TWI461410B - 經取代之５，６－二氫－６－苯基苯並〔f〕異喹啉－２－胺化合物類 - Google Patents

經取代之５，６－二氫－６－苯基苯並〔f〕異喹啉－２－胺化合物類 Download PDF

Info

Publication number
TWI461410B
TWI461410B TW098145881A TW98145881A TWI461410B TW I461410 B TWI461410 B TW I461410B TW 098145881 A TW098145881 A TW 098145881A TW 98145881 A TW98145881 A TW 98145881A TW I461410 B TWI461410 B TW I461410B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW098145881A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201035055A (en
Inventor
Syed M Ali
Mark A Ashwell
Sudharshan Eathiraj
Eugene Kelleher
Jean-Marc Lapierre
Yanbin Liu
Nivedita Namdev
Rocio Palma
Manish Tandon
David Vensel
Neil Westlund
Hui Wu
Rui-Yang Yang
Original Assignee
Arqule Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arqule Inc filed Critical Arqule Inc
Publication of TW201035055A publication Critical patent/TW201035055A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI461410B publication Critical patent/TWI461410B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

經取代之5,6-二氫-6-苯基苯並〔f〕異喹啉-2-胺化合物類
本申請案主張2008年12月30日提出申請之美國臨時申請案號61/141,439及2009年11月12日提出申請之美國臨時申請案號61/260,505的優先權及權益。此等申請案每一案的內容係以引用方式全文併入本文。
癌症為美國第二大死因，僅次於心臟疾病(Cancer Facts and Figures 2004 ,American Cancer Society,Inc.)。儘管近來在癌症診斷及治療有所進步，且若及早發現癌症，尚有手術及放射線治療可進行治療，但目前針對轉移性疾病之藥物療法大部分是緩解疾病，極少提供長期治療。即使有新穎化療法進入市場，但仍需要可有效使用於單一治療或與現存藥劑組合作為第一線治療且對抗藥性腫瘤作為第二線及第三線治療的新穎藥物。
癌細胞就定義來說係屬異質。例如，在單一組織或細胞類型中，多重突變機制可能導致癌症之發展。如此，自起源於不同個體之相同組織及相同類型的腫瘤所取得之癌細胞之間經常存在異質性。經常觀察到與某些癌症有關之突變機制在一類組織與另一類組織之間可能相異(例如經常觀察到之導致結腸癌之突變"機制"可能異於經常觀察到之造成白血病的"機制)。因此經常難以預測特定癌症是否會對特定化療劑有所反應(Cancer Medicine ，第5版，Bast等人，B. C. Decker Inc.,Hamilton,Ontario)。
調節正常細胞之生長及分化的細胞訊號轉導路徑之成份在該途徑之調節異常時，可導致細胞增生性病症或癌症之發展。細胞傳訊蛋白質之突變可能造成該蛋白質在細胞週期中以不恰當的程度或在不恰當的時間點被表現或活化，此進而可導致未受控制之細胞生長或細胞-細胞附著性質之變化。例如，受體酪胺酸激酶因為突變、基因重排、基因放大及受體和配位體兩者之過度表現所致之調節異常已涉及人癌症之發生及進展。
FGFR2係纖維母細胞生長因子受體家族之成員，其胺基酸序列在成員之間且在整個演化過程中被高度保留。FGFR家族成員在配位體親和性及組織分布上彼此不同。代表性全長蛋白質係由胞外區(該區係由三個類免疫球蛋白功能域所組成)、單一疏水性跨膜片段及細胞質酪胺酸激酶功能域所組成。該蛋白質之胞外部分與纖維母細胞生長因子相互作用，啟動下游訊號，最後影響有絲***及分化。
FGFR2基因之活性(表現)的改變與特定癌症有關。改變之基因表現可促進數種與癌症有關之事件，諸如細胞增生、細胞移動及供養成長中之腫瘤的新血管之發展。FGFR2基因於某些類型之胃癌中活性異常(過度表現)，此種放大作用與對於標準臨床方法之較差預後及反應有關。亦於罹患***癌之患者中發現FGFR2之異常表現。美國罹患乳癌之婦女中超過60%在此基因亦帶有至少一個單一突變。
是故，需要用於調節FGFR2及治療增生性病症(包括癌症)之新穎化合物及方法。本發明係致力於此等需求。
本發明有一部分係提供式I、II、III或IIIa之經取代5,6-二氫-6-苯基苯並[f]異喹啉-2-胺化合物類及製備式I、II、III或IIIa化合物之方法：
或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：X係為N或CRc ；每一Rp 各自獨立為鹵素、羥基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；Rz 及Rz’ 中之一者係為H且另一者係為-(CH2 )1 -未經取代或經取代之C6 -C10 芳基或-(CH2 )1 -未經取代或經取代之C6 -C10 雜芳基或Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成未經取代或經取代之5至8員雜環，該等雜環可選擇地含有1至4個選自N、O或S之雜原子；R1 及R2 各自獨立為H、-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；G係為-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)NR6 -或-(CH2 )m -；R3 係為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H、羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、-NR4 R5 、-N=CR6 NR4 R5 、-NR6 C(O)R4 、-NR6 C(O)NR4 R5 或-NR6 S(O)2 R4 ；R4 及R5 各自獨立為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-T2 -Q2 ；R6 係為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T1 、T2 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鏈結；Q1 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q2 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Q3 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Rc 係為H、氰基、鹵素、-C(O)NR14 R15 ；且R14 及R15 各自獨立為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；l係為0、1、2或3；m係為0、1、2、3、4、5或6；且n係為0、1、2、3或4。
本發明亦提供醫藥組成物，其包含一或多種式I、II、III或IIIa化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供治療細胞增生性病症之方法，其係對有需要治療之個體給予與醫藥上可接受之載劑組合之治療有效量的式I、II、III或IIIa化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物，如此治療該病症。
本發明亦提供治療癌症之方法，其係對有需要治療之個體給予與醫藥上可接受之載劑組合之治療有效量的式I、II、III或IIIa化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物，如此治療癌症。
本發明亦提供選擇性地於癌前期或癌症細胞中誘發細胞死亡的方法，其係藉由細胞與和醫藥上可接受之載劑組合的有效量式I、II、III或IIIa化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物接觸，使得接觸該細胞導致於癌前期或癌細胞中選擇性誘發細胞死亡。
除非另有定義，否則本發明所用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬技術者一般所瞭解相同的意義。在本文中，單數形式之“一”及“該”係包括複數指示物，除非內文另有明確說明。雖然類似或等同於本發明所述之方法及材料皆可用於本發明之實施或測試，但下文描述適當之方法及材料。本文所提及之所有刊物、專利申請案、專利及其他參考資料皆以引用方式併入本文。本文所列之參考資料並非公認為所申請之發明的先前技術。當有矛盾時，本發明說明書(包括定義)將加以控制。此外，該等材料、方法及實例僅供說明，而非意於限制。
由以下詳細說明及申請專利範圍將顯現本發明之其他特色及優點。
發明之詳細說明
1.經取代之5,6-二氫-6-苯基苯並[f]異喹啉-2-胺化合物類本發明提供新穎經取代之5,6-二氫-6-苯基苯並[f]異喹啉-2-胺化合物、用以製造該等化合物之合成方法、含該等化合物之醫藥組成物及所揭示之化合物的各種用途。
本發明化合物係包括由三個稠合環結構構成的經取代之5,6-二氫-6-苯基苯並[f]異喹啉-2-胺化合物。
本發明提供式I化合物：
或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：X係為N或CRc ；每一Rp 各自獨立為鹵素、羥基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；Rz 及Rz’ 中之一者係為H且另一者係為-(CH2 )1 -未經取代或經取代之C6 -C10 芳基或-(CH2 )1 -未經取代或經取代之C6 -C10 雜芳基或Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成未經取代或經取代之5至8員雜環，該等雜環可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子；R1 及R2 各自獨立為H、-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；T1 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；Q1 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q3 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Rc 係為H、氰基、鹵素、-C(O)NR14 R15 ；且R14 及R15 各自獨立為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；l係為0、1、2或3；且n係為0、1、2、3或4。
以下實施例中，當僅規定Rz 及Rz’ 中任一者之身份時(例如經由短語“Rz 及Rz’ 中之一者為”)，Rz 及Rz’ 之另一者可選自H、-(CH2 )1 -未經取代或經取代之C6 -C10 芳基或-(CH2 )1 -未經取代或經取代之C6 -C10 雜芳基。
例如，當僅規定Rz 及Rz’ 中之一者的身份時，則Rz 及Rz’ 之另一者係為H。
以下實施例中，當僅規定R9 及R10 中之一者的身份時(例如經由短語“R9 及R10 中之一者為”)，則R9 及R10 中之另一者可選自H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-T4 -Q4 。
例如，當僅規定R9 及R10 中之一者的身份時，則R9 及R10 之另一者係為H。
以下實施例中，當僅規定R1 及R2 中之一者的身份時(例如經由短語“R1 及R2 中之一者係為”)，則R1 及R2 之另一者可選自H或-T1 -Q1 。
例如，當僅規定R1 及R2 中之一者的身份時，則R1 及R2 之另一者係為H。
以下實施例中，當僅規定R4 及R5 中之一者的身份時(例如經由短語“R4 及R5 中之一者係為”)，R4 及R5 之另一者可選自H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-T2 -Q2 。
例如，當僅規定R4 及R5 中之一者的身份時，R4 及R5 之另一者係為H。
例如，n係為0。
例如，Rp 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Rp 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Rp 係為氟、氯、溴或碘。
例如，n係為0。
例如，l係為0。
例如，l係為1。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Rz 及Rz ，中之一者係未經取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為未經取代或經取代之苄基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之雜芳氧基、-NR9 R10 、-N=CR11 NR9 R10 、-NR11 C(O)R9 、-NR11 C(O)NR9 R10 或-NR11 S(O)2 R9 ，其中：R9 及R10 各自獨立為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-T4 -Q4 ；R11 係為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基或鍵結；且Q4 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個鹵素取代之苯基，該等鹵素各自可相同或相異且選自氟、氯、溴或碘。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代之苯基，該等烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，該等烷基各自可選擇地經羥基或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)取代。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代之苯基，該等烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個未經取代或經取代之苯氧基取代的苯基。
例如，Rz 及Rz’ 係為經一或多個-NR9 R10 取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個-N=CR11 NR9 R10 取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個-NR11 C(O)R9 取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係為經未經取代或經取代之C3 -C10 碳環取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係未經取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係為經取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 S(O)2 R9 取代之苯基，其中R9 係為包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個-NR11 C(O)R9 取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C1 -C6 雜烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)R9 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C3 -C10 碳環且R11 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經一或多個-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代的C1 -C6 烷基且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C3 -C10 碳環且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR11 C(O)NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代之C1 -C6 烷基且R10 及R11 各係為H。
例如，Rz 及Rz ，中之一者係為經-NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R10 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基且R10 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代之C1 -C6 烷基且R10 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係未經取代之C1 -C6 烷基且R10 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經-NR9 R10 取代之苯基，其中R9 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環取代之C1 -C6 烷基且R10 係為H。
例如，Rz 及Rz’ 中之一者係為經C1 -C6 烷基取代之苯基，該烷基係經一或多個鹵原子取代。
例如，R9 及R10 中至少一者係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R9 及R10 中至少一者係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C2 -C6 烯基，包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、丙烯基及己烯基。
例如，R9 及R10 中至少一者係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，R9 及R10 中至少.一者係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基，包括但不限於甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基。
例如，R9 及R10 至少一者係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基，包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基。
例如，R9 及R10 中至少一者係為未經取代或經取代之C3-C1 0環烷基羰基，包括但不限於環丁基羰基、環戊基羰基及環己基羰基。
例如，R9 及R10 中至少一者係為未經取代或經取代之C3 -C1 0環烷基-O-羰基，包括但不限於環丁基-O-羰基、環戊基-O-羰基及環己基-O-羰基。
例如，R9 及R10 中至少一者係為未經取代或經取代之苯基、萘基或茀。
例如，R9 及R10 中至少一者係為經一或多個基團取代之苯基或萘基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、未經取代或經取代之雜芳氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基)、羧基、胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基胺基(例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基及第三丁基羰基胺基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基磺醯基(例如甲基磺醯基及乙基磺醯基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，R9 及R10 中至少一者係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、C6 -C10 芳基(例如苯基，其可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基))或雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基及嘧啶基及諸如此類者)。
例如，R9 及R10 中至少一者係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且可選擇地經C6 -C10 芳基(例如苯基)取代。
例如，R9 及R10 中至少一者係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R9 及R10 中至少一者係為-T4 -Q4 。
例如，R11 係為H。
例如，R11 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，T4 係為鍵結。
例如，T4 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q4 係為H。
例如，Q4 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
例如，Q4 係為未經取代或經取代之苯氧基。
例如，Q4 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q4 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q4 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q4 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q4 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成未經取代或經取代之選自下述基團之5至8員雜環：吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、***啶、哌啶、哌、嗎啉及吲哚啉、及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成含有1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之6員雜環。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成含有1個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之6員雜環。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成未經取代或經取代之哌啶環。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成未經取代或經取代之4-哌啶環。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成經取代之4-哌啶環。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成N-經取代之4-哌啶環。
例如，Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成5至8員雜環，該雜環係經-G’-R3 ’取代，其中：G’係為-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)NR12 -或-(CH2 )p -；R3’ 係為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；R12 係為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；且p係為0、1、2、3、4、5或6。
例如，p係為0、1或2。
例如，G’係為-S(O)2 -。
例如，G’係為-C(O)-。
例如，G’係為-C(O)NR12 -。
例如，G’係為-(CH2 )p -。
例如，R3 ’係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R3 ’係為未經取代或經取代之苄基。
例如，R3 ’係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，R3 ’係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基胺基(例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基及第三丁基羰基胺基)。
例如，R3 ’係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R3 ’係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，R3 ’係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，G’係為-S(O)2 -且R3 ’係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G，係為-S(O)2 -且R3 ’係為經一或多個鹵原子取代C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-S(O)2 -且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-S(O)2 -且R3 ’係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-S(O)2 -且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)-且R3 ’係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)-且R3 ’係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)-且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)-且R3 ’係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)-且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)-且R3 ’係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，G’係為-C(O)NR12 -且R3 ’係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)NR12 -且R3 ’係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)NR12 -且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)NR12 -且R3 ’係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)NR12 -且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-C(O)NR12 -且R3 ’係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，G’係為-(CH2 )p -且R3 ’係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-(CH2 )p -且R3 ’係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-(CH2 )p -且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-(CH2 )p -且R3 ’係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-(CH2 )p -且R3 ’係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G’係為-(CH2 )p -且R3 ’係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，R12 係為H。
例如，R12 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R1 及R2 中至少一者係為-T1 -Q1 。
例如，R1 及R2 中之一者係為-T1 -Q1 且另一者係為H。
例如，R1 及R2 兩者皆為-T1 -Q1 。
例如，R1 及R2 並非兩者皆為H。
例如，T1 係為鍵結。
例如，T1 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q1 係為H。
例如，Q1 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q1 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為C1 -C6 雜烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之C3 -C10 碳環取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，其可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之苯氧基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此等烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之胺基、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：經一或兩個基團取代之胺基，其中每一基團各自可相同或相異且選自未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)或二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基))、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未經取代或經取代之雜環-C1 -C6 烷基(例如吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌基甲基、哌基乙基、嗎啉基甲基及嗎啉基乙基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基及萘基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡啶基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基磺醯基(例如甲基磺醯基及乙基磺醯基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自C1 -C6 烷氧基，此烷氧基可選擇地經氟、氯、溴及碘。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自C1 -C6 烷氧基，此烷氧基係可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)或C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例.如，Q1 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且可選擇地經一或多乒基團取代，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)或直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)。
例如，Q1 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)、C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基)或C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)。
例如，R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、經取代之羰基(例如C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基及丁基羰基)、C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及丁氧羰基)及經下述基團取代之羰基：C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基))。
例如，T3 係為鍵結。
例如，T3 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q3 係為H。
例如，Q3 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q3 係經一或兩個基團取代之胺基，其中每一基團各自可相同或相異且選自未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘))、C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及丁基胺基)或二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二丁基胺基))、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌基甲基、哌基乙基、嗎啉基甲基及嗎啉基乙基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基及萘基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡啶基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q3 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基或鹵素)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)、C6 -C10 芳基(例如苯基)、C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)、雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基及諸如此類者)及雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基及諸如此類者)。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5或6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之5或6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成4-經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成N-經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之嗎啉環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成選自下述基團之雜環：吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、***啶、哌啶、哌、嗎啉、氮雜庚環及吲哚啉、及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經一或多個基團取代之雜環，其中每一基團各別可相同或相異且選自-T5 -Q5 ，其中：T5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基或鍵結；Q5 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-C(O)R13 ；且R13 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，T5 係為鍵結。
例如，T5 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q5 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q5 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)。
例如，Q5 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：氰基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)或C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)。
例如，Q5 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q5 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)。
例如，R13 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R13 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，R13 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，R13 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R13 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，R13 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，當X係為N時，R1 及R2 各自為H，且n係為0，I不為0。
本發明亦提供式II化合物：
或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：R1 及R2 各自獨立為H、-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；G係為-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)NR6 -或-(CH2 )m -或鍵結，R3 係為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；R6 係為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T1 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；Q1 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q3 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；且m係為0、1、2、3、4、5或6。
例如，R1 及R2 中至少一者係為-T1 -Q1 。
例如，R1 及R2 中之一者係為-T1 -Q1 且另一者係為H。
例如，兩者R1 及R2 係為-T1 -Q1 。
例如，T1 係為鍵結。
例如，T1 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q1 係為H。
例如，Q1 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q1 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為C1 -C6 雜烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基取代之C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之C3 -C10 碳環取代之C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，其可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之苯氧基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此等烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之胺基、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：經一或兩個基團取代之胺基，其中每一基團各自可相同或相異且選自未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)或二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基))、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未經取代或經取代之雜環-C1 -C6 烷基(例如吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌基甲基、哌基乙基、嗎啉基甲基及嗎啉基乙基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基及萘基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡啶基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)及未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基磺醯基(例如甲基磺醯基及乙基磺醯基)及未經取代或經取代之C1 -C6 烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)及未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自C1 -C6 烷氧基，此烷氧基可選擇地經氟、氯、溴或碘取代。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自C1 -C6 烷氧基，此烷氧基係可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)及未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)及C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q1 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且可選擇地經一或多乒基團取代，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)或直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)。
例如，Q1 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)、C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基)及C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)。
例如，R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、經取代之羰基(例如C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基及丁基羰基)、C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及丁氧羰基)及經C6 -C10 芳基(例如苯基)取代之羰基、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)及未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基))。
例如，T3 係為鍵結。
例如，T3 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q3 係為H。
例如，Q3 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q3 係經一或兩個基團取代之胺基，其中每一基團各自可相同或相異且選自未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘))、C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及丁基胺基)或二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二丁基胺基))、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌基甲基、哌基乙基、嗎啉基甲基及嗎啉基乙基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基及萘基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡啶基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q3 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基或鹵素)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)、C6 -C10 芳基(例如苯基)、C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)、雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基及諸如此類者)或雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基及諸如此類者)。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5或6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之5或6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成4-經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成N-經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之嗎啉環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成選自下述基團之雜環：吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、***啶、哌啶、哌、嗎啉、氮雜庚環及吲哚啉、及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經一或多個基團取代之雜環，其中每一基團各自可相同或相異且選自-T5 -Q5 ，其中：T5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基或鍵結；Q5 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-C(O)R13 ；且R13 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3- C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，T5 係為鍵結。
例如，T5 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q5 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q5 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)。
例如，Q5 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：氰基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)或C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)。
例如，Q5 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q5 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且可選擇地經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)取代。
例如，R13 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R13 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，R13 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，R13 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R13 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，R13 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，G係為-S(O)2 -。
例如，G係為-C(O)-。
例如，G係為-C(O)NR12 -。
例如，G係為-(CH2 )p -。
例如，m係為0、1或2。
例如，R3 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R3 係為未經取代或經取代之苄基。
例如，R3 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，R3 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基胺基(例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基及第三丁基羰基胺基)。
