TWI297269B - Compounds for the treatment of inflammatory disorders - Google Patents

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Description

1297269 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明一般而言係關於新穎之乙内醯脲衍生物，其可抑 制基質金屬蛋白酶類（matrix metalloproteinases ; MMPs)、 金屬蛋白酶去整合素（a disintegrin and metalloproteases; ADAMs)及/或腫瘤壞死因子α-轉化酶（tumor necrosis factor alpha-converting enzyme ; TACE)，且如此阻止腫瘤壞死因 子 a(tumor necrosis factor alpha ; TNF-α)之釋放，本發明亦 關於包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物之治 療方法。 【先前技術】 骨關節炎及風濕性關節炎（分別為0A及RA)為關節軟骨 之破壞性疾病，其特徵為軟骨表面之局部侵餘。例如，發 現已表明來自0 A患者之股骨頭之關節軟骨相對於對照組 具有降低之放射性標記硫酸鹽吸收作用，暗示在〇 A中必定 存在增強之軟骨降解速率（Mankin等人J· Bone Joint Surg· 52A (1970) 424-434)。在哺乳動物細胞中存在四類蛋白降解 酶：絲胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸及金屬蛋白酶。現有證 據支持以下觀點，即在OA及RA中金屬蛋白酶為造成關節軟 骨胞外基質降解之原因。已在OA軟骨中發現膠原酶及基質 分解素之增強活性且該活性與病變之嚴重程度有關 (Mankin 等人 Arthritis Rheum. 21，1978，761 -766，Woessner 等人 Arthritis Rheum. 26，1983，63-68 及 Ibid. 27，1984, 3 05-3 12)。另外，已確認聚蛋白多糖酶（新近確認之金屬蛋 102689.doc ⑧ 1297269 白酶）提供蛋白聚糖之特異性裂解產物，其發現於RA及OA 患者中（Lohmander L. S.等人，Arthritis Rheum. 36，1993， 1214-22)。 在哺乳動物軟骨及骨之破壞中，已表明金屬蛋白酶類（MP) 為關鍵酶類。可期望藉由投與MP抑制劑以有利方式可調節 該等疾病之發病機制（參見Wahl等人，入1111.尺60.^16(1.(111^111· 25, 175-184, AP，San Diego, 1990)。 MMP為超過20種不同酶之家族，其涉及於結締組織（包括 # 蛋白聚糖及膠原蛋白）之未受控分解（導致胞外基質之再吸 收）中的各種重要生物製程中。此為多種病理病症之特徵， 諸如RA及OA ;角膜、表皮或胃之潰瘍；腫瘤轉移或入侵； 牙周疾病及骨疾病。通常此等分解代謝酶在其合成濃度以 及其胞外活性濃度下經由諸如α-2-巨球蛋白及TIMP(MP之 組織抑制劑）（其與MMP形成無活性複合物）之特定抑制劑 之作用受到緊密調控。 腫瘤壞死因子a(TNF-a)為與細胞祖關之細胞因子，其係 ® 自26 kDa前驅體形式處理為17 kd活性形式。參見Black R.A· ’’Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan; 34(1):1-5 及 Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.’’TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug Discov Today. 2001 Apr 1 ;6(8):417-426，其均以引用方式倂入文本中。 已顯示TNF-α在免疫及炎症反應中扮演關鍵角色。TNF-ot 之不適當或過度之表現為多種疾病之標誌，該等疾病包括 102689.doc 1297269 RA、克隆氏病、多發性硬化症、牛皮癣及敗血症。已顯示 抑制TNF-α之產生對多種發炎疾病之臨床前期模型有益，使 得抑制TNF-oi之產生或訊號轉導成為引人注意之新穎消炎 藥物開發之目標。 類似於在急性感染及休克中所觀察到的，TNF-a亦為在人 及動物之炎症、發熱及急性相反應中之主要介體。已顯示 過量TNF-a是致命的。以特異性抗體阻斷TNF-a之效應在多 種病症中可為有益的，該等病症包括諸如RA之自體免疫疾 籲 病（Feldman等人，Lancet，（1994)344，1105)、非胰島素依賴 型糖尿病（Lohmander L. S.等人，Arthritis Rheum. 36 (1993) 1214-22)及克隆氏病（Macdonald Τ·等人/Clin.Exp. Immunol· 81 (1990) 301)。 因此，抑制TNF-α產生作用之化合物對於發炎性失調症之 治療具有治療學上之重要性。最近已顯示諸如TACE之金屬 蛋白酶能夠將TNF-α由其無活性形式轉化為活性形式 (Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由於在以由 MMP ^ 介導之組織降解為特徵的數種疾病病症中亦發現過度之 TNF-α產生，因此抑制MMP及TNF-α產生之化合物在涉及兩 種機制之疾病中亦具有特殊優勢。
一種抑制TNF-oi之有害效應之方法為在酶TACE將TNF-a 處理為其可溶形式之前抑制酶TACE。TACE為I型膜蛋白之 ADAM家族之成員且介導多種膜錨定訊號及黏附蛋白之胞 外域脫落。由於在TNF-a自其”莖桿”序列之裂解中扮演角色 且因而在TNF-a蛋白之可溶形式之釋放中扮演角色，TACE 102689.doc 1297269 在包括發炎性疾病之若干疾病之研究中已經變得愈加重要 (Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34,1-5) 〇 存在多個揭示基於異羥肟酸鹽、磺醯胺、乙内醯脲、羧 酸鹽及/或内醯胺之MMP抑制劑之專利及公開案。 US 6,677,355及US 6,534,491(B2)描述為異羥肟酸衍生物 及MMP抑制劑之化合物。 US 6,495,565揭示為MMP及/或TNF-α之潛在抑制劑之内 醯胺衍生物。 PCT 公開案 WO 2002/074750、WO 2002/096426 ' WO 20040067996、WO 2004012663、WO 200274750 及 WO 2004024721揭示為MMP之潛在抑制劑之乙内醯脲衍生物。 PCT 公開案 WO 2004024698 及 WO 2004024715 揭示為 MMP之潛在抑制劑之績醯胺衍生物。 PCT 公開案 WO 2004056766、WO 2003053940 及 WO 2003053941亦描述TACE及MMP之潛在抑制劑。 在此項技術中存在對MMP、ADAM、TACE及TNF-a抑制 劑之需要，其可用作消炎化合物及軟骨保護療法。對 TNF-a、TACE及/或其它MMP之抑制可防止軟骨被此等酶降 解，從而減輕OA及RA以及許多其它自體免疫疾病之病理病 症。 【發明内容】 在其多個實施例中，本發明提供作為TACE、TNF_a產生 作用、MMP、ADAM或其任何組合之抑制劑的新穎類別之 化合物；製備該等化合物之方法；包含一或多種該等化合 102689.doc -10- 1297269 物之醫藥組合物；製備包含一或多種該等化合物之醫藥調 配物的方法，及使用該等化合物或醫藥組合物治療、預防、 抑制或改善一或多種與TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其 任何組合相關之疾病之方法。 在一實施例中，本申請案揭示化合物或該化合物之醫藥 干上可接受之鹽或 >谷劑合物’該化合物具有式（I)中所展示 之通用結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體，其中： X係選自由、_C(R4)2·或-N(R4)·組成之群； T係選自由H(不存在U及V)、烧基、烯基、芳基、雜芳基、 雜環基、環烷基、烷基芳基及芳基烷基組成之群，該等芳 基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基芳基及芳基烷基視情 況與一或多個選自由芳基、雜芳基、雜環基、環烧基、烧 基方基及方基烧基組成之群之部分祠合，其中τ之任何上述 烧基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環燒基、烧基芳基 及芳基烷基中之各個係未經取代或視情況獨立地經一至四 個R1G部分取代，該等R1G部分可為相同或不同的，各Rl0部 分係獨立選自如下R1G部分之群； U不存在或存在’且若存在’則u係選自由共價鍵、 -N(R4)-、-N(R4)C(R4)2-、-N(R4)C(0)-、-〇-、-n(R4)s(〇)2-、 N(R4)C(0)N(R4)-及 _N(R4)C(S)N(R4)_ 組成之群； • 11 - 102689.doc ⑧ 1297269 v不存在或存在，且若存在，則v係選自由烷基、芳基、 雜芳基、雜環基及環烷基組成之群，該等芳基、雜芳基、 雜壤基、環烧基、烧基芳基及芳基烷基視情況與一或多個 選自由芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烧基芳基及芳基 烷基組成之群之部分稠合，其中任何上述烷基、芳基、雜 芳基、雜環基及環烷基中之各個係未經取代或視情況獨立 地經一至四個部分取代，該等Rl〇部分可為相同或不同 的’各R1G部分係獨立選自如下Rio部分之群； Y不存在或存在，且若存在，則γ係選自由共價鍵、 -(C(R4)2)n-、_N(R4)-、_c(〇)n(R4)-、_N(R4)C(0)-、 -N(R4)C(0)N(R4)-、-S(0)2N(R4)-、-N(R4)-S(0)2、-Ο-、-S-、 -C(O)-、-S(o)及-s(0)2-組成之群； z不存在或存在，且若存在，則z係選自由共價鍵、 -(C(R4)2)n-、_N(R4)-、_C(0)N(R4)·、_N(R4)C(0)-、 n(r4)c(o)n(r4)-、-s(o)2n(r4)·、-n(r4)-s(o)2-、-〇-、-s-、 -c(o)-、_S(0)·及-s(0)2組成之群； n為1至3 ; R1係選自由Η、-OR4、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳 基、雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基及芳基烷基組成之群， 其中R1之烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳 基、烧基雜芳基及芳基烧基中之各個係未經取代或視情況 獨立地經一至四個R2G部分取代，該等R2G部分可為相同或不 同的，各R2G部分係獨立選自如下R2G部分之群，其限制條件 為當Y存在且Y為N、S或Ο時，則R1不為鹵素； 102689.doc -12- 1297269 R2係選自由Η、-OR4、鹵素、烷基、氟烷基、芳基、雜芳 基、雜環基、烧基芳基、烧基雜芳基及芳基烧基組成之群， 其中R2之烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基芳 基、烷基雜芳基及芳基烷基中之各個係未經取代或視情況 獨立地經一至四個r2G部分取代，該等r2G部分可為相同或不 同的，各R2G部分係獨立選自如下R2G部分之群，其限制條件 為當Z存在且z為N、S或Ο時，則R2不為鹵素； 各R4為相同或不同的且係獨立選自由Η及烧基組成之群； R10 係選自由 _OR4、_N(R4)2、_S(0)-、_S(0)2_、 -N(R4)s(o)2-、-s(o)2N(R4)-、-0(氟烷基）、_ 素、烷基、氟 烧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烧基、烧基芳基及芳基 烷基組成之群，其中R1G之烷基、氟烷基、芳基、雜芳基、 雜環基、環烷基、烷基芳基及芳基烷基中之各個係未經取 代或視情況獨立地經一至四個R3G部分取代，該等R3〇部分可 為相同或不同的，各R30部分係獨立選自如下r3〇部分之群· r2G係選自由鹵素、烷基、氟烷基組成之群；且 R係選自由豳素、烧基及氟烧基組成之群。 式I化合物可用作TACE之抑制劑且可用於治療及預防與 TACE、TNF_a、MMP、ADAM或其任何組合相關之疾病^ 【實施方式】 ' 在其若干實施例中，本發明提供新穎類別之TACE、TNF_a 產生作用、MMP、ADAM或其任何組合之抑制劑；含有該 等化合物中之一或多種之醫藥組合物；製備包含一或多= 該等化合物之醫藥調配物的方法；及治療、預防或改善該 102689.doc -13- 1297269 荨炎症症狀中之一或多種之方法。 在實把例中，本發明提供由上述結構式⑴代表之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體，其中該 等各種部分係如上所描述。 在另-實施例中，在前面段落中所提及之異構體為立體 異構體。 在一實施例中，T為烷基或芳基；又為γ不存在； Ζ不存在或存在；R2係選自由Η、㈣及縣組成之群；且 若Ζ存在則ζ為-〇-。 在另一實施例中，Τ為烷基或芳基；又為_C(R4)2S γ不存 在，· Ζ不存在或存在，且若ζ存在則2：為-〇-;且&2係選自由 烧基芳基及烧基雜芳基組成之群。 在另一實施例中，Τ為烷基或芳基；γ不存 在；Ζ不存在或存在；R2係選自由Η、鹵素及烷基組成之群； 且若Z存在則ζ為-〇-。 在另一實施例中，X為_CH2·或_N(R4)·。 在另一實施例中，X為-CH2-。 在另一實施例中，X為-N(R4)-。 在另一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中，Τ為烷基。 在另一實施例中，Τ為-CH3。 在另一實施例中，T為芳基且該芳基係未經取代或視情況 獨立地經一至五個Rio部分取代，該等R10部分可為相同或不 同的’各R10部分係獨立選自Ri〇部分之群。 102689.doc
-14- 1297269 在另一實施例中，R10為鹵素。 在另一實施例中，R10為雜芳基。 另一實施例中，R10為芳基。 在一實施例中，U係選自由共價鍵、-n(R4)-、_n(r4)c(o)_ 及_n(r4)s(o)2-組成之群。 在另一實施例中，u為共價鍵。 在另一實施例中，U為-N(R4)-。
在另一實施例中U為-N(R4)C(0)-。 在另一實施例中’ V係選自由芳基、雜芳基、雜環基及環 烷基組成之群，該等芳基、雜芳基、雜環基及環烷基視情 況與一或多個選自由芳基、雜芳基、雜環基或環烷基組成 之群之部分稠合，其中任何該等芳基、雜芳基、雜環基及 立地經一至四個 ，各R1G部分係獨 環烧基中之各個係未經取代或視情況獨 R部分取代’該等R10部分可相同或不同 立選自R1G部分之群。 在另一實施例中，Y係選自由共價鍵、_(C(R4)2)n_、_C(〇) 及-0 -組成之群。 在另一實施例中Y為-〇-。 在另一實施例中Y為_(C(R4)2)n-。 在另一實施例中Y為-C(0)-。 在另一實施例中Y為共價鍵。 烧基、氟烷基、烷 在一實施例中，R1係選自由-OR4、Η、 基芳基、鹵素及雜芳棊組成之群。 在另一實施例中R1為Η。 102689.doc -15- 1297269 在另一實施例中R1為烷基芳基。 在另一實施例中R1為烷基。 在另一實施例中R1為氟烷基。 在另一實施例中R1為鹵素。 在另一實施例中R1為-OR4。 在另一實施例中，其中R1為-OR4，R4為_CH2C= CCH3 〇 在另一實施例中，其中R1為-〇R4, r4為_CH2Ce CCH2OH。 在另一實施例中，其中R1為_〇R4，R4為一CH2—<[。
在另一實施例中，該烧基為- CH3。 在另一實施例中，該烷基為_CH2CH3。 在另一實施例中，在式（I)中將τ、U及V聯合在一起以形 成一且r1係 選自由 F、Cl、0H、·0(：Η2(：Ξ CCH3、 -OCH2CECCH2OH、-OCH3及-〇CH2<]組成之群。 在另一實施例中，在式（I)中將τ、U及V聯合在一起以形 成 /00且 Rl 係選自由 F、Cl、OH、-OCH2C Ξ CCH3、 -OCH2C=CCH2OH、-och3&~〇ch2<]組成之群。 在=一實施例中，在式（I)中將Τ、U及V聯合在一起以形 成—^s〕0且 R1 係選自由 F、C1、0H、-OCH2C Ξ CCH3、 -OCH2CeCCH2OH、-OCH3及一〇CH2<]組成之群 皂另一實施例中’在式⑴中將T、MV聯合在一起以形 成
且 R1係選自由 F、C1、〇H、-OCH2Ce CCH3、-OCH2C
OH CCH2OH、-〇CH3及-〇CH2<]組成之群。 在另一實施例中，在式（I)中將τ、u及V聯合在一起以形 102689.doc -16 - 1297269 成—且 R1 係選自由 F、Cl、OH、-OCH2C 三 CCH3、 OCH2C 三 CCH2OH、-OCH3及--〇ΟΗ2·<]組成之群。 在另一實施例中，在式（I)中將Τ、U及V聯合在一起以形 成—0^^^且 R2係選自由 F、C1、OH、-〇CH2C 三 CCH3 ' -OCH2C=CCH2OH、-OCH3及-〇CH2<l 組成之群。 在另一實施例中，在式（I)中將Τ、U及V聯合在一起以形 成 /0〇且 R2係選自由 F、C1、0H、-OCH2C Ξ CCH3、 OCH2CeCCH2OH、-OCH3及-0CH2<]組成之群。
在另一實施例中，在式（I)中將Τ、U及V聯合在一起以形 成 且 R2 係選自由 F、Cl、OH、-OCH2C 三 CCH3、 -OCH2C 三 CCH2OH、-OCH3及—0CH2<]組成之群。 在另一實施例中，在式（I)中將T、U及V聯合在一起以形
成 〇H 且 R2係選自由 F、C卜 OH、-OCH2Ce CCH3、-OCH2C 三cch2oh、-och3及—〇ch2<1組成之群。 在另一實施例中，在式（I)中將T、U及V聯合在一起以形 成—且 R2 係選自由 F、Cl、OH、-OCH2C Ξ CCH3、 -OCH2CeCCH2OH、-OCH3及—och2<1 組成之群。 在另一實施例中，該氟烷基為-CH2CF3。 在一實施例中，鹵素係選自由-Br、-C1及-F組成之群。 在另一實施例中，R4為-CH3。 在另一實施例中，R1之烷基經一至四個R2G部分取代，該 等R2()部分可相同或不同，各R2G部分係獨立選自R2G部分之 102689.doc -17- 1297269 群。 在另一實施例中，r2G為芳基。 在另一實施例中，Z係選自由共價鍵、-N(R4)-、 -(C(R4)2)n-、-C(0)-及-0_組成之群。 在另一實施例中，Z為-0·。 在另一實施例中，Z為共價鍵。 在另一實施例中，Z為_N(R4 )_。 在另一實施例中，Z為-C(0)-。 • 在另一實施例中，R4為烷基。 在另一實施例中，R2係選自由-OR4、Η、烷基、氟烷基、 烷基芳基、齒素及雜芳基組成之群。 在另一實施例中，其中R2為-OR4，R4為_CH2CeCCH3。 在另一實施例中，其中R2為-OR4，R4為-CH2CeCCH2OH。 在另一實施例中，其中R2為-OR4, R4為一。 在另一實施例中，R2為氫。 在另一實施例中，R2為烷基。 零 在另一實施例中，R2為烷基芳基。 在另一實施例中，R2為氟烷基。 在另一實施例中，R2為-CH2CF3。 在另一實施例中，R2為鹵素。 在另一實施例中，R2為雜芳基。 在另一實施例中，R4為-CH3。 本發明之另一實施例揭示展示於下表A中之下列化合物。 102689.doc -18 - 1297269
表A
102689.doc -19- ⑧ 1297269
102689.doc -20 1297269
102689.doc 21 1297269
102689.doc -22 1297269
102689.doc 23 1297269
102689.doc -24 1297269
102689.doc -25 1297269
102689.doc -26 1297269
102689.doc -27 1297269
102689.doc -28 1297269
102689.doc -29 1297269
102689.doc -30- ⑧ 1297269
102689.doc -31 1297269
102689.doc -32 1297269
102689.doc -33- (s 1297269
102689.doc -34- ⑧ 1297269
102689.doc -35 1297269
102689.doc -36 1297269
102689.doc -37 1297269
102689.doc -38 1297269
102689.doc -39- 1297269
102689.doc -40 1297269
102689.doc -41 1297269
102689.doc -42 1297269
102689.doc -43 1297269
本發明之另一實施例揭示展示於下表B中之較佳化合物：
102689.doc -44- 1297269
102689.doc 45 - 1297269
102689.doc -46- 1297269
102689.doc
-47- ⑧ 1297269
102689.doc -48- 1297269
102689.doc -49- 1297269
102689.doc -50- 1297269
102689.doc -51 - 1297269
102689.doc -52- 1297269
102689.doc -53 - 1297269
102689.doc -54-
1297269
102689.doc 55- 1297269
102689.doc 56- 1297269
102689.doc -57- 1297269
102689.doc -58 - 1297269
102689.doc -59- 1297269
102689.doc -60- 1297269
本發明之另一實施例揭示展示於下表c中之更佳化合物。
表C μ m
102689.doc -61 - 1297269
102689.doc -62- 1297269
102689.doc -63- 1297269
除非另外說明’否則如上文及此揭示中通篇所用之下列 術語應理解為具有下列含義： ’’患者"包括人及動物兩者。 ’’哺乳動物”意謂人及其它哺乳類動物。 ’’烷基’’意謂脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且在鏈中包 含約1至約20個碳原子。較佳烷基在鏈中含有約丄至約以個 碳原子。更佳的烷基在鏈中含有約i至約6個碳原子。支鏈 意謂-或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳數燒基連接至 線性烷基鏈上。，，低碳數烷基”意謂在鏈中具有約【至約6個 反原子之基團’其可為直鍵或支鍵。烧基可經一或多個可 相同或不同之取代基取代，該等取代基係獨立選自由齒 基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、 胺基、-NH(烷基）、_NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基及_c(〇)〇_ 烷基組成之群。合適烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、 正-丙基、異丙基及第三丁基。 Π烯基”意謂含有至少一個碳碳雙鍵之脂族烴基，其可為 直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳烯基在 鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為在鏈中具有約2至 約ό個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之 低碳數烷基連接至線性烯基鏈上。”低碳數烯基”意謂在鏈 102689.doc ^ … (S) 1297269 中具有約2至約6個碳原子’其可為直鍵或支鏈。合適稀基 之非限制性實例包括乙烯基、丙稀基、正丁稀基、甲基 丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ”炔基"意謂含有至少一個碳碳三鍵之脂族烴基，其可為 直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳块基在 鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為在鏈中具有約2至
