CN1118460C - 作为5HTzc-受体拮抗剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了嘧啶衍生物及其可药用盐，其表现出有用的药理特性，尤其是用作5HT2c受体拮抗剂。本发明也涉及制剂和治疗方法。

Description

作为5HT2c-受体拮抗剂的嘧啶衍生物
本发明涉及式I新的嘧啶衍生物和其可药用酸加成盐：其中：R1，R2，R3，R4和R5独立为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，或三氟甲基；X为氧，硫，NR7，或CH2；Y为氧，硫，NR7，或(CH2)n；
其中n为0，1，或2，
R7为氢或低级烷基；R6为低级烷基或选择性取代的芳基；其表现出有用的药理活性，包括用作5HT2c受体拮抗剂。
5-羟色胺，一种具有复杂药理特性的神经递质，于1948年首次被发现，随后便成了大量研究的主题。5-羟色胺，又称为5-羟基β-吲哚基乙胺(5-HT)，中枢或周围地作用于不同的5-HT受体。目前将5-HT受体分成四个主要亚类：5-HT1，5-HT2，5-HT3和5-HT4受体及其亚型。5-HT1和5-HT2亚型也是异质的。
5-HT2c受体，首先显示为5-HT1c亚型的特征(见Pazos等人(1984)，Eur.J.phearmacol.，106，539-546)，随后认定为属于5-HT2受体家族(见Pirtchett等人，(1988)，EMBO J.，7，4135-4140)，广泛分布在人脑中(见pazos等人(1987)，Neuroscience，21，97-122)。现有证据有力地支持5-HT2c受体拮抗剂对治疗焦虑症(例如一般焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为病)，酒精中毒和对其它药物滥用成瘾，抑郁症，偏头痛，睡眠障碍，进食障碍(如神经性厌食症)和***异常***的治疗作用。(见Kennett(1993)，Curr.Opin.Invest.Drugs，2，317-362)。1-(3-氯苯基)哌嗪作为5-HT2c受体激动剂，非选择性5-HT2c/2A受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂的临床和实验药理支持这些治疗适应症(见Kennett(1993)，同上；和Kennett等人，(1994)，Br.J.pharmacol.，111，797-802)。5-HT再摄入抑制剂对当前对强迫观念与行为病，酒精中毒和抑郁症的选择治疗(以及正广泛接受用于治疗恐慌症和偏头痛)，在5-HT2C受体长期给药及随后的改变(脱敏)后发挥其治疗效能，这再一次支持了已公开的5-HT2C拮抗剂治疗适应症。因此，选择性5-HT2C受体拮抗剂在效能，显效快和副作用低等各方面提供了显著的治疗优点(参见Kennett(1993)，同上)。
本发明也涉及含有治疗有效量式I化合物或其可药用盐和一种或多种可药用无毒载体的药剂。
另一方面，本发明涉及通过给予需要治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其可药用盐治疗通过用5-HT2C受体拮抗剂治疗可缓解疾病的治疗哺乳动物的方法。
这里所用的：
“烷基”意指含1-8个碳原子的直链或支链饱和烃链，如甲基、乙基，丙基，叔丁基，正己基，正辛基等。
除非另有指示，“低级烷基”指含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，丁基，正己基等。
“低级烷氧基”指-O-(低级烷基)，其中低级烷基如这里所定义。
除非另有指示，“卤素”指氟，氯，溴或碘。
术语“芳基”指单环或双环芳香环，包括碳环和杂环。芳基的实例包括苯基，萘基，噻吩，呋喃，咪唑，吡啶，嘧啶和吲哚。芳基可在芳环的任何位置连到连接基团“Y”上。
“选择性的”或“选择性地”指随后描述的事情或条件可发生，也可不发生，这种描述中包括该事情或条件发生的情况和它不发生的情况。例如“选择性取代的芳基”指上述芳基可被选自低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，三氟甲基和卤素的取代基取代或也可不被它们取代，包括未取代的芳基和一、二或三取代的所有可能异构体芳基。
术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指连同所述反应条件下惰性的溶剂[包括例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿(“CHCl3”)，二氯甲烷(或“CH2Cl2”)，***，乙酸乙酯，丙酮，甲乙酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶等]。除非相反指定，本发明反应所用的溶剂为惰性溶剂。
“可药用酸加成盐”指保留生物学有效性和游离碱性能但并未在生物及其它方面不理想的、与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸，草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的那些盐。
这里所用的术语“治疗”包括对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，包括：
(I)可预防尚未确诊但易患该病的患者疾病发生；
(ii)抑制疾病，即防止疾病发展；或
(iii)缓解疾病，即让疾病消退。
术语“治疗有效量”指当给予需要治疗的哺乳动物时足以实现上述治疗的式I化合物量。治疗有效量随患者和治疗的病态，疾病严重程度和给药方式的变化而变化，并可由本领域普通技术人员按常规决定。
这里所用的术语“可用5HT2C拮抗剂治疗缓解的疾病”包括本技术领域公认用通常对5HT2C受体有亲合性的化合物可有效治疗的疾病和已发现用本发明具体的式I化合物可有效治疗的疾病。这些疾病包括(但不限于)焦虑症(例如一般焦虑症，恐慌症，强迫观念与行为病)，酒精中毒，和对其它药物滥用成瘾，抑郁症，偏头痛，睡眠障碍，进食障碍(如神经性厌食症)和***异常***。
下面举例说明的式I化合物将用所指定位体系命名：
Figure C9619738500091
其中R1，R2，R3和R5为氢，R4为甲氧基，X为CH2，Y为NH，且R6为3，4，5-三甲氧基苯基的式I化合物命名为：
7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉。
在本发明化合物族中，一类优选的化合物包括其中X为CH2的式I化合物。在这类化合物中优选的一组包括其中R5为氢和R6为选择性取代芳基的化合物。在这组中一种优选的下位组包括其中Y为-NR7，尤其是其中R7为氢的那些化合物。在该下位组中优选R1，R2，R3和R4为低级烷氧基，尤其是其中R4为甲氧基且R1，R2和R3为氢。更优选的是其中R6为被低级烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基一、二或三取代的苯基，或其中R6为选择性取代的吲哚，尤其是N-甲基取代的吲哚的那些化合物。
一种制备式I化合物的方法示于下面反应流程I中。该方法对于制备其中Y为氮的式I化合物是优选的。
                      反应流程
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如本发明简要说明中所定义。
式(3)化合物可按如下制备：
