ES2683153T3 - Profármaco derivado de carbamoil piridona policíclica sustituida - Google Patents
Profármaco derivado de carbamoil piridona policíclica sustituida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2683153T3 ES2683153T3 ES11826859.8T ES11826859T ES2683153T3 ES 2683153 T3 ES2683153 T3 ES 2683153T3 ES 11826859 T ES11826859 T ES 11826859T ES 2683153 T3 ES2683153 T3 ES 2683153T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituents
- optionally substituted
- lower alkyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 25
- OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N (12as)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2h-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide Chemical class C([C@@H]1OCCCN1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N 0.000 title description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 1004
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 296
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 130
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 130
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 398
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 23
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 101100032842 Oryza sativa subsp. japonica RA16 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 101100193637 Oryza sativa subsp. japonica RAG2 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 101100467533 Oryza sativa subsp. japonica RAG1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101000761576 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B gamma isoform Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024926 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B gamma isoform Human genes 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 101150072410 NPR5 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical group [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 3
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 3
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- TVSLNRQODQRVJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trifluorophenyl)acetonitrile Chemical group FC1=CC(CC#N)=CC(F)=C1F TVSLNRQODQRVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004859 cyclopropyloxymethyl group Chemical group C1(CC1)OC* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GSIYGBMGLCHOHC-UHFFFAOYSA-N 1,4,5-trimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C2(C)C(C)CC1(C)OC2=O GSIYGBMGLCHOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanone Chemical group OC[C]=O JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPOYSGJSUQYAA-UHFFFAOYSA-N 5-methylhepta-2,4-diene Chemical group CCC(C)=CC=CC KMPOYSGJSUQYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXHCCPAJIVTOY-UHFFFAOYSA-N Flutimide Natural products CC(C)CC1=NC(=CC(C)C)C(=O)N(O)C1=O SIXHCCPAJIVTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- FDODVZVWGKVMBO-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-ene-1,4-diol Chemical group OC1CCC(O)C=C1 FDODVZVWGKVMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940028864 flumadine Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIXHCCPAJIVTOY-UITAMQMPSA-N flutimide Chemical compound CC(C)CC1=N\C(=C/C(C)C)C(=O)N(O)C1=O SIXHCCPAJIVTOY-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical group COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005886 tetrahydrobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la formula (I):**Fórmula** una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables: (donde PR es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y): a) -C(>=O)-PR0, b) -C(>=O)-PR1, c) -C(>=O)-L-PR1, d) -C(>=O)-L-O-PR1, e) -C(>=O)-L-O-L-O-PR1, f) -C(>=O)-L-O-C(>=O)-PR1, g) -C(>=O)-O-PR2, h) -C(>=O)-N(PR2)2, i) -C(>=O)-O-L-O-PR2, j) -CH2-O-PR3, k) -CH2-O-L-O-PR3, l) -CH2-O-C(>=O)-PR3, m) -CH2-O-C(>=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(>=O)-O-PR3, o) -CH2-O-C(>=O)-N(-K)-PR3, p) -CH2-O-C(>=O)-O-L-O-PR3, q) -CH2-O-C(>=O)-O-L-N(PR3)2, r) -CH2-O-C(>=O)-N(-K)-L-O-PR3, s) -CH2-O-C(>=O)-N(-K)-L-N(PR3)2, t) -CH2-O-C(>=O)-O-L-O-L-O-PR3, u) -CH2-O-C(>=O)-O-L-N(-K)-C(>=O)-PR3, v) -CH2-O-P(>=O)(-OH)2, w) -CH2-O-P(>=O)(-OBn)2, x) -CH2-PR4 (excepto por un grupo bencilo) y) -C(>=N+PR5 2)(-NPR5 2) (donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, PR1 es un grupo carbociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o grupo heterociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterociclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Profarmaco derivado de carbamoil piridona polidclica sustituida [Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a derivados de carbamoilpiridona polidclicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP, profarmacos de los mismos y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
[Antecedentes de la tecnica]
La gripe es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda causada por la infeccion con un virus de la gripe. En Japon, se comunican millones de pacientes con smtomas de gripe cada invierno y la gripe va acompanada de una alta morbilidad y mortalidad. La gripe es una enfermedad particularmente importante en las poblaciones de alto riesgo, tales como bebes y ancianos, la tasa de complicaciones por neumoma es elevada en ancianos y en muchos casos en ancianos fallecen a causa de la gripe.
Como farmacos antigripales, se conocen el Symmetrel (nombre comercial: Amantadine) y Flumadine (nombre comercial: Rimantadine) que inhiben el proceso de desnucleacion de un virus y Oseltamivir (nombre comercial: Tamiflu) y Zanamavir (nombre comercial: Relenza) que son inhibidores de neuraminidasa que suprimen la gemacion y liberacion del virus de una celula. Sin embargo, debido a los problemas de aparicion de cepas resistentes y de efectos secundarios y al temor de una epidemia mundial de un nuevo tipo de virus de la gripe que tenga una alta patogenicidad y mortalidad, es deseable el desarrollo de un farmaco antigripal que tenga un nuevo mecanismo.
Ya que la endonucleasa dependiente de CAP, que es una enzima procedente del virus de la gripe, es esencial para la proliferacion del virus y tiene una actividad enzimatica espedfica del virus que no posee el hospedador, se cree que la endonucleasa es adecuada como diana para un farmaco antigripal. La endonucleasa dependiente de CAP tiene un precursor de ARNm como sustrato y tiene la actividad endonucleasa de producir un fragmento de 9 a 13 bases que incluye una estructura de CAP (que no incluye el numero de bases de la estructura de CAP). Este fragmento funciona como cebador para una ARN polimerasa vmca y se usa para sintetizar ARNm que codifica una protema vmca. Es decir, se cree que una sustancia que inhiba la endonucleasa dependiente de CAP inhibira la smtesis de una protema vmca mediante la inhibicion del ARNm vmco y, como resultado, inhibira la proliferacion vmca.
Como sustancia que inhibe a la endonucleasa dependiente de CAP, se ha informado acerca de flutimida (Documento de patente 1 y Documentos no de patente 1 y 2) y del acido 2,4-dioxobutanoico 4-sustituido (Documentos no de patente 3 a 5) y similares, pero aun no han llegado al uso clmico como farmacos antigripales. Ademas, Los documentos de patente 2 a 16 y el documento no de patente 6 describen compuestos que tienen una estructura similar a la de la presente invencion como compuestos que tienen actividad inhibidora de integrasa, sin embargo, los documentos no describen una endonucleasa dependiente de CAP. Ademas, el documento de patente 17 describe una invencion que se refiere a "derivado de carbamoilpiridona polidclico sustituido" que tiene actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP, que se ha presentado por los solicitantes, pero no describe el profarmaco relativo a la presente invencion.
[Documentos de la tecnica anterior]
[Documentos de patente]
[Documento de patente 1] Memoria descriptiva del documento GB n.° 2280435 [Documento de Patente 2] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2007/049675
[Documento de Patente 3] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2006/088173
[Documento de Patente 4] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2006/066414
[Documento de Patente 5] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2005/092099
[Documento de Patente 6] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2005/087766
[Documento de Patente 7] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2005/016927
[Documento de Patente 8] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2004/024078
[Documento de Patente 9] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2006/116764
[Documento de Patente 10] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011818
[Documento de Patente 11] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011816
[Documento de Patente 12] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011819
[Documento de Patente 13] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011815
[Documento de Patente 14] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011814
[Documento de Patente 15] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/011812
[Documento de Patente 16] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2011/011483
[Documento de Patente 17] Folleto de la Publicacion Internacional n.° 2010/147068
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Documentos no de patente]
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 1] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005 [DOCUMENTO NO DE PATENTE 2] Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 3] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, diciembre de 1994, pags. 28272837
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 4] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, mayo de 1996, pags. 1304-1307 [DOCUMENTO NO DE PATENTE 5] J. Med. Chem. 2003, 46, 1153-1164
[DOCUMENTO NO DE PATENTE 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 5595-5599 [Sumario de la invencion]
[Problemas a resolver con la invencion]
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que tengan actividad antivmca, especialmente, inhibidora de la actividad de crecimiento del virus de la gripe. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que se absorban de manera eficaz en el cuerpo tras su administracion y que muestren un alto efecto farmacologico mediante su conversion en un profarmaco de un compuesto usado para administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral). Mas preferentemente, la invencion proporciona compuestos y un medicamento que contiene los mismos que inhibe el aumento del virus de la gripe mostrando actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP tras su administracion in vivo.
[Medios para resolver los problemas]
La presente invencion proporciona las invenciones mostradas a continuacion.
(Artfculo 1) Un compuesto representado por la formula (I):
[Formula qdmica 1]
, una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable:
(donde
PR es un grupo para formar un profarmaco tal como se define en el siguiente artfculo 21;
R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
-Z-SO2-RA10,
-Z-S(=O)-RA11,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),
-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),
-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(donde cada uno de RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20, y RA21 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RA4, RA6, RA10 y RA11 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada uno de RA1 y RA2, RA15 y RA16, y RA18 y RA19 puede unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,
cada uno de RA22 y RA23 es independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o RA22 y RA23 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y
Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado);
R2a es hidrogeno, halogeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RB1)-SO2-RB2,
-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,
-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,
-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),
o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(donde cada uno de RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9 y RB10 se selecciona independientemente entre un
grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RB2 y RB11 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RB7 y RB8, y RB9 y RB10 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado);
R3a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,
-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
-Z-N(RC9)(RC10),
-Z-SO2-RC11,
o
-Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13
(donde cada uno de RC1, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC12 y RC13 se selecciona independientemente
entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RC2 y RC11 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada RC7 y RC8, y RC9 y RC10 puede unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y;
a) o B1 o B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a o
b) B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cada uno de R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a y R11a se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1
-Z-S(=O)-RD2,
-Z-SO2-RD3,
-C(=O)-C(=O)-RD4,
-C(=O)-N(RD5)(RD6),
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),
-Z-CH2-RD10,
-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,
o
-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14, o
R5a y R6a pueden unirse para formar un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde cada uno de RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD11, RD12, RD13 y RD14 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
cada uno de RD2 y RD3 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada RD7, RD8, y RD10 es independientemente grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,
Y es alquileno inferior lineal o ramificado y
Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y
RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo;
1) cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,
R3a y R7a pueden unirse junto con un atomo adyacente con el grupo de sustituyentes D,
2) cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,
R3a y R6a pueden unirse junto con un atomo adyacente con el grupo de sustituyentes D o
3) cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a
R8a y R10a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D o
R3a y R11a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con
para formar un heterociclo opcionalmente sustituido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
el grupo de sustituyentes D; donde
cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a y R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno,
i) o R8a o R10a es
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3),
-Y-S-RE4,
-Z-CH2-RE5,
o un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qdmica 2]
(donde cada RE1 y RE2 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RE3 se selecciona entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, RE4 se selecciona entre un grupo sustituyente que consiste en alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RE5 es un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
RE6 se selecciona entre el grupo de sustituyentes C,
m es un numero entero de 0 o 1 o mas, con la condicion de que cada RE6 es el mismo o diferentes grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,
Y es alquileno inferior lineal o ramificado y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y
ii) el otro de R8a o R10a es
hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RF1,
-C(=O)-C(=O)-RF2,
o
-C(=O)-N(RF3)(RF4)
(donde cada uno de RF1, RF2, RF3, y RF4 se selecciona independientemente entre un grupo sustituyente que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y Y es alquileno inferior lineal o ramificado); con la condicion de que se excluyen los siguientes c) y d)
c) R5a, R6a y R7a son todos hidrogenos.
d) R8a, R9a, R10a y R11a son todos hidrogenos.
Grupo de sustituyentes C: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquiltio
inferior, hidroxialquilo inferior, grupo carbodclico, grupo heterodclico, un grupo heterodclico sustituido con
oxo, alquiloxi inferior carbociclo, alquilo inferior carbocicloxi, alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior, alquiloxi inferior heterociclo, alquilo inferior heterocicloxi, alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior halogeno, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;
Grupo de sustituyentes D: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior,
halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiloxi inferior carbociclo, alquiloxi inferior heterociclo, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C).
(Artfculo 2) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA10, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22, RA23 y Z son
iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 3) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 4) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo
farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-N(RA1)(RA2)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 5) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1, o la sal del mismo o el solvato del mismo
farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno, o carboxi.
