TWI438202B - 作為抗病毒劑追加劑之醯胺化合物 - Google Patents

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Description

作為抗病毒劑追加劑之醯胺化合物
本發明係關於具有CYP450抑制性質且因而可作為某些藥劑之追加劑的化合物，易言之，它們在共同投與時可增加某些藥劑之至少一種藥物動力學變數；本發明進一步提供利用該等化合物作為某些藥劑之生物可利用性增進劑的用途，亦提供本發明化合物之製法與包含這些化合物之醫藥組成物。
許多藥劑，包括一些HIV蛋白酶抑制劑(PIs)及非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，係藉細胞色素P450系統代謝，該等細胞色素P450系統是一些在肝及腸內發現的酵素之群組，其於人體內具有許多功能，細胞色素P450的活性在個體間及族群間是不同的，少量的基因改變可影響多少特定酵素被表達，因而影響藥劑有多快被代謝。
衍生自特定基因的細胞色素P450酵素稱為異型體，根據其化學架構的近似性，異型體分為族與亞族，酵素變體係透過一編號與字母系統描述，其乃反應它們的化學及基因結構。
細胞色素P450，亞族IIIA(尼非地平氧化酶)，多肽4，亦稱為CYP3A4，是一用於裂解及清除藥物及其他物質之特別的代謝途徑。
藉細胞色素P450系統代謝某些藥物的作用經常會導致該等藥劑具有不利的藥物動力學，且非常需要施用更頻繁、更高劑量；施用此等藥劑與一抑制藉細胞色素P450系統代謝的藥劑，可增進藥劑的藥物動力學，在這方面，已公開一些增進某些藥物之藥物動力學之方法，參見例如USP 6,037,157、D. E. Kempf等人之Antimicrob. Agents Chemother.,41,pp. 654-660(1997)。
於WO03/049746中揭露一增進含六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑之藥物動力學之方法，包括對有需要的人施用一治療有效量之含六氫呋喃并[2,3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制劑以及一治療有效量之細胞色素P450抑制劑的組合物。
大部份用於臨床治療的HIV蛋白酶抑制劑現在皆與里通納維(ritonavir)配對以增進表現，從而提高臨床功效，所應用的此類型藥劑一藥劑交互作用稱為“追加(boosting)”，追加亦藉減少藥丸束縛及日服頻率以支持簡化之供目前PIs的治療攝生法。
不幸的是，PI攝生法的里通納維提高作用，即使在低劑量時，並非沒風險，里通納維本身即為一種HIV蛋白酶抑制劑，對里通納維的抗性乃與數種抗性突變之一或多種選擇相關聯，由里通納維選擇的抗性突變常賦予或造成對其他的蛋白酶抑制劑之抗性，不同的突變係與對不同藥劑的交互抗性相關聯，例如：M46I係與對印第納維(indinavir)、內弗納維(nelfinavir)及弗山普納維(fosamprenavir)的交互抗性相關聯(但與沙奎納維(saquinavir)無關聯)；V82A,F,T,S單獨與對印第納維的交互抗性相關聯，但與其他突變組合時亦賦予對內弗納維、弗山普納維及沙奎納維之抗性；以及I84V則造成對抗所有可得的蛋白酶抑制劑之抗性。然而這些突變中並無任一單獨突變係與對羅皮那維(lopinavir)之完全抗性相關聯，每一突變僅造成部分抗性，且數種突變一起存在可賦予抗性，對印第納維的反應在對里通納維抗性的設定中是不可能的。
因此，在一有效且安全的抗HIV治療中，對里通納維作為追加劑之替代方式有高度的醫藥需求；再者，在一有效且安全的抗HIV治療中，其中追加劑造成的抗性發展可能性被排除時，對里通納維作為追加劑之替代方式亦有高度的醫藥需求。
根據本發明，現在發現下列的式(I)化合物具有CYP450抑制性質且可作為追加劑，這些化合物係以下式表示：
其鹽類及立體異構型，其中R為H、苯基、吡啶基、C1-6 烷基或其中A及B分別獨立地為H；C1-6 烷基，其係選擇地經炔基、雜芳基或選自氮、氧或硫的雜原子取代，該雜原子則選擇地經C1-6 烷基取代；或者A及B與其所鍵接的氮一起形成一5或6員之飽和、部分或完全未飽和之含有1至4個分別獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜環，該雜原子係選擇地經C1-6 烷基取代；R1 係選自下列之基團：
R2 為C1-6 烷基，其係選擇地經OH、胺烷基、吡咯啶基、嗎福啉基、炔基或選擇地經鹵素取代之C3-7 環烷基取代；R3 為OH；R4 為H或烷基；R5 為吡啶基或苯基，其係選擇地經鹵素取代；X為O、S或N，其係選擇地經C1-6 烷基取代。
較佳之化合物為下列分別具有式(II)、(III)及(IV)之化合物；分別以C1、C6及C7可選地描述於後。
該等式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物經發現能賦予極小或無抗性以對抗HIV，且因此是對里通納維(RTV)作為HIV抑制劑之追加劑的有用替代方式。
式(I)化合物亦經發現可作為其他病毒抑制劑如HCV及/或RSV抑制劑之病毒抑制劑，式(I)化合物與其他藥劑如HIV、HCV或RSV抑制劑之組合是有利於允許供應治療給感染的患者，而且該供應是安全、有效的，並允許抗病毒劑與其單獨投與時相較下可採較低的有效治療劑量，較低劑量在毒性與藥丸負擔考量下一直是有需要的，藉此可分別減少不利效應的發生率及增加治療適應性，式(I)化合物與HIV或其他病毒抑制劑之組合，在投與該組合至有需要的病患時，可對這些病毒抑制劑提供相乘效應。
正如前面以及下文中所使用者，除非另行註明，否則下列定義皆適用。
當“經取代”乙詞係用於定義本發明化合物時，其意指在提及之原子上或用“經取代”表達中所包含之原子上一或多個氫係以選自所指出的基團置換，前題是未超過該等原子之正常價數，且該取代作用將導致一化學上安定之化合物，亦即一種可以一有用程度的純度經過一方便長的時間維持其結構與分子同一性的化合物，該方便長的時間將視應用領域而定。
鹵基(素)乙詞係概括地指氟、氯、溴及碘。
本文中所使用之作為一取代基或取代基之一部分的“C1-4 烷基”意指具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈之飽和之烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6 烷基”則包含“C1-4 烷基”及其更高級之具5或6個碳原子之同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等等，在C1-6 烷基中較佳者為C1-4 烷基，尤其是異丁基。
C3-7 環烷基係概括地指環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
“雜芳基”係此方面技藝所通識者且意指含有一或兩個(縮合的)芳環之單環系或雙環系；該環系含有至少一個選自氮、氧或硫之雜原子，且該雜原子係選擇地經C1-6 烷基取代。應注意在這些定義中所使用之任一分子部分上的基團位置可能是在該部分上的任何位置，只要是化學上安定的即可。
除非另外指出，否則這些可變物的定義中所使用的基團包括所有可行的異構物，例如：吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。
在下文中所使用的描述“例如式(I)化合物”、“這些化合物”、“本發明化合物”或類似名詞，意指包括式(I)化合物及其任何子群、於表中及下面實施例中描述的化合物，以及前驅藥物、立體化學異構物、消旋混合物、酯類、加成鹽、溶劑化物、四級胺類、N-氧化物、金屬複合物、及以上任一化合物之代謝物。有一具體例係包含式(I)化合物，或此處記載之其任一子群，以及N-氧化物、鹽類及其可能之立體異構物。
在下文中所使用的名詞“HIV抗病毒劑”與“HIV抑制劑”是可互相交換的，且於本案敘述的上下文中具有相同的意義。
式(I)化合物的取代基中可能包含不對稱中心，因此可以立體化學異構物型式存在，此處所使用的名詞“立體化學異構物”、“立體異構物”及等義術語係界定所有由相同的原子組成、藉相同的鍵結連結但具有不同的三度空間結構(無法互相改變)之可能的化合物，其係式(I)化合物可能擁有者。
例如(R)或(S)，或選擇地以星號(*)標示者，係用來指定取代基中不對稱原子的絕對構型，該指定係將整個化合物列入考量而非單獨就該取代基而論。
除非另外提及或指出，否則化合物之化學命名係包括該化合物可能擁有之所有可能之立體化學異構物的混合物，該混合物可能含有該化合物之基本分子結構之所有的非對映異構物及/或對映異構物，本發明化合物之所有立體化學異構物不論是單純型式或互相混合者，皆屬本發明之範疇。
此處所提及的化合物及中間體，其純立體異構型式係被定義為實質上不含該化合物之具相同基本分子結構之其他對映異構或非對映異構型式，特定而言，“立體異構上純的”乙詞係關於具有立體異構超過至少80%(例如至少90%之一種異構物及最多10%之其他可能的異構物)至多達100%(亦即100%之一種異構物且不含其他的異構物)的化合物或中間體，更特定而言，係關於具有立體異構超過90%至多達100%的化合物或中間體，再更特定而言，係具有立體異構超過94%至多達100%的化合物或中間體，且最特定而言，係關於具有立體異構超過97%至多達100%的化合物或中間體。“純對映異構”及“純非對映異構”亦應以類似方式解讀，但分別是所提的混合物中對映異構物過量與非對映異構物過量。
本發明化合物及中間體之純對映異構物可利用此方面技藝已知之步驟獲得，例如，對映異構物的分離可利用光學活性酸或鹼將其非對映異構物鹽類選擇性結晶化，其例子為酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、及樟腦磺酸，選擇地，對映異構物可藉色層分析技術利用手性固定相予以分離；假使反應係以立體特異性進行，該等純的立體化學異構物亦可衍生自適當起始物質之對應的純立體化學異構物；較佳者，若需要特定之立體異構物，該化合物將藉立體特異性製法合成，這些方法將以採用純對映異構之起始物質較有利。
本發明化合物之非對映異構消旋物可藉習知方法分離獲得，可採用之適當物理分離法為例如選擇性結晶法與色層分析法，如：管柱層析法。
對於某些本發明化合物、其前驅藥物、N-氧化物、鹽類、加成鹽、溶劑化物、四級胺類或金屬複合物、以及於其製法中使用的中間體，並未實驗測定絕對立體化學構型，凡精於此方面技藝之人士能利用此技藝已知之方法，例如X-射線繞射，測定此等化合物的絕對構型。
本發明標的亦包括在本發明化合物上出現之所有原子的同位素，同位素包括那些具有相同的原子數但質量數不同的原子，舉例但非設限地說，氫的同位素包括氚及氘，碳的同位素包括C-13及C-14。
本文中所使用的“前驅藥物”乙詞意指藥學上可接受之衍生物，例如：酯類、醯胺類及磷酸酯類，因而在體內生成之該衍生物的生物轉形產物為如同式(I)化合物定義之活性藥劑，Goodman與Gilman之參考文獻(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed,McGraw-Hill,Int. Ed. 1992,“Bio-transformation of Drugs”,p 13-15)所描述的前驅藥物乃概括地併入本文，前驅藥物宜具有良好的水溶性、增進之生物可利用性，且在體內可簡易地代謝為活性抑制劑，本發明化合物之前驅藥物可藉修飾化合物中存在的官能基而製得，其修飾方式為讓修飾物將藉例行控制或於體內即裂解為母化合物。