起始的式(2)1-四氢萘酮可从市场上获得，例如可从AldrichChemical公司购得，或可按本领域熟知方法制备。为了制备式(3)化合物，用大约1-1.5摩尔当量，优选约1.1摩尔当量非亲核碱如二异丙基氨基锂，叔丁醇钾等处理式(2)化合物。反应优选在醚溶剂(例如***，二甲氧基乙烷，二噁烷或四氢呋喃，优选***和四氢呋喃的混合物)中于大约0℃温度下进行约15分钟。成盐基本完全后，加入酰化剂例如式R5C(O)R的酯，其中R为低级烷基且R5如上定义但不为卤素，例如甲酸乙酯，乙酸甲酯等，在约45分钟内让温度上升至约室温。用通常方法分离式(3)产物2-甲酰基-1-四氢萘酮衍生物，优选不经纯化直接将其用于下步反应。
可按如下描述制备式(4)化合物
在催化量强酸，优选浓硫酸存在下使通式(3)化合物与醇，优选甲醇反应，可将式(3)2-甲酰基-1-四氢萘酮衍生物转变成相应的式(4)的2-烯醇醚。反应优选在大约醇的回流温度下进行约5分钟-2小时，优选约15分钟。用常规方法，优选通过沉淀和过滤分离式(4)产物2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮衍生物，无需纯化即可将其用于下步反应中。
可按如下步骤生产式(5)化合物
式(4)的2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮衍生物与2-甲基-2-硫代假脲反应，得到相应的式(5)喹唑啉衍生物。反应优选在醚溶剂(例如***，二甲氧基乙烷，二噁烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃)中于溶剂回流温度，优选约70℃下反应约5-30小时，优选约16小时。用常规方法分离式(5)产物2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉衍生物。
可按如下所述制备本发明化合物：
式(5)2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉衍生物与式(6)化合物阴离子反应，其中R6和Y如上定义。优选通过与强碱如正丁基锂或氢化钠反应产生阴离子。反应优选在醚溶剂(如***，二甲氧基乙烷，二噁烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃)中于溶剂回流温度，优选约70℃下反应约1-10小时，优选约4小时。用常规方法分离式I产物2-取代-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉衍生物。然后可将该化合物转变成酸的盐，优选盐酸盐。
从式(5)化合物制备式(I)化合物的另一方法示于下面反应流程1A中
反应流程IA
按照该方案可按如下制备式(5a)化合物：
在惰性溶剂，优选二氯甲烷中使式(5)的2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉衍生物与氧化剂，优选间氯过苯甲酸反应。反应优选在约-30至-70℃，优选约-50℃下进行约5分钟-5小时，优选约30分钟。用常规方法分离式(5a)产物2-甲亚砜-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉衍生物，然后用反应流程I中将(5)转变为I的方法将其转变为式I化合物。
制备式I化合物的另一方法示于反应流程II：
反应流程II
按反应流程I所示制备的式(4)2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮衍生物与式(7)化合物反应，式(7)中R6和Y如上定义。式(7)化合物可从市场上获得如可从Aldrich购得或可通过J.Org.chem.(1992)，57卷，2497和“Organic Functional GroupPreparation”III卷，第2版，S.R.Sandler和W.Karo，AcademicPress公司(1989)中所示方法制备。反应优选在醚溶剂(例如***，二甲氧基乙烷，二噁烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃)中于溶剂回流温度，优选约70℃下进行约1-10小时，优选约4小时。用常规方法分离式I产物2-取代的-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉衍生物。然后可将该化合物转变成酸的盐，优选盐酸盐。
如果需要，可通过任何适当的分离或纯化方法如过滤，萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱，制备低或高压液相色谱或这些方法的结合来实现这里所述化合物和中间体的分离和纯化。适当分离方法的具体描述可参照下面所述制备方法和实施例。当然，也可使用其它相当的分离方法。
式I化合物是碱性的，因此可转变成相应的酸加成盐。
通过用至少一种化学计量量的适当酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理来实现转变。典型地，游离碱溶解在惰性有机溶剂如***，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，酸加到类似溶剂中。温度保持在0℃-50℃。所得盐自发沉淀或可用弱极性溶剂从溶液中析出。
通过用至少一种化学计量量的适当碱如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨等处理可将式I化合物的酸加成盐转变成相应的游离碱。
总之，按照本发明可通过下面方法生产式I化合物和其可药用酸加成盐：
a)式(5)的化合物与式R6YH化合物的阴离子反应，其中R6和Y的定义如上，或
b)式(5a)的化合物
Figure C9619738500141
与式R6YH化合物的阴离子反应，其中R6和Y如上定义，或
c)式(4)的化合物与式(7)R6YC(NH)NH2化合物反应，其中R6和Y如上定义，且如果需要，
d)将式I化合物转变成可药用酸加成盐。
如上所述，本发明化合物为选择性5-HT2C受体拮抗剂。通过克隆的大鼠5-HT2C受体结合测定来测量对5-HT2C受体的亲合性(详细见下面实施例11)。通过测量化合物抑制5-HT诱导的/5-HT2C介导的细胞代谢活性增加的倾向性，在克隆的大鼠5-HT2C受体转染的NIH3T3细胞中测定拮抗性能(更详细说明见下面实施例12)。因此，本发明化合物用于治疗可因阻断5-HT2C受体而改善的疾病。例如，临床实验证据支持了5-HT2C受体拮抗剂治疗焦虑症的治疗作用。当给予自愿者时，5-HT2C受体激动剂1-(3-氯苯基)哌嗪(mCPP)引起焦虑(见Charney等人(1987)，Psychopharmacology，92，14-24)。MCPP也产生大鼠忧虑作用，群体性相互作用(SI)及提高焦虑的X-迷津模型，这些作用被非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂但不被选择性5-HT2A受体拮抗剂所阻断(见Kennett等人，(1989)，Eur.J.pharmacol.，164，445-454和Kennett(1993)，同前)。另外，非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂本身在SI和Geller Seifter冲突试验中产生抗焦虑作用，而选择性5-HT2A受体拮抗剂不具有这种性能。
而且，当给予恐慌症患者或强迫观念与行为病患者时，mCPP增加恐慌和/或焦虑水平(见Charney等人，(1987)，同前，和Zohar等人(1987)，Arch，Gen，Psychiat.，44，946-951)。这样，现有证据支持选择性5-HT2C受体拮抗剂用于治疗一般焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为症。
