TWI675023B - 製備雷米普利（ｒａｍｉｐｒｉｌ）之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供製備(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸且將其轉化成雷米普利的對映選擇性方法。

Description

製備雷米普利(RAMIPRIL)之方法
本發明涉及雷米普利(Ramipril)的新的製備方法。本發明還涉及作為用於生產雷米普利的中間體的(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸的改善的製備方法。本發明還涉及新的中間體和它們的製備方法。
式(I)所示的雷米普利為已知的ACE抑制劑，其常在藥學中用於治療高血壓、心力衰竭及相關疾病。
雷米普利的製備涉及式(II)所示的胺基酸N-[1-(S)-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸和式IIIa(R=H)所示的胺基酸(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸的偶聯。可選擇地，雷米普利可如下製備：對化合物(H)和苄基酯衍生物IIIb(R=Bn)進行偶聯，然後通過氫化進行脫苄基化。
式(IIIa)和(IIIb)化合物的特徵在於三個各自具有S構型的手性碳原子。製備這些化合物的現有技術主要基於不具有對映選擇性的方法和後續的外消旋體拆分，所述拆分如下進行：用手性酸進行結晶或對適當的衍生物進行對映選擇性酶水解。例如，G.C.Malakondaiah等人在 Synthetic Communications 38,1737-1744(2008)中發表的操作使用L(+)-扁桃酸對化合物(IIIb)的外消旋混合物進行拆分。
在美國專利8,119,375(Sanofi-Aventis)中公開了化合物(IIIa)的製備方法，其包括在青黴素G醯胺酶的作用下對3-(2-氧代-環戊基)-2-苯基乙醯基胺基-丙酸進行對映選擇性水解。兩種方法所面臨的缺點都是約一半量的前體物質轉化成不期望的異構體，其為廢物或為了回收而必須進行異構化。
在所公佈的申請US 2011/0257408 A1(Chiral Quest Inc.)中公開的另一種現有技術方法採用使用某些絡合物貴金屬催化劑例如手性膦催化劑[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4或[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF4的不對稱氫化操作以產生光學純的取代的丙氨酸。該方法所面臨的幾個主要缺點包括高成本、上述貴金屬膦催化劑的有限利用度及在製備藥物成分的過程中與除去殘留金屬和膦配體相關的公知實際問題。
另一種從環戊酮開始經由SAMP-腙多步不對稱合成(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯(IIIb)的現有技術已經在G.C.M.Kondaiah et al.,Synthetic Communications 41,1186-1191,2011中描述。然而，由於手性助劑SAMP-腙是不能以商業量得到的昂貴化合物，因此該合成不適用於工業規模。
就式(IIIa)和(IIIb)化合物及最終雷米普利的工業大規模製備而言，優選的方法應當涉及最小數目的反應步驟，其以高產率和高選擇性進行並由容易得到且廉價的原料開始來得到高純度的所需化合物。安全性、環境相容性及工藝和試劑的成本是進一步的主要要求。
因此，本發明所要解決的問題是建立化合物(IIIa)和(IIIb)的改善的製備方法，其避免上述與外消旋體拆分和貴金屬催化反應相關的缺點且以高效率、高產率和選擇性進行以得到所需產物。
上述問題已經通過提供以下改善的方法來解決，所述方法如以下進一步描述的那樣包括在合成開始時使用具有明確立體化學的新的化合物且在整個合成過程中保持立體化學。
在一個實施例中，本發明涉及式(I)化合物的製備方法：
所述方法包括以下步驟：(A)使式(IV)手性胺與式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯反應，得到式(VI)手性亞胺，式(IV)為：
其中R1為CO2-R4或CN；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或1-萘基；式(V)為：
其中R2為(C1-C4)烷基；R3為氫、(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；式(VI)為：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；以下情況除外：若式(V)化合物中的R3為H，則製備式(V1’)二環化合物，式(VI’)為：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；及，(B-1a)分別水解式(VI)化合物中的手性亞胺或水解式(VI’)二環化 合物中的胺，較佳地在用溫和酸水溶液進行處理的情況下，分別得到式(VII)手性酮或得到式(VII’)二環化合物，式(VII)為：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；式(VII’)為：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；且R4為(C1-C4)烷基；接著(B-1b)水解式(VII)手性酮或水解式(VII’)二環化合物，較佳地通過用強酸水溶液進行處理，得到式(VIII)手性胺基酸或其鹽，
所述式(VIII)手性胺基酸或其鹽與式(IX)手性二環胺基酸或其鹽處於平衡狀態，
亦或是(B-2)分別水解式(VI)手性亞胺或水解式(VI’)二環化合物，較佳地用強酸水溶液，直接得到式(VIII)手性胺基酸或其鹽，
所述式(VIII)手性胺基酸或其鹽與式(IX)手性二環胺基酸或其鹽處於平衡狀態， 及(C)通過催化氫化將式(VIII)和(IX)化合物或其鹽的混合物中的化合物(IX)或其鹽轉化成式(IIIa)化合物或其鹽， 及(D)將式(IIIa)化合物轉化成雷米普利(I)。
在方法步驟(D)的實施例中，如下將式(IIIa)化合物或其鹽轉化成 雷米普利(I)：(D-1)使式(IIIa)化合物與式(X)化合物反應，得到式(I)化合物，式(IIIa)為：
式(X)為：
式(I)為：
亦或是，(D-2a)使化合物(IIIa)與苄醇反應，得到式(IIIb)化合物或其鹽，
然後(D-2b-1)使式(IIIb)化合物與式(X)化合物反應，得到式(XI)化合物，
亦或是(D-2b-2)使式(IIIb)化合物與式(II)化合物在偶聯劑存在下反應，得到式(XI)化合物，
和(D-2c)通過催化氫化由式(XI)化合物形成式(I)化合物。
“(C1-C4)烷基”是指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
“(C1-C4)烷氧基””是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
“鹵素”是指氟、氯或溴。
在本發明方法的一個實施例中，式(V)、(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物中任何一個中的R2為甲基或乙基。在另一個實施例中，R2為甲基。
在本發明方法的一個實施例中，式(V)化合物中的R3為H、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或苯基。在另一個實施例中，R3為H、甲基、三氟甲基或甲氧基。在另一個實施例中，R3為甲基、三氟甲基或甲氧基。在另一個實施例中，R3為甲基。
在本發明方法的一個實施例中，式(VI)和(VII)化合物中任何一個中的R3為甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或苯基。在另一個實施例中，R3為甲基、三氟甲基或甲氧基。在另一個實施例中，R3為甲基。
在本發明方法的一個實施例中，式(IV)、(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物中任何一個中的R4為甲基或乙基。在另一個實施例中，R4為甲基。
在本發明方法的一個實施例中，式(IV)、(VI)和(VI’)化合物中任何一個中的“Ar”為苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或萘基。在另一個 實施例中，“Ar”為苯基。
本發明還分別涉及方法步驟(A)、步驟(B-1a)和(B1-b)及步驟(B-2)中的每一步且還涉及在用於合成式(IIIa)或(IIIb)化合物和最終雷米普利的這些步驟中用作中間體的化合物。
以下更詳細地描述了本發明多個方面。以下分別描述了式(IV)、(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物的製備和反應，包括多個實施例(IVa)、(IVb)、(VIa)、(VIb)、(VIa’)、(VIb’)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIa’)和(VIIb’)中的每個。
在本發明方法的一個實施例中，式(IV)、(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物中任何一個中的R1為CO2R4(分別被指定為式(IVa)、(VIa)、(VIa’)、(VIIa)和(VIIa’))。在另一個實施例中，式(IV)、(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物中任何一個中的R1為CN(分別被指定為式(IVb)、(VIb)、(VIb’)、(VIIb)和(VIIb’))。