約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之 低碳數燒基連接至線性炔基鏈上。"低碳數块基"意謂在鍵 中具有約2至約6個碳原子’其可為直鏈或支鍵。合適快基 之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_丁炔基及％甲基丁 炔基。術語"經取代之块基"意謂炔基可經一或多個可相同 或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自由絲、芳基 及壤烧基組成之群。 "芳基"意謂芳族單環或多環環系統，其包含約6至約_ 碳原子、較佳為約6至約10個碳原子。該芳基可視情況經一 鲁或夕個可相同或不同且如本文所定義之"環系統取代基"取 代。合適芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。 "雜芳基"意謂芳族單環或多環環系統，其包含約5至約14 個：原子、較佳為約5至約1〇個環原子，其中該等環原子中 ^或多個為單獨的或相組合的不同於碳之元素，例如 氮氧或硫。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。該"雜芳 基」’可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之 〃，、先取代基取代。在雜芳基詞根名之前的前綴氮雜、 乳雜或硫雜分別意謂至少一個氮、氧或硫原子作為環原子 102689.doc ⑧ -65- 1297269 存在。雜芳基之氮原子可視情況氧化為相應N_氧化物。合 適雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、吱喊基、 噻吩基 '嘧啶基、吡啶酮（包括N-取代吡啶酮）、異嗔嗤基、 異噻唑基、噁唑基、售唑基、ϋ比唑基、呋吖基、吡咯基、 呢唑基、***基、1，2,4-噻二唑基、吡嗪基、嗒唤基、喹喏 啉基、呔嗪基、羥吲哚基、咪唑幷[1，2-a] η比啶基、咪唑幷 [2,1-b]噻唑基、苯幷呋吖基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯幷 咪唑基、苯幷噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、 • 喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、 異喹啉基、苯幷氮雜吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯幷噻唑基及 其類似物。術語”雜芳基”亦指部分飽和之雜芳基部分，諸 如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似物。 π芳烧基"或”芳基烷基"意謂芳基_院基-基團，其中該等芳 基及院基係如前所述。較佳的芳烷基包含低碳數烷基。合 適芳烧基之非限制性實例包括苄基、2-苯乙基及萘甲基。 經由該烧基與母體部分鍵合。 ® "烧基芳基’•意謂烷基-芳基-基團，其中該等烷基及芳基係 如前所述。較佳的烷基芳基包含低碳數烷基。合適烷基芳 基之非限制性實例為甲苯基。經由該芳基與母體部分鍵合。 ’’環烧基"意謂非芳族單或多環環系統，其包含約3至約丄〇 個碳原子、較佳為約5至約1 〇個碳原子。較佳的環烷基環含 有約5至約7個環原子。該環烷基可視情況經一或多個可相 同或不同且如上文所定義之”環系統取代基”取代。合適單 環環烧基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、 102689.doc -66- 1297269 環庚基及其類似物。合適多環環烷基之非限制性實例包括 卜十氫萘基、降莅基、金剛烷基及其類似物，以及部分飽 和種類，諸如二氳茚基、四氫萘基及其類似物。 鹵素"意謂氟、氣、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 環糸統取代基”意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代
基’其（例如）置換該環系統上可利用之氫。環系統取代基可 相同或不同，各環系統取代基係獨立選自由烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜 芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、 烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、 氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜 芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、 -c(=n-cn)-nh2、-C(=nh)-nh2、<(=丽)-丽（烧基）、 GA2N-、GlG2N•烷基·、GiG2NC(〇)_、GiG2Ns〇2_ 及 -S〇2NGlG2組成之群，其中〇1與〇2可相同或不同且係獨立 選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。，，環系 統取代基”亦可意謂單一部分，其同時置換環系統上兩個相 鄰碳原子上之兩個可用氫(各碳上之-個H)。該部分之實例 為亞ϋ基、伸乙二氧基」-c(ch3)2-及其類似物，其形 成諸如"0〔:：0及Λ ^ ° 及乂^之部分。 "雜環基意謂非芳族飽和單環或多環環系統，其包含約3 至約10個環原子、較佳為約5至約10個環原子，其中環系統 102689.doc •67· 1297269 $專原子中之或夕個為單獨的或相組合的不同於碳 之元素，例如氮、氧或硫。在該環系統中不存在相鄰之氧 及/硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基 詞根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少一個 氮 '氧或硫原子作為環原子存在。雜環中之任何_nh可以諸 如_N(B0C)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及其類似物之經保護形 式存在’該4保4亦被4為是本發明之—部分。雜環基可 視If況經一或多個可相同或不同且係如本文定義之"環系 、充取代基取代。雜基之氮或硫原子可視情況氧化為相應 Ν氧化物、S-氧化物或S，S_二氧化物。合適單環雜環之非限 制性實例包括六氫_基L定基、六氫対基、嗎琳 基、嗟嗎琳基、嗟唾唆基、！，4二氧雜環己烧基、四氯吱喃 基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯及其類似物。 CX〇 η 應注意諸如部分纟Α Ά0Η之互變異構形式被認為 是本發明之某些實施例中之等價物。 ’’炔基烷基"意謂炔基_烷基-基團，其中炔基及烷基係如前 所述。較佳的炔基烷基含有低碳數炔基及低碳數烷基。經 由該烷基與母體部分鍵合。合適炔基烷基之非限制性實例 包括炔丙基甲基。 ’’雜芳烷基”意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基及烷基係 如則所述。較佳的雜芳烷基含有低碳數烷基。合適芳烷基 之非限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉_3_基甲基。經由該 烷基與母體部分鍵合。 -68 - 102689.doc
1297269 "羥烷基”意謂HO-烷基-基團，其中烷基係如前所定義。 較佳的羥烷基含有低碳數烷基。合適羥烷基之非限制性實 例包括羥曱基及2-羥乙基。 ’’醯基"意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團， 其中該等各種基團係如前所述。經由該羰基與母體部分鍵 合。較佳的醯基含有低碳數烷基。合適醯基之非限制性實 例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳醯基”意謂芳基-C(O)-基團，其中該芳基係如前所述。 經由該羰基與母體部分鍵合。合適基團之非限制性實例包 括苯曱醯基及1-萘甲醯基。 ”烷氧基”意謂烷基-0-基團，其中該烷基係如前所述。合 適烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基及正丁氧基。經由該醚氧與母體部分鍵合。 ”芳氧基”意謂芳基-〇-基團，其中該芳基係如前所述。合 適芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。經由該醚 氧與母體部分鍵合。 ’’芳烷氧基’’意謂芳烷基-0-基團，其中該芳烷基係如前所 述。合適芳烷氧基之非限制性實例包括苄氧基及1-或2-萘甲 氧基。經由該醚氧與母體部分鍵合。 "烷硫基”意謂烷基-S-基團，其中該烷基係如前所述。合 適烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。經由該硫 與母體部分鍵合。 π芳硫基”意謂芳基基團，其中該芳基係如前所述。合 適芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。經由該硫 102689.doc -69- 1297269 與母體部分鍵合。 务燒硫基"意謂芳烧基-S-基團，其中該芳烧基係如前所 述。合適芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。經由該硫與 母體部分鍵合。 π燒氧羰基”意謂烷基-0-C0-基團。合適烷氧羰基之非限 制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。經由該羰基與母體部 分鍵合。 "芳氧羰基"意謂芳基-O-C(O)-基團。合適芳氧羰基之非限 • 制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。經由該羰基與母體部 分鍵合。 方烧氧_厌基忍谓方烧基- 0- C(0) -基團。合適芳烧氧幾基 之非限制性實例為苄氧羰基。經由該羰基與母體部分鍵合。 ”烷基磺醯基，，意謂烷基-S(〇2)-基團。較佳基團為其中該 烧基為低碳數烧基之基團。經由該績醯基與母體部分鍵合。 芳基~醯基，意谓芳基_ S(〇2)-基團。經由該石黃醢基與母 體部分鍵合。 _ 術語"經取代’’意謂以所選指定基團置換指定原子上之一 或多個氫，其限制條件為指定原子之正常價數在存在環境 下不過剩且該取代作用導致穩定之化合物。只有當取代基 及/或變體之組合導致穩定化合物時，該等組合才是允許 的。穩定化合物"或’’穩定結構"意謂化合物，其足夠穩固以 便可經文自反應混合物之分離直至適用純度且調配成有效 之治療劑。 術語π視情況經取代”意謂以特定基團、自由基或部分進 102689.doc -70- 1297269 行之可選取代。 用於化合物之術語”經分離，，或"呈分離形式"係指在自人 成製程或天然來源或其組合中分離之後該化合物之物理狀 態。用於化合物之術語"經純化”或"呈純化形式”係指自純化 製程或本文中所描述或熟習技工所熟知之製程中獲得之後 該化合物之物理狀態，其具有足夠純度以便由本文中所描 述或熟習技工熟知之標準分析技術表明其特徵。 亦應注意’ §忍為在本文之文本、流程、實例及表格中任 ^ 何具有不飽和價數之碳以及雜環原子具有足夠數目之氫原 子以飽和其價數。 當化合物中之官能基被稱作，，受保護的，，時，此意謂該基 團呈經改質形式以在化合物經受反應時在受保護位點處排 除不當副反應。將由此項技術之一般熟練者以及藉由參考 標準教科書（諸如 T. W· Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis (1991)，Wiley，New York)來辨別合適保護 基。 _ 當任何變體（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或式j中 出現多於一次時，其在各次出現中之定義獨立於其在每次 其它出現中之定義。 如本文所用之術語”組合物"意欲涵蓋包含特定量之特定 成份的產物以及直接或間接產生自特定量之特定成份之組 合的任何產物。 本文亦涵蓋本發明之化合物之前藥及溶劑合物。如本文 所用之術語π前藥”表示作為藥物前驅體之化合物，其在投 102689.doc -71 - 1297269 與受檢者後藉由代謝或化學製程經歷化學轉化以生成式i 化合物或其鹽及/或溶劑合物。關於前藥之討論提供於 A.C.S.討論會系列之 T. Higuchi及 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) \ABl Bioreversible Carriers in Drug Design，（1987) Edward B. Roche編著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中，其均以 引用方式倂入本文中。 ”溶劑合物”意謂本發明之化合物與一或多種溶劑分子之 物理聯合。此物理聯合涉及不同程度之離子及共價鍵合， 包括氫鍵合。在某些情形下，溶劑合物將能夠分離，例如 當一或多種溶劑分子倂入結晶固體之晶格中時。π溶劑合物π 涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。合適溶劑合物之非限 制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。π水合物π 為其中溶劑分子為Η20之溶劑合物。 ”有效量’f或’’治療學上有效量”意欲描述可有效抑制 TACE、TNF-α產生作用、MMP、ADAM或其任何組合且因 而產生所要之治療、改善、抑制或預防效應的本發明之化 合物或組合物之量。 式I化合物可形成亦在本發明之範疇内之鹽類。除非另外 說明，否則當本文提及式I化合物時應理解為包括提及其鹽 類。如本文所用之術語’’鹽（類）"表示與無機及/或有機酸所 形成之酸性鹽類以及與無機及/或有機鹼所形成之鹼性鹽 類。另外，當式I化合物同時含有諸如（但不限於）吡啶或咪 唑之鹼性部分及諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成 102689.doc -72-/ς、 V u, 1297269 兩性離子（’’内鹽類π)且其包括於如本文所用之術語"鹽（類）π 中。醫藥學上可接受之（即非毒性、生理學上可接受之）鹽類 為較佳的，儘管其它鹽類亦適用。例如，藉由將式I化合物 與一定量（諸如相等量）的酸或鹼在介質（諸如鹽沈澱於其中 之介質或水性介質）中反應且隨後凍乾，可形成式I化合物之 鹽類。
例示性酸加成鹽類包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁浠二酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、 硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為甲苯石黃酸鹽（tosylate))及其類似 物。另外，通常認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上 適用之鹽類之酸類討論於（例如）下列文獻中：P· Stahl等 人，Camille G.(編著）Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66( 1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33_ 201-217; Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York ;以及 The Orange Book (在Washington，D.C.之食品藥品管理局之網頁 上）。此等揭示以引用方式倂入本文中。 例示性鹼性鹽類包括銨鹽；諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之鹼 102689.doc -73- 1297269 金屬鹽；諸如約鹽及鎮鹽之驗土金屬鹽；具有諸如二環己 基胺、第三丁胺之有機鹼（例如有機胺）之鹽類；具有諸如精 胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸之鹽類。鹼性含氮基團 可經諸如低碳數烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基之氯化 物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫 酸二乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈鹵化物（例如癸烧基、十二烧 基及十八烷基之氣化物、溴化物及碘化物）、芳烷基_化物 (例如苄基及苯乙基之溴化物）及其它四級化。 _ 所有該等酸性鹽類及鹼性鹽類意指在本發明範疇内之醫 藥學上可接受之鹽類且所有酸性及鹼性鹽類被認為等同於 用於本發明之相應化合物之游離形式。 式I化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變異構形式 存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有該等互變異構形式均 作為本發明之一部分涵蓋於本文中。 本發明化合物之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學 _ 異構體及其類似物）（包括該等化合物之鹽類、溶劑合物及前 藥的所有立體異構體以及該等前藥之鹽類及溶劑合物的所 有立體異構體）作為位置異構體（諸如仁吡啶基及3•吡啶基） 涵蓋於本發明之範疇内，該等立體異構體例如為由於不同 取代基上之不對稱碳而可能存在的彼等立體異構體，包括 對映異構形式（其即使在無不對稱碳存在下亦可能存在）、旋 轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式。本發明化合 物之個別立體異構體例如可大體上不含其它異構體或例如 可作為消旋體或與所有其它（或其它所選）立體異構體混 102689.doc
•74- 1297269 合。本發明之對掌性中心可具有由IUPAc 1974推薦案所定 義之S或R組態。術語”鹽"、"溶劑合物”、，，前藥”及其類似物 之使用意欲同等地適用於本發明化合物之對映異構體、立 體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、消旋 體或前藥之鹽、溶劑合物及前藥。 式I化合物及式I化合物之鹽類、溶劑合物及前藥之多晶型 式忍欲包括於本發明中。 根據本發明之化合物具有藥理學性質；詳言之式j化合物 可為TACE、TNF_a及/或MMP活性之抑制劑。 在態樣中’本發明提供包含作為活性成份之至少一種 式1化合物的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供額外包含至少一種醫藥學上 可接受之載劑的式1之醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供治療與TACE、TNF-a、MMP、 ADAM或其任何組合相關之失調症之方法，該方法包含將 包含治療有效量之至少一種式丨化合物的醫藥組合物投與 需要該種治療之患者。 在另一態樣中，本發明提供式丨化合物用於製造用以治療 與TACE、TNF-a、MMP ' ADAM或其任何組合相關之失調 症之藥劑的用途。 式I化合物可具有消炎活性及/或免疫調節活性且可用於 治療疾病，其包括（但不限於）敗血性休克、血液動力性休 克、敗血症、缺血後再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、 腦臈炎、牛皮癣、充血性心臟衰竭、纖維化疾病、惡病質、 102689.doc -75- 1297269 移植排斥、諸如皮膚T細胞淋巴瘤之癌症、涉及血管生成之 疾病、自體免疫疾病、皮膚發炎性疾病、諸如克隆氏病 (Crohn’s disease)及結腸炎之發炎性腸疾病、〇Α及RA、強 直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、成人史提爾氏病（adult Stiu，s disease)、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病（Wegener，s granulomatosis)、伯克氏病（Behcehe disease)、修格倫氏症 候群（Sjogren’s syndrome)、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、 多發性硬化症、坐骨神經痛、複雜性區域疼痛症候群、輻 射損害、氧過多性肺泡損傷、牙周疾病、HIV '非胰島素依 賴性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡症、青光眼、類肉瘤病、 原發性肺纖維化、支氣管肺發育不良、視網膜疾病、硬皮 病、骨質疏鬆症、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、 腎炎、肝炎、絲球體性腎炎、隱源性致纖維性肺泡炎、牛 皮癬、移植排斥、異位性皮膚炎、脈管炎、過敏症、季節 過敏性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫症候群、哮 喘、慢性阻塞性肺病（C〇PD)及/或支氣管炎。預期本發明之 化合物可用於治療所列出之疾病中之一或多種。 在另一態樣中，本發明提供製備用於治療與Tace、 Τ>ηα' MMP、ADAM或其任何組合相關之失調症之醫藥組 合物的方法，該方法包含使得至少一種式丨化合物與至少一 種醫藥學上可接受之載劑密切接觸。 在另一態樣中，本發明提供呈現丁八(：£、ΤΝρ·α、MMp、 ADAM或其任何組合之抑制活性之式⑴化合物，包括該化 合物之對映異構體'立體異構體及互變異構體及該化合物 102689.doc -76- 1297269 之醫藥學上可接受之鹽類或溶劑合物，該化合物係選自具 有列於上述表A中之結構之化合物。 在另I樣中’本發明提供用於在受檢者中治療與 TACE、TNF_a、MMP、ADAM或其任何組合相關之失調症 的醫藥組合物，該治療包含將治療有效量之至少一種式^匕 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需 要該種治療之受檢者。 在另一態樣中’本發明提供純化形式之式1化合物。 在另一態樣中，本發明提供在受檢者中治療由TACE、 MMP、TNF-a、聚蛋白多糖酶或其任何組合介導之病症或 疾病的方法，其包含··將治療有效量之至少一種式丨化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需要該 種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供用於在受檢者中治療選自由 風濕性關卽炎、骨關節炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、 由二次轉移引起之實心腫瘤生長及腫瘤入侵、新生血管性 青光眼、發炎性腸疾病、多發性硬化症及牛皮癖組成之群 之病症或疾病的方法，其包含：將治療有效量之至少一種 式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投 與需要該種治療之受檢者。 在另一悲樣中’本發明提供用於在受檢者中治療選自由 發熱、心血管疾病、出血、凝血、惡病質、厭食症、酒精 中毒、急性相反應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、 自體免疫疾病及HI V感染組成之群之病症或疾病的方法，其 102689.doc -77- 1297269 包含將治療有效量之至少一種式丨化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需要該種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供用於在受檢者中治療選自由 下列各病組成之群之病症或疾病的方法：敗血性休克、血 液動力性休克、敗血症、缺血後再灌注損傷、癔疾、分枝 杯菌感染、腦膜炎、牛皮癣、充血性心臟衰竭、纖維化疾 病、惡病質、移植排斥、諸如皮膚τ細胞淋巴瘤之癌症、涉 及血管生成之疾病、自體免疫疾病、皮膚發炎性疾病、諸 如克隆氏病及結腸炎之發炎性腸疾病、骨關節炎及風濕性 關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、成人史提爾氏 病、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病、伯克氏病、修格倫氏症 候群、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多發性硬化症、坐骨 神經痛、複雜性區域疼痛症候群、輻射損害、氧過多性肺 泡損傷、牙周疾病、HI V、非胰島素依賴性糖尿病、全身性 紅斑性狼瘡症、青光眼、類肉瘤病、原發性肺纖維化、支 氣管肺發育不良、視網膜疾病、硬皮病、骨質疏鬆症、腎 缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、絲球體 性腎炎、隱源性致纖維性肺泡炎、牛皮癖、移植排斥、異 位性皮膚炎、脈管炎、過敏症、季節過敏性鼻炎、可逆性 氣道阻塞、成人呼吸箸迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)及支氣管炎，其包含將治療有效量之至少一種式^ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與 需要該種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供治療與c〇PD相關之病症或疾 102689.doc -78- 1297269 病之方法’其包含：將治療有效量之至少—種請求項 合物或其醫筚皋卜^. …、 了接文之鹽、溶劑合物或異構體投盘需 要該種治療之受檢者。 〃 在另一祕中，本發明提供治療與風濕性關節炎相關之 病症或疾病之方法，其包含：將治療有·效量之至少—種式丄 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與 需要該種治療之受檢者。