可用现有技术认可的Grawley和Goodwin两室探索性模型实验测定抗焦虑活性(例如见Kilfoil等人(1989)Neuropharmacology，28(9)，901-905)。简言之，该方法测量化合物影响小鼠在新的明亮区域内正常焦虑的程度(更详细见下面实施例32)。
临床实验证据支持选择性5-HT2C受体拮抗剂治疗化学依赖性的治疗作用。戒除酒精后5-HT2C受体激动剂mCPP引起对酒精成瘾(见Benkelfat等人(1991)，Arch.Gen.Psychiat，48，383)。相比而言，非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂利坦色林可降低大鼠酒精成瘾(见Meert等人，(1991)，Drug Development Res.24，235-249)，而选择性5-HT2A受体拮抗剂酮色林对酒精成瘾无作用(见Kennett等人(1992)，J.Psychopharmacol，Abstr A26)。在大鼠成瘾模型中利坦色林也降低***和芬太尼的成瘾性(见Meert等人(1991)，Drug Development Res.25，39-53和Meert等人(1991)，Drug Development Res.25，55-66)。临床研究表明利坦色林降低慢性酒精成瘾中的酒精摄入(见Monti等人(1991)Lancet.337，60)且用于戒除其它药物滥用的患者(见Sadzot等人(1989)Psychopharmacology，98，495-499)。这样，目前的证据支持选择性5-HT2C受体拮抗剂用于治疗酒精中毒和对其它药物成瘾。
可通过鼠戒断焦虑试验(一种可接受的测定)来实验测定药物滥用戒断过程中化合物的改善作用(例如见Carboni等人(1988)，Eur.J.pharmacol，151，159-160)。该方法利用上述探索性模型来测量化合物改善在用成瘾性物质长期处理，然后突然停止处理后发生的戒断症状的程度(更详细见下面实施例33)。
临床证据支持了选择性5-HT2C受体拮抗剂治疗抑郁症的治疗作用。例如，非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂表现出治疗抑郁症的临床效能(见Murphy(1978)，Brit.J.pharmacol.，5，815-855；Kliester等人，(1988)，pharmacopsychiat.，21，391-393；和Camara(1991)，Biol.Psychiat.，29，201A)。而且，实验结果表明常规抗抑郁药发挥治疗效能的机制是通过serontinergic***的适应性改变(见Anderson(1983)，Life Sci.32，1791-1801)实现的。例如，用单胺氧化酶抑制剂长期治疗降低了mcpp-诱导的/5-HT2C介导的不同功能反应。选择性5-HT再摄入抑制剂表现出相似结果。这些发现表明提高神经元外5-HT水平的治疗脱敏5-HT2C受体功能，它反过来引起或有助于抗抑郁活性(见Kennett(1993)，同上)。
临床证据支持选择性5-HT2C受体拮抗剂治疗偏头痛的治疗作用。当给予志愿者时，5-HT2C受体激动剂mcpp引起偏头痛样的头痛。相比而言，非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂为临床有效的抗偏头痛药，而选择性5-HT2A受体拮抗剂酮色林则不是(见Winther(1985)，Cephalalgia，5，402-403)。而且，实验结果表明长期服用偏头痛预防药5-HT再摄入抑制剂的临床效能是由于5-HT2C受体的脱敏(见Kennett(1993)，同上，和上述关于5-HT2C受体脱敏及抑制的讨论)。
临床证据支持了5-HT2C受体拮抗剂治疗睡眠障碍的治疗作用。当5-HT2C受体激动剂mcpp给予志愿者时，它减少总的睡眠时间，睡眠效率，慢波睡眠(SWS)和快眼动睡眠(见Lawlor等人(1991)Biol.Psychiat.，29，281-286)。相比而言，非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂利坦色林增加SWS，减少睡眠潜伏期，改善健康志愿者主观睡眠质量(见Idzikowski等人，(1986)，Brain Res.378，164-168；Idzikowski等人(1987)，Psychopharmacology，93，416-420；Declerck等人(1987)，Curr.Therap.Res.41，427-432；和Adam等人(1989)，Psychopharmacology，99，219-221)。这样，即使起到5-HT2C受体刺激和5-HT2C受体拮抗的相反作用，选择性5-HT2C受体拮抗剂仍具有治疗睡眠障碍的特定治疗价值(见Kennett(1993)，同上)。
临床证据支持5-HT2C受体拮抗剂治疗进食障碍的治疗作用。非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂显示出增加食欲和体重。因此，有一些临床证据支持选择性5-HT2C受体拮抗剂用于治疗神经性厌食症。
实验证据支持5-HT2C受体拮抗剂治疗***异常***的治疗作用。MCPP引起大鼠******，非选择性5-HT2C/2A受体拮抗剂阻断这种作用，而选择性5-HT2A受体拮抗剂不阻断这种作用(见Hoyer(1989)，FozardJ.(ed.)，5-HT的周围作用，牛津大学出版社，牛津，72-99)。一般给药
在用本发明化合物治疗上述疾病时，可通过任何可接受的给药方式，包括口服，非经肠和其它***给药路线，给予活性化合物及这里所述盐。可以使用任何药物学上可接受的给药方式，包括固体、半固体或液体剂型如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液等，优选适于单独给予准确剂量的剂型，或以预先决定速率延迟给予化合物的持续或控制释放剂型。组合物一般包括常用药物载体或赋形剂和式I活性成分或其可药用盐，另外，可以包括其它治疗剂，药剂，载体，辅料等。
所给活性化合物量当然取决于所治疗的患者，疾病严重程度、给药方式和处方医生的判断。然而，口服，非肠道和其它***给药路线的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。对于平均体重70kg人来说，这等于0.7-1400mg/天，或优选7-700mg/天。
治疗这些疾病的本领域普通技术人员依据个人知识和本申请公开的内容无需过多的实验就能判断对给予疾病的式I化合物的治疗有效量。
对于固体组合物，可以使用常用的非毒性固体载体，包括例如药物级的甘露糖素，乳糖，纤维素，纤维素衍生物，sodiumcrosscarmellose，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁等。用例如聚亚烷基二醇，乙酰基化甘油三酯等作为载体可将上述活性化合物配制成栓剂。可通过将上述活性化合物和选择性的药物辅料溶解或分散在载体如水、盐水，右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中形成溶液或是悬浮液来制备可液体给药的组合物。如果需要，药物组合物也可含少量非毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，单月桂酸脱水山梨醇酯，三乙醇胺乙酸钠，单月桂酸脱水山梨醇酯，油酸三乙醇胺等。对本领域技术人员来说，制备这些剂型的实际方法是已知的，或将是显而易见的，例如见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack出版公司，Easton，宾西法尼亚，第15版，1975。无论如何组合物或制剂都将含有缓解患者症状有效量的活性成分。
