WO2022117075A1 - 氮杂并环化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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halogenated
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邱关鹏
邓代国
雷曾荣
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广州费米子科技有限责任公司
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of medicine, in particular to an aza-heterocyclic compound, a preparation method and use thereof.
  • the tyrosine kinase JAK (Janus kinase) is a family of intracellular non-receptor tyrosine kinases, which mediate the signals produced by cytokines and transmit them through the JAK-STAT signaling pathway.
  • the tyrosine kinase JAK can not only phosphorylate the cytokine receptors bound to it, but also phosphorylate multiple signaling molecules containing specific SH2 domains.
  • the JAK protein family includes 4 members: JAK1, JAK2, JAK3 and Tyk2. They have 7 JAK homology domains (JH) in structure, of which the JH1 domain is the kinase domain and the JH2 domain is the "JAK homology domain".
  • JH6 and JH7 are receptor binding domains.
  • the JAK3 and ⁇ c subunits are known to be involved in linked severe combined immunity (SCID).
  • JAK2 is essential for the production of red blood cells and platelets, and JAK2 mutations can also lead to myeloproliferative disorders.
  • JAK1 is associated with polycythemia vera.
  • the JAK-STAT signaling pathway is a signal transduction pathway stimulated by cytokines and is involved in many important biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis and immune regulation.
  • the JAK-STAT signaling pathway is a rapid intracellular communication pathway between extracellular signal (cytokine) membrane receptors and the nucleus. Compared with other signaling pathways, the transmission process of JAK-STAT signaling pathway is relatively simple, and it is mainly composed of three components, namely tyrosine kinase-related receptor, tyrosine kinase JAK and transcription factor STAT.
  • the JAK-STAT signaling pathway is activated by more than 50 different cytokine receptors known to be derived from pro-inflammatory cytokines, anti-inflammatory cytokines, hematopoietic growth factors and metabolic factors.
  • inflammatory diseases mainly include rheumatoid arthritis, canine dermatitis, psoriasis, ulcerative colitis and Crohn's disease; while tumor diseases mainly involve myelofibrosis, polycythemia vera and essential platelets hyperplasia.
  • the present invention provides an azanocyclic compound, which has excellent tyrosine kinase JAK inhibitory activity and can be used as a tyrosine kinase JAK inhibitor to solve various JAK-STAT signaling pathways Associated inflammatory or neoplastic disease.
  • azacyclic compound having the structure represented by the general formula (I) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, and prodrugs:
  • L 0 is selected from single bond and NR 1 ;
  • X 1 is selected from CH and N;
  • X 2 is selected from CR 4 and N;
  • R 4 is cyano
  • R 1 is selected from -H and C 1 -C 3 alkyl, or R 1 can together with R 4 form a 5-6 membered saturated or unsaturated ring; the 5-6 membered saturated or unsaturated ring is optionally surrounded by R 6 replace;
  • X 3 is selected from CH and N;
  • n is selected from 1 and 2;
  • n 2;
  • two R 0 are substituted on the same carbon atom or on adjacent carbon atoms, and the two R 0 are connected to each other to form a 4- to 6-membered saturated nitrogen heterocycle or a 4- to 6-membered saturated carbocycle;
  • the 4-6 membered saturated nitrogen heterocycle and the 4-6 membered saturated carbocycle are independently optionally substituted by R 2 ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN , -NH-S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NH-S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -NH-C(O) CH 2 CN,
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -SC 1 -C 5 alkyl, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl);
  • q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3;
  • the condition is that when X 2 is N, R 2 is not -C(O)CH 2 CN; when X 2 is N, and two R 0 are substituted on adjacent carbon atoms, the two R 0 are connected to each other A 4- to 6-membered saturated carbocyclic ring is formed.
  • L 0 is selected from single bond and NR 1 ; R 1 is selected from -H and C 1 -C 3 alkyl. In another example, L 0 may also be selected from alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl. In another example, R 1 can also be selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups and heterocyclyl groups.
  • X 1 is selected from CH and N.
  • X 2 is selected from CR 4 and N. wherein R 4 is selected from cyano.
  • R 4 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the 5- to 6-membered unsaturated ring formed by R 1 and R 4 together includes but is not limited to one of the following groups:
  • X 5 , X 7 , X 9 , and X 10 are independently selected from NR 6 , CHR 6 and C(R 6 ) 2 ;
  • X 6 , X 8 , and X 11 are each independently selected from N and CR 6 .
  • X 3 is selected from CH and N.
  • m 2; two R 0 are substituted on the same carbon atom or on adjacent carbon atoms, and the two R 0 are connected to each other to form a 4- to 6-membered saturated A nitrogen heterocycle or a 4-6 membered saturated carbocycle.
  • the 4-6 membered saturated nitrogen heterocycle and the 4-6 membered saturated carbocyclic ring are selected from one of the following groups, and 1 or 2 carbon atoms in the ring atoms are with the group Shared carbon atoms:
  • 4-6 membered saturated nitrogen heterocycle and the 4-6 membered saturated carbocycle are independently substituted by R 2 ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN , -NH-S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NH-S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -NH-C(O) CH 2 CN and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -SC 1 -C 5 alkyl, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl); q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3, respectively.
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • the compound has the structural features shown in the following formula (I-1):
  • R 2 is selected from
  • R 5 is selected from -S-(3-5 membered cycloalkyl), C 1 -C 3 alkoxy or -SC 1 -C 3 alkyl.
  • X 1 is selected from CH and N. Further, X 1 is selected from CH.
  • R 4 is selected from cyano.
  • R 1 is selected from -H and C 1 -C 3 alkyl. Further R 1 is selected from C 1 -C 2 alkyl. Still further, R 1 is selected from methyl. In another example, R 1 can also be selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups and heterocyclyl groups.
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkyl mercapto, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl); q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3, respectively.
  • R 1 is selected from C 1 -C 2 alkyl.
  • X1 is selected from CH.
  • R 2 is selected from the following groups:
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • the compound has the following formula (I-2) or the structural features:
  • X 1 is selected from CH and N. Further, X 1 is selected from CH.
  • X 2 is selected from CR 4 and N. wherein R 4 is selected from cyano. In another example, R 4 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl. Further, X 2 is selected from C-CN. Further, X 2 is selected from N.
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkyl mercapto, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl); q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3, respectively.
  • X 2 is N; R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 3 alkyl), -S(O) 2 CH 2 -(3-4 membered cycloalkyl) and wherein R 5 is selected from -S-(3-5 membered cycloalkyl), C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • R 2 is selected from one of the following groups:
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • X 2 is CR 4 ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 3 alkyl), -S(O) 2 CH 2 -(3-4 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN and R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy.
  • R 2 is selected from one of the following groups:
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • X1 is selected from CH.
  • the compound has the structural features described in the following formula (I-3):
  • X 1 is selected from CH and N. Further, X 1 is selected from CH.
  • X 2 is selected from CR 4 and N. wherein R 4 is selected from cyano. In another example, R 4 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl. Further, X 2 is N.
  • R 1 is selected from -H and C 1 -C 3 alkyl. In another example, R 1 can also be selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups and heterocyclyl groups. Further, R 1 is selected from CH 3 .
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN, -NH-S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NH-S(O) 2 (CH 2 ) q -(3- 6-membered cycloalkyl), -NH-C(O)CH 2 CN and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -SC 1 -C 5 alkyl, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl); q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3, respectively.
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • X 2 is N
  • R 2 is selected from wherein R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • R 2 is selected from the following groups:
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • R 1 is selected from CH 3 .
  • X1 is selected from CH.
  • the compound has the structural features described in the following formula (I-4):
  • X 1 is selected from CH and N. Further, X 1 is selected from CH.
  • X 2 is selected from CR 4 and N. wherein R 4 is selected from cyano. In another example, R 4 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl. Further, X 2 is N.
  • R 1 is selected from -H and C 1 -C 3 alkyl. In another example, R 1 can also be selected from other alkyl groups, cycloalkyl groups and heterocyclyl groups. Further, R 1 is selected from CH 3 .
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -SC 1 -C 5 alkyl, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl); q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3, respectively.
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • X 2 is N; R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 3 alkyl) or the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy or -SC 1 -C 3 alkyl.
  • R 2 is selected from S(O) 2 -propyl and the following groups:
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • R 1 is selected from CH 3 .
  • X1 is selected from CH.
  • the compound has the structural features described in the following formula (I-5):
  • X 4 is selected from CH or N;
  • Ring A represents the 5- to 6-membered saturated or unsaturated ring.
  • Ring A is selected from one of the following groups:
  • X 5 , X 7 , X 9 and X 10 are independently selected from NR 6 , CHR 6 or C(R 6 ) 2 ;
  • X 6 , X 8 , and X 11 are each independently selected from N or CR 6 .
  • ring A is selected from
  • X 1 is selected from CH and N. Further, X 1 is selected from CH.
  • X 4 is selected from CH. In another embodiment, X4 is selected from N.
  • R 6 is selected from -H, -OH, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkylhydroxy.
  • R 6 is selected from -H, -OH, C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkyl hydroxyl. Still further, R6 is selected from -H, -OH, methyl and -CH( CH3 ) OH.
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN, -NH-S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NH-S(O) 2 (CH 2 ) q -(3- 6-membered cycloalkyl), -NH-C(O)CH 2 CN and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -SC 1 -C 5 alkyl, -O-(CH 2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl); q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3, respectively.
  • R 2 is selected from the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy.
  • R 2 is selected from one of the following groups:
  • R 2 can also be selected from alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • the aforementioned R 2 contains -S- or -S(O) 2 -, or is substituted with at least one cyano group or mercapto group.
  • R 6 is selected from -H, -OH, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylhydroxy.
  • R 2 is selected from the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy or -SC 1 -C 3 alkyl.
  • X1 is selected from CH.
  • the azacyclic compound is selected from one of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing aza-heterocyclic compounds or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, and prodrugs.
  • the preparation method of described compound comprises the steps:
  • a compound of formula (I) is subjected to a substitution or condensation reaction with a compound comprising R 2 ;
  • R 1 in L 0 can form a 5- to 6-membered unsaturated ring together with R 4 in X 2 ; the 5- to 6-membered unsaturated ring is substituted by R 6 ;
  • X represents halogen
  • L 0 , R 1 , R 0 , R 2 , R 6 , X 1 , X 2 , R 4 , X 3 , n and m are as defined above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, multiple Crystal form, prodrug.
  • the present invention also provides the compounds as described above or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs prepared with tyrosine kinases Use of drugs with JAK inhibitory activity.
  • the present invention also provides compounds as described above or their stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs in the preparation of prophylactic or therapeutic properties Use in medicaments for the efficacy of immune diseases, skin diseases, allergic diseases, organ rejection, cancer, dry eye disease, myelofibrosis, polycythemia.
  • the autoimmune disease is lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, or autoimmune thyroid disease
  • Described skin disease is psoriasis, rash or atopic dermatitis
  • Described allergic disease is asthma or rhinitis disease
  • Described organ transplant rejection is allogeneic suppression rejection or graft-versus-host disease
  • Described cancer is kidney cancer, Liver, pancreatic, gastric, breast, prostate, head and neck, thyroid, lung, glioblastoma, melanoma, lymphoma or leukemia.
  • the present invention has one or more of the following beneficial effects:
  • the invention provides an azacyclic compound, which can be used as a novel tyrosine kinase JAK inhibitor, exert better tyrosine kinase JAK inhibitory activity, and can solve the inflammatory diseases related to various JAK-STAT signaling pathways disease or neoplastic disease.
  • the azanocyclic compound has a good selective inhibitory activity on JAK1.
  • the compounds of the present invention significantly reduced hind paw volume and arthritic index (AI) in CIA rats compared to controls.
  • the compounds of the present invention possess significant pharmacokinetic advantages.
  • Figure 1 Effects of compound administered by oral gavage once daily for 2 weeks on body weight in CIA rats.
  • Figure 4 Effects of compound administered by oral gavage once daily for 2 weeks on hind paw volume in CIA rats.
  • Figure 5 Effects of compound administered by oral gavage once a day for 2 weeks on arthritis index in CIA rats.
  • azacyclic compounds of the present invention their preparation methods and their uses will be described in further detail below with reference to specific examples.
  • the present invention may be embodied in many different forms and is not limited to the embodiments described herein. Rather, these embodiments are provided so that a thorough and complete understanding of the present disclosure is provided.
  • optical isomer shall include one of all isomers or their mixtures, for example, double bonds, geometric isomers in rings (E, Z, cis ( cis), trans (trans)), optical isomers (R-type, S-type) produced by the presence of asymmetric carbon atoms in straight-chain alkyl groups and branched-chain alkyl groups, and mixtures thereof in any ratio. Racemic mixtures and all isomers resulting from tautomers are included in the present invention.
  • each compound structure can be different stereoisomers with the same molecular formula, among which stereoisomers also include enantiomers and diastereomers, and enantiomers are optical isomers Diastereomers are stereoisomers of achiral enantiomers, and different isomers with the same molecular formula as the compounds of the present invention are also within the protection scope of the present invention.
  • salts refers to compounds that can be converted by conventional methods into the corresponding salts which are chemically or physically compatible with the other ingredients that make up a pharmaceutical dosage form and which are physiologically compatible with the receptor .
  • the salts may be acid and/or base salts of the compound with inorganic and/or organic acids and/or with inorganic and/or organic bases, including zwitterionic salts (inner salts), and also quaternary ammonium salts, such as Alkylammonium salts.
  • These salts can be obtained directly in the final isolation and purification of the compounds. It can also be obtained by appropriately mixing the compound of the present invention or its stereoisomer or solvate with a certain amount of acid or base.
  • the salt is preferably a water-soluble pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt, exemplified by an amino group with an inorganic acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid) or with an organic acid (such as acetic acid) , oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid), or by using other methods conventional in the art such as ion exchange.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • organic acid such as acetic acid
  • oxalic acid maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphoric acid Salt, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonic acid Salt, Glycerophosphate, Gluconate, Hemisulfate, Heptanoate, Caproate, Hydroiodide, 2-Hydroxy-ethanesulfonate, Lactobate, Lactate, Laurate, Lauryl sulfonate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, bisulfate Hynaphate, pectate,
  • Additional pharmaceutically acceptable salts may also include salts derived from suitable bases, including alkali metal, alkaline earth metal, and ammonium salts, as appropriate.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Additional pharmaceutically acceptable salts include the use of counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates, and aryl sulfonates with nontoxic ammonium, as appropriate. , quaternary ammonium and salts of amine cations.
  • solvate may also be referred to as “solvate”, “solvate”, and refers to a compound containing solvent molecules, wherein the solvent molecules can include coordinate bonds, covalent bonds, van der Waals forces, ionic bonds, hydrogen bond to the compound molecule.
  • Common solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, diethyl ether, and the like.
  • the compounds described herein can be prepared, eg, in crystalline forms, and can be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include stoichiometric and non-stoichiometric solvates.
  • the solvate will be capable of isolation, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid.
  • “Solvate” includes solvates in solution and isolatable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates and methanolates.
  • prodrug refers to any compound that, when administered to an organism, produces a drug, ie, an active ingredient, as a result of spontaneous chemical reactions, enzyme-catalyzed chemical reactions, photolysis, and/or metabolic chemical reactions.
  • a prodrug is thus a covalently modified analog or latent form of a therapeutically active compound.
  • Suitable examples include, but are not limited to: carboxylate, carbonate, phosphate, nitrate, sulfate, sulfone, sulfoxide, amino compounds, carbamates, azo compounds, phosphoramides, glucosides of compounds , ether, acetal and other forms.
  • an aryl group is optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may, but need not, be present, and the term includes instances where the aryl group is substituted with an alkyl group and instances where the aryl group is not substituted with an alkyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes buffers, sterile water for injection, solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonicity agents and absorption agents compatible with pharmaceutical administration Delays and the like. Each carrier must be “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients in the formulation and not injurious to the patient.
  • Suitable examples include, but are not limited to: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch, potato starch and substituted or unsubstituted beta-cyclodextrins; (3) cellulose and derivatives thereof, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered gum tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; Formulations such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyvalent Alcohols such as glycerol, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) Esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) Agar; (14) Buffers such as magnesium hydroxide and hydrogen
  • metabolite refers to a substance including the products of the compounds of the present invention produced during metabolism in vivo, including intermediate metabolites and final metabolites.
  • polymorph refers to a crystalline form of a compound (or a salt, hydrate or solvate thereof) of a particular crystal packing arrangement. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms typically have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optoelectronic properties, stability, and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature and other factors can cause one crystalline form to dominate. Various polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.
  • alkyl refers to a saturated hydrocarbon containing primary (normal) carbon atoms, or secondary carbon atoms, or tertiary carbon atoms, or quaternary carbon atoms, or a combination thereof.
  • Alkyl groups are preferably, for example, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 3 -alkyl groups.
  • C 1 -C 3 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, and each time it appears, it can be independently C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkane base.
  • Suitable examples include, but are not limited to: methyl (Me, -CH3 ), ethyl (Et, -CH2CH3), 1 -propyl (n-Pr, n - propyl, -CH2CH2CH ) 3 ), 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH( CH3 ) 2 ).
  • alkenyl is an alkyl group as defined herein containing at least one carbon-carbon double bond.
  • the alkenyl group contains 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably 2 to 8 carbon atoms, still more preferably 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl groups include substituted or unsubstituted vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-octenyl, 3-nonenyl or 4-decenyl and the like.
  • Alkynyl is an alkyl group as defined herein containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group contains 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably 2 to 8 carbon atoms, still more preferably 2-6 carbon atoms.
  • saturated or unsaturated ring includes carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups as defined below.
  • Carbocyclyl or “cycloalkyl” refers to a saturated or partially unsaturated cyclic carbon-containing group, such as a 4-6 membered (eg, 5-6 membered) saturated carbocycle and a 5-6 membered partially Saturated carbocycle.
  • the carbocyclyl group is a 3- to 4-membered monocycle, a 3- to 5-membered monocycle, a 3- to 6-membered monocycle, a 3- to 8-membered monocycle, a 3- to 10-membered monocycle , 5 to 8 membered monocyclic, 5 to 6 membered monocyclic, 4 to 12 membered bicyclic or 10 to 15 membered tricyclic ring systems.
  • Carbocycles include bridged or spiro rings.
  • Non-limiting examples of carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, benzocyclopentyl, bicyclo[3.2.1]octyl, bicyclo[5.2.0]nonyl, tricyclo[5.3.1.1]dodecyl, adamantyl or spiro[3.3]heptane Base et al. Carbocyclyl groups can be optionally substituted.
  • saturated cycloalkyl comprises a non-aromatic hydrocarbon containing ring carbon atoms and may be a monocycloalkyl or a bridged cycloalkyl.
  • 3-6 membered saturated cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms, each occurrence of which may independently be C 3 cycloalkyl, C 4 -cycloalkyl, C5 -cycloalkyl or C6 -cycloalkyl. Suitable examples include, but are not limited to: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the saturated cycloalkyl is a 4-6 membered saturated carbocycle, more preferably a 5-6 membered saturated carbocycle.
  • saturated nitrogen heterocyclyl refers to a saturated cycloalkyl group in which at least one ring carbon atom is substituted with N.
  • halogen refers to -F, -Cl, -Br or -I.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with a halogen group, wherein the alkyl group is as defined above, preferably haloC1-6 alkyl, haloC1-5 alkyl, haloC1 -4 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl and halogenated C 1-2 alkyl.
  • cyano refers to -CN.
  • mercapto refers to -SH.
  • hydroxy refers to -OH.
  • alkylhydroxy refers to an alkyl group substituted with a hydroxyl group, wherein the alkyl group is as defined above, preferably C1-6 alkylhydroxyl, C1-5 alkylhydroxyl, C1-4 alkylhydroxyl , C 1-3 alkyl hydroxyl and C 1-2 alkyl hydroxyl.
  • alkoxy refers to a group having an -O-alkyl group, ie an alkyl group as defined above is attached to the core structure via an oxygen atom. Phrases containing this term, for example, "C 1 -C 5 alkoxy” means the alkyl moiety contains 1 to 5 carbon atoms, "C 1 -C 3 alkoxy” means the alkyl moiety contains 1 to 3 carbon atoms carbon atoms.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon group derived from an aromatic ring compound by removing one hydrogen atom, which can be a monocyclic aryl group, a fused-ring aryl group, or a polycyclic aryl group, preferably a 6-10 membered aryl group base.
  • polycyclic ring species at least one is an aromatic ring system.
  • Phrases containing this term, for example, "5-6 membered aryl” means that the aromatic ring system contains 5-6 ring atoms.
  • the aryl group is phenyl.
