TWI295287B - Benzoyl-piperazine derivatives - Google Patents

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TWI295287B
TWI295287B TW093126741A TW93126741A TWI295287B TW I295287 B TWI295287 B TW I295287B TW 093126741 A TW093126741 A TW 093126741A TW 93126741 A TW93126741 A TW 93126741A TW I295287 B TWI295287 B TW I295287B
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alkyl
fluoro
methyl
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Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

I295287 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I之化合物
其中
Ar係為未經取代或經取代之芳基， 、— ^ n 一取二個 鼠原子之6·成貢雜芳基’且其中該芳基或雜芳基基團可經 -或多個由羥基、齒素、N〇2、CN、(Ci_C6)_烷基、經鹵素 取代之（CVC6)-烷基、烷氧基、經齒素取代之 (Ci-C6)-烷氧基、Nr7r8、c(〇)R%t s〇2Rl0組之 之取代基取代丨 ~出
Rl為氫或(CVC6)-燒基； _ R及R各自分別為氫、（CR2)n_羥基，該R為氫或 烷基、或為（CVC6)-烷基、（C2_C6)_烯基、經鹵素取代之 (1 6)烷基（CH2)n-(C3_C6)·環烷基、（CH2)n_雜環烷基、 (CH2V〇-(Ci_C6)_烷基或（CH2)n-芳基或 R及R與鍵結其上之N原子共同形成雜環烷基環，視需 要除了 N原子之外另含有自N、w〇組成之群中選出之雜原 子，其中該環可為未經取代或經（CH2)n_羥基、（c^C6)·烷 基、（^^+烷氧基、（cf^^o^^C6)·烷基取代，或與N 原子形成5-成員之雜芳基基團，視需要除了 N原子之外可含 有一、二或三個另外的氮原子，且其中該雜芳基基團可視 94903.doc 1295287 需要經（(Vc6)_烷基取代； R3，R4及R6各自分別為氫、鹵素、（Ci_c6)_烷基或r(Ci_c士 烷氧基； R5為 N〇2、CN、C(0)R9、s_(Ci-c6)·烧基、s〇2Rl0 或為 NRllRl2 ； R1R8各自為氫、（CH2)n-(C3-C6)_環烷基或（c「c士烧 基，或與鍵結其上之N原子共同形成雜環烷基環，視需要除 了 N原子之外另含有一自N、S或〇組成之群中選出之雜原 子； ’、 R9為經基、（Ci-C6)_烷基、（C3_C6)-環烷基、（CVC6)烷氧 基或NR7R8 ;
Rl〇為烷基 ' (CH2)n_(C3-C6)-環烷基或NR7R8 ; R及R 2各自分別為氫、c(〇HCi-D_烷基、s〇2_(c广C6> 烷基，或與N-原子共同形成5-成員之雜環芳基基團，視需 要除了 N原子之外可含有一、二或三値另外的氮原子，且其 中該雜芳基基團可視需要經氫、（Ci_c6)_烷基或 (CH2)n(C3_C6)-環烧基取代； η為〇，1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽，但是不包括 1 - [5 -(胺基磺醯基）-2-(4-嗎福啉）苄醯基]-4_苯基-哌畊、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-嗎福啉）-5-硝基苄醯基]-哌畊、 1-[2-(4-嗎福琳）_5_硝基苄醢基]_4_[2_硝基_4-(三氟曱基） 苯基]-旅p井、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[5-硝基-2_(1-α比咯啶基）苄醯基卜哌 94903.doc 1295287 畊、 l_[2-[4-(2-羥基乙基）-1 •哌畊基卜5-硝基苄醯基]-4-(4-甲 氧基苯基）-旅畊、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[5-硝基-2·(ΐ-哌啶基）苄醯 基]_旅ρ井、 1_[2_氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[5-硝基_2-(1_吼咯啶基）苄 醯基]-11 底17井、 1_[2_氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4_甲基哌啶基）_5_硝 基节S藍基]-旅u井、 1_[2_氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4_[2-(4•甲基4·哌啼基硝 基苄醯基]-哌畊、 1-[2-敦-4-(1_氧丙基）苯基]_4_[2_(4_嗎福琳）_5“肖基苄醯 基]•派p井、 1-[5_[[甲基（苯基甲基）胺基]石夤醯基]1(4_嗎福啉）节酿 基]-4-(4-琐基苯基）-旅喷及 1-(4-乙酿基-2-氟苯基）-4-(2-(4-嗎福朴5_硝基节醯基卜 σ底口井0 化合物Η5·(胺基磺醯基）_2_(4_嗎福啉）节醯基]-苯美 ^井已特別描述於US 4,244,871中，其可使路㈣失去^ 性，其他上述之化合物為市售可購得之產物。 【先前技術】 本發明係關於通式I之化合物、含有彼等之醫藥組合物及 彼等於治療神經性及神經精神性疾病之用途。人 、 7 思外的 ^現式I化合物為良好的甘胺酸轉運子1(GlyT_U抑制南丨，且 94903.doc 1295287 對甘胺酸轉運子2(GlyT-2)抑制劑具良好的選擇性。 精神***症為一種漸進及破壞性神經性疾病，其特徵為 情節性正性症狀例如妄想、幻覺、思考障礙和精神病狀， 及持續性負性症狀例如冷漠、注意力障礙及社交退縮，及 認知損害（Lewis DA 及 Lieberman JA，Neuron，28:325-33, 2000)。幾十年來研究重點係放在與多巴胺系統阻斷有關所 導致之治療干預之「多巴胺過度活動」的假設上。 (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001 ; Nakazato A及 Okuyama S，等人，Exp· Opin. Ther. Patents，10(1): 75-98, 2000)。該藥理學方法無 法說明該等最佳預後功能結果之正性及負性症狀。（Shanna T·，Br.J· Psychiatry，174(suppl. 28): 44-51，1999)。 在1960年代中期提出一種以由非競爭性NMDA受體拮抗 劑如苯環己咬（phencyclidine)(PCP)及相關試劑（K他命 (ketamine))等化合物引起的麩胺酸系統阻斷所導致的擬精 神病作用為基礎之補充模型。有利的，在健康的自願者身 上，PCP引發的擬精神病作用併發了正性及負性症狀以及認 知功能障礙，因此與病人的精神***症非常相像（JaviU DC 等人，Biol· Psychiatry，45: 668-679, 1999)。再者，表現低 量NMDAR1亞單位之基因轉殖小鼠表現出的行為異常與在 藥理性引發之精神***症模型中所觀察到的相同，支持了 較低的NMDA受體活性導致類精神***症行為之模型 (Mohn AR等人，Cell，98: 427-236, 1999)。 麩胺酸神經傳遞，特別是NMDA受體活性，在突觸可塑 94903.doc 1295287 性、學習及記憶上扮演一個重要角色，例如NMDA受體似 乎是作為一個進入突觸可塑性及記憶形成之梯度閥值的開 關（Wiley，NY; Bliss TV及 Collingridge GL，Nature，361: 31-39，1993)。表現低量NMDA NR2B亞單位之基因轉殖小 鼠具有高的突觸可塑性及較佳的學習及記憶力（Tang JP等 人，Natur，401-63-69, 1999)。 因此，若麩胺酸不足與精神***症之病理生理學有關， 則增加麩胺酸傳遞，特別是經由NMDA受體活化作用，預 期將可產生抗精神病及認知增加之效果。 胺基酸甘胺酸已知其在CNS中至少有二種重要功能。其 係作為一抑制性胺基酸與馬錢子素（strychnine)敏感之甘胺 酸受體結合，並亦可影響興奮性活動，與麩胺酸作為N-甲 基-D-天門冬胺酸（NMDA)受體功能之必須的共促進劑。當 麩胺酸以活性依賴方式從突觸末端釋放出時，甘胺酸顯然 的以多於常量存在，且似乎可調節/控制其對麵胺酸回應之 受體。 其中一種最有效的控制神經傳遞質之突觸濃度為影響其 在突觸的再吸收。藉由從胞外腔移除神經傳遞質，神經傳 遞質轉運子可控制其在胞外的存活時間，且因而調節突觸 傳遞之幅度大小（Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm. Sci·，23(8): 367-373, 2002)。 形成神經傳遞質轉運子之部分鈉及氣家族之甘胺酸轉運 子，在突觸後甘胺酸作用之終止上，及藉由將甘胺酸再吸 收至突觸前神經末端及周圍微細膠體突起以維持低的胞外 94903.doc -10- 1295287 甘胺酸濃度上，扮演一個重要角色。 已從哺乳動物腦中複製兩種甘胺酸轉運子基因（GlyT-l 及GlyT-2)，其可使二種轉運子約有50%胺基酸序列同源 性。由選擇的接合及使用選擇的啟動子產生四種GlyT-Ι同 形異構物（la，lb，lc及Id)。其中只有二種在嚅齒類腦中有 發現（GlyT-la及GlyT-lb)。GlyT-2亦存有某種程度的異質 性。兩種GlyT-2同形異構物（2a及2b)已從嚅齒類腦中辨識 出。GlyT-Ι已知係存在CNS及週邊組織中，然而GlyT-2對 CNS具專一性。GlyT-Ι具有一主要的膠體分布，且不僅在 馬錢子素（strychnine)敏感之甘胺酸受體對應區域有發現， 在其以外的區域亦有發現，且該區域已設定與NMDA受體 功能有關（Lopez-Corcuera B 等人，Mol. Mem. Biol·，18: 13-20, 2001)。因此，一增加NMDA受體活性之方法係藉由 抑制GlyT-Ι轉運子提升在突觸NMDA受體當區微環境中甘 胺酸的濃度（Bergereon R·等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 95: 15730-15734，1998; Chen L·等人，J. Neurophysiol·， 89(2): 691-703, 2003) 〇 甘胺酸轉運子抑制劑適合用於治療神經性及神經精神性 疾病。與該疾病症狀相關的主要有精神病、精神***症 (Armer RE及 Miller DJ，Exp. Opin· Ther· Patents，11(4): 563-572，2001)、精神感情性異常例如重憂鬱症、與精神 失常有關之情感異常例如急性躁狂症或憂鬱症、與雙極性 異常及情感異常有關、與精神***症有關（Pralong ET等 人，Prog. Neurobiol.，67: 173-202，2002)、自閉症 94903.doc -11 - 1295287 (Carlsson ML，J. Neural Trans·，105: 525-535, 1998)、認知 J± P早礙例如失智症（包括與年齡有關的失智症及阿茲海默 型老年癡呆症）、哺乳動物（包括人類）記憶障礙、注意力缺 乏症及疼痛（Armer仙及MiUer DJ，Εχρ_ 〇咖Tha ㈣s， 11(4): 563-572, 2001)。 因此，經由GlyT-1抑制作用增加]^]^1£)八受體之活性可產 生^療精神病、精神***症、失智症及其他認知過程受損 之疾病（例如注意力缺乏症或阿茲海默症）之藥劑。 【發明内容】 本發明之目的為式I化合物本身、式Z化合物及其醫藥上 可接受之鹽類用於製造供經由⑴汀」抑制作用治療與 NMDA受體活性相關疾病之醫藥品之用途、彼等之製造、 以根據本發明及其產物為基礎之醫藥品，以及式〗化合物用 於控制或預防例如精神病、記憶及學習功能失常、精神分 4症、失智症及其他認知過程損傷之疾病（例如注意力缺乏 症或阿么海默症）等疾病之用途。 【實施方式】 使用本發明化合物較佳的係用於精神***症、認知損傷 及阿茲海默症。 再者，本發明包括所有外消旋混合物及其所有對應之對 掌異構物及/或光學異構物。 如用於本文之術語「烷基」係指一含有丨至6個碳原子之 飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似物。較佳的 94903.doc -12- 1295287 烧基基團係具有1 -4個碳原子之基團。 術語「烯基」係指含有2至6個碳原子之不飽和直鏈或支 鏈基團。較佳的烯基基團為烯丙基。 術語「鹵素」係指氯、碘、氟及溴。 術浯「芳基」係指由一或多個并環組成之單價環狀芳香 基’且該开環中至少有—環為天然芳香系環，例如苯基 或萘基。 ，語「含有―、二或三個氮原子之6-成員雜芳基」係指 -早價芳香碳環基，例如㈣基、。b井基、射基、塔啡 基或三畊基。 術語「視需要除了 N原子之外含有一 _ 一或二個另外的氮 原子之5-成員雜芳基基團係指一 千1貝方香碳環基，例如 11比17各基、2,5-二氫-η比洛_丨_基、咪σ坐基 土丞、《比唑基、***基、 四嗤基。 術語「雜環烧基」係指非芳香烴基，例如 環丁烧基―)、四氮咬喃基、四氣。比喃基、氣呼基、 巧二基、錢基、m、嗎福琳基㈣嗎福琳基。 術语「醫藥上可接受之酸加成鹽」 酸（例如鹽酸、硝酸、硫酸、填酸 $機或有機 酸、馬來酸、酸酸、破,酸、酒石竣=酸、延胡索 ^ τ石買酸、對甲裟於 酉文及其類似物）之鹽類。 較佳的式I化合物為式j_ i之化合物 94903.doc -13- 1295287
R3 R4 其中 R’為經基、鹵素、N02、CN、烷基、經鹵素取代 之（ci_C6)-烷基、（Cl_C6)_烷氧基、經鹵素取代之（Ci_C6)_烷 氧基、NR7R8、c(〇)R9或 S02R10 ; m為〇，1，2或 3 ; R1為氫或（CVC6)-烷基； R及R2各自分別為氫、（CR2)n·羥基（且r為氫或Ci_C6)_烷 基）’或為（cvc：6)-烷基，(cvc6)_烯基、經鹵素取代之（Cl_c6)_ 烧基、（CH2)n_(C3_C6)_環烷基乂CH2)n•雜環烷基、 (CH2)n-〇-(Cl_C6)_ 烷基或（CH丄芳基； R，R及R6各自分別為氫、齒素、烷基或（Ci_C6)_ 烷氧基； R5為 no2、CN、c⑼r9、s (Ci C6)烧基、s〇2Rl0或 nrur12 ; R及R各自分別為氳、（CH2)n_(C3_c士環烷基或 烷基，或與鍵結其上的]^原子形成一雜環烷基環，且該雜環 烷基娘視需要除了 N原子外另含有一自N、s*〇組成之 選出之雜原子； R 為虱、（CVC6)_烷基、（C3_c6)_環烷基、（Ci-c6)_烷 或 NRV ; ^ 94903.doc -14- 1295287 R 為（cvc6)_ 烧基、（CH2)n_(C3_C6)_ 環烧基或 NR7R8 ; R11 及R12各自分別為氫、（:(0)_(Ci_C6)_烧基、s〇2_(CVc士 烷基’或與N原子共同形成一視需要除了 ^^原子外含有一、 一或二個氮原子之5-成員雜芳基，且其中雜芳基基團視需 要可經_素、（CVC6)-烷基或（CH2)n(C3-C6)-環烷基取代； η為0、1或2 ; 及其醫藥上可接式之酸加成鹽。 下列為較佳的式Ι·1化合物·· 1-(4-{4-[2-(環丙基甲基-胺基）-5-硝基-苄醯基]-哝4-1-基} - 3-氣-苯基）·乙嗣， 1-{4_[4-(2-環己基胺基-5-石肖基-节醯基）-派_-1-基]-3-氟-苯基卜乙酮， 1-{4_[4-(2-二乙基胺基-5-瑣基-节醯基）辰基]-3 -氟-苯基卜乙酮， -鼠- 4-[4-(2 -異丁基胺基-5-石肖基-节酿基）_痕π井-1-基]-苯基卜乙酮， 1-{4_[4-(2-環丁基胺基-5-石肖基-节醢基）-旅^7井-1-基]-3-氟-本基卜乙鋼， 1-{4-[4-(2-環丁基胺基-5-硝基-节g藍基）-σ辰ρ井基]-3-氣- 苯基} •乙_， ^{‘[‘^-環戊基胺基乃-硝基-苄醯基卜哌呼-丨-基^一-氟-苯基卜乙酮或 1_(4-{4-[2·(稀丙基-甲基-胺基）_5_石肖基-节醯基]-略。井-I-基卜3-氟·苯基）_乙酮。 94903.doc -15- 1295287 另外較佳的為式1-2之化合物
其中 R’為經基，_素，N〇2、CN、（CA)-烧基、、經函素取代 (1 6)燒基、（Ci-C6)-炫氧基、經鹵素取代之（cle>c6)-烧 氧基、nr7r8、C(0)R9或S02R10 ; m為 Ο、1、2 或 3 ; g氫或（CVC6)_烷基； Ν’ 為一雜環烷基環，視需要除了 Ν原子外另含有一自 N S或〇組成之群㈣出之雜原+，該環可為未經取代或 經（CHI經基、（CK6)·烷基、（Ci_c士烷氧基、 基取代，或與N原子共同形成一視需要 除了 N原子另含有一、二或三個氮原子之5_成員雜芳基基 團，$且=中該雜芳基基團視需要可經（(VC 士烷基取代； R R及R各自分別為氯、卣素、+烧基或（Ci_C6> 烷氧基； R5 為 N〇2、CN、c(〇)r9、s_(Ci 从烧基、s〇2Rl〇 或為 NRnR12 ； R7及以自分別為氫、（CH2)n_(C3_C6)·環烧基或（Ci-C6)_ 院基，或與鍵結其_LN原子共同形成—雜環炫基環，且該雜 94903.doc •16- 1295287 環院基環，視需要除 群中選出之雜原子；原子外另3有—自N、w〇組成之 基或 m (Ci_c6)·炫基、（C3_C6)姻基、（c「c6)-貌氧
