TWI329634B - Novel process for the preparation of thoc - Google Patents

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TWI329634B
TWI329634B TW095141852A TW95141852A TWI329634B TW I329634 B TWI329634 B TW I329634B TW 095141852 A TW095141852 A TW 095141852A TW 95141852 A TW95141852 A TW 95141852A TW I329634 B TWI329634 B TW I329634B
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Bernhard Knipp
Ralf Kucznierz
Tim Satelkau
Thomas Zeibig
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Hoffmann La Roche
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Description

1329634 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備諸如 °木及其衍生物之方法。 【先前技術】 1,2’3’9-四氫-咔唑酮之吲 1，2,3,9-四氫-咔唑 _4_ 酮（TH〇c) α丨l1丄 ”何生物在用於製備 (例如）樂物中有價值的有效物質之方法 L J用作中間物，例
如，在用於製備以下之方法中用作中 rzls T门物.下式之咔唑基 -(4)-氧基-丙醇胺衍生物
-R6
其中 X為一鍵結、-CH2-、氧或硫原子；
Ar為苯基、萘基、二氫茚基或四氫萘基； R為氫、Ci-C6烷基、苄基或萘基； R為氫（:心烧基或選自节基、笨乙基及苯丙基之芳基 Ci-C6院基； R3為氫或cvc6烷基； 為氫或Q-C6烷基，或當x為氧原子時，R4與R5連結成為 -ch2〇-; R及R彼此獨立為氫、自素、經基、he成基、c〇NH2、
Cl_C6烷氧基、苄氧基、c〗-c0烷硫基、Ci_C6烷基亞磺醯 基或C!-C6烷基磺醯基；或 115189.doc 1329634 R5與R6合起來代表亞曱基二氧基， 例如（1仆坐_4_基氧基冬((2·(鄰甲氧基苯氧基）乙基）胺 基）-2-丙醇（例如歐洲專利第〇〇4,92〇號）或卡維地洛 ( — Π〇1)。例如用於治療患有高血壓或充血性心力衰竭 之患者之含有卡維地洛之藥物市面有售，商品名為 Dilatrend®。 【發明内容】
在一實施例中’本發明提供-種製備式I化合物之方法
Cp 0
R7 K R7 (I) ,、中兩個R白獨立為C1_C0烷基，或連結成為CH2 CH2_ch 該方法包括對式π化合物實施環化 (Π)
Hal /、中兩個R皆獨立為C〗_C6烷基或連結成為·CH2_CH2 CH2·; 且Hal為鹵素，例如I、Br或Cl ; 該方法於其量介於0.00001至低於5莫耳％間之鈀觸媒存在 下實施。 鈀觸媒之實例包括Pd有機化合物如Pd(PPh3)4(其中Ph係 苯基）、反式-二（μ-乙酸根基）雙[〇-(二-鄰曱苯基膦基）苄基] 二纪（11)及雙（乙腈）-氣化鈀（Π)、鈀鹽（如PdCh)或另一不包 3配體之鹽（例如）乙酸鈀；及於一固體載體上之鈀，（例如） 115189.doc 1329634 '如自供應商如Aldrich購得之Pd(PPh3)4鍵合聚合物，例如目 錄編號 511579，及5%?