CN101820912A - 抗体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及剪切且温度稳定的抗体制剂，其比常规制剂(如30mM柠檬酸盐，100mM NaCl，pH 6.5)更加稳定。当经受应激条件时，本发明的剪切且温度稳定的抗体制剂显示出沉淀减少，而常规制剂则发生聚集。该结果出人意料，因为通过观察这两种制剂的DSC(差示扫描量热计)曲线可见它们在热力学上是相似的。

Description

抗体制剂
技术领域
本发明涉及剪切(shear)且温度稳定的抗体制剂。
背景技术
蛋白质比传统的有机和无机药物更大和更加复杂(即除了复杂的三维结构具有多个官能团)，这些蛋白质的制剂存在特殊的问题。为保持蛋白质的生物学活性，制剂必须至少保持蛋白质的氨基酸核心序列的整体构象完整，同时防止蛋白质的多个官能团发生降解。蛋白质的降解途径可能涉及化学不稳定性(即任何涉及蛋白质修饰的过程，通过成键或键断裂，生成新的化学实体)或物理不稳定性(即蛋白质高级结构的改变)。化学不稳定性可产生自脱酰胺化、外消旋化、水解、氧化、β消除或二硫键交换。物理不稳定性可例如由变性、聚集、沉淀或吸附所导致。三个最常见的蛋白质降解途径为蛋白质聚集、脱酰胺化和氧化。Cleland等人，Critical Reviews in Therapeutic DrugCarrier Systems 10(4)：307-377(1993)。
该CD20分子(也称为人B-淋巴细胞限制型分化抗原或称Bp35)是一种分子量为约35kD的疏水性跨膜蛋白，位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上(Valentine等人(1989)J.Biol.Chem.264(19)：11282-11287；和Einfield等人(1988)EMBO J.7(3)：711-717)。CD20可见于源自外周血或淋巴样器官的多于90％的B细胞的表面，且在早期前B细胞发育过程中表达，且保持直到血浆细胞分化。CD20在正常B细胞和恶性B细胞中都存在。特别是，CD20在多于90％的B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)中表达(Anderson等人(1984)Blood 63(6)：1424-1433)，但未在造血干细胞、原B细胞、正常血浆细胞或其它正常组织中发现(Tedder等人(1985)J.Immunol.135(2)：973-979)。
CD20蛋白的85氨基酸的羧基末端区位于细胞质内。该区的长度不同于其它B细胞-特异的表面结构，如IgM、IgD和IgG重链或II类组织相容性抗原α.或.β.链，后述的这些表面结构分别具有3、3、28、15和16个氨基酸的相对短的胞内区(Komaromy等人(1983)NAR 11：6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个为酸性残基，而仅有2个为碱性，表明该区具有强的净负电荷。该GenBank Accession No.为NP.sub.--690605。
认为CD20可能参与调节B细胞的活化和分化过程的早期步骤(Tedder等人(1986)Eur.J.Immunol.16：881-887)，且其可具有钙离子通道功能(Tedder等人(1990)J.Cell.Biochem.14D：195)。
尽管CD20在促进B细胞的增殖和/或分化中的实际作用尚不确定，但CD20为抗体介导治疗提供了一个重要的靶点，可用来控制或杀死癌症和自身免疫性疾病中涉及的B细胞。特别是，CD20在肿瘤细胞例如NHL中的表达使得其成为抗体介导治疗的重要靶点，用来使治疗剂特异性地靶向CD20阳性的肿瘤细胞。
HuMax-CD20TM(ofatumumab)，在WO2004/035607中描述为2F2抗体，是一种靶向B-细胞细胞膜中的CD20分子的全人源IgG1，κ高亲和力抗体。HuMax-CD20TM正在用于治疗非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和类风湿性关节炎(RA)的临床开发中。另参见Teeling等人，Blood，104，pp 1793(2004)；和Teeling等人，J.Immunology，177，pp 362-371(2007)。
存在对于包含适于治疗用途的抗体的剪切且温度稳定的药物制剂的需求。在一个实施方案中，该抗体可为单克隆抗体。在另一实施方案中，该抗体可为抗CD20抗体，包括但不限于ofatumumab、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、ocrelizumab(2H7.v16)、11B8或7D8(公开于WO2004/035607)、公开于WO 2005/103081的抗CD20抗体如C6、公开于WO2003/68821的抗CD抗体如IMMU-106(来源于Immunomedics)、公开于WO2004/103404的抗CD20抗体如AME-133(来源于Applied MolecularEvolution/Lilly)，和公开于US 2003/0118592的抗CD20抗体如TRU-015(来源于Trubion Pharmaceuticals Inc)。
发明内容
本发明涉及剪切且温度稳定的水性抗体制剂。
本发明的范围不限于本文所述的具体实施方案。实际上，对本领域技术人员来说本发明的各种修改(除了本文所述的)根据上述说明都会变得明显。这些修改也落在所附权利要求的范围内。
尽管一个实施方案适用于全长单克隆抗CD20抗体制剂，但它也可用于配制其它类型的抗体，例如，多克隆抗体，或单克隆或多克隆抗体的片段。
