TWI461221B - Cyclic carboxamide derivatives or salts thereof and inhibitors of heparanase activity - Google Patents

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TWI461221B TW099133410A TW99133410A TWI461221B TW I461221 B TWI461221 B TW I461221B TW 099133410 A TW099133410 A TW 099133410A TW 99133410 A TW99133410 A TW 99133410A TW I461221 B TWI461221 B TW I461221B
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Description

環狀甲醯胺衍生物或其鹽及乙醯肝素酶活性抑制劑之用途
本發明係關於一種將通式(I)之環狀甲醯胺衍生物作為活性成分之皮膚外用劑，尤其係關於一種乙醯肝素酶抑制劑，其可藉由用作化妝料而抑制皮膚中之乙醯肝素酶之活化，保護硫酸乙醯肝素，藉此可抑制生長因子之控制之喪失所伴隨的皮膚變化，或者維持皮膚之狀態，進而亦具有美白效果。
近年來，與抗老化相關之研究取得進展。關於皮膚老化之原因，宏觀而言年齡增長為重要因素，除此以外亦可列舉氧化、乾燥、太陽光(紫外線)等因素作為與皮膚老化相關之直接原因。作為皮膚老化之具體表現，已知以玻尿酸為代表的黏多糖類之減少、膠原蛋白之交聯反應、由紫外線所導致的細胞之損傷等。
又，為抑制、改善由皮膚損傷或由紫外線暴露導致之皮膚老化所引起的皮膚之皺紋、小皺紋、鬆弛等，業界正在進行各種研究。其結果表明，有效的是例如促進玻尿酸之產生(日本專利特開2001-163794號公報：專利文獻1)；抑制基質金屬蛋白酶(MMP)之產生、活性(日本專利特表2000-503660號公報：專利文獻2)；促進膠原蛋白之產生，抑制酯酶之活性(日本專利特開平11-335235號公報：專利文獻3)；抑制血管新生(WO 03/84302：專利文獻4)；抑制***擴張(參照K. Kajiya et al.,Am. J. Pathol.,2006,169(4): 1496-1503.：非專利文獻1)等。
上述研究大體分為著眼於表皮或表皮細胞而謀求抑制、改善小皺紋等之研究與著眼於抑制包含血管或***之真皮變化而謀求抑制、改善大皺紋等之研究兩種。藉由表皮之變化傳遞至真皮而誘導包含血管或***之真皮之變化，乙醯肝素酶與該過程緊密相關。實際上已明確，藉由將乙醯肝素酶抑制劑塗佈於小皺紋模型上，而具有顯著之抗皺紋效果(PCT JP2009/056717)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2001-163794
[專利文獻2]日本專利特表2000-503660
[專利文獻3]日本專利特開平11-335235號公報
[專利文獻4] WO 03/84302
[專利文獻5] DE 2746550
[專利文獻6]日本專利第2901297號
[專利文獻7]日本專利特開2008-303186
[專利文獻8]日本專利特表2004-526758
[非專利文獻]
[非專利文獻1] K.Kajiya et al.,Am. J. Pathol.,2006,169(4): 1496-1503
[非專利文獻2] Vlodavsky I.,et. al.,Semin Cancer Biol.,2002;12(2): 121-129
本發明之課題在於根據乙醯肝素酶與皮膚老化之關係之觀點，發現一種新穎之對皮膚老化之預防、抑制有效之藥劑，或對斑點、雀斑、暗啞等色素沈積之預防、抑制有效之美白劑。
本發明者潛心研究，結果發現特定之環狀甲醯胺衍生物抑制乙醯肝素酶活性，其結果有效地預防或抑制老化或色素沈積。
因此，本案提供以下之發明。
一種乙醯肝素酶活性抑制劑，其係包含下述通式(I)所示之環狀甲醯胺衍生物或其鹽作為活性成分而成者：
[化1]