  • heteroaryl refers to aryl groups containing heteroatoms, which may be monocyclic or fused, independently selected from N, O and S, preferably 5-12 membered heteroaryl groups, preferably is a 5-8-membered heteroaryl group, more preferably a 5-6-membered heteroaryl group, and more preferably a 5-membered heteroaryl group.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, Isoquinolinyl, triazolyl, tetrahydropyrrolyl and thiadiazolyl.
  • a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group typically contains 1 or more, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • 5-membered heteroaryl is an exemplary 5-membered heteroaryl group containing one heteroatom including, but not limited to, pyrrolyl, furyl, and thienyl; exemplary groups containing two heteroatoms 5-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, thiazolyl, and isothiazolyl; exemplary 5-membered heteroatoms containing three heteroatoms Aryl groups include, but are not limited to, thiazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl; exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl.
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or partially unsaturated cyclic group containing a heteroatom selected from N, O and S. Further, the term “heterocyclyl” refers to a non-aromatic group of a stable 3-10 membered saturated heterocyclic ring system wherein one or more of the ring-constituting atoms are heteroatoms and the remainder is carbon.
  • the heteroatoms include, but are not limited to, nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, and the like.
  • the heterocyclyl group may be a 3- to 8-membered monocyclic ring, a 5- to 8-membered monocyclic ring, a 5- to 6-membered monocyclic ring, a 4- to 12-membered bicyclic ring, or a 10- to 15-membered tricyclic ring system, preferably a 3- to 10-membered ring system Heterocyclyl, and contains at least 1, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • a heterocycloalkyl group may be monocyclic ("monocyclic heterocycloalkyl"), or a bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system, which may include and Cyclic (fused), bridged (bridged), or spiro ring systems (eg, bicyclic ring systems ("bicyclic heterocycloalkyl").
  • the ring systems of bicyclic heterocycloalkyl groups may be in a and is saturated.
  • Exemplary 3-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, aziridyl, oxiranyl, and thiirane , or a stereoisomer thereof;
  • exemplary 4-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, propylene oxide, thietane, or isomers thereof and Stereoisomers;
  • exemplary 5-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidine radical, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, dithiolanyl, or isomers and stereoisomers thereof.
  • Exemplary 6-membered Heterocyclyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, thiacyclohexyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dithianyl, dioxanyl, piperazinyl, Triazinyl, or isomers and stereoisomers thereof;
  • exemplary 7-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, thiacycle Heptyl group, and diazepanyl group, or its isomers and stereoisomers.
  • a typical heterocyclic group contains 1 or more, preferably 1-4 , more preferably a 5-6 membered monocyclic heterocyclyl with 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heterocycloalkyl is a 4-6 membered heterocycloalkyl , wherein the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables listed for that group should be understood to be the linking group.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl” or “aryl”, it should be understood that the “alkyl” or “aryl” respectively represents the linking An alkylene group or an arylene group.
  • the alkyl group represents the alkylene group to which it is attached, eg, the group " -C1 - C3 haloalkyl" Alkyl in should be understood to mean alkylene.
  • the present invention adopts traditional methods such as mass spectrometry and nuclear magnetic resonance to identify compounds, and each step and condition can refer to the routine operation steps and conditions in the art.
  • the present invention employs standard nomenclature and standard laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and optics. In some cases, standard techniques are used for chemical synthesis, chemical analysis, and performance testing of light-emitting devices.
  • the description method "...respectively independently” used in the present invention should be understood in a broad sense, meaning that the described individuals are independent of each other and may be independent of each other. are the same or different specific groups.
  • the description mode "...respectively independently” can either mean that in different groups, the specific options expressed between the same symbols do not affect each other; it can also mean that in the same group, the same symbols are The specific options expressed between them do not affect each other.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the present invention provides a compound having the structure represented by general formula (I) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph Type, prodrug:
  • L 0 is selected from single bond and NR 1 ;
  • X 1 is selected from CH and N;
  • X 2 is selected from CR 4 and N;
  • R 4 is cyano, R 1 is selected from -H and C 1 -C 3 alkyl, or R 1 and R 4 together form a 5-6 membered saturated or unsaturated ring; the 5-6 membered saturated or unsaturated ring replaced by R 6 ;
  • X 3 is selected from CH and N;
  • n is selected from 1 and 2;
  • the 4-6 membered saturated nitrogen heterocycle or the 4-6 membered saturated carbocycle is independently substituted by R 2 ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN , -NH-S(O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NH-S(O) 2 (CH 2 ) q -(3-6 membered cycloalkyl), -NH-C(O) CH 2 CN,
  • R 5 is selected from C 1 -C 5 alkyl, cyano, 3-5 membered saturated cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -SC 1 -C 5 alkyl, -O-(CH 2 ) p -(3-6 membered cycloalkyl) and -S-( CH2 ) p- (3-6 membered cycloalkyl);
  • q, p are independently selected from 0, 1, 2 and 3;
  • the condition is that when X 2 is N, R 2 is not -C(O)CH 2 CN; when X 2 is N, and two R 0 are substituted on adjacent carbon atoms, the two R 0 are connected to each other A 4- to 6-membered saturated carbocyclic ring is formed.
  • the present invention provides compounds of formula (I) above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, A prodrug, characterized in that the 4- to 6-membered saturated nitrogen heterocyclic ring and the 4- to 6-membered saturated carbocyclic ring are selected from one of the following groups, and 1 or 2 carbon atoms in the ring atoms are associated with the group Shared carbon atoms:
  • the present invention provides compounds of formula (I) above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, A prodrug, characterized in that the compound has the following formula (I-1) or the structural feature:
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-1) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, characterized in that R 2 is selected from
  • R 5 is selected from -S-(3-5 membered cycloalkyl), C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-1) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that R 1 is selected from C 1 -C 2 alkyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-1) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that X 1 is selected from CH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, A prodrug, characterized in that the compound has the structural features described in the following formula (I-2):
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, it is characterized in that, X is N ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 3 alkyl), -S(O) 2 CH 2 -(3-4 membered cycloalkyl) and wherein R 5 is selected from -S-(3-5 membered cycloalkyl), C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that X 2 is CR 4 ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 3 alkyl), -S(O) 2 CH 2 -(3-4 membered cycloalkyl), -C(O)CH 2 CN and R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that X 1 is selected from CH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, A prodrug, characterized in that the compound has the structural features described in the following formula (I-3):
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-3) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, it is characterized in that, X is N ;
  • R 2 is selected from
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-3) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that R 1 is selected from CH 3 .
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-3) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that X 1 is selected from CH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, A prodrug, characterized in that the compound has the structural features described in the following formula (I-4):
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-4) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, it is characterized in that, X is N ;
  • R 2 is selected from -S(O) 2 (C 1 -C 3 alkyl) and the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-4) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that R 1 is selected from CH 3 .
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-4) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that X 1 is selected from CH.
  • the present invention provides compounds of formula (I) above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, A prodrug, characterized in that the compound has the structural features described in the following formula (I-5):
  • X 4 is selected from CH or N;
  • Ring A represents the 5- to 6-membered saturated or unsaturated ring.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-5) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, it is characterised in that ring A is selected from one of the following groups:
  • X 5 , X 7 , X 9 , and X 10 are independently selected from NR 6 , CHR 6 and C(R 6 ) 2 ;
  • X 6 , X 8 , and X 11 are each independently selected from N and CR 6 .
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-5) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, characterized in that R 6 is selected from -H, -OH, C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkyl hydroxyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-5) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type, prodrug, it is characterised in that R 2 is selected from the following groups:
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-5) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph type and prodrug, characterized in that X 1 is selected from CH.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-5) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph Type, prodrug, is characterized in that:
  • X 4 is N
  • R 5 is selected from C 1 -C 3 alkoxy and -SC 1 -C 3 alkyl
  • X5 is each independently NR6 or CHR6 ;
  • X 6 is each independently N or CR 6 ;
  • R 6 is selected from -H, -OH, C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkylhydroxy.
  • the present invention provides the compound represented by the above formula (I-5) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph Type, prodrug, is characterized in that:
  • X 4 is N
  • R 5 is C 1 -C 3 alkoxy
  • One of X 6 is N and the other is CR 6 ;
  • R 6 is C 1 -C 3 alkyl.
  • the present invention provides a compound having the structure represented by general formula (a) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs Type, prodrug:
  • L is NR c or bond
  • Y 1 is selected from CH or N;
  • Y 2 is selected from CH or N;
  • Y 3 is selected from CH or N;
  • R a is selected from -C(O)R 7 , -C(O)NR 8 R 9 , -S(O) 2 R 10 and -S(O) 2 NR 10 R 11 ;
  • R b is selected from -H, -CN, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -NR'R", -OR x and -SR x ;
  • R c is H or C 1-6 alkyl
  • R 7 is a 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the following: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 independently A 5-8 membered heterocyclic group of heteroatoms selected from N, O and S; the aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups are each optionally via 1-3 substituents independently selected from the following Substituted: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 9 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R 10 is selected from C 1-6 alkyl, 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S and a 5-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, and S; Substituted with substituents independently selected from the group consisting of: -H, -ORx , -SRx , -CN, halogen, C1-6alkyl , and halogenated C1-6alkyl ;
  • R 11 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound having a structure represented by general formula (b), (b-1) or (b-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs:
  • Y 1 is selected from CH and N, wherein when Y 1 is CH, it is substituted with R b ;
  • R b is selected from -H, -CN, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -NR'R", -OR x and -SR x ;
  • R a is selected from -C(O)R 7 , -C(O)NR 8 R 9 , -S(O) 2 R 10 and -S(O) 2 NR 10 R 11 ;
  • R 7 is a 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the following: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 independently A 5-8 membered heterocyclic group of heteroatoms selected from N, O and S; the aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups are each optionally via 1-3 substituents independently selected from the following Substituted: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 9 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R 10 is selected from C 1-6 alkyl, 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S and a 5-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, and S; Substituted with substituents independently selected from the group consisting of: -H, -ORx , -SRx , -CN, halogen, C1-6alkyl , and halogenated C1-6alkyl ;
  • R 11 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (b), (b-1) or (b-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • Y 1 is N
  • R a is selected from -C(O)NR 8 R 9 ;
  • R 9 is -H
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S 5-8 membered heterocyclyl of heteroatoms; each of said aryl, heteroaryl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from: -H, -ORx , -SRx , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (b), (b-1) or (b-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • Y 1 is N
  • R a is selected from -C(O)NR 8 R 9 ;
  • R 9 is -H
  • R 8 is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S; each of said phenyl and heteroaryl is optionally independently selected from 1-3 Substituted from the following substituents: -OR x , -SR x and -CN;
  • R x is selected from C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (b), (b-1) or (b-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • Y 1 is N
  • R a is selected from -C(O)NR 8 R 9 ;
  • R 9 is -H
  • R 8 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N and S; the heteroaryl is optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from: -OR x and -SR x ;
  • R x is C 1-4 alkyl
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (b), (b-1) or (b-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • Y 1 is N
  • R a is selected from -C(O)NR 8 R 9 ;
  • R 9 is -H
  • R 8 is a 5-membered heteroaryl containing 3 heteroatoms independently selected from N and S; the heteroaryl is substituted with substituents independently selected from: -ORx and -SRx ;
  • R x is C 1-4 alkyl, preferably methyl or ethyl
  • n1 0;
  • n1 2;
  • n2 1
  • the present invention provides a compound having the structure represented by general formula (c) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph Type, prodrug:
  • R a is selected from -C(O)R 7 , -C(O)NR 8 R 9 , -S(O) 2 R 10 and -S(O) 2 NR 10 R 11 ;
  • R b is selected from -H, -CN, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -NR'R", -OR x and -SR x ;
  • R 7 is a 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the following: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 independently A 5-8 membered heterocyclic group of heteroatoms selected from N, O and S; the aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups are each optionally via 1-3 substituents independently selected from the following Substituted: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 9 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R 10 is selected from C 1-6 alkyl, 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S and a 5-8 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, and S; Substituted with substituents independently selected from the group consisting of: -H, -ORx , -SRx , -CN, halogen, C1-6alkyl , and halogenated C1-6alkyl ;
  • R 11 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (c) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, poly Crystalline forms, prodrugs, wherein:
  • Ra is selected from -S(O) 2 R 10 and -S(O) 2 NR 10 R 11 ;
  • R b is selected from -CN, halogen, -OR x and -SR x ;
  • R 10 is selected from C 1-6 alkyl and 5-8-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S; the heteroaryl is optionally selected from 1-3 independently Substituted from the following substituents: -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R 11 is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (c) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, poly Crystalline forms, prodrugs, wherein:
  • Ra is selected from -S(O) 2 R 10 ;
  • R b is -CN
  • R 10 is C 1-6 alkyl
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is 1, 2 or 3;
  • n2 is 1, 2 or 3.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (c) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, multiple Crystal form, prodrug, wherein: R a is -S(O) 2 R 10 ;
  • R b is -CN
  • R 10 is C 1-4 alkyl, preferably propyl
  • n1 0;
  • n2 2;
  • n1 2;
  • n2 1
  • the present invention provides a compound having a structure represented by general formula (d), (d-1) or (d-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs,
  • Y 1 is selected from CH and N;
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 independently A 5-8 membered heterocyclic group of heteroatoms selected from N, O and S; the aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups are each optionally via 1-3 substituents independently selected from the following Substituted: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R b is selected from -H, -CN, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -NR'R", -OR x and -SR x ;
  • R c is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R d is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R e is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • R' and R" are each independently selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • p1 is 0, 1 or 2;
  • p2 is 0, 1 or 2;
  • q1 0, 1 or 2;
  • q2 0, 1 or 2.
  • the present invention provides a compound having a structure represented by general formula (e), (e-1) or (e-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs,
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 independently A 5- to 8-membered heterocyclic group of heteroatoms selected from N, O and S; the aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups are each optionally via 1-3 substituents independently selected from the following Substituted: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • R c is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R d is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R e is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • p1 is 0, 1 or 2;
  • p2 is 0, 1 or 2;
  • q1 0, 1 or 2;
  • q2 0, 1 or 2.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (e), (e-1) or (e-2) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • R 8 is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S; each of said phenyl and heteroaryl is optionally independently selected from 1-3 Substituted from the following substituents: -OR x , -SR x , -CN and halogen;
  • R c is selected from -H and C 1-6 alkyl
  • R d is selected from -H and C 1-6 alkyl
  • R e is selected from -H and C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • p1 is 0, 1 or 2;
  • p2 is 0, 1 or 2;
  • q1 0, 1 or 2;
  • q2 0, 1 or 2.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (e), (e-1) or (e-2) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • R 8 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N and S; the heteroaryl is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from: -OR x and -SR x ;
  • R c is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R d is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R e is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R x is C 1-4 alkyl
  • p1 is 1 or 2;
  • p2 is 1 or 2;
  • q1 is 1 or 2;
  • q2 is 1 or 2.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (e), (e-1) or (e-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • R 8 is a 5-membered heteroaryl group containing 3 heteroatoms independently selected from N and S; the heteroaryl group is substituted with -OR x ;
  • R c is C 1-4 alkyl, preferably methyl
  • R d is -H
  • Re is -H
  • R x is C 1-4 alkyl, preferably methyl
  • p1 is 1;
  • p2 is 1;
  • the present invention provides a compound having the structure represented by general formula (f), (f-1) or (f-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs,
  • R 8 is selected from 6-10 membered aryl, 5-8 membered cycloalkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and 1-3 independently A 5- to 8-membered heterocyclic group of heteroatoms selected from N, O and S; the aryl, cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups are each optionally via 1-3 substituents independently selected from the following Substituted: -H, -OR x , -SR x , -CN, halogen, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl;
  • Rc and Rf together with the atoms to which they are attached form a 5-8 membered heteroaryl containing 1-2 heteroatoms independently selected from N, O and S or 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and A 5-8 membered heterocyclyl of a heteroatom of S; the heteroaryl or heterocyclyl is substituted with a substituent independently selected from the group consisting of: -H, oxo, -ORx , -SRx , -CN, halogen , C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl and hydroxy substituted C 1-6 alkyl;
  • R d is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R e is selected from -H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl and -C 2-6 alkynyl;
  • p1 is 0, 1 or 2;
  • p2 is 0, 1 or 2;
  • q1 0, 1 or 2;
  • q2 0, 1 or 2.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (f), (f-1) or (f-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • R 8 is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S; each of said phenyl and heteroaryl is optionally independently selected from 1-3 Substituted from the following substituents: -OR x , -SR x , -CN and halogen;
  • Rc and Rf taken together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-2 heteroatoms independently selected from N, O, and S; the heteroaryl group is independently selected from 1-2 Substituted from the following substituents: -OR x , -SR x , C 1-4 alkyl and hydroxy substituted C 1-4 alkyl;
  • R d is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R e is selected from -H and C 1-4 alkyl
  • R x is selected from -H, C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl
  • p1 is 0, 1 or 2;
  • p2 is 0, 1 or 2;
  • q1 0, 1 or 2;
  • q2 0, 1 or 2.
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (f), (f-1) or (f-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • R 8 is a 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from N and S; the heteroaryl is optionally substituted with 1-3 -OR x ;
  • R c and R f taken together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group containing 2 N atoms; the heteroaryl group is selected from -H, C 1-4 alkyl and hydroxy through 1-2 Substituent substitution of substituted C 1-4 alkyl;
  • R d is -H
  • Re is -H
  • R x is C 1-4 alkyl
  • p1 is 1;
  • p2 is 1;
  • the present invention provides the above-mentioned compound having the structure represented by general formula (f), (f-1) or (f-2) or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate , metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs, wherein:
  • R 8 is a 5-membered heteroaryl group containing 3 heteroatoms independently selected from N and S; the heteroaryl group is substituted with -OR x ;
  • R c and R f together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heteroaryl group containing 2 N atoms; the heteroaryl group is substituted with C 1-4 alkyl, preferably methyl;
  • R d is -H
  • Re is -H
  • R x is C 1-4 alkyl, preferably methyl
  • p1 is 1;
  • p2 is 1;
  • the compound is selected from the following structures:
  • Embodiments of the present invention also provide a method for preparing the compound, comprising the steps of:
  • a compound of formula (I) is subjected to a substitution or condensation reaction with a compound comprising R 2 ;
  • R 1 in L 0 can form a 5- to 6-membered unsaturated ring together with R 4 in X 2 ; the 5- to 6-membered unsaturated ring is substituted by R 6 ;
  • X represents halogen
  • L 0 , R 1 , R 0 , R 2 , R 6 , X 1 , X 2 , R 4 , X 3 , n and m are as defined above.
  • the compound of formula (I) is subjected to a condensation reaction with the compound containing R 2 .
  • the reagent used may be N,N'-carbonyldiimidazole (CDI).
  • R 4 is -NH 2
  • R 1 is -H
  • R 1 in L 0 can form a 5- to 6-membered unsaturated ring together with R 4 in X 2 , which refers to a cyclization reaction.
  • An embodiment of the present invention also provides a pharmaceutical composition, characterized in that the pharmaceutical composition comprises the above-mentioned compound or its stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutical Acceptable salts, polymorphs, prodrugs above.
  • Embodiments of the present invention also provide compounds as described above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs thereof prepared with phenol Use of a drug for the inhibitory activity of the amino-kinase JAK.
  • Embodiments of the present invention also provide compounds as described above, or stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs, prodrugs thereof, prepared with prophylactic Or the application in the medicine of the efficacy of treating autoimmune disease, skin disease, allergic disease, organ rejection, cancer, dry eye disease, myelofibrosis, polycythemia.
  • Embodiments of the present invention also provide compounds as described above, or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph, prodrug or as described above thereof A pharmaceutical composition for inhibiting the tyrosine kinase JAK.
  • Embodiments of the present invention also provide compounds as described above, or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph, prodrug or as described above thereof
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, skin disease, allergic disease, organ rejection, cancer, dry eye disease, myelofibrosis and polycythemia.
  • Embodiments of the present invention also provide a method of inhibiting the tyrosine kinase JAK comprising administering a compound as described above, or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable compound thereof Accepted salts, polymorphs or prodrugs or pharmaceutical compositions as described above.
  • Embodiments of the present invention also provide a method of preventing or treating a disease selected from the group consisting of autoimmune disease, skin disease, allergic disease, organ rejection, cancer, dry eye disease, myelofibrosis and polycythemia, which This includes administering a compound as described above, or a stereoisomer, N-oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, polymorph or prodrug thereof or a pharmaceutical composition as described above.
  • the autoimmune disease is lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, or autoimmune thyroid disease;
  • the skin disease is psoriasis, rash or atopic dermatitis;
  • the allergic condition is asthma or rhinitis;
  • the organ transplant rejection is allogeneic suppression rejection or graft-versus-host disease;
  • the cancer is kidney cancer , liver cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, breast cancer, prostate cancer, head and neck cancer, thyroid cancer, lung cancer, glioblastoma, melanoma, lymphoma or leukemia.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • HPLC measurement was performed using an Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6 mm).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the size of the TLC separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by using or according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Annagy Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology and other companies.
  • Nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1 L.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • Room temperature is the most suitable reaction temperature, which is 20°C to 30°C.
  • TBSOTf tert-butyldimethylsilyl triflate
  • DIEA N,N-diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • CDI N,N'-carbonyldiimidazole
  • TsOH p-toluenesulfonic acid
  • TsCl 4-methylbenzenesulfonyl chloride
  • Pd/C palladium/carbon
  • 6-(5-Cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate tert-butyl ester 1B 400 mg, 1.13 mmol was dissolved in an ethyl acetate solution of hydrogen chloride (10 mL, 1.5 mol/L), and the solution was stirred at room temperature to react overnight.
  • Step 3 4-(1-(2-cyanoacetyl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 5-carbonitrile (compound 1)
  • Step 2 6-(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6 - tert-butyl diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate 2C
  • 6-(5-Cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate tert-butyl ester 1B 400 mg, 1.13 mmol was dissolved in an ethyl acetate solution of hydrogen chloride (10 mL, 1.5 mol/L), and the solution was stirred at room temperature to react overnight.
  • Step 2 4-(1,6-Diazaspiro[3.5]nonan-6-yl)-7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (5C)
  • 6-(7-Tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.5]nonane-1-carboxylate tert-butyl ester 5B 130 mg, 0.26 mmol was dissolved in a dichloromethane solution (10 mL), TBSOTf (103 mg, 0.39 mmol) was added, and the solution was stirred at room temperature and reacted overnight.
  • the third step 4-(1-(propylsulfonyl)-1,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-yl)-7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine 5D
  • tert-butyl 7-oxo-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate 500 mg, 2.4 mmol
  • methylamine aqueous solution 5 mL
  • NaBH 3 CN 630 mg, 10 mmol
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 7-(methylamino)-2-azaspiro[3.5]nonane- 2-Carboxylic acid tert-butyl ester 6B (500 mg, crude).
  • Step 2 7-(methyl(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino )-2-Azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate tert-butyl ester (6C)
  • Step 3 N-methyl-N-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (6D)
  • Nonane-2-carboxamide 6E was a white solid (180 mg, 50.4% yield).
  • N-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-7-(methyl(7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxamide 6E 180 mg, 0.32 mmol was dissolved in DCM (4 mL) ), added TFA (2 mL), and reacted at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was concentrated, purified by preparative HPLC, and lyophilized to obtain N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-7-(methyl(7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxamide (compound 6) was a white solid (5 mg, 3.6% yield).
  • Step 4 N-(3-(Ethylthio)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) -1,6-Diazaspiro[3.5]nonane-1-carboxamide (Compound 8)
  • the white solid compound methanesulfonic acid (3aR,5s,6aS)-5',5'-dimethylhexahydro-1H-spiro[cyclopentadiene-2,2'-[1,3]dioxane ]-5-yl ester 9D (700 mg, 2.3 mmol) was dissolved in methanol (3 mL), then 30% methylamine ethanol solution (5 mL, 11.5 mmol) was added at 0 °C with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for further reaction 16 Hour.
  • Step 7 (2r,3aR,5r,6aS)-5-(methyl(7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydrocyclopenta Dien-2-ol (9H)
  • Step 8 Methanesulfonic acid (2r,3aR,5r,6aS)-5-(methyl(7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydro cyclopentadien-2-yl ester (9I)
  • Step 9 N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-azidooctahydrocyclopentadien-2-yl)-N-methyl-7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-amine (9J)
  • Methanesulfonic acid (2r,3aR,5r,6aS)-5-(methyl(7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydrocyclopenta Dien-2-yl ester 9I (80 mg, 0.198 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 mL), then tetrabutylamine azide (112 mg, 0.396 mmol) was added with stirring. The mixture was stirred at 90°C for 3 hours under nitrogen protection.
  • Step 10 (2s,3aR,5r,6aS)-N2 - methyl - N2-(7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)octahydro Cyclopentadiene-2,5-diamine (9K)
  • Step 12 N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydrocyclopentadiene -2-yl)propane-1-sulfonamide (compound 9)
  • the first step 4-chloro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile (10A)
  • Step 2 6-(5-cyano-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl )-1,6-diazaspiro[3.5]nonane-1-carboxylate tert-butyl ester (10B)
  • the third step 4-(1,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- Pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile (10C)
  • Step 4 6-(5-cyano-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl )-N-(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1,6-diazaspiro[3.5]nonane-1-carboxamide (10D)
  • Step 5 6-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazole-5 -yl)-1,6-diazaspiro[3.5]nonane-1-carboxamide (Compound 10)
  • the first step 4-chloro-1-toluenesulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile (11A)
  • Step 2 (3aR,5s,6aS)-5-((5-cyano-1-toluenesulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)(methyl)amino) Hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate tert-butyl ester (11B)
  • the third step 4-(methyl((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopentadieno[c]pyrrol-5-yl)amino)-1-toluenesulfonyl-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridine-5-carbonitrile (11C)
  • Step 4 (3aR,5s,6aS)-5-((5-cyano-1-toluenesulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)(methyl)amino) -N-(3-(Methylthio)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (11D)
  • Step 5 (3aR,5s,6aS)-5-((5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)(methyl)amino)-N-(3- (Methylthio)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (Compound 11)
  • Step 2 (3aR,5s,6aS)-5-((5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)(methyl)amino)-N-(3- (Ethylthio)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (Compound 12)
  • Step 6 5-Nitro-N-((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopentadieno[c]pyrrol-5-yl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-amine (13H)
  • the seventh step (3aR,5s,6aS)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-((5-nitro-1-(benzenesulfonyl) Acyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (13I)
  • the ninth step (3aR,5s,6aS)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5-(6-(benzenesulfonyl)imidazo[4] ,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (13K)
  • Step 10 (3aR,5s,6aS)-5-(imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)-N-(3-methoxy yl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (Compound 13)
  • the first step (3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-hydroxyethyl)-6-(benzenesulfonyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2, 3-b]pyridin-1(6H)-yl)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2 (1H)-Carboxamide (15A)
  • Step 2 (3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-hydroxyethyl)imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1( 6H)-yl)-N-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)hexahydrocyclopentadieno[c]pyrrole-2(1H)-carboxamide (compound 15)
  • the first step 1-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(methyl(7-toluene) Sulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydrocyclopentadien-2-yl)urea (16A)
  • Step 2 N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(methyl(7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydro cyclopentadien-2-yl)propane-1-sulfonamide 18B
  • the first step 1-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(methyl(7-toluene) Sulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)octahydrocyclopentadien-2-yl)urea 19A
  • Methanesulfonic acid (3aR,5s,6aS)-5',5'-dimethylhexahydro-1H-spiro[cyclopentadiene-2,2'-[1,3]dioxane]-5 -Base ester 9D (16 g, crude product) and tetrabutylammonium azide (22.4 g, 78.84 mmol) were dissolved in acetonitrile (30 mL) and reacted at 90 °C for 4 h under nitrogen protection.
  • the third step N-((3aR,5r,6aS)-5',5'-dimethylhexahydro-1H-spiro[cyclopentadiene-2,2'-[1,3]dioxane ]-5-yl)-5-nitro-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine 20C
  • N-((3aR,5r,6aS)-5',5'-dimethylhexahydro-1H-spiro[p-cyclopentadiene-2,2'-[1,3]dioxane]-5 -yl)-5-nitro-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-amine 20C (6.2 g, 11.7 mmol) was dissolved in acetone (30 mL), water was added (10 mL) and TsOH (203 mg, 1.18 mmol) and stirred at room temperature for 15 h.

Abstract

提供一种氮杂并环化合物、其制备方法及其用途。所述氮杂并环化合物具有通式(I)所示结构。该氮杂并环化合物具有优异的酪氨酸激酶JAK抑制活性，可以作为酪氨酸激酶JAK抑制剂，解决多种JAK-STAT信号通路相关的炎症性疾病或肿瘤性疾病。

Description

氮杂并环化合物、其制备方法及其用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种氮杂并环化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)为细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。酪氨酸激酶JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。已知JAK3和γc亚单位与连锁严重联合免疫(SCID)有关。JAK2对红细胞和血小板的生成至关重要，JAK2突变还可导致骨髓增生性疾病。而JAK1与真性红细胞增多症有关。
JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK-STAT信号通路是细胞外信号(细胞因子)膜受体和细胞核之间的快速细胞内通讯途径。与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。JAK-STAT信号通路被已知的50多种不同的细胞因子受体激活，这些信号来自于促炎细胞因子，抗炎细胞因子，造血细胞生长因子和代谢因子。目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。
因此，新型酪氨酸激酶JAK抑制剂的研发具有广阔应用前景并且也是迫切需要的。现有技术披露了一些JAK抑制剂，然而，本领域对于具有高选择性的JAK抑制剂仍存在需求。
发明内容
基于此，本发明提供了一种氮杂并环化合物，该氮杂并环化合物具有优异的酪氨酸激酶JAK抑制活性，可以作为酪氨酸激酶JAK抑制剂，解决多种JAK-STAT信号通路相关的炎症性疾病或肿瘤性疾病。
具体技术方案如下：
具有通式(I)所示结构的氮杂并环化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
Figure PCTCN2021135357-appb-000001
其中，L 0选自单键和NR 1；
X 1选自CH和N；
X 2选自CR 4和N；
R 4为氰基，
R 1选自-H和C 1-C 3烷基，或R 1可以与R 4一起形成5～6元饱和或不饱和环；所述5～6元饱和或不饱和环任选被R 6取代；
R 6选自-H、＝O、-OH、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷基羟基；
X 3选自CH和N；
n选自1和2；
m＝2；两个R 0取代于同一碳原子之上或取代于相邻碳原子之上，且两个R 0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环；所述4～6元饱和氮杂环和4～6元饱和碳环分别独立地任选被R 2取代；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-NH-C(O)CH 2CN、
Figure PCTCN2021135357-appb-000002
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；
q、p分别独立选自0、1、2和3；
条件是，当X 2为N时，R 2不为-C(O)CH 2CN；当X 2为N，且两个R 0取代于相邻碳原子之上时，两个R 0互相连接形成4～6元饱和碳环。
在其中一个示例中，式(I)中，L 0选自单键和NR 1；R 1选自-H和C 1-C 3烷基。在另外一个示例中，L 0还可以选自烷基、环烷基和杂环基。在另外一个示例中，R 1还可以选自其它烷基、环烷基和杂环基。
在其中一个示例中，式(I)中，X 1选自CH和N。
在其中一个示例中，式(I)中，X 2选自CR 4和N。其中，R 4选自氰基。在另外一个示例中，R 4还可以选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
在其中一个示例中，R 1与R 4一起形成5～6元不饱和环；所述5～6元不饱和环被R 6取代；R 6选 自-H、＝O、-OH、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷基羟基。更进一步地，R 1与R 4一起形成的5～6元不饱和环包括但不限于如下基团之一：
Figure PCTCN2021135357-appb-000003
其中，X 5、X 7、X 9、X 10分别独立地选自NR 6、CHR 6和C(R 6) 2；
X 6、X 8、X 11分别独立地选自N和CR 6。
在其中一个示例中，式(I)中，X 3选自CH和N。
在其中一个示例中，式(I)中，m＝2；两个R 0取代于同一碳原子之上或取代于相邻碳原子之上，且两个R 0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环。
在其中一个实施方案中，所述4～6元饱和氮杂环和4～6元饱和碳环选自如下基团中的一种，环原子中有1或2个碳原子为与基团
Figure PCTCN2021135357-appb-000004
所共有的碳原子：
Figure PCTCN2021135357-appb-000005
在另外一个示例中，两个R 0还可以互相连接形成杂环基或环烷基。
进一步地，4～6元饱和氮杂环和4～6元饱和碳环分别独立地被R 2取代；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-NH-C(O)CH 2CN和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000006
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3。
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，所述的化合物具有如下式(I-1)所示的结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000007
在其中一个实施方案中，R 2选自
Figure PCTCN2021135357-appb-000008
其中，R 5选自-S-(3-5元环烷基)、C 1-C 3烷氧基或-S-C 1-C 3烷基。
在其中一个示例中，式(I-1)中，X 1选自CH和N。进一步地，X 1选自CH。
在其中一个示例中，式(I-1)中，R 4选自氰基。
在其中一个示例中，式(I-1)中，R 1选自-H和C 1-C 3烷基。进一步地R 1选自C 1-C 2烷基。更进一步地，R 1选自甲基。在另外一个示例中，R 1还可以选自其它烷基、环烷基和杂环基。
在其中一个示例中，式(I-1)中，R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000009
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5烷基巯基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3。
在其中一个实施方案中，R 1选自C 1-C 2烷基。
在其中一个实施方案中，X 1选自CH。
更进一步地，R 2选自如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000010
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，所述的化合物具有如下式(I-2)或所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000011
在其中一个示例中，式(I-2)中，X 1选自CH和N。进一步地，X 1选自CH。
在其中一个示例中，式(I-2)中，X 2选自CR 4和N。其中，R 4选自氰基。在另外一个示例中，R 4还可以选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。进一步地，X 2选自C-CN。进一步地，X 2选自N。
在其中一个示例中，式(I-2)中，R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000012
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、C 1-C 5烷基巯基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3。
在其中一个实施方案中，X 2为N；R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2CH 2-(3-4元环烷基)和
Figure PCTCN2021135357-appb-000013
其中，R 5选自-S-(3-5元环烷基)、C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
更进一步地，R 2选自如下基团中的一种：
-S(O) 2-丙基、-S(O) 2-O-环丙基、
Figure PCTCN2021135357-appb-000014
Figure PCTCN2021135357-appb-000015
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，X 2为CR 4；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2CH 2-(3-4元环烷基)、-C(O)CH 2CN和
Figure PCTCN2021135357-appb-000016
R 5选自C 1-C 3烷氧基。
更进一步地，R 2选自如下基团中的一种：
-S(O) 2-丙基、-S(O) 2-O-环丙基和-C(O)CH 2CN。
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，X 1选自CH。
在其中一个实施方案中，所述的化合物具有如下式(I-3)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000017
在其中一个示例中，式(I-3)中，X 1选自CH和N。进一步地，X 1选自CH。
在其中一个示例中，式(I-3)中，X 2选自CR 4和N。其中，R 4选自氰基。在另外一个示例中，R 4还可以选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。进一步地，X 2为N。
在其中一个示例中，式(I-3)中，R 1选自-H和C 1-C 3烷基。在另外一个示例中，R 1还可以选自其它烷基、环烷基和杂环基。进一步地，R 1选自CH 3。
在其中一个示例中，式(I-3)中，R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-NH-C(O)CH 2CN和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000018
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3。
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，X 2为N；
R 2选自
Figure PCTCN2021135357-appb-000019
其中，R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
更进一步地，R 2选自如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000020
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，R 1选自CH 3。
在其中一个实施方案中，X 1选自CH。
在其中一个实施方案中，所述的化合物具有如下式(I-4)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000021
在其中一个示例中，式(I-4)中，X 1选自CH和N。进一步地，X 1选自CH。
在其中一个示例中，式(I-4)中，X 2选自CR 4和N。其中，R 4选自氰基。在另外一个示例中，R 4还可以选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。进一步地，X 2为N。
在其中一个示例中，式(I-4)中，R 1选自-H和C 1-C 3烷基。在另外一个示例中，R 1还可以选自其它烷基、环烷基和杂环基。进一步地，R 1选自CH 3。
在其中一个示例中，式(I-4)中，R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000022
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3。
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，X 2为N；R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)或如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000023
其中，R 5选自C 1-C 3烷氧基或-S-C 1-C 3烷基。更进一步地，R 2选自S(O) 2-丙基和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000024
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳 基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，R 1选自CH 3。
在其中一个实施方案中，X 1选自CH。
在其中一个实施方案中，所述的化合物具有如下式(I-5)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000025
X 4选自CH或N；
环A表示所述5～6元饱和或不饱和环。
在其中一个实施方案中，环A选自如下基团之一：
Figure PCTCN2021135357-appb-000026
其中，X 5、X 7、X 9、X 10分别独立地选自NR 6、CHR 6或C(R 6) 2；
X 6、X 8、X 11分别独立地选自N或CR 6。
进一步地，环A选自
Figure PCTCN2021135357-appb-000027
在其中一个示例中，式(I-5)中，X 1选自CH和N。进一步地，X 1选自CH。
在其中一个示例中，式(I-5)中，X 4选自CH。在另外一个实施方案中，X 4选自N。
在其中一个示例中，式(I-5)中，R 6选自-H、-OH、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷基羟基。
进一步地，式(I-5)中，R 6选自-H、-OH、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷基羟基。更进一步地，R 6选自-H、-OH、甲基和-CH(CH 3)OH。
在其中一个示例中，式(I-5)中，R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-NH-C(O)CH 2CN和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000028
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元的饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；q、p分别独立选自0、1、2和3。
进一步地，R 2选自如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000029
R 5选自C 1-C 3烷氧基。
更进一步地，R 2选自如下基团中的一种：
Figure PCTCN2021135357-appb-000030
在另外一个示例中，R 2还可以选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。作为优选地，前述R 2中包含-S-或-S(O) 2-，或者被至少一个氰基或巯基取代。
在其中一个实施方案中，R 6选自-H、-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基羟基。
在其中一个实施方案中，R 2选自如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000031
R 5选自C 1-C 3烷氧基或-S-C 1-C 3烷基。
在其中一个实施方案中，X 1选自CH。
在其中一个实施方案中，所述氮杂并环化合物选自如下化合物中的一种：
Figure PCTCN2021135357-appb-000032
本发明还提供一种氮杂并环化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药的制备方法，所述的化合物的制备方法包括如下步骤：
Figure PCTCN2021135357-appb-000033
Figure PCTCN2021135357-appb-000034
中间体1与中间体2进行取代反应，制备式(I)化合物；
式(I)化合物与包含R 2的化合物进行取代或缩合反应；
作为选择，L 0中的R 1可以与X 2中的R 4一起形成5～6元不饱和环；所述5～6元不饱和环被R 6取代；
其中包含R 2的化合物选自如下化合物中的一种：
R 2-X、R 2-H、
Figure PCTCN2021135357-appb-000035
X表示卤素，L 0、R 1、R 0、R 2、R 6、X 1、X 2、R 4、X 3、n和m的定义同上所述。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药。
本发明还提供如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药在制备具有酪氨酸激酶JAK抑制活性的药物中的应用。
本发明还提供如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药在制备具有预防或治疗自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症的功效的药物中的应用。
在其中一个实施方案中，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、***癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果中的一种或多种：
本发明提供了一种氮杂并环化合物，其可以作为新型的酪氨酸激酶JAK抑制剂，发挥较佳的酪氨酸激酶JAK抑制活性，能够解决多种JAK-STAT信号通路相关的炎症性疾病或肿瘤性疾病。同时，在研究过程中发现，该氮杂并环化合物对JAK1具有良好的选择性抑制活性。在大鼠关节炎模型(CIA) 研究中，与对照相比，本发明化合物显著降低CIA大鼠后肢足容积和关节炎指数(AI)。另外，本发明化合物具有明显的药代动力学优势。
附图说明
图1.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠体重的影响。
图2.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠后足足容积的影响(n＝10)。
图3.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠关节炎指数的影响(n＝10)。
图4.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠后足足容积的影响。
图5.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠关节炎指数的影响。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的氮杂并环化合物、其制备方法及其用途作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文在说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。文所使用的术语“和/或”意指一个或多个相关的所列项目中的任意一种和所有项目的组合。
术语“光学异构体”如果没有特殊说明，应包括所有异构体中的一种或它们的混合物，例如，双键、环中的几何异构体(E型、Z型、顺式的(cis)、反式的(trans))，直链烷基和支链烷基中由存在不对称碳原子等而产生的光学异构体(R型、S型)及它们任意比例的混合物。外消旋混合物以及所有的由互变异构体产生的异构体均包括在本发明中。另外，每种化合物结构均可以为具有相同分子式的不同立体异构体，其中的立体异构体还包括对映异构体和非对映异构体，对映异构体即为光学异构体，非对映异构体为不成手性对映的立体异构体，与本发明化合物具有相同分子式的不同异构体也在本发明的保护范围内。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物可以通过传统的方法转化为相应的盐，其在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。该盐可以为化合物与无机和/或有机酸和/或与无机和/或有机碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将本发明的化合物或其立体异构体或溶剂合物，与一定数量的酸或碱适当混合而得到的。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷却干燥制得。具体地，盐优选为水溶性的药学上可接受的无毒酸加成盐，实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸 以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中传统的其他方法(例如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐还可以包括衍生自适当碱的盐，包括碱金属盐、碱土金属盐以及铵盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子与无毒铵、季铵以及胺阳离子形成的盐。
术语“溶剂化物”也可以称为“溶剂化合物”、“溶剂合物”，指的是含有溶剂分子的化合物，其中溶剂分子可以以包括配位键、共价键、范德华力、离子键、氢键等方式与化合物分子相结合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、***等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在一些情况下，所述溶剂化物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液状态的溶剂化物和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“前药”是指当被施用至生物体时由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类似物或潜在形式。合适的实例包括但不限于：化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
"任选的"或"任选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该术语包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包 括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
术语“代谢产物”是指物质包括本发明化合物在体内新陈代谢中产生的产物，包括中间代谢产物和最终代谢产物。
术语“多晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂化物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。烷基优选为例如C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基和C 1-C 3烷基。以“C 1-C 3烷基”为例，其是指包含1～3个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH 3) 2)。
“烯基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳双键。在其中一个实例中，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更进一步优选为2至6个碳原子。烯基的非限定实例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
“炔基”是本发明定义的烷基中包含至少一个碳-碳叁键。在其中一个实例中，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子,更进一步优选2-6个碳原子。炔基的非限定实例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，并且取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
术语“饱和或不饱和环”包括如下定义的碳环基、杂环基、芳基和杂芳基。