(Artfculo 6) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R2a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-N(RB9)(RB10)
(el grupo de sustituyentes C, RB9, RB10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 7) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R2a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es igual al del artfculo 1).
(Artfculo 8) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
o
-Z-N(RC9)(RC10)
(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 y Z son iguales a los del artfculo 1). (Artfculo 9) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
(el grupo de sustituyentes C es igual al del artfculo 1).
(Artfculo 10) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a y
cada uno de R5a, R6a y R7a es independientemente hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-Z-S(=O)-RD2,
-Z-SO2-RD3,Ce
-C(=O)-C(=O)-RD4, -C(=O)-N(RD5)(RD6 ), -Z-C(RD7)(RD8)(RD9),
-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,
o
-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14
(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD11, RD12, RD13, RD14, Y y Z son iguales
a los del artfculo 1).
(Artfculo 11) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,
R5a es hidrogeno,
R6a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y
R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente
sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de
sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior
carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente
sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
5
10
15
20
25
30
35
(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 12) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,
R5a es hidrogeno,
R6a es hidrogeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 13) El compuesto de acuerdo con los artfculos 11 o 12 o la sal del mismo o el solvato del mismo
farmaceuticamente aceptable,
donde R7a es un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qmmica 3]
o
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 14) El compuesto de acuerdo con el artfculo 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde R1a es hidrogeno o carboxi,
R2a es hidrogeno,
R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
B1 es NR7a y B2 es CH2 y R7a es un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qmmica 4]
o
5
10
15
20
25
30
35
40
(donde el grupo de sustituyentes C, RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 15) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,
R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno y
i) o R8a o R10a es
un grupo mostrado a continuacion:
[Formula qrnmica 5]
o
(donde RE6 and m son iguales a los del artfculo 1); y ii) el otro de R8a o R10a es
hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el igual al del artfculo 1).
(Artfculo 16) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,
R6a es hidrogeno,
R3a y R7a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D y
R5a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-C(=O)-C(=O)-RD2,
o
-C(=O)-N(RD3)(RD4)
(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C y el grupo de sustituyentes D son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 17) El compuesto de acuerdo con el artfculo 16 o la sal del mismo o el solvato del mismo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaceuticamente aceptable,
donde R5a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
(Artfculo 18) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,
R9a es hidrogeno, y R10a es hidrogeno,
R3a y R11a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D y
R8a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-C(=O)-C(=O)-RD2,
o
-C(=O)-N(RD3)(RD4)
(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C y el grupo de sustituyentes D son iguales a los del artfculo 1).
(Artfculo 19) El compuesto de acuerdo con el artfculo 18 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde R8a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
(Artfculo 20) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 16 a 19 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde el grupo de sustituyentes D es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
(Artfculo 21) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 20, o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptable,
donde PR es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y):
a) -C(=O)-PR0,
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-PR1,
d) -C(=O)-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
g) -C(=O)-O-PR2,
h) -C(=O)-N(PR2)2,
i) -C(=O)-O-L-O-PR2,
j) -CH2-O-PR3,
k) -CH2-O-L-O-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-PR4 (salvo por un grupo bencilo)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
y) -C(=N+PR52)(-NPR52)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado,
PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F y
PR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F.
Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro).
(Artfculo 22) Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
(Artfculo 23) El compuesto de uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con el artfculo 22 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la actividad de la gripe.
(Artfculo 24) El compuesto de uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con el artfculo 22 para su uso en un metodo de tratamiento de la gripe que comprende endonucleasa dependiente de CAP.
(Artfculo 25) La composicion farmaceutica de acuerdo con el artfculo 22 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la enfermedad infecciosa de la gripe.
(Artfculo 26) Un inhibidor de endonucleasa dependiente de CAP que contiene un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artfculos 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un metodo para tratar o prevenir la enfermedad infecciosa de la gripe usando el profarmaco de compuesto y el compuesto que muestra actividad antigripal. La presente invencion proporciona ademas un compuesto parental del profarmaco de compuesto. El compuesto parental es eficaz como agente antigripal o como agente intermedio del profarmaco de compuesto.
[Efecto de la invencion]
El compuesto de acuerdo con la presente invencion tiene actividad inhibidora de endonucleasa dependiente de CAP. El compuesto mas preferido es un profarmaco, y el profarmaco se convierte en un compuesto parental que tiene actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de CAP in vivo tras su administracion, por lo tanto, es eficaz como agente terapeutico y/o como agente preventivo para la enfermedad infecciosa de la gripe.
[Breve descripcion de las figuras]
[Figura 1] La figura 1 es un resultado de la medicion de cambios en la concentracion plasmatica del ejemplo de referencia 301, para el compuesto del ejemplo 114 obtenido convirtiendo en profarmaco el compuesto del ejemplo de referencia 301 que es un compuesto parental, tras la administracion oral a ratas en condiciones sin ayuno.
[Figura 2] La figura 2 es una grafica que muestra la media de los cambios en la concentracion plasmatica cuando la medicion mostrada en la figura 1 se efectua tres veces.
[Figura 3] La figura 3 es un resultado de la medicion de cambios en la concentracion plasmatica del ejemplo de referencia 301, para el compuesto del ejemplo 204 obtenido convirtiendo en profarmaco el compuesto del ejemplo de referencia 301 que es un compuesto parental, tras la administracion oral a ratas en condiciones sin ayuno.
[Figura 4] La figura 4 es una grafica que muestra la media de los cambios en la concentracion plasmatica cuando la medicion mostrada en la figura 3 se efectua tres veces.
[Mejor modo de llevar a cabo la invencion]
A continuacion se explica el significado de cada termino usado en la presente descripcion. Cada termino se usa en un sentido unificado y se usa en el mismo sentido cuando se usa en solitario o cuando se usa junto con otro termino.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
"Opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" significa que una posicion arbitraria puede sustituirse con uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes C.
"Opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" y "opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" son tambien como se ha descrito anteriormente.
"Profarmaco" en la presente memoria descriptiva se refiere a un compuesto representado por la formula (I) en la siguiente formula de reaccion:
[Formula qrnmica 6]
(donde cada sfmbolo es el mismo que el del artfculo 1)
o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y significa un compuesto que muestra actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap (CEN) y/o efecto inhibidor de la CPE convirtiendose en un compuesto representado por la formula (II) mediante una reaccion de descomposicion provocada por enzimas que metabolizan el farmaco, hidrolasas, acidos gastricos, enterobacterias, etc. en condiciones fisiologicas in vivo.
El profarmaco mas preferentemente significa un compuesto en el que la biodisponibilidad y/o AUC (area por debajo de la curva de concentracion en sangre) en administracion in vivo se aumenta mas que aquellos del compuesto representado por la formula (II).
Por lo tanto, el profarmaco es absorbido de manera eficiente por el cuerpo en el estomago y/o el intestino tras la administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral), convertido despues en el compuesto representado por la formula (II). Por lo tanto, el profarmaco preferentemente muestra un efecto de tratamiento y/o prevencion de la gripe mayor que el del compuesto representado por la formula (II).
"Grupo para formar un profarmaco" en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo "PR" en la formula (I), en la siguiente formula de reaccion:
[Formula qrnmica 7]
(donde cada sfmbolo es el mismo que el del artfculo 1)
y el grupo -OPR se convierte en grupo -OH en la formula (II) mediante una reaccion de descomposicion provocada por enzimas metabolizadoras de farmacos, hidrolasas, acidos gastricos, enterobacterias, etc., en condiciones fisiologicas in vivo. “Grupo para formar un profarmaco” mas preferentemente significa un grupo aumenta la biodisponibilidad y/o AUC (area por debajo de la curva de concentracion en sangre) del compuesto representado por la formula (II) al ser anadido al compuesto representado por la formula (II).
Los ejemplos de grupo para formar un profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) y suministrado por The British Library - "The world's Knowledge".
El grupo "PR" en el grupo -OPR en la formula (I) puede ser un grupo convertido en grupo -OH in vivo. Es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
a) -C(=O)-PR0,
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-PR1,
d) -C(=O)-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
g) -C(=O)-O-PR2,
h) -C(=O)-N(PR2)2,
i) -C(=O)-O-L-O-PR2,
j) -CH2-O-PR3,
k) -CH2-O-L-O-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-PR4 (excepto bencilo)
y) -C(=N+PR52)(-NPR52)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado,
K es hidrogeno, o alquilo inferior lineal o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F y
PR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F.
Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro)
Como grupo para formar un profarmaco, el grupo "PR" en el grupo -OPR en la formula (I) es preferentemente un grupo seleccionado entre los siguientes b), k), 1) y m).
b) -C(=O)-PR1,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
(donde cada sfmbolo es el mismo que anteriormente)
"Convertido en un profarmaco" en la presente memoria descriptiva significa que , como se muestra en la siguiente formula de reaccion:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(donde cada symbol es el mismo que el del artfculo 1)
un grupo hidroxi en la formula (II) o una sal del mismo o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, se convierte en un grupo -OPR.
"Compuesto original" en la presente memoria descriptiva significa un compuesto que es una fuente antes de sintetizar el “profarmaco” y/o un compuesto liberado del “profarmaco” mediante reaccion por enzimas, acido gastrico y similar en condiciones fisiologicas in vivo y espedficamente significa un compuesto mostrado por la formula (II) o una sal del mismo o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptable.
"Halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente es fluor, cloro y
"Alquilo inferior” significa alquilo lineal o ramificado con un numero de atomos de carbono de 1 a 6, preferentemente un numero de atomos de carbono de 1 a 4 y los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida de "alquilo inferior” incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc- butilo y n-pentilo. Los ejemplos de una realizacion mas preferida incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ferc- butilo.
"Alquenilo inferior” significa alquenilo lineal o ramificado con un numero de atomos de 2 a 6, preferentemente un numero de atomos de carbono de 2 a 4, que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria. Espedficamente, alquenilo inferior incluye vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida de "alquenilo inferior” incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo.
"Alquinilo inferior" incluye alquinilo lineal o ramificado con un numero de atomos de carbono de 2 a 8, preferentemente un numero de atomos de carbono de 3 a 6, que tiene uno o mas triples enlaces en una posicion arbitraria. Espedficamente, alquinilo inferior incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, etc. Estos ademas pueden tener un doble enlace en una posicion arbitraria. Los ejemplos de una realizacion preferida de "alquinilo inferior " incluyen etinilo, propinilo, butinilo y pentinilo.
La parte alquilo inferior de "alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior”, "alquiloxicarbonilo inferior”, "alquilo inferior carbociclo”, "alquilo inferior heterociclo”, "alquilo inferior carbocicloxi”, "alquilo inferior heterocicloxi”, " halogeno alquilo inferior”, "alquiloxi inferior carbociclo", "alquiloxi inferior heterociclo", "halogeno alquiloxi inferior", "alquiloxi inferior alquilo inferior”, "alquiloxi inferior alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior”, "alquiloxicarbonilo inferior”, "alquilamino inferior", "alquilcarbonilamino inferior", "alquilaminocarbonilo inferior”, "alquilsulfonilo inferior”, "alquilsulfonilamino inferior", "alquiltio inferior", "hidroxi alquilo inferior”, "alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior”, "alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior”, "alquilcarboniloxi inferior", "alquilcarbonilamino inferior halogeno" y "alquilsulfinilo inferior” es la misma que el "alquilo inferior” como se ha descrito anteriormente.
La parte alquenilo inferior de "alqueniloxi inferior" es la misma que el "alquenilo inferior” como se ha descrito anteriormente.
La parte halogeno de "halogeno alquilo inferior”, "halogeno alquiloxi inferior" y "alquilcarbonilamino inferior halogeno" es la misma que el "halogeno". En el presente documento, una posicion arbitraria en un grupo alquilo de "alquilo inferior”, "alquiloxi inferior" y "alquilcarbonilamino inferior" puede estar sustituida por el mismo o diferentes uno o varios atomos de halogeno, respectivamente.
"Grupo carbodclico" o "carbociclo" significa grupo carbodclico con un numero de atomos de carbono de 3 a 20,
preferentemente un numero de atomos de carbono de 3 a 16, mas preferentemente un numero de atomos de
carbono de 4 a 12 e incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y un grupo carbodclico condensado no aromatico, etc. Espedficamente, "cicloalquilo” es grupo carbodclico of un numero de atomos de carbono de 3 a 16, preferentemente un numero de atomos de carbono de 3 a 12, mas preferentemente un numero de atomos de
carbono de 4 a 8 y ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo y ciclodecilo, etc.