Rl4((^c6)-貌基、（CH2V(C3_C士環院基或nr7r8 ; 一及R各自分別為氫、C(0)-(CVC6)-烧基、s〇r(Ci_c6)_ 烷基或與N原子共同形成一視需要除了 ]^原子另含有一、 二或三個氮原子之5_成員雜芳基基團，且其中該雜芳基基 團視需要可經自素、（Cl_c0)_烷基或（CH2)n(C3_c士環烷基取 代； η為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 下列為較佳的式1-2化合物： 1-{4-[4-(2-嗎福琳-4-基-5-琐基-苄醯基）-痕呼_1_基卜t氣_ 本基}-乙綱、 1-{3 -氟-4-[4-(5•石肖基-2-ϋ比洛11 定-1-基-节酿基）辰啡 基l·苯基卜乙酮、 1-{3 -氟_4-[4-(5_硝基-2 -旅°定-1-基-节S盘基）-π底呼_1_芙] 苯基}-乙酮、 1-{4-[4-(2-氮咩-1-基-5-硝基-苄醯基）-哌畊_1-基]_3-象_ 苯基}-乙綱、 1-(3 -氟-4-{4-[2-(2·甲基-派°定-1-基）-5-硝基-苄酿基]_旅 畊-1-基}-苯基）_乙酮、 1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶_1_基）-5-硝基-苄醯基]_旅 94903.doc -17- 1295287 畊-ι-基}-苯基）-乙酮、 1-(3 -氣-4-{4-[2-(3 -甲基-旅17定-1 -基）-5-硝基-卞酿基]-派 畊-l-基}-苯基）-乙酮、 1-(3 -氣-4-{4-[2-(2-甲基-。比洛σ定-1 -基）_5-石肖基-节酿基]_ 旅呼- l-基}-苯基）-乙酮、 1-(4-{4-[2-(2,5_二氫比咯-1-基）_5_硝基-苄醯基]-哌畊-1-基}-3-氣·苯基）-乙綱、 1-{3 -氣- 4- [4·(5 -石肖基- 2-1¾嗎福琳-4-基-节酷基）-旅呼-1 _ 基]-苯基}_乙酮、 1-(3 -氣-4-{4-[2-(3-^l基-娘°定-1-基）-5 -石肖基-节酿基]-派 喷-1 -基}-苯基）-乙嗣、 1-{4-[4-(2 -鼠畔-1-基-5-曱石黃酿基-节酿基）-旅p井_ 1 -基]-3_ 氟-苯基}-乙酮、 1-{3-氟-4-[4-(5-曱磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苄醯基）-哌 畊-1-基]-苯基卜乙酮、 N-甲基-4-吼咯啶-1-基-3-[4-(4-三氟曱基-苯基）-哌畊-1- 黢基]-苯磺醯胺、 N-甲基-4-嗎福啉-4-基-3·[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1- 罗炭基]-苯續醯胺、 3_[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]甲基-4-。比咯 啶-1-基-苯磺醯胺、 1- (3-氟-4-{4-[2-(3-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-5-硝基-苄醯 基]-哌畊-l-基}-苯基）·乙酮、 2- [4-(2_嗎福琳-4-基-5-石肖基-节酿基）-略0井-1-基]-5_三氣 94903.doc -18 - 1295287 曱基-苯猜、 3 -氣- 4- [4-(5 -甲石黃酿基- 基-节酿基）-旅啡-1-基]_ 苯腈、 2- 氟-4-[4-(5-甲磺醯基-2-哌啶-1-基-苄醯基）-哌畊-1-基]- 苯腈、 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2-哌 σ定-1 _基-苯基）-甲闕、 [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌啡-1-基]-(5-甲磺醯基-2-哌 °定-1 -基-苯基）-甲酉同、 3- [4-(4-氰基-苯基）-哌畊-1-羰基]-N-甲基-4-吼咯啶-1-基- 苯磺醯胺、 3-[4-(4·氰基-2-氟-苯基）-痕呼-1·幾基]-N-甲基-々-。比洛唆-1 -基-苯續隨胺、 3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-羰基]甲基-4-处 洛σ定-1-基-苯續酸胺、 3-[4-(3-氟-4-三氟甲基·苯基）-哌畊-1-羰基]_Ν_曱基-4-。比 洛H定-1-基-苯績酸胺、 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]甲基-4-哌啶- 1 -基-苯確s篮胺、 3-[4-(4-氰基-苯基）-哌畊-1-羰基]-Ν-甲基-4-哌啶-1-基-苯 石黃酿胺、 3-[4-(4-氰基-2-氟-苯基）-哌啡-1-羰基]-Ν-甲基-4-哌啶-1- 基-苯績酿胺、 3-[4-(4 -氰基-3_敗-苯基）-旅ρ井_1_幾基]-Ν-曱基-4-派淀-1- 94903.doc -19- 1295287 基-苯續酸胺、 N-甲基-4·»呢 基]-苯續醯胺、 3-[4-(2-氟 _4_ 咬-1 -基-苯碍酉義 啶-1_基-3吖4-(4-三氟甲基_苯基）_哌畊-；1-羰 一氟甲基、苯基）-哌啡_；[，羰基]_N_甲基_4_哌 胺、 氟甲基-苯基）-哌畊-1_羰基]_N_甲基-4· 旅 啶-1_基-苯磺醯胺、 3-[4-(2-氟 _4_ =备 m 4 ^ -—甲基苯基）-哌畊-1-羰基]-N-曱基-4·嗎 細啉·4_基-苯磺醯胺或 福琳-4_基·笨如胺。基-苯基）十井小幾基]善甲基-4-嗎
3-[4_(3-氟，4_ =备 w 另外較佳的為牡3之化合物 其中 ^ (雜芳基）為含有一、二或三個氮原子之6_成員雜芳 土視舄要可經一或多個自羥基、鹵素、N〇2、CN、（CVC6)-烷基經_素取代之（CVCd-烷基、（CVC6)-烷氧基、經鹵 素取代之（cvc6)-烷氧基、nr7r8、c(o)R9或so2R1G組成之 群中選出之取代基取代；
Rl為氫或（CVC6)-烷基； R及尺2各自分別為氫、（CR2)n-羥基（且R為氫或（CVC6)-烧基）’或為（(ν(：6)-烷基、（c2-c6)-烯基、經鹵素取代之 94903.doc 1295287 (Ci-C6)-烷基、（CH2)n-(CVC6)-環烷基、（CH2)n_雜環烷基、 (CH2)n-0_(Cβ6)-烷基或（CH2)n-芳基或 R3、R4及R6各自分別為氫、鹵素、（Ci_C6)-烷基或 烷氧基； R5 為 N02、CN、C(0)R9、S-CCVC6)-烷基、S02R1()或為 NRnR12 ； R7及R8各自分別為氫、（CH2)n_(C3_C6)_環烷基或（CVc + 烧基’或與鍵結其上N原子共同形成一雜環烷基環，且讀雜 環炫基環視需要除了 N原子外另含有一自N、S或0組成之群 中選出之雜原子； R9為Μ基、（CVC6)·烷基、（(VC6)-環烷基、（CVC6)·燒氧 基或nr7r8; R10 為（CVC6)-烧基、（CH2)n_(CVC6：Mf烧基或 nr7r8 ; R11 及R12各自分別為氫、c(0)_(Ci_C6)_烧基、S(V(Ci_C6)_ 烧基’或與N原子共同形成一視需要除了 n原子另含有一、 二或三個氮原子之5_成員雜芳基基團，且其中該雜芳基基 團視需要可經_素、（CrC6)-烷基或（CH2)n(C3_C6)_環烷基取 代； η為0、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 另外較佳的為式1-4之化合物 94903.doc -21 - 1295287
hetaryl(雜芳基）為含有一、二或三個氮原子之6_成員雜芳 基，其視需要可經一或多個由羥基、鹵素、NOyCN^CVC^ 烧基、經鹵素取代之（Cl-C6)-烷基、（CVC6)-烷氧基、經_ 素取代之（CVC6)·烷氧基、NR7R8、C(0)R9或S02R1()組成之 群中選出之取代基取代；
R1為氫或（CVC6)-烷基； 為一雜環烷基環，視需要除了 N原子外另含有一自 N、S或〇組成之群中選出之雜原子，該環可為未經取代或 經（CH2)n•羥基、（C「C6)_ 烷基、（Ci_c6)_ 烷氧基、 基取代，或與]^原子共同形成一視需要 除了 N原子另含有一、二或三個氮原子 團’且其中該雜芳基基團視需要可經（C1 R R及R各自分別為氫、鹵素、（C广( 或三個氮原子之5-成員雜芳基基 烷氧基； R5 為 N02、CN、C(0)R9、S_(c 雜芳基基團視需要可經（Ci_c6)_烷基取代； 各自分別為氫、_素、（Ci_c6)_烷基或（Ci_c6)_ NRnR12 ； r7及r8各自分別為氫、（CH2)n_(c
環烷基環視需要除了 N原子外另 烷基、s〇2r10 或為 •(C3-C6)-環烷基或（cvca 办成一雜環烷基環，且該雜 可含有一自N、S或0組成之 94903.doc •22- 1295287 群中選出之雜原子； R9為羥基、（Cl_C6)，烷基、（C3_C6)-環烷基、（Cl-C6)-烷氧 基或NR7R8 ; R 為（cvc6)_烷基；（CH2)n_(C3_c士環烷基或NR7R8; 三個氮原子之5-成員雜芳基基團，且其中該雜 R"及R12各自分別為氫、c(〇HCi_C6)烧基、s〇2_(Ci〇 烷基，或與N原子共同形成一視需要除了 N原子另含有一、 團視需要可經_素、（CrCJ-烷基或（CH2)n(c3_c6) 代； 芳基基 環烷基取 η為0、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 下列為較佳的式1-4之化合物： 3-[4·(3-氟-4-三氟曱基-苯基）-哌畊-1-羰基]卞_甲烏 福琳-4-基-苯石黃醯胺 4馬 (2-嗎福琳_4_基-5-石肖基-苯基）-[4-(5-三敦甲爲 基）-哌畊-1_基]-曱酮 [4-(3-氯_5_三氟曱基比啶-2-基）-哌畊_1-基 4 -基-5 -琐基-苯基）》甲嗣 (2_嗎辐 •2_ 鹼腈 6-[4-(2-嗎福琳-4-基-5-硝基-节醯基）_σ辰唯爲]二 (nicotinonitrile) 硝基 [4-(3 -氯-吼°定-2_基）-旅_-1_基]-(2-嗎福琳| 苯基）-甲酮 (2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苯基）-[4-(4-三默甲烏 基）-旅呼-1-基]-甲嗣 94903.doc -23- 1295287 (2-嗎福啉_4_基-5-硝基-苯基）-[4-(6-三氟曱基-。比啶-2-基）-哌畊-1-基]-曱酮 [4-(5-溴-嘧啶-2-基）-哌畊-1-基]-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苯基）-甲酮 [4-(6 -氣-5-二氣甲基比°定_2-基）-旅1(7井-1-基]-(2_嗎福琳_ 4 -基· 5 -頌基-苯基）-甲嗣 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基）-哌畊-1-基]-甲酮 (5-曱磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4 -基）-旅1:7井-1 -基]-甲明
(5-曱磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2 -基）-娘p井_ 1 -基]-甲顏I 6-[4-(5 -甲績酿基-2-嗎福琳_4_基-节3蓉基）-旅哨*-1-基]-於 鹼腈 (5 -甲石黃酸基-2-嗎福琳-4 -基-苯基）-[4-(5•三氣甲基-°比〇定_ 2 -基）-旅1^井-1 -基]-甲嗣 [4-(3-氯-5-三氟甲基-吼啶-2_基）_哌畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-甲酮 [4-(5•亂- atb^-2_基）·旅啡-1-基]-(5 -甲績S盘基-2-嗎福琳_ 4-基-苯基）-甲酮 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-。比啶- 3 -基）-旅哨·_1-基]-甲晒 [4-(3-氟-5_三氟甲基比啶-2-基）·哌畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2 -嗎福琳-4 -基_苯基）-甲銅 94903.doc -24- 1295287 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉_4_基·苯基）-[4-(6_甲基_吡啶_3_ 基）-哌啩-1-基]-甲酮 (5-甲磺醯基-2_嗎福啉_4_基_苯基H4-(5-曱基-吡啶_2一 基）_哌畊-1-基]-甲酮 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉_4_基-苯基兴[4气仁三氟甲基_〇比啶· 2-基）-哌啩_1_基]-甲_ (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4_基_苯基）-[4·(6_三氟甲基_。比啶· 2 -基）·旅呼-1-基]-甲綱 (5-甲石頁醯基-2-嗎福啉_4_基-笨基）_[4_(2_三氟曱基-嘧啶_ 5 -基）-派啡_1_基]-甲嗣 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基>[4兴6_三氟甲基_噠畊-3_基）_哌畊-1-基]-曱酮 [4-(4-二甲基胺基_[1，3,5]三啩-2_基>哌畊甲磺 酉藍基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-曱_或 (5-曱磺醯基-2-嗎福啉-4_基-苯基）_(5,·三氟甲基_2,3,5,6_ 四氫-[1，2’]二。比畊基_4·基）_曱酮。 本發明之一實施例為下式之化合物
其中 七為未經取代或經取代之芳基，或含有一、二或三個氮 原子之6-成員雜芳基，且其中該芳基及雜芳基可經一或多 個自經基、_素、N〇2、CN、（(：ι{6)_烧基、、經齒素取代之 94903.doc -25 - 1295287 (ca)-烧基、（Cl-C6)·烧氧基、經❹取代之（c心)_烧氧 HR8'e(Q)R94SQ2R^成之群中選出之取代基取代； R1為氫或（cvg)·烷基； R及R2各自分別為氫、羥基、(Ci_c6)_烷基、(a·⑺_烯 基、經i素取代之（c2_c:6)道基、（c3_C6)_環烧基、雜環烧 基、（cvc6)-烧基-(C3-C6)-環燒基、（(：1<6)-烧基雜環烧基、 (CrCA烧基-(：(〇Ηι9、（(：1<士烧基 _CN、（C2_C士貌基一 0七13、（C2-C6)_烷基-NW、芳基或含有一、二或三個氮 原子之6_成員雜芳基、(Cl_C6)·烷基_芳基，或含有一、二或 三個自氧、硫或氮組成之群中選出之雜原子之（Ci_c6)_烷基_5 或成員之雜芳基，其中該芳基、雜環烷基及雜芳基為未 經取代或經一或多個自羥基、鹵素、（Ci-C6)_烷基或（Ci_C6)_ 烷氧基組成之群中選出之取代基取代，或R2&Rr與鍵結其 上N原子共同形成一雜環烷基環，其視需要除了 ]^原子外另 可含有一由N、S或0組成之群中選出之雜原子，其中該環 為未經取代或經羥基、（Cl_C6)_烷基、（CrC+烷氧基、 (CrC6)-烷基-0-R13取代，或與N原子共同形成一視需要除 了 N原子外另含有一、二或三個氮原子之5_成員雜芳基基 團’且其中該雜芳基基團視需要可經鹵素、（Ci-C6>烷基、 經鹵素取代之（Ci-C6)·烧基或（C3-C6)-環烧基取代； R3，R4及R6各自分別為氫、羥基、_素、CN、（CVC6)-烷基、（CVQ)·烷氧基或NR7R8 ; R5 為 N02、CN、C(0)R9、S^CkCJ-烧基、S02R10 或為 NRllR12 ； 94903.doc -26- 1295287 RW各自分別為氫、（CA)-烧基-(C3-c6)-環燒義、 (CVC6)-烷基或（CVC6)-環烷基，或與鍵結其上1^原子共7 / 成一雜環烷基環，其視需要除原子人 /、同形 .乃j s有一自ν、 S或0組成之群中選出之雜原子； R9為羥基、（CVC6)·烷基、（(^弋士環烷基、^ 基或 NR7R8 ; R10 為（CrD-烷基、（(：3_(：6)_環烷基、（Ci_c士烷基 _ (c3-c6)-環烷基或nr7r8 ; & R11及R12各自分別為氫、CCOHCVCe)-烧基、so^CfC^ 烷基，或與N原子共同形成一視需要除了 N原子外另含有 一、二或三個氮原子之5-成員雜芳基基團，且其中該雜芳 基基團視需要可經鹵素、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之 (Ci-C6)-烧基或（C3-C6)-環烧基取代； R13為氫、（CrCO-烷基或（C3_C6)-環烷基； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽，但不包括下列化合物： 1-[5-(胺基磺醯基）-2-(4-嗎福啉基）苄醯基卜‘苯基_哌畊、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-嗎福啉基）_5_硝基苄醯基]-哌 畊、 1-[2-(4-嗎福琳基）-5-頌基苄酸基]_4-[2-硝基-4-(三氟甲 基）苯基]-旅p井、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[5-硝基-2-(1比洛σ定基）苄醯基]_σ底 畊、 1_[2-[4-(2-羥基乙基）-1-哌畊基]_5·硝基苄醯基]-4-(4-甲 氧基苯基）-哌畊、 94903.doc •27· 1295287 1-[2-氟-4-(l_氧丙基）苯基]-4-[5-石肖基-2-(1-略唆基）苄酿 基]-哌畊、 1-[2_氟_4_(1_氧丙基）苯基]_4-[5_硝基_2_(1_吼咯啶基）节 酸基]-旅畊、 1-[2-氟_4_(1-氧丙基）苯基]_4_[2_(4-曱基_丨_哌啶基）_5_硝 基苄醯基]-哌畊、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]_4-[2·(4-甲基_1-哌畔基）_5_硝 基苄醯基]-派ρ井、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]_4-[2-(4-嗎福啉基）-5-硝基苄 醯基]-旅p井、 1-[5-[[甲基（苯基甲基）胺基]磺醯基]-2_(‘嗎福啉基）苄醯 基]-4-(4-硝基苯基）_派p井及 1 _(4_乙醯基-2-氟苯基）-4_[2_(4_嗎福啉基>5_硝基苄醯 基]-派畊。 本發明之一實施例為式“之化合物 R2. R2
其中
Ar為未取代或經取代之苯基，或含有—或二個氮原子之 6-成員雜芳基，且其中該苯基及雜芳基基團視需要可經一 或多個由齒素、N〇2、CN、(Ci_c6)_烷基、經函素取代之 (Cl 基（Cl_C6)·烷氧基、經_素取代之（CVC6)-烷氧 基NRR c(〇)R^s〇2Rio組成之群中選出之取代基取代； 94903.doc -28- 1295287 R1為氫或（cvc6)_烷基； R及R2各自分別為氫、羥基、（Ci_C6)_烧基、（心⑸-稀 基、（cvci環烷基、雜環烷基、（Ci-c士烷基_(C3_C6)•環烷 基、（CVC6)-烷基·芳基、（C2_C6)_烷基…-Rl3，或反2及以2，與 鍵結其上N原子共同形成一雜環烷基環，其視需要除了^^原 子外另可含有一由N、S或0組成之群中選出之雜原子，其 中該環為未取代或經羥基、（cvca烷基、（Ci_C6)_烷氧基、 (CpC6)-烷基_〇-Ri3取代，或與N原子共同形成一視需要除 了 N原子外另含有一或二個氮原子之5_成員雜芳基基團； R5 為 N02、CN、C(0)R9、S-(Cl-C6)-烷基、S〇2Rm 或為 NRuRi2 ; R及R8各自分別為氫、（C^C：6)-烷基-(c3_c6)·環烷基、 (C1-C6)-烷基，或與鍵結其上之N原子共同形成一雜環烷基 環’其視需要除了 N原子外另可含有一由氧組成之群中選出 之雜原子； R9為（CVC6)-烷基、（Ci-cj-烷氧基或nr7r8 ; R1G為（CVC6)-烷基、（CVC6)-烷基-(c3-c6)_環烷基或 NR7R8 ; R11及R12各自分別為烷基，或與N原子共同 形成一除了 N原子外另含有一、二或三個氮原子之5-成員雜 芳基基團； R13為氫或（(VC6)-烷基； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽，但不包括下列化合物： 胺基磧醯基）-2-(4-嗎福啉基）苄醯基]-4-苯基-哌畊、 94903.doc -29- 1295287 1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-嗎福啉基）-5-硝基苄醯基]-哌 畊、 1·[2-(4-嗎福啉基）-5-硝基苄醯基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲 基）苯基]-旅p井、 1-(4-曱氧基苯基）-4-[5-硝基-2-(1-°比咯啶基）苄醯基]-哌 畊、 1_[2-[4-(2-羥基乙基哌畊基]_5_硝基苄醯基]-4-(4-甲 氧基苯基）-σ辰p井、 1_[2_氟-4_(1-氧丙基）苯基卜4-[5 -石肖基_2-(1-旅π定基）节酿 基]-旅畊、 1_[2_氟·4-(1_氧丙基）苯基]_4-[5-硝基_2-(1-哺咯啶基）苄 醯基]-哌畊、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4-甲基-1·哌啶基）-5-硝 基苄醯基]-旅呼、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌畊基）-5-硝 基节酿基]-派呼、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4-嗎福啉基）-5-硝基苄 醯基]-哌畊、 1-[5-[[甲基（苯基甲基）胺基]磺醯基]-2-(4-嗎福啉基）苄醯 基]-4-(4-硝基苯基）_哌畊及 1-(4-乙酿基-2-氣苯基）-4-[2-(4-嗎福琳基）硝基酿 基]-派17井。 另一實施例為該等式la之化合物，其中 94903.doc -30- 1295287