如上所述，本發明還涉及方法步驟(A)，其為式(VI)手性亞胺或式(VI’)二環化合物的製備方法， 式(VI)為：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的 取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；式(VI’)為：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；所述方法包括：(A)使式(IV)手性胺與式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯反應，式(IV)為：
其中R1為CO2-R4或CN；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或1-萘基；式(V)為：
其中 R2為(C1-C4)烷基；R3為氫(用於得到式(VI’)化合物)，或R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代(用於得到式(VI)化合物)。
在方法步驟(A)中，式(IV)化合物用作原料。具體地，使用其中R1為COOR4的式(IV)化合物。該化合物為式(IVa)化合物：
其中Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；且R4為(C1-C4)烷基。
用於製備式(IVa)之2-[(S)-1-芳基-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸酯的2-氧代-環戊烷-羧酸烷基酯是市售的或可通過本領域已知的程式例如通過由市售的羧酸製備酯來得到。所述酸也可通過本領域已知的方法來製備。
其中R4為(C1-C4)烷基且尤其為甲基或乙基的式(IVa)之2-[(S)-1-芳基-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸酯由能以商業量得到的化合物來製備，例如參見其中Ar=苯基的方案1。如文獻程式例如S.H.Gellman,J.Org.Chem.2001,66,5629-5632所述那樣，2-氧代-環戊烷-羧酸乙酯和(S)-1-苯基-乙胺的反應以高產率得到烯胺酯(IVa)。可使用其它類似的2-氧代-環戊烷-羧酸烷基酯。
方案1 (IVa)R4=Me/Et
(S)-1-苯基-乙胺僅表示一種化合物，其選自供應商例如BASF公司以幾千噸規模生產的很多種可能的手性胺(商標ChiPros®；Chimica Oggi 27(5),Sept-Oct 2009)。根據本發明可使用的取代的(S)-1-苯基-乙胺的典型實例包括例如(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺、(S)-1-(3-甲氧基苯基)-乙胺、(S)-1-(2,4-二氯苯基)-乙胺、(S)-1-(4-甲基苯基)-乙胺和(S)-1-(1-萘基)-乙胺。這些化合物是市售的或可通過已知的程式來製備，例如參見M.Breuer,K.Ditrich et al.,Angew.Chem.Int.Ed.43(7),788-824(2004)。
在方法步驟(A)的另一個方面，使用其中R1為CN的式(IV)化合物作為原料。該化合物為式(IVb)化合物：
其中Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。該化合物本身為本發明另一個實施例。
以類似的方式由2-氧代-環戊烷-甲腈得到新的式(IVb)2-[(S)-1-芳基-乙基胺基]-環戊-1-烯-甲腈，例如參見其中Ar=苯基的方案2。
原料2-氧代-環戊烷-甲腈是市售的或其可由廉價的己二腈來製備，例如參見H.-J.Liu et al.,Tetrahedron 59,1209-1226(2003)。
在另一個實施例中，本發明涉及式(VI)化合物：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
在式(VI)化合物的一個實施例中，本發明涉及式(VIa)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；且 Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
在式(VI)化合物的另一個實施例中，本發明涉及式(VIb)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
在式(VI)化合物的另一個實施例中，帶有R1基團的碳原子具有(S)構型。因此，在該實施例中，式(VIa)或(VIb)化合物在帶有R1基團的碳原子處也各自具有(S)-立體化學(參見方案3)。這些化合物為在全部三個手性碳原子處都具有(S,S,S)立體化學的化合物。
在反應步驟(A)中製備式(VI)(包括(VIa)和(VIb))化合物。步驟(A)如下進行：在沒有任何溶劑的情況下或在惰性有機溶劑存在下將式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯分別與式(IVa)或(IVb)化合物混合且在適當的溫度加熱混合物。可使用的合適的惰性有機溶劑為但不限於乙腈、丙酮、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲基-叔丁基醚、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、甲基-異丁基酮、四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃。將反應混合物的溫度保持在0℃至100℃的範圍內，優選在40℃至80℃的範圍內。 可在反應後進行液相色譜。
式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯是市售的或可通過本領域已知的方法由相應的絲氨酸酯來製備。例如，2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯的製備參見WO2009/098251(DSM)。各種乙酯可按照R.A.Hughes et al.,J.Am.Chem.Soc.,127(44),15644-15651(2005)通過對2-乙醯化胺基-丙烯酸進行酯化來製備。2-甲醯胺基-丙烯酸甲酯可按照L.Panella et al.,J.Org.Chem.,71,2026-2036(2006)由絲氨酸甲酯一步製備。2-三氟乙醯化胺基-丙烯酸甲酯的製備例如參見A.Avenoza et al.,New Journal of Chemistry,31,224-229(2007)且2-甲氧基羰基胺基-丙烯酸甲酯的製備參見Y.Torisawa,J.Org.Chem.,57,5741-5747(1992)。
令人驚訝的是，本發明方法的步驟(A)即手性烯胺酯(IVa)或手性烯胺腈(IVb)與式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯的反應以高立體特異性方式得到加成產物(VI)，具體為在帶有醯化胺基(-NHCOR3)的碳原子處具有所期望的S-構型。另外，式(VIa)和(VIb)產物中新構建的季碳原子也主要以一種明確的立體形式形成。
衍生自未取代的非環狀β-酮基酯的手性烯胺與2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯(式V,R2=R3=Me)的加成已經描述在文獻中。根據C.Cave et al.,Tetrahedron Lett.38(50),8703-8706(1997)進行該加成反應，其中就帶有醯化胺基的碳原子而言的非對映異構體過量(de)>95%。根據F.Hendra et al.,Tetrahedron Asymmetry 15,1027-1032(2004)用衍生自α-取代的非環狀β-酮基酯的手性烯胺得到類似的結果。
相反地，本發明描述的式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯分別與衍生自式(IVa)環狀β-酮基酯的手性烯胺的加成或與衍生自式(IVb)β-酮基腈的手性烯胺的加成尚未被報導。
現已發現本發明方法的步驟(A)中環狀β-酮基酯與手性烯胺的反應可按高產率進行且得到胺基官能團具有所需立體化學的式(VII)化合物以在一些轉化後得到具有所需立體化學的期望化合物(VIII)。
這由於以下原因而是令人驚訝的：F.Hendra等人通過在高達約1摩爾濃度的四氫呋喃溶液中在約60℃進行加熱使衍生自未取代的非環狀β-酮基酯的烯胺與2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯反應且分離產率為65- 75%。
然而，在相同的稀釋反應條件下，當在THF溶劑的回流溫度用式(V)丙烯酸酯進行處理時，衍生自環狀β-酮基酯的烯胺(IV)不能實現任何合成上有用的轉化。僅有痕量的所期望的式(VIa)或(VIb)產物可通過HPLC色譜被檢測出來。因此，衍生自環狀β-酮基酯的烯胺(IV)似乎不適於上述類型的反應。
該消極發現與S.Delarue-Cochin在J.Org.Chem.2010,75,7596-7604中發表的結果是十分一致的，S.Delarue-Cochin研究了衍生自2-氟-β-酮基-丁酸乙酯的烯胺的反應條件和產率。結果是濃度依賴性的(稀釋至純態)但獨立於溶劑本身。產率在150℃在沒有溶劑(純態)的情況下是最低的(38%)且在60%(0.8摩爾濃度，在THF中)和86%(0.2摩爾濃度，在THF中)之間變化。
