TWI515204B - 抗體配製物 - Google Patents

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TWI515204B TW097125246A TW97125246A TWI515204B TW I515204 B TWI515204 B TW I515204B TW 097125246 A TW097125246 A TW 097125246A TW 97125246 A TW97125246 A TW 97125246A TW I515204 B TWI515204 B TW I515204B
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Description

抗體配製物
本發明係關於切變且溫度穩定的抗體配製物。
蛋白質比傳統的有機與無機藥品更大且更為複雜(亦即具備除了複合體三次元構造之外的多官能基)且該等蛋白質之配製物會引起特殊問題。要維持蛋白質之生物活性，配製物必須維持蛋白質的胺基酸至少一核心序列的完全構形上的完整性，而在同時可保護蛋白質之多官能基不被降解。蛋白質之降解路徑涉及化學不穩定性(亦即任何涉及藉由剪切(cleavage)之鍵形成的蛋白質修飾製程而造成一新的化學個體)或物理不穩定性(亦即，蛋白質在更高次構造之變化)。化學不穩定性可因脫醯胺作用、消旋作用、水解作用、氧化作用、β消去作用或二硫化物交換而產生。物理不穩定性可因例如由於變性作用、集合、沉澱或吸附作用而產生。三種最常見之蛋白質降解路徑為蛋白質集合作用、脫醯胺作用及氧化作用。請參照克里蘭等人，治療藥物載體系統之關鍵性檢討報告10(4):307-377(1993)。
CD20分子(亦稱為人類B淋巴細胞限制的分化抗原或Bp35)係疏水性穿透膜蛋白質，具有大約35kD之分子量，其位於前B及成熟B淋巴細胞上(瓦倫提納等人，(1989)J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287；與愛費爾德等人，(1988)EMBO J. 7(3):711-717)。CD20經發現於超過90%B細胞之表面，而該B細胞係來自周邊血液或淋巴器官，且在早期前B細胞成長之期間表現，並存活直到質體細胞分化為止。CD20存在於正常B細胞與惡性B細胞兩者。特別是，CD20在遠大於90%B細胞之非何杰金氏淋巴瘤(NHL)(安德森等人，(1984)血液63(6):1424-1433)表現，但是並無發現於造血幹細胞、前驅B細胞、正常漿細胞，或其他正常組織(泰迪等人(1985)免疫學月刊，135(2):973-979)。
CD20蛋白質之第85胺基酸羧基端區域係位於細胞質之內。此區域之長度與其他例如IgM、IgD、及IgG重鏈或組織相容性抗原第II級，α或β鏈之B細胞特異性表面構造比較，各具有相當短的3、3、28、15及16胺基酸的細胞漿質內區域(可馬羅密等人)(1983)3月11日：6775-6785)。在最終61個羧基末端胺基酸，其中有21個為酸性殘基，然而僅有2個鹼性基，顯示此區域有著強大的淨負電荷。生物資料庫存入碼為No.sub.-690605。
吾人相信CD20應涉及B細胞之激活作用及分化過程中早期步驟的調節(泰迪等人)(1986)Eur.J.Immunol.16:881-887)，並可作用為鈣離子通道(泰迪等人)(1990)細胞生物化學月刊14D：195)。
儘管對CD20在促進B細胞之增殖及/或分化之實際作用仍為未定，其已提供了一抗體中介治療之重要指標，以控制或殺死涉及癌症及自動免疫疾病之B細胞。尤其是，CD20在腫瘤細胞之表現，例如NHL，對抗體中介治療造就了極重要的標的，以作為對抗CD20陽性腫瘤細胞之特定靶治療劑。
HuMax-CD20TM (ofatumumab)，在W02004/035607專利說明書被稱為2F2抗體，為一完全人類IgGl，κ高親合力抗體，其標的為B細胞細胞膜中之CD20分子。對非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、以及類風濕性關節炎(RA)之治療，HuMax-CD20Tm 正在臨床開發當中。請參照提寧等人，血液，104，pp1793(2004)；與提寧等人，免疫學月刊，177，pp362-371(2007)。
吾人有需要配製切變且溫度穩定的製藥上配製物，其包含適合於治療用途之抗體。在一具體例中，抗體可為單株抗體。在另一具體例中，抗體可為抗CD20抗體，包括但不限於歐法莫(ofatumumab)、莫須瘤(rituximab)、抗西莫(tositumomab)、歐利莫(ocrelizumab)(2H7.v16)，11B8或7D8(揭示於W02004/035607專利說明書)，一揭示於WO2005/103081專利說明書之抗CD20抗體，例如C6，一揭示於W02003/68821專利說明書之抗CD抗體，例如IMMU-106(Immunomedics公司製品)，一揭示於W02004/103404專利說明書之抗CD20抗體，例如AME-133(應用分子演化/禮來公司製品)，與一揭示於US2003/0118592專利說明書之抗CD20抗體，例如TRU-015(Trubion製藥公司製品)。
本發明係關於切變且溫度穩定的水性抗體配製物。
