CN115448864B - 3-氟-3-（1-羟乙基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑氟‑3‑(1‑羟乙基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法，以易得的N‑(甲氧甲基)‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺为起始物料，在三氟乙酸(TFA)催化下与2‑氟丙烯酸甲酯发生“1,3‑偶极环加成”反应得到化合物Ⅵ，化合物VI在格氏试剂甲基氯化镁的碱性条件下与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐缩合得到化合物Weinreb酰胺Ⅴ，再与格氏试剂甲基氯化镁反应得到化合物甲基酮Ⅳ；化合物Ⅳ经复合氢化物还原羰基得化合物Ⅲ，再经Pd/C催化氢化脱除苄基保护基得化合物Ⅱ，最后在DMAP催化下氨基被(Boc)2O保护得到目标化合物Ⅰ。本发明的优点在于原料和试剂价廉易得，反应条件温和，操作简单，无苛刻的反应条件，收率高，易于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是一种重要的医药中间体，是PIM激酶抑制剂的一种关键分子砌块，其结构式如下式(Ⅰ)所示，
Barberis等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2020,30:12762-12774.)公开了式(Ⅰ)的制备方法，该制备方法包括以下步骤：以N-苄氧羰基吡咯烷-3-酮为起始物料，经“Wittig反应”得到中间体烯烃2，其双键被m-CPBA环氧化得到环氧化物3；环氧化物3经HF选择性开环，F原子引入吡咯环的叔碳，生成仲醇4(4a、4b、4c、4d，两对非对映异构体)，后分别利用Pd/C催化氢化脱除苄氧羰基保护基，再与(Boc)2O反应得到目标化合物(Ⅰ)。
该制备方法避免了吡咯烷框架的合成，且采用的是较为熟知的反应，如Wittig反应、环氧化反应、氟化氢开环等。但局限在于：第一，“Wittig反应”采用丁基锂作碱，对无水操作要求高，且该试剂生产安全风险很高，此外，文献收率只有60％；第二，氟化氢开环文献总收率60％，偏低；第三，氟化氢气体较为危险，对设备腐蚀较大。综上，该制备方法不适合放大反应。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ)的合成路线，使其工艺更合理，更安全环保，获得低成本、高质量的产品，适合放大反应。
本发明的目的是采用如下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ)的制备方法，该方法的反应路线如下：
本发明以易得的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺为起始物料，在三氟乙酸(TFA)催化下与2-氟丙烯酸甲酯发生“1,3-偶极环加成”反应得到化合物Ⅵ，其在格氏试剂甲基氯化镁的碱性条件下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合得到化合物Weinreb酰胺Ⅴ，再与格氏试剂甲基氯化镁反应得到化合物甲基酮Ⅳ；化合物Ⅳ经复合氢化物还原羰基得化合物Ⅲ，再经Pd/C催化氢化脱除苄基保护基得化合物Ⅱ，最后在DMAP催化下氨基被(Boc)2O保护得到目标化合物Ⅰ。
本发明的3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ)的制备方法包括如下步骤：
(1)以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺为起始物料，在催化剂存在下与2-氟丙烯酸甲酯发生“1,3-偶极环加成”反应，得到化合物Ⅵ
(2)将步骤(1)制备得到的化合物Ⅵ溶于有机溶剂A中，在格氏试剂A存在下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合得到化合物Ⅴ
(3)将步骤(2)制备得到的化合物Ⅴ与格氏试剂B反应生成甲基酮Ⅳ
(4)将步骤(3)制备得到的化合物Ⅳ经复合氢化物还原羰基，得到化合物Ⅲ
(5)将步骤(4)制备得到的化合物Ⅲ经Pd/C催化氢化，得到化合物Ⅱ
(6)将步骤(5)制备得到的化合物Ⅱ在DMAP催化下以(Boc)2O保护，得到目标化合物Ⅰ
优选地，在步骤(1)中，所述N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺、所述2-氟丙烯酸甲酯与所述催化剂之间的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～1.0。
优选地，在步骤(1)中，所述催化剂选自三氟乙酸、氯化锌、四氯化钛等，优选为三氟乙酸(TFA)。
优选地，在步骤(1)中，反应温度为20～25℃。
优选地，在步骤(2)中，所述化合物Ⅵ、所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐与所述格氏试剂A之间的摩尔比为1.0:1.5～2.4:3.0～5.7。
优选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
