TWI391395B - 新穎之７－取代－３－羧基－氧二次偶氮基－喹喏酮衍生物、其製備方法及其抗菌應用 - Google Patents

新穎之７－取代－３－羧基－氧二次偶氮基－喹喏酮衍生物、其製備方法及其抗菌應用 Download PDF

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Description

新穎之7-取代-3-羧基-氧二次偶氮基-喹喏酮衍生物、其製備方法及其抗菌應用
本發明關於一種新穎7-取代-3-羧基-氧二次偶氮基-喹喏酮衍生物、其製備方法、及其抗菌應用。
已知有多篇專利案、申請案或公開案描述7-取代-3-羧基-氧二次偶氮基-喹喏酮衍生物，例如EP 0259804,EP 0343524,EP 0688772,US 4990517,US 5480879,US 5679675,或者J. Med. Chem 1996,39,3070-3088,J. Med. Chem 2002,45,5564-5575,or J. Med. Chem 2004,47,2097-2109。
本發明之一目的為式(I)化合物：
其中，
-一情形為：R1 為H,OH,NH2 ,-(CH2 )m -NRa Rb ，其中m為0,1或2；Ra 及Rb 為相同或不同，為H、直鏈的、具有支鏈的、或環狀的(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )-烷基；或也可為Rc,S(O)2 Rc ,C(O)Rc ,S(O)2 Rd 或C(O)Rd ；或者Ra 、Rb 與N原子形成一Rc 基；Rc 為一飽和的、未飽和的、或芳族的5-或6-員環，包括1-4個雜原子選自N,O及S，選擇性由1-3個(C1 -C6 )烷基取代，該環可適當地藉由氮原子或碳原子連接於NRa Rb 的氮原子；Rd 為一直鏈的或具有支鏈的(C1 -C6 )烷基或(C3 -C6 )環烷基，選擇性由1-4個鹵素取代；或者R1 為Rc 、CHRe Rc 、或CHRe Rd ；Rc 及Rd 同上定義，Re 為H,OH,NH2 ,NH-(C1 -C6 )-烷基或N-(C1 -C6 )-烷基2 、或NH-(C1 -C7 )-醯基或NHRc ，Rc 同上定義；R2 為：H,(CH2 )m -NRa Rb ,Rc ,CHRe Rc 或CHRe Rd ；Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 同上定義；及R’2 為H；但是，R1 及R2 不能同時為H；或者R1 及R2 或R2 及R1 不能為其中之一為(CH2 )m -NRa Rb 、Rc 或H且另一個為OH；或者其中之一為H，另一個為NH2 ；或者其中之一為H，另一個為(CH2 )m -NRa Rb ；其中Ra 及Rb 為H、烷基、或C(O)Rd ，Rd 為未取代的直鏈或具有支鏈的(C1 -C6 )烷基或(C3 -C6 )環烷基；或者
-另一情形為：R1 為上述定義，但是除H以外；R2 及R’2 共同為雙二烷基(gem dialkyl)或烷基-肟；或者R2 及R’2 各自為Rc 或Rd 及OH,NH2 ,NHRc 或NHRf ，Rc 及Rd 同上定義，Rf 為(C1 -C7 )醯基；或者
-另一情形為：R1 為H；R2 及R’2 共同為烷基-肟，或者其中之一為Rc ，另一個為OH,NH2 ,NHRc 或NHRf ;Rc 及Rd 同上定義；n為0或1;R3 及R’3 為相同或不同，為H或(C3 -C6 )烷基，選擇性由1-3個鹵素取代，或者R3 為(C1 -C6 )烷氧基羰基，R’3 為H;R4 為甲基，選擇性由1-3個鹵素取代；R5 為H,(C1 -C6 )烷基或(C7 -C12 )芳烷基；R6 為H,氟,NO2 ,CF3 或CN；之鏡像異構物混合物或單一鏡像異構物及其與礦物酸及有機酸形成的加成鹽及其與礦物鹼或有機鹼形成的鹽。
本發明之化合物具有顯著的抗菌性質，特別用於作為人及獸醫學上的藥物。
在式(I)中及下述：「直鏈或具有支鏈(C1 -C6 )烷基」表示任何可能的基，特別是指甲基、乙基、丙基或異丙基、丁基、異丁基或第三丁基；「環狀(C3 -C6 )烷基」表示環丙基、環丁基、環戊基或環己基；「芳烷基」表示較佳為苄基或苯乙基；「鹵素」表示氟、氯、溴或碘，較佳為氟；「(C1 -C7 )醯基」表示任何可能的基，特別是乙醯基、丙醯基、丁醯基、或苄醯基。
當Rc為飽和環時，可例如吡咯啶環(pyrrolidine)、哌啶環(piperidine)、哌環(piperazine)、或嗎啉環(morpholine)。
當Rc為不飽和環或芳環時，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、***、四唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、咪唑、異唑、二氮唑(furazane)、吡啶、吡、嘧啶、或嗒環。
當Rc被取代時，特別是由一個甲基，或者視情形，由兩個甲基取代。
式(I)產物的酸加成鹽，可與礦物酸形成，例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸或磷酸；或與有機酸形成，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、順丁烯二酸、富馬酸、琥珀醯酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬胺酸、烷磺酸，例如苯磺酸及偏甲苯磺酸。
式(I)產物的鹼加成鹽，可與礦物鹼形成，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、或氫氧化銨，或可與有機鹼形成，例如甲基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)胺甲烷、乙醇胺、吡啶、哌啶、哌、吡考啉(picoline)、二環己胺、嗎啉(morpholine)、苄基胺、普魯卡因(procaine)、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、N-甲基葡糖胺。
本發明之一目標為，如上定義之式(I)化合物，其中R3 及R’3 為H，R4 為甲基，及R6 為氟。
本發明之另一目標為，如上定義之式(I)化合物，其中，取代基R1 及R2 之一為(CH2 )m-NRaRb(m為0或1)、Rc、CHReRc或CHReRd，另一個為H。
上述之中，可特定為，取代基R1 及R2 之一為(CH2 )m-NRaRb，m為0，取代基R1 及R2 的另一個為H。更特定為以下者：
-其中，取代基Ra或Rb之一為一5-或6-員芳環，含有1-4雜原子選自N、O及S，選擇性由1-3個(C1 -C6 )烷基所取代，該環可適當地與NRaRb的氮原子經由氮原子或碳原子連接，取代基Ra或Rb的另一個為H；及
-其中，取代基Ra或Rb之一為C(O)Rd，另一個為H。
本發明之一目標為，如上定義之式(I)化合物，其中取代基R1 或R2 之一為CHReRc 或CHRe Rd ，另一個為H。
本發明之一目標為，如上定義之式(I)化合物，其中R1 為OH或NH2 ，R2 及R’2 為雙(C1 -C6 )二烷基；以及如上定義之式(I)化合物，其中R1 為氫O2 -(CH2 )m -NRa Rb 及R2 與R’2 為(C1 -C6 )烷基肟。
本發明之較佳式(I)化合物為當n=0時。
本發明之化合物中，可引用於實驗部份，特別是以下者：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(吡-2-基胺甲基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(3-吡-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1.3,4]噻二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[(R,S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[(R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[3-(胺基-噻唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-9-{3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-9-[3-(胺甲基)-4-甲氧基亞胺基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-((S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸，及其鹽。
本發明之化合物可由以下方法製造，包括使式(II)化合物在鹼存在下，經式(III)化合物處理，然後視情形，適當地消除存在的保護基：
其中，R3 、R’3 、R4 及R6 如上定義，R’5 如上定義的R5 或為保護羧基功能的基；
其中R1 ,R2 ,R’2 及n如上定義。
此過程較佳在密封爐室內進行，在下述的迴流溫度下，於吡啶溶液中進行。
所使用的鹼較佳為三級胺，例如三乙基胺、N-甲基嗎啉、或DBU。
當R’5 為保護基時，可特定為(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、或(C7 -C14 )芳烷基。在最後去除保護基R’5 後，獲得的酸可視需要再酯化，形成R5 不為氫的化合物。
當本發明之化合物中R2 及R’2 為(C1 -C6 )烷基肟，本發明之化合物也可以由以下方法製造，包括使式(IV)化合物以烷氧基胺或下述鹽處理。
此過程發生例如在鹼存在下，特別是碳酸鹼或碳酸氫鹼，及在烷醇溶液或烷醇-四氫呋喃-水混合物中，與氯化烷氧胺作用。
式(IV)化合物可由對應的醇製造，例如由斯文氧化反應(Swern type oxidation reaction)，在草酸氯、二甲基亞碸及鹼(例如胺，如三乙基胺)存在下製造。
某些式(III)化合物為已知，甚至可購買取得，或者可由此技術領域人士已知的方法製造。製造方法如下，如同在實施部分中的方法。
當式(III)化合物中R1 或R2 為-(CH2 )m-NRaRb，Ra及/或Rb為Rc或Rd，該式(III)化合物的製造可在強鹼存在下，經由式(V)化合物與式(VI)化合物作用，之後對該環的氮脫保護：
其中，P為該環上的氮的保護基，m及n如上定義；
Rc-Hal或Rd-Hal　(VI)
其中Rc及Rd如上定義，Hal為鹵素。
此過程在例如烷氧基烷類存在下，在如甲苯的溶劑之溶液中進行。Hal較佳為氯或溴。
當式(III)化合物中R1 或R2 為-(CH2 )m-NRaRb，Ra或Rb或Ra與Rb為Rc，該式(III)化合物也可在三苯膦及二乙基二氮二羧酸酯存在下，在四氫呋喃中，由式(VII)化合物與式(VIII)化合物作用而製造，之後進行氮原子的脫保護：
其中，m、n、P同上定義，
Rc-NHP或Rc-NH　(VIII)
其中，Rc及P同前定義。
當式(III)化合物中R1 或R2 為-(CH2 )m-NraRb，Ra或Rb、或Ra及Rb為C(O)Rc或C(O)Rd，該式(III)化合物的製造可在EDCI/HOBt存在的如DMF溶劑的溶液中，由如上定義的式(V)化合物與式(IX)化合物作用，進行胜肽偶合反應；
Rc-COOH或Rd-COOH(IX)
或者，該式(III)化合物的製造，在鹼存在下，例如三乙基胺的胺類，在如二氯甲烷的溶劑中，由如上定義的式(V)化合物與對應的酸鹵化物或其對應酐作用，之後將該環的氮脫保護。
當式(III)化合物中R1 或R2 為(CH2 )m-NRaRb，Ra或Rb、或Ra與Rb為S(O)2Rc或S(O)2Rd，該式(III)化合物的製造可在例如胺(如三乙基胺)的鹼存在下，在如二氯甲烷溶劑中，由如上定義的式(V)化合物與對應的烷基磺酸酐作用，之後對該環的氮脫保護。
當式(III)化合物中R1 或R2 為-(CH2 )m-NRaRb，Ra與Rb之一為H，另一為4,5-二氫-噻唑-2-基型Rc，該式(III)化合物的製造可由上述定義的式(V)化合物與硫代羰基咪唑作用，獲得對應的硫氰化物，該硫氰化物經2-氯乙基胺或其氯化氫鹽處理，在例如三乙基胺的鹼存在下，之後對該環的氮脫保護。
當式(III)化合物中R1 或R2 為-(CH2 )m-NRaRb，Ra及Rb共同形成Rc ，該式(III)化合物的製造可在二乙基氮二羧酸酯及THF中三苯基膦的存在下，由上述定義的式(VI)化合物與化合物H-Rc作用，H固定於Rc環的氮原子；或者，該式(III)化合物的製造可在DMF中氫化鈉的存在下，由式(VI)化合物的羥基反應衍生物(特別是甲磺酸)與相同的H-Rc化合物作用，之後對該環的氮脫保護而製造。
當式(III)化合物中R1 或R2 為-(CH2 )m-NRaRb，m為0，Ra與Rb共同形成[1,2,3]-***-1-基型的Rc ，該式(III)化合物也可由式(X)化合物與雙環[2,2,1]己-2,5-二烯作用，之後對該環的氮脫保護而製造：
其中，P及n如上定義。
當式(III)化合物中R1 或R2 為1H-四唑5-基型的Rc 時，該式(III)化合物的製造也可使式(VII)化合物的羥基試劑衍生物，特別是甲磺酸鹽，與在乙腈中氰化四丁基銨作用，獲得對應的氰化衍生物，該氰化衍生物在鹼存在下，例如三乙基胺的胺類，在如甲苯的溶劑中以疊氮鈉處理，之後對該環的氮脫保護。
當式(III)化合物中R1 為OH或NH2及R2 與R’2 為雙二烷基時，如果適當地為保護型式，該式(III)化合物的製造可由此技術領域之人士熟知的方法製造，特別是以Di Cesare et al,J Med Chem 1992,35,(22),4205-13所述之方法製造。
當式(III)化合物中R1 為H，R2 及R’2 分別為Rd及OH、NH2或NHRf時，如果適當地為保護型式，該式(III)化合物的製造可由此技術領域之人士熟知的方法製造，特別是以WO0644454、US4649144、WO0711284、或WO04/5295所述之方法製造。
當式(III)化合物中R1 為H，R2 及R’2 分別為Rc及OH時，如果適當地為保護型式，該式(III)化合物的製造可在強鹼存在下，特別是丁基鋰，在四氫呋喃溶液中，由其對應的酮化合物與Rc-Hal化合物作用，特別是Rc-Br，之後視需要對該環的氮脫保護。
當式(III)化合物為環上氮原子為被保護形式時，其中R1 為CHReRc或CHReRd，Re為OH時，式(III)化合物的製造可在THF中二異丙醯胺鋰存在下，由其對應之2-酮化合物與式RcCOOalk或RdCOOalk的酯型化合物作用，其中Rc及Rd如前定義，獲得式(XI)化合物：
其中，Rc、Rd、n及P如上定義，此反應經甲醇中硼氫化鉀還原，獲得式(XII)化合物：
其在THF中氯化鋁存在下由LiAlH4 還原。此化合物然後對其環的氮脫保護。
此方法描述於WO2005/026154及以下的實施部分。
當式(III)化合物為環上氮原子為被保護形式時，其中R1 為CHReRc或CHReRd，Re為OH時，該式(III)化合物也可在如三乙基胺的鹼存在下，由式(XIII)化合物與DMSO中草酸氯作用：
其中P及n如上定義，獲得式(XIV)化合物
其中P及n如前定義，此反應在如丁基鋰的鹼存在下，經Rc-Hal或Rd-Hal型的化合物處理，Hal特別是指溴。
此化合物然後經脫保護。
此方法描述於WO2005/026154及以下的實施部分。
當式(III)化合物為被保護形式時，其中R1 為CHReRc或CHReRd，Re為NH2或NHRf時，式(III)化合物的製造可由上述獲得的化合物製造，該上述獲得之化合物的OH，在二氯甲烷中如三乙基胺的鹼存在下，與甲烷磺酸氯作用而活化，然後以DMF中疊氮鈉處理，獲得式(XV)化合物：
該式(XV)化合物在碳上鈀及烷醇存在下，以氫還原。此化合物被分離時為環上氮原子被保護的形式。此化合物然後脫保護。
此方法描述於EP 1182202及以下的實施部分。
雜環氮及胺的保護作用特別發生在苄酯或三苯甲酯衍生物的形式，胺甲醯酯形式，特別是丙烯基、苄基、苯基、或第三丁基，或者也可為矽烷基衍生物，例如二甲基、三甲基、三苯基第三丁基、或者二苯基第三丁基之矽烷衍生物，視反應環境而定。
脫保護反應的進行，根據保護基的本質，可由液態胺中的鈉或鋰、氫解作用或使用可溶的鈀複合物、與酸作用、或與氟化四丁基銨或強鹼作用，例如氫化鈉或第四丁基鉀。
這些反應為此技術領域之人士所熟知，並提供實施例在下述的實施部分。
式(II)化合物為一般周知，可由美國專利案No. 4,801,584之方法製造。
當式(II)化合物中R3 及/或R’3 為選擇性被1-3個鹵素取代的烷基時，該式(II)化合物的製造可由R3 及R’3 為氫的式(II)化合物，與鹼水溶性鹼熱處理後中和，獲得式(XVI)化合物：
其中R4 、R’5 及R6 如上定義，式(XVI)化合物在二烷沸點時以式(XVII)化合物處理：
其中，R3 及R’3 如上定義。
當式(II)化合物中R4 為由1-3個鹵素取代的甲基時，該式(II)化合物可根據美國專利案4,801,584之方法製造。
如上所述，式(I)化合物可為在環的第9位上形成鏡像異構物的型態或鏡像異構物的混合物。獲得的式(I)化合物無外消旋結構，因此，由式(III)或(IV)化合物的鏡像異構物可獲得式(I)化合物的鏡像異構物。
本發明之化合物具有顯著的抗菌性質，且這些性質可處理大範圍的格藍氏陰性(gram(-))及陽性(gram(+))細菌。
此平衡的抗菌活性使本發明化合物可與先前文獻者區別，例如瑪波氟杉辛(marbofloxacine)或歐氟杉辛(ofloxacine)，表示本發明化合物特別作為人醫學及獸醫學的藥物，在人及獸醫學上需要一化合物對這些細菌特別具有活性者。
因此，特別是對格藍氏陽性(gram(+))細菌，例如馬腸鏈球菌(Streptococcus uberis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、牛黴漿菌(Mycoplasma bovis)、牛炎黴漿菌(Mycoplasma bovirhinis)、產氣梭狀芽孢菌(Clostridium periringens)、乳酸球菌(Enterococcus faecalis)具有活性之化合物，以及對格藍氏陰性(gram(-))細菌，例如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、支氣管敗血病菌(Bordetella bronchiseptica)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)，具有活性之化合物。
這些性質使該產物及其醫藥容許酸及鹼的鹽，適合作為治療具有微生物環境之藥物，特別是關於鏈球菌(staphylococci)，例如敗血症鏈球菌(staphylococcal septicaemia)、面部或皮膚的惡性鏈球菌感染、膿皮症(pyoderma)、敗血或化膿的喉嚨、炭疽病、蜂窩性組織炎、丹毒(erysipeles)、原發性或後感染的急性鏈球菌感染、支氣管肺炎、肺化膿。
這些產物也可作為治療大腸桿菌症(colibacilloses)及相關感染如變形桿菌(Proteus)、克列勃菌(Klebsiella)、假單胞菌(Pseudomonas)、或沙門氏菌(Salmonella)感染及其他因格藍氏陰性(gram(-))細菌導致的症狀之藥物。
因此，本發明之更一目的為，以上述定義的式(I)產物及其與醫藥容許酸及鹼所形成的鹽作為藥物，特別是抗微生物藥物。