(1/(：，例如5%?(1/€50。/。112〇型£105 CA/W，或 E10N/W型；1〇% Pd/C，例如！〇〇/〇 Pd/C 50% H20 型K-0220，其來自如Heraeus& Degussa之供應商；及微囊 纪觸媒。 微囊鈀觸媒之實例包括藉由將鈀（例如膠體鈀或乙酸鈀） 視情況與活化配體一起固定入可滲透聚合物微膠囊殼内製 φ 備之觸媒。舉例而言，微囊觸媒可藉由下列製備：將觸媒 /谷解或分散於第一相（例如有機相）中，將該第一相分散於第 二連續相（例如水相）中以形成乳液，使一或多種微囊壁形成 材料在該分散的第一相與該連續的第二相之間的介面處反 應以形成微囊聚合物殼，從而將該分散的第一相核囊化並 視情況自該連續相回收該等微膠囊。該囊化觸媒可自反應 媒介回收並再循環利用，如（例如）W〇2〇〇3〇〇6151中所述， 例如在一鬲度交連聚腺基質（例如可以目錄編號65,366_7自 φ Sigma-AldHch購得之 Pd(0)EnCatTM NP(30〇/〇基質含量，〇.4 毫莫耳Pd/克））内。 可在溶劑（如NMP、DMF、乙醇或存於乙醇之h2〇)中進行 該反應。 可於鹼（如NaOH)及有機鹼（如三乙胺及三丙胺）或有機或 無機酸之鹽（如乙酸鈉、NaHCCh或NaaCO3)存在下進行該反 應。 可在介於室溫（RT)至所用溶劑相應沸點間之溫度下（例 如在135。(：或140t下）實施該方法。 H5189.doc 1329634 可在自1小時至72小時之時間段（例如20小時或14小時， 例如整夜）期間實施該方法。 該方法可於一其他額外配體（例如四苯基氯化鎸）存在下 實施。 可藉由熟習此項技術者熟知之程序（例如萃取或抽吸）自 該反應混合物中去除該觸媒。可在介於RT至低於相應沸點 間之溫度（例如介於80至90°C間）下實施該去除。去除的觸媒 可用一溶劑（例如用該反應中所用之溶劑，例如用NMP)洗 滌一次或若干次。 藉由以上方法，可以自35至100°/。（例如60至90%，例如70 至90%，例如80至90%)之產率獲得式I化合物。舉例而言， 可自式II化合物（其中Hal係Br或I)以自70至100%(例如80至 90%)之產率獲得式I化合物；或可自式II化合物（其中Hal係 C1)以自35至100%(例如自35至70%)之產率獲得式I化合物。 藉由以上方法可獲得純度為自50至99.5%(HPLC)(例如90 至 99.5%(HPLC)，例如 98 至 99.50/〇(HPLC))之式 I 化合物。 藉由（例如）在一有機溶劑中、在一有機溶劑與水之混合 物中或在水中（例如乙醇或乙醇/水或水中）攪拌或煎煮或結 晶加以純化，可獲得純度為98至100%(1^1^)(例如99.5至 100%(HPLC))之由以上方法製備之式I化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物之 方法，該方法包括於其量介於0.00001至低於5莫耳％間之鈀 觸媒存在下對式II化合物實施環化，其中在式I及II中兩個 R7合起來皆為-CH2-CH2-CH2-。 115189.doc 1329634 在另f施例中，本發明提供一種製備式j化合物之方 法，該方法包括於其量介於0._〇m莫耳％間（例如介於 0.001至0.9莫耳％間’例如介於〇 〇1至〇 5莫耳％，例如自〇」 至0.2莫耳％)之把觸媒存在下對切化合物實施環化。 在另-實施例中’本發明提供一種用於製備式“匕合物之 方法’該方法包括於纪觸媒存在下對式n化合物（其中Μ 係Cl)實施環化。在又—實施例中，本發明提供—種製備式 籲I化合物之方法’該方法包括於雙（乙猜)氣化叙⑼存在下 對式II化合物（其中Hal係C1)實施環化。 在另-實施例中本發明提供一種用於製備式!化合物之 方法，該方法包括於在Cl_C4烧醇中的免觸媒；把鹽；或於 固體載體上之纪觸媒存在下對式„化合物（其中似係ι或 Br)實施環化。 在CrC4烷醇中的鈀觸媒之實例包括在Ci_c4烷醇中的