“碳环基”或“环烷基”是指饱和或者部分不饱和的环状含碳基团，例如4-6元(例如5-6元)的饱和碳环和5-6元的部分不饱和碳环。在其中一个实施方案中，碳环基是3至4元的单环、3至5元的单环、3至6元的单环、3至8元的单环、3至10元的单环、5至8元的单环、5至6元的单环、4至12元双环或者10至15元三环***。碳环包括桥环或者螺环。碳环基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环基可以任选被取代。当被取代时，取代基优选为1至5个，并且所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、硝基、氰基和氨基。
进一步，术语“饱和环烷基”包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“3-6元的饱和环烷基”是指包含3～6个碳原子的环烷基，每次出现时，可以互相独立地为C 3环烷基、C 4环烷基、C 5环烷基或C 6环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选地，饱和环烷基为4-6元饱和碳环，进一步优选为5-6元饱和碳环。
相应地，术语“饱和氮杂环基”是指饱和环烷基中至少一个环碳原子被N取代。
术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。进一步，术语“卤代烷基”是指经卤素基团取代的烷基，其中烷基如上文所定义，优选为卤代C 1-6烷基、卤代C 1-5烷基、卤代C 1-4烷基、卤代C 1-3烷基和卤代C 1-2烷基。
术语“氰基”是指-CN。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羟基”是指-OH。进一步，术语“烷基羟基”是指经羟基取代的烷基，其中烷基如上文所定义，优选为C 1-6烷基羟基、C 1-5烷基羟基、C 1-4烷基羟基、C 1-3烷基羟基和C 1-2烷基羟基。
术语“烷氧基”是指具有-O-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“C 1-C 5烷氧基”是指烷基部分包含1～5个碳原子，“C 1-C 3烷氧基”是指烷基部分包含1～3个碳原子。
术语“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，优选为6-10元芳基。对于多环的环种，至少一个是芳族环系。包含该术语的短语，例如，“5-6元芳基”是指芳香环系包含5-6个环原子。优选地，芳基为苯基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳基，其可为单环或稠合环，所述杂原子独立地选自N、O和S，优选为5-12元杂芳基，优选为5-8元杂芳基，更优选为5-6元杂芳基，更优选为5元杂芳基。杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、***基、四氢吡咯基和噻二唑基。在某一方案中，典型地含1个或多个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。除非另外说明，“5-元杂芳基” 为包含一个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，吡咯基、呋喃基以及噻吩基；包含两个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑基以及异噻唑基；包含三个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，噻唑基、噁二唑基以及噻二唑基；包含四个杂原子的示例性5-元杂芳基基团包括但不限于，四唑基。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或者部分不饱和的含杂原子的环状基团，所述杂原子选自N、O和S。进一步，术语“杂环基”指的是非芳香环的一个或多个构成环的原子是杂原子、其余为碳的稳定的3-10元饱和杂环***的基团。所述的杂原子包括而不限于氮原子、氧原子和硫原子等。所述杂环基可以是3至8元的单环、5至8元的单环、5至6元的单环、4至12元双环或者10至15元三环***，优选3至10元杂环基，且包含至少1个，优选1至4个选自N、O或S的杂原子。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括并环的(稠合的)、桥联的(桥环的)或螺的环***(例如二环***(“二环的杂环烷基”)。二环杂环烷基的环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫杂环戊基，二硫杂环戊基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫杂环己烷基，吗啉基，硫吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚烷基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，典型的杂环基为含1个或多个，优选1-4个，更优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基。在一个实施方案中，“杂环烷基”为4-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“-C 1-C 3卤代烷基”中的烷基应当理解为亚烷基。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
此外，术语“包括”、“包含”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、核磁等传统方法鉴定化合物，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…分别独立地”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…分别独立地”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2021135357-appb-000036
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明涉及如下技术方案：
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(I)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
Figure PCTCN2021135357-appb-000037
其中，L 0选自单键和NR 1；
X 1选自CH和N；
X 2选自CR 4和N；
R 4为氰基，R 1选自-H和C 1-C 3烷基，或R 1与R 4一起形成5～6元饱和或不饱和环；所述5～6元饱和或不饱和环被R 6取代；
R 6选自-H、＝O、-OH、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷基羟基；
X 3选自CH和N；
n选自1和2；
m＝2；两个R 0取代于同一碳原子之上或取代于相邻碳原子之上，且两个R 0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环；所述4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环分别独立地被R 2取代；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-NH-C(O)CH 2CN、
Figure PCTCN2021135357-appb-000038
R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；
q、p分别独立选自0、1、2和3；
条件是，当X 2为N时，R 2不为-C(O)CH 2CN；当X 2为N，且两个R 0取代于相邻碳原子之上时，两个R 0互相连接形成4～6元饱和碳环。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述4～6元饱和氮杂环、4～6元饱和碳环选自如下基团中的一种，环原子中有1或2个碳原子为与基团
Figure PCTCN2021135357-appb-000039
所共有的碳原子：
Figure PCTCN2021135357-appb-000040
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-1)或所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000041
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 2选自
Figure PCTCN2021135357-appb-000042
其中，R 5选自-S-(3-5元环烷基)、C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 1选自C 1-C 2烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-1)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式 (I-2)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000043
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-2)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为N；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2CH 2-(3-4元环烷基)和
Figure PCTCN2021135357-appb-000044
其中，R 5选自-S-(3-5元环烷基)、C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-2)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为CR 4；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2CH 2-(3-4元环烷基)、-C(O)CH 2CN和
Figure PCTCN2021135357-appb-000045
R 5选自C 1-C 3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-2)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-3)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000046
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-3)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为N；
R 2选自
Figure PCTCN2021135357-appb-000047
其中，R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-3)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 1选自CH 3。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-3)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、 溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-4)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000048
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-4)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为N；
R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)和如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000049
其中，R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-4)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 1选自CH 3。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-4)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-5)所述结构特征：
Figure PCTCN2021135357-appb-000050
X 4选自CH或N；
环A表示所述5～6元饱和或不饱和环。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-5)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，环A选自如下基团之一：
Figure PCTCN2021135357-appb-000051
其中，X 5、X 7、X 9、X 10分别独立地选自NR 6、CHR 6和C(R 6) 2；
X 6、X 8、X 11分别独立地选自N和CR 6。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-5)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 6选自-H、-OH、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷基羟基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-5)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 2选自如下基团：
Figure PCTCN2021135357-appb-000052
R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-5)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-5)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于：
X 4为N；
环A为
Figure PCTCN2021135357-appb-000053
R 2为
Figure PCTCN2021135357-appb-000054
R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基；
X 5各自独立地为NR 6或CHR 6；
X 6各自独立地为N或CR 6；
R 6选自-H、-OH、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷基羟基。
在一个实施方案中，本发明提供如上式(I-5)所示的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于：
X 4为N；
环A
Figure PCTCN2021135357-appb-000055
R 2为
Figure PCTCN2021135357-appb-000056
R 5为C 1-C 3烷氧基；
X 6之一为N，另一个为CR 6；
R 6为C 1-C 3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(a)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
Figure PCTCN2021135357-appb-000057
其中：
L为NR c或键；
Y 1选自CH或N；
Y 2选自CH或N；
Y 3选自CH或N；
R a选自-C(O)R 7、-C(O)NR 8R 9、-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
R c为H或C 1-6烷基；
R 7为含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基，其任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 9选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 10选自C 1-6烷基、6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和 杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
Figure PCTCN2021135357-appb-000058
其中：
Y 1选自CH和N，其中当Y 1为CH时，其取代有R b；
R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
R a选自-C(O)R 7、-C(O)NR 8R 9、-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
R 7为含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基，其任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和 含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 9选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 10选自C 1-6烷基、6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
Y 1为N；
R a选自-C(O)NR 8R 9；
R 9为-H；
R 8选自6-10元芳基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
Y 1为N；
R a选自-C(O)NR 8R 9；
R 9为-H；
R 8选自苯基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x和-CN；
R x选自C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
Y 1为N；
R a选自-C(O)NR 8R 9；
R 9为-H；
R 8为含有1-3个独立选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基任选经1-2个独立选自以下的取代基取代：-OR x和-SR x；
R x为C 1-4烷基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
Y 1为N；
R a选自-C(O)NR 8R 9；
R 9为-H；
R 8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经独立选自以下的取代基取代：-OR x和-SR x；
R x为C 1-4烷基，优选为甲基或乙基；
m1为0；
m2为3；
n1为2；
n2为1。
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
Figure PCTCN2021135357-appb-000059
其中：
R a选自-C(O)R 7、-C(O)NR 8R 9、-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
R 7为含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基，其任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 9选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 10选自C 1-6烷基、6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R a选自-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
R b选自-CN、卤素、-OR x和-SR x；
R 10选自C 1-6烷基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基；所述杂芳基任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R a选自-S(O) 2R 10；
R b为-CN；
R 10为C 1-6烷基；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
n1为1、2或3；
n2为1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：R a为-S(O) 2R 10；
R b为-CN；
R 10为C 1-4烷基，优选为丙基；
m1为0；
m2为2；
n1为2；
n2为1。
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(d)、(d-1)或(d-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，
Figure PCTCN2021135357-appb-000060
其中：
Y 1选自CH和N；
R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
R c选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R d选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R e选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
p1为0、1或2；
p2为0、1或2；
q1为0、1或2；
q2为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，
Figure PCTCN2021135357-appb-000061
其中：
R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R c选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R d选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R e选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
p1为0、1或2；
p2为0、1或2；
q1为0、1或2；
q2为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R 8选自苯基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、-CN和卤素；
R c选自-H和C 1-6烷基；
R d选自-H和C 1-6烷基；
R e选自-H和C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
p1为0、1或2；
p2为0、1或2；
q1为0、1或2；
q2为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R 8为含有1-3个独立选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x和-SR x；
R c选自-H和C 1-4烷基；
R d选自-H和C 1-4烷基；
R e选自-H和C 1-4烷基；
R x为C 1-4烷基；
p1为1或2；
p2为1或2；
q1为1或2；
q2为1或2。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R 8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经-OR x取代；
R c为C 1-4烷基，优选为甲基；
R d为-H；
R e为-H；
R x为C 1-4烷基，优选为甲基；
p1为1；
p2为1；
q1为1；
q2为1。
在一个实施方案中，本发明提供具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，
Figure PCTCN2021135357-appb-000062
R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述杂芳基或杂环基经独立选自以下的取代基取代：-H、氧代、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和羟基取代的C 1-6烷基；
R d选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R e选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
p1为0、1或2；
p2为0、1或2；
q1为0、1或2；
q2为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R 8选自苯基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、-CN和卤素；
R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基经1-2个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、C 1-4烷基和羟基取代的C 1-4烷基；
R d选自-H和C 1-4烷基；
R e选自-H和C 1-4烷基；
R x选自-H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
p1为0、1或2；
p2为0、1或2；
q1为0、1或2；
q2为0、1或2。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R 8为含有1-3个独立选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基任选经1-3个-OR x取代；
R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有2个N原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基经1-2个选自-H、C 1-4烷基和羟基取代的C 1-4烷基的取代基取代；
R d为-H；
R e为-H；
R x为C 1-4烷基；
p1为1；
p2为1；
q1为1；
q2为1。
在一个实施方案中，本发明提供上述具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
R 8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经-OR x取代；
R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有2个N原子的5元杂芳基；所述杂芳基经C 1-4烷基优选甲基取代；
R d为-H；
R e为-H；
R x为C 1-4烷基，优选为甲基；
p1为1；
p2为1；
q1为1；
q2为1。
在其中一个具体的实施方案中，所述的化合物选自如下结构：
Figure PCTCN2021135357-appb-000063
本发明的实施方案还提供所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2021135357-appb-000064
Figure PCTCN2021135357-appb-000065
中间体1与中间体2进行取代反应，制备式(I)化合物；
式(I)化合物与包含R 2的化合物进行取代或缩合反应；
作为选择，L 0中的R 1可以与X 2中的R 4一起形成5～6元不饱和环；所述5～6元不饱和环被R 6取代；
其中包含R 2的化合物选自如下化合物中的一种：
R 2-X、R 2-H、
Figure PCTCN2021135357-appb-000066
X表示卤素，L 0、R 1、R 0、R 2、R 6、X 1、X 2、R 4、X 3、n和m如上面所定义。
可以理解地，当R 2-X时，式(I)化合物与包含R 2的化合物进行取代反应；
当包含R 2的化合物为R 2-H时，式(I)化合物与包含R 2的化合物进行缩合反应。具体地，采用的试剂可以为N,N’-羰基二咪唑(CDI)。
当包含R 2的化合物为
Figure PCTCN2021135357-appb-000067
时，式(I)化合物与包含R 2的化合物进行酯交换反应。
在其中一个示例中，R 4为-NH 2，R 1为-H；L 0中的R 1可以与X 2中的R 4一起形成5～6元不饱和环是指进行环化反应。
本发明的实施方案还提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药。
本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药在制备具有酪氨酸激酶JAK抑制活性的药物中的应用。
本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药在制备具有预防或治疗自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症的功效的药物中的应用。
本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药或如上所述的药物组合物，其用于抑制酪氨酸激酶JAK。
本发明的实施方案还提供如上所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药或如上所述的药物组合物，其用于预防或治疗选自以下的疾病：自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化和红细胞增多症。
本发明的实施方案还提供一种抑制酪氨酸激酶JAK的方法，其包括给予如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如上所述的药物组合物。
本发明的实施方案还提供一种预防或治疗选自以下的疾病的方法：自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化和红细胞增多症，其包括给予如上所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如上所述的药物组合物。
在一个具体的实施方案中，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、***癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
化学合成相关缩写：
Et：乙基；
Me：甲基；
Bn：苄基；
Bz：苯甲酰基；
TBSOTf：叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
i-PrOH：异丙醇；
EA：乙酸乙酯；
HPLC：高效液相色谱；
SEMCl：(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
TFA：三氟乙酸；
CDI：N,N'-羰基二咪唑；
DCM：二氯甲烷；
rt：室温；
h：小时
overnight：过夜；
THF：四氢呋喃；
DMF：二甲基甲酰胺；
TsOH：对甲苯磺酸；
TsCl：4-甲基苯磺酰氯；
Pd/C：钯/炭；
EtOAc：乙酸乙酯。
实施例1
4-(1-(2-氰基乙酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(化合物1)
Figure PCTCN2021135357-appb-000068
第一步：6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯(1B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000069
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈1A(300mg,1.69mmol)，1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯(323mg,1.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(439mg,3.38mmol)溶于异丙醇(8mL)中，并将混合物在氮气保护下在100℃搅拌反应16小时。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-5％)，得到白色固体化合物6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯1B(400mg,产率：67％)。
MS m/z(ESI)：354.0[M+1].
第二步：4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(1C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000070
将6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯1B(400mg,1.13mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液中(10mL,1.5mol/L)，并将溶液在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-10％)，得到黄色固体化合物4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈1C(280mg,产率：98％)。
MS m/z(ESI)：254.0[M+1].
第三步：4-(1-(2-氰基乙酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(化合物1)
Figure PCTCN2021135357-appb-000071
将4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈1C(100mg，0.39mmol)、2-氰基乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(85mg,0.47mmol)和三乙胺(80mg,0.79mmol)溶于乙醇(5mL)中，并将混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂。粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物4-(1-(2-氰基乙酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(化合物1)(14mg，收率：11.2％)。
取12mg化合物1用手性SFC分离(SFC150；手性柱AD，250×25mm，10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝55：45；80mL/min)得到化合物1-P 1(Rt＝1.27min,2.2mg)和化合物1-P 2(Rt＝1.81min,3.2mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：321.0[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(d,1H),8.04(s,1H),7.26-7.18(d,1H),6.75(d,1H),4.22(dd,1H),4.06-3.98(m,3H),3.71(s,2H),2.70(dd,1H),2.66-2.60(m,1H),2.54(t,1H),2.40(t,1H),2.31(m,1H),2.24-2.14(m,1H).
实施例2
4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物2)
Figure PCTCN2021135357-appb-000072
第一步：4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000073
在250mL的三口圆底烧瓶中加入氢化钠(60％)(7.81g,97mmol)，溶于THF(30mL)中，氮气保护下降温至0℃。将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2A(10g,65.12mmol)溶于THF中，然后缓慢加入到上述混合物中，并在0℃反应30分钟。然后缓慢加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(13.03g，78.14mmol)，在室温反应2小时。加入饱和NH 4Cl(100mL)溶液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:20-1:10)得到无色油状的化合物4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2B(11g，收率59.52％)。
MS m/z(ESI)：284.0[M+1].
第二步：6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁基酯2C
Figure PCTCN2021135357-appb-000074
将4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2B(650mg，2.29mmol)和1,6- 二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁酯(437mg,2.06mmol)溶于i-PrOH(10mL)，然后加入三乙胺(347mg，3.44mmol)，氮气保护下反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5-1:3)得到无色油状的化合物6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁基酯2C(900mg，收率85.5％)。
MS m/z(ESI)：460.0[M+1].
第三步：4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000075
将6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸叔丁基酯2C(300mg,0.65mmol)溶于MeOH(3mL)，然后加入TFA(1mL)，搅拌4h。真空旋干反应混合物得到粗品。将粗品溶于MeOH(2mL)，加入氨水(2mL)，搅拌15min。反应结束后真空旋干反应混合物，得到粗品4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2D(260mg)。
MS m/z(ESI)：230.0[M+1]。
第四步：4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物2)
Figure PCTCN2021135357-appb-000076
将4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2D)(260mg，1.13mmol)溶于DCM(2mL)，在氮气保护下加入三乙胺(172mg,1.70mmol)和丙烷-1-磺酰氯(194mg，1.36mmol)，室温反应6小时。浓缩反应液，然后通过制备型HPLC纯化，冻干得白色固体状的化合物4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物2)(15mg，产率3.94％)。
取13.6mg化合物2用手性SFC分离(SFC150；手性柱IC，250×25mm，10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝55:45；80mL/min)得到化合物2-P 1(Rt＝5.15min,2.6mg)和化合物2-P 2(Rt＝5.47min,2.8mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：336.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.16(s,1H),7.27(d,1H),6.87(d,1H),4.43(s,1H),4.28-3.80(m,5H),3.00(m,2H),2.86-2.75(m,1H),2.58-2.38(m,3H),1.79(q,2H),1.02(t,3H).
实施例3
N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物3)
Figure PCTCN2021135357-appb-000077
第一步：6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁基酯(3A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000078
将4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2B(413mg,1.46mmol)，1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.66mL,3.98mmol)溶于异丙醇(5mL)，然后将混合物在氮气保护下在80℃搅拌16小时。反应结束后浓缩反应液，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-15％)得到无色油状的化合物6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁基酯3A(590mg，产率93.9％)。
MS m/z(ESI)：474.0[M+1].
第二步：4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000079
将6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁基酯3A(150mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并在搅拌下加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后旋干。将旋干后的混合物溶于四氢呋喃(3mL)并加入氨水(1mL)，在室温下搅拌30分钟。旋干得到4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3B(100mg，粗产品)。
MS m/z(ESI)：244.0[M+1].
第三步：N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物3)
Figure PCTCN2021135357-appb-000080
将5-氨基-3-甲氧基-1,2,4-噻唑(35mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并于搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑(47mg，0.29mmol)和三乙胺(0.23mL，1.61mmol)。将混合物在室温搅拌下反应2小时。然后加入4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3B(100mg，粗产品)，并将混合物在室温搅拌下继续反应16小时。反应结束后，浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化。冻干得到白色固体化合物N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物3)(12mg，收率9.4％)。
MS m/z(ESI)：401.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13(s,1H),7.14(d,1H),6.66(d,1H),5.06(d,1H),4.69(d,1H),4.19–4.03(m,2H),3.96(s,3H),3.69(d,1H),3.11(t,1H),2.62-2.44(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.09(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.71(d,1H).
