KR20120051649A - 질소 함유 스피로 고리 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents

질소 함유 스피로 고리 화합물 및 이의 의약 용도 Download PDF

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히로시 야마나카
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마사후미 이노우에
야스노리 하세
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 [I] 로 표시되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 및 이들을 유효 성분으로서 사용하는, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환 치료를 위한 의약 용도에 관한 것이다:
Figure pct00169

[상기 식 중에서,
Ra 는 동일 또는 상이하고 (1) C1-6 알킬기 등을 나타내며; n1 은 0 내지 4 의 정수를 나타내고; Rb 는 동일 또는 상이하며 (1) C1-6 알킬기 등을 나타내고; n2 는 0 내지 4 의 정수를 나타내며; m1 은 0 내지 3 의 정수를 나타내고; m2 는 1 내지 4 의 정수를 나타내며; Xa=Xb 는 (1) CH=CH 등을 나타내고; X 는 (1) 질소 원자 등을 나타내며; Rc 는 (1) 수소 원자 등을 나타낸다].

Description

질소 함유 스피로 고리 화합물 및 이의 의약 용도 {NITROGEN-CONTAINING SPIRO-RING COMPOUND AND MEDICINAL USE OF SAME}
본 발명은 신규 질소 함유 스피로 고리 화합물 및 이의 의약 용도에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 야누스 키나아제 3 (이하, JAK3 이라고 한다) 의 저해제, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환 및 알레르기성 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물, 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 2 (이하, JAK2 라고 한다) 의 저해제, 만성 골수증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물, 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
JAK3 은 단백질 키나아제에 속하는 야누스 패밀리의 일원이다. 이 패밀리의 다른 일원은 여러 조직에서 발현되지만, JAK3 은 조혈 세포에서만 발현된다.
이 한정적인 발현은, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 을 포함한 수용체를 개입시킨 시그널 전달에 있어서 JAK3 이 이들 다중 연쇄 수용체에 공통의 γ-사슬과 비공유 결합적으로 회합함으로써 중요한 역할을 완수하는 것과 관련하고 있다.
중증 복합 면역부전증 (Severe Combined Immunodeficiency; 이하, SCID 라고 한다) 의 환자 집단에 있어서, JAK3 단백질 레벨의 현저한 저하 또는 공통 γ-사슬의 유전자 결손이 발견된다. 이것은 면역 억제가 JAK3 을 개입시킨 시그널 경로를 차단함으로써 생기는 것을 시사한다.
동물 실험에 있어서, JAK3 이 NK 세포, B-임파구 및 T-임파구의 성숙에 중요한 역할을 하며, T 세포의 기능 유지에 본질적으로 필요하다는 것이 나타나 있다.
또한, JAK3 저해제인 CP-690,550 ((3R,4R)-3-[4-메틸-3-[N-메틸-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로피오니트릴) 이 류마티스 관절염 및 건선 병태를 개선하며, 원숭이 신장 이식 모델에서의 거절 억제 효과 및 마우스 천식 모델에서의 기도 염증 억제 효과를 나타낸다는 것이 보고되고 있다.
상기의 견지로부터, JAK3 저해제에 의한 면역 활성 제어는 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환 및 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유익하다고 생각되고 있다.
한편, JAK2 의 저해가 만성 골수증식성 질환 환자에게 유익하다는 것이 시사되어 왔다. 만성 골수증식성 질환은 진성 다혈증, 원발성 골수섬유증, 본태성 혈소판혈증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 전신성 비만세포증을 포함한다.
만성 골수증식성 질환은 조혈간세포에서의 후천성 세포 돌연변이에 의해 일어날 수 있다고 생각되고 있으며, 대다수의 진성 다혈증 환자, 그리고 상당한 수의 원발성 골수섬유증 및 본태성 혈소판혈증 환자가 JAK2 의 기능 획득형 변이를 가지고 있는 것이 보고되고 있다. 또한, 저분자 저해제에 의한 JAK2V617F 키나아제의 저해가 조혈 세포의 증식 저해를 유도하는 것이 보고되고 있다.
상기 견지로부터, JAK2 저해제에 의한 조혈 세포의 증식 제어는 만성 골수증식성 질환의 예방 또는 치료에 유익하다고 생각되고 있다.
야누스 키나아제 (이하, JAK 라고 한다) 패밀리의 일원은 야누스 키나아제 1 (이하, JAK1 이라고 한다), JAK2, JAK3 및 티로신 키나아제 2 (이하, Tyk2 라고 한다) 를 포함하는 4 종류가 알려져 있으며, JAK1 저해제 및 Tyk2 저해제도 또한 JAK3 저해제와 마찬가지로 여러 종류의 질환의 예방 또는 치료에 유익하다고 생각되고 있다.
본 발명자들은 종래의 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환 및 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제를 대신하는 새로운 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환 및 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제를 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, JAK3 저해 작용을 갖는 신규 질소 함유 스피로 고리 화합물을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명자들은 또한 JAK2 저해 작용을 갖는 신규 질소 함유 스피로 고리 화합물을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
구체적으로, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 하기 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
[화학식 1]
Figure pct00001
[상기 식 중에서,
Ra 는 동일 또는 상이하고, 각각
(1) C1-6 알킬 또는
(2) 할로겐 원자이며,
n1 은 0 내지 4 에서 선택되는 정수이고,
Rb 는 동일 또는 상이하며, 각각
(1) C1-6 알킬 또는
(2) 할로겐 원자이고,
n2 는 0 내지 4 에서 선택되는 정수이며,
m1 은 0 내지 3 에서 선택되는 정수이고,
m2 는 1 내지 4 에서 선택되는 정수이며,
Xa=Xb 는
(1) CH=CH,
(2) N=CH 또는
(3) CH=N 이고,
X 는
(1) 질소 원자 또는
(2) C-Rd (식 중, Rd 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다) 이며,
Rc 는 하기 (1) 내지 (6) 에서 선택되는 기이고:
(1) 수소 원자,
(2) 하기 군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬,
(3) -C(=O)-Rc1,
(4) -C(=O)-O-Rc2,
(5) -C(=O)-NRc3Rc4
(식 중, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 는 동일 또는 상이하며, 각각
(i) 수소 원자 또는
(ii) 하기 군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 또는
(6) 하기 식의 기:
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, Ya 는 하기 (i) 내지 (iii) 에서 선택되는 기이고:
(i) C1-6 알킬렌,
(ii) -C(=O)- 또는
(iii) -C(=O)-O-,
고리 T 는
(i) C6-10 아릴,
(ii) C3-10 시클로알킬 또는
(iii) 포화 모노헤테로시클릴 (상기 포화 모노헤테로시클릴은 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 고리를 구성하는 원자수가 3 내지 7 이다) 이고,
Rc5 는 동일 또는 상이하며, 각각
(i) 시아노 또는
(ii) 니트로이고,
p 는 0 내지 4 에서 선택되는 정수이다),
군 A 는
(a) 히드록실,
(b) C1-6 알콕시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시카르보닐,
(e) C1-6 알킬카르보닐옥시 및
(f) C2-6 알케닐옥시로 이루어지는 군이다].
[2] 상기 [1] 에 있어서, 일반식 [I] 에서,
n1 이 0 내지 2 에서 선택되는 정수이고,
n2 가 0 내지 2 에서 선택되는 정수이며,
m1 이 0 내지 3 에서 선택되는 정수이고,
m2 가 1 내지 3 에서 선택되는 정수이며,
X 가
(1) 질소 원자 또는
(2) C-Rd (식 중, Rd 는 할로겐 원자이다) 이고,
Rc 가 하기 (1) 내지 (6) 에서 선택되는 기이며:
(1) 수소 원자,
(2) 하기 군 A 에서 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
(3) -C(=O)-Rc1,
(4) -C(=O)-O-Rc2,
(5) -C(=O)-NRc3Rc4
(식 중, Rc1 은 하기 군 A 에서 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고,
Rc2 는 C1-6 알킬이며,
Rc3 은 하기 군 A 에서 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고,
Rc4 는
(i) 수소 원자 또는
(ii) C1-6 알킬이다) 또는
(6) 하기 식의 기:
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, Ya 는 하기 (i) 내지 (iii) 에서 선택되는 기이며:
(i) C1-6 알킬렌,
(ii) -C(=O)- 또는
(iii) -C(=O)-O-,
고리 T 는
(i) 페닐,
(ii) C3-6 시클로알킬 또는
(iii) 피롤리디닐이고,
Rc5 는
(i) 시아노 또는
(ii) 니트로이며,
p 는 0 또는 1 에서 선택되는 정수이다),
군 A 가
(a) 히드록실,
(b) C1-6 알콕시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시카르보닐,
(e) C1-6 알킬카르보닐옥시 및
(f) C2-6 알케닐옥시로 이루어지는 군인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[3] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, m1 이 0 또는 1 의 정수이고, m2 가 1 또는 2 의 정수인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[4] 상기 [3] 에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (1,2) 인, 일반식 [II] 의 화합물인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, 각 기호는 [1] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다).
[5] 상기 [3] 에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (0,2) 인, 일반식 [III] 의 화합물인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, 각 기호는 [1] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다).
[6] 상기 [3] 에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (0,1) 인, 일반식 [IV] 의 화합물인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, 각 기호는 [1] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다).
[7] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (0,3), (2,1), (2,2) 또는 (3,2) 에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, Xa=Xb 가 CH=CH 이고, X 가 질소 원자인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[9] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (0,0) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[10] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (1,0) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[11] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (0,1) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[12] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (2,0) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[13] 상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (0,2) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[14] 상기 [10] 또는 [12] 에 있어서, Ra 가 메틸 또는 불소 원자인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[15] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, Rc 가 -C(=O)-Rc1 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[16] 상기 [15] 에 있어서, Rc1 이 하나의 히드록실 또는 시아노기로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[17] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, Rc 가 -C(=O)-NRc3Rc4 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[18] 상기 [17] 에 있어서, Rc3 이 하나의 시아노기로 치환된 C1-6 알킬이고, Rc4 가 수소인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
[19] 상기 [1] 에 있어서, 하기 화학 구조식에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
[화학식 7]
Figure pct00007
[화학식 8]
Figure pct00008
.
[20] 상기 [1] 에 있어서, 하기 화학 구조식에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
[화학식 9]
Figure pct00009
[화학식 10]
Figure pct00010
.
[21] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[22] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 야누스 키나아제 저해제.
[23] 상기 [22] 에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 3 인 야누스 키나아제 저해제.
[24] 상기 [22] 에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 2 인 야누스 키나아제 저해제.
[25] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
[26] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 류마티스 관절염 치료제 또는 예방제.
[27] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 건선 치료제 또는 예방제.
[28] 의약상 유효량의 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 야누스 키나아제의 저해 방법.
[29] 상기 [28] 에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 3 인 방법.
[30] 상기 [28] 에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 2 인 방법.
[31] 의약상 유효량의 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 방법 또는 예방 방법.
[32] 의약상 유효량의 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법 또는 예방 방법.
[33] 의약상 유효량의 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 건선의 치료 방법 또는 예방 방법.
[34] 야누스 키나아제 저해제의 제조에서의, 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
[35] 상기 [34] 에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 3 인 용도.
[36] 상기 [34] 에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 2 인 용도.
[37] 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제의 제조에서의, 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
[38] 류마티스 관절염 치료제 또는 예방제의 제조에서의, 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
[39] 건선 치료제 또는 예방제의 제조에서의, 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
[40] (a) 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물; 및 (b) 상기 의약 조성물을 류마티스 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 상업용 키트.
[41] (a) 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물; 및 (b) 상기 의약 조성물을 류마티스 관절염 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한, 상기 의약 조성물에 관한 첨부 문서를 포함하는 상업용 패키지.
본 발명의 질소 함유 스피로 고리 화합물은 JAK3 활성 저해 효과로 인해, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환 및 알레르기성 질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유효하다.
또한, 본 발명의 질소 함유 스피로 고리 화합물은 JAK2 활성 저해 효과로 인해, 만성 골수증식성 질환의 치료제 또는 예방제로서 유효하다.
본원에서 사용되는 용어는 하기와 같이 정의된다.
"임의로 치환되는" 은 대상 기의 치환 가능한 위치가 치환된 경우와 치환되지 않은 경우 (무치환) 모두를 포함한다. "무치환" 은 대상 기의 치환 가능한 위치가 모두 수소 원자인 경우를 의미한다.
예를 들어, "군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬" 은 C1-6 알킬의 치환 가능한 위치가 군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 치환된 경우와 치환되지 않은 경우 (무치환) 모두를 포함한다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자를 포함한다.
"C1-6 알킬" 은 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 의미한다.
"C2-6 알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 C2-6 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소, 예를 들어 비닐, 1-메틸비닐, 1-프로페닐, 알릴, 메틸프로페닐 (1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등을 포함), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메틸부테닐 (1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐 등을 포함), 펜테닐, 메틸펜테닐, 헥세닐, 바람직하게는 비닐, 1-메틸비닐, 1-프로페닐, 메틸프로페닐 등을 의미한다.
"C1-6 알킬렌" 은 상기 정의한 직쇄 C1-6 알킬 유래의 2 가 기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 등을 의미한다.
"C6-10 아릴" 은 C6-10 방향족 탄화수소, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다.
"C3-10 시클로알킬" 은 C3-10 모노시클릭 포화 탄화수소, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함) 을 의미한다.
"포화 모노헤테로시클릴" (상기 포화 모노헤테로시클릴은 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하며, 고리를 구성하는 원자수가 3 내지 7 이다) 은 옥시라닐, 티올라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피롤리디노 (1-피롤리디닐을 포함), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페리디노 (1-피페리디닐을 포함), 모르폴리닐, 모르폴리노 (4-모르폴리닐을 포함), 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 (4-티오모르폴리닐을 포함), 피페라지닐, 피페라지노 (1-피페라지닐을 포함), 헥사히드로-1,3-옥사지닐, 호모모르폴린, 호모피페라진 등을 포함한다.
"C1-6 알콕시" 는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시 등을 의미한다.
"C1-6 알콕시카르보닐" 은 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시가 카르보닐에 결합한 기, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐 등을 의미한다.
"C1-6 알킬카르보닐옥시" 는 "C1-6 알킬이 카르보닐에 결합한 기" 가 옥시에 결합한 기, 구체적으로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등을 의미한다.
"C2-6 알케닐옥시" 는 "C2-6 알케닐" 이 옥시에 결합한 기, 구체적으로는 알릴옥시, 1-부테닐옥시 등을 의미한다.
일반식 [I] 의 화합물 (이하, 본 발명의 화합물이라고도 한다) 의 각 기에 대한 바람직한 구현예를 하기에 설명한다.
Ra 의 바람직한 구현예는
(1) 메틸 또는
(2) 불소 원자 등을 포함한다.
n1 의 바람직한 구현예는 0, 1 또는 2 의 정수를 포함한다.
Rb 의 바람직한 구현예는
(1) 메틸 또는
(2) 불소 원자 등을 포함한다.
n2 의 바람직한 구현예는 0, 1 또는 2 의 정수를 포함한다.
m1 의 바람직한 구현예는 0 내지 3 에서 선택되는 정수를 포함한다.
m2 의 바람직한 구현예는 1, 2 또는 3 의 정수를 포함한다.
(m1,m2) 의 조합은 (0,1), (0,2), (0,3), (1,1), (1,2), (2,1), (2,2) 또는 (3,2) 를 포함한다.
바람직하게는, Ra 및 Rb 는 일반식 [I] 의 각 스피로 고리를 구성하는 탄소 원자 (스피로 탄소를 제외한다) 상에 치환될 수 있으며, Ra 또는 Rb 로 치환되지 않은 탄소 원자는 수소 원자로 포화된다. n1 이 2 이상인 경우, Ra 는 각각 동일 또는 상이할 수 있으며, 동일 또는 상이한 위치에 치환될 수 있다. 또한, n2 가 2 이상인 경우, Rb 는 각각 동일 또는 상이할 수 있으며, 동일 또는 상이한 위치에 치환될 수 있다.
Xa=Xb 는
(1) CH=CH,
(2) N=CH 또는
(3) CH=N 이고,
바람직하게는 (1) CH=CH 이다.
X 의 바람직한 구현예는
(1) 질소 원자 또는
(2) C-Cl 이고,
보다 바람직하게는 (1) 질소 원자이다.
Rc 의 바람직한 구현예는 수소 원자, 시아노에틸, 아세틸, 벤질, 시아노메틸카르보닐, 프로페닐옥시에틸카르보닐, 2-프로파닐카르보닐, 에틸카르보닐, 메톡시카르보닐, (S)-히드록시에틸카르보닐, 히드록시메틸카르보닐, 1-히드록시에틸카르보닐, 아세톡시메틸카르보닐, (S)-아세톡시에틸카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, (S)-메톡시에틸카르보닐, (R)-메톡시에틸카르보닐, 3-시아노피롤리디닐카르보닐, 3-시아노페닐카르보닐, 4-시아노페닐카르보닐, 메톡시카르보닐에틸카르보닐, p-니트로페녹시카르보닐, 1-시아노메틸시클로프로파닐카르보닐, t-부톡시카르보닐, N-에틸카르바모일, N-시아노메틸카르바모일, N-시아노에틸카르바모일, N,N-메틸시아노메틸카르바모일, N,N-메틸시아노에틸카르바모일, N-프로파닐카르바모일, 바람직하게는 시아노메틸카르보닐, 히드록시메틸카르보닐 또는 시아노에틸카르바모일을 포함한다.
일반식 [I] 의 화합물의 바람직한 구현예는 하기 식의 화합물을 포함한다.
[화학식 11]
Figure pct00011
일반식 [II] 의 화합물은 바람직하게는 일반식 [II-A], [II-B] 또는 [II-C] 의 화합물을 포함한다.
[화학식 12]
Figure pct00012
일반식 [III] 의 화합물은 바람직하게는 일반식 [III-A], [III-B] 또는 [III-C] 의 화합물을 포함한다.
[화학식 13]
Figure pct00013
일반식 [IV] 의 화합물은 바람직하게는 일반식 [IV-A], [IV-B] 또는 [IV-C] 의 화합물을 포함한다.
[화학식 14]
Figure pct00014
일반식 [I] 의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 하기 식의 화합물을 포함한다.
[화학식 15]
Figure pct00015
일반식 [I] 의 화합물의 다른 바람직한 구현예는 JAK3 저해 작용에 더하여, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 Tyk2 저해 작용을 가진다. 더욱 바람직하게는, 일반식 [I] 의 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2 저해 작용 모두를 가진다.
일반식 [I] 의 화합물 (이하, 본 발명의 화합물이라고도 한다) 의 "의약상 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염일 수 있으며, 무기산, 유기산, 무기 염기, 유기 염기, 아미노산 등과의 염을 포함한다.
무기산과의 염은 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염은 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염은 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 포함한다.
아미노산과의 염은 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
공지의 방법에 따라서, 일반식 [I] 의 화합물을 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산과 반응시킴으로써 각각의 염을 수득할 수 있다.
"용매화물" 은 용매 분자가 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염에 배위한 물질을 의미하며, 수화물을 포함한다. 바람직한 용매화물은 일반식 [I] 의 화합물의 1수화물, 1/2수화물 또는 2수화물, 일반식 [I] 의 화합물의 나트륨염의 1수화물, 일반식 [I] 의 화합물의 1메탄올레이트, 1에탄올레이트 또는 1아세토니트릴레이트, 일반식 [I] 의 화합물의 2염산염의 2/3에탄올레이트 등을 포함한 의약상 허용되는 용매화물이다. 보다 바람직한 용매화물은 일반식 [I] 의 화합물의 1수화물이다. 공지의 방법에 따라서, 이의 용매화물을 수득할 수 있다.
일반식 [I] 의 화합물은 또한 여러가지 "이성질체" 로서 존재한다. 예를 들어, 이의 기하 이성질체는 E- 및 Z-이성질체를 포함한다. 임의의 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 상기 탄소 원자에 근거하는 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 임의의 키랄 축이 존재하는 경우, 상기 축에 근거하는 입체이성질체가 존재한다. 경우에 따라서 호변이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일반식 [I] 의 화합물은 또한 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S 등) 로 표지될 수 있다.
바람직한 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 실질적으로 정제된 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물이다. 더욱 바람직한 것은 80 % 이상의 순도로 정제된 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물이다.
본 발명에 있어서, 일반식 [I] 의 화합물의 프로드러그도 또한 유용한 약제가 될 수 있다. "프로드러그" 는 화학적 또는 대사적으로 분해 가능한 관능기를 가져, 생체에 투여된 후, 가수분해, 가용매분해 또는 생리적 조건하에서의 분해에 의해 상응하는 친화합물로 변환되어 본래의 약효를 나타내는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미하며, 비공유 결합을 갖는 임의의 복합체 및 이의 염을 포함한다. 프로드러그는 예를 들어 경구 투여에 있어서의 흡수 개선을 위해 또는 표적 부위에 대한 표적화를 위해서 이용된다. 프로드러그를 형성시키기 위한 수식 부위는 본 발명의 화합물중의 히드록실, 카르복실, 아미노, 티올 등을 비롯한 임의의 반응성 관능기를 포함한다.
히드록실의 수식기는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 팔미토일, 벤조일, 4-메틸벤조일, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노메틸카르보닐, 술포, 알라닐, 푸마릴, 또는 나트륨 염화한 3-카르복시벤조일 또는 2-카르복시에틸카르보닐 등을 포함한다.
카르복실의 수식기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 피발로일옥시메틸, 카르복시메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 벤질, 페닐, o-톨릴, 모르폴리노에틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 프탈리딜 등을 포함한다.
아미노의 수식기는 tert-부틸, 도코사노일, 피발로일메틸옥시, 알라닐, 헥실카르바모일, 펜틸카르바모일, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸 등을 포함한다.
"의약 조성물" 은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 로젠지제, 시럽제, 유제, 현탁제와 같은 경구 제제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제와 같은 비경구 제제를 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 의약 제제 분야에서의 공지의 방법에 따라, 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 적어도 1 종 이상의 의약상 허용되는 담체와 적절히 적당량 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 의약 조성물중의 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 함량은 제형, 투여량 등에 따라 상이하며, 예를 들어 조성물의 0.1 내지 100 중량% 이다.
상기 "의약상 허용되는 담체" 는 제제 소재로서 통상의 각종 유기 또는 무기 담체, 예를 들어 고형 제제에서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 윤활제, 또는 액상 제제에서의 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제를 포함한다. 또한, 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제를 비롯한 첨가제가 사용될 수 있다.
"부형제" 는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 검 등을 포함한다.
"붕괴제" 는 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 포함한다.
"결합제" 는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스 나트륨, 아라비아 검 등을 포함한다.
"유동화제" 는 경질 무수 규산, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다.
"윤활제" 는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등을 포함한다.
"용제" 는 정제수, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 매크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
"용해보조제" 는 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
"현탁화제" 는 벤잘코늄 클로라이드, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 글리세릴 모노스테아레이트 등을 포함한다.
"등장화제" 는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 포함한다.
"완충제" 는 인산수소나트륨, 나트륨 아세테이트, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
"무통화제" 는 벤질 알코올 등을 포함한다.
"보존제" 는 에틸 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 나트륨 데히드로아세테이트, 소르브산 등을 포함한다.
"항산화제" 는 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 포함한다.
"착색제" 는 식용 색소 (예를 들어, 식용 적색 2 호 또는 3 호, 식용 황색 4 호 또는 5 호 등), β-카로틴 등을 포함한다.
"감미제" 는 사카린 나트륨, 이칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐 등을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 사람 이외의 포유동물 (예를 들어, 생쥐, 쥐, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 사람에 대해서도 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥 등) 으로 투여할 수 있다. 상기 의약 조성물의 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 경로에 따라 상이하며, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환 또는 알레르기성 질환 등을 앓고 있는 성인 환자 (체중: 약 60 ㎏) 에 경구 투여하는 경우의 투여량은 통상적으로 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하여 1 일당 약 1 ㎎ 내지 1 g 의 범위이다. 상기 투여량을 1 회 또는 수회 나누어 투여할 수 있다.
일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 이의 JAK3 저해 활성으로 인해, 하기 질환의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다:
(a) 장기 이식시의 거절, 또는 이식후의 대숙주성 이식편반응;
(b) 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 크론 병, 전신성 홍반성 루푸스, I 형 당뇨병, 중증 근무력증, 캐슬만씨 병 (Castleman's disease), 소아 특발성 관절염, 안구 건조증을 포함하는 자가면역 질환; 및
(c) 천식, 아토피성 피부염, 비염을 포함하는 알레르기성 질환.
바람직하게는, 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 류마티스 관절염 또는 건선의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
또한, 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물은 이의 JAK2 저해 활성으로 인해, 진성 다혈증, 원발성 골수섬유증, 본태성 혈소판혈증 등을 포함하는 만성 골수증식성 질환의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
"JAK 저해" 는 JAK 의 기능을 저해하여 이의 활성을 소실 또는 감소시키며, JAK 패밀리의 임의의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 바람직한 "JAK 저해" 는 "사람 JAK 저해" 이다.
바람직한 "JAK 저해제" 는 "사람 JAK 저해제" 이다.
"JAK3 저해" 는 JAK3 의 기능을 저해하여 이의 활성을 소실 또는 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 이것은 후술하는 시험예의 조건하에서 JAK3 의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 바람직한 "JAK3 저해" 는 "사람 JAK3 저해" 이다.
바람직한 "JAK3 저해제" 는 "사람 JAK3 저해제" 이다.
"JAK2 저해" 는 JAK2 의 기능을 저해하여 이의 활성을 소실 또는 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 이것은 후술하는 시험예의 조건하에서 JAK2 의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 바람직한 "JAK2 저해" 는 "사람 JAK2 저해" 이다.
바람직한 "JAK2 저해제" 는 "사람 JAK2 저해제" 이다.
다음에, 본 발명의 실시를 위한 화합물의 제조 방법의 일례를 설명하지만, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 제조 방법에 기재는 없어도, 필요에 따라 임의의 관능기에 임의의 보호기를 도입한 후, 후속 공정에서 상기 기를 탈보호시키고; 임의의 관능기를 이의 전구체 형태로 각 공정에서 처리하고, 적절한 단계에서 이러한 전구체를 상응하는 원하는 관능기로 변환하거나; 또는 각 제조 방법 및 공정의 순서를 서로 바꿈으로써 효율적인 제조 방법을 실시할 수 있다.
각 공정에 있어서, 각 반응후의 처리는 통상의 방식으로 실시할 수 있으며, 단리 및 정제 방법은 결정화, 재결정화, 증류, 분액, 실리카 겔 크로마토그래피, 분취 HPLC, 또는 이들의 조합을 포함하는 통상의 방법에서 임의로 선택할 수 있다. 실온은 1 ℃ 내지 40 ℃ 를 의미한다.
[일반적 제조 방법 1]: 화합물 [I] 의 일반적 제조 방법
[화학식 16]
Figure pct00016
[상기 식 중에서, PN 은 아민의 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐이고; Q 는 보호기로 치환된 N (질소 원자), 또는 NH 이며; Hal 은 할로겐 원자이고; Ra, Rb, n1, n2, Xa, Xb, X, m1, m2 및 Rc 는 상기 식 [I] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다]
(공정 1)
화합물 [Va] 를 용매중, 염기 존재하에서 화합물 [Vb] 와 반응시킴으로써 화합물 [Vc] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 아세톤과 같은 케톤 용매; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 에탄올과 같은 알코올 용매; 디옥산과 같은 에테르 용매; 톨루엔과 같은 탄화수소 용매; 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 물을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 용매는 물이다.
반응에 사용하는 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 바람직하게는 탄산칼륨을 포함한다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 110 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 110 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 3 일, 바람직하게는 약 3 시간 내지 1 일이다.
(공정 2)
화합물 [Vd] 는 통상적인 방식의 아민-탈보호 반응에서 화합물 [Vc] 의 PN 을 제거함으로써 수득할 수 있다. 탈보호 반응은 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들어, PN 이 tert-부톡시카르보닐인 화합물 [Vc] 는 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매중에서, 염산, 트리플루오로아세트산을 포함하는 산으로 처리할 수 있다.
예를 들어, PN 이 벤질 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물 [Vc] 는 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등의 단독 또는 혼합 용매중, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐을 포함하는 촉매 존재하에서 수소화시킬 수 있다.
(공정 3)
용매중에서 화합물 [Vd] 에 Rc 를 도입함으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다.
예를 들어, Rc 가 시아노아세틸인 경우, 화합물 [Vd] 를 용매중, 염기 존재하에서 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸과 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 아세톤과 같은 케톤 용매; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 에탄올과 같은 알코올 용매; 디옥산과 같은 에테르 용매; 톨루엔과 같은 탄화수소 용매; 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매를 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 용매는 디옥산이다. 반응에 사용하는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 반응 온도는 통상적으로 실온 내지 110 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 110 ℃ 이다. 반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 2 내지 4 시간이다.
예를 들어, Rc 가 아실인 경우, 화합물 [Vd] 를 용매중, 축합제 및 염기 존재하에서 카르복실산 화합물과 통상적인 아미드화 반응에 의해 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매를 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 용매이다. 반응에 사용하는 축합제는 수용성 카르보디이미드 (예를 들어, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴 아지드, 카르보닐디이미다졸을 포함한다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 4-디메틸아미노피리딘을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 축합제는 카르보닐디이미다졸이다.
또한, 상기 아미드화 반응에 있어서, 카르복실산 화합물을 상응하는 산 염화물 또는 혼합 산 무수물로 미리 변환한 후, 화합물 [Vd] 와 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다.
예를 들어, Rc 가 프로필니트릴인 경우, 화합물 [Vd] 를 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 아미드 용매 또는 아세토니트릴 중, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함하는 염기 존재하에서 아크릴로니트릴과 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다.
예를 들어, Rc 가 알콕시카르보닐인 경우, 통상적인 카르바메이트 합성에 의해 화합물 [Vd] 를 알킬 클로로포르메이트 등과 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다.
예를 들어, Rc 가 알킬아미노카르보닐인 경우, 통상적인 우레아 합성에 의해 화합물 [Vd] 를 알킬 이소시아네이트 등과 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다.
또한, 상기 우레아 합성에 있어서, 알킬아민 화합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 알킬 카르밤산 4-니트로페닐 에스테르를 수득한 후, 이것을 화합물 [Vd] 와 반응시킴으로써 화합물 [I] 을 수득할 수 있다.
화합물 [Vd] 의 Q 에 있어서 N 이 보호기로 치환되는 경우, Rc 도입후 또는 도입전에 적절히 통상적인 아민 탈보호를 실시할 수 있다. 탈보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들어, 보호기가 p-톨루엔술포닐인 경우, 탈보호는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 용매; 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올 용매; 물 등의 단독 또는 혼합 용매중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘을 포함하는 알칼리로 처리함으로써 실시할 수 있다.