(通式(I)中，n為1~3之整數，R1 為氫原子或可由羥基取代之碳數1~6之烴基，X為-CH2 -或-N(R2 )-所示之基，R2 為氫原子或可由羥基取代之碳數1~6之烴基)。
上述「烴基」無特別限定，可為烷基、環烷基、烯基、炔基、環烷基烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基等，特佳為烷基。
(2)如(1)之乙醯肝素酶活性抑制劑，其中於通式(I)中，n=1。
(3)如(1)之乙醯肝素酶活性抑制劑，其中上述環狀甲醯胺衍生物為選自由2-咪唑啶酮、1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮及1-(2-羥乙基)-2-吡咯啶酮所組成之群中之1或複數種。
(4)一種皺紋改善劑，其含有如(1)至(3)中任一項之乙醯肝素酶活性抑制劑作為有效成分。
(5)一種大皺紋改善劑，其含有如(1)至(3)中任一項之乙醯肝素酶活性抑制劑作為有效成分。
(6)一種美白劑，其含有如(1)至(3)中任一項之乙醯肝素酶活性抑制劑作為有效成分。
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑可有效地抑制乙醯肝素酶活性，因此可作為例如皺紋改善劑之有效成分而較佳地用於預防或抑制皺紋(尤其是大皺紋)之形成，進而可較佳地用作對斑點、雀斑、暗啞等色素沈積之預防或抑制有效之美白劑。
乙醯肝素酶存在於各種細胞中，係特異性地分解各種硫酸乙醯肝素蛋白多糖之硫酸乙醯肝素鏈之酶。於皮膚中，其由構成表皮之表皮角化細胞、真皮之纖維母細胞、及血管內皮細胞等產生。已知該乙醯肝素酶於各種癌細胞中產生量亦較高，亦顯示出與癌之惡性度相關。已知若癌細胞中乙醯肝素酶之產生量較高，則轉移性較高，血管新生之誘導能力亦較高(Vlodavsky I.,et. al.,Semin Cancer Biol.,2002;12(2): 121-129(參照非專利文獻2))。
硫酸乙醯肝素蛋白多糖發揮使硫酸乙醯肝素結合性生長因子(bFGF(鹼性纖維母細胞生長因子)、HGF(肝細胞生長因子)、VEGF(血管內皮生長因子)、HB-EGF(肝素結合性表皮生長因子樣生長因子)等)積存於細胞外之作用。作為硫酸乙醯肝素蛋白多糖之1種之基底膜蛋白多糖亦存在於表皮與真皮之交界部之表皮基底膜中，於皮膚中，藉由使硫酸乙醯肝素結合性生長因子與表皮基底膜結合，而控制表皮、真皮間之生長因子之移動。又，可明確：存在於表皮基底膜中之基底膜蛋白多糖亦控制生長因子對與基底膜結合之表皮基底細胞之作用，係表皮之良好之增殖、分化所必需者。
因此，由乙醯肝素酶之活化或表現亢進引起之基底膜蛋白多糖之硫酸乙醯肝素鏈之分解會破壞積存之生長因子之釋放及表皮、真皮間之生長因子之控制，產生表皮之分化、增殖控制之喪失及真皮之肥厚，促進皺紋形成。換言之，抑制上述乙醯肝素酶活性有助於抑制硫酸乙醯肝素之分解所伴隨之生長因子之游離，抑制表皮、真皮間之生長因子之移動。
因此，以乙醯肝素酶活性為基準進行篩選，結果發現可顯著抑制乙醯肝素酶活性的某種環狀甲醯胺衍生物。作為環狀甲醯胺衍生物，已知複數種化合物，例如已知作為皮膚保濕劑之用途(DE 2746550：專利文獻5)、作為透過促進化合物之用途(日本專利第2901297：專利文獻6)、作為角化包囊之形成、成熟促進劑之用途(日本專利特開2008-303186：專利文獻7)。然而，環狀甲醯胺衍生物表現出乙醯肝素酶活性抑制作用於先前技術中完全不為人知。
如實施例之欄之詳細敍述，本發明者此次亦明瞭若對培養之正常角化細胞照射紫外線，則正常角化細胞之乙醯肝素酶會活化(參照圖1)。又明瞭藉由對人類皮膚照射紫外線，表皮中乙醯肝素酶之量會增加，基底膜之硫酸乙醯肝素會降低(參照圖2)。由此明瞭不僅小皺紋模型會引起乙醯肝素酶活化，而且紫外線亦會引起乙醯肝素酶活化。
進而，若乙醯肝素酶活化，則會分解基底膜硫酸乙醯肝素，因此本發明者等人製作基底膜中含有硫酸乙醯肝素之正常模型、與基底膜中不含硫酸乙醯肝素之硫酸乙醯肝素分解模型作為虛擬皮膚模型，進行VEGF之透過性及血管新生之評價。其結果可明瞭，與正常模型比較，硫酸乙醯肝素分解模型中VEGF之透過性增大，誘導血管新生(參照圖3~6)。