可以制备含0.25-95％活性成分(式I化合物或其盐)，其余为非毒性载体的剂型或组合物。
对于口服给药来说，通过加入任何一种通常使用的赋形剂如药物级甘露糖醇，乳糖，纤维素、纤维素衍生物、sodium crosscarmellose、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等形成可药用非毒性组合物。这类组合物呈现溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放组合物等形式。这类组合物可含1％-95％，更优选2-50％，最优选5-80％的活性成分。
非经肠给药一般特征为注射，或皮下或肌内或静脉内注射。可以常用形式，或呈液体溶液或悬浮液，适于在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或呈乳浊液形式，制备注射剂。适应的赋形剂例如为水，盐水，右旋糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要，药物组合物也可含少量非毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，单月桂酸脱水山梨醇酯，油酸三乙醇胺，三乙醇胺乙酸钠等。
非经肠给药的最近设计的方法植入缓慢释放或持续释放***，这样保持剂量为恒定水平。例如见US专利3,710,795。
含在这类非经肠组合物中活性成分百分率高度依赖于其具体性质以及化合物活性和患者的需要。然而，可以使用活性成分百分比为0.1％-10％的溶液，如果组合物为随后将稀释成上述百分比的固体，那么百分比将更高。优选组合物在溶液中含0.2-2％活性成分。
当用本发明化合物治疗与异常高眼内压有关的眼病时，可通过任何药物学上可接受的给药方式给药，只要其提供足够的局部浓度来实现所需的反应。这些包括通过滴液直接给入眼睛和控制释放的植入物，以及前面所述的***给药。
直接用于眼睛的滴液或溶液一般为含0.1％-10％，最优选0.5％-1％活性成分和适当缓冲剂、稳定剂和防腐剂的灭菌水溶液。如果可能，溶质总浓度应保证所得溶液与泪液等渗(尽管这并非绝对必要)，且pH在6-8范围内。典型的防腐剂为乙酸苯基汞，乙基汞硫代水杨酸钠，氯丁醇，和氯苄烷铵。典型的缓冲体系和盐主要为例如柠檬酸盐、硼酸盐或磷酸盐，适当的稳定剂包括甘油和多乙氧基醚。通过将溶质溶于适量水中，调节pH至约6.8-80，再用水调制到最后容积，和用本领域已知方法将制剂灭菌来简单地配制水溶液。
所得组合物剂量水平当然取决于滴液浓度，患者病情和个体对治疗反应程度。然而，以每天每只眼睛大约2-10滴活性成分的0.5％溶液的比率给予典型的眼用组合物。
为以任何方便方式给药，本发明组合物也可按与适用于哺乳动物的其它局部应用的组合物类似方式配制。借助于任一种药物载体或赋形剂这些组合物可以任何常用方式使用。对于局部给药来说，可药用无毒组合物可采用半固体、液体或固体形式，例如凝胶、霜剂、洗剂、溶液、悬浮液、软膏、粉末等。例如，用乙醇，丙二醇、碳酸1，2亚丙酯(propylene carbonate)，聚乙二醇、己二酸二异丙酯、甘油、水等和适当的凝胶剂如聚羧乙烯制剂、Klucels等将活性成分配成凝胶。如果需要，组合物也可含少量无毒辅助物质如防腐剂、抗氧化剂、pH缓冲剂、表面活性剂等。对本领域技术人员来说，制备这些剂型的方法是已知的，或将是显而易见的，例如见 Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，Easton宾西法尼亚，第16版，1980。
优选药物组合物连续地以单位剂型给药或当具体要求缓解症状时任意地以单位剂型给药。实施例4-10描述了含式I化合物的代表性药物组合物。
下面实施例和制备例举例说明本发明，但并不限制其范围。
制备例1
3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯胺的制备A 1，3-二甲氧基-2-乙氧基苯的制备
在氮气氛下向搅拌的2，6-二甲氧基苯酚(10g)的二甲亚砜(100ml)溶液中加入氢氧化钠(3.2g)的水(20ml)溶液。加热混合物至50℃，加入碘乙烷(12.4g)，于50℃持续搅拌4小时，产物倒入1升水中，用***萃取混合物。顺序用20％氢氧化钠，水和盐水洗萃取液，然后在硫酸镁上干燥。减压除去溶剂得到无色油状1，3-二甲氧基-2-乙氧基苯(6.71g)B 3，5-二甲氧基-4-乙氧基硝基苯的制备
于室温下将A中所得油溶于乙酸(15ml)中，搅拌，滴加70％硝酸(4.1ml)，温度保持在30-50℃。30分钟后混合物倒入水中，滤出沉淀固体。用乙醇重结晶固体，得到3，5-二甲氧基-4-乙氧基硝基苯(3.5g)。从滤液中得到另外2.8g。C 3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯胺的制备
B产物(1.2g)溶于无水乙醇(50ml)中，加10％钯/炭催化剂，在氢气保护下于室温搅拌混合物8小时。滤出催化剂，减压从滤液中除去溶剂，得到3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯胺(1.02g)，熔点88-89℃。
                        制备例2
            N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺的制备
         A3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酸乙酯的制备
于室温下向3，4，5-三甲氧基苯胺(6g)的四氢呋喃(125ml)溶液中加入碳酸钾(5.42g)，随后加氯代甲酸乙酯(3.55g)。于室温搅拌混合物48小时，然后减压除去溶剂。用***与残余物一起搅拌，过滤。用丙酮萃取保持在过滤器上的固体，合并有机萃取液，减压从合并的萃取液中除去溶剂，得到残余物3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酸乙酯(6.05g)。B N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺的制备
向3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酸乙酯(6.0g)的四氢呋喃(150ml)溶液中滴加氢化锂铝在四氢呋喃(23.5ml)中的1M溶液。于室温搅拌混合物1小时，然后回流1小时。冷却产物，滴加入过量的1M氢氧化钠。滤出沉淀，滤液在乙酸乙酯和水中分离。在硫酸镁上干燥有机相，减压除去溶剂。残余物再溶于乙酸乙酯中，用2M盐酸洗。用乙酸乙酯洗水相，用1M氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥有机相，减压除去溶剂，得到N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺。
                       制备例3
                  式(3)化合物的制备A 其中R1，R2、R3为氢且R4为甲氧基的(3)的制备
