)中，添加10%Pd-C(3mg)，在氢气流下、进行催化还原反应。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。将所得的油状物进行二醇硅胶柱层析，用氯仿-甲醇洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为油状物的7mg化合物527。

MS:m/z=526[M+H]⁺。

使用市售或文献已知的卤化物和市售或文献已知的醛，根据实施例527的方法来合成化合物528～531。

实施例528

【化605】

MS:m/z=418[M+H]⁺。

实施例529

【化606】

MS:m/z=432[M+H]⁺。

实施例530

【化607】

MS:m/z=459[M+H]⁺。

实施例531

【化608】

MS:m/z=466[M+H]⁺。

实施例532

【化609】

第一步骤

在化合物519(440mg,0.766mmol)的甲醇(5ml)溶液中添加肼水合物(383mg,7.66mmol)，回流1小时。冷却至室温后，将析出的不溶物滤去。将溶剂馏去后，在乙酸乙酯中悬浮，滤去不溶物，将溶剂馏去。将所得的粗产物悬浮在氯仿中，滤去不溶物。馏去溶剂，将由此得到的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，得到作为固体的190mg化合物532。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.24(3H,d,J=6.9H),1.46(3H,d,J=6.6Hz),2.73-2.90(3H,m),3.08(1H,ddd,J=4.2Hz,12.9Hz,12.9Hz),3.54(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,17.7Hz),3.85-3.94(1H,m),4.19(1H,dd,J=7.2Hz,11.1Hz),4.35(1H,ddd,J=4.5Hz,13.8Hz,13.8Hz),4.97(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5Hz),6.60(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=7.2Hz),6.92(1H,t,J=6.3Hz),7.09-7.45(6H,m)。

实施例533

【化610】

利用与实施例532同样的方法合成化合物533。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.40(3H,d,J=6.6Hz),.1.45-1.58(1H,m),1.62-1.75(1H,m),2.61-2.69(1H,m),2.71-2.84(1H,m),2.88-2.95(1H,m),3.16-3.34(1H,m),3.60-3.64(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.24-4.33(1H,m),4.42-4.46(1H,dd,J=3.3Hz,10.8Hz),5.10(1H,s),5.47(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,d,J=7.5Hz),6.88(1H,t,J=7.5Hz),7.02(1H,d,J=10.8Hz),7.09-7.16(2H,m),7.19-7.25(1H,m),7.33(2H,d,4.2Hz),7.42(1H,d,J=7.5Hz)。

实施例534

【化611】

利用与实施例532同样的方法合成化合物534。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.25(3H,d,J=6.9Hz),1.44(3H,d,J=6.6Hz),1.32-1.58(2H,m),1.77-1.79(2H,m),2.64-2.73(1H,m),2.79-3.00(2H,m),3.88-3.97(2H,m),4.19-4.28(2H,m),5.15(1H,s),5.67(1H,d,J=7.5Hz),5.73(1H,d,J=7.5Hz),6.90(1H,t,J=6.6Hz),7.03(1H,d,J=7.5Hz),7.13-7.32(3H,m),7.36(2H,d,J=4.2Hz),7.44(1H,J=7.2Hz),7.75(1H,brs)。

实施例535

【化612】

利用与实施例532同样的方法合成化合物535。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.40-1.52(1H,m),1.61-1.72(1H,m),2.40-2.49(1H,m),2.58-2.62(1H,m),2.78-2.86(1H,m),2.89-2.95(1H,m),2.95(3H,m),3.66-3.74(1H,m),4.01-4.13(1H,m),4.28-4.32(1H,m),5.14(1H,m),5.51(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=7.5Hz),6.91-6.94(2H,m),7.14-7.40(6H,m)。

实施例536

【化613】

第一步骤

将化合物532(30mg,0.0675mmol)和38%***水溶液(53.5mg,0.675mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度，一边添加三乙酰氧基硼氢化钠(42.9mg,0.293mmol)和醋酸(10mg,0.166mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，添加饱和小苏打水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到作为固体的20mg化合物536。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J=6.6Hz),1.44(3H,d,J=6.9Hz),2.06(6H,s),2.29(1H,dd,J=4.5Hz,13.2Hz),4.23(1H,dd,J=8.4Hz,13.2Hz),2.78(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.1Hz,3.06(1H,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),3.55(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,17.7Hz),3.83-3.92(1H,m),4.34(1H,dd,J=4.5Hz,8.4Hz),4.54(1H,ddd,J=4.5Hz,13.8Hz,13.8Hz),4.91(1H,s),5.74(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.88-6.93(1H,m),7.08-7.45(6H,m)。

实施例537

【化614】

利用与实施例536同样的方法合成化合物537。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.40(3H,d,J=6.6Hz),1.46-1.57(1H,m),1.68-1.79(1H,m),1.98(6H,s),2.04-2.11(1H,m),2.27-2.41(1H,m),2.72-2.94(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.91-4.00(1H,m),4.29-4.44(2H,m),5.10(1H,s),5.48(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=7.8Hz),6.86-6.90(1H,m),7.05-7.24(4H,m),7.33(2H,d,J=4.2Hz),7.40(1H,d,J=7.5Hz)。

实施例538

【化615】

利用与实施例536同样的方法合成化合物538。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.75(6H,t,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.45-1.56(1H,m),1.67-1.78(1H,m),2.22-2.49(4H,m),2.74-2.97(2H,m),3.94-4.03(1H,m),4.29-4.41(2H,m),5.11(1H,s),5.48(1H,d,J=7.8Hz),6.71(1H,d,J=6.9Hz),6.87(1H,t,J=7.2Hz),7.06-7.25(4H,m),7.33(2H,d,J=7.2Hz),7.35(1H,m)。

实施例539

【化616】

利用与实施例536同样的方法合成化合物539。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.44(3H,d,J=6.6Hz),1.42-1.51(2H,m),1.75-1.91(2H,m),2.62-2.67(1H,m),2.65(6H,s),2.74-2.97(3H,m),3.57-3.63(1H,m),3.91-3.26(4H,m),5.16(1H,s),5.73(1H,d,J=7.5Hz),6.71(1H,d,J=7.2Hz),6.89(1H,t,J=6.9Hz),7.12-7.28(4H,m),7.33-7.45(3H,m)。

实施例540

【化617】

利用与实施例536同样的方法合成化合物540。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.58-1.78(2H,m),2.06(6H,s),2.15-2.35(2H,m),2.84-2.93(1H,m),2.96-3.11(1H,m),3.00(3H,s),3.65-3.74(1H,m),3.99-4.14(1H,m),4.28-4.33(1H,m),4.94(1H,s),5.78(1H,d,J=7.5Hz),6.56(1H,d,J=7.8Hz),8.66(1H,d,J=7.2Hz),6.95(t,J=7.2Hz),7.13-7.38(6H,m)。

实施例541

【化618】

利用与实施例536同样的方法合成化合物541。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.846(6H,t,J=7.2Hz),1.49-1.75(2H,m),2.30-2.41(5H,m),2.43-2.53(1H,m),2.85-2.93(1H,m),2,98-3.08(1H,m),3.01(3H,s),3.63-3.74(1H,m),3.97-4.07(1H,m),4.30(1H,dd,J=5.1Hz,8.1Hz),4.95(1H,s),5.77(1H,d,J=6.0Hz),6.56(1H,d,J=7.8Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,t,J=6.3Hz),7.13-7.38(6H,m)。

实施例542

【化619】

第一步骤

将化合物532(30mg,0.0675mmol)和三乙胺(20.5mg,0.202mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度一边添加醋酸酐(10.3mg,0.101mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到作为固体的15mg化合物542。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.30(3H,d,J=6.9Hz),1.47(3H,d,J=6.6Hz),2.00(3H,s),2.78-2.94(2H,m),3.04(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),3.48-3.60(1H,m),3.98-3.07(1H,m),4.36(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.64(1H,dd,J=3.9Hz,9.3Hz),4.87(1H,s),5.43(1H,d,J=7.5Hz),6.57(1H,d,J=7.5Hz),6.68(1H,d,J=7.5Hz),6.85(1H,t,J=6.0Hz),7.09-7.36(6H,m),7.41(1H,brs)。

实施例543

【化620】

利用与实施例542同样的方法合成化合物543。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(3H,d,J=6.9Hz),1.50(3H,d,J=6.9Hz),2.79(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,14.4Hz),3.01(1H,ddd,J=3.9Hz,13.5Hz,13.5Hz),3.18-3.28(1H,m),3.46-3.59(2H,m),4.04-4.18(1H,m),4.27(1H,ddd,J=3.9Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.69(1H,dd,J=3.3Hz,9.9Hz),4.87(0.9H,s),5.17(0.1H,s),5.37(0.9H,d,J=7.8Hz),4.50(0.1H,d,J=7.8H),6.32(0.1H,d,J=7.8Hz),6.54(1H,d,J=7.5Hz),6.78(0.9H,d,J=7.5Hz),6.84(1H,t,J=6.6Hz),6.91(0.1H,d,J=6.0Hz),7.06-7.51(6H,m),9.29(1H,brs)。

实施例544

【化621】

利用与实施例542同样的方法合成化合物544。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.46(3H,d,J=6.3Hz),2.78(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,15.9Hz),2.94-3.10(2H,m),3.19-3.54(2H,m),3.64(3H,s),3.96-3.11(1H,m),4.28(1H,ddd,J=4.2Hz,13.5Hz,13.5Hz),4.57(1H,dd,J=3.3Hz,9.9Hz),4.91(1H,s),5.57(1H,brs),5.70(1H,d,J=7.5Hz),6.60(1H,d,J=7.5Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.89(1H,t,J=7.2Hz),7.08-7.47(6H,m)。

实施例545

【化622】

第一步骤

将化合物532(30mg,0.0675mmol)和吡啶(16mg,0.203mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至1-3℃，一边保持同样的温度一边添加2-甲氧基乙酰氯(11mg,0.101mmol)。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将得到的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到作为固体的22mg化合物545。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.31(3H,d,J=6.9Hz),1.49(3H,d,J=6.9Hz),2.77(1H,ddd,J=4.8Hz,4.8Hz,14.1Hz),2.99-3.11(2H,m),3.47(3H,s),3.47-3.55(1H,m),3.64-3.72(1H,m),3.77-3.88(2H,m),4.02-4.11(1H,m),4.23(1H,ddd,J=4.2Hz,13,8Hz,13.8Hz),4.47(1H,dd,J=3.3Hz,9.9Hz),4.94(1H,s),5.75(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=9.0Hz),6.67(1H,7.8Hz),6.80(1H,brt),6.91(1H,t,J=7.5Hz),7.08-7.23(5H,m),7.29-7.36(1H,m)。

实施例546

【化623】

第一步骤

在2-甲硫基乙酸(15.7mg,0.148mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，在室温下加入EDCI(28.5mg,0.148mmol)和1-羟基苯并***(11.4mg,0.0742mmol)，在相同温度下搅拌5分钟后，加入化合物532。将反应液在室温下搅拌1小时，用甲醇(3ml)稀释。将溶液冷却至1-3℃，添加2N氢氧化钠水溶液(1ml)，在相同温度下搅拌30分钟后，用2N盐酸(1ml)中和。将反应液用乙酸乙酯萃取3次，将合并的萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到作为固体的15mg化合物546。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(3H,d,J=6.9Hz),1.50(3H,J=6.6Hz),2.11(3,s),2.79(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,14.1Hz),2.99-3.16(4H,m),3.50(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,12.9Hz),3.68(1H,d,J=10.2Hz),3.97-4.11(1H,m),4.26(1H,ddd,J=4.5Hz,13.8Hz,13.8Hz),4.94(3H,s),5.69(1H,d,J=7.5Hz),6.63(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),6.90(1H,t,J=6.0Hz),7.09(1H,d,J=7.5Hz),7.20-7.25(3H,m),7.29-7.36(1H,m),7.36-7.49(1H,m)。

实施例547

【化624】

第一步骤

在利用与实施例516同样的方法合成的化合物547A(367mg,0.812mmol)和二苯并环庚醇(205mg,0.974mmol)的醋酸(3ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.6ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在甲醇(3ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌30分钟。将反应液用2N盐酸水溶液(1ml)中和，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将得到的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到作为固体的75mg化合物547。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H,d,J=6.9Hz),1.45(3H,d,J=6.3Hz),2.80(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.1Hz),2.99-3.11(1H,m),3.53(1H,ddd,J=3.9Hz,3,9Hz,17.7Hz),3.64(1H,dd,J=6.9Hz),12.3Hz),3.82(1H,dd,J=3.3Hz,12.3Hz),3.86-3.97(1H,m),4.34-4.44(2H,m),4.88(1H,s),5.35(1H,d,J=7.5Hz),6.52-6.58(2H,m),6.82(1H,dt,J=1.8Hz,7.2Hz),7.06-7.35(6H,m)。

实施例548

【化625】

利用与实施例547同样的方法合成化合物548。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,d,J=6.6Hz),1.50(3H,d,J=6.6Hz),1.70-1.81(1H,m),1.88-2.00(1H,m),2.85(1H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.1Hz),2.99-3.11(1H,m),3.48-3.57(1H,m),3.68-3.73(2H,m),3.83-3.92(1H,m),4.30(1H,ddd,J=4.2Hz,13.8Hz,13.8Hz),4.54(1H,dd,J=3.6Hz,11.1Hz),4.67(1H,s),5.69(1H,d,J=7.8Hz),6.62(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,d,J=5.7Hz),6.90(1H,t,J=6.9Hz),7.07-7.36(6H,m)。