先前，矢野等人發現：由於顯示出藉由紫外線誘導真皮中之血管新生、引起真皮之變化，對於大皺紋形成較為重要(日本專利特表2004-526758：專利文獻8)，因此乙醯肝素酶係不僅與小皺紋形成緊密相關而且與大皺紋形成亦緊密相關之酶。即，抑制乙醯肝素酶活性不僅對於由乾燥所導致的小皺紋之預防有效，而且對於由長期日光暴露等所導致的大皺紋之預防亦有效。此處，所謂「大皺紋」，係指在外眼角或鼻唇溝等上形成之相對於肌肉表面垂直之方向上的大且深之皺紋，係指不僅表皮而且真皮亦發生變化之結果而形成者。
於以乙醯肝素酶之活性為指標之一次評價中，如下述實施例之詳細記載，將經生物素化之硫酸乙醯肝素固定於96孔板中後，於藥劑存在下使乙醯肝素酶發揮作用而評價生物素化硫酸乙醯肝素之減少量，藉由使經氧化酶標記之抗生素蛋白發揮作用並顯色而評價乙醯肝素酶活性。於一次評價中具有乙醯肝素酶活性抑制效果之藥劑，利用二次評價系統評價再現性及濃度依存性。其結果，發現環狀甲醯胺衍生物會抑制乙醯肝素酶活性。
本說明書中，所謂「抗老化」，係指藉由抑制由年齡增長或光老化所導致之基底膜蛋白多糖之硫酸乙醯肝素的分解所引起之伴隨於硫酸乙醯肝素結合性生長因子之游離的皮膚變化，具體而言，藉由抑制表皮分化異常、真皮血管新生、***擴張、彈力蛋白分解而防止、改善皮膚之皺紋、鬆弛、硬化等，從而維持彈力存在或健康之皮膚狀態。
進而，本發明者已明確：如實施例之欄之詳細敍述，老年性色斑組織與暴露部分之皮膚比較，基底膜之硫酸乙醯肝素發生分解。伴隨於硫酸乙醯肝素之分解，表皮中出現之血管內皮生長因子-A(VEGF-A)之控制喪失，因此產生由真皮之血管或***之變化所導致的炎症，使黑色素細胞活化並促進黑色素向黑素體中儲存。又，真皮中所表現出之纖維母細胞生長因子-7(FGF-7)之控制喪失，會促進黑素體自黑色素細胞向表皮細胞轉移。即，認為：伴隨於乙醯肝素酶活化之硫酸乙醯肝素之分解會促進由炎症導致的黑色素細胞之活化與由FGF-7控制之喪失所導致的黑素體之轉移，因此黑素體成倍地積存於角質形成細胞中。因此，乙醯肝素酶活性抑制劑不僅對皺紋之預防或抑制有用，而且作為用於預防、抑制斑點、暗啞、雀斑等色素沈積之美白劑亦有用。
本說明書中，所謂「美白」，係指抑制由基底膜之硫酸乙醯肝素之分解所伴隨的黑色素細胞之活化之結果所產生的角質形成細胞中之黑素體之積存所引起的皮膚之黑色化，改善斑點、雀斑、暗啞等。本發明中所述之「美白方法」只要無特別說明，則表示以美容為目的，但視情形亦有以醫療為目的之情況。
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑亦可用於治療、改善或預防與乙醯肝素酶活性相關之其他各種狀態或症狀。此處，作為「與乙醯肝素酶活性相關之狀態或症狀」，可列舉癌細胞之增殖或轉移、血管新生等。因此，含有本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑之醫藥組合物亦可用於癌細胞之增殖或轉移之抑制、血管新生之抑制等。
於本發明之通式(I)之環狀甲醯胺衍生物為公知之物質之情形時，可藉由公知之方法容易地合成，或者可容易地購買市售品，又即便為新穎之化合物，業者亦有可能藉由公知之方法容易地合成。
又，本發明之通式(I)之環狀甲醯胺衍生物可藉由公知之方法製成無機鹽或有機鹽。作為本發明中使用之鹽，並無特別限定，例如作為無機鹽，可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽等。作為有機鹽，可列舉：乙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、胺基酸鹽等。
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑可僅單獨包含1種式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽，亦可以任意之組合及比率包含2種以上之式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽。