取10.8mg化合物3用手性SFC分离(SFC150；手性柱IC，250×25mm，10μm；超临界CO 2/甲醇 +甲醇氨0.1％＝45：55；80mL/min)得到3-P 1(Rt＝2.44min,3.1mg)和3-P 2(Rt＝3.24min,3.5mg)均为白色固体。
实施例4
4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(化合物4)
Figure PCTCN2021135357-appb-000081
第一步：6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯(4B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000082
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈1A(300mg,1.69mmol)，1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯(323mg,1.52mmol)和N,N-二异丙基乙胺(439mg,3.38mmol)溶于异丙醇(8mL)中，并将混合物在氮气保护下在100℃搅拌反应16小时。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-20％)，得到白色固体化合物6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯4B(400mg,产率：67％)。
MS m/z(ESI)：354.0[M+1].
第二步：4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(4C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000083
将6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酸叔丁酯1B(400mg,1.13mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液中(10mL,1.5mol/L)，并将溶液在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-50％)，得到黄色固体化合物4-(1,6- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈4C(280mg,产率：98％)。
MS m/z(ESI)：254.0[M+1].
第三步：4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(化合物4)
Figure PCTCN2021135357-appb-000084
将4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈4C(100mg，0.39mmol)和三乙胺(80mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并在搅拌条件下将丙烷-1-磺酰氯(62mg,0.43mmol)滴加到反应液中。将混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(化合物4)(12mg，收率：8.6％)。
取10mg化合物4用手性SFC分离(SFC150；手性柱IG，250×25mm，10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝45：55；70mL/min)得到化合物4-P 1(Rt＝2.58min,1.1mg)和化合物4-P 2(Rt＝3.08min,1.9mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：360.0[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.05(s,1H),7.24(d,1H),6.74(d,1H),4.34(d,1H),4.22-4.10(m,2H),4.01-3.79(m,3H),3.17-2.97(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.38-2.26(m,2H),1.77-1.64(q,2H),0.97(t,3H).
实施例5
4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5)
Figure PCTCN2021135357-appb-000085
第一步：6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁酯(5B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000086
将4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5A(200mg,0.65mmol)，1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁酯(147mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(180mg,1.3mmol)溶于异丙醇(8mL)中，并将混合物在氮气保护下在100℃搅拌反应16小时。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-5％)，得到白色固体化合物6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁酯5B(130mg,产率：40％)。
MS m/z(ESI)：498.0[M+1].
第二步：4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000087
将6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁酯5B(130mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷溶液(10mL)中，加入TBSOTf(103mg,0.39mmol)，将溶液在室温下搅拌，反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-10％)，得到黄色固体化合物4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5C(90mg,产率：90.5％)。
MS m/z(ESI)：398.0[M+1].
第三步：4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5D
Figure PCTCN2021135357-appb-000088
将4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5C(90mg，0.234mmol)和三乙胺(50mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并在搅拌条件下将丙烷-1-磺酰氯(62mg,0.43mmol)滴加到反应液中。混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型TLC纯 化，得到白色固体化合物4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5D(91mg，收率：86.4％)。
MS m/z(ESI)：504.0[M+1].
第四步：4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5)
Figure PCTCN2021135357-appb-000089
将4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5D(91mg，0.201mmol)和1N NaOH溶液(1mL)溶于THF/水(4mL/1mL)中，并将混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物4-(1-(丙基磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5)(22mg，收率：16.6％)。
取20mg产品用手性SFC分离(SFC150；手性柱IG，250×25mm，10μm；超临界CO 2/乙醇+甲醇氨0.1％＝45：55；70mL/min)得到化合物5-P 1(Rt＝2.28min,5.1mg)和化合物5-P 2(Rt＝2.952min,4.9mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：350.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.16(s,1H),7.17(d,1H),6.66(d,1H),5.12(d,1H),4.64(d,1H),3.89-3.85(m,2H),3.55(d,1H),3.15-3.06(m,1H),3.06-2.95(m,2H),2.33-2.00(m,4H),1.94-1.87(m,1H),1.82-1.78(m,2H),1.77-1.63(m,1H),1.07(t,3H).
实施例6
N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物6)
Figure PCTCN2021135357-appb-000090
第一步：7-(甲基氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(6B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000091
在一个50mL的三口圆底烧瓶中加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(500mg,2.4mmol)，甲胺水溶液(5mL)和NaBH 3CN(630mg,10mmol)于DCE(10mL)中，并在室温反应16小时。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色油状的7-(甲基氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯6B(500mg，粗产品)。
MS m/z(ESI)：255.0[M+1].
第二步：7-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯(6C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000092
将7-(甲基氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯6B(500mg，粗产品)，4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(561mg,2mmol)和DIEA(278mg,2mmol)溶于DMF(10mL)中，并在氮气保护下于130℃反应6h。加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5-1:3)得到化合物7-(甲基 (7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯6C(180mg，收率25.1％)。
MS m/z(ESI)：502.0[M+1].
第三步：N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(6D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000093
将7-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯6C(180mg,0.32mmol)溶于HCL/MeOH(3mL),并在室温搅拌16h。然后真空旋干反应混合物，得到粗品N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺6D(200mg，粗产品)。
MS m/z(ESI)：402.0[M+1].
第四步：N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(6E)
Figure PCTCN2021135357-appb-000094
将N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺6D粗品(200mg，粗产品)溶于THF(2mL)，并在氮气保护下加入三乙胺(41mg,0.4mmol)和(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(175mg，0.3mmol)，于60℃反应6小时。浓缩反应液，加入水10mL，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5-1:3)得到N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺6E为白色固体(180mg，产率50.4％)。
MS m/z(ESI)：559.0[M+1].
第五步：N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物6)
Figure PCTCN2021135357-appb-000095
将N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺6E(180mg，0.32mmol)溶于DCM(4mL)，加入TFA(2mL)，室温反应2小时。浓缩反应液，经制备型HPLC纯化后冻干得到N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物6)为白色固体(5mg,收率3.6％)。
MS m/z(ESI)：429.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),11.59(s,1H),8.09(s,1H),7.14-7.10(m,1H),6.54(d,1H),4.66(s,1H),3.89(s,3H),3.78(d,4H),3.14(s,3H),2.00(d,2H),1.66-1.62(m,6H).
实施例7
N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物7)
Figure PCTCN2021135357-appb-000096
第一步：3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(7B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000097
将硫氰酸钠(15.5g,192mmol)溶于甲醇(100mL)，并于0℃搅拌下加入甲脒基甲基硫醚7A(13.9g,73mmol)和三乙胺(15.4mL，87.6mmol)。将混合物在0℃在搅拌下同时滴加三乙胺(14mL，73mmol)和液溴(16.3g，146mmol)。室温反应2小时后，浓缩反应液，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-30％)得到黄色固体3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-胺7B(8.5g，37.4％)。
MS m/z(ESI)：148.0[M+1].
第二步：(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(7C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000098
将3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-胺7B(500mg，3.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，并于搅拌下加入三乙胺(0.71mL,5.09mmol)。将混合物在0℃在搅拌下加入氯甲酸苯酯(584mg，3.74mmol)。混合物在氮气保护下在室温搅拌2小时。反应结束后加入水(15mL)，经二氯甲烷萃取(15mL×3)。有机相经无水硫酸钠干燥，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0-10％)得到黄色固体化合物(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯7C(250mg，产率27.5％)。
第三步：N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(7D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000099
将4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5C(200mg，0.5mmol)，(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯7C(201mg，0.75mmol)，三乙胺(101mg，1.0mmol)溶于DMF(5mL)。将混合物在60℃搅拌下继续反应2小时。反应结束后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-40％)得到白色固体化合物N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺7D(160mg，产率55.7％)。
MS m/z(ESI)：571.0[M+1]。
第四步：N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物7)
Figure PCTCN2021135357-appb-000100
将化合物N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮 杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺7D(160mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的氢氧化钠溶液(1.4mL，1.4mmol)，并将混合物在60℃搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物7)(35mg，收率29.9％)。
取32mg化合物7用手性SFC分离(SFC150；手性柱IC，250×25mm，10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝45：55；100mL/min)得到化合物7-P 1(Rt＝1.18min,14mg)和化合物7-P 2(Rt＝1.54min,16mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：417.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.18(s,1H),7.19(d,1H),6.74(d,1H),4.98(d,1H),4.63(d,1H),4.26-4.02(m,2H),3.82(d,1H),3.27-3.17(m,1H),2.58(s,3H),2.57-2.47(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.17-2.06(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.81-1.66(m,1H).
实施例8
N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物8)
Figure PCTCN2021135357-appb-000101
第一步：3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(8B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000102
将硫氰酸钠(3.86g,47.57mmol)溶于甲醇(40mL)，然后在0℃搅拌下加入甲脒基乙基硫醚8A(3.7g,18.29mmol)和三乙胺(3.06mL，21.95mmol)。将混合物在0℃在搅拌下同时滴加三乙胺(2.55mL，18.29mmol)和液溴(5.85g，36.59mmol)。室温反应2小时后，浓缩反应液，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-30％)得到黄色固体化合物3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-胺8B(2.3g，77.9％)。
第二步：(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(8C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000103
将3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-胺8B(2.3g，14.26mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后在搅拌下加入 三乙胺(2.98mL,21.4mmol)。在0℃搅拌下向混合物中加入氯甲酸苯酯(2.46g，15.69mmol)。将混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。反应结束后加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。无水硫酸钠干燥有机相，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得到黄色固体化合物(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯8C(1.2g，产率29.9％)。
MS m/z(ESI)：282.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.35-7.30(m,3H),3.20-3.14(q,2H),1.37-1.33(t,3H).
第三步：N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(8D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000104
将4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5C(200mg，0.5mmol)，(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯8C(201mg，0.75mmol)和三乙胺(101mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将混合物在60℃搅拌下继续反应2小时。反应结束后浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-40％)得到白色固体化合物N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺8D(230mg，产率73.7％)。
MS m/z(ESI)：584.0[M+1].
第四步：N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物8)
Figure PCTCN2021135357-appb-000105
将化合物N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺8D(230mg，0.39mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，然后加入1M的氢氧化钠溶液 (1.95mL，1.95mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酰胺(化合物8)(60mg，收率35.4％)。
取55mg化合物8用手性SFC分离(SFC150；手性柱OJ，250×25mm，10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝45：55；80mL/min)得到化合物8-P 1(Rt＝1.18min,24mg)和化合物8-P 2(Rt＝2.09min,23mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：431.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.15(s,1H),7.16(d,1H),6.69(d,1H),5.03(d,1H),4.67(d,1H),4.22-4.01(m,2H),3.75(d,1H),3.21-3.12(m,3H),2.58-2.49(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.81-1.66(m,1H),1.38(t,3H).
实施例9
N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物9)
Figure PCTCN2021135357-appb-000106
第一步：(3aR,6aS)-5’,5’-二甲基四氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5(3H)-酮(9B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000107
将(3as,6as)-四氢并环戊二烯-2,5(1H，3H)-二酮9A(2g,14.48mmol)溶于甲苯(toluene)(15mL)，然 后在搅拌下加入2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(1.51g,14.48mmol)和一水合对甲苯磺酸(25mg，0.14mmol)。将混合物在110℃下搅拌6小时。反应结束后浓缩反应液，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得到白色固体化合物(3aR,6aS)-5’,5’-二甲基四氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5(3H)-酮9B(1.5g，产率46.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.48(s,2H),3.45(s,2H),2.90-2.76(m,2H),2.53-2.37(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.87-1.77(m,2H),0.96(s,6H).
第二步：(3aR,5s,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-醇(9C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000108
将化合物(3aR,6aS)-5’,5’-二甲基四氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5(3H)-酮9B(1.5g，6.69mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)，然后在0℃搅拌下加入1M的三叔丁氧基氢化铝锂(13.4mL,13.37mmol)。将混合物在0℃搅拌下2小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3),无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-醇9C(1.5g，产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.25-4.18(m,1H),3.50(s,2H),3.47(s,2H),2.62-2.46(m,2H),2.27-2.17(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.58-1.47(m,2H),0.96(s,6H).
第三步：甲磺酸(3aR,5s,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基酯(9D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000109
将化合物(3aR,5s,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-醇(0.5g，2.2mmol)9C溶于二氯甲烷(5mL)，然后在搅拌下加入三乙胺(0.5mL,2.4mmol)。混合物在0℃搅拌下加入甲基磺酰氯(0.3g，2.6mmol)。混合物在氮气保护下于室温搅拌3小时，反应结束后浓缩反应液得到白色固体化合物甲磺酸(3aR,5s,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基酯9D(700mg，粗产品)。
第四步：(3aR,5r,6aS)-N,5’,5’-三甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-胺(9E)
Figure PCTCN2021135357-appb-000110
将白色固体化合物甲磺酸(3aR,5s,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基酯9D(700mg，2.3mmol)溶于甲醇(3mL)，然后在0℃在搅拌下加30％的甲胺乙醇溶液(5mL，11.5mmol)，混合物在室温搅拌下继续反应16小时。反应结束后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-10％)得到黄色油状的化合物(3aR,5r,6aS)-N,5’,5’-三甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-胺9E(90mg，产率16.3％)。
第五步：N-((3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9F)
Figure PCTCN2021135357-appb-000111
将化合物(3aR,5r,6aS)-N,5’,5’-三甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-胺9E(90mg，0.37mmol)，4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(115mg，0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.13mmol)溶于异丙醇(5mL)。将混合物在氮气保护下于100℃搅拌16小时。反应结束后浓缩反应液，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-20％)得到白色固体化合物N-((3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺9F(140mg，产率72.9％)。
MS m/z(ESI)：511.0[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),7.01(d,2H),6.57(d,1H),6.40(d,2H),5.91(d,1H),4.40(s,1H),2.55(d,4H),2.19(s,3H),1.68(s,2H),1.48-1.33(m,5H),1.02-0.90(m,2H),0.72-0.55(m,4H).
第六步：(3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮(9G)
Figure PCTCN2021135357-appb-000112
将化合物N-((3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺9F(140mg，0.27mmol)溶于丙酮(acetone)：水＝40：1(3mL)，然后于搅拌下加入一水合对甲苯磺酸(5.2mg,0.027mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。旋干，残余物中加入水(5mL),用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。无水硫酸钠干燥有机相得到(3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮9G(110mg，粗产品)。
第七步：(2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-醇(9H)
Figure PCTCN2021135357-appb-000113
将(3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(17H)-酮9G(110mg，0.25mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，然后在0℃于搅拌下加入三叔丁氧基氢化铝锂(1M,0.51mL,0.5mmol)。将混合物在0℃搅拌下2小时。反应结束后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL x 3),用无水硫酸钠干燥得到(2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-醇9H(120mg，粗产品)。
第八步：甲磺酸(2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基酯(9I)
Figure PCTCN2021135357-appb-000114
将(2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-醇9H(120mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后于搅拌下加入三乙胺(56mg,0.56mmol)。将混合物在0℃搅拌下加入甲基磺酰氯(38mg，0.33mmol)。将混合物在氮气保护下于室温搅拌3小时。反应 结束后浓缩反应液得到黄色油状甲磺酸(2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基酯9I(150mg，粗产品)。
第九步：N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-叠氮基八氢并环戊二烯-2-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9J)
Figure PCTCN2021135357-appb-000115
将甲磺酸(2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基酯9I(80mg，0.198mmol)溶于乙腈(3mL)，然后于搅拌下加入四丁基叠氮化胺(112mg,0.396mmol)。将混合物在氮气保护下于90℃搅拌3小时。反应结束后浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-10％)得到无色油状化合物N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-叠氮基八氢并环戊二烯-2-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺9J(60mg，产率83.8％)。
第十步：(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺(9K)
Figure PCTCN2021135357-appb-000116
将化合物N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-叠氮基八氢并环戊二烯-2-基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺9J(60mg，0.13mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，然后于搅拌下加入10％的湿钯/炭(10mg)。混合物在氢气下于室温搅拌16小时。反应结束后过滤浓缩反应混合物，粗产品用硅胶板色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5％+0.5％氨水)得到白色固体化合物(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺9K(37mg，产率65.4％)。
第十一步：N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(9L)
Figure PCTCN2021135357-appb-000117
将(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺9K(150mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后于搅拌下加入三乙胺(71mg，0.7mmol)和丙基磺酰氯(75mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌下反应4小时。反应结束后浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-5％)得到N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺9L(200mg，收率88.9％)。
MS m/z(ESI)：532.0[M+1].
第十二步：N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物9)
Figure PCTCN2021135357-appb-000118
将N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺9L(200mg，0.37mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M,2mL)，将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物N-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物9)(48.5mg，收率33.8％)。
MS m/z(ESI)：378.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13(s,1H),7.12(d,1H),6.67(d,1H),5.32-5.15(m,1H),3.99-3.83(m,1H),3.23(s,3H),3.11-2.95(m,2H),2.80(s,2H),2.15-1.90(m,4H),1.88-1.60(m,6H),1.07(t,3H).
实施例10
6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺(化合物10)
Figure PCTCN2021135357-appb-000119
第一步：4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(10A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000120
在一个1000mL的三口圆底烧瓶中加入氢化钠(60％)(337mg,8.45mmol)，溶于THF(10mL)中，氮气保护下降温至0℃。将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈1A(1g,5.63mmol)溶于THF中，缓慢加入其中，于0℃反应30分钟。然后缓慢加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.13g，6.76mmol)，于室温反应2小时。加入饱和NH 4Cl(100mL)溶液，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:20-1:10)得到黄色油状的化合物4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10A(1.2g，收率69.22％)。
MS m/z(ESI)：308.0[M+1].
第二步：6-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁基酯(10B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000121
将4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10A(700mg，2.27mmol)和1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁酯(463mg,2.05mmol)溶于DMF(10ml)，然后加入DIEA(0.82mL，4.55mmol)，氮气保护下于100℃反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，残余物中加 入乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5-1:3)得到黄色油状的化合物6-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁基酯10B(830mg，收率73.34％)。
MS m/z(ESI)：498.0[M+1].
第三步：4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(10C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000122
将6-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-羧酸叔丁基酯10B(830mg,1.67mmol)溶于HCl/EA(3mL)，反应16h。反应结束后真空旋干反应混合物，得到4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10C(600mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：398.0[M+1].
第四步：6-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺(10D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000123
将4-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10C(300mg，0.75mmol)溶于DMF(10mL)，然后加入(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(284mg，1.13mmol)和三乙胺(0.21mL，1.51mmol)。将混合物在60℃搅拌下反应2小时。浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30-50％)得到无色油状的化合物6-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺10D(180mg，收率43％)。
MS m/z(ESI)：555.0[M+1].
第五步：6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.5] 壬烷-1-甲酰胺(化合物10)
Figure PCTCN2021135357-appb-000124
将6-(5-氰基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺10D(180mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后在搅拌下加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后旋干。将旋干后的混合物溶于四氢呋喃(3mL)并加入氨水(1mL),在室温下搅拌30分钟。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酰胺(化合物10)(8.6mg，6.24％)。
MS m/z(ESI)：425.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.63(s,1H),8.26(s,1H),7.46-7.37(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.12(d,J＝11.6Hz,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(d,J＝11.6Hz,5H),3.18(t,J＝11.2Hz,1H),2.38-2.29(m,1H),2.13-2.03(m,3H),1.83(s,2H).
实施例11
(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物11)
Figure PCTCN2021135357-appb-000125
第一步：4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(11A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000126
在一个250mL的三口圆底烧瓶中加入氢化钠(60％)(495mg,12.4mmol)，溶于THF(10mL)中，于氮气保护下降温至0℃，将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈1A(1.1g,6.2mmol)溶于THF中，然后缓慢加入,于0℃反应30分钟。缓慢加入4-甲基苯磺酰氯(1.54g，8.01mmol)，室温反应2小时。加入饱和NH 4Cl(20mL)溶液，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:20-1:10)得到白色固体的化合物4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈11A(1.8g，收率87％)。
MS m/z(ESI)：332.0[M+1].
第二步：(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(11B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000127
将4-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈11A(450mg，1.36mmol)和(3aR,5s,6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(359mg，1.49mmol)溶于DMF(5mL)，然后加入DIEA(0.36mL，2.03mmol),氮气保护下于100℃反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:4-1:3)得到白色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯11B(420mg，收率57.8％)。
MS m/z(ESI)：536.0[M+1].
第三步：4-(甲基((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(11C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000128
将(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯11B(420mg,0.78mmol)溶于DCM(3mL)，加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.25mg,0.94mmol)，室温搅拌3h。真空旋干反应混合物，残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:15-1:10)得到白色固体的化合物4-(甲基((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈11C(280mg，收率82％)。
MS m/z(ESI)：436.0[M+1].