、在另1、樣中，本發明提供治療與克隆氏病相關之病症 或疾病之方法，其包含：將治療有效量之至少一種式1化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需要 該種治療之受檢者。 在另態樣中’本發明提供治療與牛皮癬相關之病症或 疾病之方法，其包含··將治療有效量之至少一種式1化合物 或其w藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需要該 種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供治療與強直性脊椎炎相關之 =症或疾病之方法，包含：將治療有效量之至少一種式U匕 口物或其醫藥學上接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需要 該種治療之受檢者。 在另一怨樣中，本發明提供治療與坐骨神經痛相關之病 1或疾病之方法，其包含：將治療有效量之至少一種式1化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投與需 要該種治療之受檢者。 心樣中’本發明提供治療與複雜性區域疼痛症候 102689.doc -79- 1297269 群相關之病症或疾病之方法，其包含··將治療有效量之至 少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異 構體投與需要該種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供治療與牛皮癣性關節炎相關 之病症或疾病之方法，其包含：將治療有效量之至少一種 式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體投 與需要該種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供治療與多發性硬化症相關之 病症或疾病之方法，其包含：以組合方式將治療有效量之 至少一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 異構體與選自由Avonex®、倍泰龍（Betaseron)、克帕松 (Copaxone)或表明用於治療多發性硬化症之其它化合物組 成之群的化合物投與需要該種治療之受檢者。 另外，本發明之化合物可與疾病調節性抗風濕藥物 (DMARDS)(諸如甲胺喋呤、硫唑嘌呤、來氟米特 (leflunomide)、青黴素胺、金鹽類、黴紛酸酯、環填醯胺及 其它類似藥物）共同投與或組合使用。其亦可與下列藥物共 同投與或組合使用：非類固醇消炎藥物（NSAID)，諸如吡羅 昔康（piroxicam)、萘普生（naproxen) 、12弓丨°朵美辛 (indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)及其類似物；環氧化酶-2(COX-2)選擇性抑制劑，諸如Vioxx®及Celebrex®;免疫抑 制劑，諸如類固醇、環孢黴素、他克莫司（Tacrolimus)、雷 帕黴素及其類似物；生物反應調節劑（BRM)，諸如Enbrel®、 Remicade®、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗 102689.doc • 80 _ 1297269 黏著分子及其類似物；及其它消炎劑，諸如p38激酶抑制 劑、PDE4抑制劑、其它化學上不同的TACE抑制劑、向化性 激動素受體拮抗劑、撒利多胺（Thalidomide)及發炎前細胞 因子產生作用之其它小分子抑制劑。 本發明之化合物亦可與用於治療季節過敏性鼻炎及/哮 喘之H1拮抗劑共同投與或組合使用。合適的H1拮抗劑例如 可為 Claritin®、Clarinex®、Allegra® 或 Zyrtec®。 在另一態樣中，本發明提供在受檢者中治療由TACE、 MMP、TNF-α、聚蛋白多糖酶或其任何組合介導之病症或 疾病的方法，其包含：以組合方式將治療有效量之至少一 種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體 與治療有效量之至少一種選自由疾病調節性抗風濕藥物 (DMARDS)、NSAID、C0X-2抑制劑、C0X-1抑制劑、免疫 抑制劑、生物反應調節劑（BRM)、消炎劑及H1拮抗劑組成 之群的藥劑投與需要該種治療之受檢者。 在另一態樣中，本發明提供用於在受檢者中治療選自由 風濕性關節炎、骨關節炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、 二次轉移引起之實心腫瘤生長及腫瘤入侵、新生血管性青 光眼、發炎性腸疾病、多發性硬化症及牛皮癣組成之群之 病症或疾病的方法，其包含：以組合方式將治療有效量之 至少一種請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體與治療有效量之至少一種選自由DMARDS、 NSAID、C0X-2抑制劑、C0X-1抑制劑、免疫抑制劑、BRM、 消炎劑及H1拮抗劑組成之群的藥劑投與需要該種治療之受 102689.doc -81 - 1297269 檢者。 在另-態樣中’本發明提供用於在受檢者中治療選自由 下列各餘成之群之病症或錢的方法：敗血性休克、血 液動力性休克、敗血症、缺血後㈣注損傷、錢、分枝 桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心臟衰竭、纖維化疾 病、惡病質、移植排斥、諸如皮膚τ細胞淋巴瘤之癌症、涉 及血管生成之疾病、自體免疫疾病、皮膚發炎性疾病、諸 如克隆氏病及結腸炎之發炎性腸疾病、骨關節炎及風濕性 關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癖性關節炎、成人史提爾氏 病、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病、伯克氏病、修格偷氏症 候群、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、多發性硬化症、坐骨 神經痛、複雜性區域疼痛症候群、輻射損害、氧過多性肺 泡損傷、牙周疾病、HI V、非胰島素依賴性糖尿病、全身 性紅斑性狼瘡症、青光眼、類肉瘤病、原發性肺纖維化、 支氣官肺發育不良、視網膜疾病、硬皮病、骨質疏鬆症、 腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、絲球 體性腎炎、隱源性致纖維性肺泡炎、牛皮癖、移植排斥、 異位性皮膚k、脈管炎、過敏症、季節過敏性鼻炎、可逆 性氣道阻塞、成人呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺 病（COPD)及支氣管炎，其包含以組合方式將治療有效量之 至少一種請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體與治療有效量之至少一種選自由DMARDS、 NSAID、C0X_2抑制劑、C0X-1抑制劑、免疫抑制劑、brm、 消炎劑及H1拮抗劑組成之群的藥劑投與需要該種治療之受 102689.doc -82- 1297269 檢者。 在另一態樣中，本發明提供治療RA之方法，其包含以組 合方式投與式I化合物與選自由C0X-2抑制劑（例如 Celebrex® 或Vioxx®)、C0X-1抑制劑（例如 Feldene⑧）、免疫 抑制劑（例如曱胺喋呤或環孢黴素）、類固醇（例如β-米松）及 抗TNF-a化合物（例如Enbrel®或Remicade®)、PDEIV抑制劑 或表明用於R A治療之其它類別之化合物組成之群的化合 物。 # 在另一態樣中，本發明提供治療多發性硬化症之方法， 其包含以組合方式投與式I化合物與選自由Avonex®、倍泰 龍、克帕松或表明用於治療多發性硬化症之其它化合物組 成之群的化合物。 藉由動態檢定量測螢光強度之增加速率來測定TACE活 性，該螢光強度是由經内部中止之肽底物（SPDL-3)之TACE 催化型裂解作用而產生。重組性人TACE之經純化催化區 (rhTACEc，殘基215至477,具有兩個突變（S266A及N452Q) ® 及6xHis尾）用於該檢定中。使用親和層析法將其自桿狀病 毒/Hi5細胞表現系統中純化。底物SPDL-3為經内部中止之 肽（MCA-Pro-Leu_Ala-Gln-Ala-Val_Arg_Ser-Ser-Ser-Dpa_Arg-NH2)， 其序列衍生自前TNF_a裂解位點。MCA為（7-甲氧基香豆素 -4-基）乙醯基。Dpa為N-3-(2,4-二硝基苯基）-L-2,3-二胺基丙 醢基。 50 μΐ檢定混合物含有 20 mM HEPES (pH 7.3)、5 mM CaCl2、100 μΜ ZnCl2、2 % DMSO、0.04% 甲基纖維素、30 102689.doc -83 - 1297269 μΜ SPDL-3、70 pM rhTACEc及測試化合物。將RhTACEc 與測試化合物在25°C下預培育90分鐘。藉由添加底物起始 反應。使用螢光分光光度計（GEMINI XS，Molecular Devices) 每45秒量測一次螢光強度（在320 mn處激發，在405 nm處發 射）持續30分鐘。酶反應速率以單位每秒表示。測試化合物 之效應以在缺少該化合物時TACE活性之％表示。 適用於TACE抑制活性之化合物可展示小於約1nm之 Ki值，較佳為約〇·〇ι nm至約1000 nm，更佳為約〇 i nm至約 l〇〇nm且最佳為小於約1511111。本發明之某些代表性化合物 之TACE抑制活性（Ki值）列於下文之，，實例”部分中。 含有該活性成份之醫藥組合物可呈適於口服使用之形 式，例如錠劑、***劑、水性或油性懸浮液、可分散之散 劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酒劑。意欲用於 口服使用之組合物可根據此項技術所知用於醫藥組合物製 造之任何方法製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜 味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之藥劑以提供醫 藥學上精致且美味之製劑。錠劑含有與適於錠劑製造之非 毒性醫藥學上可接受之賦形劑相混合的活性成份。此等賦 形劑例如可為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、 磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐 藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑， 例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可為未包覆的或;以 已知技術包覆以延遲在胃腸道内的崩解及吸收且因而在乂 長時期内提供持續作用。例如可使用諸如單硬脂酸甘^ 102689.doc -84 - 1297269 或-硬知酸甘油醋之時間延遲材料。其亦可由美國專利第 七256，'、4，166,452及4,265,874號中所描述之技術包覆以 形成用於受控釋放之滲透性治療錠劑。 0術語醫藥組合物亦意欲同時涵蓋散裝組合物及個別劑量 早位，其包含一種以上（例#兩種）醫藥活㈣（諸如本發明 之化合物）及選自本文所述之額外藥劑清單之額外藥劑連 ::何醫藥學上無活性之賦形劑。散裝組合物及各個別劑 里早位可含有固^量的前述之，，—種以上醫藥活性劑”。散 裝組合物為尚未成形為個別劑量單位之材料。說明性劑量 單位為諸如錠劑、藥丸及其類似物之口服劑量單位。類似 地，本文所述之藉由投與本發明之醫藥組合物治療患者之 方法亦意欲涵蓋投與前述之散裝組合物及個別劑量單位。 用於口服使用之調配物亦作為硬明膠膠囊（其中活性成 伤與諸如奴酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合） 或軟明膠膠囊（其中活性成份與水或諸如花生油、液體石蠟 或撖欖油之油性介質混合）提供。 水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑相混合 之活性材料。该專賦形劑為懸浮劑，例如羧酸曱基纖維素 鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯 吡咯啶酮、黃耆膠及***膠；分散劑或濕潤劑，其可為 天然存在之磷脂（例如卵磷脂）、或伸烷基氧化物與脂肪酸之 縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或環氧乙烷與長鏈脂族 醇酯之縮合產物（例如十七伸乙基-氧十六醇）、或環氧乙烧 與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙 102689.doc -85- 1297269 烯山梨糖醇單油酸醋）或環氧乙烧與衍生自脂肪酸及己糖 醇軒之偏酯的縮合產物（例如聚乙烯山梨糖醇單油酸酯水 性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑（例如對經基苯甲酸乙 S旨或對羥基苯甲酸正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調 味劑及一或多種甜味劑（諸如蔗糖、醣精或阿斯巴甜）。 油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油（例如花生 油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（諸如液體石蠟）中
來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬質石蠟 或十六烷醇。可添加諸如上述之甜味劑及調味劑以提供美 味口服製劑。此等組合物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧 化劑進行防腐。 適於藉由添加水來製備水性料液之可分散散劑及顆粒 可提供與分散劑或濕_、料劑及—或多種防腐劑相混 合的活性成份。合紅分散劑或濕_及懸浮劑由上文已 提及者加以例示。亦可存在額外之賦形劑，例如甜味劑、 调味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式 ，一 匕河孔狀及形式。油性二 可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石彳 或此等之混合物。合適乳化劑可為天然存在之磷脂，例， 大且㈣脂L及衍生自脂肪酸及己糖料之醋或偏醋，^ 如山梨糖醇單油酸酷·芬枯哲 此 Ί &料偏8旨與環氧乙燒之縮合〉
物’例如聚氧乙烯山牟播赔置 L 砰山木糖知早油酸酯。乳液 劑及調味劑。 j 3名甜> 可以甜味劑（例如甘油 丙一醇、山梨糖醇或蔗糖）調配糖 102689.doc -86 - 1297269 漿及酒劑。 及著色劑。 該等調配物亦可含有緩和劑、防㈣、調味劑 W藥、.且口物可呈無菌的可注射水性或油性懸浮液之形 式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之合適分散 劑或濕潤劑及懸浮劑加以調配。無菌可注射製劑亦可為無 毋的非成腸方式可接受之稀釋劑或溶劑t的無菌可注射溶 液或懸浮液，例如作為U_T二醇中之溶液。可應用之可接 受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氣化㈣液。另外， 無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可 使用任何無刺激性不揮發性油，包括合成性單或二甘油 酯。另外’諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射物。 本發明之化合物亦可以用於藥物直腸投與之栓劑形式投 與、、且口物可藉由將藥物與合適非刺激性賦形劑混合來势 備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因 而在直腸㈣化以釋放藥物。該等材料為可可油及聚乙二 醇。 就局部使用而言，應用含有本發明之化合物之乳膏、藥 膏、轉、溶液或懸浮液等。（基於此應用之㈣，局部應 用應包括口漱劑及含漱劑。） 本發明之化合物可經由局部應用合適之鼻内媒劑以鼻内 形式投與，或使用熟習此項技術者熟知之經皮皮膚貼片形 式經由經皮途徑投與。A了以經皮傳遞系統之形式投與， 在整個劑量方案中該劑量投與將自S是連續的而不是間歇 的。本發明之化合物亦可作為栓劑傳遞，其應用諸如可可 -87- 102689.doc
1297269 油、經甘油處理之明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙 二醇之混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯的基劑。 根據多種因素選擇應用本發明之化合物之給藥方案，# 等因素包括患者之類型、物種、重量、性別及醫學病況· 待治療病症之嚴重性；投與途徑；患者之腎臟及肝臟功能· 及其所應用之特定化合物。具有普通技能之醫師或獸醫可 容易地確定且規定預防、對抗、阻止或逆轉病症發展所需 之藥物有效量。達成產生功效而無毒性之範圍内之藥物濃 度的最佳精度需要基於藥物至目標位點之利用率之動力學 的方案。此涉及關於藥物之分佈、平衡及消除之考慮。適 用於本發明方法中之式“匕合物之劑量範圍較佳為每天〇 至100〇11^。劑量範圍更佳為〇1至1〇〇〇1^/天。劑量範圍最 佳為0·1至500 mg/天。對於經口投與而言，組合物較佳以錠 劑形式提供，其含有〇.01至1〇〇〇毫克活性成份、特定言之 為 〇·〇1、0_05、〇·1、〇·5、1·0、2·5、5 〇、1〇 〇、15 〇、25 〇、 5:·0、1GG及5GG毫克活性成份以用於投與待治療患者之劑 量之症狀調節。有效量之藥物通常以每天約〇 〇〇〇2叫心 體重至約50 mg/kg體重之劑量含量供應。該範圍更特定言 之為每天約0·001 mg/kg體重至！ mg/kg體重。 有利地，本發明之活性劑可以單—日劑量投與，或總日 劑量可以每天二、三或四次之分開劑量投與。 、可與載劑材料組合以產生單—劑型之活性成份之量將視 治療主體及特定投與模式而變化。 然而’應瞭解用於任何特定*去 』付疋心者之特定劑量含量將視多 102689.doc -88- 1297269 種因素而定，該等因素包括年齡、體重、一般健康狀況、 性別、飲食、投與時間、投與途徑、***速率、藥物組合 及經受治療之特定疾病之嚴重性。 本發明之化合物可由為熟習此項技術者所知且展示於下 列反應流程及下述之製備及實例中的製程產生。 實例 下列縮寫用於該等程序及流程中： ACN 乙腈 AcOH 乙酸 Aq 水性 BOC 第三丁氧羰基 BOC-ON [2-(第三丁氧羰氧基亞胺基）-2-苯乙腈] BOC2〇 BOC酐 C 攝氏度 CBZC1 氣甲酸苄酯 DBU 1，8·二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 (DHQ)2PHAL 氫化奎寧1，4-呔嗪二基二酯 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 DMA N，N _二甲基乙酿胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 102689.doc -89· 1297269 DMF 二曱基甲醯胺 DMFDMA N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 DMPU 1，3·二曱基-3,4,5,6-四氫-2(lh)-鳴淀酮 DMSO 二甲亞礙 EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯 亞胺氳氯酸鹽 El 電子離子化 Eq 當量 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 h. 小時 lU 質子 HATU 六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基-0-(7·氮雜苯 幷***-1-基）脲鑌 Hex 己烷 HOBT 1-羥基苯幷*** HPLC 高壓液相層析 LAH 氫化鋁鋰 LDA 二異丙基醯胺鋰 M 莫耳 mmol 毫莫耳 mCPBA 間氣過氧苯甲酸 Me 甲基 102689.doc -90- 1297269