优选地，在步骤(2)中，所述格氏试剂A选自甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁，优选为甲基氯化镁。
优选地，在步骤(2)中，反应温度为0～5℃。
优选地，在步骤(3)中，所述化合物Ⅴ与所述格氏试剂B之间的摩尔比为1.0:1.0～5.0，优选为1：2。
优选地，在步骤(3)中，反应温度为0～5℃。
优选地，在步骤(3)中，所述格氏试剂B为甲基氯化镁。
优选地，在步骤(4)中，所述化合物Ⅳ与所述复合氢化物之间的摩尔比为1.0:0.4～1.0。
优选地，在步骤(4)中，所述复合氢化物选自NaBH4、KBH4和LiAlH4，优选为LiAlH4。
优选地，在步骤(4)中，反应温度为0～5℃。
优选地，在步骤(5)中，所述Pd/C的质量分数为10％Pd/C。
优选地，在步骤(5)中，所述化合物Ⅲ与所述10％Pd/C的质量比为1.0:0.2～0.5，优选为1.0：0.5。
优选地，在步骤(5)中，反应时间为2～6小时。
优选地，在步骤(6)中，所述化合物Ⅱ、所述(Boc)2O与所述DMAP之间的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.06～0.1。
优选地，在步骤(6)中，反应温度为20～25℃，反应时间为1～6小时。
在一个具体实施方案中，3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ)的制备方法包括如下步骤：
(1)
依次将N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺和2-氟丙烯酸甲酯加入到有机溶剂(例如二氯甲烷)中，保持在冷却状况下往反应液中滴加三氟乙酸(TFA)，滴毕后冷却反应1小时，再升至室温反应2小时，直至TLC监测反应体系时N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺点消失；加入碱(饱和碳酸氢钠溶液)淬灭反应调pH至7，萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得黄色油状物Ⅵ。
所述N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺、所述2-氟丙烯酸甲酯与所述三氟乙酸(TFA)之间的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～1.0，反应温度为20～25℃。
(2)
将化合物Ⅵ溶于四氢呋喃溶液，冰浴降温至0-5℃，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐，氩气保护；慢速加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)，直至TLC监测反应体系时化合物Ⅵ点消失；加入饱和NH4Cl溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得黄色油状物Ⅴ。
所述的化合物Ⅵ、所述N,O-二甲基羟胺盐酸盐与所述格氏试剂甲基氯化镁之间的摩尔比为1.0:1.5～2.4:3.0～5.7，反应温度为0～5℃。
(3)
将化合物Ⅴ溶于四氢呋喃溶液，冰浴降温至0-5℃，慢速加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)，直至TLC监测反应体系时Ⅴ点消失；加入饱和NH4Cl溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得黄色油状物Ⅳ。
所述化合物的Ⅴ与所述格氏试剂甲基氯化镁之间的摩尔比为1.0:1.0～5.0，反应温度为0～5℃。
(4)
将化合物Ⅳ溶于四氢呋喃溶液，冰浴降温至0-5℃，慢速加入复合氢化物的四氢呋喃溶液(2.5M)，直至TLC监测反应体系时Ⅳ点消失；加入水淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物Ⅳ，不经纯化直接投入下一步反应。
所述的化合物Ⅳ与所述复合氢化物之间的摩尔比为1.0:0.4～1.0。
所述的复合氢化物还原剂选自NaBH4、KBH4和LiAlH4，优选LiAlH4。
(5)
将化合物Ⅲ溶于甲醇溶液，加入10％Pd/C，氩气置换空气3次，氢气置换氩气3次，室温反应，TLC监测反应体系时Ⅲ点消失；抽滤得淡黄色滤液，减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物Ⅱ，不经纯化直接投入下一步反应。
所述化合物Ⅲ与所述10％Pd/C之间的质量比为1.0:0.2～0.5，反应时间为2～6小时。
(6)
将化合物Ⅱ溶于二氯甲烷溶液，加入DMAP，加入(Boc)2O，室温反应，TLC监测反应体系时化合物Ⅱ点消失；加入水淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得黄色油状物Ⅰ。
所述化合物Ⅱ、所述(Boc)2O与所述DMAP之间的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.06～0.1，反应温度为20～25℃，反应时间为1～6小时。
与现有技术相比，本发明至少存在如下技术效果：
(1)本发明的工艺设计合理，反应步骤简单；采用“1,3-偶极环加成”反应构建吡咯环；
(2)在格氏试剂甲基氯化镁用作碱的条件下，酯直接合成化合物Weinreb酰胺Ⅴ，反应无需严格低温和严格无水，冰浴即可，收率75％，操作简单；