Pd(PPh3)4(其中Ph係苯基）及在Ci_C4烷醇中的反式-二 •酸根基）雙[〇-(二_鄰甲苯基膦基）节基]二鈀（1心Cl-C4燒醇 之實例包括甲醇、乙醇、丙醇及其異構體及丁醇及其異構 體。 在另實知例中，本發明提供—種含有式J化合物及微量 Pd或鈀鹽（例如0.00 i至丨微克Pd/毫克TH〇c(i))之組合物。 可藉由熟習此項技術者熟知之程序或藉由以下程序製備 式II化合物。 在另-實施例中’本發明提供一種用於製備式π化合物 (其中兩個R7獨立為Cl-C0烷基，或連結成為_CH2 CH2_CH2_) 115189.doc 1329634 之方法’該方法包括使式ΠΙ化合物
〇L Y^nh2 (HI)
Hal 其中Hal為齒素，例如Ci、; 與式IV之化合物反應 vr αν) _ 其中R獨立為q-c：6烷基，或連結成為_CH2_CH2_CH2_; 然後結晶。 在又一實施例中，本發明提供一種用於製備化合物 (其中兩個R7連結成為_CH2_CH2_CH2_)之方法，該方法包括 使式III化合物 (III) (IV) P^nh2
Hal 其中Hal為齒素，例如Cl、Br或I ; 與式IV之化合物反應
VrR7 其中兩個R7連結成為-CH2-CH2-CH2-; 然後結晶。 可於酸例如有機酸（例如乙酸或丙酸）或其同系物存在下 進行該反應。該反應混合物中酸之比率可在〇與5〇重量％之 間’例如在15與25重量％之間。可在介於RT至低於沸點溫 度間之溫度下（例如在60。(：下）進行該反應。可在氮氣氛中進 115189.doc 1329634 行該反應。 式Π化合物之結晶可藉由添加水引發。藉由以上方法可 以自85/。至& ^:產率（例如98%產率）獲得式η化合物。 知之 式III及IV化合物可購得或可藉由熟習此項技術者熟 程序製備。 、 之 在另實施例中’本發明提供一種用於製備式I化合物 方法
(I) 其中兩個R7皆獨立為r r ρ Α 马Q-C6烧基，或連結成為CH2_CH2_CH2 ; 其中 (a)式III化合物
NH, (III)
Hal 其中Hal為齒素’例如〇 1 ' br或I 與式IV化合物反應 ΤΎ R7、八女 (IV) 其中兩個R皆獨立烷基，或連結成為_cH2 CH2_CH2_ ; 該反應於酸或酸與有機溶劑之混合物存在下進行； (b) 然後視情況添加額外的溶劑，並用鹼中和，及 (c) 於金屬觸媒及驗存在下實施環化。 以上方法在下文中稱為一鍋反應（ONE pot REACTION)。 I15l89.doc 12 1329634 在另一貫施例中，本發明提供用於製備式i化合物之一鍋 反應，其中式1及IV中兩個R7合起來皆為_CH2_CH^CH2·。 媒之Λ例包括過渡金屬觸媒’例如把觸媒、錄觸 媒及釕觸媒，例如如上述彼等之鈀觸媒。 k之貫例包括有機酸，例如乙酸或丙酸，或其同系物。 驗之實例包括Na〇H、礦物驗性試劑（如NaHC03及