較佳者為可於體內水解且衍生自那些具有羥基或羧基之式(I)化合物的藥學上可接受之酯前驅藥物，於體內可水解的酯類為一種在人體或動物體內會水解產生母酸或醇的酯。適合之藥學上可接受之羧基酯類為C1-6 烷氧基甲基酯類，例如甲氧基-甲基、酞基酯類，C3-8 環烷氧基-羰氧基C1-6 烷基酯類，例如1-環己基羰基-氧基乙基；1,3-二茂烯-2-醯基甲基酯類，例如5-甲基-1,3-二茂烯-2-醯基甲基酯；及C1-6 烷氧基羰基氧基乙基酯類，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，其可於本發明化合物中任一羧基上形成。
含有羥基之式(I)化合物之體內可水解酯包括無機酯類，例如磷酸酯類及α-醯基氧基烷基醚類及相關之化合物，其在體內經水解作用將酯裂解後即生成原來的羥基，α-醯基氧基烷基醚類包括乙醯氧基-甲氧基及2,2-二甲基丙醯基-氧基-甲氧基，羥基之在體內可水解的酯生成基的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯類)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(生成胺基甲酸酯)、二烷胺基乙醯基及羧乙醯基；苯甲醯基上的取代基實例包括嗎福啉及六氫吡，其係由一環氮原子經由一亞甲基連結至苯甲醯基環的位置3或4。
供治療使用時，式(I)化合物的鹽類為那些其中的抗衡離子為藥學上可接受者，無論如何，非藥學上可接受之酸或鹼的鹽類亦可能有用，例如在製備或純化藥學上可接受之化合物時，所有的鹽類，不論藥學上可接受或不可接受，皆包含在本發明的範圍內。
前面提及之藥學上可接受之酸及鹼的加成鹽類意指包括式(I)化合物能形成之具治療活性之無毒性酸及鹼加成鹽類，藥學上可接受之酸加成鹽類可藉此種適當的酸處理該鹽基型式而方便地獲得，適當的酸包括例如無機酸類，如：氫鹵酸(像是氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似的酸，或有機酸類，如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、縮蘋果酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(亦即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、棕櫚酸及類似的酸。
相反地，該等鹽類型式可藉適當的鹼處理轉化為游離之鹽基型式。
含有一酸性質子之式(I)化合物亦可藉適當的有機及無機鹼處理轉化為其無毒性之金屬或胺加成鹽型式，適當的鹼鹽型式含有例如銨鹽類、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，如：鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與無機鹼的鹽類，如：N,N-二苄基伸乙基二胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、海得巴胺(hydrabamine)鹽類，以及與胺基酸例如精胺酸、離胺酸等等的鹽類。
“溶劑化物”乙詞在此處係用來說明一種分子複合物，其係包含i)本發明化合物及其鹽類，及ii)一或多種藥學上可接受之溶劑分子，例如：乙醇、異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醚、四氫呋喃或甲磺酸酯，當該溶劑為水時，便採用“水合物”乙詞。
在前面使用之“四級胺”乙詞係定義一些四級銨鹽，其係式(I)化合物藉由式(I)化合物之一鹼性氮與一適當成季鹼化劑(例如：選擇地經取代之烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳烷基鹵化物，如：甲基碘化物或苄基碘化物)反應而得以生成；其他具有良好釋離基的反應物亦可採用，例如：烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯、及烷基對-甲苯磺酸酯；四級胺具有一正電荷的氮；藥學上可接受之抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸酯及乙酸酯，所選擇之抗衡離子可利用離子交換樹脂予以引進。
本發明化合物之N-氧化物意指包含式(I)中一或數個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的化合物。
當知式(I)化合物可能具有金屬鍵結、螯合、複合物生成之性質，因此可以金屬複合物或金屬螯合物型式存在，式(I)化合物之此等金屬化衍生物亦包含在本發明的範圍內。
某些式(I)化合物亦可能以其互變異構體型式存在，此等型式雖然並未於上面的化學式中明確地指出，但亦包含在本發明的範圍內。
式(I)化合物具有兩個非對稱中心，如下式之星號所標示者：
較佳之式(I)化合物係具有如下面式(I-a)之結構中所示之立體化學者：
根據本發明之式(I)化合物可為選自下列表1、表2、表3或表4之化合物中任一項者，除了取代基(以R、R1 、R2 及X標明)外，亦列出LC-MS資料(m/z(M+1))及滯留時間(Rt )，這些列出的結果及實施例係用來示範本發明而不應被解釋為限制本發明的範圍。
較佳之化合物為化合物C1、C6及C7。
於本發明之一較佳具體範疇中提供一種組合物，其係包含(a)式(I)化合物、其鹽類或立體異構物；及(b)HIV抗病毒劑或其藥學上可接受之鹽類；其中式(I)化合物係選自C1、C6或C7。
於本發明之一較佳具體範疇中提供一種組合物，其係包含(a)式(I)化合物、其鹽類或立體異構物；及(b)HIV抗病毒劑(有時候稱作HIV抑制劑)或其藥學上可接受之鹽類；其中式(I)化合物係選自C1、C6或C7；且其中HIV抗病毒劑或HIV抑制劑係選自如下之物質：核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)，例如：齊多夫定(zidovudine；AZT)、帝達諾辛(didanosine；ddI)、雜希它賓(zalcitabine；ddC)、拉米夫定(lamivudine；3TC)、史塔夫定(stavudine；d4T)、恩垂西它賓(emtricitabine；FTC)、阿巴卡弗(abacavir；ABC)、阿普西它賓(apricitabine；AVX-754)、爾夫西它賓(elvucitabine；ACH-126,443)、佛思佛齊得(phosphazide)、KP-1461、MIV-210、雷西夫(racivir；PSI-5004)等等；或者非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，例如：迪拉夫定(delavirdine；DLV)、艾發夫恩(efavirenz；EFV)、內夫若平(nevirapine；NVP)、卡普拉夫苓(capravirine；CPV)、卡拉諾賴得(calanolide A)、達皮夫苓(dpivirine；TMC120)、艾塔夫苓(etravirine；TMC125)、里皮夫苓(rilpivirine；TMC278)、阿羅富定(alovudine；MIV-310)、UC-781等等；或者核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTIs)，例如：梯諾佛夫(tenofovir)及梯諾佛夫帝嗖普羅塞富馬酸鹽(TDF)等等；或轉活化蛋白質之抑制劑，例如：TAT-抑制劑，如：RO-5-3335、BI-201；REV抑制劑；或蛋白酶抑制劑，例如：里通納維(ritonavir；RTV)、沙奎納維(saquinavir；SQV)、羅皮那維(lopinavir；ABT-378或LPV)、印第那維(indinavir；IDV)、安普那維(amprenavir；VX-478)、TMC-126、內菲納維(nelfinavir；AG-1343)、艾它雜納維(atazanavir；BMS-232632)、達魯納維(darunavir；TMC-114；目前以PrezistaTM 上市)、SPI-256、弗山普利納維(fosamprenavir；GW433908或VX-175)、P-1946、MK-8122(PPL-100)、梯普拉納維(tipranavir；PNU-140690、或是化學名稱為(1-芐基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之蛋白酶抑制劑，及類似物；或是病毒整合酶抑制劑，例如：若梯葛維(raltegravir、MK-518)、艾非梯葛維(elvitegravir；GS-9137或JTK-303)、BMS-538,158等類似物；或入口抑制劑，其係包含融合酶抑制劑(如：T-20或恩富夫泰得(enfuvirtide)，T-1249)，吸附抑制劑及共受體抑制劑；後者包含CCR5對抗劑及CXR4對抗劑(如：AMD-3100)；入口抑制劑之例子為PRO-140、PRO-542、TBR-220(TAK-220)、TBR-652(TAK-652)、菲可菲羅(SCH-417,690)、TNX-355、嗎拉菲羅(UK-427,857)、BMS-488,043、BMS-806；成熟抑制劑例如是貝夫里麥(bevirimat；PA-457)；核醣核苷酸還原酶抑制劑(細胞抑制劑)，例如羥基脲及類似物；或以上任一項的組成物。
更佳之具體範疇為一種包含下列物質之組合物：(a)選自C1、C6或C7之化合物、其鹽類或立體異構物；及(b)HIV抗病毒劑，其係選自達魯納維(darunavir)或化學名稱為(1-芐基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之化合物。
更佳之組合物為其中化合物為噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯且HIV抑制劑為(1-芐基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
本發明之另一具體範疇為一種製備如本案所述之組合物之方法，其包括將式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，與一HIV抗病毒劑或其藥學上可接受之鹽類合併，本發明製法之一選擇性具體範疇為其中的組合物係包含一或多種如本案所述之其他藥劑。
本發明組合物以及本發明之化合物本身可被作為藥劑使用，此種作為藥物或藥劑之用途係包含對HIV-感染之個體系統性投與一有效劑量以對抗一些與HIV相關聯的狀況。本發明化合物，更特定而言，式(II)-(IV)之化合物，在作為追加其他化學實體的藥劑(例如抗病毒化合物)用於哺乳動物時乃特別有用。因此，本發明組合物可用於製造一種可用於治療、防止或對抗哺乳動物與HIV感染有關之感染或疾病的藥劑。本發明之另一具體範疇為提供一藥學組成物，其係包含根據本案所述之任一具體範疇之組合物以及藥學上可接受之賦形劑。特定而言，本發明提供一藥學組成物，其係包含(a)治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類；(b)治療有效量之HIV抗病毒劑或其藥學上可接受之鹽類；及(c)藥學上可接受之賦形劑。選擇地，該醫藥組成物可進一步包含其他選自HIV抗病毒劑之試劑。