更特定地說，本發明之一目的為如上述之較佳式(I)產物作為藥物，特定地包括以下的化合物：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(吡-2-基胺甲基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(3-吡-2-基胺基)-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,3,4]噻二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[(R,S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[(R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[3-(胺基-噻唑-2-基甲基)-吡咯定-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-9-{3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-9-[3-(胺甲基)-4-甲氧基亞胺基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[(S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸，及其鹽。
本發明之一目的為醫藥組成物，包括至少一個上述之本發明之藥物為活性成分。
這些組成物可經口服、直腸、皮下投予，特別是經肌肉路徑、經呼吸道路徑、或局部路徑局部投予皮膚及黏膜。本發明之組成物可為固體或液體，為一般人醫學通常使用的醫藥形式存在，例如單純或糖衣包裹的錠劑、明膠膠囊、顆粒劑、栓劑、注射劑、藥膏、霜、膠；根據常用方法製造。該活性成分可以相同方法加入，使用此等醫藥組成物中慣用的輔藥，例如滑石、***膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可油、水性或非水性載劑、動物或植物來源的脂肪物、石蠟衍生物、肝糖、多種潮濕劑、懸浮劑、或乳化劑、防腐劑。
這些組成物可特別為粉末狀，用以快速溶於適當載體，例如非高溫殺菌的無菌水。
投予劑量根據治療的條件、患者、投藥路徑、及投予產物而定。例如以實施例1之產物口服投予人時，每日0.25g至10g，或者經肌肉或靜脈路徑投予，每日0.25g至10g。
以下實施例具體說明本發明。
在下述實施例及上述說明中，化學名詞縮寫表示下列意義：
EDCI　1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺
HOBt　1-羥基苯併***
DBU　1,8-二氮-雙環-[5.4.0]-十一烷-7烯
TNOC　8,9-二氟-3-甲基-6-酮基-2,3,3a,6-四氫萘-[1,8-de][1.3]-5-羧酸
ACN　乙腈
THF　四氫呋喃
DMF　四甲基甲醯胺
LiHMDS　鋰-六甲基二矽烷基疊氮
DMAP　二甲基胺基吡啶
TFA　三氟乙酸
Boc　第三丁氧基羰基
CBz　苄氧基羰基
MS　質譜
ESI+ 　陽離子電灑式質譜(positive ion electrospray ionization)
NMR　光譜，由300或400MHz型光譜儀測定，質譜及碳譜分別由300及75MHz或400及100MHz紀錄，在CDCl3 或DMSO-d6 、MeOH-d4 溶液中。紀錄值以δ(ppm)表示，呈現s，d，t，quad，dd及m值。常數JAB 以Hz表示。
除非特別說明，反應在乾鈍氣及室溫下進行。
“通用方法A”(偶合)，為使產物”TNOC”(1.0當量)及活性衍生物反應，在吡啶(0.2M)懸浮液、密封爐中120℃攪拌、過夜。將此溶劑蒸發掉，加入甲苯及/或甲醇。濃縮至乾燥後，此粗產物在甲醇中研磨，並分離、乾燥。
“通用方法B”(Boc脫保護)，為0℃下於二氯甲烷中的保護胺衍生物之溶液(N-Boc)中加入過量的TFA。此反應在室溫下進行，之後進行矽膠層析。濃縮此溶液至乾，加入甲苯及/或甲醇。獲得三氟乙酸型的粗產物。
“通用方法C”(胜肽偶合)，為0℃下於DMF中0.2-0.6M保護胺基(哌啶)衍生物N-Boc或N-CBz溶液中，加入1.2-2.0當量的EDCI、1.2-2.0當量的HOBt或DMAP、及1.2-2.0當量的雜芳基羧酸。維持此混合物在室溫下攪拌16-18小時，然後以乙酸乙酯稀釋，以水清洗。然後乾燥此溶液，減壓下濃縮至乾燥，然後以矽膠層析法、經環己烷-乙酸乙酯洗提，純化殘餘物。
實施例1：製造8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(吡-2-基胺甲基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(5a)
步驟A：製造3a及3b
在密封管中，40mL乾甲苯以氬氣脫氣15分鐘，加入乙酸鈀(165mg,0.24mmol,0.04eq.)及外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二萘基(152mg,0.24mmol,0.04eq.)，此混合物以氬氣脫氣10分鐘。然後加入2-氯吡(700mg,6.11mmol,1.0eq.)、3-胺基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.5g,7.33mmol,1.2eq.)及第三丁氧鈉(822mg,8.55mmol,1.4eq.)，將此混合物在70℃下攪拌過夜。此反應在抽氣下濃縮。所得粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1:1-0：1)洗提而純化，獲得3a及3b混合物(900mg,2：1，產率38%)。
步驟B：4a及4b的製造
3a及3b混合物(900mg)溶於二氯甲烷(25mL)，加入三氟乙酸(3mL)。室溫下攪拌此混合物6小時。抽氣濃縮此反應物，與甲苯及甲醇共同蒸發。以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(7N NH3 甲醇的梯度為5%-100%)洗提，純化此殘餘物，4a及4b以層析法(flash chromatography)純化，定量產生無色油狀的4a及4b。
4a:MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):179.21[C9 H14 N4 +H]+ (m/z)
4b:MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):257.14[C13 H16 N6 +H]+ (m/z)
步驟C:製造8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(吡-2-基胺甲基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(5a)
在密封管中，使8,9-二氟-3-甲基-6-酮基-2,3,3a,6-四氫萘-[1,8-de][1,3]-5-羧酸-TNOC-(200mg,0.71mmol,1.0eq.)及4a(447mg,2.51mmol,3.35eq.)懸浮於3mL的乾吡啶及1mL的N-甲基嗎啉。此反應混合物在120℃下攪拌16小時。此反應冷卻至室溫，過濾沉澱物。在二氯甲烷及甲醇中研磨此沉澱物，然後蒸發。殘餘物在乙醇中超音波震動，迴流、過濾，產生黃色固體的目標產物(275mg,74%)。
HPLC(水中ACN梯度20%-80%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):441.2[C21 H21 FN6 O4 +H]+ (m/z)mp=238-240℃
實施例2：製造9-{3-[二-吡-2-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基}-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(5b)
在上述製造5a的步驟之後，化合物5b獲自TNOC(180mg,1.0eq.)、4b(330mg,1.29mol,2.02eq.)。蒸發此混合物，並與甲苯共同蒸發，在乙醇中超音波震盪，迴流及過濾，產生黃色固體的目標化合物(145mg,43%)。
HPLC(水中ACN梯度20%-80%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):519.0[C25 H23 FN8 O4 +H]+ (m/z)mp=213-215℃
實施例3：製造9-{3-[二-吡啶-2-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基}-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(5c)
步驟A：製造3c
如製造3b的方法，但以2-氯吡啶(4.4mmol)取代將2-氯吡。所得粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、環己烷-乙酸乙酯(1：1-2：8)洗提、純化。獲得無色油的目標化合物(0.5g,32%)。
步驟B：製造4c
使3c(1.4g,3.9mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，加入二烷中的4N HCl(10mL)。室溫下攪拌此混合物4小時。抽氣濃縮該反應物。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度為5%-20%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(0.7g，70%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):255.15[C15 H18 N4 +H]+ (m/z)
步驟C：製造9-{3-[二-吡啶-2-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-基}-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(5c)
在上述製造5b的步驟之後，化合物5c獲自TNOC(259mg,0.92mmol,1.0eq.)及5mL吡啶及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.84mmol,2.0eq.)中4c(700mg,2.76mol,3.0eq.)。蒸發此混合物，殘餘物在水中研磨，過濾沉澱物。此固體在甲醇中研磨並過濾。粗殘餘物以準備的TLC純化，經二氯甲烷及5%甲醇洗提，產生黃色固體的目標化合物(249mg,52%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH)：517.14[C27 H25 FN6 O4 +H]+ (m/z)
mp=199℃
實施例4：製造8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(噻唑-2-基胺基甲基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(10a)
步驟A：製造8a
在0℃下，乾THF(25mL)中購買的3-羥甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯6(1.5g,7.19mmol,1.2eq.根據WO2007/21982製造)，加入三苯基膦(2.4g,8.98mmol,1.5eq.)。完全溶解後，滴入甲苯中二乙基偶氮二羧酸酯-40%w/v(4mL,8.98mmol,1.5eq.)，之後滴入噻唑-2-基-胺甲醯酸第三丁酯7a(1.2g,5.99mmol,1.0eq.)。室溫下攪拌此混合物18小時。減壓下蒸發此反應物。所得粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、環己烷-乙酸乙酯(9：1-8：2)洗提而純化，產生無色膠的8a(1.95g,85%)。
Tetrahedron letters 1995,36,36,6463-6566。
步驟B：製造9a
將8a(1.95g,5.08mmol,1.0eq.)溶於乙酸乙酯(10mL)，加入二烷中4N HCl(10mL)。將此混合物在室溫下攪拌6小時。反應物抽氣濃縮。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度4%-70%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(915mg,95%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):184.23[C8 H13 N3 S+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(噻唑-2-基胺基甲基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(10a)
根據製造5a的步驟，10a獲自TNOC(450mg,1.59mmol,1.0eq.)及　9a(915mg,5.0mol，3.1eq.)，形成黃色固體的目標化合物(421mg,60%)。分析樣本獲自TLC純化，經二氯甲烷及甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):446.1[C20 H20 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=268-270℃
實施例5：8-氟-3-甲基-9-{3-[(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基胺基)甲基]-吡咯啶-1-基}-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(10b)
步驟A：製造7b
將5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基胺(500mg,5.04mmol,1.0eq.)溶於5mL的乾吡啶，加入二第三丁基碳酸氫酯(1.1g,5.04mmol,1.0eq.)，此混合物在70℃攪拌16小時。將反應物蒸發，並與甲苯共蒸發。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、環己烷-乙酸乙酯(9：1-0：1)洗提而純化，產生白色固體的7b(513mg,51%)。
步驟B：製造8b
化合物8b獲自如8a的製造步驟，但是以7b取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、環己烷-乙酸乙酯(9：1-1：1)洗提、純化，產生黏稠油狀的8b(1.7g,光信(Mitsunobu)試劑污染)。
步驟C：製造9b
使用如製造4a-4b的步驟，但是以8b取代3a-3b，獲得無色油狀的目標化合物(180mg,21%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH)：183.27[C8 H14 N4 +H]+ (m/z)
步驟D：8-氟-3-甲基-9-{3-[(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基胺基)甲基]-吡咯啶-1-基}-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(10b)
根據製造5b的步驟，10b獲自TNOC(140mg，049mmol，1.0eq.)及9b(180mg，0.98mol，2.0eq.)。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷及甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提，形成黃色固體的目標化合物(76mg,34%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH)：446.9[C20 H21 FN6 O5 +H]+ (m/z)
mp=240℃
實施例6：8-氟-9-{3-[((呋喃-2-羰基)-胺基)甲基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(13)
步驟A：製造11
在0℃的乾DMF中呋喃-2-羧酸(1.1g,9.81mmol,1.3eq.)溶液(20mL)中，加入EDC(1.88g,9.81mmol,1.3eq.)及HOBt(1.32g,9.81mmol,1.3eq.)。室溫下攪拌此反應物20分鐘，加入1(1.1g,9.81mmol,1.0eq.)。室溫下攪拌此反應物16小時。此混合物以乙酸乙酯稀釋，先以水清洗再以飽和NaHCO3 水溶液清洗。此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(8：2-1：1)洗提而純化，獲得無色膠11(1.8g,81%)。
步驟B：製造12
使用如製造4a-4b的步驟，但是以11取代3a-3b，獲得無色油狀的目標化合物(1.0g,85%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):195.19[C10 H14 N2 O2 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-9-{3-[((呋喃-2-羰基)-胺基)甲基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(13)
根據製造5a的步驟，13獲自TNOC(520mg，1.84mmol，1.0eq.)及12(1.0g，5.55mol，3.0eq.)。將反應物蒸發，並與甲苯共蒸發，在甲醇中超音波震盪、回流及過濾，獲得黃色固體的目標化合物(645mg,78%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-8O%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):457.1[C22 H21 FN4 O6 +H]+ (m/z)
mp=278-280℃
實施例7：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-吡-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(17)
步驟A：製造15
使用如製造3a-3b的步驟，但是以3-胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯14{Alegria,2004 #20}取代3-胺甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯，獲得無色油狀目標化合物(800mg,69%)。
步驟B：製造16
使用如製造4c的步驟，但是以15取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提、純化。獲得無色油的目標化合物(500mg,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1%HCOOH)：165.18[C8 H12 N4 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-吡-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(17)
使用如製造5c的步驟，但是以16(500mg,3.05mmol,3.0eq.)取代4c，獲得無色油狀的目標化合物(175mg,41%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1%HCOOH)：427.15[C20 H19 FN6 O4 +H]+ (m/z)
mp=269℃,dec.
