CN114867480A

CN114867480A - 水性组合物

Info

Publication number: CN114867480A
Application number: CN202080088980.9A
Authority: CN
Inventors: 西本明功; 喜多亚希子; 林纱衣子
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-27
Filing date: 2020-12-25
Publication date: 2022-08-05
Also published as: EP4070796A1; EP4070796A4; WO2021132598A1; JPWO2021132598A1; US20230101139A1; TW202135821A

Abstract

本发明涉及一种水性组合物，其为含有迪高替尼或其盐的水性组合物，其pH为4.0～6.5。

Description

水性组合物

技术领域

本发明涉及一种水性组合物。

背景技术

两面神激酶(Janus kinase，JAK)是对细胞内的免疫活化信号传导发挥重要作用的非受体型酪氨酸激酶，期待通过使具有两面神激酶抑制活性的药物对免疫反应的过度活化进行抑制而改善自身免疫性疾病或过敏性疾病。其中，作为具有两面神激酶的抑制作用的化合物之一，已知有3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈(俗名：迪高替尼(Delgocitinib))(例如，专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2017/006968号

发明内容

本发明要解决的技术问题

当使用迪高替尼作为治疗眼科领域的疾病的药物时，要求含有迪高替尼的眼科制剂具有一定的稳定性。

本发明的目的在于提供一种稳定性优异并含有迪高替尼或其盐作为有效成分的水性组合物。

解决技术问题的技术手段

本申请的发明人为了解决上述技术问题进行了认真研究，结果发现通过将含有迪高替尼的水性组合物的pH设定在特定的范围内，则该水性组合物的稳定性得到显著性提高。本发明是基于该发现而完成的，进而提供以下各发明。

一种水性组合物，其为含有迪高替尼或其盐的水性组合物，其pH为4.0～6.5。

[2]根据[1]所述的水性组合物，其容纳于下述容器中，所述容器的与眼科用水性组合物相接触的部分的局部或全部由聚烯烃类树脂形成。

[3]根据[1]或[2]所述的水性组合物，其中，以水性组合物的总量为基准，迪高替尼或其盐的含量为0.001质量％～5质量％。

[4]根据[2]或[3]所述的水性组合物，其中，所述聚烯烃类树脂为聚乙烯。

[5]根据[1]～[4]中任一项所述的水性组合物，其进一步含有缓冲剂。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的水性组合物，其用于眼科。

发明效果

根据本发明，可提供一种稳定性优异并含有迪高替尼或其盐作为有效成分的水性组合物。

具体实施方式

以下，对用以实施本发明的方案进行详细说明。然而，本发明并不受以下实施方案的限定。

本实施方案的水性组合物含有迪高替尼或其盐。

迪高替尼是也被称为3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的、下式所表示的公知化合物。

[化学式1]

迪高替尼或其盐例如可通过国际公开第2017/006968号、国际公开第2018/117151号中所记载的方法进行制备。

迪高替尼的盐只要是在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的盐，则没有特别限制。作为这样的盐，具体可列举出与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与酸性氨基酸的盐、与碱性氨基酸的盐等。

与无机酸的盐例如可列举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。与有机酸的盐例如可列举出与醋酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸、对甲苯磺酸等的盐。与无机碱的盐例如可列举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐，铵盐等。与有机碱的盐例如可列举出与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺、N,N-二苄基乙二胺等的盐。与酸性氨基酸的盐例如可列举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。与碱性氨基酸的盐例如可列举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。

本实施方案的水性组合物含有迪高替尼或其盐作为有效成分，能够用于例如由干眼症(眼球干燥综合征)、舍格伦综合征、史蒂芬斯-强森综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)等内源性疾病所引起的角结膜上皮损伤或由术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等导致的外源性疾病所引起的角结膜上皮损伤的治疗。

另外，本实施方案的水性组合物因含有迪高替尼或其盐而能够促进泪液的分泌，因此可用于改善干眼症。干眼症可以是由舍格伦综合征等自身免疫性疾病所引起的干眼症，也可以是由除自身免疫性疾病以外的因素所引起的干眼症。