R2. R2
Ar為未取代或經取代之苯基、σ比唆基或喊咬基，視需要 可經一或二個由N02、CN、甲基、CF3、甲氧基、〇CFs、 nh2、c(o)ch3、C(0)0CH3、c(o)och2ch3、so2nh2 或 S〇2CH3組成之群中選出之取代基取代； R1為氫或甲基； R2及R2各自分別為氫、羥基、（Ci-C6)_烷基、-CH2CH==CH2、 -CH2CH2〇H、CH(CH3)CH2〇H、環丙基、環戊基、環己基、 四氫吡喃基、-CH2·環丙基、（CH2)2OCH3、苄基或R2及R2, 與鍵結其上之N原子共同形成一由嗎福啉基、噻嗎福啉基、 氮σ旦基、η比洛啶基、哌啶基或氮咩基組成之群中選出之雜 環烧基環，其中該環為未取代或經經基、甲基、甲氧基、 乙氧基、CH2〇H取代，或與Ν原子共同形成一自咪唑基、三 σ坐基或二氫η比咯基組成之群中選出之5-成員雜芳基環； R5為 N02、CN、-C(0)NH2、-C(0)NHCH3、-C(0)N(CH3)2、 -C(0)CH3、-SCH3、-SOHCVC^)-烷基、-SOrNH-CCi-D- 烧基、-S02-N-[(CVC6)·烷基]2、-S02NH2、-NHS02CH3、 -so2_nhch2•環烷基、_s〇2_CHr環烷基、_s〇2-吡咯啶 基、-scv嗎福啶（morpholidin)_卜基、咪唑基或四唑基； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽，但不包括下列化合物： 1-[5-(胺基磺醯基>2-(4-嗎福啉基）苄醯基]-4-苯基-哌畊、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[2-(4-嗎福啉基）-5-硝基苄醯基]-哌 94903.doc •31 - 1295287 畊、 1-[2-(4·嗎福啉基）-5-硝基苄醯基]_4-[2_硝基_4_(三氟甲 基）苯基]-哌畊、 1-[2_[4-(2-經基乙基）小娘畊基]_5_確基苄醯基卜心(心甲 氧基苯基）-哌畊及 1- (4-乙醯基-2-氟苯基）_4_[2_(4•嗎福啉基）_5_硝基苄醯 基]-派畔。 又另一實施例之化合物為其中…及^，與鍵結其上之N原 子共同形成一嗎福啉環，例如下列化合物： ^[4-(2-嗎福琳-4-基_5_確基·节酸基）“底呼小基]n 苯基}_乙酮、 Ν-曱基-4-嗎福啉-4-基-3-[4-(4- = ϋ审装—甘、 L V 一氣甲基-本基 羰基]-苯磺醯胺或
2- [4-(2_嗎福K基·5m基1_5_三I 甲基-苯腈。 另-實施例之化合物為其tR\R2.與鍵結其上之N原子 共同形成-㈣咬.或2,5_二料咬環，其視需要可經甲基 或CH2〇H取代，例如下列化合物： 1-{3-氟-4_[4-(5-硝基 _2 ^各 ‘犯谷疋_1_基_苄醯基）_哌畊 基]-苯基卜乙酮、 1-(3-氟-4_{4-[2-(2,甲基 咬一 土比各疋_“基）-5-硝基-苄醯基]- 哌畊-1-基卜苯基）-乙顚j、 1-(4-{4-[2-(2,5-二氫 _σ比吸 _ 】-其 土）-5-石肖基-节醯基]-派喷_ 1 _ 基卜3_氟-苯基）-乙_、 94903.doc -32- 1295287 -氟_4-[4-(5-曱石黃酿基-2-吼洛唆-1-基-苄醯基）_派 基]·苯基卜乙酮、 N-甲基_4_吡咯啶_1_基_3_[4_(‘三氟甲基_苯基>哌畊-；u 幾基l·苯磺醯胺、 3_[4-(4_乙醯基-2-氟-苯基）_哌畊小羰基]_N•甲基_4“比咯 °定_1_基-苯磺醯胺或 1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羥基甲基_。比咯啶_i-基）_5_硝基_苄醯 基]-哌啡-l-基}-苯基）_乙酮。 又’其他實施例之化合物為其中R2及R2.與鍵結其上1^原 子共同形成一個旅唆環，其視需要可經甲基或羥基取代， 例如下列化合物： Η3ϋ[4-(5_硝基_2哌啶_1_基_节醯基）-派基]-笨基卜乙酮、 1_(3_氟-4-{4-[2-(2-甲基·哌啶_i_基）硝基胃苄醯基]_哌 基卜苯基）_乙酮、 1-(3-鼠-4-{4-[2-(4-甲基-派0定 -1-基）-5-确基-节酿基]-旅 口井-1-基卜苯基）_乙闺、1-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-派。定 -1-基）_5_石肖基-节酿基]-旅 井- l-基}•本基）-乙嗣或 1-(3-氟-4-{4-[2-(3•羥基_哌啶 -1-基）-5-硝基-苄醯基]-哌 畊-1-基卜苯基）-乙酮。 本發明一實施例之：
1-{4-[4_(2-氮咩-1-基-5-硝基 如下列化合物： -苄醯基）-哌畊-1-基]-3 -氟_ 94903.doc -33- 1295287 苯基}-乙S同或 1-{4-[4-(2-氮咩-1-基_5_甲石黃醯基 敗-苯基}-乙酮。 及R2與鍵結其上Ν原子共 ’例如下列化合物： 琳-4-基-苄酸基）_旅p井_ι_ 本發明之其他化合物為其中R 同形成一個嗟嗎福琳環之化合物 1-{3_氟_4·[4-(5-硝’基-2-嗟嗎福 基]-苯基}•乙酮。 本發明另-實施例之其他化合物為其中r^r2，為cH2_環 烷基或環烷基之化合物，例如下列化合物· 1-(4-{4-[2-(環丙基甲基-胺基）_5_磺基_节醯基] 基}-3-氟-苯基）-乙嗣、 1 {4_[4-(2-ί衣己基胺基j确基-节醯基）“辰♦卜基卜 苯基}-乙銅、 1 {4 [4-(2-¼ 丁基胺基硝基-苄醯基）_哌畊_丨_基]_3_氟_ 苯基卜乙酮或 1 {4 [4-(2-%戊基胺基-5-硝基_苄醯基）_哌畊_ι_基]_3_氟_ 苯基} "乙鋼。 本發明一實施例之另外化合物為R2或R2,其中一個為 (q c6)烷基另—個為氫，或尺2或以2’兩個皆為士烷基 之化合物，例如下列化合物： {氟* [‘(2-異丙基胺基石肖基-苄酸基）_派哨_基]_ 苯基}-乙綱、 {氣 [4(2"*異丁基胺基-5-石肖基-节酿基）-。底讲-1-基]-苯基}-乙綱、 94903.doc -34- 1295287 1-{3_鼠_4_[4·(2 -第二_丁基胺基-5-石肖基_节醯基）_痕啡_ι_ 基]•本基}-乙綱或 1-{4-[4-(2_二乙基胺基_5_硝基-节醯基）_0辰_小基卜3_氟_ 苯基}_乙酮。 本發明之其他化合物為r24 R2’其中一個為（CrC6)_烯基 且另一個為（CrC6)-烷基之化合物，例如下列化合物： 1-(4-{4-[2-(烯丙基甲基·胺基）巧_石肖基-节驢基]“辰呼小 基卜3 -敦-苯基）_乙_。 式I化合物及其醫藥上可接受之鹽類可以本項技藝中已 知之方法來製備，例如下述之製程，該製程包括： a)將式II化合物
與式III化合物反應 形成式I化合物
III 其中Z為0H或鹵素 b)將式V化合物
94903.doc -35 - 1295287
Ο X
與式R2R2’NH之化合物反應 r2r2’nh 形成式I化合物
R3 R4
I 其中X為i素，且其他取代基如上述之定義， c)將式VII化合物
ArX 形成式I化合物
其中X為i素，且其他取代基如上述之定義， d)將式IA化合物 94903.doc -36- 1295287
與在Pd/C上之氫反應 形成式IB之化合物
IB 其中各取代基如上述之定義， e)將式IB化合物
與式R14AX化合物反應
R14AX 形成1C化合物
其中X為i素，A為—C(0)_或-S02-，R14為（CVC6)-烷基， 其他各取代基如上述之定義， f)將式IB化合物 94903.doc -37- 1295287
IB 與式R15C(OEt)3化合物反應 R15C(OEt)： 形成式ID化合物
n A〆 Ο N
ID 其中R15為氫、鹵素、（Ci-CJ-烷基、經鹵素取代之（Ci-CJ-烧基或（C3-C6)-環烧基，且其他各取代基如上述之定義， g)將式IE化合物 〇 RVR2
與鹼反應 形成式IF化合物
Ο fsT
IF 其中各取代基如上述之定義 h)將式IF化合物 94903.doc -38- 1295287
與式R7R8NH化合物反應 r7r8nh 形成式IG化合物
其中各取代基如上述之定義， i)將式X化合物
與式XI化合物反應
SnBu〇
XI
其中R為（CVC6)-烷基，R16為（CVC6)-烷基或（C3-C6)-環烷 94903.doc -39- 1295287 基，且其他各取代基如上述之定義， j)將式X化合物 ^ Rl ..R2
R0 R4
X 與式XII化合物反應 形成II化合物 Λ R、· R15，X-乂
XII ΑΓ
R3 R4
II ’、中X為CH或N且雜芳基環係自味唾“比唾或三嗤組成之群 中選出’R15為氫、_素、（Ci_C6)_烧基、經鹵素取代 烧 成鹽P 了將侍到的化合物轉變成醫藥上可接受之酸加 來= 化合物可根據製程a)至』）之變化或根據下列流程⑴ 備 起始物f (原料）可從市售購得或可根據已知之方法來製 94903.doc 1295287 流程1
ArX +
/Υ 1.偶合 2.視需要移除Υ
若Z: OH，則加入活性劑 即 CDI，TBTU X:鹵素
R， Υ:Η，保護基(亦即boc) Z:OH，鹵素(即：Cl)
通式I之化合物可藉由在活化劑如CDI(N，N-羰基二咪唑） 或TBTU(2-(1H_苯并***-1_基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁） 的存在下，將式II之哌畊與式III之化合物（Z: C1)或（Z: 0H) 反應來製備。 式III化合物（Z: C1)可由式III化合物（Z: 0H)在活性劑如 氯化亞砜（thionylchloride)的存在下來製備。而式III(Z: 0H) 之酸可藉由將式IV之酸及式R2R2’NH之胺基酸衍生物之混 合物加熱來製備。 式II之哌畊可藉由將對應的哌畊與ArX加熱來製備，或是 在鈀催化劑的存在下將N-保護之哌畊與ArX反應，接著將保 護基團裂解來製備。典型的保護基團為第三丁氧基羰基 94903.doc -41- 1295287 (Boc) ° 流程2
O X zVcR3
ο X 若Z:OH，則加入活性劑: 即 CDI 或 TBTU
r6V^r4
Ar
r5 IV X:鹵素 Ζ:ΟΗ，鹵素(即：Cl)
另外，式I化合物可藉由式V衍生物與對應的式r2r2.nh 胺之反應來製備。式V化合物可在活性劑如CDI(N_羰基二 味嗤）或TBTU(2-(m-苯并三嗅小基）_u，3,3_四甲基四氣棚 酸錁）的存在下，將式n魅物與式1¥化合物（z:⑶或與式 IV化合物（ζ: ΟΗ)反應來製備。 94903.doc -42- 1295287 流程3
X:鹵素 Y: H，保護基(即boc) Z: 0H，鹵素(即:Cl)
1- R2R2'NH 2- 去保護
製備。式VII化合物可藉由將式¥1之义保護衍生物與式 R R NH之胺反應，藉著將保護基裂解來製備。典型的保護 基團為第三丁氧基羰基（B〇c)。而式VI化合物可在活性劑如 CDI(N-幾基二咪唑）或TBTU(2-(1H_苯并***小基）_ 1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁）的存在下，藉由將式π旅啩與式 IV化合物（Z: C1)或與式IV化合物（ζ: 〇Η)反應來製備。 94903.doc 43- !295287 流程4
式1(3(八為_CO-)及ic(A為-S〇2_)化合物可在式Ri4AX化合 的存在下，分別藉由一對應的胺基衍生物之羰基化作 用或~酿化作用來製備。而式化化合物可藉由式IA之氫化 作用來製備。 #式ID之雜核化合物可在疊氮化鈉（⑽以以瓜azide)的存在下 曰將式16之化合物與經取代之式Ri5-C(〇Et)3鄰甲酸三乙 酯衍生物反應來製備。 94903.doc -44- 1295287 流程5
鹼 h2〇
/R 〇
IF 〇 RVR2
R4 R7 活性劑：
IG
即：CDI 或 TBTU R7R8NH 式IG之化合物可在活性劑如CDI(N-羰基二咪唑）或 TBTU(2_(1H-苯并***-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁）的 存在下，藉由式IF之酸衍生物與式R7R8NH之胺反應來製 備。式IF之化合物可在鹼如氫氧化鈉的存在下，將式IE化 合物水解來製備。 94903.doc • 45- 1295287 流程6
RVR2
R4 R5 為 Br Z為Cl RVR2
x
R1U：BU3 R
OR R:即··乙基 XI ----- 鉑催化劑 2-酸 或
Η 經取代之咪嗤、 叶匕嗤、三嗤 A：
R9K
X： C.N 式IH化合物可於史蒂勒（Stine)條件下，在鈀催化劑例如 二氯雙（三苯基膦）鈀（II)的存在下，將式χ之芳基_溴衍生物 與對應的式XI之乙細基錫烧（vinyl stannane)反應來製備。 式II化合物可在Cu催化劑例如cui的存在下，藉由式又化入 物與式XII化合物反應來製備。或父仆人4 m式x化合物可藉由將酸氣化 物III與式II之哌畊衍生物偶合來製備。 94903.doc -46 - 1295287 式i之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由與至少一化學計量 當量適合之驗例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、氨水及其類似物作用，將其轉變為對應的游離鹼。 式I化合物及其醫藥上可使用之加成鹽具有珍貴的藥理 學特性。特而言之，已發現本發明之化合物為良好的甘胺 酸轉運子（GlyT-Ι)抑制劑。 化合物係根據本文下述之試驗來分析。 溶液及物質 DMEM完全培養基：營養混合物F-12(Gibco Life-technologies) 、 胎 牛血清 （FBS) 5 %(Gibco life technologies) 、 青黴素（Penicillin)/鏈黴素（Streptomycin) 1 %(Gibco life technologies)、潮黴素（Hygromycin)0.6 mg/ml(Gibco life technologies)、麩胺酸 1 mM(Gibco life technologies) 吸收緩衝液（UB) : 150 mM NaCn、10 mM Hepes-Tris，pH 7.4、1 mM CaCl2、2.5 mM KC卜 2.5 mM MgS04、10 mM(+)D-葡萄糖。 以 mGlyTlb cDNA固定轉染之Flp-inTM-CH0 (Invitrogen Cat n° R758-07)細胞。 甘胺酸吸收抑制分析（mGlyT-lb) 第一天將以mGlyT-lb cDNA轉染之嗔乳動物細胞 (Flp-inTM_CHO)，以40,000細胞/每孔槽之密度接種於具有完 全F-12培養基無潮黴素的96-孔槽培養盤中。第二天，將培 養基抽出並以吸收緩衝液（UB)沖洗細胞二次。然後將細胞 以⑴無潛在競爭劑，（ii)10 mM無放射活性之甘胺酸，（iii) 94903.doc -47- 1295287 潛在抑制劑濃度，於22°C培養20分鐘。使用某一濃度範圍 之潛在抑制劑，以產生可用於計算導致50%效果之抑制劑 濃度之數據（例如IC5G，抑制50%甘胺酸吸收之競爭劑濃 度）。然後立刻加入含有[3H]-甘胺酸60 πΜ(11-16 Ci/mmol) 及25 μΜ無放射活性之甘胺酸。培養中緩和震盪培養盤，將 混合物吸出停止反應，及以冰UB沖洗（三次）。將細胞以閃 爍液（scintillation liquid)溶離震盪3小時，使用閃燦計數器 計算具放射活性之細胞數。 上表之化合物顯示其Ι(：5〇(μΜ)係為mGlyT_l < 0·02(μΜ)。 實例編號 Ι〇50(μΜ) 實例編號 Ι〇50(μΜ) 1 0.015 131 0.008 4 0.013 133 0.009 6 0.01 175 0.0097 11 0.015 176 0.02 16 0.012 186 0.015 18 0.0025 216 0.012 19 0.003 217 0.016 20 0.0021 219 0.017 21 0.0023 220 0.019 27 0.0012 233 0.016 28 0.0033 234 0.01 35 0.006 235 0.0065 36 0.014 236 0.004 37 0.007 245 0.018 38 0.008 246 0.011 41 0.014 247 0.014 42 0.0035 248 0.01 43 0.009 250 0.015 45 0.019 251 0.019 76 0.019 263 0.01 83 0.019 264 0.012 129 0.005 式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽類可作為醫 藥品之用，例如以醫藥製備物之形式。該醫藥製備物可口 94903.doc -48- 1295287 又樂’例如以錠劑、膜核、糖錢（drag㈣、硬式及 3明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液之形式。然而，亦 液投樂’例如㈣形式，非經腸投藥，例如注射溶 理式1化合物可與醫藥上惰性、無機或有機之載劑一起處 理，用於製造醫藥製備物。乳糖、玉米殿粉或其 '月石、硬脂酸或其鹽類及其類似物皆可作為例如錠劑、膜 =、糖衣錠及硬式明膠膠囊之_。適合做為軟式明膠 >囊之載劑有例如蔬菜油、蠕、脂質、半固態及㈣〇 :醇及其類似物。依照活性物f之性f，通f軟式明膠膠 不需要載劑。適合用於製造溶液及糖聚之載劑有例如 水、多元醇、甘油、蔬菜油及其類似物。適合做為拴劑之 載劑有例如天然或硬化之油脂、μ、脂質、半液態或液態 之多元醇及其類似物。 、再者，醫藥製備物可含有防腐劑、溶解劑、安定劑、濕 乳化劑、甜味劑、色素、調味劑、調節渗透壓之鹽 類、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其另亦可含有其他有治 療價值之基質。 ^ /〇 含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽類及治療上惰性 之載劑之醫藥品，亦為本發明之目的，如製造方法，其包 括將式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽、視需要一或 多種其他具有治療價值之基f與一或多種治療上惰性之載 劑共同置於製藥投藥劑型中。 根據本發明，最佳的徵狀包括中樞神經系統之疾病，例 94903.doc -49- 1295287 如治療或預防精神***症、認知損傷及阿兹海默症。 劑量可在廣泛的限制中變化，且當然在每種特定情況必 須依個人需要作調整。μ 口服投藥而言，成人之劑量約為 每天0.01 mg至約100〇 mg之通式〗化合物或對應量之其醫藥 上可接受之鹽類。每日劑量可以單一劑量或分開劑量投 予，且此外，當發現需要時亦可超出上限。 下列實例係用於闡明本發明而非限制本發明。所有的溫 度皆為攝氏度數。 下列為用於實例中之縮寫： RT :室溫； η-Boc-哌畊：1-哌畊羧酸第三丁酯， oxone® :(過氧單硫酸鉀）2KHS〇5#KHS(VK2s〇4，