在一个实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其包含治疗有效量的抗CD20抗体，其中该制剂还包含10至100mM乙酸钠、25至100mM氯化钠、0.5至5％精氨酸游离碱、0.02至0.2mM EDTA、0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.0至7.0。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其包含浓度范围为20-300mg/mL的抗CD20抗体，其中该制剂还包含50mM乙酸钠，51mM氯化钠，1％精氨酸游离碱，0.05mM EDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.5。在另一实施方案中，该抗体为抗CD20抗体片段，如单克隆抗体片段。优选的抗CD20抗体为ofatumumab。
在一个实施方案中，本发明涉及一种ofatumumab制剂，其包含治疗有效量的ofatumumab，其中该制剂还包含10至100mM乙酸钠，25至100mM氯化钠，0.5至5％精氨酸游离碱，0.02至0.2mM EDTA，0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.0至7.0。
在一个实施方案中，本发明涉及ofatumumab制剂，其包含浓度范围为20-300mg/mL的ofatumumab，其中该制剂还包含50mM乙酸钠，51mM氯化钠，1％精氨酸游离碱，0.05mM EDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.5。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在至少2年时间内是稳定的。在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在高达至少55℃的温度是稳定的。在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在约5℃的温度稳定至少2年。在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在约25℃的温度稳定至少3个月。在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在约40℃的温度稳定至少1个月。在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在约55℃的温度稳定至少1天。在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该制剂在约5至25℃，5至35℃，5至45℃，10至25℃，10至35℃，10至45℃，10至55℃，20至35℃，20至45℃，或20至55℃的温度范围在震荡下稳定至少1天。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中该抗体的存在量为约20-300mg/mL，50-300mg/mL，100-300mg/mL，150-300mg/mL，200-300mg/mL，或250-300mg/mL。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中乙酸钠的存在量为约50mM，40mM，45mM，55mM，或60mM。在其它实施方案中，乙酸钠的存在量可为10至100mM，20至100mM，30至100mM，40至100mM，50至100mM，60至100mM，70至100mM，25至80mM，或30至70mM。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中存在乙酸(约100mM乙酸)以将该制剂调节至约pH 5.5。在其它实施方案中，pH可被调节至pH 5.0，5.5，6.0，6.5或7.0。在本发明其它实施方案中，使用NaOH或HCl以将pH调节至5.0，5.5，6.0，6.5或7.0。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中氯化钠的存在量为约51mM，45mM，46mM，47mM，48mM，49mM，50mM，52mM，53mM，54mM，55mM。在其它实施方案中，氯化钠的存在量可为25至100mM，35至90mM，45至80mM，25至70mM，或45至70mM。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中精氨酸游离碱的存在量为约1％，0.7％，1.3％，或2.0％。在其它实施方案中，精氨酸游离碱可为0.5至5.0％，0.5至2.0％，0.5至2.5％，0.5至3.0％，0.5至3.5％，0.5至4.0％，或0.5至4.5％。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中EDTA的存在量为约0.05mM，0.03mM，0.04mM，或0.06mM。在其它实施方案中，EDTA的存在量可为0.02mM-0.2mM，0.02mM-0.1mM，0.02mM-0.15mM，0.04mM-0.1mM，0.03mM-0.15mM，或0.03mM-0.2mM。
在另一实施方案中，本发明涉及一种抗CD20抗体制剂，其中聚山梨醇酯80的存在量为约0.02％，0.015％，或0.025％。在其它实施方案中，聚山梨醇酯80的存在量可为0.01-0.2％，0.01-0.15％，0.02-0.2％，0.02-0.15％，0.01-0.25％，或0.01-0.05％。