實施例8：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-吡啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(22)
步驟A：製造20
在-78℃的乾TMF中2-氟吡啶(1.0mL,11.29mmol,1.0eq.)及1-苄基-吡啶-3-基胺(2.0g,11.29mmol,1.0eq.)的溶液(5mL)中,加入TMF中1M LiHMDS(23mL,22.57mmol,2.0eq.)。此反應在室溫下攪拌1小時，然後在90℃過夜。以水稀釋此反應後，以乙酸乙酯萃取；此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。所得的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、100%乙酸乙酯洗提而純化，產生無色膠20(2.08g,72%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):254.06[C16 H19 N3 +H]+ (m/z)
步驟B：製造21
在甲醇中20(2.08g,8.22mmol)溶液(25mL)中，加入2滴三氟乙酸及Pd/C(500mg)。此混合物進行在40℃大氣壓下的氫化反應36小時。殘餘物在過濾，減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度為10%-20%)洗提、純化。獲得橘色油的目標化合物(1.3g,97%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):164.16[C9 H13 N3 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-吡啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(22)
使用如製造5a的步驟，但是以21(1.3g,7.96mmol,3.2eq. )取代4a，獲得黃色固體的目標化合物(900mg,85%)。
HPLC(水中ACN梯度20%-80%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):426.1[C21 H20 FN5 O4 +H]+ (m/z)
mp=278-280℃
實施例9：8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(24d)
步驟A：製造24b
使用如製造8b的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(1.1g,5.87mmol)23{Hansen,2003#1}取代6。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-1：1)洗提而純化，獲得黏稠油狀24b(2.5g，光信(Mitsunobu)試劑污染)。
步驟B：製造24c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以24b取代3a-3b，獲得無色油狀的目標化合物(200mg,20%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):169.24[C7 H12 N4 O+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(24d) 根據製造10b的步驟，但是以24c(200mg,1.19mmol,2.0eq.)取代9b。過濾沉澱物，以水然後二***清洗，產生黃色固體的目標化合物(62mg,25%)。 HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95% MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):431.2[C19 H19 FN6 O5 +H]+ (m/z) mp=285℃ 實施例10：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,3,4]噻二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(25d)
步驟A：製造25b
根據製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1羧酸第三丁基酯(1.88g,10.0mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003 #1}取代6；及以25a{Gravestock,2003 #2}(1.62g,8.06mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-8：2)洗提而純化，獲得黏稠油狀25b(1.63g,54%)。
步驟B：製造25c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以25b(2.7g,7.29mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度10%-40%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(951mg,76%)。
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,3,4]噻二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(25d)
使用如製造5a的步驟，但是以25c(950mg,5.59mmol,3.0eq.)取代4a。過濾沉澱物，以水清洗；殘餘物在熱甲醇中研磨，過濾後獲得黃色固體(688mg,73%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>90%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):433.1[C18 H17 FN6 O4 S+H]+ (m/z)
mp=320℃,dec.
實施例11：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,4]噻二唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(26d)
步驟A：製造26b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(1.2g,6.41mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003 #1}取代6及以26a{Gravestock,2003 #2}(1.03g,5.13mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-8：2)洗提而純化，獲得黏稠油狀26b(2.03g,85%)。
步驟B：製造26c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以26b(2.0g,5.40mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-20%)、之後二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-40%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(1.0g，定量)。
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,4]噻二唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(26d)
使用如製造25d的步驟，但是以26c(1.0g,5.88mmol,2.5 eq.)取代25c。殘餘物在熱甲醇中磨碎過濾。獲得黃色固體的目標化合物(614mg,61%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):433.2[C18 H17 FN6 O4 S+H]+ (m/z)
mp=285℃,dec.
實施例12：9-[3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(27d)
步驟A：製造27a
使用如製造7a的步驟，但是以2-胺基-4,5-二甲基噻唑氯化氫鹽(2.5g,15.2mmol,1.0eq)取代2-胺基噻唑。獲得白色固體的目標化合物(1.07g,31%)。
步驟B：製造27b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(1.1g,5.83mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003#1}取代6,及以27a(1.07g,4.67mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-8：2)洗提而純化，獲得無色油狀27b(1.45g,78%)。
步驟C：製造27c
使用如製造4c的步驟，但是以27b(1.45g,3.65mmol)取代3c，以及15mL的二烷中4N HCl。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(940mg，定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):198.21[C9 H15 N3 S+H]+ (m/z)
步驟D：9-[3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯定-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(27d)
使用如製造5c的步驟，但是以27c(940mg,4.76mmol,4.0eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨碎、過濾。所得固體先在甲醇中研磨過濾，再於二氯甲烷、及最後甲醇中研磨、過濾。獲得黃色固體的目標化合物(143mg,26%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):460.4[C21 H22 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=266℃,dec.
實施例13：8-氟-3-甲基-9-[3-(4-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(28d)
步驟A：製造28b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(1.1g,5.83mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003 #1}取代6；及以28a{Hadida Ruah,2007 #3}(1.0g,4.67mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-8：2)洗提而純化，獲得無色油狀28b(1.45g,87%)。
步驟B：製造28c
使用如製造4c的步驟，但是以28b(1.55g,4.04mmol)及7mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-10%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(1.0g，定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):184.15[C8 H13 N3 S+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[3-(4-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(28d)
使用如製造5c的步驟，但是以28c(1.0g,5.46mmol,4.0eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨碎、過濾。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(100mg,33%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(＋0.1% HCOOH):446.2[C20 H20 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=260℃,dec.
實施例14：8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(29d)
步驟A：製造29a
使用如製造7a的步驟，但是以2-胺基-5-甲基噻唑(2.0g,17.5mmol,1.0eq.)取代2-胺基噻唑。獲得白色固體的目標化合物(1.07g,45%)。
步驟B：製造29b
根據製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1羧酸第三丁基酯(1.86g,9.92mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003#1}取代6；及以29a(1.7g,7.93mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-1：1)洗提而純化，獲得黃色油狀29b(2.1g,69%)。
步驟C：製造29c
使用如製造4c的步驟，但是以29b(2.1g,5.48mmol,1.0eq.)與15mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(930mg,93%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):184.15[C8 H13 N3 S+H]+ (m/z)
步驟D：8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(29d)
使用如製造5c的步驟，但是以29c(930mg,5.13mmol,4.0eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨碎、過濾。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(72mg,25%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):446.1[C20 H20 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=265℃,dec.
實施例15：8-氟-3-甲基-9-[3-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(30d)
步驟A：製造30b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(1.7g,9.08mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003#1}取代6；及以30a{Butira,2004#4}(1.94g,9.08mmol,1.0eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-7：3)洗提而純化，獲得黃色油狀30b(2.9g,84%)。
步驟B：製造30c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以30b(2.9g,7.57mmol,1.0eq.)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度10%-30%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(1.0g,72%)。
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[3-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(30d)
使用如製造10b的步驟，但是以30c(1.0g,5.46mmol,3.0eq.)取代9b。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨碎、過濾(251mg)。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-7.5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(42mg,10%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):446.26[C20 H20 FN5 O6 S+H]+ (m/z)
Mp=265℃
實施例16：8-氟-3-甲基-9-[3-(3-甲基-異唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(31d)
步驟A：製造31b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(0.47g,2.52mmol,1.0eq.)23{Hansen,2003 #1}取代6；及以31a{Gravestock,2003 #2}(0.4g,2.02mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(95:5-6:4)洗提、純化，獲得白色固體31b(0.5g,67%)。
步驟B：製造31c
使用如製造4c的步驟，但是以31b(0.6g,1.63mmol,1.0eq.)及10mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(230mg,84%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):168.43[C8 H13 N3 O+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[3-(3-甲基-異唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(31d)
使用如製造5c的步驟，但是以31c(230mg,1.38mmol,2.0eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨碎、過濾。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(50mg,17%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):430.2[C20 H20 FN5 O5 +H]+ (m/z)
mp=244℃,dec.
實施例17:8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-異唑-3-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(32d)
步驟A:製造32b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(4.25g，22.7mmol,1.0eq.)23{Hansen，2003 #1}取代6；及以32a{Almansa Rosales,2006 #5}(3.6g,18.2mmol,0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-8：2)洗提而純化，獲得無色油狀32b(1.8g,27%)。
步驟B：製造32c
使用如製造4c的步驟，但是以32b(1.8g,4.9mmol，1.0eq.)及10mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(1.0g,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):168.22[C8 H13 N3 O＋H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-異唑-3-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(32d)
使用如製造5c的步驟，但是以32c(1.0g,5.98mmol,4.0eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物先在乙醇中研磨、過濾，再於甲醇中研磨、過濾。獲得黃色固體的目標化合物(532mg,83%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):430.25[C20 H20 FN5 O5 +H]+ (m/z)
mp=263℃,dec.
實施例18：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(36a)
步驟A：製造34a
使用如製造8a的步驟，但是以(R)-3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯33a(1.0g,5.34mmol,1.1eq.)及7a(1.17g,5.87mmol,1.0eq.)取代6。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(95：5-85：15)洗提而純化，獲得無色油狀34a(1.8g,97%)。
步驟B：製造35a
使用如製造4c的步驟，但是以34a(1.8g,4.87mmol,1.0eq.)取代3c，及以乙酸乙酯取代二氯甲烷，以及20mL的二烷中4N HCl。反應在60℃攪拌1小時，減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度20%-50%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(780mg,94%).
MS(ESI+ )(+0.1% HC00H):170.15[C7 H11 N3 S+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(36a)
使用如製造10b的步驟，但是以35a(780mg,4.61mmol,3.0eq.)取代9b。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在甲醇中研磨、過濾(462mg)。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(30mg，17%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):432.18[C19 H18 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=275℃℃.
實施例19：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(36b)
步驟A：製造34b
使用如製造8a的步驟，但是以(S)3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯33b(1.0g,5.34mmol,1.0eq.)及7a(1.07g,5.34mmol,1.0eq.)取代6。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-8：2)洗提、純化，獲得無色油狀34b(1.8g,定量)。
1 H NMR(CDCl3 ):δ7.60(d,1H,J=3.7),7.02(d,1H,J=3.6),5.73-5.62(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.74-3.67(m,3H),2.52-2.39(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.57(s,9H),1.46(s,9H).
步驟B：製造35b
使用如製造4c的步驟，但是以34b(1.8g,4.87mmol)及15mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-7N NH3 甲醇(甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(900mg,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1%HCOOH)：170.17[C7 H11 N3 S+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(36b)
使用如製造5c的步驟，但是以35b(900mg,5.32mmol,4.0eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨碎、過濾。所得殘餘物在甲醇中研磨、過濾，形成黃色固體的目標化合物(440mg,77%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):432.12[C19 H18 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=245-250℃℃,dec.
實施例20：9-[3-(4,5-二氫-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2，3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(40)
步驟A：製造37
在-78℃、的乾二氯甲烷(40mL)中14(1.5g,8.05mmol，1.0eq.)溶液，加入硫代羰基咪唑(1.81g,9.66mmol，1.2eq.)。然後此混合物允許過夜緩慢到達室溫。以水清洗此反應混合物，在無水硫酸鎂上乾燥有機萃取物，減壓下蒸發。此殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-7：3)洗提、純化，獲得無色油狀37(1.29g,70%)。
步驟B：製造38
在乾THF(30mL)中37(1.87g,8.19mmol，1.0eq.)溶液，加入三乙基胺(2.3mL,16.38mmol,2.0eq.)及2-氯乙胺氯化氫鹽(1.14g,9.33mmol,1.14eq.)。在室溫下反應18小時後，此反應混合物迴流一天。冷卻此鹽後過濾，該濾過物減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、先以100%乙酸乙酯然後二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-15%)洗提、純化。獲得無色油狀38(1.9g,85%)。
步驟C：製造39
使用如製造4a-4b的步驟，但是以38(1.9g,7.00mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)之後甲醇中二氯甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度10%-30%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物(0.5g,42%)。
步驟D：9-[3-(4,5-二氫-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(40)
根據製造10b的步驟，但是以39(500mg,2.92mmol,2.7eq.)取代9b。過濾反應物(125mg)。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(30mg,6.5%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):434.0[C19 H20 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=265-267℃℃,dec.