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑中之式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽的含量只要為有效地發揮乙醯肝素酶活性之抑制作用之充分之量，則無特別限定，根據乙醯肝素酶活性抑制劑之用途適當選擇即可。但是一般而言，式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽相對於乙醯肝素酶活性抑制劑整體之比率通常設為0.0001質量%以上，其中較佳為設為0.0001質量%以上，又通常設為1質量%以下，其中較佳為設為0.2質量%以下。於使用2種以上之式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽之情形時，該等之總量只要滿足上述範圍即可。
又，本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑只要不實質性地損害式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽對乙醯肝素酶活性之抑制作用，則除含有式(I)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽以外，亦可含有其他任意之成分。作為其他成分，可列舉具有乙醯肝素酶活性之抑制作用之其他化合物(其他活性成分)、醫藥上可容許之載體及/或補助劑。上述其他成分可單獨使用1種，亦可以任意之組合及比率使用2種以上。
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑可藉由常規方法製造，又可單獨使用通式(1)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽之1種或2種以上作為構成皮膚外用劑之成分進行製備，亦可視需要適當調配包含普通准藥品之化妝品或醫藥品等皮膚外用劑等所使用之成分，例如油分、界面活性劑、粉末、有色材料、水、醇類、增稠劑、螯合劑、聚矽氧類、抗氧化劑、紫外線吸收劑、保濕劑、香料、各種藥效成分、防腐劑、pH調整劑、中和劑等。
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑之投予路徑及劑型均無限定，根據其用途適當選擇即可。作為投予路徑之例，可列舉局部投予(皮膚外用等)、經口投予、非經口投予(靜脈投予、腹腔內投予等)等，但於用作抗老化劑之情形時，較佳為用作皮膚外用劑。作為劑型，於局部投予(皮膚外用材)之情形時，可列舉如下形態：將溶液系、溶解系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系等製成貼劑、軟膏、乳霜、乳液、化妝水、凝膠、氣溶膠等之形態。於經口投予之情形時，可列舉錠劑、塗層錠、糖衣錠、顆粒劑、散劑、膠囊劑(例如硬或軟膠囊)等固體製劑，或內服液劑、糖漿劑等液體製劑(溶液、懸濁液)等形態。於非經口投予之情形時，可列舉注射液等形態。
又，於本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑中，只要不實質性地損害通式(1)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽對乙醯肝素酶活性之抑制作用，除本發明之通式(1)之環狀甲醯胺衍生物或其鹽以外，亦可調配其他1種或2種以上之任意成分。其他成分並無特別限定，根據醫藥組合物之用途、劑型、投予形態等適當選擇即可，作為例子，可列舉醫藥上可容許之載體及/或補助劑。作為補助劑，例如可列舉：稀釋劑、結合劑、崩解劑、增稠劑、分散劑、再吸收促進劑、調味劑、緩衝劑、界面活性劑、溶解助劑、防腐劑、乳化劑、等張劑、穩定劑、pH調整劑等。
