JP2623580B2

JP2623580B2 - 消炎鎮痛クリーム剤

Info

Publication number: JP2623580B2
Application number: JP62180253A
Authority: JP
Inventors: 自佑土屋; 操宮本; 知弘高木; 隆男常松
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1987-07-20
Publication date: 1997-06-25
Anticipated expiration: 2012-06-25
Also published as: JPS6425719A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は有効成分として、ケトプロフェンを含有する
消炎鎮痛クリーム剤に関するものであり、ケトプロフェ
ンの吸収性を向上させ、更にクリームの安定性、使用
感、安全性に優れる製剤に関するものである。

（従来技術とその問題点）ケトプロフェンは優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有
する非ステロイド性消炎鎮痛剤であって、特に変形性関
節症、腱・腱鞘炎・筋肉痛・外傷ならびに手術後の腫張
・疼痛等の治療に汎用されている薬物であり、内服薬の
みならず、坐剤、外用剤として使用されている。

外用剤としては、実用化されているものとしてゲル剤
があげられる。クリーム剤としては特許にいくつかみら
れるものの、吸収効果は何れも満足できるものではな
く、しかも、クリームの安定性、使用感、安全性を満足
する製剤は極めて少ない。たとえばケトプロフェンの溶
解性を高め、ひいては吸収性を高めるために低級アルコ
ール類を添加すると、低級アルコール類に由来する刺激
性が発現する等、それぞれをともに満足することが難し
いのが現状であった。

本発明者等は上記要望を満足する消炎鎮痛クリーム剤
を求めて鋭意研究を重ねた結果、ケトプロフェンの吸収
性に優れ、クリームの安定性、使用感、安全性に優れる
ケトプロフェン製剤を見い出し、本発明を完成させたも
のである。

（問題点を解決するための手段とその作用）本発明の消炎鎮痛クリーム剤は、必須構成成分とし
て、（ｉ）ケトプロフェン（ii）モノ脂肪酸グリセリン
及び／又はジ脂肪酸グリセリン（iii）多価アルコール
（iv）カルボキシビニル重合体（ｖ）水溶性塩基物質
（vi）乳化剤（vii）水よりなり、所望により吸収促進
剤、防腐剤、紫外線吸収剤，香料，着色料等を配合する
ことより成る。又、本発明はこれら構成成分を最適配合
することで、さらに高い効果を発現させ得る。

つまり、（ｉ）ケトプロフェンの配合量は全量100重
量部に対し、0.1〜５重量部の配合が好ましい。ケトプ
ロフェンは、0.1重量部未満の配合量では薬理効果が少
なく、５重量部以上の配合量においてはケトプロフェン
自体の刺激性等の問題が生じる。

（ii）モノ脂肪酸グリセリン及び／又はジ脂肪酸グリセ
リンの該当脂肪酸は炭素数が６〜22の脂肪酸が好まし
く、さらに好ましくは該当脂肪酸の炭素原子数が14〜22
の脂肪酸が好ましい。さらに好ましくは該当脂肪酸がス
テアリン酸及び／又はイソステアリン酸の場合であり、
さらに好ましくは該当脂肪酸がイソステアリン酸の場合
である。モノ脂肪酸グリセリンとジ脂肪酸グリセリンの
重量比は明確な決まりはないが、ジ脂肪酸グリセリンを
配合することにより、クリーム剤の硬度を増すことが可
能であり、クリーム剤として必要な使用感により決定さ
れる。配合量は全量100重量部に対し、１〜10重量部の
配合量が好ましく、さらに好ましくは１〜６重量部、さ
らに好ましくは２〜５重量部の配合量が好ましい。１重
量部未満の配合量では、ケトプロフェンの吸収性が不足
し、10重量部以上の配合では硬度が高くなり、クリーム
の伸びが不足する。更に、界面活性剤としての作用もあ
り、良好な皮膚界面作用を示す。

（iii）多価アルコールの例としては、グリセリン，ポ
リグリセリン，プロピレングリコール，ポリプロピレン
グリコール，エチレングリコール，ポリエチレングリコ
ール,1,3−ブチレングリコール等を挙げることができ
る。配合量は全量100重量部に対し、１〜30重量部の配
合量が好ましく、さらに好ましくは２〜20重量部、さら
に好ましくは３〜15重量部の配合量が好ましい。１重量
部未満の配合量ではケトプロフェンの溶解性不足を招
き、皮膚からの吸収性が悪くなる。30重量部以上の配合
量ではクリーム剤がベタつき、使用感が悪くなる。な
お、この範囲では刺激性が極めて少ない。