如本案所使用者，“組成物”乙詞係用來包含一種包含所界定之成份之產物，以及任何由所界定之成份之組合直接或間接產生的產物。
如本案所使用者，“治療有效量”乙詞意指在組織、系統、動物或人體中會引起生物學或藥效反應的活性化合物或組成份或藥學試劑之用量，其係由一研究員、獸醫、藥劑師或其他臨床醫生參考本發明後所尋求者，其包括減輕待治疾病的症狀，由於本發明涉及含有兩種或多種製劑的組合物，“治療有效量”為那些製劑一起的用量，以便合併的效應引起所需之生物學或藥效反應。例如含有下列組成的組成物：(a)式(I)化合物及(b)HIV抗病毒劑，其治療有效量為在兩者一起具有一治療有效的合併效應時，式(I)化合物的用量與HIV抗病毒劑的用量。
醫藥組成物可以精於此方面技藝之人士所知悉的方法製備，為達此目的，至少一種式(I)化合物或其任一子群以及HIV抗病毒劑，與一或多種固態或液態醫藥賦形劑一起，且若需要，與其他藥學活性化合物合併，調配成適合投與的型式或劑型，然後其即可作為人類用藥或獸用藥的藥品。
在一具體例中，若適當，本發明組合物亦可調配成一合併的製劑以供同時、分開或系列性使用於HIV治療，在此種情況下，式(I)化合物或其任一子群係經調配於含有其他藥學上可接受之賦形劑的組成物中，然而適當之HIV抗病毒劑則分開調配於含有其他藥學上可接受之賦形劑的組成物中，方便地，這兩種分開的醫藥組成物可為一組套的一部分，以供同時、分開或系列性使用。
因此，本發明組合物之個別組成份可在療程的不同時間分開投與，或以分離或單一合併型式同時投與，所以本發明應被視為含蓋所有此等同時或交替的治療法，且“投與”乙詞係以此原則詮釋；於一較佳的具體範圍中，該等分開的劑型係以大約同時的方式投與。
此等包含本發明組合物的組成物或前驅藥物，不論是共同調配於單一配劑中或調配成同時、分開或系列性使用者，皆可以下列方式投與：口服(包括懸浮液、膠囊、錠劑、小袋、溶液、乳濁液)、舌下、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、皮膚內注射或浸泡技術)、局部地、經直腸(包括栓劑)、經***、經由植入式儲囊，以含有習知之無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑及賦形劑的劑量單位配劑型式投與。
較佳之組成物或產物係包含式(I)-(IV)中任一式之化合物及HIV抑制劑，其中該抑制劑為達魯納維(darunavir)或化學名稱為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之化合物。
根據本發明之最佳者為一種包含噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯之組成物或產物，且其中HIV抑制劑為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
對口服投與劑型而言，本發明組成物可與適合添加物混合，例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，以及利用習知方法調成適合之投與劑型，例如：錠劑、經塗覆錠劑、硬膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液；適合之惰性載劑為***膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或澱粉(特別是玉米澱粉)，在此情況下，可製備成乾式或濕式粒劑，適合之油性賦形劑或溶劑為植物或動物油，例如向日葵油或鱈魚肝油；適合水或醇溶液之溶劑為水、乙醇、糖溶液、或其混合物，聚乙二醇及聚丙二醇亦可作為其他投與劑型之輔助劑，作為立即釋放型錠劑時，這些組成物可包含此方面技藝已知之微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或其他賦形劑、黏結劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑。
本發明組合物的口服投與方式亦可適當地藉由均勻且充分混合適當量的各種粉末型式的組成份，選擇地亦包括微細分離的固體載劑，且將混合物填充至，例如，硬明膠膠囊內而完成，該固體載劑可包括一或多種物質作為黏結劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑等，適合之固體載劑包括如下物質：磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、聚乙烯基吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。
本發明組合物的口服投與方式亦可藉由製備僅含所需量的式(I)化合物(選擇地與上述固體載劑混合)之膠囊或錠劑，以及僅含所需量的HIV抗病毒劑之膠囊的方式完成；含有式(I)化合物之壓縮的錠劑可藉均勻且充分混合活性成份與如前所述之固體載劑，以提供具有必要的壓縮性質之混合物，然後用適合的機器壓實該混合物至所需形狀與大小，模型化錠劑可用適合的機器模塑一經惰性液態稀釋劑潤溼的粉末化式(I)化合物混合物而製得；口服投與亦可藉下述方式完成：製備前述之壓實或模型化之含有式(I)化合物的錠劑、供***標準膠囊(例如硬明膠膠囊)之適合大小的錠劑，然後將該錠劑***含有適當量的HIV抗病毒劑粉末的膠囊內。
供皮下或血管內投與時，組成物的活性成份，若需要可利用習知物質(例如助溶劑、乳化劑或其他輔助劑)，調製成溶液、懸浮液或乳濁液；組成物的組成份亦可經凍乾，且獲得之凍乾物可用於，例如，生產注射用或浸泡用製劑。適合之溶劑如下：水、生理食鹽水溶液或醇類，如：乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或選擇地各種所述溶劑的混合物。可注射的溶液或懸浮液可根據已知技藝配製，利用適合之無毒性、腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑，例如：甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等滲壓氯化鈉溶液，或適合之分散或潤溼及懸浮劑，例如無菌、溫和、凝固的油類，包括合成的甘油單或二酸酯，及脂肪酸，包括油酸。
本發明之醫藥組成物亦可局部投與，尤其當治療標的包括可簡易地經局部投與的區域或器官時，包括眼部、皮膚、或較末端腸道，適合之局部用配劑可經簡易配製供這些區域或器官投與，供較末端腸道的局部投與可以一直腸栓劑配劑(參見以下說明)或一適當之灌腸配劑達成；亦可採用局部之經皮用貼片。
供局部使用時，醫藥組成物可被調配成適當之軟膏，其含有經懸浮或溶於一或多種載劑中之活性成份，本發明化合物之適合局部投與的載劑包括(但不受限於)礦物油、液態礦脂、白色礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水，選擇地，醫藥組成物可被調配成適當之乳液或面霜，其含有活性成份經懸浮或溶解於一或多種藥學上可接受之載劑中，適合之載劑包括但不限於礦物油、山梨糖單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
當以栓劑型式經直腸投與時，這些配劑可藉混合本發明組成物的個別組成份與適合之非刺激性賦形劑而製備，賦形劑如下：可可奶油、合成之甘油酯類或聚乙二醇類，其在常溫下為固態，但於直腸腔內則液化及/或溶解以釋出藥劑。
於本發明方法之另一具體範疇中，投與方式可與食物(例如：高脂餐)一併或分開進行，所謂的“與食物一併”意指用餐是在投與本發明組合物之一或兩種組成份時或不超過約一小時前或後。
在一具體範疇中，本發明組合物含有適量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用量係在相對於單獨投與HIV抑制劑或抗病毒劑時之生物可利用性下，足以臨床增進該HIV抑制劑或抗病毒劑之生物可利用性者。
在另一具體範疇中，本發明組合物含有適量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其用量係足以例如增加HIV抑制劑之至少一種選自下列之藥物動力學變數：在12小時之t1/2 、Cmin 、Cmax 、Css 、AUC，或者是在例如24小時之AUC，其增加情形係相對於HIV抑制劑在單獨使用時之至少一種藥物動力學變數。
另一有關於增進HIV抑制劑之生物可利用性之方法具體範疇係包括對一有需要此種增進之個體投與本案定義之組合物，其包含治療有效量之該組合物的各項組成。
在另一具體範疇中，本發明係關於利用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，作為一種增加HIV抑制劑之至少一種選自下列之藥物動力學變數之增進劑：在例如12小時之t1/2 、Cmin 、Cmax 、Css 、AUC，或者是在例如24小時內增加之AUC，但是該用法並不在人體或動物體內實施。
此處使用之“個體”乙詞意指動物，宜為哺乳動物，最適宜為人類，其為治療、觀察或實驗的對象。
生物可利用性之定義為投與劑量達到系統性循環的比例，t1/2 代表半生期或血漿濃度降至其初始值的一半所需的時間；CSS 為穩定狀態的濃度，亦即當輸入藥物的速率等於排除的速率時的濃度；Cmin 之定義為在用劑間隔期間量測到的最低濃度；Cmax 則代表在用劑間隔期間量測到的最高濃度；AUG之定義為血漿濃度-時間曲線下在一界定期間(例如在12小時或24小時)的面積。
本發明組合物可依該組合物內所含的各項組成份所適合的特定劑量範圍投與至人體，包含於該組合物內的組成份可一起或分開投與，HIV抑制劑以及式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽或酯類可能的指示劑量程度為每天0.02至5.0克。
當HIV抑制劑或抗病毒劑與式(I)化合物合併投與時，HIV抑制劑對式(I)化合物的重量比宜於範圍由約40:1至約1:15，或由約30:1至約1:15，或由約15:1至約1:15，典型地由約10:1至約1:10，或更典型地由約8:1至約1:8；HIV抑制劑對式(1)化合物的重量比亦宜於範圍由約6:1至約1:6，或由約4:1至約1:4，或由約3:1至約1:3，或由約2:1至約1:2，或由約1.5:1至約1:1.5；一方面，HIV抑制劑的重量係等於或大於式(I)化合物的重量，其中HIV抑制劑對式(I)化合物的重量比宜於範圍由約1::1至約10:1，且典型地由約1:1至約10:1，或更典型地由約1:1至約8:1；HIV抑制劑對式(I)化合物的重量比亦宜於範圍由約1::1至約6:1，或由約1:1至約5:1，或由約1:1至約4:1，或由約3::2至約3:1，或由約1:1至約2:1，或由約1:1至約1.5:1。