現已發現當與丙烯酸酯反應時，尤其是在適當地選擇反應條件的情況下，衍生自具有較大立體位阻的環狀β-酮基酯的烯胺(IV)確實實現了合成上有用的轉化。具體地且與上述結果相反地，當減少溶劑的量(低至純態)時，反應轉化和最終分離產率顯著地提高至60-70%。因此，在本發明方法的一個實施例中，烯胺(IV)與丙烯酸酯(V)的反應較佳地在幾乎沒有溶劑的情況下進行。使用的溶劑越少，反應進行得越快。有利的是，選擇可隨反應進行而蒸發且保持均質的揮發性溶劑。在開始時可使用一些溶劑以使兩種反應搭配物在物理上緊密接觸，特別是當這兩種反應搭配物中的一種或兩種為固體時。該溶劑可在反應的初始階段通過蒸發來除去。
僅主要形成式(VIa)和(VIb)產物的一種明確的立體異構體，其中典型的實施例顯示出如在方案3中所繪的絕對立體化學。式(VIa)和(VIb)化合物的這些代表性產物的構型已經通過單晶X-射線晶體學分析被明確地證實。具體地，X-射線資料證實帶有醯化胺基的碳原子呈所需要的S-構型。
新形成的季碳原子的絕對構型與先前從衍生自環烷酮的手性烯胺酯與親電性烯烴的類似反應中得到的結果是一致的，例如參見WO85/04873。
該季碳原子的構型與本發明僅是有限相關的，這是因為其將在後續的水解/脫羧步驟(B1)或(B-2)中被破壞(參見下文)。然而，主要形成的如在方案3中所繪的兩個新構建的手性中心得到就非對映異構體而言富集的式(VIa)和(VIb)中間體。得到這些就非對映異構體而言富集的中間體，這有助於按需對其進行純化，例如通過結晶，由此得到就胺基官能團而言具有高立體化學純度的化合物，其是下一步所需要的。
在另一個實施例中，本發明涉及式(VI’)化合物：
其中 R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的 取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
在式(VI’)化合物的一個實施例中，本發明涉及式(VIa’)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
在式(VI’)化合物的另一個實施例中，本發明涉及式(VIb’)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
若殘基R3的含義為氫原子，則以下結構異常出現在反應步驟(A)中：在該情況下，初始形成的式(VIa)和(VIb)亞胺以大於95%的過量程度分別主要環化成式(VIa’)和(VIb’)二環化合物，而式(VIa’)和(VIb’)二環化合物與開放形式(VIa)和(VIb)處於平衡狀態(方案4)。該獨特的結構特徵被這些化合物的核磁共振分析所證實。然而，因為這 些化合物的兩種形式都可被水解成式(VIII)化合物，所以該情況不影響根據本發明方法使用它們及中間體來製備式(IIIa)中間體和最終雷米普利的實用性。
方案4
可對式(VIa)、(VIb)、(VIa’)和(VIb’)產物進行分離和純化，例如通過結晶，或使它們直接經歷部分水解，例如用溫和酸水溶液(步驟B-1a)。
在另一個實施例中，本發明涉及式(VII)化合物：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基。
在一個實施例中，本發明涉及其中R1為CO2R4的式(VII)化合物(VIIa)：
其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基。
在式(VIIa)化合物的另一個實施例中，帶有COOR4基團的碳原子 具有(S)立體化學。在該實施例中，兩個手性碳原子都具有(S,S)立體化學(式(VIIa-1)化合物)：
其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基。
在式(VII)化合物的另一個實施例中，本發明涉及式(VIIb)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代。
在式(VIIb)化合物的另一個實施例中，帶有CN基團的碳原子具有(R)立體化學。該化合物具有式(VIIb-1)：
其中R2和R3如以上就(VIIb)所述。
在另一個實施例中，本發明涉及式(VII’)化合物：
其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；且R4為(C1-C4)烷基。
在式(VII’)化合物的一個實施例中，本發明涉及式(VIIa’)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基；且R4為(C1-C4)烷基。
在式(VII)化合物的另一個實施例中，本發明涉及式(VIIb’)化合物：
其中R2為(C1-C4)烷基。
式(VII)(包括(VIIa)和(VIIb))化合物及式(VII’)(包括(VIIa’)和(VIIb’))化合物在反應步驟(B-1a)中製備。
在本發明化合物的一個實施例中，式(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物中任何一個中的R1為COOR4。
在本發明化合物的另一個實施例中，式(VI)、(VI’)、(VII)和(VII’)化合物中任何一個中的R1為CN。
在本發明化合物的一個實施例中，式(VI)(包括(VIa)和(VIb))化合物、式(VI’)(包括(VIa’)和(VIb’))化合物、式(VII)(包括(VIIa)和(VIIb))化合物和式(VII’)(包括(VIIa’)和(VIIb’))化合物中任何一個中的R2為甲基或乙基。在另一個實施例中，R2為甲基。
在本發明化合物的一個實施例中，式(VI)(包括(VIa)和(VIb))化合物和式(VII)(包括(VIIa)和(VIIb))化合物中任何一個中的R3為甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或苯基。在其另一個實施例中，R3為甲基、三氟甲基或甲氧基。在另一個實施例中，R3為甲基。
在本發明化合物的一個實施例中，式(VI)(包括(VIa))化合物、式(VI’)(包括(VIa’))化合物、式(VII)(包括(VIIa))化合物和式(VII’)(包括(VIIa’))化合物中任何一個中的R4為甲基或乙基。在另一個實施例中，R4為甲基。
在本發明化合物的一個實施例中，式(IVb)化合物、式(VI)(包括(VIa)和(VIb))化合物和式(VI’)(包括(VIa’)和(VIb’))化合物中任何一個中的“Ar”為苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或萘基。在另一個實施例中，“Ar”為苯基。
WO2009/098251(DSM)描述了式[1]化合物，其具有式(VII)化合物的化學組成，其中R1為CO2R4且R4為烷基尤其是乙基(實施例1)，但是作為所有可能的立體異構體的未定混合物，其包括在帶有R1基團及醯化胺基殘基的碳原子處的未定立體化學。將該混合物進一步水解成游離的胺基羧酸，接著進行包括酶裂解在內的進一步反應，得到式(VIII)化合物(實施例2、3和4)。未公開如上所示具有(S)立體化學的其中R1為CO2R4的式(VII)化合物或式(VIIa)化合物。
將式(VI)或(VI’)化合物水解以分別得到式(VII)或(VII’)化合物，這可按本領域技術人員已知的多種方式來進行。通常這利用酸處理來進行。確定上述酸及其與其它反應條件例如溫度和持續時間的組合，這是本領域技術人員已知的。例如，可在用溫和酸水溶液進行處理的情況下進行水解。可在20-100℃的溫度使用的適當的酸為但不限於稀乙酸、丙酸、甲酸或稀鹽酸。留在酸性水相中的手性(S)-1-芳基-乙胺可通過萃取來分離並回收。較強的反應條件和酸同樣可用於對式(VI)化合物中的亞胺或式(VI’)化合物中的胺進行裂解。然而，為了較好地控制反應並避免式(VII)或(VII’)化合物中的酯發生進一步裂解，用溫和酸水溶液進行處理是優選的。
式(VIIa)、(VIIb)、(VIIa’)和(VIIb’)化合物同樣可例如通過結晶或色譜來分離和純化。然後使其經歷水解/脫羧，得到式(VIII)胺基酸(步驟B-1b)，所述水解/脫羧可在加熱下在60℃至100℃在強酸水溶液中進行。
因此，術語“用溫和及強酸水溶液進行處理”是指總體反應條件(所使用的酸和溫度)使化合物的水解如所期望的那樣，尤其是其中將式(VI)化合物中的亞胺水解成式(VII)化合物或將式(VI’)化合物中的胺水解以得到式(VII’)化合物，其優選在溫和酸反應條件下進行。
可選擇地，式(VIa)和(VIb)亞胺及式(VIa’)和(VIb’)二環化合物可直接經歷亞胺水解及脫羧以得到呈手性S-構型的式(VIII)胺基酸(步驟B-2)。該反應可在加熱下在60℃至100℃使用強酸水溶液來進行。
可用於水解的適當的強酸水溶液包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和甲磺酸。反應步驟B-1b或B-2都得到化合物(VIII)，如在方案5中所示，所 述化合物(VIII)與式(IX)手性二環酸或其各自的鹽處於平衡狀態。
上述水解程式(步驟B-1a、B-1b和B-2)同樣可用於將式(VIa’)、(VIb’)、(VIIa’)和(VIIb’)N被甲醯基取代的二環產物經由式(VIIa)和(VIIb)酮轉化成胺基酸(VIII)和(IX)。在步驟B-1a(溫和酸水解)中形成的各個中間體的核磁共振分析證實初始形成的式(VIIa)和(VIIb)酮主要以與在方案4中所示類似的方式且還以大於95%的過量環化成式(VIIa’)和(VIIb’)二環化合物(方案6)。
步驟(B-1b)或(B2)後的步驟(C)中的氫化可如下分步進行：分離中間體(VIII)和(IX)，然後進行氫化，或可在之前不分離中間體(VIII)和(IX)的情況下在同一反應容器中進行氫化。
對化合物(VIII)和(IX)的混合物進行催化氫化以得到化合物(IIIa)，這在已知的標準條件下進行，較佳地通過在水溶液中使用鈀/炭作為催化劑(步驟C)。例如，將步驟(B-1b)或(B-2)的含有式(VIII)化合物或其鹽與化合物(IX)或其鹽的混合物的後處理水相與合適的催化劑混合。合適的催化劑的實例為鉑/活性碳或鈀/活性碳且鈀/活性碳是特別合適的。鈀與活性碳的重量比優選為5：95至10：90。每克水溶液所使用的催化劑的量優選為1-10mg。還可向反應混合物中加入活性碳，其優選為5至20重量單位活性碳/重量單位催化劑。氫化在5至15巴且優選在8至12巴的氫氣壓力下進行。反應溫度可在40℃和反應混合物的沸點之間且優選為60-100℃。