(3)化合物Weinreb酰胺Ⅴ与同一格氏试剂甲基氯化镁反应生成化合物甲基酮Ⅳ，避免了酯与格氏试剂反应合成酮时易发生的过度加成副反应，反应无需严格低温，冰浴即可，收率高，操作简单；
(4)选用复合氢化物作为还原剂，避免了杂质的产生。
(5)本发明各步反应收率较高，原料成本较低；操作简单，无苛刻的反应条件，易于放大反应。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所合成化合物均以薄层层析色谱、柱层析色谱、质谱、核磁共振测试来确证化合物的结构。
实施例1：3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ)的制备方法
(1)化合物Ⅵ的制备
将25.00g(94.77mmol)的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(90％规格)加入500mL四口圆底烧瓶中，加入125.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，冰浴，加入9.87g的2-氟丙烯酸甲酯(94.83mmol)；温度计示数0～5℃内恒压滴液漏斗滴加三氟乙酸1.52g(13.33mmol)，约15分钟；0～5℃反应1小时，后水浴升温至20～25℃反应2小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入60.0mL饱和NaHCO3溶液淬灭10分钟，分液出水相和有机相；再用50.0ml二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相；25.5g无水硫酸钠干燥1h，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化，硅胶(200～300目)183.2g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得22.10g黄色油状物Ⅵ，收率98.3％。
光谱数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝2.13-2.27(m,1H,CH2),2.34-2.47(m,1H,CH2),2.59-2.65(m,1H,CH2),2.87-3.03(m,3H,CH2),3.64(s,2H,CH2),3.75(s,3H,CH3),7.20-7.29(m,5H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝37.1(d,2JCF＝23.6Hz),52.8,53.0,59.7,63.4(d,2JCF＝24.7Hz),99.8(d,1JCF＝193.7Hz),127.2,128.4(2C),128.7(2C),138.3,171.5(d,2JCF＝28.3Hz)；
HRMS(EI):m/z[M]+calcd.for C13H16NO2F:237.1165；found:237.1168.
(2)化合物Ⅴ的制备
将19.30g(0.08mol)的化合物Ⅵ加入1L三口圆底烧瓶中，加入200.0mL四氢呋喃溶液，磁力搅拌，冰浴降温，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐16.58g(0.17mol)，氩气保护；温度计示数0～5℃内慢速加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)140.0mL(0.42mol)，0～5℃反应0.5小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入120.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入200.0mL二氯甲烷搅拌5分钟，分液出水相和有机相；再用150.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；80.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)214.5g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得14.80g黄色油状物Ⅴ，收率69.5％。
光谱数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝2.08-2.23(m,1H,CH2),2.42-2.47(m,1H,CH2),2.53-2.66(m,1H,CH2),2.81-3.08(m,3H,CH2),3.14(s,3H,CH3),3.60(s,2H,CH2),3.63(s,3H,CH3),7.18-7.28(m,5H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝33.3,35.7(d,2JCF＝23.6Hz),52.6,59.9,61.6,62.6(d,2JCF＝24.6Hz),102.1(d,1JCF＝191.9Hz),127.1,128.3(2C),128.7(2C),138.5,169.8；
HRMS(EI):m/z[M]+calcd.for C14H19N2O2F:266.1431；found:266.1433.