EtOAc :乙酸乙醋； THF :四氫呋喃； TBTU · 2_(1H_苯并三唾_1_基甲基四氟硼酸錄； DIPEA:二異丙基乙基胺； DMF : Ν，Ν·二甲基甲醯胺。 1·{3_ 氟-4-[4-(2 -氟-5_硝基
實例A -苄醯基）·哌畊-1-基]-苯基卜乙 將 氟-5-硝基-苄醯氣（CAS: 7304-32-7; Feng，Y.;
Burgess，Κ·; Chem.Europ.J·; ΕΝ; 5; 11; 1999; 3261-3272) (0.054 g，0.261 mmol)之二嘮烷（1 ml)溶液與三乙胺（0.073 94903.doc -50- 1295287 ml，0.522 mmol)作用，然後與1_(3_氣_4-哌畊_1_基-苯基）-乙酮（CAS·· 189763-57-3; WO9714690)(58 mg，0.261 mmol) 之二呤烷（1 ml)溶液作用。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。 真空移除溶劑。將粗的油狀物置入水中。以CH2C12萃取水 層3次。將混合的萃取液以Na2S04乾燥，過濾並真空移除溶 劑。將粗的膠狀物置於矽膠上純化（溶離液：庚烷/乙酸乙酯 0°/〇·20%(10分鐘），得到標題化合物（69 mg，68%)之淡黃色 固體，MS(m/e): 390·2(ΜΗ+，100%)。 實例1 1-{4_[4-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯基）-哌畊-1-基]-3 -氟-苯基}-乙酮（已知化合物，RN310415)
將1-{3 -氟_4-[4-(2 -氟-5-石肖基-苄醯基）-娘呼_1_基]-苯基}-乙酮（0.065 g，0.167 mmol)之嗎福啉（0.29 ml)溶液於 100°C 加熱30分鐘，然後冷卻至室溫並以水稀釋。將產生的固體 過濾並乾燥得到標題化合物（71 mg，93%)之黃色固體。 MS(m/e): 457.3(M+H+, 100%) 根據合成實例1中所述之製程合成另外衍生物，包括表1 中之實例 179、180、189、190、191、196、197、198。 實例2 1-{4-[4-(2-乙基胺基-5_硝基-苄醯基）-哌嗜-1-基]-3-氟-苯 基]·-乙嗣 將 27.4 mg(0.07 mmol)l-{3-氟-4_[4-(2-氟-5-硝基-苄醯 基）-派p井-1-基]-苯基}-乙酮、91 ul(0.091 mmol)之1 N乙基胺 之 DMF 溶液及 30 ul(0.175 mmol)DIPEA 之 2 ml THF 溶液之 94903.doc -51 - 1295287 μ合物加熱至8(rc作用丨6小時。將揮發物蒸發後以2出甲 酵/甲酸6/1處理殘餘物，並置於製備式逆相HPLC以乙腈/ 水梯度溶離純化’將產物部分蒸發後得到標題化合物20.2 mg(70%)。MS(m/e): 415·2(ΜΗ' 100%) 根據合成實例2中所述之製程，由1-{3-氟-4-[4_(2_氟-5·硝 基节酿基）-旅呼基卜苯基}_乙酮及胺合成另外衍生物， 包括表1中之實例2_45。
實例B 2-嗎。福啉-4-基-5-硝基-爷醯氣
CI
步驟1 :
〇^° 2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苯曱酸 於2-氟-5-硝基苯甲酸（4.86 g，26.2 mmol)之二噚烷（50 ml) /谷液中加入嗎福啉（11 ·5 ml)。將該混合物於室溫攪拌2小 時。真空移除溶劑。將殘餘物溶於水中並以HC1 2 N混合物 酸化。將固體過濾，以水沖洗並乾燥得到標題化合物（6.2 g ’ 93%)黃色固體，MS(m/e): 251 2(M_H，1〇〇%)。 步驟2 · 2 -嗎福琳-4 -基-5 -石肖基-节酿氯 94903.doc -52- 1295287
於2_嗎福琳-4-基-5-硝基-苯甲酸（4.0 g，16 mmol)之甲苯 懸浮液中加入2滴DMF及氯化亞砜（5·7 ml，79·3 mmol)。將 混合物加熱至80°C作用50分鐘。真空移除溶劑，並將產生 的固體置於***中攪拌，過濾並乾燥得到標題化合物（4 〇 g，93%)之黃色固體。
實例C 1-(3-氯-4-派畊-1-基-苯基）_乙酮
將5.0 g(29 mmol)3-氣-4-氟苯乙酮及溶於1〇 ml N，N-二甲 基·乙醯胺之12·5 g(145 mmol)旅呼之混合物加熱至120°C作 用23小時。真空將所有的揮發物移除，並以快速管柱層析 法於矽膠上以DCM/甲醇/5% NH3水溶液之混合物溶離將殘 餘物純化，得到3.47 g(50%)標題產物之黃色非晶固體。 1-H-NMR(300 MHz, CDC13)5= 7.96(d5 Ji = 8.4 Hz, J2=2.1 Hz, H-2，1H)，7.82(dd，^ = Hz，J2=2.1 Hz，H-6，1H)，7.04(d， ^ = 哌畊），2.88(m，4H，哌啼）， 2.55(s，3H，COMe)。 MS(m/e)·· 239·2(ΜΗ+，100%) 〇
實例D 1-(2-氣-4_三氟甲基-苯基）·哌畊 94903.doc -53- 1295287
步驟1 : 4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三-丁酯
將0.5 g(1.6 mmol)的3-氯-4-三氟破苯（硪 benzotrifluoride)、0.7 g(3.8 mmol)N-Boc-口底 口井、41 mg(0.04 mmol)參（二亞苄基丙酮）二把（Tris(dibenzylideneacetone) dipalladium)氯仿錯合物、0·44 g(4.43 mmol)第三 丁醇納 (sodium-t-butoxide)及 48 mg(0.16 mmol)之三-鄰甲苯膦 (tri-o-tolylphosphine)溶於 6 ml二巧烧之混合物於 100°C 加 熱至隔夜。待溶液冷卻至室溫，以***（30 ml)萃取並以鹽 水（25 ml)沖洗。將有機層置於Na2S04上乾燥，過濾並真空 移除溶劑。將粗油狀物置於矽膠上層析：溶離液：庚烷-AcOEt 0-10% 15分鐘以上，得到標題化合物（0.06 g，10%) 之棕色油狀物，MS(m/e): 365·1(ΜΗ+，100%)。 步驟2: 1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基）-哌畊
將4-(2-氣-4-三氟甲基-苯基）-派哨*-1-緩酸第三-丁 g旨（60 mg，0.164 mmol)之MeCl2(〇.8 ml)溶液與三氟乙酸（63 μΐ)作 用，加熱至40°C並攪拌4小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶 94903.doc -54- 1295287 於水中並以NaOH 1 N鹼化。以MeCh萃取水層二次。將混 合的有機層置於NazSO4上乾燥，過濾並真空移除溶劑得到 標題化合物（20 mg，46°/。）之黃色油狀物，MS(m/e). 265·0(ΜΗ+，100%)。 實例Ε 2-派呼-1-基-5-二氣甲基-苯猜 Ν
-丁酉旨 步驟1 : 4-(2 -氰基-4-三氟甲基-苯基）-旅呼_1_叛酸第三
根據實例G所述之製程由N-Boc-旅啡及2-氣-5-三I甲基 苯腈（CAS: 328-87-0)製備標題化合物（15%產率，黃色油狀 物），MS(m/e): 373·1(Μ+ΝΗ4+，100%)。 步驟2 : 2 -旅呼-1-基-5-三氣甲基-苯猜
根據實例D/步驟2所述之製程製備標題化合物（82%產 率，黃色油狀物），MS(m/e): 256·0(Μ+Η+，1〇〇%)。
實例F 1-(2 -漠-5-三氟曱基·苯基）-σ辰口井 94903.doc -55- 1295287
Br r^^NH 將 2 g(8 mmol)l-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯及 2·13 g(25 mmol) 哌畊溶於2 ml N，N-二甲基乙醯胺之混合物加熱至l〇〇°c 2 小時，隨後真空移除所有的揮發物。將殘餘物以快速管柱 層析法於矽膠上以DCM/甲醇/1 % NH3水溶液溶離純化，得 到0·765 g(37%)標題化合物之無色油狀物。 1-H-NMR(300 MHz? CDC13)5= 7.81(d, J=8 Hz, 1H, H-4), 7.30(m，2H，H-3/H-6)，3.2-3.5(s，br，1H，NH)，2.93(m，4H， 哌啡），2.86(m，4H，哌畊）。 MS(m/e): 309·1(ΜΗ+，100%)
實例G
4-(2-氟_4·三l甲基-苯基）_派呼-i-叛酸第三-丁酯 將 5 g(20 mmol)l-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4·6 g(24 7 mmol)n-B〇c哌畊、106 mg(0.1 mm〇l)參（二亞苄基丙酮）二鈀 氣仿錯合物、2.77 g(28_8 mmol)第三丁醇鈉及144 mg(〇4 mmol)2-(二環己基膦）二苯基溶於5〇 〇1曱苯之混合物於 80°C加熱16小時。待冷卻至室溫後，將混合物與15 g Is〇lute HM-N作用，並真空移除所有的揮發物。於石夕膠上以庚烧 /EtOAc之梯度溶離將殘餘物純化，蒸發後得到4 54 g(63%) 標題化合物之白色非晶固體。 94903.doc -56- 1295287 1-H-NMR(300 MHz，CDC13)S= 7.50(d，J=12 Hz，1H，H-3)， 7.48(d5 J=8 Hz, 1H, H-5), 7.2(dd5 Ji = 8 Hz, J2=8 Hz, 1H? H-6), 3.49(m，4H，哌畊），3.08(m，4H，哌畊）。 MS(m/e): 349·2(ΜΗ+，100%)
實例H 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊
將3.11 g(9 mmol)4-(2-氟_4_三氟曱基-苯基）-旅呼-1-魏酸 第三丁酯溶於20 ml二噚烷之混合物與溶於二嘮烷之8.93 ml 4 N HC1於80°C作用2小時。將混合物濃縮並與20 ml水及 20 ml 2 M Na2C03作用，並以50 ml EtOAc萃取。以30 ml 飽和NaCl沖洗有機相。將所有的水相混合並以50 ml EtOAc 萃取。將混合的有機相以MgS04乾燥並蒸發得到2.1 g(95%) 標題化合物之棕色晶體。 1-H-NMR(300 MHz, CDC13)5= 7.50(d, J=13.3 Hz, 1H, H-3)? 7.45(d，J=8.8 Hz，1H，H_5)，7.16(dd，Ji = 8.8 Hz，J2=8.8 Hz, 1H，H-6)，3.5-3.2(s，br, 1H，NH)，3.04(m，4H，哌畊），2.87(m， 4H，哌畊）。 MS(m/e): 249·2(ΜΗ+，100%)
實例I 3-氟-4-哌畊-1-基-苯甲酸乙酯 94903.doc -57- 1295287
L〇 將 5 g(27 mmol)3,4-二氟-苯甲酸乙酯及ιι·56 g(134 mmol) 旅畊溶於15 ml N，N-二甲基乙醯胺之混合物加熱至120 1·5小時，隨後於真空下移除將所有的揮發物。以快速柱狀 層析法於矽膠上以DCM /甲醇溶離將殘餘物純化，得到6.19 g(91%)標題化合物之白色非晶固體。 1-H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)5= 7.69(dd, 8.4 Hz5 J2=1.9 Hz, 1H, H-6), 7.57(dd, 1^12.1Hz, J2=2.0Hz, 1H? H-2)5 7.07(dd, J! = 8.7 Hz, J2=8.7 Hz, 1H, H-5), 4.26(q, 1^7.1 Hz, 2H，0-CH2)，3.06(m，4H，哌畊），2.83(m，4H，哌畊），1.30(t， Ji = 7.1Hz，3H，CH3)。 MS(m/e): 253·2(ΜΗ+，100%) 3-氟-4-哌啡-1-基_苯磺醯胺
將 0·5 g(3 mmol)3,4-二氟-苯磺醯胺及 ι·ΐ5 g(i3 mmol)哌 畊溶於2·3 ml水之混合物加熱至ll〇°C 3小時，隨後將沉澱 濾出並以水及甲苯沖洗。將殘餘物於高度真空下乾燥得到 0.578 g(86%)標題化合物之白色晶體。 1-H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)5= 7.53(dd, 1^8.6 Hz, J2=2Hz，1H，H-6)，7.48(dd，Α = 15 Hz，J2=2 Hz, 1H，H-2)， 94903.doc -58 - 1295287 7.2-7.4(s，br，2H，NH2)，7.13(dd，J1 = 8.6 Hz，J2=8.6 Hz 1H， H-5)，3.2-3.5(s，br，1H，NH)，3.03(m，4H，哌畊），2.83(m，4H， 旅畊）。 MS(m/e): 260.0(MH+, 100%) 實例46 [4-(2-氣-苯基）-痕畊-l-基]-(2-嗎福琳-4-基-5-硝基-苯基）-曱酮 將18·9 mg(0.07 mmol)2-嗎福琳-4-基_5_硝基-苄醯氯、 16·5 mg(0.084 mmol)l-(2-氣-苯基）哌畊及 34 ul(0.245 mmol) NEh溶於2 ml DCM之混合物於室溫攪拌16小時。將所有的 揮發物蒸發後，以2 ml CH3CN/MeOH/HCOOH 2/2/1處理殘 餘物，並以逆相製備式HPLC以乙腈/水梯度溶離將其純 化，將產物部分蒸發後得到23.2 mg(77%)標題化合物。 MS(m/e): 431·2(ΜΗ十，100%) 根據合成實例46所述之製程，由2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氣及旅ρ井衍生物合成另外衍生物，包括表1中之實例 46-74、177、184、185、186、187、188、192、200、201 〇 實例Κ 1-{4-[4-(2-氯-5-曱磺醯基-苄醯基）-哌畊-1-基]-3-氟-苯基}- 乙酮
步驟1 : 2-氣-5-甲磺醯基-苯甲酸 94903.doc -59- 1295287
將2-氯-5-(甲基硫）苯甲酸溶液（CAS : 51546_12-4 ; 2.5 g， 11 ·8 mmol)溶於甲醇（50 ml)中並冷卻至〇°c。於5分鐘内分 次加入Oxone(21.9 g，35·5 mmol)。於〇°C將混合物攪拌30 分鐘’然後於至溫报摔2 2小時。將混合物過渡。將濾、液倒 入水中（200 ml)。以二氯甲烧（5x50 ml)萃取水層。將混合的 萃取液置於上NazSO4乾燥，過濾並真空移除溶劑。將固體 置於***（30 ml)中攪拌，過濾並乾燥得到標題化合物（196 g，70%)之米黃色固體，MS(m/e): 232.9(M-H+，100%)。: 步驟2 :1-{4-[4-(2-氯-5-甲石黃醯基-苄酸基）_派畊基]_3_氟_ 苯基}-乙酮
於2-氯甲績醯基-苯甲酸（200 mg，〇 852 mm〇1)之 DMF(3 ml)溶液中逐滴加入151，_羰基二咪唑（142 mg，〇.852 mmol)。g不再有C〇2產生時將混合物加熱至5〇°c 15分 鐘。待混合物冷卻至室溫，分次加入1_(3_氟_4_哌呼-1_基一 苯基）-乙酮（189 mg，0.852 mmol)。於室溫下攪拌混合物i 小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯中。以水沖 洗溶液一次，置於NazSO4上乾燥，過濾並真空移除溶劑。 將粗油狀物以矽膠（庚烧/AcOEtO%-50%(15分鐘））純化，得 94903.doc -60- 1295287 到標題化合物（185 mg ’ 49〇/。）之白色固體，MS(m/e): 439·1 (Μ+Η+，100%) 0 實例75 1·(3-氟-4-{4-[5-甲磺醯基-2-(2-甲基-吡咯啶-1-基）-苄醯 基]-旅p井-1 -基}-苯基）-乙綱 將 30.7 mg(0.7 mmol)l_{4_[4-(2-氣-5-甲磺醯基-苄醯基）-哌畊-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮、30 ul(0.175 mmol)DIPEA及 91 ul(0.91 mmol)之1 Μ 2_甲基-吡咯啶溶液溶於DMF之混合物 加熱至100°C 24小時。移除THF後，加入2 ml二嘮烷、180 ul 溶於DMF之1 Μ 2-甲基-吡咯啶溶液及30 ul(〇 175 mm〇1) DIPEA，並將混合物加熱至丨2〇它16小時。蒸發所有的揮 發物後’以1 ml MeOH/甲酸6/1處理殘餘物，置於逆相HPLC 以乙腈/水梯度溶離將其純化，將產物部分蒸發後得到4·7 mg(14%)標題化合物。Ms(m/e): 488·2(μη+，1〇〇0/〇) 根據合成實例75所述之製程，由1-{4-[4_(2•氣_5_甲磺醯 基-苄醯基）-哌畊-:^基卜％氟-苯基卜乙酮及胺合成另外衍生 物，包括表1中之實例75-89。
實例L 3-[4-(4-乙„2-氟_苯基辰啡小，炭基]冰漠一苯腈
步驟1 ·· 2-溴-5-氰基_笨曱酸 94903.doc -61 - 1295287
於溴化銅（11)(1 ·6 g，7· 1 mmol)之乙腈（30 ml)懸浮液中， 於0°C 2分鐘内逐滴加入亞硝酸第三-丁酯（i.15 ml，8.63 mmol)。於0°C 1 〇分鐘内分次加入2-胺基-5-氰基-苯甲酸
(CAS : 99767-45-0 ; W09518097)(1.0 g，6.17 mmol)。於〇°C 將混合物攪拌2小時，然後再於室溫攪拌至隔夜。真空移除 一半的溶劑。將殘餘物以HC1 1 N( 15 ml)及乙酸乙酯（30 ml) 分層。將有機層以NaOH 1 N(3xl0 ml)萃取。以HC1 2 N酸 化水層。將產生的固體過濾，以水沖洗並乾燥（高度真空， 50°C)得到標題化合物（〇·92 g，66%)之黃色固體。
步驟2 : 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）_哌畊-1-羰基]-4-溴苯腈 根據實例K/步驟2所述之製程，由1-(3-氟-4-派啡-1基-苯 基乙酮及2-溴-5-氰基·苯甲酸製備標題化合物（49%產 率，白色固體，MS(m/e): 430(M+，100%)。 實例90 3-[4-(4-乙醯基_2-氟_苯基）-哌畊-1-羰基]_4-氮咩-1-基_苯腈 將30.1 mg(0.7 mmol)3-[4-(4_乙醯基-2-氟苯基）_哌畊小 罗厌基]臭-苯腈、30 ul(0.175 mmol)DIPEA及 91 ul(0.91 mmol)溶於DMF之1 Μ氮畔溶液之混合物加熱至24小 94903.doc -62- 1295287 時。移除THF後加入2 ml二噚烷、180 ul溶於DMF之1 Μ氮畔