예를 들어, 보호기가 p-메톡시벤질인 경우, 탈보호는 아니솔과 같은 에테르 용매; 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 디옥산과 같은 에테르 용매; 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올 용매; 물 등의 단독 또는 혼합 용매중에서, 염산, 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 실시할 수 있다.
일반적 제조 방법 1 에서의 화합물 [Va] 의 몇가지 합성 방법의 일례를 하기의 일반적 제조 방법 2 내지 4 에 나타낸다.
하기의 일반적 제조 방법 2 내지 4 에 있어서, 화합물 [VIi] 및 [VIIo] 는 화합물 [Va] 에 대응한다.
[일반적 제조 방법 2]
[화학식 17]
Figure pct00017
[상기 식 중에서, PN1, PN2 및 PN3 은 아민의 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐이고; Y 는 히드록실, 또는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실옥시, 토실옥시를 포함하는 이탈기이며; m1' 는 0 또는 1 이고; * 로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용되는 범위에서 Ra 로 치환될 수 있으며; Ra, Rb, n1, n2 및 m2 는 상기 식 [I] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다]
(공정 1a)
화합물 [VIa] 를 용매중에서 화합물 [VIb] 와 통상적인 에스테르화시킴으로써 화합물 [VIc] 를 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 [VIa] 를 용매중, 축합제 및 염기 존재하에서 Y 가 히드록실인 화합물 [VIb] 와 반응시킬 수 있다.
반응에 사용하는 용매는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매; 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매를 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 용매는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이다.
반응에 사용하는 바람직한 축합제는 수용성 카르보디이미드 (예를 들어, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염) 등이다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 염기이다.
바람직한 반응 온도는 실온이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 2 내지 6 시간이다.
또한, 예를 들어, 화합물 [VIa] 를 용매중, 염기 존재하에서 Y 가 이탈기인 화합물 [VIb] 와 반응시킬 수 있다.
이탈기는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실옥시 및 토실옥시, 바람직하게는 브롬 원자를 포함한다.
반응에 사용하는 용매는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 디옥산과 같은 에테르 용매; 톨루엔과 같은 탄화수소 용매를 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응에 사용하는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨을 포함한다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 120 ℃, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 2 내지 6 시간이다.
(공정 2a)
화합물 [VIc] 를 용매중, 염기 존재하에서 통상적인 클라이젠 (Claisen) 전위반응에 의해 처리함으로써 화합물 [VId] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응에 사용하는 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기, 바람직하게는 리튬 헥사메틸 디실라지드를 포함한다.
바람직한 반응 온도는 약 -80 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 2 내지 4 시간이다.
(공정 3a)
화합물 [VId] 의 카르복실산 부분을 용매중에서 카르바메이트로 변환함으로써 화합물 [VIe] 를 수득할 수 있다. 변환은 통상적인 쿠르티우스 (Curtius) 전위반응을 포함한다.
반응에 사용하는 바람직한 시약은 디페닐포스포릴 아지드이다.
반응에 사용하는 용매는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 벤질 알코올과 같은 알코올 용매; 디옥산과 같은 에테르 용매; 톨루엔과 같은 탄화수소 용매를 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에서의 바람직한 용매는 톨루엔과 벤질 알코올의 혼합 용액이다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 110 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 110 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 2 일, 바람직하게는 약 2 시간 내지 1 일이다.
필요에 따라, 4-디메틸아미노피리딘을 포함하는 첨가제를 이용할 수 있다.
(공정 4a)
화합물 [VIe] 의 올레핀 부분을 히드록실로 변환함으로써 화합물 [VIf] 를 수득할 수 있다. 변환의 일례를 하기의 공정 4a-1 또는 2 에 나타낸다.
(공정 4a-1)
화합물 [VIe] 를 용매중에서 오존 산화에 의해 처리한 후, 환원시킴으로써 화합물 [VIf] 를 수득할 수 있다. 오존 산화는 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다.
오존 산화에 사용하는 바람직한 용매는 클로로포름과 메탄올의 혼합 용액이다.
오존 산화의 반응 온도는 통상적으로 약 -100 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 -60 ℃ 이다.
오존 산화의 반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 6 시간, 바람직하게는 약 15 분 내지 3 시간이다.
환원에 사용하는 바람직한 시약은 수소화붕소나트륨이다.
환원의 반응 온도는 통상적으로 약 -100 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
환원의 반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 6 시간, 바람직하게는 약 1 내지 3 시간이다.
(공정 4a-2)
화합물 [VIe] 를 용매중에서 히드로붕소화에 의해 처리한 후, 산화시킴으로써 화합물 [VIf] 를 수득할 수 있다.
히드로붕소화에 사용하는 시약은 보란-피리딘 착물, 보란-디메틸 설파이드 착물, 9-보라비시클로[3.3.1]노난, 또는 보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 용액, 바람직하게는 보란-테트라히드로푸란 착물의 테트라히드로푸란 용액을 포함한다.
히드로붕소화에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
히드로붕소화의 반응 온도는 통상적으로 약 -20 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 이다.
히드로붕소화의 바람직한 반응 시간은 약 1 내지 4 시간이다.
산화에 사용하는 시약은 과산화수소 또는 나트륨 퍼옥소보레이트 1수화물, 바람직하게는 나트륨 퍼옥소보레이트 1수화물을 포함한다.
산화의 반응 온도는 통상적으로 약 0 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온이다.
산화의 바람직한 반응 시간은 약 1 시간 내지 1 일이다.
(공정 5a)
상기 일반적 제조 방법 1 의 공정 2 와 동일한 방식으로 통상적인 아민 탈보호에 의해 화합물 [VIf] 로부터 PN1 및 PN2 중 PN2 를 선택적으로 제거함으로써 화합물 [VIg] 를 수득할 수 있다. 탈보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
(공정 6a)
화합물 [VIg] 를 용매중에서 고리화에 의해 처리한 후, PN3 을 도입함으로써 화합물 [VIh] 를 수득할 수 있다. 고리화는 용매중, 염기 존재하에서 화합물 [VIg] 의 히드록실에 이탈기를 도입함으로써 실시할 수 있다. 예로서, 공정 6a-1 또는 2 를 하기에 나타낸다.
(공정 6a-1)
화합물 [VIg] 를 용매중, 염기 존재하에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀 (또는 대안적으로, 이들 2 개의 시약 대신 메탄술포닐 클로라이드) 과 반응시킴으로써, 이탈기의 도입 및 고리화를 1 단계로 실시할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 통상적으로 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 12 시간이다.
(공정 6a-2)
이탈기의 도입 및 고리화는 2 단계로 나눌 수 있다.
이탈기의 도입에 사용하는 바람직한 시약은 메탄술포닐 클로라이드이다.
이탈기의 도입에 사용하는 바람직한 용매는 클로로포름이다.
이탈기의 도입에 사용하는 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
이탈기의 도입의 반응 온도는 통상적으로 약 0 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 이다.
이탈기의 도입의 바람직한 반응 시간은 약 30 분 내지 2 시간이다.
고리화에 사용하는 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
고리화에 사용하는 바람직한 염기는 수소화나트륨이다.
고리화의 반응 온도는 통상적으로 약 0 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 이다.
고리화의 바람직한 반응 시간은 약 10 분 내지 2 시간이다.
통상적인 아민 보호에 의해 상기 고리화된 화합물에 PN3 을 도입함으로써 화합물 [VIh] 를 수득할 수 있다. 아민 보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들어, PN3 이 벤질옥시카르보닐인 화합물은 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매중, 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에서 벤질 클로로포르메이트로 처리함으로써 수득할 수 있다.
공정 5a 를 생략한 후, 공정 6a-2 를 실시할 수 있다.
(공정 7a)
상기 일반적 제조 방법 1 의 공정 2 와 동일한 방식으로 통상적인 아민 탈보호에 의해 화합물 [VIh] 로부터 PN1 및 PN3 중 PN1 을 선택적으로 제거함으로써 화합물 [VIi] 를 수득할 수 있다. 탈보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
일반적 제조 방법 1 에서의 화합물 [Va], [Vc], [Vd] 또는 [I] 또는 일반적 제조 방법 2 에서의 화합물 [VId] 내지 [VIi] 를 광학 분할함으로써 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다.
광학 분할은 라세미체 화합물 [VId] 및 광학 활성 아민 화합물을 용매중에서 혼합한 후, 단일 부분입체이성질체 염으로서 결정화시키는 방법을 포함한다. 수득된 부분입체이성질체 염을 통상적인 방식으로 탈염시킴으로써 광학 활성 화합물 [VId] 를 수득할 수 있다. 적절한 광학 활성 아민 화합물을 선택함으로써 화합물 [VId] 의 (+)- 또는 (-)-이성질체를 제조할 수 있다.
광학 활성 아민 화합물은 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올, (R)-(-)-2-아미노-2-페닐-에탄올을 포함한다.
용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤 용매; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매; 이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 용매; 물을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올 또는 1,2-디메톡시에탄을 포함한다.
또한, 광학 순도를 높이기 위해 통상의 방법을 필요에 따라 실시할 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 반복할 수 있다.
광학 분할의 대안적인 방법은 라세미체 화합물 [I] 을 키랄 고정상 컬럼으로 처리함으로써, 원하는 광학 활성 화합물 [I] 을 이의 다른 이성질체로부터 분리하는 방법을 포함한다.
[일반적 제조 방법 3]
[화학식 18]
Figure pct00018
[화학식 19]
Figure pct00019
[상기 식 중에서, PN4, PN5, PN6 및 PN7 은 아민의 보호기, 바람직하게는 벤질, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; PC1 은 카르복실산의 보호기, 바람직하게는 tert-부틸 에스테르, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르이며; Hal 은 할로겐 원자이고; m1' 는 0 또는 1 이며; * 로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용되는 범위에서 Ra 로 치환될 수 있고; # 로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용되는 범위에서 Rb 로 치환될 수 있으며; Ra, Rb, n1, n2 및 m2 는 상기 식 [I] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다]
(공정 1b)
통상적인 아민 보호에 의해 화합물 [VIIa] 에 PN4 를 도입함으로써 화합물 [VIIb] 를 수득할 수 있다. 아민 보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들어, PN4 가 벤질인 경우, 보호는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올 용매중, 팔라듐 탄소와 같은 팔라듐 촉매 존재하에서 벤즈알데히드로 수소화시킴으로써 실시할 수 있다.
(공정 2b)
화합물 [VIIb] 를 용매중, 염기 존재하에서 화합물 [VIIc] 와 반응시킴으로써 화합물 [VIId] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 120 ℃, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 2 일, 바람직하게는 약 6 시간 내지 1 일이다.
(공정 3b)
화합물 [VIId] 를 용매중에서 통상적인 방식으로 할로겐화시킨 후, 전위반응시킴으로써 화합물 [VIIe] 를 수득할 수 있다.
할로겐화에 사용하는 바람직한 시약은 티오닐 클로라이드이다.
할로겐화에 사용하는 바람직한 용매는 클로로포름이다.
할로겐화의 바람직한 반응 온도는 실온 내지 60 ℃ 이다.
할로겐화의 반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 1 내지 6 시간이다.
전위반응을 하기 공정 3b2 에 나타낸다. 구체적으로, 할로겐화에 의해 수득된 화합물 [VIIe2] 를 용매중에서 전위반응시킴으로써 화합물 [VIIe3] 을 수득할 수 있다.
[화학식 20]
Figure pct00020
전위반응에 사용하는 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
전위반응의 바람직한 반응 온도는 약 60 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
전위반응의 바람직한 반응 시간은 약 30 분 내지 3 일이다.
(공정 4b)
화합물 [VIIe] 를 용매중, 염기 존재하에서 분자내 고리화시킴으로써 화합물 [VIIf] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 리튬 헥사메틸 디실라지드이다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란과 헥사메틸 포스포르아미드의 혼합 용액이다.
반응 온도는 통상적으로 약 -100 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 6 시간, 바람직하게는 약 1 내지 2 시간이다.
(공정 5b)
화합물 [VIIf] 의 PN4 를 PN5 로 변환함으로써 화합물 [VIIg] 를 수득할 수 있다.
PN4 의 제거는 상기 일반적 제조 방법 1 의 공정 2 와 동일한 방식으로 통상적인 아민 탈보호에 의해 실시할 수 있다. 탈보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
PN5 의 도입은 상기 일반적 제조 방법 3 의 공정 1b 와 동일한 방식으로 통상적인 아민 보호에 의해 실시할 수 있다. 아민 보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들어, 화합물 [VIIf] 의 PN4 가 벤질이고 화합물 [VIIg] 의 PN5 가 tert-부톡시카르보닐인 경우, 화합물 [VIIf] 를 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매중, 팔라듐 탄소 또는 수산화팔라듐과 같은 촉매 존재하에서 디-tert-부틸 디카보네이트로 수소화시킴으로써, 1 단계로 PN4 를 PN5 로 변환할 수 있다.
(공정 6b)
화합물 [VIIg] 를 용매중, 염기 존재하에서 화합물 [VIIh] 와 반응시킴으로써 화합물 [VIIi] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 리튬 헥사메틸 디실라지드이다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 통상적으로 약 -80 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 3 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 1 시간이다.
(공정 7b)
화합물 [VIIi] 의 올레핀 부분을 용매중에서 산화적 개열시킴으로써 화합물 [VIIj] 를 수득할 수 있다.
산화적 개열은 환원적 처리에 의한 오존 산화를 포함한다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 클로로포름과 메탄올의 혼합 용액이다.
반응 온도는 통상적으로 약 -100 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 5 분 내지 6 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 2 시간이다.
환원제로서 사용하는 시약은 디메틸 설파이드 또는 트리페닐포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀을 포함한다.
(공정 8b)
화합물 [VIIj] 를 용매중에서 환원적으로 아미노화시킴으로써 화합물 [VIIk] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 아민은 벤질아민이다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
바람직한 반응 온도는 실온이다.
바람직한 반응 시간은 약 12 시간 내지 1 일이다.
환원제로서 사용하는 바람직한 시약은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다.
(공정 9b)
통상적인 카르복실산 탈보호 및 아민 탈보호에서 화합물 [VIIk] 의 PC1 및 PN5 를 동시에 제거함으로써 화합물 [VIIl] 을 수득할 수 있다. 탈보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
예를 들어, PC1 이 tert-부틸 에스테르이고 PN5 가 tert-부톡시카르보닐인 화합물 [VIIk] 는 아니솔, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디옥산, 물 등의 단독 또는 혼합 용매중에서 염산, 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리할 수 있다.
(공정 10b)
화합물 [VIIl] 을 용매중에서 분자내 고리화시킴으로써 화합물 [VIIm] 을 수득할 수 있다. 고리화는 축합제 및 염기 존재하에서의 통상적인 아미드화를 포함한다.
반응에 사용하는 바람직한 축합제는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 클로로포름이다.
바람직한 반응 온도는 실온이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 1 내지 6 시간이다.
대안적인 고리화로서, PC1 이 에틸 에스테르 또는 메틸 에스테르인 화합물 [VIIk] 를 PC1 을 남긴채로 통상적인 아민 탈보호에 의해 PN5 만을 선택적으로 제거한 후, 에탄올과 같은 알코올 용매중, 실온에서 2M 수산화나트륨 수용액과 고리화시킴으로써 화합물 [VIIm] 을 수득할 수 있다.
(공정 11b)
화합물 [VIIm] 의 아미드 부분을 용매중에서 아민으로 환원시킨 후, 통상적인 아민 보호에 의해 PN7 을 도입함으로써 화합물 [VIIn] 을 수득할 수 있다.
환원에 사용하는 바람직한 환원제는 수소화 리튬 알루미늄과 진한 황산의 혼합물이다. 진한 황산의 바람직한 사용량은 수소화 리튬 알루미늄 1 몰에 대해 0.5 몰이다.
환원에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
환원의 반응 온도는 통상적으로 약 0 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 이다.
환원의 반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 3 시간, 바람직하게는 약 1 내지 2 시간이다.
아민 보호는 상기 일반적 제조 방법 3 의 공정 1b 와 동일한 방식으로, 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, PN7 이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 화합물 [VIIm] 을 테트라히드로푸란중에서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시킬 수 있다.
(공정 12b)
상기 일반적 제조 방법 1 의 공정 2 와 동일한 방식으로, 통상적인 아민 탈보호에 의해 화합물 [VIIn] 의 PN6 및 PN7 중 PN6 을 선택적으로 제거함으로써 화합물 [VIIo] 를 수득할 수 있다. 탈보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다.
[일반적 제조 방법 4]
[화학식 21]
Figure pct00021
[상기 식 중에서, PN8 은 아민의 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐이고; PC2 는 카르복실산의 보호기, 바람직하게는 tert-부틸 에스테르이며; Hal 은 할로겐 원자이고; m2' 는 1 또는 2 이며; * 로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용되는 범위에서 Ra 로 임의로 치환될 수 있고; # 로 표시되는 탄소 원자는 화학적으로 허용되는 범위에서 Rb 로 임의로 치환될 수 있으며; Ra, Rb, n1, n2 및 m1 은 상기 식 [I] 에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다]
(공정 1c)
화합물 [VIIIa] 를 용매중에서 트리클로로에탄알과 반응시킴으로써 화합물 [VIIIb] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 아세토니트릴이다.
바람직한 반응 온도는 실온이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 3 일, 바람직하게는 약 6 시간 내지 1 일이다.
(공정 2c)
화합물 [VIIIb] 를 용매중, 염기 존재하에서 화합물 [VIIIc] 와 반응시킴으로써 화합물 [VIIId] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응에 사용하는 바람직한 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다.
반응 온도는 통상적으로 약 -80 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 -80 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 1 내지 3 시간이다.
(공정 3c)
화합물 [VIIId] 를 알코올 용매중, 산성 조건하에서 가용매분해에 의해 처리함으로써 화합물 [VIIIe] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 메탄올이다.
반응에 사용하는 바람직한 산은 진한 황산이다. 진한 황산의 바람직한 사용량은 화합물 [VIIId] 1 몰에 대해 0.1 내지 3 몰이다.
바람직한 반응 온도는 실온 내지 65 ℃ 이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 3 일, 바람직하게는 약 6 시간 내지 1 일이다.
(공정 4c)
상기 일반적 제조 방법 3 의 공정 1b 와 동일한 방식으로, 통상적인 아민 보호에 의해 화합물 [VIIIe] 에 PN8 을 도입함으로써 화합물 [VIIIf] 를 수득할 수 있다. 아민 보호는 선택되는 보호기에 따라서 공지의 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, PN8 이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 화합물 [VIIIe] 를 테트라히드로푸란중에서 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시킬 수 있다.
(공정 5c)
일반적 제조 방법 2 의 공정 4a-2 와 동일한 방식으로, 화합물 [VIIIf] 를 용매중에서 히드로붕소화에 의해 처리한 후, 산화시킴으로써 화합물 [VIIIg] 를 수득할 수 있다.
(공정 6c)
화합물 [VIIIg] 를 용매중에서 산화시킴으로써 화합물 [VIIIh] 를 수득할 수 있다.
반응에 사용하는 시약은 삼산화황-피리딘 착물 또는 Dess-Martin periodinane, 바람직하게는 Dess-Martin periodinane 을 포함한다.
반응에 사용하는 바람직한 용매는 클로로포름이다.
바람직한 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 통상적으로 약 30 분 내지 1 일, 바람직하게는 약 2 내지 6 시간이다.
첨가제로서 탄산수소나트륨을 포함하는 염기를 임의로 첨가할 수 있다.
수득된 화합물 [VIIIh] 를 일반적 제조 방법 3 의 공정 8b 또는 그 이후와 동일한 방식으로 반응시킴으로써 화합물 [VIIo] 에 상응하는 아민 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
다음에, 본 발명의 화합물의 제조를 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에 있어서, 화합물의 화학 구조식중의 입체 표기를 생략한다.
본 실시예에서 사용한 측정 장치 및 조건은 하기와 같다.
HPLC 분석 조건 1
용액 A 의 제조 방법: 인산이수소나트륨 2수화물 (23.4 g) 을 물 (3000 mL) 에 용해시켜, 인산 (10.2 mL) 을 이용해 pH 2.1 로 조정하였다.
측정 기기: HPLC system SHIMADZU CORPORATION 고성능 액체 크로마토그래프 Prominence
컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4.6 mmφ × 150 mm
컬럼 온도: 40 ℃
이동상: (용액 A) 100 mM 포스페이트 (나트륨) 완충액 (pH 2.1), (용액 B) 메탄올
용액 A:용액 B = 30:70 (일정하게 20 분 공급).
용액의 공급 속도: 0.5 ㎖/min
검출: UV (220 ㎚)
[제조예 1]: 화합물 1 의 합성
[화학식 22]
Figure pct00022
(1) 피페리딘-1,3-디카르복실산 3-((E)-부트-2-에닐)에스테르 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 23]
Figure pct00023
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘 카르복실산 (50.0 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (45.8 g) 의 클로로포름 (500 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (29.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 이 혼합물에 (E)-부트-2-엔-1-올 (22.1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 10 % 황산수소칼륨 수용액 (500 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (400 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (350 ㎖) 으로 순차적으로 세정하였다. 분리한 수성층을 클로로포름 (300 ㎖) 으로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 7/1) 로 정제하여 표제 화합물 (57.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.84-5.73 (1H, m), 5.62-5.52 (1H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.37-4.00 (1H, m), 3.95-3.88 (1H, m), 3.19-2.87 (1H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.74-1.66 (5H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(2) 3-(1-메틸-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 24]
Figure pct00024
-68 ℃ 로 냉각한 피페리딘-1,3-디카르복실산 3-((E)-부트-2-에닐)에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (105.7 g) 의 테트라히드로푸란 (1000 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.1M 테트라히드로푸란 용액, 411 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20 분에 걸쳐 0 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 30 분간 추가로 교반한 후, 다시 -68 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (56.6 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 추가로 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉시킨 후, 이 혼합물에 물 (1000 ㎖) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (136 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 n-헥산 (1000 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 수성층을 2M 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (800 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물 (700 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (400 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 분리한 수성층을 다시 에틸 아세테이트 (600 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 용액 (6/1, 700 ㎖) 으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (59.8 g) 을 수득하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 다시 n-헥산/에틸 아세테이트 용액 (4/1, 200 ㎖) 으로 슬러리-세정하여 고체 (14.4 g) 를 수득하였다. 이 고체를 다시 n-헥산/에틸 아세테이트 용액 (5/1, 100 ㎖) 으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (11.9 g) 을 수득하였다. 이들을 합쳐서 표제 화합물 (71.7 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(3) 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 25]
Figure pct00025
(3)-(1) 3-(1-메틸-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(-)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염의 시드 결정
[화학식 26]
Figure pct00026
3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (2.0 g), 이소프로필 아세테이트 (10 ㎖) 및 이소프로판올 (10 ㎖) 을 혼합하고, 용해시켰다. 이 혼합물에 (R)-(-)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (484 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로필 아세테이트 (6 ㎖) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (735 ㎎) 을 수득하였다.
(3)-(2) 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(-)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염
3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (106.6 g), (R)-(-)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (31.0 g), 이소프로필 아세테이트 (480 ㎖) 및 이소프로판올 (480 ㎖) 을 혼합하고, 실온에서 용해시켰다. 이 혼합 용액에 (3)-(1) 에서 수득한 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (47.0 g) 을 수득하였다. 수득된 고체의 HPLC 분석 조건 1 에 의한 분석은 체류 시간이 짧은 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 6.48 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 10.70 분)
(3)-(3) (3)-(2) 의 여과액으로부터 회수되는 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
(3)-(2) 의 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 및 물 (500 ㎖) 과 혼합하였다. 이 혼합물에 황산수소칼륨을 첨가하여 산성화시켰다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (75.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(4) 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염
[화학식 27]
Figure pct00027
(3)-(3) 에서 수득된 잔류물 (75.0 g), (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (31.0 g), 이소프로필 아세테이트 (335 ㎖) 및 이소프로판올 (306 ㎖) 을 혼합하고, 실온에서 용해시켰다. 이 혼합 용액에 (3)-(1) 에서 수득된 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 17.5 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로필 아세테이트 (150 ㎖) 로 세정하여 표제 화합물 (54.2 g) 을 수득하였다. 이 고체의 HPLC 분석 조건 1 에 의한 분석은 체류 시간이 긴 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 6.48 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 10.70 분)
(5) 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 28]
Figure pct00028
3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염 (52.7 g) 에 에틸 아세테이트 (264 ㎖) 및 물 (264 ㎖) 을 첨가하여 혼합하고, 혼합물에 황산수소칼륨을 첨가하여 산성화시켰다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (36.0 g) 을 수득하였다. 이 미정제 생성물은 추가의 정제없이, 일부를 다음 공정에서 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.80-5.71 (1H, m), 5.09-5.07 (1H, m), 5.06-5.03 (1H, m), 4.32-4.20 (1H, m), 3.90-3.83 (1H, m), 2.87-2.74 (2H, m), 2.39-2.31 (1H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(6) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸알릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 29]
Figure pct00029
환류시킨 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (9.0 g) 과 트리에틸아민 (8.9 ㎖) 의 톨루엔 (90 ㎖) 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (8.9 ㎖) 를 25 분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 이것에 벤질 알코올 (10 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (771 ㎎) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 33 시간 동안 환류시키면서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 10 % 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 20/1) 로 정제하였다. 분리 또는 정제할 수 없는 분획을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 20/1) 로 다시 정제하였다. 정제한 분획을 합쳐서 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (11.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.80-5.70 (1H, m), 5.36-5.17 (0.5H, m), 5.12-4.99 (4H, m), 4.96-4.74 (0.5H, m), 4.08-3.92 (2H, m), 2.98-2.33 (4H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(7) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 30]
Figure pct00030
-78 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸알릴)피페리딘-1-카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (25.5 g) 의 클로로포름/메탄올 (250 ㎖/250 ㎖) 용액에 오존 기류를 30 분간 유통시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (7.5 g) 을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (250 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (125 ㎖) 으로 추출하였다. 분리한 수성층을 다시 클로로포름 (125 ㎖) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 탄산수소나트륨/티오황산나트륨의 혼합 수용액 (12.5 g/25.0 g, 275 ㎖), 물 (125 ㎖) 및 10 % 염화나트륨 수용액 (125 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/0 에서 2/3) 로 정제하여 표제 화합물 (21.9 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 5.54-5.15 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.03-3.93 (1H, m), 3.84-3.64 (3H, m), 3.27-2.84 (2H, m), 2.16-1.86 (2H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.52-1.45 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(8) 3-아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 31]
Figure pct00031
3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (21.0 g) 의 메탄올 (400 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (2.1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 상압하에 실온에서 90 분간 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (13.8 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.87 (1H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 3.09-2.91 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 1.70-1.43 (5H, m), 1.46 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz).
(9) 3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 32]
Figure pct00032
0 ℃ 로 냉각한 3-아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (12.9 g), 트리페닐포스핀 (20.3 g) 및 트리에틸아민 (21.6 ㎖) 의 디클로로메탄 (400 ㎖) 용액에 사브롬화탄소 (25.9 g) 를 소량씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 4 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 트리에틸아민 (10.8 ㎖) 및 벤질 클로로포르메이트 (10.3 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 이 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (125 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (125 ㎖) 으로 추출하였다. 분리한 수성층을 다시 클로로포름 (125 ㎖) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (125 ㎖), 10 % 염화나트륨 수용액 (125 ㎖) 으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/0 에서 7/3) 로 정제하여 표제 화합물 (12.4 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.17-5.00 (2H, m), 4.32-3.81 (3H, m), 3.48-3.02 (2H, m), 2.80-2.41 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-2.04 (0.5H, m), 1.97-1.88 (0.5H, m), 1.70-1.39 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(10) 3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1-카르복실산 1-벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 33]
Figure pct00033
4 ℃ 로 냉각한 3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (5.54 g) 의 클로로포름 (83 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산/클로로포름 (28 ㎖/55 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 4 ℃ 로 냉각시키고, 이것에 4M 수산화나트륨 수용액 (90 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 pH 9 내지 10 으로 염기성화시키고, 클로로포름/메탄올 (4/1, 60 ㎖ × 2) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 10 % 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올/28 % 암모니아수 = 90/10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.20 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.18-5.03 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.41-3.26 (1.5H, m), 3.15-3.08 (0.5H, m), 2.97-2.72 (2.5H, m), 2.51-2.34 (1.5H, m), 2.24-2.13 (0.5H, m), 2.06-1.58 (3.5H, m), 1.53-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m).
(11) 3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 34]
Figure pct00034