MeCN 甲腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 mg 毫克 MHZ 兆赫 mL 毫升 MPLC 介質壓力液相層析 NMR 核磁共振 MS 質譜分析 NBS N-溴代丁二醯亞胺 NMM N-曱基嗎啉 NMP 1 -甲基-2-°比洛σ定酮 ON 隔夜 PCC 氣絡酸0比 PTLC 製備型薄層層析 PyBrOP 六氟磷酸溴代參吡咯啶酮鱗 Pyr ϋ比唆 RT 室溫 sgc 砍膠6 0層析 tBOC 第三丁氧羰基 TACE TNF-α轉化酶 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 102689.doc -91 - 1297269 TLC 薄層層析 在下列儀器上獲得NMR光譜：400 MHZ NMR (Bruker)、 500 MHZ NMR (Bruker)、400 MHz NMR (Varian)、300 MHZ NMR (Varian)，使用 CD3OD、CDC13 或 DMSO-d6作為溶劑。 使用驗電離子化法用PESciex API 150EX四極質譜儀獲得 LOMS資料。 使用具有流動速率為14 mL/min之（0.1%曱酸）5:95至 90:10乙腈：水之梯度的C18逆相管柱經由逆相層析法 • (Gilson)完成純化。使用UV偵測來收集樣品。或者，使用 具有流動速率=10-55 mL/min之（0.1%甲酸）5:95至95:5乙腈： 水的 ISCO Companion 〇 正相矽膠層析在使用60 A 12/M、25/M或40/M閃光筒之 B iotage儀器上或在使用 Isolute 閃光 SI5g、10g、20g、50g 或 70 g筒之 Jones Flash Master Personal儀器上完成。 式（I)化合物可由為熟習此項技術者所知且展示於下列反 應流程及下述之製備及實例中的製程產生。此等製備及實 ® 例不應解釋為限制本揭示之範疇。替代性機械途徑及類似 結構可為熟習此項技術者所清楚。由此等製程所製造之化 合物中之某些列於下表中。認為該等化合物之所有種類之 異構形式處於本發明之範疇内。 合成途徑及實例 實例1
1B Ο 步驟2 NHBoc
102689.doc -92- 1297269 用於實例1之通用程序： 在步驟1中，在諸如DMF之極性溶劑中以一當量之二碳酸 二第三丁酯將化合物1A(市售的或由類似於八匕(1&11&，0.]^· 及 Sowell，J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry，1987, 24(2)，297-301中所述者之程序製備）處理30分鐘至12小 時。將溶劑移除且化合物1B無需進一步純化即可使用或藉 由矽膠層析法將其純化。 在步驟2中，在50°C至90°C下於合適的醇與水之溶液中將 • 化合物1B與氰化鉀及碳酸銨反應5小時至48小時。在冷卻之 後添加水且可藉由過濾收集化合物1C。 在步驟3中，在甲醇中將化合物1C與2至20當量之氯化氫 攪拌5至48小時。添加***之後可藉由過濾收集化合物1D。 實例2
步驟1
在 25°C下將化合物 2A(Abdalla，G. M.及 Sowell，J. W. Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，24(2)，297-301)(氫 氯酸鹽，8.60g，45.4 mmol)、三乙胺（19.0 mL，136 mmol) 及二碳酸二第三丁酯（11.9 g，54.4 mmol)於二氯甲烷（100 mL)中攪拌16小時。添加飽和NaHC03水溶液（150 mL)。以 CH2C12(100 mL)萃取水層兩次。以鹽水（100 mL)洗滌有機相 且經Na2S04乾燥。以旋轉蒸發器移除溶劑以得到化合物 102689.doc -93- (s 1297269 2B，其無需進一步純化即可使用。 步驟2 將化合物 2Β(9·06 g，35.8 mmol)、KCN(3.49 g，53.7 mmol) 及（NH4)2CO3(12.0 g，125.2 mmol)懸浮於 EtOH(35 mL)與水 (3 5 mL)之混合物中。將溶液在70°C下攪拌三天。在冷卻之 後添加水（35 mL)。將固體過濾且以水洗滌三次。將固體在 40°C於真空下乾燥16小時以得到化合物2C(7.9 g，68%)。 步驟3 將化合物2C(4.0 g)懸浮於甲醇（50 mL)中且添加HC1(4 Μ 於二噁烷中，20 mL)。將溶液於25°C下攪拌3小時。添加乙 醚（50 mL)。將固體過濾，以***洗滌兩次且在真空下乾燥 12小時以得到化合物2D(2.7 g，84%)。 如實例1及2中所述製備下列中間物。
102689.doc -94- 1297269 實例3
3E 步驟4
0H ^ 步驟1 OR Λ 步驟2 OR Λ Step 3 T^COzH · T^co2r · T^co2h 〇 N〇2 no2 N02 y»NH 3A 3B 3C h2nH^〇 3D 用於實例3之通用程序 在步驟1中，將5-羥基-2-硝基-苯甲酸（化合物3A)溶於諸 如DMF之合適溶劑中且與烷基氯或烷基溴在碳酸鉋存在下 於室溫下反應2至16小時。添加水及EtOAc。以水洗滌有機 相1至5次以移除DMF。將有機相以鹽水洗滌，乾燥，濃縮 以得到粗產物（化合物3B)，其無需進一步純化即可使用。 在步驟2中，將化合物3B溶於二噁烷/水（3:1)中且在室溫 下以氫氧化鋰處理3至6小時。藉由添加1 N HC1溶液使溶液 成酸性且以EtOAc萃取。產物（化合物3C)無需進一步純化即 可使用或視醇副產物之沸點而定藉由層析法將其純化。 在步驟3中，將化合物3C溶於諸如DMF之合適溶劑中且使 用EDCI及HOBT將其與化合物3D在室溫下偶合隔夜。在水/ EtOAc處理之後，藉由層析法分離產物（化合物3E)。 在步驟4中，在N2氣氛下將化合物3E懸浮於MeOH/水（1:1) 中。添加NaOH及辞粉且將反應混合物在70°C至80°C下攪拌 8至24小時。在冷卻至室溫之後，將溶液用1 N HC1溶液調 102689.doc -95- 1297269 節至pH=6〜7。將產物（化合物3F)以EtOAc萃取且藉由逆相 HPLC純化。 實例4 OMe _ . 步‘3 co2h N〇2 4C h2n 4D 步驟3
ο Vnh Η父。 〇 OMe 步驟4 本炉。Μβ
4E
4F 以化合物 4C(33 1 mg，1 ·68 mmol)、化合物 4D(Stratford，Ε. S·及 Curley，R. W. Jr，J. Med. Chem. 1983, 26，1463-1469) (200 mg，1.4 mmol)、EDCI(403 mg，2.1 mmol)、HOBT(227 mg，1.68 mmol)、NMM(0.46 mL，4.2 mmol)及DMF(7 mL) 填充25 mL燒瓶。將溶液在室溫下攪拌隔夜。添加飽和 NaHC03水溶液（30 mL)及EtOAc(50 mL)。分離有機相且以 水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，接著經Na2S04乾燥。蒸發溶 劑且藉由矽膠層析法（CH2Cl2/MeOH/NH4OH 20:1:0.1至 10:1:0.1)分離粗產物以得到化合物4£(20111^，45%)。 步驟4 向10 mL燒瓶中添加化合物4E(50 mg，0.1 55 mmol)、 NaOH(25 mg，0.62 mmol)、鋅粉（62 mg，0.47 mmol)、 MeOH(0.5 mL)及水（0.5 mL)。將溶液在75°C下攪拌16小時。 在冷卻至室溫之後，藉由過濾移除固體。藉由添加2 N HC1 將渡液調節至pH=5。以EtOAc(10 mL)萃取水相。將有機溶 液經Na2S04乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法（CH2Cl2/MeOH/ 102689.doc -96- 1297269 ΝΗ4ΟΗ，40:1:0·1至20:1:0.1至10:1:0.1)分離產物以得到化合 物 4F(6.5 mg，14%)。 實例5
OH Λ 步驟1 OBn Λ 步驟2_ OBn Λ S^C02H r T^C02Bn · T^co2h N〇2 N02 N02 5A SB 5C 步驟1 將化合物 5Α(1·33 g，7.26 mmol)、苄基溴（2.73 g，16.〇 mmol)及 Cs2C03(7.1 g，22·0 mmol)在 DMF 中混合且在室溫 下擾拌隔夜。添加飽和NaHC〇3水溶液（100 mL)且將水相以 EtOAc(100 mL)萃取兩次。將經組合有機相以鹽水（5〇 mL) 洗滌，經NaeCU乾燥，過濾且以旋轉蒸發器濃縮。藉由石夕 膠層析法（己烧/EtOAc: 10:1至5:1)分離產物以得到化合物 5Β(2·25 g，89%) 〇 步驟2 將化合物5Β(2·25 g，6·44 mmol)溶於二嗯烧/水（3:1，35 mL)中且添加LiOH(8 10 mg，19.3 mmol)。在室溫下攪拌溶 液3小時。添加水（3〇 mL)隨後添加2 N HC1(30 mL)。以 EtOAc(50 mL)萃取水相三次。將有機相用鹽水洗滌，經 Naecn乾燥，過濾且以旋轉蒸發器濃縮。藉由矽膠層析法 (CH2Cl2/Me0H/HC02H: 40:1:0.1 至 20:1:0.1)純化粗產物以 得到化合物5C(1.6 g，91 %)。 如實例3-5中所述製備下列化合物。 在以下各表格中，具有小於1〇ηΜ(<1〇ηΜ)之Ki值之彼等 化合物標記以字母"A”；具有1〇至小於1〇〇 nM(l〇- <100 nM) 102689.doc -97- 1297269 之Ki值之化合物標記以字母ΠΒΠ ;具有100至1000 nM之Ki 值之化合物標記以字母nC” ；具有大於1000 nM(>1000 nM) 之Ki值之化合物標記以字母"Dn。 表1
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki (nM) 1 290.27 291.1 [M+H]+ B 2 366.13 367.1 [M+H]+ C 3 ^ 304.12 305.0 [M+H]+ C 4 。乂 352.12 353.1 [M+H]+ A 5 ^ba：. 0人>=〇 382.13 383.1 [M+H]+ B 實例6 102689.doc -98 - 1297269
6G 6F 用於實例6之通用程序 0 在步驟1中，將4-溴-2-硝基-苯甲酸（化合物6A)溶於諸如 DMF之合適溶劑中，且與曱基碘在碳酸铯存在下於室溫下 反應2-16小時。添加水及EtOAc且用水洗滌有機相1_5次以 移除DMF。將有機相用鹽水洗滌，乾燥，濃縮且乾燥以得 到粗產物（化合物6B)，其無需進一步純化即可使用。 在步驟2中，將該甲酯（化合物6B)與Pd(OAc)2、Cs2C〇3及 合適配位體（諸如外消旋2-(二第三丁基膦基）聯萘）混 合。將混合物在真空下置放1至10分鐘以移除氧，且以 • 再充填。添加醇及甲苯且將溶液在50°C至回流溫度下攪拌 12至72小時。在冷卻至室溫之後，藉由過濾移除固體且移 除、/谷劑。產物可藉由層析法純化。在此反應期間，該甲酯 可部分轉化為所用醇之酯。亦收集此副產物且在下一步中 水解。 在步驟3中，將化合物6C溶於二噁烷/水（3:1)中且在室溫 下用虱氧化鋰處理3-6小時。藉由添加i N HC1溶液使溶液 成酸性且經受水/Et〇Ae處理。產物（化合物無需進一步 純化即可使用或視醇副產物之沸點而定藉由層析法純化广 102689.doc -99- 1297269 在步驟4中，將化合物6D溶於諸如DMF之合適溶劑中且在 室溫下與化合物6E在EDCI及HOBT條件下偶合隔夜。在水/ EtOAc處理之後，可藉由層析法分離產物（化合物6F)。 在步驟5中，在N2氣氛下將化合物6F懸浮於MeOH/水（1:1) 中。添加NaOH及鋅粉且將反應混合物在70°C至80°C下攪拌 8至24小時。在冷卻至室溫之後，用1 N HC1溶液將溶液調 節至pH=6〜7。用EtOAc萃取化合物6G且藉由逆相HPLC分 離。 • 實例7
从。H BfTl 步驟2 步驟3 ^f^C02Me -► no2 7A N〇2 7B N02 7C N〇2 7D 步驟1 將化合物 7Α(10·0 g，40.7 mmol)溶於 DMF(100 mL)中。 添加 CS2CO3(27.0 g，81.3 mmol)及曱基碘（7.60 mL，122.0 mmol)。將溶液在室溫下擾拌隔夜。添加EtOAc(250 mL)及 水（100 mL)。分離有機相且以水（100 mL)洗滌三次並以鹽水 (50mL)洗滌，接著經Na2S04乾燥，過濾且使用旋轉蒸發器 濃縮。在真空下乾燥產物以得到化合物7B(1 0.3 g，97%)。 步驟2 將 Pd(OAc)2(43 mg，0.19 mmol)、外消旋 _2-(二第三丁基 膦基）-1，Γ-聯萘（92 mg，0.23 mmol)及 CS2C03(1.88 g，5.76 mmol)置於50 mL燒瓶中。將燒瓶在真空下置放2分鐘且以· N2 再充填。將化合物 7B(1.00 g，3.84 mmol)及 MeOH(0.311 102689.doc -100- 1297269 mL，7·69 mmol)溶於甲苯（10 mL)中。以移液管將所得溶液 添加至上述燒瓶。在70°C油浴中攪拌反應混合物48小時。 在冷卻至室溫之後，將固體過濾且使用旋轉蒸發器移除溶 劑。藉由矽膠層析法（己烷/EtOAc 20:1至10:1)分離產物以得 到化合物 7C(3 80 mg，47%)。 步驟3 將化合物7C(380 mg，1.80 mmol)溶於二噁烷/水（3:1，8 mL)中且添加LiOH(378 mg，9.0 mmol)。在室溫下攪;拌溶液 3小時。添加水（5 mL)隨後添加2 N HC1以調節pH= 2〜4。用 EtOAc(10 mL)萃取水相三次。將有機相用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。在真空下乾燥粗產物以得到化 合物7D，其無需進一步純化即可使用。 如實例6-7中所述製備下列化合物。 表2
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 6 0 289.11 291.1 B wr [Μ+Η]+ 7 〇^〇να〇Ίρ 366.13 367.1 [Μ+Η]+ C 實例8 102689.doc -101 - 1297269
用於實例8之通用程序 隹 在步驟1中，將化合物8A溶於諸如DMF之合適溶劑中，且 與甲基碘在碳酸铯存在下於室溫下反應2-16小時。添加水 及EtOAc且用水洗滌有機相1-5次以移除DMF。將有機相用 鹽水洗蘇、乾燥、濃縮且乾燥以得到粗產物（化合物8b)， 其無需進一步純化即可使用。 在步驟2中，當使用醇時，以類似於實例6中步驟2之方式 操作該反應。當使用芳族或雜環錫烧時，以下列方式操作 该反應。將芳族或雜環錫烷添加至乾燥燒瓶，隨後添加4_ 籲溴_2_甲基-苯甲酸甲酯（化合物8B)、鹼（諸如Cs2C03、K3P〇4) 及鈀催化劑（諸如Pc^PPh3)2^2)。將燒瓶在真空下置放1至工〇 分鐘以移除氧且以N2再充填。添加諸如無水CH3CN之合適 溶劑且在60。(：至回流溫度下攪拌溶液隔夜至3天。藉由過濾 移除固體且移除溶劑。藉由層析法分離化合物8C。 在步驟3中，將化合物8C溶於諸如苯、cclp^a，a，a•三氟 甲苯之合適惰性溶劑中。添加NBS及過氧化苯甲醯且在5〇 °〇至9〇它下攪拌溶液丨至24小時。將固體過濾且移除溶劑。 102689.doc -102- 1297269 將殘留物溶於醚中且用水洗滌。將醚移除以提供化合物 8D，其無需進一步純化即可使用。 在步驟4中，將苄基溴（化合物8D)與乙内醯脲甲胺8E、 K2C03及DMF混合。將溶液在室溫下攪拌12至24小時。接著 藉由過濾移除固體。產物可藉由逆相HPLC純化。可以可變 比率獲得化合物8F及8G。 當在步驟4中分離化合物8F時應用步驟5。將化合物8F溶 於諸如MeOH之合適溶劑中且在50°C至回流溫度下攪拌1至 12小時。產物可藉由以旋轉蒸發器移除溶劑或經由逆相層 析法純化而獲得。 實例9
步驟3 將化合物 9C(根據 Wyrick，S. D.等人 Journal of Medicinal Chemistry，1987，30(10)，1798-806 中所描述之程序製 備）(3.33 g 5 18.5 mmol)溶於無水苯（40 mL)中。添力口 NBS(3.45 g，19.4 mmol)及過氧化苯曱醯（134 mg，0.55 mmol)。在75°C油浴中攪拌溶液約2小時。在冷卻之後，過 濾固體且用Et2O(150 mL)洗滌。接著用水（50 mL)洗滌有機 溶液兩次，經Na2S04或MgS04乾燥，過濾且以旋轉蒸發器 濃縮。在真空下乾燥粗產物以得到化合物9D，其無需進一 102689.doc -103 - 1297269 步純化即可使用。1H-NMR顯示此材料之約75%為化合物 9D 〇 步驟4 將化合物 9D(4.62 mmol)、化合物 9E(824 mg，4.62 mmol) 及 K2C03(1.28 g，9.24 mmol)在 DMF(30 mL)中混合。在室 温下攪拌溶液20小時。添加DMF( 15 mL)且將固體過濾並用 DMF洗滌。組合所有的DMF溶液且濃縮至25 mL。將所得溶 液應用至逆相MPLC(CH3CN/水，5%至90%，含有0.1°/〇 HC02H)以得到化合物 9F(198mg，15%)。 實例10
步驟4
將化合物l〇D(在實例9中製備）(902 mg，2.07 mmo卜因數 = 0.75)、化合物10E(如實例1中所述製備，500 mg，2.07 mmol) 及 K2C03(629 mg，4.56 mmol)在 DMF(15 mL)中混合。在室 溫下攪拌溶液20小時。添加DMF( 15 mL)且過濾固體並用 DMF洗滌。組合所有的DMF溶液且濃縮至20 mL。將其應用 至逆相 MPLC(CH3CN/水：5% 至 90%，含有 0.1% HC02H)以 得到化合物10F。 步驟5 將化合物l〇F(在步驟4中製備)溶於MeOH(5 mL)中，在65 102689.doc -104- 1297269 °C下攪拌5小時，接著濃縮至乾燥。將該化合物懸浮於水中 且用凍乾機乾燥以得到化合物10G(68.3 mg，9.4%)。 實例11 步驟2
C02Me 11C
11B 步驟2
在氮下將化合物11B(500 mg，2.18 mmol)、2_三丁基錫烷 基噻唑（0.97 mL，2.84 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2及無水 CH3CN 於回流溫度下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後將固體過濾。 藉由矽膠層析法（己烷/EtOAc: 20:1至10:1至5:1)分離產物 以得到化合物11C(480 mg，94%)。 如實例8_11中所述製備下列化合物。 表3
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 8 it 289.11 290.1 [M+H]+ B 9 351.12 352.1 [M+H]+ A 10 337.01 338 [M+H]+ 340.1 C 11 369.11 370.1 [M+H]十 A 102689.doc -105- 1297269
12 。办。、: F 357.09 358.1 [Μ+Η]+ Β 13 342.08 343.1 [Μ+Η]+ C 14 h 0 N 427.2 428.2 [Μ+Η]+ A 15 〇i^' 293.06 294.1 [Μ+Η]. Β 16 431.0 432.1 [Μ+Η]+ A 17 357.1 358.1 [Μ+Η]+ A 18 417.0 418.1 [Μ+Η]+ A 19 矣娘α 0夂 Ν 乂。 373.1 374.2 [Μ+Η]+ A 如實例8至11中所述製備下列額外化合物。 表4 化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 102689.doc -106- 1297269
294 〇 人 350.08 351.1[M+H]+ B 295 335.10 336.1 [M+H]+ B 實例12
12E 12F 用於實例12之通用程序： 在步驟1中’在諸如DMF之極性溶劑中用一當量之二碳酸
二第三丁醋及4-N，N-二甲基胺基吡啶將外消旋化合物12 A _ 處理30分鐘至丨2小時。將溶劑移除且藉由矽膠（用己烷中之 1%三乙胺預處理）層析法分離產物（化合物12B)。 在步驟2中，將化合物12B溶於HPLC管柱所允許之合適溶 劑中’且藉由使用製備型Chiralpak AD或Chiralcel 0D管柱 之HPLC離析以得到化合物12C及12D。 在步驟3中，在25°C至60°C下用過量HC1將化合物12C及 12D於甲醇中處理一小時至12小時。將溶劑濃縮以得到化合 物12E及12F 。 實例13 102689.doc 107- 1297269
步驟1 將化合物13A(8 10 mg，2.07 mmol)、二碳酸二第三丁酉旨 (429 mg，1.97 mmol)及4 -二甲基胺基σ比唆（20 mg)溶於 DMF(10 mL)與THF(20 mL)之混合物中。在25°C下攪拌溶液 隔夜。以旋轉蒸發器移除溶劑。藉由C18層析法（CH3CN/ 水：5%至90%)分離產物以得到產物13B(650 mg，70%)。 步驟2 將化合物13B(600 mg)溶於異丙醇（6 mL)與CHC13(4 mL) 之混合物中。經由HPLC以製備型Chiralcel OD管柱（移動 相：異丙醇/己烷：1:4)分離2.5 mL。收集各峰之部分且以 旋轉蒸發器濃縮以得到化合物13C(第一峰，197 mg)及化合 物 13D(第二峰，178 mg)。 步驟3 將化合物13C(197 mg)溶於甲醇（3 mL)中。添加HC1(4 Μ 於二噁烷中，0.5 mL)。在60°C油浴中攪拌溶液三小時。以 旋轉蒸發器移除曱醇以得到化合物13E。 以與化合物13D相同之方式製備化合物13F(178 mg)。 102689.doc -108- 1297269 如實例12-13中所述製備下列化合物 表5
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 20 OMe 0 0 對映異構體A 351.1 352.2 [M+H]+ A 21 OMe 〇 〇 對映異構體B 351.1 352.2 [M+H]+ C 22 0 0 對映異構體A 357.1 358.1 [M+H]+ C 23 。森F 〇 0 對映異構體B 357.1 358.1 [M+H]+ A 24 。森α 〇 0 對映異構體A 373.06 374.2 [M+H] C 102689.doc 109- 1297269 25 F 373.06 374.2 A [Μ+Η] ο 0 對映異構體Β 表5中所選化合物之質子NMR光譜資料。 化合物 25. 4 NMR (500 Hz，DMSO-d6) δ 4.06 (d，J=14Hz， 1H)，4.20 (d，J=14 Hz，1H)，4.32 (d，J=18 Hz, 1H)，4.38 (d， J=18 Hz，1H)，7.19-7.39 (m，2H)，7.55-7.80 (m，5H)，8·93 (s， 1H)，10.96 (s, 1H) 〇 實例14
用於實例14之通用程序 在步驟1中，在25t至60°C下於DMF中用苄基漠（化合物 14B)及DIPEA驗將化合物14A(如實例1中所述製備）處理12 至24小時。將反應溶液經由C1 8逆相層析法純化以得到化合 物 14C。 在步驟2中，在諸如DMF之極性溶劑中用一當量之二碳酸 二第二丁醋將化合物14C處理30分鐘至12小時。移除溶劑且 102689.doc -110- 1297269 藉由矽膠（用己烷中之1〇/。三乙胺預處理）層析法分離產物 (化合物14D)。 在步驟3中，使化合物14D經受與雜環硼酸或雜環錫烷進 行由Pd催化之反應或與雜環胺進行由銅催化之反應。在 6〇°C至150°C下於諸如DMF及乙腈之合適溶劑中將反應加 熱5分鐘至12小時。在某些狀況下使用微波反應器。藉由矽 膠層析法純化產物以得到化合物14e或化合物14F。 在步驟4中，將化合物14E溶於甲醇中且在25°C至60°C下 與HC1攪拌1小時至12小時。移除溶劑以得到化合物14F。 如上述實例14之步驟1中所述製備下列化合物。
表6 化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 100 。矣 391.05 392.07 [M+H】+ n/a 101 417.01 418.1 [M+H】+ A 102 〇Ά〇 373.06 374.2 [M+H]+ A 103 CH, 369.11 370.1 [M+H】+ D 104 〇^sNx^〇 435.00 436.1 [M+H]+ B 102689.doc -111- 1297269