溶液及30 ul(0」75 mmol)DIPEA並將混合物加熱至i20°C 16小時。移除所有的揮發物後將殘餘物以1 mi MeOH/甲酸 6/1處理，並置於逆相HPLC以乙腈/水梯度溶離將其純化， 將產物部分蒸發後得到9·3 mg(30%)標題化合物。 MS(m/e): 449.2(MH+, 100%) 根據合成實例90所述之製程，從3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯 基井-1-羧基]-4-漠-苯腈及胺合成另外衍生物，包括表1 中實例90-103。 實例104 3 -氣- 4-[4-(2-嗎福琳-4基-5-硝基-节醯基）_派基]_苯腈 將4〇·6 mg(0.15 mmol)2-嗎福啉-4-基_5_硝基-节醯氣、 39.9 mg(0.18 mmol)3-氯-4-痕啡-1-基-苯腈（w〇9625414)及 62.5 ul(0.45 mmol)NEt3溶於1 ml DCM之混合物於室溫擾拌 16小時。移除所有的揮發物後將殘餘物以1 mi ch3CN/DMF7 HCOOH 3/5/2處理，並置於製備式逆相HPLC以乙腈/水梯度 溶離將其純化，將產物部分蒸發後得到之4.9 mg(8%)標題 化合物。MS(m/e): 456·2(ΜΗ+，100%) 根據合成實例104所述之製程，從2-嗎福琳_4_基-5-頌基- 苄酸氯及旅ρ井衍生物製備另外衍生物，包括表1中實例 104-122 。 實例Μ 2-氣-5-亞磺酸基-苯甲酸 94903.doc -63- 1295287
將33.59 g(267 mmol)亞硫酸鈉之100 ml水溶液於0°C與 21·2 g(89 mmol)2-氯-5_氟磺醯基·苯甲酸及26.6 ml之10 Μ NaOH水溶液（267 mmol)作用。於室溫將混合物攪拌3小時 後，以濃HCl(pH=4)酸化並於真空下將水移除。加入甲醇， 將沉澱濾出並將濾液濃縮。加入甲醇及***並將沉澱濾 出，以***沖洗並乾燥得到15 g(76.5°/〇)標題化合物之白色 膠狀物。MS(m/e): 219.1(MH·，100%) 實例Ν 2-氯-5-甲磺醯基-苯甲酸
將溶於20 ml甲醇及20 ml水中之1 g(4 mmol)2-氣_5_亞石黃 酸基-苯甲酸混合物及以10 N NaOH處理至pH=9，然後再加 入1·7 g (12 mmol)曱基破。將混合物加熱48小時至80°C，期 間並隨時加入NaOH以維持pH=9。移除所有的揮發物後加入 濃HC1並以乙酸乙酯萃取混合物。將混合的有機層以MgS04 乾燥並蒸發至乾。以甲醇處理殘餘物，並置於逆相HPLC以 乙腈/水梯度溶離將其純化，將產物部分蒸發後得到323 mg(34%)標題化合物。MS(m/e): 233·0(ΜΗ·，100%)。 實例Ο 2-氯-5-乙磺醯基-苯甲酸 94903.doc -64- 1295287
根據合成2-氯-5-甲磺醯基·苯甲酸所述之製程，由2_氯_5-亞石黃酸基-苯甲酸及乙基碘溶於2〇 ml乙醇/2〇瓜丨水合成標 題化合物，得到27%產率。MS(m/e): 247·1(ΜΗ·，100%)。 實例Ρ 2_。氣(丙烧-2-石黃醯基）-苯甲酸
根據合成2 -氣-5-甲石黃醢基-苯甲酸所述之製程，由2_氣_5- 亞石只酸基-苯甲酸及溶於20 ml異丙醇/20 ml水之2-峨丙烧合 成標題化合物，並得到42%產率。MS(m/e): 261.1(MH·， 100%) 〇
實例Q 2-氣-5-環丙基甲磺醯基-苯甲酸 〇 ci 〇=s=o
根據合成2-氣-5-甲石黃醯基-苯曱酸所述之製程，由2 -氯_5_ 亞磺酸基-苯甲酸及溶於20 ml環丙基甲醇/2〇 mi水之漠甲 基-環丙烧（+催化量I2)合成標題化合物，並得到8%產率。 MS(m/e): 273·1(ΜΗ-，100%) 0
實例R 94903.doc -65- 1295287
o=s=o 2"〇氣(丙烧-丨_績醯基）-苯甲酸 0 根據合成2-氯-5_甲磺醯基-苯甲酸所述之製程，由2_氣_5_ 亞石夤酸基-苯曱酸及1-碘丙烷溶於2〇 ml丙酵/2〇…水合成標 題化合物，並得到 3°/。產率。MS(m/e): 261·1(ΜΗ_，100%)。
實例S 2-氣-5-甲基胺石黃醯基_苯甲酸
0 CI
o=s=o γΝΗ 0 將1 g(4 mmol)2_氣-5-亞石黃酸基-苯甲酸及0.62 g(20 mmol) 甲基胺溶於10 ml二嘮烷之混合物於室溫攪拌3小時。將揮發 物蒸發後加入15 ml 5 N HC1，並以乙酸乙酯萃取混合物 3x。真空移除溶劑得到〇·724 g(72%)標題化合物之非晶白色 固體。MS(m/e): 248·1(ΜΗ' 100%)。 實例Τ 2 -氣-5-乙基胺石黃酿基-苯甲酸
〇 CI
根據合成2-氣-5-曱基胺磺醯基-笨曱酸所述之製程，由2_ 氣-5-亞磺酸基-苯曱酸及乙基胺合成標題化合物，並得到 94903.doc -66 - 1295287 78%產率。MS(m/e): 262.2(MH-，100%)。
實例U 2 -氟-5-異丙基胺石黃龜基-苯甲酸 Ο η
0
根據合成2-氯-5-甲基胺績酿基-苯甲酸所述之製程，由2_ 氯_5-亞磺酸基-苯甲酸及異丙基胺合成標題化合物，並得到 74%產率。MS(m/e): 276·1(ΜίΓ，100%)。
實例V 2-氯-5-(環丙基甲基-胺磺醯基）_苯曱酸
0 CI
0
根據合成2_氯-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸所述之製程，由2-氣-5-亞石夤酸基_苯甲酸及環丙基甲基胺合成標題化合物，並 得到 81%產率。MS(m/e)·· 288·0(ΜΗ' 1〇〇°/。）。
實例W 2-氣-5-(吡咯啶_丨·磺醯基>苯甲酸
0 CI
o=s=〇 0 ό 根據合成2-氯-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸所述之製程，由2-氣-5-亞磺酸基-苯甲酸及吡咯啶合成標題化合物，並得到 94903.doc -67- 1295287 91%產率。MS(m/e): 288·0(ΜΗ·，100%)。
實例X
2-氣-5-(嗎福啉_4-磺醯基）-苯曱酸 0 根據合成2-氣-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸所述之製程，由2_ 氣-5-亞續酸基-苯甲酸及嗎福琳合成標題化合物，並得到 100%產率。MS(m/e): 304·0(ΜίΓ，100%)。 實例Υ 5-甲石黃醯基比洛咬-1-基-苯甲酸
將溶於2 ml吡咯啶之163.8 mg(0.7 mmol)2_氯_5_甲磺醯基-苯甲酸混合物加熱16小時至1〇〇。(：。移除揮發物後以2 ml 甲醇/甲酸3/1處理殘餘物，置於逆相hplC以乙腈/水梯度溶 離將其純化，將產物部分蒸發後得到:143.4 11^(77%)標題化 合物。MS(m/e): 268.1(ΜΙΓ，100%)· 實例Ζ 5-乙石黃酿基-2-。比π各α定-1 _基_苯甲酸
根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 94903.doc -68 - 1295287 程’由氯乙烷-2-磺醯基）-苯甲酸及吡咯啶合成標題化 合物’並得到 73%產率。MS(m/e): 282.2(MH' 100%)。
實例AA 5-(2烧-1-磺醯基兴2_吡咯啶q•基-苯甲酸
o=s=o 根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1 -基-苯甲酸所述之製 私’由2-氣-5-(丙烧_2_石黃醯基）-苯曱酸及°比略咬合成標題化 合物’並得到 63%產率。MS(m/e): 296·2(ΜΗ-，100%)。 實例ΑΒ
o=s=o 5-(丙烧-2-磺醯基）_2_吡咯啶-1-基-苯甲酸 根據合成5-甲磺醯基_2_吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程’由2-氣-5-(丙烧-2-石黃醯基）-苯甲酸及^比σ各σ定合成標題化 合物，並得到 72%產率。MS(m/e): 296·2(ΜΗ' 1〇〇%)。
實例AC 5-甲基胺石黃酸基-2-〇比洛11定_ΐ·基·苯曱酸
根據合成5 -甲石黃醯基_ 2 -11比洛σ定-1 -基-苯甲酸所述之製 94903.doc -69- 1295287 程，由2-氣-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸及吡咯啶合成標題化合 物，並得到 45%產率。MS(m/e): 283·1(ΜΙΓ，100%)。
實例AD 乙基胺石黃酿基定-1-基-苯曱酸
根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1 -基-苯甲酸所述之製 程’由2-氣-5-乙基胺績醯基-苯甲酸及a比洛唆合成標題化合 物’並得到 43%產率。MS(m/e): 202·2(ΜΗ-，100%)。 實例ΑΕ •異丙基胺續醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸
〇=s=c
根據合成5_甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 矛呈’由2-氯-5-異丙基胺磺醯基_苯甲酸及吡咯啶合成標題化 合物’並得到 40%產率。MS(m/e): 311·2(ΜΚΓ，100%)。
實例AF 丙基甲基-胺磺醯基）-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸
根據合成5_甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程’由2_氣環丙基甲基-胺磺醯基）-苯甲酸及吡咯啶合成 94903.doc -70- 1295287 標題化合物，並得到38%產率。MS(m/e): 323·2(ΜΗ·，100%)。
實例AG 5-曱磺
o=s=o 醯基-2-嗎福琳-4-基-苯甲酸 根據合成5-甲磺醯基·2·吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程’由2-氯-5_(甲烷-2-磺醯基）-苯甲酸及嗎福啉合成標題化 合物，並得到 80%產率。MS(m/e): 284.1 (ΜΗ·，100%)。
實例AH 乙石黃醯基-2-嗎福琳-4-基-苯甲酸
o=s=o 根據合成5-甲磺醯基_2_吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程’由2-氯-5-(乙烷-2-磺醯基）-苯曱酸及嗎福啉合成標題化 合物’並得到 77%產率。MS(m/e): 298.2(MH·，100%)。
實例AI 2-嗎福啉
_4_基-5-(丙基_2_磺醯基）_苯甲酸 根據合成5-甲磺醯基_2_吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程，由2-氣異丙烷磺醯基）_苯甲酸及嗎福啉合成標題 94903.doc -71 - 1295287 化合物，並得到 53%產率。MS(m/e): 312·1(ΜΗ-，1〇〇°/〇)。
實例AJ -環丙基甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯曱酸
根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-笨甲酸所述之製 程’由2-氯-5_環丙基甲磺醯基_苯甲酸及嗎福啉合成標題化 合物，並得到 27%產率。MS(m/e): 324·2(ΜΗ_，100%)。 實例ΑΚ 2-1福啉-4-基-5-(丙烷-1-磺醯基）-苯甲酸
根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程，由2-氯-5-(丙烷-2-磺醯基）-苯甲酸及嗎福啉合成標題化 合物，並得到 62%產率。MS(m/e): 312·2(ΜΗ_，100%)。
實例AL 5-甲。基胺磺醯基_2_嗎福啉-4-基-苯甲酸
ΗΝ\ 根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程’由2-氯-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸及嗎福啉合成標題化合 物，並得到 40%產率。MS(m/e): 299·2(ΜΗΓ，100%)。 94903.doc -72- 1295287
實例AM 5 -乙基胺石黃醯基-2-嗎福淋-4-基-苯甲酸
根據合成5-甲磺醯基-2-吼咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程，由2-氯-5-乙基胺磺醯基-苯曱酸及嗎福啉合成標題化合 物，並得到 42%產率。MS(m/e): 313·2(ΜΙΓ，100%)。
實例AN 5-異丙基胺磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯曱酸
根據合成5-曱磺醯基-2-吡咯啶-1·基-苯曱酸所述之製 程，由2-氯-5-異丙基胺磺醯基-苯甲酸及嗎福啉合成標題化 合物，並得到 38%產率。MS(m/e): 327.2(ΜΗΓ，100%)。
實例AO _(環丙基甲基-胺續酿基）-2-嗎福琳-4-基-苯甲酸
οτ> 根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶基-苯甲酸所述之製 程’由2-氯-5-(環丙基甲基_胺磺醯基）_苯甲酸及嗎福啉合成 標題化合物’並得到33%產率。]^(111^):3 3 9_2(]^11-，1〇〇%)。 94903.doc •73- 1295287
實例AP 2-，福啉-4_基-5-(吡咯啶·1_磺醯基）-苯甲酸
根據合成5-曱磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程’由2-氣-5-(吡咯啶-1-磺醯基）-苯甲酸及嗎福啉合成標題 化合物，並得到 34%產率。MS(m/e): 339·2(ΜΗ% 100%)。
實例AQ 5-(嗎福啉-4-磺醯基）-2-嗎福啉-4-基-苯甲酸 π
0 根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸所述之製 程，由2-氯-5-(嗎福啉-1-磺醯基）-苯甲酸及嗎福啉合成標題 化合物，並得到 22%產率。MS(m/e): 355·2(ΜΗ·，100%)。 實例123 4-氟-2-[4-(5-甲磺醯基-2^比咯啶-1-基-苄醯基）-哌啡-1-基]- 苯腈 將13.6 mg(0.05 mmol)5-曱磺醯基_2_吡咯啶-1-基-苯甲 酸、15.7 mg(0.06 mmol)2-氣基-苯腈（Org. Proc· Res· Dev· 1999, 460)、17.9 mg(0.06 mmol)TBTU及 43 ul(0.25 mmol)DIPEA溶於1 ml DMF之混合物於室溫攪拌16小時。加 入100 ul甲酸後，置於製備式逆相HPLC以乙腈/水梯度溶離 94903.doc -74- 1295287 將混合物純化。將產物部分蒸發後得到1〇 6 mg(33%)標題 化合物。MS(m/e): 457·2(ΜΗ+，1〇0%) 根據合成實例123所述之製程，由酸及娘呼衍生物合成另 外衍生物，包括表1中之實例123_173。 實例174 甲基-哌畊基）_5-硝基·苄醯基卜哌畊基卜 苯基乙酮 將一攪拌中 150 mg(0.39 mmol)l_{3_ 氟-4_[4-(2-氟 _5_ 硝基- 苄醯基）-哌畊_1_基]-苯基}_乙酮、2〇〇 mg(2 〇 mm〇1)1-曱基 旅畊之 >谷於4 ml THF的混合物加熱至$〇1小時。於反應 混合物中加入水，將沉澱分離出，乾燥並以快速層析法於 碎膠上以庚烧/ AcOEt為 >谷離液將其純化。得到標題化合物 之淡黃色粉末，MS(m/e): 471.2(MH+，100%)。 根據合成實例174所述之製程，由i-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝 基-苄醯基）-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及胺合成另外衍生物， 包括表1中實例174至176。
實例AR 4-(2-氟-4-甲基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三-丁基酯
根據實例G所述之製程，由N-Boc-哌畊及4-溴-3-氟甲苯至 備標題化合物，（4〇Q/❶產率，黃色油狀物，MS(m/e): 295·2 (M+H+，100〇/〇)。 94903.doc -75- 1295287
實例AS 1-(2-氟-4-曱基-苯基）·哌畊 X 〇 根據實例D/步驟2所述之製程製備標題化合物’（99%產 率，黃色油狀物，MS(m/e): 195_3(M+H+，100%) ° 實例177 [4-(2_氣-4-曱基-苯基）-略喷-1-基]-(2 -嗎福琳-4-基石肖基-苯基）-甲嗣 根據實例46中所述之製程，由1-(2-氟-4-曱基-苯基）_旅畊 及2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氯製備標題化合物（70%產 率，黃色油狀物，MS(m/e): 429·2(Μ+Η+，100%)。
實例AT (5-胺基-2 -嗎福琳-4_基-苯基）-[4-(4-三氣甲基-苯基）"略 畊-1-基]-甲酮
〇0 Ν 於（2_嗎福琳基_5_硝基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-σ底呼基卜甲S同（如實例57中所述製備，150 mg，0.323 mmol) 甲醇（3 ml)^液中加入pd/c 1 〇%(6· 9 mg)。於室溫、一氫 ^壓下將混合物攪拌1小時。將催化劑過濾出並將濾液真空 /辰縮殘餘物於矽膠上層析（溶離液：庚烷/乙酸乙酯 20刀鐘内））侍到標題化合物（111 mg，79。/〇產率）之黃色固 94903.doc •76- 1295287 體，MS(m/e): 435·2(Μ+Η+，100%)。 實例178 (2-嗎福琳-4-基-5-四σ坐-1 -基-苯基）-[4_(4 -二氣甲基-苯基）_ 哌畊-1-基]-甲酮 將（5-胺基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-[4-(4-二氣曱基-苯基）_ 旅^7井-1-基]-甲酮（50 mg，0·115 mmol)之乙酸（1 ml)懸浮液於 氮氣壓下加熱至75°C，然後並缓慢加入原甲酸三乙酯（36.76 ul，0.34 mmol)。1小時後，分次加入疊氮鈉（22.4 mg，0.34 mmol)並將反應混合物於75°C攪拌1小時30分。待反應混合 物冷卻至室溫，以水稀釋並以1 N NaOH溶液鹼化。以乙酸 乙酯萃取水相。將有機相混合，以Na2S04乾燥、過濾並蒸 發至乾。於矽膠上將殘餘物層析，溶離液：庚烷/乙酸乙酯 0%至60%(10分鐘）得到標題化合物（29 mg，52%)之黃色固 體，MS(m/e): 488.2(M+H+，100%)。