随着搅拌向0℃5-甲氧基-1-四氢萘酮(10g)的***(100ml)溶液中加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃(68ml)溶液。15分钟后，一次加入甲酸乙酯(25g)，在45分钟内让反应混合物升至室温。混合物倒入水(500ml)中，用***萃取，在硫酸镁上干燥醚萃取液，减压除去溶剂，得到2-甲酰基-5-甲氧基-1-四氢萘酮(10.2g)，熔点67-68℃。B改变R1、R2、R3和R4的(3)的制备
类似地，用
1-四氢萘酮；
6-甲氧基-1-四氢萘酮；
6-氯-1-四氢萘酮；
7-甲氧基-1-四氢萘酮；替代5-甲氧基-1-四氢萘酮，并按制备例3A的步骤，制备下面式(3)化合物：
2-甲酰基-1-四氢萘酮；
2-甲酰基-6-甲氧基-1-四氢萘酮；
2-甲酰基-6-氯-1-四氢萘酮和
2-甲酰基-7-甲氧基-1-四氢萘酮。C改变R1、R2、R3和R4的(3)的制备
类似地，用式(2)的其它化合物替换5-甲氧基-1-四氢萘酮并按上述制备例3A的步骤，制备式(3)的其它实施例化合物。
                      制备例4
                 式(4)化合物的制备
A 其中R1，R2，R3为氢且R4为甲氧基的(4)的制备
向2-甲酰基-5-甲氧基-1-四氢萘酮(10.1g)的无水甲醇(100ml)溶液中加3滴浓硫酸，混合物回流15分钟。溶液倒入500ml冰水中，滤出所得固体，用水洗，真空干燥，得到褐色固体(9.78g)。该产物1H NmR谱表明为所需的产物5-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮，污染有大约10％的相应缩醛衍生物，无需纯化，混合物直接用于下步。B 改变R1，R2，R3和R4的(4)的制备
相似地，用式(3)的其它化合物替换2-甲酰基-5-甲氧基四氢萘酮并按上述制备例4A的步骤，制备下面式(4)化合物：
6-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮C变化R1，R2，R3和R4的(4)的制备
类似地，用式(3)的其它化合物替换2-甲酰基-5-甲氧基四氢萘酮并按上面制备例4A的制备，制备式(4)的其它实施例化合物，例如：
2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮；
6-氯-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮；和
7-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮。
                   制备例5
              式(5)化合物的制备A 其中R1，R2，R3为氢，R4为甲氧基且X为CH2的(5)的制备
向5-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮(9.78g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(8.34g)，随后加碳酸钾(9.7g)，混合物回流过夜。然后减压除去溶剂，用***搅拌残余物，过滤。浓缩滤液得到棕色固体，用乙醇结晶后得到亮棕色固体7-甲氧基-2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]-喹唑啉(8.3g)。
在脱色炭存在下一少份(1.016g)该固体溶于热乙醇(50ml)中，过滤，向热滤液中加水直到溶液变混浊。冷至0℃，得到白色结晶，滤出，真空干燥，熔点106.1-106.8℃。B 变化R1，R2，R3和R4的(5)的制备
类似地用式(4)的其它化合物替换5-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮并按上面制备例5A的步骤，制备下面式(5)化合物：
8-甲氧基-2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉；C变化R1，R2，R3和R4的(5)的制备
类似地用式(4)的其它化合物替换5-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮并按上面制备例5A的步骤，制备式(5)的其它实施例化合物，例如
2-甲硫基-1-四氢萘酮；
8-氯-2-甲硫基-1-四氢萘酮；和
9-甲氧基-2-甲硫基-1-四氢萘酮。
                  制备例6
             式(5a)化合物的制备A其中R1，R2，R4为氢，R3为甲氧基，且X为CH2的(5a)的制备
向8-甲氧基-2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉(300mg)的冷至-50℃的二氯甲烷(25ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(400mg)。于-50℃搅拌混合物30分钟，然后于-30℃搅拌30分钟，用1M氢氧化钠水溶液萃取。在硫酸镁上干燥有机相，减压除去溶剂，得到8-甲氧基-2-甲基亚砜-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉。
                 实施例1
             式I化合物的制备A I的制备，其中R1，R2，R3，R5为氢，R4为甲氧基，R6为3，4，5-三甲氧基苯基，X为CH2且Y为NH
于室温氮气氛下向3，4，5-三甲氧基苯胺(0.401g)的四氢呋喃溶液中分批加入氢化钠(60％油分散液，0.16g)，持续2-3分钟。搅拌混合物15分钟，然后加入7-甲氧基-2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉(0.258g)，混合物回流4小时。反应混合物倒入300ml水中，滤出所得黄色沉淀，用戊烷洗，真空干燥，得到7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉(0.3042g)。盐酸盐的制备
在热乙醇(15ml)中浆化该产物(0.271g)，加入1ml 3M盐酸的乙醇溶液。得到橙黄色溶液，从中很快形成橙黄色结晶。混合物冷却至0℃，过滤，用***洗固体，得到橙黄色固体7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐(0.265g)，熔点228-229.5℃。B 改变R1，R2，R3，R4，R5和R6的I的制备：
类似地用3，4，5-三乙氧基苯胺或4-乙氧基-3，5-二甲氧基苯胺替代3，4，5-三甲氧基苯胺并按上面实施例1A的步骤，制备下面式I化合物：
7-甲氧基-2-(3，4，5-三乙氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉，熔点178.3-178.7；
7-甲氧基-2-(3，4，5-三乙氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点233.7-234.6；
7-甲氧基-2-(3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉；
7-甲氧基-2-(3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐；熔点246-246.5；
8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点212.8-213.7℃；
8-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点213-214℃；