本文中的特定實施例不是用來限制本發明的範圍。更確切的說，除了本文中所述的修改以外，從以上的說明，對於熟悉此項技術領域者而言，本發明的不同修改將是顯而易知的。這些修改將屬於本發明的範圍內。
雖然一具體例適用於全長之單株抗CD20抗體配製物，其仍可用於其他類別抗體之配製，例如，多株抗體或單株或多株抗體之片段。
在一具體例中，本發明係關於包含抗CD20抗體治療有效量的抗CD20抗體配製物，其中配製物又包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5%精胺酸游離鹼、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2%聚山梨醇酯80並調整為pH5.0至7.0。
在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其包含濃度範圍在20-300mg/mL之抗CD20抗體，其中配製物進而包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1%精胺酸游離鹼、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80，並調整為pH5.5。
在另一具體例中，抗體係抗CD20抗體片段，例如單株抗體片段。較佳的抗CD20抗體為歐法莫(ofatumumab)。
在一具體例中，本發明係關於歐法莫配製物，其包含治療有效量的歐法莫，其中配製物又包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5%精胺酸游離鹼、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2%聚山梨醇酯80，並調整pH5.0至7.0。
在一具體例中，本發明係關於歐法莫配製物，其包含濃度範圍20-300mg/mL之歐法莫，其中配製物又包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1%精胺酸游離鹼、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80，並調整為pH5.5。
在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物持續至少二年穩定。在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在溫度高達至少55℃仍為穩定。在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在溫度約5℃下持續至少二年為穩定。
在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在約25℃溫度持續至少三個月為穩定。在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在約40℃之溫度，持續至少一個月為穩定。在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在溫度約55℃之範圍，持續至少一天為穩定。在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中配製物在大約5至25℃、5至35℃、5至45℃、10至25℃、10至35℃、10至45℃、10至55℃、20至35℃、20至45℃、或20至55℃之溫度範圍下並震盪下持續至少一天為穩定。在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中抗體係以約20-300mg/mL、50-300mg/mL、100-300mg/mL、150-300mg/mL、200-300mg/mL、或250-300mg/mL之量存在。在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中乙酸鈉係以約50mM、40mM、45mM、55mM、或60mM之量存在。在其他具體例中，乙酸鈉可以10至100mM、20至100mM、30至100mM、40至100mM、50至100mM、60至100mM、70至100mM、25至80mM、或30至70mM之量存在。
在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中乙酸係用以(約100mM乙酸)調整配製物為約pH5.5。在其他具體例中，pH值可調整為pH5.0、5.5、6.0、6.5或7.0。在本發明之另一具體例，NaOH或HCl用於調整pH值為5.0、5.5、6.0、6.5或7.0。
在另一具體例中，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中氯化鈉以51mM、45mM、46mM、47mM、48mM、49mM、50mM、52mM、53mM、54mM、55mM之量存在。在其他具體例中，氯化鈉之量可為25至100mM、35至90mM、45至80mM、25至70mM、或45至70mM。