在另一实施方案中，本发明涉及一种通过向哺乳动物给药本发明的抗CD20抗体制剂治疗涉及表达CD20的细胞的疾病的方法，该抗CD20抗体制剂包含治疗有效量的抗CD20抗体，其中该制剂还包含10至100mM乙酸钠，25至100mM氯化钠，0.5至5％精氨酸游离碱，0.02至0.2mM EDTA，0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.0至7.0。可治疗(例如，改善)或预防的“涉及表达CD20的细胞的疾病”的实例包括，但不限于，致瘤性疾病(tumorigenic diseases)和免疫性疾病(immune dieseases)，例如，自身免疫性疾病。可被治疗和/或预防的致瘤性疾病的实例包括B细胞淋巴瘤，例如，NHL，包括前体B细胞成淋巴细胞性白血病(precursor B cell lymphoblasticleukemia)/淋巴瘤和成熟B细胞肿瘤，如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B cellchronic lymhocytic leukemia，CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，B细胞幼淋巴细胞性白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)，套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，包括低度、中度和高度FL，皮肤滤泡中心淋巴瘤(cutaneous follicle center lymphoma)，边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B cell lymphoma)(MALT型，结节型(nodal type)和脾型(splenic type))，毛细胞性白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，浆细胞瘤，浆细胞性骨髓瘤，移植后淋巴增生性障碍，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。可被治疗和/或预防的涉及表达CD20的B细胞的免疫性疾病的实例包括银屑病，银屑病性关节炎，皮炎，全身性硬皮病和硬化症，炎性肠病(IBD)，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，呼吸窘迫综合征，脑膜炎，脑炎，葡萄膜炎，肾小球性肾炎，湿疹，哮喘，动脉粥样硬化，白细胞粘附缺陷，多发性硬化，雷诺综合征，舍格伦综合征，青少年型糖尿病，莱特尔病，贝赫切特病，免疫复合物肾炎，IgA(免疫球蛋白A)肾病，IgM(免疫球蛋白M)多神经病(IgM polyneuropathies)，免疫介导的血小板减少症，如急性特发性血小板减少性紫癜和慢性特发性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，重症肌无力，狼疮性肾炎，***性红斑狼疮，类风湿性关节炎(RA)，特应性皮炎，天疱疮，格雷夫斯病，桥本氏甲状腺炎，韦氏肉芽肿病，Omenn′s综合征，慢性肾衰竭，急性传染性单核细胞增多症，HIV(人类免疫缺陷病毒)和疱疹病毒相关的疾病。其它的实例为严重急性呼吸窘迫综合征和脉络膜视网膜炎(choreoretinitis)。其他的实例为B-细胞被病毒，如Epstein-Barr病毒(EBV)感染引起的疾病和病症。进一步的实例为COPD。
在另一实施方案中，本发明涉及一种通过向哺乳动物给药本发明的抗CD20抗体制剂治疗涉及表达CD20的细胞的疾病的方法，该抗CD20抗体制剂包含治疗有效量的抗CD20抗体，其中该制剂还包含10至100mM乙酸钠，25至100mM氯化钠，0.5至5％精氨酸游离碱，0.02至0.2mM EDTA，0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.0至7.0，且其中该稳定的抗体制剂通过口服、肠胃外、鼻内、***、直肠、舌、舌下、含服(bucally)、经皮、静脉内、或皮下给药至哺乳动物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种通过向哺乳动物给药本发明的抗CD20抗体制剂治疗涉及表达CD20的细胞的疾病的方法，该抗CD20抗体制剂包含浓度范围为20-300mg/mL的抗CD20抗体，其中该制剂还包含50mM乙酸钠，51mM氯化钠，1％精氨酸游离碱，0.05mM EDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.5。优选的抗CD20抗体为ofatumumab。
应理解上述发明内容和以下的发明详述是举例的和解释性的，是用来对要求保护的本发明提供进一步的解释。
所附的附图对本发明提供进一步理解，且加入说明书并构成说明书的一部分，其描述了本发明的多个实施方案，且与说明书一起用来解释本发明的原理。
附图说明
图1例示了20mg/mL(30mM柠檬酸盐，100mM NaCl，pH 6.5)的抗CD20抗体的常规制剂(RefMat)，一式二份。
图2例示了本发明一个实施方案中20mg/mL(50mM乙酸钠，氯化钠(51mM)，1％精氨酸游离碱，0.05mM EDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且用HCl将pH调节至5.5)的抗CD20抗体(PlatForm)(平台型)制剂，一式二份。
图3图示了通过DSC测定的本发明的制剂实施方案(平台型(PlatForm))和常规制剂缓冲液(RefMat)的抗CD20抗体热稳定性的比较。通过它们的DSC曲线可见，这两种制剂在热力学上是类似的，因为在两种制剂间的表观Tm的变化小于0.5℃。
发明详述
本发明一个实施方案涉及剪切且温度稳定(shear and temperature stable)的抗体制剂。
在另一实施方案中，本发明提供在升高的温度和在55℃震荡下的同时的应激条件下(stress condition观察到的制剂的预料不到的稳定性。
本发明另一个实施方案是一种比常规制剂(如30mM柠檬酸盐，100mMNaCl，pH 6.5)更为稳定的制剂。当经受应激条件时，本发明的制剂显示了减少的沉淀(保持澄清)，而常规制剂则发生了聚集。该结果是不可预测的，因为从它们的DSC(差示扫描量热计)曲线来看，这两个制剂在热力学上是相似的。
在本发明的说明书中，术语按以下定义使用。
术语″蛋白质制剂”或“抗体制剂″是指以下形式的制剂，其容许活性成分的生物学活性明确地起效，且该制剂不包含其它将对接受该制剂的受试者有毒的成分。
″药物可接受的″赋形剂(载体，添加剂)是指可适当地给药于对象哺乳动物以提供有效剂量的所用活性成分的赋形剂。例如，赋形剂浓度对于注射的可接受性也是重要的。