3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1-카르복실산 1-벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (2.20 g) 을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.17 g), 탄산칼륨 (3.17 g) 및 물 (12 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 환류시키면서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 10 % 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/0 에서 1/3, 이어서 클로로포름/메탄올 = 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (2.84 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40-10.30 (1H, m), 8.32 (1H, s), 7.40-7.30 (5H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 5.17-5.07 (2H, m), 5.04-4.89 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.14-4.07 (1H, m), 3.74-3.68 (0.5H, m), 3.57-3.51 (0.5H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.15-2.96 (1H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 2.44-2.32 (0.5H, m), 2.23-2.08 (1.5H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.14-1.06 (3H, m).
(12) 4-(3-메틸-1,6-디아자스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물
[화학식 35]
Figure pct00035
3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (2.84 g) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (14 ㎖/14 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (568 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔/테트라히드로푸란 (95/5, 9 ㎖) 으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (1.74 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.63 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.21-4.14 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.55-3.47 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.03 (1H, br s), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.68 (3H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(13) 3-[3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]논-1-일]-3-옥소프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 36]
Figure pct00036
4-(3-메틸-1,6-디아자스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물 (1.8 g) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (2.3 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.4 ㎖) 및 1,4-디옥산 (18 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/1, 이어서 클로로포름/메탄올 = 20/1 에서 10/1) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 10/1 에서 1/1) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 20/1 에서 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.71 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.46-3.41 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.57-1.43 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D = +168.10° (25 ℃, c = 1.05, 메탄올)
[제조예 2]: 화합물 2 의 합성
[화학식 37]
Figure pct00037
(1) 피페리딘-1,3-디카르복실산 3-((Z)-부트-2-에닐)에스테르 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 38]
Figure pct00038
1-(t-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복실산 (60.0 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (55.2 g) 의 클로로포름 (600 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (35.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70 분간 교반하였다. 이 혼합물에 (Z)-부트-2-엔-1-올 (26.8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (300 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 첨가하였다. 이 혼합물을 3.5 % 황산수소칼륨 수용액으로 3 회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2 회 순차적으로 세정하였다. 분리한 유기층에 실리카 겔 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로 정제하여 표제 화합물 (68.3 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.74-5.65 (1H, m), 5.55-5.47 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-3.75 (1H, m), 3.70-3.53 (1H, m), 2.96-2.86 (2H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.69-1.51 (6H, m), 1.39 (9H, s).
(2) 3-(1-메틸-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 39]
Figure pct00039
-74 ℃ 로 냉각한 피페리딘-1,3-디카르복실산 3-((Z)-부트-2-에닐)에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (68.3 g) 의 테트라히드로푸란 (700 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.6M 테트라히드로푸란 용액, 166 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 35 분에 걸쳐 0 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 25 분간 추가로 교반하고, 다시 -74 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (39.6 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70 분에 걸쳐 실온으로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 (600 ㎖), 2M 수산화나트륨 수용액 (70 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 n-헥산 (600 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 수성층을 2M 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖, 200 ㎖, 150 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (10/1) 용액으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (42.5 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(3) 3-(1-메틸-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염
[화학식 40]
Figure pct00040
3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3.00 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 용액에 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (800 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하여 고체 (1.8 g) 를 수득하였다. 이 고체에 1,2-디메톡시에탄 (45 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 슬러리-세정하여 표제 화합물 (1.46 g) 을 수득하였다. HPLC 분석 조건 1 에 의한 분석은 체류 시간이 긴 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 6.73 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 13.70 분)
(4) 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 41]
Figure pct00041
3-(1-메틸-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염 (1.5 g) 에 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 및 물 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물에 황산수소칼륨 (567 ㎎) 을 첨가하여 산성화시켰다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기층을 10 % 황산수소칼륨 수용액으로 2 회 및 물로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.02 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.72 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.33-3.90 (1H, m), 3.73-3.63 (1H, m), 3.31-2.73 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.64-1.56 (2H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(5) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸알릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 42]
Figure pct00042
90 ℃ 로 가열한 3-(1-메틸알릴)피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (1.02 g) 및 트리에틸아민 (967 ㎕) 의 톨루엔 (10 ㎖) 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (1.1 ㎖) 를 적하하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 이것에 벤질 알코올 (718 ㎕) 및 4-디메틸아미노피리딘 (127 ㎎) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키면서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 2 회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 50/1) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1 에서 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (845 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 6.91-6.72 (1H, m), 5.88-5.76 (1H, m), 5.18-4.84 (4H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.88-3.61 (1H, m), 3.07-2.54 (2H, m), 1.99-1.43 (3H, m), 1.35 (10H, s), 0.92-0.85 (3H, m).
(6) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 43]
Figure pct00043
-78 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸알릴)피페리딘-1-카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (815 ㎎) 의 클로로포름/메탄올 (6.6 ㎖/6.6 ㎖) 용액에 오존 기류를 30 분간 유통시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (318 ㎎) 을 소량씩 첨가한 후, 혼합물을 40 분에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/2 에서 0/1) 로 정제하여 표제 화합물 (406 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.74-6.55 (1H, m), 5.17-4.83 (2H, m), 4.53-4.41 (1H, m), 4.32-3.93 (2H, m), 3.76-3.47 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.95-2.68 (1H, m), 2.30-2.00 (1H, m), 1.83-1.66 (1H, m), 1.64-1.44 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.92-0.77 (3H, m).
(7) 3-아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 44]
Figure pct00044
3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (374 ㎎) 의 메탄올 (6 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (38 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 상압하에 실온에서 14 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (269 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.83 (1H, br s), 3.51-2.74 (4H, m), 1.79-1.25 (7H, m), 1.38 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.9 Hz).
(8) 3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 45]
Figure pct00045
0 ℃ 로 냉각한 3-아미노-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (258 ㎎), 트리페닐포스핀 (472 ㎎) 및 트리에틸아민 (502 ㎕) 의 디클로로메탄 (7.7 ㎖) 용액에 사브롬화탄소 (596 ㎎) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 4 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 트리에틸아민 (279 ㎕) 및 벤질 클로로포르메이트 (267 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 40 분간 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1 에서 2/1) 로 정제하여 표제 화합물 (85 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.20-4.11 (1H, m), 3.99-3.83 (2H, m), 3.39-3.20 (1H, m), 3.13-2.83 (1H, m), 2.58-2.45 (1H, m), 2.44-2.32 (1H, m), 2.16-2.07 (0.5H, m), 2.01-1.82 (1.5H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.37-1.28 (1H, m), 1.14-1.03 (3H, m).
(9) 3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1-카르복실산 1-벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 46]
Figure pct00046
4 ℃ 로 냉각한 3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (78 ㎎) 의 클로로포름 (2 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (108 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.42-7.31 (5.0H, m), 5.20-4.99 (2.0H, m), 4.05-3.88 (1.0H, m), 3.64-3.55 (1.0H, m), 3.43-3.37 (0.5H, m), 3.35-3.26 (0.5H, m), 3.22-2.89 (3.0H, m), 2.39-2.29 (1.0H, m), 2.22-2.13 (0.5H, m), 2.07-1.49 (4.0H, m), 1.29-1.22 (0.5H, m), 1.15 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.01-0.91 (0.5H, m).
(10) 3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 47]
Figure pct00047
3-메틸-1,6-디아자스피로[3,5]노난-1-카르복실산 1-벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (108 ㎎) 을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (32 ㎎), 탄산칼륨 (86 ㎎) 및 물 (2.1 ㎖) 과 혼합하고, 환류시키면서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 에서 0/1, 이어서 클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제하여 표제 화합물 (48 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1.0H, br s), 8.15 (1.0H, s), 7.41-7.27 (5.0H, m), 7.18 (1.0H, dd, J = 3.4, 2.6 Hz), 6.64-6.59 (1.0H, m), 5.09-4.92 (3.5H, m), 4.63-4.55 (1.0H, m), 4.01-3.85 (1.0H, m), 3.45-3.39 (0.5H, m), 3.35-3.27 (0.5H, m), 3.25-3.20 (0.5H, m), 2.99-2.84 (1.0H, m), 2.46-2.38 (1.0H, m), 2.35-2.25 (0.5H, m), 2.20-2.10 (0.5H, m), 2.03-1.95 (1.0H, m), 1.88-1.79 (1.0H, m), 1.66-1.52 (1.0H, m), 0.93 (3.0H, d, J = 6.9 Hz).
(11) 4-(3-메틸-1,6-디아자스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물
[화학식 48]
Figure pct00048
3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (46 ㎎) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (1.8 ㎖/1.8 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (15 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에서 14 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (27 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 3.3, 2.0 Hz), 6.64-6.61 (1H, m), 4.35 (0.5H, br s), 4.09 (0.5H, br s), 4.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.83-3.70 (2H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.23-3.18 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 1.97-1.83 (2H, m), 1.77-1.57 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(12) 3-[3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]논-1-일]-3-옥소프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 49]
Figure pct00049
4-(3-메틸-1,6-디아자스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물 (25 ㎎) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (32 ㎎) 및 1,4-디옥산 (750 ㎕) 과 혼합하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이것에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트로 5 회 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 다시 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (전개용매: 에틸 아세테이트/메탄올 = 93/7) 로 정제하였다. 수득된 고체 (8.0 ㎎) 를 n-헥산/에틸 아세테이트 용액으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (6.7 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.70 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.60-3.55 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2.46-2.41 (1H, m), 2.40-2.34 (1H, m), 2.00-1.94 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.64-1.51 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D = +202.79° (25 ℃, c = 1.04, 메탄올)
[제조예 3]: 화합물 3 의 합성
[화학식 50]
Figure pct00050
(1) 피페리딘-1,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 51]
Figure pct00051
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복실산 (50.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (60.3 g) 및 알릴 브로마이드 (28.3 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (600 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물 (600 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (400 ㎖) 으로 순차적으로 세정하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물의 n-헥산/에틸 아세테이트 (4/1, 400 ㎖) 용액에 실리카 겔 (70 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (62.5 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.97-5.85 (1H, m), 5.36-5.20 (2H, m), 4.63-4.55 (2H, m), 4.34-4.01 (1H, m), 3.97-3.86 (1H, m), 3.16-2.88 (1H, m), 2.86-2.77 (1H, m), 2.53-2.43 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(2) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 52]
Figure pct00052
-72 ℃ 로 냉각한 피페리딘-1,3-디카르복실산 3-알릴 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (62.5 g) 의 테트라히드로푸란 (625 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.6M 테트라히드로푸란 용액, 160 ㎖) 를 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 12 분에 걸쳐 0 ℃ 로 승온시키고, 다시 -67 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (35.2 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 2.5 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올 (250 ㎖) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (250 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 n-헥산 (940 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 수성층을 다시 n-헥산 (250 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 수성층을 1M 염산수로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (800 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물 (800 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (400 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 분리한 수성층을 다시 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (10/1, 660 ㎖) 로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (53.4 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(3) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 53]
Figure pct00053
(3)-(1) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 염의 시드 결정
3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3.0 g) 를 이소프로필 아세테이트 (30 ㎖) 와 혼합하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 이 혼합물에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (1.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로필 아세테이트 (8 ㎖) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g) 을 수득하였다. 여과액은 감압하에서 농축시켜 (4)-(1) 에서 사용하였다.
(3)-(2) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 염
[화학식 54]
Figure pct00054
80 ℃ 로 가열한 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (73.3 g) 의 이소프로필 아세테이트 (733 ㎖) 용액에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (24.7 g) 을 첨가하였다. 이 혼합 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 (3)-(1) 에서 수득된 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로필 아세테이트 (210 ㎖) 로 세정하여 표제 화합물 (37.4 g) 을 수득하였다. HPLC 분석 조건 1 에 의한 분석은 체류 시간이 짧은 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 6.01 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 8.94 분)
(3)-(3) (3)-(2) 의 여과액으로부터의 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
(3)-(2) 의 여과액을 세정 용액과 합쳤다. 이것에 황산수소칼륨 수용액 (22.2 g/365 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 분리한 유기층을 10 % 황산수소칼륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (49 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s)
(4) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 염
[화학식 55]
Figure pct00055
(4)-(1) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 염의 시드 결정
(3)-(1) 의 여과액으로부터 수득된 잔류물 (2.74 g) 에 에틸 아세테이트 (14 ㎖) 및 물 (14 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 황산수소칼륨 (494 ㎎) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 10 % 황산수소칼륨 수용액, 물 (2 회) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물 (1.94 g) 을 이소프로필 아세테이트 (20 ㎖) 와 혼합하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 이 혼합물에 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (925 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19.5 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (1.85 g) 을 수득하였다.
(4)-(2) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 염
(3)-(3) 에서 수득된 잔류물 (49 g) 과 이소프로필 아세테이트 (490 ㎖) 를 합치고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하여 용해시켰다. 이 혼합물에 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (23.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 (4)-(1) 에서 수득된 시드 결정을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 이소프로필 아세테이트 (150 ㎖) 로 세정하여 표제 화합물 (52 g) 을 수득하였다. HPLC 분석 조건 1 에 의한 분석은 체류 시간이 긴 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 6.01 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 8.94 분)
(5) 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 56]
Figure pct00056
(4)-(2) 에서 수득된 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올의 염 (52 g) 에 에틸 아세테이트 (260 ㎖) 및 황산수소칼륨 수용액 (20.2 g/260 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 분리한 유기층을 10 % 황산수소칼륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (130 ㎖) 로 다시 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (32.2 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.81-5.69 (1H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 3.93-3.78 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.65-1.49 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(6) 3-알릴-3-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 57]
Figure pct00057
80 ℃ 로 가열한 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (32.2 g) 및 트리에틸아민 (33.2 ㎖) 의 톨루엔 (320 ㎖) 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (33.4 ㎖) 를 50 분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 벤질 알코올 (24.6 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.9 g) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 100 ℃ 에서 21 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 에탄올 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 n-헥산 (200 ㎖) 으로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 (200 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (150 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/0 에서 6/1) 로 정제하여 표제 화합물 (39.4 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 6.90-6.68 (1H, m), 5.75-5.63 (1H, m), 5.13-4.85 (4H, m), 4.07-3.94 (0.5H, m), 3.63-3.47 (1H, m), 3.39-3.12 (1H, m), 3.11-2.88 (1.5H, m), 2.79-2.54 (1H, m), 2.28-2.01 (1H, m), 1.79-1.66 (1H, m), 1.63-1.45 (3H, m), 1.36 (9H, s).
(7) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 58]
Figure pct00058
-78 ℃ 로 냉각한 3-알릴-3-벤질옥시카르보닐아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (39.4 g) 의 클로로포름/메탄올 (493 ㎖/493 ㎖) 용액에 오존 기류를 1 시간 동안 유통시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (19.9 g) 을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 50 분에 걸쳐 4 ℃ 로 승온시켰다. 이 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 ㎖) 및 물 (400 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (200 ㎖) 으로 추출하였다. 분리한 수성층을 다시 클로로포름 (300 ㎖) 으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1, 394 ㎖) 용액으로 슬러리-세정하여 고체 (23.5 g) 를 수득하였다. 이 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 다시 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1) 용액으로 슬러리-세정하여 고체 (2.4 g) 를 수득하였다. 이어서, 이 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 에서 0/1) 로 정제하여 고체 (1.5 g) 를 수득하였다. 고체를 합쳐서 표제 화합물 (27.4 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.39-7.26 (5H, m), 6.90-6.62 (1H, m), 5.12-4.87 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.00-2.96 (6H, m), 2.15-1.72 (2H, m), 1.72-1.46 (2H, m), 1.46-1.17 (2H, m), 1.36 (9H, s).
(8) 3-아미노-3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 59]
Figure pct00059
3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (27.2 g) 의 메탄올 (544 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (2.7 g) 를 첨가하고, 혼합물을 상압하에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (17.2 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.58-3.53 (2H, m), 3.43-2.85 (5H, m), 1.63-1.24 (6H, m), 1.39 (9H, s).
(9) 1,6-디아자스피로[3,5]-노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 60]
Figure pct00060
0 ℃ 로 냉각한 3-아미노-3-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (6.46 g), 트리페닐포스핀 (12.5 g) 및 트리에틸아민 (13.3 ㎖) 의 디클로로메탄 (226 ㎖) 용액에 사브롬화탄소 (15.8 g) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하고, 다시 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 트리에틸아민 (5.5 ㎖) 및 벤질 클로로포르메이트 (4.9 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (100 ㎖) 으로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (5.35 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.40-7.29 (5H, m), 5.07-4.98 (2H, m), 4.10-3.96 (1H, m), 3.91-3.69 (3H, m), 2.64-2.53 (1H, m), 2.13-1.83 (4H, m), 1.66-1.54 (1H, m), 1.43-1.27 (2H, m), 1.39 (9H, s).
(10) 1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 61]
Figure pct00061
0 ℃ 로 냉각한 1,6-디아자스피로[3,5]-노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (5.35 g) 의 클로로포름 (134 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (27 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하고, 실온으로 승온시키고, 추가로 30 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이것에 4M 수산화나트륨 수용액 (91 ㎖) 을 첨가하였다. 이 수성층을 클로로포름 (100 ㎖, 50 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 20/1 에서 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.37 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 5.09-4.96 (2H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 2.94-2.69 (3H, m), 2.38-2.15 (2H, m), 2.12-1.77 (4H, m), 1.58-1.45 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).
(11) 6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 62]
Figure pct00062
1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (2.37 g) 을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.4 g), 탄산칼륨 (3.8 g) 및 물 (71 ㎖) 과 혼합하고, 100 ℃ 로 3 시간 동안 가열하여 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1) 용액으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (2.55 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.72 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.41-7.28 (5H, m), 7.19 (1H, dd, J = 3.5, 2.6 Hz), 6.64-6.60 (1H, m), 5.13-5.02 (2H, m), 4.96-4.89 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 3.98-3.70 (2H, m), 3.46-3.28 (1H, m), 3.01-2.82 (1H, m), 2.31-2.22 (0.5H, m), 2.16-2.06 (0.5H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.61-1.47 (1H, m).
(12) 4-(1,6-디아자스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물
[화학식 63]
Figure pct00063
6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (2.55 g) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (51 ㎖/51 ㎖) 용액에 20 % 팔라듐 탄소 (510 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르 (30 ㎖) 로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (1.55 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 3.42-3.16 (3H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.57-1.46 (1H, m).
(13) 3-옥소-3-[6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.5]논-1-일]-프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 64]
Figure pct00064
4-(1,6-디아자스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물 (1.55 g) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (1.56 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.66 ㎖) 및 1,4-디옥산 (31 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 100 ℃ 로 2 시간 동안 가열하여 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1 에서 9/1) 로 정제하여 표제 화합물 (1.50 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.73 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.22-7.18 (1H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.98-2.88 (1H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.90 (3H, m), 1.83-1.75 (1H, m), 1.59-1.45 (1H, m).
[α]D = +210.00° (25 ℃, c = 1.01, 메탄올)
[제조예 4]: 화합물 4 의 합성
[화학식 65]
Figure pct00065
(1) 피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-(3,3-디플루오로알릴)에스테르
[화학식 66]
Figure pct00066