根據一具體範疇，HIV抑制劑與式(I)化合物可一起投與每天一或兩次，每週一、二、三、四、五或六次，宜經口投與，其中HIV抑制劑每劑的量為由約10至約2500毫克，且式(I)化合物每劑的量為由約10至約2500毫克；於另一具體範疇中，每天一起投與一或兩次的每一劑量為由約50至約1500毫克的HIV抑制劑，及由約50至約1500毫克的式(I)化合物；於再另一具體範疇中，每天或每週一起投與的每一劑量為由約100至約1000毫克的HIV抑制劑，及由約100至約800毫克的式(I)化合物；然而於另一具體範疇中，每天或每週一起投與的每一劑量為由約150至約800毫克的HIV抑制劑，及由約100至約600毫克的式(I)化合物；然而於另一具體範疇中，每天或每週一起投與的每一劑量為由約200至約600毫克的HIV抑制劑，及由約100至約400毫克的式(I)化合物；然而於另一具體範疇中，每天或每週一起投與的每一劑量為由約200至約600毫克的HIV抑制劑，及由約20至約300毫克的式(I)化合物；然而於另一具體範疇中，每天或每週一起投與的每一劑量為由約100至約400毫克的HIV抑制劑，及由約40至約100毫克的式(I)化合物。
供每日投與兩次之HIV抑制劑(毫克)/式(1)化合物(毫克)示範性組合物劑量包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200、及1200/1200，其他供每日投與兩次之HIV抑制劑(毫克)/式(I)化合物(毫克)示範性組合物劑量包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50、及200/50。
當知無論如何，供任何特定病患的特定劑量等級與服用頻率可能改變且將視種種因子而定，包括所採用之特定化合物的活性、代謝安定性及該化合物的作用長度；病患的年齡、體重、整體健康情形、性別及飲食；投與的模式與時間、***速率、藥劑合併方式、特定狀況的嚴重性、及進行治療的病患類型。
於本發明之一具體範疇中，亦提供一生產的物品，其包含一可有效治療HIV感染的組成物；及一包裝物質，其包含一標籤指示該組成物可用於治療HIV感染；其中該組成物包含如本案所述之組合物。
 實施例
表5提供一些在各種活體外試驗中測試化合物C1-C55 時所獲得之結果之概要，更多有關這些試驗的詳細內容乃列於表格下方，這些結果與實施例係用來示範本發明，而不應被解釋為限制本發明的範圍。
試驗1＆2：抗病活性/毒性
本發明化合物係以細胞試驗測試抗病毒活性，其係根據下列步驟進行。
令人類T-細胞株MT4以綠色螢光蛋白質(GFP)及一HIV-專一性啟動子，HIV-1長端點重覆序列(LTR)，加以設計，此細胞株經命名為MT4 LTR-EGFP，且可用於活體外評估待測化合物的抗HIV活性；於HIV-1感染的細胞中，會生產出Tat蛋白質，其會向上調節LTR啟動子且最後導致刺激GFP報導基因生產，遂得以螢光量測進行中的HIV-感染情形。
類似地，令MT4細胞以GFP及全身性細胞巨病毒(CMV)啟動子加以設計，此細胞株經命名為MT4 CMV-EGFP，且可用於活體外評估待測化合物的胞毒性；於此細胞中，GFP程度係與感染之MT4 LTR-EGFP細胞相較，胞毒性檢測的化合物會減低模擬感染之MT4 CMV-EGFP細胞的GFP程度。
有效濃度值例如50%有效濃度(EC50 )可被測定且通常以μM表達，EC50 值之定義為受測化合物減低HIV-感染細胞的螢光50%時之濃度，CC50 對EC50 的比例係被定義為選擇性指數(SI)且係抑制劑抗-HIV活性之選擇性的指標，最終的偵測HIV-1感染及胞毒性係利用一掃瞄顯微鏡完成，影像分析允許極敏感地偵查病毒感染，量測係於細胞壞死前完成，其通常是在感染約五天後發生，特定而言，量測係於感染三天後進行。
表5列出對抗野生型HIV-1 IIIB 的 pEC50 值以及一些挑選之本發明化合物之pCC50 值。pEC50 值對應至-log10 (EC50 )，pCC50 值對應至-log10 (CC50 )。
列出者係具有pEC50 值低於4.00至最高4.88 pEC50 之化合物，達魯納維為一種商業上可取得之HIV蛋白酶抑制劑，其pEC50 值為8.17，代表抗病毒活性之pEC50 值由<4至4.88的範圍在與8.17相較下乃明顯較低，因此證明本發明化合物對HIV賦予極低或無抗性。
同樣地，本發明化合物所列出的毒性值範圍由低於4.00至最高4.86 pCC50 ，證明這些化合物之低或輕微毒性。
試驗3：受測化合物(HLM15’)之代謝安定性
亞細胞組織配劑係根據Gorrod等人(Xenobiotica,5,pp.453-462(1975))藉由機械式均質化組織後離心分離而製得，人類肝組織係以冰-冷的0.1M Tris-HCl緩衝液沖洗以洗除過量的血液，然後擦乾組織、稱重及利用外科剪刀粗略地剪碎，令組織片於3倍體積之冰-冷的0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中均質化，利用一有鐵弗龍杵配備的Potter-S(Braun,義大利)或一Sorvall Omni-Mix均質機均質化7 x 10秒，在兩種情況下，均質化過程中，容器要保持在冰內/上，利用Sorvall離心機或Beckman超離心機在4℃下以9000 x g離心處理該組織均質物20分鐘，所產生的上澄液可儲存於-80℃且命名為‘S9’，利用Beckman超離心機在4℃下以100,000 x g離心處理該S9部分60分鐘，將生成的上澄液小心吸出、整合並命名為‘細胞溶質’，令丸粒再懸浮於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中，以每0.5克原始組織重量的終體積為1毫升的比例製備，並命名為‘微粒體’，所有的亞細胞部分經整合後立即以液態氮冷凍並儲存於-80℃直至使用。
受測化合物及NADPH-產生系統係經添加至懸浮於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之人類肝微粒體(‘微粒體’部分，蛋白質濃度1毫克/毫升)，以獲得下列之最終反應混合物濃度：5μM受測化合物、0.8mM D-葡萄糖-6-磷酸鹽、0.8mM MgCl2 及0.8U/毫升葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶，熱-不活化(95℃下10分鐘)之‘S9’或微粒體係用於空白實驗；反應混合物乃於37℃下培育5分鐘，然後藉由0.8mM β-NADP的添加開始反應，令反應進行0至15分鐘，接著藉由2倍體積的DMSO(或乙腈)添加終止反應，將樣品離心(10分鐘，900 x g)並以LC-MS分析。
試驗4:CYP450抑制作用
受測化合物之代謝被不同CYP P450同功酶抑制的作用係利用大腸桿菌表現的蛋白質(3A4、2C9、2D6、1A2及2C19)測定，其將它們的專一性基質轉化為螢光分子(表6)，此種螢光分子係利用一螢光盤判讀儀(Victor2(Wallac)或Fluoroskan(Labsystems))測量，抑制酵素反應之化合物將導致螢光訊號減弱，CYP P450酵素係自行製備或市購且儲存於-80℃。
此試驗係於黑色96井Costar盤中進行，受測化合物係在一NADPH產生系統存在下添加至CYP P450酵素溶液中，於37℃下預培育5分鐘後，添加剛配製好的磷酸鹽緩衝(pH 7.4)之基質溶液，採用已知之CYP P450抑制劑作為正控制組，負控制組係於CYP P450酵素不存在下進行；最終反應混合物濃度參見表7，反應混合物係於37℃下培育分別30分鐘(CYP3A4-BFC)、30分鐘(CYP3A4-BQ)、10分鐘(CYP3A4-DBF)、15分鐘(CYP1A2-CEC)、30分鐘(CYP2C9-MFC、CYP2C19-CEC)、或45分鐘(CYP2D6-AMMC)，然後藉由添加200微升乙腈終止該反應，並檢測螢光訊號。
CYP P450同功酶抑制作用(%抑制)之計算：
%活性=(100/(正控制組平均-負控制組平均))x(樣品平均-負控制組平均)
%抑制=100-%活性
試驗5：%代謝封鎖：TMC114代謝之抑制作用
達魯納維(目前以PrezistaTM 標售的TMC 114)及待測之追加劑化合物係添加至懸浮於磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中之人類肝微粒體(‘微粒體’部分，蛋白質濃度1毫克/毫升)，以獲得下列之最終反應混合物濃度：3μM達魯納維及3μM受測化合物，於非追加之平行反應中，未添加受測化合物。
煮熟的人類肝微粒體係用於空白實驗，於添加(以1:3(v/v)比例)由下列組成之NADPH生成之混合物後：β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(β-NADP，0.5毫克/毫升，653.2μM)、D-葡萄糖-6-磷酸鹽(2毫克/毫升，7.1mM)、葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶(1.5U/毫升)於2% NaHCO3 中，此反應混合物係於37℃下培育30或120分鐘，然後藉由提高溫度至95℃以終止反應，達魯納維的濃度係利用HPLC-MS測定；控制組值係於剩餘之TMC 114百分比在非追加反應(=受測化合物不存在)中測定時獲得，控制組值係12%(10組實驗的中間值)。
欲測試活體內之“追加容量”(=化合物提昇達魯納維之藥物動力學的能力)，代表性實例C1、C6及C7係在施用5毫克/公斤體重的達魯納維15分鐘前，以5毫克/公斤體重的劑量經口(在適合之賦形劑中，例如PEG400-或PEG400/30%鹽水或HpβCD)投予一組(n=3)餵食的雄性小獵犬；經口用藥是利用灌食法完成；在所有時間，眾犬係自由的且可持續性接近水。血液樣本係由頸靜脈在用藥0(=用藥前)、0.5、1、2、4、7及24小時的時候收集，將樣本於5℃下以1900 x g離心10分鐘使血漿分離，經分離之血漿則在血液取樣後兩小時內儲存於冰箱中，在所有的時間，血液及血漿樣本皆置放在溶冰上並避免光照，個別之血漿樣本係藉由LC-MS/MS為達魯納維及追加化合物作分析，達魯納維之藥物動力學參數係使用非室體模式(noncompartmental)分析，WinNonLin軟體5.0版，Pharsight，予以計算且列於表8中，所列的數值係3隻犬的平均值，相對表現量(fold change;FC)數值意指與控制組實驗(只給5毫克/毫升達魯納維)的差異。
實 驗
試劑皆係購自商業上來源並以收到的狀態使用，薄層色層分析法係於矽膠60F254 板(Mefck)上進行，LC-MS分析係利用下列方法之一完成，化合物C1-C55的資料乃列於表1(參見前面)。
LCMS-方法1
HPLC-系統：Waters Alliance 2695(幫浦+自動取樣器)，Waters 996(光二極體陣列-檢測器)
管柱：Waters XTerra MS C18 2.5μm 50x4.6mm
溫度：55℃
流動相：A：10mM HCOONH4 +0.1% HCOOH於水中B：CH3 CN
梯度：0分鐘：15%B，3分鐘：95%B，4.2分鐘：95%B
平衡時間：1.2分鐘
流速：2毫升/分鐘
注射體積：0.5毫克/毫升溶液之5微升
MS-檢測器：Waters ZQ
離子化：以正及負模式之電噴灑
LCMS-方法2