第四步:(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(11D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000129
将4-(甲基((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈11C(140mg，0.32mmol)和(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(95mg,，0.35mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入三乙胺(0.1mL，0.64mmol)，氮气保护下于60℃反应3h。浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:50-1:20)得到白色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺11D(118mg，收率60％)。
MS m/z(ESI)：609.0[M+1].
第五步：(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物11)
Figure PCTCN2021135357-appb-000130
将(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺11D(118mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，搅拌下加入氢氧化钠(1M)溶液(1mL)，然后加入甲醇(0.1mL)，在60℃下搅拌1小时。反应结束后浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物：(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物11)(3.5mg，3.9％)。
MS m/z(ESI)：455.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),11.64(s,1H),8.15(s,1H),7.28-7.27(m,1H),6.66-6.64(m,1H),4.78-4.70(q,1H),3.68-3.66(d,2H),3.20(s,2H),2.88(m,2H),2.56(s,2H),2.19-2.08(m,2H),1.91-1.85(m,2H).
实施例12
(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物12)
Figure PCTCN2021135357-appb-000131
第一步:(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(12A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000132
将4-(甲基((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-甲腈11C(140mg，0.32mmol)和(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(99mg,，0.35mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入三乙胺(0.1mL，0.64mmol)，氮气保护下于60℃反应3h。浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:50-1:20)得到白色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺12A(120mg，收率60％)。
MS m/z(ESI)：623.0[M+1].
第二步：(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物12)
Figure PCTCN2021135357-appb-000133
将(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺12A(120mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，于搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M,1mL)，然后加入甲醇(0.1mL)，在60℃搅拌1小时。反应结束后浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5-((5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物12)(8.5mg，9.4％)。
MS m/z(ESI)：469.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.15(s,1H),7.27(s,1H),6.65(d,1H),4.80-4.69(m,1H),3.67(s,2H),3.35(s,2H),3.20(s,3H),3.14-3.08(m,2H),2.87(s,2H),2.21-2.11(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.32(t,3H).
实施例13
(3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物13)
Figure PCTCN2021135357-appb-000134
第一步：(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(13B)
Figure PCTCN2021135357-appb-000135
将5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13A(2g，8.88mmol)溶于THF(15mL)，降温至0℃，慢慢加入三叔丁氧基氢化锂铝(8.8mL，17.76mmol)，室温反应3h。向反应混合物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品无色油状化合物(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13B(2.4g，粗品)。
第二步：(3aR,5r,6aS)-5-((甲磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(13C)
Figure PCTCN2021135357-appb-000136
将(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13B(2.4g，10.56mmol)溶于DCM(25mL)，降温至0℃，加入三乙胺(2.23mL，15.84mmol)，然后慢慢加入甲烷磺酰氯(1.45g，12.67mmol)，室温反应2h。浓缩反应混合物，得到粗品无色油状化合物(3aR,5r,6aS)-5-((甲磺酰基)氧 基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13C(3g，粗品)。
第三步：(3aR,5s,6aS)-5-叠氮基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(13D)
Figure PCTCN2021135357-appb-000137
将(3aR,5r,6aS)-5-((甲磺酰基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13C(7.2g，粗品)和四丁基叠氮化铵(4.02g，14.15mmol)溶于乙腈(30mL)，氮气保护下于90℃反应4h。反应完毕后，浓缩反应液，残留物通过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:15-1:10)得到黄色油状化合物(3aR,5s,6aS)-5-叠氮基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯13D(3.5g)。
第四步：(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(13E)
Figure PCTCN2021135357-appb-000138
将(3aR,5s,6aS)-5-叠氮基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯13D(3.5g，13.87mmol)溶于甲醇(30mL)，加入Pd/C(350mg，10％)，氢气保护下反应16h。反应完毕后用硅藻土过滤掉Pd/C，浓缩滤液。残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:10～1:8)得到黄色油状化合物(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13E(2.9g，92.38％)。
第五步：(3aR,5s,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯(13G)
Figure PCTCN2021135357-appb-000139
将(3aR,5s,6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯13E(1.1g，4.86mmol)和4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶13F(1.81g，5.35mmol)溶于异丙醇(30mL)，然后加入DIEA(1.31mL，7.29mmol),氮气保护下100℃反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:4～1:3)得到黄色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯13G(990mg，收率38.6％)。
MS m/z(ESI)：528.0[M+1].
第六步：5-硝基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(13H)
Figure PCTCN2021135357-appb-000140
将(3aR,5s,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯13G(300mg,0.57mmol)溶于DCM(3mL)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(180mg,0.68mmol)，室温搅拌3h。然后真空旋干，残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:15-1:10)得到白色固体的化合物5-硝基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺13H(240mg，收率98％)。
MS m/z(ESI)：427.0[M+1].
第七步:(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(13I)
Figure PCTCN2021135357-appb-000141
将5-硝基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺13H(240mg，0.562mmol)和(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(155mg,，0.62mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)，氮气保护下于60℃反应3h。浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:50-1:25)得到黄色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13I(275mg，收率83.8％)。
MS m/z(ESI)：585.0[M+1].
第八步：(3aR,5s,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(13J)
Figure PCTCN2021135357-appb-000142
将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13I(275mg，0.47mmol)，铁粉(131mg，2.35mmol)溶于乙醇(5mL)，然后加入饱和氯化铵水溶液(2mL)，在60℃下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应液，浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12-1:10)得到淡黄色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13J(160mg，收率61.3％)。
MS m/z(ESI)：555.0[M+1].
第九步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(13K)
Figure PCTCN2021135357-appb-000143
将(3aR,5s,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13J(120mg，0.22mmol)，原甲酸三乙酯(Triethoxymethane)(160mg，1.08mmol)和对甲苯磺酸(7.45mg，0.043mmol)溶于甲苯(3mL)，在105℃下搅拌4小时。反应结束后浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:20-1:15)得到淡黄色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13K(65mg，收率53.2％)。
MS m/z(ESI)：565.0[M+1].
第十步：(3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物13)
Figure PCTCN2021135357-appb-000144
将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13K(65mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M,1mL)，并加入甲醇(0.1mL)，在60℃下搅拌1小时。反应结束后浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物13)(9.2mg，18.8％)。
MS m/z(ESI)：425.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.43(s,1H),6.71(s,1H),5.28(m,1H),3.88(s,3H),3.70(s,2H),3.52(s,3H),3.04(s,2H),2.40(s,2H),2.20(s,2H).
实施例14
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-甲基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物14)
Figure PCTCN2021135357-appb-000145
第一步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-甲基-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(14A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000146
将((3aR,5s,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13J(220mg，0.39mmol)，原乙酸三乙酯(triethyl orthoacetate)(322mg，1.98mmol)和对甲苯磺酸(13.7mg，0.079mmol)溶于甲苯(3mL)，在105℃下搅拌4小时。反应结束后浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20-1:15)得到淡黄色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-甲基-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺14A(60mg，收率26.1％)。
MS m/z(ESI)：579.0[M+1].
第二步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-甲基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物14)
Figure PCTCN2021135357-appb-000147
将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-甲基-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺14A(60mg，0.10mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后在搅拌下加入氢氧化钠溶液(1M,1mL)，并加入甲醇(0.1mL)，在60℃下搅拌1小时。反应结束后浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-甲基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物14)(4.3mg，9.46％)。
MS m/z(ESI)：439.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.46(s,1H),7.44(s,1H),6.50(s,1H),5.32-5.18 (m,1H),3.90(s,3H),3.83(s,2H),3.47(d,2H),3.23(s,3H),2.63(s,3H),2.56(d,2H),2.16-2.06(m,2H).
实施例15
(3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物15)
Figure PCTCN2021135357-appb-000148
第一步：(3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(15A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000149
将3aR,5s,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺13J(150mg，0.27mmol)溶于(R)-乳酸((R)-lactate)(0.5mL)，然后在125℃下搅拌3小时。反应结束后加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12-1:10)得到白色固体的化合物(3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺15A(40mg，收率24.3％)。
MS m/z(ESI)：609.0[M+1].
第二步：(3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物15)
Figure PCTCN2021135357-appb-000150
搅拌下，将(3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-羟乙基)-6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺15A(40mg，0.067mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，然后加入氢氧化钠溶液(1M,1mL)并加入甲醇(0.1mL)，在60℃下搅拌1小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺(化合物15)(2.2mg，7.15％)。
MS m/z(ESI)：469.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.56(s,1H),7.47(s,1H),6.50(s,1H),5.65(d,2H),5.17(s,1H),3.87(s,6H),3.17(s,2H),2.66(s,2H),2.62(s,4H),2.07(s,2H),1.61(d,3H).
实施例16
1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物16)
Figure PCTCN2021135357-appb-000151
第一步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(16A)
Figure PCTCN2021135357-appb-000152
搅拌下将(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯 -2,5-二胺9K(150mg，0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入三乙胺(71mg，0.7mmol)和(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(88mg，0.35mmol)。将混合物在60℃搅拌下反应数小时。反应结束后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-40％)得到1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲16A(150mg，收率73％)。
MS m/z(ESI)：583.0[M+1].
第二步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物16)
Figure PCTCN2021135357-appb-000153
搅拌下，将1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲16A(150mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后加入氢氧化钠溶液(1M,1mL)。然后将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物16)(34mg，收率30.8％)。
MS m/z(ESI)：429.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.87(s,1H),8.13(s,1H),7.20-7.12(m,1H),6.79(s,1H),6.58(s,1H),5.29(s,1H),4.14(d,1H),3.88(s,3H),3.16(s,3H),2.68(s,2H),2.06-1.92(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.67-1.50(m,4H).
实施例17
(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物17)
Figure PCTCN2021135357-appb-000154
第一步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-氧代-6-(苯基磺酰基)-3,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺17A
Figure PCTCN2021135357-appb-000155
将(3aR,5s,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺13J(250mg,0.45mmol)和三光气(triphosgene)(268mg,0.90mmol)溶于DCM(6mL)中，并将反应溶液在氮气保护下在冰浴0℃搅拌反应3小时。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-10％)，得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-氧代-6-(苯基磺酰基)-3,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺17A(160mg,产率：61％)
MS m/z(ESI)：581.1[M+1]
第二步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物17)
Figure PCTCN2021135357-appb-000156
将(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-氧代-6-(苯基磺酰基)-3,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺17A(160mg，0.28mmol)和氢氧化钠(22mg,0.55mmol)溶于四氢呋喃/水(1v/1v,10mL)中。将混合物在油浴60℃下搅拌反应1h。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(2-氧代-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(2H)-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物17)(63mg，收率：51％)。
MS m/z(ESI)：441.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.92(s,1H),7.92(s,1H),7.43-7.37(m,1H),6.53(dd,1H),5.18-5.09(m,1H),3.90(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.10(s,2H),2.63-2.54(m,3H),1.99-1.90(m,2H).
实施例18
N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物18)
Figure PCTCN2021135357-appb-000157
第一步：(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺18A
Figure PCTCN2021135357-appb-000158
将(3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮9G(680mg，1.60mmol)溶于甲醇(5mL)，于室温搅拌下加入甲酸铵(200mg,3.20mmol)，将混合物在室温搅拌下2小时。然后加入氰基硼氢化钠(503mg，8.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后旋干。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-5％)得到无色油状化合物(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺18A(500mg，产率73.3％)。
MS m/z(ESI)：426.1[M+1]
第二步：N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺18B
Figure PCTCN2021135357-appb-000159
将(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺18A(500mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，于搅拌下加入三乙胺(0.33mL，2.35mmol)和丙基磺酰氯(251mg，1.76mmol)，将混合物在室温搅拌下反应16小时。反应结束后浓缩，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-50％)得到N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺18B(200mg，收率32％)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]
第三步：N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物18)
Figure PCTCN2021135357-appb-000160
将N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺18B(200mg，0.37mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，于搅拌下加入1M的氢氧化钠溶液(2mL)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)丙烷-1-磺酰胺(化合物18)(23mg，收率16％)。
MS m/z(ESI)：378.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ11.62(s,1H),8.11(s,1H),7.25(d,1H),7.13(d,1H),6.58(d,1H),5.35(s,1H),3.14(s,3H),3.02-2.90(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.23-2.12(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.26-1.15(m,2H),0.98(t,3H).
实施例19
1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物19)
Figure PCTCN2021135357-appb-000161
第一步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲19A
Figure PCTCN2021135357-appb-000162
将化合物((2s,3aR,5s,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺18A(280mg，0.65mmol)，(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(250mg，0.98mmol)，三乙胺(0.18mL,1.32mmol)溶于DMF(5mL)，并将混合物在氮气保护下在60℃搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，加入水10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-50％)得到白色固体化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲19A(80mg，产率20.8％)。
MS m/z(ESI)：583.1[M+1]
第二步：(1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物19)
Figure PCTCN2021135357-appb-000163
将1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲19A(80mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，于搅拌下加入1M的氢氧化钠溶液(1mL)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物19)(8mg，收率13.6％)。
MS m/z(ESI)：429.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.02(s,1H),8.13(s,1H),7.15-7.12(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.59(d,1H),5.39(s,1H),3.88(s,3H),3.84-3.72(m,1H),3.16(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.26-2.10(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.62-1.46(m,2H),1.20-1.16(m,2H).
实施例20
1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物20)
Figure PCTCN2021135357-appb-000164
第一步：(3aR,5r,6aS)-5-叠氮基-5',5'-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]20A
Figure PCTCN2021135357-appb-000165
将甲磺酸(3aR,5s,6aS)-5',5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基酯9D(16g，粗品)和四丁基叠氮化铵(22.4g，78.84mmol)溶于乙腈(30mL)，于氮气保护下在90℃反应4h。反应完毕后，浓缩反应液，残留物通过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:15～1:10)得到黄色油状化合物(3aR,5r,6aS)-5-叠氮基-5',5'-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]20A(7.08g，收率：53.8％)。
第二步：(3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-胺20B
Figure PCTCN2021135357-appb-000166
将(3aR,5r,6aS)-5-叠氮基-5',5'-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]20A(7.08g，28.2mmol)溶于甲醇(50)，加入Pd/C 700mg，10％)，并在氢气保护下反应16h。反应完毕后，用硅藻土 过滤掉Pd/C，浓缩滤液，得到黄色油状化合物(3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-胺20B(6.3g，粗产品)。
第三步：N-((3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺20C
Figure PCTCN2021135357-appb-000167
将(3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-胺20B(6.3g，28mmol)和4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.4g，30.85mmol)溶于异丙醇(50mL)，然后加入DIEA(7.51mL，41.9mmol),于氮气保护下在100℃反应16h。反应完毕后，浓缩反应液，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:4～1:3)得到黄色固体的化合物N-((3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺20C(6.2g，收率42.1％)。
MS m/z(ESI)：527.1[M+1]
第四步：(3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮20D
Figure PCTCN2021135357-appb-000168
将N-((3aR,5r,6aS)-5’,5’-二甲基六氢-1H-螺[并环戊二烯-2,2'-[1,3]二噁烷]-5-基)-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺20C(6.2g,11.7mmol)溶于丙酮(30mL)，加入水(10mL)和TsOH(203mg,1.18mmol),并于室温搅拌15h。然后真空旋干，残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1:30～1:20)得到白色固体的化合物得到(3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮20D(4.8g，收率93％)。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
第五步：(2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-醇20E
Figure PCTCN2021135357-appb-000169
将(3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮20D(2.2g，4.99mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，于0℃在搅拌下加入1M的三叔丁氧基氢化铝锂(9.99mL,9.99mmol)，将混合物在0℃搅拌下2小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3),真空旋干，残留物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1:10～1:15)得到白色固体的化合物得到(2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-醇20E(2.1g，收率95％)。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第六步：甲磺酸(2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基酯20F
Figure PCTCN2021135357-appb-000170
将(2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-醇20E(2.1g，4.75mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，于搅拌下加入三乙胺(1mL,7.12mmol)。将混合物在0℃在搅拌下加入甲基磺酰氯(7.07mg，6.17mmol)，并将混合物在氮气保护下在室温搅拌3小时。反应结束后浓缩反应液得到黄色油状甲磺酸(2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基酯20F(3.5g，粗产品)。
MS m/z(ESI)：521.1[M+1]
第七步：N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-叠氮基八氢并环戊二烯-2-基)-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺20G
Figure PCTCN2021135357-appb-000171
将甲磺酸(2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基酯20F(3.5g，6.72mmol)溶于DMF(20mL)，于搅拌下加入叠氮化钠(874mg,13.45mmol)。将混合物在氮气保护下90℃搅拌3小时。反应结束后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:3)得到无色油状化合物N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-叠氮基八氢并环戊二烯-2-基)-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺20G(380mg，产率12％)。
MS m/z(ESI)：468.1[M+1]
第八步：(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-(5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺20H
Figure PCTCN2021135357-appb-000172
将化合物N-((2r,3aR,5s,6aS)-5-叠氮基八氢并环戊二烯-2-基)-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺20G(380mg，0.813mmol)溶于THF/H 2O(5:1)(10mL)，于搅拌下加入三甲基磷(309mg，4.06mmol)，在室温搅拌16小时。反应结束后过滤浓缩，粗产品用硅胶板色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5％+0.5％氨水)得到白色固体化合物(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-(5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺20H(230mg，产率64.1％)。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第九步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲20I
Figure PCTCN2021135357-appb-000173
将(2s,3aR,5r,6aS)-N2-(5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺20H(230mg，0.521mmol)和(3-(甲氧基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(170mg,，0.77mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入三乙胺(0.15mL，1.044mmol),于氮气保护下在60℃反应3h。然后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:50-1:25)得到黄色固体的化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲20I(220mg，收率71％)。
MS m/z(ESI)：599.1[M+1]
第十步：1-((2s,3aR,5r,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲20J
Figure PCTCN2021135357-appb-000174
搅拌下，向1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲20I(220mg，0.37mmol)中加入10％的湿钯/炭(30mg)。将混合物在氢气下在室温搅拌16小时。然后用硅藻土过滤反应液，浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12-1:10)得到淡黄色固体的化合物1-((2s,3aR,5r,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲20J(140mg，收率67％)。
MS m/z(ESI)：569.1[M+1]
第十一步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)脲20K
Figure PCTCN2021135357-appb-000175
将1-((2s,3aR,5r,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲20J(140mg，0.25mmol),原甲酸三乙酯(182mg，1.23mmol)和对甲苯磺酸(8.48mg，0.049mmol)溶于甲苯(3mL)，在105℃下搅拌4小时。反应结束后，浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:20-1:15)得到淡黄色固体的化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)脲20K(95mg，收率66.72％)。
MS m/z(ESI)：579.1[M+1]
第十二步：1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物20)
Figure PCTCN2021135357-appb-000176
将1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)脲20K(95mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，于搅拌下加入氢氧化钠(1M)溶液(1mL)，并加入甲醇(0.1mL),在60℃下搅拌1小时。反应结束后，浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物20)(2mg，2.78％)。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),10.96(s,1H),8.60(s,1H),7.50(d,1H),7.31(d,1H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),5.23-5.13(m,1H),4.21(d,1H),3.88(s,3H),2.81(s,2H),2.46-2.37(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.80-1.78(m,4H)
实施例21
1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物21)
Figure PCTCN2021135357-appb-000177
第一步：(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-(5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺21A
Figure PCTCN2021135357-appb-000178
将化合物(3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)六氢并环戊二烯-2(1H)-酮20D(2.3g，5.22mmol)溶于甲醇(20mL)，搅拌下加入甲酸铵(1.65g,26.11mmol)。将混合物在室温在氮气保护下搅拌16小时，然后加入氰基硼氢化钠继续搅拌16小时。旋干反应混合物，加入水(20mL),用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0-10％)得到黄色油状化合物(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-(5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺21A(920mg，产率39.9％)。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第二步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲21B
Figure PCTCN2021135357-appb-000179
将化合物(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-(5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺21A(920mg，2.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌下加入(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(785mg,3.13mmol)和三乙胺(0.58mL,4.17mmol)，将混合物在60℃搅拌下2小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-40％)得到黄色油状化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲21B(1.1g，产率88.1％)。
MS m/z(ESI)：599.0[M+1]
第三步：1-((2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲21C
Figure PCTCN2021135357-appb-000180
将化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲21B(1.1g，1.84mmol)溶于乙醇/水＝4/1(10mL)，搅拌下加入还原铁粉(513mg,9.19mmol)和氯化铵(491mg,9.19mmol)。将混合物在60℃搅拌16小时。反应结束后过滤旋干，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-10％)得到1-((2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2- 基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲21C(420mg，产率40.19％)。
MS m/z(ESI)：569.0[M+1]
第四步：1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)脲21D
Figure PCTCN2021135357-appb-000181
将1-((2r,3aR,5r,6aS)-5-((5-氨基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲21C(120mg，0.217mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，搅拌下加入原甲酸三乙酯(80mg,0.52mmol)和一水合对甲苯磺酸(5mg,0.02mmol)。将混合物在氮气保护下在110℃搅拌2小时。反应结束后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-10％)得到无色油状化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)脲21D(120mg，产率98％)。
MS m/z(ESI)：579.1[M+1]
第五步：1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物21)
Figure PCTCN2021135357-appb-000182
将化合物1-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(6-(苯磺酰基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并环戊二烯-2-基)脲21D(120mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，搅拌下加入1M的氢氧化钠溶液(1mL)。将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)八氢并 环戊二烯-2-基)-3-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物21)(5.6mg，收率6.1％)。
MS m/z(ESI)：439.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),11.35(s,1H),8.59(s,1H),8.31(s,1H),7.49(t,1H),7.08(s,1H),6.72(s,1H),5.18(s,1H),3.87(s,4H),2.68(s,2H),2.34-2.16(m,4H),2.15-2.01(m,2H),1.50-1.35(m,2H).