″稳定的″制剂是其中的蛋白质在储存时基本上保持其物理和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。现有技术中已知多种分析技术可用于测定蛋白质稳定性，在例如Peptide and Protein Drug Delivery，247-301，Vincent LeeEd.，Marcel Dekker，Inc.，New York，N.Y.，Pubs(1991)和Jones，A.Adv.DrugDelivery Rev.10：29-90(1993)中对这样的技术进行了综述。稳定性可在选定的温度下以一段选定的时间进行测量。优选地，该制剂在环境温度或在40℃稳定至少1个月和/或在2-8℃稳定至少1至2年。而且，理想地是该制剂在产品冷冻(例如冷却至-70℃)和解冻后是稳定的。
如果通过目视检查颜色和/或透明度，或通过UV光散射(其测定可见的聚集物)或大小排阻色谱法(size exclusion chromatography，SEC)测定，显示蛋白质在聚集、沉淀和/或变性方面变化极少甚至没有变化，则该蛋白质在生物医药制剂中″保持其物理稳定性″。SEC测量可溶的聚集物，这些聚集物不一定是可见的聚集物的前体。
如果蛋白质在给定时间点的化学稳定性使得该蛋白质被视为保持了其生物学活性(如下文定义)，则称该蛋白质在生物医药制剂中″保持其化学稳定性″。经化学降解的物质(chemically degraded species)可以是生物学活性而化学不稳定的。化学稳定性可通过对蛋白质的经化学改变的形式进行检测和定量来加以评估。化学改变可包括大小修饰(例如剪切(clipping))，其可使用例如SEC、SDS-PAGE和/或基质辅助的(matrix-assisted)激光解吸离子化/飞行时间质谱法(MALDI/TOF MS)加以评估。其它类型的化学改变包括电荷(charge)改变(例如由于脱酰胺化而发生)，其可例如通过离子交换色谱来加以评估。
如果在给定时间点，抗体的生物学活性的变化为制备药物制剂时显示的生物学活性(例如通过抗原结合测定法确定的)的约10％(在测定误差内)以内，则称该抗体在该药物制剂中″保持其生物学活性″。其它用于抗体的″生物学活性″测定法在以下详述。
术语“等渗″是指感兴趣的制剂具有与人血基本相同的渗透压。在一个实施方案中，本发明的等渗制剂一般具有范围为250至350mOsm的渗透压。在其它实施方案中，本发明的等渗制剂一般具有范围为约350至450mOsm的渗透压。在另一实施方案中，本发明的等渗制剂一般具有高于450mOsm的渗透压。等渗性可使用例如蒸气压或冰冻(ice-freezing)型渗透压计来测量。
如本文所述，″缓冲液″是指经缓冲的溶液，其通过其酸-碱共轭成分的作用来阻止pH的变化。在一个实施方案中，本发明的缓冲液的pH范围为约4.5至约6.0；在另一实施方案中，为约4.8至约5.8；在另一实施方案中，pH为约5.5。可将pH控制在该范围的缓冲液的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和其它有机酸缓冲液。当需要冷冻-解冻稳定的制剂时，缓冲液优选不是磷酸盐。
在药理学意义上，在本发明的上下文，抗体的“治疗有效量”是指这样的量：对于可使用抗体有效治疗的病症，该量的抗体有治疗或预防效果。所述“病症”为任何可得益于抗体治疗的状况。这包括慢性和急性病症或疾病，包括那些使得哺乳动物易患所述病症的病理状态。在优选的实施方案中，“疾病”为涉及表达CD20的细胞的疾病。
″防腐剂″是可包含在制剂中以实质性地减少其中的细菌作用的化合物，从而例如便于制备多用途的制剂。可能的防腐剂的实例包括十八烷基二甲基苄基氯化铵，氯化六烃季铵，苯扎氯铵(烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中烷基为长链化合物)和苄索氯铵(benzelthonium chloride)。其它类型的防腐剂包括芳香醇如苯酚、丁醇和苄醇，对羟苯甲酸烷基酯如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯，儿茶酚，间苯二酚，环己醇，3-戊醇和间-甲酚。本文最优选的防腐剂为苄醇。
术语″抗体″以其广义使用，且具体涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们显示期望的生物学活性。
″抗体片段″包括(comprise)全长抗体的一部分，通常包括其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab，Fab′，F(ab′)2和Fv片段；双抗体(diabodies)；线性抗体(linear antibody)；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
本文使用的术语″单克隆抗体″是指从一个基本上同质的抗体群(即，组成该群体的各个抗体是相同的，除了可能以少量存在的天然突变以外)中获得的抗体。单克隆抗体是高度特异性的，指向单一抗原性位点(antigenic site)。而且，与通常包含指向不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制备物不同，各单克隆抗体在抗原上指向单一决定簇。该修饰语″单克隆″表明抗体获自基本上同质的抗体群体的特征，而不应解释为要求依照任何特定方法制备该抗体。例如，本发明使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler等人，Nature 256：495(1975)描述的杂交瘤方法制备，或可通过重组DNA方法制备(参见，例如，美国专利4,816,567)。该″单克隆抗体″也可从噬菌体抗体库使用例如Clackson等人，Nature 352：624-626(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)描述的技术分离。