（iv）カルボキシビニル重合体は分子内にカルボキシル
基を有する水溶性ビニルポリマーでたとえば和光純薬工
業（株）製のハイビスワコー103,104及び105やグッドリ
ッチケミカル社製のカーボポール934,940及び941等が挙
げられる。カルボキシビニル重合体の配合量は全量100
重量部に対して、0.2〜５重量部、好ましくは0.5〜３重
量部、さらに好ましくは0.5〜３重量部とすることがで
きる。

（ｖ）水溶性塩基物質としては、たとえばトリエタノー
ルアミン，トリイソプロパノールアミン等が挙げられ、
pHを4.5〜6.5になる様に中和する量を添加できる。添加
量は全量100重量部に対し、0.5〜10重量部、好ましくは
１〜５重量部が好ましい。

（vi）乳化剤はアニオン性界面活性剤及び／又はノニオ
ン性界面活性剤が好ましい。特にこの両者を併用すると
安定性が増大することが見い出された。アニオン界面活
性剤としては、タイプ別に、カルボン酸塩タイプ、スル
ホン酸塩タイプ、硫酸エステル塩タイプ、燐酸エステル
塩タイプがあり；ノニオン性界面活性剤としてはエーテ
ルタイプ、エーテルエステルタイプ、エステルタイプ、
エーテルとエステルのブロックコポリマータイプ等が挙
げられる。中でも好ましい例としてはポリオキシエチレ
ン高級アルコールエーテルリン酸エステル及び／又はそ
の塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等
があげられる。

乳化剤の配合量は全量100重量部に対し、１〜10重量
部、好ましくは２〜８重量部、さらに好ましくは３〜６
重量部とすることができる。しかもこのクリーム剤の系
でこれら乳化剤を使用することで、皮膚刺激性が少ない
ことが見い出された。

（vii）水は上記（ｉ）〜（vi）の配合成分及び所望に
より添加配合することのできる下記組成成分に加えて全
量が100重量部になる様に加える。

ケトプロフェンの吸収性を向上させるためにはモノ脂
肪酸グリセリン及び／又はジ脂肪酸グリセリン，多価ア
ルコール，カルボキシビニル重合体の３成分が必須であ
り、これらのどの成分が欠けた場合も吸収性が低下して
しまう。

かつ、水溶性塩基物質及び選択された乳化剤を配合す
ることによりクリームの安定性、使用感に優れるクリー
ム剤となることを見い出したものである。

つまり上記（ｉ）〜（vii）の構成成分を最適配合す
ることによりはじめて本発明を完成しえたものである。

又、所望により配合することができる（イ）吸収促進
剤としてはたとえば南江堂「薬物作用と生体膜」藤井、
寺田、野村共著の224ページに記載されているアジピン
酸イソプロピル，ミリスチン酸イソプロピル等が挙げら
れ、配合量は全量100重量部に対し０〜10重量部が好ま
しい。

（ロ）防腐剤としてはたとえば安息香酸及びそのナトリ
ウム塩、メチルパラベン，エチルパラベン，プロピルパ
ラベン，ブチルパラベン，ソルビタン酸及びそのナトリ
ウム塩等、又はこれらの混合物が挙げられ、配合量は全
量100重量部に対し０〜３重量部が好ましい。

（ハ）紫外線吸収剤としてはｐ−アミノ安息香酸誘導
体、ベンゾフェノン誘導体等が挙げられる。

本発明の消炎鎮痛クリーム剤はたとえば以下の様に製
造可能である。70〜80℃に加熱した容器にケトプロフェ
ン，グリセリン脂肪酸エステル，乳化剤及びその他配合
剤を加え均一溶液とし、次いでカルボキシビニル重合体
を加え分散させる。次いで、多価アルコールを70〜80℃
の熱水に溶解させ、その混合物を前記分散混合物に加
え、ホモミキサーで均一に乳化させることにより得られ
る。尚、配合手順、配合条件等を変更しても本発明のク
リーム剤は得られる。

（発明の効果）以上の様に得られた本発明の消炎鎮痛クリーム剤は、
皮膚に塗布して使用する場合、吸収性が優れ、消炎鎮痛
効果が優れるのみならず、クリーム剤の長期保存安定
性、使用感、安全性の面からも満足できる製剤である。
以下に製剤の抗炎症作用を薬理試験にて；安全性をパッ
チ刺激テストにて；使用感を官能検査にて；安定性を促
進安定性テストにて示す。