(3)化合物Ⅳ的制备
将11.50g(43.18mmol)的化合物Ⅴ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入120.0mL四氢呋喃溶清，氩气保护，冰浴降温；温度计示数0～5℃内慢速滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)30.0mL(90.00mmol)；后保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:3。加入60.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入120.0mL二氯甲烷搅拌萃取5分钟，分液出水相和有机相；再用80.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；36.1g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)186.3g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得7.91g黄色油状物Ⅳ，收率82.8％。
光谱数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝2.02-2.16(m,1H,CH2),2.24(d,3H,J＝4.7Hz,CH3),2.27-2.35(m,1H,CH2),2.53-2.59(m,1H,CH2),2.72-2.94(m,3H,CH2),3.62(q,2H,J＝12.9Hz,CH2),7.18-7.29(m,5H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝26.1,36.4(d,2JCF＝23.4Hz),53.3,59.7,62.7(d,2JCF＝24.8Hz),105.9(d,1JCF＝191.2Hz),127.2,128.4(2C),128.7(2C),138.4,208.2(d,2JCF＝32.5Hz)；
HRMS(EI):m/z[M]+calcd.for C13H16NOF:221.1216；found:221.1214.
(4)化合物Ⅲ的制备
将6.42g(29.01mmol)的化合物Ⅳ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入60.0mL四氢呋喃，磁力搅拌，冰浴；温度计示数0～5℃内慢速滴加LiAlH4的四氢呋喃溶液(2.5M)5.0mL(12.50mmol)；保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:2。慢速加入180.0mL水淬灭，磁力搅拌10分钟；加入180.0mL二氯甲烷萃取2次，再加入90.0mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相；54.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得6.50g黄色油状物Ⅲ。TLC监测，产物较纯，几乎看不到杂质点，所以不经纯化，直接投入下一步。
光谱数据：
MS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for C13H19FNO:224.15；found:224.13.
(5)化合物Ⅱ的制备
向装有6.50g的化合物Ⅲ的250mL单口圆底烧瓶中加入30.0mL甲醇，磁力搅拌溶清；加入10％Pd/C 3.25g(0.5m)；氩气置换空气3次，氢气置换氩气3次；水浴20～25℃反应2小时，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1。抽滤得淡黄色滤液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得3.85g黄色油状物Ⅱ。不经纯化直接投入下一步反应。
光谱数据：
MS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for C6H13FNO:134.17；found:134.16.
(6)化合物Ⅰ的制备
将3.85g(28.91mmol)的化合物Ⅱ加入100mL三口圆底烧瓶中，加入40.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，水浴20～25℃；加入0.21g(1.72mmol)的DMAP；慢速滴加6.95g(31.84mmol)的(Boc)2O，约5分钟；20～25℃反应2h，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1监测Ⅰ的生成；展开剂二氯甲烷:甲醇＝4:1监测底物Ⅱ的剩余。加入水20.0mL淬灭10分钟；分液出水相和有机相；再用20.0mL二氯甲烷萃取水相1次，合并有机相；8.06g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)195.6g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:8，1:5，1:3；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得5.16g黄色油状物Ⅰ。三步反应：羰基还原反应+脱苄基保护基+胺基保护，总收率76.2％。
光谱数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝1.27(d,3H,J3＝6.2Hz,CH3),1.45(s,9H,Boc),1.97-2.06(m,2H,CH2),2.19(s,1H,OH),3.37-3.69(m,4H,CH2),3.86-3.90(m,1H,CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝18.0,28.5(3C),32.2(d,2JCF＝23.4Hz),44.3,52.8(d,2JCF＝24.5Hz),69.3(d,2JCF＝24.9Hz),79.7,105.5(d,1JCF＝178.8Hz),154.5；
HRMS(EI):m/z[M]+calcd.for C11H20NO3F:233.1427；found:233.1431.