实施例549

【化626】

第一步骤

在利用与实施例516同样的方法合成的化合物549A(997mg,1.69mmol)和二苯并环庚醇(1.07g,5.08mmol)的醋酸(3ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.6ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到513mg的化合物549B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.09(3H,s),2.71(1H,ddd,J=3.6Hz,13.5Hz,13.5Hz),3.18-3.27(1H,m),3.42-3.56(2H,m),3.80(1H,dd,J=2.7Hz,14.1Hz),4.03(1H,dd,J=10.2Hz,14.1Hz),4.15(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,9.3Hz),4.32-4.40(1H,m),4.49-4.53(2H,m),4.94(1H,s),5/83(1H,d,J=7.8Hz),6.63(1H,d,J=7.5Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz),6.76(1H,d,J=6.6Hz),6.91(1H,t,J=7.5Hz),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.12-7.17(2H,m),7.20-7.32(2H,m),7.82-7.89(4H,m)。

第二步骤

在化合物549B(513mg,0.829mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入肼水合物(124.5mg,2.49mmol)，回流2小时。冷却至室温后，在反应液中加入2N盐酸(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。分液后，将有机层用2N盐酸萃取2次。将合并的水层用小苏打水中和后，用氯仿-甲醇萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤时，得到135mg化合物549。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.40-2.50(1H,m),2.72-2.80(1H,m),2.83-2.98(2H,m),3.03-3.66(4H,m),3.79-3.87(1H,m),4.11(1H,4.2Hz),4.32-4.44(1H,m),5.12(1H,s),5.51(1H,7.5Hz),6.69(d,J=7.5Hz),6.84-6.90(1H,m),7.07-7.24(4H,m),7.30-7.34(2H,m),7.39-7.42(1H,m)。

实施例550

【化627】

根据化合物549～实施例536，利用同样的方法合成化合物550。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:0.77(6H,t,6.9Hz),1.99-2.36(3H,m),2.38-2.56(1H,m),2.64(1H,dd,J=3.9Hz,14.1Hz),2.75z81H,ddd,J=4.5Hz,4.5Hz,14.4Hz),2.89-3.00(1H,m),3.09-3.68(4H,m),3.74-3.82(1H,m),4.09(1H,brs),4.17(1H,dd,J=3.6Hz,8.4Hz),5.03(1H,brs),5.17(1H,s),5.53(1H,d,J=7.5Hz),6.73(1H,d,J=7.5Hz),6.84(1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,t,J=7.2Hz),7.12-7.26(4H,m),7.31-7.44(4H,m),7.45(1H,d,J=7.2Hz)。

实施例551

【化628】

根据化合物549～实施例536，利用同样的方法合成化合物551。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.99(6H,s),2.27(1H,brs),2.51-2.27(3H,m),3.56-3.70(4H,m),4.03(2H,brs),4.36(1H,brs),4.94(2H,brs),5.29(1H,brs),6.54-6.83(3H,m),7.11-7.33(6H,m)。

实施例552

【化629】

第一步骤

在用与实施例516同样的方法合成的化合物552A(137mg,0.367mmol)和二苯并环庚醇(386mg,1.83mmol)的醋酸(2ml)溶液中，于室温下滴加硫酸(0.4ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在甲醇(5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟。将反应液用2N盐酸水溶液(2ml)中和，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将得到的粗产物用乙酸乙酯洗涤，得到62mg化合物552。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.71-1.82(1H,m),2.09-2.21(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.06(1H,ddd,J=4.2Hz,13.2Hz,13.2Hz),3.19(3H,s),3.22-3.43(3H,m),3.60(1H,ddd,J=10.5Hz,10.5Hz,17.4Hz),3.79-3.96(3H,m),4.12-4.21(1H,m),4.46(1H,dd,J=3.3Hz,10.2Hz),4.98(1H,s),5.89(1H,d,J=7.5Hz),6.62(1H,d,J=6.9Hz),6.64(1H,d,J=7.5Hz),6.88-6.93(1H,m),7.11-7.37(6H,m)。

实施例553

【化630】

利用与实施例552同样的方法合成化合物553。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.80(3H,d,J=6.6Hz),0.94(3H,d,J=6.9Hz),1.94-2.00(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.00-3.11(1H,m),5.31-3.59(2H,m),3.64-3.74(1H,m),3.94-4.04(3H,m),4.25-4.36(1H,m),5.04(1H,s),5.87(1H,d,J=7.2Hz),6.65(1H,d,J=7.2Hz),7.12(1H,d,J=7.5Hz),6.92(1H,t,J=8.1Hz),7.10(1H,d,J=7.2Hz),7.15-7.38(5H,m)。

实施例554

【化631】

第一步骤

在利用与实施例516同样的方法合成的化合物554A(100mg,0.177mmol)和二苯并环庚醇(186mg,0.885mmol)的醋酸(2ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.4ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。使所得的粗产物溶解在甲醇(5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟。将反应液用柠檬酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用小苏打水洗涤后，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将所得的粗产物用乙酸乙酯洗涤，得到24mg的化合物554。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.81-2.91(2H,m),2.98-3.09(1H,m),3.60-3.75(2H,m),3.91-4.04(2H,m),4.08-4.17(2H,m),4.22-4.33(2H,m),4.80(1H,s),5.69(1H,d,J=7.8Hz),6.48(1H,d,J=7.5Hz),6.59(1H,d,J=7.5Hz),6.80-6.85(1H,m),7.13-7.35(6H,m)。

实施例555

【化632】

在按照实施例516合成的化合物555A(380mg,1.11mmol)和二苯并环庚醇(1.16g,5.52mmol)的醋酸(4ml)溶液中，在室温下滴加硫酸(0.8ml)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液水洗1次，用硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将所得的粗产物溶解在甲醇(5ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(2ml)，搅拌30分钟。将反应液用柠檬酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，馏去溶剂。在所得的粗产物中加入乙酸乙酯-二异丙醚，将析出的残渣过滤，得到22mg化合物555。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.62(3H,d,J=6.9Hz),2.81(1H,ddd,J=4.2Hz,4.2Hz,14.4Hz),3.09(1H,ddd,J=4.5Hz,13.8Hz,13.8Hz),3.37(3H,s),3.37-3.53(2H,m),3.70(1H,d,J=5.4Hz),4.23-4.30(2H,m),4.33-4.44(1H,m),4.94(1H,s),5.70(1H,d,J=7.8Hz),6.59(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.37(6H,m)。

实施例556

【化633】

利用与实施例65和实施例516同样的方法合成化合物556。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.66-1.78(2H,m),1.97(3H,s),2.19-2.31(1H,m),2.35-2.44(1H,m),2.49-2.57(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.06(1H,J=3.9Hz,12.9Hz,12.9Hz),3.27-3.39(2H,m),3.34(3H,s),3.58-3.73(3H,m),3.96-4.04(1H,m),4.08-4.18(1H,m),4.60(1H,dd,J=3.0Hz,11.1Hz),4.96(1H,s),6.52(1H,d,J=7.5Hz),6.87-6.92(1H,m),7.18-7.28(4H,m),7.31-7.40(2H,m),7.65(1H,s),12.04(1H,s),14.33(1H,s)。

实施例557

【化634】

利用与实施例149同样的方法合成化合物557。

MS:m/z=419[M+H]⁺。

实施例558

【化635】

在化合物63B(68.8mg,0.120mmol)的DMSO(2mL)溶液中添加氯化铜(39.2mg,0.396mmol)，在110度搅拌2小时，进一步在120度搅拌1小时。然后，加入氯化铜(50.0mg,0.505mmol)，在200度搅拌1小时。使用LCMS分取装置纯化反应液，馏去洗脱溶剂，在浓缩残渣中加入二***，滤取析出的白色固体。用二***洗涤，进行干燥，由此得到20.9mg的化合物558。

MS:m/z=439[M+H]⁺。

实施例559

【化636】

第一步骤

将化合物48A(43mg,0.083mmol)溶解在二氯甲烷(6.0mL)中，加入二氧化锰(120mg,1.38mmol)，在室温下搅拌3小时。用硅藻土将反应液过滤后，浓缩滤液，得到作为淡黄色固体的22.3mg化合物559B。

¹HNMR(CDCl₃)δ:3.17(3H,s),3.41-3.55(4H,m),3.95-4.07(2H,m),4.28(1H,d,J=16.1Hz),4.53(1H,d,J=11.8Hz),5.49(2H,d,J=2.0Hz),6.97-7.66(16H,m),10.07(1H,s)。

第二步骤

将化合物559B(22mg,0.043mmol)溶解在THF(6.0mL)中，添加40%甲胺甲醇溶液(6.5ul,0.064mmol)和醋酸(3.7ul,0.064mmol)，在室温下搅拌5分钟。将反应液用冰进行冷却，加入NaBH(OAc)₃(14mg,0.064mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入水、氯仿，分离氯仿层。将水层用氯仿萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。当馏去溶剂时，得到作为淡黄色固体的24mg化合物559C。

MS:m/z=538[M+H]⁺。

第三步骤

利用与实施例1同样的方法合成化合物559。

MS:m/z=448[M+H]⁺。

实施例560

【化637】

第一步骤

将(甲氧基甲基)三苯基氯化(6.73g,19.0mmol)的二烷(20mL)混合液冷却至0℃，一边保持同样的温度一边滴加1.06MNaHMDS甲苯溶液(18.0ml,19.0mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟后，添加化合物383A，回流1.5小时。将反应液恢复至室温，添加水、乙酸乙酯。将乙酸乙酯层分离，用乙酸乙酯萃取水层。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物利用硅胶柱层析、并以正己烷-乙酸乙酯(95:5,v/v)洗脱进行纯化。当将目标组分浓缩时，得到作为油状物的2.22g化合物560B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.68(3H,s),3.73(3H,s),4.20(4H,brs),6.17(1H,s),6.39(1H,s),6.96-7.07(6H,m),7.18-7.32(9H,m),7.32-7.46(1H,m)。

第二步骤

将化合物560B(1.98g,7.78mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入70%高氯酸水溶液(8.0ml,93mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，将二氯甲烷层分离。用二氯甲烷萃取水层，在合并的萃取液中加入硫酸镁，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物利用硅胶柱层析、并以正己烷-乙酸乙酯(90:10,v/v)洗脱进行纯化。当将目标组分浓缩时，得到作为油状物的1.80g化合物560C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.93(1H,d,J=16.1Hz),4.06(1H,d,J=16.1Hz),4.53(1H,s),7.11-7.50(8H,m),9.89(1H,s)。

MS:m/z=241[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物560C(2.87g,11.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在室温下加入四异丙醇钛(17.5mL,59.7mmol)、(S)-4-甲基苯亚磺酰胺(2.27g,14.3mmol)，回流3.5小时。将反应液进行冰冷却，加入冰水(30ml)，在保持相同的温度下搅拌1小时后，使用硅藻土过滤析出的固体。将所得的滤液用二氯甲烷萃取，在合并的萃取液中加入硫酸镁，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物利用硅胶柱层析，并以正己烷-乙酸乙酯(70:30,v/v)洗脱来进行纯化。将目标组分浓缩时，得到3.16g为黄色固体的化合物560D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.39(6H,s),3.60(1H,d,J=15.2Hz),3.68(1H,d,J=14.9Hz),3.97(1H,d,J=15.0Hz),4.07(1H,d,J=15.0Hz),4.90(1H,d,J=2.7Hz),4.92(1H,d,J=2.9Hz),7.08-7.26(20H,m),7.46-7.51(4H,m),8.62(1H,d,J=2.8Hz),8.65(1H,d,J=2.7Hz)。

MS:m/z=378[M+H]⁺。

第四步骤

将1M二乙基氰化铝甲苯溶液(16.7mL,16.7mmol)的THF(30mL)悬浮液冷却至0度，加入2-丙醇(1.29mL,16.7mmol)后，在保持相同温度的状态下，搅拌1小时。然后，将反应液冷却至-60度，滴加化合物560D(3.16g,8.37mmol)的THF(12mL)溶液，在保持相同温度的状态下搅拌15分钟后，升温至室温，搅拌一夜。将反应液进行冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌1.5小时后，使用硅藻土将析出的固体过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液的二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取后，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物利用硅胶柱层析，并以氯仿-甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化。将目标组分浓缩时，得到1.88g为白色固体的化合物560E。

MS:m/z=427[M+Na]⁺。

第五步骤

将化合物560E(235mg,0.581mmol)的甲醇(4mL)溶液冷却至0度，加入氯化铜(II)六水合物(55.3mg,0.232mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，将反应液进行冰冷却，滴加硼氢化钠(88mg,2.3mmol)的DMF(4mL)溶液，保持该温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌1小时。接着加入Boc₂O(0.674mL,2.90mmol)，搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(98:2,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物560F的粗产物(211mg)。