Espedficamente, "cicloalquenilo” incluye cicloalquenilo que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria en el anillo cicloalquilo y ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Espedficamente, "arilo” significa un grupo carbodclico aromatico e incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo, etc. y se prefiere de manera particular fenilo.
Espedficamente, "grupo carbodclico condensado no aromatico" incluye un grupo en el que dos o mas grupos dclicos seleccionados entre "cicloalquilo”, "cicloalquenilo” y "arilo” se condensan y ejemplos del mismo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, adamantilo y los grupos mostrados a continuacion
[Formula qdmica 9]
etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida de "grupo carbodclico" o "carbociclo" incluyen cicloalquilo, arilo y un grupo carbodclico condensado no aromatico, los ejemplos incluyen espedficamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, naftilo y los grupos mostrados a continuacion
[Formula qdmica 10]
etc.
La parte carbodclica de "alquilo inferior carbociclo”, "alquiloxi inferior carbociclo", "alquilo inferior carbocicloxi”, "carbociclocarbonilo”, "carbocicloxi", "carbocicloxicarbonilo” y "alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior” es la misma que la del "grupo carbodclico" o el "carbociclo" tal como se ha descrito anteriormente.
"Grupo heterodclico" o "heterociclo" incluye un grupo heterodclico tal como heteroarilo, un grupo heterodclico no aromatico, un grupo heterodclico bidclico condensado, un grupo heterodclico tridclico condensado, un grupo heterodclico tetradclico condensado, etc., que tienen uno o mas heteroatomos iguales o diferentes seleccionados arbitrariamente entre O, S y N en un anillo.
Espedficamente, "heteroarilo” incluye un grupo dclico aromatico de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isooxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, etc.
Espedficamente, "grupo heterodclico no aromatico" incluye un grupo heterodclico no aromatico de 4 a 8 miembros tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, dioxolanilo, dioxolilo, oxabicicloheptanilo, etc.
Espedficamente, "grupo heterodclico bidclico condensado" incluye un grupo dclico que incluye al menos un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 4 a 8 miembros tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoisooxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotrianizilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzoimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxezinilo, dihidrobenzodioxepinilo, dihidrotienodioxinilo, etc.
Espedficamente, "grupo heterodclico tridclico condensado" incluye un grupo dclico que incluye al menos un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 4 a 8 miembros tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo, tetrahidrocarbazolilo y los grupos mostrados a continuacion
5
10
15
20
25
30
35
etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida de "un grupo heterodclico" incluyen heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo heterodclico no aromatico y un grupo heterodclico tric^clico condensado.
La parte heterodclica de "alquilo inferior heterociclo”, "alquiloxi inferior heterociclo", "alquilo inferior carbocicloxi”, "heterociclocarbonilo”, "heterocicloxi", "heterocicloxicarbonilo” y "alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior” es la misma que la de "un grupo heterodclico" o el "heterociclo" como se ha descrito anteriormente.
"Grupo heterodclico sustituido con oxo" significa "un grupo heterodclico" como se ha descrito anteriormente, sustituido con oxo como se muestra a continuacion. Los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 12]
son ejemplos.
"Alquileno inferior lineal o ramificado" es "alquilo inferior” divalente tal como se ha descrito anteriormente e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno, pentileno, dimetilmetileno, etilmetilmetileno, 1,2- dimetiletileno, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior" incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ferc-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi y ferc-butiloxi.
Los ejemplos de "alquilcarbonilo inferior” incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, ferc-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, hexilcarbonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo.
Los ejemplos de "alquiloxicarbonilo inferior” incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, ferc-butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo y propiloxicarbonilo.
"Alquilo inferior carbociclo” representa alquilo inferior sustituido con uno, dos o mas grupo carbodclicos y los ejemplos de "alquilo inferior carbociclo” incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropinilo, benzhidrilo, tritilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, naftilmetilo, un grupo mostrado a continuacion
5
10
15
20
25
30
35
40
etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen bencilo, fenetilo y benzhidrilo.
"Alquilo inferior heterociclo” representa alquilo inferior sustituido con uno, dos o mas grupos heterodclicos y tambien incluye alquilo inferior heterociclo en el que la parte alquilo esta sustituida con un grupo carbodclico. Los ejemplos de "alquilo inferior heterociclo” incluyen piridilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, furanilmetilo, morfoliniletilo, imidazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, oxazolilmetilo, isooxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, pirazolilmetilo, isopirazolilmetilo, pirrolidinilmetilo, benzoxazolilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 14]
etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen piridilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, furanilmetilo y morfoliniletilo. Los ejemplos de "alquilo inferior carbocicloxi” incluyen feniloximetilo, feniloxietilo, ciclopropiloximetilo,
ciclopropiloxietilo, ciclobutiloximetilo, ciclobutiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen feniloximetilo y feniloxietilo.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterocicloxi” incluyen piridiloximetilo, piridiloxietilo, morfoliniloximetilo,
morfoliniloxietilo, benzoxazoliloximetilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen piridiloximetilo, morfoliniloximetilo, etc.
"Alquiloxi inferior carbociclo" representa alquiloxi inferior en el que la parte alquilo esta sustituida con uno, dos o mas grupos carbodclicos y los ejemplos de "alquiloxi inferior carbociclo" incluyen fenilmetiloxi, feniletiloxi, ciclopropilmetiloxi, ciclobutilmetiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen fenilmetiloxi, ciclopropilmetiloxi, etc.
"Alquiloxi inferior heterociclo" representa alquiloxi inferior en que la parte alquilo esta sustituida con uno, dos o mas grupos heterodclicos y tambien incluye alquiloxi inferior heterociclo en el que la parte alquilo esta sustituida con un grupo carbodclico. Los ejemplos de "alquiloxi inferior heterociclo" incluyen piridilmetiloxi, piridiletiloxi, imidazolilmetiloxi, imidazoliletiloxi, benzoxazolilmetiloxi, benzoxazoliletiloxi, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior alquilo inferior” incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxipropilo, etoxibutilo, isopropiloximetilo, ferc-butiloximetilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo y etoxietilo.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior alquiloxi inferior" incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropiloxi, metoxibutiloxi, etoxipropiloxi, etoxibutiloxi, isopropiloximetiloxi, ferc-butiloximetiloxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoximetoxi y etoxietoxi.
Los ejemplos de "alquilamino inferior" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, N,N- diisopropilamino, N-metil-N-etilamino, N-isopropil-N-etilamino, etc.
Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, y dietilamino.
Los ejemplos de "alquilcarbonilamino inferior" incluyen metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, ferc-butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, etc. Los ejemplos de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
una realizacion preferida incluyen metilcarbonilamino y etilcarbonilamino.
Los ejemplos de "alquilaminocarbonilo inferior” incluyen metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, N,N-diisopropilaminocarbonilo, N-metil-N- etilaminocarbonilo, N-isopropil-N-etilaminocarbonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, y dietilaminocarbonilo.
Los ejemplos de "alquilsulfonilo inferior” incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc- butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo.
Los ejemplos de "alquilsulfonilamino inferior" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino.
Los ejemplos de "alqueniloxi inferior" incluyen etileniloxi, 1 -propileniloxi, 2-propileniloxi, 1 -butileniloxi, 2-butileniloxi, 3- butileniloxi, etc.
Los ejemplos de "halogeno alquilo inferior” incluyen monofluorometilo, monofluoroetilo, monofluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, monoclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,2- dibromoetilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen trifluorometilo, triclorometilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo.
Los ejemplos de "halogeno alquiloxi inferior" incluyen monofluorometoxi, monofluoroetoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, trifluoroetoxi, tricloroetoxi, etc. Los ejemplos de una realizacion preferida incluyen trifluorometoxi y triclorometoxi.
Los ejemplos de "alquiltio inferior" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, etc.
Los ejemplos de "hidroxi alquilo inferior” incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior” incluyen benciloximetilo, benciloxietilo, benzhidriloximetilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior” incluyen piridilmetiloximetilo, piridilmetiloxietilo, etc.
Los ejemplos de "alquilcarboniloxi inferior" incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, etc.
Los ejemplos de "halogeno alquilcarbonilamino inferior" incluyen trifluorometilcarbonilamino, 2,2,3,3,3-
pentafluorpropilcarbonilamino, etc.
Los ejemplos de "alquilsulfinilo inferior” incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.
Los ejemplos de "carbociclocarbonilo” incluyen fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "carbocicloxi" incluyen feniloxi, naftiloxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, etc. Los ejemplos de "carbocicloxicarbonilo” incluyen feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo,
ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclocarbonilo” incluyen piridilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo, morfolinilcarbonilo,
tetrahidropiranilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxi" incluyen piridiloxi, benzoxazoliloxi, morfoliniloxi, tetrahidropiraniloxi, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxicarbonilo” incluyen piridiloxicarbonilo, benzoxazoliloxicarbonilo, morfoliniloxicarbonilo, tetrahidropiraniloxicarbonilo, etc.
Los terminos:
"RA1 y RA2, RA15 y RA16, asf como RA19 y RA20, pueden unirse cada uno junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo",
"rb7 y rb8 asf como RB9 y RB10, pueden unirse cada uno junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo",
"RC7 y RC8 asf como RC9 y RC10, pueden unirse cada uno junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo" y
"RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo" en el artfculo 1, significan un heterociclo que tiene un atomo N e incluye, por ejemplo, los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 15]
etc.
En la presente memoria descriptiva, (RE6)m en las formulas mostradas a continuacion
significa que un atomo de carbono o atomo de nitrogeno arbitrarios que qmmicamente pueden tener un sustituyente en un anillo esta sustituido con los m de RE6 que son iguales o diferentes.
10
Por ejemplo, en la formula siguiente
como se muestra mediante el sustituyente siguiente
5
(donde ma + mb + mc = m y RE6 es igual que anteriormente),
esto significa que cualquier atomo de hidrogeno en dos anillos de benceno y un anillo de 7 miembros que contiene un atomo de azufre puede sustituirse por RE6 y los respectivos RE6 pueden ser iguales o diferentes.
5 Y, ma es preferentemente un numero entero de 0 a 3, mb es preferentemente un numero entero de 0 a 3 y me es
preferentemente un numero entero de 0 o 1. Y, ma es mas preferentemente un numero entero de 0 o 1, mb es mas
preferentemente un numero entero de 0 o 1 y mc es mas preferentemente 0.
Por ejemplo, en la formula siguiente
10
[Formula qrnmica 19]
los sustituyentes mostrados a continuacion 15
[Formula qrnmica 20]
20 (donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1)
etc., estan incluidos.
"B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a, R3a y R7a pueden unirse junto con atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" en la formula (I) en el artfculo 1 representa la formula (I') 25 mostrada a continuacion:
30 (donde PR, R1a, R2a, R5a y R6a son iguales a los del artfculo 1) e indica que una parte de un anillo puede sustituirse por uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D en una posicion arbitraria. El heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Ademas, "el heterociclo puede
formar un anillo condensado" indica que el anillo en la formula (I’) puede estar adicionalmente condensado con un anillo e indica que el grupo de sustituyentes D puede unirse a cualquier anillo en la formula (I’) o al anillo que esta condensado con un anillo.
5 Los ejemplos de la formula (I’) incluyen los compuestos mostrados por las siguientes formulas
10 (donde Rx y Ry son un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R5a y R6a son
iguales a los del articulo 1) etc.
"Cuando forma un heterociclo" en "B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a, R3a y R6a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" en la formula (I) en 15 el articulo 1, representa la formula (I") mostrada a continuation:
20 (donde PR, R1a, R2a, R5a y R7a son iguales a los del articulo 1) e indica que "Anillo" puede sustituirse con uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D en una position arbitraria. El heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Ademas, "el heterociclo puede formar un anillo condensado" indica que el anillo en la formula (I") ademas puede condensarse con un anillo e indica que uno, dos o mas del grupo de sustituyentes D puede unirse a cualquier anillo de la formula (I") o al anillo que se condensa con 25 un anillo. Los ejemplos de la formula (I") incluyen los compuestos mostrados en las siguientes formulas
[Formula quimica 24]
30 (donde Rx y Ry son un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R5a y R7a son
5
10
15
20
25
iguales a los del artfculo 1) etc.