实施例2：化合物Ⅵ的制备
为了考察步骤(1)中各参数对反应结果的影响，采用如下三种方法制备了化合物Ⅵ，反应路线如下：
方法一：与实施例1的步骤(1)相比，区别在于步骤(1)的原料的比例
将25.00g(94.77mmol)的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(90％规格)加入500mL四口圆底烧瓶中，加入125.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，冰浴，加入14.79g的2-氟丙烯酸甲酯(0.14mol)；温度计示数0～5℃内恒压滴液漏斗滴加三氟乙酸10.81g(94.81mmol)，约30分钟；0～5℃反应1小时，后水浴升温至20～25℃反应2小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入60.0mL饱和NaHCO3溶液淬灭10分钟，分液出水相和有机相；再用50.0ml二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相；25.5g无水硫酸钠干燥1h，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化，硅胶(200～300目)183.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得20.23g黄色油状物Ⅵ，收率90.0％。
方法二：与实施例1的步骤(1)相比，区别在于步骤(1)的催化剂为四氯化钛
将25.00g(94.77mmol)的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(90％规格)加入500mL四口圆底烧瓶中，加入125.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，冰浴，加入9.87g的2-氟丙烯酸甲酯(94.83mmol)；温度计示数0～5℃内恒压滴液漏斗滴加四氯化钛2.53g(13.33mmol)，约15分钟；0～5℃反应1小时，后水浴升温至20～25℃反应2小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入60.0mL饱和NaHCO3溶液淬灭10分钟，分液出水相和有机相；再用50.0ml二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相；25.5g无水硫酸钠干燥1h，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化，硅胶(200～300目)183.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得18.26g黄色油状物Ⅵ，收率81.2％。
方法三：与实施例1的步骤(1)相比，区别在于步骤(1)的催化剂为氯化锌
将25.00g(94.77mmol)的N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺(90％规格)加入500mL四口圆底烧瓶中，加入125.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，冰浴，加入9.87g的2-氟丙烯酸甲酯(94.83mmol)；温度计示数0～5℃内恒压滴液漏斗滴加氯化锌1.82g(13.35mmol)；0～5℃反应1小时，后水浴升温至20～25℃反应2小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入60.0mL饱和NaHCO3溶液淬灭10分钟，分液出水相和有机相；再用50.0ml二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相；25.5g无水硫酸钠干燥1h，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化，硅胶(200～300目)183.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得15.48g黄色油状物Ⅵ，收率68.8％。
实施例3：化合物Ⅴ的制备
为了考察步骤(2)中各参数对反应结果的影响，采用如下五种方法制备了化合物Ⅴ，反应路线如下：
方法一：与实施例1的步骤(2)相比，区别在于步骤(2)的原料的比例
将19.30g(0.08mol)的化合物Ⅵ加入1L三口圆底烧瓶中，加入200.0mL四氢呋喃溶液，磁力搅拌，冰浴降温，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐10.73g(0.11mol)，氩气保护；温度计示数0～5℃内慢速加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)70.0mL(0.21mol)，0～5℃反应0.5小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入120.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入200.0mL二氯甲烷搅拌5分钟，分液出水相和有机相；再用150.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；80.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)214.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得10.60g黄色油状物Ⅴ，收率49.8％。
方法二：与实施例1的步骤(2)相比，区别在于步骤(2)的溶剂为二氧六环
将19.30g(0.08mol)的化合物Ⅵ加入1L三口圆底烧瓶中，加入200.0mL1,4-二氧六环溶液，磁力搅拌，冰浴降温，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐16.58g(0.17mol)，氩气保护；温度计示数0～5℃内慢速加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)140.0mL(0.42mol)，0～5℃反应0.5小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入120.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入200.0mL二氯甲烷搅拌5分钟，分液出水相和有机相；再用150.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；80.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)214.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得11.30g黄色油状物Ⅴ，收率53.0％。