HPLC-系統：Waters Alliance 2790(幫浦+自動取樣器)，Waters 996(光二極體陣列-檢測器)
管柱：Waters SunFire C18 3.5μm 100x4.6mm
溫度：55℃
流動相：A：10mM NH4 OOCH+0.1% HCOOH於水中B：乙腈
梯度：0分鐘：5%B，5.4分鐘：95%B，7.2分鐘：95%B
平衡時間：1.8分鐘
流速：1.5毫升/分鐘
注射體積：0.5毫克/毫升溶液之5微升
MS-檢測器：Waters LCT
離子化：以正及負模式之電噴灑
NMR光譜係記錄在以400MHz操作之Bruker Avance 400光譜儀上，化學位移係以ppm計且J 值係以Hz為單位，多峰性係使用下列縮寫標示：d指雙峰，t指三峰，m指多重峰，以此類推，化合物名稱係利用Chemdraw Ultra 9.0.7版(CambridgeSoft)產生。
化學
式(I)化合物係根據方案1、2及3所提供之概括性方法1、2及3製得，更詳細的步驟乃描述於下。
方案4及5係闡釋某些中間體(在上面方案中是以I1標示者)在無法市購取得的情況下之製法，這些方案旨在闡釋而非限制。
方 案4 :2-甲基苯并[d] 唑-6-羧酸(4.2)之合成
令化合物4.1(1.10克)及1,1,1-三甲氧基乙烷(5毫升)之溶液於一微波爐中在100℃加熱5分鐘，在減壓下濃縮該反應混合物至生成1.26克褐色粉末狀化合物4.2(95%純度)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 2.66(s,3H),7.74(d,J =8.4Hz,1H),7.96(dd,J =8.3,1.4Hz,1H),8.16(d,J =1.4Hz,1H),13.07(s(br),1H)。
方 案5 :2-(乙基(甲基)胺基)苯并[d] 唑-6-羧酸(5.6)之合成
於一攪拌中且於冰浴中之無水MeOH(4升)溶液中逐滴添加低於10℃之CH3 COCl(490毫升),然後添加化合物4.1(486克,3.17莫耳)，於室溫下攪拌該混合物2天，TLC(EtOAc/石油醚=1:1)顯示該反應完全，於真空中去除MeOH，添加水(4升)至該混合物中，緩慢地添加K2 CO3 直至pH=10；分離出有機相，以Na2 SO4 乾燥並予濃縮至生成褐色固體之化合物5.2(460克，80%)。
令化合物5.2(393克，2.35莫耳)及鄰-乙基黃原酸鉀(393克，2.45莫耳)於吡啶(3升)中之懸浮液加熱至迴流12小時，TLC(EtOAc/石油醚=1:2)顯示該反應完全，將混合物冷卻至室溫並倒入四個含有1600毫升濃HCl及10升冰水之5升燒瓶中，將該混合物打旋5分鐘並藉過濾作用回收其固體產物，令此固體以1升水洗滌並乾燥30分鐘，將固體溶於10升乙酸乙酯中，以2升1N HCl及1升鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮至生成粉紅色固態化合物5.3(390克，79.3%)。
在低於20℃下添加Mel(238.9克，1.68莫耳)至一由化合物5.3(320克，1.53莫耳)及(276克，2莫耳)於EtOAC(3升)中形成之懸浮液中，於室溫下攪拌該混合物12小時，TLC(EtOAc/石油醚=1:3)顯示該反應完全，添加水(2升)至該混合物中，分離出有機相，以Na2 SO4 乾燥並濃縮至生成粉紅色固態化合物5.4(320克，93.8%)。
將、化合物5.4(5克)溶於75毫升THF中，添加N-甲基-N-乙胺(13.2克，10當量數)並於70℃下攪拌該混合物直至LC-MS顯示該反應完全，將混合物蒸發至乾並直接於下一反應中使用此化合物5.5(5.25克，99%)。
將化合物5.5(5.25克)溶於75毫升THF-水1:1中，添加LiOH(5.36克，10當量數)，於70℃下攪拌該混合物過夜，添加濃HCl直到出現沉澱，利用100毫升2-Me-THF萃取該混合物3次，將合併之有機層以MgSO4 乾燥，過濾接著蒸發其溶劑後獲得黃色油狀之化合物5.6，令此化合物於真空中乾燥過夜，獲得4.33克(88%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.20(t,J =7.2Hz,3H),3.15(s,3H),3.58(q,J =7.1Hz,2H),7.29(d,J =8.4Hz,1H),7.80(dd,J =8.3,1.5Hz,1H),7.84(d,J =1.5Hz,1H),12.65(s(br),1H)。
藉由方法1製備最終化合物之代表性實例
方 案6 ：噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基苯并[d]噻唑-6-羰胺)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C7)
令一由第三-丁基(S)-1-((S)-環氧乙烷-2-基)-2-苯乙基胺基甲酸酯(25.0克)(6.1 )及異丁胺(10.0當量數)於異丙醇(150毫升)中形成之混合物於室溫下攪拌過夜，在減壓下濃縮該反應混合物至產生化合物6.2 ，在高度真空下乾燥該粗產物並直接用於下一步驟中。
將溶於二氯甲烷中之第三丁基(2S,3R)-3-羥基-4-(異丁胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(6.2 )(31.0克)加入一由苯并噻唑-6-羧酸(1.05當量數)、三乙胺(1.5當量數)及HATU(2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽，1.05當量數)於二氯甲烷(500毫升)中形成之溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物過夜；添加水並分離各相，令其有機相以飽和之Na2 CO3 水溶液、鹽水洗滌三次、以MgSO4 乾燥並在減壓下濃縮，藉管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷→ 二氯甲烷/甲醇95:5)純化其殘餘物以獲得化合物6.3 。
添加氯代三甲基矽烷(3當量數)至一由第三-丁基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基苯并[d]噻唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(6.3 )(45克)及碘化鈉(4當量數)於乙腈(300毫升)中形成之溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物兩小時，添加2M NaOH水溶液並繼續再攪拌30分鐘，添加鹽水及二氯甲烷至該反應混合物中，分離出有機相，以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮之，藉管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷→ 二氯甲烷/甲醇9:1)純化該化合物，獲得26.6克(74%)白色固體之6.4 。
令一由N-((2R,3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基苯并[d]噻唑-6-羰胺(6.4 )(20.9克)、2,5-二氧代吡咯啶-1-基噻唑-5-基甲基碳酸酯(1.0當量數)及三乙胺(1.2當量數)於2-甲基-四氫呋喃(300毫升)中形成之溶液於室溫下攪拌三小時，將該反應混合物以飽和之Na2 CO3 水溶液洗滌、用MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，藉管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷→ 二氯甲烷/甲醇95:5)純化其粗產物以獲得24.0克(85%)之純化合物C7 。1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.63-0.80(m,6H),1.71-1.86(m,1H),2.90-3.02(m,1H),3.02-3.23(m,3H),3.41-3.53(m,1H),3.82-4.06(m,3H),4.86(s(br ),1H),4.99-5.08(m,1H),5.16-5.33(m,2H),7.17-7.33(m,5H),7.53(d,J =8.2Hz,1H),7.82(s,1H),8.02(s,1H),8.17(d,J =8.3Hz,1H),8.78(s,1H),9.09(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C1)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.58-0.84(s(br ),6H),1.28(t,J =7.1Hz,3H),1.77(s(br ),1H),2.90-2.99(m,1H),3.00-3.41(m,3H),3.17(s,3H),3.42(d(br ),J =13.9Hz,1H),3.62(q,J =7.2Hz,2H),3.71-4.05(m,3H),5.05-5.34(m,4H),7.14-7.37(m,8H),7.79(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-(六氫吡啶-1-基)-苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C3)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.71(s(br ),6H),1.64-1.80(m,6H),2.82-3.27(m,4H),3.4(d,J =12,9Hz,1H),3.69(s,4H),3.75-4.07(m 3H),4.92-5.3(m,4H),7.14-7.32(m,8H),7.78(s,1H),8.75(s,1H)
吡啶-4-基甲基(2S,3R)-4-(2-乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]- 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C10)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.75(s(br ),6H),1.25(t,J =7.2Hz,3H),1.75(s,1H),2.90-2.99(m,1H),3.0-3.40(m,3H),3.20(s,3H),3.42(d,J =12.6Hz,1H),3.62(q,J =7.2,2H),3.71-4.05(m,3H),4.94(d,J =14.3Hz,1H),5.07(d,J =14.8Hz,1H),5.07(s(br ),1H),5.23(s(br ),1H),7.09(d,J =4.6,2H),7.1-7.3(m,8H),8.53(d,J =5.9,2H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-乙基(甲基)胺基)-N-甲基苯并[d]- 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C19)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 1.27(t,J =7.1Hz,3H),2.85-3.96(m,1H),2.98-3.09(m,4H),3.18(s,3H),3.37-3.48(m,1H),3.61(q,J =7.1Hz,2H),3.77-4.01(m,3H),5.03(s(br ),1H),5.12-5.25(m,2H),5.37(s(br ),1H),7.10-7.32(m,7H),7.10(s,1H),7.78(s,1H),8.75(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-(吡咯啶-1-基)-苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C51)