作為具體例，於將本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑作為皮膚外用劑之情形時，可視需要調配通常用於外用劑之成分，例如：美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、界面活性劑、增稠劑、醇類、粉末成分、著色劑、水性成分、水、各種皮膚營養劑等。進而亦可適當調配：乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三納、檸檬酸納、聚磷酸納、偏磷酸納、葡萄糖酸等金屬離子封阻劑，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯等防腐劑，咖啡因、單寧、維拉帕米、傳明酸及其衍生物、甘草萃取物、光甘草啶、木瓜果實之熱水萃取物、各種天然藥、生育醇乙酸酯、甘草酸及其衍生物或其鹽等藥劑，維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖苷、葡糖苷、曲酸等美白劑，葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖類，視黃酸、視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等維生素A衍生物類等。
上述成分為例示，並非限定於該等。又該等成分可根據與所期望之形態對應之配方，適當地組合調配。
本發明之皮膚外用劑之劑型無特別限定，可使用例如溶液系、溶解系、乳化系、粉末分散系、水-油二層系、水-油-粉末三層系、軟膏、凝膠、氣溶膠等任意之劑型。又，使用形態亦無特別限定，可使用例如化妝水、乳液、乳霜、香精劑、凍膠、凝膠、軟膏、剝撕式面膜、面膜、粉底等任意之形態。
本發明之乙醯肝素酶抑制劑藉由應用於皮膚而可利用於用以謀求大皺紋之形成之預防及/或已形成之皺紋之減輕、消失的美容方法。該美容方法中之本發明之皮膚外用劑之用法、用量亦無特別限定，可根據劑型或處理之皮膚之皺紋之狀態適當決定，典型的是每天數次，例如1次~5次，適量，例如每1平方cm2 0.1 ml~1 ml，可直接揉進皮膚，亦可使其適量滲入紗布等後貼附於皮膚上。
以上，列舉具體例對本發明進行說明，但以上之具體例僅為例示，本發明可於未脫離專利申請範圍之範圍內加以任意變更而實施。
以下，列舉實施例更具體地說明本發明，但本發明並非限定於下述實施例。
[實施例] 1.以乙醯肝素酶活性之抑制率為基準進行評價
利用添加有10%之血清之DMEM(達爾伯克改良伊格爾培養基)對A431細胞(浸潤性人類上皮癌細胞)進行培養。使用溶解緩衝液(Lysis Buffer)(50 mM之tris-HCL(三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽)，0.5%之TritonX-100(聚乙二醇辛基苯基醚)，0.15 M之氯化鈉，pH為4.5)溶解培養細胞並利用刮刀回收之後，進行吸打(Pipeting)並於冰上靜置30分鐘。其後，以10,000 rpm離心10分鐘，去除不溶物，將上清液作為細胞萃取液加以回收。利用BCA蛋白質定量試劑盒(BCA Protein Assay Kit，PIERCE，CA46141)測定該細胞萃取液中之蛋白質之量。
其次，利用分析緩衝液(50 mM之HEPES(4-羥乙基哌乙磺酸)，50 mM之乙酸納，150 mM之氯化鈉，9 mM之氯化鈣，0.1%BSA(牛血清白蛋白))將上述A431細胞萃取液稀釋成500 μg/mL。繼而，將作為試驗對象之化合物溶解於DMSO(二甲基亞碸)中，並以化合物成為0.0005質量%、0.005質量%及0.05質量%之比率之方式添加至上述稀釋細胞萃取液中，混合而製作試樣溶液(DMSO之最終濃度為5%)。對照溶液係將DMSO以最終濃度成為5%之方式與稀釋細胞萃取液混合，將該等試樣溶液及對照溶液以100 μL/孔之比例播種於生物素化硫酸乙醯肝素固定板上。於37℃下使其反應2小時，利用PBS-T清洗3次後，以100 μL/孔之比例添加稀釋10,000倍之HRP-抗生素蛋白(Vector，A-2004)/PBS-T，並於37℃下使其反應1小時。再次利用PBS-T清洗3次，以100 μL/孔之比例添加TMB(四甲基聯苯胺)試劑(BIO-RAD，172-1066)並使其反應，利用1 N之硫酸使反應停止後，測定475 nm下之吸光度(OD475)。