（実施例（参考例、試験例も含む））（参考例）脂肪酸グリセリンの合成法ジイソステアリン酸グリセリン（又はジステアリン酸グ
リセリン）の合成検水管付コンデンサーをつけたフラスコにグリセリン
１モル、イソステアリン酸（又はステアリン酸）２モル
を入れ、KOHを0.8g加え、220〜230℃に加熱し、10時間
反応させてジイソステアリン酸グリセリン（又はジステ
アリン酸グリセリン）を得た。

試験方法１摘出皮膚を用いた薬物透過実験ヘアレスラット（埼玉実験動物から購入）の腹部除毛
皮膚を用い、フランツ型セルで実施した。

摘出皮膚角質層側を上部としセルに固定した後、各サ
ンプルを塗布する。

摘出皮膚真皮側が、レシーバー容器に満たした生理食
塩水と密着するように固定した後、摘出皮膚を透過し、
レシーバ側生理食塩液中へ移動したケトプロフェン量を
高速液体クロマトグラフィーで１時間毎６時間にわたり
測定した。２時間及び６時間後の透過量を表−１に示し
た。

試験方法２カラゲニン−ラット足浮腫での外用浮腫抑制作用実験体重130g前後のウィスター系雄ラット（静動協から購
入）を１群、８匹とし、非絶食下に使用した。ラットの
左後足容積を測定した後に、左後足にサンプル100mgを
塗布した。４時間後未吸収の残存サンプルを微温湯を含
む脱脂綿で拭き取り、同部足蹠皮下に１％カラゲニン
（起炎剤）生理食塩水溶液0.1mlを注射し、浮腫を惹起
した。起炎剤処置３時間後に左足容積を測定し起炎剤処
理前の足容積から浮腫率を算出した。結果を表−１に示
した。

なお、浮腫抑制率はサンプル塗布未処理群の浮腫率か
らサンプル塗布群の浮腫率を差し引いた値を、サンプル
塗布未処理群の浮腫率で除して、百分率にて表した。な
お、塗布期間中は、サンプルげ経口摂取されるのを防ぐ
目的で、塗布期間中は動物に首枷を施し個別ケージに収
容した。

試験方法３カラゲニン炎症足疼痛閾値上昇率の測定 130g前後のウィスター系雄ラット（静動協から購入）
を１群７匹用い、サンプル100mgを左後足に塗布した。4
hr後未吸収の被検物質を微温湯を含む脱脂綿で拭き取
り、同部足蹠下に10％カオリン含有１％カラゲニン生理
食塩水溶液0.1mlを注射した。

起炎剤注射後3hrに天秤式加圧装置を用い左後に圧刺
激を加えて、足の撤去反射を指標として疼痛閾値を測定
した。

疼痛閾値上昇率は、サンプル塗布後の閾値から、サン
プル未処理群の閾値を差し引いた値をサンプル未処理群
の閾値で除して百分率として表した。疼痛閾値上昇率を
表−１に示した。

試験方法４クリームの安定性の検討 50℃の恒温槽に１ケ月間連続で保温し、クリームの外
観変化を調べた。表示法は、「安定……◎；分離……×（分離した日数）」にした。

−10℃に１ケ月間連続し、クリーム中のケトプロフェ
ン結晶の有無を調べた。表示法は、「結晶の析出なし……◎ 〃あり……×（析出しはじめた日数）」にし
た。

結果を表−１に示した。

試験方法５使用感とクリーム物性の検討のび……（株）離合社製スプレッドメータ（ガラス板重
量115g）を用いて、23℃50％RHの恒温室中で測定した。
試料を一定量とり試料上にガラス板を落とし、同心円方
向に展延させ、時間ごとに展延距離を測定した。

ガラス板落下後1000秒の展延距離から10秒の展延距離
を差し引いてのびの目安とした。差が大きい程のびが大
きいといえる。

硬度……ペネトロメータを用いて、JIS K 2220に準拠し
て測定した。測定温度23℃にて、1/2円すい（重量22.5
g）が５秒間に針入する距離をmm単位で表示した。数値
が大きい程やわらかいといえる。

ベタツキ……サンプル約0.5g皮膚上にとり、10mm×5mm
の面積になる様、10回往復して人差指ですり込んだ。指
で軽く触れ、タック性を調べ（フィンガータック）、以
下の様に判定した。