MS:m/z=509[M+Na]⁺。

第六步骤

在化合物560F的粗产物(211mg)的甲醇(6mL)溶液中加入TFA(0.128mL,1.66mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入三乙胺(0.230mL,1.66mmol)，馏去溶剂，将所得的化合物560G的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=371[M+H]⁺。

第七步骤

在化合物560G的粗产物的甲苯(4mL)溶液中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(132mg,0.416mmol)，回流1.5小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→90:10,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物560H的粗产物(287mg)。

MS:m/z=671[M+H]⁺。

第八步骤

在由第七步骤得到的化合物560H的粗产物中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌30分钟。馏去溶剂，在所得的浓缩残渣中加入THF(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，在室温下搅拌45分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到27mg为黄色固体的化合物560I。

MS:m/z=539[M+H]⁺。

第九步骤

将化合物560I(27mg,0.050mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入碳酸铯(82mg,0.25mmol)和碘甲烷(0.010mL,0.16mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物560Ｊ的粗产物。

MS:m/z=553[M+H]⁺。

第十步骤

在由第九步骤得到的化合物560J的粗产物的EtOH(2mL)溶液中加入2NNaOH(1mL)，在室温下搅拌40分钟。在反应液中加入2NHCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。将溶剂馏去时，得到17mg为白色油状物的化合物560K。

MS:m/z=539[M+H]⁺。

第十一步骤

在化合物560K(17mg,0.032mmol)中加入TFA(2.0mL)，在室温下搅拌35分钟。将反应液进行甲苯共沸，在所得的浓缩残渣中加入异丙醚，滤取析出的固体，进行洗涤，结果得到作为粉色固体的、7.1mg化合物560。

MS:m/z=449[M+H]⁺。

实施例561

【化638】

第一步骤

在化合物560H的粗产物(433mg)中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，在所得残渣的THF(2mL)溶液中加入丙酮(2mL)，在室温下搅拌20分钟后，加入NaBH(OAc)₃(70mg,0.32mmol)，在室温下搅拌1.5小时。然后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水，用氯仿萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物561A的粗产物(79mg)。

MS:m/z=581[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物561A的粗产物(79mg)的EtOH(4mL)溶液中加入2NNaOH(2mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入2NHCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物561B(53mg)。

MS:m/z=567[M+H]⁺。

第三步骤

将化合物561B(53mg,0.093mmol)的DMF(2mL)溶液冷却至0度，加入三乙胺(0.039mL,0.28mmol)和氯甲酸乙酯(0.018mL,0.187mmol)后，在室温下搅拌10分钟。然后，将反应液冷却至0度，加入叠氮化钠(18mg,0.28mmol)，在保持为相同温度的状态下搅拌50分钟。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取后，将合并的萃取液浓缩，得到化合物561C的粗产物。

MS:m/z=592[M+H]⁺。

第四步骤

将化合物561C的粗产物(55mg)溶解在甲醇(2mL)中，在50℃搅拌1小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物561D的粗产物(43mg)。

MS:m/z=596[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物561D的粗产物(43mg)的EtOH(2mL)溶液中加入2NNaOH(4mL)，在60度搅拌1小时。馏去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取后，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行氨基柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→80:20,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为淡黄色固体的、16mg化合物561E。

MS:m/z=538[M+H]⁺。

第六步骤

将化合物561E(16mg,0.029mmol)溶解在EtOH(1mL)和48%四氟硼酸水溶液(1mL)中，将反应液冷却至0度，加入亚硝酸钠(15mg,0.22mmol)后，在保持为相同温度的状态下搅拌1.5小时、进而在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取后，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，在所得的浓缩残渣中加入乙酸乙酯和异丙醚，滤取析出的固体，进行洗涤，结果得到作为白色固体的、5mg化合物561。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.96(3H,d,J=6.9Hz),1.17(3H,d,J=6.8Hz),3.37(1H,d,J=13.3Hz),3.88(1H,dd,J=13.4,4.3Hz),3.99(1H,d,J=14.9Hz),4.08(1H,d,J=11.3Hz),4.52(1H,d,J=14.9Hz),4.81-4.90(1H,m),5.67(1H,dd,J=11.3,3.1Hz),5.94(1H,d,J=7.4Hz),6.59(1H,d,J=6.4Hz),6.72(1H,d,J=7.3Hz),6.86(1H,t,J=7.1Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),7.16-7.31(5H,m)。

实施例562

【化639】

利用与实施例561同样的方法合成化合物562。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.07(3H,s),3.21(1H,d,J=12.3Hz),4.00-4.31(4H,m),5.78(1H,d,J=10.5Hz),5.94(1H,d,J=7.4Hz),6.54(1H,d,J=7.3Hz),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.98(1H,t,J=7.6Hz),7.14-7.41(6H,m)。

MS:m/z=405[M+H]⁺。

实施例563

【化640】

第一步骤

将化合物563A(TetrahedronLetters,34,953-956,1993,41.1g,154mmol)溶解在THF(300mL)中，在室温下缓慢添加1MBH₃-THF(770mL)，搅拌18小时。缓慢加入3N盐酸水溶液(513mL)，回流1小时，不进行纯化而进入下面的步骤。

LC-MS:m/z=254[M+H]⁺。

第二步骤

使用含有化合物563B的溶液，按照实施例12合成化合物563C。

LC-MS:m/z=353[M+H]⁺.

¹H-NMR(DMSO-d₆):1.40(9H,s),2.65-2.72(1H,m),2.86-2.92(3H,m),3.47-3.56(3H,m),3.56-3.69(1H,m),6.63(1H,s),7.11-7.26(8H,m)。

第三步骤

将化合物563C(2.16g,6.79mmol)和3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(2.38g,6.75mmol)的甲苯(30mL)溶液在100℃搅拌4小时。将反应液在减压下馏去，将所得化合物563D的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=653.05[M+H]⁺。

第四步骤

在化合物563D的粗产物的乙酸乙酯(20mL)溶液中，于室温下加入氯化氢(4N乙酸乙酯溶液,20mL)，搅拌30分钟。将反应液在减压下馏去，将所得化合物563E的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=553.05[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物563E的粗产物的四氢呋喃(40mL)溶液中，于室温下加入饱和小苏打水(5mL)，搅拌16小时。在反应液中加入水(50mL)，用氯仿萃取3次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，在得到的残余物中加入二***和氯仿，使其粉末化，得到作为白色固体的化合物563F(2.90g,70.2%)。

MS:m/z=521.05[M+H]⁺。

第六步骤

在化合物563F(523mg,1.01mmol)的甲醇(7.5mL)悬浮液中，于室温下加入氢氧化钠水溶液(2M,1.5mL)，搅拌3小时。在反应液中于室温下加入盐酸(2N,1.5mL)和水(3mL)后，在0℃搅拌15分钟。滤取析出的固体后，用水和二***洗涤，得到作为白色固体的化合物563G(418mg,82.0%)。

MS:m/z=507.00[M+H]⁺。

第七步骤

将化合物563G(107mg,0.211mmol)的二苯基醚(5mL)悬浮液在微波照射下、在240℃搅拌1小时。将反应液用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=0%→5%)纯化，得到作为白色固体的化合物563H(64.4mg,65.9%)。

MS:m/z=463.05[M+H]⁺。

第八步骤

将化合物563H(64.4mg,0.139mmol)的甲醇(30mL)溶液通过10%Pd-C催化柱（CatCart）(H-cube,Full-H₂mode,25℃)3小时，进行氢化。将反应液在减压下馏去，在所得的残余物中加入乙酸乙酯和甲醇，使其粉末化，得到作为灰白色固体的化合物563(31.1mg,60.0%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.50-3.03(3H,m),3.50-3.72(3H,m),4.29(1H,d,J=11.4Hz),5.12(1H,m),5.69(1H,d,J=7.2Hz),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.75(1H,d,J=7.7Hz),6.84(1H,m),7.14-7.30(6H,m),9.16(1H,d,J=4.8Hz)。

MS:m/z=372.90[M+H]⁺。

实施例564

【化641】

第一步骤

在化合物563H(64.2mg,0.139mmol)和碳酸铯(220mg,0.675mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中，于室温下加入碘甲烷(0.0430mL,0.688mmol)，搅拌3小时。在反应液中于室温下加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=2.5%→10%)纯化，得到作为无色胶状物的化合物564A(56.0mg,85.0%)。

MS:m/z=477.00[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物564A(56.0mg,0.118mmol)的甲醇(10mL)，乙酸乙酯(5mL),四氢呋喃(5mL)溶液，通过10%Pd-C催化柱(H-cube,Full-H₂mode,25℃)75分钟，进行氢化。将反应液在减压下馏去，在得到的残余物中加入乙酸乙酯和甲醇，使其粉末化，得到作为灰白色固体的化合物564(22.0mg,48.4%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.86-2.98(6H,m),3.51-3.58(2H,m),3.94(1H,m),4.30(1H,d,J=11.1Hz),5.19(1H,d,J=10.2Hz),5.79(1H,d,J=6.9Hz),6.49(1H,d,J=7.4Hz),6.74(1H,d,J=7.4Hz),6.85(1H,m),7.14(2H,m),7.25(4H,m),12.50(1H,brs)。

MS:m/z=387.05[M+H]⁺。

实施例565

【化642】

利用与实施例564同样的方法合成化合物565。

MS:m/z=443.95[M+H]⁺。

实施例566

【化643】

第一步骤

将化合物563H(75.4mg,0.163mmol)、3-碘代苄腈(124mg,0.541mmol)、碘化铜(I)(33.2mg,0.174mmol)、碳酸钾(74.7mg,0.540mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.0200ml,0.186mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液在微波照射下、在140℃搅拌2小时。在反应液中于室温下加入水(10mL)和盐酸(2M,2mL)，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硅藻土过滤，将滤液用水(10mLx2)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的化合物566A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=564.05[M+H]⁺。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物566A的粗产物的二氯甲烷(10mL)溶液中，于室温下加入三氟醋酸(2mL)，搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将得到的残余物用制备LCMS纯化，得到作为黄色固体的化合物566(30.3mg,39.3%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.81-2.94(2H,m),3.38-3.58(2H,m),4.54(1H,d,J=10.5Hz),4.64(1H,d,J=10.5Hz),5.35(1H,d,J=10.5Hz),5.76(1H,m),6.66-6.71(3H,m),6.90(1H,m),7.06-7.15(6H,m),7.76(2H,m),7.90(2H,m)。

MS:m/z=473.90[M+H]⁺。

实施例567

【化644】

利用与实施例566同样的方法合成化合物567。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.80-3.00(2H,m),3.40-3.70(2H,m),4.52(1H,m),4.64(1H,m),5.38(1H,m),5.76(1H,m),6.60-7.20(10H,m),7.60-7.90(3H,m),8.11(1H,m)。

MS:m/z=474.00[M+H]⁺。

实施例568

【化645】

利用与实施例566同样的方法合成化合物568。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.87-2.96(2H,m),3.34-3.73(2H,m),4.64(2H,m),5.33(1H,m),5.71(1H,d,J=7.2Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.87-6.95(3H,m),7.00-7.27(6H,m),7.62(2H,m),7.86(1H,m),8.07(1H,m)。

MS:m/z=474.00[M+H]⁺。

实施例569

【化646】

利用与实施例566同样的方法合成化合物569。

MS:m/z=449.95[M+H]⁺。

实施例570

【化647】

利用与实施例566同样的方法合成化合物570。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:2.83-2.97(3H,m),3.16-3.62(2H,m),3.56(1H,m),3.66(1H,d,J=11.1Hz),5.35(1H,d,J=11.1Hz),5.73(1H,d,J=7.4Hz),6.68(1H,d,J=7.4Hz),6.92(1H,m),7.06-7.21(5H,m),7.49(1H,m),7.97(1H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,s),8.50(1H,d,J=3.6Hz),8.81(1H,d,J=2.1Hz)。

MS:m/z=449.95[M+H]⁺。

实施例571

【化648】

第一步骤

在化合物563H(50.0mg,0.108mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸铯(176mg,0.540mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(64.6mg,0.324mmol)，在室温下搅拌9小时。在反应液中加入氯仿，用水洗涤后，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物通过硅胶柱层析进行纯化。首先用氯仿洗脱，接着用氯仿-甲醇(98:2,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到28.3mg非晶形的化合物571A。

MS:m/z=478[M+H]⁺。

第二步骤

将化合物571A(27.0g,0.057mmol)溶解在THF-甲醇(1mL,1:1,v/v)溶液中，加入10%钯-碳(15.0mg)，在室温、氢氛围下搅拌2小时。用氯仿稀释后，利用硅藻土过滤除去不溶物。将滤液在减压下浓缩后，将残留物利用二氯甲烷-醚固化，由此得到12.0mg的化合物571。

MS:m/z=388[M+H]⁺。

实施例572

【化649】

使用化合物12H，根据实施例571，利用同样的方法合成化合物572。

MS:m/z=420[M+H]⁺。

实施例573

【化650】

第一步骤

在化合物563H(83.2mg,0.160mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中，在冰冷却下加入氢化钠(60%,13.2mg,0.330mmol)，搅拌30分钟后，加入溴乙腈(0.0190mL,0.270mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入氯化氨水溶液(10%,3mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将得到的化合物573A的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=502.00[M+H]⁺。