8-甲氧基-2-(3，5-二甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点220-221℃；
8-甲氧基-2-(3，4-亚甲二氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点237-238℃；
8-甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点215-217℃；
8-甲氧基-2-(2，4-二甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点230-231℃和
8-甲氧基-2-[N-(3，4，5-三甲氧基苯基-N-甲氨基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点199-210℃。C 变化R1，R2，R3、R4，R5、R6、X和Y的I的制备
类似地用式(6)的其它化合物选择性地替换3，4，5-三甲氧基苯胺，用式(5)的其它化合物选择性地替换7-甲氧基-2-甲硫基-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉且按上面实施例1A的步骤，制备式I的下面化合物：
8-甲氧基-10H-9-氧杂-3-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-2，4-二氮杂菲盐酸盐，熔点225.5-226.8℃，
7-甲氧基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点250-251.5℃。
                       实施例2
              式I化合物的另一制备方法A I的制备，其中R1，R2，R4，R5为氢，R3为甲氧基，R6为4-甲氧基苯基，X为CH2且n为0。
向4-甲氧基苯基脒盐酸盐(201mg)的乙醇(4ml)溶液中加入甲醇钠(79mg)，随后加入6-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮(200mg)的乙醇(2ml)溶液。混合物回流2.5小时，然后于室温下搅拌过夜。然后混合物倒入***中，用水萃取，在硫酸镁上干燥，除去溶剂。残余物溶于乙醇/盐酸中，从中得到结晶。加入小份***，滤出结晶，真空干燥，得到8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐(0.265g)，熔点198-205℃。B 变化R1，R2，R3，R4，R5和R6的I的制备
类似地用式(7)的其它化合物选择性替换4-甲氧基苯基脒盐酸盐，用式(4)其它化合物选择性替换6-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮并按上面实施例2A的步骤，制备式I的下列化合物：
8-甲氧基-2-(4-吡啶基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉盐酸盐，熔点243.6-2441.C 变化R1，R2，R3，R4，R5和R6的I的制备
类似地用式(7)的其它化合物选择性替换4-甲氧基苯基脒盐酸盐，用式(4)其它化合物选择性替换6-甲氧基-2-甲氧基亚甲基-1-四氢萘酮并按上面实施例2A的步骤，制备式I的其它化合物。
                     实施例3
              式I化合物的另一制备方法A I的制备，其中R1，R2，R4，R5为氢，R3为甲氧基，R6为3，4，5-三甲氧基苯基，X为CH2且Y为NR7，其中R7为甲基
于0℃在氮气氛下向N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺(255mg)的四氢呋喃(25ml)的溶液中加入正丁基锂(0.517ml 2.5M己烷溶液)，搅拌混合物15分钟。向该混合物中加入8-甲氧基-2-甲基亚砜-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉(313mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，于0℃再持续搅拌15分钟，随后回流3小时。减压除去溶剂，用***搅拌残余物，过滤，从滤液中除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷中，用1M氢氧化钠洗，在硫酸镁上干燥，减压除去溶剂。在乙醇/盐酸混合物中将残余物转化成盐酸盐，滤出沉淀，从乙醇/环己烷/***(1∶5∶15)混合物中结晶，得到8-甲氧基-2-(N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉，熔点199-201℃。
                   实施例4
该实施例举例说明含有式I活性化合物，如7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉的代表性的口服给药药物制剂的制备。成份                          每片的量，mg活性成分                      200乳糖，喷雾干燥                148硬脂酸镁                      2
将上述成份混合并放入硬壳明胶胶囊。
式I的其它化合物如按实施例1-3制备的那些可用作制备本实施例口服给药制剂的活性化合物。
                    实施例5
该实施例举例说明含有式I活性化合物，如7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉的另一代表性的口服给药药物制剂的制备。成份                          每片的量，mg活性成分                      400玉米淀粉                      50乳糖                          145硬脂酸镁                      5
将上面成份彻底混合并压成单面刻痕的片剂。
式I的其它化合物如按实施例1-3制备的那些可用作制备本实施例口服给药组合物的活性化合物。
                      实施例6
该实施例举例说明含有式I活性化合物，如7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉代表性的药物制剂的制备。
制备具有下面组成的口服悬浮液成份活性化合物                            1.0g富马酸                                0.5g氯化钠                                2.0g对羟基苯甲酸甲酯                      0.1g颗粒糖                                25.5g山梨醇(70％溶液)                      12.85g铝硅酸镁盐K(Vanderbilt Co.)           1.0g调味剂                                0.035ml调色剂                                0.5mg蒸馏水                                加至100ml
式I的其它化合物如按实施例1-3制备的那些可用作制备本实施例口服给药制剂的活性化合物。
                      实施例7