非人源(例如鼠源)抗体的″人源化″形式指包含最少的衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。大体上，人源化抗体指人免疫球蛋白(受体抗体)中的高变区残基被替换为具有期望的特异性、亲和力和能力(capacity)的非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的高变区残基的免疫球蛋白。在一些情况中，将人免疫球蛋白的FR残基替换为相应的非人残基。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中不出现的残基。进行这些修饰是为了进一步改进抗体的性能。一般而言，人源化抗体将包含至少一个、通常是两个如下所述的可变域：其中整个或基本上整个高变区对应于非人免疫球蛋白的高变区，而整个或基本上整个FR区是人免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体任选还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见Jones等人，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。
″单链Fv″或″sFv″抗体片段包括抗体的VH和VL域，其中这些域以单一多肽链存在。通常，该Fv多肽在VH和VL域之间进一步包括多肽接头，其使得SFv形成抗原结合的所需结构。sFv的详情可参见Pluckthun in ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，vol.113，Rosenburg和Moore eds.Springer-Verlag，N.Y.，pp.269-315(1994)的综述。
术语″双抗体″是指具有两个抗原-结合位点的小抗体片段，该片段包含在同一多肽链(VH和VL)中相互连接的轻链可变域(VL)和重链可变域(VH)。通过使用长度过短的接头而使得同一链上的两个域之间不能配对，而强迫这些域与另一链的互补域配对，产生两个抗原-结合位点。双抗体在例如EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)中有更详细地描述。
本申请通篇使用的表述″线性抗体″是指Zapata等人Protein Eng.8(10)：1057-1062(1995)中描述的抗体。简言之，这些抗体包含一对串联的Fd区段(VH--CH--VH1--CH1)，它们形成一对抗原结合区。直链抗体可以是双特异性或者是单特异性的。
接受配制的抗体优选为基本上纯的且理想地为基本上同质的(即不含污染蛋白质等)。″基本上纯的″抗体是指包含以组合物的总重量计，至少约90％重量，优选至少约95％重量抗体的组合物。″基本上同质的″抗体是指包含以组合物的总重量计，至少约99％重量的抗体的组合物。
″治疗″是指治疗性处理(therapeutic treatment)和预防措施。需要治疗的包括已患有该疾病的以及要预防该疾病的。
用于治疗的″哺乳动物″是指任何分类为哺乳动物的动物，包括但不限于人、家畜和农畜、以及动物园、竞赛或宠物动物，如狗、马、猫和牛。
″应激条件″是指在化学和物理上对蛋白质不利，且可造成蛋白质稳定性不可接受的环境(例如热，剪切，化学应激)。
大小排阻色谱法是这样一种色谱方法，其基于颗粒的尺寸或流体力学体积来分离它们。
动态光散射是一种测量蛋白质散射光(protein scattered light)的时间依赖性的方法。通常，处理该时间依赖性以得到分子的流体动力学半径。
″DSC″是指差示扫描量热计：DSC采集参数：可以是但不限于，1mg/ml蛋白质，从5至80℃扫描，扫描速度为每小时70℃，预等待15分钟。可首先采集缓冲液-缓冲液扫描结果并从原始数据中扣除。可将该数据相对于缓冲液进行校正，并针对蛋白质浓度进行归一化，然后作图。聚集现象可能会阻碍基线校正。
以下实施例进一步解释本发明。该实施例不是用来限制本发明的范围，而是提供本发明的进一步理解。
实施例
本发明通过以下实施例进一步解释，该实施例用于解释本发明。这些实施例不是意在，也不应被解释为，限制本发明的范围。考虑到本文的教导可能进行多种修改和改变，因此，这些修改和改变在本发明的范围内。以下的实施例使用常规技术进行，且这些常规技术对本领域技术人员是熟知的且常规的，除非另有详述。
实施例1.1：制备平台型制剂缓冲液
在本发明一个实施方案中，制备4升乙酸盐缓冲液。在该实施方案中，最终缓冲液包含50mM乙酸钠，0.05mM EDTA，51mM NaCl，1.0％精氨酸，0.02％聚山梨醇酯80，pH 5.5。该缓冲液的制备是将乙酸钠三水合物、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、聚山梨醇酯80和L-精氨酸游离碱溶解于3.5L去离子水。使用3N HCl将pH调节至5.5后，将体积加至4.0L且使用0.45μm过滤装置将缓冲液过滤。然后可将缓冲液储存于2-8℃备用。本申请中描述的制剂“％”是指“％体积”。
实施例2.1：制备在平台型制剂缓冲液中的ofatumumab
在本发明一个实施方案中，将ofatumumab渗滤进入平台型制剂(50mM乙酸钠，51mM NaCl，0.05mM EDTA，0.02％聚山梨醇酯80，和1.0％精氨酸(游离碱))，并浓缩以使其稳定。使用具有三个膜的实验室规模的切向流动式***将Ofatumumab渗滤进入平台型制剂。渗滤进平台型缓冲液后，将ofatumumab浓缩至最大浓度为179mg/mL。整个过程的完成花费约三个工作日，产率为96.1％。将该179mg/mL溶液的一部分用平台型制剂缓冲液稀释，以便提供～20-179mg/mL的浓度范围供研究。
实施例3.1：制备在常规制剂和平台型制剂中的ofatumumab用于总体外观(General Appearance)(GA)的直接比较