105 。泛 417.01 418.420 [Μ+Η]+ Β 106 λ€ 407.0 408 [Μ+Η】+ A 107 。心 327.0 328 [Μ+Η]+ Β 108 429.03 430.432 [Μ+Η】+ Β 109 1〇 Q CI 355.07 378.2 [M+Na】+ Β 步驟1 在DMF(22mL)中將化合物15A(如實例1中所述製備，1.0 g，3.12 mmol)、化合物 15B(在實例9中製備，1.06 g，3·12 mmol，因數=0.76)及 DIPEA 驗（1.14 mL，6.55 mmol)混合。 在55°C下攪拌溶液20小時。將反應溶液經由C18逆相 102689.doc -112- 1297269 MPLC(130 g管柱，CH3CN/水/0.1% HC02H，5%至 90%，兩 次分離）純化以得到化合物15C(900 mg，67%)。 步驟2 將化合物 15C(2.7 g，6.28 mmol)懸浮於 DMF(20 mL)與 THF(40 mL)之混合物中。添加二碳酸二第三丁酯（1.51 g， 6.91 mmol)及 4-二甲基胺基 °比唆（38 mg，0·3 1 mmol)。在 25 °C 下攪拌溶液16小時。以旋轉蒸發器移除溶劑。殘留物經受 矽膠層析法（己烷/EtOAc: 2··1至1:1)以得到化合物15D(2.36 春 g，71%)。 步驟3 將化合物1 5D(100 mg，0· 19 mmol)、3,4,5-三氟苯基棚酸 (40 mg，0.23 mmol)、1，Γ_雙（三苯基膦基）二茂鐵氯化鈀 (11)(15 mg，0.02 mmol)、碳酸卸（1 Μ於水中，1 mL)及乙腈 (1 mL)添加至微波反應管。將該管密封且在微波反應器中 於150°C下反應10分鐘。在冷卻之後，將水層移除且將有機 層濃縮。藉由矽膠層析法（CH2Cl2/MeOH/NH3: 40:1:0.1)純化 粗產物以得到化合物15E。 步驟4 將自步驟3獲得之化合物15E懸浮於MeOH中。添加HC1(2 Μ於***中，0·5 mL)。在50°C下攪拌反應混合物五小時。 移除溶劑。經由C18逆相層析法（CH3CN/水/0.1% HC02H， 5%至90%)純化產物以得到化合物15F(8 mg，8.8%來自化合 物 15D)。 實例16 102689.doc -113- 1297269
BocN 16D OMe
步驟3 將化合物16D(50 mg，0.094 mmol，在實例13中製備）、 2-三丁基錫烷基噻唑（53 mg，0· 14 mmol)、二氣雙（三苯基 膦基）把（11)(7 mg，0.01 mmol)及乙腈（1 mL)添加至微波反 應管。將該管密封且在微波反應器中於150°C下反應10分
鐘。將溶劑蒸發且藉由矽膠層析法（CH2Cl2/MeOH/NH3·. 40:1:0.1至20·· 1:0.1)純化產物以得到化合物16F( 15 mg， 37%) 〇 實例17
步驟3 將化合物17D(100 mg，0· 19 mmol，在實例13中製備）、 ° 比唑（15·4 mg，0.23 mmol)、碳酸铯（124 mg，0.38 mmol)、 礙化銅（7·2 mg，0.03 8 mmol)、1,10-啡琳（14 mg，0.076 mmol) 及N，N-二甲基乙醯胺（0.5 mL)添加至乾燥反應管且以氮充 填。將該反應管密封且在120°C油浴中加熱兩天。在冷卻之 後，藉由C18層析法（CH3CN/水/0.1% HC02H，5% 至 90%)純 化反應溶液以得到化合物17F(5 mg，6.4%)。 如實例14-17中所述製備下列化合物。 102689.doc -114- 1297269 表7
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 26 人h。 429.0 430.1 [M+H]+ A 27 〇 乂 >〇^SrCH3 481.1 482.3 [M+H]+ B 28 1。 ^NbQl〇.CH3 434.1 435.1 [M+H]+ A 29 0 人 417.1 418.2 [M+H]+ A 30 428.2 429.1 [M+H]+ A 實例18
CHO 步驟1
CH(OEt)2 18A 18B
OTMS 0HX^CCH0 CHO 步驟2
OH
18C Η2Ν-^υ 18D 18Ε 步驟1 102689.doc -115 1297269 將化合物 18Α(1·0 g，6.4 mmol)及化合物 18Β(1·324 g，7.68 mmol)溶於曱苯（4 mL)中且在80°C下擾拌24小時。在冷卻至 室溫之後，以旋轉蒸發器移除溶劑。將一半粗產物溶於 THF/1N HC1(1:1，14 mL)中且在室溫下攪拌2小時。添加 EtOAc(15 mL)及水（5 mL)。分離有機相且用 EtOAc(15 mL) 萃取水相兩次。將經組合有機相經Na2S04乾燥且以旋轉蒸 發器濃縮以得到化合物18C，其無需進一步純化即可使用。 步驟2 將化合物18C(在步驟1中製備）溶於DMF(15 mL)中且在冰-水浴中冷卻至〇°C。一次性添加化合物18D(571 mg，3.2 mmol)。使溶液經2小時溫至室溫且在室溫下攪拌3天。添加 2 N HC1溶液（20 mL)且將水相用EtOAc(5 0 mL)萃取三次。 將有機相組合，經Na2S〇4乾燥且濃縮至乾燥。藉由逆相 LC(CH3CN/水/0.1% HC02H: 5%至90%)分離產物以得到化 合物18E(65 mg，7.4%來自步驟1)及化合物18F(16 mg，1.8% 來自步驟1)。 如實例18中所述製備下列化合物。 表8
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 31 275.09 276.0 [M+H]+ B 32 275.09 276.0 [M+H]+ C 實例19 102689.doc - 116- 1297269
用於實例19之通用程序： 在步驟1中，在諸如二氯甲烧之合適溶劑中用兩當量之 Boc-20將化合物19A處理30分鐘至2小時。移除溶劑且化合 物19B無需進一步純化即可使用或藉由矽膠層析法將其純 化。 在步驟2中，在諸如二氯甲烷之合適溶劑中用PCC及矽藻 土將化合物19B處理2小時至12小時。化合物19C藉由矽膠 層析法純化。 在步驟3中，將化合物19C與氰化鉀及碳酸銨在合適的醇 與水之溶液中於50°C至90°C下反應5小時至48小時。在冷卻 之後，添加水且化合物19D可藉由過濾收集。 在步驟4中，將化合物19D與2至20當量之氯化氫在甲醇中 攪拌5至48小時。將溶劑移除且化合物19E無需進一步純化 即可使用。 在步驟5中，將苄基溴（化合物19G)與乙内醯脲甲胺19E、 DIPEA及DMF混合。在室溫下攪拌溶液12至24小時。產物 (19F)可藉由過濾移除或藉由矽膠層析法純化。 102689.doc -117- 1297269 實例20
20L 用於實例20之通用程序： 在步驟1中，在諸如二氯曱烷之合適溶劑中用BOC-ON將 化合物20A處理2小時至12小時。化合物20B藉由矽膠層析 法純化。 在步驟2中，在諸如二氣甲烷之合適溶劑中用CbzCl及諸 如DIPEA之鹼將化合物20B處理2小時至12小時。化合物20C 藉由石夕膠層析法純化。 在步驟3中，在諸如二氯甲烷之合適溶劑中用PCC及矽藻 土將化合物20C處理2小時至12小時。化合物20D藉由矽膠 層析法純化。 在步驟4中，將化合物20D與氰化鉀及碳酸銨在合適的醇 與水之溶液中於50°C至90°C下反應1小時至48小時。在冷卻 之後，添加水且化合物20E可藉由過濾收集。 在步驟5中，在H2氣氛下於帕爾震盪器中，在諸如甲醇之 102689.doc -118- 1297269 合適溶劑中用Pd/C處理化合物20E。在濾去催化劑且濃縮溶 劑之後，產物無需進一步純化即可使用。 在步驟6中，將苄基溴（化合物20M)與乙内醯脲甲胺20F、 DIPEA及DMF混合。在室溫至80°C下攪拌溶液12至24小 時。產物可藉由過濾移除或藉由矽膠層析法純化。 在步驟7中，將化合物20G與2至20當量之氣化氫在二噁烷 中攪拌1至12小時。將溶劑移除且化合物20H無需進一步純 化即可使用。 在步驟8中，將化合物20H與羧酸偶合以得到化合物20J， 其藉由石夕膠層析法純化。 在步驟9中，將化合物20H與磺醯氣化合物偶合以得到化 合物20L，其藉由矽膠層析法純化。 在步驟10中，將化合物20H與羰基化合物在還原性胺化條 件下反應以得到化合物201。或者，用合適親電子試劑及鹼 處理化合物20H以得到產物201，其藉由矽膠層析法純化。 在步驟11中，將化合物201與羰基化合物在還原性胺化條 件下反應以得到產物20K。或者用合適親電子試劑及鹼處理 化合物201以得到產物20K，其藉由矽膠層析法純化。 102689.doc -119- 1297269 實例21
化合物21B :在25°C下將化合物21A(7 g，77.7 mmol)及二 碳酸二第三丁酯（35.6 g，163 mmol)於二氯甲烧（100 mL)中 攪拌2小時。添加飽和NaCl水溶液（150 mL)。用CH2C12(100 mL)萃取水層兩次。將有機相用鹽水（100 mL)洗務，經 Na2S04乾燥。以旋轉蒸發器移除溶劑以得到化合物21B(17 g，76%)，其無需進一步純化即可使用。 化合物21C :將化合物21B(17 g，58.6 mmol)溶於二氯甲 烷（100 mL)中。添加 PCC(25.2 g，117 mmol)及矽藻土（15 g) 且將反應混合物在25°C下攪拌隔夜。將固體濾去且將所得 溶液濃縮並經由sgc(40% EtOAc/己烷）純化以得到3.62 g(22%)化合物 21C。 化合物 21D:將化合物 21C(3.62 g，12.6 mmol)、KCN(1.23 g，18.9 mmol)及（NH4)2C〇3(3.62 g，37.7 mmol)懸浮於 EtOH(3 0 mL)與水（3 0 mL)之混合物中。在80°C下攪拌溶液 隔夜。在冷卻之後添加水（35 mL)。將固體過濾且用水洗滌 102689.doc -120- 1297269 三次。在真空下乾燥固體以得到化合物21D(3 g，67%)。 化合物21E :將化合物21D(3.0 g)懸浮於甲醇（50 mL)中且 添加HC1(4 Μ於二噁烷中，20 mL)。在25°C下攪拌溶液3小 時。添加***（50 mL)。將固體過濾，用***洗滌兩次且在 真空下乾燥以得到化合物21E(1.34 g，70%)。 化合物21F :將化合物21E(130 mg，0_82 mmol)、化合物 21Η(0·27 g，1 mmol)及 DIPEA(0.55 mL，2 mmol)在 DMF(5 mL)中混合。在室溫下攪拌溶液隔夜。移除溶劑且經由 sgc(5% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗物質以得到 129 mg(3 5%) 化合物21E。 實例22 :
BOC-ON CH2CI2 22A
Cbz-CI DIPEA
OH
PCC/矽蕩土
KCN/(NH4)2C03 EtOH/H20
BocHN NHCbz 22E Pd/C H2 ,0
BocHN NH2 22B BocHN NHCbz 22C BocHN NHCbz 22D O
HH-V 0>r
BocHN NH2 22F 化合物22B:在二氯甲烷中，用BOC-ON(21.9 g，89 mmol) 處理化合物22Α(7·3 g，8 1 mmol)3小時。移除溶劑，且粗物 102689.doc • 121 - 1297269 質經由 sgc(10% NH3.MeOH/CH2Cl2)純化以得到 6.5 g(42%) 化合物22B。 化合物22C :在0°C下，將化合物22Β(1·5 g，7.9 mmol)溶 於二氯甲烧（50 mL)中。添加 CbzCl(1.24 mL，8.7 mmol)及 DIPEA(1.52 mL，8.7 mmol)，且在 0°C 下攪拌反應 30分鐘。 用HC1(1N，5 0 mL)及鹽水（5 0 mL)洗滌反應混合物。將有機 層乾燥且濃縮以得到粗化合物22C(2.6 g，99%)，其無需進 一步純化即可使用。 # 化合物22D :將化合物22C(2.78 g，8.57 mmol)溶於二氣 甲烷（100 mL)中。添加PCC(4.62 g，21.4 mmol)及矽藻土（4.6 g)，且在25 °C下攪拌反應混合物隔夜。添加另一份0.5當量 之PCC(923 mg，4.3 mmol)，且在室溫下將其攪拌3小時。 濾去固體且將所得溶液濃縮並經由sgc(50% EtOAc/己烷）純 化以得到1.86 g(73%)化合物22D。 化合物 22E :將化合物 22D(1.86 g，5.8 mmol)、KCN(0.5 6 g，8.65 mmol)及（NH4)2C〇3(l ·66 g，17·3 mmol)懸浮於 ® EtOH(20 mL)與水（20 mL)之混合物中。在80°C下攪拌溶液 隔夜。在冷卻之後將EtOH移除。過濾固體且用水洗滌三 次。在真空下乾燥固體以得到化合物22E( 1.45 g，64%)。 化合物22F :在50 psi之H2氣氛下於帕爾震盪器中，在甲 醇中用Pd/C將化合物22Ε(1·45 g，3.68 mmol)處理60小時。 在濾去催化劑且濃縮溶劑之後，化合物22E(0.95 g，99%) 無需進一步純化即可使用。 化合物22G :將化合物22F(150 mg，0.5 8 mmol)、化合物 102689.doc -122- 1297269 22M(170 mg，0·64 mmol)及 DIPEA(0.22 mL，1·28 mmol)在 DMF(5 mL)中混合。在70°C下攪拌溶液隔夜。移除溶劑且 將粗物質經由sgc(5% NH3.MeOH/CH2Cl2)純化以得到166 mg(71%)化合物 22G。 化合物22H:將化合物22G(166 mg)懸浮於甲醇（10 mL) 中且添加HC1(4 Μ於二噁烷中，4 mL)。在25°C下攪拌溶液2 小時。添加***（50 ml)。移除溶劑且得到化合物22Η(0·14 g，99%) 〇 化合物221 :將化合物22H(42 mg，0.12 mmol)及化合物 22J(26 mg，0· 16 mmol)溶於DMF(20 mL)中。添加 EDCI(30 mg，0.16 mmol)、HOBT(21 mg，0.16 mmol)及 DIPEA(0.05 mL，0.28 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將溶劑 移除且將粗物質經由sgc(10% NH3.MeOH/CH2Cl2)純化以得 到7 mg(13%)化合物221。 化合物22L :將化合物22H(25 mg，0.073 mmol)及環戊酮 (7.5 mg，0.08 8 mmol)在二氯甲烷（5 mL)中攪拌。添加四異 丙醇鈦（0.043 mL，0.15 mmol)隨後添加 DIPEA(0.015 mL， 0.088 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著添加 Na(OAc)3BH(31 mg，0.15 mmol)且在室溫下擾拌混合物隔 夜。添加飽和K2C03水溶液（20 mL)且在室溫下短暫攪拌混 合物。經由矽藻土墊濾去固體。將濾液用二氯甲烷（30 mL) 稀釋且將其用鹽水萃取。將有機層乾燥且濃縮至乾燥。將 粗物質經由PTLC(10% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化以得到7 mg(26°/〇)化合物 22L。 102689.doc -123 - 1297269 化合物22K :將化合物22H(20 mg，0.06 mmol)及異丙磺 醯（27 mg，0· 18 mmol)溶於二氯甲烧（10 mL)中。添加 DIPEA(0.04 mL，0.26 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物48 小時。將溶劑移除且將粗物質經由sgc(10% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化以得到 2 mg(8%)化合物 22K。 如實例19-22中所述製備下列化合物。 表9 化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 33 。1打:。 0、 450.15 451.1 [Μ+Η]+ Β 34 Cl 458.05 459.3 [Μ+Η]+ Β 35 〇=<< 0Κ 0、 447.15 448.2 [Μ+Η]+ A 36 ηΓΗΝ-〇 。母g 372.18 373.2 [Μ+Η]+ Β 102689.doc -124- 1297269
37 rU 0、 332.15 333.1 [M+H]+ C 38 358.16 359.2 [M+H]+ B 39 HN-S^ 380.12 381.2 [M+H]+ C 40 417.12 418.1 [M+H]+ D 41 NpN NH 。1七丫。 。或, 386.09 387.2 [M+H]+ C 102689.doc 125- 1297269 實例1001
$驟 3 Φ 3
Η 1001Ε 步驟4p4 ^-
步驟1
向化合物 1001A(1.65 g，3.95 mmol)於無水DMF(35 mL) 中之溶液中添加2-(三甲基矽烷基）乙氧曱基氣（SEMC1，0.93 mL，4·73 mmol)及 DIPEA(0.9 mL，5.14 mmol)。在 25°C 下 攪拌溶液隔夜。在真空下移除DMF。產物100IB藉由SGC(己 烧/EtOAc，2:1，產量：1.6 g，74%)純化。 步驟2 以ChiralcelOD管柱離析（移動相：己烷/2-丙醇3:1)化合 物1001B。收集第一峰且濃縮以得到化合物1001C。 步驟3 向乾燥燒瓶中添加化合物1001 C( 1.5 g，2.73 mmol)及4· 11比σ定基棚酸（670 mg，5.50 mmol)。將該燒瓶抽真空並以氮 再充填三次。添加Pd(dppf)Cl2(220 mg，0.30 mmol)並隨後 102689.doc -126- 1297269 添加 CH3CN(20 mL)及 K2C03水溶液（1 M，15 mL)。在 80°C (油 浴）下攪拌溶液16小時。在冷卻之後，添加CH3CN(100 mL) 且藉由過濾移除固體。將水層分離且用EtOAc(20 mL)萃取 一次。將有機溶液組合且濃縮。藉由SGC(CH2Cl2/MeOH/ ^[114011:20:1:0.1)純化產物以得到化合物10010。 步驟4 將化合物1001D溶於甲醇與HC1(4 Μ於二噁烷中）之混合 物（2:1，30 mL)中且在密封壓力燒瓶中在90°C(油浴）下攪拌 隔夜。在溶液冷卻之後，將溶液轉移至25 0 mL圓底燒瓶。 將其濃縮且在真空下乾燥。將粗混合物溶於甲醇（50 mL)中 且添加Et3N(0.5 mL)並在25°C下攪拌隔夜。接著將溶劑移除 且藉由C18逆相層析法（CH3CN/水 5%至90%，添加0.1% HC02H)純化產物以得到化合物1001E(815 g，71%來自化合 物1001C) 〇 實例1002
1003A
1003B 向經火焰乾燥之燒瓶中添加化合物1003 A( 100 mg，0.1 82 mmol)、[1，4-雙（二苯基膦基）丁烧]二氯化I巴（II) [Pd(dppd)Cl2，12 mg，0.02 mmol]及氧化銅（11)(15 mg，0· 1 8 102689.doc -127- 1297269 mmol)。將該燒瓶抽真空且以氮再充填。添加2-三正丁基錫 烷基吡啶（0.076 mL，0.237 mmol)及 DMF(1 mL)。在 100°C 油浴中攪拌溶液5小時。冷卻之後以旋轉蒸發器移除DMF。 藉由SGC(己烷/EtOAc 2:1)純化產物以得到1003B(84 mg， 84%)。 實例1003
C>〇
SEM
1003A 1003B
向乾燥壓力管中添加化合物1003 A( 50 mg，0·091 mmol)、 雙（二亞苄基丙酮）鈀[Pd(dba)2, 1·6 mg，0.0018 mmol]、9,9-二甲基-4,5_雙（二苯基膦基）二苯幷哌喃（Xantphos，3·0 mg，0.0055 mmol)及 Cs2CO3(60 mg，0.182 mmol)。將該壓 力管抽真空且以氮再充填。添加吼洛唆_ (14 mg，0· 16 mmol) 及二噁烷（0.5 mL)。將該管密封且在100°C(油浴）下攪拌隔 夜。冷卻之後，添加二噁烷（2 mL)且藉由過濾移除固體。 將溶液濃縮且藉由SGC(CH2Cl2/MeOH: 40:1)純化以得到化 合物 1003B(27 mg)。 102689.doc •128- 1297269 實例1004
1001C 1004A 1004B 1004C 步驟1 如實例1001中所述製備化合物1001 c。 將化合物 1001C(0.3 g，0.5 5 mmol)、雙（戊醯）二硼（1004A; 170 mg，0.65 mmol)、乙酸舒（170 mg，1·7〇 mmol)及 [PdCl2(dppf)]CH2Cl2(50 mg，0.05 mmol)於 Μ-二噁烷（l〇 mL)中之混合物抽真空且以氬再充填三次。在100°C (油浴） 下攪拌反應混合物1.5小時。在冷卻之後，將混合物在 EtOAc(50 mL)中稀釋且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮 濾液且藉由矽膠管柱層析法（CH2C12中之2% MeOH)純化殘 留物質以提供化合物 1004B(300 mg，91%產率）。 步驟2 將化合物 1004B(60 mg，0.10 mmol)、3-漠口米嗤幷[l，2-a] 0比咬（30 mg，0.15 mmol)及[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(8.2 mg，0·01 mmol)於 CH3CN(3 mL)中之溶液用碳酸奸（0.6 mL，0.6 mmol， 1Μ於Η20中）處理。將混合物抽真空且以氬再充填三次。在 90°C (油浴）下攪拌反應混合物17小時。在冷卻之後，將混合 物在EtOAc(20 mL)中稀釋且經由矽藻土墊過濾。在真空下 濃縮濾液且藉由製備型TLC(CH2C12中之10% MeOH)純化殘 102689.doc -129- 1297269 留物質以提供化合物1004C(42 mg，71 %產率）。 如實例1001、1002、1003或1004中所述製備下列化合物。 表 1000 化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 110 〇 416.13 417.1 [M+H]+ A 111 〇 〇人>=。 416.13 417.1 [M+H]+ A 112 〇 430.14 431.1 [M+H】+ B 113 〇 416.13 417.1 [M+H]+ A 114 〇 。人>=。 416.13 417.1 [M+H]+ A 115 OH 432.12 433.2 [M+H]+ A 116 Q °w 434.12 435.2 [M+H]+ A jrCu 〇人>=〇 117 417.12 418.1 [M+H]+ A 118 〇 417.12 418.1 [M+H】+ A 。在如 102689.doc -130- 1297269
119 0=° 〇人>=〇 422.14 423.2 [M+H]+ A 120 Ο* 422.08 423.1 [M+H】+ A 121 450.09 451.1 [M+H]+ D 122 446.14 447.2 [M+H]+ A 123 。1姑 0人^==0 466.08 467.3 [M+H]+ A 124 447.13 448.2 [M+H】+ A 125 483.12 484.3 [M+H]+ D 126 433.12 434.2 [M+H]+ A 127 483.12 484.3 [M+H]+ B 128 1^， 449.09 450.2 [M+H]+ A 102689.doc -131 - 1297269
129 483.12 484.3 [M+H]+ C 130 467.08 468.3 [M+H]+ C 131 449.09 450.2 [M+H]+ A 132 467.08 468.3 [M+H]+ A 133 483.12 484.3 [M+H]+ A 134 0 451.11 452.2 [M+H]+ A 135 f^O-f 451.11 452.2 [M+H]+ A 136 449.09 450.1 [M+H]+ n/a 137 432.98 434.1 [M+H】+ C 138 。真 432.98 434.1 [M+H】+ A 139 9 0/X^-〇 440.13 441.1 [M+H】+ A 102689.doc -132- 1297269