在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中精胺酸游離鹼以約1%、0.7%、1.3%、或2.0%之量存在。在其他具體例中，精胺酸游離鹼可介於0.5與5.0%、0.5至2.0%、0.5至2.5%、0.5至3.0%、0.5至3.5%、0.5至4.0%、或0.5至4.5%之間。
在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物其中EDTA以約0.05mM、0.03mM、0.04mM、或0.06mM之量存在。在其他具體例中，EDTA係以0.02mM-0.2mM、0.02mM-0.1mM、0.02mM-0.15mM、0.04mM-0.1mM、0.03mM-0.15mM、或0.03mM-0.2mM之量存在。
在另一具體例，本發明係關於抗CD20抗體配製物，其中聚山梨醇酯80以約0.02%、0.015%、或0.025%之量存在。在其他具體例中，聚山梨醇酯80係以0.01-0.2%、0.01-0.15%、0.02-0.2%、0.02-0.15%、0.01-0.25%、或0.01-0.05%之量存在。
在另一具體例，本發明係關於涉及細胞表現CD20疾病之治療方法，其為投服本發明之抗CD20抗體配製物予哺乳動物，其包含一治療有效量之抗CD20抗體，其中配製物進而包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5%精胺酸游離鹼、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2%聚山梨醇酯80，pH並調整為5.0至7.0。可治療(例如改善)或預防"涉及表現CD20細胞的疾病"之範例，包含但不限於，生瘤的疾病與免疫疾病，例如自身免疫疾病。可治療及/或預防之生瘤的疾病之例子，包含B細胞淋巴瘤，例如NHL，包含先質B細胞淋巴母細胞白血病/淋巴瘤及成熟B細胞瘤：例如B細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、B細胞幼淋巴細胞性白血病、淋巴質漿細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、毛囊淋巴瘤(FL)(包括低級、中間級及高級FL、皮膚毛囊中心淋巴瘤)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MALT型、結節與脾型)、毛狀細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、漿細胞瘤、漿細胞性骨髓瘤、移植後類淋巴組織增生疾病、沃爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症、及惡形大細胞淋巴瘤(ALCL)。可治療及/或預防涉及CD20表現B細胞之免疫疾病的例子，包含乾癬、乾癬性關節炎、皮膚炎、系統性硬皮病、發炎性腸道疾病(IBD)、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、呼吸窘迫症候群、腦膜炎、日本腦炎、葡萄膜炎、腎絲球腎炎、濕疹、氣喘、動脈粥樣硬化、淋巴球黏力缺失症、多發性硬化症、雷諾式症候群、修格蘭氏症候群、幼年發病型糖尿病、萊特氏病、貝西氏病、免疫複合體沉澱引起的腎炎、A型免疫球蛋白腎病、IgM多發性神經病變、免疫媒介性血小板減少、例如急性特發性血小板低下性紫斑與慢性特發性血小板低下性紫斑、溶血性貧血、重症肌無力、狼瘡腎炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、異位性皮膚炎、天皰瘡、葛瑞夫茲氏病、橋本氏甲狀腺炎、韋格納肉芽腫、歐門氏症候群、慢性腎衰竭、急性感染性單核球過多症、HIV、與庖疹病毒相關疾病。進一步之例子有急性呼吸困難綜合症與弓形體性葡萄膜炎(chorioretinitis)。然而有由B細胞與濾過性病毒感染所造成之疾病及病症之例子，例如艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)。而進一步例子為COPD。
在另一具體例中，本發明係關於涉及細胞表現CD20之治療方法，其為投服本發明之抗CD20抗體配製物於哺乳動物，其包含抗CD20抗體之治療有效量，其中配製物進而包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5%精胺酸游離鹼、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2%聚山梨醇酯80，並調整pH5.0至7.0。其中穩定的抗體配製物之投服係以口服給藥、胃腸外給藥、鼻內給藥、***給藥、直腸給藥、經舌給藥、舌下給藥、向頰部給藥、經皮吸收給藥、靜脈內給藥、或皮下給藥於哺乳動物。
在另一具體例中，本發明係關於涉及細胞CD20之治療方法，其為投服本發明抗CD20抗體配製物予哺乳動物，其包含於20-300mg/mL之濃度範圍的抗CD20抗體，其中配製物進而含有50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1%精胺酸游離鹼、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80，並調整為pH5.5。較佳的抗CD20抗體為ofatumumab。