该实施例举例说明含有式I活性化合物，如7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉的代表性的口服给药药物制剂的制备。
制备具有下面组成的，缓冲到pH4的注射剂：成份活性化合物                            0.2g乙酸钠缓冲溶液(0.4M)                  2.0mlHCl(1N)                               加至pH4水(蒸馏，灭菌)                        加至20ml
式I的其它化合物如按实施例1-3制备的那些可用作制备本实施例注射制剂的活性化合物。
                       实施例9
该实施例举例说明含有式I活性化合物，如7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉的代表性的局部应用药物制剂的制备。成份                                  克活性化合物                            0.2-10司盘60                                2吐温60                                2矿物油                                5凡士林                                10对羟基苯甲酸甲酯                      0.15对羟基苯甲酸丙酯                      0.05BHA(丁基化羟基苯甲醚)                 0.01水                                    加至100
合并水以外的上述其它成份，并随着搅拌加热至60℃。然后随着剧烈搅拌加入足量60℃水以乳化成份，再加水至100g。
式I的其它化合物如按实施例1-3制备的那些可用作制备本实施例局部应用制剂的活性化合物。
                    实施例10
该实施例举例说明含有式I活性化合物，如7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉的代表性的药物制剂的制备。
制备具有下面组成的共2.5克的栓剂：成份活性化合物                            500mgWitepsol H-15*                        余量
(*饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson公司产品，纽约，N.Y)
式I的其它化合物如按实施例1-3制备的那些可用作制备本实施例栓剂的活性化合物。
                   实施例11
         克隆的大鼠5-HT2C受体结合测定
下面利用[3H]美舒麦角(mesulergine)放射标记的克隆5-HT2C受体描述体外结合测定。
在Dulbecco修改的Eagle培养基(10％胎牛血清和250μg/mlG418)中在95/5％O2/CO2中培养表达克隆5-HT2C受体的小鼠NIH3T3成纤维细胞。用2mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(钙/镁游离)收集细胞并离心(500g)。在均化缓冲剂(Tris，50mM；Na2EDTA，5mM)中用Polytron p10破裂机(设定5，5秒)均化细胞沉淀，并用带SS34转子的Sorvall、Dupont RC5C离心机以19,500rpm转速离心匀浆液(30,000-48,000g，15分钟)。在均化缓冲剂中均化沉淀(设定5，5秒)，并离心匀浆液(30,000-48,000g，15分钟)。在再悬浮缓冲剂(Tris，50mM；EDTA0.5mM)中均化沉淀(设定5，5秒)，并离心匀浆液(30,000-48,000g，15分钟)。在小容量再悬浮缓冲剂中均化沉淀(设定5，5秒)得到大约1×107细胞/mL。将膜分成1ml等分试样并于-70℃保存。
室温下使膜融化并用分析缓冲剂(NaCl，118mM；Kcl，4.5mM；KH2PO4，1.2mM；CaCl2·2H2O，2.5mM；MgCl2，1mM；D-葡萄糖，10mM；Tris，25mM)稀释。预先测定每批膜的最佳稀释比以保证不到10％的5×10-10M[3H]美舒麦角结合，特异结合至少比机械背景23dpm大10倍，并实现特异结合与总结合的最佳比。均化膜(设定5，5秒)，然后将匀浆液加到含美舒麦角(5×10-10M)、试验化合物(1×10-10-1×10-4M)和分析缓冲剂(加至500μL)的试管中。于32℃孵育测定混合物60分钟，然后用Brandel细胞收集器在0.1％聚乙烯亚胺预先处理过的玻璃纤维过滤物质上过滤。用冷0.1M氯化钠(3×3sec)洗试管，在过滤器上抽空气10秒进行干燥。用液体闪烁计数法测定保留在过滤器上的放射活性。以类似方式，在无试验化合物情况下用美西麦角(methysergide)(1×10-5M)测量总结合。用重复曲线拟合技术测定每个受试化合物的产生50％结合抑制的浓度(IC50)。
按实施例11中进行，发现本发明化合物对5-HT2C受体是有亲合性。
                    实施例12
           克隆的大鼠5-HT2C受体功能测定
下面利用5-HT诱导的、5HT2C介导的NIH3T3细胞代谢活性增加来描述体外功能测试。
在另外含有氨酰胺，丙酮酸钠和10％胎牛血清的高葡萄糖Dulbecco最低限度培养基DMEM中培养表达克隆5-HT2C受体的鼠NIH3T3纤维细胞。用2mM EDTA磷酸盐缓冲液收集细胞，并将其转移到6.5mm转孔容器平板(transwell capsule plates)(3微米孔径)中，得到大约1×105细胞/容器。让细胞粘附过夜，然后向每个转孔容器中加入间隔物和***物。将容器放入传感室中，并将传感室放到测微生理仪上。通过测定它们对5-HT诱导的细胞代谢活性增加的作用来评价试验化合物的5-HT2C受体拮抗剂性能，表示为酸化率增加百分比。将测微生理仪运行介质(高葡萄糖，不含碳酸氢钠的DMEM)泵入转孔容器1.5分钟，其中30秒钟5-HT存在于介质中，随后为45分钟的洗出和回收期。按这种方式，细胞以非累积浓度方式暴露给5-HT，浓度增加，直到观察到最大或接近最大作用。
在有和无试验化合物存在下建立5-HT的浓度-作用曲线。用重复曲线拟合技术分析数据，测定在试验化合物不存在和存在下产生等活性反应所必需的5-HT浓度比(CR)。依据浓度比，试验化合物的摩尔浓度和关系式：测定每种试验化合物离解常数(pKb)的负对数。
当用该方法试验时，发现本发明化合物拮抗5-HT2C受体。
                     实施例13
                  抗焦虑行为测定
下面描述了通过将小鼠置于新的明亮环境时测量药物影响其自然焦虑的程度来测定体内抗焦虑活性的方法。
新生雄性C5BI/6J小鼠，18-20g，每组10只，控制住处的声音，温度和湿度条件。食物和水随意取用。小鼠保持在12小时明亮和12小时黑暗的周期中，上午6：00亮，下午6：00灭。至少到位7天以后开始所有实验。
检测探查变化的自动设备得自Omni-Tech ElectronicColumbus Ohio，并与前面引用的Kilfoil等人所述的Crawley和Goodwin(1980)的相似。简言之，室由有机玻璃箱(44×21×21cm)组成，并由黑色有机玻璃间壁分成二室。分隔两个室的间壁含有13×5cm开口，小鼠可容易地通过该开口。黑色室四周清洁，底面为白色。放在两室上面的荧光管灯(40瓦)提供仅有的照明。Digiscan动物活性检测***RXYZCM16(Omni-TechElectronics)记录试验室内小鼠的探查活性。