化合物(IIIa)可任選地被分離。可將化合物(IIIa)分離成游離形式或分離成酸加成鹽例如HCl鹽、HBr鹽、H2SO4鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽形式。
在一個實施例中，可在一個反應容器中將水解步驟(B-1b)與氫化步驟(C)組合在一起以製備化合物(IIIa)(被指定為步驟B-1b+C)。在另一個實施例中，也可將步驟(B-2)和(C)組合在一個容器中。在該情況下，不回收由於初始水解式(VI)或(VI’)化合物而得到的手性胺。
可通過本領域已知的方法將化合物(IIIa)轉化成雷米普利(I)(步驟D)，其包括步驟(D-1)或步驟(D-2a)和(D-2b-1)和(D-2c)或步驟(D-2a)和(D-2b-2)和(D-2c)。該類轉化參見例如美國專利8,119,375。
在第一反應中，可使化合物(IIIa)與化合物(X)直接偶聯以得到雷米普利(I)(步驟D-1)，
這參見例如美國專利8,119,375 B2(Sanofi-Aventis)和以下實施例。
可選擇地，通過已知的方法將化合物(IIIa)轉化成它的式(IIIb)苄酯(步驟D-2a)，使所述式(IIIb)苄酯與式(X)化合物直接反應以得到式 (XI)雷米普利-苄酯(步驟D-2b-1)，或可選擇地，使苄酯(IIIb)與式(II)化合物在偶聯劑存在下反應以得到雷米普利-苄酯(XI)(步驟D-2b-2)。
步驟(D-2b-2)中的醯胺形成可通過已知的方法來進行，例如參見歐洲專利申請EP 79022 A2實施例I(4)。使式(IIIb)化合物與式(II)化合物在以下條件下偶聯：在合適的惰性溶劑例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或二甲基甲醯胺中，在5-20℃且優選為10-15℃的溫度，在一種或多種標準醯胺偶聯劑例如二環己基碳二亞胺、HOBt、丙烷磷酸酐或甲烷磷酸酐存在下，保持pH優選為8-9，例如借助氫氧化鈉溶液。作為偶聯劑的烷烴磷酸酐參見美國專利5,055,591 B2(Hoechst)。
另一種合適的偶聯劑為式(XII)Vilsmeier鹽：
例如，使鹽(XII)與式(II)酸在-20℃至+20℃且優選在-15℃至0℃在二氯甲烷中反應且將所得混合物轉移到含有式(IIIb)苄酯的水/二氯甲烷混合物中同時用碳酸氫鈉或稀氫氧化鈉調節pH為7.0-8.5。N,N-二甲基-氯甲基-氯化亞銨(XII)可通過對廉價的N,N-二甲基-甲醯胺(DMF)與光氣、五氯化磷或亞硫醯氯進行氯化來得到(H.Eilingsfeld et al.,Angew.Chem.,72(22),836(1960))或其可被購買(例如Aldrich)。
如下提供步驟D-2b-2的另一個選擇：在堿例如三乙胺存在下用式(XIII)醯氯鹽酸鹽對式(IIIb)苄酯進行醯化，
這參見所公佈的美國申請2007/0232680 A1。
化合物(XI)(2S,3aS,6aS)-1-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]胺基]-(2S)-丙醯基)八氫環戊並[b]吡咯-2-羧酸酯任選地在將其進一步轉化成(I)前被分離。
在最終反應步驟(D-2c)中，雷米普利(I)如下製備：在合適的催化劑例如鈀/活性炭存在下對化合物(XI)進行氫化。因此，在合適的溶劑例如(C1-C3)烷醇且優選為甲醇或乙醇中在0-20℃且優選為5-10℃的溫 度在0.5-3巴的壓力下用合適的催化劑例如Pd/C(10重量%)對式(XI)苄酯進行裂解。
式(I)化合物可任選地在步驟(D-1)或(D-2c)後進一步通過標準方法例如通過色譜法或通過從合適的溶劑中重結晶來純化。用於結晶的合適溶劑為例如甲醇和二異丙基醚的混合物或可選擇地為丙酮或乙酸乙酯。
本發明通過以下實施例來進一步描述而非將本發明限於以下實施例。
實施例
縮寫：ca. 約
h 小時
i.vac. 在真空中
LC-MS 液相色譜-質譜
M 摩爾濃度
MTBE 甲基-叔丁基醚
NMR 核磁共振
DCM 二氯甲烷
Ar 芳基
Bn 苄基
Me 甲基
Et 乙基
本發明通過以下實施例來更詳細地描述。這些實施例用於說明本發明而非限制其範圍。本發明所述方法的每個步驟可分批或以連續工序或半連續模式來實施且規模量可比本發明所述的大。
NMR歸屬基於對一維和多維1H和13C NMR譜進行的分析而僅用於說明，這是本領域技術人員所能夠做到的。對譜圖的更詳細分析可導致一些NMR峰的微小重新歸屬，其顯然不改變總體歸屬。NMR譜用500MHz和600MHz儀器記錄，位移相對於TMS以[ppm]為單位；若無另外說明，則溶劑都為DMSO-d6。
式(IV)(包括(IVa)和(IVb))化合物的製備
實施例1
2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-甲腈(化合物(IVb)，其中Ar=苯基)
將9.80g(85.3mmol)2-氧代-環戊烷-甲腈(Ark Pharm Inc.，純度95%)溶解在20ml甲苯中且在冷卻下在20℃至30℃加入10.4g(85.3mmol)(S)-1-苯基-乙胺(>99%,BASF)。攪拌4小時後，水和晶體在反應容器中沉積且通過在旋轉蒸發器上與甲苯一起蒸餾將水完全除去。將剩餘的結晶物質在冷的MTBE中攪拌，過濾並乾燥，得到16.7g(92%)標題產物，其為亮黃色晶體。LC-MS：MH+213。1H NMR：1.39(d,3H,Me),1.72(m,2H,H-4),2.30-2.48(m,4H,H-3,H-5),4.93(m,1H,CHN),7.23(m,2H,Ar-H),7.33(m,3H,Ar-H)。
實施例2
2-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸甲酯(式(IV)化合物，其中Ar=4-甲氧基苯基且R1=CO2Me)
將10.37g(70.0mmol)2-氧代-環戊烷-羧酸甲酯(純度96%,Aldrich)溶解在30ml甲苯中且將10.00g(65.5mmol)(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙胺(純度>99%,BASF)在氬氣下在約25℃攪拌12小時。通過蒸發甲苯(3×50ml)將水完全除去且將產物在80℃/1毫巴乾燥，得到18.1g(100%)標題產物，其為黃色油狀物。LC-MS：MH+276。1H NMR：1.40(d,3H,Me),1.65(m,2H,H-4),2.25,2.37,2.62(3m,4H,H-3,H-5),3.57(s,3H,CO2Me),3.73(s,3H,OMe),4.60(m,1H,CHN),6,90,7.20(2m,4H,Ar-H),7.70(d,1H,NH)。
實施例3
2-[(S)-1-(1-萘基)-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸甲酯(化合物(IV)，其 中Ar=1-萘基且R1=CO2Me)
以與在實施例2中所述類似的方式由3.89g(26.3mmol)2-氧代-環戊烷-羧酸甲酯和4.50g(25.8mmol)(S)-1-(1-萘基)-乙胺(純度98.5%,BASF)以定量產率製備標題化合物(7.60g黃色油狀物)。LC-MS：MH+296。1H NMR：1.57(d,3H,Me),1.56,1.67(2m,2H,H-4),2.05,2.40,2.65(3m,4H,H-3,H-5),3.61(s,3H,CO2Me),5.50(m,1H,CHN),6,90,7.20(2m,4H,Ar-H),7.10-8.20(m,7H,ArH)。
實施例3a
2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸甲酯(化合物(IV)，其中Ar=苯基且R1=CO2Me)的製備
以與在實施例2中所述類似的方式由63.51g(0.43mol)2-氧代-環戊烷-羧酸甲酯(純度96%,Aldrich)和50.0g(0.41mol)(S)-1-苯基乙基胺(純度>99%,BASF)以幾乎定量產率製備標題化合物(97.0g,97%)。LC-MS：MH+246。1H NMR：1.41(d,3H),1.70(m,2H),2.20(m,1H),2.41(m,2H),2.62(m,1H),3.57(s,3H),4.65(m,1H),7.20-7.40(m,5H),7.75(d,1H)。
實施例4
2-[(S)-1-(4-氯苯基)-乙基胺基]-環戊-1-烯-甲腈(化合物(IVb)，其中Ar=4-氯苯基)
以與在實施例1中所述類似的方式由2-氧代-環戊烷-甲腈和(S)-1-(4-氯苯基)-乙胺(純度>98%,BASF)製備標題化合物。產率為94%亮黃色晶體。LC-MS：MH+247。1H NMR：1.38(d,3H,Me),1.73(m,2H,H-4),2.30-2.50(m,4H,H-3,H-5),4.92(m,1H,CHN),7.28(d,1H,NH),7.35,7.40(2d,4H,Ar-H)。
式(VI)(包括(VIa)和(VIb))化合物的製備
實施例5
(2S)-2-乙醯胺基-3-[(1S,2E)-1-氰基-2-[(1S)-1-苯基乙基]亞胺基-環戊基]丙酸甲酯(式(VI)化合物(其中Ar=苯基，R1=CN，R2=Me且R3=Me)，其來自式(IVb)化合物(其中Ar=苯基且R1=CN)和式(V)化合物(其中R2=Me且R3=Me)(步驟(A))