吾人應瞭解前述之摘要說明及下列之詳細說明兩者均為示範及解釋，且如申請專利範圍所述，為意圖提供本發明之進一步說明。
附圖可進一步瞭解本發明，該附圖可併入本發明說明書，並為本發明說明書構成之一部份，其例示本發明之一些具體例，該附圖與說明書一起用以解釋本發明之基本原則。
本發明之一具體例係關於切變且溫度穩定的抗體配製物。
在另一具體例，本發明提供一種令人驚異的穩定性，如該配製物所見到之在升高的溫度且於55℃震盪之應力狀態同時存在下所呈現之穩定性。
在本發明之另一具體例係一種比標準配製物(例如30mM檸檬酸鹽、100mMNaCl、pH6.5)更穩定的配製物。本發明之配製物在遭受應力狀態時顯示沈澱(仍為清澈)減少，相反地，標準配製物卻聚集一起。此結果並無法預測，由於在熱力學上兩配製物正如該等DSC(示差掃瞄熱量計)數據所見極為類似。
本發明說明書內容之某些名詞定義如下。
"蛋白質配製物"或"抗體配製物"一詞係關於如此形式之製劑以致於可允許活性成份之生物活性極其明確地為有效，且該製劑不含對配製物所欲投服之標的為有毒性之附加成份。
"製藥上可接受的"賦形劑(使藥，添加劑)係指這些可合理的投服於標的哺乳動物以便提供所使用活性成份之有效劑量。例如，賦形劑的濃度亦與供注射之可接受度有關。
"穩定的"配製物係指配製物其中之蛋白質在儲存時本質上可保持其物理及/或化學穩定性及/或生物活性。各種測量蛋白質穩定性之分析技術對熟悉該項技藝人士而言均為可購得的，且可回顧於「肽與蛋白質藥物遞送」，247-301，Vincent Lee Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Pubs(1991)和Jones,A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90(1993)，例如，穩定性可在選擇的時間於選擇的溫度測量。較佳是，配製物在環境溫度下為穩定或是在40℃可保持穩定至少一個月及/或在2-8℃可保持穩定至少1至2年。此外，吾人期望該配製物在製品冰凍及解凍之後(例如至-70℃)為穩定。
蛋白質在生物製劑的配製物"保持其物理穩定性"，係假定其在聚集、沈澱及/或變性作用顯示少至無變化，正如吾人以顏色及/或清澈度之目視檢查所觀察，或以UV光散射(測量可視聚集物)或尺寸排除色層分析法(SEC)所測量者。SEC測量對可視聚集物不必為先質之可溶性聚集物。
在生物製劑配製物中，一蛋白質"保持其化學穩定性"，係指假定在一定時間之化學穩定性為如此以致於蛋白質被認為可保持如下述定義之其生物活性。被化學降解之生物種(species)可為生物學上活性的且為化學不穩定的。化學穩定性可以藉由檢測及定量蛋白質之化學變更形式加以評價。化學變更可包含尺寸修飾(例如剪斷)，其數值可使用SEC、SDS-PAGE及/或基質輔助雷射脫附離子化/飛行時間質譜(MALDI/TOFMS)來求得。例如，其他型式之化學變更包含電荷變化(例如，由於脫醯胺之結果而發生)，其數據例如可以離子交換層析法求得。
在製藥上配製物中之抗體"保持其生物活性"，係指假定在一定時間該抗體之生物活性之變化約在生物活性之10%(在分析誤差內)內，該生物活性係如在抗原結合分析所決定之製藥上配製物被製備之時所顯示之生物活性，例如，抗體之其他"生物活性"分析在後述有詳盡說明。
"等張的"一詞係指所期望之配製物具有實質上與人類血液相同之滲透壓。在一具體例中，本發明之等張的配製物一般具有滲透壓於250至350mOsm之範圍。在其他具體例中，本發明之等張的配製物具有約350至450mOsm之滲透壓。在另一具體例中，本發明之等張的配製物具有約450mOsm滲透壓。等張力性可使用例如蒸汽壓或冰凍型滲透壓計來測量。
如本文所使用，"緩衝液"係指藉由其酸-鹼共軛成份之作用可抵抗pH值改變之緩衝溶液。在一具體例中，本發明之緩衝液具有約4.5至約6.0之pH值；在另一具體例中，約由4.8至約5.8；且在另一具體例中，為約5.5之pH值。可控制pH於此範圍之緩衝液之例子，包含乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如琥珀酸鈉)、葡萄糖酸鹽、組織胺酸、檸檬酸鹽及其他有機酸緩衝液。在凍融穩定結構所需之處，緩衝液最佳為非磷酸鹽。
在藥理學之意義上，於本發明之說明書上下文，一抗體之"治療有效量"係疾病之預防或治療之有效劑量用在抗體為有效之治療。"疾病"係指以抗體治療而受惠之任何症狀。其包含慢性及急性疾病，或包含這些使哺乳動物易受正被討論中之疾病感染之病理學症狀。在一較佳之具體例中"疾病"係指涉及細胞表現CD20之疾病。
"防腐劑"係指可含於配製物中以實質上減低細菌作用於其中之化合物，因而例如可促進多用途配製物之製造。可用的防腐劑之例子，包含氯化十八基二甲基苯甲基銨，六甲氯胺、氯化苯甲烴銨(氯化烷基苯甲基二甲基銨之混合物，其中之烷基為長鏈化合物)、與氯化苯甲基乙氧銨(benzethonium chloride)。其他形式之防腐劑包含芳香醇，例如酚、丁醇及苯甲醇、烷基對羥苯甲酸酯，例如甲基或丙基對羥苯甲酸酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇、及間甲酚。最佳之防腐劑為苯甲醇。