NhCCb)、有機醆之鹽（如乙酸鈉）及有機鹼（如三乙胺及三丙 _ 胺）。 中和可係用礦物鹼性試劑或有機鹼來中和酸，例如用礦 物鹼性試劑（如氫氧化鈉、其水溶液）或用有機鹼（如三乙胺 或三丙胺）來中和有機酸（如乙酸）。中和後，可藉由熟練技 術者熟知之方法（例如藉由蒸餾）去除水。 中和步驟後可向該混合物中加入另外之鹼。 可藉由向該反應混合物添加溶劑（如NMp、DMf '乙醇或 存於乙醇之％〇)來實施該一鍋反應。溶劑可在該方法之不 ^ 同階段加入’例如中和之前或之後。 溶劑量可介於20至90重量％(例如50至7〇重量％)之間。 可實施該一鍋反應之溫度取決於是否已經加入該觸媒。 舉例而言，添加觸媒之前該溫度可在介於之間， 例如6〇r。添加觸媒之後，該溫度可升至所用溶劑之相應 沸點，例如在135°C或140°C。 可藉由熟習此項技術者熟知之程序（例如萃取或抽吸）自 該反應混合物中去除該觸媒《可在介於尺丁至低於相應沸點 間之溫度（例如介於80至90°C間）下實施該去除。去除的觸媒 U5189.doc 1329634 可用一溶劑（例如用該反應中所用之溶劑，例如用NMP)洗 滌一次或若干次。 藉由該一鍋反應可以自35至100%(例如60至90%，例如70 至90%，例如80至90%)之產率獲得式I化合物。舉例而言，_ 若在該一鍋反應中使用其中Hal係Br或I之式III化合物，則 可以自70至100%(例如自80至90%)之產率獲得式I化合物； 或若使用其中Hal係C1之式III化合物，則可以自35至 100%(例如自35至70%)之產率獲得式I化合物。 藉由該一鍋反應可獲得純度為自50至99.5%(HPLC)(例如 自 90至 99.5%(HPLC)，例如 97至 99.5°/〇(HPLC))之式 I化合物。 藉由例如在有機溶劑中、在有機溶劑與水之混合物中或 在水中（例如乙醇或乙醇/水或水）攪拌或煎煮或結晶加以純 化，可以98至100%(HPLC)，例如99至10〇Q/t>(HPLC)之純度 獲得藉由該一鍋反應製備之式I化合物。 可在中和後向該反應混合物中添加該觸媒。 【實施方式】 實例 說明書全文中使用以下縮寫：RT :室溫；DMF : Ν,Ν-二 甲基曱醯胺；NMP : Ν-曱基-2-吡咯啶酮。 式II化合物之製備 實例1.1 : 3-(2·溴苯胺基）-環己-2-烯酮（II，Hal = Br，兩個 R7連結成為-CH2-CH2-CH2-)之製備 在25°C下將22.3克（130毫莫耳）2-溴苯胺（III，Hal = Br)及 15.0克（134毫莫耳）1,3-環己烷二酮（IV，兩個R7連結成為 115189.doc • 14- ^29634 乙酸中。將該混合物 。在30分鐘内在25 -CH2-CH2-CH2-)在氮氣下溶於18 5毫升 在25ec下攪拌3小時。形柄—懸浮液 C下加入74毫升水，再將該懸浮液攪拌％分鐘。過濾出固 體’請毫升水洗務並在抓下乾㈣小時m 9 克（98¾) ’炫點：164至 170。〇。 實例1·2·· 3仆氣苯胺基）_環己_2_稀輞（π，，兩個 R7連結成為-ch2-ch2-ch2-)之製備
在25 C下將16·5克（129毫莫耳）2-氣苯胺⑴j，Hal = cl)及 15.0克（134毫莫耳Μ}環己烧二酮（IV，兩個r7連結成 為-CH2_CH2-CH2·)在氮氣下溶於18.5毫升乙酸中。將該混 合物在25 C下攪拌3小時。形成一透明黃褐色溶液。在25 °C下在30分鐘内加入74毫升水，再攪拌該懸浮液9〇分鐘。 過濾出固體，用60毫升水洗滌並在50〇c下乾燥12小時。產 率：27.5克（96%)，熔點：171至172。(：。 自式11化合物起始製備式I化合物 實例2.1 : TH〇C(I，兩個R7連結成為_Ch2_CH2_CH2_)之製備 (a)將2.66克（1〇毫莫耳）3-(2-溴苯胺基）·環己·2_烯酮 (II ’ Hal = Br ’ 兩個 R7連結成為 _Ch2-CH2-CH2-)、240毫克 (0·2毫莫耳）pd(PPh〇4、50毫升EtOH及2毫升三乙胺在氮氣 氛下在攪拌的情況下加熱至8〇。(：。28小時後加入1毫升三乙 胺並再繼續加熱20小時《將該混合物濃縮至25毫升並冷卻 至〇°C。