◎……さっぱり感 △……ややベタツキ感 ×……強いベタツキ感次に、各薬剤の内容を示した。

実施例１カーボポール940 1部、ミリスチン酸イソプロピル３
部、アジピン酸ジイソプロピル３部、グリセリンジステ
アレート４部、ポリオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート1.5部、ポリオキシエチレンステアリルエーテ
ルリン酸１部、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリ
ン酸ナトリウム2.5部、ケトプロフェン３部及びパラオ
キシ安息香酸プロピル0.2部を80℃にて加熱溶解し、プ
ロピレングリコール５部を加え、10分間攪拌した。水7
3.3部を強攪拌下で加え乳化させ１時間攪拌した後、40
℃に冷却し、トリエタノールアミン2.5部を加えpHを調
節した。pH値が6.0の白色均一のケトプロフェン含有ク
リーム剤を得た。

比較例１実施例１で調製したクリーム剤の中からグリセリンジ
ステアレートを除いて実施例１と同様にクリーム剤を調
製した。

比較例2,3 比較例１と同様、実施例１で調製したクリーム剤の中
からそれぞれ、プロピレングリコール又はカーボポール
940を除いて実施例１と同様にクリーム剤を調製し、比
較例2,3とした。

実施例２カーボポール941 1部、アジピン酸ジイソプロピル３
部、グリセリンジイソステアレート４部、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート2.5部、ポリオキシ
エチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム2.5部、ケ
トプロフェン３部、パラオキシ安息香酸メチル0.1部、
パロオキシ安息香酸プロピル0.1部およびプロピレング
リコール４部を加え80℃にて加熱溶解した。水77.4部を
強攪拌下で加え乳化させ、１時間攪拌後40℃に冷却し、
トリイソプロパノールアミン2.4部を加えpHを調節し
た。pH値が6.1の白色均一のケトプロフェン含有クリー
ム剤を得た。

比較例４実施例２で調製したクリーム剤中のプロピレングリコ
ールに替えて、エタノールを５部加えて、実施例２と同
様にクリーム剤を調製した。

実施例３カーボポール940 1.5部、グリセリンジステアレート
２部、ミリスチン酸イソプロピル３部、グリセリンモノ
カプリレート２部、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレート２部、ポリオキシエチレンステアリルエーテル
リン酸ナトリウム2.5部、ケトプロフェン３部、パラオ
キシ安息香酸プロピル0.2部、1,3−ブチレングリコール
５部およびプロピルパラベン0.2部を加え、加熱攪拌し
た。

水76.1部を強攪拌下で加え、乳化させ１時間攪拌した
後40℃に冷却し、トリエタノールアミン2.3部、ハッカ
油0.2部を加えた。pH値が6.2の白色均一のケトプロフェ
ン含有クリームを得た。

比較例５実施例３で調製したクリーム剤の中のグリセリンジス
テアレートの量を10部に替え水の量を66.1部に替えた以
外は実施例３と全て同一にして、クリーム剤を製造し
た。

比較例６実施例３において、乳化剤ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレート２部およびポリオキシエチレンステア
リルリン酸ナトリウム2.5部の替りにポリオキシエチレ
ンステアリルエーテル4.5部を用いた他は実施例３と同
一にクリーム剤を製造したが、乳化不良にて均一なクリ
ームは得られなかった。

実施例４カーボポール941 0.5部、アジピン酸ジイソプロピル
３部、グリセリンジステアレート１部、グリセリンモノ
カプロン酸４部、ポリグリセリン10部、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノステアレート2.5部、ポリオキシエ
チレンステアリルエーテルリン酸ナトリウム2.5部、ケ
トプロフェン３部、パラオキシ安息香酸プロピル0.2部
およびプロピルパラベン0.2部を加え加熱攪拌した。水7
0.4部を強攪拌下で加え、乳化させ、１時間攪拌した
後、40℃に冷却し、トリイソプロパノールアミン2.5
部、ｌ−メントール0.2部を加えた。pH値が6.0の白色均
一のケトプロフェン含有クリーム得た。

試験方法６皮膚刺激試験実施例１、実施例２、比較例４、日局ワセリンの４種
を用い、健康人男子25名の上背部にミニパッチにて48時
間貼付した。剥離後２時間及び24時間後の各々の皮膚か
ぶれ具合を判定した。結果は表−２に示し、その判定基
準は表−２の下に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｎ (56)参考文献特開昭61−238723（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ケトプロフェン、モノ脂肪酸グリセリン及
び／又はジ脂肪酸グリセリン、多価アルコール、カルボ
キシビニル重合体、水溶性塩基物質、乳化剤及び水を含
むことを特徴とし、pHが4.5以上6.3未満である消炎鎮痛
クリーム剤。