"抗體"一詞係用於最廣泛之意義且明確地包含單株抗體(包含全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、與抗體片段，只要其可表現所需生物活性即可。
"抗體片段"由全長抗體之一部份組成，一般是其抗原結合或可變區。抗體片段之例子包含Fab、Fab'、F(ab')2 、及Fv片段；二價二聚體；線形抗體；單鏈抗體分子；與由抗體片段所形成多特異性抗體。
用於本文之"單株抗體"係指獲自實質上均一抗體群體之抗體，例如除了可自然發生之突變以較少量呈現以外，含有群體之單獨抗體均為相同。單株抗體為高度特異性，並指向於單一抗原部位。再者，與典型包含不同抗體指向不同決定因素(抗原決定部位)之傳統(多株)抗體製劑比較，每一單株抗體係針對抗原上之單一測定。修飾因子"單株"表示如獲自抗體之實質上均一的群體之抗體特性，而不能被解釋為以任何特定方法作為抗體所需之產物。例如，根據本發明所使用之單株抗體可以雜種瘤方法來製造，該方法係首先記載於柯爾等人，Nature 256:495(1975)，或以重組DNA方法製造(請參照美國專利第No.4,816,567號)。"單株抗體"亦可使用例如記載於克拉科森等人，Nature 352:624-626(1991)與馬克等人，J. Mol. Biol. 222:581-597(1991)之技術，自噬菌體抗體資料庫分離。
非人類(例如老鼠)抗體之"擬人化"形式係包含衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在大多數情況下，擬人化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)其中來自受體之超變區之殘基則被來自非人類生物種(供體抗體)之超變區之殘基所取代，該生物種有例如小鼠、大鼠、兔或具有所期望特異性、親和性、及容量(capacity)之非人類靈長類。在某些情況，人類免疫球蛋白之FR殘基係被相當的非人類殘基所取代。再者，擬人化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中不被發現之殘基。進行此等修飾以使抗體表現更完善。一般而言，擬人化抗體實質上包含全部之至少一個，及典型而言為二個可變域，其中相當於這些非人類免疫球蛋白及所有或實質上所有FR區之所有或實質上所有超變區均為這些人類免疫球蛋白序列。擬人化抗體亦可隨意地含有免疫球蛋白恆定部位(Fc)之至少一部分，代表性的有人類免疫球蛋白。進一步詳細說明，可參照約翰等人，Nature 321:522-525(1986)；雷查曼等人，Nature 332:323-329(1988)及Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)。
"單鏈Fv"或"sFv"抗體片段包含抗體之VH 及VL 領域，其中這些領域存在於單一多肽鏈。一般而言，Fv多肽進一步包含介於VH 及VL 領域之多肽聯結子，其可使SFv形成抗原結合所需之構造。欲窺sFv之堂奧可參照Pluckthun，單株抗體之藥理學，vol.113，Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag,N.Y.,pp. 269-315(1994)。
"二價二聚體"(diabodies)係指具有二個抗原結合部位之小抗體片段，該片段包含一重鏈可變領域(VH )於相同之多肽鏈(VH 與VL )中與輕鏈可變領域(VL )相連接。由於係使用太短以致於無法在相同鏈上之兩領域間之配對的聯結子，該領域被迫與其他鏈之互補領域配對，並且產生兩個抗原結合部位。
二價二聚體更詳盡記載於，例如，EP404,097;WO93/11161與Hollinger等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448(1993).
在使用於本說明書全文之"線形抗體"之表述係指記載於Zapata等人蛋白質Eng. 8(10):1057-1062(1995)之抗體。簡言之，該等抗體包含一對串列Fd片段(VH -CH -VH1 -CH1 )，其形成一對抗原結合區域。線形抗體可為雙特異性或單特異性。
所配製之抗體最佳為實質上為純化且令人期望為實質上為均一(例如可免於污染蛋白質等)。"實質上純化"抗體意指根據組成物之總重量，包含至少約抗體之90%重量之組合物，最佳為至少約95%重量。"實質上均一的"抗體意指基於組成物之總重量，包含抗體之至少約99%之組成物。
"治療"係關於有療效之治療及可預防疾病或可防止疾病之之手段兩者。這些需要治療者包含這些已患有疾病及這些有疾病要預防者。
治療"哺乳動物"之目的係指任何動物被分類為哺乳動物者，包含但不限於人類、家畜與農場家畜、及動物園、運動比賽或寵物動物，例如狗、馬、貓及母牛。
"應力狀態"係指化學上及物理上對蛋白質並不合適之環境且會造成無法接受之蛋白質穩定性(例如熱、切變、化學應力)。
尺寸排除色層分析法係指粒子基於其之大小或流體動力學之容積而被分離之色層分析法。
動力光散射係測量蛋白質光散射之時間依賴性的方法。傳統上此時間依賴性係產生分子之流體動力學半徑之處理方法。