1 HNMR (400MHz,氯仿-d )δppm 0.50-0.70(m,6H),1.48-1.62(m,1H),1.98-2.09(m,4H),2.83-2.95(m,2H),3.03-3.20(m,3H),3.64(t,J =6.6Hz,4H),3.79-4.07(m,3H),5.18-5.30(m,2H),5.42(s(br ),1H),5.66(s(br ),1H),7.05-7.34(m,8H),7.83(s,1H),8.74(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(N-乙基-2-(乙基(甲基)胺基)苯并[d]- 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C29)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 1.10(t,J =6.7Hz,3H),1.28(t,J =7.1Hz,3H),2.84-2.96(m,1H),2.98-3.10(m,1H),3.21(s,3H),3.28-3.43(m,3H),3.64(q,J =7.2Hz,2H),3.72-4.03(m,3H),5.14-5.33(m,3H),7.14-7.29(m,6H),7.30-7.39(m,2H),7.79(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(N-乙基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C30)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 1.02-1.17(s,3H),2.03(t,J =6.6Hz,4H),2.82-3.07(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.28-3.44(m,3H),3.65(t,J =6.5Hz,4H),3.70-4.03(m,3H),5.10-5.30(m,3H),5.41-5.55(m,1H),7.08-7.42(m,8H),7.77(s,1H),8.75(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3S)-4-(2-乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]- 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C52)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.52-0.71(m,6H),1.27(t,J =7.1Hz),1.47-1.61(m,1H),2.86-2.97(m,2H),3.02-3.22(m,6H),3.61(q,J =7.2Hz,2H),3.78-4.06(m,3H),5.09-5.30(s,2H),5.42(s(br ),1H),5.56(s(br ),1H),7.06-7.33(m,8H),7.84(s,1H),8.79(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(N-(環己基甲基)-2-(吡咯啶-1-基)-苯并[d]- 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C31)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.44-0.65(m,2H),0.90-1.20(m,3H),1.36-1.50(m,2H),1.50-1.70(m,4H),2.04(t,J=6.6Hz,4H),2.81-2.96(m,1H),2.96-3.10(m,1H),3.10-3.21(m,1H),3.21-3.34(m,1H),3.45-3.56(m,1H),3.58-4.04(m,7H),5.08-5.28(m,3H),5.38-5.51(m,1H),7.09-7.36(m,8H),7.77(s,1H),8.75(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(N-(環己基甲基)-2-(乙基(甲基)胺基)-苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C32)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.46-0.68(m,2H),0.92-1.18(m,3H),1.27(t,J =7.1Hz,3H),1.36-1.50(m,2H),1.50-1.76(m,4H),2.83-2.97(m,1H),2.97-3.10(m,1H),3.10-3.23(m,4H),3.23-3.33(m,1H),3.40-3.52(m,1H),3.61(q,J =7.1Hz,2H),3.69-4.03(m,3H),5.07-5.25(m,3H),5.25-5.39(m,1H),7.08-7.35(m,8H),7.78(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-1-苯基-4-(N-(丙-2-炔基)-2-(吡咯啶-1-基)-苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-丁-2-基胺基甲酸酯(C33)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 2.06(t,J =7.0Hz,4H),2.37(t,J =2.2Hz,1H),3.0(s(br ),2H),3.58(d,J =13.3Hz,1H),3.68(t,J =6.7Hz,4H),3.8-4.15(m,3H),4.18-4.22(m,1H),5.05(s,1H),5.15-5.26(m,2H),7.19-7.30(m,6H),7.34(d,J =8.1Hz,1H),7.43(d,J =8.0Hz,1H),7.52(s,1H),8.77(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C34)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 1.27(t,J =7.1,3H),1.71(s,6H),2.6-3.15(m,3H),3.19(s,3H),3.62(q,J =7.1Hz,2H),3.4-4.3(m,5H),5.19(s(br ),3H),7.14-7.25(m,7H),7.29(d,J =7.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.77(s,1H)(2個質子未觀察到)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-(丙-2-炔基)苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C35)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 2.37(t,J =2.26Hz,1H),3.00(s(br ),2H),3.23(s,3H),3.56(d,J =13.2Hz,1H),3.63(q,J =7.1Hz,4H),3.85-4.15(m,4H),4.18-4.25(m,1H),5.04(s(br ),1H),5.05-5.4(m,2H),7.15-7.30(m,5H),7.33(d,J =8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.51(s,1H),7.81(s,1H),8.77(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-(4-氟苯基)-3-羥基丁-2-基胺基甲酸酯(C53)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.58-0.84(s(br ),6H),1.28(t,J =7.0Hz,3H),1.77(s(br ),1H),2.90-3.28(m,4H),3.20(s,3H),3.36-3.88(m,1H),3.63(q,J =7.2Hz,2H),3.85-3.94(m,3H),4.95(s(br ),1H),5.18-5.25(m,3H),6.94(t,J =8.6Hz,2H),7.15-7.20(m,3H),7.31(s,1H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.82(s,1H),8.78(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙炔胺基)-N-(丙-2-炔基)苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C42)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 2.34(t,J =2.4Hz,1H),2.37(s(br ),1H),2.84-3.15(m,2H),3.6(d,j= 13.4Hz,1H),3.8-4.2(m,6H),4.24(d,J =2.4Hz,2H),5.16-5.23(m,3H),7.1-7.3(m,5H),7.39(d,J =8.0Hz,1H),7.4-7.5(m,1H),7.52(s,1H),7.8(s,1H),8.79(s,1H)(1個質子未觀察到)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-(吡啶-3-基)丁-2-基胺基甲酸酯(C55)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.0-0.74(m,6H),1.71-1,86(m,1H),2.92-2.98(m,1H),3.08-3.22(m,3H),3.45-3.49(m,1H),3.89-3.98(m,3H),4.86(s(br ),1H),5.04(s(br ),1H),5.10(d(br ),J =9.2Hz,1H),4.99-5.08(m,1H),5.17-5.28(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.53(d,J =7.6Hz,1H),7.60(d(br ),1H),7.82(s,1H),8.03(s,1H),8.17(d,J =8.4Hz,1H),8.47(s(br ),2H),8.78(s,1H),9.10(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d],唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-(吡啶-3-基)丁-2-基胺基甲酸酯(C54)