피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르 (3.40 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (34 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (4.37 g) 및 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜 (1.93 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (3.73 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.64-4.48 (3H, m), 3.67-3.42 (3H, m), 3.41-3.29 (1H, m), 3.10-2.98 (1H, m), 2.18-2.04 (2H, m), 1.46 (9H, s).
(2) 3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 67]
Figure pct00067
-78 ℃ 로 냉각한 피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-(3,3-디플루오로알릴)에스테르 (3.73 g) 의 테트라히드로푸란 (37 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 14 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4 분에 걸쳐 0 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 14 분간 교반한 후, 다시 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (2.0 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물, 이어서 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8 내지 9 로 염기성화시키고, n-헥산/디에틸에테르 (4/3) 로 세정하였다. 분리한 유기층에 n-헥산을 첨가하고, 혼합물을 2M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 합쳐진 수성층을 n-헥산/디에틸에테르 (4/3) 로 7 회 세정하고, 10 % 시트르산 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (5/1) 용액으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (2.00 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
(3) 3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 68]
Figure pct00068
3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (1.5 g), (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민 (826 ㎕) 및 이소프로필 아세테이트 (15 ㎖) 를 합치고, 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 10 % 황산수소칼륨 수용액 (20 ㎖) 과 혼합하였다. 이 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 분리한 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (869 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
(4) 3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민의 염
[화학식 69]
Figure pct00069
(3) 에서 수득된 잔류물 (869 ㎎) 을 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 (263 ㎕) 및 이소프로필 아세테이트 (13 ㎖) 와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로필 아세테이트 (3 ㎖) 로 세정하여 표제 화합물 (754 ㎎) 을 수득하였다. HPLC 분석 조건 1 에 의한 고체의 분석은 체류 시간이 긴 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 5.32 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 7.01 분)
(5) 3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 70]
Figure pct00070
3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민의 염 (741 ㎎) 을 에틸 아세테이트 (7.4 ㎖) 및 물 (3.7 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물에 황산수소칼륨 (261 ㎎) 을 첨가하여 산성화시켰다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (457 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.47 (1H, br s), 6.23-6.09 (1H, m), 5.71-5.64 (1H, m), 5.63-5.58 (1H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 3.47-3.28 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.36-2.25 (1H, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.39 (9H, s).
(6) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 71]
Figure pct00071
100 ℃ 로 가열한 3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (10.6 g) 및 트리에틸아민 (10.2 ㎖) 의 톨루엔 (106 ㎖) 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (10.2 ㎖) 를 적하하였다. 이 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 50 분간 교반한 후, 이것에 벤질 알코올 (5.6 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.89 g) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 100 ℃ 에서 16.5 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 5 % 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 이 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/클로로포름/에틸 아세테이트 = 5/4/1 에서 4/4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (15.5 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (5.0H, m), 6.04-5.89 (1.0H, m), 5.76-5.68 (1.0H, m), 5.56-5.49 (1.0H, m), 5.07 (2.0H, s), 4.90-4.83 (1.0H, m), 3.85-3.79 (0.5H, m), 3.74-3.40 (3.5H, m), 2.90-2.76 (0.5H, m), 2.63-2.49 (0.5H, m), 2.27-2.18 (1.0H, m), 1.46 (9.0H, s).
(7) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 72]
Figure pct00072
-78 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로알릴)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (15.5 g) 의 클로로포름/메탄올 (154 ㎖/154 ㎖) 용액에 오존 기류를 30 분간 유통시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (4.14 g) 을 소량씩 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제하였다. 분리 및 단리할 수 없는 분획을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/클로로포름/에틸 아세테이트 = 5/4/1) 로 다시 정제하였다. 정제한 분획을 합치고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (12.8 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.32 (5.0H, m), 5.15-5.07 (2.0H, m), 5.04-4.93 (1.0H, m), 4.02-3.49 (6.0H, m), 3.43-3.30 (1.0H, m), 2.67-2.57 (0.4H, m), 2.45-2.28 (1.6H, m), 1.46 (9.0H, s).
(8) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-메탄술포닐옥시에틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 73]
Figure pct00073
0 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (471 ㎎) 및 트리에틸아민 (328 ㎕) 의 클로로포름 (4.7 ㎖) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (118 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 이 혼합물에 5 % 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (565 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.33 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.57-4.48 (2H, m), 3.92-3.84 (0.5H, m), 3.80-3.52 (2.5H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.83-2.74 (0.5H, m), 2.61-2.52 (0.5H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 1.47 (9H, s).
(9) 3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥탄-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 74]
Figure pct00074
0 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-메탄술포닐옥시에틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (565 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (17 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (71 ㎎, 광유 40 % 첨가) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (397 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.31 (5H, m), 5.25-5.06 (2H, m), 4.27-4.17 (2H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.79-3.49 (2H, m), 3.41-3.27 (1H, m), 2.65-2.41 (0.5H, m), 2.38-2.17 (1.5H, m), 1.50-1.44 (9H, m).
(10) 3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 75]
Figure pct00075
3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥탄-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (397 ㎎) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (3.2 ㎖/3.2 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (79 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 상압하에 실온에서 14 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 4/1 에서 2/1) 로 정제하였다. 분리 및 단리할 수 없는 분획을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 2/1 에서 1/1) 로 다시 정제하였다. 정제한 분획을 합치고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (211 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96-3.74 (3H, m), 3.55-3.37 (2H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 2.45-2.35 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.73-1.56 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(11) 3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥탄 2염산염
[화학식 76]
Figure pct00076
3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (211 ㎎) 에 4M 염산-1,4-디옥산 (2.1 ㎖) 및 2M 염산-메탄올 (2.1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (163 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.80-9.42 (2H, m), 4.58-3.83 (7H, m), 3.47-3.33 (2H, m), 2.82-2.72 (1H, m).
(12) 4-(3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물
[화학식 77]
Figure pct00077
3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥탄 2염산염의 광학 활성 화합물 (163 ㎎) 을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (113 ㎎), 탄산칼륨 (509 ㎎) 및 물 (2.8 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 환류시키면서 16.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 고체 (126 ㎎) 를 수득하였다. 여과액을 에틸 아세테이트/메탄올로 4 회 및 클로로포름/메탄올로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 고체와 합치고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 92/8 에서 85/15) 로 정제하여 표제 화합물 (170 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.63 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 3.6, 2.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.6, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.92-3.65 (5H, m), 3.35-3.22 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.17-2.07 (1H, m).
(13) 3-[3,3-디플루오로-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥트-1-일]-3-옥소프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 78]
Figure pct00078
4-(3,3-디플루오로-1,6-디아자스피로[3,4]옥트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물 (170 ㎎) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (209 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (117 ㎕) 및 1,4-디옥산 (3.4 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 75 분간 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 2/1, 이어서 클로로포름/메탄올 = 92/8 에서 3/1) 로 정제하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 n-헵탄/에탄올 (3/1) 의 혼합 용매로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (177 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.68 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 4.66-4.58 (2H, m), 4.24-4.13 (2H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 3.89-3.78 (3H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m).
[α]D = +46.67° (25 ℃, c = 0.54, 메탄올)
[제조예 5]: 화합물 5 의 합성
[화학식 79]
Figure pct00079
(1) 피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-(3,3-디플루오로-알릴)에스테르
[화학식 80]
Figure pct00080
피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (30.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (300 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (36.2 g) 및 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜 (16 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1) 용액으로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (33.5 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62-4.46 (3H, m), 4.34-3.98 (1H, m), 3.95-3.80 (1H, m), 3.18-2.89 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.46 (9H, s).
(2) 3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
[화학식 81]
Figure pct00081
-78 ℃ 로 냉각한 피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-(3,3-디플루오로-알릴)에스테르 (28.5 g) 의 테트라히드로푸란 (285 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.1M 테트라히드로푸란 용액, 110 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 6 분에 걸쳐 -2 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 15 분간 교반한 후, 다시 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 트리메틸실릴 클로라이드 (19 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 30 분간 교반하였다. 이 혼합물에 물 (300 ㎖), 이어서 2M 수산화나트륨 수용액 (60 ㎖) 을 첨가하여 염기성화시키고, n-헥산 (450 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 유기층을 2M 수산화나트륨 수용액으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 수성층을 10 % 시트르산 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (5/1) 용액으로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (23.9 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(3) 3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 82]
Figure pct00082
3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (26.9 g), (R)-(-)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (6.6 g) 및 이소프로판올 (270 ㎖) 을 혼합하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (97 ㎖) 및 25 % 황산수소칼륨 수용액 (97 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 25 분간 교반하였다. 분리한 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (16.2 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(4) 3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염
[화학식 83]
Figure pct00083
(3) 에서 수득된 잔류물 (16.2 g) 을 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올 (6.6 g) 및 이소프로판올 (162 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로판올 (80 ㎖) 로 세정하여 고체 (17.8 g) 를 수득하였다. 이 고체를 이소프로판올 (305 ㎖) 과 혼합하고, 105 ℃ 에서 20 분간 및 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 이 슬러리 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 이소프로판올 (90 ㎖) 로 세정하여 표제 화합물 (16.0 g) 을 수득하였다. HPLC 분석 조건 1 에 의한 분석은 체류 시간이 긴 이성질체가 주 생성물임을 나타냈다.
체류 시간이 짧은 이성질체 (체류 시간 5.41 분)
체류 시간이 긴 이성질체 (체류 시간 12.47 분)
(5) 3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 84]
Figure pct00084
3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물과 (S)-(+)-2-아미노-2-페닐-에탄올의 염 (17.8 g) 에 에틸 아세테이트 (89 ㎖) 및 25 % 황산수소칼륨 수용액 (89 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 분리한 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액 (89 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (12.3 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.05-5.89 (1H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 5.56-5.52 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12-4.02 (1H, m), 3.46 (1H, br s), 2.92 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 2.37-2.30 (1H, m), 1.71-1.54 (3H, m), 1.45 (9H, s).
(6) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 85]
Figure pct00085
100 ℃ 로 가열한 3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (12.3 g) 및 트리에틸아민 (11.2 ㎖) 의 톨루엔 (123 ㎖) 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (11.2 ㎖) 를 적하하였다. 이 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 25 분간 교반한 후, 이것에 벤질 알코올 (6.2 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.98 g) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 에서 85/15) 로 정제하여 표제 화합물 (15.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.07-5.92 (1H, m), 5.71-5.62 (1H, m), 5.53-5.48 (1H, m), 5.36 (0.5H, br s), 5.09-4.97 (2H, m), 4.89 (0.5H, br s), 4.28-3.98 (2H, m), 3.16-2.61 (3H, m), 1.64-1.52 (3H, m), 1.49-1.36 (9H, m).
(7) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 86]
Figure pct00086
-78 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-알릴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (15.1 g) 의 클로로포름/메탄올 (150 ㎖/150 ㎖) 용액에 오존 기류를 30 분간 유통시켰다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (4.2 g) 을 소량씩 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 50 분간 교반하였다. 이 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 에서 2/1) 로 정제하여 표제 화합물 (13.6 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.29 (5H, m), 5.78 (1H, br s), 5.15-4.99 (2H, m), 4.42-3.97 (2H, m), 3.95-3.75 (2H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15-2.60 (3H, m), 1.79-1.67 (1H, m), 1.55-1.50 (1H, m), 1.42 (9H, s).
(8) 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-메탄술포닐옥시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 87]
Figure pct00087
0 ℃ 로 냉각한 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (13.6 g) 및 트리에틸아민 (11.4 ㎖) 의 클로로포름 (136 ㎖) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (7.8 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 이 혼합물에 5 % 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 4M 수산화나트륨 수용액으로 2 회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1 회 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (17.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.65 (1H, br s), 5.15-4.97 (2H, m), 4.65-4.51 (2H, m), 4.39-3.98 (2H, m), 3.15-2.62 (3H, m), 3.07 (3H, s), 1.70-1.53 (3H, m), 1.43 (9H, s).
(9) 3,3-디플루오로-1,6-디아자-스피로[3.5]노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 88]
Figure pct00088
0 ℃ 로 냉각한 수소화나트륨 (1.7 g, 광유 40 % 첨가) 의 N,N-디메틸포름아미드 (428 ㎖) 현탁액에 3-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1,1-디플루오로-2-메탄술포닐옥시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (17.1 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (86 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (12.6 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.30 (5H, m), 5.21-5.02 (2H, m), 4.56-4.31 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 4.13-3.89 (1H, m), 3.41-2.98 (1H, m), 2.80-2.41 (1H, m), 2.33-2.12 (1H, m), 2.03-1.87 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s).
(10) 3,3-디플루오로-1,6-디아자-스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르 1염산염의 광학 활성 화합물
[화학식 89]
Figure pct00089
3,3-디플루오로-1,6-디아자-스피로[3.5]노난-1,6-디카르복실산 1-벤질 에스테르 6-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (12.6 g) 에 4M 염산-1,4-디옥산 (126 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이것에 톨루엔을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (11.2 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.56 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 7.43-7.32 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.43-4.20 (2H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.54-3.35 (2H, m), 3.28-3.14 (1H, m), 2.34-1.91 (4H, m).
(11) 3,3-디플루오로-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자-스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 90]
Figure pct00090
3,3-디플루오로-1,6-디아자-스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르 1염산염의 광학 활성 화합물 (11.2 g) 을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.2 g), 탄산칼륨 (18.7 g) 및 물 (104 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 환류시키면서 16.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 분리하고, 수득된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 3/1) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 다시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 2/1) 로 정제하여 표제 화합물 (12.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.22 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 7.42-7.31 (5H, m), 7.10 (1H, dd, J = 3.3, 2.2 Hz), 6.56-6.51 (1H, m), 5.25-5.06 (3H, m), 4.77-4.62 (1H, m), 4.34-4.18 (2H, m), 3.75-3.43 (1H, m), 3.14-2.94 (1H, m), 2.52-2.38 (0.5H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 2.23-2.11 (0.5H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.90-1.77 (1H, m).
(12) 4-(3,3-디플루오로-1,6-디아자-스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물
[화학식 91]
Figure pct00091
3,3-디플루오로-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자-스피로[3.5]노난-1-카르복실산 벤질 에스테르의 광학 활성 화합물 (12.0 g) 의 메탄올/테트라히드로푸란 (120 ㎖/120 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 탄소 (2.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에 실온에서 21 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (2/1) 의 혼합 용매로 슬러리-정제하여 표제 화합물 (6.6 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 4.08-3.97 (1H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.64-3.55 (1H, m), 2.08-1.78 (5H, m).
(13) 3-[3,3-디플루오로-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자-스피로[3.5]논-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 92]
Figure pct00092
4-(3,3-디플루오로-1,6-디아자-스피로[3.5]논-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물 (6.6 g) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (7.7 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.3 ㎖) 및 1,4-디옥산 (132 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 수성층을 추가로 에틸 아세테이트로 5 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/아세톤 = 3/2 에서 2/3) 로 정제하였다. 수득된 잔류물에 n-헵탄을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 슬러리-세정하고, 여과하여 고체 (7.5 g) 를 수득하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 슬러리-세정하여 고체 (0.2 g) 를 수득하였다. 합쳐진 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 97/3 에서 9/1) 로 정제하였다. 수득된 고체에 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (7.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.74 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.22-7.19 (1H, m), 6.65-6.62 (1H, m), 5.13-5.07 (1H, m), 4.69-4.46 (3H, m), 3.83 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.77 (1H, d, J = 19.2 Hz), 3.61-3.55 (1H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.63-1.48 (1H, m).
[α]D = +139.52° (25 ℃, c = 1.04, 메탄올)
[제조예 6]: 화합물 6 의 합성
[화학식 93]
Figure pct00093
(1) 2-벤질아미노프로판-1-올의 광학 활성 화합물
[화학식 94]
Figure pct00094
(S)-(+)-2-아미노프로판-1-올 (50.0 g) 및 벤즈알데히드 (74 ㎖) 의 에탄올 (500 ㎖) 용액에 5 % 팔라듐 탄소 (5.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 상압하에 실온에서 8 시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (111.2 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 4.53-4.47 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.29-3.24 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 1.99 (1H, br s), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz).
(2) [벤질-(2-히드록시-1-메틸에틸)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 95]
Figure pct00095
0 ℃ 로 냉각한 2-벤질아미노프로판-1-올의 광학 활성 화합물 (111.2 g), 탄산칼륨 (111.6 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (556 ㎖) 의 혼합물에 브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 (109 ㎖) 를 20 분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 실온에서 19.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2M 염산 수용액 및 6M 염산 수용액을 첨가하여 pH 2 로 산성화시키고, 톨루엔 (1000 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 유기층을 0.1M 염산 수용액 (300 ㎖) 으로 추출하였다. 합쳐진 수성층을 4M 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (700 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물 (900 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (500 ㎖) 으로 순차적으로 세정하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (160.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.26 (4H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.84-2.74 (1H, m), 1.37 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
(3) [벤질-(2-클로로프로필)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 96]
Figure pct00096
(3)-(1) [벤질-(2-클로로-1-메틸에틸)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 97]
Figure pct00097
0 ℃ 로 냉각한 [벤질-(2-히드록시-1-메틸에틸)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (160.0 g) 의 클로로포름 (640 ㎖) 용액에 티오닐 클로라이드 (50.0 ㎖) 를 적하하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1000 ㎖) 및 클로로포름 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (500 ㎖) 으로 세정하고, 수성층을 클로로포름 (450 ㎖) 으로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (172.9 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.22 (5H, m), 4.05-3.97 (0.4H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.70-3.65 (0.6H, m), 3.44-3.38 (0.6H, m), 3.29 (0.8H, s), 3.27 (1.2H, d, J = 2.4 Hz), 3.24-3.15 (0.6H, m), 3.05-2.99 (0.4H, m), 2.94-2.88 (0.4H, m), 1.50 (1.2H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (3.6H, s), 1.45 (5.4H, s), 1.23 (1.8H, d, J = 6.8 Hz).
(3)-(2) [벤질-(2-클로로프로필)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 98]
Figure pct00098
[벤질-(2-클로로-1-메틸에틸)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (172.9 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (520 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 140 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 물 (1200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (2/1, 1000 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물 (700 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (400 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 분리한 수성층을 n-헥산/에틸 아세테이트 (2/1, 600 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 50/1 에서 40/1) 로 정제하여 표제 화합물 (127.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.29 (2H, s), 3.03 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.48 (9H, s).
(4) 1-벤질-3-메틸아제티딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 99]
Figure pct00099
-72 ℃ 로 냉각한 [벤질-(2-클로로프로필)-아미노]아세트산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (60.0 g) 및 헥사메틸 포스포르아미드 (36.0 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (360 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 242 ㎖) 를 18 분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 80 분에 걸쳐 0 ℃ 로 승온시켰다. 이 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (300 ㎖) 및 물 (400 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물 (700 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (500 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 50/1 에서 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 (50.9 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.21 (5H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.70-3.67 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.70-2.59 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(5) 3-메틸아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 100]
Figure pct00100
1-벤질-3-메틸아제티딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (43.5 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (38.2 g) 의 테트라히드로푸란/메탄올 (130 ㎖/130 ㎖) 용액에 20 % 수산화팔라듐 탄소 (3.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (48.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.99-3.77 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.30 (9H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz).
(6) 3-메틸-2-(3-메틸-부트-2-에닐)-아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 101]
Figure pct00101