"Cuando forma un carbociclo o heterociclo" en "R8a y R10a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D" en la formula (I) en el artfculo 1 representa la formula (I"") mostrada a continuacion:
[Formula qmmica 25]
(donde PR, R1a, R2a, R3a, R9a, y R11a son iguales a los del artfculo 1) e indica que "Anillo" puede sustituirse con uno, dos o mas sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D en una posicion arbitraria. The carbociclo o el heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de la formula (I"") incluyen los compuestos mostrados en la formula siguiente
[Formula qmmica 26]
(donde Rx es un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R3a, R9a, y R11a son iguales a los del artfculo 1) etc.
Ademas, "R3a y R11a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D y el heterociclo puede formar un anillo condensado" representa la formula (I..) mostrada a continuacion:
5
10
15
20
25
30
35
40
(donde PR, R1a, R2a, R8a, R9a, y R10a son iguales a los del artfculo 1) e indica que “Anillo” adicionalmente puede formar un anillo condensado y el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes D
pueden unirse a cualquier anillo en la formula (I..) o al anillo que esta condensado con un anillo en una posicion
arbitraria. El heterociclo es preferentemente un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de la formula (I..) incluyen
los compuestos mostrados en las siguientes formulas
[Formula qmmica 28]
(donde Rx, y Ry son un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes D y PR, R1a, R2a, R8a, R9a, y R10a son iguales a los del artfculo 1) etc.
"Solvato" incluye, por ejemplo, a solvato con un disolvente organico, un hidrato, etc. Una realizacion preferida es un hidrato o alcoholato y una realizacion mas preferida es un hidrato. Cuando se forma un hidrato, el compuesto puede combinarse con un numero arbitrario de moleculas de agua. Los ejemplos incluyen hemihidrato (1 molecula de agua se combina con 2 moleculas del presente compuesto), monohidrato (1 molecula de agua se combina con 1 molecula del presente compuesto), dihidrato (2 moleculas de agua se combinan con 1 molecula del presente compuesto), trihidrato (3 moleculas de agua se combinan con 1 molecula del presente compuesto), etc. Lo mismo se aplicara cuando se forme un alcoholado. Los ejemplos de alcohol cuando se forma un alcoholato incluyen metanol, etanol, isopropanol, etc.
El compuesto de la presente invencion incluye una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales con un metal alcalino (litio, sodio o potasio, etc.), un metal alcalinoterreo (magnesio o calcio, etc.), amonio, una base organica and un aminoacido o sales con un acido inorganico (acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido bromhndrico, acido fosforico o acido yohfdrico, etc.) y un acido organico (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido dtrico, acido lactico, acido tartarico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido mandelico, acido glutarico, acido malico, acido benzoico, acido ftalico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido etanosulfonico, etc.). Pueden formarse estas sales mediante el metodo que se realice habitualmente.
Los ejemplos de sal de formula (I) preferida de la presente invencion incluyen clorhidrato, bromhidrato, acetato, sulfato, etc.
Ademas, el compuesto de la presente invencion no se limita a un isomero particular, sino que incluye todos los isomeros posibles (isomero ceto-enol, isomero imina-enamina, diastereoisomero, isomero optico e isomero de rotacion, etc.) y cuerpos racemicos.
La formula (I) de la presente invencion no se limita a un isomero particular, sino que incluye todos los isomeros y cuerpos racemicos posibles. Por ejemplo, los mismos tambien contienen un tautomero y un isomero esterico tal como se muestra a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
Ademas, uno o mas atomos de hidrogeno, atomos de carbono u otros atomos del compuesto de la formula (I) pueden sustituirse con un isotopo de un atomo de hidrogeno, un atomo de carbono u otros atomos, respectivamente. Ademas, el compuesto de formula (I) incluye todos los cuerpos marcados de forma radioactiva del mismo. Dichos "marcado radioactivo" y "forma marcada de forma radioactiva" del compuesto de la formula (I) estan incluidos en la presente invencion, respectivamente, y son utiles como herramienta de estudio y/o diagnostico en un estudio de estado dinamico de farmaco metabolizado y un ensayo de union.
Los ejemplos de un isotopo que puede incorporarse en el compuesto de formula (I) de la presente invencion incluyen un atomo de hidrogeno, un atomo de carbono, un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, un atomo de fosforo, un atomo de azufre, un atomo de fluor y un atomo de cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl.
Un ejemplo particularmente preferido de un isotopo que puede incorporarse en el compuesto de formula (I) de la presente invencion es 2H (es decir atomo de hidrogeno pesado) y puede prepararse por el metodo mostrado en los ejemplos de referencia de la presente memoria descriptiva o por un metodo bien conocido en la tecnica. Ademas, un atomo de hidrogeno pesado se indica como “D” en los ejemplos de referencia de la presente memoria descriptiva. El compuesto de formula (I) de la presente invencion en el que un atomo de hidrogeno se ha convertido en un atomo de hidrogeno pesado es excelente con respecto a biodisponibilidad, seguridad de metabolismo, eficacia del farmaco y toxicidad en comparacion con formas no convertidas, en algunos casos y puede ser util en forma de medicamentos.
Los ejemplos de "alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, cianometilo, cianoetilo, fluorometilo, fluoroetilo, fluoropropilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etiloxicarboniletilo, metoximetilo, dimetoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, 1-metil-1-metoximetilo, propiloximetilo, aminopropilo, dimetilaminometilo, amino metilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, ciclopropilmetiloximetilo, metilsulfonilaminometilo, metilaminocarboniletilo, 1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo, 1, 1 -difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1,1- trifluoropropilo, trifluorometiloxietilo, trifluorometilcarbonilaminometilo, metilsulfoniletilo, metilcarboniloxietilo y los grupos mostrados a continuacion
5
10
15
20
25
etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen hidroxietilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo y los grupos mostrados a continuacion
etc.
Los ejemplos de "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen etilenilo, 3- metilbuten-2-ilo, carboxietilenilo, hidroxietilenilo, difluoroetilenilo, 1-propen-2-ilo, etc.
Los ejemplos de "alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen 1 -propinilo, 1- butinilo, 3,3,3-trifluorometilpropinilo, 3-hidroxi-propinilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metiloxi, etiloxi, trifluorometiloxi, triclorometiloxi, hidroximetiloxi, hidroxietiloxi, carboximetiloxi, carboxietiloxi, etc.
Los ejemplos de "alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen 3-fluoro-1- propeniloxi, etilenilo, carboxietilenilo, hidroxietileniloxi, difluoroetileniloxi, etc.
Los ejemplos de "alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
5
10
15
20
25
trifluorometilcarbonilo, 2,2,2-trifluorometilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, trifluorometiloxicarbonilo, triclorometiloxicarbonilo, hidroximetiloxicarbonilo, hidroxietiloxicarbonilo, carboximetiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracenilo, adamantilo, 1-hidroxiadamantilo, 2-hidroxiadamantilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4- cianofenilo, fluorociclopropilo, difluorociclobutanilo, difluorociclohexilo y los grupos mostrados a continuacion
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes) etc.
Los ejemplos de "grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen fenilo, naftilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 1,5-difluorofenilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen ciclopropilmetilo, 4-hidroxibencilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 2-aminobencilo, 2-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 4- fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1,3,5-trifluorobencilo, 3,4,5-trifluorobencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-difluorobencilo, 2-fluoro-3-clorobencilo, benzhidrilo, 4-fenilbencilo, fenetilo, fenilpropilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, 3,4- diclorobencilo, 4-cloro-2-fluorobencilo, 3,5-dihidroxibencilo y los grupos mostrados a continuacion
,etc.
5
Los ejemplos de "alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen ciclopropilmetilo, 4-hidroxibencilo, ciclopentilmetilo, bencilo, 2-aminobencilo, 2-cianobencilo, 2-fluorobencilo, 4- fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1,3,5-trifluorobencilo, 3,4,5-trifluorobencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-difluorobencilo, 2-fluoro-3-clorobencilo, benzhidrilo, 4-fenilbencilo, fenetilo, fenilpropilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, 3,410 diclorobencilo, 4-cloro-2-fluorobencilo, 3,5-dihidroxibencilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen 4- hidroxifeniloximetilo, 4-hidroxifeniloxietilo, ciclopropiloximetilo, ciclopentiloximetilo, 4-fluorofeniloximetilo, 4- fluorofeniloxietilo, 4-trifluorometilfeniloximetilo, 4-trifluorometilfeniloxietilo, 4-metoxifeniloximetilo, 4-metoxifeniloxietilo, 15 etc.
Los ejemplos de "carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen
fenilcarbonilo, 4-fluorofenilcarbonilo, 4-trifluorometilfenilcarbonilo, 4-metoxifenilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen feniloxi,
ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, 4-fluorofeniloxi, 4-trifluorometilfeniloxi, 4-metoxifeniloxi, etc.
20 Los ejemplos de "carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen
feniloxicarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, 4-fluorofeniloxicarbonilo, 4-
trifluorometilfeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de "grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen pirimidinilo, piridilo, benzoxazolilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, furilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, metilpirrolidinilo, isopropilpirrolidinilo, metilsulfonilpirrolidinilo, hidroxietilpirrolidinilo, metilpiperidinilo, metilpiperazinilo, tetrahidrofurilo y 5 los grupos mostrados a continuacion
[Formula qmmica 35]
10 (donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes) etc.
Los ejemplos de "grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen morfolinilo, piridilo, metil-1,3-dioxol-2-ona, trimetil-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona, pirrolidinilo, metil-pirrolidin-2-carboxilato, 15 tetrahidropiranilo, hidroximetilpirrolidinilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiranilmetilo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, 5-metil-isoxazolilmetilo, 3-metil-oxadiazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, 5-clorobenzotiofenilmetilo, tiazolilmetilo, 2-metiltiazolilmetilo, pirazolilmetilo, 2-metilpirazolilmetilo, 20 ditiofenilmetilo, tetrazolilmetilo, quinazolilmetilo, morfolinilmetilo y los grupos mostrados a continuacion
5
10
15
20
25
etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen tetrahidropiranilmetilo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, 5-metil-isoxazolilmetilo, 3-metil-oxadiazolilmetilo, indolilmetilo, benzotiofenilmetilo, 5-clorobenzotiofenilmetilo, tiazolilmetilo, 2-metiltiazolilmetilo, pirazolilmetilo, 2-metilpirazolilmetilo, ditiofenilmetilo, tetrazolilmetilo, quinazolilmetilo, morfolinilmetilo, etc.
Los ejemplos de "alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiraniloximetilo, piridiloximetilo, isoxazoliloximetilo, 5-metil-isoxazoliloximetilo, indoliloximetilo,
benzotiofeniloximetilo, 5-clorobenzotiofeniloximetilo, tiazoliloximetilo, 2-metiltiazoliloximetilo, pirazoliloximetilo, 2- metilpirazoliloximetilo, etc.
Los ejemplos de "heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiranilcarbonilo, piridilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, 5-metil-isoxazolilcarbonilo, indolilcarbonilo,
benzotiofenilcarbonilo, 5-clorobenzotiofenilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, 2-metiltiazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, 2- metilpirazolilcarbonilo, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiraniloxi, piridiloxi, isoxazoliloxi, 5-metil-isoxazoliloxi, indoliloxi, benzotiofeniloxi, 5-clorobenzotiofeniloxi, tiazoliloxi, 2-metiltiazoliloxi, pirazoliloxi, 2-metilpirazoliloxi, etc.
Los ejemplos de "heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C" incluyen tetrahidropiraniloxicarbonilo, piridiloxicarbonilo, isoxazoliloxicarbonilo, 5-metil-isoxazoliloxicarbonilo, indoliloxicarbonilo, benzotiofeniloxicarbonilo, 5-clorobenzotiofeniloxicarbonilo, tiazoliloxicarbonilo, 2- metiltiazoliloxicarbonilo, pirazoliloxicarbonilo, 2-metilpirazoliloxicarbonilo, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los ejemplos de "alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etc.
Los ejemplos de "alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen metiltio, etiltio, etc.
Los ejemplos de "alquilsililo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F" incluyen trimetilsililo, trietilsililo, ferc-butildimetilsililo, etc.
PR en el grupo -OPR es preferentemente un grupo convertido en grupo -OH mediante la accion de enzimas metabolizadoras de farmacos, hidrolasas, acidos gastricos y/o enterobacterias, despues de administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral).