第二步骤

在由第一步骤得到的化合物573A的粗产物和碘化钠(111mg,0.741mmol)的乙腈(4mL)悬浮液中，于室温下加入氯三甲基硅烷(0.0920mL,0.720mmol)，搅拌24小时。在反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液(10%,10mL)后，用氯仿萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下浓缩，将所得的残余物用制备LCMS纯化，得到作为灰白色固体的化合物573(22.0mg,29.7%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.86-2.95(2H,m),3.45-3.63(2H,m),4.01(1H,m),4.30(1H,d,J=10.8Hz),4.35(1H,d,J=17.4Hz),4.74(1H,d,J=17.4Hz),5.20(1H,m),5.66(1H,d,J=7.5Hz),6.52(1H,d,J=7.8Hz),6.73(1H,d,J=7.5Hz),6.83(1H,m),7.11-7.28(6H,m)。

MS:m/z=502.00[M+H]⁺。

实施例574

【化651】

利用与实施例573同样的方法合成化合物574。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.16(1H,dd,J=13.26,3.53Hz),4.36(1H,d,J=11.58Hz),4.52(2H,dd,J=20.73,17.54Hz),5.44(1H,d,J=11.41Hz),5.65(1H,d,J=7.39Hz),6.99(1H,d,J=7.55Hz),7.11-7.32(6H,m),7.36-7.45(2H,m),7.58(2H,d,J=7.39Hz)。

实施例575

【化652】

利用与实施例573同样的方法合成化合物575。

MS:m/z=425.95[M+H]⁺。

实施例576

【化653】

第一步骤

在化合物576A(Bioorg.Med.Chem.,2003,11,197-206)(2.26g,10.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，于室温下加入四异丙醇钛(10.0mL,33.1mmol)、(S)-4-甲基苯亚磺酰胺(1.29g,8.13mmol)，回流2小时。将反应液进行冰冷却，加入冰水(40ml)，在相同温度的状态下搅拌1小时后，使用硅藻土过滤析出的固体。将所得的滤液用二氯甲烷萃取，在合并的萃取液中加入硫酸镁，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物利用硅胶柱层析，并以正己烷-乙酸乙酯(100:0→70:30,v/v)洗脱来进行纯化。将目标组分浓缩时，得到作为黄色固体的1.35g化合物576B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.32(3H,s),2.72-2.85(2H,m),3.03-3.16(2H,m),4.89(1H,d,J=3.5Hz),7.09-7.25(10H,m),7.39-7.42(2H,m),8.49(1H,d,J=3.6Hz)。

MS:m/z=360[M+H]⁺。

第二步骤

将1M二乙基氰化铝甲苯溶液(7.51mL,7.51mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0度，加入2-丙醇(0.579mL,7.51mmol)后，在保持为相同温度的状态下搅拌1小时。然后，将反应液冷却至-60度，滴加化合物576B的THF(14mL)溶液，在保持为相同温度的状态下搅拌15分钟后，升温至室温，搅拌一夜。将反应液进行冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌1.5小时后，使用硅藻土过滤析出的固体，用二氯甲烷洗涤。将滤液的二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取后，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，在所得的油状物中加入乙酸乙酯和己烷，滤取析出的固体，进行洗涤，结果得到作为白色固体的976mg化合物576C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.38(3H,s),2.92-3.055(2H,m),3.41-3.52(2H,m),4.25(1H,d,J=10.8Hz),4.28(1H,d,J=5.6Hz),4.94(1H,dd,J=10.6,5.7Hz),7.14-7.41(12H,m)。

第三步骤

将化合物576C(500mg,1.29mmol)的甲醇(8mL)悬浮液冷却至0度，加入氯化铜(II)六水合物(123mg,0.517mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入氯仿(5mL)后，进行冰冷却，滴加硼氢化钠(196mg,5.17mmol)的DMF(4mL)溶液，保持该温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌2小时。接着，加入Boc₂O(1.0mL,4.3mmol)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→98:2,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物576D的粗产物(200mg)。

MS:m/z=491[M+Na]⁺。

第四步骤

在由第三步骤得到的化合物576D的粗产物(200mg)的甲醇(6mL)溶液中，加入TFA(0.188mL,2.45mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入三乙胺(0.399mL,2.45mmol)，馏去溶剂，将所得化合物576E的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=353[M+H]⁺。

第五步骤

在由第四步骤得到的化合物576E的粗产物的甲苯(4mL)溶液中加入3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(130mg,0.409mmol)，回流2小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→90:10,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物576F的粗产物(268mg)。

MS:m/z=653[M+H]⁺。

第六步骤

在由第五步骤得到的化合物576F的粗产物(263mg)中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌1.5小时。馏去溶剂，在所得的浓缩残渣的THF(4mL)溶液中加入丙酮(1mL)，在室温下搅拌25分钟后，加入NaBH(OAc)₃(180mg,0.807mmol)，在室温下搅拌1小时15分钟。然后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入水，用氯仿萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到化合物576G的粗产物(160mg)。

MS:m/z=563[M+H]⁺。

第七步骤

在由第六步骤得到的化合物576G的粗产物(160mg)的EtOH(4mL)溶液中加入2NNaOH(2mL)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入2NHCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→94:6,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到作为黄色固体的、78mg化合物576H。

MS:m/z=549[M+H]⁺。

第八步骤

在化合物576H(78mg,0.14mmol)中加入二苯基醚(3mL)，微波照射下、在245度搅拌1小时。将反应液进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(100:0→90:10,v/v)洗脱。将目标组分浓缩时，得到43mg为褐色油状物的化合物576I。

MS:m/z=505[M+H]⁺。

第九步骤

在化合物576I(42mg,0.083mmol)中加入TFA(1.0mL)，在室温下搅拌35分钟。将反应液进行甲苯共沸，在所得的浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。在合并的萃取液中加入硫酸钠，进行干燥。馏去溶剂，在所得的油状物中加入乙酸乙酯和异丙醚，滤取析出的固体，进行洗涤，结果可以得到14mg为淡茶色固体的化合物576。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.13(3H,d,J=6.7Hz),1.20(3H,d,J=6.7Hz),2.95-3.13(2H,m),3.28(1H,d,J=13.1Hz),3.37-3.59(2H,m),3.75(1H,d,J=10.3Hz),4.10(1H,d,J=10.8Hz),4.80-4.87(2H,m),5.91(1H,d,J=5.8Hz),6.41(2H,t,J=6.5Hz),6.85(1H,t,J=6.4Hz),7.05-7.35(6H,m)。

MS:m/z=415[M+H]⁺。

实施例577

【化654】

第一步骤

在化合物159A的粗产物(140mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，在室温下加入***(21.0mg,0.323mmol)，在80℃搅拌30分钟，在100℃搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=80%→100%)纯化，得到作为淡橙色泡状物的化合物577B(41.5mg,33.5%)。

MS:m/z=535.25[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物577B(41.5mg,0.078mmol)和碘化钠(45.5mg,0.304mmol)的乙腈(4mL)溶液中，在室温下加入氯三甲基硅烷(0.0400mL,0.313mmol)，搅拌2小时。在反应液中加入水(1mL)后，将反应液在减压下浓缩，将所得的残余物用制备LCMS纯化。在所得的残余物中加入二***，并粉末化，得到作为灰白色固体的化合物577(20.7mg,60.0%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:3.10(3H,s),3.51(2H,m),3.70(1H,d,J=18.9Hz),4.03(1H,d,J=18.9Hz),4.46(1H,d,J=13.4Hz),5.04(1H,d,J=13.4Hz),5.56(1H,s),5.69(1H,s),7.09-7.21(5H,m),7.39-7.63(3H,m),7.64(2H,m)。

MS:m/z=445.20[M+H]⁺。

实施例578

【化655】

利用与实施例157同样的方法合成化合物578。

¹HNMR(CDCl₃)δ:0.97(3H,d,J=6.6Hz),1.19(3H,d,J=6.9Hz),3.29(3H,s),3.97(1H,d,J=16.1Hz),4.56(1H,d,J=13.7Hz),4.82(1H,m),4.96(1H,d,J=16.1Hz),5.34(1H,s),5.97(1H,d,J=13.7Hz),6.78(2H,m),7.12(2H,m),7.44-7.51(6H,m)。

MS:m/z=434.10[M+H]⁺。

实施例579

【化656】

利用与实施例163同样的方法合成化合物579。

MS:m/z=477.25[M+H]⁺。

实施例580

【化657】

第一步骤

在化合物155A(10.5g,26.9mmol)，二异丙基乙基胺(11.0mL,63.0mmol)，1-甲基咪唑(2.60mL,32.6mmol)和异丙胺(2.80mL,32.7mmol)的甲苯(100mL)和乙腈(20mL)溶液中，在冰冷却下用5分钟滴加二苯基磷酰氯(6.80mL,32.7mmol)，冰冷却下搅拌90分钟，在室温下搅拌90分钟。在反应液中，在冰冷却下加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.05g,26.9mmol)和三乙胺(4.10mL,29.6mmol)，在室温下搅拌80分钟后，在室温下加入4-二甲基氨基吡啶(164mg,1.35mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌15.5小时。在反应液中于室温下加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.04g,26.9mmol)，搅拌24小时。在反应液中于室温下加入10%醋酸水溶液(100mL)，用氯仿萃取。将萃取液合并，用饱和小苏打水(100mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=15%→40%)纯化，得到作为淡黄色油状物的化合物580B(6.96g,59.9%)。

MS:m/z=432.25[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物580B(6.96g,16.1mmol)的乙醇(50mL)溶液中，于室温下加入氨水(35mL)，搅拌4天。将反应液在减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=75%→100%，甲醇/氯仿=0%→15%)纯化，得到作为淡橙色胶状物的化合物580C(4.50g,64.8%)。

MS:m/z=431.25[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物580C(4.50g,10.5mmol)和碳酸钾(7.27g,52.6mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，于室温下加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(6.29g,31.6mmol)，搅拌2天。在反应液中于室温下加入氯仿(180mL)，将析出的不溶物滤去，将滤液在减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=0%→10%)纯化，得到作为黄色固体的化合物580D(5.28g,quant)。

MS:m/z=446.25[M+H]⁺。

第四步骤

在化合物580D(1.29g,2.89mmol)的乙醇(15mL)溶液中，于室温下加入仲甲醛(261mg,8.68mmol)，微波照射下，在140℃搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=50%→100%)纯化，得到作为淡橙色固体的化合物580E(2.47g,93.0%)。

MS:m/z=458.20[M+H]⁺。

第五步骤

在化合物580E(2.47g,5.40mmol)的DMF(25mL)溶液中，在冰冷却下加入碳酸铯(5.28g,16.2mmol)和二苯基溴代甲烷(4.02g,16.3mmol)，在室温下搅拌2天。在反应液中于冰冷却下加入水(50mL)后，用乙酸乙酯(150mLx2)萃取。将萃取液合并，用水(50mLx2)和饱和食盐水(50mL)依次洗涤后，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=50%→100%，甲醇/氯仿=10%→20%)纯化，得到作为黄色泡状物的化合物580F(1.60g,47.5%)。

MS:m/z=624.30[M+H]⁺。

第六步骤

在化合物580F(1.60g,2.56mmol)的甲醇(40mL)溶液中，于室温下加入氯化氢(4N乙酸乙酯溶液,20mL)，搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，在所得的残余物中于室温下加入饱和小苏打水(20mL)后，用氯仿萃取3次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到作为白色泡状物的化合物580G(920mg,70.4%)。

MS:m/z=510.25[M+H]⁺。

第七步骤

在化合物580G(816mg,1.60mmol)的THF(80mL)溶液中，于室温下加入二氧化锰(2.39g,27.5mmol)，搅拌19小时。将反应液过滤后，将滤液在减压下馏去，将所得的化合物580H的粗产物(785mg)在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=508.20[M+H]⁺。

第八步骤

在利用第七步骤得到的化合物580H的粗产物(635mg,1.25mmol)和氨基硫酸(425mg,4.38mmol)的甲醇(30mL)和水(10mL)溶液中，冰冷却下用10分钟滴加亚氯酸钠(396mg,4.38mmol)的水(4mL)溶液，在室温下搅拌30分钟后，加入5%亚硫酸氢钠水溶液(10mL)。将甲醇在减压下馏去，将得到的残余物用乙酸乙酯萃取2次，将萃取液合并，用饱和食盐水(10mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。将滤液在减压下馏去，将所得的化合物580I的粗产物在不纯化的情况下用于下面的反应。

MS:m/z=524.25[M+H]⁺。

第九步骤

在利用第八步骤得到的化合物580I的粗产物(164mg,0.313mmol)，二异丙基乙基胺(0.131mL,0.751mmol)，1-甲基咪唑(0.0300mL,0.376mmol)和甲胺(2.0M四氢呋喃溶液，0.188mL,0.376mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，于室温下加入二苯基磷酰氯(0.0780mL,0.375mmol)，搅拌3.5小时后，加入甲胺盐酸盐(25.0mg,0.370mmol)，搅拌6天。将反应液在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=75%→100%)纯化，得到作为白色泡状物的化合物580J(45.7mg,27.2%)。