例如，R3 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R3 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，R3 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，G係為-S(O)2 -及R3 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-S(O)2 -且R3 係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-S(O)2 -且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-S(O)2 -且R3 係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-S(O)2-且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)-且R3 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)-且R3 係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)-且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)-且R3 係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)-且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代的C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)-且R3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，G係為-C(O)NR12 -且R3 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)NR12 -且R3 係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)NR12 -且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)NR12 -且R3 係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-C(O)NR12 -且R3係為經未經取代或經取代之C1-C6烷氧基取代之C6-C10芳基。
例如，G係為-C(O)NR12 -且R3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，G係為-(CH2 )p -且R3 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-(CH2 )p -且R3 係為經一或多個鹵原子取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-(CH2 )p -且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-(CH2 )p -且R3 係為經氰基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-(CH2 )p -且R3 係為經未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基取代之C6 -C10 芳基。
例如，G係為-(CH2 )p -且R3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，R6 係為H。
例如，R6 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
本發明亦提供式III化合物：
或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：R1 及R2 各自獨立為H、-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H、羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、-NR4 R5 、-N=CR6 NR4 R5 、-NR6 C(O)R4 、-NR6 C(O)NR4 R5 或-NR6 S(O)2 R4 ；R4 及R5 各自獨立為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-T2 -Q2 ；R6 係為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T1 、T2 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；Q1 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q2 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；且Q3 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，R1 及R2 中至少一者係為-T1 -Q1 。
例如，R1 及R2 中之一者係為-T1 -Q1 且另一者係為H。
例如，R1 及R2 兩者皆為-T1 -Q1 。
例如，T1 係為鍵結。
例如，T1 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q1 係為H。
例如，Q1 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q1 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為C1 -C6 雜烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代的C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基取代之C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為經未經取代或經取代之C3 -C10 碳環取代之C1 -C6 烷基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，其可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之苯氧基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q1 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之胺基、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：經一或兩個基團取代之胺基，其中每一基團各自可相同或相異且選自未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自.可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)或二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基))、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未經取代或經取代之雜環-C1 -C6 烷基(例如吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌基甲基、哌基乙基、嗎啉基甲基及嗎啉基乙基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基及萘基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡啶基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基磺醯基(例如甲基磺醯基及乙基磺醯基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，此烷基可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自C1 -C6 烷氧基，此烷氧基可選擇地經氟、氯、溴及碘取代。
例如，Q1 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自C1 -C6 烷氧基，此烷氧基係可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如、Q1 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)或C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q1 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且可選擇地經一或多乒基團取代，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)及直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)。
例如，Q1 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)、C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基)或C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)。
例如，R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、經取代之羰基(例如C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基及丁基羰基)、C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及丁氧羰基)及經C6 -C10 芳基(例如苯基)取代之羰基、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基及喹噁啉基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基))。
例如，T3 係為鍵結。
例如，T3 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q3 係為H。
例如，Q3 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q3 係經一或兩個基團取代之胺基，其中每一基團各自可相同或相異且選自未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘))、C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)、C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及丁基胺基)或二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二丁基胺基))、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡啶基甲基及吡啶基乙基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基(例如吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌基甲基、哌基乙基、嗎啉基甲基及嗎啉基乙基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基及萘基)、未經取代或經取代之雜芳基(例如吡啶基)、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基)或未經取代或經取代之雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基)。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q3 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基或鹵素)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)、C6 -C10 芳基(例如苯基)、C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)、雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基及諸如此類者)及雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基及諸如此類者)。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5或6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成包含1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之5或6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之6員雜環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成4-經取代之哌啶環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成N-經取代之哌環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之嗎啉環。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成選自下述基團之雜環：吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、***啶、哌啶、哌、嗎啉、氮雜庚環及吲哚啉、及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成經一或多個基團取代之雜環，其中每一基團各自可相同或相異且選自-T5 -Q5 ，其中：T5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基或鍵結；Q5 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-C(O)R13 ；且R13 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，T5 係為鍵結。
例如，T5 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q5 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q5 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q5 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)。
例如，Q5 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：氰基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)或C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)。
例如，Q5 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q5 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)。
例如，R13 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基例如，R13 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，R13 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，R13 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R13 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，R13 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 所有基團皆為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中四個基團係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中三個基團係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中兩個基團係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中一個基團係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp4 及Rp5 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為氟、氯、溴或碘。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，該等烷基各自可選擇地經羥基或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)取代。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為未經取代或經取代之苯氧基。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR4 R5 。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-N=CR6 NR4 R5 。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係為經未經取代或經取代之C3 -C10 碳環取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係未經取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係為經取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 S(O)2 R4 ，其中R4 係為包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一.者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 雜烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)R4 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C3 -C10 碳環且R6 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C6 -C10 芳基且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1 -C6 烷基且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C3 -C10 碳環且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR6 C(O)NR4 R5 ，其中R4 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代的C1 -C6 烷基且R5 及R6 各係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR4 R5 ，其中R4 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基且R5 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR4 R5 ，其中R4 係為經未經取代或經取代之C6 -C10 芳基取代之C1-C6 烷基且R5 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR4 R5 ，其中R4 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基取代的C1 -C6 烷基且R5 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中之一者係為-NR4 R5 ，其中R4 係未經取代之C1 -C6 烷基且R5 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中至少一者係為-NR4 R5 ，其中R4 係為經包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環取代之C1 -C6 烷基且R5 係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中之一者係為經一或多個鹵原子取代之C1 -C6 烷基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C2 -C6 烯基，包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、丙烯基及己烯基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基，包括但不限於甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基，包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基，包括但不限於環丁基羰基、環戊基羰基及環己基羰基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基，包括但不限於環丁基-O-羰基、環戊基-O-羰基及環己基-O-羰基。
例如，R4 及R5 係為未經取代或經取代之苯基、萘基或茀。
例如，R4 及R5 中至少一者係經一或多個基團取代之苯基或萘基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基(例如苯氧基)、未經取代或經取代之雜芳氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基)、羧基、胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基胺基(例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基及第三丁基羰基胺基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基磺醯基(例如甲基磺醯基及乙基磺醯基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基(例如苯基)、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
例如，至少一者R4 及R5 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、C6 -C10 芳基(例如苯基，其可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基及第三丁基羰基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基及第三丁氧羰基))或雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基及嘧啶基及諸如此類者)。
例如，R4 及R5 中至少一者係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，且可選擇地經下述基團取代：C6 -C10 芳基(例如苯基)。
例如，R4 及R5 中至少一者係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，R4 及R5 中至少一者係為-T2 -Q2 。
例如，R6 係為H。
例如，R6 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，T2 係為鍵結。
例如，T2 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q2 係為H。
例如，Q2 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q2 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
例如，Q2 係為未經取代或經取代之苯氧基。
例如，Q2 係為未經取代或經取代之苯基或萘基。
例如，Q2 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基(例如苄基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q2 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且可選擇地經下述基團取代：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基)或未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基)。
例如，Q2 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q2 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
本發明亦提供式IIIa化合物：
或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：R1 及R2 各自獨立為H、-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H、羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、-NR4 R5 、-N=CR6 NR4 R5 、-NR6 C(O)R4 、-NR6 C(O)NR4 R5 或-NR6 S(O)2 R4 ；R4 及R5 各自獨立為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環或-T2 -Q2 ；R6 係為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T1、T2及T3各自獨立為未經取代或經取代之C1-C6烷基連接基，或鍵結；Q1 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 aryl胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q2 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Q3 係為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Rc 係為H、氰基、鹵素、-C(O)NR14 R15 ；且R14 及R15 各自獨立為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
例如，R1 及R2 兩者皆為H。
例如，R1 及R2 中至少一者係為-T1 -Q1 。
例如，T1 係為鍵結。
例如，T1 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q1 係為-C(O)OR7 。
例如，R7 係為-T3 -Q3 。
例如，T3 係為鍵結。
例如，T3 係為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基連接基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、正己基、1-乙基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、3-甲基丁基及3,3-二甲基丁基。
例如，Q3 係為H。
例如，Q3 係為氟、氯、溴或碘。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基。
例如，Q3 係為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，包括但不限於二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基。
例如，Q3 係未經取代之苯基。
例如，Q3 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，其中每一基團各自可選擇地經下述基團取代：羥基或鹵素)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，其中每一基團各自可選擇地經鹵素取代)、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及異丙基胺基)、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基及二異丙基胺基)、C6 -C10 芳基(例如苯基)、C3 -C10 碳環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)、雜芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基及諸如此類者)及雜環(例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基及諸如此類者)。
例如，Q3 係為經一或多個基團取代之苯基，其中每一基團各自可相同或相異且選自甲基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯及溴。
例如，Q3 係未經取代之萘基。
例如，Q3 係未經取代之二氫茚基。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯並噁唑基、苯並二噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、甲二氧基苯基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯並呋喃基、嘌呤基、脫氮嘌呤基、吲哚基、咪唑噻唑基、喹噁啉基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜芳基：苯並噻吩基、吲哚基及吡啶基且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基且係可選擇地經取代。
例如，Q3 係為環戊基。
例如，Q3 係為選自下述基團之雜環：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜庚環基、四氫哌喃基及二氫苯並二噁基及諸如此類者；且係可選擇地經取代。
例如，Qc 係為哌啶基或嗎啉基，其中每一基團各自可選擇地經取代。
例如，Rc3 係為H。
例如，Rc3 係為氰基。
例如，Rc3 係為選自氟、氯、溴及碘之鹵素。
例如，Rc3 係為溴。
例如，Rc3 係為-C(O)NR14 R15 。
例如，R14 及R15 兩者皆為H。
例如，R14 及R15 係為中至少一者係未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 皆係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中四者係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中三者係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中兩者係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中一者係為H。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 至少一者係為氟、氯、溴或碘。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 中兩者各自獨立為氟、氯、溴或碘。
例如，Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 至少一者係為未經取代或經取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基及正己基，該等烷基各自可選擇地經羥基或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)取代。
本發明代表性化合物係包括表1至3所列之化合物。
本發明所使用之“烷基”，“C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 烷基”或“C1 -C6 烷基”用以包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 直鏈(線性)飽和脂族烴基及C3 、C4 、C5 或C6 分支鏈飽和脂族烴基。例如，C1-C6烷基用以包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷基。烷基之實例包括(具有一至六個碳原子之部分)諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基。
特定具體實施態樣中，直鏈或分支鏈烷基具有六或更少個碳原子(例如直鏈之C1-C6，分支鏈C3-C6)，另一具體實施態樣中，直鏈或分支鏈烷基具有四或更少的碳原子。
“雜烷基”係為以氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴骨架碳原子之如前文定義之烷基。
本發明所使用之術語“環烷基”、“C3 、C4 、C5 、C6 、C7 或C8 環烷基”或“C3 -C8 環烷基”係用以包括在環結構中具有三至八個碳原子之烴環。於一具體實施態樣中，環烷基在環結構中具有五或六個碳原子。
術語“經取代烷基”意指以取代基置換位於烴骨架之一或多個碳上的一或多個氫原子的烷基部分。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。環烷基可進一步經取代，例如經前述取代基所取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分係為經芳基取代之烷基(例如苯基甲基(苄基))。
除非另外指定碳數，否則“低碳烷基”係包括在其骨架結構中具有一至六個碳原子，或在另一具體實施態樣中具有一至四個碳原子之如前文定義的烷基。“低碳烯基”及“低碳炔基”具有例如二至六個，或二至四個碳原子之鏈長。
“烯基”係包括長度及可能之取代類似前述烷基，但含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基團。例如，術語“烯基”係包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、分支鏈烯基、環烯基(例如脂環族)(例如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、經烷基或烯基取代之環烯基及經環烷基或環烯基取代之烯基。特定具體實施態樣中，直鏈或分支鏈烯基於其骨架中具有六或更少個碳原子(例如直鏈為C2 -C6 ，分支鏈為C3 -C6 )。相同地，環烯基之環結構中可具有五至八個碳原子，且於一具體實施態樣中，環烯基之環結構中具有五或六個碳。術語“C2 -C6 ”係包括含有二至六個碳原子之烯基。術語“C3 -C6 ”係包括含有三至六個碳原子之烯基。
“雜烯基”係為以氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴骨架碳之如前文定義之烯基。
術語“經取代烯基”意指以取代基置換位於一或多個烴骨架碳原子上的一或多個氫原子之烯基部分。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
“炔基”係包括長度及可能之取代類似前述烷基，但含有至少一個參鍵之不飽和脂族基團。例如，“炔基”係包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、分支鏈炔基及經環烷基或環烯基取代之炔基。特定具體實施態樣中，直鏈或分支鏈炔基之骨架中具有六個或更少個碳原子(例如直鏈為C2 -C6 直鏈，而分支鏈為C3 -C6 )。術語“C2 -C6 ”係包括含有二至六個碳原子之炔基。術語“C3 -C6 ”係包括含有三至六個碳原子之炔基。
“雜炔基”係為以氧、氮、硫或磷原子置換一或多個烴骨架碳之如前文定義之炔基。
術語“經取代炔基”意指以取代基置換位於一或多個烴骨架碳原子上的一或多個氫原子之炔基部分。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
“芳基”係包括具有芳族性之基團，包括“共軛”，或具有至少一個芳族環之多環系統。實例包括苯基、苄基等。
“雜芳基”係為環結構中具有一至四個雜原子之如前文定義的芳基，亦可稱為“芳基雜環”或“雜芳族物”。本發明所使用之術語“雜芳基”用以包括安定之5、6或7員單環性或7、8、9、10、11或12員雙環性芳族雜環性環，其係由碳原子及一或多個雜原子所組成，例如1個或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。氮原子可經取代或未經取代(即，N或NR，其中R係為H或其他如所定義之取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p ，其中p=1或2)。應注意芳族雜環中S及O原子之總數不大於1。
雜芳基之實例係包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡、嗒、嘧啶及諸如此類者。
此外，術語“芳基”及“雜芳基”係包括多環性芳基及雜芳基，例如三環性、雙環性，例如萘、苯並噁唑、苯並二噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、苯並呋喃、脫氮嘌呤、吲哚。
若為多環性芳族環，則僅有其中一環必需為芳族性(例如2,3-二氫吲哚)，唯可以所有環皆為芳族性(例如喹啉)。第二環亦可為稠合或橋聯。
芳基或雜芳基芳族環可在一或多個環位置經如前述之取代基所取代，該等取代基係為例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基亦可與非芳族性脂環族或雜環性環稠合或橋聯，以形成多環性系統(例如四氫萘、甲二氧基苯基)。
本發明所使用之“碳環”或“碳環性環”用以包括具有所指定碳數之任一安定單環性、雙環性或三環性環，其中任一環皆可為飽和、不飽和或芳族性。例如，C3 -C14 碳環用以包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單環性、雙環性或參環性環。碳環之實例係包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基及四氫萘基。橋聯環亦包括於碳環之定義中，包括例如[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷及[2.2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子鏈接兩個不相鄰碳原子時，則產生橋聯環。於一具體實施態樣中，橋環係一或兩個碳原子。應注意橋鍵始終將單環性環轉化成參環性環。當環經橋聯時，針對該環所列舉之取代基亦可存在於橋鍵上。亦包括稠合環(例如萘基、四氫萘基)及螺環。
本發明所使用之“雜環”係包括任何含有至少一個雜原子(例如N、O或S)之環結構(飽和或部分不飽和)。雜環之實例係包括但不限於嗎啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌及四氫呋喃。
雜環性基團之實例係包括但不限於吖啶基、氮雜環辛四稀基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並***基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啈啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1 ,5,2-二噻基、二氫呋喃[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、二氮唑基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(吲哚enyl)、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基、異苯並呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑啶基、噁唑基、羥基吲哚基、嘧啶基、菲啶基、鄰二氮菲基、菲基、吩噻基、吩噁噻基、吩噁基、酞基、哌基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹噁啉基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩、三基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基及基。
術語“經取代”在使用於本發明時係意指任何一或多個位於指定原子上之氫原子被選自所示基團的基團所置換，其限制條件為不超過所指原子之正常價數，且該取代產生安定之化合物。當取代基為酮基(即， =O)時，置換位於該原子上之2個氫原子。酮基取代基未存在於芳族部分上。本發明所使用之環雙鍵係為在兩相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C，C=N或N=N)。“安定化合物”及“安定結構”係意以表示化合物足以耐受自反應混合物單離至有效之純度，並調合成有效療劑。
當對取代基之鍵結顯示與連接環中兩原子之鍵結交叉時，該取代基可鍵結至環中任一原子。當所列取代基未指明該取代基用以與所示通式化合物之其餘部分鍵結的原子時，該取代基可經由該通式中任一原子鍵結。僅容許在組合時產生安定之化合物的取代基及/或變數組合。
當任一變數(例如R1 )在化合物之任一組份或通式中出現一次以上時，其每一次出現時之定義係與其他每次出現時之定義無關。因此，例如，若顯示基團經0至2個R1 部分所取代，則該基團可視情況經最多達兩個R1 部分所取代，且R1 每次出現各獨立選自R1 之定義。僅容許在組合時產生安定之化合物的取代基及/或變數組合。
術語“羥基”係包括具有-OH或-O- 之基團。
本發明所使用之“鹵基”或“鹵素”係意指氟、氯、溴及碘。術語“全鹵化”通常係意指所有氫原子皆被鹵原子置換的部分。
術語“羰基”或“羧基”係包括含有以雙鍵連接至氧原子之碳的化合物及部分。含有羰基之部分的實例係包括但不限於醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。
“醯基”係包括含有醯基(-C(O)-)或羰基之部分。“經取代之醯基”係包括其中一或多個氫原子被以下基團所置換之醯基：例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
“芳醯基”係包括以芳基或雜芳族部分鍵結於羰基的部分。芳醯基之實例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基胺基烷基”及“硫代烷氧基烷基”係包括其中氧、氮或硫原子置換一或多個烴骨架碳原子的前文所述烷基。
術語“烷氧基”係包括共價鏈接至氧原子之經取代及未經取代烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例係包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經諸如以下基團所取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代烷氧基之實例係包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
術語“醚”或“烷氧基”係包括含有鍵結至兩個碳原子或雜原子之氧的化合物或部分。例如，術語係包括“烷氧基烷基”，其係意指共價鍵結至氧原子(此氧原子係共價鍵結於烷基)的烷基、烯基，或炔基。
術語“酯”係包括含有鍵結於氧原子(此氧原子係鍵結於羰基之碳)之碳或雜原子的化合物或部分。術語“酯”係包括烷氧基羧基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。
術語“硫代烷基”係包括含有與硫原子連接之烷基的化合物或部分。硫代烷基可經下述基團所取代，該等基團為諸如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯基、羧基及烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
術語“硫代羰基”或“硫代羧基”係包括含有以雙鍵連接至硫原子之碳的化合物及部分。
術語“硫醚”係包括含有鍵結至兩個碳原子或雜原子之硫原子的部分。硫醚之實例係包括但不限於烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語“烷硫基烷基”包括以烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其係鍵結至烷基)的部分。相同地，術語“烷硫基烯基”係意指其中烷基、烯基或炔基係鍵結至與烯基共價鍵結之硫原子的部分；且"烷硫基炔基”係意指其中烷基、烯基或炔基係鍵結至與炔基共價鍵結之硫原子的部分。
本發明所使用之“胺”或“胺基”係包括其中氮原子係共價鍵結至至少一個碳或雜原子的部分。“烷基胺基”係包括其中氮係鍵結至至少一個烷基的化合物基團。烷基胺基之實例包括苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基、等。“二烷基胺基”係包括其中氮原子係鍵結至至少兩個額外烷基的基團。二烷基胺基之實例係包括但不限於二甲基胺基及二乙基胺基。“芳基胺基”及“二芳基胺基”包括其中氮係個別鍵結至至少一個或兩個芳基的基團。“烷基芳基胺基”、“烷基胺基芳基”或“芳基胺基烷基”係意指鍵結至至少一個烷基及至少一個芳基之胺基。“烷胺基烷基”係意指鍵結至氮原子(此氮原子亦鍵結至烷基)的烷基、烯基或炔基。“醯基胺基”係包括其中氮係鍵結至醯基之基團。醯基胺基之實例係包括但不限於烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺基甲醯基及脲基。
術語“醯胺”或“胺基羧基”係包括含有鍵結至羰基或硫代羧酸之碳的氮原子之化合物或部分。術語係包括“烷胺基羧基”含有鍵結至胺基(此胺基係鍵結至羰基或硫代羰基之碳)的烷基、烯基或炔基之基團。亦包括“芳基胺基羧基”包括鍵結至胺基(此胺基係鍵結至羰基或硫代羰基之碳)的芳基或雜芳基部分。術語“烷基胺基羧基”、“烯基胺基羧基”、“炔基胺基羧基”及“芳基胺基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基及芳基部分係個別鍵結至氮原子(此氮原子又鍵結至羰基之碳)的部分。醯胺可係經以下取代基所取代，諸如：直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環。位於醯胺基上之取代基可進一步經取代。
本發明含氮化合物可藉氧化劑(例如3-氯過氧苯甲酸(m -CPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，產生其他本發明化合物。因此，所有所出示及所申請之含氮化合物被視為(當價數及結構許可時)同時包括所示化合物及其N-氧化物衍生物(其可稱為N→O或N+ -O- )兩者。此外，在其他情況下，本發明化合物中之氮可轉化成N-羥基或N-烷氧基化合物。例如，N-羥基化合物可藉氧化劑諸如m -CPBA將母體胺氧化而製備。所有所示及所申請之含氮化合物亦被視為(當價數及結構許可時)同時涵蓋所示化合物及其N-羥基(其可稱為N-羥基(即，N-OH)及N-烷氧基(即， N-OR，其中R係為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C6 炔基、3至14員碳環或3-14員雜環)衍生物。
本發明中，化合物之結構式在某些情況下簡化地表示特定異構物，但本發明係包括所有異構物，諸如幾何異構物、基於不對稱碳原子之光學異構物、立體異構物、互變異構物及諸如此類者。此外，該式所示之化合物可能存有結晶多晶型性。應注意任一結晶型式、結晶型式混合物或其無水或水合物皆係包括於本發明範圍內。此外，本發明化合物於體內降解所產生之所謂代謝物係包括於本發明範圍內。
“異構現象”意指化合物具有相同分子式但其原子之鍵結順序或其原子在空間中之排列相異。原子在空間中排列不同之異構物係稱為“立體異構物”。彼此不為鏡像之立體異構物係稱為“非鏡像異構物”，而彼此係為非可重疊鏡像者係稱為“鏡像異構物”或有時稱為光學異構物。含有等量之具有相反對掌性的個別鏡像異構形式的混合物係稱為"消旋混合物"。
鍵結至四個非相同取代基的碳原子係稱為"對掌性中心"。
“對掌性異構物”意指具有至少一個對掌性中心之化合物。具有一個以上對掌性中心之化合物可於個別非鏡像異構物形式或以非鏡像異構物混合物(稱為"非鏡像異構混合物")之形式存在。當存有一個對掌性中心時，立體異構物可藉由對掌性中心之絕對構型(R或S)來描述特徵。絕對構型係意指附接至該對掌性中心之取代基在空間中的排列。附接至所考慮之對掌性中心的取代基係根據Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966,5,385；errata 511；Cahn等人，Angew. Chem. 1966,78,413；Cahn and Ingold,J. Chem. Soc。 1951(London),612；Cahn等人，Experientia 1956,12,81；Cahn,J. Chem. EduC。 1964,41,116)算出排列順序。
“幾何異構物”意指因其存在導致妨礙繞著雙鍵旋轉的非鏡像異構物。此等構型之名稱以字首順式及反式或以Z及E(表示根據Cahn-Ingold-Prelog規則，基團係位於分子中雙鍵之同側或相反側)區分其名稱。
此外，本發明所討論之結構及其他化合物係包括其所有其異位異構物。“異位異構物”係為其中兩異構物之原子在空間中的排列相異之類立體異構物。因為大型基團繞著中心鍵結旋轉受阻，導致受限之旋轉，而存有異位異構物。該等異位異構物一般以混合物形式存在，然而最近因層析技術之進步，已可於選擇情況下分離兩種異位異構物的混合物。
“互變異構物”係為以平衝方式存在且可立即自一種異構形式轉化成另一種的兩種或更多種結構異構物中之一。此轉化導致氫原子形式上之遷移，伴隨相鄰共軛雙鍵之切換。互變異構物在溶液中以互變異構組合之混合物的形式存在。於固體形式下，通常有一種互變異構物佔優勢。於可能有互變異構化之溶液中，互變異構物會達到化學平衡。互變異構物之實際比例係取決於數項因素，包括溫度、溶劑及pH。互變異構物可藉由互變異構化相轉化之概念係稱為互變異構現象。
在可能之各種類型互變異構現象中，一般觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，同時發生電子及氫原子之移位。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應，導致如葡萄糖所展示之環狀(環形)形式而產生。