又，於利用上述A431細胞萃取液之分析緩衝液所獲得之階段稀釋液(細胞萃取液濃度為500 μg/mL、50 μg/mL、5 μg/mL、0.5 μg/mL)中，不添加作為試驗對象之化合物，以最終濃度成為5%之方式添加DMSO並混合(校準曲線用溶液)。對該校準曲線用溶液，以與上述相同之順序進行向生物素化硫酸乙醯肝素固定板之播種以後之處理，測定OD475。
其次，基於校準曲線用溶液之OD475之值描繪蛋白質濃度之校準曲線，利用該校準曲線，並根據以各添加濃度添加試驗對象化合物而成之試樣溶液之OD475之值，算出各試樣溶液之蛋白質濃度。進而，對於對照用溶液，亦同樣地算出蛋白質濃度。根據各試樣溶液之蛋白質濃度與對照用溶液之蛋白質濃度之比率(%)求出各試樣溶液之乙醯肝素酶活性之抑制率。
再者，關於以上之工序，請參照日本專利特表2003-502054號公報。
藉由以上之工序，測定各種環狀甲醯胺衍生物之乙醯肝素酶活性抑制作用。將結果示於表1。根據表1可明確：各種環狀甲醯胺衍生物即便於添加濃度為0.0005%時亦顯示出37.64%之抑制率，於添加濃度為0.05%時顯示出94.74%之抑制率，有效地抑制乙醯肝素酶活性。2-咪唑啶酮、1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮、1-(2-羥乙基)-2-吡咯啶酮
[表1]
2.利用紫外線評價乙醯肝素酶之活性變化
利用正常角化細胞用培養基EpiLife對正常人類角化細胞進行培養。使用如下所得之溶液作為紫外線照射群之試樣溶液：以PBS(磷酸鹽緩衝液)暫時代替培養基後照射50 mJ之UVB(中波紫外線)，培養1小時、2小時、4小時後使用溶解緩衝液(Lysis Buffer)溶解細胞而成者。又，使用以PBS暫時代替培養基、未照射紫外線者作為對照用溶液。使用該等試樣溶液及對照用溶液，與實施例1同樣地進行處理，測定OD475。基於所得之OD475之值，與實施例1同樣地評價乙醯肝素酶活性。將其結果示於圖1。可明確：與未照射紫外線之對照組比較，紫外線照射群中乙醯肝素酶顯著地活化。
紫外線照射人類皮膚中之乙醯肝素酶及硫酸乙醯肝素之免疫染色
對二十幾歲之人類之臀部照射2MED之紫外線，兩天後利用生檢(biopsy)採集照射部位與附近之未照射紫外線之臀部皮膚，利用AMeX法製作石蠟塊。製作3 μm之組織切片，實施乙醯肝素酶及硫酸乙醯肝素之免疫染色。將所得之免疫染色圖像示於圖2。可明確：與未照射部位比較，紫外線照射部位乙醯肝素酶之量增加，又硫酸乙醯肝素之量降低。
根據硫酸乙醯肝素之有無評價VEGF之透過性及血管新生
將2 mg之硫酸乙醯肝素及10 mg之瓊脂糖於1 ml之PBS(1%瓊脂糖溶液)中加熱溶解後，塗佈於小室(Corning公司製造之24孔用Transwell)上，藉此形成包含硫酸乙醯肝素之片材。又，作為對照，藉由除未使用硫酸乙醯肝素而僅使用瓊脂糖以外其他相同之工序，形成不含硫酸乙醯肝素之片材。如此，製作將小室內看作表皮側、片材看作基底膜、孔看作真皮側之虛擬皮膚模型(圖3a、b)。
如此所得之虛擬皮膚模型可作為根據看作基底膜之片材(以下稱為「基底膜片材」)上有無硫酸乙醯肝素而評價VEGF之透過性及血管新生之評價系統而使用。再者，於以下之記載中，將基底膜片材中包含硫酸乙醯肝素之虛擬皮膚模型設為「正常模型」，將基底膜片材中不含硫酸乙醯肝素之虛擬皮膚模型設為「硫酸乙醯肝素分解模型」。
首先，為評價VEGF之透過性，而向各模型之表皮側(小室內)添加10 μg/mL之VEGF水溶液，於室溫下靜置3小時，利用VEGF ELISA試劑盒(R&D systems)測出真皮側之孔內之VEGF濃度。將其結果示於圖4。與硫酸乙醯肝素分解模型比較，正常模型中VEGF之透過量顯著減少。
其次，為評價血管新生，而向各模型之表皮側(小室內)添加100 μg/mL之VEGF水溶液，置於血管新生試劑盒(Kurabo公司)中培養11天後，拍攝培養物之光學顯微鏡照片。將所得之圖像示於圖5。於硫酸乙醯肝素分解模型中，隨著濃度增大而發現顯著之血管新生，但正常模型中未發現有血管新生。
進而，使用血管新生試劑盒用解析軟件(Kurabo公司)解析圖5之圖像之血管面積。將其結果示於圖6。可明確：與正常模型比較，硫酸乙醯肝素分解模型中發現顯著之血管面積增加，血管新生顯著地產生。
3.評價乙醯肝素酶抑制劑之美白效果