實施例21：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,4]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸及8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,3,4]***醯-1-基)-吡咯啶-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(44a-44b)
步驟A：製造42a-42b
根據US2003/0225107的步驟，但是以23(1.6g,8.54mmol,1.0eq.)取代5(R)-3[4(1-氰基環丙烷-1基]-5-羥基甲基唑啶-2-酮；以二乙基偶氮二羧酸酯取代四甲基偶氮二碳亞胺；以三苯基膦取代丁基膦，及以四氫呋喃取代苯。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(7：3-0：1)洗提、純化，獲得無色油狀42a-42b(845mg,42%)。
步驟B：製造43a-43b
根據製造4a-4b的步驟，但是以42a-42b(950mg,3.98mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後甲醇中二氯甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度10%-30%)洗提、純化。獲得淡黃色油狀的目標化合物43a-43b(555mg,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):139.22[C6 H10 N4 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,4]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸及8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,3,4]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(44a-44b)
目標化合物以製造5a的步驟製造，但是以43a-43b(555mg,4.02mmol,2.8eq.)取代4a。沉澱物以水過濾、清洗，殘餘物在熱甲醇中研磨，過濾後獲得黃色固體的目標化合物(371mg,65%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):401.2[C18 H17 FN6 O4 +H]+ (m/z)
mp=277-279℃.
實施例22：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,3]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸及8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,5]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(49a-49b)
步驟A：製造47a-47b
目標化合物根據US2003/0225107的步驟製造，但是以45{Genevois-Borella,2005 #21}(1.6g,8.53mmol,1.0eq.)取代5(R)-3[4(1-氰基環丙烷-1基]-5-羥基甲基唑啶-2-酮。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-1：1)洗提、純化，獲得白色固體47a-47b(1.4g,69%)。
步驟B：製造48a-48b
使用如製造4c的步驟，但是以47a-47b(1.9g,7.97mmol,1.0eq.)及10mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、甲醇中二氯甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度0%-10%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(807mg,73%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):139.05[C6 H10 N4 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,3]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸及8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,5]***醯-1-基)-吡咯啶]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(49a-49b)
使用如製造5c的步驟，但是以48a-48b(800mg,5.79mmol,3.0eq.)取代4c。此反應物倒入乙醇，過濾沉澱物及以甲醇清洗。獲得黃色固體的目標化合物(641mg,83%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):400.99[C18 H17 FN6 O4 +H]+ (m/z)
mp=278-279℃℃,dec.
實施例23：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,3]***-1-基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(49a) 步驟A：製造47a
目標化合物根據US2003/0225107的步驟製造，但是以50(EP1500643,1.5g,7.07mmol,1.0eq.)取代5(R)-3[4(1-氰基環丙烷-1基]-5-羥基甲基唑啶-2-酮。反應混合物在減壓下蒸發，獲得黃色油狀的47a(1.7g，定量)。
步驟B：製造48a
根據如製造4c的步驟，但是以47a(1.7g,7.07mmol)及10mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、甲醇中二氯甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度0%-5%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(900mg,92%)。
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,2,3]***-1-基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(49a)
使用如製造5c的步驟，但是以48a(1.03g,7.45mmol,4.0eq.)取代4c。此反應物倒入乙醇中，過濾沉澱物及以甲醇清洗，獲得黃色固體的目標化合物(580mg,78%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):401.19[C18 H17 FN6 O4 +H]+ (m/z)
mp=264℃,dec.
實施例24：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(1H-四唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(54)
步驟A：製造51
在乙腈(10mL)中45(4.66g,18.7mmol,1.0 eq.)溶液中加入氰化四丁銨(10.0g,37.4mmol,2.0 eq.)，此反應混合物在65℃攪拌過夜。冷卻此混合物後，以乙酸乙酯稀釋，飽和NaHCO3 水溶液清洗。將此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：0-1：1)洗提而純化，獲得黃色油狀51(2.9g,79%)。
步驟B：製造52
在甲苯(10mL)中51(1.0g,5.1mmol,1.0eq.)溶液，加入疊氮鈉(0.497g,7.64mmol,1.5eq.)及三乙基胺鹽酸鹽，此反應混合物在100℃攪拌24小時。冷卻後，以乙酸乙酯稀釋此混合物，清水清洗。此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。所得粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經二氯甲烷、5%甲醇洗提而純化，獲得黃色油狀的目標化合物(1.0g,82%)。
步驟C：製造53
使用如製造4c的步驟，但是以52(1.09g,4.56mmol,1.0eq.)及10mL的二烷中4N HCl取代3c。殘餘物在二氯甲烷中研磨、過濾。所得固體在7N NH3 甲醇中研磨，減壓下蒸發。獲得米黃色固體的目標化合物(780mg,定量)。
步驟D：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(1H-四唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(54)
使用如製造5c的步驟，但是以53(780mg,5.61mmol,4.0eq.)取代4c。此反應物倒入乙醇中，過濾沉澱物。殘餘物先在水中研磨過濾，再於甲醇中研磨過濾，最後在二氯甲烷中研磨過濾，獲得黃色固體的目標化合物(60mg,11%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):＞90%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):402.28[C17 H16 FN7 O4 +H]+ (m/z)
mp=250℃,dec.
實施例25：8-氟-9-{3-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57a)
步驟A：製造55a
使用如製造11的步驟，但是以14(1.0g,4.97mmol,1.0eq.)取代1，得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(8：2-0：1)洗提而純化，獲得白色固體55a(1.29g,92%)。
步驟B：製造56a
使用如製造4c的步驟，但是以55a(1.29g,4.60mmol,1.0eq. )及10mL的異丙醇中4N HCl取代3c；及以乙酸乙酯取代二氯甲烷。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-10%甲醇、之後甲醇中二氯甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度0%-10%)洗提、純化。獲得白色膠狀的目標化合物(725mg,87%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):181.33[C9 H12 N2 O2 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-9-{3-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2，3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57a)
使用如製造5a的步驟，但是以56a(725mg,4.02mmol,3.0eq. )取代4a，冷卻後過濾此反應物。粗固體在沸騰乙醇中研磨及過濾，獲得米黃色固體的目標化合物(497mg,84%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):443.1[C21 H19 FN4 O6 +H]+ (m/z)
mp=306-308℃
步驟26：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(3,3,3-三氟-丙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57c)
步驟A：製造55c
使用如製造55b的步驟，但是以3,3,3-三氟-丙醯氯(2.3g,15.30mmol,1.5eq.)取代環戊烷甲醯氯，得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(8：2-1：1)洗提而純化，獲得淡黃色油狀55c(1.4g,46%)。
步驟B：製造56c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以50c(1.4g,4.72mmo1,1.0eq.)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-15%)洗提、純化。獲得淡黃色油狀的56c(TFA鹽)(1.4g，定量).
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):197.13[C7 H11 F3 N2 O+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(3,3,3-三氟-丙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57c)
使用製造5a的步驟，但是以56c(1.4g,4.51mmol,4.0eq.)取代4a，減壓下蒸發。粗固體在甲醇中研磨、過濾，沉澱物在熱甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(277mg,57%).
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>90%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):459.0[C19 H18 F4 N4 O5 +H]+ (m/z)
mp=292℃,dec.
實施例27：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57d)
步驟A：製造55d
在0℃二氯甲烷(25mL)中14(1.67g,8.96mmol,1.0eq.)溶液中，加入Et3 N(2.5mL,17.93mmol,2.0eq.)。30分鐘後，緩慢加入三氟乙酸酐(1.9mL,13.45mmol,1.5eq.)及20mg的DMAP，室溫下攪拌過夜。以二氯甲烷稀釋此混合物，以水清洗；此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-7：3)洗提、純化，獲得清澈油狀55d(2.03g,80%)。
步驟B：製造56d
使用如製造4a-4b的步驟,但是以55d(2.03g,7.21mmol,1.0eq.)取代3a-3b。殘餘物無須純化直接使用；獲得淡黃色油狀的56d(TFA鹽)(2.44g,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):182.91[C6 H9 F3 N2 O+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57d)
使用製造5a的步驟，但是以56d(1.2g,4.05mmol,3.0eq.)取代4a。過濾反應混合物，在沸騰甲醇中研磨該沉澱物、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(263mg,42%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HC00H):444.9[C18 H16 F4 N4 O5 +H]+ (m/z)
mp=281-283℃.
實施例28：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57e)
使用製造5a的步驟，但是以56e{Herling,2003#23}(1.0g,3.38mmol,3.0eq.)取代4a。過濾反應混合物，在沸騰甲醇中研磨該沉澱物、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(64mg,13%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):445.3[C18 H16 F4 N4 O5 +H]+ (m/z)
mp=273-275℃.
實施例29：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2，3-二氫-6H-1-氧-3，3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(57f)
使用製造5a的步驟，但是以56 f{Hudson,2006#8}(1.5g,5.06mmol,3.0 eq.)取代4a。過濾反應混合物，在沸騰甲醇中研磨該沉澱物、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(375mg,50%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):445.2[C18 H16 F4 N4 05 +H]+ (m/z)
mp=273-275℃.
實施例30：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(3-三氟甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(60a)
步驟A：製造58a
在0℃二氯甲烷(30mL)中14(1.5g,8.05mmol,1.0eq.)溶液中，加入Et3 N(3.4mL,24.16mmol,3.0eq.)。15分鐘後，緩慢加入三氟甲烷磺酸酐(1.7mL,9.66mmol,1.2eq.)，室溫下攪拌此反應物6小時。以二氯甲烷稀釋此混合物，以飽和NaHCO3 水溶液清洗。將此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-6：4)洗提、純化，獲得淡黃色油狀58a(1.1g,42%)。
步驟B：製造59a
使用如製造4a-4b的步驟，但是以58a(1.1g,3.45mmol,1.0eq.)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-15%)洗提、純化。獲得淡黃色油狀的59a(TFA鹽)(1.0g,87%)。
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(3-三氟甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(60a)
使用製造5a的步驟，但是以59a(1.0g,3.01mmol，3.5eq.)取代4a，減壓下蒸發。粗固體在甲醇中研磨、過濾，該沉澱物在沸騰甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(30mg,6%)。
HPLC(水中ACN梯度5% -95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):459.0[C17 H16 F4 N4 O6 S+H]+ (m/z)
mp=270-272℃
實施例31：8-氟-9-(3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶-1-基)-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(60b)
使用如製造5c的步驟，但是以59b{Ueda,1999 ＃24}(1.22g,7.44mmol,4.0eq.)取代4c。此反應物在減壓下蒸發；殘餘物在乙醇中研磨、過濾。此固體然後在二氯甲烷/甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(390mg,49%)。
HPLC(水中ACN梯度5% -95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):426.87[C17 H19 FN4 O6 S+H]+ (m/z)
mp=261℃,dec.
實施例32：8-氟-9-[(R,S)-4-羥基-3,3-二甲基-吡U啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(75a)
步驟A：製造73a
73a根據Di Cesare,et al,J. Med. Chem 1992,35,(22)4205-13所述方法製造，但是起始為(+/-)泛內酯(pantolactone)。
步驟B：製造74a
在甲醇(20mL)中73a(1.0g,4.87mmol,1.0eq.)溶液中加入異丙醇中Pd/C(100mg)及5N HCl(1.95ml,9.74mmol,2.0eq.)。此反應混合物在大氣壓、室溫下進行氫化反應48小時。此混合物在上過濾，減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、甲醇中二氯甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度5%-40%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合物(170mg,30%)。
步驟C：8-氟-9-[(R,S)-4-羥基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(75a)
使用如製造5c的步驟，但是以74a(170mg,1.48mmol,2.0eq.)取代4c。此反應物在減壓下蒸發；殘餘物在水中研磨、過濾。然後將此固體在乙醇中研磨及過濾，以甲醇清洗。分析樣本獲自準備的TLC純化,經二氯甲烷-2%甲醇洗提。獲得黃色固體的目標化合物(40mg,14%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>90%
MS(ESI+ )(+0.1%HCOOH)：377.69[C18 H20 FN3 O5 +H]+ (m/z)
mp=281℃,dec.
實施例33：9-[(R,S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(75b)
步驟A：製造74b
74b根據Di Cesare,etal,J. Med. Chem 1992,35,(22)4205-13所述方法製造，但是以(+/-)泛內酯(pantolactone)。
步驟B：9-[(R,S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(75b)
根據製造5a的步驟，75b獲自TNOC(304mg,1.07mmol,1.0eq.)、8mL吡啶中74b{Di Cesare,1992 #11}(370mg,3.24mmol,3.0eq.)及n-甲基嗎啉(0.24mL,2.16mmol,2.0eq.)。蒸發此混合物；殘餘物在SCX閘上純化，以甲醇-三乙基胺(三乙基胺梯度0%-1%)洗提，產生黃色固體的目標化合物(40mg,21%)
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1%HCOOH):376.93[C18 H21 FN4 O4 ＋H]+ (m/z)
mp=237℃,dec.
實施例34：9-((S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(75c)
根據製造5a的步驟，75c獲自TNOC(630mg,2.23mmol,1.0eq.)、20mL吡啶中74c{Di Cesare,1992#11}(1.1g,7.30mmol,3.3eq.)及n-甲基嗎啉(1.0mL,9.10mmol,4.0eq.)。蒸發此混合物；殘餘物在沸騰甲醇及乙醇中研磨數次、過濾，產生黃色固體的目標化合物(144mg,10%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):377.4[C18 H21 FN4 O4 +H]+ (m/z)
mp=230℃,dec.
實施例35：9-((R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(75d)
根據製造5a的步驟，75d獲自TNOC(140mg,0.50mmol,1.0eq.)、5mL吡啶中74d(200mg,1.33mmol,2.7eq.)及n-甲基嗎啉(0.20mL,0.91mmol,3.6eq.)。蒸發此混合物；殘餘物在沸騰甲醇中研磨數次、過濾，產生黃色固體的目標化合物(60mg,31%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>90%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):377.4[C18 H21 FN4 O4 +H]+ (m/z)
mp=222℃,dec.