常見之互變異構物對有：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-亞胺酸於雜環性環(例如於核鹼基諸如鳥嘌呤、胸嘧啶及胞嘧啶中)中之互變異構現象、胺-烯胺及烯胺-烯胺。
應瞭解本發明化合物可以不同互變異構物加以描述。亦應瞭解當化合物具有互變異構形式，所有互變異構形式皆應包括於本發明範圍中，且化合物命名不排除任一互變異構物形式。
術語“結晶多晶型物”、“多晶型物”或“結晶形式”意指其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可於不同結晶堆積排列下結晶之結晶結構，所有結構皆具有相同元素組成。不同結晶形式通常具有不同X-射線繞射圖案、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、結晶形狀、光學及電性質、安定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可使一種結晶形式佔優勢。化合物之結晶多晶型物可藉由在不同條件下結晶而製備。
此外，本發明化合物，例如，化合物之鹽類，可存在為水合或非水合(無水)形式或為與其他溶劑分子的溶劑合物。水合物之非限制實例係包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制實例係包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
“溶劑合物”意指含有化學計量或非化學計量之量的溶劑之溶劑加成形式。某些化合物具有在結晶固態下捕集固定莫耳比之溶劑分子而形成溶劑合物的傾向。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物係為水合物；且若溶劑為醇，則所形成之溶劑合物係為醇合物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一個該物質之分子(其中水保持其分子狀態H2 O)而形成。
本發明所使用之術語“類似物”係意指結構上如同另一化合物，但組成稍微不同的化學化合物(如以不同元素之原子置換一原子，或存有特定官能基，或以另一官能基置換一官能基)。因此，類似物係為功等及外觀上與參考化合物相同或等同，但結構或來源上不同的化合物。
如本文所定義，術語“衍生物”係意指具有共同核心結構，但經本文所述之各種基團取代的化合物。例如，所有式I所示化合物皆為5,6-二氫-6-苯基苯並[f]異喹啉-2-胺衍生物，具有作為共同核心之式I。
術語“生物電子等排體”係意指原子或原子基團與另一大體上相似之原子或原子基團彼此交換所形成之化合物。生物電子等排體置換之目的係產生具有類似於母體化合物之生物性質的新穎化合物。生物電子等排體置換可基於生理化學或拓撲學。羧酸生物電子等排體之實例係包括但不限於、醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。參見例如Patani and La Voie,Chem. Rev . 96,3147-3176,1996。
本發明用以包括本發明化合物所出現之所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序但質量數不同之原子。氫同位素之一般實例非限制地包括氚及氘，且碳同位素包括C-13及C-14。
已瞭解在說明書所示之化學結構或化學式中，假設氫原子鍵結於原子(例如C、N、O及S)以完成其價數。
2.經取代之5,6-二氫-6-苯基苯並[f]異喹啉-2-胺化合物之合成
本發明提供合成式I至III化合物之方法。本發明亦提供根據以下流程圖如電施例所示般地合成本發明化合物的詳細方法。
在整體描述中，組成物係描述為具有、包括或包含特定組份，此係希望組成物亦基本上由所列組份構成或完全由其構成。相同地，其中方法及製程係描述為具有、包括或包含特定製程步驟，該方法亦係基本上由所列之處理步驟組成或係由其組成。此外，應瞭解步驟順序或進行特定作用之順序並不重要，只要本發明保持可操作。而且，可同時進行二或更多個步驟或作用。
本發明合成方法可容受各式各樣廣泛之官能基，因此可使用各種經取代之起始物質。該等方法通常在整個過程結束時或接近結束時提供所需之最終化合物，唯在某些情況下可能期望進一步將該化合物轉化成醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。
本發明化合物可依各種方式採用標準合成方法或熟習此技術者可明瞭之方法及製程，根據本發明教示，使用市售起始物質、文獻已知之化合物或自可輕易製備之中間物製備。用於製備有機分子及官能基轉變及操作的標準合成方法及製程可得自相關科學文獻或在技術領域中之標準教科書。雖然不限於任一種或數種來源，但仍可使用經典教科書，諸如Smith,M. B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure ,5th edition,John Wiley & Sons：New York,2001；及Greene,T.W.,Wuts,P.G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis ，第三版，John Wiley & Sons：New York,1999(以引用方式併入本文)及熟習此技術者所認可之參考書籍。以下之合成方法描述係設計以說明而非限制製備本發明化合物之一般方法。
本發明化合物可簡便地藉由熟習此技術者所熟知之各種方法製備。本發明式I至III化合物可根據以下方法自市售起始物質或可使用文獻方法製備之起始物質製得。此等方法顯示本發明代表性化合物的製備。
一般方法1
下文以6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之合成說明一種一般方法。
步驟1.(E)-4-(3-溴苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮之合成　4-(3-溴苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.47 g,4.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛10(mL)中之溶液在100℃加熱18小時。於減壓下移除DMF-DMA。粗產物藉閃爍矽膠層析純化(洗提液為己烷/EtOAc(1：1))，產生黃色固體所需產物(1.2 g,69%產率)。M.p.=55-57℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.15-8.11(m,1H),7.74(s,1H),7.42-7.32(m,4H),7.26(s,1H),7.22-7.04(m,2H),6.83-6.89(m,1H),4.16(dd,J =6.0,8.4 Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),3.20-3.09(m,1H),3.06(d,J =6.4 Hz,6H)。LCMS m/e 356(M+H)。
步驟2.6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之合成(E)-4-(3-溴苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(0.20 g,0.56 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物中添加胍鹽酸鹽(0.11 g,1.13 mmol)及乙醇鈉(21%w/w之乙醇溶液)(0.42 mL,1.13 mmol)。反應於80℃進行6小時。將二氯甲烷(80 mL)添加至反應混合物，隨後以H2 O(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並蒸乾。粗產物藉製備型HPLC純化，產生所需產物(0.12 g,61%產率)之白色固體。M.p.=128-130℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 ) δ8.26(dt,J =1.8,7.2 Hz,1H),8.20(d,J =3.9 Hz,1H),7.57-7.45(m,4H),7.42-7.33(m,1H),7.24(t,J =7.8 Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.08-7.04(m,2H),4.44(dt,J =6.4,10.4 Hz,1H),3.13(m,2H)。LCMS m/e 352(M+H)。
一般方法2
本發明化合物亦可適宜地藉下述合成6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之一般方法製備。
步驟1.　甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯.　2-(4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇(3.6 g,7.71 mmol)及三乙胺(1.29 mL,9.26 mmol)於DCM(無水)中之溶液於0至10℃下緩緩添加甲磺醯氯(0.60 mL,7.71 mmol)。攪拌一小時後，將DCM(150 mL)及H2 O(80 mL)添加至反應混合物。分離有機層且以鹽水(80 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮至乾。粗產物藉閃爍矽膠層析純化，以己烷/EtOAc(2:1)溶離，產生所需產物(4.0 g,95%產率)之淡黃色固體。M.p.=77-79℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.62-9.52(m,1H),8.34(dd,J =2.8,6.8 Hz,2H),7.79(d,J =8.4 Hz,2H),7.55-7.43(m,3H),7.41-7.34(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.15-7.04(m,4H),4.48-4.38(m,1H),4.40(t,J =6.8 Hz,2H),3.24-3.06(m,2H),3.12(s,3H),2.96(t,J =6.8 Hz,2H)。LCMS m/e 550(M+H)。
步驟2.　6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯(0.20 g,0.36 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加哌啶(0.072 mL,0.73 mmol)及三乙胺(0.10 mL,0.73 mmol)。形成之反應於120℃加熱1小時。將EtOAc(80 mL)及H2 O(30 mL)添加至反應混合物。分離有機層且以H2 O(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並蒸乾。粗產物藉製備型HPLC純化，產生所需產物(0.12g,59%產率)之黃色固體。M.p.=86-88℃。1 H-NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.62-9.52(m,1H),9.39(bs,1H),8.33(dd,J =2.8,6.8 Hz,2H),7.82(d,J =8.4 Hz,2H),7.55-7.43(m,3H),7.41-7.32(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.18-7.04(m,3H),4.48-4.38(m,1H),3.53(d,J =12.0 Hz,2H),3.32-3.04(m,4H),3.00-2.74(m,4H),1.92-1.80(m,2H),1.78-1.60(m,3H),1.47-1.36(m,1H)。LCMS m/e 540(M+H)。
一般方法3
本發明化合物亦可適宜地使用下述胺基嘧啶衍生物之高通量合成法藉一般方法製備。
步驟1.　胍形成　製備DIPEA於無水DMF中之1 M溶液(溶液A)。使用溶液A製備1-H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽之0.5 M溶液。亦製備胺於無水DMF中之0.25 M溶液。將800μL(200μmol,1.0 eq)胺溶液分配至2-打蘭小瓶。將400μL(200μmol,1.0 eq)之1-H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽溶液分配至小瓶。分配80μL(2.3 eq)純DIPEA。將小瓶加蓋並渦旋。於100℃振動12至24小時。等待起始胺消失。若仍存有胺，則持續加熱。蒸發溶劑直至乾燥/油狀。藉由與無水丙酮進行共沸(1 mL)，隨後再次蒸發，以移除任何殘留之濕氣。
步驟2.　環化(嘧啶形成)　製備(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮或(E)-4-(3,4-二氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮於200酒度EtOH中之0.1 M溶液。將2000μL EtOH分配至先前步驟之殘留物。將2000μL(200μmol,1.0 eq)之(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮或(E)-4-(3,4-二氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮分配至步驟1之殘留物。將乙醇鈉於乙醇中之溶液(Aldrich,21重量%)分配至各個小瓶75μL，200μmol。於80℃振動72小時。蒸發溶劑直至乾燥/油狀。分配2000μL水及2000μL之乙酸乙酯。使其於70℃振動1小時以溶解。將1200μL頂部有機層轉移至新小瓶。分配2000μL乙酸乙酯。將2300μL頂部有機層轉移至新小瓶。將結合之有機物蒸乾，試樣於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mm ID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法4
本發明化合物亦可適宜地藉下述合成2-胺基-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈之一般方法製備。
步驟1.　2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丙二腈之合成　於裝配有磁性攪拌子、汀司達克(Dean Stark)裝置及回流冷凝器之25-mL圓底燒瓶中添加4-(4-氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(0.4 g,1.56 mmol)、丙二腈(0.72 g,10.90 mmol)、乙酸銨(0.842 g,10.92 mmol)、乙酸(3.4 mL,59.39 mmol)及甲苯(10 mL)。汀司達克填有甲苯(12 mL)。反應混合物於120℃攪拌3小時。藉LC/MS反應進行由四氫萘酮之消失追蹤反應之進行。將反應混合物濃縮(迴旋)且隨之於高度真空下乾燥。形成之橙色油溶解於乙酸乙酯，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層以乙酸乙酯洗滌。結合之有機物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮(迴旋)且於高度真空下乾燥。形成之橙棕色油不加純化地直接用於形成(E)-2-(4-(4-氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丙二腈。步驟2.　(E)-2-(4-(4-氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丙二腈之合成　在含有2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丙二腈且裝配有磁性攪拌子之50-mL圓底燒瓶中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4 mL)，形成之混合物幾乎立即轉紅。將乙酸(0.5 mL)添加至反應混合物，使形成之混合物於室溫下攪拌約5分鐘。將反應混合物濃縮(迴旋)且於高度真空下乾燥。形成之暗紅色油不加純化地立即用以形成2-胺基-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈。LC/MS m/e 362(M+1)。
步驟3.　2-胺基-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈之合成　於含有(E)-2-(4-(4-氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)丙二腈且裝配有磁性攪拌子、回流冷凝器及氮氣入口配接器之50-mL圖底燒瓶中添加甲醇(8 mL)。於形成之溶液中添加氫氧化銨(4 mL)。使形成之混合物於90℃攪拌20分鐘，且使之冷卻至室溫。將水(25 mL)添加至反應混合物，暗粉色固體立即沉澱。經真空過濾單離該固體，以水洗滌，且於高度真空下乾燥，產生0.35 g(68%)暗粉色固體。M.p.=60-263℃。1 H NMR400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.32(d,J =9.0 Hz,1H),8.08(s,1H),7.49(m,2H),7.34(d,J =8.6 Hz,2H),7.13(m,3H),6.76(s,2H),4.29(t,J =6.08 Hz,1H),2.92-3.09(m,2H)。LC/MS m/e 332(M+1)。
一般方法5
本發明化合物亦可適宜地藉下述合成6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺之一般方法製備。
於48%氫溴酸(1 mL)中之2-胺基-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈(186 mg,0.510 mmol)及於乙酸(1 mL)中之33% wt氫溴酸的混合物於微波照射下加熱至200℃歷經45分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯(50 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)之間。移除水層，有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物藉製備型TLC純化，使用二氯甲烷-甲醇(19:1)作為溶離劑，提供6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺之蒼白色固體(44 mg,25%)。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ7.80(d,J =7.6 Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(d,J =8 Hz,1H),7.41(t,J =7.2 Hz,1H),7.34(m,2H),7.07(d,J =7.6 Hz,1H),6.98(d,J =8 Hz,1H),6.87(s,1H),5.78(s,2H),4.30(m,1H),2.98(d,J =5.6 Hz,2H)。LCMS m/e 341(M+H)。
一般方法6
本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：(R )-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(R )-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(8.0 g,33.33 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛(80 mL)中之溶液於100℃加熱40h。反應混合物冷卻至室溫後，添加己烷(50 mL)。過濾收集產物且於高度真空下乾燥隔夜，產生標題化合物之黃色針狀物(6.95 g,70%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ7.92(dd,J =7.2及1.6 Hz,1H),7.57(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31-7.21(m,2H),7.09(t,1H),6.91-6.88(m,2H),4.48(t,J =7.2 Hz,1H),3.25-3.13(m,2H),3.02(s,6H)。LCMS m/e 296[M+H]。
步驟2：(R )-2-(3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇(R )-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(4.20 g,14.24 mmol)及1-(3-(2-羥基乙基)苯基)胍鹽酸鹽(6.17 g,28.47 mmol)於乙醇(40 mL)中之混合物中添加乙醇鈉(21% w/w之乙醇溶液)(9.60 mL,25.62 mmol)。混合物於80℃加熱24 h且趁熱過濾。固體以丙酮(50 mL)洗滌。將濾液濃縮至乾以產生粗產物。粗產物於80℃溶於乙醇(20 mL)。在以2小時冷卻至室溫後，產物沉澱。過濾收集固體，隨後於另一燒瓶中溶於丙酮(30 mL)。於此丙酮溶液中緩緩添加120 mL水，形成之懸浮液於室溫攪拌30 min並過濾。固體於50℃於高度真空下乾燥24小時，以產生標題化合物之黃色固體(3.78 g,65%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ9.52(s,1H),8.38-8.36(dd,1H),8.32(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J =9.2 Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.83-6.78(m,2H),4.72-4.65(m,2H),3.68-3.63(m,2H),3.22-3.07(m,2H),2.73(t,J =7.6 Hz,2H)。LCMS m/e 412[M+H]。
步驟3：(R )-甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯. (R )-2-(3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇(4.59 g,11.17 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.33 mL,16.75 mmol)及甲磺醯氯(0.95 mL,12.28 mmol)。混合物於室溫攪拌1 h，以水洗滌(60 mL x 3)，以硫酸鈉乾燥並濃縮，以產生標題化合物之黃色固體(5.37 g,98%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ9.59(s,1H),8.37-8.35(dd,1H),8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J =10.4 Hz,1H),7.54-7.45(m,2H),7.29-7.22(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.82-6.78(m,2H),4.67(t,J =6.8 Hz,1H),4.45(t,J =6.8 Hz,2H),3.22-3.08(m,2H),3.13(s,3H),3.01(t,J =6.4 Hz,2H)。LCMS m/e 490[M+H]。
步驟4：(R )-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺(R )-甲磺酸3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯(5.37 g,11.00 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌(3.32 mL,22.34 mmol)及三乙胺(1.5 mL,11.17 mmol)於N ,N -二甲基乙醯胺(30 mL)中之溶液於90℃加熱20 h。冷卻至室溫後，於攪拌下添加水(200 mL)。懸浮液攪拌15 min並過濾。固體溶入二氯甲烷(200 mL)中，以硫酸鈉乾燥並濃縮。產物於矽膠上藉快速管柱層析純化(120 g矽膠管柱，在80 min下0至10% 7N NH3 之甲醇-二氯甲烷溶液)，產生標題化合物之黃色固體(5.50 g,93%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )：δ9.53(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.33(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.30-7.19(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.82-6.79(m,2H),4.67(t,J =7.2 Hz,1H),3.41(t,J =5.6 Hz,2H),3.22-3.08(m,2H),3.33(s,3H),2.74-2.70(m,2H),2.59-2.42(m,12H)。LCMS m/e 539[M+H]。
步驟5：(R )-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽(R )-6-(2-氟苯基)-N -(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺(5.5 g,10.22 mmol)之溶液溶於二氯甲烷(30 mL)與乙酸乙酯(20 mL)之混合溶劑中。此溶液於攪拌下緩緩添加2.5 M HCl之乙酸乙酯溶液(30 mL)。添加後，懸浮液於室溫攪拌10 min，隨後添加二***(300 mL)。過濾收集產物且於60℃乾燥24小時，提供6.2 g(~93%)最終產物之黃色固體。於UV 254 nm藉HPLC短期分析法(2.5 min行程)測得此鹽純度為100%且於UV254藉HPLC長期分析法(20 min行程)測得92%。該鹽如本發明所揭示之實施例中所示般的進一步純化。
一般方法7
本發明化合物亦可適宜地藉下述合成6-(3,4-二氯苯基)-2-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基胺基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈之一般方法製備。
2-氯-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈(156 mg,0.405 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5 ml)及2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙胺中之溶液(250 ul)於200℃在微波條件下加熱40分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯(50 mL)及水(30mL)之間。移除水層，有機層以水洗滌(3 x 30 ml)且以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物於矽膠上藉快速管柱層析純化，使用作為溶離劑之二氯甲烷-甲醇的梯度，產生6-(3,4-二氯苯基)-2-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基胺基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈之黃色固體(96 mg,50%)。M.p.=131-134℃. 400 MHz1 H NMR(DMSO-d6 )δ8.30(m,1H),8.14(s,1H),7.49(m,5H),7.13(m,1H),7.00(dd,J =8及2 Hz,1H),4.30(m,1H),3.43(m,2H),3.08(dd,J =15.2及7.2 Hz,1H),2.92(dd,J =15.2及5.6 Hz,1H),2.37(m,6H),1.97(m,1H),1.89(m,1H),1.68(m,3H),1.55(m,1H)。LCMS m/e 477[M+H]。
一般方法8本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：異氰酸酯形成　將胺基米諾嘧啶(Aminominopyrimidine)(0.83 g,2.44 mmol,1當量)製備成在無水THF中之0.1 M溶液。於此溶液中添加三光氣(1.10g,3.74 mmol,1.5當量)及三乙胺(0.782 mL,5.61 mmol,2.3 eq.)。使形成之混合物於室溫振動12至24小時。於真空下蒸發溶劑，形成之粗製橙色固體立即使用於步驟2。
步驟2：胺甲酸酯形成將來自步驟1之異氰酸酯殘留物製備成在無水DMF中之0.25 M溶液。將400 μL(100 μmol，1當量)異氰酸酯溶液添加至2-打蘭小瓶。將醇製備為在無水DMF中0.25 M溶液且將600 μL(150 μmol，1.5當量)添加至含有異氰酸酯溶液之2-打蘭小瓶。將反應加蓋且使其於80℃振動12至14小時。於真空下蒸發溶劑。於含有來自步驟2之殘留物的小瓶中，分配3000μL二氯乙烷及2000μL水。將2700μL底部有機層移至收集小瓶。將2000μL二氯乙烷分配至來源小瓶。將2000μL底部有機層移至收集小瓶，將結合之有機物蒸乾，且試樣於製備型LC/UV/MS系統上使用質量觸發型分級藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法9本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：胍形成.　製備DIPEA於無水DMF中之1 M溶液(溶液A)。使用溶液A製備1-H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽之0.5 M溶液。亦製備胺於無水DMF中之0.25 M溶液。將800μL(200μmol,1.0 eq)胺溶液分配至2-打蘭小瓶。將400μL(200μmol,1.0 eq)之1-H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽溶液分配至小瓶。分配80μL(2.3 eq)純DIPEA。將小瓶加蓋並渦旋。於100℃振動12至24小時。等待起始胺消失。若仍存有胺，則持續加熱。蒸發溶劑直至乾燥/油狀。藉由與無水丙酮進行共沸(1 mL)，隨後再次蒸發，以移除任何殘留之濕氣。
步驟2：環化(嘧啶形成)。製備2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-4(3H)-酮於200酒度EtOH中之0.1 M溶液。將2000μL EtOH分配至先前步驟之殘留物。將2000μL(200μmol,1.0 eq)之2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-4(3H)-酮分配至來自步驟1之殘留物。將乙醇鈉於乙醇中之溶液(Aldrich,21重量%)分配至各個小瓶75μL，200μmol。於80 ℃振動72小時。蒸發溶劑直至乾燥/油狀。分配2000μL水及2000μL之乙酸乙酯。使其於70℃振動1小時以溶解。將1200μL頂部有機層轉移至新小瓶。分配2000μL乙酸乙酯。將2300μL頂部有機層轉移至新小瓶。將結合之有機物蒸乾。
步驟3：Boc脫保護.　將1000 μL甲醇分配至來自步驟2之小瓶且振動以溶解。於每一小瓶各添加500 μL 4 M HCl之二噁烷溶液，加蓋，使其於室溫振動最少2小時。於Genevac中蒸發溶劑後，將1000 μL DMSO添加至小瓶。小瓶於50℃振動30 min以溶解。產物於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法10本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：製備2-(甲基胺基)-5H-螺[苯並[h]喹唑啉-6,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯於甲醇中之0.1 M溶液將500 μL此溶液分配至小瓶。添加500 μL 4 M HCl之二噁烷溶液。加蓋且於室溫振動小瓶歷經2小時。於Genevac中蒸發溶劑。步驟2：將500 μL DMA及30 μL DIPEA(不摻雜)分配至每一個來自步驟1之小瓶。渦旋以溶解。製備於DMA中0.1 M濃度之不同酸溶液。製備於DMA中0.3 M濃度之HBTU溶液。將525 μL酸溶液分配至來自步驟1之小瓶。渦旋且隨之將250 μL HBTU溶液添加至來自步驟1之小瓶。加蓋且於室溫振動小瓶隔夜。於Genevac中移除溶劑。於殘留物中添加3000 μL DCE及2000 μL 1 M NaOH(aq)。小瓶於50℃振動30 min。將底部有機層(2500ul)收集於個別小瓶中。將2000 μL DCE添加至來源小瓶。小瓶進行渦旋且再次將底部有機層(200ul)移至收集小瓶。收集小瓶於高度真空下乾燥，產物溶於DMSO(1000ul)，試樣於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88 ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法11本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：製備2-(甲基胺基)-5H-螺[苯並[h]喹唑啉-6,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯於甲醇中之0.1M溶液。將500 μL此溶液分配至小瓶。添加500 μL 4 M HCl之二噁烷溶液。加蓋且於室溫振動小瓶歷經2小時。於Genevac中蒸發溶劑。
步驟2：將500 μL DCE及400 μL DMA分配至來自步驟1之小瓶。將30 μL DIPEA(不摻雜)添加至來自步驟1之小瓶。振動小瓶以溶解。將醛製備成於DCE中0.1 M溶液。將Me4 NBH(OAc)3 製備成於DCM中0.3 M溶液。將525 μL醛溶液分配至來自步驟1之小瓶。將500 μL Me4 NBH(OAc)3 溶液添加至來自步驟1之小瓶。加蓋且使其於室溫振動隔夜。於此等小瓶中添加1500 μL DCE及2000 μL 10%氫氧化銨(aq)溶液。將2500μL底部有機層移至收集小瓶。將2000 μL DCE分配至來源小瓶並振動。再次將2000 μL底部有機層移至收集小瓶。於Genevac中自收集小瓶移除溶劑。將1000 μL DMSO添加至收集小瓶，產物於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法12本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：製備2-(甲基胺基)-5H-螺[苯並[h]喹唑啉-6,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯於甲醇中之0.1M溶液。將500 μL此溶液分配至小瓶。添加500 μL 4 M HCl之二噁烷溶液。加蓋且於室溫振動小瓶歷經2小時。於Genevac中蒸發溶劑。步驟2：將500 μL DCE及400 μL DMA分配至來自步驟1之小瓶。將30 μL DIPEA(不摻雜)分配至來自步驟1之小瓶。振動小瓶以溶解。將磺醯氯製備成於DCE中0.1 M溶液。將525 μL磺醯氯溶液分配至來自步驟1之小瓶。加蓋且使其於室溫振動隔夜。將1500 μL DCE及2000 μL水添加至小瓶，渦旋且離心。將2500μL底部有機層移至收集小瓶。將2000 μL DCE分配至來源小瓶並振動。再次將2000 μL底部有機層移至收集小瓶。於Genevac中自收集小瓶移除溶劑。將1000 μL DMSO添加至收集小瓶，產物於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法13本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：製備2-(甲基胺基)-5H-螺[苯並[h]喹唑啉-6,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯於甲醇中之0.1M溶液。將500 μL此溶液分配至小瓶。添加500 μL 4 M HCl之二噁烷溶液。加蓋且於室溫振動小瓶歷經2小時。於Genevac中蒸發溶劑。步驟2：將500 μL DCE及400 μL DMA分配至來自步驟1之小瓶。將30 μL DIPEA(不摻雜)分配至來自步驟1之小瓶。振動小瓶以溶解。將異氰酸酯製備成於DCE中0.1 M溶液。將525 μL異氰酸酯溶液分配至來自步驟1之小瓶。加蓋且使其於室溫振動隔夜。將1500 μL DCE及2000 μL水添加至小瓶，渦旋且離心。將2500 μL底部有機層移至收集小瓶。將2000 μL DCE分配至來源小瓶並振動。再次將2000 μL底部有機層移至收集小瓶。於Genevac中自收集小瓶移除溶劑。將1000 μL DMSO添加至收集小瓶，試樣於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法14本發明化合物亦可適宜地藉下述一般方法製備。
步驟1：(Z)-N'-(4-((E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-合氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-N,N-二甲基聯二脲醯胺之合成4-(4-胺基苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(6.0g,25.3mmol)及DMF-DMA(60ml,10 vols)之混合物於100℃加熱12h。將反應混合物汽提，殘留物於EtOAc中在室溫攪拌1h。隨後濾出形成之固體，於濾器上以水潤洗。乾燥後，產生產物之黃色固體(8.6g,98%)。LCMS m/e 348[M+H]。
步驟2：(E)-N'-(4-(2-(5-(二甲基胺基)戊基胺基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基聯二脲醯胺之合成(E)-N'-(4-((E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-合氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-N,N-二甲基聯二脲醯胺(500mg,1.44 mmol)、EtOH(26ml)、21w/w% NaOEt-EtOH(500μL)及胍(1eq,301mg)之混合物於80℃振動28h。反應混合物隨後經汽提，溶於EtOAc且以水洗滌，之後乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，以產生黃色發泡物(657mg,quant.)。
步驟3：N1-(6-(4-胺基苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N5,N5-二甲基戊烷-1,5-二胺之合成(E)-N,N-二甲基-N'-(4-(2-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基胺基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-6-基)苯基)聯二脲醯胺(2.73g,5.64mmol)、MeOH(16.4ml)、水(65.5ml)及LiOH(32eqs,4.32g)之混合物於60℃攪拌40h。反應混合物隨後經濃縮以移除MeOH，使用6N HCl將pH調至9。水性混合物隨後以EtOAc洗滌兩次，將結合之有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發，以產生產物之棕色發泡物(1.40g,3.27mmol,58%產率)。1 H NMR400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.80(br s,1h),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.47(五重線，J =8.0Hz,2H),7.12(s,3H),7.07(m,1H),4.38(t,J =6.4Hz,1H),3.38(br s,1H),3.02-3.15(m,4H),2.75(s,4H),2.49(t,J =6.0Hz,2H),1.61-1.69(m,4H),1.35-1.40(m,2H)。LCMS m/e 402(M+H)。
一般方法15本發明化合物亦可適宜地藉下述合成N-(4-(2-(4-(二甲基胺基)丁基胺基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-6-基)苯基)-3,4-二氟苯磺醯胺之一般方法製備。
N1-(6-(4-胺基苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N5,N5-二甲基戊烷-1,5-二胺(30mg,75μmol)於DCE(600μL)中之溶液中添加3,4-二氟苯基磺醯氯(10mg,1eq)且反應於rt攪拌16h。反應混合物隨後以水洗滌，移除溶劑，且殘留物藉管柱層析純化，產生蒼白色粉末(7mg,17%)。產生黃色粉末狀之產物(7mg,17%)。M.p.=70-730 C.1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ10.35(s,1H),9.39(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.74(t,J =8.4Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.39-7.41(m,2H),6.97(s,3H),4.24(t,J =6.4Hz,1H),3.36(br s,2H),2.93-3.05(m,4H),2.73(d,J =4.8Hz,3H),2.48(s,3H),2.06(d,J =4.0Hz,1H),1.67(s,2H),1.57(s,2H)。LCMS m/e 564(M+H)。庫存實施例於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法16本發明化合物亦可適宜地藉下述合成N-[4-(2-{[4-(二甲基胺基)丁基]胺基}-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-6-基)苯基]-2,5-二氟苯甲醯胺之一般方法製備。
6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺(21mg,50μmol)於二氯乙烷(800μL)中以2,5-二氟苯甲醯氯(1eq,50μmol)且於rt振動2h。檢測反應是否完成，於減壓下移除溶劑。試樣於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1%TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。LCMS 528(M+1)。
一般方法17本發明化合物亦可適宜地藉下述合成1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基胺基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-6-基)苯基)脲之一般方法製備。
6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺(21mg,50μmol)、1-溴-4-異氰酸根基-2-甲基苯(1eq,50μmol)及二氯乙烷(800μL)之混合物於rt振動2h。檢測反應是否完成，於減壓下移除溶劑。試樣於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
一般方法18本發明化合物亦可適宜地藉下述合成6-(4-(2-甲氧基苄基胺基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之一般方法製備。
6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺(21mg,50μmol)、二氯乙烷(800μL)、NaBH(OAc)3 (42mg,4eqs)及2-甲氧基苯甲醛(4eqs,100μmol)之混合物於rt振動4h。將二氯甲烷(3ml)及水(2ml)添加至各個小瓶且振動。有機層收集於個別小瓶，於減壓下移除溶劑。試樣於製備型LC/UV/MS系統上，使用質量觸發型分級，藉逆相層析純化。使用0.1% TFA作為修飾劑，以乙腈/水梯度於88ml/min下自HPLC管柱(Maccel 120-10-C18 SH 10μm 20mmID x 50mm)溶離出化合物，產生最終化合物。
3.治療方法
本發明提供用以治療有需要之個體之細胞增生性病症的方法，其係藉由在需要此種治療之個體投予治療有效量之式I至III化合物。該細胞增生性病症可為癌症或癌前期病況。本發明另外提供式I至III化合物之用途，其係用以製備可用於治療細胞增生性病症之藥劑。
本發明亦提供保護有需要之個體對抗細胞增生性病症之方法，其係藉由將治療有效量之式I至III化合物投予需要此治療之個體。該細胞增生性病症可為癌症或癌前期病況。本發明亦提供式I至III化合物之用途，其係用以製備可用於預防細胞增生性病症之藥劑。
本發明所使用之“有需要之個體”係為患有細胞增生性病症之個體，或發展細胞增生性病症之風險相對於整體族群增高之個體。有需要之個體可具有癌前期病況。有需要之個體較佳係具有癌症。“個體”係包括哺乳類。該哺乳類可為例如任一哺乳類，例如人類、靈長類、鳥類、小鼠、大鼠、家禽、犬、貓、乳牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。哺乳類較佳為人類。
本發明所使用之術語“細胞增生性病症”係意指該病況中細胞未經調節或異常生長可導致發展不需要之病況或疾病，該病況或疾病可為或不為癌變。本發明例示細胞增生性病症涵蓋各種細胞***失調之病況。例示細胞增生性病症係包括但不限於贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前期病況、原位瘤 、包膜腫瘤、轉移種瘤、液體種瘤、固體種瘤、免疫性腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤及迅速分化之細胞。本發明所使用之術語“迅速分化之細胞”係定義為分化速率超過或大於在相同組織內相鄰或並列細胞所預期或觀察者之任何細胞。細胞增生性病症係包括初癌或癌前期病況。細胞增生性病症係包括癌症。本發明所提供方法較佳係用以治療或減輕癌症之症狀。術語“癌症”係包括固體種瘤以及血液腫瘤及/或癌腫。“初癌細胞”或“癌前期細胞”係為體現初癌或癌前期病況之細胞增生性病症的細胞。“癌細胞”或“癌變細胞”係為體現癌症之細胞增生性病症的細胞。任何可再現測量方式皆可用於鑑別癌細胞或癌前期細胞。癌細胞或癌前期細胞可藉由組織試樣(例如活檢試樣)之病理分型或分級加以鑑別。癌細胞或癌前期細胞可經由使用適當之分子標記而鑑別。
例示非癌變病況或病症係包括但不限於風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴增生性病症；肢端肥大症；風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風，其他關節病況；敗血症；敗血性休克；內毒素休克；革蘭陰性敗血症；毒性休克症候群；氣喘；成人呼吸困難症候群；慢性阻塞性肺疾；慢性肺炎；發炎性腸疾；克隆氏症(Crohn’s disease)；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維化；肝纖維化；急性及慢性腎疾；大腸急躁症；pyresis；再狹窄；腦瘧疾；中風、中風及局部缺血損傷；神經損傷；阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)；亨丁頓氏症(Huntington’s disease)；帕金森氏症(Parkinson’s disease)；急性及慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心衰竭；急性冠心症候群；惡質病；瘧疾；麻風；利什曼體病(leishmaniasis)；萊姆病(Lyme disease)；雷德氏症候群(Reiter’s syndrome)；急性滑膜炎；肌肉退化、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出，破裂或脫出；骨質石化症；血栓形成；再狹窄；矽肺病；肺結節；骨質再吸收疾病，諸如骨質疏鬆症；移植物對抗宿主之反應；多發性硬化；狼瘡；纖維肌痛；AIDS及其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹、單純皰I或II、流感病毒及巨細胞病毒；及糖尿病。
例示癌症係包括但不限於腎上腺皮質癌瘤、與AIDS有關之癌症、與AIDS有關之淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、腔管癌、闌尾癌、幼年型小腦星形細胞瘤、幼年型大腦星形細胞瘤、基底細胞癌瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道癌、肝外膽道癌、肝內膽道癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨骼及關節癌、骨肉瘤及惡性纖維組織球瘤、腦癌、腦瘤、腦幹神經瘤、小腦星狀細胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性神經瘤、室管瘤、髓母细胞瘤、神經外胚層母細胞瘤、視神經路徑及下視丘神經瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌、胃腸道、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、幼年期癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、大腸直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、蕈狀肉芽腫、Seziary症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、睪丸外生殖細胞腫瘤、肝外膽道癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道基質腫癌(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養細胞腫瘤神經瘤、頭頸癌、肝細胞(肝臟)癌、何杰金氏淋巴瘤、咽下癌、眼內黑色素瘤、眼部癌、胰島細胞腫瘤(內分泌胰腺)、卡波西(Kaposi)肉瘤、腎癌、腎臟癌、腎臟組織癌、咽喉癌、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛樣細胞白血病、嘴唇及口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、與AIDS有關之淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血病(Waldenstram macroglobulinemia)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼內(eye)黑色素瘤、默克細胞(merkel cell)癌瘤、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性頸部鱗狀癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌腫瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓造骨不良症候群、骨髓造骨不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口部癌、口腔癌或鼻咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰腺癌、胰小島細胞胰腺癌、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽頭癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤及神經外胚層母細胞瘤、腦垂體腺瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、***癌、直腸癌、腎盂及輸尿管、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、尤文家族肉瘤腫瘤、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、默克細胞皮膚癌瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌瘤、胃癌、神經外胚層母細胞瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管及其他泌尿器官移行細胞癌、妊娠性滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮體癌、***癌、陰門癌及威爾姆氏癌(Wilm’s Tumor)。