分離出沉澱，用5毫升EtOH(0°C )洗滌之，加以乾燥 (5(TC)，與25毫升水（RT) —起攪拌（1小時），分離並乾燥（5〇 °C )。產率：Μ% THOC (I)，熔點與真實的試樣相同。純度： 115189.doc 1329634 99.8%(HPLC)。 (b) 將2.66克（10毫莫耳）3-(2-溴苯胺基）·環己-2-烯酮 (II ’ Hal = Br，兩個R7連結成為一CH2_Ch2-CH2_)、25〇毫克 (0.2毫莫耳）Pd(PPh3)4鍵合聚合物（0.79毫莫耳pd/克）、35毫 升EtOH、1毫升水及3克（30毫莫耳）Na2C〇3在氮氣氛下在攪 拌的情況下加熱至80°C。44小時後加入125毫克（0.1毫莫 耳）Pd(PPh3)4鍵合聚合物（0.79毫莫耳Pd/克）並再繼續加熱 φ 22小時。過濾該溫熱混合物並用5毫升EtOH(75°C )洗滌殘留 物。將濾液冷卻至0°C。分離出沉澱，用5毫升EtOH(0°C ) 洗務之’加以乾餘（50C)’與25毫升水（RT) —起擾拌（1小 時），分離並乾燥（50°C )。產率：70% THOC (I)，溶點與真 實的試樣相同。純度：99.9°/〇(HPLC)。 (c) 在氮氣氛下將8克（30毫莫耳）3-(2-溴苯胺基）_環己_2· 烯酮（II，Hal = Br ’ 兩個 R7連結成為 _Ch2_CH2_CH2_)、1〇 毫克（0.0446毫莫耳）Pd(0Ac)2、12毫升NMP及2.95克（36毫莫 • 耳）1^〇紅在攪拌的情況下加熱至1351並保持41小時。過 濾該溫熱混合物（85°C )並用5毫升NMP洗滌殘留物。將濾液 加至30毫升HC1(2 m)/90毫升水中。分離出沉澱，用6〇毫升 水洗滌，加以乾燥（50。(：），粗產物產率：79。/。THOC (I)， 熔點：210至212°C ;用木炭自60毫升95% EtOH再結晶並乾 燥（5〇。〇之。產率：70。/。THOC⑴，熔點與真實的試樣相 同。純度：99.4%(HPLC)。 (d) 在氮氣氛下將32克（120毫莫耳）3_(2•溴笨胺基）環己 -2-稀嗣（II ’ Hal = Br ’ 兩個 R7連結成為 _CH2_CH2_CH2_)、 115189.doc -16· 1329634 1.6克（0.376毫莫耳）5% Pd/C 50% H2〇型 E105 CA/W、48毫 升NMP及11.8克（144毫莫耳）NaOAc在攪拌的情況下加熱至 135°C並保持20小時。過濾該溫熱混合物（85乞）並用8毫升 NMP洗滌殘留物。將濾液加至12〇毫升jjci(2 m)/360毫升水 中。分離出沉澱’用200毫升水洗滌之，加以乾燥（5〇。〇); 粗產物產率：83% THOC (I)，熔點：214-216°C，純度： 98.0%(HPLC);用炭自240毫升95% EtOH再結晶並乾燥（50 φ C)之。產率：61%THOC(I)，熔點與真實的試樣相同。純 度：99_7〇/〇(HPLC) 〇 (e)在氮氣氛下將32克（120毫莫耳）3-(2-溴苯胺基）-環己 -2-稀酮（II，Hal = Br，兩個 R7連結成為一CH2_CH2-CH2_)、 〇.188毫莫耳Pd觸媒（表1)、50毫升NMP及11.8克（144毫莫 耳）NaOAc在攪拌的情況下加熱至135艺並保持所需反應時 間（表1)。過濾該溫熱混合物（85〇c )並用NMp洗滌殘留物。 在減壓下濃縮濾液至25毫升並將該懸浮液添至3〇毫升 • HCl(2m)/90毫升水中。分離出沉澱，用2〇〇毫升水洗滌之， 加以乾燥（50<>C );粗產物產率（熔點）THOC (I)列於表1 ;用 木炭自95% EtOH再結晶並乾燥（5〇。〇之。產率[%](表〇， 再、μ THOC (I)之炼點與真實的試樣相同，純度[%](表1)。 115189.doc •17· 1329634 表1 :