實施例36：8-氟-9-(3-羥基-3-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基)-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(82)
步驟A：製造80
在-70℃下二***中溴化噻唑(0.8mL,8.77mmol,1.1eq.)溶液中，加入己烷中2.5N丁基鋰(3.2mL,7.98mmol,1.0eq.)。15分鐘後，加入四氫呋喃(20mL)中3-酮基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(1.47g,7.98mmol,1.0eq.)溶液。此混合物允許在45分鐘後達到室溫。加入飽和氯化銨水溶液及20mL的乙酸乙酯，將此混合物輕緩倒出，該有機相以水清洗。該有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(9：1-7：3)洗提、純化，獲得淡黃色油狀80(1.41g,66%)。
步驟B：製造81
使用如製造4a-4b的步驟，但是以80(1.41g,5.21mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-20%)洗提、純化。獲得淡棕色油狀的目標化合物(三氟乙酸鹽)(1.4mg,74%)。
步驟C：8-氟-9-(3-羥基-3-噻唑-2-基-吡咯啶-1-基)-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(82)
根據製造5a的步驟，82獲自TNOC(475mg，1.68mmol,1.0 eq.)、6mL吡啶中81三氟乙酸鹽(1.4g,5.05mmol,3.0 eq.)及n-甲基嗎啉(1.5mL)。反應物在減壓下蒸發，殘餘物在沸騰甲醇中研磨、過濾，產生黃色固體的目標化合物(476mg,67%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):432.9[C19 H17 FN4 O5 S+H]+ (m/z)
mp=252-253℃
實施例37：8-氟-9-[3-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(88)
步驟A：製造84
化合物84的製造根據WO2005/026154的方法，但是以可購買的1-苄基-2-吡咯啶酮(7.0g,39.95mmol,1.0eq.)取代1-(1R-苯基-乙基)-吡咯啶-2-酮。獲得呈棕色油狀84(9.15g,84%)。
步驟B：製造85
化合物85的製造根據WO2005/026154的方法，但是以84(3.25g,11.99mmol,1.0eq.)取代3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1-(1R-苯基-乙基)-吡咯啶-2-酮，以硼氫化鉀取代硼氫化鋅。獲得呈淡黃色油狀85(2.95g,89%)。
步驟C：製造86
化合物86的製造根據WO2005/026154的方法，但是以84(2.95g,10.79mmol,1.0eq.)取代3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-1-(1R-苯基-乙基)-吡咯啶-2-酮。獲得呈淡黃色油狀86(2.68g,94%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH)：260.17[C13 H16 F3 NO+H]+ (m/z)
步驟D：製造87
在甲醇(25mL)中86(1.7g,6.55mmol,1.0eq.)溶液中，加入異丙醇中Pd/C(200mg)及5NHCl(3.0mL,15.0mmol,2.3eq.)。將此反應混合物在40℃、8巴(bar)下進行氫化反應24小時。此混合物在上過濾，減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-20%)洗提、純化，獲得淡綠色油狀的目標化合物(208mg,15%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):170.1[C6 H10 F3 N0 +H]+ (m/z)
步驟E：8-氟-9-[3-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(88)
根據製造5a的步驟，88獲自TNOC(300mg,1.06mmol,1.0eq.)、10mL吡啶中87鹽酸鹽(707mg,3.44mmol,3.2eq.)及三乙基胺(0.80mL,5.73mmol,5.4eq.)。反應物在減壓下蒸發，殘餘物以準備的TLC純化，經二氯甲烷及5%甲醇洗提，獲得黃色固體的目標化合物(19mg,7%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):432.3[C18 H17 F4 N3 O5 +H]+ (m/z)
mp=308-310℃
實施例38：8-氟-9-[3-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(92)
步驟A：製造89
化合物89的製造根據WO2005/026154的方法，但是以可購買的3-羥基甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯6(3.4g,17.06mmol,1.0eq.)取代苄氧基羰基-吡咯啶-3-基甲醇。獲得呈棕色油狀89(2.15g,82%)。
步驟B：製造90
化合物90的製造根據WO2005/026154的方法，但是以89(2.15g,10.79mmol,1.0eq.)取代苄氧基羰基-吡咯啶-3-基噻唑-2-基甲醇。獲得呈淡黃色油狀89(2.39g,78%)。
步驟C：製造91
使用如製造4a-4b的步驟，但是以89(1.65g,5.80mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、二氯甲烷-20%甲醇、之後甲醇中二氯甲烷-20% 7N NH3 洗提、純化。獲得淡棕色油狀的目標化合物(三氟乙酸鹽)(1.3g,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):185.02[C8 H12 N2 OS+H]+ (m/z)
步驟D：8-氟-9-[3-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(92)
使用製造10b的步驟，但是以91(1.3g,7.05mmol，3.6 eq.)取代9b。此反應物在減壓下蒸發，殘餘物在沸騰甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標化合物(610mg,70%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):＞95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):446.9[C20 H19 FN4 O5 S+H]+ (m/z)
mp=215-217℃.
實施例39：9-[3-(胺基-噻唑-2-基-甲基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(96)
步驟A：製造93
在0℃的二氯甲醇(60mL)中90(2.35g,826mmol,1.0 eq.)的溶液中，加入三乙胺(2.3mL,16.50mmol,2.0eq.)及甲烷磺酸氯(1.3mL,16.80mmol,2.0eq.)。反應混合物在室溫下攪拌6小時，先以水溶液1N HCl清洗，再以飽和NaHCO3 水溶液清洗。將該有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發。將粗殘餘物溶於二甲基甲醯胺，加入疊氮鈉(2.7g,41.53mmol,5.0eq.)，此反應物在85℃加熱16小時。加入飽和的氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物，然後以水清洗兩次。將此有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發。所得的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(7：3)洗提、純化，獲得淡黃色油狀93(2.1g,82%)。
步驟B：製造94
化合物94的製造根據EP1182202的步驟，但是以93(1.5g,4.84mmol,1.0eq.)取代4-(R)-[1-疊氮基-1-(噻唑-2-基)甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯啶酮。獲得無色油狀94(1.3g,70%).
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):384.3[C18 H29 N3 O4 S+H]+ (m/z)
步驟C：製造95
化合物95的製造根據EP1182202的步驟，但是以94(1.3g,3.39mmol,1.0eq.)取代3-(R)-[1-第三丁氧基羰基胺基-1-(噻唑-2-基)甲基]-1-苄氧基羰基吡咯啶。獲得無色油狀95(二-三氟乙酸鹽)(1.35g,定量)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):184.1[C8 H13 N3 S+H]+ (m/z)
步驟D：9-[3-(胺基-噻唑-2-基-甲基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(96)
使用製造5a的步驟，96獲自5mL吡啶及三乙基胺(1.3mL)中TNOC(80mg,0.28mmol,1.0eq.)及90(200mg,0.49mmol,1.7eq.)。此反應物在減壓下蒸發。殘餘物以準備的TLC純化，經二氯甲烷-5%甲醇洗提。獲得黃色固體的目標化合物(34mg,27%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):446.1[C20 H20 FN4 O5 S+H]+ (m/z)
mp=233-235℃.
實施例40：8-氟-9-{3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二.氮-萉(phenalene)-5-羧酸(105)
步驟A：製造103
在-78℃的二氯甲烷(30mL)中草酸氯(0.5mL,5.73,mmol,2.2eq.)溶液中，加入二甲基亞碸(0.75mL,10.58mmo1,4.0eq.)及二氯甲烷(30mL)中9-{3-羥基-吡咯啶-1-基}-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6-H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸苄酯102(1.16g,2.64mmol,1.0eq.)。1小時後，在-78℃下加入三乙胺(2.2mL,15.78mmol,6.0eq.)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌1小時。此混合物以二氯甲烷稀釋，以水清洗；此有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發。獲得米黃色固體103(1.15g,定量)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):438.3[C23 H20 FN3 O5 +H]+ (m/z)
步驟B：製造104
在乙醇(25mL)及THF(15mL)中103(1.15g,2.63mmol,1.0eq.)的懸浮液中，加入甲氧胺鹽酸鹽(820mg,9.82mmo,3.7eq)及水(8mL)中碳酸氫鈉(750mg,8,93mmol,3.4eq)溶液。此混合物在40℃攪拌16小時。此反應物在減壓下濃縮。此殘餘物溶於乙酸乙酯，先以水清洗，再以生理食鹽水清洗。此有機萃取物在無水硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發。產生米黃色固體的目標化合物(1.19g,97%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>90%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):467.4[C24 H23 FN4 O5 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-9-{3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(105)
在二氯甲烷(25mL)及甲醇(10mL)中104(1.19g,2.55mmol,1.0eq)懸浮液中，加入活性碳上鈀10%(300mg,0.25mmol,0.1eq)。將此混合物在室溫下、1大氣壓進行氫化反應3小時。此反應混合物以過濾、蒸發。殘餘物在甲醇中研磨，過濾此固體。提供黃色固體的目標化合物(800mg,83%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):377.2[C16 H17 FN4 O5 +H]+ (m/z)
mp=241-243℃
實施例41：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡-2-基胺基)-哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(108a)
步驟A：製造106a
在密封管中，30mL乾甲苯充入氬氣15分鐘，加入乙酸鈀(114mg,0.17mmol,0.04eq.)及外消旋-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-二萘基(106mg,0.17mmol,0.04eq.),此混合物再充入氬氣10分鐘。然後，加入2-氯吡(500mg,4.37mmol,1.0eq.)、4-胺基-1-Boc-哌啶(1.05g,5.24mmol,1.2eq.)及第三丁氧鈉(587mg,6.11mmol,1.4eq.)，此混合物在70℃下攪拌過夜。此反應物抽氣濃縮。獲得的粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經100%乙酸乙酯洗提、純化，獲得106a(1.0g,82%)。
步驟B：製造107a
根據一般步驟B的步驟，但是以二烷中4N HCl取代TFA，使28a(1.4g,.5.03mmol,1.0eq.)脫保護；殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)純化，經甲醇中二氯甲烷7NNH3 (甲醇中7N NH3 梯度5%-20%)洗提，產生107a(900mg,定量)。
MS(ESI+)(+0.1% HCOOH):179.24[C9 H14 N4 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡-2-基胺基)-哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(108a)
根據步驟A，使TNOC(355mg,1.26mmol,1.0eq.)與29a(900mg,5.05mmol,4.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.28mL,2.53mmol,2.0eq.)偶合。殘餘物在熱甲醇中研磨數次，產生米黃色固體的目標化合物(67mg,12%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>95%
MS(ESI+)(+0.1% HCOOH):441.14[C21 H21 FN6 O4 +H]+ (m/z)
mp=239℃,dec.
實施例42：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡-2-基胺基)-哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(108b)
步驟A：製造106b
使用如製造107a的步驟，但是2-氯吡由2-氯吡啶(4.4mmol)取代。所得粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(1：1)洗提而純化，獲得106b(1.2g,98%)。
步驟B：製造107b
根據通用方法B的步驟，使106b(1.2g,4.31mmol,1.0eq.)脫保護；殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)純化，經甲醇中二氯甲烷7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度0%-20%)洗提，產生107b(1.0g,定量)。
MS(ESI+)(+0.1% HCOOH)：178.18[C10 H16 N3 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡-2-基胺基)-哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(108b)
根據通用方法A，使TNOC(530mg,1.88mmol,1.0eq.)與107b(1.0g,5.54mmol,3.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.41mL,3.76mmol,2.0eq.)偶合。殘餘物在熱甲醇中研磨數次，分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(80mg,10%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>95%
MS(ESI+)(+0.1% HCOOH):440.1[C22 H22 FN5 O4 +H]+ (m/z)
mp=264℃,dec.
實施例43：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡唑-2-基胺基)-哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(111)
步驟A：製造109
在乾THF(20mL)中可購買的第三丁基-4-羥基-1-哌啶-羧酸酯(1.5g,7.45mmol,1.2eq.)的0℃溶液中，加入三苯基膦(2.4g,9.31mmol,1.5eq.)。完全溶解後，滴入甲苯中二乙基偶氮基碳酸氫酯-40%w/v(4mL,9.31mmol,1.5eq.)，之後滴入噻唑-2-基-胺甲醯酸第三丁基酯(1.2g,5.99mmol,1.0eq.)。此混合物在室溫下攪拌18小時。反應物在減壓下蒸發。所得粗產物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(95：5-85：15)洗提、純化，獲得無色膠狀109(1.95g,85%)。
步驟B：製造110
將109(1.95g,5.08mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)，加入二烷中4N HCl(10mL)。此混合物在室溫下攪拌6小時，與幾滴TFA在60℃下1小時。反應混合物抽氣濃縮。以矽膠層析法(flash chromatography)純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度5%-10%)、之後甲醇中二氯甲烷7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度20%-50%)洗提。獲得白色固體的目標化合物(875mg,93%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):184.18[C8 H13 N3 S+H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡唑-2-基胺基)-哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(111)
根據通用方法A，使TNOC(336mg,1.19mmol,1.0eq.)與34(875mg,4.77mmol,4.0eq.)及1mL的N-甲基嗎啉偶合。殘餘物在水中研磨、過濾(227mg粗產物)，分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得米黃色固體的目標化合物(36mg,7%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>99%
MS(ESI+)(+0.1% HCOOH):445.9[C20 H20 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=280℃
實施例44：8-氟-9-{4-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-哌啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(114)
步驟A：製造112
根據通用方法C，112獲自4-胺基-1-Boc-哌啶(3.7g,18.60mmol,1.0eq.)、EDCI(5.1g,27.88mmol,1.5eq.)、HOBt(3.61g,27.88mmol,1.5eq.)及呋喃-2-羧酸(2.5g,22.30mmol,1.2eq.)。此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液清洗；殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯(8：2-0：1)洗提而純化，獲得無色油狀112(5.1g,97%)。
步驟B：製造113
根據通用方法B，使112(5.1g,17.32mmol,1.0eq.)脫保護；殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)純化，經二氯甲烷-10%甲醇及之後的甲醇中二氯甲烷7N NH3 (甲醇中7N NH3 梯度10%-30%)洗提，產生白色泡沫113(3.0g,89%)。
步驟C：8-氟-9-{4-[(呋喃-6-羰基)-胺基]-哌啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(114)
根據通用方法A，使TNOC(340mg,1.20mmol,1.0eq.)與37(700mg,3.60mmol,3.0eq.)及1mL的N-甲基嗎啉偶合。殘餘物在甲醇中研磨、過濾，獲得米黃色固體的目標化合物(175mg,32%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>90%
MS(ESI+)(+0.1%HCOOH):457.0[C22 H21 FN5 06 +H]+ (m/z)
mp=293-295℃
實施例45：9-[1,4’]二哌啶-1’-基8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(54g)
根據通用方法A，使TNOC(391mg,1.39mmol,1.0eq.)與5mL的吡啶中N-(4-N-六氫吡啶基)哌(可購買)(700mg,4.16mmol,3.0eq.)及及N-甲基嗎啉(0.305mL,2.77mmol,2.0eq.)偶合。反應物在減壓下蒸發，殘餘物以準備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度2.5%-10%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物(65mg,11%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):431.27[C22 H27 FN4 O4 +H]+ (m/z)
mp=249℃,dec.
實施例46：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(116)
根據通用方法A，使TNOC(300mg,1.06mmol,1.0eq.)與5mL的吡啶中4-(1-吡咯啶基)哌啶(可購買)(500mg,3.24mmol,3.0eq.)及1mL的N-甲基嗎啉偶合。反應物在減壓下蒸發，殘餘物在沸騰甲醇中研磨，獲得黃色固體的目標化合物(240mg,54%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):417.0[C21 H25 FN4 O4 +H]+ (m/z)
mp=267-269℃
實施例47：3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2三氟-乙醯基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(117)
使用製造5a的步驟，117獲自對應8-脫-氟-9-氟化合物(根據US4801584之方法製造)(100mg,0.38mmol,1.0eq.)及2.5mL乾吡啶中56e(340mg,1.15mmol,3.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.82mmol,4.8eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，產生黃色固體的目標化合物(25mg,15%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):427.05[C18 H17 F3 N4 O5 +H]+ (m/z)
mp=310℃ dec.