"DSC"係指示差掃瞄熱量計：DSC獲得參數：可為但不限於1mg/ml蛋白質，於5至80℃掃瞄，掃瞄速率為每一小時70℃且有15分鐘預等待時間。緩衝液-緩衝液掃瞄可先行獲得且自未經加工之數據減去。該數據可依照緩衝液修正並且依照蛋白質濃度標準化，其後加以繪圖。聚集可防止基準線校正。下列之例子係本發明之進一步例證。實施例並不是用來限制本發明的範圍，而是提供本發明的進一步瞭解。
實施例
本發明係經由用於闡明本發明的實例來進一步解說。這些實例並不是用來，也不是解釋為限制本發明的範圍。考慮到本文中的教導，本發明的許多修改與變化是可能的，且因此是在本發明的範圍內。以下的實例係使用標準技術來實施，以及這些標準技術是眾所周知的，且除了如果是以不同的方式詳述之外，對於熟悉此項技術領域者而言是慣用的。
實施例1.1：平台配製物緩衝液之製備
在本發明之一具體例中，準備乙酸酯緩衝液4升。在此具體例中最終緩衝液包含50mM乙酸鈉、0.05mMEDTA、51mMNaCI、1.0%精胺酸、0.02%聚山梨醇酯80、pH5.5。緩衝液以溶解三水合乙酸鈉、依地酸二鈉(EDTA)、聚山梨醇酯80及L-精胺酸游離鹼於3.5升去離子水中來製備。一旦使用3N HCl使pH調整為5.5，此容積被增大至4.0升且使用0.45μm過濾單元來過濾緩衝液。緩衝液其後在2-8℃儲存留待使用。在本文中配製物之"%"係指"體積%"。
實施例2.1：在平台配製物緩衝液中歐法莫之製備
在本發明之一具體例中，歐法莫被透析過濾成為平台配製物(50mM乙酸鈉、51mMNaCl、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80及1.0%精胺酸(游離鹼))並予以濃縮以保持穩定性。歐法莫係使用具有三個薄膜之實驗室規模的切向流動系統而被透析過濾於平台配製物。在以透析過濾於平台緩衝液後，歐法莫被濃縮成最大濃度之179mg/mL。全部之製程的完成需大約三個工作天且產率為96.1%。179mg/mL中之一些則與平台配製物緩衝液一起稀釋，以能察看到~20至179mg/mL濃度範圍。
實施例3.1：在標準與平台配製物之歐法莫的製備以供一般整體外觀(GA)直接比較
一抗CD20抗體(歐法莫)在標準配製物與平台(本發明之一具體例)配製物中，在20mg/mL濃度被製備，以供12星期期間之一般整體外觀之直接比較並供震盪實驗用。標準及平台配製物中抗CD20抗體係使用低蛋白質結合0.2μm膜過濾器加以過濾。在過濾後，每一配製物以3mL被填充於5c.c.之小瓶中，使用在潔淨風櫃下之滅菌技術將小瓶用塞子塞住且予以捲曲(crimped)。每一配製物之二小瓶被置於具有溫度控制之震盪器。小瓶於325RPM之速度，55℃之溫度震盪。在加熱並震盪之期間，如實施例3.2所述，週期性地於42小時期間觀察一般外觀。第1圖與第2圖各自表示在18.5小時之震盪與加熱後標準與平台配製物。在震盪研究之整體外觀結果顯示標準配製物在55℃之進行震盪之溫度在期間內產生粒子之速度比平台配製物更為快速。
實施例3.2：GA,18.5小時震盪研究-在20與100mg/mL之歐法莫一般外觀
抗CD20單株抗體震盪研究樣本之一般外觀(GA)係如下表所述。使用一般之方法完成一般外觀，該一般方法可用於記載顏色，清澈度及可視微粒狀物質之IgG抗體溶液。
實施例4：藉由示差熱分析儀(DSC)以決定歐法莫溶液在標準及平台緩衝液之熱穩定性。
為了適當的完成以DSC所做測試，則吾人需獲得緩衝液單獨或與蛋白質一起之掃瞄圖。如實施例4.1.所示，標準與平台配製物中之蛋白質被稀釋至1mg/mL。設定DSC自5-80℃之溫度掃瞄，掃瞄速率為每小時70℃，而在每一掃瞄之前有15分鐘之平衡時間則可獲得數據。DSC樣品細胞之容積為～0.5mL。在獲得緩衝液及蛋白質之掃瞄圖之後，緩衝液掃瞄圖可其後自蛋白質掃瞄圖減去。在樣本中得到蛋白質濃度，以修正各掃瞄圖中之濃度(參照實施例4.2)。對每一配製物歐法莫可得到Tun 值、℃、展開之始值、Tm,℃、變性溫度(於轉變之最大值)及T1/2 ，℃、半高度之峰值寬(反映三級結構之改變及轉變之協同作用)(參照實施例4.3)。實際之DSC掃瞄圖請參照第3圖。根據DSC之結果，在標準配製物或平台配製物兩者之任一者中歐法莫具有類似之DSC數據圖，因此被期望具有相似之熱穩定性。
實施例4.1：供歐法莫pH研究之生物物理特性用之樣本製備：
實施例4.2:A280測量法
準備一樣本，並有具相關緩衝液之空白試驗，讀取3次。使用1公分比色杯。在被消光係數(1.49)除去之前減去A320吸光率。
實施例4.3：DSC結果
在更詳盡之具體例中，本發明之抗CD20抗體配製物可用以治療患有腫瘤發生疾病之個體，例如一種特徵為呈現腫瘤細胞表現CD20之疾病，其包含：例如B細胞淋巴瘤，例如NHL。可治療及/或預防包含B細胞淋巴瘤之腫瘤發生疾病之例子，有例如NHL，其包含先質B細胞淋巴母細胞白血病/淋巴瘤及成熟B細胞瘤、例如B細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、B細胞幼淋巴細胞性白血病、淋巴質漿細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、毛囊淋巴瘤(FL)(包含低等級、中間級及高等級FL、皮膚毛囊中心淋巴瘤)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MALT型、結節與脾型)、毛狀細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、漿細胞瘤、漿細胞性骨髓瘤、移植後類淋巴組織增生疾病、沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症、與惡形大細胞淋巴瘤(ALCL)。進一步之B細胞非何杰金氏淋巴瘤之例子，有淋巴瘤樣肉芽腫、初期積水型淋巴癌、血管內大B細胞細胞淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、重鏈疾病(包含γ、mu與α疾病)、以免疫抑制劑治療所誘發之淋巴瘤、例如環孢靈(cyclosporine)誘發之淋巴瘤、與滅殺除癌錠(methotrexate)誘發之淋巴瘤。