“血液系統之細胞增生性病症”係為涉及血液系統之細胞的細胞增生性病症。血液系統之細胞增生性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓贅瘤、肥大細胞贅瘤、骨髓發育不良、良性單株球蛋白症、類淋巴瘤性肉芽腫、類淋巴瘤丘疹病、真性多血症、慢性骨髓性白血病、特發性骨髓生化及原發性血小板增多症。血液系統之細胞增生性病症可包括血液系統細胞之過度增生、發育不良及化生。較佳，本發明組成物可用以治療選自本發明血液性癌症或本發明血液細胞增生性病症之癌症。本發明血液性癌症可包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤(包括何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、幼年期淋巴瘤及淋巴及皮膚來源之淋巴瘤)、白血病(包括幼年期白血病、毛樣細胞白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病及肥大細胞白血病)、骨髓贅瘤及肥大細胞贅瘤。
“肺之細胞增生性病症”係為涉及肺細胞之細胞增生性病症。肺之細胞增生性病症可包括影響肺細胞之所有形式的細胞增生性病症。肺之細胞增生性病症可包括肺癌、肺之初癌或癌前期病況、肺之良性生長或損傷及肺之惡性生長或損傷及身體中除肺以外之組織及器官轉移性損傷。較佳，本發明組成物可用以治療肺癌或肺之細胞增生性病症。肺癌可包括所有形式之肺癌。肺癌可包括惡性肺贅瘤、原位癌瘤、典型類癌瘤及非典型類癌瘤。肺癌可包括小細胞肺癌(“SCLC”)、非小細胞肺癌(“NSCLC”)、鱗狀細胞癌瘤、腺癌、小細胞癌瘤、大細胞癌瘤、腺鱗狀細胞癌瘤及間皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌瘤”、支氣管肺泡癌瘤、巨細胞癌瘤、紡錘狀細胞癌瘤及大細胞神經內分泌癌瘤。肺癌可包括具有組織及超微結構不均性(例如混合細胞型)之肺贅瘤。
肺之細胞增生性病症可包括影響肺細胞之所有形式的細胞增生性病症。肺之細胞增生性病症可包括肺癌、肺之癌前期病況。肺之細胞增生性病症可包括肺之過度增生、化生及發育不良。肺之細胞增生性病症可包括石棉引發之過度增生、鱗狀細胞化生及良性反應性間皮化生。肺之細胞增生性病症可包括以複層鱗狀上皮取代柱狀上皮及黏膜發育不良。吸入有害之環境用劑(諸如香煙之煙及石棉)的個體可能處於發展肺之細胞增生性病症的較高風險下。可能使個體容易發展肺之細胞增生性病症的先前肺疾可包括慢性間質性肺疾、壞死性肺疾、硬皮症、類風濕症、類肉瘤、間質性肺炎、結核病、反覆性肺炎、特發性肺纖維化、肉芽腫、石棉肺、纖維性肺泡炎及何杰金氏症(Hodgkin's disease)。
“結腸之細胞增生性病症”係為涉及結腸細胞之細胞增生性病症。較佳，該結腸細胞增生性病症係為結腸癌。較佳，本發明組成物可用以治療結腸癌或結腸之細胞增生性病症。結腸癌可包括所有形式之結腸癌。結腸癌可包括偶發性及遺傳性結腸癌。結腸癌可包括惡性結腸贅瘤、原位癌瘤、典型類癌瘤及非典型類癌瘤。結腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞癌瘤及腺鱗狀細胞癌瘤。結腸癌可與選自以下之遺傳性症候群有關：遺傳性非息肉型大腸直腸癌、家族性腺體增生息肉症、葛敦納(Gardner’s)症候群、皮捷氏(Peutz-Jeghers)症候群、透克氏(Turcot’s)症候群及年輕性多息肉症。結腸癌可由選自以下之遺傳性症候群所侄：遺傳性非息肉型大腸直腸癌、家族性腺體增生息肉症、葛敦納(Gardner’s)症候群、皮捷氏(Peutz-Jeghers)症候群、透克氏(Turcot’s)症候群及年輕性多息肉症。
結腸之細胞增生性病症可包括影響結腸細胞之所有形式的細胞增生性病症。結腸之細胞增生性病症可包括結腸癌、結腸之癌前期病況、結腸之腺瘤性息肉及結腸之異時性損傷。結腸之細胞增生性病症可包括腺瘤。結腸之細胞增生性病症可具有特徵結腸過度增生、化生及發育不良。使個體可能易發展結腸之細胞增生性病症的先前結腸疾病可包括先前結腸癌。使個體可能易發展結腸之細胞增生性病症的現在疾病可包括克隆氏症(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。結腸之細胞增生性病症可與選自p53、ras 、FAP 及DCC 之基因的突變有關。個體可能因為選自p53、ras 、FAP 及DCC 之基因存有突變而使發展結腸之細胞增生性病症的風險提高。
“胰臟之細胞增生性病症”係為涉及胰臟細胞之細胞增生性病症。胰臟之細胞增生性病症可包括影響胰臟細胞之所有形式的細胞增生性病症。胰臟之細胞增生性病症可包括胰臟癌、胰臟之初癌或癌前期病況、胰臟之過度增生及胰臟之異型增生、胰臟之良性生長或損傷及胰臟之惡性生長或損傷及體內除胰臟以外之組織及器官的轉移性損傷。胰腺癌係包括所有形式之胰臟癌症。胰腺癌可包括導管腺癌、腺鱗狀癌、多形巨細胞癌瘤、黏液性腺癌、破骨細胞樣巨細胞癌瘤、黏液性囊腺癌、腺泡癌瘤、未分類大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、胰母細胞瘤、乳頭狀贅瘤、黏液性囊腺瘤、乳頭狀囊性贅瘤及漿液囊腺瘤。胰腺癌亦可包括具有組織及超微結構不均性之胰腺贅瘤(例如混合細胞型)。
“***之細胞增生性病症”係為涉及***細胞之細胞增生性病症。***之細胞增生性病症可包括影響***細胞之所有形式的細胞增生性病症。***之細胞增生性病症可包括***癌、***之初癌或癌前期病況、***之良性生長或損傷及***之惡性生長或損傷及身體中除***以外之組織及器官的轉移性損傷。***之細胞增生性病症可包括***之過度增生、化生及發育不良。
“皮膚之細胞增生性病症”係為涉及皮膚細胞之細胞增生性病症。皮膚之細胞增生性病症可包括影響皮膚細胞之所有形式的細胞增生性病症。皮膚之細胞增生性病症可包括皮膚之初癌或癌前期病況、皮膚之良性生長或損傷、黑色素瘤、惡性黑色素瘤及皮膚之其他惡性生長及損傷及身體中除皮膚以外之組織及器官的轉移性損傷。皮膚之細胞增生性病症可包括皮膚之過度增生、化生及發育不良。
“卵巢之細胞增生性病症”係為涉及卵巢細胞之細胞增生性病症。卵巢之細胞增生性病症可包括影響卵巢細胞之所有形式的細胞增生性病症。卵巢之細胞增生性病症可包括卵巢之初癌或癌前期病況、卵巢之良性生長或損傷、卵巢癌、卵巢之惡性生長或損傷及身體中除卵巢以外之組織及器官的轉移性損傷。皮膚之細胞增生性病症可包括卵巢細胞之過度增生、化生及發育不良。
“***之細胞增生性病症”係為涉及***細胞之細胞增生性病症。***之細胞增生性病症可包括影響***細胞之所有形式的細胞增生性病症。***之細胞增生性病症可包括乳癌、***之初癌或癌前期病況、***之良性生長或損傷及***之惡性生長或損傷及身體中除***以外之組織及器官轉移性損傷。***之細胞增生性病症可包括***之過度增生、化生及發育不良。
***之細胞增生性病症可為***癌前期病況。本發明組成物可用以治療***癌前期病況。***之癌前期病況可包括***之非典型過度增生、導管原位癌瘤(DCIS)、導管內癌瘤、小葉原位癌瘤(LCIS)、小葉贅瘤及***第0期或第0級生長或損傷(例如第0期或第0級乳癌，或原位癌瘤)。***之癌前期病況可根據美國癌症分期聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)所公認之TNM分類方案進行分期，其中原發性腫瘤(T)歸類為T0或Tis期；且，其中區域淋巴節(N)已歸類為N0期；且其中遠隔轉移(M)已歸類為M0期。
細胞增生性病症可為乳癌。較佳，本發明組成物可用以治療乳癌。乳癌係包括所有形式之***癌症。乳癌可包括原發性上皮乳癌。乳癌可包括其中其他腫瘤諸如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤涉及***之癌症。乳癌可包括***之癌瘤、***之導管癌瘤、***之小葉癌瘤、***之未分化癌瘤、***之葉狀囊性腫瘤、***之血管肉瘤及***之原發性淋巴瘤。乳癌可包括第I、II、IIIA、IIIB、IIIC及IV期乳癌。***之導管癌瘤可包括侵襲性癌瘤、具有優勢導管內成分之侵襲性原位癌瘤、發炎性乳癌及導管癌瘤，其具有選自以下之組織類型：粉刺、黏液素(膠體)、髓、含淋巴浸潤液之髓、乳頭、硬性及管狀。***之小葉癌瘤可包括具有優勢原位成分之侵襲性小葉癌瘤、侵襲性小葉癌瘤及浸潤性小葉癌瘤。乳癌可包括佩吉特氏病(Paget’s disease)、伴隨導管內癌瘤之佩吉特氏病及伴隨侵襲性導管癌瘤之佩吉特氏病。乳癌可包括具有組織及超微結構不均性(例如混合細胞型)之***贅瘤。
較佳地，可使用本發明化合物以治療乳癌。待治療之乳癌可包括家族性乳癌。待治療之乳癌可包括偶發性乳癌。待治療之乳癌可出現於雄性個體。待治療之乳癌可出現於雌性個體。待治療之乳癌可出現於停經前期雌性個體或停經後雌性個體。待治療之乳癌可出現於等於或大於30歲之個體，或小於30歲之個體。待治療之乳癌已出現於等於或大於50歲之個體，或小於50歲之個體。待治療之乳癌可出現於等於或大於70歲之個體，或小於70歲之個體。
待治療之乳癌可分類以鑑定在BRCA1、BRCA2或p53之家族性或自發性突變。待治療之乳癌可分類為具有HER2/neu基因放大、過度表現HER2/neu或具有低、中間或高度之HER2/neu表現。待治療之乳癌可就選自以下之標記分類：***受體(ER)、黃體激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29及c-Met。待治療之乳癌可分類為ER-未知、富含ER或少含ER。待治療之乳癌可分類為ER-陰性或ER-陽性。乳癌之ER-分類可藉由任何可再現之方式執行。乳癌之ER-分類可如Onkologie 27: 175-179(2004)所述般地執行。待治療之乳癌可分類為PR-未知、富含PR或少含PR。待治療之乳癌可分類為PR-陰性或PR-陽性。待治療之乳癌可分類為受體陽性或受體陰性。待治療之乳癌可分類為與血液等級之高血液濃度的CA 15-3，或CA 27-29，或兩者有關。
待治療之乳癌可包括***之局部腫廇。待治療之乳癌可包括陰性前哨淋巴結(SLN)活組織檢查。待治療之乳癌可包括檢查與陽性前哨淋巴結(SLN)活組織檢查有關之***腫瘤。待治療之乳癌可包括與一或多個陽性腋窩淋巴節有關之***腫瘤，其中該腋窩淋巴節已藉由任一可應用之方法分期。待治療之乳癌可包括已分類為具有淋巴節陰性狀態(例如淋巴節-陰性)或淋巴節陽性狀態(例如淋巴節-陽性)之***腫瘤。待治療之乳癌可包括已轉移至身體其他位置之***腫瘤。待治療之乳癌可分類為已轉移至選自骨骼、肺、肝或腦之位置。待治療之乳癌可根據選自轉移型、局部型、區域型、局部-區域型、局部發展型、遠處型、多中心型、雙側型、同側型、對側型、初診斷型、復發型及無法手術型。
本發明化合物可用以治療或預防相對於整體人口具有較高之發展乳癌風險的個體之***細胞增生性病症，或治療或預防乳癌。相對於整體人口具有較高之發展乳癌風險的個體係為具有乳癌之家族病史或個人病史之雌性個體。相對於整體人口具有較高之發展乳癌風險的個體係為在BRCA1或BRCA2或兩者中具有生殖細胞系或自發性突變的雌性個體。相對於整體人口具有較高之發展乳癌風險的個體係為具有乳癌之家族性病史及BRCA1或BRCA2或兩者中之生殖細胞系或自發性突變的雌性個體。相對於整體人口具有較高之發展乳癌風險的個體係為大於30歲、大於40歲、大於50歲、大於60歲、大於70歲、大於80歲，或大於90歲之女性。相對於整體人口具有較高之發展乳癌風險的個體係為具有非典型***過度增生、導管原位癌瘤(DCIS)、導管內癌瘤、小葉原位癌瘤(LCIS)、小葉贅瘤或***之第0期生長或損傷(例如第0期或第0級乳癌，或原位癌瘤)的個體。
待治療之乳癌可根據Scarff-Bloom-Richardson系統進行組織學分級，其中***腫瘤已歸類為***計數級數1、2或3；核多形性級數1、2或3；小管形成級數1、2或3；及介於3及9之間的Scarff-Bloom-Richardson總級數。待治療之乳癌可根據國際專家乳癌治療評定組織(International Consensus Panelon the Treatment of Breast Cancer)歸為腫瘤級，選自第1級、第1至2級、第2級、第2至3級或第3級。
待治療之癌症可根據美國癌症分期聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)之TNM分類系統分期，其中腫瘤(T)已指定為TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d期；且其中區域淋巴節(N)已被指定為NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c期；且其中遠隔轉移(M)可為指定為MX、M0或M1期。待治療之癌症可根據美國癌症分期聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期，歸類為第I期、第IIA期、第IIB期、第IIIA期、第IIIB期、第IIIC或第IV期。待治療之癌症可根據AJCC分級法指定等級為第GX級(例如無法評估之等級)、第1級、第2級、第3級或第4級。待治療之癌症可根據AJCC病理分類(pN)分期成pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mo1-)、PN0(mo1+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
待治療之癌症可包括己測定直徑小於或等於約2壓米之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑為約2至5厘米之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑大於或等於約3壓米之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑大於約5壓米之腫瘤。待治療之癌症亦可藉微觀外觀分級為己分化、中等度分化、分化較差或未分化。待治療之癌症可藉微觀外觀針對於***計數(例如細胞***之量)或核多形性(例如細胞之變化)分級。待治療之癌症可藉由微觀外觀針對壞死面積分級(例如死亡或退化細胞之面積)。待治療之癌症可分級成具有異常核型、具有異常數目之染色體，或具有一或多個外觀異常之染色體。待治療之癌症可分級為異數體、三倍體、四倍體或具有改變之倍數性。待治療之癌症可分級為具有染色體移位，或整體染色體缺失或重複，或一部分染色體區域缺失、重複或放大。
待治療之癌症可藉由DNA細胞計數法、流動細胞計數法或影像細胞計數法評估。待治療之癌症可分類為有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%細胞處於細胞***之合成期(例如細胞***之S期)。待治療之癌症可分類為具有低S期分率或高S期分率。
本發明所使用之“正常細胞”係為無法歸類為“細胞增生性病症”之一部分的細胞。正常細胞缺少會導致不需要之病況或疾病發展的未調節或異常生長或兩者。較佳，正常細胞具有正常行使功能之細胞週期核對點控制機制。
本發明所使用之“接觸細胞”係意指其中重要化合物或其他組成物直接與細胞接觸，或充分接近至足以於細胞中引發所需之生物效應。
本發明所使用之“候選化合物”係意指已在或將會在一或多個體外或體內生物檢測中進行測試，以決定化合物是否可於細胞、組織、系統、動物或人類中引發研究人員或臨床人員所尋求之所需生物或醫學反應之本發明化合物。候選化合物係為式I至III化合物。生物或醫學反應可為癌症之治療。生物或醫學反應可為細胞增生性病症之治療或預防。體外或體內生物檢測 可包括但不限於酶活性檢測、電泳移位檢測、報告基因檢測、體外 細胞生存力檢測及本發明所述之檢測。
本發明所使用之“單一治療”係意指將單一種活性或治療化合物投予有需要之個體。較佳，單一治療會包括投予治療有效量之活性化合物。例如，以其中一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物對需要治療癌症之個體進行癌症單一治療。單一治療可與組合治療對比，組合治療中組合投予多種活性化合物，較佳係該組合之每一種組份各存有治療有效量。於一態樣中，使用本發明化合物之單一治療在引發所需生物效應的情況下較組合治療有效。
本發明所使用之“進行治療”或“治療”係描述針對於對抗疾病、病況或病症之目的而對患者進行處理及照護，且係包括投予本發明化合物以減輕疾病、病況或病症之症狀或併發症，或消除該疾病、病況或病症。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物亦可用以預防疾病、病症或病狀。本發明所使用之“進行預防”或“預防”係描述減少或消除疾病、病況或病症之症狀或併發症的開始。
本發明所使用之術語"減輕"意以描述病症之徵候或症狀的嚴重性降低之過程。重要的是病徵或症狀可減輕而非消失。較佳具體實施態樣中，給予本發明醫藥組成物導致病徵或症狀消失，然而，並非必要消除該等病徵或症狀。預期有效劑量減輕病徵或症狀之嚴重性。例如，若在多個部位之至少一者內降低病症(諸如癌症)之嚴重性，則係減輕癌症之病徵或症狀。
本發明所使用之術語"嚴重性"意以描述癌症自癌前期或良性狀態轉變成惡性狀態之潛在可能。替代或附加地，嚴重性意以例如根據TNM系統(由International Union Against Cancer(UICC)及American Joint Committee on Cancer(AJCC)認可)或藉技術界公認之其他方法描述癌症階段。癌症階段係基於諸如原發性腫瘤之位置、腫瘤大小、腫瘤數目及所涉及之淋巴節(癌症擴散進入淋巴節)之因素表示癌症之程度或嚴重性。嚴重性係意以替代或附加地藉技術界公認之方法描述腫瘤等級(參見，National Cancer Institute,www.cancer.gov)。腫瘤等級係為用以針對癌細胞於顯微鏡下看起來有多異常及腫瘤可能多迅速的生長及擴散而對癌細胞進行分級之系統。在決定腫瘤等級時考慮許多因素，包括細胞之結構及生長模式。用以決定腫瘤等級之特定因素係隨每一種類型癌症改變。嚴重性亦描述組織學等級，亦稱為差異，表示腫瘤細胞有多類似同一組織類型之正常細胞(參見，National Cancer Institute,www.cancer.gov)。此外，嚴重性描述核等級，係表示腫瘤細胞中該核之尺寸及形狀及所分化之腫瘤細胞的百分比(參見，National Cancer Institute,www.cancer.gov)。
本發明另一態樣中，嚴重性描述腫瘤已分泌生長因子，降解胞外基質，變成血管化，喪失對相鄰組織之黏附性或轉移之程度。而且，嚴重性描述原發性腫瘤已轉移之部位的數目。最後，嚴重性包括類型及部位在變化中之腫瘤治療的困難。例如，無法手術之腫瘤(彼等對多重人體系統(血液及免疫腫瘤)具有較大接近機會之癌症)及對傳統治療之抗性最大者，視為最嚴重。此等情況下，延長個體之平均壽命及/或減少疼痛、降低癌細胞之比例或將細胞限制於單一系統，且改善癌症階段/腫瘤等級/組織學等級/核等級被視為減輕癌症之徵候或症狀。
本發明所使用之術語"症候群"係定義為疾病之適應症、不適、損傷或身體中有某些事不對。經歷該等症候群之個體感覺或注意到該等症候群，但其他人可能無法注意到。其他人係定義為非健康照護之專業人員。
本發明所使用之術語"病徵"亦定義為體內有些不對之適應症。但病徵定義為醫師、護士或其他健康照護專業人員可見到之事物。
癌症係為可造成幾乎任何徵候或症狀之疾病群組。該等病徵及症候群會視癌症所處位置、癌症之尺寸及其對附近器官或結構之影響程度而定。若癌症擴散(轉移)，則症候群可能在身體不同部分出現。
隨著癌症生長，其開始壓迫鄰近器官、血管及神經。此壓迫產生癌症之某些病徵及症候群。若癌症處於臨界區域，諸如腦之特定部分，即使最小腫瘤仍可造成早期症候群。
但是有時癌症係於生長之處不造成任何症狀，直至癌長到相當大為止。例如胰腺癌，通常不會長到大至足以由體外感覺得到。某些胰腺癌在開始繞著附近神經生長(此造成頭痛)之前，不會產生症狀。其他係繞著膽管生長，阻斷膽針流動，此者阻斷膽汁流動，且導致黃膽。在胰腺癌造成此等病徵或症狀之前，通常已達到進階階段。
癌症亦可能造成諸如發燒、疲勞或體重減輕之症候群。此可能因為癌症細胞用盡身體能量供應或釋出改變身體代謝之物質。或癌症可能造成免疫系統以產生此等症候群之方式作出反應。
有時，癌細胞將某些物質釋入血流內，造成通常不會推論是由癌症所致之症候群。例如，胰臟之某些癌症可釋出某些物質，造成在腿部靜脈中發展血凝塊。某些肺癌製造類似激素之物質，影響血鈣濃度，影響神經及肌肉且造成虛弱及眩暈。
癌症呈現數種發生於存有各種亞型之癌細胞的一般病徵或症候群。大部分患有癌症者隨著其疾病會在某日喪失體重。非預期(非刻意)減輕體重10磅或更多可為癌症之第一個病徵，尤其是胰臟、胃、食道或肺之癌症的第一病徵。
發燒在癌症中極常見，但增劇疾病中更常見。.幾乎所有癌症患者在某個時期皆會發燒，尤其是若癌症或其治療影響免疫系統且使身體較難以對抗感染時。較不常見的是發燒可能為癌症之早期病徵，諸如白血病或淋巴瘤。
疲勞可能是癌症進行時之重要病徵。唯其可能於早期發生於癌症中，諸如白血病，或若該癌症造成血液之不斷的損失，如同某些結腸或胃癌中。
疼痛可能為某些癌症之早期病徵，諸如骨癌或睪丸癌。但最常見之疼痛係為晚期疾病之病徵。
隨著皮膚癌症(參見下一段)之進行，某些內部癌可造成可見到之皮膚病徵。此等改變包括皮膚看來較黑(過度色素沉著)、較黃(黃膽)或較紅(紅斑)；搔癢；或毛髮過度生長。
替代或附加地，癌症亞型存有特定病徵或症候群。腸習慣或膀胱功能之改變可指示癌症。長期便秘、腹瀉或排便可能為結腸癌之病徵。排尿疼痛，尿中帶有癌痛或膀胱功能改變(諸如更頻繁或較少頻率之排尿)可能與膀胱或***癌有關。
皮膚狀況或新皮膚狀況之外觀的改變可能表示癌症。皮膚癌可能出血或看似不會痊瘉之瘡。持續長時間之口瘡可能為口腔癌，尤其是吸煙、嚼煙葉或經常喝酒之患者。陰莖或***上之瘡可能或感染或早期癌症之病徵。
異常出血或分泌物可能表示癌症。異常出血會出現於早期或後期癌症。痰(黏液)中帶血可能為肺癌之病徵。糞便帶血(或暗色或黑色糞便)可能為結腸或直腸癌之病徵。子宮頸或子宮內膜(子宮內層)之癌症會導致***出血。尿中帶血可能為膀胱或腎臟癌症之病徵。乳頭之帶血分泌物可能為乳癌之病徵。
***或身體其他部位之增厚或硬塊可能表示存有癌症。許多癌症可透過皮膚感覺出來，大部分為***、睪丸、淋巴節(腺體)及身體之軟組織。硬塊或增厚可為癌症之早期或後期病徵。任何硬塊或增厚皆可能表示癌症，尤其是新形成或已增大尺寸。
消化不良或吞嚥障礙可能表示癌症。雖然此原症候群一般具有其他原因，但消化不良或吞嚥問題可能為食道、胃或咽(喉)之癌症的病徵。
疣或黑痣之最新變化可能表示癌症。任何疣、黑痣或斑點之顏色、大射或形狀改變或喪失其明確邊界，皆表示可能發展癌症。例如，皮膚病灶可能為黑色性瘤。
長時間咳嗽或聲音嘶啞可能表示癌症。長久不癒之咳嗽可能為肺癌之病徵。聲音嘶啞可為喉(音箱)或甲狀腺之癌症的病徵。
雖然前文所列之病徵及症候群係癌症所常見者，但仍有許多較不常見且未列於此處者。然而，本發明要涵蓋的是癌症的所有技術界公認之病徵及症狀。
治療癌症可造成腫瘤尺寸縮小。腫瘤尺寸縮小亦可稱為“腫瘤退行”。較佳，在治療後，腫瘤尺寸相對於其治療前尺寸縮小5%或以上；更佳，腫瘤尺寸縮小10%或以上；更佳，縮小20%或以上；更佳，縮小30%或以上；更佳，縮小40%或以上；再更佳，縮小50%或以上；且最佳，縮小大於75%或以上。腫瘤尺寸可藉任何可再現之測量方式測得。腫瘤尺寸可以腫瘤直徑之形式測得。
治療癌症可造成腫瘤體積縮小。較佳，在治療後，腫瘤體積相對於其治療前體積縮小5%或以上；更佳，腫瘤體積縮小10%或以上；更佳，縮小20%或以上；更佳，縮小30%或以上；更佳，縮小40%或以上；再更佳，縮小50%或以上；且最佳，縮小大於75%或以上。腫瘤體積可藉任何可再現之測量方式測得。
治療癌症造成腫瘤數目減少。較佳，在治療後，腫瘤數目相對於其治療前數目縮減5%或以上；更佳，腫瘤數目縮減10%或以上；更佳，縮減20%或以上；更佳，縮減30%或以上；更佳，縮減40%或以上；再更佳，縮減50%或以上；且最佳，縮減75%以上。腫瘤數目可藉任何可再現之測量方式測得。腫瘤數目可藉由計數肉眼可見或於規定放大倍率下可見之腫瘤而測得。較佳，規定放大倍率係為2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治療癌症可於其他遠離原發性腫瘤部位之組織或器官中造成轉移性損傷之數目減少。較佳，在治療後，轉移性損傷數目相對於其治療前數目縮減5%或以上；更佳，轉移性損傷數目縮減10%或以上；更佳，縮減20%或以上；更佳，縮減30%或以上；更佳，縮減40%或以上；再更佳，縮減50%或以上；且最佳，縮減75%以上。轉移性損傷數目可藉任何可再現之測量方式測得。轉移性損傷數目可藉由計數肉眼可見或於規定放大倍率下可見之轉移性損傷而測得。較佳，規定放大倍率係為2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治療癌症可造成經治療個體族群的平均存活時間較僅接受載劑之族群增加。較佳，平均存活時間增加30日以上；更佳，60日以上；更佳，90日以上；且最佳，120日以上。族群之平均存活時間增加可藉任何可再現之方式測得。族群之平均存活時間增加可例如藉由計算族群在開始以活性化合物治療後之平均存活長度而測得。族群之平均存活時間增加亦可例如藉由計算族群在完成第一輪以活性化合物治療後之平均存活長度而測得。
治療癌症可造成經治療個體族群的平均存活時間較未經治療之個體族群增加。較佳，平均存活時間增加30日以上；更佳，60日以上；更佳，90日以上；且最佳，120日以上。族群之平均存活時間增加可藉任何可再現之方式測得。族群之平均存活時間增加可例如藉由計算族群在開始以活性化合物治療後之平均存活長度而測得。族群之平均存活時間增加亦可例如藉由計算族群在完成第一輪以活性化合物治療後之平均存活長度而測得。
治療癌症可造成經治療個體族群之平均存活時間較接受非本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物之藥物單藥治療的族群的平均存活時間增加。較佳，平均存活時間增加30日以上；更佳，60日以上；更佳，90日以上；且最佳，120日以上。族群之平均存活時間增加可藉任何可再現之方式測得。族群之平均存活時間增加可例如藉由計算族群在開始以活性化合物治療後之平均存活長度而測得。族群之平均存活時間增加亦可例如藉由計算族群在完成第一輪以活性化合物治療後之平均存活長度而測得。
治療癌症可造成經治療個體族群之死亡率較僅接受載劑之族群低。治療癌症可造成經治療個體族群之死亡率較未治療族群低。治療癌症可造成經治療個體族群之死亡率較接受非本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物之藥物單藥治療的族群降低。較佳，死亡率降低2%以上；更佳，5%以上；更佳，10%以上；且最佳，25%以上。經治療個體族群之死亡率降低可藉任一可再現方式測量。族群之死亡率降可例如藉由計算族群在開始以活性化合物治療後之平均與疾病相關死亡數/單位時間而測得。族群之死亡率降亦可例如藉由計算族群在完成第一輪以活性化合物治療後之平均與疾病相關死亡數/單位時間而測得。
治療癌症可造成腫瘤生長速率降低。較佳，在治療後，腫瘤生長率相對於治療前之數值降低至少5%；更佳，腫瘤生長率降低至少10%；更佳，降低至少20%；更佳，降低至少30%；更佳，降低至少40%；更佳，降低至少50%；再更佳，降低至少50%；且最佳，降低至少75%。腫瘤生長率可藉任何可再現之測量方式測得。腫瘤生長率可根據每單位時間之腫瘤直徑變化而測得。
治療癌症可造成腫瘤再生長之降低。較佳，在治療後，腫瘤再生長係低於5%；更佳，腫瘤再生長係低於10%；更佳，低於20%；更佳，低於30%；更佳，低於40%；更佳，低於50%；再更佳，低於50%；且最佳，低於75%。腫瘤再生長可藉任何可再現之測量方式測得。藉由在治療後之先前腫瘤收縮後測量腫瘤直徑之增加，而測得腫瘤再生長。腫瘤再生長之減少係由治療終止後腫瘤無法復發之狀況指示。
治療或預防細胞增生性病症可造成細胞增生速率降低。較佳，在治療後，細胞增生速率降低至少5%；更佳，至少10%；更佳，至少20%；更佳，至少30%；更佳，至少40%；更佳，至少50%；再更佳，至少50%；且最佳，至少75%。細胞增生速率可藉任何可再現之測量方式測得。細胞增生速率係藉由例如測量組織試樣每單位時間之分化細胞數量而測得。
治療或預防細胞增生性病症可造成增生細胞之比例降低。較佳，在治療後，增生細胞之比例降低至少5%；更佳，至少10%；更佳，至少20%；更佳，至少30%；更佳，至少40%；更佳，至少50%；再更佳，至少50%；且最佳，至少75%。增生細胞之比例可藉任何可再現之測量方式測得。較佳，增生細胞之比例係例如藉由相對於組織試樣中非分化細胞數目來定量分化細胞之數目而測得。增生細胞之比例可等於***指數。
治療或預防細胞增生性病症可造成細胞增生面積或區域大小減少。較佳，在治療後，細胞增生面積或區域大小相對於其在治療前之尺寸減少至少5%；更佳，減少至少10%；更佳，減少至少20%；更佳，減少至少30%；更佳，減少至少40%；更佳，減少至少50%；再更佳，減少至少50%；且最佳，減少至少75%。細胞增生面積或區域大小可藉任何可再現之測量方式測得。細胞增生面積或區域大小可以細胞增生面積或區域之直徑或寬度測量。
治療或預防細胞增生性病症可使得具有異常外觀或型態之細胞的數量或比例降低。較佳，在治療後，具有異常型態之細胞的數目相對於其治療前之尺寸降低至少5%；更佳，降低至少10%；更佳，降低至少20%；更佳，降低至少30%；更佳，降低至少40%；更佳，降低至少50%；再更佳，降低至少50%；且最佳，降低至少75%。異常細胞外觀或型態可藉任何可再現之測量方式測得。異常細胞型態可藉顯微鏡測量--例如使用倒立組織培養顯微鏡--測量。異常細胞型態可採用核多形性形式。
本發明所使用之術語“選擇性地”意指於一族群發生之頻率傾向比在另一族群發生的頻率高。比較族群可為細胞族群。較佳，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物係選擇性地作用於癌症或癌前期細胞，但不作用於正常細胞。較佳，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物係選擇性地作用，以調節一分子標靶(例如標靶激酶)，但並未有效地調節另一分子標靶(例如非標靶激酶)。本發明亦提供一種選擇性地抑制酶(諸如激酶)活性之方法。較佳，若在族群A中發生頻率較族群B多兩倍以上，則相對於族群B，事件係選擇性地發生於族群A。若族群A發生頻率大於五倍以下，則事件係選擇性地發生。若事件在族群A中發生之頻率較族群B高出十倍以上，則該事件係選擇性地發生；更佳，高出50倍；再更佳，高出100倍；且最佳，高出1000倍。例如，當癌細胞發生細胞死亡頻率較正常細胞多兩倍時，則稱為選擇性地發生於癌細胞中。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可調節分子標靶之活性(例如標靶激酶)。調節係意指刺激或抑制分子標靶之活性。較佳情況為若相對於在相同條件但僅缺少該化合物之分子標靶活性，本發明化合物刺激或抑制該分子標靶活性至少2倍，則該化合物調制該分子標靶之活性。更佳，較佳情況為若相對於在相同條件但僅缺少該化合物之分子標靶活性，本發明化合物刺激或抑制該分子標靶活性至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍。分子標靶活性可藉任何可再現之方式測得。分子標靶活性可於體外或體內測量。例如，分子標靶活性可藉酶活性檢測或DNA結合檢測而於體外測得，或分子標靶活性可藉由檢測報告基因之表現而於體內測得。
若添加化合物未使分子標靶之活性刺激或抑制相對於在相同條件但僅缺少該化合物之存在的分子標靶活性不大於10%，則本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物未明顯調制分子標靶活性。
本發明所使用之術語“同功酶選擇性”意指與酶之第二種同型異構物比較，優先抑制或刺激酶之第一種同型異構物(例如與激酶同功酶β比較，優先抑制或刺激激酶同功酶α)。較佳地，本發明化合物證實為達到生物效果所需之劑量係呈最少四倍區別，較佳地十倍區別，更佳地十五倍區別。較佳地，本發明化合物證實此種橫越抑制範圍之區別，且該區別係例示於IC50 ，即對所研究之分子標靶的50%抑制作用。
對細胞或有需要之個體給予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可調節(即刺激或抑制)所欲之激酶之活性(即，刺激或抑制)。
本發明提供評估式I至III化合物之生物活性的方法。於一方法中，可採用基於酶活性之檢測。在一特定酶活性檢測中，酶活性係來自激酶。本發明所使用之“激酶”係意指一大類酶，其催化γ-磷酸酯基自ATP轉移至蛋白質及胜肽中位在Ser/Thr或Tyr側鏈上之羥基，且係密切地涉及各種重要細胞功能，也許最明顯的有：訊號轉導、分化及增植。估計人體中有約2,000種不同之蛋白質激酶，雖然此等酶各將特定蛋白質/胜肽受質磷酸化，但其皆結合高度保守袋中之同一第二受質ATP。已知致癌基因產物中約50%係為蛋白質酪胺酸激酶(PTK)，且已證實其激酶活性導致細胞轉變。較佳地，所檢測之激酶係為酪胺酸激酶。
本發明化合物所造成之酶活性變化可依所揭示之檢測加以測量。酶活性之改變可由特定受質之磷酸化程度變化來描述特徵。本發明所使用之“磷酸化”係意指將磷酸酯基加成至受質，包括蛋白質及有機分子；且於調整蛋白質生物活性中扮演重要角色。較佳，所檢測及測量之磷酸化包括將磷酸酯基加成至酪胺酸殘基。受質可為胜肽或蛋白質。
在某些檢測中，採用免疫試劑，例如抗體及抗原。某些檢測中可採用螢光測量酶活性。本發明所使用之“螢光”係意指分子由於吸收具有較高能量之輸入光子以致同一分子發射光子的過程。用以評估所揭示化合物之生物活性的特定方法係描述於實施例。
本發明所使用之c-Met活性係意指藉由c-Met進行之任一生物功能或活性。例如，c-Met之功能係包括下游標靶蛋白質之磷酸化。c-Met之其他功能包括自體磷酸化、結合配接蛋白質諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cb1及活化訊息轉換子諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1及2及FAK。
將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物投予細胞或有需要之個體造成胞內標靶(例如受質)之調制(即刺激或抑制)。可使用本發明化合物調制數種胞內標靶，包括但不限於配接蛋白質諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cb1及訊息轉換子諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1及2及FAK。
活化係意指將相關組成物(例如蛋白質或核酸)置於適於進行所需生物功能之狀態中。可被活化之相關組成物亦具有未活化狀態。經活化之相關組成物可具有抑制或刺激生物功能或兩者。
提高係意指相關組成物(例如蛋白質或核酸)之所需生物活性增加。提高可經由相關組成物之濃度增加而發生。
本發明所使用之“細胞週期核對點路徑”係意指涉及細胞週期核對點之調制的生化路徑。細胞週期核對點路徑可對一或多種功能(包含細胞週期核對點)具刺激或抑制效果，或兩者。細胞週期核對點路徑係由至少兩種相關組成物所組成(較佳為蛋白質)，兩者皆對細胞週期核對點之調制具有貢獻。細胞週期核對點路徑可經由將細胞週期核對點路徑中之一或多個成員之活化而加以活化。較佳，細胞週期核對點路徑係為生化訊息傳遞路徑。
本發明所使用之“細胞週期核對點調節劑”係意指可於細胞週期核對點之調制中行使功能(至少部分)的相關組成物。細胞週期核對點調節劑可對於一或多種功能(包含細胞週期核對點)具有刺激或抑制效果，或兩者。細胞週期核對點調節劑可為蛋白質或不為蛋白質。
治療癌症或細胞增生性病症可造成細胞死亡，故細胞死亡較佳造成族群中細胞數目減少至少10%。更佳，細胞死亡意指減少至少20%；更佳，減少至少30%；更佳，減少至少40%；更佳，減少至少50%；最佳，減少至少75%。族群中細胞數目可藉任何可再現之方式測得。族群中細胞數目可藉螢光活化細胞分類法(FACS)、免疫螢光顯微鏡及光學顯微鏡測量。測量細胞死亡之方法係出示於Li等人，Proc Natl Acad Sci U S A . 100(5): 2674-8,2003中。於一態樣中，細胞死亡係因凋亡而發生。
較佳係有效量本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物對於正常細胞不具有明顯之胞毒性。當化合物以治療有效量投藥不會引發高於10%之正常細胞死亡時，則治療有效量之該化合物對正常細胞無明顯胞毒性。若投予治療有效量之化合物不會引發高於10%正常細胞之細胞死亡，則治療有效量化合物不會明顯影響正常細胞之活性。於一態樣中，細胞死亡係因凋亡而發生。
使細胞與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物接觸可於癌細胞中選擇性地引發或活化細胞死亡。將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物投予有需要之個體，可於癌細胞中選擇性地引發或活化細胞死亡。使細胞與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物接觸可於一或多個受細胞增生性病症影響之細胞中選擇性地引發細胞死亡。較佳，將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物投予有需要之個體，於一或多個受細胞增生性病症影響之細胞中選擇性地引發細胞死亡。
本發明係有關一種治療或預防癌症之方法，其係藉由將本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物投藥至有需要之個體，其中投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物導致以下一或多項結果：細胞累積於細胞週期之G1及/或S期，經由癌細胞中細胞死亡且正常細胞中並無明顯細胞死亡之胞毒性、治療指數至少2之動物中抗腫瘤活性及活化細胞週期核對點。本發明所使用之“治療指數”係由有效劑量分出之最大可容受劑量。
熟習此技術者可參考針對本文所討論之已知技術或等效技術的詳細描述之一般參考書籍。此等書籍包括Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology ,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning,A Laboratory Manual (3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology ,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology ,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975),Remington's Pharmaceutical Sciences ,Mack Publishing Co.,Easton,PA，第18版(1990)。在製造或使用本發明態樣時當然亦提及此等書籍。
本發明所使用之“組合治療”或“共同治療”係包括投予本發明化合物及至少第二種藥劑作為欲由此等療劑之共同作用提供有益效果的治療方案之一部分。該組合之有益效果係包括但不限於來自療劑組合之藥物動力學或藥效學共同作用。投予此等組合療劑一般係以明確時間週期(通常數分鐘、數小時、數日或數週，取決於所選擇之組合)進行。“組合治療”可為(但通常並非)用以涵蓋投予二或更多種此等療劑，作為分別單藥治療方案之一部分，其係偶然且任意造成本發明之組合。
“組合治療”係用以包含依序投予此等療劑，其中每一種療劑各於不同時間投藥，亦以實質同時之方式投予此等療劑，或至少其中兩種療劑。實質同時投藥可例如藉由將具有固定比例之各療劑之單一膠囊或多個每一療劑各為單一膠囊投予個體而完成。每一療劑各依序或實質同時投藥可藉任一適當之路徑進行，包括但不限於，經口路徑、靜脈內路徑、肌內路徑及經由黏膜組織直接吸收。療劑可藉由相同路徑或藉由不同路徑投藥。例如，所選擇之組合的第一種療劑可藉靜脈內注射投藥，而組合之其他療劑可經口投藥。或者，例如，所有療劑皆可經口投藥或所有療劑皆可藉靜脈內注射投藥。療劑投藥之順序並不嚴格限制。
“組合治療”亦涵蓋與生物活性成份及非藥物治療(例如手術或放射線治療)投予前述療劑以另一組合投藥。當組合治療進一步包含非藥物治療時，非藥物治療可於任一適當時間進行，只要達成療劑與非藥物治療之組合的共同作用之有益效果。例如，於適當情況下，當暫時自療劑投予移除非藥物治療時(也許數日或甚至數週)，仍達成有益之效果。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物，可與第二種化療劑組合投藥。該第二種化療劑組合投藥(亦稱為抗贅瘤劑或抗增生劑)可為烷基化劑；抗生素；抗代謝物；解毒劑；干擾素；多株或單株抗體；EGFR抑制劑；HER2抑制劑；組蛋白去乙醯酶抑制劑；激素；***抑制劑；MTOR抑制劑；多激酶抑制劑；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；VEGF/VEGFR抑制劑；紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環類、微管標靶藥物、拓樸異構酶毒藥，分子標靶或酶之抑制劑(例如激酶抑制劑)、胞嘧啶核苷類似藥物或www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp所列之任一化療劑、抗贅瘤劑或抗增生劑。
例示烷基化劑係包括但不限於環磷醯胺(Cytoxan；NeoSar)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)(Leukeran)；氮芥***酸(melphalan)(Alkeran)；卡氮芥(carmustine)(BiCNU)；二甲磺酸丁酯(busulfan)(Busulfex)；環己亞硝(lomustine)(CeeNU)；氮烯咪唑胺(dacarbazine)(DTIC-Dome)；草酸鉑(oxaliplatin)(Eloxatin)；卡氮芥(carmustine)(Gliadel)；伊氟醯胺(ifosfamide)(Ifex)；甲氮芥(mechlorethamine)(Mustargen)；二甲磺酸丁酯(busulfan)(Myleran)；卡鉑定(carboplatin)(Paraplatin)；順鉑(cisplatin)(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(temozolomide)(Temodar)；沙奧特帕(thiotepa)(Thioplex)；苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda)；或鏈尿佐菌素(streptozocin)(Zanosar)。
例示抗生素係包括但不限於阿黴素(doxorubicin)(Adriamycin)；阿黴素魯質體(doxorubicin liposomal)(Doxil)；雙羥蒽(mitoxantrone)(Novantrone)；博來黴素(bleomycin)(Blenoxane)；道紅鏈絲菌素(daunorubicin)(Cerubidine)；道紅鏈絲菌素(daunorubicin)脂質體(DaunoXome)；放線菌素(dactinomycin)(Cosmegen)；泛愛黴素(epirubicin)(Ellence)；艾達魯比辛(idarubicin)(Idamycin)；普卡霉素(plicamycin)(Mithracin)；絲裂黴素(mitomycin)(Mutamycin)；噴它斯汀(pentostatin)(Nipent)；或戊柔比星(valrubicin)(Valstar)。
例示抗代謝物係包括但不限於氟尿嘧啶(Adrucil)；截瘤達(capecitabine)(Xeloda)；羥基脲(Hydrea)；巰基嘌呤(Purinethol)；培美曲塞(pemetrexed)(Alimta)；弗達拉濱(fludarabine)(Fludara)；奈拉濱(nelarabine)(Arranon)；克拉曲濱(cladribine)(Cladribine Novaplus)；氯伐拉濱(clofarabine)(Clolar)；***糖基胞嘧啶(cytarabine)(Cytosar-U)；地西他濱(decitabine)(Dacogen)；***糖基胞嘧啶(cytarabine)脂質體(DepoCyt)；羥基脲(Droxia)；普瑞垂沙(pralatrexate)(Folotyn)；氟尿苷(floxuridine)(FUDR)；吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar)；克拉曲濱(cladribine)(Leustatin)；弗達拉濱(fludarabine)(Oforta)；胺甲葉酸(methotrexate)(MTX；Rheumatrex)；胺甲葉酸(methotrexate)(Trexall)；硫代鳥嘌呤(Tabloid)；TS-1或***糖基胞嘧啶(cytarabine)(Tarabine PFS)。
例示解毒劑係包括但不限於胺磷汀(amifostine)(Ethyol)或美司納(mesna)(Mesnex)。
例示干擾素係包括但不限於干擾素α-2b(Intron A)或干擾素α-2a(Roferon-A)。
例示多株或單株抗體係包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)；歐發姆單抗(ofatumumab)(Arzerra)；貝伐珠單抗(bevacizumab)(Avastin)；利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)；潘妥單抗(panitumumab)(Vectibix)；托西單抗(tositumomab)/碘131 　托西單抗(tositumomab)(Bexxar)；阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath)；伊莫單抗(ibritumomab)(Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin)；吉妥單抗(gemtuzumab)(Mylotarg)；艾庫單抗(eculizumab)(Soliris)或德諾單抗(denosumab)。
例示EGFR抑制劑係包括但不限於吉非替尼(gefitinib)(Iressa)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)；伊洛提尼(erlotinib)(Tarceva)；潘妥單抗(panitumumab)(Vectibix)；PKI-166；卡替提尼(canertinib)(CI-1033)；馬妥單抗(matuzumab)(Emd7200)或EKB-569。
例示HER2抑制劑係包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)或AC-480。
組蛋白去乙醯酶抑制劑係包括但不限於伏立諾他(vorinostat)(Zolinza)。
例示激素係包括但不限於它莫西芬(tamoxifen)(Soltamox；Nolvadex)；瑞洛西芬(raloxifene)(Evista)；美皆斯妥(megestrol)(Megace)；柳菩林(leuprolide)(Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur)；弗維斯群(fulvestrant)(Faslodex)；列托唑(letrozole)(Femara)；曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar LA；Trelstar Depot)；伊西美坦(exemestane)(Aromasin)；戈色瑞林(goserelin)(Zoladex)；比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex)；阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)；氟羥甲基睪丸酮(fluoxymesterone)(Androxy；halotestin)；甲羥基孕酮(medroxyprogesterone)(Provera；Depo-Provera)；雌氮芥(estramustine)(Emcyt)；氟塔醯胺(flutamide)(Eulexin)；托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；德革瑞利(degarelix)(Firmagon)；尼魯米特(nilutamide)(Nilandron)；阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)；或睪內酯(testolactone)(Teslac)。
例示***抑制劑係包括但不限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol；Onxol；Abraxane)；多西紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)；長春花新鹼(長春花新鹼(vincristin)e)(Oncovin；Vincasar PFS)；長春鹼(vinblastine)(Velban)；伊妥普賽(etoposide)(Toposar；Etopophos；VePesid)；坦尼坡賽(teniposide)(Vumon)；伊沙匹隆(ixabepilone)(Ixempra)；諾可噠唑(nocodazole)；埃博黴素(epothilone)；長春瑞濱(vinorelbine)(諾維濱(navelbine))；喜樹鹼(camptothecin)(CPT)；伊利替康(irinotecan)(Camptosar)；拓撲替康(topotecan)(Hycamtin)；安吖啶(amsacrine)或片螺素D(lamellarin D)(LAM-D)。
例示MTOR抑制劑係包括但不限於依維莫司(everolimus)(Afinitor)或西羅莫司(temsirolimus)(Torisel)；雷帕鳴(rapamune)，瑞達弗莫司(ridaforolimus)；或AP23573。
例示多激酶抑制劑係包括但不限於索沙非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫替沙尼(motesanib)；或AP24534。
例示絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑係包括但不限於如伯托林(ruboxistaurin)；伊瑞/法舒地爾(eril/easudi1)鹽酸鹽；黃酮吡多(flavopiridol)；西里塞利(seliciclib)(CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；苔鮮抑素(bryostatin)；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。
例示酪胺酸激酶抑制劑係包括但不限於伊洛提尼(erlotinib)(Tarceva)；吉非替尼(gefitinib)(Iressa)；imatinib(Gleevec)；索沙非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)；貝伐珠單抗(bevacizumab)(Avastin)；利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)；西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)；潘妥單抗(panitumumab)(Vectibix)；依維莫司(everolimus)(Afinitor)；阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath)；吉妥單抗(gemtuzumab)(Mylotarg)；西羅莫司(temsirolimus)(Torisel)；帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient)；達沙提尼(dasatinib)(Sprycel)；尼洛尼(nilotinib)(Tasigna)；維它列尼(vatalanib)(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。