實施例48：3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(118)
使用製造5a的步驟，118獲自對應8-脫-氟-9-氟化合物(根據US 4801584之方法製造)(100mg,0.38mmol,1.0eq.)及2.5mL乾吡啶中35b(480mg,1.21mmol,3.2eq.)及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.82mmol,4.8eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，以準備的T. L. C.純化，產生黃色固體的目標化合物(20mg,13%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):414.0[C19 H19 N5 O4 S+H]+ (m/z)
mp=275℃ dec.
實施例49：9-((R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物X獲自開始於8-脫-氟-9-氟化合物(根據US4801584之方法製造)(80mg,0.30mmol,1.0eq.)；及獲自3mL無水吡啶中產物56e(200mg,1.33mmol,4.4eq.)及0.30mL的N-甲基嗎啉(2.73mmol,9.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，以準備的TLC純化，產生黃色固體的預期化合物(11mg,12%)。
實施例50：8-氟-2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(121)
步驟A：製造119
TNOC(10.0g,35.43mmol,1.0eq)懸浮液在5N NaOH(200mL)水溶液中95℃攪拌6小時。將此混合物冷卻至室溫,加入6N HCl水溶液直到沉澱。過濾此沉澱物，以水及二***清洗、乾燥，獲得白色固體的目標化合物(9.1g,95%)。
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):271.0[C11 H8 F2 N2 O4 +H]+ (m/z)
步驟B：製造120
在密封管中，使119.(1.5g,5.55mmol,1.0eq.)及乙醛(40mL,713mmol)懸浮於100mL的乾二烷中。在110℃攪拌此反應混合物18小時。將此反應物冷卻至室溫，過濾形成的沉澱物，以甲醇及二***清洗、乾燥，獲得白色固體的目標化合物(1.1g,69%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):297.0[C13 H10 F2 N2 O4 +H]+ (m/z)
步驟C：8-氟-2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(121)
使用製造5a的步驟，121獲自120(100mg,0.34mmol,1.0eq.)及2mL乾吡啶中56e(300mg,1.01mmol,3.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.82mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在甲醇中再結晶，產生黃色固體的目標化合物(54mg,35%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):459.3[C19 H18 F4 N4 05 +H]+ (m/z)
mp=242℃-245℃
實施例51：8-氟-2,2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(123)
步驟A：製造122
使用製造120的方法，122獲自119(500mg,1.85mmol,1.0eq.)及20mL乾二烷中乾丙酮(6.2mL,89mmol)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，產生白色固體的目標化合物(610mg,100%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):311.1[C14 H12 F2 N2 04 +H]+ (m/z)
步驟B：8-氟-2,2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(123)
使用製造5a的步驟，123獲自122(100mg,0.32mmol,1.0eq.)及2mL乾吡啶中56e(280mg,0.96mmol,3.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.82mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物以準備的T.L.C.純化，在二***中研磨，產生黃色固體的目標化合物(35mg,23%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH)：473.2[C20 H20 F4 N4 O5 +H]+ (m/z)
mp=217℃-219℃
實施例52：2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(126)
步驟A：製造124
化合物124根據US4801584的步驟製造。
步驟B：製造125
使用製造120的方法，125獲自124(400mg,1.43mmol,1.0eq.)及30mL乾二烷中乙醛(12.0mL,214mmol)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，產生棕色固體的目標化合物(305mg,77%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>90%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):279.0[C13 H11 FN2 O4 +H]+ (m/z)
步驟C：2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(126)
使用製造5a的步驟，126獲自125(100mg,0.36mmol,1.0eq.)及2mL乾吡啶中56e(210mg,1.05mmol,2.9eq.)及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.82mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在二***中研磨，以準備的T.L.C.純化，產生黃色固體的目標化合物(21mg,13%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):441.2[C19 H19 F3 N4 O5 +H]+ (m/z)
Mp=260℃
實施例53：2,2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(128)
步驟A：製造127
使用製造120的方法，127獲自124(400mg,1.43mmol,1.0eq.)及13mL乾二烷中乾丙酮(4.0mL,57.3mmol)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物以沸騰甲醇磨碎，產生棕色固體的目標化合物(338mg,70%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):293.1[C14 H13 FN2 O4 +H]+ (m/z)
步驟B：2,2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(dhenalene)-5-羧酸(128)
使用製造5a的步驟，128獲自127(110mg,0.38mmol,1.0eq.)及2mL乾吡啶中56e(340mg,1.15mmol,3.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.2mL,1.82mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在甲醇中研磨，經準備的T. L. C.純化，產生黃色固體的目標化合物(20mg,12%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):>95%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):455.1[C20 H21 F3 N4 O5 +H]+ (m/z)
mp=283℃
實施例54：8-氟-2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(129)
使用製造5a的步驟，129獲自120(300mg,1.01mmol,1.0eq.)及6mL乾吡啶中35b(620mg,3.03mmol,3.0eq.)及N-甲基嗎啉(0.6mL,5.05mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法(flash chromatography)純化，經二氯甲烷-甲醇(甲醇梯度0%-5%)，產生黃色固體的目標化合物(50mg,15%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%):＞99%
MS(ESI+ )(+0.1% HCOOH):446.0[C20 H20 FN5 O4 +H]+ (m/z)
mp=224℃-226℃
實施例55：8-氟-2,2,3-三甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(130)
使用製造5a的步驟，130獲自200mg的產物112(0.64mmol,1.0eq.)及4mL乾吡啶中產物35b(770mg,1.93mmol,3.0eq.)及0.35mL的N-甲基嗎啉(3.20mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法及之後的準備的TLC純化。產生黃色固體的預期化合物(8mg,3%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>90%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):460.10[C21 H22 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=235-237℃.
實施例56：2,3-二甲基-6-酮基-R-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(131)
使用製造5a的步驟，產物131獲自起始於190mg的產物125(0.36mmol,1.0eq.)與5mL無水吡啶中產物35b(860mg,2.16mmole,3.2eq.)及0.5mL N-甲基嗎啉(4.55mmol,6.7eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在二***中研磨，以矽膠層析法純化，經二氯甲烷-甲醇混合物(100：0至96：4)洗提，產生黃色固體的目標化合物(20mg,7%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH)：428.0[C20 H21 N5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=260-263℃.
實施例57：2,2,3-三甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(132)
使用製造5a的步驟，產物132獲自起始於200mg的產物127(0.68mmol,1.0eq. )與5mL無水吡啶中產物35b(870mg,2.19mmol,3.2eq. )及0.5mL的N-甲基嗎啉(4.55mmol,6.7eq. )。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在甲醇中研磨，經準備的T. L. C. 純化，產生黃色固體的目標化合物(21mg,7%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+)(+0.1%,HCOOH)：442.0[C21 H23 N5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=287℃(分解)
實施例58：2,2,3-三甲基-6-酮基-R-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(134)
步驟A：製造133
使用製造120的步驟，產物133獲自起始於2.0g的產物119(7.40mmol,1.0eq.)與6.6mL的二乙氧基乙酸乙酯(89mmol)及80mL無水二烷中0.5mL三氟乙酸(6.70mmol,0.9eq.)。產生白色固體的目標化合物(2.0g,76%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>85%。
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):355.1[C15 H12 F2 N2 O6 +H]+ (m/z)
步驟B：2,2,3-三甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物134獲自起始於300mg的產物133(0.84mmol,1.0eq.)與6mL無水吡啶中產物35b(720mg,2.42mmol,3.0eq.)及0.45mL的N-甲基嗎啉(4.20mmol,5.0eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物在甲醇中研磨，經準備的T.L.C.純化，產生白色固體的目標化合物(13mg,3%)。
HPLC(水中ACN梯度5% -95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):504.05[C22 H22 FN5 O6 S+H]+ (m/z)
MP=287℃.
實施例59：9-[(R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-2,3-二甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(135)
使用製造5a的步驟，產物135獲自起始於產物120(230mg,0.78mmol,1.0eq.)及1mL無水吡啶中產物74b(200mg,1.33mmol,1.7eq.)及含有DABCO的2mL無水乙腈(250mg,2.23mmol,2.9eq.)。過濾該反應物，沉澱物以乙腈清洗。獲得的固體在甲醇中研磨，先以甲醇、然後***清洗。產生黃色固體的目標化合物(105mg,34%)。
HPLC(水中ACN梯度5% -95%)：>90%
MS(ES1+ )(+0.1%,HCOOH):391.0[C19 H23 FN4 O4 +H]+ (m/z)
MP=212-214℃
實施例60：9-((R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-2,2,3-三甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(136)
使用製造5a的步驟，產物136獲自起始於220mg的產物112(0.71mmol,1.0eq.)及含有DABC0的4mL無水吡啶中產物74b(200mg,1.33mmol,1.9eq.)及2mL的無水乙腈(250mg,2.23mmol,3.1eq.)。過濾該反應物，沉澱物以乙腈清洗。獲得的固體在甲醇中研磨，先以甲醇、然後***清洗。產生黃色固體的目標化合物(110mg，38%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：＞90%
MS(ESI+ )(+0.1%，HCOOH):405.0[C20 H25 FN4 O4 +H]+ (m/z)
MP=255-257℃
實施例61：9-[(S)-3,3-二甲基-4-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(141)
步驟A：製造137
產物137的製造根據Di Cesare et al.,J. Med. Chem. 1992,35,(22),4205-13，以(S)-戊內酯(pentolactone)作為起始材料。
步驟B：製造138
化合物138根據上述產物8a的製造方法，以產物137取代產物6而製造。獲得的粗產物以矽膠層析法純化，經二氯甲烷-甲醇混合物(10：0至9：1)洗提，產生棕色泡沫的目標產物138(385mg,25%)。
步驟C：製造139
產物138(380mg,0.98mmol,1.0 eq.)溶於5mL的無水氯仿，加入0.28mL的氯化甲酸苄酯(1.99mmol,2.0 eq.)。此混合物在60℃下攪拌8小時。反應物以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。分離的有機萃取物經乾燥，減壓下蒸發溶劑。經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(10：0至9：1)洗提，獲得淡黃色油狀的粗產物139(307mg,70%)。
步驟D：製造140
產物139(300mg,0.70mmol,1.0eq.)及碘化鈉(420mg,2.80mmol,4.0eq.)溶於5mL的無水乙腈。然後滴入0.35mL的氯化三甲基矽烷(2.77mmol,4.0eq.)。此混合物在室溫下攪拌4小時。反應物以5mL甲醇稀釋，然後減壓下蒸發溶劑。經矽膠層析法純化，以二氯甲烷-甲醇混合物(10：0至9：1)洗提，之後於SCX柱純化，獲得棕色油狀的粗產物(85mg,61%)。
步驟E：9-[(S)-3,3-二甲基-4-(噻啶-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物141獲自起始於65mg的“UBE-4”(0.23mmol,1.0eq.)及0.5mL無水吡啶中產物140(80mg,0.41mmol,2.0eq.)及含有DABCO的1mL乙腈(50mg,0.45mmol,2.0eq.)。過濾該反應物，沉澱物以乙腈清洗。獲得的固體在甲醇中磨碎，先以甲醇、然後***清洗。產生黃色固體的目標化合物(23mg,22%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):460.5[C21 H22 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=265℃(分解)
實施例62：9-[(R)-3,3-二甲基-4-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(146)
步驟A：製造142
產物142的製造根據Di Cesare et al.,J. Med. Chem. 1992,35,(22),4205-13，以(S)-戊內酯(pentolactone)作為起始材料。
步驟B：製造143
化合物143根據上述產物8a的製造方法，以產物142取代產物6而製造。獲得的粗產物以矽膠層析法純化，經二氯甲烷-甲醇混合物(10：0至93：7)洗提，產生黃色油狀的化合物143(865mg,22%)。
步驟C：製造144
使用上述產物139的製造方法，產物144獲自起始於產物143(860mg,1.13mmol,1.0eq.)。獲得的粗產物以矽膠層析法純化，經環己烷-乙酸乙酯混合物(10：0至9：1)洗提，產生無色油狀的目標化合物(445mg,91%)。
步驟D：製造145
使用上述產物140的製造方法，產物145獲自起始於產物144(420mg,0.97mmol,1.0eq.)。粗產物經矽膠層析法純化，以二氯甲烷-甲醇混合物(10：0至9：1)洗提，之後於SCX柱純化，獲得無色油狀的產物140(165mg,86%)。
步驟E：9-[(R)-3,3-二甲基-4-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物146獲自起始於115mg的“UBE-4”(0.41mmol,1.0eq.)及1mL無水吡啶中產物145(160mg,0.81mmol,2.0eq.)及含有DABCO的2mL的乙腈(90mg,0.80.mmol,2.0eq.)。過濾該反應物，沉澱物以乙腈清洗。獲得的固體在甲醇中研磨，先以甲醇、然後***清洗。產生黃色固體的目標化合物(67mg,36%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH)：460.53[C21 H22 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=271-273℃
實施例63：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-((R)-3-[1,2,3]噻唑-1-基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(149)
步驟A：製造147
此產物根據US 2003/0225107之方法製造，以5(R)-疊氮甲基-3-[4-(1-氰基環丙-1-基)苯基]唑啶-2-酮(1.1g，5.20mmol,1.0eq.)取代3-(S)-疊氮吡咯啶-1-基氨甲酸第三丁酯。粗產物以矽膠層析法純化，以二氯甲烷-甲醇混合物(100：0至97：3)洗提，獲得橘色油狀142(681mg,55%)。
步驟B：製造148
使用製造4c的方法，但以產物147(680mg,2.85mmol,1.0eq.)取代產物3c及二烷中17mL的4N HCl。獲得的粗產物無須進一步純化，於以下步驟使用。
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-((R)-3-[1,2,3]噻唑-1-基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5c的方法，以產物148(400mg,2.30mmol,4.0eq.)取代產物4c。反應物在減壓下蒸發。所得物在甲醇中研磨，然後以準備的TLC純化。獲得黃色固體的目標化合物(20mg,22%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH)：401.4[C18 H17 FN6 O4 +H]+ (m/z)
MP=235℃(分解)
實施例64：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-((S)-3-[1,2,3]噻唑-1-基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(152)
步驟A：製造150
此產物根據US 2003/0225107之方法製造，以5(R)-疊氮甲基-3-[4-(1-氰基環丙-1-基)苯基]唑啶-2-酮(1.1g,5.20mmol,1.0eq.)取代3-(R)-疊氮吡咯啶-1-基氨甲酸第三丁酯。此粗產物(550mg,44%)無須進一步純化，可由以下步驟使用。
步驟B：製造151
使用製造4c的方法，以產物150(550mg,2.30mmol,1.0eq.)取代產物3c與二烷中的14ml的4N HCl。所得粗產物不需要進一步純化，可由以下步驟使用。
步驟C：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-((S)-3-[1,2,3]噻唑-1-基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用如製造5c的方法，以產物151(400mg,2.30mmol,4.0eq.)取代產物4c。減壓下蒸發該反應物。所得物在甲醇中研磨，然後以準備的TLC純化。獲得黃色固體的目標產物(30mg,33%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>90%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):401.4[C18 H17 FN6 O4 +H]+ (m/z)
MP=235℃(分解)
實施例65：8-氟-3-甲基-9-[(R)-3-(3-甲基-異唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(155)
步驟A：製造153
如製造產物8a的方法，但以3-(S)-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g,5.34mmol,1.2eq.)取代3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，以5-甲基-異唑-3-基氨甲酸第三丁酯(880mg,4.4mmol,1.0eq.)取代產物7a。粗產物以矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至8：2)洗提，獲得淡粉紅色油狀的產物148(760mg,43%)。
步驟B：製造154
如製造產物4c的方法，但以產物153(720mg,1.96mmol,1.0eq.)取代產物3a，以及20mL二氯甲烷中2mL三氟乙酸。殘餘物以矽膠層析法純化，經甲醇中二氯甲烷-NH3 7N混合物(甲醇中7N NH3 梯度0%-10%)洗提。獲得棕色油狀的目標產物(53mg,16%)。
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[(R)-3-(3-甲基-異唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
如製造5a的步驟，產物155獲自起始於50mg的“UBE-4”(0.18mmol,1.0eq.)及0.5mL無水吡啶中產物154(50mg,0.30mmol,1.7eq.)及含有DABCO的1mL無水乙腈(50mg,0.45mmol,2.5eq.)。蒸發該反應物，獲得的固體在甲醇中研磨，以甲醇、之後***清洗。獲得黃色固體的目標化合物(53mg,68%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH)：430.5[C20 H20 FN5 O5 +H]+ (m/z)
MP=255-257℃
實施例66：8-氟-3-甲基-9-[(S)-3-(3-甲基-異唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(158)
步驟A：製造156
如製造8a的方法，但以3-(R)-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.04g,5.34mmol,1.2eq.)取代3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，以5-甲基-異唑-3-基氨甲酸第三丁酯(880mg,4.4mmol,1.0eq.)取代產物7a。粗產物以矽膠層析柱純化，經環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至8：2)洗提。獲得無色油狀的產物151(840mg,46%)。
步驟B：製造157
如製造產物4a之方法，但以產物156(800mg,2.18mmol,1.0eq.)取代產物3a及20mL二氯甲烷中2mL三氟乙酸。殘餘物以矽膠層析法純化，經甲醇中7N二氯甲烷-NH3 混合物(甲醇中7N NH3 梯度0%-10%)洗提。獲得棕色油狀的目標產物(178mg,49%)。
步驟C：8-氟-3-甲基-9-[(S)-3-(3-甲基-異唑-5-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
如製造5a的步驟，產物158獲自起始於150mg的“UBE-4”(0.53mmol,1.0eq.)及1mL無水吡啶中產物157(170mg,1.02mmol,1.9eq.)及含有DABCO的2mL的無水乙腈(150mg,1.34mmol,2.5eq.)。蒸發該反應物，獲得的固體在甲醇中研磨，以甲醇、之後***清洗。獲得黃色固體的目標產物(182mg,78%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):430.4[C20 H20 FN5 O5 +H]+ (m/z)
MP=255-257℃.