-69 ℃ 로 냉각한 3-메틸아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (48.0 g) 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (25.4 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (380 ㎖) 용액에 리튬 헥사메틸 디실라지드 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 200 ㎖) 를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40 분에 걸쳐 -20 ℃ 로 승온시키고, 동일 온도에서 추가로 20 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (200 ㎖) 및 물 (300 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1, 500 ㎖) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 물 (200 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 15/1 에서 8/1) 로 정제하여 표제 화합물 (44.5 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.29-5.21 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.49-3.44 (1H, m), 2.73-2.52 (3H, m), 1.76-1.74 (3H, m), 1.66-1.65 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
(7) 3-메틸-2-(2-옥소에틸)아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 102]
Figure pct00102
-70 ℃ 로 냉각한 3-메틸-2-(3-메틸-부트-2-에닐)-아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (44.5 g) 의 클로로포름/메탄올 (310 ㎖/310 ㎖) 용액에 오존 기류를 1 시간 동안 유통시켰다. 이 반응 혼합물에 트리페닐포스핀 (44.7 g) 의 클로로포름 (45 ㎖) 용액을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액 (200 ㎖) 및 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (500 ㎖) 으로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (95.0 g) 을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 공정에 사용하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.65 (1H, t, J = 2.6 Hz), 3.79-3.74 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz).
(8) 2-(2-벤질아미노에틸)-3-메틸아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 103]
Figure pct00103
(7) 에서 수득된 잔류물 (95.0 g) 의 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 용액에 벤질아민 (34 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (83.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/3, 600 ㎖) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 물 (300 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 세정한 후, 5 % 시트르산 수용액 (300 ㎖, 200 ㎖) 으로 2 회 및 10 % 시트르산 수용액 (250 ㎖ × 3) 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 수성층을 4M 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 으로 염기성화시키고, 클로로포름 (300 ㎖) 으로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (46.9 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.26 (4H, m), 7.22-7.17 (1H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.76-2.66 (2H, m), 2.57-2.45 (1H, m), 2.15 (1H, br s), 2.05-1.89 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(9) 2-(2-벤질아미노에틸)-3-메틸아제티딘-2-디카르복실산 2염산염의 광학 활성 화합물
[화학식 104]
Figure pct00104
2-(2-벤질아미노에틸)-3-메틸아제티딘-1,2-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (46.5 g) 을 4M 염산-1,4-디옥산 (230 ㎖) 및 물 (4.1 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비시킨 후, n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1, 440 ㎖) 로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (30.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.24 (1H, br s), 9.64 (2H, br s), 8.90 (1H, br s), 7.58-7.53 (2H, m), 7.47-7.41 (3H, m), 4.21-4.10 (2H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.46-3.37 (1H, m), 3.20-3.10 (1H, m), 2.99-2.85 (2H, m), 2.69-2.54 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.2 Hz).
(10) 6-벤질-3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온의 광학 활성 화합물
[화학식 105]
Figure pct00105
2-(2-벤질아미노에틸)-3-메틸아제티딘-2-디카르복실산 2염산염의 광학 활성 화합물 (29.1 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 ㎖) 의 클로로포름 (290 ㎖) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (41.3 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (200 ㎖) 으로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 20/1 에서 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (21.3 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.38-7.31 (2H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.35-3.27 (2H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 3.05 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 2.77-2.66 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 7.1 Hz).
(11) 6-벤질-3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 106]
Figure pct00106
수소화 리튬 알루미늄 (6.8 g) 의 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 현탁액에 진한 황산 (4.8 ㎖) 을 빙냉하에서 서서히 적하하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이 혼합물에 6-벤질-3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-5-온의 광학 활성 화합물 (21.3 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액을 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가로 45 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (7.0 ㎖), 4M 수산화나트륨 수용액 (7.0 ㎖) 및 물 (14.0 ㎖) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 30 분간 직접 교반하였다. 이 혼합물에 무수 황산마그네슘 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 이 여과액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (23.4 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1/2 로 감소할 때까지 감압하에서 농축시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (200 ㎖ × 2) 으로 2 회 세정하였다. 분리한 유기층에 n-헥산 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 5 회 추출하였다. 분리한 수성층을 4M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 40/1 에서 20/1) 로 정제하여 표제 화합물 (15.6 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.34-7.27 (4H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.62-3.47 (2H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.47-2.24 (4H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(12) 3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 107]
Figure pct00107
6-벤질-3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (10.0 g) 의 테트라히드로푸란/메탄올 (50 ㎖/50 ㎖) 용액에 20 % 수산화팔라듐 탄소 (2.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (7.3 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.88-3.71 (1H, m), 3.44-3.06 (2H, m), 3.02-2.64 (4H, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.31-2.15 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(13) 3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 108]
Figure pct00108
3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (6.9 g) 을 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4.3 g), 탄산칼륨 (7.7 g) 및 물 (65 ㎖) 과 혼합하고, 환류시키면서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물 (60 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름/메탄올 (10/1, 120 ㎖) 로 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 혼합물에 실리카 겔 (4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하고, 셀라이트 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/1, 이어서 클로로포름/메탄올 = 50/1 에서 20/1) 로 정제하여 표제 화합물 (10.0 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.59 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.12-7.09 (1H, m), 6.64-6.59 (1H, m), 4.09-3.66 (5H, m), 3.39-3.21 (1H, m), 2.64-2.44 (2H, m), 2.27-2.06 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.5 Hz).
(14) 4-(3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2염산염의 광학 활성 화합물
[화학식 109]
Figure pct00109
3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물 (9.5 g) 을 4M 염산-1,4-디옥산 (50 ㎖), 클로로포름 (50 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 톨루엔으로 공비시켜 표제 화합물 (9.3 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.91 (1H, br s), 9.97-9.64 (2H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.58-7.47 (1H, m), 7.04-6.92 (1H, m), 4.99-4.65 (1H, m), 4.32-3.21 (7H, m), 3.04-2.90 (1H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz).
(15) 3-[3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥트-1-일]-3-옥소프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 110]
Figure pct00110
4-(3-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2염산염의 광학 활성 화합물 (8.8 g) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (6.8 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (20 ㎖) 및 1,4-디옥산 (100 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름/메탄올 (10/1) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 30/1 에서 9/1) 로 정제하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헵탄/에탄올 (2/1, 90 ㎖) 로 슬러리-세정하여 고체 (7.3 g) 를 수득하였다. 이 고체를 n-헵탄/에탄올 (5/1, 90 ㎖) 로 다시 슬러리-세정하여 표제 화합물의 결정 1 (6.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 3.5, 2.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 4.18-4.14 (1H, m), 4.09-3.93 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 8.2, 6.0 Hz), 2.70-2.58 (2H, m), 2.24-2.12 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz).
[α]D = +47.09° (25 ℃, c = 0.55, 메탄올)
수득된 결정 1 (2.6 g) 에 1-부탄올 (39 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 가열하고 교반하였다. 고체를 완전히 용해시킨 후, 용액을 30 분당 10 ℃ 씩 실온까지 냉각시키고, 실온에서 하룻밤 동안 추가로 교반하였다. 생성한 결정을 여과하고, 1-부탄올 (6.2 ㎖) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물의 결정 2 (2.1 g) 를 수득하였다.
[제조예 7]: 화합물 7 의 합성
[화학식 111]
Figure pct00111
(1) 3-트리클로로메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온의 광학 활성 화합물
[화학식 112]
Figure pct00112
D-프롤린 (100.0 g) 의 아세토니트릴 (400 ㎖) 용액에 클로랄 (169 ㎖) 을 실온에서 적하하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (20/1, 900 ㎖) 로 슬러리-세정하여 표제 화합물 (159.7 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.83 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.19-2.07 (1H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m).
(2) 7a-알릴-3-트리클로로메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온의 광학 활성 화합물
[화학식 113]
Figure pct00113
디이소프로필아민 (60 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (160 ㎖) 용액에 n-부틸리튬 (2.64M 헥산 용액, 161 ㎖) 을 빙냉하에서 20 분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 40 분간 직접 교반하였다. -68 ℃ 로 냉각한 이 혼합물에 3-트리클로로메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (80.0 g) 의 테트라히드로푸란 (640 ㎖) 용액을 30 분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 20 분간 직접 교반하였다. 이 혼합물에 알릴 브로마이드 (57 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 직접 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 (1000 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 ㎖) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 물 (800 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (500 ㎖) 으로 세정하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (400 ㎖, 500 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (86.1 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.96-5.84 (1H, m), 5.22-5.21 (1H, m), 5.20-5.16 (1H, m), 5.00-4.98 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.72-1.61 (1H, m).
(3) 2-알릴피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 114]
Figure pct00114
0 ℃ 로 냉각한 7a-알릴-3-트리클로로메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (86.1 g) 의 메탄올 (430 ㎖) 용액에 진한 황산 (43 ㎖) 을 적하한 후, 혼합물을 환류시키면서 13.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 물 (500 ㎖) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 물 (300 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 수성층을 4M 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.5 로 중화시켰다. 이 혼합물에 탄산수소나트륨 (55 g) 을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 (85.7 g) 의 테트라히드로푸란 (430 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 (800 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 분리한 유기층을 물 (1000 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액 (500 ㎖) 으로 순차적으로 세정하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 30/1 에서 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (61.2 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.82-5.70 (1.0H, m), 5.16-5.14 (1.0H, m), 5.13-5.09 (1.0H, m), 3.73-3.66 (0.7H, m), 3.72 (3.0H, s), 3.63-3.56 (0.3H, m), 3.42-3.31 (1.0H, m), 3.14-3.07 (0.3H, m), 2.96-2.89 (0.7H, m), 2.65-2.57 (1.0H, m), 2.17-1.98 (2.0H, m), 1.94-1.75 (2.0H, m), 1.46 (3.0H, s), 1.43 (6.0H, s).
(4) 2-(3-히드록시프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 115]
Figure pct00115
0 ℃ 로 냉각한 2-알릴피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (25.0 g) 의 테트라히드로푸란 (125 ㎖) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 105 ㎖) 을 30 분에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 추가로 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0M 테트라히드로푸란 용액, 11 ㎖) 을 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 50 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (180 ㎖) 을 30 분에 걸쳐 적하하고, 나트륨 퍼옥소보레이트 1수화물 (12.0 g) 을 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 하룻밤 동안 교반한 후, 여기에 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 ㎖) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 20 % 티오황산나트륨 수용액 (600 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (300 ㎖, 200 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 에서 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (17.4 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.59 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.47-3.36 (1H, m), 2.37-1.76 (7H, m), 1.68-1.50 (3H, m), 1.45 (4H, s), 1.41 (5H, s).
(5) 2-(3-옥소프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 116]
Figure pct00116
0 ℃ 로 냉각한 2-(3-히드록시프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (17.4 g) 및 탄산수소나트륨 (12.7 g) 의 클로로포름 (175 ㎖) 현탁액에 Dess-Martin periodinane (28.3 g) 을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 Dess-Martin periodinane (1.0 g) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각한 이 반응 혼합물에 추가로 Dess-Martin periodinane (15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 20 % 티오황산나트륨 (250 ㎖) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (250 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 이 혼합물을 클로로포름 (200 ㎖ × 2) 으로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 에서 3/2) 로 정제하여 표제 화합물 (5.68 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78-9.76 (0.5H, m), 9.70-9.68 (0.5H, m), 3.76-3.69 (3.5H, m), 3.61-3.52 (0.5H, m), 3.44-3.32 (1.0H, m), 2.68-2.40 (3.0H, m), 2.29-2.06 (2.0H, m), 2.03-1.76 (3.0H, m), 1.44 (4.0H, s), 1.41 (5.0H, s).
(6) 2-(3-벤질아미노프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 117]
Figure pct00117
2-(3-옥소프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5.68 g) 의 테트라히드로푸란 (57 ㎖) 용액에 벤질아민 (6.53 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이것에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.07 g) 를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (12 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (1/2, 210 ㎖ × 2, 120 ㎖ × 2) 로 4 회 추출하였다. 합쳐진 유기층에 n-헥산 (150 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 10 % 황산수소칼륨 수용액 (180 ㎖ × 3) 으로 3 회 추출하였다. 합쳐진 수성층을 4M 수산화나트륨 수용액으로 pH 7 내지 8 로 중화시키고, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖ × 2) 로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (200 ㎖) 으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (7.69 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.35 (5H,m), 3.80 (2H, s), 3.65-3.75 (0.7H, m), 3.69 (3H, s), 3.55-3.65 (0.5H, m), 3.31-3.45 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.25-2.35 (0.2H, m), 2.10-2.21 (0.5H, m), 2.04 (1.0H, s), 1.97-2.11 (2.4H, m), 1.74-1.93 (3.0H, m), 1.45-1.65 (1.7H, m), 1.44 (3.5H, s), 1.38 (5.5H, s).
(7) 2-(3-벤질아미노프로필)피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 118]
Figure pct00118
0 ℃ 로 냉각한 2-(3-벤질아미노프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (7.69 g) 의 클로로포름 (38 ㎖) 용액에 4M 염산-에틸 아세테이트 (18 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4M 염산 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름 (100 ㎖ × 2, 75 ㎖ × 2) 으로 4 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (7.49 g) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.22 (5H, m), 3.77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.02-2.92 (2H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.92-1.50 (8H, m), 1.43-1.31 (1H, m).
(8) 7-벤질-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온의 광학 활성 화합물
[화학식 119]
Figure pct00119
2-(3-벤질아미노프로필)피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (133 ㎎) 의 자일렌 (1.5 ㎖) 용액을 130 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (90 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (5H, m), 4.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.31-3.18 (3H, m), 2.90-2.83 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.99-1.80 (7H, m), 1.78-1.70 (1H, m).
(9) 7-벤질-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 120]
Figure pct00120
0 ℃ 로 냉각한 수소화 리튬 알루미늄 (45 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1.5 ㎖) 현탁액에 진한 황산 (31 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 이 혼합물에 7-벤질-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온 (90 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 40 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (45 ㎕), 4M 수산화나트륨 수용액 (45 ㎕) 및 물 (45 ㎕) 을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 및 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 여과하였다. 이 여과액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (112 ㎎) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 에서 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (76 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.28 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.58 (1H, s), 3.56-3.45 (1H, m), 3.31-3.22 (1H, m), 2.55-2.47 (1H, m), 2.17-1.90 (3H, m), 1.83-1.72 (3H, m), 1.54-1.41 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.23 (1H, m), 1.29 (6H, s).
(10) 1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 121]
Figure pct00121
7-벤질-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (76 ㎎) 의 테트라히드로푸란/메탄올 (1 ㎖/1 ㎖) 용액에 20 % 수산화팔라듐 탄소 (15 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 4 기압하에서 수소화시켰다. 이 혼합물을 질소하에서 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (51 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.57-3.31 (3H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.78-2.39 (3H, m), 2.17-2.07 (1H, m), 1.93-1.78 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.53-1.42 (12H, m).
(11) 7-(7H-피롤로[2.3-d]피리미딘-4-일)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 광학 활성 화합물
[화학식 122]
Figure pct00122
1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (51 ㎎) 를 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (36 ㎎), 탄산칼륨 (59 ㎎) 및 물 (1 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 환류시키면서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 이 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 이어서 클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 정제하여 표제 화합물 (60 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.58-10.90 (1H,m), 8.30 (1H,br s), 7.07 (1H, br s), 6.48-6.56 (1H, m), 4.66-4.87 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 3.82-3.95 (0.6H, m), 3.50-3.75 (1.4H, m), 3.31-3.50 (1H, m), 3.04-3.20 (0.6H, m), 2.85-3.04 (1H, m), 2.58-2.74 (0.4H, m), 1.98-2.14 (1H, m), 1.40-1.90 (6H, m), 1.54 (3.6H, s), 1.48 (5.4H, s).
(12) 4-(1,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일)-7H-피롤로[2.3-d]피리미딘의 광학 활성 화합물
[화학식 123]
Figure pct00123
7-(7H-피롤로[2.3-d]피리미딘-4-일)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 ㎎) 의 클로로포름 (1.0 ㎖) 용액에 4M 염산-에틸 아세테이트 (1.5 ㎖) 및 2M 염산-메탄올 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 톨루엔으로 공비시켰다. 이 잔류물에 4M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 이것에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기 용매를 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (30 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.92-3.86 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.10-3.00 (2H, m), 1.94-1.80 (3H, m), 1.78-1.70 (5H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
(13) 3-옥소-3-[7-(7H-피롤로[2.3-d]피리미딘-4-일)-1,7-디아자스피로[4.5]데크-1-일]프로피오니트릴의 광학 활성 화합물
[화학식 124]
Figure pct00124
4-(1,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일)-7H-피롤로[2.3-d]피리미딘 (30 ㎎) 을 1-시아노아세틸-3,5-디메틸피라졸 (38 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (42 ㎕) 및 1,4-디옥산 (1 ㎖) 과 혼합하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 75 분간 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개용매: 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1/2, 이어서 클로로포름/메탄올 = 25/1 에서 20/1) 로 정제하여 표제 화합물 (32 ㎎) 을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.69 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 6.59-6.55 (1H, m), 4.74-4.66 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.86-3.78 (1H, m), 3.57-3.48 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.99-2.82 (2H, m), 1.89-1.68 (4H, m), 1.66-1.56 (2H, m), 1.55-1.47 (1H, m).
[α]D = +185.58° (25 ℃, c = 1.04, 메탄올).
[제조예 8]
3-[3-메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥트-1-일]-3-옥소프로피오니트릴의 광학 활성 화합물 (화합물 6) 을 통상의 방법에 따라서 처리하여 이의 1수화물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.60 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.58 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 4.11-3.61 (6H, m), 3.57 (1H, dd, J = 7.65, 6.26 Hz), 2.70-2.57 (2H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.9 Hz).
하기 표 1 내지 3 은 상기 제조예에 따라서 제조한 화합물 1 내지 95 의 구조식 및 1H-NMR 스펙트럼 데이터를 나타낸다. 1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-d6 중에서 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하여 측정하고, 모든 δ 값을 ppm 으로 나타낸다. 특별히 기술하지 않는 한, 400 MHz NMR 분광학을 측정에 이용하였다.
표중의 기호는 하기 의미를 가진다.
s: 일중선
d: 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
dd: 이중 이중선
ddd: 이중 이중 이중선
brs: 넓은 일중선
m: 다중선
J: 커플링 상수
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
하기 표 4 는 상기 광학 활성 화합물중에서, 절대 배치가 특정된 화합물의 화학 구조식을 나타낸다.
Figure pct00150
[시험예 1]
시험 화합물의 JAK3 활성 저해 작용은 하기의 키나아제 반응에 의해 평가하였다.
키나아제 반응에서는, Sf21 세포중에서 공발현시키고 Ni2+/NTA 아가로오스에 의해 정제한 융합 단백질 (6His 태그-융합 hJAK3 키나아제 도메인 (aa781-end)) 을 사용하였다. 96-웰 하프-에리어 (half-area) 백색 플레이트 (플레이트, Corning Incorporated 3642) 에 하기 (a) 내지 (c) 의 용액을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다.
(a) 키나아제 완충액 (50 mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (pH 7.0), 0.02 % 아지드화나트륨, 0.1 mmol/L 나트륨 바나데이트, 5 mmol/L 염화마그네슘, 1 mmol/L 디티오트레이톨, 0.01 % 소 혈청 알부민) 으로 희석한 5 μmol/L TK substrate-biotin (cisbio), 25 μmol/L ATP, 250 nmol/L Supplement Enzymatic buffer (cisbio) 용액: 10 ㎕/well
(b) 5 % 디메틸술폭시드를 포함하는 키나아제 완충액을 이용하여 제조한 시험 물질 용액: 10 ㎕/well
(c) 키나아제 완충액으로 희석한 33 ng/mL hJAK3 효소: 30 ㎕/well
블랭크 웰로서 ATP 를 첨가하지 않은 웰을 준비하였다.
반응 개시부터 플레이트를 실온에서 10 분간 정치시켰다.
플레이트에 TK-항체-크립테이트 (5 시험/50 ㎕) 와 스트렙토아비딘-부가 XL665 (62.5 nmol/L) 시약을 포함하는 검출용 완충액 (50 mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (pH 7.0), 20 mM EDTA, 800 mmol/L 불화칼륨, 0.1 % 소 혈청 알부민) 을 50 ㎕/well 첨가하였다.
검출용 완충액의 첨가로부터 1 시간 후, 각 웰의 형광 카운트를 형광 마이크로플레이트 리더로 측정하였다. 구체적으로는, 337 ㎚ 에서 여기된 620 ㎚ 에서의 형광 카운트, 및 620 ㎚ 에서의 형광에 의해 여기된 665 ㎚ 에서의 형광 카운트를 측정하였다.
측정한 형광 카운트로부터 각 웰의 비 (665 ㎚ 에서의 형광 카운트/620 ㎚ 에서의 형광 카운트 × 10000) 를 산출하였다.
각 웰의 비로부터 블랭크 웰의 비의 평균을 공제하여 데이터를 구하였다. 시험 물질의 IC50 값은, 용매 대조를 100 % 로 했을 때의 % 제어값 (% of control value) 을 산출하여, 50 % 를 사이에 두는 2 용량의 % 제어값으로부터 산출하였다. 또한, 0.1 μmol/L 또는 1 μmol/L 어느 하나의 % 저해 (100-% of control value) 를 산출하였다.
[시험예 2]
시험 화합물의 JAK2 활성 저해 작용은 하기의 키나아제 반응에 의해 평가하였다.
키나아제 반응에서는, Sf21 세포중에서 공발현시키고 Ni2+/NTA 아가로오스에 의해 정제한 융합 단백질 (6His 태그-융합 hJAK2 키나아제 도메인 (aa808-end)) 을 사용하였다. 96-웰 하프-에리어 백색 플레이트 (플레이트, Corning Incorporated 3642) 에 하기 (a) 내지 (c) 의 용액을 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다.
(a) 키나아제 완충액 (50 mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (pH 7.0), 0.02 % 아지드화나트륨, 0.1 mmol/L 나트륨 바나데이트, 5 mmol/L 염화마그네슘, 1 mmol/L 디티오트레이톨, 0.01 % 소 혈청 알부민) 으로 희석한 5 μmol/L TK substrate-biotin (cisbio), 100 μmol/L ATP, 250 nmol/L Supplement Enzymatic buffer (cisbio) 용액: 10 ㎕/well
(b) 5 % 디메틸술폭시드를 포함하는 키나아제 완충액을 이용하여 제조한 시험 물질 용액: 10 ㎕/well
(c) 키나아제 완충액으로 희석한 7 ng/mL hJAK2 효소: 30 ㎕/well
블랭크 웰로서 ATP 를 첨가하지 않은 웰을 준비하였다.
반응 개시부터 플레이트를 실온에서 10 분간 정치시켰다.
플레이트에 TK-항체-크립테이트 (5 시험/50 ㎕) 와 스트렙토아비딘-부가 XL665 (62.5 nmol/L) 시약을 포함하는 검출용 완충액 (50 mmol/L 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (pH 7.0), 20 mM EDTA, 800 mmol/L 불화칼륨, 0.1 % 소 혈청 알부민) 을 50 ㎕/well 첨가하였다.
검출용 완충액의 첨가로부터 1 시간 후, 각 웰의 형광 카운트를 형광 마이크로플레이트 리더로 측정하였다. 구체적으로는, 337 ㎚ 에서 여기된 620 ㎚ 에서의 형광 카운트, 및 620 ㎚ 에서의 형광에 의해 여기된 665 ㎚ 에서의 형광 카운트를 측정하였다.
측정한 형광 카운트로부터 각 웰의 비 (665 ㎚ 에서의 형광 카운트/620 ㎚ 에서의 형광 카운트 × 10000) 를 산출하였다.
각 웰의 비로부터 블랭크 웰의 비의 평균을 공제하여 데이터를 구하였다. 시험 물질의 IC50 값은, 용매 대조를 100 % 로 했을 때의 % 제어값을 산출하여, 50 % 를 사이에 두는 2 용량의 % 제어값으로부터 산출하였다.
하기 표 5 내지 7 은 화합물 1 내지 95 의 JAK3 활성 저해 데이터 또는 % 저해 데이터를 나타낸다.
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
하기 표 8 은 화합물 1 내지 7 의 JAK2 활성 저해 데이터 또는 % 저해 데이터를 나타낸다.
Figure pct00158
[제제예]
본 발명의 제제예는 하기의 제제를 포함한다. 그러나, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 (캡슐의 제조)
1) 화합물 1 30 ㎎
2) 미결정 셀룰로오스 10 ㎎
3) 락토오스 19 ㎎
4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 화합물 1 10 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 카르멜로오스 칼슘 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1), 2) 및 3) 의 전량 및 30 g 의 4) 를 물과 연합하고, 진공하에서 건조시킨 후, 과립화시킨다. 수득된 과립을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고, 타정기로 타정한다. 이로써, 1 정당 화합물 1 (10 ㎎) 을 함유하는 정제 1000 정을 수득한다.
산업상 이용가능성
본 발명은
(a) 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응;
(b) 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 크론 병, 전신성 홍반성 루푸스, I 형 당뇨병, 중증 근무력증, 캐슬만씨 병, 소아 특발성 관절염, 안구 건조증을 포함한 자가면역 질환; 및
(c) 천식, 아토피성 피부염, 비염 등을 포함한 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 진성 다혈증, 원발성 골수섬유증, 본태성 혈소판혈증 등을 포함한 만성 골수증식성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (39)