Los ejemplos de realizacion mas preferida de PR incluyen un grupo seleccionado entre las siguientes formulas de b) a x).
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-PR1,
d) -C(=O)-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
g) -C(=O)-O-PR2,
h) -C(=O)-N(PR2)2,
i) -C(=O)-O-L-O-PR2,
j) -CH2-O-PR3,
k) -CH2-O-L-O-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-PR3,
m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,
v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
x) -CH2-PR4 (excepto bencilo)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado, PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F y
grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro)
Los ejemplos de otra realizacion preferida de PR incluyen los siguientes b), k), 1) y m).
b) -C(=O)-PR1, l) -CH2-O-C(=O)-PR3, n) -CH2-O-C(=O)-O-PR3, n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
(donde cada sfmbolo es el mismo que anteriormente)
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido de PR incluyen los grupos de P-1 a P-83 en las
siguientes tablas de 1 a 9.
[Tabla 2]
[Tabla 31
- P-21
- O V
- P-22
- X,
- P-23
- /—< o
- P-24
- S 0 ( 0 o—>
- P-25
- o V
- P-26
- P-27
- o^y
- P-28
- o^y
- P-29
- 0
[Tabla 4]
- P-36
- 0 XxV ? o V
- P-37
- o x ^ 0 N 0 1 w V
- P-38
- o \
- P-39
- o^y
- P-40
- l r° CT
[Tabla 5]
[Tabla 6]
- P-58
- 0 O V
- P-59
- ho-"-'Q a
- P-60
- 0 1 V
[Tabla 71
- p\ V
- P-61
- r0^ o^V
- P-62
- V°L V
- P-63
- 0 cA—NH> l H V
- P-64
- 1 H oAn^NY^ 1 H II V °
- P-65
- 0 1 ,JL. 0 IM v- L H V
- P-66
- V
- P-67
- JU -s-
- P-68
- "l °1 o^y
- P-69
- O A $ V
- P-70
- o^V
[Tabla 81
- P-71
- a o^V
- P-72
- o^y
- P-73
- tx 0^
- P-74
- *vO y
- P-75
- 0^0"^ V 1
- P-76
- oV 1 H V
- P-77
[Tabla 91
P-78
P-79
P-80
P-81
P-83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente particularmente preferido de PR incluyen los grupos siguientes.
[Formula quimica 37]
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R1a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),
-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
-Z-SO2-RA10,
-Z-S(=O)-RA11,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),
-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),
-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA10, RA11, RA19, RA20, RA21, RA22, RA23 y Z son iguales a los del artfculo 1).
RA12 rA13 rA14 rA15 rA16 rA17 rA18
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R1a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
o
-Z-B(-ORA22)(-ORA23)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R1a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o
-Z-N(RA1)(RA2)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R1a incluyen hidrogeno, carboxi, hidroximetilo, metoxi, atomo de cloro, atomo de bromo, etoximetilo, dimetilamino, hidroxi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metilaminometilo, -NH-C(=O)-CF3, pirazolilo, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me2, tetrazolilo, -NH-C(=O)-Ph, - C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-ciclopropilo, metoxicarbonilo, metilo, propenilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, ciano, -C(=O)-Me, -CH(-OH)-Me, -B(-OH)2,
[Formula qmmica 38]
(Me representa un grupo metilo, Ph representa un grupo fenilo y Et representa un grupo etilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R1a incluyen hidrogeno, carboxi, hidroximetilo, metoxi, atomo de bromo, etoximetilo, dimetilamino, hidroxi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metilo, propenilo, -C(=O)-Me, -B(-OH)2 (Me representa un grupo metilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido adicional en R1a incluyen hidrogeno, carboxi y -C(=O)- Me.
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R1a incluyen hidrogeno.
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R2a es hidrogeno, halogeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RB1)-SO2-RB2,
-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,
-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,
-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),
-Z-N(RB9)(RB10),
o
-Z-SO2-RB11
(el grupo de sustituyentes C, RB1, RB2, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, RB10, RB11 y Z son iguales a los del artfculo
1).
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R2a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
-Z-N(RB9)(RB10)
(el grupo de sustituyentes C, RB9, RB10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido adicional en R2a incluyen hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R2a incluyen hidrogeno, hidroximetilo, amino, metoximetilo, metoximetilciclopropilmetiloximetilo, cianometilo, aminometilo, propiloximetilo, -CH2-NH-C(=O)-Me, metilaminometilo, imidazolilo, dimetilaminometilo, pirrolidinilo, fluorometilo, -CH2-NH-C(=O)H (Me representa un grupo metilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R2a incluyen hidrogeno, hidroximetilo, metoximetilciclopropilmetiloximetilo, aminometilo, propiloximetilo, etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido adicional en R2a incluyen hidrogeno.
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R3a incluyen hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
-Z-N(RC9)(RC10),
o
-Z-SO2-RC11
(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC11 y Z son iguales a los del artfculo
1).
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RC1)-SO2-RC2,
-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,
-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,
-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),
o
-Z-N(RC9)(RC10)
(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido adicional en R3a incluyen hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R3a incluyen hidrogeno, etoxietilo, metilo, etilo, propilo, 2,4-difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, cianoetilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, 1-metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metilisoxazolilmetilo, metiloxadiazolilo, isopropiloxietilo, hidroxietilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, -CH(Me)CH2OMe, carboxietilo, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, - CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH- S(=O)2-Ph,-CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)- Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetilo, -CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me, -CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH2CH2-NH- C(=O)-O-tBu, piperidinilcarboniletilo, dimetilaminoetilo, ciclopropilmetilo, metilaminoetilo, furanilmetilo, morfolinilcarboniletilo, sec-butilo, pentan-2-ilo, carboxipropilo, etoxicarbonilpropilo, fenilpropilo, propiloxietilo, aminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metilaminocarboniletilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1,1,1 -trifluoropropilo,
trifluorometiloxietilo, trifluorometilcarbonilaminometilo, metilsulfoniletilo, metilcarboniloxietilo, metilcarboniloxipropilo, 1 -fluoropropilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, 3,3-dimetilbutan-2-ilo, 1 -fluoroetilo, 1-metoxipropan-2-ilo, amino, tiazolilmetilo, metilsulfoniletilo, 4-fluorofeniloxietilo, piridilo, pentan-2-ilo, butan-2-ilo, 3-metilbuten-2-ilo, as^ como los grupos mostrados a continuacion
[Formula quimica 40]
y
5
10
15
20
25
30
35
(Me representa un grupo metilo, Ph representa un grupo fenilo y tBu representa un grupo ferc-butilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R3a incluyen etoxietilo, metilo, etilo, 2,4- difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, metilisoxazolilmetilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, - CH(Me)CH2OMe, carboxietilo, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me,- CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2- C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetilo, 1,1,1- trifluoropropan-2-ilo, propilo, metiltiometilo, hidrogeno, fluorociclopropilo, trifluorometoxietilo, 1 -fluoropropilo, 1- fluoroetilo, metilcarboniloximetilo, 1,1-difluorometilo y los grupos mostrados a continuacion
[Formula qmmica 42]
(Me representa grupo metilo y Ph representa grupo fenilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido adicional en R3a incluyen etoxietilo, metilo, etilo, 2,4- difluorobencilo, metoxietilo, cianometilo, 3-cloro-2-fluorobencilo, metoxipropilo, piridilmetilo, isopropilo, tetrahidropiranilmetilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, ciclopropilo, etoxicarboniletilo, -CH(Me)CH2OMe, carboxietilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, hidroxietilo, 1 -fluoroetilo (Me representa grupo metilo), etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R3a incluyen 1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo.
Los ejemplos de un sustituyente preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y R11a incluyen hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
-Z-S(=O)-RD2,
-Z-SO2-RD3,
-C(=O)-C(=O)-RD4,
-C(=O)-N(RD5)(RD6),
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9), o -Z-CH2-RD10
(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD10 y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a y R11a incluyen hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico tridclico condensado opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Y-S-RD1,
o
-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)
(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD7, RD8, RD9, Y y Z son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y R11a incluyen hidrogeno, benzhidrilo, bencilo, indolilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, benciltiometilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, 5-cloro-3- etilbenzotiofenilo, 4-fluorobencilo, metiltiazolilmetilo, ciclopentilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-fluorobencilo, naftilmetilo, metilo, 3-trifluorometilbencilo, piridilmetilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, pirimidinilo, isobutilo, fenoxietilo, metoxipropilo, fenilpropilo, asf como grupo heterodclico tridclico o tetradclico condensado opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C tal como los siguientes grupos
5 y
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o 5 diferentes) etc.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente mas preferido en R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, y R11a incluyen hidrogeno, benzhidrilo, bencilo, indolilmetilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, 3,5-dimetilisoxazolilo, 5-cloro-3- etilbenzotiofenilo, bifenilmetilo, 4-fluorobencilo, metiltiazolilmetilo, ciclopentilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-fluorobencilo, 10 naftilmetilo, metilo, 3-trifluorometilbencilo, piridilmetilo, 4-metilcarbonilaminobencilo, pirimidinilo y los siguientes grupos
5
10
15
20
25
30
35
40
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes), etc.
, etc.
1) Los ejemplos de una realizacion preferida cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a incluyen
el caso donde R3a y R7a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
2) Los ejemplos de una realizacion preferida cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a incluyen
el caso donde R3a y R6a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
3) Los ejemplos de una realizacion preferida cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a incluyen
el caso donde R8a y R10a se unen junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
4) Los ejemplos de otra realizacion preferida cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a incluyen
el caso donde R3a y R11a se unen junto con un atomo adyacente para formar a heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D.
Cuando uno de B1 y B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, el caso donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a es mas preferido.
Cuando uno de B1 y B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, es preferible que al menos uno de R5a o R6a sea hidrogeno. Una realizacion mas preferida es tal que R5a es hidrogeno y R6a es hidrogeno. En este caso, R7a no es un atomo de hidrogeno.
A realizacion particularmente preferida de B1 y B2 es tal que B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a.
Una realizacion mas preferida de B1 y B2 es tal que B1 es NR7a y B2 es CH2.
Una realizacion preferida de R7a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o
Una realizacion mas preferida de R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, grupo carbodclico condensado no aromatico, heteroarilo, grupo heterodclico no aromatico, un grupo heterodclico bidclico condensado, grupo heterodclico tridclico condensado, alquilo inferior sustituido con uno o dos grupo carbodclicos y alquilo inferior sustituido con uno o dos un grupo heterodclicos.
Una realizacion preferida adicional de R7a es bencilo, benzhidrilo, 4-fluorobencilo, p-metoxibencilo y los siguientes grupos
5
10
15
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Una realizacion particularmente preferida de R7a son los siguientes grupos
[Formula qmmica 47]
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Una realizacion mas preferida de R7a es el siguiente grupo
[Formula qmmica 48]
5
10
15
20
25
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a, se prefiere que R9a y R11a sean hidrogeno. Una realizacion preferida de R8a y R10a es aquella en la que uno de los mismos es hidrogeno.
Cuando R9a y R11a son hidrogeno y uno cualquiera de R8a y R10a es hidrogeno, una realizacion preferida del otro de R8a y R10a son los siguientes grupos
-Z-C(RE1)(RE2)(RE3) o [Formula qmmica 49]
(donde Z, RE1, RE2, RE3, RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Cuando R9a y R11a son hidrogeno y uno cualquiera de R8a y R10a es hidrogeno, una realizacion preferida adicional del otro de R8a y R10a son los siguientes grupos
[Formula qmmica 50]
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
5
10
15
20
25
30
35
Cuando R9a y R11a son hidrogeno y uno cualquiera de R8a y R10a es hidrogeno, una realizacion mas preferida del otro de R8a y R10a son los siguientes grupos
[Formula qmmica 51]
(donde RE6 y m son iguales a los del artfculo 1).
Los ejemplos de un sustituyente preferido en el grupo de sustituyentes D incluyen grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C.
Los ejemplos de otra realizacion de un sustituyente preferido en el grupo de sustituyentes D incluyen bencilo, benzhidrilo, 4-fluorobencilo, p-metoxibencilo,
[Formula qmmica 52]
(donde RE6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes C y los m de RE6 pueden ser iguales o diferentes), etc.