實施例67：8-氟-9-[(S)-3-(1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(163)
步驟A：製造159
在100mL的(1N)氫氧化鈉水溶液中的2-胺基-咪唑硫酸鹽(10.0g,37.84mmol,1.0eq.)的溶液中，加入100mL二氯甲烷中碳酸氫基二第三丁酯(16.5g,75.60mmol,2.0eq.)溶液。此混合物在室溫下攪拌16小時。然後傾析分離有機層，以水清洗、乾燥，然後減壓下濃縮。獲得粉紅色固體產物(11.2g,定量)，無須進一步純化，可使用於以下步驟。
步驟B：製造160
如製造產物7a的方法，產物160獲自起始於產物159(11.2g,37.84mmol,1.0eq.)。獲得粗產物，經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(10：0至4：6)洗提，獲得黃色固體的目標產物160(3.7g,35%)。
步驟C：製造161
如製造產物8a之方法，但以3-(R)-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(545mg,2.91mmol,1.5eq.)代替3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，以產物160(550mg,1.94mmol,1.0eq.)取代產物7a。粗產物經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至7：3)洗提。獲得無色油狀的產物161(455mg,52%)。
步驟D：製造162
如製造產物4a之方法，但以產物161(450mg,0.99mmol,1.0eq.)代替產物3a，以及10mL的二氯甲烷中0.8mL三氟乙酸。將此反應物與甲醇共蒸發，然後在***中研磨。獲得白色粉末的目標產物(325mg,66%)。
步驟E：8-氟-9-[(S)-3-(1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
如製造5a的步驟，產物163獲自起始於100mg的“UBE-4”(0.35mmol,1.0eq.)及1mL無水吡啶中產物162(305mg,0.62mmol,1.8eq.)及含有DABCO的2mL無水乙腈(80mg,0.71mmol,2.0eq.)。該反應物與乙醇共蒸發。獲得的固體在SCX柱純化，然後在甲醇中熱研磨及過濾。獲得黃色固體的目標產物(24mg,16%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):415.48[C19 H19 FN6 O4 +H]+ (m/z)
MP=245℃(分解)
實施例68：8-氟-9-[(R)-3-(1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
步驟A：製造164
如製造產物8a之方法，但以3-(S)-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(990mg,5.29mmol,1.5eq.)代替3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，以產物160(1.0g,3.53mmol,1.0eq.)取代產物7a。粗產物經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至6：4)洗提。獲得白色泡沫的產物164(1.2g,75%)。
步驟B：製造165
如製造產物4a之方法，但以產物164(675mg,1.49mmol,1.0eq.)代替產物3a，以及15mL的二氯甲烷中的1.2mL的三氟乙酸。將此反應物與甲醇共蒸發，然後在***中研磨。獲得白色粉末的目標產物(484mg,66%)。
步驟C：8-氟-9-[(R)-3-(1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物166獲自起始於140mg的“UBE-4”(0.50mmol,1.0eq.)及1.5mL無水吡啶中產物165(460mg,0.93mmol,1.9eq.)及含有DABCO的3mL無水乙腈(110mg,0.98mmol,2.0eq.)。該反應物與甲醇共蒸發。獲得的殘餘物在SCX柱、之後在SephadexLH-20柱中純化。獲得的固體在水、甲醇、然後***中研磨。獲得黃色固體的目標產物(44mg,21%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):415.49[C19 H19 FN6 O4 +H]+ (m/z)
MP=225℃(分解)
實施例69：8-氟-3-甲基-9-[(R)-3-(甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(170)
步驟A：製造167
如製造7a之方法，產物167獲自起始於35b(500mg,1.26mmol,1.0eq.)。粗產物(350mg，定量)無須進一步純化，可直接由以下步驟使用。
步驟B：製造168
在8mL的無水DMF中的產物167(340mg,1.26mmol,1.0eq.)之溶液中，加入氫化鈉(50mg,1.25mmol,1.0eq.)。此混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加入甲基碘(0.118mL,1.89mmol,1.5eq.)。室溫下攪拌此混合物1小時，然後蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯，然後以水清洗。乾燥該有機萃取物，然後減壓下濃縮。此粗產物以矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1:0至6:4)洗提，獲得黃色油狀的產物164(270mg,75%)。
步驟C：製造169
如製造產物4a之方法，但以產物168(265mg,0.93mmol,1.0eq.)代替產物3a，以及5mL的二氯甲烷中的0.3mL的三氟乙酸。將此反應物以二氯甲烷及水稀釋。水層經(1N)氫化鈉水溶液烷基化，以二氯甲烷萃取。減壓下乾燥及濃縮該有機萃取物。獲得淡黃色粉末的目標產物(138mg,73%)。
步驟D：8-氟-3-甲基-9-[(R)-3-(甲基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
如製造5a的步驟，產物170獲自起始於100mg的“UBE-4”(0.35mmol,1.0eq.)及0.5mL無水吡啶中產物169(130mg,0.71mmol,2.0eq.)及含有DABCO的1mL無水乙腈(120mg,1.07mmoL,3.0eq.)。該反應物與甲醇共蒸發。獲得的殘餘物甲醇、然後***中研磨。獲得黃色固體的目標產物(137mg,88%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):446.5[C20 H20 FN5 O4 +H]+ (m/z)
MP=222-224℃
實施例70：9-[(R)-3-(乙醯基-噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
在三氟乙酸酐(5mL)中的產物36b(200mg,0.46mmol,1.0eq.)之溶液中，加熱至90℃、6小時。冷卻該反應物至室溫，過濾該混合物，所得濾液在減壓下濃縮。所得的殘餘物自甲醇中再結晶，然後以準備的HPLC(乙腈/H2 O梯度)純化。獲得淡棕色固體的目標產物(25mg,88%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>95%
MP=220-222℃
實施例71：8-氟-3-甲基-9-[3-胺基-4-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(177)
步驟A：製造171
在THF(5mL)中的膦基乙酸三乙酯(2.6g,11.60mmol,1.3eq.)之溶液中，0℃下滴入THF(8mL)中的NaH(424mg,10.60mmol,1.2eq.)懸浮液。此反應物在0℃下攪拌30分鐘，加入THF(8mL)中的2-甲醯基噻唑(1.0g,8.84mmol,1.0eq.)。此混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮此反應物，然後以二氯甲烷稀釋，以水及飽和氯化鈉溶液清洗。乾燥分離出的有機萃取物，然後減壓下蒸發溶劑。獲得該粗產物，以矽膠層析法純化，經環己烷-乙酸乙酯混合物(10：0至85：15)洗提。獲得無色油狀的目標產物171(1.7g,100%)。
步驟B：製造172
將N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)-苄基胺(466mg,1.96mmol,1.2eq.)及二氯甲烷中的三氟乙酸溶液(1N,170μL,0.17mmol,0.1eq.)，在0℃加入二氯甲烷(5mL)中產物171(300mg,1.64mmol,1.0eq.)的溶液中。此反應物在0℃下攪拌20分鐘，再於室溫下攪拌4小時。然後以二氯甲烷稀釋，以水、然後飽和氯化鈉水溶液清洗。分離的有機萃取物經乾燥，減壓下濃縮溶劑。獲得黃色油狀的目標產物(516mg,98%)。
步驟C：製造173
將6N HCl水溶液中產物17.2(500mg,1.73mmol,1.0eq.)的溶液，在室溫下攪拌16小時。然後減壓下蒸發該反應物，與甲苯共蒸發，在P2 O5 上真空乾燥。獲得白色固體的目標產物(497mg,99%)。
步驟D：製造174
在第三丁醇(30mL)中產物173(2.3g,8.03mmol,1.0eq.)的懸浮液中，加入三乙基胺(2.30mL,10.41mmol,1.3eq.)及二苯基磷醯基疊氮(2.30mL,16.55mmol,2.0eq.)。此反應物在90℃下攪拌16小時。此混合物中加入三乙基胺(2.30mL,16.55mmol,2.0eq.)及碳酸氫二第三丁酯(2.6g,11.91mmol,1.5eq.)，然後55℃下攪拌3小時。減壓下濃縮此反應物。此粗反應物以矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至4：6)洗提，獲得米黃色固體的目標產物174(296mg,10%)。
步驟E：製造175
在氯仿(4mL)中產物174(296mg,0.82mmol,1.0eq.)的溶液中，加入甲酸氯苄酯(281mg,1.64mmol,2.0eq.)。此反應物在60℃下攪拌7小時。減壓下濃縮此反應物。粗產物以矽膠層析法純化，經環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至4：6)洗提。獲得米黃色泡沫的產物175(220mg,67%)。
步驟F：製造176
在乙腈(4.5mL)中產物175(250mg,0.62mmol,1.0eq.)的溶液中，加入碘化鈉(371mg,2.47mmol,4.0eq.)及氯化三甲基矽烷(269mg,2.47mmol,2.0eq.)。此反應物在室溫下攪拌1小時，然後加入甲醇(5mL)。減壓下濃縮該反應物。粗產物於SephadexLH-20柱、然後SCX柱中純化。獲得無色油狀的產物176(62mg,59%)。
步驟G：8-氟-3-甲基-9-[3-胺基-4-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
如製造5a的步驟，產物177獲自起始於52mg的“UBE-4”(0.18mmol,1.0eq.)及0.5mL無水吡啶中產物176(61mg,0.36mmol,2.0eq.)及含有DABCO的1mL無水乙腈(101mg,0.91mmol,2.5eq.)。該反應物與甲醇共蒸發。獲得的殘餘物甲醇中研磨，以準備的TLC純化。獲得黃色固體的目標產物(19mg,22%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):432.4[C19 H18 FN5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=240-245℃
實施例72：8-氟-9-[(R)-3-H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(182)
步驟A：製造178
此產物可根據US 2003/0225107的方法，但以3-(S)-羥基-吡咯啶醇(pyrrolidinol)(1.0g,5.34mmol,1.0eq.)取代3-羥基-吡咯啶醇(pyrrolidinol)。獲得橘色油狀的產物178(1.2g,100%)。
步驟B：製造179
在25mL甲醇中產物178(907mg,4.27mmol,1.0eq.)的溶液中，加入碳上鈀(454mg,0.43mmol,0.1eq.)。將此反應物於大氣壓及室溫下氫化6小時。然後在矽藻土上過濾該反應物，減壓、乾燥條件下濃縮。獲得黃色油狀的目標化合物(740mg,93%)。
步驟C：製造180
如製造3a-3b之方法，但以3-(R)-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯179取代3-胺基甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。獲得黃色固體的目標化合物(482mg,55%)。
步驟D：製造181
如製造4c之方法，但以產物180取代3c。獲得黃色固體的目標化合物(368mg,100%)。
步驟E：8-氟-9-[(R)-3-1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
如製造5c之方法，但以產物181(367mg,1.8mmol,1.8eq.)取代產物4c。獲得黃色固體的目標化合物(23mg,6%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-80%)：>95%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):427.2[C20 H19 FN6 O4 +H]+ (m/z)
MP=255℃(分解)
實施例73：8-氟-9-[(R)-3-(1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(187)
步驟A：製造183
此產物可根據US 2003/0225107的方法，但以3-(R)-羥基-吡咯啶醇(pyrrolidinol)(2.0g,10.68mmol,1.0eq.)取代3-羥基-吡咯啶醇(pyrrolidinol)。獲得黃色液體的產物183(2.0g,89%)。
步驟B：製造184
在40mL甲醇中產物178(2.0g,9.42mmol,1.0eq.)的溶液中，加入碳上鈀(1.0g,0.94mmol,0.1eq.)。將此反應物於大氣壓及室溫下氫化6小時。然後在矽藻土上過濾該反應物，減壓的乾燥條件下濃縮。獲得黃色油狀的目標化合物(1.7g,97%)。
步驟C：製造185
如製造3a-3b之方法，但以3-(S)-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯184取代3-胺基甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。獲得黃色固體的目標化合物(510mg,26%)。
步驟D：製造186
如製造4c之方法，但以產物185取代3c。獲得黃色固體的目標化合物(470mg,100%)。
步驟E：8-氟-9-[(S)-3-(1H-咪唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物187獲自起始於100mL的“UBE-4”(0.35mmol,1.0eq.)及0.5mL無水吡啶中產物186(150mg,0.91mmol,2.6eq.)及含有DABCO的1.5mL無水乙腈(100mg,0.89mmol,2.5eq.)。過濾獲得的沉澱物，然後以乙腈及***清洗。獲得黃色固體的目標產物(120mg,80%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):432.4[C20 H19 FN6 O4 +H]+ (m/z)
MP=257-259℃
實施例74：8-氟-3-(2-氟-乙基)-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸(196)
步驟A：製造188