在另一具體例中，本發明之抗CD20抗體配製物可用以治療何杰金氏淋巴瘤。
可以本發明之抗CD20抗體配製物治療及/或預防之細胞表現CD20中之免疫疾病之例子中，包含自身免疫疾病，例如乾癬、乾癬性關節炎、皮膚炎、系統性硬皮病、發炎性腸道疾病(IBD)、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、呼吸窘迫症候群、腦膜炎、日本腦炎、葡萄膜炎、腎絲球腎炎、濕疹、氣喘、動脈粥樣硬化、淋巴球黏力缺失症、多發性硬化症、雷諾氏症候群、修格蘭氏症候群、幼年發病型糖尿病、萊特氏病、貝西氏病、免疫複合體沉澱引起的腎炎、A型免疫球蛋白腎病、IgM多發性神經病變、免疫媒介性血小板減少、例如急性特發性血小板低下性紫斑與慢性特發性血小板低下性紫班、溶血性貧血、重症肌無力、狼瘡腎炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、異位性皮膚炎、天皰瘡、葛瑞夫茲氏病、橋本氏甲狀腺炎韋格納肉芽腫、歐門氏症候群、慢性腎衰竭、急性感染性單核球過多症、HIV與庖疹病毒相關疾病。進一步之例子有嚴重的急性呼吸窘迫症候群與弓形體性葡萄膜炎(chorioretinitis)。再者，包含由B-細胞與病毒之感染所造成或中介之其他疾病，例如Epstein-Barr病毒(EBV)。
炎症性，免疫及/或自身免疫疾病之進一步例子，其中自動抗體及/或過度的B淋巴細胞活性為顯著且其可以本發明之抗CD20抗體配製物治療及/或預防，其包含下列：血管炎和其他血管疾病，例如顯微性多血管炎、全身性血管炎(Churg-Strauss症候群)、與其他與ANCA相關聯血管炎、結節性多動脈炎、本質冷沉球蛋白血症血管炎、皮膚白血球胚細胞脈管炎(leukocyte blasticangiitis)、川崎病、高安氏血管炎、巨細胞關節炎、過敏性紫斑、原發性或獨立腦血管炎、紅斑性結節、閉塞性血栓動脈炎(thrombangiitis obliterans)、栓塞性血小板低下紫斑症(包含溶血性***候群)、與繼發性血管炎、包含皮膚白血球***性血管炎(例如、繼發於B型肝炎、C型肝炎、沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症、B-細胞瘤形成、類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、或全身性紅斑性狼瘡)；進一步之例子有紅斑性結節、過敏性血管炎、脂膜炎、偉伯克里斯欣疾病、紫斑高球蛋白症(purpura hyperglobulinaemica)、與柏格式症；皮膚疾病，例如接觸性皮膚炎、線性免疫球蛋白A皮膚病、皮膚白斑病、壞疽性膿皮症、後天性表皮鬆解性水疱症、尋常型天皰瘡(包含結痂類天疱瘡與大泡性類天疱瘡)、圓形禿(包含廣泛型圓禿與全頭禿)、皰疹樣皮膚炎、多型性紅斑、與慢性自體免疫蕁麻疹(包含血管神經性水腫與蕁麻疹血管炎)；免疫中介血細胞減少症、例如自體免疫嗜中性球減少、與純粹性紅血球再生不良；結締組織疾病、例如CNS狼瘡、圓型紅斑性狼瘡、CREST症候群、混合型結締組織疾病、多發性肌炎與皮肌炎、包涵體肌炎、繼發性澱粉症、I型及II型冷凝球蛋白血症、纖維肌痛、磷脂質抗體症候群、繼發性血友病、復發性軟骨炎、類肉瘤、僵體症候群與風濕熱；進一步之例子為，嗜酸性筋膜炎；關節炎疹，例如僵直性脊椎炎、幼年型慢性關節炎、成人史提爾氏病、與SAPHO症候群；進一步之例子有骶髂關節炎、反應性關節炎、史提爾氏病、與痛風；血液疾病、例如再生不良性貧血、原發性溶血性貧血(包含冷凝集素病)、繼發於CLL或全身性紅斑性狼瘡之溶血性貧血；POEMS症候群、惡性貧血與沃爾丹斯特倫紫斑高球蛋白症；進一步之例子有，粒白血球缺乏症、自體免疫嗜中性球減少、富蘭克林氏疾病、Seligmann's疾病、mu鏈疾病、繼發於胸腺腫瘤與淋巴瘤之腫瘤附屬症候群、與第八因子抑制劑形成；內分泌病，例如多內分泌病變、與愛迪生氏病；進一步之例子有，自體免疫低血糖、自體免疫甲狀腺功能低下症、自體免疫胰島素症候群、奎汶氏甲狀腺炎、與胰島素受體抗體中介耐胰島素性；肝-胃腸道疾病、例如腹腔性疾病、輝波氏病、原發型膽汁肝硬化、慢性活動性肝炎、與原發性硬化性膽道炎；進一步之例子有，自體免疫胃黏膜炎；腎臟病變、例如快速進行性腎絲球腎炎、鏈球菌感染後腎炎、古柏氏症候群、膜狀腎絲球腎炎與冷凍球蛋白性腎炎；進一步之例子有，微小變化症；神經病症，例如自體免疫神經病變、多發性單神經炎、朗伯伊通氏肌無力症候群、薛登漢氏舞蹈病、脊髓癆、與基林芭瑞症候群；進一步之例子有，脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓、重症肌無力、急性發炎性脫鞘性多發神經病變、與慢性發炎性脫鞘性多發神經病變；心臟與肺疾病，例如慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、纖維化肺泡炎、阻塞性細支氣管炎、過敏性麴菌症、囊腫性纖維化、呂弗勒氏症候群、心肌炎、與心包膜炎；進一步之例子有，高過敏性肺炎、與繼發於肺部癌症之副腫瘤症候群；過敏性疾病、例如支氣管氣喘與高IgE症候群；進一步之例子為，暫時性黑矇；眼科疾病，例如特發性脈絡膜視網膜炎；傳染性疾病，例如微小DNA病毒B感染(包含hands-and-socks症候群)；與婦科-產科疾病，例如習慣性流產、再發性胎兒喪失、與子宮內生長遲滯；進一步之例子有，繼發於婦科瘤之副腫瘤症候群；男性生殖疾病、例如繼發於睪丸瘤之腫瘤附屬症候群；與衍自移植之疾病，例如同種異體移植及異種皮移植注射、與急性植體抗宿主疾病。
在一具體例中、含有細胞表現CD20之疾病係發炎性、免疫及/或自體免疫疾病，其為選自潰瘍性大腸炎、克隆氏症、幼年發病型糖尿病、多發性硬化症、免疫中介性血小板減少，例如急性特發性血小板低下性紫斑與慢性特發性血小板低下性紫斑、溶血性貧血(包含自體免疫溶血性貧血)、重症肌無力、系統性硬皮病、與尋常性天皰瘡。
本文中的特定實施例不是用來限制本發明的範圍。更確切的說，除了本文中所述的修改以外，從以上的說明，對於熟悉此項技術領域者而言，本發明的不同修改將是顯而易知的。這些修改將屬於本發明的範圍內。
第1圖說明於20mg/mL(30mM檸檬酸鹽、100mM NaCI、pH6.5)之抗CD20抗體的標準配製物(RefMat)二份。
第2圖說明本發明(PlatForm)一具體例之於20mg/mL(50mM乙酸鈉、氯化鈉(51mM)、1%精胺酸游離鹼、0.05mMEDTA、0.02%聚山梨醇酯80，並以氯化鈉調整PH為5.5)之抗CD20抗體配製物二份。
第3圖係以圖表描述，以DSC比較本發明(PlatForm)之配製物具體例與標準配製物緩衝液(RefMat)中之抗CD20抗體熱穩定性。在熱力學上，兩配製物正如其DSC數據圖所見為極類似，此係因為表觀Tm溫度之變化在兩配製物間小於0.5℃。展開轉換與聚集相關連，外觀Tm為：平台之Tm=68.4℃，標準之Tm=68.8℃，A △Tm7>0.5℃被認為意義重大。

Claims (13)

  1. 一種抗體配製物，其包含一治療有效量之抗CD20之歐法莫(ofatumumab)，其中該配製物又包含10至100mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、0.5至5%精胺酸游離鹼、0.02至0.2mM EDTA、0.01至0.2%聚山梨醇酯80，並調整為pH5.0至7.0。
  2. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中配製物在5℃之溫度持續至少二年為穩定。
  3. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中配製物在25℃溫度持續至少三個月為穩定。
  4. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中配製物在40℃之溫度持續至少一個月為穩定。
  5. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中配製物在溫度55℃之範圍持續至少一天為穩定。
  6. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中配製物在震盪下及5至55℃之溫度範圍下持續至少一天穩定。
  7. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中抗CD20之歐法莫(ofatumumab)係以20-300mg/mL之量存在。
  8. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中乙酸鈉係以50mM之量存在。
  9. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中抗體配製物之pH為5.5。
  10. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中精胺酸游離鹼係以1%之量存在。
  11. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中EDTA係以0.05mM之量存在。
  12. 如申請專利範圍第1項之配製物，其中聚山梨醇酯80係以0.02%之量存在。
  13. 一種抗體配製物，其包含濃度範圍為20-300mg/mL之抗CD20之歐法莫(ofatumumab)，其中該配製物又包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1%精胺酸游離鹼、0.05mM EDTA、0.02%聚山梨醇酯80，並調整為pH5.5。
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