Los ejemplos de un sustituyente preferido de RE6 incluyen halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, alquinilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquilamino inferior, halogeno alquiloxi inferior, grupo carbodclico, etc.
Los ejemplos de un sustituyente mas preferido de RE6 incluyen atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, etinilo, hidroximetilo, isopropilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, ciclopropilo, dimetilamino, trifluorometilo, oxo, carboxi, etc.
Los ejemplos de un sustituyente particularmente preferido de RE6 incluyen atomo de fluor, atomo de cloro, atomo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo.
Una realizacion preferida de m es un numero entero de 0 a 6, mas preferentemente un numero entero de 0 a 3 y aun mas preferentemente un numero entero de 0 a 2.
Una de las caractensticas del compuesto en la presente invencion es que un profarmaco de un derivado de carbamoilpiridona polidclico, en el cual dos o mas anillos estan condensados, tal como se muestra en la formula (I) en el artfculo 1 y/o una composicion que los incluya, tiene una alta actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap y tiene un efecto de tratamiento y/o prevencion de enfermedad infecciosa de gripe.
La caractenstica del compuesto en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap, aplicando un grupo funcional tal como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I). Grupo funcional: hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),
-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),
-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,
-Z-S-RA9,
-Z-SO2-RA10,
-Z-S(=O)-RA11,
-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,
-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16), -Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19), o -Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15,
RA21 son iguales a los del artfculo 1)
RA16 rA17 rA18 rA19 rA20 y
La caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap, aplicando un grupo funcional como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I). Grupo funcional: hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,
-Z-N(RA1)(RA2),
-Z-N(RA7)-C(=O)-Ras, o -Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13
(el grupo de sustituyentes C, Ra1, RA2, RA7, RA8, Ra12, Ra13 y Z son iguales a los del artfculo 1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La caractenstica de un compuesto preferido adicional en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap, aplicando un grupo funcional como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I). Grupo funcional: hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o
-Z-N(RA1)(RA2)
(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son iguales a los del artfculo 1).
La caractenstica de un compuesto particularmente preferido en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap aplicando un grupo funcional como se muestra a continuacion a R1a en la formula (I).
Grupo funcional: hidrogeno, acetilo, o carboxi
Otra caractenstica del compuesto en la presente invencion es que se mejoro la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap introduciendo uno, dos o mas de los grupos funcionales liposolubles mostrados a continuacion sobre un atomo de carbono o sobre un atomo de nitrogeno de B1 y/o B2 en la formula (I).
Grupo funcional liposoluble: grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Otra caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que se mejora la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap introduciendo un grupo funcional liposoluble mostrado a continuacion sobre un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno de B1 o B2 en la formula (I).
Grupo funcional liposoluble: grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi
opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el
grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Otra caractenstica de un compuesto particularmente preferido en la presente invencion es que se mejorara la actividad inhibidora de la endonucleasa dependiente de cap introduciendo un grupo funcional liposoluble mostrado a continuacion sobre un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno de B1 o B2 en la formula (I).
Grupo funcional liposoluble: grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el del artfculo 1).
Otra caractenstica de un compuesto preferido en la presente invencion es que el compuesto se absorbe de manera eficaz en el cuerpo despues de administracion in vivo (por ejemplo, administracion oral) y muestra alta eficacia del farmaco introduciendo un grupo para formar un profarmaco en la parte PR en la formula (I).
Otra caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que el compuesto se absorbe de manera eficaz en el cuerpo despues de su administracion y muestra alta eficacia del farmaco introduciendo un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a v) en la parte PR en la formula (I).
a) -C(=O)-PR0,
b) -C(=O)-PR1,
c) -C(=O)-L-O-PR1,
d) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,
e) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,
f) -C(=O)-O-PR2,
g) -C(=O)-N(PR2)2,
h) -C(=O)-O-L-O-PR2,
i) -CH2-O-PR3,
J) -CH2-O-L-O-PR3,
k) -CH2-O-C(=O)-PR3,
l) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,
m) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,
n) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,
5
10
15
20
25
30
35
o) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,
p) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,
q) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,
r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,
s) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,
t) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,
u) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,
v) -CH2-PR4 (excepto bencilo)
(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado, K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado, PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR1 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,
PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,
PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F.
Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxilo alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro)
Otra caractenstica de un compuesto mas preferido en la presente invencion es que el compuesto se absorbe de manera eficaz en el cuerpo despues de su administracion y muestra alta eficacia del farmaco introduciendo los grupos de P-1 a P-77 en las tablas 1 a 8 en la parte PR en la formula (I).
A continuacion se ejemplificara una realizacion preferida de la presente invencion.
en la formula (III), la formula (III'), la formula (III"), la formula (III"'), la formula (III""), la formula (III..):
5
10
15
20
25
30
[Formula qmmica 53]
1) un compuesto en el que R1a es hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-1), un compuesto en el que R1a es carboxi (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-2),
un compuesto en el que R1a es halogeno (en lo sucesivo en el presente documento R1a es R1-3), un compuesto en el que R1a es hidroxi (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-4), un compuesto en el que R1a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-5),
un compuesto en el que R1a es alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-6),
un compuesto en el que R1a es alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-7),
un compuesto en el que R1a es amino (en lo sucesivo en el presente documento, R1a es R1-8),
2) un compuesto en el que R2a es hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R2a es R2-1),
un compuesto en el que R2a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R2a es R2-2),
3) un compuesto en el que R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-1),
un compuesto en el que R3a es alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-2),
un compuesto en el que R3a es alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-3),
un compuesto en el que R3a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-4),
un compuesto en el que R3a es un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (en lo sucesivo en el presente documento, R3a es R3-5),
4) un compuesto en el que PR es -C(=O)-PR1 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-1),
un compuesto en el que PR es -CH2-O-C(=O)-PR3 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-2),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
un compuesto en el que PR es -CH2-O-C(=O)-O-PR3 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-3), un compuesto en el que PR es -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3 (en lo sucesivo en el presente documento, PR es Pr-4), (donde cada s^bolo es el mismo que anteriormente)
en la formula (IN'),
un compuesto en el que R7a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R5a y R6a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R7-1),
un compuesto en el que R7a es un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R5a y R6a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R7-2),
un compuesto en el que R7a es alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R5a y R6a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R7-3),
in la formula (III),
un compuesto en el que R9a es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R8a, R10a y R11a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R9-1),
un compuesto en el que R9a es un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R8a, R10a y R11a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R9-2),
un compuesto en el que R9a es alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R8a, R10a, y R11a son hidrogeno (en lo sucesivo en el presente documento, R9-3)
En el presente documento, el grupo de sustituyentes C es al menos uno seleccionado entre un grupo sustituyente que consiste en halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, grupo carbodclico, un grupo heterodclico, alquiloxi inferior carbociclo, alquiloxi inferior heterociclo, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior.
Compuestos en los que, en la formula (III'), una combinacion de R1a, R2a, R3a, PR, asf como (R5a, R6a, y R7a) es como sigue.
(R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-
2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr- 1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr- 1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-
1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, Pr- 4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr- 4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr- 4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-
3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr- 3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr- 3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, Pr-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-
2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, Pr-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr- 2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, Pr-3, R7-2), (R1-2, R2-1,
Claims (37)
- 51015202530354045501. Un compuesto representado por la formula (I):[Formula qdmica 1]
imagen1 una sal o un solvato del mismo farmaceuticamente aceptables:(dondePR es un grupo seleccionado entre las siguientes formulas a) a y):a) -C(=O)-PR0,b) -C(=O)-PR1,c) -C(=O)-L-PR1,d) -C(=O)-L-O-PR1,e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1,f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1,g) -C(=O)-O-PR2,h) -C(=O)-N(PR2)2,i) -C(=O)-O-L-O-PR2,j) -CH2-O-PR3,k) -CH2-O-L-O-PR3,l) -CH2-O-C(=O)-PR3,m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3,o) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-PR3,p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,q) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(PR3)2,r) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR3,s) -CH2-O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR3)2,t) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR3,u) -CH2-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR3,v) -CH2-O-P(=O)(-OH)2,w) -CH2-O-P(=O)(-OBn)2,x) -CH2-PR4 (excepto por un grupo bencilo)y) -C(=N+PR52)(-NPR52)(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado,K es hidrogeno o alquilo inferior lineal o ramificado,PR0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,PR1 es un grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquiltio inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,PR2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F,PR3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilamino inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o alquilsililo inferior,5101520253035404550556065PR4 es grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F o grupo heterodclicoopcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F yPR5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes F;Grupo de sustituyentes F; oxo, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior carbociclo, alquilcarbonilo inferior, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi inferior, ciano y nitro);R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RA1)(RA2),-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),-Z-C(=O)-N(RA5)-SO2-(RA6),-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,-Z-S-RA9,-Z-SO2-RA10,-Z-S(=O)-RA11,-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,-Z-N(RA14)-C(=O)-N(RA15)(RA16),-Z-C(=O)-N(RA17)-C(=O)-N(RA18)(RA19),-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,o-Z-B(-ORA22)(-ORA23)(donde cada uno de RA1, RA2, RA3, RA5, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA14, RA15, RA16, RA17, RA18, RA19, RA20 y RA21 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RA4, RA6, RA10 y RA11 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RA1 y RA2, RA15 y RA16 y RA18 y RA19 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,cada uno de RA22 y RA23 es independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o RA22 y RA23 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo yZ es un enlace sencillo o un alquileno inferior lineal o ramificado);R2a es hidrogeno, halogeno, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de5101520253035404550556065sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RB1)-SO2-RB2,-Z-N(RB3)-C(=O)-RB4,-Z-N(RB5)-C(=O)-O-RB6,-Z-C(=O)-N(RB7)(RB8),-Z-N(RB9)(RB10),o-Z-SO2-RB11(donde cada uno de RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9 y RB10 se selecciona independientemente entre ungrupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RB2 y RB11 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, RB7 y RB8 y RB9 y RB10 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o un alquileno inferior lineal o ramificado);R3a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RC1)-SO2-RC2,-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),5101520253035404550556065-Z-SO2-RC11,o-Z-N(RC12)-O-C(=O)-RC13(donde cada uno de RC1, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC12 y RC13 se selecciona independientementeentre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RC2 y RC11 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada uno de RC7 y RC8 y RC9 y RC10 puede unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo y Z es un enlace sencillo o un alquileno inferior lineal o ramificado) y;a) o B1 o B2 es CR5aR6a y el otro es NR7a, ob) B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11acada uno de R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a y R11a se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-Z-S(=O)-RD2,-Z-SO2-RD3,-C(=O)-C(=O)-RD4,-C(=O)-N(RD5)(RD6),-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),-Z-CH2-RD10,-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,o-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14,oR5a y R6a pueden unirse juntos para formar un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (donde cada uno de RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD11, RD12, RD13 y RD14 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de51015202530354045sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,cada uno de RD2 y RD3 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, cada uno de RD7, RD8 y RD10 es independientemente un grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo,Y es alquileno inferior lineal o ramificado y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado) y RD5 y RD6 pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo;1) cuando B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,R3a y R7a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo con el grupo de sustituyentes D,2) cuando B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,R3a y R6a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo con el grupo de sustituyentes D o3) cuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11aR8a y R10a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un carbociclo o un heterociclo opcionalmente sustituidos con el grupo de sustituyentes D, oR3a y R11a pueden unirse junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido conel grupo de sustituyentes D;dondecuando B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a y R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno,i) o R8a o R10a es-Z-C(RE1)(RE2)(RE3),-Y-S-RE4,-Z-CH2-RE5,o un grupo mostrado a continuacion:opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido[Formula qdmica 2]imagen2 510152025303540455055oimagen3 (donde cada uno de RE1 y RE2 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE3 se selecciona entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE4 se selecciona entre un grupo de sustituyentes que consiste en alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE5 es un grupo heterodclico aromatico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,RE6 se selecciona entre un grupo de sustituyentes C, m es un numero entero de 0 o 1 o mas, con la condicion de quecada RE6 es el mismo o diferente de los grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes C,Y es alquileno inferior lineal o ramificado y Z es un enlace sencillo o alquileno inferior lineal o ramificado); yii) el otro de R8a o R10a eshidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RF1,-C(=O)-C(=O)-RF2,o-C(=O)-N(RF3)(RF4)(donde cada uno de RF1, RF2, RF3 y RF4 se selecciona independientemente entre un grupo de sustituyentes que consiste en hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C yY es alquileno inferior lineal o ramificado);con la condicion de que los siguientes c) y d) estan excluidosc) R5a, R6a y R7a son todos hidrogenos.d) R8a, R9a, R10a y R11a son todos hidrogenos.;Grupo de sustituyentes C: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiniloxi inferior, alquiltio inferior,5101520253035404550556065hidroxialquilo inferior, grupo carbodclico, grupo heterodclico, grupo heterodclico sustituido con oxo, alquiloxi inferior carbociclo, alquilo inferior carbocicloxi, alquiloxi inferior carbociclo alquilo inferior, alquiloxi inferior heterociclo, alquilo inferior heterocicloxi, alquiloxi inferior heterociclo alquilo inferior, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior halogeno, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;Grupo de sustituyentes D: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiloxi inferior carbociclo, alquiloxi inferior heterociclo, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C;donde alquilo inferior significa alquilo lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 1 a 6; alquenilo inferior significa alquenilo lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 2 a 6; alquinilo inferior significa alquinilo lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 2 a 8; alquileno inferior significa alquilo divalente lineal o ramificado de un numero de atomos de carbono de 1 a 6. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptablesdonde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, ciano, formilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RA1)(RA2),-Z-N(RA3)-SO2-(RA4),-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,-Z-S-RA9,-Z-SO2-RA10,-Z-N(RA12)-C(=O)-O-RA13,-Z-N(RA20)-C(=O)-C(=O)-RA21,o-Z-B(-ORA22)(-ORA23)(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA3, RA4, RA7, RA8, RA9, RA10, RA12, RA13, RA20, RA21, RA22, RA23 y Z son losmismos que los de la reivindicacion 1).