例示VEGF/VEGFR抑制劑係包括但不限於貝伐珠單抗(bevacizumab)(Avastin)；索沙非尼(sorafenib)(Nexavar)；舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)；瑞尼如馬(ranibizumab)；哌加他尼(pegaptanib)；或凡得提尼(vandetinib)。
例示微管標靶藥物係包括但不限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、長春花新鹼(vincristin)、長春鹼、諾可噠唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)及諾維濱(navelbine)。
例示拓樸異構酶毒藥係包括但不限於坦尼坡賽(teniposide)、伊妥普賽(etoposide)、阿得利黴素(adriamycin)、喜樹鹼(camptothecin)、道紅鏈絲菌素(daunorubicin)、放線菌素(dactinomycin)、雙羥蒽(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、泛愛黴素(epirubicin)及艾達魯比辛(idarubicin)。
例示紫杉烷或紫杉烷衍生物係包括但不限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(docetaxol)。
例示一般化療劑、抗贅瘤劑、抗增生劑係包括但不限於六甲蜜胺(Hexalen)；異視網酸(isotretinoin)(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；視網酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(azacitidine)(Vidaza)；硼替左米(bortezomib)(Velcade)天冬胺酸酶(Elspar)；左旋咪唑衍生物(levamisole)(Ergamisol)；米托坦(mitotane，Lysodren)；甲基苄肼(procarbazine)(Matulane)；培天冬胺酶(pegaspargase)(Oncaspar)；地尼白介素(denileukin diftitox)(Ontak)；卟吩姆(porfimer)(Photofrin)；阿地白介素(aldesleukin)(Proleukin)；來那度胺(lenalidomide)(Revlimid)；貝沙羅汀(bexarotene)(Targretin)；沙利竇邁(thalidomide)(Thalomid)；西羅莫司(temsirolimus)(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；维替泊芬(verteporfin)(Visudyne)；含羞草鹼(Leucenol)；(1M维替泊芬(verteporfin)-0.4 M 5-氯-2,4-二羥基嘧啶-1 M氧酸鉀)或洛伐他汀(lovastatin)。
另一態樣中，第二種化療劑可為細胞介素，諸如G-CSF(粒細胞群落刺激因子)。另一態樣中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與放射治療組合投予。放射治療亦可與本發明化合物及另一種化療劑(如本文所述地為多藥劑治療之一部分)組合投予。再另一態樣中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與標準化學治療組合結合投藥，諸如但不限於CMF(環磷醯胺、胺甲葉酸(methotrexate)及5-氟尿嘧啶)、CAF(環磷醯胺、阿得利黴素(adriamycin)及5-氟尿嘧啶)、AC(阿得利黴素(adriamycin)及環磷醯胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、泛愛黴素(epirubicin)及環磷醯胺)、ACT或ATC(阿得利黴素(adriamycin)、環磷醯胺及太平洋紫杉醇(paclitaxel))、利妥昔單抗(rituximab)、Xeloda(截瘤達(capecitabine))、順鉑(CDDP)、卡鉑定(carboplatin)、TS-1(维替泊芬(verteporfin)、吉莫司特(gimestat)及歐特司特鉀(otastat potassium)，莫耳比1:0.4:1)、喜樹鹼(camptothecin)-11(CPT-11、伊利替康(irinotecan)或CamptosarTM )或CMFP(環磷醯胺、胺甲葉酸(methotrexate)、5-氟尿嘧啶及潑尼松(prednisone))。
較佳具體實施態樣中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶型物可與酶(諸如受體或非受體激酶)之抑制劑一起投藥。本發明受體及非受體激酶係為例如酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明激酶抑制劑係為小分子、多核酸、多肽或抗體。
例示激酶抑制劑係包括但不限於貝伐珠單抗(bevacizumab)(標靶VEGF)、BIBW 2992(標靶EGFR及Erb2)、西妥昔單抗(cetuximab)/Erbitux(標靶Erb1)、伊美替尼(Imatinib)/Gleevic(標靶Bcr-Ab1)，曲妥珠單抗(trastuzumab)(標靶Erb2)、吉非替尼(gefitinib)/Iressa(標靶EGFR)、瑞尼如馬(ranibizumab)(標靶VEGF)、哌加他尼(pegaptanib)(標靶VEGF)、伊洛提尼(erlotinib)/Tarceva(標靶Erb1)、Nilotinib(標靶Bcr-Ab1)、拉帕替尼(lapatinib)(標靶Erb1及Erb2/Her2)、GW-572016/拉帕替尼(lapatinib)二甲苯磺酸鹽(標靶HER2/Erb2)、潘妥單抗(panitumumab)/Vectibix(標靶EGFR)、凡得提尼(vandetinib)(標靶RET/VEGFR)、E7080(多標靶包括RET及VEGFR)、Herceptin(標靶HER2/Erb2)、PKI-166(標靶EGFR)、卡替提尼(canertinib)/CI-1033(標靶EGFR)、舒尼替尼(sunitinib)/SU-11464/Sutent(標靶EGFR及FLT3)、馬妥單抗(matuzumab)/Emd7200(標靶EGFR)、EKB-569(標靶EGFR)、Zd6474(標靶EGFR及VEGFR)、PKC-412(標靶VEGR及FLT3)、維它列尼(vatalanib)/Ptk787/ZK222584(標靶VEGR)、CEP-701(標靶FLT3)、SU5614(標靶FLT3)、MLN518(標靶FLT3)、XL999(標靶FLT3)、VX-322(標靶FLT3)、Azd0530(標靶SRC)、BMS-354825(標靶SRC)、SKI-606(標靶SRC)、CP-690(標靶JAK)、AG-490(標靶JAK)、WHI-P154(標靶JAK)、WHI-P131(標靶JAK),索沙非尼(sorafenib)/Nexavar(標靶RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3及RET)、Dasatinib/Sprycel(BCR/ABL及Src)、AC-220(標靶Flt3)、AC-480(標定所有HER蛋白質“panHER”)、莫替沙尼(motesanib)二磷酸鹽(標靶VEGF1-3、PDGFR及c-kit)、德諾單抗(denosumab)(標靶RANKL,inhibits SRC),AMG888(標靶HER3)，及AP24534(多標靶包括Flt3)。
例示絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑係包括但不限於雷帕鳴(rapamune)(標靶mTOR/FRAP1)、Deforolimus(標靶mTOR)、Certican/依維莫司(everolimus)(標靶mTOR/FRAP1)、AP23573(標靶mTOR/FRAP1)、Eril/Fasudil鹽酸鹽(標靶RHO)、黃酮吡多(flavopiridol)(標靶CDK)、西里塞利(seliciclib)/CYC202/Roscovitrine(標靶CDK)、SNS-032/BMS-387032(標靶CDK)、如伯托林(ruboxistaurin)(標靶PKC)、Pkc412(標靶PKC)、苔鮮抑素(bryostatin)(標靶PKC)、KAI-9803(標靶PKC)、SF1126(標靶PI3K)、VX-680(標靶Aurora激酶)、Azd1152(標靶Aurora激酶)、Arry-142886/AZD-6244(標靶MAP/MEK)、SCIO-469(標靶MAP/MEK)、GW681323(標靶MAP/MEK)、CC-401(標靶JNK)、CEP-1347(標靶JNK)及PD 332991(標靶CDK)。
第二種化療劑亦可為如PCT公告編號WO 2006/086484(整體以引用方式併入本文)所示之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮化合物。較佳係該化合物為(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮。
4.醫藥組成物
本發明亦提供醫藥組成物，其包含式I至III化合物且組合有至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
“醫藥組成物”係為含有本發明化合物且為適於投予個體之形式的調配物。於一具體實施態樣中，該醫藥組成物係為散裝或單元劑型。單元劑型係為各種形式包括例如膠囊、IV袋、錠劑、噴霧氣吸入器上之單泵或小瓶中之任一種。活性成份(例如所揭示化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)於單元劑量組成物中之量係有效量且視所涉及之特定治療而改變。熟習此技術者應理解有時需視患者年齡及狀況來對劑量進行例行性之改變。劑量亦取決於投藥路徑。預定有各種路徑，包括經口、經肺、直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜腔內、鞘內、鼻內及諸如此類者。用於局部或經皮投予本發明化合物之劑型係包括粉劑、噴劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。於一具體實施態樣中，活性化合物係於無菌條件下與醫藥上可接受之載劑且與所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
本發明所使用之短語“醫藥上可接受之”係意指該等化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型在合理醫學判斷範圍內係適合使用於與人類及動物組織接觸，而不會有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且有相應合理之效益/風險比。
“醫藥上可接受之賦形劑”意指賦形劑可使用於製備整體上安全、無毒且在生物上或其他方面皆非不符所需的醫藥組成物，且包括獸醫及人類醫藥用途皆可接受之賦形劑。“醫藥上可接受之賦形劑”使用於說明書及申請專利範圍中時係同時包括一種或一種以上之該賦形劑。
本發明醫藥組成物係調配成可與其預期投藥路徑相容。投藥路徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)及經黏膜投藥。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；鉗合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用以調整張力之用劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。可使用酸或鹼調整pH，諸如鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可封裝於安瓿、丟棄式注射筒或由玻璃或塑料製得之多劑量小瓶中。
本發明化合物或醫藥組成物可依許多目前用於化療之熟知方法投予個體。例如，用於治療癌症時，本發明化合物可直接注射至腫瘤內、注射至血流或或體腔內或或經口攝入或以貼劑經皮膚施加。所選擇之劑量應足以構成有效之治療，但非高至導致令人無法接受之副作用。在治療期間及之後的一段合理時間內，應密切偵測患者之疾病狀況(例如癌症、初癌、及諸如此類者)及健康狀態。
本發明所使用之術語“治療有效量”係意指藥劑可治療、改善或預防經鑑定疾病或病況或展現可偵測之治療或抑制效果的量。該效果可藉技術界已知之任一檢測方法偵測。對個體之明確有效量係取決於個體體重、尺寸及健康；病況之性質及程度；及針對投藥所選擇之療劑或療劑組合。用於特定情況之治療有效量可藉在臨床人員之技巧及判斷範圍內的例行實驗決定。較佳態樣中，待治療之疾病或病況係為癌症。另一態樣中，待治療之疾病或病況係為細胞增生性病症。
就任一化合物而言，可先以細胞培養檢測(例如贅瘤細胞)或以動物模型(通常為大鼠、小鼠、兔、犬或豬)估計治療有效量。動物模型亦可用於決定適當之濃度範圍及投藥路徑。該等資料隨之可用於決定人類投藥所用之劑量及投藥路徑。可藉由標準醫藥程度以細胞培養或實驗動物決定治療/預防功效及毒性，例如ED50 (在50%族濾中治療有效之劑量)及LD50 (有50%族群死亡之劑量)。毒性及療效間之劑量量係為治療指數，且可表示為LD50 /ED50 之比例。展現高值治療指數之醫藥組成物較佳。劑量可視所採用之劑型、患者敏感性及所採用之投藥路徑而改變。
調整劑量及投藥以提供充分濃度之活性劑或保持所需之藥效。可列入考慮之因素包括疾病狀態之嚴重性、個體之一般健康狀態、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療之耐受性/反應。長效型醫藥組成物可每3至4日、每週投藥，或每兩週一次，視特定調配物之半衰期及清除率而定。
含有本發明活性化合物之醫藥組成物可依一般已知方式製造，例如藉由習用混合、溶解、造粒、製造糖衣錠、研碎、乳化、封包、夾帶或冷凍藥物製程。醫藥組合物可依習用方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑(包含有助於將活性化合物加工成醫藥上可使用之製劑的賦形劑及輔劑)調配。當然，適當之調配物係視所選擇之投藥路徑而定。
適於注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(當係水可溶性時)或分散液及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。就靜脈內投藥而言，適當之載劑係包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF,Parsippany,N.J.)或經磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)。在所有情況下，組成物皆必需無菌，且在存有可輕易注射性之意義下應為流體。在製造及儲存條件下必需具安定性，且必需加以保存以對抗微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。該載劑可為溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類者)及其適當之混合物。可例如藉由使用塗層諸如卵磷脂、藉由保持所需之粒度(在分散液情況)及利用界面活性劑來保持適當之流動性。可藉各種抗細菌劑及抗真菌劑達成防止微生物之作用，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉及諸如此類者。在許多情況下，較佳係於組成物中包括等張劑，例如糖、多元醇諸如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉。可藉由在組成物中包括延遲吸收之用劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)以達成注射用組成物之長時間吸收。
無菌注射溶液可藉由將所需量之活性化合物連同一種前文列舉之成份或成份之組合物一起摻入適當之溶劑中，隨後(視需要)過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉著將活性化合物摻入無菌佐藥內而製備，該無菌佐藥含有基本分散介質及選自前文列舉之其他必需成份。若為用以製備無菌注射溶液之無菌粉末，則製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，自其預先經滅菌過濾之溶液產生活性成份加上任何附加所需成份的粉末。
經口組成物通常包括惰性稀釋劑或可食性醫藥上可接受之載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓製成錠劑。就經口治療投藥之目的而言，活性化合物可與賦形劑摻合，且以錠劑、片錠或膠囊式使用。經口組成物亦可使用流體載劑製.備以用為漱口水，其中流體載劑中之化合物係經口施加，且在口中沖洗並吐出或吞下。可包括醫藥上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、片錠及諸如此類者可含有任一種以下成份或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或柳橙調味劑。
就藉由吸入投藥而言，化合物係以噴霧氣噴劑形式自加壓容器或分配器(含有適當之推進劑，例如氣體，諸如二氧化碳)或噴霧器輸送出來。
亦可藉由經黏膜或經皮方式進行全身投藥。就經黏膜或經皮投藥而言，於調配物中使用適於欲滲透之障壁的滲透劑。該種滲透劑係技術界所熟知，且包括例如(就經黏膜投藥而言)清潔劑、膽鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投藥可經由使用鼻噴劑或栓劑而完成。就經皮投藥而言，活性化合物係調配成技術所熟知之軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
活性化合物可使用會保護化合物防止其迅速地自身體消失的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控釋調配物，包括植入物及微囊包裝之輸送系統。可使用生物可降解、生物可相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。熟習此技術者應明瞭該等調配物之製備方法。該等材料亦可自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals,Inc.購得，亦可使用脂質體懸浮液(包括標定具有針對病毒抗原之單株抗體的受感染細胞之脂質體)作為醫藥上可接受之載劑。此等材料可根據熟習此技術者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號所述。
特佳係調配劑量單元形式之經口或非經腸組成物，以簡化投藥及劑量均一性。本發明所使用之劑量單元型式係意指適於待治療個體作為單元劑量之物理上不連續的單元；每一單元各含有與所需醫藥載劑結合之預定量的活性化合物，該預定量係經計算以產生所需療效。本發明劑量單元形式之規格係由活性化合物之獨特特徵及欲達到之特定療效而指定或直接取決於該等因素。
在治療應用中，根據本發明所使用之醫藥組成物的劑量在影響所選擇劑量之其他因素中尤其是取決於受藥患者之年齡、體重及臨床狀況、及投予治療之臨床人員或醫生之經驗及判斷。通常，劑量應足以造成腫瘤生長之減緩及較佳之復原，且亦有益地使癌症完全復原。劑量可在約0.01毫克/公斤/日至約5000毫克/公斤/日範圍內。較佳態樣中，劑量可為約1毫克/公斤/日至約1000毫克/公斤/日之範圍。於一態樣中，劑量將會在約0.1毫克/日至約50克/日範圍內；約0.1毫克/日至約25克/日；約0.1毫克/日至約10克/日；約0.1毫克至約3克/日；或約0.1毫克至約1克/日，為單一、分次或連續劑量(該劑量可針對患者體重(以公斤計)、體表面積(以米2 計)及年齡(以年計)調整)。藥劑之有效量係提供臨床人員或其他合格觀察者所注意到之客觀上可辨識的改良。例如，患者之腫瘤復原可參考腫瘤直徑來測量。腫瘤直徑之縮減表示復原。亦可由在停止治療後腫瘤無法復發來表示復原。本發明所使用之術語“劑量有效方式”係意指活性化合物於身體或細胞中產生所需生物效果的量。
該醫藥組成物可連同投藥說明一起包括於容器、包裝或分配器中。
本發明化合物可進一步形成鹽。所有此等形式亦設定為本發明申請專利範圍內。
本發明所使用之“醫藥上可接受之鹽”係指本發明化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸或鹼鹽而加以修飾。醫藥上可接受之鹽的實例係包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽，或酸性殘基(諸如羧酸)之鹼或有機鹽及諸如此類者。該醫藥上可接受之鹽包括習用無毒性鹽，或自例如無毒性無機或有機酸所形成之母體化合物的四級銨鹽。例如，該種習用無毒性鹽係包括但不限於自選自以下之無機及有機酸衍生者：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、穀胺酸、羥基乙酸、乙醇醯基對胺苯胂酸、己基間苯二酚、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、、甲磺酸、萘西酸(napsylic)、硝酸、草酸、亞甲基雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸及常見之胺酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等。
醫藥上可接受之鹽的其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-伸基1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸及諸如此類者。本發明亦涵蓋當存在母體化合物中之酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子化、鹼土金屬離子或鋁離子)所置換；或以有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三木甲胺克妥洛(tromethamine)、N-甲基還原葡糖胺及諸如此類者配位。
應瞭解醫藥上可接受之鹽的指稱包括同一鹽之如本文所定義溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶型)。
本發明化合物亦可製備成酯形式，例如，醫藥上可接受之酯。例如，化合物中羧酸官能基可轉化成其對應之酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。而且，化合物中之醇基可轉化成其對應之酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
本發明化合物亦可製備成前藥形式，例如醫藥上可接受之前藥。術語“先前藥物”及"前藥"在本文中可相互交換使用，且係指在體內釋出活性母體藥物之任一化合物。因為已知前藥促進醫藥品之許多所需性質(例如溶解度、生物可利用性、製造等)，故本發明化合物可於前藥形式下輸送。因此，預期本發明涵蓋目前申請之化合物的前藥、其輸送方法及含有彼者之組成物。“前藥”係用以包括任何共價鍵結之載劑，當該前藥投予個體時，於體內釋出本發明活性母體藥物。本發明前藥係藉由修飾存在於化合物中之官能基，使得該修飾經例行操作或於體內切除成為母體化合物而製備。前藥包括其中羥基、胺基、巰基、羧基或羰基係鍵結至任一個可於體內切割以個別形成游離羥基、游離胺基、游離巰基、游離羧基或游離羰基的本發明化合物。
前藥之實例係包括但不限於本發明化合物中羥基官能基之酯類(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)、羧基官能基之酯類(例如乙基酯、嗎啉乙醇酯)、胺基官能基、肟之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)N-Mannich鹼、Schiff鹼及烯胺酮、酮及醛官能基之縮醛、縮酮及烯醇酯及諸如此類者，參見Bundegaard,H.,Design of Prodrugs ,p1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)。
該等化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥係經口、經鼻、經皮、肺部、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜腔內、鞘內及非經腸投藥。於一具體實施態樣中，該化合物係經口投藥。熟習此技術者應可確認特定投藥路徑之優點。
採用該等化合物之投藥方案係根據各種因素加以選擇，包括患者之類型、品種、年齡、體重、性別及醫藥狀況；待治療之病況的嚴重性；投藥路徑；患者之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽。一般技術者或獸醫可輕易決定且開立處方預防、對抗或遏止病況之進展所需的有效量藥物。
用以調配及投予所揭示本發明化合物之技術可參見Remington：the Science and Practice of Pharmacy ,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。具體實施態樣中，本發明所述化合物及其醫藥上可接受之鹽係使用於醫藥製劑中且與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合。適當之醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填料或稀釋劑及無菌之水性或有機溶液。該等化合物會以足以提供在本文所述範圍內之所需劑量的量存在於該醫藥組成物中。
除非另有指示，否則所有百分比及比例皆以重量計。可由不同實施例明瞭本發明之其他特色及優點。所提供之實施例說明可用於施行本發明之不同組份及方法。該等實施例不限制所申請之發明。基於本文揭示，熟習此技術者可識別且採用其他可用以施行本發明之組份及方法。
5.實施例
實施例1：6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係如一般方法1所述般地合成。
實施例2：6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係使用4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮如一般方法1所述般地合成，產生6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=159-160℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.38-8.32(m,1H),8.07(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.31(d,J =8.4 Hz,1H),7.22(d,J =2Hz,1H),7.2-6.96(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J =6.8Hz,1H),3.4-2.9(m,2H)。LCMS m/e 343(M+H)。
實施例3：(R)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉2-胺
此係使用一般方法1合成，不同處為以使用(R)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生(R)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=159-160℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.38-8.32(m,1H),8.07(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.31(d,J =8.4 Hz,1H),7.22(d,J =2Hz,1H),7.2-6.96(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J =6.8Hz,1H),3.4-2.9(m,2H)。LCMS m/e 343(M+H)。
實施例4：(S)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係使用一般方法1合成，不同處為以使用(S)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生(S)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=159-160℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.38-8.32(m,1H),8.07(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.31(d,J =8.4 Hz,1H),7.22(d,J =2Hz,1H),7.2-6.96(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.05(s,2H),4.24(t,J =6.8Hz,1H),3.4-2.9(m,2H)。LCMS m/e 343(M+H)。
實施例5：N1 -(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N3 ,N3 -二甲基丙烷-1,3-二胺
此係使用一般方法1合成，不同處為以步驟2中使用N-(3-二甲基胺基-丙基)-胍鹽酸鹽，於53%產率下產生所需產物之黃色固體。M.p.=120-122℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ10.65(bs,1H),8.41-8.24(m,2H),7.60-7.45(m,4H),7.42-7.36(m,1H),7.25(t,J =7.8 Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.09-7.02(m,2H),4.45(dt,J =6.4,10.4 Hz,1H),3.68-3.47(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.74(s,6H),2.10-2.07(m,2H)。LCMS m/e 438(M+H)。
實施例6：N1 -(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N4 ,N4 -二甲基丁烷-1,4-二胺
此係使用一般方法1合成，不同處為以步驟2中使用N-(4-二甲基胺基-丁基)-胍鹽酸鹽，產生32%所需產物之黃色固體。M.p.=115-117℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ10.33(bs,1H),8.31-8.22(m,2H),8.02(bs,1H),7.60-7.45(m,4H),7.23-7.04(m,3H),4.44(m,1H),3.46(m,2H),3.10(m,4H),2.72(s,6H),1.76-1.63(m,4H)。LCMS m/e 451(M+H)。
實施例7：2-(4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此係使用一般方法1合成，不同處為以步驟2中使用N-(4-(2-羥基-乙基)-苯基)-胍鹽酸鹽，於51%產率下產生所需產物之黃色固體。M.p.=88-90℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.52-9.42(m,1H),8.31(t,J =6.6 Hz,2H),7.73(d,J =8.4 Hz,2H),7.53-7.43(m,3H),7.41-7.36(m,1H),7.23(t,J =7.6 Hz,1H),7.16(d,J =8.4 Hz,2H),7.11-7.04(m,4H),4.62(t,J =4.8 Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),3.59(dd,J =7.2,12.0 Hz,2H),3.25-3.00(m,3H),2.69(t,J =7.2 Hz,2H)。LCMS m/e 472(M+H)。
實施例8：2-(4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此產物係藉由使用4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羥基乙基)苯基)胍如一般方法1所述般地合成，產生2-(4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.=94-96℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ9.50(s,1H),8.38-8.3(m,2H),7.73(d,J =8.2 Hz,2H),7.6-7.4(m,2H),7.2-7.0(m,2H),4.63(t,J =5.1 Hz,1H),4.47(t,J =6.3 Hz,1H),3.64-3.54(m,2H),3.22-3.08(m,2H),2.69(t,J =7.4 Hz,2H)。LCMS m/e 463(M+H)。
實施例9：(R)-2-(4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此產物係藉由使用(R)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羥基乙基)苯基)胍如一般方法1所述般地合成，產生(R )-2-(4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.=113-115℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.41(dd,J =1.6Hz,7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.50-7.39(m,2H),7.32(d,J =8.8Hz,1H),7.27-7.22(m,3H),7.13(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.91(dd,J =2.4Hz,8.4Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.20(dd,J =6.8Hz,15.6Hz,1H),3.04(dd,J =7.6Hz,15.6Hz,1H),2.87(t,J =6.4Hz,2H),1.47-1.42(m,1H)。LCMS m/e 462(M+H)。
實施例10：6-(3,4-二氯苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係藉由使用4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)胍鹽酸鹽如一般方法1所述般地合成，產生6-(3,4-二氯苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=135-136℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.53(d,J =8.2Hz,7.51-7.45(m,2H),7.40(d,J =2.3Hz,1H),7.29(br s,1H),7.15-7.07(m,1H),7.06-7.0(m,1H),4.42(t,J =6.3 Hz,1H),3.8-3.25(m,8H),3.25-2.9(m,6H),2.80(s,3H),2.0-1.83(m,2H)。LCMS m/e 588(M+H)。
實施例11：N1 -(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N3 ,N3 -二甲基丙烷-1,3-二胺
此產物係藉由使用4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(3-(二甲基胺基)丙基)胍鹽酸鹽如一般方法1所述般地合成，於45%產率下產生所需產物。M.p.=110-114℃。1 H NMR 400 MHz(CD3 OD)δ8.41(d,J =7.2 Hz,1H),8.10(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.40(d,J =8.0 Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),7.01(dd,J =8.4 Hz,J =2.4 Hz,1H),4.43(t,J =6.4 Hz,1H),3.64(t,J =6.4 Hz,2H),3.28-3.21(m,3H),3.16-3.10(m,1H),2.89(s,6H),2.15-2.07(m,2H)。LCMS m/e 428(M+1)。
實施例12：(R)-N1 -(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N3 ,N3 -二甲基丙烷-1,3-二胺
此產物係藉由使用(R)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(3-(二甲基胺基)丙基)胍鹽酸鹽如一般方法1所述般地合成，於52%產率下產生所需產物之黃色固體。M.p.=59-62℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 8.27(bd,1H),8.12(s,1H),7.52(d,J =8.4 Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.08-7.01(m,3H),4.41(t,J =6.4 Hz,1H),3.33(bs,2H),3.10-3.01(m,2H),2.29(t,J =6.8 Hz,2H),2.14(s,6H),1.69(t,J =6.4 Hz,2H)。LCMS m/e 427(M+H)。
實施例13：(S)-N1 -(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N3 ,N3 -二甲基丙烷-1,3-二胺
此產物係藉由使用(S)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(3-(二甲基胺基)丙基)胍鹽酸鹽如一般方法1所述般地合成，於56%產率下產生所需產物之黃色固體。M.p.=59-62℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.27(bd,1H),8.12(s,1H),7.52(d,J =8.4 Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.08-7.01(m,3H),4.41(t,J =6.4 Hz,1H),3.33(bs,2H),3.10-3.01(m,2H),2.29(t,J =6.8 Hz,2H),2.14(s,6H),1.69(t,J =6.4 Hz,2H)。LCMS m/e 427(M+H)。
實施例14：(R)-6-(3,4-二氯苯基)-N -苯基-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺
此產物係藉由使用(R)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-苯基胍如一般方法1所述般地合成，產生所需產物。M.p.=156-157℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.42(dd,J =1.2Hz,7.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.32(d,J =8.4Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.08-6.99(m,2H),6.91(dd,J =2.4Hz,8.4Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.21(dd,J =6.4Hz,16.0Hz,1H),3.05(dd,J =7.2Hz,15.2Hz,1H)。LCMS m/e 531(M+H)。
實施例15：(S)-6-(3,4-二氯苯基)-N-苯基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係藉由使用(S)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-苯基胍如一般方法1所述般地合成。M.p.=159℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.42(dd,J =1.6Hz,7.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.51-7.35(m,3H),7.32(d,J =8.8Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.08-6.99(m,2H),6.91(dd,J =2.4Hz,8.4Hz,1H),4.30-4.25(m,1H),3.21(dd,J =6.4Hz,16.0Hz,1H),3.05(dd,J =7.6Hz,15.2Hz,1H)。LCMS m/e 418(M+H)。
實施例16：6-(4-氟苯基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係藉由使用4-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(3-(哌啶-1-基)丙基)胍如一般方法1所述般合成。M.p.=60-62℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ8.24(s,br,1H),8.09(s,1H),7.40(t,J =4.0Hz,2H),7.05(m,6H),4.34(m,br,1H),3.32(s,br,3H),3.09-2.95(m,2H),2.30(m,br,6H),1.69(m,br,2H),1.48(m,br,4H),1.36(m,br,2H)。LCMS m/e 417(M+H)。
實施例17：(R)-3-((R)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
此產物係藉由使用(R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及(R)-3-胍基哌啶-1-甲酸第三丁酯鹽酸鹽於一般方法1所述條件下，產生所需產物in 57%產率之淡黃色固體。M.p.=85-87℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.29(bs,1H),8.12(s,1H),7.50-7.35(m,4H),7.08(s,1H),7.02-6.98(m,2H),4.39(t,J =5.2 Hz,1H),3.74(bs,2H),3.12-3.04(m,2H),2.90-2.84(m,2H),1.89-1.51(m,3H),1.38-1.24(m,11H)。LCMS m/e 525(M+H)。
實施例18：(R)-3-((S)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
此產物係自(S)-4-(3,4-二氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(1.45 mmol)及(R)-3-胍基哌啶-1-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(3.62 mmol)於一般方法1所述條件下製備，產生(R)-3-((S)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.68 g)之淡黃色固體。M.p.=85-87℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.29(bs,1H),8.12(s,1H),7.50-7.35(m,4H),7.08(s,1H),7.02-6.98(m,2H),4.39(t,J =5.2Hz,1H),3.74(bs,2H),3.12-3.04(m,2H),2.90-2.84(m,2H),1.89-1.51(m,3H),1.38-1.24(m,11H)。LCMS m/e 525(M+H)。
實施例19：4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
此係自4-(3,4-二氯苯基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及4-胍基哌啶-1-甲酸第三丁酯鹽酸鹽於一般方法1所述條件下製備，產生4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.68 g)之淡黃色固體。M.p.=94-96℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.27-8.25(m,1H),8.13(s,1H),7.52(d,J =8.4 Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.08-7.00(m,3H),4.40(t,J =6.4 Hz,1H),3.94(bd,2H),3.22-3.03(m,2H),2.90-2.85(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.42-1.34(m,12H)。LCMS m/e 525(M+H)。
實施例20：6-(3,4-二氯苯基)-8-異丙基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係藉由使用一般方法1合成，不同處為以使用4-(3,4-二氯苯基)-6-異丙基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮以替代(3-溴苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生6-(3,4-二氯苯基)-8-異丙基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=174-176℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.29-8.23(d,J =8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.33-7.19(m,4H),6.89-6.83(m,1H),4.95(s,1H),4.21(t,J =6.4Hz 1H),3.19-3.12(m,1H),2.99-2.84(m,2H),1.25-1.19(m,6H)。LCMS m/e 384(M+H)。
實施例21：6-(3,4-二氯苯基)-8-苯基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係藉由使用一般方法1合成，不同處為以使用4-(3,4-二氯苯基)-6-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮以替代(3-溴苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生6-(3,4-二氯苯基)-8-苯基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=186-187℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.42(d,J =8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(dd,J =1.6Hz,8.4Hz 1H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.38-7.22(m,2H),6.93(dd,J =2.0Hz,8.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.31(t,J =6.4Hz,1H),3.24-3.17(m,1H),3.05-2.98(m,1H)。LCMS m/e 418(M+H)。
實施例22：2-(4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此產物係藉由使用4-(4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羥基乙基)苯基)胍如一般方法1所述般地合成，產生2-(4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.=163-164℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ9.49(s,1H),8.34-8.30(m,2H),7.73(d,J =8.4Hz,2H),7.53-7.44(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.18-7.06(m,5H),4.64(t,J =5.2 Hz,1H),4.43(t,J =6.0 Hz,1H),3.62-3.55(m,2H),3.23-3.05(m,2H),2.68(t,J =7.6Hz,2H)。LCMS m/e 428(M+H)。
實施例23：2-(4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此產物係藉由使用4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-(2-羥基乙基)苯基)胍如一般方法1所述般地合成，產生2-(4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.=170-172℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.47(s,1H),8.33-8.2 8(m,2H),7.71(d,J =8.4 Hz,2H),7.52-7.43(m,2H),7.35-7.22(m,2H),7.23(d,J =7.2 Hz,2H),7.07(d,J =8.4 Hz,1H),6.91-6.85(br,1H),4.60(t,J =5.2 Hz,1H),4.42(t,J =6.4 Hz,1H),3.60-3.53(m,2H),3.13(d,J =6.8 Hz,2H),2.66(t,J =7.2 Hz,2H)。LCMS m/e 430(M+1)。
實施例24：(R )-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(R,E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及胍鹽酸鹽如一般方法1所述般地合成，產生所需產物之鹽酸鹽。M.p.=154-155℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.26-8.24(m,1H),8.08(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.31-7.20(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.80-6.76(m,1H),6.51(s,2H),4.59(t,J =6.8 Hz,1H),3.11-3.2.96(m,2H)。LCMS m/e 292(M+H)。
實施例25：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係如一般方法2所述般地合成。