MS:m/z=537.30[M+H]⁺。

第十步骤

在化合物580J(45.7mg,0.0850mmol)和碘化钠(103mg,0.687mmol)的乙腈(4mL)溶液中，于室温下加入氯三甲基硅烷(0.0870mL,0.681mmol)，搅拌20小时。在反应液中加入5%亚硫酸氢钠水溶液(4mL)，用氯仿萃取2次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，将所得的残余物用制备LCMS纯化。在所得的残余物中加入二***和正己烷，进行粉末化，得到作为白色固体的化合物580(17.1mg,45.0%)。

¹HNMR(CDCl₃)δ:0.93(3H,d,J=6.9Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),2.83(3H,d,J=4.8Hz),4.53(1H,d,J=13.4Hz),4.85(1H,m),4.97(1H,d,J=13.4Hz),5.07(1H,brd),5.25(1H,s),5.86(1H,s),6.97(2H,m),7.15-7.24(2H,m),7.38-7.46(6H,m)。

MS:m/z=447.20[M+H]⁺。

实施例581

【化658】

第一步骤

在化合物580I(398mg,0.760mmol)的叔丁醇(4mL)溶液中，于室温下加入三乙胺(0.158mL,1.14mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.196mL,0.912mmol)，加热回流20小时。在反应液中于室温下加入水(20mL)，用氯仿萃取3次。将萃取液合并，用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下馏去，将所得的残余物用硅胶柱层析(甲醇/氯仿=0%→10%)纯化，得到作为灰白色固体的化合物581A(167mg,36.9%)。

MS:m/z=595.10[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物581A(167mg,0.281mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，于室温下加入三氟醋酸(2mL)，搅拌1.5小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残余物用制备LCMS纯化。在所得的残余物中加入乙酸乙酯，二***和甲醇，进行粉末化，得到作为白色固体的化合物581(29.4mg,25.9%)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:0.81(3H,d,J=6.5Hz),0.98(3H,d,J=6.5Hz),4.35(1H,d,J=12.6Hz),4.63(1H,m),4.68(1H,d,J=12.6Hz),4.80(1H,s),5.28(1H,s),6.34(2H,s),7.10-7.43(8H,m),7.81-7.83(2H,m)。

MS:m/z=404.95[M+H]⁺。

实施例582

【化659】

第一步骤

在按照实施例65的合成法合成的化合物582A(200mg,0.470mmol)的乙醇(4mL)溶液中，在室温下加入仲甲醛(14.8mg,0.493mmol)，微波照射下，于140℃搅拌45分钟。将反应液在减压下馏去，将所得的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=90%→100%)纯化，得到作为白色固体的化合物582B(173mg,84.0%)。

MS:m/z=438.15[M+H]⁺。

第二步骤

在化合物582B(173mg,0.396mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5.6mg,0.046mmol)和三乙胺(0.164mL,1.18mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，在室温下加入2-氟苯磺酰氯(0.0790mL,0.597mmol)，搅拌3天。将反应液在减压下馏去，将所得的残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷=60%→80%)纯化，得到作为白色固体的化合物582C(199mg,84.0%)。

MS:m/z=596.15[M+H]⁺。

第三步骤

在化合物582C(162mg,0.272mmol)的醋酸(2mL)溶液中，在室温下加入48%溴化氢水溶液(2ml)，在微波照射下，于100℃搅拌20分钟。将溶剂在减压下馏去，在所得的残留物中加入二***和甲醇，使其形成粉末，得到作为黄色固体的化合物582(160mg,quant)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ:4.34(1H,d,J=14.7Hz),4.59(1H,d,J=14.7Hz),5.50(1H,d,J=14.3Hz),5.81(1H,d,J=14.3Hz),7.15-7.21(2H,m),7.35-7.40(2H,m),7.45-7.61(2H,m),7.78(1H,m),7.93(1H,m),8.42(1H,s)。

MS:m/z=492.10[M+H]⁺。

实施例583、实施例584

【化660】

第一步骤

将按照实施例95合成的化合物583A(3.0g,.99mmol)加入到甲苯(300ml)和醋酸(30.0ml)中并溶解，在室温下加入TsOHH2O(0.1g,0.526mmol)。将反应混合物在加热回流下搅拌3小时。减压浓缩后，将残渣利用氨基硅胶柱层析（CHCl3/MeOH50:1）纯化，得到化合物583B（1.8g，72.4%）。

MS:m/z=312[M+H]⁺。

第二步骤

使化合物583B(233mg,0.748mmol)和化合物403C(197mg,0.8mmol)悬浮在THF(7.5ml)中，在室温下、氮气流下加入NaHMDS(1.123ml,1.123mmol,1M-THF溶液)。在室温下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，将溶剂减压馏去。将残渣利用硅胶柱层析（CHCl3/MeOH20:1）纯化，得到化合物583D（90mg，23.1%）。

MS:m/z=522[M+H]⁺。

第三步骤

将化合物583D(90mg,0.173mmol)溶解在MeOH(3ml)和THF(3.00ml)的混合溶剂中，添加10%钯-碳(90mg,0.846mmol)。在氢（2atm）气流下搅拌24小时，将不溶物过滤。使用HPLC(MeCN-H2O)纯化残渣，分离非对映异构体。

第一组分（化合物583）

(15mg,20.1%)

MS:m/z=432[M+H]⁺。

第二组分（化合物584）

(45mg,60.4%)

MS:m/z=432[M+H]⁺。

实施例585

【化661】

利用与实施例403同样的方法合成化合物585。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.87-2.28(4H,m),3.40-3.80(3H,m),4.32(1H,d,J=12.96Hz),5.34(1H,t,J=7.32Hz),5.65(1H,d,J=7.63Hz),6.90(1H,d,J=7.78Hz),7.10-7.35(5H,m)。

MS:m/z=312[M+H]⁺。

实施例586

【化662】

第一步骤

将化合物95B(2.29g,8.12mmol)溶解在吡啶(10ml)中，添加异丙基-D₇-胺盐酸盐(1.00g,9.75mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(1.10g,8.12mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(3.11g,16.2mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。通过将溶剂减压馏去而得到粗产物，将该得到的粗产物利用硅胶柱层析，并以氯仿－甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化。在所得的化合物中加入二***，将析出的残渣过滤，得到1.36g白色固体586B。

第二步骤

将第一步骤中得到的586B(1.36g,4.64mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，添加碳酸钾(3.20g,23.2mmol)，在室温下搅拌50分钟。添加O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(1.85g,9.27mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入氯仿，将产生的沉淀物过滤、除去，将滤液减压浓缩。将所得的粗产物利用氨基柱层析、并以氯仿－甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化，得到835mg的无色固体586C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.28(2H,s),5.63(2H,s),6.32(1H,d,J=7.7Hz),7.10(1H,brs),7.42(6H,m)。

第三步骤

将在第二步骤中得到的586C(581mg,1.88mmol)和仲甲醛-D₂(181mg,5.65mmol)添加到乙醇(12ml)中，在微波照射下于140℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，将所得的粗产物利用氨基柱层析、并以氯仿－甲醇(97:3,v/v)洗脱来进行纯化。在所得的化合物中加入二***，将析出的残渣过滤，得到140mg白色固体586D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.39(2H,d,J=8.1Hz),5.36(2H,s),5.42(1H,t,J=8.0Hz),6.37(1H,d,J=7.6Hz),7.48(6H,m)。

第四步骤

将化合物586E(972mg,5.78mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，在0℃添加氢化钠(60%,231mg,5.78mmol)和苄基溴-D₂(1.00g,5.78mmol)，在60℃搅拌30分钟。将反应液加入到稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。通过将溶剂减压馏去，得到1.48g白色固体586F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.95(3H,s),7.17-7.48(8H,m),8.00(1H,dd,J=7.8,1.3Hz)。

第五步骤

将在第四步骤中得到的586F(1.50g,5.76mmol)溶解在甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)中，添加2N氢氧化钠水溶液(14.4ml,28.8mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入稀盐酸，调成酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。通过将溶剂减压馏去而得到化合物，向该得到的化合物中加入正己烷－乙酸乙酯，将析出的残渣过滤，得到1.17g白色固体586G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.18-7.48(8H,m),8.11(1H,dd,J=7.9,1.6Hz)。

第六步骤

在由第五步骤得到的586G(1.15g,4.67mmol)中加入甲苯(10ml)，添加二甲基甲酰胺(0.100ml,1.29mmol)和亚硫酰氯(0.410ml,5.60mmol)，在130℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应液减压浓缩。在所得的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到1.16g白色固体。在氯化铝(718mg,5.38mmol)中加入二氯甲烷(10ml)和硝基甲烷(0.5ml)，在0℃添加先前得到的化合物500mg的二氯甲烷溶液(5ml)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。将溶剂减压浓缩，将所得的粗产物利用硅胶柱层析、并以正己烷－乙酸乙酯(4:1,v/v)洗脱来进行纯化。在所得的化合物中加入正己烷，将析出的残渣过滤，得到155mg淡黄色固体586H。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.21-7.39(6H,m),7.46(1H,td,J=7.5,1.4Hz),7.59(1H,dd,J=7.5,1.4Hz),8.21(1H,dd,J=8.0,1.0Hz)。

第七步骤

将第六步骤中得到的586H(150mg,0.657mmol)溶解在四氢呋喃(3ml)中，在0℃加入氢化锂铝-D₄(13.8mg,0.329mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。在所得的化合物中加入正己烷－二氯甲烷，将析出的残渣过滤，得到114mg的白色固体586I。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.17(6H,m),7.40-7.52(2H,m)。

第八步骤

将化合物586D(76.0mg,0.236mmol)和586I(54.5mg,0.236mmol)溶解在醋酸(3.2ml)中，水冷却下滴加浓硫酸(0.8ml)。在室温下搅拌30分钟后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，将溶剂减压馏去，在所得的粗产物中加入乙酸乙酯－二***，将析出的残渣过滤，得到32mg白色固体586。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:5.57(1H,d,J=7.3Hz),6.82-7.44(9H,m)。

MS:m/z=446[M+H]⁺

使用市售的氘试剂，按照实施例586合成化合物587～591。

实施例587

【化663】

MS:m/z=436[M+H]⁺。

实施例588

【化664】

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.87(1H,d,J=13.4Hz),5.58(1H,d,J=7.8Hz),5.60(1H,d,J=12.6Hz),6.81-7.48(9H,m)。

实施例589

【化665】

MS:m/z=441[M+H]⁺。

实施例590

【化666】

MS:m/z=435[M+H]⁺。

实施例591

【化667】

MS:m/z=436[M+H]⁺

以下所示的、EX-1～EX-29也可与上述实施例同样地合成，其是本发明的优选的实施方式。

【化668】

进一步地，以下所示的取代基的组合也可与上述实施例同样地合成，其是本发明的优选的实施方式。

在下式（I）或（II）：

【化671】

中，

以下的式（I’）或（II’）：

【化672】

的R³或R^3a、以及R⁷或R^7a的组合分别选自下表6～10和表11中的化合物。

（R³，R⁷）或（R^3a，R^7a）的组合＝

(R3-1,R7-1)、(R3-1,R7-2)、(R3-1,R7-3)、(R3-1,R7-4)、(R3-1,R7-5)、(R3-1,R7-6)、(R3-1,R7-7)、(R3-1,R7-8)、(R3-1,R7-9)、(R3-1,R7-10)、(R3-1,R7-11)、(R3-1,R7-12)、(R3-1,R7-13)、(R3-1,R7-14)、(R3-1,R7-15)、(R3-1,R7-16)、(R3-1,R7-17)、(R3-1,R7-18)、(R3-1,R7-19)、(R3-1,R7-20)、(R3-1,R7-21)、(R3-1,R7-22)、(R3-1,R7-23)、(R3-1,R7-24)、(R3-1,R7-25)、(R3-1,R7-26)、(R3-1,R7-27)、(R3-1,R7-28)、(R3-1,R7-29)、(R3-1,R7-30)、(R3-1,R7-31)、(R3-1,R7-32)、(R3-1,R7-33)、(R3-1,R7-34)、(R3-1,R7-35)、(R3-1,R7-36)、(R3-1,R7-37)、(R3-1,R7-38)、(R3-1,R7-39)、(R3-1,R7-40)、(R3-1,R7-41)、(R3-1,R7-42)、(R3-1,R7-43)、(R3-1,R7-44)、(R3-1,R7-45)、(R3-1,R7-46)、(R3-1,R7-47)、(R3-1,R7-48)、(R3-1,R7-49)、(R3-1,R7-50)、(R3-1,R7-51)、(R3-1,R7-52)、(R3-1,R7-53)、(R3-1,R7-54)、(R3-1,R7-55)、(R3-1,R7-56)、(R3-1,R7-57)、(R3-1,R7-58)、(R3-1,R7-59)、(R3-1,R7-60)、(R3-1,R7-61)、(R3-1,R7-62)、(R3-1,R7-63)、(R3-1,R7-64)、(R3-1,R7-65)、(R3-1,R7-66)、(R3-1,R7-67)、(R3-1,R7-68)、(R3-1,R7-69)、(R3-1,R7-70)、(R3-1,R7-71)、(R3-1,R7-72)、(R3-1,R7-73)、(R3-1,R7-74)、(R3-1,R7-75)、(R3-1,R7-76)、(R3-1,R7-77)、