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RA1)(RA2),-Z-N(RA7)-C(=O)-RA8,5101520253035404550556065o-Z-B(-ORA22)(-ORA23)(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2, RA7, RA8, RA12, RA13, RA22, RA23 y Z son los mismos que los de la reivindicacion1).
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R1a es hidrogeno, halogeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o-Z-N(RA1)(RA2)(el grupo de sustituyentes C, RA1, RA2 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables, donde R1a es hidrogeno o carboxi.
- 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R2a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o-Z-N(RB9)(RB10)(el grupo de sustituyentes C, RB9, RB10 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R2a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Z-N(RC1)-SO2-RC2,-Z-N(RC3)-C(=O)-RC4,-Z-N(RC5)-C(=O)-O-RC6,-Z-C(=O)-N(RC7)(RC8),o-Z-N(RC9)(RC10)(el grupo de sustituyentes C, RC1, RC2, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10 y Z son los mismos que los de lareivindicacion 1).
- 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R3a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico5101520253035404550556065opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,(el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a ycada uno de R5a, R6a y R7a es independientemente hidrogeno, carboxi, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquinilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquiloxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, carbocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, un grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-Z-S(=O)-RD2,-Z-SO2-RD3,-C(=O)-C(=O)-RD4,-C(=O)-N(RD5)(RD6),-Z-C(RD7)(RD8)(RD9),-Z-N(RD11)-C(=O)-O-RD12,o-Z-N(RD13)-C(=O)-RD14(el grupo de sustituyentes C, RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD11, RD12, RD13, RD14,Y y Z son los mismosque los de la reivindicacion 1).
- 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es NR7a y B2 es CR5aR6a,R5a es hidrogeno,R6a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,R5a es hidrogeno,R6a es hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C y R7a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido101520253035con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, o-Z-C(RD7)(RD8)(RD9)(el grupo de sustituyentes C, RD7, RD8, RD9 y Z son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12 o la sal del mismo o el solvato del mismofarmaceuticamente aceptables,donde R7a es un grupo mostrado a continuacion:[Formula qrnmica 3]
imagen4 (donde RE6 y m son los mismos que los de la reivindicacion 1 y cada RE6 es el mismo o diferente grupo de los seleccionados entre el grupo de sustituyentes C). - 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R1a es hidrogeno o carboxi,R2a es hidrogeno,R3a es alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,B1 es NR7a y B2 es CH2 yR7a es un grupo mostrado a continuacion:[Formula qrnmica 4]0(donde el grupo de sustituyentes C, RE6 y m son los mismos que los de la reivindicacion 1 y cada RE6 es el mismo o
imagen5 imagen6 510152025303540diferente grupo de los seleccionados entre el grupo de sustituyentes C). - 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables, donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,R9a es hidrogeno y R11a es hidrogeno yi) o R8a o R10aes un grupo mostrado a continuacion:[Formula qmmica 5]
imagen7 (donde RE6 y m los mismos que los de la reivindicacion 1 y cada RE6 es el mismo o diferente grupo de los seleccionados entre el grupo de sustituyentes C); y ii) el otro de R8a o R10a eshidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C (el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1). - 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es CR5aR6a y B2 es NR7a,R6a es hidrogeno,R3a y R7a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D yR5a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-C(=O)-C(=O)-RD2,o5101520253035404550556065-C(=O)-N(RD3)(RD4)(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C and el grupo de sustituyentes D son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 16 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R5a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C(donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde B1 es CR8aR9a y B2 es CR10aR11a,R9a es hidrogeno y R10a es hidrogeno,R3a y R11a se unen junto con un atomo adyacente para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes D yR8a es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior heterocicloxi opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C,-Y-S-RD1,-C(=O)-C(=O)-RD2,o-C(=O)-N(RD3)(RD4)(donde RD1, RD2, RD3, RD4, Y, el grupo de sustituyentes C y el grupo de sustituyentes D son los mismos que los de la reivindicacion 1).
- 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 18 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde R8a es hidrogeno, grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C(donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde el grupo de sustituyentes D es un grupo carbodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, grupo heterodclico opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C, alquilo inferior carbociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C o alquilo inferior heterociclo opcionalmente sustituido con el grupo de sustituyentes C(donde el grupo de sustituyentes C es el mismo que el de la reivindicacion 1).
- 21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o la sal del mismo o el solvato del mismo farmaceuticamente aceptables,donde PR es un grupo seleccionado entre las formulas siguientes:a) -C(=O)-PR0,b) -C(=O)-PR1,l) -CH2-O-C(=O)-PR3,m) -CH2-O-C(=O)-O-PR3,n) -CH(-CH3)-O-C(=O)-O-PR3, p) -CH2-O-C(=O)-O-L-O-PR3,(donde L es alquileno inferior lineal o ramificado,PR0 es alquilo inferior,PR1 es grupo carbodclico o grupo heterodclicoPR3 es alquilo inferior, grupo carbodclico o grupo heterodclico).
- 22. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
- 23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 22 para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la gripe.10
- 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 22 para su uso en un metodo de tratamiento de la gripe que comprende inhibir la endonucleasa dependiente de CAP.15
imagen8 Fig. 1Transicion de la concentracion plasmatica del ejemplo de referenda 301 (ng/ml)- Tiempo (h)
- 1 2 3 Media DT
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0,25
- 3,0 2,5 4,2 3,2 0,9
- 0,5
- 5,1 3,6 7,4 5,3 1,9
- 1
- 5,5 4,4 5,9 5,2 0,8
- 2
- 3,3 2,1 3,7 3,0 0,8
- 4
- 0,9 1,1 1,6 1,2 0,3
- 6
- 1,1 U 2,8 1,7 1,0
- 8
- 1,0 2,2 3,5 2,2 1,2
- 24
- 0,3 0,2 0,2 0,2 0.1
- Cmax (ng/ml)
- 5,5 4,4 7,4 5,8 1,5
- Tmax (h)
- 1,00 1,00 0,50 0,83 0,29
- ABCtodos (ng-h/ml)
- 24,7 32,6 54,1 37,2 15,2
- BA <%)
- 4,51 5,95 9,87 6.78 2.77
c OO coCu 77ra ~nCLTiempo (h)imagen9 MediaTiempo (h)o - 14.8
- 21.9 13,5
- 7.42,6
- 2.4 3,1000,250,512468240
- 23.7
- 27.5 23,4
- 11.7
- 5.8
- 3.5
- 2.90,821,90,50
- 71.0
- 13.018,50,6771,3
- 13.011,10,2931,05,6Cmax {ng/ml) Tmax (h) ABCtodos (ng-h/ml)BACK)27,5 0,50 102 18 76,101,040,57,40if1/5 O) TO 3a ITC OO CO o TO TO o m C C CD 0J i_a to5 TO O 5- O mw a> TOa °T3 Q. E E •o oTiempo (h)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010213012 | 2010-09-24 | ||
| JP2010213012 | 2010-09-24 | ||
| PCT/JP2011/071446 WO2012039414A1 (ja) | 2010-09-24 | 2011-09-21 | 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2683153T3 true ES2683153T3 (es) | 2018-09-25 |
Family
ID=45873898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11826859.8T Active ES2683153T3 (es) | 2010-09-24 | 2011-09-21 | Profármaco derivado de carbamoil piridona policíclica sustituida |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8987441B2 (es) |
| EP (1) | EP2620436B1 (es) |
| JP (2) | JP5553393B2 (es) |
| KR (1) | KR101773226B1 (es) |
| CN (1) | CN103228653B (es) |
| AU (1) | AU2011307087B2 (es) |
| BR (1) | BR112013006722B1 (es) |
| CA (1) | CA2812363C (es) |
| DK (1) | DK2620436T3 (es) |
| ES (1) | ES2683153T3 (es) |
| FR (1) | FR21C1012I2 (es) |
| HR (1) | HRP20181250T1 (es) |
| HU (2) | HUE039859T2 (es) |
| LT (2) | LT2620436T (es) |
| MX (1) | MX2013003139A (es) |
| NO (1) | NO2021011I1 (es) |
| PL (1) | PL2620436T3 (es) |
| PT (1) | PT2620436T (es) |
| RS (1) | RS57490B1 (es) |
| RU (1) | RU2608519C2 (es) |
| SI (1) | SI2620436T1 (es) |
| TR (1) | TR201810736T4 (es) |
| TW (1) | TWI518085B (es) |
| WO (1) | WO2012039414A1 (es) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT2444400T (lt) * | 2009-06-15 | 2018-06-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Pakeistasis policiklinis karbamoilpiridono darinys |
| CA2851218A1 (en) * | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity |
| MD4736C1 (ro) | 2012-12-21 | 2021-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia |
| PE20151722A1 (es) | 2013-01-08 | 2015-11-19 | European Molecular Biology Lab Embl | Derivados de pirimidona y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral |
| NO2865735T3 (es) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| HUE037347T2 (hu) | 2013-07-12 | 2018-08-28 | Gilead Sciences Inc | Policiklusos karmaboilpiridon vegyületek és alkalmazásuk HIV fertõzések kezelésére |
| WO2015038655A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
| EA034868B1 (ru) | 2013-09-12 | 2020-03-31 | Янссен Байофарма, Инк. | Пиридазиноновые соединения и их применение |
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| NO2717902T3 (es) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| CN107001355A (zh) * | 2014-07-07 | 2017-08-01 | 萨维拉制药有限公司 | 吡啶并吡嗪化合物和它们在治疗、改善或预防流感中的用途 |
| US10011613B2 (en) | 2014-08-22 | 2018-07-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity |
| TWI695003B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| US10035799B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-07-31 | Lieber Institute For Brain Development | COMT inhibiting methods and compositions |
| KR20170113650A (ko) * | 2015-02-06 | 2017-10-12 | 밀란 래버러토리스 리미티드 | 돌루테그라비어의 제조 방법 |
| US10208045B2 (en) | 2015-03-11 | 2019-02-19 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
| PL3277691T3 (pl) | 2015-04-02 | 2019-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne |
| EP4219508B1 (en) * | 2015-04-28 | 2024-06-05 | Shionogi & Co., Ltd | Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof |
| PL3290424T3 (pl) | 2015-04-28 | 2023-05-08 | Shionogi & Co., Ltd | Podstawione policykliczne pochodne pirydonu i ich prolek |
| CN105030819B (zh) * | 2015-07-06 | 2019-04-05 | 中国科学技术大学 | 一种3-羟基-4-吡啶酮类高分子铁螯合剂的用途 |
| WO2017072341A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| US10934283B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-03-02 | Lieber Institute, Inc. | COMT inhibiting methods and compositions |
| SG11201804348SA (en) | 2015-12-15 | 2018-06-28 | Shionogi & Co | Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug |
| WO2017109088A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| JP6806413B2 (ja) * | 2016-02-03 | 2021-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ |
| ES2881776T3 (es) | 2016-03-08 | 2021-11-30 | Novartis Ag | Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus |
| WO2017158151A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| WO2017158147A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
| TWI750188B (zh) | 2016-06-20 | 2021-12-21 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 用於製備經取代多環吡啶酮衍生物之方法及其結晶 |
| CN110494141A (zh) * | 2016-08-10 | 2019-11-22 | 盐野义制药株式会社 | 含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物 |
| JOP20170169A1 (ar) * | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
| EP3649130B1 (en) * | 2017-07-06 | 2024-05-22 | Promega Corporation | Serum stable pro-coelenterazine analogues |