Pd觸媒 反應 時間[hj 粗產物產率 I%]THOC (I) (熔點[°C]) 產率[%] THOC (I) 純度 (HPLC) 800 毫克 5%Pd/C50°/〇 H20 型 E105CA/W 20 88 (206-208) 63 99.7 800 毫克 5%Pd/C50% H20 型 E10N/W 20 90 (202-209) 66 99.7 400 毫克 10%Pd/C50% H20 型 K-0220 72 77 (194-202) 50 99.7 • (f)在氮氣氛下向100毫克（0.39毫莫耳）雙（乙腈）-氣化鈀 (II)及1.5克（4毫莫耳）四苯基氣化鱗中加入3.7克（45毫莫 耳）NaOAc及5.0克（23毫莫耳）3-(2-氣苯胺基）-環己-2-烯酮 (11，1^1 = (：1，兩個117連結成為-(：112(：112-(：112-)。加入22.5 毫升DMF後在150°C下攪拌該混合物20小時。冷卻至20°C後 濾出固體並用DMF洗滌。將濾液加至280毫升水中並於攪拌 30分鐘後用150毫升乙酸乙酯萃取該混合物兩次。於經活性 炭過濾後將乙酸乙酯溶液濃縮成乾燥狀態。將殘留物與曱 ® 基第三丁基醚一起攪拌。過濾及乾燥後使該原料（粗產物產 率：60%THOC(I)，純度：90.7%(HPLC))自 EtOH再結晶。 產率：36% THOC (I)，熔點與真實的試樣相同。純度： 99.0%(HPLC)。 以一鍋反應製備式I化合物 實例3.1 : THOC(I，兩個R7連結成為-CH2-CH2-CH2-)之製備 在60°C下將22.6克（131毫莫耳）2-溴苯胺（III，Hal = Br)及 15.2克（136毫莫耳）1,3-環己烷二酮（IV，兩個R7連結成 115189.doc -18· 1329634 為-(^2-(：112-(：出-)在氮氣下溶於13.5毫升乙酸中。將該混 合物在60C下攪拌3小時，然後在30分鐘内加入74.5毫升 ΝΜΡ。隨後在30分鐘内在低於7〇°C之溫度下加入17克氫氧 化鈉溶液（50%)。將Pd觸媒（表2)加至該混合物中。蒸德出 水/NMP直至鍋溫達140°C。在135°C下繼續攪拌加熱20小 時。過濾該溫熱混合物（85。(：）並用NMP洗滌殘留物。在減 壓下濃縮濾液至25毫升並添加30毫升HCl(2m)/90毫升水。 分離出沉澱，用200毫升水洗滌’加以乾燥（50°C );粗產物 產率THOC (I)及純度（HPLC)列於表2 ;用EtOH煎煮或用木 炭自95% EtOH再結晶並乾燥（50°C )之。產率[%](表2)，熔 點與真實的試樣相同，純度[%](表2)。 表2 :
Pd觸媒 產率[%]THOC〇〇 粗製/煎煮/再結晶 純度【％】(《«^<：) 粗製/煎煮/ 再結晶· 870毫克(0.205 毫莫耳)5% Pd/C 50%H2O 型 E105CA/W 86/78/68 98.4/99.7/99.8 870 毫克(0.205 毫莫耳）5% Pd/C 50%H20 型 E10N/W 85/75/66 98.3/99.7/99.8 400毫克(0.16毫莫耳） Pd(0)EnCat™NP(30% 基質含 量，0.4毫莫耳Pd/克） 82/71 /63 98.0/99.0/99.1 實例3.2 : THOC(I ’兩個R7連結成為一ch2-CH2-CH2·)之製備 在60°C下將2_9克（13.1毫莫耳）2-碘苯胺（in，Hal = I)及 1.52克（13.6毫莫耳）1，3-環己烷二酮（iv，兩個R7連結成為 -CHz-CHz-CH2·)在氮氣下溶於K4毫升乙酸中。