實例AU 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌啡-1-羰基]_4_氣-N-甲基-苯磺 醯胺
根據實例K/步驟2所述之製程，由1-(3-氟-4-哌啡-1-基-苯 基）-乙酮及2-氯-5-曱基胺磺醯基-苯甲酸（CAS: 68901-09-7; BE 620741)製備標題化合物（69%，淡黃色泡狀物，MS(m/e): 452·1(Μ-Η，100%)。 94903.doc -77- 1295287 實例179 3- [4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]甲基_4_嗎福啉 4- 基-苯磺醯胺
呼-1 -魏基]-4 -氯-N -曱基-苯磺醯胺及嗎福啉製備標題產物 (58。/〇 ’ 淡黃色固體，MS(m/e): 503·1(Μ-Η，1〇〇%)。
實例AV 3-[4-(4 -乙醯基·2_氟苯基）-σ底ρ井_1_戴基]_4_氣二甲基_ 苯磺醯胺
根據實例Κ/步驟2所述之製程，由1-(3-氟辰ρ井小基-苯 基）-乙酮及2-氯-5-二甲基胺磺醯基-苯甲酸（(：:八8:37088-27-0 ; BE 620741)製備標題化合物（64%，淡黃色泡狀物， MS(m/e): 468·1(Μ+Η+，100%) 〇 實例180 3-[4-(4-乙醢基-2_象·苯基）-π底ρ井-l-罗炭基]_ν，Ν-二曱基-4-嗎 福琳-4 -基-苯續酿胺 根據實例1所述之製程，由3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌 畊-1-羰基]-4-氣-Ν，Ν-二甲基-苯磺醯胺及嗎福啉製備標題 產物（60%，淡黃色固體，MS(m/e): 519·2(Μ+Η，100%)。
實例AW 3-[4-(4-乙酿基-2-氣-苯基）-娘啤-1 -綠基]-4-嗎福琳-4-基-苯 94903.doc -78- 1295287 甲酸
ο 將溶於乙醇（6 ml)及NaOH 2 N(6 ml)之3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]-4-嗎福啉_4-基-苯腈（實例196，469 mg，1.07 mmol)懸浮液加熱至85°C 17小時。待反應混合物 冷卻至室溫，以水稀釋並以2NHC1酸化。將產生的固體過 濾，以水沖洗並乾燥得到標題化合物（0.47 g，96%)之橙色 固體。 實例18 1 3-[4-(4-乙酿基-2 -氣·本基）-痕呼-1 - $炭基]-4 -嗎福琳-4 -基-节 醯胺 根據實例K/步驟2所述之製程，由3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]-4-嗎福啉-4-基-苯甲酸及氨水製備標題 化合物（10%，白色固體，MS(m/e): 455·2(Μ+Η，100%)。 實例182 3- [4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）·哌畊-1-羰基]-Ν-曱基-4_嗎福啉- 4- 基-节醯胺 根據實例Κ/步驟2所述之製程，由3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]-4-嗎福啉-4-基-苯甲酸及甲基胺製備標 題化合物（43%，白色固體，MS(m/e): 469·3(Μ+Η，100〇/〇)。 實例183 3_[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊_1_羰基]-Ν，Ν-二甲基-4-嗎 94903.doc -79- 1295287 福啉_4_基_节醯胺 根據實例K/步驟2所述之製程，由3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-派哜-1-羰基]_4_嗎福啉_4_基_苯甲酸及二甲基胺製備 標題化合物（44%，黃色固體，MS(m/e)·· 483.2(M+H，100%)。 實例184 [4<2-氯_4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]_(2_嗎福啉-4-基-5-石肖基-苯基）-甲酮 根據實例46所述之製程，由ι_(2-氯-4-三氟甲基·苯基）-旅呼及2-嗎福啉-4-基_5_硝基-苄醯氯製備標題化合物 (74% ’ 黃色固體，MS(m/e): 499·2(Μ+Η，100%)。 實例ΑΧ 4(4 - 一氣甲氧基-苯基井-1-叛酸第三-丁基酉旨
於碳酸铯（1.88 g，5·7 mmol)、乙酸鈀（11)(46.1 mg，0.205 mmol)、rac-2,2’_雙（二苯基膦）-ΐ，ι，_聯萘（192 mg，〇·31 mmol)、1-派啡缓酸第三丁酯（928mg，4·93 mmol)及 1-漠 _ 4-(三氟甲氧基）苯（1 g，4·11 mmol)之混合物中加入脫氣過 的曱苯（10 ml)。將混合物加熱至i〇〇〇C 4小時。待混合物冷 卻至室溫以乙酸乙酯稀釋，過濾並真空移除溶劑。將粗的 油狀物置於矽膠上層析：溶離液：庚烷/乙酸乙酯0_10。/〇 2〇 分鐘以上’得到標題化合物（18 0 mg，13%)之黄色固體， 94903.doc -80- 1295287 MS(m/e): 347·4(Μ+Η，100%) 〇
實例AY 1-(4-三氟甲氧基-苯基哌畊
根據實例D步驟2所述之製程，由4-(4-三氟甲氧基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯製備標題化合物（44%，棕色油狀物， MS(m/e): 247·1(Μ+Η，100%) 〇 實例185 (2-嗎福琳-4-基-5-確基-苯基）-[4-(4-三氟甲氧基-苯基）-α辰 畊-1-基]-甲酮 根據實例46所述之製程，由1-(4-三氟甲氧基-苯基）_哌畔 及2-嗎福琳-4-基-5-破基-节醢氯製備標題化合物（74%，黄 色固體，MS(m/e): 481·2(Μ+Η，100%)。 實例180 2-[4-(2-嗎福淋-4-基-5-石肖基-节醯基）-〇辰ρ井-1-基]-5-三氟甲 基-苯腈 根據實例46所述之製程，由2-派畊-1-基_5_三氟甲基-苯腈 及2-嗎福淋-4-基-5-補基-节醯氯製備標題化合物（69%，黃 色固體，MS(m/e): 490·2(Μ+Η，100%)。 實例ΑΖ 4_(4-甲磺醯基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三-丁酯 94903.doc -81 - 1295287
ο 根據實例ΑΧ所述之製程，由4-溴苯基甲基砜及N_Boc_哌 唯製備標題化合物（31%，白色固體，MS(m/e): 241.2(M-Boc， 100%) 〇
實例BA 1-(4-甲磺醯基_苯基）_哌畊
根據實例D步驟2所述之製程，由4-(4-甲磺醯基-苯基）-哌 呼-1-羧酸第三-丁酯製備標題化合物（99%，棕色固體， MS(m/e): 241·2(Μ+Η，100%) 〇 實例187 [4_(4-甲磺醯基，苯基）-哌畊-1-基]-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-本基）-甲綱 根據實例46所述之製程，由ι_(4-甲磺醯基-苯基）_哌啡及 2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氣製備標題化合物（76%，黄色 固體，MS(m/e): 475·1(Μ+Η，100%)。 實例ΒΒ 4-(3_氟-4_三氟甲基-苯基）-派畊_ι_叛酸第三-丁酯 94903.doc • 82 - 1295287
於第三丁醇鈉（〇.68g，6.9 mmol)、乙酸鈀（Π)(ιι mg，〇β〇5 mmol)、2-(二-第二 丁基麟）二苯基（149 mg，0.49 mmol)、1 -哌畊羧酸第三-丁酯（1.1 g，5.9 mmol)及4-氯-2-三氟氟苯 (nuorobenzotrifluoride)(l g，4·94 mmol)之混合物中加入脫 氣過的甲苯（l〇 ml)。將混合物加熱至8〇°C隔夜。待混合物 冷卻至室溫以***稀釋，過濾並真空濃縮濾液。將殘餘物 置於矽膠上層析：溶離液：庚烷/乙酸乙酯〇_1〇% 15分鐘以 上’得到標題化合物（1·05 g，61%)之白色固體，MS(m/e): 349·2(Μ+Η，100%) °
實例BC 1-(3-氟-4-三氟曱基·笨基卜痕口井 根據實例D步驟2所述之製程，由4_(3_氟-4_三氟曱基_苯 基）_派喷_1_緩酸第三_丁酯製備標題化合物（98%，棕色固 體，MS(m/e): 249·2(Μ+Η，100%)。 實例188 [4 (3氟‘二氟甲基-苯基）·哌畊-1-基]-(2-嗎福啉-4-基_5· 石肖基-苯基）-甲_ 據灵例46所述之製程，由1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）_ 94903.doc -83 - 1295287 哌畊及2_嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氯製備標題化合物 (62%，黄色固體，MS(m/e): 483·2(Μ+Η，100%)。 '
實例BD 1_{4-[4-(2_敗-5-石肖基-苄酸基）-派?井-1_基]-苯基}_乙1§1
根據實例Κ步驟2所述之製程，由4f-哌畊基-笨乙酮及2_ 氟-5-硝基苯甲酸製備標題化合物（16%，黄色固體，MS(m/e): 372·1(Μ+Η，100%) 〇 實例189 1-{4-[4-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯基）-哌畊-1-基]-苯基}_ 乙酮 根據實例1所述之製程，由1-{4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基）-旅畊-1-基]-苯基卜乙酮及嗎福啉製備標題化合物（85%，黄 色固體，MS(m/e): 439.3(M+H，100%)。
實例BE (2氣5 -石肖基-本基）_[4_(2•氣-苯基）-旅p井-1 -基]-甲酉同
根據實例46所述之製程，由2_氟-5_硝基_苄醯氣及1_(2- 氟苯基）-旅畊製備標題化合物（52%，橙色固體，MS(m/e): 348·1(Μ+Η，100%) 〇 94903.doc -84 - 1295287 實例190 [4-(2-氟-苯基）-哌畊-1-基]_(2_嗎福啉_4ϋ硝基-苯基）_甲酮 根據實例1所述之製程，由（2-氟-5-硝基-苯基）_[4-(2-氟-苯基）-旅畊-1-基]-甲酮及嗎福啉製備標題化合物（87%，黄色 固體，MS(m/e): 415·2(Μ+Η，100%)。
實例BF
(2-氟-5_硝基-苯基）-(4-苯基-哌啡_丨_基）_甲酮 根據實例46所述之製程，由2_氟-5_硝基_苄醯氣及丨·苯基_ 哌畊製備標題化合物（70%，橙色固體，MS(m/e): 33〇.丨（m+h， 1 00%) 〇 實例191 (2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苯基）-(4-苯基-哌畊基）_甲酮 根據實例1所述之製程，由（2_氟_5_硝基-苯基）_(4_笨基_ 哌畊-1_基）-甲酮及嗎福啉製備標題化合物（87%，黃色固 體，MS(m/e): 397·3(Μ+Η，100%)。 實例192 [4-(4-氯-苯基）-哌畊-1-基;]_(2_嗎福啉_‘基_5_硝基_苯基）_甲嗣 根據貫例46所述之製程，由2-嗎福啉_4_基-5-硝基-苄醯氯 及4-氯苯基-哌畊製備標題化合物（橙色固體）， 449·2(Μ+Η，100%) 〇
實例BG 94903.doc -85- 1295287 l-{4-[4-(5-胺基-2-嗎福琳-4-基-苄醯基）-旅呼-ΐ·基]_3 -氟 苯基}-乙酮
根據實例AT所述之製程，由嗎福啉基_5_硝 基-苄醯基）-哌畊-1-基]-3-氟-苯基卜乙酮製備標題化合物 (72。/〇 ’ 黄色固體，MS(m/e): 427.2(M+H，100%)。 實例193 N_{3_[4_(4-乙醯基_2_氟苯基）_哌喷小羰基嗎福啉_4_基_ 苯基}-甲磺醯胺 於1-{4_[4-(5-胺基-2-嗎福啉_4_基苄醯基）-哌畊小基]_3-氟-本基}-乙 _(50 mg，0.12 mmol)及三乙胺（33 ul，0.234 mmol)之二嘮烷（1.5 ml)溶液中加入甲磺醯氣（15 mg，〇13 mmol)之二$烧（〇·5 ml)溶液。於室溫下將混合物擾拌3小 時。將反應混合物置於水中攪拌。將黃色固體濾出，以水 沖洗並溶於CHAh中。以Na2S04乾燥溶液，過濾並真空移 除溶劑。將殘餘物置於矽膠上層析溶離液：庚炫/乙酸乙酯 0%-100% (5分鐘）得到標題化合物（35 mg，59〇/〇)之黃色固體 MS(m/e): 505·3(Μ+Η，100〇/〇) 〇 實例ΒΗ 5 - >臭-2 -嗎福琳-4 -基—苯甲酸 94903.doc -86- 1295287 〇
Br 根據實例Β步驟1所述之製程，但將混合物於130°C加熱48 小時，由5-溴-2-氟苯甲酸及嗎福啉製備標題化合物（77%， 白色固體），1-H-NMR(300 MHz，CDC13)5= 8.45(d)，7.74(dxd， 7.33(d) 〇
實例BI 5 - >臭-2 -嗎福琳-4 -基-节酿氯 力、 '
CI
Br 根據實例B步驟2所述之製程，由5-溴_2_嗎福啉-4-基-苯
甲酸製備標題化合物（1〇〇%，黄色油狀物，MS(m/e): 305.0 (M+H，100%) 〇 實例 {4-[4-(5-溴-2-嗎福啉^―基^苄醯基>哌畊_1β基]_3_氟_苯 基}-乙嗣
〇 根據貫例46所述之製程，由％溴_2-嗎福啉_4_基_苄醯氯及 1-(3-氣-4-派唯-丨_基_笨基乙酮製備標題化合物黄色 泡狀物 ’ MS(m/e):49〇 3(M+，1〇〇%)。 94903.doc -87- 1295287 實例194 1_{4-[4-(5_乙酸基-2-嗎福琳-4-基-节酿基）_α辰__；[_基卜3 -氟_ 苯基}-乙酮 於1-{4_[4-(5_漠-2-嗎福琳-4-基·节酿基）_旅ρ井_ι_基]敗_ 苯基卜乙酮（160 mg，0.33 mmol)之甲苯（2 ml)懸浮液中加入 PdCl2(PPh3)2(5 mg，0.0065 mmol)及（1_ 乙氧乙烯基）三丁基 錫（125 ul，0.36 mmol)。將混合物加熱至i〇(rc 6小時。以 冰浴將混合物冷卻並加入2 N HC1(0.55 ml)。於室溫將混合 物搜拌至隔夜。將混合物過濾。將有機層分離出並加入1〇0/〇 KF水溶液。於室溫下攪拌混合物3小時並過濾。將有機層以 NadCU乾燥、過濾並真空蒸發溶劑。將粗的膠狀物置於矽 膠上層析，溶離液：庚烷/乙酸乙酯0%_5〇%(1〇分鐘）得到標 題化合物（15 mg，1〇%)之白色固體，MS(m/e): 454·2 (m+h， 100%) 〇 實例ΒΚ 5-甲基硫基-2-嗎福琳-4-基-苯甲酸 〔〇〕 將溶於戊醇（6 ml)之2_氣_5_(甲基硫）_苯甲酸（lg，47 mmol)、嗎福啉（62〇 u 卜 71 mm〇1)、碳酸鉀（1 〇5『7·6 瓜_) 及銅（24 mg，〇·38 mm〇1)混合物於室溫攪拌丨小時。將混合 物加熱至loot並攪拌4〇分鐘。蒸發溶劑。以水處理殘餘物 94903.doc -88 - 1295287 並酸化至pH 2。以乙酸乙酯萃取水層二次。將有機層混合、 以NadO4乾燥、過遽並真空移除溶劑。將粗的油狀物置於 石夕膠上層析，溶離液：庚烷/乙酸乙酯0%-20% 15分鐘以上， 得到標題化合物（120 mg，10%)之棕色固體，MS(m/e): 252·1(Μ·Η，100%)。 實例195 1-{3-氟-4-[4-(5·甲基硫基_2_嗎福啉-4-基_苄醯基）-哌畊 基]-苯基}•乙嗣 根據實例K步驟2所述之製程，由5-甲基硫基-2-嗎福啉-4-基-苯甲酸及1-(3-氟-4-哌畊-1-基-苯基）-乙酮製備標題化合 物（8% ’ 白色固體），MS(m/e): 458·2(Μ+，100%)。 實例196 3-[4-(4-乙醯基_2_氟-苯基>哌畊_丨_羰基]冬嗎福啉冬基_笨腈 根據實例1所述之製程，由3_[4气4_乙醯基_2_氟_苯基）_哌 魏基]-4-漠-苯腈（實例L)及嗎福啉製備標題化合物 (71% ’白色固體），MS(m/e): 437·2(Μ+Η，100%)。 實例197 1 {3氟4_[4-(5-甲石黃酿基_2_嗎福琳_4_基-爷醯基）-旅p井 基l·苯基}-乙酮 根據實例1所述之製程，由1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺醯基-苄 酸基）-旅基卜3_氟_苯基卜乙酮（實例幻及嗎福啉製備標 題化合物（57%，白色固體），MS(m/e): 490·2(Μ+Η，100%)。
實例BL 3_[4兴乙醯基氟-笨基）-哌畊-1-羰基]-4-氣-苯磺醯胺 94903.doc -89- 1295287
根據實例K/步驟2所述之製程，由1-(3-K哌4小基-苯 基）-乙酮及2_氯-5-胺磺醯基-苯甲酸（CAS: 97_04-1; Basu; D，G·; J.Indian Chem.Soc·; 16; 1939; 100，106)製備標題化 合物（42%，白色固體），MS(m/e): 438·1(Μ-Η，100%)。 實例198 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]-4-嗎福啉-4-基-苯 績醯胺 根據實例1所述之製程，由3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌 畊-1-羰基]-4-氯-苯磺醯胺及嗎福啉製備標題化合物（39%， 黄色固體），MS(m/e): 489·4(Μ-Η，100%)。 實例199
1-{3 -氟-4-[4-(5-咪嗤-1-基-2-嗎福琳-4-基-苄酿基）-派ρ井-1-基]-苯基卜乙顧I 於一試管中連續加入1-{4-[4-(5-溴-2·嗎福啉-4-基-苄醯 基）-哌畊-1-基]-3_氟-苯基}_乙酮（實例BJ，0.05 g，0.1 mmol)、咪唑（8.4 mg，0.12 mmol)、碳酸铯（70 mg，0.21 mmol)、Cul(4 mg，0.02 mmol)、l，l〇-菲琳（phenanthroline) (7.3 mg，0.04 mmol)及二吟烧（0.2 ml)。於氬氣壓下將混合 物於120°C加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水/ 乙酸乙酯中止反應。水層以乙酸乙酯萃取兩次。將有機層 混合、以Na2S04乾燥、過濾並真空移除溶劑。將粗的油狀 94903.doc -90- 1295287 物置於矽膠上層析，溶離液：CH2C12/甲醇：0-5%，得到標 題化合物（20 mg，40%)之棕色固體，MS(m/e): 478·4(Μ+Η， 100%) 〇 實例200 [4-(2,4-二氟-苯基）-哌畊-1-基]-(2-嗎福啉_4_基-5-硝基_苯 基）-曱酮 根據實例46所述之製程，由2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氣 及1-(2,4-二氟苯基）-哌畊製備標題化合物（87%，黄色固體， MS(m/e): 433·4(Μ+Η，100%) 〇 實例ΒΜ 4_(2_氣-4-氟-苯基）·旅ρ井-1_緩酸第三_丁 g旨