使用包含黑色素細胞之皮膚模型，對作為乙醯肝素酶抑制劑之1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-脲之美白效果進行研究。
利用專用培養基(MEL-FT-NMM-113，MatTeK公司製造，USA)開始對包含黑色素細胞之皮膚模型(MEL-FT，MatTeK公司製造，USA)進行培養。自培養之第2天起，對照群添加DMSO，乙醯肝素酶抑制劑群以最終濃度成為50 μM之方式添加1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-脲並進行培養，每隔2天或3天交換培養基。於培養之第10天、第14天，採集皮膚模型，拍攝外觀照片，結果可知，於乙醯肝素酶抑制劑群中外觀之顏色較對照群稍白。
進而，僅採集該皮膚模型之表皮，添加0.2 N之氫氧化鈉溶液300 μL並攪拌後，於室溫下靜置24小時，以95℃加熱30分鐘，藉此使表皮完全溶解。若藉由測定溶解後之溶液之475 nm吸光度而對表皮中所含之黑色素量進行研究，則可明確：乙醯肝素酶抑制劑群與對照群比較，OD475 nm之值明顯較低，即黑色素量較少。
圖7表示MEL-FT皮膚模型之外觀照片。可知於培養之第10天、第14天，乙醯肝素酶抑制劑群明顯為白色。圖8表示各皮膚模型之表皮中之黑色素量的比較結果。可知於培養第10天、第14天，乙醯肝素酶抑制劑群中作為黑色素之基準之OD475 nm之吸光度值明顯較低。因此，證明乙醯肝素酶抑制劑具有美白效果。
4.冷凍之人類組織之免疫染色
將老年性色斑及附近之正常部位皮膚之冷凍之組織塊重新切片，製成8 μm之切片。切成8 μm之組織切片於藉由冷丙酮進行固定並乾燥後，使用PBS進行脫OCT。利用3%之雙氧水處理，使組織內在性過氧化酶鈍化後，利用10%之正常羊血清進行封閉，並以表1之1次抗體、2次抗體之順序進行反應。將經HRP標記之組織利用PBS清洗5次後，以AEC使其顯色。將顯色後之組織以水流充分地清洗後，使用水溶性封片劑將其封入。
[表2]
5.原位bFGF分析
使25 μg之bFGF與200 μL之膨潤肝素-瓊脂糖(CL-6B；Pharmacia Biotech)結合，使其與溶解於DMSO中之NH2 -反應性-生物素(Dojindo molecular tech.)於室溫下反應5分鐘，以800 μL之清洗緩衝液(20 mmol/L之HEPES，pH為7.4，400 mmol/L之NaCl)進行清洗，並以200 μL之洗脫緩衝液(20 mmol/L之HEPES，pH為7.4，0.2%之BSA，3 mol/L之NaCl)進行2次洗脫，藉此回收高鹽濃度生物素化bFGF。其後，添加至Ultra free C3LGC管柱(AMICON)中，以PBS清洗3次，藉此獲得生物素化bFGF(0.25 g/L)。
利用二甲苯將切成5 μm之石蠟組織切片(老年性，脂漏性角化症部位與其附近之正常部位)脫蠟後，以乙醇(100%→70%)置換，並利用3%之雙氧水處理使組織內在性過氧化酶鈍化。其後，利用pH為5之緩衝液(含0.5 M之NaCl)、pH為10之緩衝液(含0.5 M之NaCl)進行清洗，藉此使內在性硫酸乙醯肝素結合因子游離。利用10%之血清進行封閉，使生物素化bFGF(10 nmol/L)於室溫下反應1小時，並以PBS清洗3次。其後，使過氧化酶標記之抗生蛋白鏈菌素(Nichirei，Japan)於室溫下作用15分鐘，以PBS清洗3次，並利用DAB使其顯色。將顯色後之組織以水流充分地清洗後，以蘇木精使核染色，進行乙醇(70%→100%)置換、二甲苯置換後封存。
6.血管、***之圖像解析
對於CD31染色、LYVE1染色組織，每1切片拍攝3張照片，使用win roof(Mitani Corporation)並根據圖像解析算出經染色之血管、***之數量、面積。進而，真皮乳頭層區域之真皮總面積亦根據圖像解析算出，藉此算出血管或***之密度、大小。
圖9表示老年性色斑與其附近部位之正常組織之基底膜蛋白多糖、硫酸乙醯肝素的免疫染色結果。正常組織中，基底膜蛋白多糖、硫酸乙醯肝素均可將基底膜染色，但老年性色斑組織中，僅可進行基底膜蛋白多糖染色，硫酸乙醯肝素之染色明顯降低。根據該結果可知，於老年性色斑部位，硫酸乙醯肝素特異性地受到分解。