1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δppm 0.73(s(br ),6H),1.28(t,J =7.2Hz,3H),1.78(s(br ),1H),2.92-2.94(m,1H),3.04-3.15(m,2H),3.20(s,3H),3.26(dd,J =14.0,8.4Hz,1H),3.39(d,J =12.4Hz,1H),3.63(q,J =7.1Hz,2H),3.87-3.94(m,3H),5.00(s(br ),1H),5.16-5.30(m,3H),7.18-7.21(m,2H),7.31(s,1H),7.32(d,J =8.0Hz,1H),7.58-7.60(s,1H),7.82(s,1H),8.47(s(br ),2H),8.78(s,1H)
藉由方法2 製備化合物之代表性實例
方 案7 ：合成苯并[d][1,3]二 茂-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基-丁-2-基胺基甲酸酯(C36)
將(2R,3S)-3-(二苄胺基)-1-(異丁胺基)-4-苯基丁-2-醇(7.1) (29.5克)於二氯甲烷(200毫升)中之溶液添加至一由2-(乙基(甲基)胺基)苯并[d]唑-6-羧酸(1.05當量數)、三乙胺(2.0當量數)及BOP(苯并***基N-氧基叁二甲胺基鏻六氟磷酸酯，1.05當量數)於二氯甲烷(500毫升)中形成之溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物四小時，添加水並分離各相，將有機相以飽和之Na2 CO3 水溶液洗滌三次、以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，藉由管柱層析法(流洗劑：庚烷/乙酸乙酯6:4→ 乙酸乙酯)純化其殘餘物，獲得38克(87%)化合物7.2 。
添加鈀/碳(5克，10% w/w Pd/C)至一由N-((2R,3S)-3-二苄胺基)-2-羥基-4-苯基丁基)-2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基-苯并[d]唑-6-羧醯胺(7.2) (18克)於甲醇(400毫升)中形成之溶液中，在室溫及H2 氛圍下攪拌該反應混合物直至LCMS顯示完全轉化，以塞里塑料過濾該混合物，經蒸發其濾液後獲得10.6克(83%)化合物7.3 。
令一由N-((2R,3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁基)-2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]唑-6-羧醯胺(7.3)(416毫克)、苯并[d][1,3]二茂-5-基甲基4-硝基苯基碳酸酯(1.05當量數)、DMAP(0.2當量數)及三乙胺(1.0當量數)於DMF(10毫升)中形成之溶液在室溫下攪拌過夜，添加水並分離各相，將有機相以飽和之Na2 CO3 水溶液洗滌三次、以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，藉由管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷/甲醇99:1→ 97:3)純化其粗產物，獲得純的化合物(C36) 。I H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm0.72(s,6H),1.28(t,J =7.2Hz,3H),1.77(s(br ),1H),2.94-3.26(s+m,3H+4H),3.40-3.43(m,1H),3.63(q,J =7.1Hz,2H),3.84-3.97(m,3H),4.88-3.93(m,3H),5.15(s(br ),IH),5.95(s,2H),6.75-6.77(m,3H),7.18-7.32(m,8H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧醯胺)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C8)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.61-0.78(m,6H),1.70-1.85(m,1H),2.90-3.02(m,1H),3.02-3.28(m,3H),3.39-3.53(m,1H),3.86(s,3H),3.76-4.07(m,3H),5.00-5.30(m,4H),7.17-7.32(m,6H),7.51(s,1H),7.76-7.84(m,2H),7.94(s,1H),8.78(s,1H)
藉由方法3製備化合物之代表性實例
方 案8 ：合成噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙胺基)-N-異丁基苯并 [d] 唑-6-羧醯胺基)-3羥基-1-苯基-丁-2-基胺基甲酸酯(C27)
令一由(2R,3S)-3-(二苄胺基)-1-(異丁胺基)-4-苯基丁-2-醇之草酸鹽(8.1 )(60.0克)、二-第三丁基二碳酸酯(0.99當量數)及三乙胺(3.3當量數)於二氯甲烷(1000毫升)中形成之溶液在室溫下攪拌過夜，將該反應混合物以飽和之NaHCO3 水溶液洗滌、以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，藉由管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷)純化其粗產物，獲得60.3克(99%)純的化合物8.2 。
添加鈀/碳(12.4克，10% w/w Pd/C)至一由第三丁基(2R,3S)-3-(二苄胺基)-2-羥基-4-苯基丁基(異丁基)胺基甲酸酯(8.2 )(60.3克)於甲醇(400毫升)中形成之溶液中，在室溫及H2 氛圍下攪拌該反應混合物直至LCMS顯示完全轉化，以塞里塑料過濾該混合物，並於減壓下濃縮，藉由管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷→ 二氯甲烷/甲醇(NH3 )→ 93:7)純化其粗產物，獲得32.6克(83%)純的化合物8.3 。
令一由第三丁基(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯基丁基(異丁基)胺基甲酸酯(8.3 )、2,5-二氧代吡咯啶-1-基噻唑-5-基甲基碳酸酯(1.0當量數)及三乙胺(1.01當量數)於2-甲基-四氫呋喃(600毫升)中形成之溶液在室溫下攪拌三小時，將反應混合物以飽和之NaHCO3 水溶液洗滌、以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，其粗產物(8.4) 係直接用於下一步驟中。
於一由第三丁基噻唑-5-基甲基(2R,3S)-2-羥基-4-苯基丁-1,3-二基二胺基甲酸酯(8.4 )(46.3克)於二氯甲烷(400毫升)中形成之溶液中添加HCl(5-6N)於異丙醇(100毫升)中之溶液，在室溫下劇烈攪拌該反應混合物直至LCMS顯示完全轉化，在減壓下濃縮該反應混合物，將殘餘物以飽和之NaHCO3 水溶液洗滌、以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，獲得33.9克(92%)純化合物8.5 。
添加噻唑-5-基(2S,3R)-3-羥基-4-(異丁胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(8.5 )(1125毫克)至一由2-(乙胺基)苯并[d]唑-6-羧酸(1.0當量數)、三乙胺(3.0當量數)及BOP(苯并***基N-氧基叁二甲胺基鏻六氟磷酸酯，1.0當量數)於二氯甲烷(10毫升)中形成之溶液中，於室溫下攪拌該反應混合物過夜，添加水並分離各相，將有機相以飽和之NaHCO3 水溶液洗滌三次、以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮，藉由管柱層析法(流洗劑：二氯甲烷→ 二氯甲烷/甲醇(NH3 )→ 98:2)純化其殘餘物，獲得1165毫克(66%)純的化合物C27 。1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.56-0.81(m,6H),1.31(t,J =7.1Hz,3H),1.65-1.85(m,1H),2.80-3.30(m,4H),3.31-3.58(m,3H),3.70-4.04(m,3H),5.04-5.35(m,4H),5.61(s(br ),1H),7.04-7.42(m,8H),7.79(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-胺基-N-異丁基苯并[d]噻唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C6)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.58-0.84(m,6H).1.70(s(br ),1H),2.80-2.95(m,1H),2.97-3.17(m,3H),3.33(d,J =13.6Hz,1H),3.8-4.0(m,3H),4.9-5.1(m,2H),5.11-5.23(m,2H),5.41(s(br ),2H),7.14-7.37(m,6H),7.44(d,J =8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.74(s,1H),8.70(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-(4-甲基六氫吡 -1-基)苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C15)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.63-0.78(m,6H),1.68-1.85(m,1H),2.36(s,3H),2.45-2.60(m,4H)2.83-2.98(m,1H),2.98-3.29(m,3H),3.35-3.48(m,1H),3.70-3.78(m,4H),3,79-4.09(m,3H),4.94-5.30(m,4H),7.10-7.38(m,8H),7.80(s,1H),8.77(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(2-(二甲胺基)乙胺基)-N-異丁基-苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C16)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.62-0.80(m,6H),1.65-1.85(m,1H),2.29(s,6H),2.55-2.62(m,2H)2.85-3.27(m,4H),3.35-3.43(m,1H),3.54(s,2H),3.75-4.04(m,3H),4.93-5.30(m,4H),5.86(s(br ),1H),7.11-7.38(m,8H),7.81(s,1H),8.78(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-(甲胺基)-苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C26)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.58-0.80(m,6H),1.65-1.85(m,1H),2.79-3.31(m,7H),3.36-3.52(m,1H),3.71-4.07(m,3H),5.05-5.38(m,4H),5.76(s(br ),1H),7.06-7.42(m,8H),7.79(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C38)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.62-0.80(m,6H),1.65-1.86(m,1H),2.82-2.98(m,1H),2.99-3.22(m,3H),3.38-3.58(m,1H),3.62-4.10(m,3H),4.70-5.35(m,4H),7.05-7.33(m,5H),7.34-7.43(m,1H),7.65(s,1H),7.72-7.87(m,2H),8.17(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-乙基-N-異丁基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C39)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.61-0.80(m,6H),1.46(t,J =7.5Hz,3H),1.64-1.85(m,1H),2.83-3.23(m,6H),3.38-3.57(m,1H),3.72-4.05(m,3H),4.82-5.04(m,1H),5.07-5.37(m,3H),7.03-8.36(m,6H),7.54(s,1H),7.59-7.72(m,1H),7.79(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-甲基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C40)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.62-0.79(m,6H),1.66-1.86(m,1H),2.66(s,3H),2.83-2.98(m,1H),2.99-3.23(m,3H),3.37-3.53(m,1H),3.76-4.06(m,3H),4.85-4.96(m,1H),5.05-5.33(m,3H),7.10-7.36(m,6H),7.54(s,1H),7.60-7.70(m,1H),7.80(s,1H),8.76(s,1H)
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-苯基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C41)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.58-0.80(m,6H),1.69-1.86(m,1H),2.88-3.00(m,1H),3.00-3.26(m,3H),3.39-3.55(m,1H),3.77-4.07(m,3H),4.78-5.32(m,4H),7.10-7.33(m,5H),7.38(d,J =8.3Hz,1H),7.50-7.60(m,3H),7.65(s,1H),7.70-7.84(m,2H),8.21-8.34
噻唑-5-基甲基(2S,3R)-3-羥基-4-(N-異丁基-2-異丙基苯并[d] 唑-6-羧醯胺基)-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯(C45)
1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 0.62-0.80(m,6H),1.48(d,J =6.9Hz,6H),1.68-1.86(m,1H),2.89-3.01(m,1H),3.01-3.22(m,3H),3.27(hept,J =7.0Hz,1H),3.34-3.49(m,1H),3.79-4.05(m,3H),4.85-5.02(m,2H),5.13-5.32(m,2H),7.15-7.36(m,6H),7.53(s,1H),7.70(d,J =8.2Hz,1H),7.82(s,1H),8.78(s,1H)

Claims (18)

  1. 一種具式(I)之化合物 其鹽類及立體異構型，其中 R為H、苯基、吡啶基、C1-6 烷基或其中A及B分別獨立地為H；C1-6 烷基，其係選擇地經炔基、雜芳基或選自氮、氧或硫的雜原子取代，該雜原子則選擇地經C1-6 烷基取代；或者A及B與其所鍵接的氮一起形成一5或6員之飽和、部分或完全未飽和之含有1至4個分別獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜環，該雜原子係選擇地經C1-6 烷基取代；R1 係選自下列之基團： R2 為C1-6 烷基，其係選擇地經OH、胺烷基、吡咯啶基、嗎福啉基、炔基或選擇地經鹵素取代之C3-7 環烷基取代；R3 為OH；R4 為H或烷基；R5 為吡啶基或苯基，其係選擇地經鹵素取代； X為O、S或N，其係選擇地經C1-6 烷基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式：
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式：
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式：
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係作為藥劑用。
  6. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物之用途，其係用於製備作為HIV抗病毒增進劑之藥劑。
  7. 一種組合物，其包含a)根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物及 b)HIV抑制劑，或其藥學上可接受之鹽類。
  8. 根據申請專利範圍第7項之組合物，其中HIV抑制劑為達魯納維(darunavir)或化學名稱為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之化合物。
  9. 根據申請專利範圍第8項之組合物，其中化合物為噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯，且HIV抑制劑為達魯納維(darunavir)或化學名稱為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之化合物。
  10. 根據申請專利範圍第9項之組合物，其中化合物為噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯，且HIV抑制劑為具化學名稱(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之化合物。
  11. 根據申請專利範圍第7-10項中任一項之組合物，其係作為藥劑用。
  12. 一種根據申請專利範圍第7至10項中任一項之組合物之用途，其係用於製備一種供治療HIV感染之藥劑。
  13. 根據申請專利範圍第7-10項中任一項之組合物，其中式(I)-(IV)化合物中任一種或其藥學上可接受之鹽類的用量，係 在相對於單獨施用HIV抑制劑時之生物可利用性下，足以臨床增進該HIV抑制劑之生物可利用性者。
  14. 根據申請專利範圍第7-10項中任一項之組合物，其中式(I)-(IV)化合物中任一種或其藥學上可接受之鹽類的用量，係足以增加HIV抑制劑之至少一種選自下列之藥物動力學變數：在12小時之t1/2 、Cmin 、Cmax 、Css 、AUC，或者是在24小時之AUC，其係相對於HIV抑制劑在單獨使用時之至少一種藥物動力學變數。
  15. 一種醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第7-10項中任一項之組合物，及藥學上可接受之賦形劑。
  16. 一種產品，其係包含根據申請專利範圍第1-4項中任一項之式(I)-(IV)化合物，及一HIV抑制劑或其藥學上可接受之鹽類；其係呈供同時、分開或系列性使用於HIV治療之合併製劑。
  17. 根據申請專利範圍第16項之產品，其中HIV抑制劑為達魯納維(darunavir)或化學名稱為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯之化合物。
  18. 根據申請專利範圍第17項之產品，其中化合物為噻唑-5-基甲基(2S,3R)-4-(2-(乙基(甲基)胺基)-N-異丁基苯并[d]唑-6-羧醯胺基)-3-羥基-1-苯基丁-2-基胺基甲酸酯，且HIV抑制劑為(1-苄基-3-{[2-(1-環戊基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并噻唑-6-磺醯基]-異丁基-胺基}-2-羥基-丙基)-胺基甲酸六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
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