將該混合物 H5189.doc -19^ 1329634 在60°C下攪拌3小時，然後在30分鐘内加入7·5毫 k後在3〇分鐘内在低於7〇C之溫度下加入ι·7克氫氧化納 洛液（50%)。向該混合物中加入87毫克（〇.〇2〇5毫莫耳）5% Pd/C 50% H20型E105 CA/W。蒸餾出水/NMP直至溫度達到 140°C。繼續在135°C下攪拌加熱20小時。過濾該溫熱混合 物（85°C )並用NMP洗滌殘留物。在減壓下濃縮濾液至2 5毫 升並添加9毫升水。分離出沉澱，用20毫升水洗滌，乾燥之 • (5〇°C)’用EtOH煎煮並乾燥之（80°C，真空乾燥爐）。產率： 33% THOC (I)，熔點與真實的試樣相同。純度：98 8% (HPLC^額外THOC (I)可經由矽膠管柱層析法分離。產 率：13°/。THOC ⑴’熔點：209 至 212°C，純度：89.9%(HPLC)。 實例3.3 : THOC(I ’兩個R7連結成為-CH2-CH2-CH2-)之製備 在60它下將45.2克（263毫莫耳）2-溴苯胺（111，1^1=31*)及 30.4克（271毫莫耳）1，3·環己烷二酮（IV，兩個R7連結成為 -CH2-CH2-CH2-)在氮氣下溶於18毫升乙酸及14毫升NMP φ 中。將該混合物在60°C下攪拌3小時，然後在30分鐘内加入 135毫升ΝΜΡ»隨後在30分鐘内在低於70°C之溫度下加入25 克氫氧化鈉溶液（50%)。向該混合物中加入1.8克（0.423毫莫 耳）5% Pd/C 50% H20型E105 CA/W。蒸餾出水/NMP直至溫 度達到140°C。繼續在140°C下攪拌加熱20小時《過濾該溫 熱混合物（9(TC )並用NMP洗滌殘留物。在減壓下濃縮濾液 至5 0毫升並添加60毫升HCl(2m)/90毫升水。分離出沉殺， 用400毫升水洗滌，加以乾燥（5〇°C );粗產物產率：86% THOC (I) ’純度97.1%(HPLC);用乙醇/水（95/5)煎煮並乾燥 115189.doc •20· 1329634 (50°C )。產率78% THOC (I)，熔點與真實的試樣相同。純 度：99.5%(HPLC)。 該式I化合物可（例如）在根據以下示意圖之合成中用作起 始化合物：
il5189.doc •21

Claims (1)

  1. I32963i〇9514觀號專利巾請案 ΓΤΤ~Τ1 中文申請專利範圍替換本(98年12月）| Θ L正本公告本 十、申請專利範圍： ^ •J 1， 一種用於製備式i化合物之方法，
    其中Hal為鹵素，例如Cl、Br或I ; ⑴ (III) 與式IV化合物反應 W (ιν) 其中兩個R7皆獨立為C〗-C6烷基，或連結成為 -CH2-CH2-CH2-; 該反應於酸或酸與有機溶劑之混合物存在下實施； (b) 然後視情況添加額外的溶劑，並用鹼中和，及 (c) 於金屬觸媒及鹼存在下實施環化， 其中該方法為一鍋反應。 2·如請求項1之方法，其中在式I及〗乂中之兩個R7連結成為 -CH2-CH2-CH2-。 3.如請求項1之方法，其中該鈀觸媒係其中Ph為苯基之 Pd(PPh3)4、反式-二（μ-乙酸根基）雙[0-(二-鄰甲苯基膦基） 节基]二銳（Η)、雙（乙腈）-氣化鈀（Π)、鈀鹽或於固體載體 115189-981207.doc 1329634 上之纪觸媒。 4·如請求項1之方法，其中在中和反應後將該把觸媒加至該 反應混合物中。 115189-981207.doc
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