以20mg/mL的浓度制备制备常规制剂和平台型制剂(本发明一个实施方案)的抗CD20抗体(ofatumumab)，用于在12周的时间内直接比较总体外观以及用于震荡实验。将常规制剂和平台型制剂的抗CD20抗体使用低蛋白结合性0.2μm膜滤器过滤。过滤后，将每种制剂3mL填充进5cc小瓶中，在洁净罩下使用无菌技术加塞并钳口。将每种制剂的两个小瓶置于具有温度控制的震荡器上。将小瓶以325RPM在55℃的温度下进行震荡。在加热并震荡的过程中，在42小时期间内周期性地按实施例3.2观察总体外观，。图1和2分别显示了加热震荡18.5小时后的常规制剂和平台型制剂的情况。震荡研究的整体外观结果表明，当在55℃的温度震荡时，常规制剂随时间产生颗粒的速度会比平台型制剂更快。
实施例3.2：GA，18.5小时震荡研究-总体外观：ofatumumab，20和100mg/mL
抗CD20单抗震荡研究样品的总体外观(GA)示于下表。使用可用于IgG抗体溶液的一般方法完成GA，其描述颜色、透明度和可见的颗粒物。
Figure GPA00001045568500121
实施例4：通过差示扫描量热法(DSC)测定ofatumumab溶液在常规缓冲液和平台型缓冲液中的热稳定性
为通过DSC正确地完成测试，采集了单独的缓冲液和与有蛋白质的缓冲液的扫描结果。将常规制剂和平台型制剂中的蛋白质稀释至1mg/mL，如实施例4.1所示。以下列条件采集数据：将DSC设定为扫描5-80℃，扫描速度为70℃每小时，每次扫描前有15分钟平衡。DSC样品室的体积为～0.5mL。采集缓冲液和蛋白质的扫描结果后，可将从蛋白质扫描结果中减去缓冲液扫描结果。获得蛋白质在样品中的浓度以校正各扫描中的浓度(参见，实施例4.2)。获得每种制剂的ofatumumab的以下值：Tun，℃，去折叠起点(start of unfolding)，Tm，℃，变性温度(在最大转变(transition maximum)时)和T1/2，℃，半峰高处的峰宽(反映三级结构的变化和转变的协同性)(参见，实施例4.3)。实际DSC扫描可见于图3。基于DSC的结果，在常规制剂或平台制剂中的ofatumumab具有相似的DSC曲线，因此可预期具有相似的热稳定性。
实施例4.1：制备用于生物物理学表征的ofatumumab pH研究的样品
1.稀释
Figure GPA00001045568500131
实施例4.2：A280测定
Figure GPA00001045568500132
*用于归一化DSC扫描结果
制备一个样品，用相应的缓冲液作为空白(blank)，读数3次。使用1cm比色皿。减去A320吸光度，然后除以消光系数(1.49)。
实施例4.3：DSC结果
  样品   pH   缓冲液 Tun，℃   Tm，℃   T1/2，℃   注释
常规制剂 6.5   30mM柠檬酸盐，100mM NaCl 62 68.8 2.9*
平台型制剂 5.5   50mM乙酸盐，51mM NaCl，0.05mMEDTA，1％Arg，0.02％吐温-80 60 68.4 3.2* 类似于常规制剂
·*该T1/2值是手工确定的。聚集产生的放热作用歪曲了基线，因此这些值可能由于人为原因而较小。
在更详细的实施方案中，本发明的抗CD20抗体制剂可用于治疗患有致瘤性疾病的受试者，这样的疾病例如有以表达CD20的肿瘤细胞的存在为特征的疾病，包括例如B细胞淋巴瘤，例如，NHL。可被治疗和/或预防的致瘤性疾病的实例包括B细胞淋巴瘤，例如，NHL，包括前体B细胞成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤和成熟B细胞肿瘤，如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，B细胞幼淋巴细胞性白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，包括低度、中度和高度FL，皮肤滤泡中心淋巴瘤，边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型，结节型和脾型)，毛细胞性白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，浆细胞瘤，浆细胞性骨髓瘤，移植后淋巴增生性障碍，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
B细胞非何杰金氏淋巴瘤的其它实例有淋巴瘤样肉芽肿病，原发性渗出性淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，纵隔大B细胞淋巴瘤，重链疾病(包括γ、μ和α疾病)，由免疫抑制剂治疗诱导的淋巴瘤，如环孢霉素A诱导的淋巴瘤和甲氨蝶呤诱导的淋巴瘤。
在另一实施方案中，本发明的抗CD20抗体制剂可用于治疗何杰金氏淋巴瘤。
可被本发明的抗CD20抗体制剂治疗和/或预防的、其中细胞表达CD20的免疫性病症(疾病)的实例，包括自身免疫性疾病，如银屑病，银屑病性关节炎，皮炎，全身性硬皮病和硬化症，炎性肠病(IBD)，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，呼吸窘迫综合征，脑膜炎，脑炎，葡萄膜炎，肾小球性肾炎，湿疹，哮喘，动脉粥样硬化，白细胞粘附缺陷，多发性硬化，雷诺综合征，舍格伦综合征，青少年型糖尿病，莱特尔病，贝赫切特病，免疫复合物肾炎，IgA肾病，IgM多神经病，免疫介导的血小板减少症，如急性特发性血小板减少性紫癜和慢性特发性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，重症肌无力，狼疮性肾炎，***性红斑狼疮，类风湿性关节炎(RA)，特应性皮炎，天疱疮，格雷夫斯病，桥本氏甲状腺炎，韦氏肉芽肿病，Omenn′s综合征，慢性肾衰竭，急性传染性单核细胞增多症，HIV(人类免疫缺陷病毒)和疱疹病毒相关的疾病。其它的实例有严重急性呼吸窘迫综合征和脉络膜视网膜炎。而且，其它的疾病和病症包括B-细胞被病毒如Epstein-Barr病毒(EBV)感染所引起或介导的那些疾病和病症。
其中自身抗体和/或过度B淋巴细胞活性显著，且可被本发明的抗CD20抗体制剂治疗和/或预防的炎性、免疫和/或自身免疫性疾病的其它实例，包括以下：