本实施方案的水性组合物中的迪高替尼或其盐的含量没有特别限定，可根据其他掺合成分的种类及含量、制剂形式等进行适当设定。对于迪高替尼或其盐的含量，从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，例如以本实施方案的水性组合物的总量为基准，迪高替尼或其盐的总含量优选为0.001质量％～5质量％，更优选为0.003质量％～3质量％，进一步优选为0.005质量％～1质量％，进一步更优选为0.01质量％～0.5质量％，特别优选为0.015质量％～0.4质量％，特别更优选为0.02质量％～0.3质量％。

[缓冲剂]

本实施方案的水性组合物还可以进一步含有缓冲剂。通过使水性组合物进一步含有缓冲剂，可更显著地发挥本发明所产生的效果。缓冲剂只要是在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的缓冲剂，则没有特别限制。

作为缓冲剂，例如可列举出硼酸缓冲剂(例如硼酸、硼酸与硼砂的组合等)。缓冲剂可以使用市售产品。缓冲剂可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。作为缓冲剂，优选为硼酸。

本实施方案的水性组合物中的缓冲剂的含量没有特别限定，可以根据缓冲剂的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于缓冲剂的含量，从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，例如以水性组合物的总量为基准，缓冲剂的总含量优选为0.01质量％～10质量％，更优选为0.05质量％～5质量％，进一步优选为0.1质量％～3质量％。

本实施方案的水性组合物中的、缓冲剂相对于迪高替尼或其盐的含有比例没有特别限定，可以根据缓冲剂的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于缓冲剂相对于迪高替尼或其盐的含有比例，从更进一步提高本发明所产生的效果的角度出发，例如相对于本实施方案的水性组合物所含的迪高替尼或其盐的总含量1质量份，缓冲剂的总含量优选为0.03质量份～500质量份，更优选为0.1质量份～250质量份，进一步优选为0.3质量份～150质量份。

[无机盐类]

本实施方案的水性组合物还可以进一步含有无机盐类。通过使水性组合物进一步含有无机盐类，可更显著地发挥本发明所产生的效果。无机盐类只要是在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的无机盐类，则没有特别限制。

作为无机盐类，可列举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等氯化物盐。无机盐类可以使用市售产品。无机盐类可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。作为无机盐类，优选氯化钠、氯化钾。

本实施方案的水性组合物中的无机盐类的含量没有特别限定，可以根据无机盐类的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于无机盐类的含量，从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，例如以水性组合物的总量为基准，无机盐类的总含量优选为0.00001质量％～3质量％，更优选为0.0001质量％～2质量％，进一步优选为0.001质量％～1.5质量％。

本实施方案的水性组合物的pH为4.0～6.5。通过将水性组合物的pH设定在该范围内，含有迪高替尼或其盐作为有效成分的水性组合物的稳定性得到显著提高。从进一步显著提高水性组合物的稳定性角度出发，水性组合物的pH优选为4.5～6.5、4.5～6.0或5.0～6.5，更优选为5.0～6.0。

可以根据需要而将本实施方案的水性组合物的渗透压比调节在生物体所允许的范围内。适当的渗透压比可根据水性组合物的用途、制剂形式、使用方法等进行适当设定，例如可将渗透压比设为0.4～5.0，优选设为0.6～3.0，更优选设为0.8～2.2，进一步优选设为0.8～2.0。根据日本药典第十七次修订版，将渗透压比设为试样的渗透压相对于286mOsm(0.9w/v％氯化钠水溶液的渗透压)的比，渗透压参照日本药典中记载的渗透压测定法(凝固点下降法)进行测定。另外，对于渗透压比测定用标准溶液(0.9w/v％氯化钠水溶液)，可以在500～650℃下将氯化钠(日本药典标准试剂)干燥40～50分钟后在干燥器(硅胶)中自然冷却并准确称量0.900g该氯化钠溶解于纯水而准确制备成100mL进行使用，或者也可以使用市售的渗透压比测定用标准溶液(0.9w/v％氯化钠水溶液)。

本实施方案的水性组合物的粘度只要在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的范围内，则没有特别限定。对于本实施方案的水性组合物的粘度，例如使用旋转粘度计(RE550型粘度计，TOKI SANGYO CO.,LTD.制造，转子；1°34'×R24)所测定的20℃下的粘度优选为0.5～10mPa·s，更优选为1～5mPa·s，进一步优选为1～3mPa·s。