在0℃下將N-丁基鋰(2.5M/己烷,8.3mL,20.68mmol,4.4eq.)加入THF(15mL)中丙二酸單乙酯(1.36g,10.35mmol,2.2eq.)的溶液中。將此反應物冷卻至-50℃，滴入THF(5mL)中2,3,4,5-四氟苄醯氯的溶液。然後將此混合物在室溫下攪拌16小時。此反應物在1N HCl水溶液中水解，然後以乙酸乙酯萃取。乾燥分離的有機萃取物，然後在減壓下蒸發溶劑。獲得粗產物，經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至9：1)洗提。獲得淡橘色的目標產物188(600mg,50%)。
步驟B：製造189
將產物188(1.8g,6.70mmol,1.0eq.)、正甲酸三乙酯(1.7mL,10.05mmol,1.5eq.)、及乙酸酐(2.7mL,26.80mmol,4.0eq.)之混合物在密封管中125℃下攪拌16小時。減壓下濃縮該反應物，獲得產物189(1.8g,88%)，無須進一步純化，可直接於以下步驟使用。
步驟C：製造190
在80℃下攪拌甲苯(9mL)中Boc-肼(870mg,6.55mmol,1.1eq.)及產物189(1.8g,5.95mmol,1.0eq.)之溶液4小時。此反應中加水水解，然後以乙酸乙酯萃取有機層。乾燥分離的有機萃取物，然後減壓下蒸發溶劑。獲得粗產物，經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至5：5)洗提。獲得淡黃色固體的目標產物190(800mg,35%)。
步驟B：製造191
在THF(6mL)中產物190(600mg,1.55mmol,1.0eq.)及三苯基膦(615mg,2.30mmol,1.5eq.)的溶液中，0℃下加入偶氮二羧酸二乙酯(1.08mL,2.30mmol,1.5eq.)及2-氟乙醇。將此反應物在室溫下攪拌16小時。加水水解該反應物，然後以乙酸乙酯萃取有機萃取物，以1N HCl水溶液清洗。乾燥分離的有機萃取物，然後減壓下蒸發溶劑。獲得粗產物，經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物(1：0至5：5)洗提，獲得黃色固體的目標產物191(495mg,73%)。
步驟E：製造192
如製造4a的方法，但以產物191(514mg,1.19mmol,1.0eq.)取代產物3a，以及5mL二氯甲烷中2.5mL的三氟乙酸。此混合物以二氯甲烷及水稀釋。水相部分以(1N)氫氧化鈉水溶液烷基化，以二氯甲烷萃取。乾燥該有機萃取物，減壓下濃縮。獲得淡黃色油狀的目標產物(315mg,79%)。
步驟F：製造193
水中產物192(310mg,1.19mmol,1.0eq.)及三聚甲醛(1.2g,39.90mmol,40.0eq.)之懸浮液在密封管中110℃下攪拌48小時。將反應物冷卻至室溫，過濾獲得的沉澱物，以甲醇及***清洗。獲得白色固體的目標產物(254mg,77%)。
步驟G：製造194
將THF(35mL)中產物194(600mg,1.66mmol,1.0eq.)加熱迴流少於5分鐘，非常快速加入TBAF(3.7mL,3.67mmol,2.2eq.)。此反應物迴流攪拌20分鐘。然後將此混合物倒入飽和碳酸鈉溶液中，然後分離有機相，以乙酸乙酯萃取。乾燥分離的有機萃取物，然後減壓下蒸發溶劑。殘餘物在乙酸乙酯中反應，加入***後產生沉澱。過濾該沉澱物及真空中乾燥。獲得米黃色固體的目標產物(240mg,42%)。
步驟H：製造195
將氫氧化鋰(227mg,5.40mmol,5.0eq.)加入水/THF混合物(4mL/4mL)中產物195(370mg,1.08mmol,1.0eq.)的溶液中。室溫下攪拌此反應物7小時。過濾形成的沉澱物，以***清洗，然後真空乾燥。獲得白色的目標產物(286mg,84%)。
步驟1：8-氟-3-(2-氟-乙基)-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸
使用製造5a的步驟，產物196獲自起始於100mL的產物195(0.32mmol,1.0eq.)及0.8mL無水吡啶中產物35b(108mg,0.64mmol,2.0eq.)及含有DABCO的1.5mL無水乙腈(72mg,0.64mmol,2.0eq.)。減壓下蒸發該反應物。所得物在甲醇中研磨，然後以準備的TLC純化。獲得黃色固體的目標產物(18mg,12%)。
HPLC(水中ACN梯度5%-95%)：>99%
MS(ESI+ )(+0.1%,HCOOH):432.4[C20 H19 F2 N5 O4 S+H]+ (m/z)
MP=242-245℃
抗感染活性測試試驗 a.研究目標及菌株選擇
進行一試驗，確認該合成分子的最小抑制濃度(MIC)，以評估其抗感染活性。比較試驗為，使用相關的氟喹喏酮(fluoroquinolone)，測量其最小抑制濃度作為標準參照以及分離自人及動物(犬、貓、牛、或豬)病原的細菌原處(in-situ)之最小抑制濃度。這些細菌代表不同的抗性群相對於氟喹喏酮(fluoroquinolone)對於各細菌種選自及來自Vetoquinol S.A.的私人收集或ATCC，包括溶血性曼氏桿菌(M. haemolytica)(2)；氣管支敗血症菌(B. bronchiseptica)；綠膿桿菌(P. aeruginosa)(2)；大腸桿菌(E. coli)(3)；金黃色葡萄球菌(S. aureus)(3)；馬腸鏈球菌(S. uberis)；牛黴漿菌(M. bovis)及牛炎黴漿菌(M. bovirhinis)；產氣梭狀芽孢菌(C. perfringens.)。
b.確認MIC的試驗方法
MIC的確認以液態培養基中的微稀釋進行。此方法用於該好氧性及厭氧性細菌，是根據CLSI(NCCLS)M31-A(2002年5月)指導方針“Performance Standards for Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animals”。用於黴漿菌(Mycoplasma)的方法是根據CLSI(NCCLS)M31-A(2002年5月)指導方針及F. Poumarat與J.L. Martel的文章內容。
每一分子的濃度與各細菌株的測試為：0.001-1μg/ml或0.003-32μg/ml每一測試中加入控制因素。
該控制因素的可接受結果證實由每一分子所得到的結果是正確的。
c.結果
每一分子之結果如下表整理，由以下順序所形成：
-評估該分子的原始表現
-便於分子間的比較
-與相關參照討論所得數據MIC
細菌名：
Man hae=溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica),
Bor bron=氣管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica),
Pse aer=綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa),
s=感受性(susceptible)
E. coli=大腸桿菌(Escherichia coli),
Str ube=馬腸鏈球菌(Streptococcus uberis),
Sta aur=金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),
Myc bov=牛黴漿菌(Mycoplasma bovis),
Clo per=產氣梭狀芽孢菌(Clostridium perfringens)
r=抗性(resistant)
以下說明本發明較佳實施形態，為了明確化說明，適當地省略及簡略化以下的記載以及圖式。再者，為了明確化說明，可視需要省略化重複說明。
再者，本發明不限於上述各實施形態。在本發明的範圍內，此業者可容易變更、追加、變換上述實施形態的各要素。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物： 其中，-一情形為：R1 為H,OH,NH2 ,-(CH2 )m -NRa Rb ，其中m為0、1或2；Ra 及Rb 為相同或不同，為H、直鏈的、具有支鏈的、或環狀的(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )-烷基；或也可為Rc,S(O)2 Rc ,C(O)Rc ,S(O)2 Rd 或C(O)Rd ；或者Ra 、Rb 與N原子形成一Rc 基；Rc 為一飽和的、未飽和的、或芳族的5-或6-員環，包括1-4個雜原子選自N,O及S，選擇性由1-3個(C1 -C6 )烷基取代，該環可適當地藉由氮原子或碳原子連接於NRa Rb 的氮原子；Rd 為一直鏈的或具有支鏈的(C1 -C6 )烷基或(C3 -C6 )環烷基，選擇性由1-4個鹵素取代；或者R1 為Rc 、CHRe Rc 、或CHRe Rd ； Rc 及Rd 同上定義，Re 為H,OH,NH2 ,NH-(C1 -C6 )-烷基或N-(C1 -C6 )-烷基2 、或NH-(C1 -C7 )-醯基或NHRc ，Rc 同上定義；R2 為：H、(CH2 )m -NRa Rb ,Rc ,CHRe Rc 或CHRe Rd ；Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 同上定義；及R’2 為H；但是，R1 及R2 不能同時為H；或者R1 及R2 或R2 及R1 不能為其中之一為(CH2 )m -NRa Rb 、Rc 或H且另一個為OH；或者其中之一為H，另一個為NH2 ；或者其中之一為H，另一個為(CH2 )m -NRa Rb ；其中Ra 及Rb 為H、(C1 -C6 )烷基、或C(O)Rd ，Rd 為未取代的直鏈或具有支鏈的(C1 -C6 )烷基或(C3 -C6 )環烷基；或者-另一情形為：R1 為上述定義，但是不包括H；且R2 及R’2 共同為雙(C1 -C6 )二烷基(gem dialkyl)或(C1 -C6 )烷基-肟；或者R2 及R’2 各自為Rc 或Rd 及OH,NH2 ,NHRc 或NHRf ，Rc 及Rd 同上定義，Rf 為(C1 -C7 )醯基；或者-另一情形為：R1 為H；R2 及R’2 共同為(C1 -C6 )烷基-肟，或者其中之一為Rc ，另一個為OH,NH2 ,NHRc 或NHRf ；Rc 及Rd 同上定義；n為0或1； R3 及R’3 為相同或不同，為H或(C3 -C6 )烷基，選擇性由1-3個鹵素取代，或者R3 為(C1 -C6 )烷氧基羰基，R’3 為H；R4 為甲基，選擇性由1-3個鹵素取代；R5 為H,(C1 -C6 )烷基或(C7 -C12 )芳烷基；R6 為H,氟,NO2 ,CF3 或CN；以該式(I)化合物的鏡像異構物混合物或單一鏡像異構物的形式，及其與礦物酸及有機酸形成的加成鹽及其與礦物鹼或有機鹼形成的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其中R3 及R’3 為H，R4 為甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其中R6 為氟。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其中取代基R1 及R2 之一為(CH2 )m-NRaRb(m為0或1)、Rc、CHReRc或CHReRd，及另一個為H。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其中取代基R1 及R2 之一為(CH2 )m-NRaRb(m為0)及另一個為H。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之式(I)化合物，其中m為0時，取代基Ra或Rb之一為一5-或6-員芳環，含有1-4雜原子選自N、O及S，選擇性由1-3個(C1 -C6 )烷基所取代，該環可適當地與NRaRb的氮原子經由氮原子或碳原子連接，取代基Ra或Rb的另一個為H。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之式(I)化合物，其中m 為0時，取代基Ra或Rb之一為C(O)Rd，另一個為H。
  8. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之式(I)化合物，其中取代基R1 或R2 之一為CHRe Rc 或CHRe Rd ，另一個為H。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其中R1 為OH或NH2 ，R2 及R’2 為雙(C1 -C6 )二烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其中R1 為氫或-(CH2 )m -NRa Rb 及R2 與R’2 為(C1 -C6 )烷基肟。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述之式(I)化合物，其中n=0。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物，其為：8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(吡-2-基胺甲基)-吡咯-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(3-吡-2-基胺基)-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1,3,4]噻二唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)- 吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-((R,S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-((R)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-[3-(胺基-噻唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-9-(3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]-吡咯啶-1-基)-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-9-[3-(胺甲基)-4-甲氧基亞胺基-吡咯啶-1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-2-基胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸； 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸；9-((S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-萉(phenalene)-5-羧酸，及前述之鹽。
  13. 一種製造如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方法，包括使式(II)化合物在鹼存在下，經式(III)化合物處理： 其中，R3 、R’3 、R4 及R6 如申請專利範圍第1項之定義，R’5 為如申請專利範圍第1項之定義的R5 或為保護羧基功能的基； 其中R1 ,R2 ,R’2 及n如申請專利範圍第1項之定義。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，更包括去除保護基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，更包括與醇或適當的鹽衍生物作用而酯化。
  16. 一種製造如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方法，包括當式(I)化合物之R2 及R’2 為(C1 -C6 )烷基肟時，使下式(IV)化合物以烷氧基胺或其鹽處理，
  17. 一種醫藥，包括如申請專利範圍第1-10項中任一項之產物及其鹽與醫藥容許酸及鹼。
  18. 一種醫藥，包括如申請專利範圍第11項之產物及其鹽與醫藥容許酸及鹼。
  19. 一種醫藥，包括如申請專利範圍第12項之產物及其鹽與醫藥容許酸及鹼。
  20. 一種醫藥組合物，包括至少一種如申請專利範圍第17-19項中任一項之醫藥為活性成分。
  21. 一種將如申請專利範圍第1項之化合物或其與酸或鹼所形成之醫藥容許鹽用於製備治療細菌感染之藥物的用途。
  22. 一種將如申請專利範圍第12項之化合物或其與酸或鹼所形成之醫藥容許鹽用於製備治療細菌感染之藥物的用途。
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