  1. 하기 일반식 [I] 의 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure pct00159

    [상기 식 중에서,
    Ra 는 동일 또는 상이하고, 각각
    (1) C1-6 알킬 또는
    (2) 할로겐 원자이며,
    n1 은 0 내지 4 에서 선택되는 정수이고,
    Rb 는 동일 또는 상이하며, 각각
    (1) C1-6 알킬 또는
    (2) 할로겐 원자이고,
    n2 는 0 내지 4 에서 선택되는 정수이며,
    m1 은 0 내지 3 에서 선택되는 정수이고,
    m2 는 1 내지 4 에서 선택되는 정수이며,
    Xa=Xb 는
    (1) CH=CH,
    (2) N=CH 또는
    (3) CH=N 이고,
    X 는
    (1) 질소 원자 또는
    (2) C-Rd (식 중, Rd 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다) 이며,
    Rc 는 하기 (1) 내지 (6) 에서 선택되는 기이고:
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기 군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬,
    (3) -C(=O)-Rc1,
    (4) -C(=O)-O-Rc2,
    (5) -C(=O)-NRc3Rc4
    (식 중, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 는 동일 또는 상이하며, 각각
    (i) 수소 원자 또는
    (ii) 하기 군 A 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이다) 또는
    (6) 하기 식의 기:
    [화학식 2]