研究开始前给小鼠60分钟适应实验室环境。给鼠腹腔注射试验化合物或赋形剂后，将其放回笼子度过15分钟治疗后阶段。然后把小鼠放在亮室中心并监测10分钟。把抗焦虑看作在亮区探查活性的普遍增加。增大的潜伏期(当首先放在亮区中心时鼠移动到黑室的时间)，来回穿梭活动的增加，增加的或未变的运动活性(穿过载网线的数)和花在黑室中时间减少反映出探查活性的增加。
当用该方法试验时，本发明化合物显示出抗焦虑行为的改善。
                    实施例14
                  戒断焦虑测定
下面通过测量药物影响小鼠在长期用成瘾性物质治疗，然后突然停止治疗后产生的焦虑的程度，描述体内测定由戒断成瘾性物质引起的症状改善的方法。
新生雄性BKW小鼠(25-30g)，置于笼中，每组10只，控制住处的声音，温度和湿度。食物和水随意取用。小鼠保持在12小时明亮和12小时黑暗的周期中，上午6：00亮，下午6：00灭。至少到位后7天开始所有实验。
用Crawley和Goodwin两室探查模型测定焦虑水平(见实施例14)。把抗焦虑看作在亮区探查活性的普遍增加。增大的潜伏期(当首先放在亮区中心时小鼠移动到黑室的时间)，增加的或未变的运动活性(穿过载网线的数)后部数量的增加，和花在黑室中时间减少反映探查活性的增加。
用乙醇(8.0％重量/体积饮用水)，尼古丁(0.1mg/kg，每天腹腔注射两次)或***(1.0mg/kg，每天腹腔注射两次)治疗小鼠14天引起亮区的探查活性增大。药物治疗方案开始后1，3，7和14天评估抗焦虑性。治疗突然停止，之后8，24和48小时测定亮区探查活性。戒断期间腹腔注射赋形剂或试验化合物。反映表示为对乙醇、***或尼古丁处理停止后抗焦虑行为下降的抑制。
当用该方法试验时，本发明化合物显示出对戒断成瘾性物质引起的症状的改善。
尽管本发明已参照其具体实施方案进行了描述，但本领域技术人员应当理解：在不背离本发明实质和范围的情况下可对本发明进行不同的改变且可对等同物进行取代。另外，可进行许多修改以使具体情况，材料，物质组成，方法，方法步骤适应于本发明的目的、精神和范围。所有这些修改都包含在所附权利要求范围内。

Claims (13)

1.式I的化合物和其可药用酸加成盐：
Figure C9619738500021
其中：R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；X为氧、硫、NR7或CH2；Y为NR7；
R7为氢或低级烷基；而R6为低级烷基或选择性取代的芳基，所述选择性取代的芳基是指单环或双环芳香环，其选自苯基、萘基、噻吩、呋喃、咪唑、吡啶、嘧啶或吲哚，并且可被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基和卤素的取代基取代。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为CH2。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R5为氢，R6为选择性取代的芳基，所述选择性取代的芳基是指单环或双环芳香环，其选自苯基、萘基、噻吩、呋喃、咪唑、吡啶、嘧啶或吲哚，并且可被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基和卤素的取代基取代。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R7为氢。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或低级烷氧基。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R1、R2和R3为氢且R4为低级烷氧基。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R6为选择性地被低级烷氧基一、二或三取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其选自下组：
7-甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉，
7-甲氧基-2-(3，4，5-三乙氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉，和
7-甲氧基-2-(3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯胺基)-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉，或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R6为选择性地被低级烷基一、二或三取代的吲哚。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，所述化合物为7-甲氧基-2-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5，6-二氢苯并[h]喹唑啉。
11.含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用的无毒载体的用于治疗疾病的药物。
12.权利要求11的药物，其用于治疗基于5HT2c受体拮抗剂治疗适应症的疾病，例如一般焦虑症、恐慌症、强迫观念与行为病、酒精中毒、抑郁症、偏头痛、睡眠障碍、神经性厌食症和***异常***。
13.一种制备式I化合物的方法，其中：R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；X为氧、硫、NR7或CH2；Y为氧、硫、NR7或(CH2)n；
其中n为0、1或2，
R7为氢或低级烷基；而R6为低级烷基或选择性取代的芳基，所述选择性取代的芳基是指单环或双环芳香环，其选自苯基、萘基、噻吩、呋喃、咪唑、吡啶、嘧啶或吲哚，并且可被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基和卤素的取代基取代，该方法包括：a)将式(5)的化合物
Figure C9619738500041
与式R6YH化合物的阴离子反应，其中R6为低级烷基或选择性取代的芳基，所述选择性取代的芳基是指单环或双环芳香环，其选自苯基、萘基、噻吩、呋喃、咪唑、吡啶、嘧啶或吲哚，并且可被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基和卤素的取代基取代，Y为氧、硫、NR7或(CH2)n，其中n为0-2，R7为氢或低级烷基，b)将式(5a)的化合物
Figure C9619738500042
与式R6YH化合物的阴离子反应，其中R6和Y如上所定义，或者c)将式(4)的化合物
Figure C9619738500043
与式R6YC(NH)NH2(7)的化合物反应，其中R6和Y如上所定义，且如果需要，d)将式I化合物转变成可药用酸加成盐。
14.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗基于5HT2c受体拮抗剂治疗适应症的疾病的药物中的用途，这些疾病包括一般焦虑症、恐慌症、强迫观念与行为病、酒精中毒、抑郁症、偏头痛、睡眠障碍、神经性厌食症和***异常***。
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