方法三：与实施例1的步骤(2)相比，区别在于步骤(2)的格氏试剂为乙基氯化镁
将19.30g(0.08mol)的化合物Ⅵ加入1L三口圆底烧瓶中，加入200.0mL四氢呋喃溶液，磁力搅拌，冰浴降温，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐16.58g(0.17mol)，氩气保护；温度计示数0～5℃内慢速加入乙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M)200.0mL(0.40mol)，0～5℃反应0.5小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入120.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入200.0mL二氯甲烷搅拌5分钟，分液出水相和有机相；再用150.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；80.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)214.5g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得12.88g黄色油状物Ⅴ，收率60.5％。
方法四：与实施例1的步骤(2)相比，区别在于步骤(2)的格氏试剂为异丙基氯化镁
将19.30g(0.08mol)的化合物Ⅵ加入1L三口圆底烧瓶中，加入200.0mL四氢呋喃溶液，磁力搅拌，冰浴降温，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐16.58g(0.17mol)，氩气保护；温度计示数0～5℃内慢速加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M)200.0mL(0.40mol)，0～5℃反应0.5小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入120.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入200.0mL二氯甲烷搅拌5分钟，分液出水相和有机相；再用150.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；80.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)214.5g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得13.32g黄色油状物Ⅴ，收率62.5％。
方法五：与实施例1的步骤(2)相比，区别在于步骤(2)的原料的比例
将19.30g(0.08mol)的化合物Ⅵ加入1L三口圆底烧瓶中，加入200.0mL四氢呋喃溶液，磁力搅拌，冰浴降温，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐8.2g(0.08mol)，氩气保护；温度计示数0～5℃内慢速加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)28.0mL(0.08mol)，0～5℃反应0.5小时。TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:5，碘显色原料反应完全。加入120.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入200.0mL二氯甲烷搅拌5分钟，分液出水相和有机相；再用150.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；80.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)214.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得6.20g黄色油状物Ⅴ，收率29.1％。
实施例4：化合物Ⅴ的制备
为了考察步骤(3)中各参数对反应结果的影响，采用如下两种方法制备了化合物Ⅳ，反应路线如下：
方法一：与实施例1的步骤(3)相比，区别在于步骤(3)的原料的比例
将11.50g(43.18mmol)的化合物Ⅴ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入120.0mL四氢呋喃溶清，氩气保护，冰浴降温；温度计示数0～5℃内慢速滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)14.5mL(43.50mmol)；后保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:3。加入60.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入120.0mL二氯甲烷搅拌萃取5分钟，分液出水相和有机相；再用80.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；36.1g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)186.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得6.56g黄色油状物Ⅳ，收率68.7％。
方法二：与实施例1的步骤(3)相比，区别在于步骤(3)的原料的比例
将11.50g(43.18mmol)的化合物Ⅴ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入120.0mL四氢呋喃溶清，氩气保护，冰浴降温；温度计示数0～5℃内慢速滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M)72.0mL(216.00mmol)；后保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:3。加入60.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭10分钟，加入120.0mL二氯甲烷搅拌萃取5分钟，分液出水相和有机相；再用80.0mL二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相；36.1g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)186.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:25，1:20，1:15，1:5；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得5.17g黄色油状物Ⅳ，收率54.1％。