(R3-2,R7-1)、(R3-2,R7-2)、(R3-2,R7-3)、(R3-2,R7-4)、(R3-2,R7-5)、(R3-2,R7-6)、(R3-2,R7-7)、(R3-2,R7-8)、(R3-2,R7-9)、(R3-2,R7-10)、(R3-2,R7-11)、(R3-2,R7-12)、(R3-2,R7-13)、(R3-2,R7-14)、(R3-2,R7-15)、(R3-2,R7-16)、(R3-2,R7-17)、(R3-2,R7-18)、(R3-2,R7-19)、(R3-2,R7-20)、(R3-2,R7-21)、(R3-2,R7-22)、(R3-2,R7-23)、(R3-2,R7-24)、(R3-2,R7-25)、(R3-2,R7-26)、(R3-2,R7-27)、(R3-2,R7-28)、(R3-2,R7-29)、(R3-2,R7-30)、(R3-2,R7-31)、(R3-2,R7-32)、(R3-2,R7-33)、(R3-2,R7-34)、(R3-2,R7-35)、(R3-2,R7-36)、(R3-2,R7-37)、(R3-2,R7-38)、(R3-2,R7-39)、(R3-2,R7-40)、(R3-2,R7-41)、(R3-2,R7-42)、(R3-2,R7-43)、(R3-2,R7-44)、(R3-2,R7-45)、(R3-2,R7-46)、(R3-2,R7-47)、(R3-2,R7-48)、(R3-2,R7-49)、(R3-2,R7-50)、(R3-2,R7-51)、(R3-2,R7-52)、(R3-2,R7-53)、(R3-2,R7-54)、(R3-2,R7-55)、(R3-2,R7-56)、(R3-2,R7-57)、(R3-2,R7-58)、(R3-2,R7-59)、(R3-2,R7-60)、(R3-2,R7-61)、(R3-2,R7-62)、(R3-2,R7-63)、(R3-2,R7-64)、(R3-2,R7-65)、(R3-2,R7-66)、(R3-2,R7-67)、(R3-2,R7-68)、(R3-2,R7-69)、(R3-2,R7-70)、(R3-2,R7-71)、(R3-2,R7-72)、(R3-2,R7-73)、(R3-2,R7-74)、(R3-2,R7-75)、(R3-2,R7-76)、(R3-2,R7-77)、

(R3-3,R7-1)、(R3-3,R7-2)、(R3-3,R7-3)、(R3-3,R7-4)、(R3-3,R7-5)、(R3-3,R7-6)、(R3-3,R7-7)、(R3-3,R7-8)、(R3-3,R7-9)、(R3-3,R7-10)、(R3-3,R7-11)、(R3-3,R7-12)、(R3-3,R7-13)、(R3-3,R7-14)、(R3-3,R7-15)、(R3-3,R7-16)、(R3-3,R7-17)、(R3-3,R7-18)、(R3-3,R7-19)、(R3-3,R7-20)、(R3-3,R7-21)、(R3-3,R7-22)、(R3-3,R7-23)、(R3-3,R7-24)、(R3-3,R7-25)、(R3-3,R7-26)、(R3-3,R7-27)、(R3-3,R7-28)、(R3-3,R7-29)、(R3-3,R7-30)、(R3-3,R7-31)、(R3-3,R7-32)、(R3-3,R7-33)、(R3-3,R7-34)、(R3-3,R7-35)、(R3-3,R7-36)、(R3-3,R7-37)、(R3-3,R7-38)、(R3-3,R7-39)、(R3-3,R7-40)、(R3-3,R7-41)、(R3-3,R7-42)、(R3-3,R7-43)、(R3-3,R7-44)、(R3-3,R7-45)、(R3-3,R7-46)、(R3-3,R7-47)、(R3-3,R7-48)、(R3-3,R7-49)、(R3-3,R7-50)、(R3-3,R7-51)、(R3-3,R7-52)、(R3-3,R7-53)、(R3-3,R7-54)、(R3-3,R7-55)、(R3-3,R7-56)、(R3-3,R7-57)、(R3-3,R7-58)、(R3-3,R7-59)、(R3-3,R7-60)、(R3-3,R7-61)、(R3-3,R7-62)、(R3-3,R7-63)、(R3-3,R7-64)、(R3-3,R7-65)、(R3-3,R7-66)、(R3-3,R7-67)、(R3-3,R7-68)、(R3-3,R7-69)、(R3-3,R7-70)、(R3-3,R7-71)、(R3-3,R7-72)、(R3-3,R7-73)、(R3-3,R7-74)、(R3-3,R7-75)、(R3-3,R7-76)、(R3-3,R7-77)。

【表6】

以下，作为参考例，表示了对于实施本申请是有用的中间体的合成方法。

参考例1

【化673】

第一步骤

在叔戊醇钠(2.55g,23.2mmol)的THF（4ml）悬浮液中，在氮氛围、室温下加入苄醇（1.00g,9.25mmol）的THF(3ml）溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液在冰浴中冷却，在0-10℃滴加化合物1a(1.53g,10.2mmol)的THF(3ml）溶液。将反应液在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸（15ml），用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液依次用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯4:1,v/v)纯化，得到1.89g（收率92%）为油状物的化合物1b。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.56(2H,s),3.71(3H,s),4.14(2H,s),4.59(2H,s),7.27-7.42(5H,m)。

第二步骤

将化合物1b(1.80g,8.1mmol)溶解在1,4-二烷(18mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.45g,12.2mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:4,v/v)纯化，得到1.77g（收率79%）为油状物的化合物1c。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.90(3H,br),3.25(3H,br),3.69(3H,s),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.24-7.40(5H,m),7.73(s,1H)。

第三步骤

在三颈烧瓶中于氮氛围下加入叔丁醇钠(2.55g,23.2mmol)、草酸二甲酯（639mg,5.41mmol）、DMI（3ml），向其中于25-30℃滴加化合物1c（0.50g,1.80mmol）的DMI（2ml）溶液。在室温下搅拌7小时后，加入2N盐酸（10ml），在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯萃取2次，将合并的萃取液依次用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯2:1～1:1,v/v)纯化，得到488mg（收率85%）为白色固体的化合物1d。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.89(3H,s),3.93(3H,s),5.34(2H,s),7.32-7.40(3H,m),7.45-7.49(2H,m),8.50(1H,s)。

参考例2

【化674】

第一步骤

在叔戊醇钠(1.67g,15.2mmol)的DMI（4ml）悬浮液中，于氮氛围、室温下加入苄醇（0.66g,6.1mmol）的DMI(3ml）溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液在冰浴中冷却，在0-10℃滴加化合物2a(1.10g,6.68mmol)的DMI(3ml）溶液。将反应液在0-5℃搅拌2小时，在室温下搅拌3小时后，加入2N盐酸（15ml），用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液依次用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯4:1,v/v)纯化，得到1.29g（收率90%）为油状物的化合物2b。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.54(2H,s),4.14(2H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.59(2H,s),7.28-7.40(5H,m)。

第二步骤

将化合物2b(9.73g,41.2mmol)溶解在甲苯(45mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(7.36g,61.8mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:1～3:7,v/v)纯化，得到7.90g（收率66%）为油状物的化合物2c。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.95(3H,br),3.22(3H,br),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.22-7.40(5H,m),7.73(1H,s)。

第三步骤

在三颈烧瓶中于氮氛围下加入叔丁醇钠(495mg,5.15mmol)、DMI（2ml），向其中在25-30℃滴加草酸二甲酯（608mg,5.15mmol）、化合物2c（0.50g,1.72mmol）的DMI（3ml）溶液。在室温下搅拌4小时后，加入2N盐酸（10ml），在室温下搅拌15小时。用甲苯萃取2次，将合并的萃取液依次用水、饱和小苏打水、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯2:1,v/v)纯化，得到420mg（收率74%）为白色固体的化合物2d。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.88(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.34(2H,s),7.30-7.41(3H,m),7.45-7.50(2H,m),8.48(1H,s)。

参考例3

【化675】

第一步骤

在化合物3a(5.0g,30.4mmol)中于0℃冷却下滴加N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.9ml,36.5mmol)。在0℃搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯100ml，用0.5N盐酸水(50ml)洗涤。分离水层，用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，依次用饱和小苏打水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:1(v/v)→乙酸乙酯)纯化，得到4.49g（收率67%）为油状物的化合物3b。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.90(3H,brs),3.29(3H,brs),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.54(2H,s),7.81(1H,s)。

第二步骤

将六甲基二硅基胺基锂（1.0M甲苯溶液,49ml,49.0mmol）用THF(44ml)稀释，在-78℃冷却下向其中滴加化合物3b(4.49g,20.4mmol)的THF(10ml)溶液后，滴加草酰氯乙酯(3.35g,24.5mmol)的THF(10ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，升温至0℃。在反应液中加入2N盐酸，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取(200mlx2)，将有机层用饱和小苏打水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯7:3→5:5→0:10(v/v))纯化，得到1.77g（收率31%）为白色固体的化合物3c。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.36-1.46(6H,m),4.35-4.52(8H,m),8.53(1H,s)。

第三步骤

在化合物3c(300mg,1.09mmol)的乙醇(6ml)溶液中于0℃加入氨基乙醛缩二甲醇(0.13ml,1.20mmol)，在0℃搅拌1.5小时，在室温下搅拌18小时，接着在60℃搅拌4小时。将反应液在减压下馏去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯5:5→0:10(v/v))纯化，得到252mg（收率64%）为油状物的化合物3d。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.36-1.47(6H,m),3.42(6H,s),3.90(2H,d,J=5.2Hz),4.37(3H,q,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),8.16(1H,s)。

参考例4

【化676】

第一步骤

在化合物4a(10.0g,76.8mmol)中于0℃冷却下滴加N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(12.2ml,92.2mmol)。在0℃搅拌1.5小时，接着在室温下搅拌2.5小时后，在反应液中加入乙酸乙酯100ml，馏去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯5:5→0:10(v/v))纯化，得到12.45g（收率88%）为油状物的化合物4b。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s),3.04(6H,brs),4.23(2H,q,J=7.2Hz),7.68(1H,s)。

第二步骤

将六甲基二硅基胺基锂（1.0M甲苯溶液,24ml,24.0mmol）用THF(20ml)稀释，在-78℃冷却下向其中滴加化合物4b(1.85g,10.0mmol)的THF(5ml)溶液后，滴加草酰氯乙酯(1.34ml,12.0mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中加入2N-盐酸，在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用饱和小苏打水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯75:25→455:5(v/v))纯化，得到1.03g（收率43%）为褐色油状物的化合物4c。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=7.4Hz),4.33-4.47(4H,m),7.19(1H,s),8.54(1H,s)。

第三步骤

在化合物4c(680mg,2.83mmol)的乙醇(6.8ml)溶液中于0℃加入氨基乙醛缩二甲醇(0.34ml,3.11mmol)，在室温下静置16小时。将反应液在减压下馏去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯90:10(v/v))纯化，得到875mg（收率94%）为油状物的化合物4d。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.40(6H,s),4.33(2H,d,J=4.7Hz),4.37(4H,q,J=7.1Hz),4.49(1H,t,J=4.7Hz),7.06(1H,s),8.17(1H,s)。

第四步骤

在化合物4d(2.68g,8.18mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.46g,8.18mmol)，在室温下搅拌48小时。在反应液中加入饱和小苏打水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯90:10(v/v))纯化，得到2.83g（收率85%）为油状物的化合物4e。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.46(3H,t,J=7.1Hz),3.42(6H,s),3.88(3H,d,J=5.0Hz),4.37(3H,q,J=7.1Hz),4.51(2H,q,J=7.1Hz),4.54(2H,t,J=5.2Hz),8.17(1H,s)。

参考例5

【化677】

第一步骤

将化合物5a(598mg,4.09mmol)和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(488mg,4.09mmol)溶解在甲苯（1ml）中，在室温下搅拌11小时。将反应液在减压下馏去溶剂，所得的残渣（含有化合物5b）不进行纯化而用于第二步骤。

第二步骤

使叔丁醇钠(400mg,4.16mmol)悬浮在DMI(5ml)中，向其中加入第一步骤中得到的粗产物的DMI(5ml)溶液后，滴加草酸二甲酯(983mg,8.32mmol)的THF(10ml)溶液，在室温下搅拌45分钟。将反应液倒入2N盐酸-甲醇(20ml)中，在0℃搅拌20分钟。在加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水、饱和小苏打水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析纯化，得到化合物3C222mg（收率：由5a得到22%）。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.91(3H,s),3.97(3H,s),4.05(3H,s),8.50(1H,s)。

参考例6

【化678】

第一步骤

将六甲基二硅基胺基锂（1.0M甲苯溶液,12ml,12.0mmol）用THF(11ml)稀释，在-78℃冷却下向其中滴加化合物6a(1.46g,5.0mmol)的THF(2ml)溶液后，滴加草酰氯乙酯(0.67ml,6.0mmol)的THF(2ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，向反应液中加入醋酸铵(500mg)和醋酸(10ml)，在65℃搅拌1.5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和小苏打水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯55:45→45:55(v/v))纯化，得到作为黄色固体的化合物6b505.1mg。将其用异丙醚-己烷(1:2)洗涤，在减压下干燥，由此得到416.8mg（收率24%）为黄色晶体的化合物6b。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),7.33-7.41(3H,m),7.49-7.52(2H,m),8.76(1H,s),11.61(1H,brs)。