实施例22
1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物22)
Figure PCTCN2021135357-appb-000183
第一步：1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲22A
Figure PCTCN2021135357-appb-000184
将化合物(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺9K(200mg，0.47mmol)，(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(150mg，0.56mmol)，三乙胺(0.13mL,0.96mmol)溶于DMF(5mL)，混合物在氮气保护下在60℃搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，加入水10mL，乙酸乙酯萃取(10mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-40％)得到黄色油状化合物1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲22A(220mg，产率78％)。
MS m/z(ESI)：599.1[M+1]
第二步：1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物22)
Figure PCTCN2021135357-appb-000185
将1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲22A(220mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，搅拌下加入1M的氢氧化钠溶液(2mL)，将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物22)(83mg，收率50.8％)。
MS m/z(ESI)：445.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),10.92(s,1H),8.12(s,1H),7.14-7.10(m,1H),6.86(s,1H),6.57(d,1H),5.30(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.15(s,3H),2.69(m,2H),2.55(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.65-1.53(m,4H).
实施例23
1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物23)
Figure PCTCN2021135357-appb-000186
第一步：1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲23A
Figure PCTCN2021135357-appb-000187
将化合物(2s,3aR,5s,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯 -2,5-二胺18A(200mg，0.46mmol)，(3-甲硫基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(188mg，0.70mmol)，三乙胺(0.13mL,0.93mmol)溶于DMF(3mL)，并将混合物在氮气保护下在60℃搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，加入水10mL，乙酸乙酯萃取(10mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-50％)得到白色固体化合物1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲23A(180mg，产率63.9％)。
MS m/z(ESI)：599.1[M+1]
第二步：1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物23)
Figure PCTCN2021135357-appb-000188
将1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲23A(180mg，0.30mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，于搅拌下加入1M的氢氧化钠溶液(2mL)。将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-3-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)脲(化合物23)(26mg，收率19.4％)。
MS m/z(ESI)：445.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.08(s,1H),8.12(s,1H),7.13(m,2H),6.58(d,1H),5.40(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.16(s,3H),2.54(s,3H),2.51(m,2H),2.23-2.20(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.57-1.53(m,2H),1.26-1.18(m,2H).
实施例24
1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物24)
Figure PCTCN2021135357-appb-000189
第一步:1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲24A
Figure PCTCN2021135357-appb-000190
将(2s,3aR,5r,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺9K(200mg，0.47mmol)和(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(145mg,，0.52mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入三乙胺(0.1mL，0.70mmol),氮气保护下60℃反应3h。浓缩反应混合物，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:50-1:20)得到白色固体的化合物1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲24A(230mg，收率79.8％)。
MS m/z(ESI)：613.2[M+1]
第二步：1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物24)
Figure PCTCN2021135357-appb-000191
将1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲24A(230mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，搅拌下加入氢氧化钠(1M)溶液(1mL)，并加入甲醇(0.1mL),并在60℃下搅拌1小时。反应结束后浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物24)(55mg，23.9％)。
MS m/z(ESI)：459.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),10.94(s,1H),8.14(s,1H),7.18-7.13(m,1H),6.85(m,1H),6.58(d,1H),5.28(m,1H),4.16(m,1H),3.16(s,3H),3.12(q,2H),2.69(m,2H),2.01- 1.94(m，2H),1.91-1.84(m,2H),1.64-1.54(m,4H),1.33(t,3H).
实施例25
1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物25)
Figure PCTCN2021135357-appb-000192
第一步：1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲25A
Figure PCTCN2021135357-appb-000193
将化合物((2s,3aR,5s,6aS)-N 2-甲基-N 2-(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二胺18A(230mg，0.54mmol)，(3-乙硫基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(228mg，0.81mmol)，三乙胺(0.15mL,1.08mmol)溶于DMF(3mL)，并将混合物在氮气保护下在60℃搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，加入水10mL，乙酸乙酯萃取(10mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-50％)得到白色固体化合物1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲25A(180mg，产率36.2％)。
MS m/z(ESI)：613.2[M+1]
第二步：1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物25)
Figure PCTCN2021135357-appb-000194
将1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲25A(120mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，搅拌下加入1M的氢氧化钠溶液(2mL)，并将混合物在60℃下搅拌2小时。反应结束后浓缩反应液，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物1-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-3-((2s,3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)脲(化合物25)(32mg，收率35.6％)。
MS m/z(ESI)：459.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),11.14(s,1H),8.13(s,1H),7.13(m,2H),6.58(d,1H),5.41(m,1H),3.81(s,1H),3.16(s,3H),3.10(q,2H),2.51(m,2H),2.21-2.11(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.57-1.53(m,2H),1.31(t,3H),1.26-1.18(m,2H).
实施例26
(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物26)
Figure PCTCN2021135357-appb-000195
第一步：(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯26B
Figure PCTCN2021135357-appb-000196
将(3aR,5s,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯26A(1.0g,4.16mmol),4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.9g,6.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6g,12.48mmol)溶于异丙醇(20mL)中，将混合物在氮气保护下在100℃搅拌反应16小时。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0-60％)，得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯26B(1.35g,产率：63％)
MS m/z(ESI)：512.2[M+1]
第二步：N-甲基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺26C
Figure PCTCN2021135357-appb-000197
将(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯26B(1.35g,2.64mmol)溶于氯二氯甲烷中(10mL,1.5mol/L),冰浴条件下，将叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(1.31.4g,5.28mmol)滴加到反应液中。滴加完毕后撤去冰浴，溶液在室温下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-20％)，得到白色固体化合物N-甲基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺26C(900mg,产率：83％)
MS m/z(ESI)：412.2[M+1]
第三步：(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲基硫)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺26D
Figure PCTCN2021135357-appb-000198
将N-甲基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺26C(300mg，0.73mmol)，(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(234mg,0.87mmol和三乙胺(148mg,1.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。混合物在油浴60℃下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0-60％)，得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲基硫)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺26D(360mg,产率：84％)
MS m/z(ESI)：585.1[M+1]
第四步：(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基) 六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物26)
Figure PCTCN2021135357-appb-000199
将(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲基硫)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酰胺26D(360mg，0.62mmol)和氢氧化钠(49mg,1.23mmol)溶于四氢呋喃/水(1v/1v,16mL)中。混合物在油浴60℃下搅拌反应1h。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物26)(157mg，收率：59％)。
MS m/z(ESI)：431.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),11.60(s,1H),8.08(s,1H),7.12-7.04(m,1H),6.53(d,1H),5.46(m,1H),3.71-3.66(m,2H),3.39(m,2H),3.15(s,3H),2.89(s,2H),2.57(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.80-1.75(m,2H).
实施例27
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物27)
Figure PCTCN2021135357-appb-000200
第一步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺27A
Figure PCTCN2021135357-appb-000201
将N-甲基-N-((3aR,5s,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺26C(300mg，0.73mmol)，(3-(乙基硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(246mg,0.88mmol和三乙胺(148mg,1.46mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。混合物在油浴60℃下搅拌反应过夜。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0-60％)，得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺27A(370mg,产率：85％)
MS m/z(ESI)：599.1[M+1]
第二步：(3aR,5s,6aS)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物27)
Figure PCTCN2021135357-appb-000202
将((3aR,5s,6aS)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺27A(370mg，0.62mmol)和氢氧化钠(49mg,1.23mmol)溶于四氢呋喃/水(1v/1v,16mL)中。混合物在油浴60℃下搅拌反应2h。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(化合物27)(267mg，收率：97％)。
MS m/z(ESI)：445.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6δ11.59(s,1H),8.08(s,1H),7.04(m,1H),6.52(d,1H),5.46(m,1H),3.67(m,2H),3.36-3.34(m,2H),3.17(s,3H),3.13(q,2H),2.89(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.34(t,3H).
实施例28
7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物28)
Figure PCTCN2021135357-appb-000203
第一步：7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯28A
Figure PCTCN2021135357-appb-000204
将粗产品化合物7-(甲基氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯6B(2.2g)溶于DMF(30mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.62g,12.55mmol)搅拌5分钟，加入4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.93g,6.28mmol)，混合物搅拌下5小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。有机相真空浓缩得到粗品化合物7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯28A(2.3g，粗产品)。
第二步：N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺28B
Figure PCTCN2021135357-appb-000205
将粗品化合物7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯28A(800mg)溶于二氯甲烷(20mL)，搅拌下加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2g,7.61mmol)。混合物在室温搅拌2小时，反应结束后浓缩反应液得到粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝0-10％)得到得到白色固体化合物N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺28B(490mg，产率：75％)。
第三步：7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺28C
Figure PCTCN2021135357-appb-000206
将白色固体化合物N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺28B(250mg，0.59mmol)溶于DMF(5mL)，加入三乙胺(178mg，1.76mmol)，搅拌下加入(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(235mg，0.88mmol)，混合物在60℃搅拌下继续反应2小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。有机相真空浓缩，得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-20％)得到白色固体化的化合物7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺28C(310mg，产率88.13％)。
第四步：7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物28)
Figure PCTCN2021135357-appb-000207
将化合物7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺28C(310mg，0.52mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，搅拌下加入1M/L盐酸溶液(3mL)，混合物60℃搅拌1小时。反应结束后浓缩反应液，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物28)(20mg，收率8.69％)。
MS m/z(ESI)：445.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.59(s,1H),8.09(s,1H),7.14-7.10(m,1H),6.54(s,1H),4.66(m,1H),3.86-3.69(m,4H),3.14(s,3H),2.55(s,3H),2.00(m,2H),1.63(m,6H).
实施例29
N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2- 羧酰胺(化合物29)
Figure PCTCN2021135357-appb-000208
第一步：N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺29A
Figure PCTCN2021135357-appb-000209
将白色固体化合物N-甲基-N-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺28B(250mg，0.59mmol)溶于DMF(5mL)，加入三乙胺(178mg，1.76mmol)，搅拌下加入(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(150mg，0.53mmol)，混合物在60℃搅拌下继续反应2小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3),无水硫酸钠干燥有机相。有机相真空浓缩得到粗品用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0-20％)得到白色固体化的化合物N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺29A(120mg，产率33.33％)。
第二步：N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物29)
Figure PCTCN2021135357-appb-000210
将化合物N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酰胺29A(120mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，搅拌下加入1M/L盐酸溶液(3mL)，混合物60℃搅拌1小时。反应结束后浓缩反应液，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物N-(3-(乙硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺 [3.5]壬烷-2-羧酰胺(化合物29)(20mg，收率22.27％)。
MS m/z(ESI)：459.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.59(s,1H),8.09(s,1H),7.11(t,1H),6.54(s,1H),4.66(m,1H),3.88-3.75(m,4H),3.16-3.10(m,5H),2.00(m,2H),1.63(m,6H),1.33(t,3H).
实施例30
N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酰胺(化合物30)
Figure PCTCN2021135357-appb-000211
第一步：N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酰胺30B
Figure PCTCN2021135357-appb-000212
将5-氨基-3-甲氧基-1,2,4-噻唑(73mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(3mL)搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑(99mg，0.61mmol)和DIEA(0.39mL，2.78mmol)，混合物在室温搅拌下反应2小时后加入4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶30A(200mg，粗产品)，混合物在室温搅拌下继续反应16小时。反应结束后浓缩，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30-50％)得到无色油状的化合物N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酰胺30B(110mg，收率38％)。
MS m/z(ESI)：517.2[M+1]
第二步：N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1- 羧酰胺(化合物30)
Figure PCTCN2021135357-appb-000213
将N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酰胺30B(110mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌2小时后旋干。旋干后的混合物溶于四氢呋喃(3mL)并加入氨水(1mL),在室温下搅拌30分钟，反应结束后浓缩，通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酰胺(化合物30)(19mg，收率23.3％)。取17.8mg产品用手性SFC分离(SFC150；手性柱IC 250*25mm 10 10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝50：50；80mL/min)得到化合物30-P 1(Rt＝3.43min,3.6mg)和化合物30-P 2(Rt＝3.94min,4.1mg)均为白色固体。
MS m/z(ESI)：387.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),11.60(s,1H)8.08(s,1H),7.12-7.08(m,1H),6.61-6.60(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,2H),3.88(s,3H),2.74-2.63(m,1H),2.45-2.29(m,3H),2.26-2.16(m,1H)
实施例31
6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酰胺(化合物31)
Figure PCTCN2021135357-appb-000214
第一步：6-(5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酰胺31B
Figure PCTCN2021135357-appb-000215
将4-(1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈31A(300mg,0.73mmol),(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯基酯(222mg,0.88mmol)和三乙胺(372mg,3.68mmol)溶于DMF(6mL)中，反应溶液在氮气保护下60℃搅拌反应16小时。反应结束后旋干溶剂，粗产品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0-60％)，得到白色固体化合物6-(5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酰胺31B(250mg,产率：61％)
MS m/z(ESI)：565.1[M+1]
第二步：6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酰胺(化合物31)
Figure PCTCN2021135357-appb-000216
将6-(5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-羧酰胺31B(250mg，0.44mmol)和氢氧化钠(35mg,0.88mmol)溶于四氢呋喃/水(1v/1v,8mL)中。混合物在油浴60℃下搅拌反应1h。反应结束后旋干溶剂，粗产品通过制备型HPLC纯化，冻干得到白色固体化合物6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酰胺(化合物31)(90mg，收率：50％)。取88mg产品用手性SFC分离(SFC150；手性柱OD 250*25mm 10μm；超临界CO 2/甲醇+甲醇氨0.1％＝75：25；70mL/min)得到化合物31-P 1(Rt＝0.92min,8mg)和化合物31-P 2(Rt＝1.28min,11mg)均为白色固体。
化合物31-P 1：
MS m/z(ESI)：411.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.72(s,1H),8.05(s,1H),7.23(m,1H),6.79(m,1H),4.50(d,1H),4.11(m,2H),4.05(m,2H),3.89(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.45-2.22(m,4H).
化合物31-P 2：
MS m/z(ESI)：411.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),11.72(s,1H),8.05(s,1H),7.23(m,1H),6.79(m,1H),4.49(d,1H),4.10(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.88(s,3H),2.72-2.67(m,1H),2.33-2.21(m,4H).