    (식 중, Ya 는 하기 (i) 내지 (iii) 에서 선택되는 기이고:
    (i) C1-6 알킬렌,
    (ii) -C(=O)- 또는
    (iii) -C(=O)-O-,
    고리 T 는
    (i) C6-10 아릴,
    (ii) C3-10 시클로알킬 또는
    (iii) 포화 모노헤테로시클릴 (상기 포화 모노헤테로시클릴은 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 고리를 구성하는 원자수가 3 내지 7 이다) 이고,
    Rc5 는 동일 또는 상이하며, 각각
    (i) 시아노 또는
    (ii) 니트로이고,
    p 는 0 내지 4 에서 선택되는 정수이다),
    군 A 는
    (a) 히드록실,
    (b) C1-6 알콕시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시카르보닐,
    (e) C1-6 알킬카르보닐옥시 및
    (f) C2-6 알케닐옥시로 이루어지는 군이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 [I] 에서,
    n1 이 0 내지 2 에서 선택되는 정수이고,
    n2 가 0 내지 2 에서 선택되는 정수이며,
    m1 이 0 내지 3 에서 선택되는 정수이고,
    m2 가 1 내지 3 에서 선택되는 정수이며,
    X 가
    (1) 질소 원자 또는
    (2) C-Rd (식 중, Rd 는 할로겐 원자이다) 이고,
    Rc 가 하기 (1) 내지 (6) 에서 선택되는 기이며:
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기 군 A 에서 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C1-6 알킬,
    (3) -C(=O)-Rc1,
    (4) -C(=O)-O-Rc2,
    (5) -C(=O)-NRc3Rc4
    (식 중, Rc1 은 하기 군 A 에서 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고,
    Rc2 는 C1-6 알킬이며,
    Rc3 은 하기 군 A 에서 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬이고,
    Rc4 는
    (i) 수소 원자 또는
    (ii) C1-6 알킬이다) 또는
    (6) 하기 식의 기:
    [화학식 3]
    Figure pct00161