140 0 。矣 491.2 492.3 [Μ+Η]+ C 141 481.2 482.1 [Μ+Η]+ A 141 432.1 433.2 [Μ+Η】+ D 143 432.1 433.2 [Μ+Η】+ A 144 339.1 340 [Μ+Η]+ C 145 % 339.1 340 [Μ+Η]+ A 146 广 1。 如， 419.4 420·2 [Μ+Η】+ A 147 421.44 422.2 [Μ+Η]+ A 148 1·^ 421.44 422.2 [Μ+Η]+ A 149 1- 454.45 4553 [Μ+Η]+ A 150 ?。 466.46 467.3 [Μ+Η]+ A 151 令。 9姐 434.14 435·2[Μ+Η】+ A 102689.doc -133 - 1297269
152 434.14 435.1 [M+H]+ C 153 cP 466.14 467.3[M+H]+ C 154 。細F 435.11 436.2[M+H]+ c 155 cP 466.14 467.3[M+H]+ A 156 435.11 436.1 [M+H]+ A 157 466.14 467.3[M+H]+ C 158 466.14 467.3[M+H】+ A 159 Λ； 433.16 434.2[M+H]+ A 160 472.10 473.3[M+H]+ A 161 Q 417.12 418·2[Μ+Η】+ A 162 % X ^cA> 417.12 440.2 [M+Na]+ C 102689.doc -134- 1297269
163 466.14 467·3[Μ+Η]+ Β 164 νΛ 405.12 406.2[Μ+Η]+ A 165 /=Ν 466.14 467.3[Μ+Η]+ A 166 455.44 456.3 [Μ+Η]+ n/a 167 464.15 465.3 [Μ+Η]+ A 168 气。 / 516.18 517.1 [Μ+Η]+ C 169 478.16 479.3 [Μ+Η]+ A 170 Λ 516.18 517.3 [Μ+Η]+ n/a 171 466.46 467.3 [Μ+Η]+ B 172 405.38 406·2 [Μ+Η]+ A 102689.doc -135- 1297269
173 0人>〇 466.46 467.3 [M+H]+ A 174 (>〇H A 432.12 433.1 [M+H]+ 175 A 466.08 467.1 [M+H]+ 176 430.14 431.2 [M+H]+ D 表1000中所選化合物之質子NMR光譜資料
化合物 111· W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 9.0 (s，1H)， 8·7 9(d，J=6.0 Ηζ，2Η)，7·92 (d，J=8.7 Ηζ，2Η)，7.79 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.76 (d，J=6.0 Hz，2H)，7.65 (m，1H)，7·48 (m，2H)， 4.40 (d，J=17.3 H，1H)，4.31 (d，J=17.3 Hz，1H)，4.27 (d， J=14.2 Hz，1H)，4.14 (d，J=14.2 Hz，1H)。 化合物 120· W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 8.99 (s，1H)， 8.03 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.96 (d，J=3.3 Hz，1H)，7.84 (d，J=3.3 Hz，1H)，7.77 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.65 (s，1H)，7.47 (m，2H)， 4.38 (d，J=17.6 Hz, 1H)，4.28 (d，J=17-6 Hz，1H)，4_27 (d， J=14.3 Hz，1H)，4.13 (d，J=14.3 Hz，1H)。 化合物 123. W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 8·99 (s，1H)， 102689.doc -136- 1297269 7.84 (s，1H)，7.74 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.66 (dd，J=8.5, 4·6 Hz, 1H)，7.54 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·49 ( m，2H)，6.65 (s，1H)，4.40 (d，J=17.5 Hz，1H)，4.31 (d，J=17.5 Hz，1H)，4.29 (d，J=14.2 Hz，1H)，4·10 9d，J=14.2 Hz，1H)。 化合物 139. 4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 3.17-3.21 (m， 4H)，3.83-3.88 (m，4H)，4.14-4.52 (m，4H)，7·01 (d，J=8.8 Hz， 2H)，7·47 (d，J=8 Hz, 1H)，7.46-7.48 (m，3H)，7·75 (s，1H)。 化合物 143· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.21-4.50 (m， 4H), 7.498 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m，3H)，7·76-7·87 (m，4H)，8.60 (d，J=6 Hz，2H)。 化合物 155. 4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 8·84 (dd， J=1.89, 4.1 Hz, 1H); 8.43 (dd, J=1.58, 8.2 Hz? 1H); 7.99 (dd, J=1.58, 8.2 Hz; 1H); 7.85 (m5 3H); 7.8 (dd5 J=1.26 Hz, 6.94 Hz，1H); 7.75 (m，3H)，7.70 (dd，J=7.25 Hz，0·95 Hz，1H); 7.59 (dd, J=4.73 Hz, 7.57 Hz, 1H); 7.58 (dd5 J=4.4Hz, 8.2Hz, 1H); 7.51 (dd5 J=2.5 Hz, 7.8 Hz, 1H); 7.40 (m3 1H); 4.54 (d, J=17.0 Hz，1H); 4.48 (d，J=17.0 Hz，1H); 4.48 (d，J=14.5 Hz， 1H); 4·32 (1H，d，J=14.5 Hz，1H)。 實例1005 :
RY^Br _^ Rn|^NH2-HCI
〇 O
1005A 1005B 用於實例1005之通用程序 在氯仿或其它合適溶劑中用一當量之六亞曱基四胺將化 102689.doc -137- 1297269 合物1005A處理約5小時。藉由過濾收集產物且接著在乙醇 中用HC1處理一天至三天。接著藉由過濾收集固體以得到化 合物1005B。 實例1006
1006A 1006B 將1-苯幷呋喃-2基-2-溴-乙酮（1006A，3.0 g，12.55 mmol)、六亞甲基四胺（1.94g，13.80 mmol)及 Nal(3 50 mg) 在CHC13(40 mL)中攪拌五小時。藉由過濾收集固體且在真 空下乾燥。接著將固體懸浮於乙醇（30 mL)中且添加 HC1(濃，36%於水中，10 mL)。將溶液在25°C下授拌4天。 藉由過濾收集固體且用乙醇洗滌，在真空下乾燥以得到化 合物 1006B(3.05 g，含有 NH4C1)。 實例1007
1007B
步驟1 向經火焰乾燥之燒瓶中添加2_溴-1H-苯幷咪唑（1007A， 2.94 g，14.92 mmol)、無水THF(75 mL)及 NaH(95%，490 mg，19.4 mmol)。在25°C下攪拌溶液45分鐘；添加 102689.doc -138- 1297269 SEMC1(3.17 mL，17.9 mmol)。在 25°C 下攪拌溶液2·5小時。 添加水（50 mL)及EtOAc(100 mL)。分離水層且用EtOAc(100 mL)萃取一次。將有機層組合且在真空下濃縮。藉由SGC(己 烷/EtOAc: 3:1)純化產物以得到化合物1007B(3.6 g，74%)。 步驟2 向經火焰乾燥之燒瓶中添加化合物1007B( 1.427 g，4.35 mmol)及無水***/THF(2:1，15 mL)。將溶液冷卻至-78°C。 添加正丁基鋰（1·6 M，0.46 mL，0.73 mmol)且在-78°C 下攪 拌30分鐘。在另一經火焰乾燥之梨形燒瓶中添加N-(第三丁 氧羰基）甘胺酸-Ν’-甲氧基-Ν’-甲基醯胺（949 mg，4.35 mmol) 及無水THF(2 mL)。在0°C下添加異丙基氯化鎂（2 M，2.5 mL，5.0mmol)。在0°C下攪拌溶液5分鐘且在-78°C下經由套 管將其添加至化合物1003C溶液中。接著將溶液逐漸溫至 -20°C且在-20°C與l〇°C之間攪拌4小時。添加飽和NH4C1溶液 且用EtOAc(50 mL)萃取水溶液三次。將有機相組合並濃 縮。藉由SGC(己烷/EtOAc: 3:1)純化產物以得到化合物 1007C(1.0 g，57%) 〇 如實例1、14、1005、1006及/或1007中所述製備下列化 合物。 102689.doc -139· 1297269 表 1001
化合物# Γ 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 111 379.10 380.1 [M+H】+ A 178 379.10 380.1 [M+H]+ A 179 379.10 380·1 [M+H]+ D 180 只。 。狄 396.07 397.1 [M+H】+ B 181 Q 伽 396.07 397.1 [M+H]+ A 182 伽 396.07 397.1 [M+H]+ B 183 Q 。伽 379.11 380.1 [M+H】+ A 表1003中所選化合物之質子NMR光譜資料 102689.doc -140- 1297269 化合物 181. ^-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.3 (s，1H)， 9.34 (s，1H)，8.18 (d，J=8.5 Hz，1H)，8.12 (d，J=7.6 Hz，1H)， 7.67 (m，1H)，7.61 (m，1H)，7.50 (m，3H)，4.65 (d，J=14.3 Hz， 1H)，4.44 (d，J=17.3 Hz，1H)，4.38 (d，J=17.3 Hz，1H)，4.34 (d，J=14.3 Hz，1H)。 實例1008
1008A 1008B
在110°C (油浴）下於氮中將化合物1008A(20 g，81.61 mmol)、1008Β(13·36 mL，97.93 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0 g， 1.36 mmol)、二。惡烧（350 mL)、水（50 mL)及 Cs2C03(22.5 g， 163 mmol)攪拌16小時。在冷卻之後藉由過濾將固體移除。 將溶液濃縮且藉由SGC(己烷/EtOAc，10:1)純化以得到 1008C(12.1 g5 80%) 〇
如實例14及1008中所述製備下列化合物。 表 1002
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 184 ^b〇r、 351.12 352.1 [M+H】+ A 185 369.11 370.1 [M+H】. A 102689.doc -141 - 1297269 430.2 186 Br 429.03 [Μ+Η]+ A 432.2 Η-Υ ο人A。 [M+Na]+ 實例1009
步驟1
步驟2
SEM 1009C
〇、 1009E 步驟4 步驟3
SEM 1009D 步驟1
將化合物 1009A(1.18 g，3_3 6 mmol)及鹽酸吡啶（2.33 g， 20.17 mmol)添加至20 mL微波反應管中且在200°C下反應1 小時。在冷卻之後將固體溶於DMF中且藉由C1 8層析法 (CH3CN/水5%至90%，含有0.1% HC02H)純化以得到化合物 1009Β(0·87 g，77%) ° 步驟2 將化合物 1009B(0.75 g，2.22 mmol)溶於DMF(12 mL)中。 添加 SEMC1(0.48 mL，2.44 mmol)及 DIPEA(0.775 mL，4·44 mmol)且在25°C下攪拌溶液4小時。在真空下移除DMF且藉 由SGC(己烧/EtOAc: 3:1至1 ·· 1)純化產物以得到化合物 102689.doc -142- 1297269 1009C(0.81 g，78%)。 步驟3 藉由使用己烷及2-丙醇作為移動相在Chiralcel OD管柱 上離析化合物1009C。收集第一峰且濃縮以得到化合物 1009D 〇 步驟4 在 〇°C 下將化合物 1009D(100 mg，0.214 mmol)、1-溴-2-丁炔（34 mg，0.257 mmol)及 Cs2C〇3(140 mg，0.428 mmol) _ 於DMF(2 mL)中攪拌2小時，接著在25°C下攪拌隔夜。添加 水（5 mL)且用EtOAc(10 mL)萃取水溶液三次。將有機相組 合並濃縮。藉由SGC(己烷/EtOAc: 3:1)純化產物以得到化合 物 1009E(81 mg)。 實例1010
1010A 1010B 1010C
102689.doc •143- 1297269 步驟1 將化合物 101〇Α(1.03 g，1.88 mmol)、（BOC)2〇(493 mg ’ 2·26 mmol)及 Cs2C〇3(741 mg，2.26 mmol)在 CHC13(20 mL) 中授拌隔夜。添加水。用EtOAc(3x50 mL)萃取水層。將經 組合有機層濃縮且藉由SGC(己烷/EtOAc 5%至90%)純化以 得到化合物 1010Β(1·01 g，83%)。 步驟2 ， 向乾燥燒瓶中添加化合物l〇l〇B(500 mg，0.77 mmol)及 ® 4-吨咬基棚酸（190 mg，1.55 mmol)。將該燒瓶抽真空且以 氮再充填三次。添加Pd(dppf)Cl2(28 mg，0.04 mmol)且隨後 添加 CH3CN(5 mL)及 K2C03(1 M，4 mL)。在 80°C (油浴）下攪 掉溶液16小時。在冷卻之後添加CH；3CN(100 mL)且藉由過 濾移除固體。分離水層且用EtOAc(20 mL)萃取一次。將有 機溶液組合且濃縮。藉由SGC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 20:1:0.1)純化產物以得到化合物1010C。 步驟3 ® 將步驟2中所獲得之化合物1010C溶於MeOH(10 mL)中且 添加HC1(4 Μ於二噁烷中，3 mL)且在25°C下攪拌隔夜。接 著移除MeOH且在真空下乾燥產物以得到化合物1010D(315 mg，75%來自化合物1010B)。 如實例14及1009或1010中所述製備下列化合物。 102689.doc -144- 1297269 表 1003
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 187 冬"bcr 337,11 338.1 [M+H]+ B 188 337.11 338.1 [M+H】+ 360.1 [M+Na】+ A 189 0 乂 N>〇 337.11 338.2 [M+H]+ 360.2 [M+Na】+ A 190 。人 N>=0 CH3 437.16 438.2 [M+H]+ A 191 1 〜 CHi 492.18 493.3 [M+H】+ A 192 492.18 493.3 [M+H]+ C 193 430.16 431.1 [M+H]+ A 194 CH, 430.16 431.1 [M+H】+ A 195 且 554.20 555.1 [M+H]+ B 196 I：〜 CHi 492.16 493-1 [M+H]+ A 102689.doc -145- 1297269
197 492.16 493.1 [M+H]+ A 198 妙。 % 389.14 390.1 [M+H]+ A 199 355.10 356.1 [M+H]+ C 200 554.20 555.1 [M+H]+ B 201 415.02 416.2 [M+H]+ B 202 466.16 467.1 [M+H】. A 203 n ( 407.13 408.2 [M+H】+ A 204 Ν ο- 丨， 482.16 483.3 [M+H]+ A 205 h" )γ° 9 HO 355.1 356 [M+H]+ A 102689.doc -146- 1297269
206 %。 400.99 402 [M+H】+ C HO 207 I 480.99 482 [M+H】+ D HO 208 。4。 9 --O 572.19 573 [M+H]+ B 〇v〇 209 入N〈丫 9 r° 510.17 511 [M+H】+ A 210 V ru )y° 9 ) «3。 459.16 460 [M+H】+ D 211 P / 407.13 408 [M+H]+ A 212 355.1 356 [M+H】+ C 9 HO nX0F 213 355.1 356 [M+H】+ A 9 HO 102689.doc -147- 1297269
214 4 9 HO 415.02 416.418 [Μ+Η】+ A at7 215 V? 467.05 468.470 [Μ+Η】+ A 216 κ 518·2 519 [Μ+Η】+ C 217 。4。 9 d° Cl 480.1 481 [Μ+Η】+ A 218 h〈丫 9 452.1 453 [Μ+Η]+ B 219 〇Ύ 9 409.14 410 [Μ+Η】+ A / 220 411.16 412 [Μ+Η】+ A 221 。&\广 \yO 531.19 532 [Μ+Η】+ B 102689.doc -148- 1297269
222 485.1 486.488 [M+H】+ A 223 Q 446.14 447 [M+H]+ A 224 0 465.21 466 [M+H]+ C 225 558.09 559.561 [M+H]+ A 226 > 487.04 488.490 [M+H】+ A 227 。^〇 591.11 592.1 [M+H]+ B 228 519.1 520.1 [M+H]+ C 229 0。 528.1 529.4 [M+H]+ B 230 。4。 9 ί 407.13 408 [M+H]+ A 231 Ί H,C 459.16 460 [M+H】+ C 232 农 。贫 421.14 422 [M+H】+ A 102689.doc -149- 1297269
233 Ύ厂 471.08 472.474 [M+H】+ C 234 Oh〈丫 9 ΗΟ 415.02 416.418 [M+H]+ A 235 。％。 V H3C〆。 429.03 430.432 [M+H】+ A 236 466.16 467 [M+H]+ A 237 尸Η3 ό 冬 Nbcr、 〇乂 Μ知0 431.44 432.2 [M+H]+ A 238 尸η3 〇ΧΝ^=〇 417.41 418.2 [M+H】+ n/a 239 X s 0 423.12 424.2 [M+H]+ A 102689.doc 150- 1297269 240 1 ^OH 423.12 424.2 [M+H]+ A 241 Wl 、ΟΗ 482.16 483.3 [M+H】+ A 242 355.10 356.2 [M+H]+ A 243 409.14 410.2 [M+H]+ A 244 。乂少〇 ^OH 423.12 424.1 [M+H]+ n/a 245 CH, 435.16 436,2 [M+H]+ n/a 246 469.14 470.3 [M+H]+ n/a 表1003中所選化合物之質子NMR光譜資料。 化合物 198· W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.22 (s，1H)， 7·64 (m，2H)· 7_43 (m，4Η)，7·22 (t，J=2.2 Ηζ，1Η)，7·16 (dd5 J=9.6，1.2 Ηζ，1Η)· 4·82 (d，J=2.0 Ηζ，2Η)，4·16 (m，4Η)， 102689.doc -151 - 1297269 3.33 (s，3H) 〇 化合物 203. W-NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6) δ 7·63 (dd， J=8.8，5·6 Hz, 2Η)，7·43 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，7.13 (m，4Η)， 4.80 (d，J=0.8 Hz，1H)，4.39 (d，J=17.6 Hz，1H)，4.17 (d， J=17.6 Hz，1H)，4.13 (d，J=13.6 Hz，1H)，3·71 (d，J=13.6 Hz， 1H) 3.34 (s，3H)。 化合物 213· 4 NMR (500 Hz，CD3OD) δ 4·11 (d，J=15Hz， 1H)，4.27 (d，J=15Hz，lH)，4·29 (d5 J=17Hz，1H)，4.38 (d， • J=17Hz? 1H), 6.84-6.89 (m,2H), 7.16-7.21 (m52H), 7.56-7.60 (m，1H)，7.71-7.76 (m，2H)。 化合物 219· 4 NMR (500 Hz，CD3OD) δ 0.36-0.40 (m，2H)， 0·61·0·68 (m，2H)，1.25-1-35 (m，lH)，3.91 (d，J=7Hz，2H)， 4.14 (d，J=15Hz，lH)，4.30 (d，J=15Hz，lH)，4.34 (d， J=17Hz，lH)，4.43 (d，J=17Hz，lH)，7.01-7.05 (m，2H)， 7.17-7.23 (m，2H)，7.65-7.69 (m，lH)，7·72·7·77 (m，2H)。 化合物 232· VH NMR (500 Hz，CD3OD) δ 1·13 (t，J=8Hz， 3H)，2.21-2.27 (m，2H)，4.15 (d，J=14Hz，lH)，4.31 (d， J=MHz，1H)，4.36 (d，J=17Hz，1H)，4·45 (d，J=17Hz，lH)， 4.79 (t，J=2Hz，2H)，7.04-7.14 (m，2H)，7.16-7.25 (m，2H)， 7.64-7.79 (m，3H) ° 化合物 233. 4 NMR (5 00 Hz，CD3OD) δ 7.678 (d，J=8.5Hz， 1H); 7.455 (d，J=4.1 Hz，1H)，7.817 (d，J=4.1Hz，1H); 7.099 (s，1H); 7.052 (dd，J=2.207, 6.305HZ，1H); 4.515 (d，J=17.3 Hz，1H)，4.450 (d，J=17.3 Hz，1H); 4.065 (d，J=14.5 Hz，1H); 102689.doc -152- 1297269 3·89 (s，3H); 3.87(d，J=14.5 Hz，1H); 3·85 (m，1H); 2·46 (m· 2H); 2·09 (m，1Η)1·89 (m，1H); 1.76 (m，1H); 1.67(m，1H); 1.54 (m，1H); 1·32 (m，1H)。 化合物 239· 4 NMR (500 Hz，DMSO-d6) δ 4·11 (d，J=15 Hz，1H)，4.27 (d，J=15 Hz，lH)，4.29 (d，J=17 Hz，1H)，4.38 (d，J=17 Hz，1H)，6.84-6.89 (m，2H)，7·16_7·21 (m，2H)， 7.56-7.60 (m，1H)，7.71-7.76 (m，2H) 〇 化合物 243· W-NNIR (500 MHz，CD3OD) δ 8.53 (s，1H)， 7.67 (dd，J=8.5，5 Hz，2H)，7.46 (d，J=8 Hz，1H)，7·27 (t， J=8.5 Hz，2H)，7·15 (m，2H)，4.31 9d，J=17.0 Hz，1H)，4.22 (d，J=17 Hz，1H)，4.13 (d，J=14.2 Hz，1H)，4.06 (d，J=14.2 Hz， 1H)，3.88 9d，J=6.5 Hz，2H)，3.35 9m，2H)，1.22 (m，1H)， 0.57 (d，J=8 Hz，1H)，0.33 (d，J=5 Hz，1H)。 實例1011