將3.00g(14.13mmol)2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-甲腈(IVb，Ar=苯基，實施例1)、2.12g(14.84mmol)2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯(V，R2=Me，R3=Me)(Aldrich)和0.05g氫醌與5ml乙腈混合且在65℃(浴溫)在攪拌下加熱65小時。蒸發溶劑並將半固體物質在攪拌下用20ml MTBE稀釋。冷卻至室溫後，將混合物過濾。將粗固體產物溶解在最小量的熱二氯甲烷中並將熱溶液用MTBE稀釋。少量固體通過過濾來除去。然後蒸發濾液，將殘餘物再次吸收在最小量的熱二氯甲烷中。然後使用旋轉蒸發器將大量的二氯甲烷緩慢蒸發同時相繼加入MTBE。一段時間後，產物分離出來，其為閃亮晶體。將混懸液攪拌約2小時同時冷卻至室溫。將晶體過濾，用MTBE洗滌且真空乾燥。將部分該晶體用作晶種以製備較大量的標題化合物(參見以下實驗)。
X-射線晶體學分析：將樣品用於X-射線晶體學分析。測量X-射線強度資料。總暴露時間為13.71小時。用Bruker SAINT套裝軟體使用窄幀演算法(narrow-frame algorithm)對各幀進行積分。使用正交單位晶胞對資料進行積分，得到總計7602次反射至最大θ角為69.74°(0.82Å解析度)，其中2303次是獨立的(平均冗餘量(average redundancy)為3.301，完整性(completeness)=63.7%，Rint=1.71%，Rsig=1.29%)且2230次(96.83%)大於2σ(F2)。最終晶胞常數即a=9.1247(7)Å、b=11.7442(8)Å、c=18.9593(14)Å、體積=2031.7(3)Å3基於對超過20σ(I)的5717次反射的XYZ-質心(centroid)進行的精修，其中8.857°<2θ<136.6°。使用多重掃描法(SADABS)對資料的吸收效應進 行修正。最小與最大表觀透過率(apparent transmission)的比例為0.859。使用Bruker SHELXTL套裝軟體使用其中Z=4的空間群P 21 21 21針對式單位C20H25N3O3對結構進行解析和精修。所得絕對構型如在上文和方案3中所繪。
將16.70g(78.6mmol)2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-甲腈(IVb，Ar=苯基，實施例1)、11.82g(82.6mmol)2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯(V，R2=Me，R3=Me)(Aldrich)和0.10g氫醌與20ml乙腈混合且在攪拌下在60℃-65℃加熱。橙黃色溶液在30分鐘內形成。約24小時後，加入標題化合物的晶種，由此一些產物結晶出來。反應混合物變稠同時蒸發大部分溶劑並在48小時後在攪拌下向熱混懸液中加入50ml MTBE。在室溫冷卻後，過濾得到第一批產物(12.4g)並用MTBE洗滌。對濃縮的濾液進行重複處理(不需要額外的乙腈並在相同條件下再保持48小時)後，得到第二批(6.00g)，得到總計18.6g(65%)標題化合物，其為無色晶體。母液仍含有比例為約1：1：1的起始化合物和一些其它產物且基本上進行重複反應/分離程式，得到另一批標題產物。(對LC峰面積進行校準)。LC-MS：MH+356。1H NMR：1.33(d,3H,H-15),1.76,1.95(m,2H,H-4),1.86(s,3H,H-12),1.95,2.19(m,2H,H-3),1.92,2.46(m,2H,H-6),2.45(m,2H,H-5),3.66(s,3H,H-13),4.52(q,1H,H-14),4.59(m,1H,H-7),7.23(m,1H,H-19),7.33(m,2H,H-18),7.37(m,2H,H-17),8.44(d,1H,H-9)。13C NMR：21.39(C-4),22.33(C-12),24.04(C-15),27.34(C-5),34.86(C-3),36.55(C-6),45.94(C-2),49.54(C-7),52.08(C-13),61.00(C-14),120.89(C-10),126.29(C-17),126.60(C-19),128.22(C-18),144.89(C-16),169.30(C-11),171.92(C-8),173.31(C-1)。
實施例6
(2S)-2-乙醯胺基-3-[(1S,2E)-2-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]亞胺基-1-氰基-環戊基]丙酸甲酯(式(VI)化合物(其中Ar=4-氯苯基，R1=CN，R2=Me且R3=Me)，其來自式(IV)化合物(其中Ar=4-氯苯基且R1=CN)和式(V)化合物(其中R2=Me且R3=Me))(步驟(A)
以與在實施例5中所述類似的方式使用10ml MTBE作為溶劑將5.00g(20.3mmol)化合物(IV)(Ar=4-氯苯基，R1=CN，實施例4)和3.05g(21.3mmol)化合物(V)(R2=Me，R3=Me)轉化成5.05g(63%)標題化合物(黃色固體)。LC-MS：MH+390。1H NMR：1.32(d,3H,H-15),1.75,1.94(m,2H,H-4),1.86(s,3H,H-12),1.95,2.20(m,2H,H-3),1.90,2.45(m,2H,H-6),2.46(m,2H,H-5),3.67(s,3H,H-13),4.53(q,1H,H-14),4.60(m,1H,H-7),7.33-7.46(m,4H,H-17,H-18),8.43(d,1H,H-9)。
實施例7
(1S,2E)-1-[(2S)-2-乙醯胺基-3-甲氧基-3-氧代-丙基]-2-[(1S)-1-苯基乙基]亞胺基-環戊烷羧酸酯(化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=Me)，其來自化合物(IV)(其中Ar=苯基且R1=CO2Me)和化合物(V)(其中R2=Me且R3=Me))(步驟(A)
將20.00g(81.53mmol)(2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸甲酯(IV)(Ar=苯基，R1=CO2Me，實施例3a)、12.50g(85.60mmol)2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯(V)(R2=Me，R3=Me)和0.18g氫醌與10ml乙腈混合且在攪拌下在50℃-60℃加熱。約3天后，加入30ml二異丙基醚且在10℃攪拌2小時後，分離出結晶的產物。該部分的產量：17.59g(56%)。蒸發濾液且將相同反應和分離程式重複一次，得到合併產量為23.51g(74.2%)的標題產物。LC-MS：MH+389。1H NMR：1.32(d,3H,H-15),1.82(m,2H,H-4),1.83(s,3H,H-12),1.84,2.26(m,2H,H-3),1.74,2.62(m,2H,H-6),2.23,2.38(m,2H,H-5),3.52(s,3H,H-20),3.58(s,3H,H-13),4.44(q,1H,H-14),4.44(m,1H,H-7),7.18(m,1H,H-19),7.25(m,2H,H-17),7.28(m,2H,H-18),8.32(d,1H,H-9)。13C NMR：21.62(C-4),22.29(C-12),24.35(C-15),27.90(C-5),32.72(C-3),36.72(C-6),49.39(C-7),51.67(C-13),51.76(C-20),56.68(C-2),60.44(C-14),126.06(C-17),126.27(C-19),128.03(C-18),145.45(C-16),168.97(C-11),172.39(C-8),172.66(C-10),176.76(C-1)。
實施例8
(1S,2E)-1-[(2S)-2-乙醯胺基-3-甲氧基-3-氧代-丙基]-2-[(1S)-1-苯基乙基]亞胺基-環戊烷羧酸酯(化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CO2Et，R2=Me且R3=Me)，其來自化合物(IV)(其中Ar=苯基且R1=CO2Et)和化合物(V)(其中R2=Me且R3=Me))(步驟(A)
使以與在實施例2中所述嚴格類似的方式由2-氧代-環戊烷-羧酸乙 酯(純度96%,Aldrich)和(S)-1-苯基-乙胺(純度>99%,BASF)製備的32.0g(0.123mol)2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸乙酯(IV)(Ar=苯基，R1=CO2Et)與18.0g(0.125mol)2-乙醯化胺基-丙烯酸甲酯(V)(R2=Me，R3=Me)以與在實施例7中所述類似的方式進行反應，得到25.0g標題化合物，其為第一結晶部分。未分離在母液中含有的更多產物。1H NMR：1.02(t,3H,H-17),1.33(d,3H,H-15),1.82(m,2H,H-4),1.81(s,3H,H-12),1.84,2.25(m,2H,H-3),1.72,2.62(2dd,2H,H-6),2.23,2.38(m,2H,H-5),3.58(s,3H,H-13),3.98(q,2H,H-17),4.43(q,1H,H-14),4.43(m,1H,H-7),7.18(m,1H,H-21),7.25(m,2H,H-19),7.28(m,2H,H-20)。