第二步骤

在化合物6b(51.8mg,0.15mmol)的DMF(1ml)溶液中加入碳酸铯(73.3mg,0.23mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(38.0mg,0.23mmol)，在室温下搅拌一夜。补加碳酸铯(73.3mg,0.23mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(38.0mg,0.23mmol)，进一步在100℃搅拌20分钟。在反应液中加入水后，利用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯50:50→30:70(v/v))纯化，得到35.3mg（收率54%）为无色油状物的化合物6c。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),3.39(6H,s),3.91(2H,d,J=5.0Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),4.50(1H,t,J=5.0Hz),5.30(2H,s),7.31-7.37(3H,m),7.43-7.46(2H,m),8.12(1H,s)。

参考例7

【化679】

第一步骤

在化合物7a(900mg,2.60mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入氨基乙醛缩二甲醇(7.80mmol)，在室温下搅拌22小时。在反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用水(10ml)洗涤后，馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯2：1)纯化，得到0.37g（收率33%）为无色油状物的化合物7b。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.90(1H,s),7.45-7.43(5H,m),5.30(2H,s),4.51(1H,t,J=5.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),3.91(2H,d,J=5.1Hz),3.46(6H,s),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz)。

本发明的化合物可用于由流感病毒引发的症状和/或疾病。例如对于伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的气管炎症状、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。

本发明的化合物对于帽结构依赖性内切核酸酶的抑制活性高，由于为病毒特异性的酶，因此本发明的化合物具有选择性高等的效果，从而可以成为副作用得到减轻的药物。进一步地，本发明的化合物具有下述优点，即，代谢稳定性高、溶解度高、口服吸收性高、显示良好的生物利用度、显示良好的清除率、肺转移性高、半衰期长、非蛋白结合率高、hERG通道抑制低、CYP抑制低、确认有CPE（CytoPathicEffect、细胞病变效应）抑制效果，和/或在光毒性试验、Ames试验和遗传毒性试验中显示为阴性等，因此其可成为优异的药物。

本发明的化合物可以口服或非口服给药。口服给药时，本发明化合物可以作为通常的制剂、例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等的固形制剂；水剂；油性悬浮剂；或糖浆剂或酏剂等的液体制剂的任一种剂型来使用。非口服给药时，本发明的化合物可以作为水性或油性悬浮注射剂、滴鼻液来使用。在其制备时，可以任意地使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、稳定剂等。本发明的药物组合物可以通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合（例如混合）来制造。

本发明化合物的给药量根据给药方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常对于口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.05mg～3000mg、优选约0.1mg～1000mg，根据需要可以分开使用。另外，对于非口服给药的情况，成人每1天的给药量约为0.01mg～1000mg、优选约0.05mg～500mg。

试验例1：帽依赖性内切核酸酶（CEN）抑制活性的测定

1）底物的制备

购入将5'末端的G进行二磷酸化修饰、且2'位的羟基进行甲氧基化修饰、将自5'末端第6位的U进行Cy3标记、3'末端进行BHQ2标记的30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAAUAU(-Cy3)GCAUCACUAGUAAGCUUUGCUCUA-BHQ2-3'：日本Bioservice公司制造)，使用EPICENTRE公司制造的ScriptCap***，附加帽结构(产物为m7G[5’]-ppp-[5’][m2’-O]GAAUAU(-Cy3)GCAUCACUAGUAAGCUUUGCUCUA(-BHQ2)-3’)。将其通过改性聚丙烯酰胺凝胶电泳法进行分离、纯化，作为底物使用。

2）酶的制备

RNP是按照规定方法，由病毒颗粒制备(参考文献：VIROLOGY(1976)73,327-338页OLGAM.ROCHOVANSKY)。具体来说，将200μL1x10³PFU/mLA/WSN/33病毒接种于10日龄发育鸡卵中，在37℃下培养2天，然后回收鸡卵的尿囊液。通过使用了20%蔗糖的超速离心分离来纯化病毒颗粒，使用TritonX-100和溶血卵磷脂，使病毒颗粒溶解，然后通过使用了30～70%甘油密度梯度的超速离心分离，收集RNP组分(50～70%甘油组分)，作为酶液(含有约1nM的PB1·PB2·PA复合物)使用。

3）

酶促反应

在聚丙烯制的384孔板上分注2.5μL酶促反应液(组成：53mMTris-盐酸盐(pH7.8)、1mMMgCl₂、1.25mM二硫苏糖醇、80mMNaCl、12.5%甘油、0.15μL酶液)。接着在0.5μL用二甲基亚砜(DMSO)连续稀释的被检化合物溶液、阳性对照(PC)和阴性对照(NC)中加入0.5μLDMSO，充分混合。接着加入2μL底物溶液(1.4nM底物RNA、0.05%Tween20)，引发反应，在室温下孵育60分钟，然后将1μL反应液加入到10μL高纯甲酰胺(Hi-DiFormamide)溶液(含有GeneScan120LizSizeStandard作为尺寸标记(Sizingmarker)：AppliedBiosystem(ABI)公司制造)中，终止反应。NC是在反应开始前，通过加入EDTA(4.5mM)来预先中止反应(标记浓度全部为终浓度)。

3）抑制率(IC₅₀值)的测定

将反应终止后的溶液在85℃下加热5分钟，在冰上骤冷2分钟，然后用ABIPRIZM3730GeneticAnalyzer(基因分析仪)进行分析。通过分析软件ABIGenemapper对帽依赖性内切核酸酶产物的峰进行定量，分别以PC、NC的荧光强度作为0%抑制、100%抑制，求出被检化合物的CEN反应抑制率(%)，然后使用曲线拟合软件(curvefittingsoftware)(XLfit2.0：型号205(IDBS公司制造)等)求出IC₅₀值。被检物质的IC₅₀值如表12～21所示。

试验例2：CYP抑制试验

使用市售的混合（pooled）人肝微粒体，作为人主要的5种CYP(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应，以7-乙氧基异吩唑酮（エトキシレゾルフィン）的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲糖宁（トルブタミド）的甲基－羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4’－羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O-脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，评价各个代谢物生成量被被检化合物抑制的程度。

反应条件如以下所述：底物为0.5μmol／L乙氧基异吩唑酮(CYP1A2)、100μmol／L甲糖宁(CYP2C9)、50μmol／LS-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol／L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol／L特非那定(CYP3A4)；反应时间为15分钟；反应温度为37℃；酶是混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；被检药物浓度为1、5、10、20μmol／L(4个浓度)。

在96孔板中，作为反应溶液，在50mMHepes缓冲液中以上述组成加入各5种的底物、人肝微粒体、被检药物，添加辅酶NADPH，引发作为指标的代谢反应，在37℃反应15分钟后，添加甲醇/乙腈=1/1（v/v）溶液，由此终止反应。在3000rpm进行15分钟的离心操作后，使用荧光多标记检测仪（蛍光マルチラベルカウンタ）对离心上清中的试卤灵（レゾルフィン）(CYP1A2代谢物)进行定量，使用LC/MS/MS对甲糖宁羟基化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’羟基化物(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)进行定量。

将仅在反应体系中添加溶解药物的溶剂DMSO的情况作为对照(100%)，算出加入了被检药物溶液的各个浓度下的残余活性(%)，使用浓度和抑制率，通过利用了Logistic模型的反向推定（逆推定）来算出IC₅₀。

试验例3：溶解性试验

化合物的溶解度在添加1%DMSO的条件下确定。利用DMSO制备10mM化合物溶液，将化合物溶液6μL添加到pH6.8人工肠液（在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中加入0.2mol/LNaOH试液118mL、水，制成1000mL）594μL中。在25℃静置16小时后，将混合液抽滤。将滤液用甲醇/水=1/1稀释2倍，通过绝对标准曲线法、使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中浓度。

试验例4：代谢稳定性试验

在含有人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL缓冲液（50mmol／Ltris-HClpH7.4、150mmol／L氯化钾、10mmol／L氯化镁）中，在1mmol／LNADPH的存在下于37℃反应0分钟或30分钟（氧化反应）。反应后，在100μL甲醇/乙腈=1/1（v/v）溶液中添加反应液50μL，进行混合，在3000rpm离心15分钟。将该离心上清中的试验化合物利用LC/MS/MS定量，将0分钟反应时的化合物量作为100%，计算反应后的试验化合物的残留量。并且，水解反应在不存在NADPH的情况下反应，葡萄糖醛酸结合反应在替换了NADPH的5mMUDP-葡萄糖醛酸的存在下进行反应，以后实施同样的操作。

试验例5：hERG试验

为了评价心电图QT间期延长的风险，使用表达humanether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极过程中起重要作用的延迟整流K⁺电流(I_Kr)的作用。

使用全自动膜片钳***(PatchXpress7000A,AxonInstrumentsInc.)，通过全细胞膜片钳法记录将细胞保持在-80mV的膜电位后，给予2秒钟+50mV的除极化刺激、进一步给予2秒钟-50mV的复极化刺激时引发的I_Kr。在产生的电流稳定后，使以目的浓度溶解了被检物质的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl₂?2H₂O:1.8mmol/L、MgCl₂?6H₂O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES（4－（2－羟基乙基）－1－哌嗪乙磺酸）:10mmol/L、pH=7.4)在室温条件下应用于细胞10分钟。由所得的I_Kr，使用分析软件(DataXpressver.1、MolecularDevicesCorporation)，以静止膜电位的电流值为基准测量最大尾电流的绝对值。进一步地，算出相对于被检物质应用前的最大尾电流的抑制率，与介质应用组(0.1%二甲基亚砜溶液)比较，评价被检物质对于I_Kr的影响。

试验例6：CPE抑制效果确认试验

＜材料＞

?2%FCSE-MEM(在MEM(极限必需培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素和FCS进行调制)

?0.5%BSAE-MEM(在MEM(极限必需培养基)(Invitrogen)中添加卡那霉素和BSA进行调制)

?HBSS(Hanks平衡盐溶液)

?MDBK细胞

用2%FCSE-MEM调整为适当的细胞数(3×10⁵/mL)。

?MDCK细胞

用HBSS清洗2次，然后用0.5%BSAE-MEM调整为适当的细胞数(5×10⁵/mL)。

?胰蛋白酶溶液

将来自猪胰腺的胰蛋白酶(SIGMA)用PBS(-)溶解，用0.45μm的滤器过滤。

?EnVision(酶标仪)(PerkinElmer)

?WST-8试剂盒(Kishida化学)

?10%SDS溶液

＜操作顺序＞

?受试样品的稀释、分注

作为培养液，使用MDBK细胞时是使用2%FCSE-MEM，使用MDCK细胞时是使用0.5%BSAE-MEM。以下，对病毒·细胞·受试样品的稀释，使用同样的培养液。

预先将受试样品用培养液稀释为适当的浓度，在96孔板上制作2～5倍连续稀释系列(50μL/孔)。制作抗流感活性测定用、细胞毒性测定用两块。对于各药物实施一式三份测定。

使用MDCK细胞时，只在抗流感活性测定用时，向细胞中添加胰蛋白酶，使终浓度为3μg/mL。

?流感病毒的稀释、分注

预先将流感病毒用培养液稀释为适当的浓度，各自以50μL/孔分注到加入了受试样品的96孔板中。以50μL/孔将培养液分注到细胞毒性测定用板中。

?细胞的稀释、分注

以100μL/孔将调整为适当的细胞数目的细胞各自分注到加入了受试样品的96孔板中。

用孔板混合器(platemixer)混合，在CO₂培养箱中培养。抗流感活性测定用、细胞毒性测定用均培养3天。

?WST-8的分注

将培养了3天的96孔板在肉眼、显微镜下观察，确认细胞的形态、晶体的有无等。从板上以没有吸走细胞的方式清除上清。

将WST-8试剂盒用培养液稀释10倍，以各100μL将该WST-8溶液分注到各孔中。用孔板混合器混合，然后在CO₂培养箱中培养1～3小时。

对于抗流感活性测定用板，培养后，在各孔中各自分注10μL10%SDS溶液，使病毒失活。

?吸光度的测定

对于混合的96孔板，用EnVision、以450nm/620nm的双波长测定吸光度。

＜各测定项目值的计算＞

按照以下的计算式，使用MicrosoftExcel或具有同等计算处理能力的程序进行计算。

?50%流感感染细胞死亡抑制浓度(EC50)的计算

EC50=10^Z

Z=(50%-High%)/(High%-Low%)×{log(Highconc.)-log(Lowconc.)}+log(Highconc.)