根據實例AX所述之製程，由1_溴_2•氣氟苯及n_b〇c_ 娘畊製備標題化合物（ίο%，灰白色固體，MS(m/e): 3151 (M+H, 100%) 〇
實例BN 1-(2-氯-4-氟-苯基）-哌畊
根據實例D步驟2所述之製程，由4_(孓氣氟·苯基）_旅 羧酸第三-丁酯製備標題化合物（91%，淡黄色油狀物， MS(m/e)·· 215·2(Μ+Η，100%) 〇 94903.doc -91- 1295287 實例201 [4-(2-氣-4-氟-苯基）-哌啡基]嗎福琳-4-基-5-硝基_笨 基）-曱酮 根據實例46所述之製程，由嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氣 及1-(2-氯-4_氟-苯基）_哌畊製備標題化合物（70%，黃色固 體，MS(m/e): 449·2(Μ+Η，100%)。
實例BO (2-氣-5_甲磺醯基-苯基三氟甲基_苯基）―哌畊^基卜 甲酮
於2_氣_5_甲磺醯基-苯曱酸（102 mg，0·43 mmol)之二甲基 甲醯胺（20 ml)溶液中，連續加入TBTU(153 mg，0.48 mmol)、N-乙基二異丙基胺（0·28 ml，2.17 mmol)及 1-(4-三 氟甲基苯基）哌畊（ABCR F07741NB，[30459-17-7]，100 mg， 〇·43 mmol)。然後將反應於室溫下攪拌二小時，然後真空濃 縮並以管狀層析法（Si〇2，5〇g，庚烧/乙酸乙酯=〇 t0 1〇〇%) 純化’传到標題化合物之無色膠狀物（17〇 mg，〇 3 8 mmol)。 MS(m/e): 464·3(Μ+ΝΗ4+，100%)。 實例202 5-曱磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基Η4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 呼-1 -基]-甲酉同 於（2-氯_5_甲石黃酸基-苯基）-[4-(4-三就甲基-苯基）-派 呼-1-基]-甲酮（〇_28 mmol，130 mg)溶液中加入嗎福琳（0.5 94903.doc •92- 1295287 ml)。然後於100°C將反應混合物攪拌48小時，之後於真空 中濃縮。然後將殘餘物以管柱層析法（Si〇2，20 g，庚烷 /EtOAc 0-100%)純化得到標題化合物之白色固體（118 mg， 85%) ° MS(m/e): 497.5(M+H+，100%”
實例BP rac-3-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基）-哌畊-1-羧酸第三-丁酯
於3-甲基·哌畊·1-羧酸第三-丁酯（1.0 g，5_3 mmol)及1-溴-4-三氟曱基-苯（1.0 g，4.4 mmol)之甲苯（1 〇 ml)溶液中加入 第三丁醇鈉（0.6 g，6.2 mmol)、2_(二環己基膦）二苯基（31 mg，89 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀-氣仿錯合物（23 mg，22 mmol)。然後於80°C將反應混合物攪拌16小時。待 冷卻至室溫後將反應混合物真空濃縮並以管柱層析法 (Si02，70 g，庚烷/乙酸乙酯0-30%)純化得到標題化合物之 淡棕色固體（0.47 g，31%)。MS(m/e): 345·2(Μ+Η+，100%)。
實例BQ 2-蛾-5-曱石黃醯基-苯曱酸
(a)2-胺基-5-甲磺醯基-苯甲酸 94903.doc -93- 1295287
將2-氣-5-甲磺醯基-苯甲酸（參見實例Κ，步驟1)、0.39 mmol銅粉及1〇 ml 25%氫氧化銨之混合物於125-130°C攪拌 加熱1 8小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。以甲醇沖洗固 體。真空濃縮濾液。將殘餘物以HC1 1 N酸化至pH=2。將得 的固體以水沖洗並乾燥（高度真空（HV)，50°C，1小時）而 得到標題化合物。MS(m/e): 214.1(M_H，100%)。 (b ) 2 -填-5 -甲石黃酿基-苯甲酸
於溶於1.7 ml硫酸及1.7 ml水之混合物中之3·〇 mm〇i 2-胺 基-5-甲石黃醢基-苯甲酸懸浮液，逐滴加入溶於丨.7 mi水中之 3·92 mmol亞硝酸鈉溶液，加入的速度不得使溫度超過代。 於〇 C將混合物攪:拌1小時。於〇。〇逐滴加入溶於1 · 7 水之 3.0 mmol KI溶液。讓該棕色懸浮液回溫至室溫並攪拌刊分 鐘。加入幾滴亞硫酸氫鈉溶液將過量的峨作用掉。將固體 過濾、以水沖洗並乾燥（HV，5(TC，1小時）而得到標題化合 物。MS(m/e): 325·0(Μ-Η，100%)。
實例BR rac-(2-峨-5-曱石黃醯基-苯基）-[3-甲基_4_(4-三氟甲基_苯美） 哌畊-1-基]-甲酮 94903.doc -94- 1295287
F 於rac-3-甲基-4-(4-二鼠曱基-苯基）_旅啡-1-魏酸第三-丁 酯（95 mg，0.27 mmol)之二氣甲烧（2 ml)溶液中加入三氟乙 酸（1 ml)，並於室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。之後將反 應混合物真空濃縮並將殘餘物溶於二甲基甲醯胺（3 ml) 中。於該溶液中加入2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（81 mg，0.25 mmol)、N-乙基二異丙基胺（0.29 ml，1.7 mmol)及 TBTU(99 mg，0.3 mmol)。然後將反應混合物於室溫下撥拌2小時。 然後真空濃縮反應混合物並以管柱層析法（Si02，20 g，庚 烷/EtOAc 0-100%)純化殘餘物，得到淡棕色固體之標題化 合物（135 mg，90%)。MS(m/e): 553·1(Μ+Η+)。 實例203 rac-(5 -甲石黃酿基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-[3-甲基-4-(4-二氣甲 基-苯基）-旅啡-1 -基]-甲綱 將（2-碘-5-甲磺醯基·苯基H3-甲基-4-(4-三氟曱基-苯 基）-娘_-1_基]-甲酮（50 mg，0.09 mmol)倒入嗎福琳（2.0 ml) 中，於100°C將反應混合物攪拌24小時後真空濃縮。然後以 管柱層析法（Si02,20 g，庚烷/EtOAc 0-100%)純化殘餘物， 得到淡棕色固體之標題化合物（43.5 11^，94%)。]^8(111^)·· 512·3(Μ+Η十）。
實例BS rac-4-(2-碘-5-甲磺醯基-苄醯基）-3-曱基-哌畊-1-羧酸第三- 94903.doc -95- 1295287
於rac-3-甲基·哌畊-1-羧酸第三·丁酯（350 mg，1.75 mmol) 之二甲基甲醯胺（3 ml)溶液中加入2-碘-5-甲磺醯基-苯曱酸 (540 mg，1 _67 mmol)、N-乙基二異丙基胺（1.8 ml，10.5 mmol) 及TBTU(630 mg’ 1.92 mmol)。然後於室溫下將反應混合物 攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮，並以管柱層析法 (Si02，20 g，庚烷/EtOAc 0-100%)純化殘餘物，得到標題 化合物（400 mg，45%)。MS(m/e): 526.2(M+NH4+)。 實例ΒΤ rac-4-(5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苄醯基）-3-甲基-哌畊-1-羧酸第三-丁酯
將rac-4-(2 --5_曱石黃酿基-卞酿基）-3 _甲基-呼-1 -竣酸 第三-丁酉旨（4〇〇 mg，0.78 mmol)倒入嗎福琳（5.0 ml)中，並 於100°C攪拌15小時後將反應混合物真空溶縮。然後以管柱 層析法（Si02，20 g，二氯甲烷/甲醇=0_5%)純化殘餘物，得 到無色泡沫狀之標題化合物（322 mg，88%)。MS(m/e): 468.3 (M+H+) 〇 實例204 94903.doc -96- 1295287 r8ic-(5 -甲石黃酿基-2-嗎福淋-4-基-苯基）-[2·甲基-4-(4-二氣甲 基-苯基）-旅哨'-1-基]-曱酮 於rac-4-(5 -甲石黃酿基-2-嗎福嚇^ -4-基-卞酸基）-3 -甲基-派 p井-1-叛酸第三-丁基酯（250 mg，0.54 mmol)之二氯甲烧（2 ml) 溶液中加入三氟乙酸（1 ml)，並於室溫將反應混合物攪拌30 分鐘。之後將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物溶於甲苯 中（5 ml)。於該溶液中加入1-溴-4-三氟甲基-苯（0· 15 mP 1.1 mmol)、第三丁醇鈉（128 mg，1.4 mmol)、2-(二環己基膦） 二苯基（3.8.mg，0·011 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二把-氯仿 錯合物（5.5 mg，0.005 mmol)。於80°C將反應混合物授拌16 小時。待冷卻至室溫後將反應混合物真空濃縮，並以管柱 層析法（Si〇2，70 g，二氣甲烷/甲醇0-5%)純化殘餘物，得 到標題化合物（83 mg，30%)。MS(m/e): 512.3 (M+H+)。 表1 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (μηΓ) 1 η" 456.5 l-{4_[4-(2-嗎福琳-4-基-5-石肖基-卡酸基)-娘 呼-1_基]-3_氟·苯基}-乙酮 1-{3-1冰[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及嗎 福琳 457.3 2 Ο 0 414.4 1-{4-[4-(2-乙基胺基_ 5-硝基-苄醯基)-哌 呼-1-基]-3·氣-苯基}-乙酮 Η3-1-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及乙 基胺(市售購得） 415.2 3 0 叩丫^ 八 0 428.5 1- {3_1_4-[4-(5-石肖基 2- 丙基胺基-苄醯基)-派呼_1_基]苯基}-乙 酮 1-{3-默-4-[4-(2-氣-5- 石肖基"卞酿基啡-1 _ 基]-苯基卜乙酮及丙 基胺(市售購得） 429.2 94903.doc -97- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH") 4 方0¾ 0 440.5 1-(4-{4-[2-(環丙基甲 基-胺基)-5-琐基-节酸 基]-哌畊小基}_3_氟-苯基)-乙酮 1-{3-氟 _4-[4_(2-氟-5- 石肖基-节醯基彡-旅^7井-1 -基]-苯基卜乙酮及環 丙基甲基胺(市售購 得） 441.2 5 0 426.5 1-{4-[4-(2-ί哀丙基胺 基-5-硝基-节酸基)-娘 呼-1-基]-3-敗-苯基}-乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-石肖基-节酿基)-旅呼-1-基]-苯基卜乙酮及環 丙基胺(市售購得） 427.2 6 。J〇 〇-〜 0 468.5 1-{4-[4-(2-ί哀己基胺 基-5-石肖基-节酿基)-旅 g井-1-基]-3_氟苯基}_ 乙酮 1-{3-氟-4_[4-(2_ 氟-5- 石肖基-卞酿基)*旅17井-1-基l·苯基}-乙酮及環 己基胺(市售購得） 469.2 7 。X? Λγν^ τ 0 470.5 1 -(3-氣-4- {4_[5_ 石肖基·" 2-(四鼠-11比喃-4_基胺 基)_苄醯基]-哌啡-1-基}-苯基)-乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}•乙酮及四 氫-。比喃_4_基胺(市售 購得） 471.2 8 0 444.5 1-(3-氣-4-{4-[2-(2-甲 乳基•乙基胺基)-5·硝 基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯基)-乙酮 1 - { 3-氣-4- [4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及2-甲 氧基-乙基胺(市售購 得） 445.2 9 叫 〇-% 0 426.5 1-{4-[4-(2-烯丙基胺 基-5-石肖基-卞酿基)-旅 p井-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮 1-{3_ 氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及烯 丙基胺(市售購得） 427.1 10 d ο 428.5 1 -(4- {4-[2-(乙基-甲基-胺基)-5-硝基-苄醯 基]-娘呼-1_基}-3-氣-苯基)-乙酮 1 - {3-氣-4-[4_(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]苯基} "乙綱及甲 基乙基胺(市售購得） 429.2 11 t3J3 0 \n ry〇 V 0 442.5 1-{4-[4-(2-二乙基胺 基-5-石肖基-卞驢基)-旅 1?井-1_基]-3_氟-苯基}-乙酮 1-{3-氟 _4-[4-(2-氟-5-石肖基-节基井-1-基]-苯基}-乙酮及二 乙基胺(市售購得） 443.2 94903.doc -98- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗΓ) 12 0 442.5 1-(3-氟-4-{4-[2-(甲基-丙基-胺基)-5-确基-卞 酿基]-旅呼-1-基}-苯 基)-乙酮 1-{3·氟-4_[4-(2_ 氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及曱 基丙基胺(市售購得） 443.2 13 ，又3 0 442.5 1-(3-氟_4-{4-[2-(異丙 基-曱基-胺基)-5-石肖 基-卞酿基]-旅呼-1-基}-苯基)-乙酮 1-{3_ 氟·4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及異 丙基甲基胺(市售購 得） 443.2 14 0 482.6 1-(4-{4-[2_(環己基-甲 基-胺基)-5-確基-节酿 苯基)-乙酉同 1-{3-氟-4_[4-(2·氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及環 己基曱基胺(市售購 得） 483.3 15 。令 o\ 0 426.5 1-{4-[4_(2-氮吸-1-基-5-硝基-苄醯基)-哌 呼-1-基]-3_貌-苯基}-乙酮 1-{3_ 氟 _4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及氮 〇旦(市售購得） 427.1 16 。0 H3^U 〇i;〇 0 440.5 H3-氟-4_[4-(5_ 硝基-2-吡咯啶-1-基-苄醯 基)-哌畊小基]-苯基}-乙酮 1-{3-氟 _4-[4-(2•氟-5-硝基-苄醯基)-哌_-1-基]-苯基卜乙酮及口比 咯啶(市售購得） 441.2 17 0叩、 rV〇^ 〇-% 0 400.4 1-{3-氟-4-[4-(2-甲基 胺基-5-硝基-苄醯基)-旅啡-1-基]-苯基}-乙 酮 1-{3-氣-4-[4-(2-氣-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及甲 基胺(市售購得） 401.2 18 χ Ο Ν CH3 0 428.5 1-{3-氟-4-[4-(2-異丙 基胺基-5-石肖基-节酿 基)-派畊-1-基]-苯基}-乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-石肖基-卞酿基呼-1_ 基]-苯基}-乙酮及異 丙基胺(市售購得） 429.2 19 H3C 丫 叫 叩〇-% 0 442.5 1 - {3 -敗-4- [4-(2-異丁 基胺基-5-琐基-节酿 基：na畊-1-基]-苯基}-乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙嗣及異 丁基胺(市售購得） 443.2 94903.doc -99- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 20 0 440.5 1-{4-[4_(2·環丁基胺 基-5-硝基-苄醯基)-哌 口井-1_基]-3-氟_苯基}-乙酮 1-{3-氣-4-[4-(2-氣-5-硝基-苄醯基)-痕畊-1 -基]-苯基乙銅及壤 丁基胺(市售購得） 441.2 21 0 454.5 1-{4-[4-(2-環戊基胺 基-5-石爲基-卞酿基)-旅 ρ井-1_基]-3-氟苯基}-乙酮 1-{3-氟 4-[4-(2-氟-5-石肖基-卞酿基)-旅^井-1-基]-苯基}-乙酮及環 戊基胺(市售購得） 455.2 22 叫丫^1 八 〇 430.4 1-(3•氟-4-{4-[2-(2-羥 基-乙基胺基)-5-石肖基-苄醯基]-哌畊-l-基}-苯基)-乙酮 1-{3-氟冬[4-(2氟-5-蝴基-卞酸基 基]-苯基卜乙酮及羥 基乙基胺(市售購得） 431.2 23 Η3〇γΛ^ Ο 414.4 1·{4-[4-(2-二曱基胺 基-5-頌基-卞酿基)-旅 p井-1_基]_3_氟-苯基}-乙酮 1-{3·氟 _4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及二 甲基胺(市售購得） 415.2 24 ：V λ-〇νΛΦ 叫丫人^ 〇-% 0 458.5 1-[3_ 氟 _4-(4_{2-[(2-甲 氧基-乙基)-甲基·胺 基]-5-硝基-苄醯基}-哌畊-1-基)-苯基]-乙 酮 1-{3-氟-4-[4-(2_ 氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及(2_ 甲氧基乙基)-甲基-胺 (市售購得） 459.2 25 v cA ο 472.5 1_[4-(4-{2-[乙基-(2-甲 乳基-乙基)-胺基]-5-硝基-苄醯基}-哌畊-1-基)-3-氣-苯基]-乙鋼 1-{3-氟 _4_[4-(2_ 氟-5- 硝基-苄醯基)-哌啡-1-基]-苯基卜乙明及(2-甲氧基·乙基)-乙基-胺 (市售購得） 473.2 26 0 444.5 H3-氟-4_(4-{2·[(2_ 羥 基-乙基)_甲基-胺 基]-5-硝基-苄醯基}-派ρ井-1—基)_苯基]-乙 酮 1_{3_ 氟 _4-[4_(2_氟_5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及(2-1^1基-乙基)-甲基-胺 (市售購得） 445.2 27 。