本实施方案的水性组合物例如能够通过以所需的含量添加及混合迪高替尼或其盐、及根据需要的其他所含成分而进行制备。具体而言，例如能够利用纯水将上述成分溶解或悬浮并通过过滤灭菌等进行灭菌处理而制备。

本实施方案的水性组合物可以根据目的而制成各种剂型，例如可列举出溶液剂、凝胶剂、半固体剂(软膏等)等。

本实施方案的水性组合物可用于眼科。另外，本实施方案的水性组合物例如可用作滴眼剂(也称为滴眼液或滴眼药；另外，滴眼剂包括人造泪液、可在佩戴隐形眼镜时滴入眼睛的滴眼剂)。

当本实施方案的水性组合物为滴眼剂时，其用法及用量只要是可发挥效果且副作用少的用法及用量，则没有特别限定，例如若为成人(15岁以上)及7岁以上的儿童，则可例示出1天滴4次且1次1滴或1～2滴的方法、1天滴5～6次且1次1滴或1～2滴的方法。

(聚烯烃类树脂容器)

本实施方案的水性组合物优选以容纳于下述容器(还简记为“聚烯烃类树脂容器”)中而进行提供，所述容器与该水性组合物相接触的部分的局部或全部由聚烯烃类树脂形成。聚烯烃类树脂容器只要是具有与水性组合物相接触的部分的包装体即可，例如可以由容纳水性组合物的容器主体部分、包含容器排出部的部分(例如喷嘴、内塞)、吸管、盖等构成。

聚烯烃类树脂可以是使单独一种烯烃聚合而成的聚合物、使两种以上烯烃共聚而成的聚合物中的任一种。这些聚合物中还可以以构成成分而包含可聚合的其他单体。作为聚烯烃类树脂的具体实例，可列举出聚乙烯(包括低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯等)、聚丙烯(包括等规聚丙烯、间规聚丙烯、无规聚丙烯)、乙烯-丙烯共聚物、聚甲基戊烯等。其中，优选聚乙烯及聚丙烯，更优选聚乙烯。

作为容纳水性组合物的聚烯烃类树脂容器，可以为眼科领域中通常使用的容器，具体而言，例如可以为滴眼容器、洗眼液容器。容器的种类优选为滴眼容器。

本实施方案的聚烯烃类树脂容器的与水性组合物相接触的部分的局部或全部由聚烯烃类树脂形成。其中，容纳水性组合物的聚烯烃类树脂容器中与水性组合物相接触的部分例如可列举出容纳部分(当容器为由多层构成的构造时，是指最内侧的层)、内塞、带孔内塞。例如，当聚烯烃类树脂容器为具有带孔内塞(喷嘴)的容器时，可以是除带孔内塞以外的水性组合物的容纳部分等由聚烯烃类树脂形成，也可以整个容器由聚烯烃类树脂形成。本实施方案的聚烯烃类树脂容器只要与水性组合物相接触的部分的局部由聚烯烃类树脂形成即可，从更进一步显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，优选容纳部分由聚烯烃类树脂形成。

本实施方案的聚烯烃类树脂容器的形状及容量没有特别限定，只要根据用途进行适当设定即可。例如，当聚烯烃类树脂容器为容纳滴眼剂的容器时，例如容量可以为0.3mL以上25mL以下，优选为1mL以上10mL以下，更优选为2mL以上7mL以下。

本实施方案的聚烯烃类树脂容器可以为容纳多次使用量的多剂量型，也可以为容纳单次使用量的单一剂量型。当聚乙烯类树脂容器为单一剂量型时，例如容量可以为0.1mL以上1mL以下，优选为0.2mL以上0.5mL以下。

实施例

以下，根据试验例对本发明进行具体说明，但本发明并不受此限定。此外，除有特殊记载之外，表中的各成分的单位为w/v％。

[试验例1：稳定性试验(1)]