血管炎和其它血管病，如微多血管炎(microscopic polyangiitis)，Churg-Strauss综合征，和其它ANCA相关的血管炎，结节性多动脉炎，特发性冷球蛋白血症性血管炎，皮肤白细胞***性血管炎，川崎病，大动脉炎，巨细胞性动脉炎，Henoch-Schonlein紫癜，原发性或孤立性(isolated)脑脉管炎，结节性红斑，血栓闭塞性脉管炎(thrombangiitis obliterans)，血栓形成性血小板减少性紫癜(包括溶血性***综合征)，和继发性血管炎，包括皮肤白细胞***性血管炎(例如，继发于乙型肝炎、丙型肝炎的，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，B-细胞瘤形成，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，或***性红斑狼疮)；其它实例有结节性红斑，变应性脉管炎，脂膜炎，韦勃-克莱斯坦病，高球蛋白血性紫癜和伯格病；皮肤疾病，如接触性皮炎，线性IgA皮肤病(linear IgA dematosis)，白癜风，坏疽性脓皮症，后天性大疱性表皮松解，寻常天疱疮(包括疤痕性类天疱疮和大疱性类天疱疮)，局限性脱发(包括全身脱毛和全部脱发)，疱疹样皮炎，多形性红斑，和慢性自身免疫性荨麻疹(包括血管神经性水肿和荨麻疹性血管炎)；免疫介导的血细胞减少，如自身免疫性中性白细胞减少，和单纯红细胞再生障碍；***疾病，如CNS狼疮，盘状红斑狼疮，CREST综合征，混合***疾病，多肌炎/皮肌炎，包涵体肌炎，继发性淀汾样变性，I型和II型冷球蛋白血症，纤维肌痛，磷脂抗体综合征，继发性血友病，复发性多发软骨炎，肉样瘤病，硬汉综合征，和风湿热；其它实例有嗜酸性粒细胞筋膜炎；关节炎，如强直性脊柱炎，青少年慢性关节炎，斯提耳病(Still’s disease)，和SAPHO综合征；其它实例有骶髂关节炎(sacroileitis)，反应性关节炎，斯提耳病，和痛风；血液病，如再生障碍性贫血，原发性溶血性贫血(包括冷凝集素综合征)，继发于CLL的溶血性贫血或***性红斑狼疮；POEMS综合征，恶性贫血，和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血性紫癜；其它实例有粒细胞缺乏症，自身免疫性中性白细胞减少，富兰克林病(Franklin’s disease)，塞利格曼病(Seligmann’s disease)，μ-链病，继发于胸腺瘤和淋巴瘤的副肿瘤性综合征，和因子VIII抑制物形成(formation)；内分泌病，如多内分泌病，和阿狄森病(Addison’s disease)；其它实例有自身免疫性低血糖，自身免疫性甲状腺功能减退，自身免疫性胰岛素综合征，德奎尔万甲状腺炎，和胰岛素受体抗体-介导的胰岛素抵抗；肝-胃肠疾病，如腹腔疾病，惠普尔病(Whipple’s disease)，原发性胆汁性肝硬变，慢性活动性肝炎，和原发性硬化性胆管炎；其它实例有自身免疫性胃炎；肾病，如快速进行性肾小球肾炎，链球菌感染后肾炎，古德帕斯丘综合征，膜性肾小球肾炎，和冷球蛋白血症性肾炎；其它实例有微小病变疾病(minimalchange disease)；神经障碍，如自身免疫性神经病，多发性单神经炎，兰伯特-伊顿肌无力综合征，西登哈姆舞蹈病(Sydenham′s chorea)，脊髓痨和吉兰-巴雷综合征；其它实例有脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫，重症肌无力，急性炎性脱髓鞘性多神经病和慢性炎症性脱髓鞘性多神经病；心脏和肺疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)，纤维化肺泡炎，梗阻性细支气管炎，变应性曲霉病，囊性纤维化，吕弗勒综合征(Loffler′s syndrome)，心肌炎，和心包炎；其它实例有超敏感性肺炎和继发于肺癌的副肿瘤综合征；变应性疾病，如支气管哮喘和高IgE综合征；另一实例为一过性黑矇；眼科疾病，如特发性脉络膜视网膜炎；传染性疾病，如细小病毒B感染(包括手套和短袜样综合征(hands-and-socks syndrome))；和妇科-产科疾病，如习惯性流产，习惯性胎儿丧失，和子宫内生长迟缓；其它实例有继发于妇科肿瘤的副肿瘤综合征；男性生殖疾病，如继发于睾丸肿瘤的副肿瘤综合征；和移植衍生的疾病，如同种异体移植物和异种移植物排斥，和移植物抗宿主病。
在一个实施方案中，涉及表达CD20的细胞的疾病为炎症性、免疫性和/或自身免疫性疾病，所述疾病选自溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，青少年型糖尿病，多发性硬化，免疫介导的血小板减少症，如急性特发性血小板减少性紫癜和慢性特发性血小板减少性紫癜，溶血性贫血(包括自身免疫性溶血性贫血)，重症肌无力，全身性硬化和寻常天疱疮。
本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围。事实上，根据上述说明，本发明的各种修改(除了本文描述的那些)对本领域技术人员而言是容易想到的。这些修改也落在所附权利要求的范围内。

Claims (25)

1.一种抗CD20抗体制剂，其包含治疗有效量的抗CD20抗体，其中该制剂还包含10至100mM乙酸钠、25至100mM氯化钠、0.5至5％精氨酸游离碱、0.02至0.2mM EDTA、0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.0至7.0。
2.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述抗CD20抗体选自单克隆抗CD20抗体片段和全长抗CD20抗体。
3.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述抗CD20抗体为单克隆抗体。
4.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述制剂在约5℃的温度稳定至少2年。
5.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述制剂在约25℃的温度稳定至少3个月。