實施例26：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及N-甲基丁基胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，於44%產率下產生所需產物之黃色固體。M.p.=66-68℃。1 H 400 MHz NMR(DMSO-d 6 )δ9.60(d,J =3.5 Hz,1H),9.36(bs,1H),8.38-8.28(m,2H),7.82(d,J =8.6 Hz,2H),7.57-7.43(m,3H),7.42-7.32(m,1H),7.31-7.20(m,3H),7.15-7.04(m,2H),4.48-4.37(m,1H),3.41-2.88(m,8H),2.84(d,J =4.7 Hz,3H),1.73-1.56(m,2H),1.40-1.26(m,2H),0.93(t,J =7.4 Hz,3H)。LCMS m/e 541(M+H)。
實施例27：N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁基胺置換哌啶如一般方法2所述般地合成，產生N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ13.14(s,1H),10.31(br s,1H),8.42-8.36(m,1H),8.0(s,1H),7.74(d,J =8.6 Hz,2H),7.62-7.5(m,2H),7.39-7.27(m,1H),7.19(d,J =1.9 Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.92-6,8(m,1H),4.33(t,J =6.3 Hz,1H),3.58-2.9(m,8H),2.85(s,3H),1.84-1.68(m,2H),1.5-1.35(m,2H),0.98(t,J =7.4 Hz,2H)。LCMS m/e 531(M+H)。
實施例28：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以1-甲基哌來替代哌啶，產生6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺，產率52%。M.p.=100-102℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.60-9.57(m,1H),8.38-8.28(m,2H),7.81(d,J =8.6 Hz,2H),7.57-7.43(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.29-7.20(m,3H),7.15-7.04(m,2H),4.48-4.37(m,1H),3.80-3.02(m,10H),2.94-2.84(m,2H),2.84(s,3H)。LCMS m/e 554(M+H)。
實施例29：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以環己烷甲基胺來替代哌啶，產生6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺，產率58%。M.p.=215-217℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.59(d,J =3.8 Hz,1H),8.41(bs,1H),8.38-8.29(m,2H),7.81(d,J =8.6 Hz,2H),7.57-7.43(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.29-7.20(m,3H),7.15-7.04(m,2H),4.48-4.37(m,1H),3.25-3.09(m,4H),2.92-2.77(m,4H),1.70-1.58(m,6H),1.30-1.09(m,4H),1.11-0.91(m,2H)。LCMS m/e 567(M+H)。
實施例30：N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，且以環己烷甲基胺來替代哌啶，產生N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=130-131℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ10.34(br s,1H),9.44(s,2H),8.36(d,J =3.5 Hz,1H),8.0(s,1H),7.67(d,J =8.2 Hz,2H),7.55-7.48(m,2H),7.34(d,J =8.6 Hz,1H),7.22-7.15(m,3H),7.1-7.03(m,1H),6.88(dd,J =2.3,10.5 Hz,1H),4.32(t,J =6.3 Hz,1H),3.28-3.13(m,3H),3.13-3.03(m,3H),2.88-2.78(m,2H),1.9-1.57(m,6H),1.3-1.05(m,3H),1.05-0.92(m,2H)。LCMS m/e 558(M+H)。
實施例31：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-嗎啉乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以嗎啉來替代哌啶，產生6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-嗎啉乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺，產率58%。M.p.=86-88℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.99(s,1H),9.61(d,J =3.5 Hz,1H),8.37-8.29(m,2H),7.82(d,J =8.6 Hz,2H),7.55-7.43(m,3H),7.42-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.15-7.04(m,2H),4.48-4.37(m,1H),4.02(d,J =12.1 Hz,2H),3.68(t,J =11.9 Hz,2H),3.53(d,J =12.1 Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),3.25-3.06(m,4H),2.99-2.92(m,2H)。LCMS m/e 541(M+H)。
實施例32：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以1-(2-甲氧基乙基)哌環己烷來替代哌啶，產生6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺，產率55%。M.p.=105-107℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.59(d,J =3.8 Hz,1H),8.36-8.28(m,2H),7.81(d,J =8.6 Hz,2H),7.55-7.43(m,3H),7.42-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.15-7.04(m,2H),4.48-4.37(m,1H),3.80-2.82(m,8H),3.64-3.58(m,2H),3.31(s,3H),3.30-3.06(m,6H),2.94-2.86(m,2H)。LCMS m/e 598(M+H)。
實施例33：6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，且以1-(2-甲氧基乙基哌來替代哌啶，產生6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=121-122℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ12.75(br s,3H),11.8(s,1H),8.37(br s,1H),7.98(br s,1H),7.76(br s,2H),7.60(m,2H),7.36-7.27(m,1H),7.18(s,1H),7.10(d,J =7.1 Hz,1H),6.88(d,J =7.9 Hz,1H),4.37(br s,1H),4.0-3.6(br s,8H),3.45-3.0(m,8H),2.72(s,3H)。LCMS m/e 588(M+H)。
實施例34：N-(4-(2-胺基乙基)苯基)-6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以氨(於甲醇中7 N)來替代哌啶，產生所需產物(54%產率)之黃色固體。M.p.=115-117℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.60(s,1H),8.34(s,1H),8.32(s,1H),7.82-7.80(m,4H),7.51-7.34(m,3H),7.23-7.20(m,2H),7.13-7.06(m,2H),4.47-4.20(m,1H),3.21-3.11(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.84-2.80(m,2H)。LCMS m/e 471(M+H)。
實施例35：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(苯基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以苯胺來替代哌啶，產生所需產物(48%產率)之黃色固體。M.p.=92-94℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.50(s,1H),8.33-8.32(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.49-7.35(m,4H),7.24-7.05(m,7H),6.81-6.74(m,3H),4.45-4.43(m,1H),3.31(bs,2H),3.17-312(m,2H),2.84-2.80(m,2H)。LCMS m/e 547(M+H)。
實施例36：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺來替代哌啶，產生所需產物，產率35%。M.p.=75-77℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.67(s,1H),9.60(d,1H),8.52(d,J =5.2 Hz,1H),8.34-8.32(m,2H),7.85-7.81(m,3H),7.51-7.21(m,10H),7.14-7.05(m,3H),4.47-4.42(m,1H),3.58(bs,2H),3.40(bs,2H),3.26-311(m,4H),3.00-2.94(m,5H)。LCMS m/e 590(M+H)。
實施例37：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以N-甲基苯乙基胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率38%。M.p.=80-82℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.64(br,1H),9.62-9.57(m,1H),8.34(d,J =6.8 Hz,2H),7.82(d,J =8.0 Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.37-7.21(m,8H),7.14-7.05(m,2H),4.48-4.40(m,1H),3.49-3.39(m,2H),3.38-3.26(m,2H),3.25-3.10(m,2H),3.10-2.90(m,7H)。LCMS m/e 589(M+H)。
實施例38：N1 -苄基-N1-(4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以N’-苄基-N,N-二甲基乙二胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率40%。M.p.=68-70℃。LCMS m/e 632(M+H)。
實施例39：1-(苄基(4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)胺基)丙烷-2-醇
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以1-苄基胺基-2-丙烷醇來替代哌啶，產生標題化合物，產率37%。M.p.=90-92℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.62-9.57(m,1H),9.53-9.36(br,1H),8.33(d,J =6.8 Hz,2H),7.80(t,J =8.8 Hz,2H),7.66-7.57(m,2H),7.55-7.04(m,11H),4.56-4.37(m,3H),4.18(br) plus 4.01(br,1H),3.38-2.83(m,8H),1.16-1.06(m,3H)。LCMS m/e 619(M+H)。
實施例40：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(乙基(異丙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以N-乙基異丙基胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率40%。M.p.=67-69℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.62-9.59(m,1H)m9.01(br,1H),8.34(d,J =6.4 Hz,2H),7.83(d,J =8.0 Hz,2H),7.54-7.45(m,3H),7.32-7.21(m,3H),7.15-7.05(m,2H),4.48-4.40(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.38-3.07(m,6H),3.04-2.87(m,2H),1.34-1.20(m,9H)。LCMS m/e 541(M+H)。
實施例41：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(乙基(吡啶-4-基甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以4-(乙基胺基甲基)-吡啶來替代哌啶，產生標題化合物，產率36%。M.p.=88-90℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 ) δ10.8(br,1H),9.61-9.59(m,1H),8.75(d,J =5.2 Hz,2H),8.33(d,J =6.8 Hz,2H),7.81(d,J =8.8 Hz,2H),7.68(d,J =5.2 Hz,2H),7.63-7.43(m,3H),7.25-7.18(m,3H),7.17-7.03(m,2H),4.56-4.40(m,3H),3.30-3.10(m,6H),3.06-2.90(m,2H),1.30(t,J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 590(M+H)。
實施例42：N-(4-(2-(bis(2-甲氧基乙基)胺基)乙基)苯基)-6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以雙-(2-甲氧基乙基)-胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率42%。M.p.=58-60℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO) δ9.60(brs,1H),9.59(br,1H),8.34(m,2H),7.82(d,J =8.8Hz,2H),7.50(m,2H),7.34-7.45(m,2H),7.24(m,2H),7.10(m,2H),4.46-4.42(m,1H),3.71(t,J =4.8 Hz,4H),3.45(brd,J =4 Hz,4H),3.39(brs,4H),3.19-3.11(m,2H),2.95(m,2H),2.46(s,4H)。LCMS m/e 587(M+H)。
實施例43：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-苯基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以1-苯基哌來替代哌啶，產生標題化合物，產率41%。M.p.=113-115℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO) δ9.91(brs,1H),9.61(brd,J =4 Hz,1H),8.33(m,2H),7.84(d,J =8.4Hz,2H),7.51-7.35(m,4H),7.29-7.21(m,4H),7.14-7.02(m,4H),6.88(t,J =7.2 Hz,1H),4.54(m,1H),3.87(d,J =13.2 Hz,2H),3.68(d,J =11.2 Hz,2H),3.42(m,2H),3.23-3.15(m,4H),3.04-2.98(m,4H)。LCMS m/e 616(M+H)。
實施例44：N1 -(4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙烷-1,2-二胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以N,N-二甲基乙二胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率44%。M.p.=75-77℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ9.61(brd,J =4.4 Hz,1H),8.90(br,2H),8.33(m,2H),7.83(d,J =8.4Hz,2H),7.51-7.41(m,4H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.05(m,2H),4.44(m,1H),3.72(br,4H),3.23-3.11(m,4H),2.91-3.89(m,2H),2.85(s,6H)。LCMS m/e 542(M+H)。
實施例45：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2-嗎啉乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以2-嗎啉乙胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率33%。M.p.=85-87℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ9.61(br,1H),8.89(br,2H),8.34(m,2H),7.83(d,J =8.4 Hz,2H),7.53-7.41(m,4H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.07(m,2H),4.43(m,1H),3.79(br,4H),3.37-3.08(m,12H),2.90(t,J =8.8 Hz,2H)。LCMS m/e 584(M+H)。
實施例46：N-(4-(2-(苄基胺基)乙基)苯基)-6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以苄基胺來替代哌啶，產生標題化合物，產率37%。M.p.=98-100℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ9.61(br,1H),8.89(br,2H),8.32(m,2H),7.81(d,J =2.0 Hz,2H),7.53-7.34(m,7H),7.23-7.05(m,6H),4.45(m,1H),4.21(t,J =8.8 Hz,2H),3.16(m,4H),2.91(t,J =9.2 Hz,2H)。LCMS m/e 561(M+H)。
實施例47：6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以1-(2-胺基乙基)吡咯啶來替代哌啶，產生標題化合物，產率34%。M.p.=83-85℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ9.61(br,1H),8.99(br,2H),8.33(m,2H),7.83(d,J =8.4 Hz,2H),7.53-7.21(m,6H),7.14-7.05(m,2H),4.45(m,1H),3.62(brs,2H),3.48(m,2H),3.37(brs,2H),3.23-3.07(m,6H),2.89(t,J =13.2 Hz,2H),2.03(brs,2H),1.89(brs,2)。LCMS m/e 568(M+H)。
實施例48：6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，產生6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺，產率50%。M.p.=181-183℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ12.49(br s,1H),11.49(br s,1H),8.42-8.35(m,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J =8.6 Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.36(d,J =8.7 Hz,1H),7.3-7.25(m,2H),7.18(d,J =1.9 Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),6.9-6.84(m,1H),4.36(t,J =6.7 Hz,1H),3.7(br d,J =11.8 Hz,2H),3.3-3.05(m,6H),2.72-2.6(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.97-1.85(m,3H),1.5-1.25(m,2H)。LCMS m/e 530(M+H)。
實施例49：(R)-6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成,不同處為以(R)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯,產生標題化合物,產率47%。M.p.=157-158℃。l H NMR400 MHz(CDC13 ) δ8.41(dd,J=1.6Hz,7.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.50-7.38(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.18(m,3H),7.08(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.91(dd,J =2.0Hz,8.0Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),3.20(dd,J =6.0Hz,15.2Hz,1H),3.04(dd,J =7.6Hz,15.6Hz,1H),2.84-2.77(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.53-2.42(m,3H),1.67-1.58(m,5H),1.51-1.43(m,2H)。LCMS m/e 529(M+H)。
實施例50：6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-嗎啉乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及嗎啉來替代哌啶，產生6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-嗎啉乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺，產率55%。M.p.=180-181℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.45-8.4(m,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J =8.4 Hz,2H),7.58-6.85(m,6H),4.18-4.0(m,1H),3.84-3.68(m,4H),3.35-3.18(m,1H),3.18-3.0(m,1H),2.92-2.73(m,2H),2.7-2.45(m,6H)。LCMS m/e 532(M+H)。
實施例51：(R)-6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-嗎啉乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以(R)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及嗎啉來替代哌啶，產生標題化合物，產率45%。M.p.=166-167℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.41(dd,J =1.6Hz,7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.32(d,J =8.4Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.09(s,1H),7.03-6.99(m,1H),6.91(dd,J =2.4Hz,8.4Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),3.79-3.74(m,4H),3.21(dd,J =6.0Hz,15.6Hz,1H),3.04(dd,J =7.2Hz,15.6Hz,1H),2.83-2.77(m,2H),2.64-2.51(m,6H)。LCMS m/e 531(M+H)。
實施例52：6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基哌來替代哌啶，產生6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=119-121℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )513.02(br s,3H),11.07(br s,1H),8.42-8.35(m,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J =8.2 Hz,2H),7.6-7.5(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18(d,J =2.0Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.9-6.8(m,1H),4.35(t,J =6.7 Hz,1H),3.48(br s,8H),3.3-2.96(m,6H),2.83(s,3H)。LCMS m/e 545(M+H)。
實施例53：6-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，產生6-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=170-175℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ10.41(bs,1H),9.70(s,1H),8.36-8.30(m,2H),7.81(d,J =8.8Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.24(d,J =8.8Hz,2H),7.16-7.09(m,3H),4.45(t,J =6.4 Hz,1H),3.52-3.47(m,2H),3.26-3.00(m,6H),2.95-2.84(m,2H),1.84-1.69(m,5H),1.46-1.35(m,1H)。LCMS m/e 495(M+H)。
實施例54：N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁烷-1-胺來替代哌啶，產生N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=145-150℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ10.33(bs,1H),9.65(s,1H),8.35-8.30(m,2H),7.81(d,J =8.8Hz,2H),7.54-7.45(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.25(d,J =8.4Hz,2H),7.16-7.09(m,3H),4.44(t,J =6.4Hz,1H),3.35-2.95(m,8H),2.79(d,J =4.8Hz,3H),1.72-1.63(m,2H),1.39-1.30(m,2H),0.92(t,J =7.2,3H)。LCMS m/e 495(M+H)。
實施例55：6-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基環己胺來替代哌啶，產生6-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=157-163℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ9.94(bs,1H),9.61(s,1H),8.34-8.29(m,2H),7.81(d,J =8.8Hz,2H),7.54-7.45(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.26(d,J =8.4Hz,2H),7.16-7.09(m,3H),4.44(t,J =6.4Hz,1H),3.40-3.07(m,4H),3.02-2.95(m,2H),2.75(d,J =4.8Hz,3H),2.08-1.98(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.63-1.06(m,7H)。LCMS m/e 523(M+H)。
實施例56：6-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯及1-(2-甲氧基乙基)哌來替代哌啶,產生6-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=204-214℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO)δ12.03-11.35(m,2H),9.64(s,1H),8.34-8.29(m,2H),7.82(d,J =8.4Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.25(d,J =8.0Hz,2H),7.16-7.10(m,3H),4.47-4.41(m,1H),3.90-3.30(m,16H),3.30-3.00(m,5H)。LCMS m/e 554(M+H)。
實施例57：6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，產生6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=214-218℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.28(s,1H),9.64(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J =6.8 Hz,1H),7.78(d,J =8.0 Hz,2H),7.53-7.44(m,2H),7.36-7.18(m,4H),7.08(d,J =6.0 Hz,1H),6.91-6.86(br,1H),4.43(t,J =6.4 Hz,1H),3.51-3.43(m,2H),3.25-3.10(m,4H),3.03-2.95(m,2H),2.95-2.81(m,2H),1.84-1.66(m,6H)。LCMS m/e 498(M+1)。
實施例58：N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁烷-1-胺替代哌啶，產生N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=85-91℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.53(s,1H),9.66(s,1H),8.37-8.28(m,2H),7.78(d,J =7.2 Hz,2H),7.54-7.44(m,2H),7.37-7.19(m,4H),7.08(br,1H),6.88(br,1H),4.43(t,J =,1H),3.40-3.30(m,3H),3.28-3.10(m,2H),3.05-2.94(m,3H),2.76(s,3H),1.71-1.60(m,2H),1.48-1.13(m,5H)。LCMS m/e 500(M+1)。
實施例59：6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以1-(2-甲氧基乙基)哌替代哌啶，產生6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。M.p.=267-270℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 ) δ11.13(s,1H),9.68(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J =6.8 Hz,1H),7.79(d,J =8.0 Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),7.37-7.20(m,4H),7.08(d,J =5.2 Hz,1H),6.92-6.85(br,1H),4.43(t,J =6.4 Hz,1H),3.90-3.10(m,17H),3.19-3.12(m,2H),3.08-3.00(m,2H)。LCMS m/e 557(M+1)。
實施例60：N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基環己胺替代哌啶，產生N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=107-114℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ10.50(s,1H),9.70(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J =6.4 Hz,1H),7.77(d,J =8.0 Hz,2H),7.53-7.45(m,2H),7.37-7.21(m,4H),7.08(d,J =6.0 Hz,1H),6.92-6.86(br,1H),4.43(t,J =6.4 Hz,1H),3.34-3.10(m,4H),3.10-2.93(m,2H),2.71(d,J=4.4 Hz,3H),2.12-1.95(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.63-1.03(m,7H)。LCMS m/e 526(M+1)。
實施例61：6-(2-氯苯基)-N-(4-{2-(環己基(甲基)胺基)乙基}苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基環己胺替代哌啶，產生6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。1 H-NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.45(d,J =7.8 Hz,1H),8.12(s,1H),7.64(d,J =8.6 Hz,2H),7.46-7.39(m,3H),7.21-7.20(m,3H),7.13(t,J =7.4 Hz,1H),7.02(d,J =7.4 Hz,2H),6.73(d,J =7.8 Hz,1H),4.85(t,J =2.2 Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.75-2.71(m,4H),2.44-2.42(m,1H),2.36(s,3H),1.84-1.79(m,4H),1.64-1.61(m,1H),1.27-1.21(m,4H),1.15-1.10(m,1H)。LCMS m/e 523(M+H)。
實施例62：N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以N-甲基丁烷-1-胺替代哌啶，產生N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。1 H-NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.44(dd,J =7.4,1.1 Hz,1H),8.12(s,1H),7.62(d,J =8.6 Hz,2H),7.46-7.39(m,3H),7.24-7.19(m,3H),7.12(t,J =7.4 Hz,1H),7.04(d,J =7.4 Hz,2H),6.75(dd,J =7.8,1.5 Hz,1H),4.85(t,J =2.2 Hz,1H),3.18-3.12(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.61-2.59(m,2H),2.41(t,J =7.4 Hz,1H),2.31(s,3H),1.51-1.47(m,2H),1.36-1.30(m,2H),0.93(t,J =7.4 Hz,3H)。LCMS m/e 498(M+H)。
實施例63：6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯，產生6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。1 HNMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.45(d,J =7.4,1H),8.15(s,1H),7.62(d,J =7.4 Hz,2H),7.41-7.39(m,3H),7.24-7.19(m,3H),7.27-7.25(m,1H),7.21(d,J =6.6 Hz,2H),7.14-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,2H),6.75(d,J =7.8,1H),4.85(m,1H),3.18-3.12(m,2H),2.83-2.81(m,2H),2.59-2.57(m,2H),2.48(m,4H),1.64(t,J =5.4 Hz,4H),(s,3H),1.51-1.47(m,2H)。LCMS m/e 495(M+H)。
實施例64：6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此產物係如一般方法2所述般地合成，不同處為以甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯來替代甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯且以1-(2-甲氧基乙基)哌來替代哌啶，產生6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。1 H-NMR400 MHz(CDCl3 )δ8.43(d,J =7.4,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J =7.4 Hz,2H),7.44-7.39(m,3H),7.40(s,1H),7.21(d,J =6.6 Hz,2H),7.15-7.12(m,1H),7.02(d,J =7.8,2H),6.73(d,J =6.2,1H),4.85(m,1H),3.35(s,3H),3.55(t,J =5.4,2H),3.18-3.13(m,3H),2.66-2.61(m,11H)。LCMS m/e 554(M+H)。
實施例65：N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-6-苯基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用甲磺酸4-(6-苯基-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。黃色固體(34%)。M.p.=52-54℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ8.40(d,J =7.6 Hz,1H),8.17(s,1H),7.63(d,J =8.4 Hz,2H),7.43(t,J =6.4 Hz,1H),7.38(t,J =6.4 Hz,1H),7.29-7.21(m,6H),7.14(d,J =2.0 Hz,2H),7.01(d,J =7.6 Hz,1H),4.30(t,J =7.2 Hz,1H),3.52(t,J =6.0 Hz,2H),3.36(s,3H),3.22-3.06(m,2H),2.81(t,J =8.0 Hz,2H),2.64-2.50(m,12H)。LCMS m/e 520(M+H)。
實施例66：(R )-6-(2-氟苯基)-N -(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成,產生所需產物。M.p.=212-216℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ 12.0-11.3(m,2H),9.66(s,1H),8.37-8.34(m,2H),7.83(d,J =8.4Hz,2H),7.55-7.46(m,2h),7.33-7.23(m,4H),7.10-7.03(m,2H),6.83-6.78(m,1H),4.68(t,J =3.2Hz,1H),3.90-3.34(m,13H),3.32(s,3H),3.26-3.00(m,5H)。LCMS m/e 538[M+H]。計算值C33 H36 FN5 O‧3.07鹽酸‧0.08乙酸乙酯：C 60.95,H 6.10,N 10.67；實驗值C 60.95,H 5.91,N 10.67。
實施例67：(R )-6-(2-氟苯基)-N -(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=170-174℃。1 H NMR(DMSO)400 MHz δ 10.49(bs,1H),9.73(s,1H),8.36-8.33(m,2H),7.81(d,J =8.8Hz,2H),7.55-7.46(m,2h),7.33-7.23(m,4H),7.09-7.02(m,2H),6.83-6.78(m,1H),4.68(t,J =6.8Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),3.26-3.16(m,3H),3.15-3.08(m,1H),3.06-3.00(m,2H),2.95-2.84(m,2H),1.86-1.68(m,5H),1.46-1.33(m,1H)。LCMS m/e 479[M+H]。計算值C31 H31 FN4 ‧2.03鹽酸‧0.33水‧0.15乙酸乙酯：C 66.38,H 6.15,N9.80；實驗值C 66.38,H 6.15,N 9.80。
實施例68：N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=80-82℃；1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H)；8.38-8.35(m,2H),7.82-7.75(m,3H),7.58(t,1H),7.51-7.40(m,3H),7.27(d,J =8.0 Hz,1H),7.17(d,J =8.4 Hz,2H),6.76(d,J =7.6 Hz,1H),4.64(t,J =8 Hz,1H),3.19-3.12(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,2),2.37-2.33(m,2H),2.21(s,3H),1.40-1.36(m,2H),1.30-1.23(m,2H),0.88(t,J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 531(M+H)。
實施例69：N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=139-140℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.55(s,1H);8.38-8.34(m,2H),7.82-7.75(m,3H),7.56(t,1H),7.49-7.40(m,3H),7.27(d,J =8.0 Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),6.76(d,J =7.2 Hz,1H),4.64(t,J =7.6 Hz,1H),3.43-3.37(m,2H),3.34(s,3H),3.21-3.11(m,2H),2.69-2.65(m,2H),2.50-2.43(m,12)。LCMS 588(M+H)。
實施例70：N -(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=61-62℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.55(s,1H);8.38-8.34(m,2H),7.82-7.75(m,3H),7.56(t,1H),7.49-7.40(m,3H),7.27(d,J =7.6 Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),6.76(d,J =7.2 Hz,1H),4.64(t,J =7.2 Hz,1H),3.39-3.35(m,3H),3.23(s,3H),3.21-3.11(m,2H),2.76-2.64(m,6H)。LCMS 519(M+H)。
實施例71：N -(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=157-158℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.55(s,1H);8.38-8.34(m,2H),7.82-7.49(m,3H),7.58(t,1H),7.51-7.40(m,3H),7.27(d,J =8.4 Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),6.77(d,J =7.6 Hz,1H),4,64(t,J =7.6 Hz,1H),3.35(bs,2H),3.17-3.08(m,3H),2.69-2.65(m,2H),2.50-2.31(m,7H),2.15(s,3H)。LCMS 544(M+H)。
實施例72：4-(4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙基)哌-1-甲酸第三丁酯
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-boc-哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=234-235℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.44(d,J =7.6 Hz,1H),8.18(s,1H),7.72(d,J =7.6 Hz,1H),7.66(d,J =8.0 Hz,1H),7.46-7.34(m,3H),7.27-7.21(m,3H),7.15-7.13(m,2H),6.90(d,J =7.6 Hz,1H),4.81(t,J =7.2 Hz,1H),3.49-3.47(m,4H),3.23-3.18(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.65-2.61(m,2H),1.48(s,9H)。LCMS 630(M+H)。
實施例73：(S)-6-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成,產生所需產物。M.p.=143-145℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHzδ9.67(s,1H),8.36-8.32(m,1H),8.30(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.54-7.43(m,3H),7.27-7.22(m,3H),7.18-7.13(m,1H),7.00(d,J =7.6Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),4.78(t,J =6.0Hz,1H),3.86-3.70(m,5H),3.69-3.24(m,12H),3.22-3.09(m,2H),3.07-2.98(m,2H)。LCMS 554[M+H]。計算值C33 H36 ClON5 ‧3.07鹽酸‧0.34乙酸乙酯‧0.04水；C 59.23,H 6.06,N 10.05；實驗值C 59.17,H 6.05,N 10.05。
實施例74：(S )-6-(2-氯苯基)-N -(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=164-167℃。1 H NMR(DMSO)400 MHz δ10.10(bs,1H),9.64(s,1H),8.36-8.32(m,1H),8.30(s,1H),7.80(d,J =8.4Hz,2H),7.53-7.43(m,3H),7.26-7.20(m,3H),7.18-7.13(m,1H),7.00(d,J =7.2Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),4.77(t,J =6.8Hz,1H),3.51-3.46(m,2H),3.25-3.09(m,4H),3.01-2.96(m,2H),2.93-2.83(m,2H),1.80-1.67(m,5H),1.41-1.31(m,1H)。LCMS 495[M+H]。計算值C31 H31 ClN4 ‧2.07鹽酸‧0.08乙酸乙酯：C 65.13,H 5.88,N 9.70；實驗值C 65.13,H 5.84,N 9.69。
實施例75：6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=208-212℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ9.70(s,1H),8.39-8.31(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.31-7.25(m,3H),7.05(d,J =7.6 Hz,1H),6.76(d,J =8.4 Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),3.88-3.00(m,21H)。LCMS 588[M+H]。計算值C33 H35 Cl2 N5 O 3.1鹽酸‧0.3水‧0.2乙酸乙酯：C 56.03,H 5.61,N 9.67；實驗值C 56.04,H 5.60,N 9.66.