被检物质的EC₅₀值如表12～21所示。

【表12】

试验例7：流感病毒感染小鼠致死抑制试验

＜小鼠＞

购入BALB/cAnNCrlCrlj（雌性,5周龄；日本チャールス?リバー株式会社），在试验中使用6～7周龄的小鼠。

＜病毒溶液的调制＞

将A/Victoria/3/75或B/Maryland/1/59（ATCC）在小鼠肺内传代，制成小鼠驯化病毒。将冷冻保存的小鼠驯化病毒溶液迅速融解，用DPBS稀释，以形成使用的传染性滴度（感染価）(对于A/Victoria/3/75的情况：750TCID₅₀/小鼠,对于B/Maryland/1/59的情况：100TCID₅₀/小鼠)。

＜感染＞

在***?赛拉嗪混合液的麻醉下，将调制的病毒溶液100ul经鼻接种，使小鼠肺内直接感染。

＜受试样品的调制＞

将受试样品用5%DMAA/20%HP-β-CD水溶液溶解至合适的浓度。

＜对感染小鼠施与受试样品＞

对于刚感染病毒后的小鼠，静脉内单次施与适当稀释了的受试样品200ul。

＜药效评价＞

病毒感染后，饲养14天，算出对于50%致死抑制所需要的每一天的给药量ED₅₀(mg/kg/day)、最高给药量的致死抑制率（%存活）、或者在最高给药量下与对照相比生存50％的天数（50%生命延长天数（days））。

＜安乐死＞

对于实验结束后的小鼠，通过施与过量的二氧化碳或三氟溴氯乙烷而进行安乐死。

本发明化合物在上述试验中表现出流感病毒感染小鼠的致死抑制效果。因此，本发明化合物对于流感传染病的治疗和/或预防是有效的。

制剂例1

制造含有以下成分的颗粒剂。

成分式（I）所示的化合物10mg

乳糖700mg

玉米粉274mg

HPC-L16mg

1000mg

将式（I）所示的化合物和乳糖通过60网目的筛。将玉米粉通过120网目的筛。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L（低粘度羟丙基纤维素）水溶液，进行混合、造粒（挤压造粒孔径0.5～1mm）、干燥的步骤。将所得的干燥颗粒用振荡筛（12/60筛目）过筛，得到颗粒剂。

制剂例2

制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。

成分由式（I）表示的化合物15mg

乳糖90mg

玉米粉42mg

HPC-L3mg

150mg

使式（I）所示的化合物、乳糖通过60筛目的筛。使玉米粉通过120筛目的筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行混合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后，将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。

制剂例3

制造含有以下成分的片剂。

成分式（I）所示的化合物10mg

乳糖90mg

微晶纤维素30mg

CMC-Na15mg

硬脂酸镁5mg

150mg

使式（I）所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na（羧甲基纤维素钠盐）通过60筛目的筛，进行混合。在混合粉末中混合硬脂酸镁，得到片剂制造用混合粉末。将本混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。

制剂例4

将以下的成分加热混合后，进行灭菌，形成注射剂。

成分式（I）所示的化合物3mg

非离子表面活性剂15mg

注射用纯化水1ml

产业可利用性

本发明的化合物具有帽依赖性内切核酸酶（CEN）抑制活性。本发明的化合物可形成用作由流感病毒感染所引发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药物。

Claims

1.帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其含有下式（I）所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

式（I）：

【化1】

式（I）中，

R¹是氢、卤素、羧基、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烷基氧基、或

－Z－N（R^X1）（R^X2），

其中，R^X1、R^X2分别独立地选自氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，

以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；

R²是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、或－Z－N（R^Y9）（R^Y10），

其中，R^Y9和R^Y10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基，

以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；

R³是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的低级烯基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、

－Z－N（R^Z1）－SO₂－R^Z2、

－Z－N（R^Z3）－C（＝O）－R^Z4、

－Z－C（＝O）－N（R^Z7）（R^Z8）、或

－Z－N（R^Z9）（R^Z10），

其中，R^Z1、R^Z3、R^Z4、R^Z7、R^Z8、R^Z9、R^Z10分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，

R^Z2是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基，

以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；

a）A¹和A²的任意一者是CR⁵R⁶，以及另一者是NR⁷，或者

b）A¹是CR⁸R⁹，和A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹分别独立地是氢、任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基或者任选被取代基组A取代的杂环低级烷基、

1）当A¹为CR⁵R⁶、和A²为NR⁷时，

R³和R⁷可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环，

2）当A¹为NR⁷、和A²为CR⁵R⁶时，

R³和R⁶可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可形成稠环，或者，

3）当A¹为CR⁸R⁹、和A²为CR¹⁰R¹¹时，

R³和R¹¹可与相邻的原子一起形成杂环，该杂环可以形成稠环；

但是，排除以下c）以及d）的情况，

c）R⁵、R⁶和R⁷均为氢的情况，

d）R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹均为氢的情况；

取代基组A：卤素、氰基、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基，

低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，

直链或支链状的低级亚烷基是2价的碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，

低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，

碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，

杂环式基或杂环是环内具有1个以上从O、S和N中任意选择的相同或不同杂原子的杂芳基、非芳族杂环式基、双环稠合杂环式基或三环稠合杂环式基、或者杂芳环、非芳族杂环、双环稠合杂环或三环稠合杂环。

2.如权利要求1所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R¹是氢或羧基。

3.如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，R²是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，

取代基组A与权利要求1中的含义相同。

4.如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁹、R¹⁰和R¹¹是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，以及

R⁸是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基，取代基组A与权利要求1中的含义相同。

5.如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁸、R⁹和R¹¹是氢、或者任选被取代基组A取代的低级烷基，以及

R¹⁰是任选被取代基组A取代的低级烷基、任选被取代基组A取代的碳环式基、任选被取代基组A取代的碳环低级烷基、任选被取代基组A取代的杂环式基、任选被取代基组A取代的杂环低级烷基，

取代基组A与权利要求1中的含义相同。

6.如权利要求1或2所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁹和R¹¹是氢，

i）R⁸或R¹⁰的任意一者是以下所示的基团：

【化2】

上式中，R^E6选自取代基组A，

m为0或1以上的整数，取代基组A与权利要求1中的含义相同；且

7.如权利要求6所述的帽依赖性内切核酸酶抑制剂，其中，

A¹是CR⁸R⁹，A²是CR¹⁰R¹¹，

R⁹和R¹¹是氢，

i）R⁸或R¹⁰的任意一者是以下所示的基团：

【化3】

式中，R^E6选自取代基组A，

m是0或1以上的整数，取代基组A与权利要求1中的含义相同；且

8.下式（II）所示的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

式（II）：

【化4】

式（II）中，

R^1a是氢、卤素、羧基、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的低级烷基氧基羰基、或者－Z－N（R^A1）（R^A2），

其中，R^A1、R^A2分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基，

以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；

R^2a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基或

－Z－N（R^B9）（R^B10），

其中，R^B9和R^B10分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基，

以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；

R^3a是氢、卤素、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的低级烯基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环氧基低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、

－Z－N（R^C1）－SO₂－R^C2、

－Z－N（R^C3）－C（＝O）－R^C4、

－Z－C（＝O）－N（R^C7）（R^C8）、

－Z－N（R^C9）（R^C10）、或

－Z－SO₂－R^C11，

其中，R^C1、R^C3、R^C4、R^C7、R^C8、R^C9、R^C10分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基，

R^C2和R^C11分别独立地选自任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基，

R^C9和R^C10可与相邻的原子一起形成杂环，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；

a）B¹和B²的任意一者是CR^5aR^6a，以及另一者是NR^7a，或者

b）B¹是CR^8aR^9a，和B²是CR^10aR^11a，

R^5a、R^6a、R^7a、R^8a、R^9a、R^10a和R^11a分别独立地是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、

－Y－S－R^D1、

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9）、

－Z－N（R^D11）－C（＝O）－O－R^D12、或

－Z－N（R^D13）－C（＝O）－R^D14，

其中，R^D1、R^D9、R^D11、R^D12、R^D13、和R^D14分别独立地选自氢、任选被取代基组C取代的低级烷基，

R^D7和R^D8分别独立地是任选被取代基组C取代的碳环式基、或任选被取代基组C取代的杂环式基，

Y是直链或支链状的低级亚烷基，以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基，

1）当B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a时，

2）当B¹是NR^7a、和B²是CR^5aR^6a时，

R^3a和R^6a可与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，或者

3）当B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a时，

R^3a和R^11a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，或者

R^9a是氢、和R^11a是氢时，

i）R^8a或R^10a的任意一者是

－Z－C（R^E1）（R^E2）（R^E3）、

－Z－CH₂－R^E5、或者

以下所示的基团：

【化5】

上式中，R^E1、和R^E2分别独立地是选自任选被取代基组C取代的碳环式基、和任选被取代基组C取代的杂环式基中的基团，

R^E3是氢，

R^E5是任选被取代基组C取代的芳香族杂环式基，

R^E6选自取代基组C，

m是0或1以上的整数，

其中m个R^E6是选自取代基组C中的相同或不同的基团，

以及

Z是单键或者直链或支链状的低级亚烷基；且

ii）R^8a或R^10a的另一者是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基

但是，排除以下c）和d）的情况，

c）R^5a、R^6a、和R^7a均为氢的情况，

d）R^8a、R^9a、R^10a、和R^11a均为氢的情况；

取代基组C：卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、低级烷基硫代基、羟基低级烷基、碳环式基、杂环式基、碳环低级烷基氧基、碳环氧基低级烷基、碳环低级烷基氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基、杂环氧基低级烷基、杂环低级烷基氧基低级烷基、卤代低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；

取代基组D：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、和任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，

低级烷基是碳原子数为1～6的直链或支链状的烷基，

低级烯基是碳原子数为2～6的直链或支链状的烯基，

碳环式基或碳环是碳原子数为3～20的碳环式基或碳环，

9.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

R^1a是氢或羧基。

10.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

R^2a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，

取代基组C与权利要求8中的含义相同。

11.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

取代基组C与权利要求8中的含义相同。

12.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，以及

R^5a、R^6a和R^7a分别独立地是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、－Y－S－R^D1、

－Z－N（R^D11）－C（＝O）－O－R^D12、或

－Z－N（R^D13）－C（＝O）－R^D14，

取代基组C、R^D1、R^D11、R^D12、R^D13、R^D14、Y和Z与权利要求8中的含义相同。

13.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

B¹是NR^7a，和B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，

R^6a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，以及

R^7a是任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

取代基组C、R^D7、R^D8、R^D9、和Z与权利要求8中的含义相同。

14.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a，

R^5a是氢，

R^6a是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，以及

－Z－C（R^D7）（R^D8）（R^D9），

取代基组C、R^D7、R^D8、R^D9、和Z与权利要求8中的含义相同。

15.如权利要求13或14所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

R^7a是以下所示的基团：

【化6】

上式中，R^E6和m与权利要求8中的含义相同。

16.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^11a是氢，以及

i）R^8a或R^10a的任意一者是以下所示的基团：

【化7】

上式中，R^E6、m与权利要求8中的含义相同；且

ii）R^8a或R^10a的另一者是氢、或任选被取代基组C取代的低级烷基，

取代基组C与权利要求8中的含义相同。

17.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

B¹是CR^5aR^6a、和B²是NR^7a，

R^6a是氢，

R^5a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或

－Y－S－R^D1，

其中，R^D1、Y、取代基组C和取代基组D与权利要求8中的含义相同。

18.如权利要求17所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

其中取代基组C与权利要求8中的含义相同。

19.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

B¹是CR^8aR^9a、和B²是CR^10aR^11a，

R^9a是氢、和R^10a是氢，

R^8a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基、或

－Y－S－R^D1，

其中，R^D1、Y、取代基组C与权利要求8中的含义相同。

20.如权利要求19所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

其中取代基组C与权利要求8中的含义相同。

21.如权利要求17～20中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，

取代基组C与权利要求8中的含义相同。

22.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R^1a是氢或羧基，

R^2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，

B¹是NR^7a，B²是CR^5aR^6a，

R^7a是任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基、任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，R^5a、R^6a和取代基组C与权利要求8中含义相同。

23.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R^1a是氢或羧基，

R^2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，

B¹是NR^7a，B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，

R^6a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基。

24.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R^1a是氢或羧基，

R^2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，

B¹是NR^7a，B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，

R^3a与R^6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，取代基组D与权利要求8的含义相同。

25.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R^1a是氢或羧基，

R^2a是氢或任选被取代基组C取代的低级烷基，取代基组C与权利要求8的含义相同，

B¹是NR^7a，B²是CR^5aR^6a，

R^7a是任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基、任选被取代基组C取代的杂环式基或者任选被取代基组C取代的杂环低级烷基，取代基组C与权利要求8中含义相同，

R^5a是氢，

R^3a与R^6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的5～6元芳香族杂环或4～8元非芳香族杂环。

26.如权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R^1a是氢或羧基，

R^3a是氢、任选被取代基组C取代的低级烷基、任选被取代基组C取代的碳环式基、任选被取代基组C取代的杂环基、任选被取代基组C取代的碳环低级烷基，取代基组C与权利要求8中含义相同，

B¹是NR^7a，B²是CR^5aR^6a，

R^5a是氢，

或者

R^3a与R^6a与相邻的原子一起形成任选被取代基组D取代的杂环，取代基组D与权利要求8中含义相同，

R^7a是如下所示的基团，

【化６－１】

式中，R^E6选自卤素、氰基、羧基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基，m是0～6的整数。

27.药物组合物，其含有如权利要求8～26中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐。

28.权利要求8～26中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制造治疗和/或预防流感传染病的药物中的用途。