实施例5：化合物Ⅲ的制备
为了考察步骤(4)中各参数对反应结果的影响，采用如下三种方法制备了化合物Ⅳ，反应路线如下：
方法一：与实施例1的步骤(4)相比，区别在于步骤(4)的原料的比例
将6.42g(29.01mmol)的化合物Ⅳ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入60.0mL四氢呋喃，磁力搅拌，冰浴；温度计示数0～5℃内慢速滴加LiAlH4的四氢呋喃溶液(2.5M)11.5mL(28.75mmol)；保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:2。慢速加入180.0mL水淬灭，磁力搅拌10分钟；加入180.0mL二氯甲烷萃取2次，再加入90.0mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相；54.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得6.48g黄色油状物Ⅲ。TLC监测，产物较纯，几乎看不到杂质点，所以不经纯化，直接投入下一步。
方法二：与实施例1的步骤(4)相比，区别在于步骤(4)的还原剂为NaBH4
将6.42g(29.01mmol)的化合物Ⅳ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入60.0mL四氢呋喃，磁力搅拌，冰浴；温度计示数0～5℃内慢速滴加NaBH4 1.10g(30.71mmol)；保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:2。慢速加入180.0mL水淬灭，磁力搅拌10分钟；加入180.0mL二氯甲烷萃取2次，再加入90.0mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相；54.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：得2.25g黄色油状物Ⅲ，收率34.7％。
方法三：与实施例1的步骤(4)相比，区别在于步骤(4)的还原剂为KBH4
将6.42g(29.01mmol)的化合物Ⅳ加入500mL四口圆底烧瓶中，加入60.0mL四氢呋喃，磁力搅拌，冰浴；温度计示数0～5℃内慢速滴加KBH4 1.57g(29.11mmol)；保温反应15分钟，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:2。慢速加入180.0mL水淬灭，磁力搅拌10分钟；加入180.0mL二氯甲烷萃取2次，再加入90.0mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相；54.0g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：得5.62g黄色油状物Ⅲ，收率86.8％。
实施例6：化合物Ⅱ的制备
为了考察步骤(5)中各参数对反应结果的影响，采用如下方法制备了化合物Ⅱ，反应路线如下：
方法一：与实施例1的步骤(5)相比，区别在于步骤(5)的10％Pd/C的比例
向装有6.50g的化合物Ⅲ的250mL单口圆底烧瓶中加入30.0mL甲醇，磁力搅拌溶清；加入10％Pd/C 1.30g(0.2m)；氩气置换空气3次，氢气置换氩气3次；水浴20～25℃反应6小时，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1。抽滤得淡黄色滤液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得3.83g黄色油状物Ⅱ。不经纯化直接投入下一步反应。
方法二：与实施例1的步骤(5)相比，区别在于步骤(5)的Pd/C的质量分数
向装有6.50g的化合物Ⅲ的250mL单口圆底烧瓶中加入30.0mL甲醇，磁力搅拌溶清；加入5％Pd/C 3.25g(0.5m)；氩气置换空气3次，氢气置换氩气3次；水浴20～25℃反应12小时，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1。抽滤得淡黄色滤液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得3.72g黄色油状物Ⅱ。不经纯化直接投入下一步反应。
实施例7：化合物Ⅰ的制备
为了考察步骤(6)中各参数对反应结果的影响，采用如下方法制备了化合物Ⅰ，反应路线如下：
方法一：与实施例1的步骤(6)相比，区别在于步骤(6)的原料的比例
将3.85g(28.91mmol)的化合物Ⅱ加入100mL三口圆底烧瓶中，加入40.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，水浴20～25℃；加入0.21g(1.72mmol)的DMAP；慢速滴加6.31g(28.91mmol)的(Boc)2O，约5分钟；20～25℃反应3h，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1监测Ⅰ的生成；展开剂二氯甲烷:甲醇＝4:1监测底物Ⅱ的剩余。加入水20.0mL淬灭10分钟；分液出水相和有机相；再用20.0mL二氯甲烷萃取水相1次，合并有机相；8.06g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)195.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:8，1:5，1:3；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得4.18g黄色油状物Ⅰ。三步反应：羰基还原反应+脱苄基保护基+胺基保护，总收率62.0％。
方法二：与实施例1的步骤(6)相比，区别在于步骤(6)的原料的比例