X-射線晶體學分析：將標題化合物的樣品用於X-射線晶體學分析。測量X-射線強度資料。總暴露時間為12.01小時。用Bruker SAINT套裝軟體使用窄幀演算法對各幀進行積分。使用正交單位晶胞對資料進行積分，得到總計8017次反射至最大θ角為49.94°(1.01Å解析度)，其中2249次是獨立的(平均冗餘量為3.565，完整性=98.7%，Rint=2.37%，Rsig=2.32%)且2026次(90.08%)大於2σ(F2)。最終晶胞常數即a=9.2601(4)Å、b=13.3630(6)Å、c=18.2369(8)Å、體積=2256.68(17)Å3基於對超過20σ(I)的2561次反射的XYZ-質心進行的精修，其中8.202°<2θ<91.28°。使用多重掃描法(SADABS)對資料的吸收效應進行修正。最小與最大表觀透過率的比例為0.910。使用Bruker SHELXTL套裝軟體使用其中Z=4的空間群P 21 21 21針對式單位C22H30N2O5對結構進行解析和精修。所得絕對構型如在上文和方案3中所繪。
實施例9
(1S,2E)-1-[(2S)-3-甲氧基-3-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙基]-2-[(1S)-1-苯基乙基]亞胺基-環戊烷羧酸酯(化合物(V1)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=CF3)，其來自化合物(IV)(其中Ar=苯基且R1=CO2Me)和化合物(V)(其中R2=Me且R3=CF3))(步驟(A)
將4.13g(16.84mmol)2-[(S)-1-苯基-乙基胺基]-環戊-1-烯-羧酸甲酯(IV)(Ar=苯基，R1=CO2Me，實施例3a)、0.06g氫醌、3.32g(16.84mmol)2-三氟乙醯基胺基-丙烯酸甲酯(V)(R2=Me，R3=CF3，Darses et al.JACS,2008年，第130卷，第19期，第6159-6169頁)和1.5ml乙腈在60℃在氬氣氣氛下加熱。根據LC-MS，7小時內的轉化為75%且將混合物真空蒸發，得到7.59g粗產物，其含有標題化合物和一些未反應的原料。LC-MS：MH+443。1H NMR：1.32(d,3H,H-15),1.82(m,2H,H-4),1.84,2.26(m,2H,H-3),2.00,2.73(m,2H,H-6),2.23,2.38(m,2H,H-5),3.56(s,3H,H-20),3.67(s,3H,H-13),4.45(q,1H,H-14),4.69(m,1H,H-7),7.18(m,1H,H-19),7.25(m,2H,H-17),7.28(m,2H,H-18),9.90(d,1H,H-9)。
實施例10
(2S)-1-甲醯基-6a-[[(1S)-1-苯基乙基]胺基]-3,4,5,6-四氫-2H-環戊並[b]吡咯-2,3a-二羧酸酯(化合物(VI’)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me且R2=Me，方案4)，其來自化合物(IV)(其中Ar=苯基且R1=CO2Me)和化合物(V)(其中R2=Me且R3=H))(步驟(A)
以與在實施例7中所述類似的方式進行合成。以下NMR資料是指粗產物混合物中二環反應產物的主要立體異構體(根據NMR數據，含量為約90%)。1H NMR：1.21(d,3H,H-15),1.54,2.16(m,2H,H-5),1.39,1.58(m,2H,H-6),1.61,1.94(m,2H,H-7),2.19(m,1H,H-13),2.33,2.52(m,2H,H-3),3.70(s,3H,H-11),3.71(s,3H,H-10),3.96(q,1H,H-14),4.46(dd,1H,H-2),7.18(m,1H,H-19),7.28(m,2H,H-18),7.33(m,2H,H-17),8.47(s,1H,H-12)。13C NMR：21.46(C-6),26.36(C-15),32.82(C-5),33.27(C-3),34.02(C-7),52.06(C-10,C-14),52.22(C-11),55.90(C-2),63.45(C-4),91.03(C-8),126.31(C-17),126.36(C-19),128.02(C-18),147.63(C-16),160.35(C-12),172.42(C-9),172.51(C-1)。
NMR譜顯示式(VI)未環化結構(其中Ar=苯基，R1=CO2Me且R2=Me)的含量低於3%。如在方案4中所示，平衡傾向於化合物VI’。
實施例11
(1S,2E)-1-[(2S)-2-乙醯胺基-3-甲氧基-3-氧代-丙基]-2-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]亞胺基-環戊烷羧酸酯(化合物(VI)(其中Ar=4-甲氧基苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=Me)，其來自化合物(IV)(其中Ar=4-甲氧基苯基且R4=CO2Me)和化合物(V)(其中R2=Me且R3=Me))(步驟(A))
以與在實施例7中所述類似的方式由3.00g(10.9mmol)化合物(IV)(Ar=4-甲氧基苯基，R1=CO2Me，實施例2)和1.64g(11.4mmol)化合物(V)(R2=Me，R3=Me)使用10ml MTBE作為溶劑來製備標題化合物。將粗產物用二異丙基醚洗滌三次後，得到3.00g(66%)標題產物，其為粘性橙色油狀物。LC-MS：MH+419。1H NMR：1.30(d,3H,H-15),1.82(m,2H,H-4),1.83(s,3H,H-12),1.84,2.25(m,2H,H-3),1.74,2.62(m,2H,H-6),2.23,2.38(m,2H,H-5),3.52(s,3H,H-20),3.59(s,3H,H-13),3.73(s,3H,H-19),4.38(q,1H,H-14),4.43(m,1H,H-7),6.85(d,2H,H-17),7.15(d,2H,H-18),8.33(d,1H,H-9)。
式(VII)(包括(VIIa)和(VIIb))化合物和式(VII’)(包括(VIIa’)和(VIIb’))化合物的製備
實施例12
(2S)-2-乙醯胺基-3-[(1R)-1-氰基-2-氧代-環戊基]-丙酸甲酯(化合物(VII)(其中R1=CN，R2=Me且R3=Me)，其來自化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CN，R2=Me且R3=Me)(步驟B-1))
將18.00g(50.64mmol)化合物(VI)(Ar=苯基，R1=CN，R2=Me，R3=Me，實施例5)、5.00g(83.3mmol)乙酸和40ml水在攪拌下在50-55℃加熱。混懸液在45分鐘內變得澄清且反應在90分鐘後完成(LC-MS)。產物在冷卻後從反應混合物中部分結晶。將晶體用小份冷水洗滌。將濾液用25ml 2N鹽酸酸化且將合併的水相濃縮至約30ml並用乙酸乙酯萃取5次。將合併的萃取物蒸發且產物從小體積的熱二氯甲烷和MTBE中結晶，得到總計12.13g(95%)標題化合物。LC-MS：MH+253。1H NMR：1.86(s,3H,H-12),1.92(m,2H,H-3),1.99,2.25(2dd,2H,H-7),2.00,2.15(2m,2H,H-4),2.37(m,2H,H-2),3.64(s,3H,H-13),4.47(ddd,1H,H-8),8.45(d,1H,H-10)。
可通過萃取和蒸餾從鹼化的水相中回收手性助劑(S)-1-苯基-乙胺。
式(VIIa)和(VIIa’)化合物的製備
實施例13
(1S)-1-[(2S)-2-乙醯胺基-3-甲氧基-3-氧代-丙基]-2-氧代-環戊烷羧酸酯(化合物(VII)(其中R1=CO2Me，R2=Me且R3=Me)，其來自化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=Me))(步驟B-1)
將17.10g(44.02mmol)化合物(VI)(Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me，R3=Me；實施例7)、3.17g(52.82mmol)乙酸和27ml水在攪拌下在50℃加熱。反應在5小時後完成(LC-MS)。將反應混合物用稀鹽酸酸化且用乙酸乙酯充分萃取。將合併的萃取物用少量稀鹽酸洗滌，用MgSO4乾燥且蒸發。產物從MTBE/丙酮的混合物(約5/1,50ml)中結晶，得到總計11.20g(89%)標題化合物。LC-MS：MH+286。1H NMR：1.81(s,3H,H-14),1.78(dd,1H,J=14.3,8.7Hz,H-7),2.41(dd,1H,J=14.3,5.9Hz,H-7’),1.90,(m,2H,H-3),1.99,2.43(2m,2H,H-4),2.30(m,2H,H-2),3.58(s,3H,H-12),3.60(s,3H,H-11),4.39(ddd,1H,J=8.7,8.4,5.9Hz,H-8),8.25(d,1H,J=8.4Hz,H-10)。13C NMR：19.28(C-3),22.26(C-14),31.84(C-4),36.68(C-2),34.65(C-7),48.77(C-8),51.85(C-12),52.44(C-11),58.54(C-5),169.14(C-13),170.01(C-6),213.45(C-1)。
實施例14
(1S)-1-[(2S)-2-乙醯胺基-3-甲氧基-3-氧代-丙基]-2-氧代-環戊烷羧酸酯(化合物(VII)(其中R1=CO2Et，R2=Me且R3=Me)，其來自化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CO2Et，R2=Me且R3=Me))(步驟B-1)