實施例76：6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用甲磺酸4-(6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=225-230℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ10.05(bs,1H),9.66(s,1H),8.36(d,J =6.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.05(d,J =7.6Hz,1H),6.76(d,J =8.0Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.27-3.07(m,4H),3.03-2.86(m,4H),1.86-1.69(m,5H),1.42-1.38(m,1H)。LCMS 529[M+H]。計算值C31 H30 Cl2 N4 ‧2.1鹽酸：C 61.44,H 5.34,N 9.24；實驗值C 61.45,H 5.32,N 9.31。
實施例77：(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體。m.p.=263-265℃。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ9.61(s,1H),8.33(s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.80(d,J =8.0 Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),7.33(s,1H),7.26-7.18(m,3H),7.11(d,J =7.8 Hz,1H),7.06(d,J =8.0 Hz,1H),4.50-4.30(br,7H),3.84-3.65(br,6H),3.54-3.30(br,5H),3.20-3.96(m,4H);LCMS m/e 600,598(M+1)。
實施例78：(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。m.p.=120-125℃。1 H NMR(DMSO-d 6 +1滴D2 O,400 MHz) δ8.31-8.27(m,2H),7.75(d,J =8.0 Hz,2H),7.51-7.44(m,2H),7.37-7.33(d,J =7.6 Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),7.14-7.10(m,1H),7.04(d,J=8.0 Hz,1H),4.41(t,J =5.6 Hz,1H),3.47(d,J =11.6 Hz,2H),3.60-3.10(m,4H),2.95-2.83(m,4H),1.85-1.76(m,2H),1.73-1.53(m,4H)。LCMS m/e 541(M+H)。
實施例79：(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基環己胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。m.p.=167-172℃。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ10.21(s,br,1H),9.63(s,1H),8.33(s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.78(d,J =8.4 Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.38(d,J =7.6 Hz,1H),7.33(s,1H),7.27-7.18(m,3H),7.13-7.03(m,2H),4.43(t,J =6.4 Hz,1H),3.39-3.08(m,4H),2.99(t,J =8.0 Hz,2H),2.72(d,J =4.8 Hz,3H),2.08-1.96(m,2H),1.78(d,J =11.6 Hz,2H),1.58(d,J =13.2 Hz,1H),1.50-1.32(m,2H),1.32-1.19(m,2H),1.19-1.03(m,2H)。LCMS m/e 569(M+H)。
實施例80：(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之HCl鹽，m.p.=146-153℃。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ10.23(br,s,1H),9.63(s,1H),8.33-8.28(m,2H),7.79(d,J =8.4 Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.33(t,J =1.6 Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.12-7.04(m,2H),4.43(t,J =6.0 Hz,1H),3.32-3.08(m,5H),3.05-2.94(m,3H),2.78(d,J =5.2 Hz,3H),1.65(m,2H),1.36-1.26(m,2H),0.90(t,J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 543,541,272,271。
實施例81：(S)-6-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之HCl鹽，m.p.=146-153℃。1 H NMR(DMSO-d6 ,400 MHz)δ11.02(br,s,1H),9.77(s,1H),8.34(s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.78(d,J =8.4 Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),7.40-7.15(m,10H),7.15-7.02(m,2H),4.44(t,J =6.0Hz,1H),3.42-3.31(m,2H),3.31-3.19(m,2H),3.16(t,J =6.8 Hz,2H),3.12-2.99(m,4H),2.86(d,J =4.8 Hz,3H);LCMS：591,589,296,295。
實施例82：(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之HCl鹽；m.p.=221-225℃。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ9.70(s,1H),9.01(br,2H),8.36(s,1H),8.35-8.30(m,1H),7.80(d,J =8.8 Hz,2H),7.55-7.47(m,2H),7.37-7.18(m,4H),7.13-7.08(m,1H0,6.93-6.88(br,m,1H),4.45(t,J =6.8 Hz,1H),3.63(m,5.2 Hz,2H),3.33(s,3H),3.20-3.10(m,6H),2.97-2.90(m,2H)。LCMS m/e 488(M+1)。
實施例83：N-(4-(2-(4-(2-(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(44%)。M.p.=190-192℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.75(s,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J =6.8 Hz,1H),7.81(d,J =8.8 Hz,2H),7.53-7.48(m,2H),7.37-7.25(m,4H),7.11(d,J =7.2 Hz,1H),6.90(s,1H),4.46(t,J =6.8 Hz,1H),3.83-2.75(m,6H),3.65-3.48(m,6H),3.39(s,2H),3.31(s,3H),3.17(d,J =6.8 Hz,2H),3.08-3.03(m,2H)。LCMS m/e 556(M+H)。
實施例84：(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(38%)。M.p.=163-165℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.78(s,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J =6.4 Hz,1H),7.81(d,J =8.4 Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.37-7.23(m,4H),7.11(d,J =7.2 Hz,1H),6.92(s,1H),4.46(t,J =6.4 Hz,1H),3.49(d,J =11.2 Hz,2H),3.21-3.16(m,4H),3.06-3.02(m,2H),2.90(s,2H),1.82-1.70(m,6H)。LCMS m/e 497(M+H)。
實施例85：(S)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基環己胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成,產生所需產物之黃色固體(35%)。M.p.=96-98℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.61(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J =6.0 Hz,1H),7.81(d,J =8.4 Hz,2H),7.51-7.47(m,2H),7.35-7.25(m,4H),7.11(d,J =6.4 Hz,1H),6.91(s,1H),4.44(t,J =6.8 Hz,1H),3.36-3.16(m,5H),2.99-2.89(m,2H),2.79(d,J =4.8 Hz,3H),1.97(d,J =9.2 Hz,2H),1.81(d,J =12.4 Hz,2H),1.48-1.13(m,6H)。LCMS m/e 525(M+H)。
實施例86：(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(41%)。M.p.=85-87℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 ) δ 9.61(s,1H),8.35(s,1H),8.32(d,J =6.8 Hz,1H),7.81(d,J =8.4 Hz,2H),7.51-7.49(m,2H),7.35-7.19(m,4H),7.11(d,J =6.8 Hz,1H),6.91(s,1H),4.45(t,J =6.0 Hz,1H),3.60(t,J =4.8 Hz,1H),3.33(s,3H),3.32-3.10(m,6H),2.91-2.84(m,4H)。LCMS m/e 487(M+H)。
實施例87：(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N,N-二甲基胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(36%)。M.p.=165-167℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.66(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J =8.8 Hz,1H),7.81(d,J =8.8 Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.37-7.22(m,4H),7.11(d,J =8.8 Hz,1H),6.90(s,1H),4.45(t,J =6.8 Hz,1H),3.30-3.24(m,2H),3.17(d,J =6.0 Hz,2H),2.99-2.94(m,2H),2.81(d,J =5.2 Hz,6H)。LCMS m/e 457(M+H)。
實施例88：(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(40%)。M.p.=90-92℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.61(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J =8.8 Hz,1H),7.81(d,J =8.8 Hz,2H),7.52-7.49(m,2H),7.37-7.22(m,4H),7.11(d,J =7.6 Hz,1H),6.91(s,1H),4.45(t,J =6.4 Hz,1H),3.60(br,4H),3.29-3.16(m,8H),2.93(t,J =16.4 Hz,2H),2.86(s,3H)。LCMS m/e 512(M+H)。
實施例89：(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(35%)。M.p.=130-132℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.69(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J =6.0 Hz,1H),7.80(d,J =8.8 Hz,2H),7.52-7.47(m,2H),7.37-7.25(m,4H),7.11(d,J =6.8 Hz,1H),6.91(s,1H),4.45(t,J =6.4 Hz,1H),3.29-3.14(m,4H),3.00(d,J =8.4 Hz,2H),2.79(d,J =4.8 Hz,3H),1.71-1.66(m,2H),1.36-1.30(m,2H),0.92(t,J =7.6 Hz,3H)。LCMS m/e 499(M+H)。
實施例90：(R)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(44%)。M.p.=190-192℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.71(s,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J =6.8 Hz,1H),7.81(d,J =8.8 Hz,2H),7.53-7.49(m,2H),7.37-7.25(m,4H),7.11(d,J =6.8 Hz,1H),6.90(s,1H),4.45(t,J =6.8 Hz,1H),3.83-2.74(m,6H),3.65-3.48(m,6H),3.39(s,2H),3.31(s,3H),3.17(d,J =6.8 Hz,2H),3.07-3.03(m,2H)。LCMS m/e 556(M+H)。
實施例91：(R)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(39%)。M.p.=165-167℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 ) δ9.85(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J =6.4 Hz,1H),7.79(d,J =8.4 Hz,2H),7.55-7.49(m,2H),7.37-7.24(m,4H),7.11(d,J =7.2 Hz,1H),6,92(s,1H),4.46(t,J =6.4 Hz,1H),3.49(d,J =11.6 Hz,2H),3.25-3,17(m,4H),3.07-3.03(m,2H),2.94-2.84(m,2H),1.88-1.70(m,6H)。LCMS m/e 497(M+H)。
實施例92：(S)-6-(3,4-二氟苯基)-N-(4-(2-嗎啉乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、嗎啉及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之黃色固體(38%)。M.p.=97-99℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.61(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J =8.0 Hz,1H),7.82(d,J =8.4 Hz,2H),7.53-7.47(m,2H),7.37-7.22(m,4H),7.11(d,J =6.8 Hz,1H),6.91(s,1H),4.45(t,J =6.8 Hz,1H),4.02(d,J =11.6 Hz,2H),3.69(t,J =12.4 Hz,2H),3.36(s,2H),2.53(d,J =12.4 Hz,2H),3.18-3.12(m,4H),2.96(t,J =8.8 Hz,2H)。LCMS m/e 499(M+H)。
實施例93：(R )-6-(2-氟苯基)-N -(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=135-145℃；1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.50(s,1H),9.63(s,1H),8.32-8.30(m,2H),7.80-7.78(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.34-7.19(m,8H),7.05-6.99(m,2H),6.79-6.75(m,1H),4.46(t,J =6.8 Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),3.27-2.21(m,2H),3.18-3.14(m,2H),3.10-2.97(m,4H),2.87(d,3H)；LCMS m/e 529(M+H)。
實施例94：(R )-6-(2-氟苯基)-N -(4-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=198-201℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.64(s,1H),8.99(bs,2H),8.33-8.31(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.28-7.18(m,3H),7.06-7.00(m,2H),6.79-6.76(m,1H),4.65(t,J =6.4 Hz,1H),3.61-3.58(m,2H),3.20-3.05(m,9H),2.92-2.88(m,2H)。LCMS m/e 469(M+H)。
實施例95：(R)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基環己胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物之HCl鹽；m.p.=158-164℃。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ10.01(br,s,1H),9.61(s,1H),8.33-8.28(m,2H),7.79(d,J =8.8 Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),7.30-7.18(m,3H),7.06-6.98(m,2H),6.80-6.75(m,1H),4.65(t,J =6.4 Hz,1H),3.36-3.04(m,5H),2.97(t,J =8.0 Hz,2H),2.72(d,J =5.2 Hz,3H),2.06-1.94(m,2H),1.78(d,J =12.0 Hz,2H),1.61-1.18(m,6H)。LCMS m/e 508(M+H)。
實施例96：(S )-N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=145-150℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ10.36(s,1H),9.64(s,1H),8.32-8.27(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.47(s,2H),7.31-7.21(m,4H),7.08-7.06(m,1H),6.89(bs,1H),4.46(t,J =6.0 Hz,1H),3.28-3.11(m,5H),2.99-2.94(m,3H),2.75(d,3H),1.66-1.62(m,2H),1.30-1.27(m,2H),0.89(t,J =7.6 Hz,3H)。LCMS m/e 499(M+H)。
實施例97：(S )-6-(4-溴苯基)-N -(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=265-270℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),8.31-8.27(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.48-7.42(m,4H),7.24-7.22(m,2H),7.09-7.02(m,2),4.67(t,J =5.6 Hz,1H),3.80-3.71(m,8H),3.55-3.40(m,2H),3.39-3.30(m,2H),3.27(s,3H),3.32-3.00(m,6H)。LCMS m/e 600(M+H)。
實施例98：(S )-6-(4-溴苯基)-N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=170-175℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.62(s,2H),9.72(s,1H),8.31-8.27(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.49-7.41(m,3H),7.24-7.22(d,2H),7.09-7.02(m,3H),4.46(t,J =6.0 Hz,1H),3.28-2.96(m,8H),2.75(d,3H),1.69-1.61(m,2H),1.33-1.26(m,2H),0.89(t,J =7.6 Hz,3H)。LCMS m/e 543(M+H)。
實施例99：(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=164-166℃。1 H NMR(DMSO-d6 ) 400 MHz δ10.65(brs,1H),9.78(s,1H),8.32-8.35(m,2H),7.79(d,J =8.6Hz,2H),7.51(t,J =5.0 Hz,2H),7.26(d,J =8.6Hz,2H),7.02-7.08(m,5H),4.46(t,J =6.2Hz,1H),3.13-3.18(m,5H),2.99-3.03(m,3H),2.79(d,J =5.0 Hz,3H),1.17(t,J =7.8Hz,2H),1.31(m,2H),1.27-1.32(m,3H),0.91(t,J =7.4Hz,3H) LCMS m/e 481[M+H]。
實施例100：(S)-6-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=195-198℃;H NMR(CDCl3 /DMSO-d6 ) 400 MHz δ8.37 (d,J =7.0Hz,1H),8.03,(s,1H),7.73(d,J =8.2 Hz,2H),7.63(s,3H),7.54-7.57(m,2H),7.34-7.37(d,J =7.0Hz,1H)1H),8.01(brs,1H),7.69(d,J =6.6Hz,2H),7.58-7.59(m,2H),7.35(d,J =8.6Hz,2H),7.12(d,J =7.0Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),7.01,7.04(m,2H),4.43(t,J =7.0Hz,1H),3.89-3.91(m,7H),3.39(s,5H),3.28-3.30(m,2H),2.02(s,2H)。LCMS m/e 538[M+H]。
實施例101：(S)-6-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=185-188℃。1 H NMR(CDCl3 ) 400 MHz δ12.19(brs,1H),10.89(brs,1H),8.36(brs,1H),8.01(brs,1H),7.69(d,J =6.6 Hz,2H),7.58-7.59(m,2H),7.35(d,J =6.2 Hz,2H),7.26(d,J =2.7 Hz,1H,7.11-7.12(m,1H),7.01-7.11(m,3H),4.14(s,1H),3.63(d,J =10.5 Hz),3.31-3.33(m,3H),3.12-3.17(m,3H),2.74(d,J =11.2 Hz,2H),2.36(d,J =12.1 Hz,2H),2.09(s,1H),1.92-1.95(m,3H),1.43-1.46(m,1H)。LCMS m/e 479[M+H]。
實施例102：(S)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基環己胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=160-162℃。1 H NMR(DMSO-d6 ) 400 MHz δ10.37(brs,1H),9.68(s,1H),8.32-8.36(m,2H),7.80(d,J =7.8Hz,2H),7.50-7.52(m,2H),7.26(d,J =8.2Hz,2H),7.10-7.17(m,4H),4.43(t,J =6.6Hz,1H),3.27-3.30(m,5H),3.01-3.13(m,2H),2.73(d,J =4.6 Hz,3H),2.03-2.09(m,2H),1.99(s,1H),1.81(d,J =12.1 Hz,2H),1.61(d,J =12.5 Hz,1H),1.40-1.44(m,3H),1.27-1.32(m,3H),1.09-1.17(m,2H)。LCMS m/e 507[M+H]。
實施例103：(S )-6-(4-溴苯基)-N -(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=205-210℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.49(s,1H),9.69(s,1H),8.31-8.27(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.50-7.42(m,3H),7.21-7.19(m,2H),7.09-7.02(m,3H),4.39(t,J =6.0 Hz,1H),3.47-3.44(d,2H),3.21-3.14(m,3H),3.10-2.97(m,3H),2.90-2.81(m,2H),1.77-1.67(m,4H),1.37-1.34(m,2H)。LCMS m/e 541(M+H)。
實施例104：(S)-6-(3,4-二氯苯基)-N -(4-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=170-175℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.86(s,1H),9.72(s,1H),8.33-8.28(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.51-7.42(m,4H),7.34-7.21(m,6H),7.11-7.09(m,1H),7.02-7.00(m,1H),4.46(t,J =6.8 Hz,1H),3.37-3.33(m,2H),3.27-2.21(m,2H),3.16-3.14(m,2H),3.08-2.99(m,4H),2.87(d,3H)。LCMS m/e 579(M+H)。
實施例105：(S )-N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=135-145℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ10.52(s,2H),9.70(s,1H),8.33-8.28(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.51-7.42(m,4H),7.24-7.22(d,2H),7.11-7.09(m,1H),7.02-7.00(m,1H),4.46(t,J =6.4 Hz,1H),3.28-3.11(m,5H),3.00-2.96(m,3H),2.75(d,3H),1.67-1.61(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.89(t,J =7.6 Hz,3H)。LCMS m/e 531(M+H)。
實施例106：(S )-N -(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基環己胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物。M.p.=175-185℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.54(s,1H),9.71(s,1H),8.33-8.28(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.11-7.10(d,1H),7.02-7.00(m,1H),4.46(t,J =6.8 Hz,1H),3.28-3.21(m,4H),3.00-2.98(m,2H),2.71-2.69(d,3H),2.09-1.96(m,2H),1.79(d,J =12 Hz,2H),1.59(d,J =12.8 Hz,2H),1.44-1.38(m,2H),1.26-1.06(m,4H)。LCMS m/e 557(M+H)。
實施例107：(R )-6-(4-溴苯基)-N -(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生所需產物M.p.=140-145℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.38(s,2H),9.64(s,1H),8.31-8.28(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.48-7.43(m,3H),7.24-7.22(d,2H),7.10-7.03(m,3H),4.40(t,J =6.4 Hz,1H),3.26-2.95(m,8H),2.76(d,3H),1.67-1.63(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.90(t,J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 543(M+H)。
實施例108：(R )-6-(4-溴苯基)-N -(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(4-溴苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成。M.p.=170-175℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.45(s,1H),9.66(s,1H),8.31-8.28(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.22-7.20(m,2H),7.10-7.03(m,3H),4.40(t,J =6.4 Hz,1H),3.48-3.45(d,2H),3.22-3.14(m,3H),3.11-2.97(m,3H),2.89-2.85(m,2H),1.80-1.68(m,4H),1.41-1.30(m,2H)。LCMS m/e 541(M+H)。
實施例109：(S )-6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=261-263℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.72(s,br,1H),9.59(s,1H),8.32-8.28(m,2H),7.79(d,J =8.4 Hz,2H),7.50-7.44(m,2H),7.31(dd,J =1.8,4.8 Hz,2H),7.21(d,J =8.4 Hz,2H),7.11-7.08(m,3H),4.42(t,J =6.2 Hz,1H),3.49(d,J =11.2 Hz,2H),3.32-2.84(m,8H),1.79-1.68(m,5H),1.38(m,1H)。LCMS m/e 495(M+H)。
實施例110：(R)-N- (4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=78-81℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ10.06(s,br,1H),9.62(s,br,1H),8.32(m,2H),7.78(d,J =8.4 Hz,2H),7.50-7.43(m,2H),7.27-7.20(m,4H),7.05-6.99(m,2H),6.78-6.75(m,1H),4.64(m,1H),3.27-2.94(m,8H),2.77(d,J =4.8 Hz,3H),1.63(m,2H),1.32-1.20(m,2H),0.88(m,3H)。LCMS m/e 481(M+H)。
實施例111：(S)-N-(4-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=75-77℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.90(s,br,1H),9.59(s,1H),8.30(m,2H),7.79(d,J =8.4 Hz,2H),7.50-7.44(m,2H),7.31(m,2H),7.22(d,J =8.8 Hz,2H),7.10(m,4H),4.42(t,J =5.6 Hz,1H),3.28-2.86(m,8H),2.78(d,J =5.2 Hz,3H),1.67-1.59(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.90(t,J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 497(M+H)。
實施例112：(S )-6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(環己基(甲基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基環己胺及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=159-162℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.96(s,br,1H),9.59(s,1H),8.28(m,2H),7.78(d,J =8.4 Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.30(m,2H),7.23(d,J =8.8 Hz,4H),7.09(m,4H),4.41(t,J =6.0 Hz,1H),3.29-2.94(m,8H),2.72(d,J =5.2 Hz,3H),2.03-1.10(m,10H)。LCMS m/e 523(M+H)。
實施例113：(S )-6-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=261-263℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.63(s,br,1H),8.31-8.27(m,2H),7.78(d,J =8.4 Hz,2H),7.48-7.45(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.22(d,J =8.0 Hz,2H),7.09(m,4H),4.41(t,J =6.4 Hz,1H),3.78-3.36(m,13H),3.28(s,3H),3.16-2.99(m,5H)。LCMS m/e 554(M+H)。
實施例114：(S )-6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=236-238℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 ) δ9.63(s,1H),8.33-8.29(m,2H),7.79(d,J =8.0 Hz,2H),7.52-7.47(m,4H),7.24(d,J =8.8 Hz,2H),7.10(m,1H),7.03-7.00(dd,J =2.4,8.8 Hz,1H),4.46(t,J =6.4 Hz,1H),3.82-2.99(m,15H),2.82(s,3H)。LCMS m/e 544(M+H)。
實施例115：(S )-6-(3,4-二氯苯基)-N-(4-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法2所述般地合成，產生黃色固體。M.p.=248-250℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.63(s,br,1H),8.33-8.29(m,2H),7.79(d,J =8.0 Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.23(d,J =8.8 Hz,2H),7.10(m,2H),7.03-7.00(dd,J =2.0,8.4 Hz,2H),4.46(t,J =6.4 Hz,1H),3.78-3.36(m,17H),3.15(t,J =6.0 Hz,2H),3.01(m,2H)。LCMS m/e 588(M+H)。
表4中化合物係使用如本發明所述之一般方法3合成。
實施例147：2-胺基-6-(4-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈
此係如一般方法4所述般合成。
實施例148：2-胺基-6-苯基-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈
此係藉一般方法4合成，不同處為以4-苯基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮來替代4-(4-氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生2-胺基-6-苯基-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.29(d,J =7.2 Hz,1H),8.07(s,1H),7.46(m,2H),7.27(dd,2H),7.18(t,J =7.2 Hz,4H),7.09(m,3H),6.72(s,2H),4.24(t,J =6.4 Hz,1H),3.05(dd,J =14.8及7.2 Hz,1H),2.94(dd,J =14.8及5.2 Hz,1H)。LCMS m/e 298(M+H)。
實施例149：2-胺基-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈
此係藉一般方法4合成，不同處為以4-(3,4-二氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮來替代4-(4-氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生2-胺基-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.30(d,J =7.6 Hz,1H),8.09(s,1H),7.48(m,2H),7.32(m,1H),7.25(m,1H),7.10(d,J =7.6 Hz,4H),6.86(m,1H),6.75(s,2H),4.27(t,J =6.8 Hz,1H),3.07(dd,J =14.8及7.6 Hz,1H),2.92(dd,J =15.2及4.8 Hz,1H)。LCMS m/e 334(M+H)。
實施例150：2-胺基-6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈
此係藉一般方法4合成，不同處為以4-(2-氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮來替代4-(4-氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生2-胺基-6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.34(d,J =7.6 Hz,1H),8.05(s,1H),7.50(m,2H),7.44(t,J =7.6 Hz,1H),7.26(dt,J =7.6及2 Hz,1H),7.21(dt,J =7.2及1.2 Hz,1H),6.98(d,J =7.2 Hz,1H),6.84(d,J =6.4 Hz,1H),6.77(s,2H),4.56(m,1H),3.05(dd,J =14.8及7.6 Hz,1H),2.94(dd,J =15.2及5.2 Hz,1H)。LCMS m/e 332(M+H)。
實施例151：2-胺基-6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈
此係藉由使用一般方法4合成，不同處為以4-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮來替代4-(4-氯苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮，產生2-胺基-6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈之灰/綠色固體。M.p.=282-284℃. 400 MHz1 H NMR(DMSO-d6 )δ：8.33(dd,J =8及1.2 Hz,lH),8.04(s,1H),7.67(d,J =2.4 Hz,1H),7.44(dt,J =8.8及1.2 Hz,1H),7.44(dt,J =7.6及1.6 Hz,1H),7.30(dd,J =8及2.4 Hz,1H),6.99(d,J =7.2 Hz,1H),6.82(d,J =8.4 Hz,1H),6.78(s,2H),4.52(m,1H),3.02(dd,J =14.8及7.6 Hz,1H),2.94(dd,J =15.2及5.6 Hz,1H)。LCMS m/e 366[M+H]。
實施例152：6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺
此係如一般方法5所述般合成。
實施例153：6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺
合成係如一般方法5所述，不同處為以2-胺基-6-(2-氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈來替代2-胺基-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ7.82(d,J =7.2 Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J =7.6 Hz,1H),7.41(t,J =7.6 Hz,1H),7.31(t,J =7.6 Hz,1H),7.21(t,J =8.4 Hz,1H),7.12(d,J =7.6 Hz,1H),6.94(d,J =7.2 Hz,1H),6.90(s,1H),6.73(d,J =6.4 Hz,1H),5.79(s,2H),4.61(t,J =6 Hz,1H),2.98(d,J =6 Hz,2H)。LCMS m/e 307(M+H)。
實施例154：6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺
合成係如一般方法5所述，不同處為以2-胺基-6-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈來替代2-胺基-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈作為起始物質。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ7.79(d,J =7.6 Hz,1H),7.74(s,1H),7.40(t,J =7.2 Hz,1H),7.33(t,J =8.4 Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(m,1H),7.04(d,J =7.2 Hz,1H),6.86(m,2H),5.77(s,2H),4.27(t,J =5.6 Hz,1H),2.98(d,J =5.6 Hz,2H)。LCMS m/e 309(M+H)。
實施例155：6-苯基-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺
合成係如一般方法5所述，不同處為以2-胺基-6-苯基-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈作為起始物質。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ7.78(d,J =7.2 Hz,1H),7.72(s,1H),7.38(t,J =7.2 Hz,1H),7.30(t,J =7.6 Hz,1H),7.22(m,2H),7.14(m,1H),7.04(m,3H),6.86(s,1H),5.74(s,2H),4.22(t,J =5.6 Hz,1H),2.98(m,2H)。LCMS m/e 273(M+H)。
實施例156：6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺
藉由使用2-胺基-6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈(186 mg,0.510 mmol)如一般方法5所述般合成，提供6-(2,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-2-胺之蒼白色固體。M.p.=189-193℃. 400 MHz1 H NMR(DMSO-d6 )δ7.83(d,J =7.6 Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J =2.4 Hz,1H),7.42(dt,J =7.2及1.2 Hz,1H),7.32(dt,J =7.6及1.2 Hz,1H),7.22(dd,J =8.4及2.4 Hz,1H),6.97(d,J =7.6 Hz,1H),6.90(s,1H),6.69(d,J =8.4 Hz,1H),5.81(s,2H),4.58(t,J =6 Hz,1H),2.98(m,2H)。LCMS m/e 341[M+H]。
實施例157：(R )-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=173-175℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),8.99(bs,2H),8.33-8.31(m,2H),7.73-7.69(m,2H),7.54-7.44(m,2H),7.29-7.24(m,3H),7.06-7.00(m,2H),6.85-6.78(m,2H),5.55(bs,2H),4.65(t,J =7.2 Hz,1H),3.61(t,J =5.2 Hz,2H),3.29(s,3H),3.20-3.08(m,6H),2.98-2.94(m,2H)。LCMS m/e 469(M+H)。
實施例158：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物之HCl鹽；mp=139-147℃。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz) δ9.76(s,1H),9.22(s,br,2H),8.36-8.33(m,2H),7.92(s,1H),7.81(d,J =8.4 Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.37(t,J =8.0 Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.16(d,J =8.0 Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),6.78(t,J =7.6 Hz,lH),4.65(t,J =6.4 Hz,1H),4.11(s,2H),3.61(t,J =5.2 Hz,2H),3.27(s,3H),3.18-3.07(m,4H)。LCMS m/e 455(M+H)。
實施例159：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用一般方法6合成。1 H-NMR(DMSO-d 6 )：δ9.53(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.33(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.30-7.19(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.82-6.79(m,2H),4.67(t,J =7.2 Hz,1H),3.41(t,J =5.6 Hz,2H),3.22-3.08(m,2H),3.33(s,3H),2.74-2.70(m,2H),2.59-2.42(m,12H)。LCMS m/e 539[M+H]。
實施例160：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=193-199℃。1 H NMR(DMSO)400 MHz δ12.15(bs,1H),9.76-9.65(m,3H),8.38-8.34(m,2H),7.83(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.33-7.22(m,3H),7.09-7.02(m,2H),6.91(d,J =7.6Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.68(t,J =6.8Hz,1H),3.83-3.77(m,2H),3.62-3.30(m,8H),3.26-3.08(m,4H)。LCMS m/e 480[M+H]。計算值C30 H30 FN5 ‧2.71鹽酸‧2.04水‧0.05乙酸乙酯：C 58.55,H 6.05,N 11.30；實驗值C 58.55,H 6.05,N 11.31。
實施例161：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=182-186℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ11.96(bs,1H),9.72(s,1H),8.38-8.35(m,2H),7.83(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.34-7.22(m,3H),7.09-7.03(m,2H),6.92(d,J =8.0Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.68(t,J =6.4Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),3.79-3.38(m,8H),3.25-3.08(m,4H),2.85(s,3H)。LCMS m/e 494[M+H]。計算值C31 H32 FN5 ‧3.40鹽酸‧3.43水.0.14乙酸乙酯：C 54.80,H 6.32,N 10.12；實驗值C 54.80,H 6.32,N 10.12。
實施例162：(R)-N-(3-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=163-167℃。1 H NMR(DMSO)400 MHzδ10.69(bs,1H),9.73(s,1H),8.38-8.34(m,2H),7.83(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.33-7.22(m,3H),7.09-7.02(m,2H),6.92(d,J =7.6 Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),4.68(t,J =7.2Hz,1H),3.36-2.98(m,8H),2.82-2.76(m,3H),1.73-1.64(m,2H),1.32-1.27(m,2H),0.94-0.87(m,3H)。LCMS m/e 481[M+H]。計算值C31 H33 FN4 ‧2.03鹽酸‧0.81水；C 65.41,H 6.49,N 9.84；實驗值C 65.41,H 6.49,N 9.92。
實施例163：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(R)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。黃色固體(46%)。M.p.=165-167℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6 )δ9.82(s,1H),9.71(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J =7.6 Hz,1H),7.61(t,J =7.2Hz,1H),7.48(t,J =7.6 Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),7.08-7.02(m,2H),7.91(d,J =7.6 Hz,1H),6.11(t,J =7.6 Hz,1H),4.68(t,J =6.8 Hz,1H),3.79(br,2H),3.56-3.38(m,7H),3.19-3.09(m,4H),2.93(t,J =16.4 Hz,2H)。LCMS m/e 480(M+H)。
實施例164：(S )-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物之鹽酸鹽。M.p.=148-150℃。1 H NMR 400 MHz(CDCl3 )δ 8.42(d,J =7.6 Hz,1H),8.15(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.09-7.04(m,2),6.94-6.87(m,2H),6.75(t,J=7.6 Hz,1H),4.67(t,J =6.4 Hz,1H),3.52(t,J =5.2 Hz,2H),3.35(s,2H),3.21-3.08(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.58(m,13H)。LCMS m/e 538(M+H)。
實施例165：(S)-6-(3,4-二氯苯基)-N-(3-(2-(甲基(苯乙基)胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基-2-苯基乙胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物之鹽酸鹽。M.p.=154-157℃。l H NMR(DMSO) 400 MHz δ10.44(brs,1H),9.63(s,1H),8.34-8.29(m,2H),7.81(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.52-7.41(m,4h),7.33-7.21(m,6H),7.11-7.08(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.88(d,J =8.0Hz,1H),4.45(t,J =6.4Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.33-3.24(m,2H),3.19-3.12(m,2H),3.09-2.99(m,4H),2.90(d,J =5.2Hz,3H)。LCMS m/e 579[M+H]。計算值C35 H32 Cl2 N4 ‧2.05鹽酸.0.12乙酸乙酯：C 64.09,H 5.31,N 8.43；實驗值C 64.10,H 5.30,N 8.43。
實施例166：(S)-6-(3,4-二氯苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物之鹽酸鹽。M.p.=220-225℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ12.25(bs,1H),11.70(bs,1H),9.67(s,1H),8.34-8.30(m,2H),7.79(s,1H),7.67(d,J =9.6Hz,1H),7.58(t,J =7.6Hz,1H),7.52-7.41(m,3H),7.28(t,J =8.0Hz,1H),7.10(d,J =7.6Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),6.89(d,J =8.0Hz,1H),4.46(t,J =6.4Hz,1H),3.90-3.68(m,6H),3.68-3.32(m,8H),3.28(s,3H),3.18-3.12(m,2H),3.11-3.05(m,2H)。LCMS：588 m/e[M+H]。計算值C33 H35 Cl2 N5 O‧2.60鹽酸.1.42水‧0.03乙酸乙酯：C 55.90,H 5.76,N 9.84；實驗值C 55.91,H 5.76,N 9.84。
實施例167：(S )-6-(3,4-二氯苯基)-N -(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、哌啶及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物之鹽酸鹽。M.p.=165-169℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ10.32(bs,1H),9.66(s,1H),8.35-8.30(m,2H),7.77(s,1H),7.68(d,J =8.0Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.28(t,J =8.0Hz,1H),7.11(d,J =7.6Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.86(d,J =7.2Hz,1H),4.46(t,J =6.0Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),3.28-3.13(m,4H),3.09-3.01(m,2H),2.94-2.84(m,2H),1.81-1.65(m,5H),1.42-1.32(m,1H)。LCMS m/e 529[M+H]。計算值C31 H30 Cl2 N4 ‧2.08鹽酸‧0.04水‧0.33乙酸乙酯：C 61.12,H 5.52,N 8.82；實驗值C 61.12,H 5.52,N 8.82。
實施例168：(S )-N -(3-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)苯基)-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h ]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(S)-甲磺酸4-(6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法6所述般合成,產生所需產物之鹽酸鹽。M.p.=162-166℃。1 H NMR(DMSO)400 MHz δ10.24(bs,1H),9.63(s,1H),8.34-8.29(m,2H),7.79(bs,1H),7.68-7.65(m,1H),7.56-7.45(m,3H),7.43-7.41(m,1H),7.27(t,J =8.0Hz,1H),7.11(d,J =7.6Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.87(d,J =8Hz,1H),4.46(t,J =6.4Hz,1H),3.34-3.10(m,5H),3.06-2.96(m,3H),2.79(t,J =4.8Hz,3H)1.68-1.59(m,2H),1.32-1.24(m,2H),0.87(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS m/e 531[M+H]。計算值C31 H32 Cl2 N4 ‧1.93鹽酸‧0.30水‧0.17乙酸乙酯：C 61.15,H 5.81,N 9.00；實驗值C 61.15,H 5.82,N 9.00。
實施例169：(R)-2-(2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此係藉由使用(R,E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-氟-3-(2-羥基乙基)苯基)胍如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=140-141℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.51(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.7(m,1H),7.75(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.29-7.15(m,2H),7.18-7.01(m,3H),6.80(t,1H),4.64(m,1H),3.64(m,2H),3.15(m,2H),2.78(m,2H)。LCMS m/e 430(M+H)。
實施例170：(R )-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯
此係藉由使用(R)-2-(2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇及甲磺醯氯如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=99-100℃。1 H NMR400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.58(s,1H),8.32-8.28(m,2H),7.82-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.26-7.11(m,3H),7.04-7.01(m,2H),6.77(t,1H),4.64(t,J =6.8Hz,1H),4.44-4.40(m,2H),3.19-2.94(m,7H)。LCMS m/e 508(M+H)=508。
實施例171：(R )-N -(3-(2-(丁基胺基)乙基)-4-氟苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R )-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、丁基胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=180-185℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.71(s,1H),9.10(bs,2H),8.32-8.30(m,2H),7.80-7.83(d,1H),7.79-7.68(m.1H),7.56-7.44(m,2H),7.28-7.14(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.78(t,1H),5.0(bs,2H),4.65(t,J =6.4 Hz,1H),3.20-2.91(m,9H),1.64-1.56(m,2H),1.35-1.27(m,2H),0.87(t.J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 485(M+H)。
實施例172：(R) -N -(3-(2-(丁基(甲基)胺基)乙基)-4-氟苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R )-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基丁烷-1-胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=125-130℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 10.66(bs,1H),9.69(s,1H),8.36-8.31(m,2H),7.86-7.83(m,1H),7.69-7.65(m.1H),7.50-7.44(m,2H),7.28-7.15(m,3H),7.05-7.00(m,2H),6.80-6.76(m,1H),5.0(bs,2H),4.65(t,J =6.4 Hz,1H),3.31-2.99(m,8H),2.81-2.80(d,3H),1.69-1.61(m,2H),1.31-1.25(m,2H),0.87(t.J =7.2 Hz,3H)。LCMS m/e 499(M+H)。
實施例173：(R )-N -(4-氟-3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R )-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、2-甲氧基乙胺及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=131-132℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.82(s,1H),9.29(s,2H),8.35-8.33(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.45-7.70(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.31-7.17(m,3H),7.08-7.03(m,2H),6.83-6.78(m,1H),4.68(t,J =6.8 Hz,1H),3.65(t,J=4.8 Hz,2H),3.31(s,3H),3.23-3.04(m,9H)。LCMS m/e 487(M+H)=487。
實施例174：(R )-N -(4-氟-3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R )-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、N-甲基哌及三乙胺如一般方法6所述般合成滿產生所需產物。M.p.=225-229℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),8.36-8.34(m,2H),7.88-7.86(m,1H),7.70-7.69(m.1H),7.60(t,1H),7.50-7.46(m,1H),7.30-7.17(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.82-6.78(m,1H),4.67(t,J =6.8 Hz,1H),3.89-3.68(m,4H),3.45-3.35(m,6H),3.23-3.00(m,4H),2.85(s,3H)。LCMS m/e 512(M+H)。
實施例175：(R )-N-(4-氟-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用(R )-甲磺酸2-氟-5-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯乙酯、1-(2-甲氧基乙基)哌及三乙胺如一般方法6所述般合成，產生所需產物。M.p.=199-201℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ9.73(s,1H),8.35-8.33(m,2H),7.88-7.86(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.60(t,J =8 Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.30-7.18(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.82-6.78(m,1H),4.67(t,J =6.8 Hz,1H),3.89-3.73(m,6H),3.69-3.54(m,4H),3.43-3.37(m,4H),3.31(s,3H),3.23-3.08(m,4H) LCMS m/e 556(M+H)。
實施例176：(R )-(3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)甲醇
此係藉由使用一般方法6不同處係(R,E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮與1-(3-(羥基甲基)苯基)刮反應，產生(R )-(3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)甲醇，M.p.=158-159℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.57(s,1H),8.41-8.39(m,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.29-7.21(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.91-6.89(d,1H),6.81-6.77(m,1H),5.19(t,J =6.0 Hz,1H),4.67(t,J =6.8 Hz,1H),4.52(d,J =5.2 Hz,2H),3.22-3.02(m,2H)。LCMS m/e 398(M+H)。
實施例177：(R )-2-(2-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇
此係藉由使用一般方法6不同處係(R,E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮與1-(2-(2-羥基乙基)苯基)胍反應，產生(R )-2-(2-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)乙醇。M.p.=162-163℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ 9.05(s,1H),8.23-8.21(m,2H),7.81-7.79(d,1H),7.46-7.43(m,2H),7.30-7.22(m,4H),7.06-7.02(m,3H),6.82-6.77(m,1H),5.21(t,J =4.4 Hz,1H),4.65(t,J =6.8 Hz,1H),3.70-3.66(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.18(t,J =6.0 Hz,2H)。LCMS m/e 412(M+H)。
實施例178：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用一般方法6不同處係(R)-3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苄基甲磺酸酯與2-甲氧基乙胺反應，產生(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=158-163℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ9.80(s,1H),9.25(bs,2H),8.39-8.37(m,1H),8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.40(t,J =8.0Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.83-6.78(m,1H),6.84-6.78(m,1H),4.68(t,J =6.8Hz,1H),4.14(t,J =6.4Hz,2H),3.64(t,J =4.8Hz,2H),3.30(s,3H),3.25-3.06(m,4H)。LCMS m/e 455[M+H]。計算值C28 H27 FON4 ‧2.24鹽酸‧0.23水；C 62.24,H 5.54,N 10.37；實驗值C 62.24,H 5.54,N 10.29。
實施例179：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽
此係藉由使用一般方法6不同處係(R)-3-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苄基甲磺酸酯與1-(2-甲氧基乙基)哌反應，產生(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-((4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺鹽酸鹽。M.p.=173-178℃。1 H NMR(DMSO) 400 MHz δ9.83(s,1H),8.38-8.34(m,2H),7.95-7.89(m,2H),7.60-7.50(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.33-7.22(m,3H),7.09-7.02(m,2H),6.84-6.78(m,1H),4.68(t,J =6.8Hz,1H),4.38(bs,2H),3.76-3.32(m,12H),3.28(s,3H),3.26-3.10(m,4H)。LCMS m/e 524[M+H]。計算值C32 H34 FON5 ‧3.11鹽酸‧0.30水‧1.40甲醇：C 58.37,H 6.35,N 10.19；實驗值C 58.37,H 6.35,N 10.19。
實施例180：6-(3,4-二氯苯基)-2-(3-(吡咯啶-1-基)丙基胺基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈
此係藉由使用一般方法7合成，不同處為使用3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-胺，產生所需產物。M.p.=104-110℃。400 MHz1 H NMR(DMSO-d6 )δ：8.30(m,lH),8.14(s,1H),7.50(m,3H),7.41(d,J =2 Hz,1H),7.31(m,1H),7.14(m,1H),7.98(dd,J =8及2 Hz,1H),4.31(t,J=5.6 Hz,1H),3.43(m,2H),3.09(dd,J =15.2及6.8 Hz,1H),2.93(dd,J =15.2及5.2 Hz,1H),2.68(m,6H),1.76(m,6H)。LCMS m/e 477[M+H]。
表5中化合物係使用如本發明所述之一般方法8合成。
表6中之化合物係使用一般方法8合成，不同處係使用不同胺替代如一般方法8所述之使用不同醇。
表7中化合物係使用一般方法8合成，不同處係使用2-胺基-6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[f]異喹啉-1-甲腈來替代如一般方法8所述之6-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。
表8中化合物係使用如本發明所述之一般方法9合成。
表9中化合物係使用如本發明所述之一般方法10合成。
表10中化合物係使用如本發明所述之一般方法11合成。
表11中化合物係使用如本發明所述之一般方法12合成。
表12中化合物係使用如本發明所述之一般方法13合成。
實施例417：6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之合成
此係如一般方法14所述般合成，不同處為步驟2中使用1-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)胍，產生6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之棕色發泡物(1.40g,3.27mmol,58%產率)。M.p.=75-77℃。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.43(m,2H),7.35(brs,1H),7.04(q,J =8.0Hz,4H),4.32(t,J =6.4Hz,1H),3.02-3.40(m,14H),2.80(s,3H),2.52(s,1H),1.91(s,2H)。LCMS m/e 564(M+H)。
實施例418：6-(4-胺基苯基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之合成
此係如一般方法14所述般合成，不同處為在步驟2中使用1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)胍,產生6-(4-胺基苯基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。1 H NMR 400 MHz(DMSO-d 6 )δ8.21(d,J =5.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.35-7.41(m,2H),6.96-7.04(m,2H),6.59(dd,J =8.0,37.6Hz),4.90(s,2H),4.09(t,J=6.4Hz,1H),3.36(brs,3H),2.90-3.02(m,4H),2.41-2.49(m,6H),1.67-1.77(m,5H)。LCMS m/e 400(M+H)。
表13之化合物係使用如本發明所述之一般方法15合成，不同處為使用對應之磺醯氯。
表14中化合物係使用本發明所述之一般方法15合成，不同處為使6-(4-胺基苯基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺替代N1-(6-(4-胺基苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N4-乙基-N4-甲基丁烷-1,4-二胺與對應之磺醯氯反應。
表15中化合物係使用本發明所述之一般方法15合成，不同處為使6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺替代N1-(6-(4-胺基苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N4-乙基-N4-甲基丁烷-1,4-二胺與對應之磺醯氯反應。
表16中化合物係使用一般方法16合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺係於類似條件下以對應之醯基氯處理。
表17中化合物係使用一般方法16合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺係於類似條件下以對應之醯基氯處理。
表18中化合物係使用一般方法16合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺係於類似條件下以對應之醯基氯處理。
表19中化合物係使用一般方法17合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺與不同氰酸酯反應，提供對應之脲產物。
表20中化合物係使用一般方法17合成，不同處係使N1-(6-(4-胺基苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基)-N4,N4-二甲基丁烷-1,4-二胺與不同氰酸酯反應，提供對應之脲產物。
表21中化合物係使用一般方法17合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺與不同氰酸酯反應，提供對應之脲產物。
表22中化合物係使用一般方法18合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(4-甲基哌-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺以不同醛處理，產生對應之產物。
表23中化合物係使用一般方法18合成，不同處係6-(4-胺基苯基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺以甲苯醛處理，產生6-{4-[(4-甲基苄基)胺基]苯基}-N-(3-吡咯啶-1-基丙基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺。
實施例580：(R)-4-(4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)哌-1-甲酸苄酯
此係藉由使用(R,Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及4-(4-胍基苯基)哌-1-甲酸苄酯如一般方法1所述般合成。LCMS m/e 586(M+H)。
實施例581：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(4-(哌-1-基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺
此係藉由使用(R,Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-(哌-1-基)苯基)胍如一般方法1所述般合成。LCMS m/e 452(M+H)。
實施例582：(R)-4-(4-(4-(6-(2-氟苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-基胺基)苯基)哌-1-基)丁烷-1-醇
此係藉由使用(R,Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮及1-(4-(4-(4-羥基丁基)哌-1-基)苯基)胍如一般方法1所述般合成。LCMS m/e 524(M+H)。
實施例583：本發明所述之酶檢測係根據以下方法自市售試劑進行。於一非限制實例中，使用螢光ELISA檢測以如本發明所述般地識別FGFR2激酶抑制劑並描述其特徵。此種異源檢測採用作為受質之具有酪胺酸功能區域之生物素化胜肽及抗磷酸酪胺酸抗體以測量受質之磷酸化。藉由依序將試驗化合物37μM Pyk2受質(Midwest Biotech,Cat. #MBT2383)、12.5μM ATP(Roche,Cat. # 11 140 965 001)及0.5μM FGFR2酶(Millipore,Cat. # 14-742)添加至非結合聚丙烯V-孔板而起始反應。所有試劑皆處於由以下組份組成之檢測緩衝劑中：50 mM Tris-HCL,0.02 mg/ml BSA,10 mM MgCl2 ,0.1 mM Na3 VO4 ,1 mM EGTA,75μM ATP,0.01% NP-40,2 mM DTT及10%甘油。將反應培育60分鐘。隨著反應之進行，FGFR2將胜肽中之酪胺酸加以磷酸化。隨後將反應混合物移至經封端而塗覆卵白素之Nunc Maxisorb板(塗覆100 ng得自Pierce之卵白素(Cat. # 15-124)/孔)，使其捕集生物素化胜肽。於室溫捕集胜肽歷經30分鐘，此期間持續進行胜肽之磷酸化。藉TBST洗滌塗覆卵白素之板6次，以停止反應。藉由將抗磷酸酪胺酸抗體(Cell Signaling,Cat. # 9411，稀釋1:3000)添加至塗覆卵白素之板，以偵測經磷酸化胜肽。藉以TBST洗滌塗覆卵白素之板6次，以移除未結合抗磷酸酪胺酸抗體。使用鹼性磷酸酶標記羊抗鼠抗體(Pierce,Cat. # 31320，稀釋1:4000)進行二次偵測歷經一小時。藉以TBST洗滌塗覆卵白素之板6次以移除未結合之二次抗體。藉著在塗覆卵白素之板添加Promega Attophos受質(Promega,Cat. # S1000，稀釋=6 mg/10 ml)(此受質由鹼性磷酸酶脫磷酸化時，在以波長400 nm之信號激發時放射595 nm波長之螢光信號)以起始螢光讀取。595 nm信號之讀取係於Perkin Elmer Envision系統上完成。防止FGFR2將胜肽磷酸化之化合物造成較低之螢光信號。595 nm螢光信號係直接與FGFR2活性成比例。因此，FGFR2因化合物所致之抑制係藉由595 nm螢光信號之減低來偵測。
實施例584：細胞保持於37℃，5% CO2於補充1%胎牛血清、青黴素/鏈黴素及fungizone(Invitrogen)之DMEM培養基中。於3000/孔下將細胞接種至96孔組織培養板內並於37℃培育18小時。將試驗化合物溶解並於DMSO中稀釋至300X，隨後於DMEM稀釋1:40。細胞以試驗化合物培育72小時，之後以四唑鎓化合物(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，內鹽；MTS)及電子偶聯試劑菲甲硫酸酯(PMS)培育4小時。MTS被細胞中脫氫酶化學還原成甲臢。此檢測中化合物抑制細胞生長之能力係與在代謝活性細胞中發現之脫氫酶活性降低有關。甲臢吸光度之測量值係使用ENVISIONTM (Perkin Elmer)微量板讀取器於492 nm評估。所計算IC50 值係為造成吸光度降低50%之化合物濃度。本發明化合物抑制各種癌細胞之生長。特定本發明化合物之數據係顯示於表24及25中。
實施例585：對實施例159敏感之癌細胞可藉由測定其於FGFR2上之信賴度而篩檢。圖1A及B顯示兩種癌症細胞系Kato III及SNU-16之生長對FGFR2之依賴，及siRNA對FGFR2表現之抑制影響其生長。圖1C及D顯示藉免疫轉印分析評估來自經FGFR2 siRNA處理之兩細胞系所指定蛋白質的表現水準。
實施例586：實施例159對FGFR2之磷酸化之抑制　如實施例585決定其生長取決於FGFR2之細胞--諸如KATO III及SNU-16--係以漸增濃度之實施例159(自0.3μM至10μM)處理2h，之後以100 pM KGF刺激15 min。如免疫轉印分析所評估，經磷酸化FGFR2之量以濃度相依方式降低(圖2A及B)。
實施例587：實施例159抑制FGFR2依賴型細胞系的生長　實施例159對FGFR2依賴型細胞系之生長的抑制係於KATO III、SNU-16、Ba/F3-FGFR2及Ba/F3親代細胞中以體外 PD檢測及MTS檢測加以測試。表26及27顯示實施例159之抑制效果，與舒尼替尼(sunitinib)比較。
實施例588：經實施例159處理之細胞係遏止於細胞週期之G1期。Kato III細胞係以實施例159或FGFR2 siRNA處理。藉FACS分析評估細胞週期曲線(圖3)。
實施例589：實施例159於異體移植物模型中抑制腫瘤生長
(A)於裸鼠皮下建立來自癌細胞SNU-16、Ba/F3-FGFR2或Ba/F3 INSR之腫瘤。裸鼠之腫瘤生長經口投予所要劑量之實施例159，或決定佐藥對照組。所有方案皆每日投藥一次歷經所指定之日數。於治療期間定期評估腫瘤大小，且表示為mm3±SEM(n=10)之腫瘤體積平均值(圖4A-C)。在單次經口投予250 mg/kg實施例159後，藉免疫組織化學評估於指定時間點收取來自腫瘤之細胞的FGFR2(D)或ERK(E)的磷酸化。
實施例590：(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺與激酶抑制劑(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮之組合數據係列示於表28。指定癌症細胞系之身份及組織來源。結果顯示(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺與(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮組合於許多細胞系中造成附加胞毒性，該等細胞系係包括但不限於CALU-6、SNU-16、RT4、LS174T、THP-1、CAKI-2、DU4475、A549、RT112。
圖1(A組及B組)係鑑定生長與FGFR2有關之癌症細胞系。FGFR2 siRNA治療抑制KATO III(A組)及SNU-16(B組)之生長。圖1(C組及D組)係為顯示FGFR2於KATO III中之表現(C組)或於SNU-16中之表現(D組)的免疫轉印分析相片。
圖2係為各種免疫轉印分析相片，顯示FGFR2之自體磷酸化於KATO III(A組)及SNU-16(B組)細胞系中受到(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺之抑制。
圖3係一系列圖形，顯示FGFR2 siRNA或(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺對處於細胞週期之G1期的KATO III細胞的制動性。
圖4係為一系列圖形及免疫組織化學相片，顯示(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯並[h]喹唑啉-2-胺於異體移植物模型中對腫瘤生長之抑制。藉由測量腫瘤重量於裸鼠皮下建立之各種癌症細胞SNU-16(A組)、Ba/F3-FGFR2(B組)或Ba/F3-INSR(C組)的腫瘤生長。藉免疫組織化學決定此等腫瘤中FGFR2(D組)及ERK(E組)之磷酸化。

Claims (50)

  1. 一種式I之化合物： 或其鹽，其中：X為N或CRc ；每一Rp 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；Rz 及Rz’ 中之一者為H且另一者為未經取代或經取代之苯基；或Rz 及Rz’ 連同彼等所連接之碳原子一起形成未經取代或經取代之6員雜環，該雜環可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子；R1 及R2 各自獨立為H或-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；T1 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；Q1 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取 代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q3 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Rc 為H、氰基、鹵素或-C(O)NR14 R15 ；R14 及R15 各自獨立為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；且n為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式III或IIIa所示： 或其鹽，其中：R1 及R2 各自獨立為H或-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H、羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、-NR4 R5 、-N=CR6 NR4 R5 、-NR6 C(O)R4 、-NR6 C(O)NR4 R5 或-NR6 S(O)2 R4 ；R4 及R5 各自獨立為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C2 -C6 烯基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基羰基、未經取代或經取代之C3 -C10 環烷基-O-羰基、未經取代或經取代之C6 -C14 芳基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代 之雜環或-T2 -Q2 ；R6 為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T1 、T2 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；Q1 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q2 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環； Q3 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；Rc 為H、氰基、鹵素或-C(O)NR14 R15 ；且R14 及R15 各自獨立為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rc 為氰基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1 為H；R2 為-T1 -Q1 ；且Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H、鹵素、-NR4 R5 、-NR6 C(O)R4 或-NR6 S(O)2 R4 。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中T1 為鍵結；且Q1 為未經取代或經取代之苯基、或-C(O)OR7 。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Q1 為經一或多個基團取代之苯基，該等基團各自可相同或相異且選自下述之基：羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代 之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該C1 -C6 烷基係經胺基取代，其中該胺基係經一或兩個基團取代，該等基團各自可相同或相異且選自下述之基：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之雜環-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該胺基係經一或兩個未經取代或經取代之C1 -C6 烷基取代，該等烷基係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該C1 -C6 烷基係經選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基之C1 -C6 烷氧基取代。
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該胺基係經 一或兩個未經取代或經取代之C3 -C10 碳環取代，該等碳環係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  11. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該胺基係經兩個基團取代，該等基團各自可相同或相異且選自下述之基：未經取代或經取代之C1 -C6 烷基，其係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基；及未經取代或經取代之C3 -C10 碳環，其係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  12. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該C1 -C6 烷基係經選自下述之未經取代或經取代之雜環取代：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基及嗎啉基。
  13. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Q1 為-C(O)OR7 ，其中：R7 為-T3 -Q3 ；T3 為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基；Q3 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或 經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中T3 為甲基、乙基或正丙基連接基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Q3 為H。
  16. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Q3 為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基，該二-C1 -C6 烷基胺基係選自二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基或二丁基胺基。
  17. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中Rp1 、Rp2 、Rp5 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H或選自氟、氯或溴之鹵素。
  18. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中：T1 為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基；且Q1 為未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中該未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基係選自二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基或二異丙基胺基。
  20. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中該未經取代或經取代之雜環係選自吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、***啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、四氫哌喃基或二 氫苯並二噁基。
  21. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中Rp1 、Rp2 、Rp3 、Rp4 及Rp5 各自獨立為H、-NR4 R5 、-NR6 C(O)R4 或-NR6 S(O)2 R4 。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中：R6 為H；R4 為-T2 -Q2 ；T2 為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；且Q2 為未經取代或經取代之苯基。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中Q2為經一或多個基團取代之苯基，該等基團各自可相同或相異且選自下述之基：羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
  24. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自：
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式II所示： 或其鹽，其中：R1 及R2 各自獨立為H或-T1 -Q1 ，或R1 及R2 連同彼等所連接之氮原子一起形成未經取代或經取代之5至10員雜環，該等雜環包含0至4個選自N、O或S之額外雜原子；G為-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)NR6 -或-(CH2 )m -；R3 為H、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基-C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之雜芳基-C1 -c6 烷基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；R6 為H或未經取代或經取代之C1 -C6 烷基；T1 及T3 各自獨立為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基，或鍵結；Q1 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代 或經取代之C6 -C10 芳基胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環、-C(O)R7 、-C(O)OR7 或-C(O)NR7 R8 ；R7 及R8 各自獨立為-T3 -Q3 ，或R7 及R8 連同彼等所連接之氮原子一起形成可選擇地含有0至4個選自N、O或S之額外雜原子的未經取代或經取代之5至8員雜環；Q3 為H、羥基、鹵素、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之二-C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環或包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環；且m為0、1、2、3、4、5或6。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中：R1 為H；R2 為-T1 -Q1 ；G為-S(O)2 -、-C(O)-、-C(O)NR6 -或-(CH2 )m -； R6 為H；且m為0或1。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中：T1 為未經取代或經取代之C1 -C6 烷基連接基；Q1 為H或未經取代或經取代之苯基；且R3 為H或未經取代或經取代之苯基。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中T1 為甲基連接基。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中Q1 為H。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R3為經一或多個基團取代之苯基，該等基團各自可相同或相異且選自下述之基：羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、胺基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基胺基、未經取代或經取代二-C1 -C6 烷基胺基及未經取代或經取代之C1 -C6 烷基羰基胺基。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R3 為經一或多個基團取代之苯基，該等基團各自可相同或相異且選自下述之基：鹵素、氰基、未經取代之C1 -C6 烷基及未經取代之C1 -C6 烷氧基。
  32. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R3 為H；G為-(CH2 )m -；且m為0。
  33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中Q1為經一或多個基團取代之苯基，該等基團各自可相同或相異且選 自下述之基：羥基、鹵素、硝基、氰基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷基、未經取代或經取代之C1 -C6 烷氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳氧基、未經取代或經取代之C6 -C10 芳基、包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之C3 -C10 碳環及包含一或兩個5或6員環及1至4個選自N、O或S之雜原子的未經取代或經取代之雜環。
  34. 如申請專利範圍第26項之化合物，其係選自：
  35. 一種化合物，其係選自：
  36. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1或35項之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  37. 一種如申請專利範圍第36項之醫藥組成物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之細胞增生性病症。
  38. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該細胞增生性病症為癌前期病狀。
  39. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該細胞增生性病症為血液腫瘤或惡性腫瘤。
  40. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該細胞增生性病症為實體腫瘤。
  41. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該細胞增生性病症為癌症。
  42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、胰臟癌、***癌、腎臟癌、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、子宮內膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、卵巢癌、移位相關性腎細胞癌(RCC)、軟組織腺泡狀肉瘤(ASPS)、透明細胞肉瘤(CCS)或肝細胞癌。
  43. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該癌症為轉移性癌症。
  44. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該個體為人。
  45. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該藥物進一步包含治療有效量之第二種抗增生劑。
  46. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該第二種抗增生劑為激酶抑制劑、烷基化劑、抗生素、抗新陳代謝劑、解毒劑、干擾劑、多株或單株抗體、HER2抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、激素、有絲***抑制劑、MTOR抑制劑、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環類 藥、微管標靶藥物、拓撲異構酶毒性藥物或胞嘧啶核苷類似物藥物。
  47. 如申請專利範圍第45項之用途，其中該第二種抗增生劑為(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮。
  48. 如申請專利範圍第37項之用途，其進一步包含投予放射線治療。
  49. 一種具有下式結構之化合物： 或其鹽。
  50. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第49項之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
TW098145881A 2008-12-30 2009-12-30 經取代之５，６－二氫－６－苯基苯並〔f〕異喹啉－２－胺化合物類 TWI461410B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14143908P 2008-12-30 2008-12-30
US26050509P 2009-11-12 2009-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201035055A TW201035055A (en) 2010-10-01
TWI461410B true TWI461410B (zh) 2014-11-21

Family

ID=41682678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098145881A TWI461410B (zh) 2008-12-30 2009-12-30 經取代之５，６－二氫－６－苯基苯並〔f〕異喹啉－２－胺化合物類

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8357694B2 (zh)
EP (1) EP2379506B1 (zh)
JP (1) JP5739820B2 (zh)
KR (1) KR101714799B1 (zh)
CN (1) CN102325755B (zh)
BR (1) BRPI0923786C8 (zh)
CA (1) CA2748491C (zh)
DK (1) DK2379506T3 (zh)
ES (1) ES2554623T3 (zh)
IL (1) IL213787A (zh)
MX (1) MX2011006959A (zh)
TW (1) TWI461410B (zh)
WO (1) WO2010078421A1 (zh)
ZA (1) ZA201104706B (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2013012681A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Tricyclic inhibitors of kinases useful for the treatment of proliferative diseases
GB2499666A (en) * 2012-02-27 2013-08-28 Nanyang Polytechnic Mcl-1 inhibitors for the treatment of conditions associated with proliferative disorders
EA036592B1 (ru) 2012-06-13 2020-11-26 Инсайт Холдингс Корпорейшн Замещенные трициклические соединения как ингибиторы fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
WO2014172644A2 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA2956270C (en) 2014-08-18 2022-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
CN107074769B (zh) * 2014-09-05 2020-04-07 艾科尔公司 用于治疗增生性病症的组合物和方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2018007414A (es) * 2015-12-17 2018-11-09 Arqule Inc Formas solidas de compuestos de 5,6-dihidro-6-fenilbenzo[f¬]isoqui nolin-2-amina sustituidos.
TWI748972B (zh) * 2015-12-17 2021-12-11 美商亞闊股份有限公司 製備經取代5,6-二氫-6-苯基苯并[f]異喹啉-2-胺之方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JPWO2019189241A1 (ja) 2018-03-28 2021-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝細胞癌治療剤
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CA3099287A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CN110669015A (zh) * 2018-07-03 2020-01-10 上海喀露蓝科技有限公司 一种fgfr抑制剂的制备方法
CN112771049B (zh) 2018-09-27 2024-01-26 贝达药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂及其应用
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2022111634A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 成都赛璟生物医药科技有限公司 杂芳基并喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113354630B (zh) * 2021-06-30 2022-11-01 江南大学 一种5,6-二氢苯并[h]喹唑啉类化合物及其应用
WO2023072913A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Twentyeight-Seven, Inc. Benzo[h]quinazoline-4-amine derivatives for the treatment of cancer
WO2023196629A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Redona Therapeutics, Inc. Benzo[h]quinazoline-4-amine derivatives for the treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2623846A1 (de) 1976-05-28 1977-12-15 Hoechst Ag 4-chinazolinyl-guanidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
IT1154024B (it) 1982-09-22 1987-01-21 Lepetit Spa Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione
US4625026A (en) 1982-12-30 1986-11-25 Biomeasure, Inc. 2-amino-4-oxo-tricyclicpyrimidines having antiviral activities against herpes simplex virus type II infections
US4814335A (en) 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
DD240010A1 (de) 1985-03-22 1986-10-15 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung von substituierten 2-imino-1h-pyridin-1-aminen
SU1540240A1 (ru) 1988-05-16 1995-09-10 Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 5-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-АМИНО -8,9-ДИГИДРО -8,8-ДИМЕТИЛ-3, 6Н- ПИРАЗОЛО [3,4-B] ПИРАНО[[4′,3′-d]] ПИРИДИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
DD280109A1 (de) 1989-02-22 1990-06-27 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine
SU1626648A1 (ru) 1989-07-20 1995-09-27 Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 1-амино-8,9- дигидро-5,8,8- триметил-3,6н- пиразоло[3,4-b] тиопирано [4,3-d]пиридин или его гидрохлорид, обладающие противосудорожной активностью
DE4117802A1 (de) 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
WO1995008539A1 (en) 1993-09-24 1995-03-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Improved methods for preparing bis-imide compounds
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6262059B1 (en) * 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
CN1118460C (zh) * 1995-10-02 2003-08-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5HTzc-受体拮抗剂的嘧啶衍生物
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6191123B1 (en) 1999-03-19 2001-02-20 Parker Hughes Institute Organic-arsenic compounds
GB9929685D0 (en) 1999-12-15 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR20020083533A (ko) 2000-03-31 2002-11-02 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 복소환 유도체 및 의약
KR20030085005A (ko) 2001-03-19 2003-11-01 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 진양제
WO2005014727A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-17 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Black pigment compositions
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005056534A1 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Reference standard for characterization of rosuvastatin
US7169802B2 (en) * 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
ATE455777T1 (de) * 2004-07-23 2010-02-15 Medicines Co Leipzig Gmbh Substituierte pyridoä3',2':4,5üthienoä3,2- düpyrimidine und pyridoä3',2':4,5üfuroä3,2-dü- pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
ATE486872T1 (de) 2005-02-09 2010-11-15 Arqule Inc Maleimid-derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs
AU2005335876A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Protherics Medicines Development Limited Cleavage of antifolate compounds
CN101421268B (zh) 2006-02-15 2016-01-06 Abbvie公司 作为有效parp抑制剂的吡唑并喹诺酮
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
CN110551105B (zh) 2006-12-29 2022-10-18 里格尔制药公司 用作axl抑制剂的取代***

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011006959A (es) 2011-12-06
WO2010078421A1 (en) 2010-07-08
TW201035055A (en) 2010-10-01
CN102325755A (zh) 2012-01-18
IL213787A0 (en) 2011-07-31
JP2012514045A (ja) 2012-06-21
KR101714799B1 (ko) 2017-03-09
CN102325755B (zh) 2015-07-01
ES2554623T3 (es) 2015-12-22
BRPI0923786C1 (pt) 2021-05-11
IL213787A (en) 2014-08-31
CA2748491A1 (en) 2010-07-08
EP2379506A1 (en) 2011-10-26
ZA201104706B (en) 2012-08-29
JP5739820B2 (ja) 2015-06-24
US20100239525A1 (en) 2010-09-23
KR20110099790A (ko) 2011-09-08
BRPI0923786B1 (pt) 2020-11-24
DK2379506T3 (en) 2015-12-14
BRPI0923786C8 (pt) 2021-05-25
AU2009335010A1 (en) 2011-07-21
CA2748491C (en) 2019-08-06
US8357694B2 (en) 2013-01-22
AU2009335010A8 (en) 2011-08-11
WO2010078421A8 (en) 2011-10-27
BRPI0923786A2 (pt) 2016-07-26
EP2379506B1 (en) 2015-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI461410B (zh) 經取代之５，６－二氫－６－苯基苯並〔f〕異喹啉－２－胺化合物類
US8563567B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
US8580803B2 (en) Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
TWI585086B (zh) 經取代咪唑並吡啶基－胺基吡啶化合物
US8497276B2 (en) Substituted indolo-piperidine compounds
US8815854B2 (en) Substituted imidazopyridinyl compounds
US8541407B2 (en) Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
US8410144B2 (en) Substituted indolo-pyridinone compounds
US20160067260A1 (en) Compositions and Methods for Treating Proliferation Disorders
AU2010232731A1 (en) Substituted dipyrido-pyrimido-diazepine and benzo-pyrido-pyrimido compounds
US8293892B2 (en) Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepine compounds
AU2009335010B2 (en) Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f] isoquinolin-2-amine compounds
US8906928B2 (en) Substituted pyrazolo-pyrrolo-pyridine-dione compounds