按照常规方法以表1所示的组成制备水性组合物。利用0.2μm膜式过滤器对所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌。然后，将水性组合物填充至滴眼液瓶(材质：聚乙烯，容量：5mL)中，在避光条件下于50℃保存2个月。通过HPLC法(测定条件如下所述，使用测定条件1或2中的任一条件)对刚制备完成时的制剂及保存后的制剂中所含的迪高替尼的含量进行定量测定，按照下述(式1)计算出迪高替尼的残存率。将结果示于表1中。

(式1)迪高替尼的残存率(％)＝(在50℃下保存2个月后的迪高替尼的含量/刚制备完成时的迪高替尼的含量×100)-透湿率

另外，根据下述(式2)计算出上述(式1)中的“透湿率”。

(式2)透湿率(％)＝(刚制备完成时的填充物的重量-在50℃下保存2个月后的填充物的重量)/(刚制备完成时的填充物的重量-滴眼液瓶的空瓶重)×100

(HPLC的测定条件1)

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：254nm)

色谱柱：Inertsil ODS-2(内径4.6mm、长度150mm、粒径5μm)

色谱柱温度：40℃左右的恒定温度

流动相：将1.50g月桂基硫酸钠溶解于1000mL的乙腈/稀醋酸(100)(1→60)的混合液(7：3)中而成的溶液

流速：0.9mL/分钟

(HPLC的测定条件2)

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：283nm)

色谱柱：Inertsil Ph-3(内径4.6mm、长度150mm、粒径5μm)

色谱柱温度：40℃左右的恒定温度

流动相：添加3.9g醋酸铵及12.5mL醋酸(100)并用水制成1000mL而成的液体/乙腈的混合液(4：1)

流速：约0.8mL/分钟

[表1]

在比较例2中，迪高替尼未溶解。

[试验例2：稳定性试验(2)]

按照常规方法以表2所示的组成制备水性组合物。利用0.2μm膜式过滤器对所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌。然后，将水性组合物填充至滴眼液瓶(材质：聚乙烯，容量：5mL)中，在避光条件下于40℃保存5个月。通过HPLC法(测定条件与试验例1相同)对刚制备完成时的制剂及保存后的制剂中所含的迪高替尼的含量进行定量测定，按照下述(式3)计算出迪高替尼的残存率。将结果示于表2中。

(式3)迪高替尼的残留率(％)＝(在40℃下保存5个月后的迪高替尼的含量/刚制备完成时的迪高替尼的含量×100)-透湿率

另外，按照下述(式4)计算出上述(式3)中的“透湿率”。

(式4)透湿率(％)＝(刚制备完成时的填充物的重量-在40℃下保存5个月后的填充物的重量)/(刚制备完成时的填充物的重量-滴眼液瓶的空瓶重)×100

[表2]

[试验例3：稳定性试验(3)]

按照常规方法以表3所示的组成制备水性组合物。利用0.2μm膜式过滤器对所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌。然后，将5mL水性组合物注入离心管(材质：聚丙烯，容量：15mL)中，在避光条件下于50℃保存1个月。通过HPLC法(测定条件与试验例1相同)对刚制备完成时的制剂及保存后的制剂中所含的迪高替尼的含量进行定量测定，按照下述(式5)计算出迪高替尼的残存率。将结果示于表3中。

(式5)迪高替尼的残存率(％)＝(在50℃下保存1个月后的迪高替尼的含量/刚制备完成时的迪高替尼的含量×100)-透湿率

另外，按照下述(式6)计算出上述(式5)中的“透湿率”。

(式6)透湿率(％)＝(刚制备完成时的填充物的重量-在50℃下保存1个月后的填充物的重量)/(刚制备完成时的填充物的重量-滴眼液瓶的空瓶重)×100[表3]

Claims

1.一种眼科用水性组合物，其为含有迪高替尼或其盐的眼科用水性组合物，其pH为4.0～6.5。

2.根据权利要求1所述的眼科用水性组合物，其容纳于下述容器中，所述容器的与眼科用水性组合物相接触的部分的局部或全部由聚烯烃类树脂形成。

3.根据权利要求1或2所述的眼科用水性组合物，其中，以眼科用水性组合物的总量为基准，迪高替尼或其盐的含量为0.001质量％～5质量％。

4.根据权利要求2或3所述的眼科用水性组合物，其中，所述聚烯烃类树脂为聚乙烯。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的眼科用水性组合物，其进一步含有缓冲剂。