所述化合物以與在實施例13中所述類似的方式由在實施例8中製備的化合物(VI)(Ar=苯基，R1=CO2Et，R2=Me，R3=Me)來製備。1H NMR：1.16(t,3H,J=7.1Hz,H-12),1.81(s,3H,H-15),1.76(dd,1H,J=14.4,9.0Hz,H-7),2.41(dd,1H,J=14.4,5.6Hz,H-7’),1.90,(m,2H,H-3),1.99,2.42(2m,2H,H-4),2.30(m,2H,H-2),3.58(s,3H,H-13),4.05(q,2H,J=7.1Hz,H-11),4.41(ddd,1H,J=9.0,8.4,5.6Hz,H-8),8.25(d,1H,J=8.4Hz,H-10)。13C NMR：19.32(C-3),22.26(C-15),31.84(C-4),36.64(C-2),34.60(C-7),48.79(C-8),51.82(C-13),58.62(C-5),61.09(C-11),169.13(C-14),169.49(C-6),213.51(C-1)。
實施例15
(1S)-1-[(2S)-3-甲氧基-3-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)-胺基]丙基]-2-氧代-環戊烷羧酸酯(化合物(VII)(其中R1=CO2Me，R2=Me且R3=CF3)，其來自化合物(VIa)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=CF3)(步驟B-1))
將在實施例9中得到的2.00g粗化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=CF3)溶解在乙酸(0.35ml)、水(1ml)和乙腈(2ml)的混合物中且在攪拌下在50℃加熱。反應在1小時後完成(LC-MS)。將反應混合物用稀鹽酸酸化且用MTBE萃取兩次。將合併的萃取物用pH為5的緩衝溶液和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥且蒸發，得到1.47g黃色油狀物，其包含約70%目標化合物和約20%烯胺酯(IV)(其中Ar=苯基且R1=CO2Me)。對粗產物進行矽膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯)，得到1.23g純的標題化合物，其為無色油狀物。LC-MS：MH+340。1H NMR：1.80-2.04(m,4H,H-3,H-4),2.23-2.47(m,3H,H-2,H-7),2.57(dd,1H,H7’),3.60(s,3H,H-12),3.65(s,3H,H-11),4.57(m,1H,H-8),9.88(d,1H,H-10)。
實施例16
(2S)-1-甲醯基-6a-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-環戊並[b]吡咯-2,3a-二羧酸酯(化合物(VII’)(其中R1=CO2Me且R2=Me))(步驟B-1)
與在實施例13中所述類似地，由在實施例10中得到的化合物(VI’)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me且R2=Me)(部分含有化合物(VI)(其中Ar=苯基，R1=CO2Me，R2=Me且R3=H))開始來合成標題化合物。以下NMR是指在粗產物混合物(1.80g，產率69%)中含有的二環反應產物的主要立體異構體(約90%)。1H NMR：1.45,1.75(m,2H,H-6),1.63,2.26(m,2H,H-5),2.21,2.29(m,2H,H7),2.16,2.48(m,2H,H-3),3.62(s,3H,H-10),3.64(s,3H,H-11),4.29(dd,1H,H-2),6.58(s,1H,8-OH),8.39(s,1H,H-12)。13C NMR：21.41(C-6),33.13(C-5),34.06(C-3),38.17(C-7),51.86(C-11),52.01(C-10),56.58(C-2),61.56(C-4),101.03(C-8),161.22(C-12),170.96(C-1),172.49(C-9)。
按照在以下實施例17中描述的步驟B-3使粗標題化合物經歷酸水解(HCl水溶液)。以定量產率得到呈鹽酸鹽形式的粗式(VIII)胺基酸並通過1H NMR譜(DMSO-d6)來分析：1.20-2.45(m,9H),3.93(m,1H,CHN),8.50(s,3H,NH3+)。
化合物(IIIa)、(IIIb)、(II)、(IX)和(I)的製備
實施例17：由化合物(VII)(其中R1=CO2Me，R2=Me且R3=Me)製備(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸鹽酸鹽(1IIa)(在一個容器中進行步驟B-1b+C)
將20.0g(70.1mmol)化合物(VII)(R1=CO2Me，R2=Me，R3=Me，實施例13)與140ml 1M鹽酸一起在約100℃加熱直到LC-MS表明完全轉化成MH+為172的產物(約14h)。在該水解過程中，收集到一些蒸餾物並用相同體積的1M HCl代替。將反應混合物濃縮，用100ml水稀釋且再次濃縮，得到23.4g油性產物。然後該物質在同一容器中在pH 1在90-100℃使用400mg 5%Pd/碳催化劑進行氫化直到LC-MS表明完全轉化成MH+為156的目標產物。濾除催化劑，將濾液蒸發並將殘餘物與丙酮一起再蒸發兩次。將固體殘餘物在丙酮中攪拌，過濾，用丙酮洗滌且乾燥，得到10.0g(74.4%)純的標題化合物，其被證實與標準品相同。1H NMR(D2O)：1.43-2.00(m,7H),2.60(m,1H,H-3),2.95(m,1H,H-3’),4.15(m,1H,H-6a),4.30(m,1H,H-2)。
實施例18：由化合物(VII)(其中R1=CN，R2=Me且R3=Me)製備(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸(IIIa)(步驟B-1b和隨後的步驟C)
將1.00g(3.96mmol)化合物(VII)(R1=CN，R2=Me，R3=Me，實施例12)與5ml濃鹽酸一起在100℃加熱直到LC-MS表明完全轉化成MH+為172的產物(約24h)。將溶液濃縮至約3ml且在攪拌下用20ml丙酮稀釋。傾出上清液且將不溶物用丙酮再洗滌兩次且真空乾燥，得到玻璃狀殘餘物(約0.80g)，將其重新溶解在含有0.31g(3.75mmol)碳酸氫鈉的10ml水中。然後在50℃(氣囊)使用10%Pd/炭(50mg)進行氫化直到如LC-MS分析所示，MH+為172的產物完全轉化成MH+為156的標題化合物。過濾除去催化劑且將濾液濃縮至約3ml且與丙酮/異丙醇的混合物(10/1)一起攪拌。將不溶物真空乾燥，得到0.61g(68%校正產率)粗標題化合物，其為混有約0.21g氯化鈉的無色固體。分析資料參見上述實施例。
實施例19：由(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸(IIIa)和式(X)酐製備雷米普利(I)(步驟D-1)
將在實施例17中製備的2.43g(12.67mmol)(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸鹽酸鹽(IIIa)溶解在10ml水中，然後加入3.87g(12.67mmol)式(X)酐的溶液。在10-15℃的溫度加入2N NaOH水溶液直到所得pH為9.0，然後在攪拌下滴加額外的NaOH水溶液同時保持pH為8.5-9.5。加入約19ml 2N NaOH溶液後，混濁混合物在約30分鐘內變成澄清溶液。使用濃鹽酸將溶液酸化至pH 5.2並用乙酸乙酯和鹽水萃取三次。蒸發溶劑，得到無色油狀物，其從冷的二異丙基醚中結晶。產率：3.90g(74%)雷米普利，其純度>98.7%(LC峰面積)。LC-MS：MH+417。1H NMR(2種旋轉異構體)1.06(d,3H,Me),1.19(t,3H,Me),1.30-2.05(m,8H),2.27-2.47(m,1H),2.57(m,2H),2.72(m,1H),3.13,3.19(m,1H),3.30(m,1H),3.63(m,1H),4.08(q,2H,OCH 2CH3),4.30,4.50(m,2H),7.12-7.30(m,5H ArH)。
實施例20：由(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸(IIIa)製備(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯鹽酸鹽(IIIb)(步驟D-2a)
在0℃將在實施例17中製備的5.00g(26.09mmol)(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸鹽酸鹽(IIIa)混懸在30.0ml(0.29mol)苄醇中且在<5℃緩慢加入5.0ml(68.9mmol)亞硫醯氯。將混合物緩慢溫熱至室溫。攪拌約2天后，將混合物用120ml MTBE稀釋。過濾分離固體，用MTBE洗滌且乾燥，得到7.06g(96%)標題化合物的鹽酸鹽，其為灰白色粉末。峰面積LC-MS>99%。LC-MS：MH+246。1H NMR：1.40-1.83(m,6H,H-4,H-5,H-6),1.95(m,1H,H-3),2.48(m,1H,H-3’),2.82(m,1H,H-3a),3.98(m,1H,H-6a),4.45(m,1H,H-2),5.25(dd,2H,OCH2),7.40(m,5H,Ar),8.80-10.50(brm,2H,NH)。
手性HPLC分析：柱Chiralpak IA/124，尺寸250×4.6mm，洗脫劑混合物為庚烷/乙醇/甲醇20/1/1+0.1%二乙胺。(2R,3aR,6aR)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯(峰面積<0.01%)的保留時間為7.60分鐘且 (2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯(>99.9%)的保留時間為8.05分鐘。對映異構體過量為ee>99.8%。相比之下，由Aldrich Chemicals購買的全S異構體的商業樣品通過使用相同測定法而顯示全S/全R的比例為98.61/1.39%(ee 97.2%)。