    (식 중, Ya 는 하기 (i) 내지 (iii) 에서 선택되는 기이며:
    (i) C1-6 알킬렌,
    (ii) -C(=O)- 또는
    (iii) -C(=O)-O-,
    고리 T 는
    (i) 페닐,
    (ii) C3-6 시클로알킬 또는
    (iii) 피롤리디닐이고,
    Rc5 는
    (i) 시아노 또는
    (ii) 니트로이며,
    p 는 0 또는 1 에서 선택되는 정수이다),
    군 A 가
    (a) 히드록실,
    (b) C1-6 알콕시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시카르보닐,
    (e) C1-6 알킬카르보닐옥시 및
    (f) C2-6 알케닐옥시로 이루어지는 군인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, m1 이 0 또는 1 의 정수이고, m2 가 1 또는 2 의 정수인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  4. 제 3 항에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (1,2) 인, 일반식 [II] 의 화합물인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 4]
    Figure pct00162

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다).
  5. 제 3 항에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (0,2) 인, 일반식 [III] 의 화합물인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 5]
    Figure pct00163

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다).
  6. 제 3 항에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (0,1) 인, 일반식 [IV] 의 화합물인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 6]
    Figure pct00164

    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의한 것과 동일한 의미를 가진다).
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (m1,m2) 의 조합이 (0,3), (2,1), (2,2) 또는 (3,2) 에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Xa=Xb 가 CH=CH 이고, X 가 질소 원자인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (0,0) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (1,0) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (0,1) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (2,0) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (n1,n2) 의 조합이 (0,2) 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  14. 제 10 항 또는 제 12 항에 있어서, Ra 가 메틸 또는 불소 원자인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc 가 -C(=O)-Rc1 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  16. 제 15 항에 있어서, Rc1 이 하나의 히드록실 또는 시아노기로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, Rc 가 -C(=O)-NRc3Rc4 인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  18. 제 17 항에 있어서, Rc3 이 하나의 시아노기로 치환된 C1-6 알킬이고, Rc4 가 수소인 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 화학 구조식에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 7]
    Figure pct00165

    [화학식 8]
    Figure pct00166
    .
  20. 제 1 항에 있어서, 하기 화학 구조식에서 선택되는 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물:
    [화학식 9]
    Figure pct00167

    [화학식 10]
    Figure pct00168
    .
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 야누스 키나아제 저해제.
  23. 제 22 항에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 3 인 야누스 키나아제 저해제.
  24. 제 22 항에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 2 인 야누스 키나아제 저해제.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 류마티스 관절염 치료제 또는 예방제.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 건선 치료제 또는 예방제.
  28. 의약상 유효량의 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 야누스 키나아제의 저해 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 3 인 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 2 인 방법.
  31. 의약상 유효량의 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 방법 또는 예방 방법.
  32. 의약상 유효량의 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법 또는 예방 방법.
  33. 의약상 유효량의 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 건선의 치료 방법 또는 예방 방법.
  34. 야누스 키나아제 저해제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 3 인 용도.
  36. 제 34 항에 있어서, 야누스 키나아제가 야누스 키나아제 2 인 용도.
  37. 장기 이식시의 거절, 이식후의 대숙주성 이식편반응, 자가면역 질환, 알레르기성 질환 및 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
  38. 류마티스 관절염 치료제 또는 예방제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
  39. 건선 치료제 또는 예방제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190095408A (ko) * 2016-12-21 2019-08-14 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 합성 중간체

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
NZ606751A (en) * 2010-08-20 2015-04-24 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
EP2651417B1 (en) 2010-12-16 2016-11-30 Calchan Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
AU2012357296B2 (en) 2011-12-21 2017-04-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
JP6427497B2 (ja) * 2013-10-21 2018-11-21 日本たばこ産業株式会社 眼疾患の治療剤又は予防剤
AU2015265696B2 (en) * 2014-05-28 2018-01-18 Astrazeneca Ab Processes for the preparation of AZD5363 and novel intermediate used therein
WO2017006968A1 (ja) 2015-07-07 2017-01-12 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
RU2754997C2 (ru) * 2015-09-24 2021-09-08 Лео Фарма А/С Лечение очаговой алопеции
EP4219482A1 (en) * 2015-09-25 2023-08-02 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds and methods for inhibiting jak
IL297379A (en) 2016-01-21 2022-12-01 Leo Pharma As Treatment of hand eczema
JP6937828B2 (ja) * 2016-11-23 2021-09-22 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピロロ６員複素芳香環誘導体の製造方法、および中間体
CN110099910B (zh) * 2016-12-21 2022-12-20 日本烟草产业株式会社 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶
US11339181B2 (en) 2016-12-21 2022-05-24 Japan Tobacco Inc. Crystalline forms of a Janus kinase inhibitor
RU2764980C2 (ru) * 2017-01-20 2022-01-24 Лео Фарма А/С Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы
US10799507B2 (en) * 2017-02-03 2020-10-13 Leo Pharma A/S 5-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2.5]octane-8-carboxylic acid derivatives as novel JAK kinase inhibitors
AU2018347349A1 (en) * 2017-10-10 2020-04-23 Biogen Inc. Process for preparing spiro derivatives
SG11202007251XA (en) * 2018-01-31 2020-08-28 Aptinyx Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
BR112021022031A2 (pt) 2019-05-15 2021-12-28 Leo Pharma As Composto, composição farmacêutica, e, formulação farmacêutica para administração tópica
KR20220044288A (ko) * 2019-08-07 2022-04-07 로토 세이야쿠 가부시키가이샤 누액 분비 촉진용 안과 조성물
EP4070796A4 (en) * 2019-12-27 2024-01-17 Rohto Pharma AQUEOUS COMPOSITION
CN111574540B (zh) * 2020-06-30 2023-08-29 云南华派医药科技有限公司 一种德高替尼的制备方法
CN111606929B (zh) * 2020-06-30 2023-07-07 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 德高替尼的制备方法
CN111560021B (zh) * 2020-06-30 2023-05-26 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 一种德高替尼中间体及其制备方法
CN114591321A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 广州费米子科技有限责任公司 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途
WO2022143629A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 上海岸阔医药科技有限公司 治疗与抗肿瘤剂相关的皮肤疾病或病症的试剂和方法
WO2023202989A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Leo Pharma A/S Treatment of frontal fibrosing alopecia

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
KR100415791B1 (ko) * 1998-06-19 2004-01-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
NZ537214A (en) * 2002-07-05 2007-08-31 Targacept Inc N-Aryl diazaspiracyclic compounds capable of affecting nicotinic cholinergic receptors and methods of preparation and use thereof
WO2005047286A1 (ja) 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2598956A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1910358A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
TWI468162B (zh) 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
GB0526246D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2008029237A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
JP2010513385A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ピペリジン誘導体
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
BRPI0809992A2 (pt) * 2007-04-02 2014-10-14 Palau Pharma Sa Derivados de pirrolopirimidina
US20100298289A1 (en) * 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
PE20091315A1 (es) 2008-01-09 2009-09-21 Array Biopharma Inc Ciclopentanos de pirimidilo como inhibidores de la proteina cinasa akt
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
AU2009266806A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. CDK modulators
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
JP2018028525A (ja) * 2016-08-15 2018-02-22 小野　信行 イオンレーザーと重水素を利用した核融合炉
JP6229778B2 (ja) * 2016-09-21 2017-11-15 サミー株式会社 遊技機

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190095408A (ko) * 2016-12-21 2019-08-14 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 합성 중간체

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JP2018111701A (ja) 2018-07-19
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