将3.85g(28.91mmol)的化合物Ⅱ加入100mL三口圆底烧瓶中，加入40.0mL二氯甲烷，磁力搅拌，水浴20～25℃；加入0.35g(2.86mmol)的DMAP；慢速滴加9.46g(43.34mmol)的(Boc)2O，约5分钟；20～25℃反应1h，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1监测Ⅰ的生成；展开剂二氯甲烷:甲醇＝4:1监测底物Ⅱ的剩余。加入水20.0mL淬灭10分钟；分液出水相和有机相；再用20.0mL二氯甲烷萃取水相1次，合并有机相；8.06g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)195.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:8，1:5，1:3；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得4.77g黄色油状物Ⅰ。三步反应：羰基还原反应+脱苄基保护基+胺基保护，总收率70.7％。
方法三：与实施例1的步骤(6)相比，区别在于步骤(6)的溶剂
将3.85g(28.91mmol)的化合物Ⅱ加入100mL三口圆底烧瓶中，加入40.0mL乙腈，磁力搅拌，水浴20～25℃；加入0.21g(2.86mmol)的DMAP；慢速滴加6.95g(31.84mmol)的(Boc)2O，约5分钟；20～25℃反应2h，TLC监测反应进程：展开剂乙酸乙酯:正己烷＝1:1监测Ⅰ的生成；展开剂二氯甲烷:甲醇＝4:1监测底物Ⅱ的剩余。加入水20.0mL淬灭10分钟；分液出水相和有机相；再用20.0mL二氯甲烷萃取水相1次，合并有机相；8.06g无水硫酸钠干燥1小时，磁力搅拌。抽滤得黄色滤液，40℃减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物。柱层析纯化：硅胶(200～300目)195.0g，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷梯度洗脱，比例依次为1:20，1:15，1:10，1:8，1:5，1:3；合并洗脱液，50℃减压蒸馏除去溶剂，得4.93g黄色油状物Ⅰ。三步反应：羰基还原反应+脱苄基保护基+胺基保护，总收率73.1％。
Claims (20)
1.一种3-氟-3-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Ⅰ)的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺为起始物料，在催化剂存在下与2-氟丙烯酸甲酯发生“1,3-偶极环加成”反应得到化合物Ⅵ
(2)将步骤(1)制备得到的化合物Ⅵ溶于有机溶剂A中，在格氏试剂A存在下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合得到化合物Ⅴ
(3)将步骤(2)制备得到的化合物Ⅴ与格氏试剂B反应生成甲基酮Ⅳ
(4)将步骤(3)制备得到的化合物Ⅳ经复合氢化物还原羰基得化合物Ⅲ
(5)步骤(4)制备得到的化合物Ⅲ经Pd/C催化氢化得化合物Ⅱ
(6)将步骤(5)制备得到的化合物Ⅱ在DMAP催化下被(Boc)2O保护得到目标化合物Ⅰ
在步骤(2)中，所述化合物Ⅵ、N,O-二甲基羟胺盐酸盐与所述格氏试剂A的摩尔比为1.0:1.5～2.4:3.0～5.7；
在步骤(4)中，所述复合氢化物选自KBH4和LiAlH4；
在步骤(1)中，所述催化剂选自三氟乙酸、氯化锌、四氯化钛；
在步骤(2)中，所述格氏试剂A选自甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁；
在步骤(3)中，所述格氏试剂B为甲基氯化镁。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺、2-氟丙烯酸甲酯与所述催化剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.1～1.0。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为三氟乙酸。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为20～25℃。
5.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、1,4-二氧六环。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂A为四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述格氏试剂A为甲基氯化镁。
8.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为0～5℃。
9.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述化合物Ⅴ与所述格氏试剂B的摩尔比为1.0:1.0～5.0。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述化合物Ⅴ与所述格氏试剂B的摩尔比为1：2。
11.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为0～5℃。
12.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述化合物Ⅳ与复合氢化物的摩尔比为1.0:0.4～1.0。
13.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述复合氢化物为LiAlH4。
14.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应温度为0～5℃。
15.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述Pd/C为10％Pd/C。
16.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述化合物Ⅲ与10％Pd/C的质量比为1.0:0.2～0.5。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述化合物Ⅲ与10％Pd/C的质量比为1.0：0.5。
18.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应时间为2～6小时。
19.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，所述化合物Ⅱ、(Boc)2O与DMAP的摩尔比为1.0:1.0～1.5:0.06～0.1。
20.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(6)中，反应温度为20～25℃，反应时间为1～6小时。
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| CN115448864A (zh) | 2022-12-09 |
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