| TWI785116B (zh) * | 2017-09-18 | 2022-12-01 | 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 | 流感病毒複製抑制劑及其用途 |
| EP3693373A4 (en) | 2017-10-06 | 2021-11-03 | Shionogi & Co., Ltd. | PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PRODUCTION OF SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES |
| CN111303147A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-06-19 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 |
| KR102477187B1 (ko) * | 2018-01-17 | 2022-12-12 | 장시 카이시 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용 |
| CN110041327B (zh) * | 2018-01-17 | 2022-01-21 | 江西彩石医药科技有限公司 | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 |
| CN109503625A (zh) * | 2018-01-19 | 2019-03-22 | 赵蕾 | 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 |
| US10596171B2 (en) * | 2018-01-22 | 2020-03-24 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Cap-dependent endonuclease inhibitors |
| PE20210403A1 (es) | 2018-02-28 | 2021-03-02 | Novartis Ag | Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidroxi-8,9,9a,10-tetrahidro-7h-pirrolo [1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona y compuestos relacionados como inhibidores de la replicacion del ortomixovirus para el tratamiento de la influenza |
| CN108440564B (zh) * | 2018-04-11 | 2019-08-06 | 安帝康（无锡）生物科技有限公司 | 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药 |
| EP3815689A4 (en) | 2018-06-27 | 2022-04-20 | National University Corporation Hokkaido University | ARENAVIRUS GROWTH INHIBITOR COMPRISING A POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE |
| WO2020015669A1 (zh) * | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 南京明德新药研发有限公司 | 抗流感病毒三并环衍生物 |
| CN110317211B (zh) * | 2018-07-27 | 2022-05-13 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药 |
| WO2020075080A1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Janssen Biopharma, Inc. | Macrocyclic flu endonuclease inhibitors |
| CA3117453A1 (en) | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof |
| CN109134428A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-04 | 南京科技职业学院 | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 |
| WO2020112716A1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-06-04 | Cocrystal Pharma, Inc. | Inhibitors of influenza virus replication |
| CN113614085B (zh) * | 2019-03-05 | 2022-12-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其用途 |
| JP7158808B2 (ja) | 2019-03-12 | 2022-10-24 | 塩野義製薬株式会社 | インフルエンザ及び合併症リスク因子を有する対象における置換多環式ピリドン誘導体及びそのプロドラッグを用いたインフルエンザの処置 |
| EP3714889A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-09-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus |
| US20220177487A1 (en) * | 2019-04-01 | 2022-06-09 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors |
| RU2720305C1 (ru) * | 2019-05-07 | 2020-04-28 | Андрей Александрович Иващенко | Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения |
| CN111909174B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-01-21 | 江西彩石医药科技有限公司 | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 |
| CN112174955B (zh) * | 2019-07-05 | 2023-01-13 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途 |
| CN112174956B (zh) * | 2019-07-05 | 2023-01-13 | 广州南鑫药业有限公司 | 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸酯衍生物及其用途 |
| WO2021037956A1 (en) * | 2019-08-27 | 2021-03-04 | Atriva Therapeutics Gmbh | Combinations of mek inhibitors with cap-dependent endonuclease inhibitors |
| CN112521386B (zh) * | 2019-09-19 | 2023-05-26 | 周雨恬 | 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 |
| CN112574170A (zh) * | 2019-09-29 | 2021-03-30 | 江西东邦药业有限公司 | 一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115135646B (zh) * | 2019-12-23 | 2024-05-17 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN111233891B (zh) * | 2020-03-04 | 2021-05-04 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2021191872A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Janssen Biopharma, Inc. | Heteroaryl-substituted macrocyclic flu endonuclease inhibitors |
| CN113620948B (zh) * | 2020-05-06 | 2022-11-25 | 太景医药研发(北京)有限公司 | 帽依赖性核酸内切酶抑制剂 |
| RU2745985C1 (ru) * | 2020-05-07 | 2021-04-05 | Андрей Александрович Иващенко | Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 |
| WO2021233302A1 (zh) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 稠环衍生物及其在药学上的应用 |
| US11639349B2 (en) * | 2020-05-28 | 2023-05-02 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of intermediate for preparation of heterocyclic compound |
| WO2021249522A1 (zh) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| KR20230044252A (ko) * | 2020-07-27 | 2023-04-03 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 폴리시클릭 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 |
| CN112047945B (zh) * | 2020-09-10 | 2021-11-12 | 浙江大学 | 螺环吡啶酮衍生物及应用 |
| CN112062763B (zh) * | 2020-09-10 | 2021-11-05 | 浙江大学 | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 |
| WO2022105669A1 (zh) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 含Se大环类化合物 |
| CN112480007B (zh) * | 2020-12-08 | 2022-11-18 | 宿迁市科莱博生物化学有限公司 | 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 |
| CN112724156B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-10 | 深圳市坤健创新药物研究院 | 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用 |
| CN114907365B (zh) * | 2021-02-09 | 2023-12-01 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种流感病毒抑制剂及其用途 |
| TW202308646A (zh) * | 2021-05-10 | 2023-03-01 | 大陸商南京征祥醫藥有限公司 | 治療流感化合物的晶型及應用 |
| WO2023088370A1 (zh) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法 |
| WO2024098856A1 (zh) * | 2022-11-09 | 2024-05-16 | 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2280435A (en) | 1993-07-29 | 1995-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-viral agent |
| CA2476406A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyridazine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
| US7517532B2 (en) | 2002-09-11 | 2009-04-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors |
| JP3879729B2 (ja) * | 2003-06-04 | 2007-02-14 | 株式会社ノーリツ | ガス燃焼装置 |
| TW200510425A (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| EP1725554A1 (en) | 2004-03-09 | 2006-11-29 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Hiv integrase inhibitors |
| CA2557785A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-10-06 | Merck & Co. Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| JP2006088173A (ja) * | 2004-09-21 | 2006-04-06 | Sumitomo Light Metal Ind Ltd | ダブルスキン形材の摩擦撹拌接合方法 |
| WO2006066414A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
| ATE516026T1 (de) * | 2005-02-21 | 2011-07-15 | Shionogi & Co | Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung |
| PL3045206T3 (pl) | 2005-04-28 | 2018-08-31 | Viiv Healthcare Company | Wielopierścieniowe pochodne karbamoilopirydonu wykazujące aktywność inhibitorową wobec integrazy HIV |
| UA96568C2 (en) * | 2005-04-28 | 2011-11-25 | Глаксосмиткляйн Ллк | Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor |
| JP4675828B2 (ja) * | 2005-07-15 | 2011-04-27 | 株式会社リコー | デジタルカメラ |
| TW200800988A (en) | 2005-10-27 | 2008-01-01 | Shionogi & Amp Co Ltd | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
| CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
| WO2010011818A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| EP2330902B1 (en) | 2008-07-25 | 2012-11-14 | GlaxoSmithKline LLC | Chemical compounds |
| EP2320908B9 (en) * | 2008-07-25 | 2014-06-18 | VIIV Healthcare Company | Dolutegravir Prodrugs |
| WO2010011819A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| KR101695807B1 (ko) * | 2008-07-25 | 2017-01-13 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 화합물 |
| WO2010011815A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| LT2444400T (lt) | 2009-06-15 | 2018-06-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Pakeistasis policiklinis karbamoilpiridono darinys |
| WO2011011483A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
-
2011
- 2011-09-21 TR TR2018/10736T patent/TR201810736T4/tr unknown
- 2011-09-21 EP EP11826859.8A patent/EP2620436B1/en active Active
- 2011-09-21 PT PT118268598T patent/PT2620436T/pt unknown
- 2011-09-21 JP JP2012535048A patent/JP5553393B2/ja active Active
- 2011-09-21 AU AU2011307087A patent/AU2011307087B2/en active Active
- 2011-09-21 LT LTEP11826859.8T patent/LT2620436T/lt unknown
- 2011-09-21 DK DK11826859.8T patent/DK2620436T3/en active
- 2011-09-21 SI SI201131528T patent/SI2620436T1/en unknown
- 2011-09-21 MX MX2013003139A patent/MX2013003139A/es active IP Right Grant
- 2011-09-21 PL PL11826859T patent/PL2620436T3/pl unknown
- 2011-09-21 CN CN201180056716.8A patent/CN103228653B/zh active Active
- 2011-09-21 RS RS20180908A patent/RS57490B1/sr unknown
- 2011-09-21 KR KR1020137010331A patent/KR101773226B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-21 CA CA2812363A patent/CA2812363C/en active Active
- 2011-09-21 WO PCT/JP2011/071446 patent/WO2012039414A1/ja active Application Filing
- 2011-09-21 RU RU2013114189A patent/RU2608519C2/ru active
- 2011-09-21 US US13/824,723 patent/US8987441B2/en active Active
- 2011-09-21 ES ES11826859.8T patent/ES2683153T3/es active Active
- 2011-09-21 BR BR112013006722-5A patent/BR112013006722B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-21 HU HUE11826859A patent/HUE039859T2/hu unknown
- 2011-09-23 TW TW100134256A patent/TWI518085B/zh active
-
2014
- 2014-05-20 JP JP2014104465A patent/JP5777077B2/ja active Active
- 2014-12-05 US US14/562,117 patent/US9758515B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-14 US US15/676,540 patent/US10202379B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-02 HR HRP20181250TT patent/HRP20181250T1/hr unknown
- 2018-11-19 US US16/194,504 patent/US20190248785A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-15 US US16/684,870 patent/US20200339565A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-08 NO NO2021011C patent/NO2021011I1/no unknown
- 2021-03-15 FR FR21C1012C patent/FR21C1012I2/fr active Active
- 2021-03-19 LT LTPA2021505C patent/LTC2620436I2/lt unknown
- 2021-03-23 HU HUS2100010C patent/HUS2100010I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2683153T3 (es) | Profármaco derivado de carbamoil piridona policíclica sustituida | |
| ES2671550T3 (es) | Derivado de carbamoilpiridona policíclica sustituida | |
| WO2017104691A1 (ja) | キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬 | |
| JP4886953B2 (ja) | ヒドロモルフィノン及びヒドロコデイノン組成物、並びに、それらの合成方法 | |
| WO2020156285A1 (zh) | 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途 | |
| WO2019011323A1 (zh) | 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 | |
| TW200821309A (en) | Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones | |
| AU2016349089A1 (en) | Pyrimidine derivative and use thereof | |
| KR20190056380A (ko) | 항인플루엔자 바이러스 피리미딘 유도체 | |
| CN105102448A (zh) | 作为强效rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物 | |
| WO2017031427A1 (en) | COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR | |
| CN112745335A (zh) | 一种三并杂环化合物及其用途 | |
| IL310117A (en) | A ketoamide derivative and its use | |
| JP2019059697A (ja) | 置換された多環性ピリダジン誘導体およびそのプロドラッグ | |
| JP2022534316A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤としての四環式化合物 | |
| TWI676625B (zh) | 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途 | |
| BR112021013730A2 (pt) | Composto de sulfiamidina amida-arilamida cíclica interna e uso do mesmo para tratamento de hepatite b | |
| WO2023232069A1 (zh) | 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途 | |
| WO2023143316A1 (zh) | 一种杂环化合物的应用 | |
| TWI705065B (zh) | 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途 | |
| US6822098B2 (en) | Ester or amide derivatives | |
| CN113527217A (zh) | 一种二酮基哌嗪类化合物及其应用 | |
| WO2017140272A1 (zh) | 作为免疫调节剂的三并环化合物 | |
| TWI681960B (zh) | 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途 | |
| WO2023116696A1 (zh) | 蛋氨酸腺苷转移酶2a的杂环抑制剂 |