向化合物1011A(l〇〇 mg)於DMF(5 mL)中之溶液中添加過 氧化間氣苯甲醯（MCPBA，100 mg)。在25π下攪拌溶液隔 夜。藉由C18逆相層析法（CH3CNy^ 5%至9〇%，含有 hc〇2H)純化產物以得到化合物丨〇丨丨B(73 mg)。 如K例1010及1 〇 11中所述製備下列化合物。 102689.doc -153- 1297269 Η 步驟1 —Ν02 —_ Ο 1012Α
OH 1012B Ν02步驟2
OH 1012C
表 1004
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 247 432.12 433·1 [M+H]+ A 實例1012 在步驟1中，在THF與第三丁醇之混合物中用硝基曱烷及 ΚΟΑιι將化合物1012A處理2至12小時。或者，在諸如THF 之合適溶劑中用硝基甲烷及TBAF將化合物1012Α處理2至 12小時。藉由矽膠層析法純化化合物1012Β。 在步驟2中，在Η2氣氛下於帕爾震盪器中，在諸如甲醇之 合適溶劑中用Pd/C處理化合物1012Β。在濾去催化劑且濃縮 溶劑之後，產物無需進一步純化即可使用。 在步驟3中，將苄基溴（化合物1012D)與化合物1012C、 DIPEA及DMF混合。在0°C至室溫下攪拌溶液12至24小時。 產物可藉由過濾移除或藉由矽膠層析法純化。 在步驟4中，在諸如二氯曱烷之合適溶劑中用PCC及矽藻 土將化合物10 12E處理2至12小時。化合物1012F藉由矽膠層 102689.doc -154- 1297269 析法純化。 在步驟5中，在5(TC至9(TC下將化合物1012F與氰化鉀及 碳酸銨在合適的醇與水之溶液中反應5至48小時。在冷卻之 後添加水且藉由過濾收集化合物1012G。 實例1013
+ —N〇2 KOSu
THF/iBuOH Pd/C MeOH /~\ /-nh2 BocN )~( + N~/ OH 1013C ^α〇〇, Br 1013D
化合物1013B :向THF(15 mL)與第三丁醇（15 mL)之溶液 中添加化合物1〇13Α(1·2 g，5.6 mmol)及硝基曱烷（0·61 mL，11.2 mmol)隨後添加 1^0^11(0.63 g，5·6 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物2小時。使用HOAc將反應混合物調節 至pH=6。將反應混合物用EtOAc(30 mL)稀釋且用鹽水萃 取。用EtOAc(30 mLx2)萃取水層。將經組合有機層用鹽水 洗滌、乾燥且濃縮至乾燥。經由PTLC(25% EtOAc/己烷）純 化粗物質以得到1.24 g(81%)化合物1013B。 化合物1013C :在112氣氛（50 psi)下於帕爾震盪器中，在 甲醇中用Pd/C將化合物1013Β(1·24 g，4.5 mmol)處理隔夜。 在濾去催化劑且濃縮溶劑之後，化合物1013C(1.1 g，99%) 無需進一步純化即可使用。 102689.doc -155 - 1297269 化合物 1013E:在 0°C下將化合物 1013C(1.02 g，4.2 mmol) 溶於二氣曱烷（30 mL)中。添加化合物1013D( 1.13 g，4.2 mmol)及 DIPEA(0.73 mL，4·2 mmol)且將該反應在 0°C 下攪 拌並缓慢溫至室溫維持隔夜。將反應混合物用HC1(1 N，50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。將有機層乾燥且濃縮至乾燥。經 由PTLC(50% EtOAc/己烷）純化粗物質以得到0_88 g(54%)化 合物1013E。 化合物1013F :將化合物1013E(0.88 g，2.25 mmol)溶於 二氯甲烷（30 mL)中。添加PCC(1.22 g，5.63 mmol)及矽藻 土（1.22 g)且在25°C下攪拌反應混合物隔夜。濾去固體且將 所得溶液濃縮並經由sgc(90% EtOAc/己烷）純化以得到0.62 g(71%)化合物 1013F。 化合物 1013G :將化合物 1013F(1.01 g，2·6 mmol)、 KCN(0.25 g，3.9 mmol)及（NH4)2CO3(0.75 g，7·8 mmol)懸 浮於NH3於甲醇（7 N，10 mL)及水（10 mL)之混合物中。在 90°C下攪拌溶液隔夜。在冷卻之後添加水（20 mL)。濾去固 體且用水洗滌三次。將固體在真空下乾燥以得到化合物 1013G(0.86 g，72%)。 102689.doc 156- 1297269 實例1014
步驟1 在甲醇中將化合物1014A與2至20當量之氯化氫攪拌5至
48小時。移除溶劑且化合物1〇14；6無需進一步純化即可使 用。 步驟2 將化合物1014B用羧酸酐及DIPEA處理以得到化合物 1014C ’其藉由石夕膠層析法純化。 步驟3 將化合物1014B與磺醯氣化合物偶合以得到化合物 1014D，其藉由矽膠層析法純化。 步驟4 在還原性胺化條件下將化合物1〇14B與羰基化合物反應 102689.doc -157. 1297269 以得到化合物1014E。或者，用合適親電子試劑及鹼處理化 合物1014B以得到化合物1014E，其藉由矽膠層析法純化。 步驟5 將化合物1014B與異氰酸酯化合物及DIPEA反應以得到 化合物1014F，其藉由矽膠層析法純化。 實例1015
化合物1015B :將化合物1015A(0.86 g)懸浮於曱醇（10 mL) 中且添加HC1(4M於二噁烷中，10mL)。在25°C下攪拌溶液 3小時。移除溶劑且在真空下乾燥該物質以得到化合物 1015B(0.74 g，99%)。 化合物1015C :將化合物1015B(40 mg，0.11 mmol)及苯 102689.doc -158 - 1297269 曱酸酐（25 mg，0·11 mmol)溶於DMF(1 mL)中。添加 DIPEA(0.06 mL，0.33 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔 夜。移除溶劑且經由sgc(5% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗物質 以得到3.7 mg(7%)化合物1015C。 化合物1015D :將化合物1015B(40 mg，0.11 mmol)及化 合物 1015H(30 mg，0·11 mmol)溶於 DMF(1 mL)中。添加 DIPEA(0.25 mL，1·4 mmol)且在室溫下授拌反應混合物隔 夜。移除溶劑且經由sgc(5% NH”MeOH/CH2Cl2)純化粗物質 以得到2.2 mg(3%)化合物1015D。 化合物1015E:將化合物1015B(40 mg，0.11 mmol)及化 合物 10151(0.024 mL，0.22 mmol)溶於 DMF(1 mL)中。添加 K2C03(46 mg，0.33 mmol)且在90°C下攪拌反應混合物隔 夜。移除溶劑且經由sgc(5°/〇 NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗物質 以得到2.6 mg(5%)化合物1015E。 化合物1015F :在二氣甲烷（1 mL)中攪拌化合物1015B(46 mg，0_ 13 mmol)及環丁酮（0·2 mL)。添加四異丙醇鈦（〇·〇45 mL，0·15 mmol)隨後添加 DIPEA(0.027 mL，0·16 mmol)。 在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著添加NaCNBH3(41 mg，0.65 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑。 經由PTLC(10% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗物質以得到3,1 mg(6%)化合物 1015F。 化合物1015G :將化合物1015B(80 mg，0.24 mmol)及異 氰酸乙酯（0.018 mL，0.24 mmol)溶於DMF(1 mL)中。添加 DIPEA(0.17 mL，0.97 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔
102689.doc -159- (S 1297269 夜。移除溶劑且經由sgc(9% NH3.MeOH/CH2Cl2)純化粗物質 以得到11 mg(ll%)化合物1015G。 如實例1012至1015中所述製備下列化合物。 表 1005 化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 248 烏 0 379.09 380.1 [M+H]+ C 249 4 379.09 380·1[Μ+Η】+ C 250 Y 421.09 422.1 [Μ+Η]+ Β 251 hVnh〇 0 421.09 422.1 [Μ 十 Η]+ A 252 νΛ 436.14 437.1 [Μ+Η】+ Β 253 〜。、又ybcu N八 〇 429.2 430.1 [Μ+Η]+ Β 254 N~i 534.14 535.1 [Μ+Η]+ Β 255 528.17 529.3 [Μ+Η]+ Β 102689.doc -160- 1297269
256 548.17 549.3[Μ+Η]+ A 257 499.15 500.3[Μ+Η]+ Β 258 571.12 572.1 [Μ+Η]+ A 259 νΛ 538.07 539.1 [Μ+Η]+ A 260 390.11 391.1 [Μ+Η]+ A 261 Η 402.13 403·2[Μ+Η]+ A 262 %hy νΛ 390.11 391.1 [Μ+Η]+ A 263 402.13 403.1 [Μ+Η]+ A 264 ί 433.11 434.1 [Μ+Η】+ A 265 νΛ 582.02 585.1 [Μ+Η]+ A 102689.doc -161 - 1297269
266 N \ 504.11 505.1 [M+H]+ A 267 ΝΛ 462.19 463.1 [M+H】+ B 268 400.17 401.1 [M+H]+ A 269 or x 459.19 460.1 [M+H]+ B 270 Q 436.19 437.2[M+H]+ B 271 532.12 533.3[M+H】+ B 272 412.21 413·2[Μ 十H】+ C 273 N 441.24 442.1 [M+H]+ C 274 541.29 542.3 [M+H]+ C 102689.doc -162- 1297269 275 Ν-Λ. ο 426.23 427·2[Μ+Η】+ C 276 0 358.16 359.1 [Μ+Η]+ C 277 458.22 459.1 [Μ+Η]+ Β 表1005中所選化合物之質子NMR光譜資料。 化合物 262· iH NMR (500 Hz，CD3OD) δ 8.921 (m，1H); 8.433 (d5 J=8.6 Hz, 1H); 8.357 (s5 1H); 8.072 (m? 4H); 7.622 (m，1H); 7.545 (m，1H); 7.476 (m，1H); 7.369 (m，1H); 4.522 (d，J=17 Hz，1H); 4.510 (d，J=14.5 Hz，1H); 4.425 (d，J=17 Hz，1H)，4.350 (d，J=14.5 Hz，1H)。 實例1016
化合物1016B :將化合物1016A(500 mg，1.77 mmol)懸浮 於 CH3CN(5 mL)中隨後添加 NaN(CHO)2(202 mg，2.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後溫至70°C且 攪拌2小時。藉由抽吸過濾收集固體且用乙腈洗滌以得到呈 102689.doc -163- 1297269 褐色固體之 1016B(380 mg，78%)。 化合物 1016C :將化合物 1016B(380 mg，1.3 8 mmol)與 HC1(36%水溶液，1 mL)及EtOH(10 mL)在室溫下攪拌2天。 接著加熱至60°C維持2小時。移除溶劑且在真空下將其乾燥 以得到1016C(345 mg，98%)。該物質無需進一步純化即可 使用。 如實例1016、實例2及實例8中所述製備下列化合物。 表 1006
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 278 422.08 423.1 [Μ+Η]+ A 279 422.08 423.1 [Μ+Η]+ C 280 Y 420.9 421.1 [Μ+Η]+ A 281 434.1 435·2[Μ+Η】+ A 表1006中所選化合物之質子NMR光譜資料。 化合物 278· lH NMR (500 Hz? CD3OD) δ 8.503 (d， J=4.73 Hz，1H); 7·84 (m，2H); 7.67 (d，J=3.8 Hz，1H); 7.56 (dd，J=4.4 Hz，8.5 Hz，1H); 7·50 (dd，J=2.5 Ηζ，7·8 Hz，1H); 7.38 (m，1H); 7.33 (d，J=4.1 Hz，2H); 7.3 (m，1H); 4.52 (d， J=17 Hz，1H); 4.45 (d，J=17 Hz，1H); 4.43 (d，J=14.2 Hz， lH);4.28(d，J= 14.2 Hz，1H)。 102689.doc -164- 1297269 實例1017
Ο
nh2nh2 EtOH
1016G
Clt HCI 二噁烷
1) CH3CH2NCO Π -h2ntn 2) Et3N/p-TsCI DMAP
1017E KCN/(NH4)2C〇3 Et0H/NH3.H20
化合物 1017C:在 0°C下將化合物 1017A(1.5 g，8.26 mmol) 溶於二氯甲烷（20 mL)及甲醇（10 mL)中。添加化合物 1017Β(2·64 g，10 mmol)及 DIPEA(2.9 mL，16.5 mmol)且在 〇°c下攪拌該反應並緩慢溫至室溫維持隔夜。接著將反應混 合物加熱至50°c且攪拌2小時。用鹽水（50 mL)洗滌反應混合 物。將有機層乾燥且濃縮至乾燥。經由PTLC(50% EtOAc/ 己烷）純化粗物質以得到0.7 g(29%)化合物1017C。 化合物1017D :在0°C下將化合物1017C(200 mg，0.68 mmol)於CH2C12(15 mL)中攪拌隨後添加化合物10171(0.5 mL，2·04 mmol)及 TMS-OTf(13 μί，0.07 mmol)。在 0°C 至 5°C 下攪拌反應混合物6小時，隨後溫至室溫且攪拌隔夜。移除 溶劑且經由PTLC(EtOAc)純化粗物質以得到0.21 g(91%)化 合物1017D。 102689.doc -165- 1297269 化合物1017E :在密封管中將化合物1017D(210 mg，0.62 mmol)與 ΝΗ2ΝΗ2(0·2 mL，6.2 mmol)及 EtOH(2 mL)於 60°C 下 加熱隔夜。移除溶劑且得到粗物質1017E(210 mg，99%)， 其無需進一步純化即可使用。 化合物1017F :將化合物1017E(210 mg，0.62 mmol)及異 氰酸乙酯（59 pL，0.74 mmol)溶於CH2C12(10 mL)中。在室溫 下攪拌反應混合物隔夜。向此混合物中添加Et3N(0.43 mL， 3.1 mmol)、DMAP(15 mg，催化劑）及 p-TsCl(141 mg，0·74 ® mmol)。在室溫下攪拌該反應隔夜。移除溶劑且經由sgC(10°/〇 NH3*Me〇H/CH2Cl2)純化粗物質以得到60 mg(25%)化合物 1017F 〇 化合物1017G :在密封管中將化合物1017F(60 mg，0.15 mmol)與HC1(3 mL，4 N於二噁烷中）於65°C下加熱48小時。 移除溶劑且經由sgc(5% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗物質以 得到35 mg(66%)化合物1017G。 化合物 1017H:將化合物 1017G(34 mg，0_1 mmol)、KCN(10 mg，0.15 mmol)及（NH4)2CO3(30 mg，0·3 mmol)懸浮於 ΝΗ3·Η2〇(ι mL)與乙醇（1 mL)之混合物中。在90°C攪拌溶液 隔夜。移除溶劑且經由sgc(10% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗 物質以得到6 mg(150/〇)化合物1017H。 如實例1017中所述製備下列化合物。 102689.doc -166- 1297269 表 1007
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 282 418.12 419.1 [M+H]+ B 實例1018
化合物101 8A :根據實例1012中之程序合成化合物 1018A。 化合物1018B :在室溫下於MeOH(l mL)中攪拌化合物 1018A(180 mg，0.47 mmol)。添加 HC1(3 mL，4 N於二噁烷 中）且將反應混合物加熱至70°C維持隔夜。將溶劑蒸發。將 粗物質溶於水中且藉由抽吸過濾收集固體以得到 1018B(115 mg，71%) 〇 實例1019
1019A
1019C 102689.doc 167- 1297269 化合物1019A :根據實例1012中所述之程序合成化合物 1019A。 化合物1019B :將化合物1019A(74 mg，0.18 mmol)溶於 EtOH(2 mL)中且添加HC1(0.4 mL，水溶液36%)並將反應混 合物加熱至70°C維持隔夜。移除溶劑且得到呈淡黃色固體 之 1019B(74 mg，99%)。 化合物1019C :在120°C下將化合物1019B(20 mg，0.05 mmol)於DMF(1 mL)及HC1(催化劑，4 N於二噁院中）中授拌 • 隔夜。移除溶劑且經由PTLC(9% NH3*MeOH/CH2Cl2)純化粗 物質以得到8 mg(37%)化合物1019C。 如實例1012、1018及1019中所述製備下列化合物。 表 1008
化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki (ηΜ) 283 V 0 339.06 340·2[Μ+Η]+ Β 284 t V 339.06 340·2[Μ+Η】+ D 285 。巧。 9 HjC-0 408.14 409·2[Μ+Η】+ A 286 4 H,C-° 366.13 367.1 [Μ+Η]+ A 102689.doc -168- 1297269 287 今。 394.13 395·2[Μ+Η】+ Β y 實例1020
1020A 化合物1020A :根據實例22中所述之程序合成化合物 1020A。
化合物1020B :在室溫下將化合物1020A(85 5 mg，1.86 mmol)於 MeOH(10 mL)及 HC1(10 mL，4 N於二噁烷中）中攪 拌2小時。移除溶劑且將該物質乾燥以得到1020B(73 5 mg， 99%) 〇 如實例22及實例1020中所述製備下列化合物。 表 1009 化合物# 結構 精確質量 觀察質量 Ki(nM) 288 N^X 0 487.24 488·3[Μ+Η】+ Β 102689.doc -169- 1297269
289 387.19 388.1 [M+H】+ C 290 9 H,C-0 501.26 502·3[Μ+Η】+ B 291 δ 9 H,C^° 401.21 402·2[Μ+Η】+ C 292 501.26 502.3[M+H]+ B 293 0 9 H3C-0 401.21 402.1 [M+H】+ B 102689.doc -170- 1297269 實例1021 步驟2
OH 1021A
1021B
1021C 步驟3 0 、〇J!3〇^C 步驟4
1021E
V H〇53〇rc,
1021D 步驟1 將 DMF(100 mL)、碳酸鉋（41.13 g，126 mmol)及 2_ 氯-5-甲紛（1021A)(15.0 g，105 mmol)添加至燒瓶中。經由加料 漏斗逐滴添加甲基碘（17.92 g，126 mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水 洗滌且經Na2S04乾燥。將所得物質過濾且濃縮至乾燥。經 由使用1:4之EtOAc:己烷作為移動相的急驟sgc純化粗產物 以得到 15.93 g 1021B。 步驟2 將含有 A1C13(2.55 g，19·1 mmol)及 LiCl(0.41 g，9.6 mmol) 之燒瓶置於- 30°C冷浴中。逐滴添加1021B(1.0 g，6.38 mmol) 及乙醯氯（0.75 g，9.5 mmol)於20 mL CH2C12中之溶液。在 -30°C下攪拌反應混合物1 h，接著溫至室溫且在室溫下攪拌 隔夜。將反應混合物傾倒入冰與EtOAc之混合物中。用水、 飽和NaHC03水溶液及水洗滌有機層，接著用Na2S04乾燥且 濃縮至乾燥以得到1.1 8 g化合物1021C。 步驟3 102689.doc -171 - 1297269 將氫氧化鈉（58 g，1.45 mol)溶於水（260 mL)中且將燒瓶 在冰-水浴中冷卻。向燒瓶中逐滴添加溴（19 mL)並伴以攪 拌。在添加完成後將反應混合物攪拌0.5 h。將所得溶液逐 滴添加至含有化合物1021 C( 18.5 g，93.1 mmol)的經冰-水冷 卻之燒瓶中。在添加完成後將反應混合物溫至室溫且攪拌 隔夜。在40°C下加熱反應混合物2 h。添加NaHS03(5 5 g)。 將反應混合物攪拌1 h。將所得物質用10% NaOH水溶液稀 釋且用EtOAc萃取以移除起始物質。將水層調節至pH 1且用 額外EtOAc萃取。將有機層用Na2S04乾燥，過濾且濃縮至 乾燥以得到12.31 g之1021D。 步驟4 將 DMF(10 mL)、化合物 1021D(0.50 g，2.49 mmol)及 K2CO3(0.41 g，2.96 mmol)添力口至燒瓶中。逐滴添力口甲基鐵 (0.42 g，2.96 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將 反應混合物濃縮至乾燥以得到0.52 g之1021E。 如實例14之步驟1及實例1 02 1中所述製備下列化合物。
表 1010
化合物# 結構 Exact Mass 觀察質量 Ki(nM) 296 〇ch3 F 403.07 404.2 [M+H]+ A 297 F 389.06 390·2 [M+H】+ A 102689.doc -172- 1297269 298 403.07 404.1 [M+H】+ n/a 表1010中所選化合物之質子nmr光譜資料。 化合物 296.咕 NMR (500 Hz，DMSO-d6) δ 3.93 (s 3H) 4.00 (d，J=14 Ηζ，1Η)，4·19 (d，J=14 Ηζ，1Η)，4 Μ Ν τ U (d5 J=l8
Hz，1H)，4.34 (d，J=l8 Hz，1H)，7.24-7.34 (m，2H) 出)，7.62-7.73 (m，3H)，8.92 (s，1H)，1〇·95 (s，1H)’。.42 (S’ 本發明之某些代表性化合物之特定TACE抑制 列出如下。 〆性（Ki值）
表 1011 --
102689.doc -173 - 1297269
262 νΛ 4.91 198 9-ba°i, 。人、 珥 1.29 143 1-87 219 9 r 2.4 155 1.05 296 och3 F 1.01 123 1.2 232 遞。 9 / h3c—^ 1.0 102689.doc 174- 1297269 233 νΛ 2.35 278 Υ 2.2 139 2.8 25 。尤 。氏_ 0.43 203 0.23 239 S 〇 0-11 243 。’ 3.00 熟習此項技術者應瞭解’在不悖離其廣泛發明概念之前 提下，可對上述實施例作出變化。因而，應瞭解本發明 限於所揭示之特定實施例，且其意欲涵蓋處於λ 利範圍所界定之本發 附加申請專 知月之精神及範疇内的修正。 102689.doc -175.