實施例21：由(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯(IIIb，R=Bn)和式(X)酐製備雷米普利-苄酯(XI)(步驟D-2b-1)
在15℃將1.90g(6.74mmol)(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯鹽酸鹽(IIIb，R=Bn，實施例20)加到0.83g(9.83mol)碳酸氫鈉在5ml水和20ml乙酸乙酯中的攪拌混合物中。5分鐘後，在5分鐘內滴加2.00g(6.55mmol)式(X)酐在5ml乙酸乙酯中的溶液。在環境溫度繼續攪拌60分鐘，將有機相分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，乾燥且真空蒸發至幹(約30℃/高達1毫巴)，得到3.30g(99%)標題化合物，其為無色油狀物。LC-MS純度>98%(峰面積)(MH+507)。該產物的1H NMR資料與在實施例22中製備的產物所得到的1H NMR資料是不可區分的。
實施例22：使用Vilsmeier試劑(XII)將N-[1-(S)-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(II)轉化成雷米普利-苄酯(XI)(步驟D-2b-2)
在氬氣和冷卻下將0.70ml(9.62mmol)亞硫醯氯滴加到0.67g(9.17mmol)無水N,N-二甲基甲醯胺中。將混合物在40℃攪拌1小時，然後在40℃在真空中(高達1毫巴)再攪拌2小時。在冰浴中冷卻後，形成粘性半結晶物質(1.17g,100%)。在-10℃的溫度在氬氣氣氛下將該物質與2.39g(8.56mmol)N-[1-(S)-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(II)在含有10mmol無水HCl的25ml無水DCM中的混懸液合併。混合物在約10分鐘內變成澄清溶液且在-10℃至-5℃的溫度範圍內再攪拌15分鐘。然後在約3分鐘內將冷的溶液轉移到水(5ml)、碳酸氫鈉(3.4g)、DCM(5ml)和2.00g(8.15mmol)(2S,3aS,6aS)-環戊並[b]吡咯-2-羧酸苄酯(IIIb，R=Bn，實施例20)的劇烈攪拌混合物中。將有機相分離，用5ml水洗滌3次，用硫酸鈉乾燥且在25℃/1毫巴小心濃縮，得到4.11g(99.5%)粗雷米普利-苄酯(XI)，其為澄清油狀物。LC-MS純度為96.6%(峰面積)(MH+507)。1H NMR(2種構象異構體)1.03(d,3H,Me), 1.18(t,3H,Me),1.25-2.45(m,10H),2.57(m,2H),2.73(m,1H),3.13(m,1H),3.62(m.1H),4.08(q,2H,OCH2CH3),4.33(m,1H),4.47,4.73(m,1H),5.10(q,2H,OBn),7.10-7.40(m,10H Ar-H)。
實施例23：由雷米普利-苄酯(XI)製備雷米普利(I)(步驟D-2c)
將在實施例21中得到的4.1g(8.09mmol)雷米普利-苄酯(XI)在15-20℃在30ml甲醇中用10%Pd/炭催化劑(約100mg)在大氣壓(氣囊)進行氫化。原料完全消耗(通過LC-MS來檢測)後，濾除催化劑且真空蒸發溶劑。如此以幾乎定量產率得到粗雷米普利，其為粘性油狀物(3.35g)。將樣品從丙酮中結晶並顯示出>99.9純度(在220nm的LC-MS峰面積)。分析資料同實施例19。

Claims (16)

  1. 一種製備式(I)化合物的方法， 所述方法包括以下步驟：(A)使式(IV)之手性胺與式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯反應，以得到式(VI)之手性亞胺，式(IV)為： 其中R1為CO2-R4或CN；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或1-萘基；式(V)為： 其中R2為(C1-C4)烷基；R3為氫、(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代； 式(VI)為： 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；以下情況除外：若式(V)化合物中的R3為H，則製備式(VI’)之二環化合物，式(VI’)為： 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；及， (B-1a)分別水解式(VI)化合物中的手性亞胺或水解式(VI’)二環化合物中的胺，以分別得到式(VII)之手性酮或得到式(VII’)之二環化合物，式(VII)為： 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；式(VII’)為： 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；且R4為(C1-C4)烷基；接著(B-1b)水解式(VII)手性酮或水解式(VII’)二環化合物，以得到式(VIII)手性胺基酸或其鹽， 所述式(VIII)手性胺基酸或其鹽與式(IX)手性二環胺基酸或其鹽處於平衡狀態， 亦或是(B-2)分別水解式(VI)之手性亞胺或水解式(VI’)之二環化合物，以直接得到式(VIII)之手性胺基酸或其鹽， 所述式(VIII)手性胺基酸或其鹽與式(IX)之手性二環胺基酸或其鹽處於平衡狀態， 及(C)通過催化氫化，將式(VIII)和(IX)化合物或其鹽的混合物中的化合物(IX)或其鹽，轉化成式(IIIa)化合物或其鹽， 及(D)將式(IIIa)化合物轉化成雷米普利(I)。
  2. 一種製備式(VI)手性亞胺或式(VI’)二環化合物的方法，其中式(VI)為： 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；式(VI’)為： 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基；所述方法包括： (A)使式(IV)手性胺與式(V)之2-醯化胺基-丙烯酸酯反應，式(IV)為： 其中R1為CO2-R4或CN；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或1-萘基；式(V)為： 其中R2為(C1-C4)烷基；R3為氫(用於得到式(VI’)化合物)，或R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代(用於得到式(VI)化合物)。
  3. 一種式(IVb)化合物， 其中Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
  4. 一種式(VI)化合物， 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代；R4為(C1-C4)烷基；Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中帶有R1基團的碳原子具有(S)構型。
  6. 一種式(VI’)化合物， 其中R1為CO2R4或CN；R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基；且Ar為苯基，其任選地被一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下的取代基所取代：鹵素、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，或為1-萘基。
  7. 一種式(VIIa)化合物， 其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或R4為(C1-C4)烷基。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中帶有COOR4基團的碳原子具有(S)構型。
  9. 一種式(VIIb)化合物， 其中R2為(C1-C4)烷基；R3為(C1-C4)烷基，其中任選地，一個、兩個或三個氫原子可被氟、(C1-C4)烷氧基、或苯基所取代。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中帶有CN基團的碳原子具有R-構型。
  11. 一種式(VII’)化合物， 其中R1為CO2R4或CN；且R2為(C1-C4)烷基；R4為(C1-C4)烷基。
  12. 根據申請專利範圍第4、5、6或11項中任一項之化合物，其中式(VI)、(VI’)和(VII’)化合物中任一者的R1為COOR4。
  13. 根據申請專利範圍第4-11項中任一項之化合物，其中式(VI)、(VI’)、(VIIa)、(VIIb)和(VII’)化合物中任一者的R2為甲基或乙基。
  14. 根據申請專利範圍第4、5、7、8、9或10項中任一項之化合物，其中式(VI)、(VIIa)和(VIIb)化合物中任一者的R3為甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或苯基。
  15. 根據申請專利範圍第4、5、6、7、8或11項中任一項之化合物，其中式(VI)、(VI’)、(VIIa)和(VII’)化合物中任一者的R4為甲基或乙基。
  16. 根據申請專利範圍第3-6項中任一項之化合物，其中式(IVb)、(VI)和(VI’)化合物中任一者的“Ar”為苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或萘基。
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