圖10表示作為血管標記物之抗CD31抗體之免疫染色結果與圖像解析結果。對各染色組織，利用圖像解析軟件win roof算出經cd31染色之血管之數量、粗細、面積，藉此解析老年性色斑部位與其附近正常部位之血管之變化。可明確於老年性色斑部位，血管之尺寸、血管區域明顯較大。根據該結果，可明確於老年性色斑部位產生血管擴張。
圖11表示作為***標記物之抗LYVE-1抗體之免疫染色結果與圖像解析結果。對各染色圖像，利用解析軟件win roof算出經LYVE-1染色之***之數量、粗細、面積，藉此對老年性色斑部位與其附近正常部位之***之變化進行解析。可明確於老年性色斑部位，***之尺寸、***區域明顯較大。根據該結果，可明確於老年性色斑部位產生***擴張。
圖12表示老年性色斑組織中之原位bFGF結合分析之結果。認為於老年性色斑附近之正常組織中，基底膜被染成茶色，因此表示bFGF結合，但於老年性色斑部位未見基底膜之染色，即表示bFGF無法結合，藉由硫酸乙醯肝素之分解無法結合bFGF。
圖13表示脂漏性色斑組織中之原位bFGF結合分析之結果。認為於脂漏性色斑附近之正常組織中，基底膜被染成茶色，因此表示bFGF結合，但於脂漏性色斑部位未見基底膜之染色，即表示bFGF無法結合，藉由硫酸乙醯肝素之分解無法結合bFGF。
[產業上之可利用性]
本發明之乙醯肝素酶活性抑制劑可有效地抑制乙醯肝素酶活性，因此可作為例如皺紋改善劑之有效成分，而用於皺紋(尤其是大皺紋)之形成之預防、抑制，或斑點、雀斑、暗啞等色素沈積之預防、抑制等。
圖1係表示正常人類角化細胞之紫外線照射及未照射條件下之乙醯肝素酶活性之差異之圖表。
圖2係正常人類臀部組織之紫外線照射部位及未照射部位之乙醯肝素酶及硫酸乙醯肝素之免疫染色圖像。
圖3(a)、(b)均表示虛擬皮膚模型之示意圖。(a)表示基底膜片材上不含硫酸乙醯肝素之「硫酸乙醯肝素分解模型」(硫酸乙醯肝素(-))，(b)表示基底膜片材上含有硫酸乙醯肝素之「正常模型」(硫酸乙醯肝素(+))。
圖4係表示使用圖3(a)、(b)之虛擬皮膚模型的VEGF之透過性之評價結果的圖表。
圖5係表示使用圖3(a)、(b)之虛擬皮膚模型的血管新生之評價結果的照片。
圖6係表示圖5之照片上之血管面積之解析結果的圖表。
圖7表示包含黑色素細胞之皮膚模型(MEL-FT，MatTeK公司製造，USA)之外觀照片。
圖8表示各皮膚模型之表皮中之黑色素量之比較結果。
圖9表示老年性色斑與其附近部位之正常組織之基底膜蛋白多糖、硫酸乙醯肝素之免疫染色結果。
圖10表示作為血管標記物之抗CD31抗體之免疫染色結果與圖像解析結果。
圖11表示作為***標記物之抗LYVE-1抗體之免疫染色結果與圖像解析結果。
圖12表示老年性色斑組織中之原位bFGF結合分析之結果。
圖13表示脂漏性色斑組織中之原位bFGF結合分析之結果。

Claims (6)

  1. 一種環狀甲醯胺衍生物或其鹽之用途，其係將下述通式(I)所示之環狀甲醯胺衍生物或其鹽作為製造乙醯肝素酶活性抑制劑時之有效成分： (通式(I)中，n為1~3之整數，R1 為氫原子或可由羥基取代之碳數1~6之烴基，X為-CH2 -或-N(R2 )-所示之基，R2 為氫原子或可由羥基取代之碳數1~6之烴基)。
  2. 如請求項1之用途，其中於通式(I)中，n為1。
  3. 如請求項1之用途，其中上述環狀甲醯胺衍生物為選自由2-咪唑啶酮、1-(2-羥乙基)-2-咪唑啶酮及1-(2-羥乙基)-2-吡咯啶酮所組成之群中之1種或複數種。
  4. 一種乙醯肝素酶活性抑制劑之用途，其係將藉由如請求項1至3中任一項之用途而製造之乙醯肝素酶活性抑制劑作為製造皺紋改善劑時之有效成分。
  5. 一種乙醯肝素酶活性抑制劑之用途，其係將藉由如請求項1至3中任一項之用途而製造之乙醯肝素酶活性抑制劑作為製造大皺紋改善劑時之有效成分。
  6. 一種乙醯肝素酶活性抑制劑之用途，其係將藉由如請求項1至3中任一項之用途而製造之乙醯肝素酶活性抑制劑作為製造美白劑時之有效成分。
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