Claims (1)

129了®^3832號專利申請案 __ 中文申請專利範圍替換本(97年2月） ~~—·' _____ 十、申請專利範圍·· [5¾¾ 1 · 一種由式（I)代表之化合物··
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體，其中·· X係選自由-c(r4)2-及_n(r4)-組成之群； τ係選自由H(不存在U及V)、烷基、烯基、芳基、雜芳 基、雜環基、環烷基、烷基芳基及芳基烷基組成之群， 該等芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷基芳基及芳基 烷基視情況與一或多個選自由芳基、雜芳基、雜環基、 壞烷基、烷基芳基及芳基烷基組成之群之部分稠合，其 中上述任一T之烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環 烷基、烷基芳基及芳基烷基之每一基團未經取代或視情 況獨立地經一至四個rig部分取代，該等Rl0部分可為相同 或不同的’各R1G部分係獨立選自如下Rl〇部分之群； U不存在或存在，且若存在，則u係選自由共價鍵、 -N(R4)-、-C(〇)-NH2&-S(=〇)2-組成之群； V不存在或存在，且若存在，則V係選自由烷基、芳基、 雜芳基、雜環基及環烷基組成之群，該等芳基、雜芳基、 雜環基、環烧基、烧基芳基及芳基烧基視情況與一或多 個選自由芳基、雜芳基、雜環基、環烧基、烧基芳基及 芳基烷基組成之群之部分稠合，其中任一上述烷基、芳 102689-970214.doc 1297269 基、雜芳基、雜環基及環烷基中每一基團未經取代或視 情況獨立地經一至四個rIG部分取代，該等R1G部分可為相 同或不同的，各Ri〇部分係獨立選自如下R10部分之群； γ不存在或存在，且若存在，則γ係選自由共價鍵及·0-組成之群； z不存在或存在，且若存在，則z係選自由共價鍵及 組成之群；
η為1至3 ; R1係選自由Η、-〇R4、鹵素、烷基、雜環基、烷基芳基 及烧基雜芳基組成之群，其中Ri之烷基、雜環基、烷基 芳基及烧基雜芳基之每一基團未經取代或視情況獨立地 經一至四個R20部分取代，該等R2G部分可為相同或不同 的各R σ卩刀係獨立選自如下r2G部分之群，其限制條件 為當Y存在且Y為N、s或〇時，則R1不為鹵素； 氟烧2基、雜芳基、烧基芳基及烧基雜芳基組成之群，其 中^之烧基、氟燒基、雜芳基、烧基茅基及烧基雜芳基 之每一基團未經取代或視情況獨立地經一至四個“a部分 取代’該等R2。部分可為相同或不同的，各r2〇部分係獨立 選自如下R2。部分之群’其限制條件為當z存在且冗為。 時，則R2不為_素； 母一R為相同或不同的且係獨立選自由H、烷基 -CW-C.-C^^^ , -CH2C^CCH3，-CH2C^CCH2〇H, -CH2·環丙基組成之群； 102689-970214.doc 1297269 Ri〇 係選自由 n(RWN、_NR4、_Q(a_、 齒素、炫基、氟院基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、 烷基芳基及芳基烧基組成之群，其中Rl0之⑨基、氣烧基、 芳基、雜芳基、雜環基、環燒基、貌基若基及芳基^基 之每-基團未經取代或視情況獨立地經—至四個r 3。部分 取代，該等R30部分可為相同或不同的，各r3〇部分係獨立 選自如下R30部分之群，· R20係選自由鹵素、院基、氣烧基組成之群；且 r30係選自由函素、烷基及氟烷基組成之群； 其中： ’ 上述院基思谓C丨· C 6烧基； 上述烯基意謂C2-C6稀基； 上述環烷基意謂C3-C7環烷基； 上述芳基意謂C6-C1G芳基； 上述雜芳基意謂視情況經取代之單環或多環環系統，其 =5至二個環原子，其中該等環原子中之一或多個為獨 ^ 氮、氧或硫組成之群之雜原子· 二雜環基意謂視情況經取代之非芳族飽和單環或多 农衣糸統’其包含3至10個環原子，其中該等環原子中之 一或多個為獨立選自由氮、氧或硫組成之群之雜原子。 .如睛求項1之化合物，其中該異構體為立體異構體。 3 · ^月^们之化合物，其中丁為烧基或芳基；X為部4)2_ ; Y不存在；Z不存在或存在；r2係選自由 組成之群，·且若Z存在則2為-〇… ^素及縣 102689-970214.doc 1297269 4·如凊求項1之化合物，其中丁為烷基或芳基；又為_〇化4)2_ ; Υ不存在；Ζ不存在或存在，且若ζ存在則2為_〇_;且R2 係選自由烷基芳基及烷基雜芳基組成之群。 5·如睛求項！之化合物，其中T為烷基或芳基；xg_N(Rq_; Y不存在·，Z不存在或存在；r2係選自由H、函素及烷基 組成之群；且若Z存在則Z為_〇_。 6·如明求項1之化合物，其中X為-CH2-或-N(R4)-。 7·如清求項6之化合物，其中X為-CH2_。 8·如請求項6之化合物，其中x為·N(R4)… 9·如請求項8之化合物，其中R4為Η。 10.如請求項丨之化合物，其中丁為烷基。 η·如請求項1〇之化合物，其中丁為弋^。 12_如請求項1之化合物，其中Τ為芳基，且該芳基未經取代 或視情況獨立地經一至五個可相同或不同之Rl0部分取 代，每—Rl〇部分係獨立選自該r1g部分之群。 13·如請求項12之化合物，其中尺10為_素。 14·如請求項12之化合物，其中RlQ為雜芳基。 15·如請求項12之化合物，其中Rl0為芳基。 々明求項1之化合物，其中U係選自由共價鍵及_N(R4)_、 組成之群。 17.如请求項16之化合物，其中u為共價鍵。 18·如清求項16之化合物，其中ϋ為-N(R4)-。 19. 士:請求項工之化合物，其中v係選自由芳基、雜芳基、雜 τ 土及％烷基組成之群，該等芳基、雜芳基、雜環基及 102689-970214.doc 1297269 環烷基視情況與—或多個選自由芳基、雜芳基、雜 或環烷基組成之群之部分稠合，其中任一該等芳基 芳基、雜環基及環烷基之每一基團未經取代或視情況獨 立地經一至四個可相同或不同之Rl0部分取代，各ri〇部八 係獨立選自該部分之群。 刀 20·如請求们之化合物’其中γ係選自由共價鍵及組成之 群。
21.如請求項20之化合物，其中γ為·〇_。 22·如凊求項20之化合物，其中γ為共價鍵。 23·如清求項1之化合物，其中Ri係選自由_〇R4、H、烷美 烷基芳基及鹵素組成之群。 24. 如請求項23之化合物，其中Ri為η。 25. 如清求項23之化合物，其中R1為烧基芳基。 26. 如請求項23之化合物，其中R1為烷基。 27·如請求項23之化合物，其中Ri為鹵素。 28·如請求項23之化合物，其中R1為_0R4。 29. 如請求項28之化合物，其中R4為_cH2Ce CCH3。 30. 如請求項28之化合物，其中R4為_ch2CeCCH2OH。 3 1.如請求項28之化合物，其中R4為一CH2—<|。 32_如請求項26之化合物，其中該烷基為_CH3。 33. 如請求項26之化合物，其中該烷基為_CH2CH3。 34. 如請求項1之化合物，其中當將τ、U及V聯合在一起時妒 ，且R1係選自由F、Cl、OH、-OCH2C三 CCH3、-OCH2C 三 CCH2OH、-OCH3 及—ch2—<1 組成之群。 102689-970214.doc 1297269 35.如請求項1之化合物，其中當將Τ、U及V聯合在一起時形 成，且 R1係選自由F、CM、OH、-OCH2C 三 CCH3、 -OCH2C 三 CCH2OH、-OCH3及一0CH2<I 組成之群。 3 6·如請求項1之化合物，其中當將Τ、U及V聯合在一起時形 — 成 ，且 R1係選自由 F、Cl、OH、-OCH2Ce CCH3、 -OCH2C= CCH2OH、-OCH3及—0CH2~<1 組成之群。 3 7.如請求項1之化合物，其中當將Τ、U及V聯合在一起時形
成 〇H，且 R1係選自由 F、Cl、OH、-OCH2Ce CCH3 -OCH2C 三 CCH2OH、-OCH3及—och2~<1 組成之群。 3 8 ·如請求項1之化合物，其中當將Τ、U及V聯合在一起時形 成 ~，且 R1係選自由 F、Cl、OH、-OCH2Ce CCH3、 OCH2Ce CCH2OH、-OCH3及一0CH2~< 組成之群。
3 9·如請求項1之化合物，其中當將Τ、U及V聯合在一起時形 成—^3^0，且 R2係選自由 F、Cl、OH、-OCH2C 三 CCH3、-OCH2C=CCH2OH、-OCH3及一〇CH2<]組成之群。 40.如請求項1之化合物，其中當將T、U及V聯合在一起時形 成，且R2係選自由F、C卜OH、-0CH2C三CCH3、 -OCH2CeCCH2OH、-0CH3及-0CH2<]組成之群。 4 1 ·如請求項1之化合物，其中當將Τ、U及V聯合在一起時形 成 ，且 R2 係、選自由 F、Cl、OH、-0CH2Ce CCH3、 -0CH2C= CCH20H、-0CH3及—0CH2"<]組成之群。 102689-970214.doc 1297269 起時形 cch3、 起時形 cch3、 42·如請求項1之化合物，其中當將τ、u及V聯合在— 成 〇H，且R2係選自由F、C卜OH、-OCH2Cs -〇CH2CeCCH2OH、-OCH3及一0ch2<]組成之群。 43.如請《^項化合物，其中當將τ、xj^V聯合在— 成-^，且R2係選自由F、cn、OH、-0CH2C5 -OCH2CsCCH2OH、-och3及一0CH2<]組成之群。
44.如請求項27之化合物，其中該鹵素係選自由_B卜 組成之群。 -C1 及 45. 如請求項28之化合物，其中R4為-CH3。 46. 如請求項26之化合物，其中該烷基係經一 、 μ 1固可相同 或不同之R20部分取代，每一R2〇部分係獨立選自該立 分之群。 μ 部 47·如請求項46之化合物，其中R20為芳基。 48·如請求項}之化合物，其中ζ係選自由共價鍵及 $ 、
_、、'且成之 49·如請求項48之化合物，其中ζ為_〇_。 50.如請求項48之化合物，其中Ζ為共價鍵。 烷基、 5 1.如請求項48之化合物，其中R2係選自由_〇R4、氣 氟烧基、烷基芳基、函素及雜芳基組成之群。 52·如請求項51之化合物，其中R2為氫。 5 3 ·如晴求項5 1之化合物，其中R2為烧基。 54·如請求項51之化合物，其中R2為烷基芳基。 5 5.如清求項5 1之化合物，其中r2為氟烧基。 102689-970214.doc 1297269 56.如請求項55之化合物，其中該氟烷基為-CH2CF3。 5 7.如請求項51之化合物，其中R2為鹵素。 5 8.如請求項57之化合物，其中該鹵素係選自由-Bi*、-C1及-F 組成之群。 59. 如請求項51之化合物，其中R2為雜芳基。 60. 如請求項51之化合物，其中R4為-CH3。
61_如請求項51之化合物，其中R4為-CH2C=CCH3 〇 62·如請求項51之化合物，其中R4為-CH2CeCCH2OH。 63·如請求項51之化合物，其中R4為一CH2—<]。 64. 如請求項51之化合物，其中該烷基為-CH3。 65. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之群： 化合物# 結構 1 。步、 2 。步。J 3 4 102689-970214.doc 1297269
5 。妙： 6 7 。恭： 8 U 9 11 ^t(X0^ 12 O 。妙。、: F 13 o^o^X) 102689-970214.doc -9- 1297269 14 h ° N 15 16 17 18 19 ^N^C, 20 〇Me 。輕 對έ異構體A
102689-970214.doc •10- 1297269 21 〇Me 。辨 對映異構體B 22 。:命 對ά異構體A 23 0 0 對映異構體B 24 。义命 對ά異構體A 25 〇 0 對映異構體B 26 ^NbCl〇.CH3 人
102689-970214.doc -11 - 1297269 27 28 i。 ^bDLo，, 29 CN ^NbDl〇.CH3 30 31 32 prhy^ 。人 33 〇%
102689-970214.doc -12- 1297269
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40 。么, 41 NpN NH 。冬, 100 。妻 1 101 知F 102 103 104 1^： 102689-970214.doc -14- 1297269 105 9 Br 106 。4。 107 。％。 108 iP 109 Q Cl 110 〇人知。 111 112 0人乂。
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102689-970214.doc -16- 1297269 121 。細 122 。在。取 123 124 125 1 如， 126 。及0(7 127 I 128
102689-970214.doc -17- 1297269 129 130 131 132 133 1^· 134 1^· 135
102689-970214.doc -18- 1297269
136 137 Bf φ f 。乂 138 。真^> 139 9 ο/Λο'^Κα 140 0 141 142 於。 143 。1，。 102689-970214.doc -19- 1297269 144 4 145 4 146 147 148 149 150 。細 151 V· o 人 >=0 152 153 cP 102689-970214.doc -20- 1297269 154 155 CQ 156 157 158 /=Ν 159 〇§cv 160
102689-970214.doc -21 - 1297269 161 Q 162 Q Q X 。亨 163 8 164 Λ 165 /=N 166 167 〇Λ>〇^〇η
102689-970214.doc -22- 1297269
168 / 169 ΟΟγ, 〇 170 / 171 172 %。 173 174 θ-OH 102689-970214.doc -23 - 1297269 175 176 177 178 179 180 181 182
102689-970214.doc -24- 1297269 183 。伽 184 185 186 187 ^ba0H 188 189 190 〇入产0 'CH3
102689-970214.doc -25- 1297269
191 。足 192 193 。在Ho 194 195 196 197 198 102689-970214.doc -26- 1297269
199 200 201 Br 202 203 。如 Ν 0¾ 204 Ν ,ΟΗ Ν CH, 205 4 206 %。 ΗΟ 102689-970214.doc -27- 1297269 207 4。 .-y HO ΐ0 F}r 208 ? Q^O / V 209 ? ¥ ΓΗ 210 9 ) H^C 211 遞。 9 ί HjC χ0 212 。私。 9 HO 102689-970214.doc -28- 1297269 213 80 丫 9 HO Br }$ 214 ^Cf 9 HO Br 又0 215 巧Y HVr 216 Ί'μ。 K 217 8。 V d° a
102689-970214.doc -29- 1297269
218 。4。 9 0。 219 9 /° 220 k' 221 &\〇 222 H，C 乂 CH， 223 b 102689-970214.doc •30- 1297269 224 225 226 V° Hfi-° 227 。盖 228 。至i〇L。』 229 230 s 〇^6γ 9 f h3c 102689-970214.doc -31 - 1297269
231 爲 "r f H,C 10F 232 9 / Η,Ο-7 Br 。(5 於Ί〇 233 。α ρ H-Cv / Υ° Br 10 234 。％。 9 HO 235 丫 9 H3C-0 102689-970214.doc -32- 1297269 236 CH, 237 238 ν(Γ 全:hr 239 s ο 240 k0H 241 S)H 242 复br 243 102689-970214.doc -33- 1297269 244 ^OH 245 246 知〕 C ) 247 248 Cl ft V 249 ^VN 0 250 〇ί〇 b-L· γ
102689-970214.doc -34- 1297269 251 hVnh〇 0 252 νΛ 253 0 254 νΛ 255 ^Vxx。、 νΛ 256 H 257 W 〇 νΛ 258 νΛ 259 νΛ
102689-970214.doc -35- 1297269 260 νΛ 261 νΛ 262 %hy νΛ 263 0 264 4。 9 h3c-0 265 ΝΛ 266 H 267 268 \b〇u ΝΛ 102689-970214.doc -36- 1297269 269 cr 〇 ΝΛ 270 ΝΛ 271 Η 272 0 273 α 。 0 274 275 α , Ν—4， 0 276 0 277 ♦。又 0
102689-970214.doc -37- 1297269 278 4 Y 279 V 280 O 281 0-CH3 丫 282 283 t HO \ 0 284 Η〇4λ° V 285 r( & 3 102689-970214.doc -38- 1297269
102689-970214.doc -39- 1297269 293 0 9 h3c^° 294 295 296 〇CH3 F 297 F 298 HlC-厂 Cl
或其醫藥學尚可接受之鹽或溶劑合物。 66.如請求項65之化合物，其中該化合物係選自下列結構之 化合物： 102689-970214.doc -40- 1297269 化合物# 結構 4 9 11 F ^\ΧΧ0^3 14 0 Ν 16 17 18 。会知F
102689-970214.doc -41 · 1297269 19 ^Nb〇icl 20 OMe 對&異構體A 23 0 0 對映異構體B 25 對^異構體B 101 知F 102 106 4 102689-970214.doc -42- 1297269 26 Br ^7Nb〇i0xH3 人 28 孓。 ^Nb〇i0.cHS O^N^0 29 0 O^N^0 30 35 ；rQi 。冰。H 0^. 110 Ibr 。人 111 〇人乂0 102689-970214.doc -43 - 1297269
102689-970214.doc -44- 1297269 122 123 。人>=。 124 126 128 131 132 133 102689-970214.doc -45 - 1297269 134 。細F 135 。知 138 139 9 0^Λ〇^Ηα 141 143 b^。 145 "4 146 rr
102689-970214.doc -46- 1297269 0 147 148 149 150 。細 151 ij 。妒 155 156 158 159 A； 102689-970214.doc -47- 1297269 160 % 161 % X 164 Λ 165 /=Ν 167 0Λ>ο^〇η 169 co^ 〇 172 102689-970214.doc -48 - 1297269 173 C0 174 175 ο 人^ 177 l^r· 178 181 l：v 183 。伽 184 102689-970214.doc •49- 1297269 185 。矣:V、 186 Br 188 。装匕 189 190 发也入冬H3 0入产〇 ch3 191 CH, 193 194 CH， 102689-970214.doc -50- 1297269
196 197 198 ch3 202 Ν CH, 203 。乂 少。α 204 Ν ,〇Η Ν CH, 205 9 ΗΟ 102689-970214.doc -51 · 1297269 209
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217 。4。 9 d° Cl 219 嗜。 /° b 220 ch3 222 η^Λη5 223 。衣气 Q 225 102689-970214.doc -53 - 1297269
226 HSC^° 230 id 。％。 9 Γ〇 f 农 232 。泛 J 234 P}r 9 HO ♦ 235 y H,C-0 102689-970214.doc -54- 1297269 236 hx K 237 广 239 。衾Ά S 〇 240 k0H 241 、0H 242 243 247 〇w 102689-970214.doc -55- 1297269 251 hVnh〇 0 256 νΛ 258 0^0 νΛ 259 νΛ 260 ΝΛ 261 νΛ 262 %hr 263 °%^cu \〇
102689-970214.doc -56- 1297269 t 264 265 266 268 278 280 281 102689-970214.doc )-n h3c 一
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Ύ -57- 1297269
67.如請求項66之化合物，其中該化合物係選自下列結構之 化合物： 化合物# 結構 111 120 213 遞。 9 HO 102689-970214.doc -58- 1297269 181 Q。 。脚 262 \〇 198 143 。1^。 I 219 9 r 155 φ 296 略: F 123 102689-970214.doc -59- 1297269 232 农 。泛 J 233 νΛ 278 V 139 9 0/χΝ^-〇. 25 。名。 Cl 203 知。l 239 S ο 102689-970214.doc -60- 1297269 243 68. —種如請求項1之化合物之用途，其係用以製造用於治療 與TACE、TNF-α、MMP、ADAM、聚蛋白多糖酶或其任 何組合相關之失調症之藥劑。
69. —種製備用於治療與TACE、TNF-a、MMP、ADAM或其 任何組合相關之失調症之醫藥組合物的方法，該方法包 含使得至少一種如請求項1之化合物與至少一種醫藥學 上可接受之載劑密切接觸。 70. —種用於在受檢者中治療與TACE、TNF-a、MMP、 ADAM、聚蛋白多糖酶或其任何組合相關之失調症之醫藥 組合物，其包含治療有效量之至少一種如請求項1之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或異構體。
71. 如請求項70之醫藥組合物，其另外包含至少一種醫藥學 上可接受之載劑。 72. 如請求項1之化合物，其呈經純化形式。 73. —種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體之用途，其係用以製造用於在受檢者中治 療選自由下列各病組成之群之病症或疾病的藥劑：風濕 性關節炎、骨關節炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、由 二次轉移導致的實心腫瘤生長及腫瘤入侵、新生血管性 青光眼、發炎性腸疾病、多發性硬化症及牛皮癬。 74. —種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 102689-970214.doc -61 - 1297269 口物或異構體之用途，其係用以製造用於在受檢者中治 療^自由下列各病組成之群之病症或疾病的藥劑：發 …、〜血官疾病、出血、凝血、惡病質、厭食症、酒精 ’心丨生相反應、急性感染、休克、移植物抗宿主反 應、自體免疫疾病及HIV感染。 種如明求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 口物或異構體之用途，其係用以製造用於在受檢者中治 '由下歹】各病組成之群之病症或疾病的藥劑：敗血 性休克、血液動力性休克、敗血症、缺血後再灌注損傷、 癔疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癣、充血性心臟衰 、、截、准化疾病、惡病質、移植排斥、諸如皮膚T細胞淋 巴瘤之癌症、涉及血管生成之疾病、自體免疫疾病、皮 膚發炎性疾病、諸如克隆氏病（Cr0hn，s disease)及結腸炎 之發炎性腸疾病、骨關節炎及風濕性關節炎、強直性脊 椎火、牛皮癖性關節炎、成人史提爾氏病（adult Still，s dlSeaSe)、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫病（Wegener，s granUl〇mat〇sis)、伯克氏病（Behcehe disease)、修格倫氏 症候群（s10gren’s syndr〇me)、類肉瘤病、多肌炎、皮肌炎、 多發性硬化症、坐骨神經痛、複雜性區域疼痛症候群、 _害、氧過多性肺泡損傷、牙周疾病、mv、非胰島 素依賴性糖尿病、全身性紅斑性㈣症、青光眼、類肉 瘤病原、1性肺纖維化、支氣管肺發育不良、視網膜疾 病硬皮病、骨質疏鬆症、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、 腦缺血月乂、肝炎、絲球體性腎炎、隱源性致纖維性 102689-970214.doc -62- 1297269 肺泡炎、牛«、移植排斥、異位性皮膚炎、脈管炎、 過敏症、季節過敏性鼻炎、可逆性氣道阻塞、成人呼吸 箸迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺病（chr〇nic pulmonary disease ; COPD)及支氣管炎。 76. -種如言責求们之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體之用途，其係用以製造用於治療與c〇pD相 關之病症或疾病的藥劑。
77. -種如請求項i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合$或異構體之料’其係n造用於治療與風濕性 關節k相關之病症或疾病的藥劑。 78. -種如請求項k化合物或其醫藥學上可帛受之鹽、溶劑 物或”構體之用途，其係用以製造用於治療與克隆氏 病相關之病症或疾病的藥劑。 π 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體之用途，其係用以製造用於治療與牛皮癖 相關之病症或疾病的藥劑。 80.種如明求項}之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體之用途’其係用以製造用於治療與強直性 脊椎炎相關之病症或疾病的藥劑。 81·:種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 σ物或異構體之用途’其係用以製造用於治療與坐骨神 經痛相關之病症或疾病的藥劑。 82.:=請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 異構體之料，其係用以製造用於治療與複雜性 102689-970214.doc -63 - 1297269 區域性疼痛症候群相關之病症或疾病的藥劑。 83. -種如請求項！之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或異構體之用途’其係用以製造用於治療與牛皮癖 性關節炎相關之病症或疾病的藥劑。
84· —種如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 ά物或異構體之用途，其係用以製造用於與多發性硬化 症相關之病症或疾病的藥劑，該藥劑與選自由、 倍泰龍（Betaseron)、克帕松（Copax〇ne)或表明用於多發性 硬化症治療之其它化合物組成之群的化合物組合投用。 85·如請求項73之用途，其中該藥劑係與至少一種選自由疾 病調節性抗風濕藥物（disease m〇difying anti_rheumatic drugs ; DMARDS)、非類固醇消炎藥物（n〇n_ster〇idal anti-inflammatory drugs ; NSAIDs)、環氧化酶 _2 (cycl〇Xygenase_2; c〇X-2)選擇性抑制劑、制劑、 免疫抑制劑、生物反應調節劑（bi〇i〇gicai reSp〇nse modifiers ; BRMs)、消炎劑及HI拮抗劑組成之群之藥劑 組合投用。 86·如請求項74之用途，其中該藥劑係與至少一種選自由 DMARDS、NSAIDs、C0X-2抑制劑、C0X-1抑制劑、免 疫抑制劑、BRMs、消炎劑及H1拮抗劑組成之群之藥劑組 合投用。 87·如請求項75之用途，其中該藥劑係與至少一種選自由 DMARDS、NSAIDs、C0X-2抑制劑、C0X-1抑制劑、免 疫抑制劑、BRMs、消炎劑及H1拮抗劑組成之群之藥劑組 合投用。 102689-970214.doc •64·
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