6.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述制剂在约40℃的温度稳定至少1个月。
7.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述制剂在约55℃的温度稳定至少1天。
8.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述制剂在约5至55℃的温度范围且进行震荡的条件下稳定至少1天。
9.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述抗CD20抗体以约20-300mg/mL的量存在。
10.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述乙酸钠以约50mM的量存在。
11.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述抗CD20抗体制剂为约pH 5.5。
12.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述氯化钠以约51mM的量存在。
13.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述精氨酸游离碱以约1％的量存在。
14.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述EDTA以约0.05mM的量存在。
15.权利要求1所述的抗CD20抗体制剂，其中所述聚山梨醇酯80以约0.02％的量存在。
16.一种抗CD20抗体制剂，其包含浓度范围为20-300mg/mL的抗CD20抗体，其中所述制剂还包含50mM乙酸钠、51mM氯化钠、1％精氨酸游离碱、0.05mM EDTA、0.02％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.5。
17.一种ofatumumab抗体制剂，其包含浓度范围为20-300mg/mL的ofatumumab，其中所述制剂还包含50mM乙酸钠、51mM氯化钠、1％精氨酸游离碱、0.05mM EDTA、0.02％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.5。
18.一种治疗哺乳动物中涉及表达CD20的细胞的疾病的方法，该方法包括给药抗CD20抗体制剂，所述抗CD20抗体制剂包含治疗有效量的抗CD20抗体，其中所述制剂还包含10至100mM乙酸钠、25至100mM氯化钠、0.5至5％精氨酸游离碱、0.02至0.2mM EDTA、0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.0至7.0。
19.一种治疗哺乳动物中涉及表达CD20的细胞的疾病的方法，该方法包括给药ofatumumab抗体制剂，所述ofatumumab抗体制剂包含浓度范围为20-300mg/mL的ofatumumab，其中所述制剂还包含50mM乙酸钠、51mM氯化钠、1％精氨酸游离碱、0.05mM EDTA、0.02％聚山梨醇酯80，且调节至pH 5.5。
20.根据权利要求18或19的方法，其中通过静脉内或皮下途径将所述制剂给药至哺乳动物。
21.权利要求18或19所述的方法，其中涉及表达CD20的细胞的疾病选自致瘤性疾病和免疫性疾病。
22.权利要求21所述的方法，其中所述致瘤性疾病为选自以下的B细胞淋巴瘤：前体B细胞成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤和成熟B细胞肿瘤，如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，B细胞幼淋巴细胞性白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤(MCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，包括低度、中度和高度滤泡性淋巴瘤，皮肤滤泡中心淋巴瘤，边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型，结节型和脾型)，毛细胞性白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，浆细胞瘤，浆细胞性骨髓瘤，移植后淋巴增生性障碍，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
23.权利要求21的方法，其中所述免疫性疾病选自：银屑病，银屑病性关节炎，皮炎，全身性硬皮病和硬化症，炎性肠病(IBD)，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，呼吸窘迫综合征，脑膜炎，脑炎，葡萄膜炎，肾小球性肾炎，湿疹，哮喘，动脉粥样硬化，白细胞粘附缺陷，多发性硬化，雷诺综合征，舍格伦综合征，青少年型糖尿病，莱特尔病，贝赫切特病，免疫复合物肾炎，IgA肾病，IgM多神经病，免疫介导的血小板减少症，如急性特发性血小板减少性紫癜和慢性特发性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，重症肌无力，狼疮性肾炎，***性红斑狼疮，类风湿性关节炎(RA)，特应性皮炎，天疱疮，格雷夫斯病，桥本氏甲状腺炎，韦氏肉芽肿病，Omenn′s综合征，慢性肾衰竭，急性传染性单核细胞增多症，人类免疫缺陷病毒和疱疹病毒相关的疾病。
24.权利要求1或16所述的抗CD20抗体制剂，其中该抗CD20抗体选自利妥昔单抗、托西莫单抗、ocrelizumab、7D8、11B8、C6、IMMU-106、AME-133和TRU-015。
25.权利要求18或19所述的方法，其中涉及表达CD20的细胞的疾病为慢性阻塞性肺病。
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