测试例1、JAK激酶抑制活性的测定
体外JAK1激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
1.1试剂配制
1.1.1 1X激酶反应缓冲液
名称 储液浓度 终浓度
HEPES 1M 50mM
MgCl 2 1M 10mM
EGTA 粉末 1mM
BRIJ 35 10％ 0.01％
DTT 1M 2mM
1.1.2 JAK1酶溶液
Figure PCTCN2021135357-appb-000217
1.1.3底物混合物配方
Figure PCTCN2021135357-appb-000218
1.2实验步骤：
a)用DMSO将待测化合物(10mM储液)稀释10倍，在384稀释板中以1：3进行等比稀释，10+0剂量；
b)用Echo转移0.1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中，每个浓度两个复孔。1000rpm/min，离心1min；
c)转移5μL的激酶到384反应板中,1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min；
d)转移5μL底物混合物到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min；PF-06700841终浓度10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046,0.0015,0.0005,0μM。待测化合物终浓度:10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046,0.0015,0.0005,0μM。DMSO终浓度均为1％；
e)转移10μL ADP-Glo试剂到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min；
f)转移20μL检测试剂到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min；
g)使用Envision多功能读板机读取荧光信号。
1.3数据分析
a)化合物抑制率(％抑制)＝(阴性对照平均值-化合物)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)*100％
阴性对照：DMSO
阳性对照：10μM PF-06700841
PF-06700841(CAS号：1883299-62-4)结构如下：
Figure PCTCN2021135357-appb-000219
b)利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:化合物抑制率(％抑制)
以相同的方法来进行JAK2、JAK3、TYK2激酶的活性测定。
表1.本发明的化合物对JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶的抑制活性
Figure PCTCN2021135357-appb-000220
Figure PCTCN2021135357-appb-000221
Figure PCTCN2021135357-appb-000222
以上的结果表明本发明的化合物对JAK1具有良好的抑制活性和选择性。
测试例2、药代动力学评价
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠口服和静脉注射给予化合物3-P 1、4-P 2、7-P 1、8-P 1和16后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
试验药品：
化合物3-P 1、4-P 2、7-P 1、8-P 1和16。
试验动物：
健康成年SD大鼠，雄性，共10组，每组3只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(沪)2018-0006。
药物配制：
称取一定量药物溶于5％二甲基乙酰胺(DMA)+5％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(solutol)+90％盐溶液配置成0.2mg/mL溶液用于静脉注射。
称取一定量药物溶于5％二甲基乙酰胺(DMA)+5％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(solutol)+90％盐溶液配置成0.5mg/mL或0.3mg/mL溶液用于口服给药。
给药：
SD大鼠禁食过夜后口服和静脉注射给药，口服给药剂量为5.0mg/kg或3.0mg/kg，静脉注射给药剂量均为1.0mg/kg。
试验操作：
大鼠口服和静脉注射给药化合物3-P 1、4-P 2、7-P 1、8-P 1和16，于给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时由颌下静脉或其他合适血管采血0.2mL，置于K2-EDTA试管中后储存于冰上，在一小时内2-8℃、6800g离心6分钟分离血浆，于-80℃保存，进行LC/MS/MS分析，大鼠在给药后4小时进食。
表2、大鼠IV药代动力学参数
Figure PCTCN2021135357-appb-000223
表3、大鼠PO药代动力学参数
Figure PCTCN2021135357-appb-000224
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。
测试例3.化合物在II型胶原诱导的大鼠关节炎模型(CIA)的单剂量药效学研究
1.摘要
检测多个化合物在大鼠CIA模型的抗关节炎药效。
2.试验方案
2.1试验药物
Abrocitinib(阳性化合物)、化合物3-P 1、化合物4-P 2、化合物7-P 1、化合物8-P 1。
Abrocitinib(CAS号：1622902-68-4)结构如下：
Figure PCTCN2021135357-appb-000225
2.2实验动物
Wistar大鼠，雄性，SPF级别，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司
2.3试验方法
2.3.1造模
实验动物适应环境5天后，除正常组(n＝10)外，其余大鼠在第0天于尾根部皮内注射0.2mL等体积混合CII(II型胶原，2mg/mL)和CFA(完全氟氏佐剂，4mg/mL)制备的乳剂进行第一次免疫，在第7天进行第二次增强免疫，以诱发大鼠CIA模型。
2.3.2动物分组与给药
二免后6天(即第13天)，动物发病足达2分左右时，根据体重、足容积和AI评分情况选取大鼠，共6组，每组10只，随后开始给予相应药物治疗，连续给药2周。分组及给药信息如下表4：
表4.试验分组信息与给药信息
Figure PCTCN2021135357-appb-000226
p.o：口服给药；q.d：每天一次
2.3.3检测指标
1)体重监测：2次/周
2)足趾肿胀测定：第二次免疫后3天开始，每周2次测量双侧后足足趾容积并记录。测量前，用记号笔在大鼠踝关节处画线标记位置，仪器内加入干净清水后仪器数值清零准备测量。将大鼠后肢放 入水中使踝关节处的标记线位于液体表面，此时踩下脚踏读数，为大鼠足容积。测量结束后再次踩下脚踏清零准备测量下一只。
3)关节炎指数(AI)：第二次免疫后，每周2次测量足容积，同时对四个足趾肿胀按表5进行评分，每只足评0～4分，每只大鼠最高评分为16分。
表5.关节炎指数(Arthritis Index)评分标准
分数 程度
0 无肿胀，外观正常
1 踝关节、腕关节或指关节的轻度肿胀或红肿
2 踝关节、腕关节或指关节的中度肿胀或红肿
3 踝关节、腕关节或指关节的重度肿胀或红肿
4 踝关节、腕关节或指关节非常严重的肿胀或红肿
3.试验结果
3.1每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA模型大鼠体重的影响
模型组动物在第11天开始出现四肢肿胀，第13天发病足达到2分左右，体重显著低于正常组，第22～29天逐渐升高。与模型组相比，15mg/kg的化合物3-P 1和化合物7-P 1在第18～29天动物体重显著升高，Abrocitinib、化合物4-P 2和化合物8-P 1在15mg/kg的剂量下亦可一定程度的增加CIA动物体重，但未出现统计学差异。
同等剂量下(15mg/kg)，化合物3-P 1和化合物7-P 1组动物体重在第18～29天均显著高于阳性对照组Abrocitinib组(图1，表6)。
表6.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠体重的影响(n＝10，
Figure PCTCN2021135357-appb-000227
)
Figure PCTCN2021135357-appb-000228
Figure PCTCN2021135357-appb-000229
####p<0.0001vs.正常组；*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs.模型组； ▲P<0.05, ▲▲P<0.01, ▲▲▲P<0.001, ▲▲▲▲P<0.0001vs.Abrocitinib，使用双因素(two-way)ANOVA统计
3.2每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA模型大鼠后足足容积的影响
与正常组相比，模型组大鼠后足足趾容积显著升高；各给药组在第15～29天后足足趾容积均明显低于模型组，说明Abrocitinib、化合物3-P 1、化合物4-P 2、化合物7-P 1和化合物8-P 1在15mg/kg的剂量下均可有效抑制CIA大鼠双后足足肿胀，且抑制作用相当(表7，图2)。
表7.每天1次连续2周经口灌胃给予受试物对CIA大鼠后足足容积的影响
Figure PCTCN2021135357-appb-000230
#p<0.05, ##p<0.01, ####p<0.0001vs.正常组；*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs.模型组，使用two-way ANOVA统计
3.3每天1次、连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠四肢关节炎指数(AI)的影响
实验动物在第11天开始出现四肢肿胀，在第13天发病足达到2分左右时，开始分组给予药物治疗。结果显示：15mg/kg的Abrocitinib、化合物3-P 1、化合物4-P 2和化合物7-P 1组动物AI评分在第15～29天均显著低于模型组；化合物8-P 1组在第18～29天CIA大鼠AI评分亦显著降低，所有给药组中化合物3-P 1组大鼠AI评分始终最低(表8，图3)。
表8.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠关节炎指数的影响
Figure PCTCN2021135357-appb-000231
Figure PCTCN2021135357-appb-000232
####p<0.0001vs.正常组；**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001vs.模型组，使用two-way ANOVA统计
4.试验结论
在CIA大鼠模型中，Abrocitinib、化合物3-P 1、化合物4-P 2、化合物7-P 1和化合物8-P 1在15mg/kg的剂量下，每天一次经口灌胃连续给药14天均可有效降低大鼠后足足趾容积及关节炎指数(AI)评分，对CIA大鼠均具有良好的治疗作用。化合物3-P 1在改善模型大鼠体重和AI评分的药效上优于阳性化合物Abrocitinib，化合物7-P 1在改善模型大鼠体重分的药效上优于阳性化合物。
测试例4.化合物在II型胶原诱导的大鼠关节炎模型(CIA)的剂量探索药效学研究
1、摘要
检测两个化合物在大鼠CIA模型的抗关节炎药效。
2、试验方案
2.1试验药物
Abrocitinib(阳性化合物)、化合物3-P 1、化合物16
2.2实验动物
Wistar大鼠，雄性，SPF级别，购自浙江维通利华实验动物技术有限公司
2.3试验方法
2.3.1造模
实验动物适应环境6天后，除正常组(n＝6)外，其余大鼠在第0天于尾根部皮内注射0.2mL等体积混合CII(2mg/mL)和CFA(4mg/mL)制备的乳剂进行第一次免疫，在第7天进行第二次增强免疫，以诱发大鼠CIA模型。
2.3.2动物分组与给药
在第14天，即二免后7天，发病足AI评分在1～2分时，造模动物选取根据体重、足容积和AI评分分成7组，每组8只，加上正常一共8组，随后开始给予相应药物治疗，连续给药2周。分组及给药信息如下表9：
表9.试验分组信息与给药信息
Figure PCTCN2021135357-appb-000233
Figure PCTCN2021135357-appb-000234
p.o：口服给药；q.d：每天一次
2.3.3检测指标
1)体重监测：2次/周
2)足趾肿胀测定：第二次免疫后3天开始，每周2次测量双侧后足足趾容积并记录。测量前，用记号笔在大鼠踝关节处画线标记位置，仪器内加入干净清水后仪器数值清零准备测量。将大鼠后肢放入水中使踝关节处的标记线位于液体表面，此时踩下脚踏读数，为大鼠足容积。测量结束后再次踩下脚踏清零准备测量下一只。
3)关节炎指数(AI)：第二次免疫后，每周2次测量足容积，同时对四个足趾肿胀按表5进行评分，每只足评0～4分，每只大鼠最高评分为16分。
3、试验结果
3.1化合物对模型大鼠体重的影响
第一次免疫后14天实验动物分组开始给药。正常组动物体重在实验期间稳定增长。模型组动物体重也逐渐增高，但增长幅度小，体重在第14～28天均显著低于正常组。其余各给药组大鼠体重在实验期间轻微波动，与模型组动物体重相比均无统计学上的显著性差异(表10)。
表10 每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠体重的影响(Mean±SEM)
Figure PCTCN2021135357-appb-000235
Figure PCTCN2021135357-appb-000236
***p<0.001vs.模型组,two-way ANOVA统计
3.2化合物对模型大鼠后足足容积的影响
与正常组相比，模型组动物足容积在一免后第18～28天均显著升高。大鼠后肢肿胀程度逐渐加重，第25天足容积达到最高值，第28天足容积略有降低。
Abrocitinib 3mg/kg组动物足容积在第18～28天与模型组相比均显著降低。
化合物3-P 1 3mg/kg、1mg/kg和0.3mg/kg剂量组动物足容积在第18～28天与模型组相比均显著降低。其中化合物3-P 1 3mg/kg和化合物3-P 1 1mg/kg对CIA大鼠后肢肿胀的治疗作用均优于Abrocitinib 3mg/kg。化合物3-P 1 0.3mg/kg对CIA大鼠后足肿胀的治疗作用与Abrocitinib 3mg/kg相近。化合物3-P 1对降低CIA大鼠后肢足容积的作用与其剂量呈正相关。
化合物16 10mg/kg和3mg/kg组动物足容积在第21～28天与模型组相比均显著降低，且与剂量呈正相关(表11，图4)。
表11 每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠后足足容积的影响(平均值(mean)±SEM)
Figure PCTCN2021135357-appb-000237
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001vs.模型组,two-way ANOVA统计
3.3化合物对实验大鼠四肢关节炎指数(AI)的影响
实验动物在一免后第14天发病足评分达到1～2分，开始分组给予药物治疗。结果显示，模型组 动物AI评分在第14～25天持续升高，第28天略有下降，在第14～28天均显著高于正常组。
Abrocitinib 3mg/kg动物AI评分在第18～28天与模型组相比均显著降低。
化合物3-P 1 3mg/kg、1mg/kg和0.3mg/kg剂量组动物AI评分在第18～28天与模型组相比均显著降低，且化合物3-P 1三个剂量对CIA大鼠四肢肿胀的治疗作用均优于Abrocitinib 3mg/kg。化合物3-P 1对降低CIA大鼠AI评分的作用与其剂量呈正相关。
化合物16 10mg/kg和3mg/kg剂量组动物AI评分在第21～28天与模型组相比均显著降低，药效与剂量呈正相关(表12，图5)。
表12.每天1次连续2周经口灌胃给予化合物对CIA大鼠关节炎指数的影响
Figure PCTCN2021135357-appb-000238
*p<0.05,***p<0.001,****p<0.0001vs.模型组,two-way ANOVA统计
4、试验结论
化合物每天1次经口灌胃给药，连续2周，化合物3-P 1和化合物16均可不同程度的改善CIA大鼠关节炎症状，且其治疗作用呈现较强的剂量相关性。
其中所有化合物对CIA大鼠后肢足容积肿胀的治疗作用从强到弱依次为：化合物3-P 1 3mg/kg>化合物3-P 1 1mg/kg>Abrocitinib 3mg/kg≈化合物3-P 1 0.3mg/kg>化合物16 10mg/kg>化合物16 3mg/kg。所有化合物对降低CIA大鼠关节炎指数的治疗作用从强到弱依次为：化合物3-P 1 3mg/kg>化合物3-P 1 1mg/kg>化合物3-P 1 0.3mg/kg>Abrocitinib 3mg/kg>化合物16 10mg/kg>化合物16 3mg/kg。
综上所述，同等给药剂量下，化合物3-P 1在CIA大鼠关节炎模型上药效强于阳性对照化合物Abrocitinib。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技 术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (56)

  1. 具有通式(I)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100001
    其中，L 0选自单键和NR 1；
    X 1选自CH和N；
    X 2选自CR 4和N；
    R 4为氰基，R 1选自-H和C 1-C 3烷基，或R 1与R 4一起形成5～6元饱和或不饱和环；所述5～6元饱和或不饱和环被R 6取代；
    R 6选自-H、＝O、-OH、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷基羟基；
    X 3选自CH和N；
    n选自1和2；
    m＝2；两个R 0取代于同一碳原子之上或取代于相邻碳原子之上，且两个R 0互相连接形成4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环；所述4～6元饱和氮杂环或4～6元饱和碳环分别独立地被R 2取代；
    R 2选自-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-C(O)CH 2CN、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(CH 2) q-(3-6元环烷基)、-NH-C(O)CH 2CN、
    Figure PCTCN2021135357-appb-100002
    R 5选自C 1-C 5烷基、氰基、3-5元饱和环烷基、C 1-C 5烷氧基、-S-C 1-C 5烷基、-O-(CH 2) p-(3-6元环烷基)和-S-(CH 2) p-(3-6元环烷基)；
    q、p分别独立选自0、1、2和3；
    条件是，当X 2为N时，R 2不为-C(O)CH 2CN；当X 2为N，且两个R 0取代于相邻碳原子之上时，两个R 0互相连接形成4～6元饱和碳环。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述4～6元饱和氮杂环、4～6元饱和碳环选自如下基团中的一种，环原子中有1或2个碳原子为与基团
    Figure PCTCN2021135357-appb-100003
    n所共有的碳原子：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100004
  3. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-1)或所述结构特征：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100005
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 2选自
    Figure PCTCN2021135357-appb-100006
    其中，R 5选自-S-(3-5元环烷基)、C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
  5. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 1选自C 1-C 2烷基。
  6. 根据权利要求3～5任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-2)所述结构特征：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100007
  8. 根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为N；
    R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2CH 2-(3-4元环烷基)和
    Figure PCTCN2021135357-appb-100008
    其中，R 5选自-S-(3-5元环烷基)、C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
  9. 根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为CR 4；
    R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-S(O) 2CH 2-(3-4元环烷基)、-C(O)CH 2CN和
    Figure PCTCN2021135357-appb-100009
    R 5选自C 1-C 3烷氧基。
  10. 根据权利要求7～9任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
  11. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-3)所述结构特征：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100010
  12. 根据权利要求11所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为N；
    R 2选自
    Figure PCTCN2021135357-appb-100011
    其中，R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
  13. 根据权利要求11所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 1选自CH 3。
  14. 根据权利要求11～13任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
  15. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-4)所述结构特征：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100012
  16. 根据权利要求15所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 2为N；
    R 2选自-S(O) 2(C 1-C 3烷基)和如下基团：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100013
    其中，R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
  17. 根据权利要求15所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 1选自CH 3。
  18. 根据权利要求15～17任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
  19. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-5)所述结构特征：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100014
    X 4选自CH或N；
    环A表示所述5～6元饱和或不饱和环。
  20. 根据权利要求19所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，环A选自如下基团之一：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100015
    其中，X 5、X 7、X 9、X 10分别独立地选自NR 6、CHR 6和C(R 6) 2；
    X 6、X 8、X 11分别独立地选自N和CR 6。
  21. 根据权利要求20所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 6选自-H、-OH、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷基羟基。
  22. 根据权利要求20所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，R 2选自如下基团：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100016
    R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基。
  23. 根据权利要求20～22任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，X 1选自CH。
  24. 根据权利要求20所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于：
    X 4为N；
    环A为
    Figure PCTCN2021135357-appb-100017
    R 2为
    Figure PCTCN2021135357-appb-100018
    R 5选自C 1-C 3烷氧基和-S-C 1-C 3烷基；
    X 5各自独立地为NR 6或CHR 6；
    X 6各自独立地为N或CR 6；
    R 6选自-H、-OH、C 1-C 3烷基和C 1-C 3烷基羟基。
  25. 根据权利要求20所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于：
    X 4为N；
    环A
    Figure PCTCN2021135357-appb-100019
    R 2为
    Figure PCTCN2021135357-appb-100020
    R 5为C 1-C 3烷氧基；
    X 6之一为N，另一个为CR 6；
    R 6为C 1-C 3烷基。
  26. 具有通式(a)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100021
    其中：
    L为NR c或键；
    Y 1选自CH或N；
    Y 2选自CH或N；
    Y 3选自CH或N；
    R a选自-C(O)R 7、-C(O)NR 8R 9、-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
    R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
    R c为H或C 1-6烷基；
    R 7为含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基，其任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 9选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 10选自C 1-6烷基、6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  27. 具有通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100022
    Figure PCTCN2021135357-appb-100023
    其中：
    Y 1选自CH和N，其中当Y 1为CH时，其取代有R b；
    R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
    R a选自-C(O)R 7、-C(O)NR 8R 9、-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
    R 7为含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基，其任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 9选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 10选自C 1-6烷基、6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  28. 根据权利要求27的通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    Y 1为N；
    R a选自-C(O)NR 8R 9；
    R 9为-H；
    R 8选自6-10元芳基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  29. 根据权利要求27的通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    Y 1为N；
    R a选自-C(O)NR 8R 9；
    R 9为-H；
    R 8选自苯基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x和-CN；
    R x选自C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  30. 根据权利要求27的通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    Y 1为N；
    R a选自-C(O)NR 8R 9；
    R 9为-H；
    R 8为含有1-3个独立选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基任选经1-2个独立选自以下的取代基取代：-OR x和-SR x；
    R x为C 1-4烷基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  31. 根据权利要求27的通式(b)、(b-1)或(b-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    Y 1为N；
    R a选自-C(O)NR 8R 9；
    R 9为-H；
    R 8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经独立选自以下的取代基取代：-OR x和-SR x；
    R x为C 1-4烷基，优选为甲基或乙基；
    m1为0；
    m2为3；
    n1为2；
    n2为1。
  32. 具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100024
    其中：
    R a选自-C(O)R 7、-C(O)NR 8R 9、-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
    R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
    R 7为含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基，其任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 9选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 10选自C 1-6烷基、6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8 元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  33. 根据权利要求32的具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R a选自-S(O) 2R 10和-S(O) 2NR 10R 11；
    R b选自-CN、卤素、-OR x和-SR x；
    R 10选自C 1-6烷基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基；所述杂芳基任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R 11选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  34. 根据权利要求32的具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R a选自-S(O) 2R 10；
    R b为-CN；
    R 10为C 1-6烷基；
    m1为0、1、2或3；
    m2为0、1、2或3；
    n1为1、2或3；
    n2为1、2或3。
  35. 根据权利要求32的具有通式(c)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：R a为-S(O) 2R 10；
    R b为-CN；
    R 10为C 1-4烷基，优选为丙基；
    m1为0；
    m2为2；
    n1为2；
    n2为1。
  36. 具有通式(d)、(d-1)或(d-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，
    Figure PCTCN2021135357-appb-100025
    其中：
    Y 1选自CH和N；
    R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R b选自-H、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-NR’R”、-OR x和-SR x；
    R c选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R d选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R e选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    R’和R”各自独立地选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    p1为0、1或2；
    p2为0、1或2；
    q1为0、1或2；
    q2为0、1或2。
  37. 具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，
    Figure PCTCN2021135357-appb-100026
    其中：
    R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R c选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R d选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R e选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    p1为0、1或2；
    p2为0、1或2；
    q1为0、1或2；
    q2为0、1或2。
  38. 根据权利要求37的具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R 8选自苯基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、-CN和卤素；
    R c选自-H和C 1-6烷基；
    R d选自-H和C 1-6烷基；
    R e选自-H和C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    p1为0、1或2；
    p2为0、1或2；
    q1为0、1或2；
    q2为0、1或2。
  39. 根据权利要求37的具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R 8为含有1-3个独立选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x和-SR x；
    R c选自-H和C 1-4烷基；
    R d选自-H和C 1-4烷基；
    R e选自-H和C 1-4烷基；
    R x为C 1-4烷基；
    p1为1或2；
    p2为1或2；
    q1为1或2；
    q2为1或2。
  40. 根据权利要求37的具有通式(e)、(e-1)或(e-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R 8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经-OR x取代；
    R c为C 1-4烷基，优选为甲基；
    R d为-H；
    R e为-H；
    R x为C 1-4烷基，优选为甲基；
    p1为1；
    p2为1；
    q1为1；
    q2为1。
  41. 具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，
    Figure PCTCN2021135357-appb-100027
    R 8选自6-10元芳基、5-8元环烷基、含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-H、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基或含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环基；所述杂芳基或杂环基经独立选自以下的取代基取代：-H、氧代、-OR x、-SR x、-CN、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和羟基取代的C 1-6烷基；
    R d选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R e选自-H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基；
    R x选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基和-C 2-6炔基；
    p1为0、1或2；
    p2为0、1或2；
    q1为0、1或2；
    q2为0、1或2。
  42. 根据权利要求41所述的具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R 8选自苯基和含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述苯基和杂芳基各自任选经1-3个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、-CN和卤素；
    R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基经1-2个独立选自以下的取代基取代：-OR x、-SR x、C 1-4烷基和羟基取代的C 1-4烷基；
    R d选自-H和C 1-4烷基；
    R e选自-H和C 1-4烷基；
    R x选自-H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基；
    p1为0、1或2；
    p2为0、1或2；
    q1为0、1或2；
    q2为0、1或2。
  43. 根据权利要求41所述的具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R 8为含有1-3个独立选自N和S的杂原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基任选经1-3个-OR x取代；
    R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有2个N原子的5-6元杂芳基；所述杂芳基经1-2个选自-H、C 1-4烷基和羟基取代的C 1-4烷基的取代基取代；
    R d为-H；
    R e为-H；
    R x为C 1-4烷基；
    p1为1；
    p2为1；
    q1为1；
    q2为1。
  44. 根据权利要求41所述的具有通式(f)、(f-1)或(f-2)所示结构的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其中：
    R 8为含有3个独立选自N和S的杂原子的5元杂芳基；所述杂芳基经-OR x取代；
    R c和R f与它们所连接的原子一起形成含有2个N原子的5元杂芳基；所述杂芳基经C 1-4烷基优选甲基取代；
    R d为-H；
    R e为-H；
    R x为C 1-4烷基，优选为甲基；
    p1为1；
    p2为1；
    q1为1；
    q2为1。
  45. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药，其特征在于，所述氮杂并环化合物选自如下化合物中的一种：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100028
    Figure PCTCN2021135357-appb-100029
  46. 一种氮杂并环化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药的制备方法，其特征在于，所述的化合物的制备方法包括如下步骤：
    Figure PCTCN2021135357-appb-100030
    中间体1与中间体2进行取代反应，制备式(I)化合物；
    式(I)化合物与包含R 2的化合物进行取代或缩合反应；
    作为选择，L 0中的R 1可以与X 2中的R 4一起形成5～6元不饱和环；所述5～6元不饱和环被R 6取代；
    其中包含R 2的化合物选自如下化合物中的一种：
    R 2-X、R 2-H、
    Figure PCTCN2021135357-appb-100031
    X表示卤素，L 0、R 1、R 0、R 2、R 6、X 1、X 2、R 4、X 3、n和m的定义同权利要求1～45中任一项所述。
  47. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1～45任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药。
  48. 权利要求1～45任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药在制备具有酪氨酸激酶JAK抑制活性的药物中的应用。
  49. 权利要求1～45任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代 谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药在制备具有预防或治疗自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症的功效的药物中的应用。
  50. 根据权利要求49所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、***癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、白血病。
  51. 如权利要求1-45中任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药或如权利要求47所述的药物组合物，其用于抑制酪氨酸激酶JAK。
  52. 如权利要求1-45中任一项所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药或如权利要求47所述的药物组合物，其用于预防或治疗选自以下的疾病：自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化和红细胞增多症。
  53. 如权利要求52所述的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型、前药或如权利要求52所述的组合物，其中所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、***癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
  54. 一种抑制酪氨酸激酶JAK的方法，其包括给予如权利要求1～45中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求47所述的药物组合物。
  55. 一种预防或治疗选自以下的疾病的方法：自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化和红细胞增多症，其包括给予如权利要求1～45中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求47所述的药物组合物。
  56. 如权利要求55所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、***癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病。
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