0 Λγν^νΛιΦ 0 454.5 1- {3-氣-4-[4-(5-石肖基_ 2- 旅σ定-1-基-卞酿基)_ 旅讲-1-基]-苯基}-乙 1-{3-氣-4-[4-(2-說-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙調及旅 啶(市售購得） 455.2 94903.doc -100- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (μηΓ) 28 。0 0 468.5 1 - {4- [4-(2-氣 口半-1 -基-5-硝基-苄醯基)-哌 呼-1-基]-3-敗-苯基}_ 乙酮 1-{3-氟-4_[4-(2-氟-5-石肖基-节S&基)-派哨'-1-基]-苯基}-乙闕及氮 咩(市售購得） 469.2 29 9 λ〇νΛΦ 490.5 1-(4-{4-〇(节基-甲基-胺基)-5-頌基-节酸 基]-娘哨*_1-基}-3-氣-苯基)-乙酮 1-{3_ 氟-4-[4-(2•氟-5-硝基·苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及苄 基甲基胺 (市售購得） 49L3 30 0 456.5 1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羥 基-σ比洛〇定-1-基)-5-硝 基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯基)-乙酮 1- {3-氟τ4-[4-(2-氟-5-硝基-卞酿基)-旅?井-1-基]-苯基]·-乙嗣及3-¾ 基吼咯啶(市售購得） 457.2 31 OH 。0 ιΥ〇νΛΦ Η3〇γ^ 0 470.5 1 -(3-說-4_ {4-[2-(4-經 基定-1-基^)_5-石肖基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯基)-乙酮 1-{3-氟-4·[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及4-羥 基-哌啶(市售購得） 471.2 32 ^cyv 〇\ . 0 484.5 1-(3-氟-4-{4-[2-((S)-2-曱氧基甲基-。比洛°定-1-基)-5-石肖基-卞酿基]-哌畊-1-基卜苯基)-乙 酮 1- {3-氟-4-[4_(2-氟-5-石肖基-卞酿基)-旅喷-1_ 基]-苯基}-乙酮及 2- ((S)-2-甲氧基甲基-叶匕咯啶(市售購得） 485.3 33 w 0 470.5 1 - (3-氟-4_{4-[2-((R)-2-經基甲基 基)-5-硝基-苄醯基]-旅呼_1_基}_苯基)_乙 酮 1- {3-氟-4-[4-(2-氟-5-石肖基·卞酿基 基]-苯基]-乙明及 2- ((R)-2-甲氧基甲基- 吼咯啶(市售購得） 471.2 34 Ha。丫。了 CHi 0 484.5 1-(4-{4-[2-(2,6·二曱 基-嗎福啉-4-基)-5-硝 基-苄醯基]-哌畊-1-基}-3-敗-苯基)-乙綱 1-{3_ 氟-4-[4-(2-氟-5-石肖基-苄驢基)-旅_ -1 -基]-苯基}-乙9¾及2,6_ 二甲基嗎福啉(市售購 得） 485.3 94903.doc -101 - 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 35 0 468.5 1-(3-氟-4-{4-[2-(2-甲 基-旅定-1 -基)-5-麟基-苄醯基]-哌畊-1-基}-笨基)-乙銅 1 - {3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-派_ -1 -基]-苯基}乙酮及2_甲 基-哌啶(市售購得） 469.2 36 。0 0 468.5 1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲 基-哌啶-1-基>5-硝基-苄醯基]-旅畔-1-基}-苯基> 乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氣-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及4-甲 基-哌啶(市售購得） 469.2 37 A0》 〇-<、〇 0 468.5 K3-氟-4_{4_[2-(3-曱 基-旅σ定-1 -基)-5-石肖基-卞Si&基]•旅呼-1_基}_ 苯基)-乙綱 1-{3-敗-4-[4·(2-氟-5-石肖基-苄醯基)-旅_ -1-基]_苯基}-乙酮及3_甲 基-哌啶(市售購得） 469.2 38 jV0 V cA ο 454.5 1-(3_ 氟冰{4-[2-(2-甲 基-吡咯啶-1_基)-5-硝 基-苄酸基]-痕1^-1-基}_苯基)-乙酮 1-{3-氟 _4-[4-(2-氟-5-石肖基-苄醯基)-派呼-1 -基]-苯基}-乙酮及2-甲 基-吡咯啶(市售購得） 455.2 39 ο 437.4 1-{3-氟 _4-[4-(2·咪唑-1 -基-5_硝基-节酿基)_ 哌畊-1-基]-苯基}-乙 酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌啡-1-基]-苯基}•乙嗣及咪 唑(市售購得） 438.1 40 0 438.4 1-{3-氟-4_[4-(5-硝基-2 - [1，2,4]***-1-基-苄 醯基)-旅__1_基]-苯 基}-乙綱 1-{3-氟-4-[4·(2_ 氟·5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]•笨基}-乙酮及三 唑(市售購得） 439.2 41 八 0 438.5 1-(4-{4-[2-(2,5-二氫-。比咯_1-基)_5_硝基-节 酉1&基]-嘛^井-1-基}-3 _ 氣-苯基)-乙鋼 1-{3-氟-4-[4-(2-敗-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及2,5-二氫-吼咯(市售購得） 439.2 42 。〔:〕 jV〇N^ o-S 0 472.5 1- {3-氟 _4-[4_(5-硝基- 2- 嗟嗎福淋-4-基-节醯 基)-派_-1_基]-苯基}-乙酮 1 -{3_ 氟-4-[4-(2-氟-5- 石肖基·节基)-σ瓜喷_1-基]-苯基卜乙酮及嗟 嗎福淋 473.1 94903.doc -102- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MKT) 43 f、_o jV0 V" 叫 〇Χ〇 0 440.5 1-(冬{4-[2-(烯丙基-甲 基-胺基)-5-石肖基-卞酿 基]-哌畊-1-基}-3-氟-苯基)-乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及烯 丙基甲基胺(市售購 得） 441.2 44 w V o-S 0 470.5 l-(3-H{4-[2(SH2-經基甲基_σ比略σ定-l-基)-5-硝基-苄醯基]-旅p井-l-基}-苯基)_乙 酮 1-{3-氟-4-[4_(2-氟-5-石肖基-卞酿基?井-1-基]-苯基卜乙酮及 2(S)-(2-羥基曱基·口比 咯啶(市售購得） 471.2 45 α〇λΦ 〇-N；〇 0 470.5 1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羥 基-娘σ定-1 -基)-5-硝基-苄醯基]-哌畊-1-基卜 苯基)-乙酮 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-石肖基-卞酿基)"旅^*"1-基]-苯基卜乙酮及3-羥 基-哌啶(市售購得） 471.2 46 430.9 [4-(2-氣-苯基)-哌 p井-1 -基]_(2-嗎福琳-4-基-5-破基-苯基)-甲銅 1-(2-氯-苯基)-哌畊(市 售購得)及2_嗎福啉斗 基-5-石肖基"卡酸氣 431.2 47 &4 421.5 2-[4-(2-嗎福嚇^-4·基-5-硝基-苄醯基)-哌 啡-1-基]-苯猜 1 -(2·氣基-苯基)-旅 啡(市售購得)及2-嗎 福琳-4-基-5-蛾基-节 醯氯 422.2 48 。〔:〕 430.9 [4-(3_氯-苯基)-哌 哨* -1 -基]-(2-嗎福琳-4-基·5-石肖基-苯基)-甲11¾ 1-(3-氣-苯基)-哌畊(市 售講得)及2-嗎福琳-4-基-5-硝基-苄醯氯 431.2 49 。0 U 〇气 426.5 [4_(3-曱氧基-苯基)-旅 呼-1 -基]-(2-嗎福嚇 基-5-確基-苯基)-曱嗣 1-(3_甲氧基-苯基)-派 畊(市售購得)及2-嗎 福琳-4-基-5-頌基-卡 醯氣 427.2 50 。0 X7 X 410.5 (2-嗎福嚇^-4-基-5-墙 基-苯基)-(4-間-甲苯 基-哌畊-1-基)-甲酮 1-(3-甲基-苯基)-旅 畊(市售購得)及2-嗎 福嚇^-4-基-5-叾肖基-卞 醯氯 411.2 94903.doc -103- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料) MW 測得 (ΜΗ") 51 。〔:〕 414.4 [4-(3-氟-苯基)-旅 畊-1-基]-(2-嗎福啉-4-基-5-石肖基-苯基)-曱闕 Κ3-氟-苯基)-旅啡(市 售購得)及2-嗎福啉-4-基-5-石肖基-节S盘氯 415.2 52 。〔:〕 464.4 (2-嗎福琳-4-基-5-石肖 基-苯基)-[4-(3-二氟曱 基-苯基)-娘呼-1 -基]-甲酮 1-(3-三氟甲基苯基)_ 哌畊(市售購得)及2-嗎福琳-4-基-5-頌基- 节醯氯 465.2 53 。〔:〕 M3C 426.5 [4-(4-曱氧基-苯基)-哌 畊小基]-(2-嗎福啉-4-基-5-確基-苯基)-甲綱 乙之化合物， RN 433242-97-8 1-(4-甲氧基-苯基)-旅 畊(市售購得)及2-嗎 福嚇^-4-基-5-硝基-卞 醯氯 427.2 54 。0 410.5 (2-嗎福嚇^-4_基^-5 -石肖 基-苯基)-(4-對-甲苯 基-哌畊-1-基)-甲酮 1-(4-甲基-苯基)-痕 畊(市售購得)及2-嗎 福琳-4-基-5-石肖基-卞 驢氯 411.2 55 。〔:〕 475.3 [4-(4-溴-苯基)-哌 呼-1 -基]-(2-嗎福琳λ*4_ 基-5-碗基-苯基)-甲嗣 1-(4-溴-苯基)-哌畊(市 售講得)及嗎福琳-4-基-5-硝基-苄酸氣 477.0 56 。0 414.4 [4-(4-氟-苯基)_哌 p井-1 -基]-(2-嗎福琳-4-基-5-確基-苯基)-甲銅 1-(4-氟·苯基)-哌畊(市 售購得)及2-嗎福淋-4-基-5-硝基-苄醯氯 415.2 57 。0 F 464.4 (2-嗎福嚇^-4-基-5-石肖 基-苯基)-[4·(4-三氟甲 基-苯基)-旅哨*-1-基]-曱酮 1-(4_三氟甲基-苯基)-哌畊(市售購得)及2-嗎福嚇^-4-基-5-確基- 苄醯氯 465.2 58 。0 义0汐 421.5 4- [4-(2-嗎福啉-4-基- 5- 硝基-卞酿基)-旅 哨*-1-基]-苯猜 1 -(4-鼠基-苯基)-旅 畊(市售購得)及2-嗎 福嚇^-4-基-5-琐基-卞 醯氯 422.2 94903.doc -104- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MFt) 59 。0 0 468.5 4·[4-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯基)-哌 啡-1-基]-苯甲酸乙酯 4-哌畊-1-基-苯曱酸乙 酯(W09938849)及 2-嗎福嚇^4-基-5-硝基- 节醯氯 469.2 60 sO 〇wO V ο-Κ 465.3 [4-(3,4-二氯·苯基)-哌 p井 1 -基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮 1 -(3,4-二氯-苯基)-略 畊(市售購得)及2-嗎 福淋-4-基-5-頌基 醯氯 466.2 61 。〔:〕 Η3〇Α^ 〇Χ〇 424.5 [4-(3,4-二曱基-苯基)_ 派啡-1_基]_(2_嗎福琳一 4-基-5-石肖基-苯基)-甲 酮 1-(3,4-二甲基-苯基)-哌畊(市售購得)及2-嗎福琳-4-基-5-確基- 苄醯氯 425.2 62 。〔:〕 456.5 [4-(3,4-二甲氧基-苯 基)_哌畊-1-基]_(2_嗎 福琳-4-基-5-确基-苯 基)-曱酮 1- (3,4-二甲氧基-苯 基)-哌畊(市售購得)及 2- 嗎福嚇基-5- 硝基-苄酸氯 457.2 63 。〔:〕 498.9 [4 - (4-氯-3-三氟甲基-苯基)_哌畊小基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5-硝基_ 苯基)-甲酮 1-(4-氣-3-三氣甲基-苯基)-哌畊(市售購得) 及2-嗎福嚇^-4-基-5-石肖 基-节驢氣 499.3 64 。0 υ 〇Λ0 465.3 [4-(2,3-二氯-苯基)-哌 呼 1 -基]-(2-嗎福琳-4-基-5-墙基-苯基)-甲嗣 1-(2,3-二氣-苯基)-哌 畊(市售購得)及2-嗎 福嚇^-4·基-5 -石肖基-卞 醯氣 465.1 65 。〔:〕 ^ οΧ CI 465.3 [4_(3，5-二氣·苯基)-旅 呼-1-基]-(2-嗎福嚇^4-基-5-頌基-苯基)-甲鋼 1-(3,5_二氣-苯基)-派 畊(市售購得)及2-嗎 福啉-4-基-5-硝基-苄 醯氣 464.9 66 。〔:〕 422.4 2-[4-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯基)-哌 畊小基]_菸鹼腈 2-哌畊小基-菸鹼腈及 2-嗎福琳-4-基-5-硝基-苄醯氯 423.2 94903.doc 105- 1295287 標號 結構 MW 糸統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 67 。0 ^υ〇νΛ]Φ FV^ 入 F 465.4 (2-嗎福嚇^-4-基-5 -石肖 基-苯基)_[4-(5_三氟甲 基-α比咬_2 -基)-^井-1 _ 基]-甲酮 1- (5-二氣甲基-°比咬- 2- 基)-哌畊及2-嗎福 琳-4_基-5_石肖基-卞酿 氣 466.2 68 。0 F F 499.9 [4_(3_氯-5三氟甲基-afct* °定-2-基)-娘1:1井-1 -基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5· 硝基-苯基)-甲酮 1-(3-氯_5_三氟甲基-°比0定-2-基)-旅呼及2_ 嗎福嚇^4-基-5-确基_ 节醯氯 500.1 69 。0 声01 422.4 6-[4-(2-嗎福啉-4-基-5-石肖基-节酸基)-派 ^-1-基]·於驗猜 6-旅呼-1-基-於驗赌及 2-嗎福啉-4-基-5 - 硝基-苄醯氣 423.2 70 。〔:〕 cW0nA0 Fw 入 F 499.9 [4-(6-氯-5-三氟甲基- σ比口定-2-基)-旅_-1- 基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5-硝基-苯基)-甲_ 1-(6-氯-5-三氟甲基-°比淀-2-基)-旅哨·及2-嗎福嚇^4-基-5-确基-节醢氯 500.1 71 Cf (ο 431,9 [4_(3_氣』比啶-2-基)-p井-1 -基]-(2_嗎福嚇 4-基-5-硝基-苯基)-曱 _ 1-(3-氯-吡啶-2-基)_哌 畊及2-嗎福啉-4-基-5- 硝基-苄醯氣 432.2 72 。0 σ°^0 F--F F 465.4 (2-嗎福嚇^-4-基-5-硝 基苯基)-[4_(4_三氟曱 基-σ比tr定_2 -基)-嘛^井_ 1-基]-甲酮 1- (4_二亂甲基比°定_ 2- 基)-哌畊及2-嗎福啉 -4-基-5-硝基-卡酿氣 466.2 73 。0 %°兮 465.4 (2-嗎福嚇^-4-基-5-石肖 基-苯基)-[4-(6·三氟甲 基-α比τι定-2 -基)-嘛^井-1-基]-曱嗣 1 - (6_二氣甲基_0比。定_ 2-基)-哌畊及2-嗎福啉 -4-基-5-石肖基-节酿氣 466.2 74 。0 ^υ〇νΛΦ βΛ^ν 〇為〇 477.3 哌畊-1-基]-(2•嗎福啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲 酮 5-溴-2-哌畊小基-嘧 σ定及2-嗎福嚇^-4-基-5- 硝基-苄醯氯 477.0 94903.doc -106- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 75 〇=f=〇 〇 487.6 1-(3-氟-4-{4-[5-甲磺 酿基-2-(2•甲基-α比洛 啶-1-基)-节醯基]-哌 _-1-基}-苯基)-乙酉同 1-{4_[4-(2•氯 _5_ 甲磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙酉同 及2-甲基-吡咯啶(市 售購得） 488.2 76 。0 V Ηβ·γΛ^ 〇=!=〇 501.6 1-{4-[4-(2-氮咩 _1_ 基-5-甲磺醯基-苄醯基)-痕呼-1-基]-3-氣-苯 基}-乙酮 1-{4-[4-(2-氯 _5_ 甲磺 酿基-卞酿基)-痕呼-1· 基]-3-氣-苯基}-乙顚I 及氮啐(市售購得） 502.2 77 〇ό Η3〇τ^ 0=f=0 〇 501.6 1-(3-氟 _4-{4-[5_甲磺 酿基-2-(4-甲基-略°定-1-基)-苄醯基]_哌啡_1_ 基卜苯基)-乙酮 1-{4-[4-(2-氣-5-甲石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙西同 及4-甲基哌啶(市售購 得） 502.2 78 。〇^ jy° v 〇=s=〇 501.6 1-(3- iL-4-{4"*[5-甲石黃 酿基-2-(3-曱基-旅。定-1-基)-卞酿基]-旅口井-1_ 基}"苯基)-乙_ 1-{4_[4-(2_ 氯-5-甲磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣·苯基}-乙嗣 及3_甲基哌啶(市售購 得） 502.2 79 F r»-|X〇 n 525.6 1-(4-{4_[2-(卞基-經基-胺基)-5-甲績酿基-节 醯基]-哌畊-1-基}-3-tr苯基)-乙酮 1-{4-[4-(2_氯_5-甲磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-鼠-苯基}-乙酉同 及苄基羥基胺(市售購 得） 527.1 80 503.6 1-(3-氟冬{4-[2-(3-羥 基-旅σ定-1-基)_5_甲石黃 醯基-苄醯基]_哌畊-1-基}-苯基)-乙酮 氯-5-甲石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙綱 及3-羥基哌啶(市售購 得） 504.2 81 /""\ Chiral V 〇=s=o 503.6 1-(3-氟-4-{4-[2(SH2-羥基甲基•吡咯啶-1-基)-5-甲磺醯基-苄醯 基]-旅畊小基卜苯基)-乙酮 1-{4-[4-(2-氯-5-甲磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙_ 及2(S)-(2-羥基甲基-σ比咯啶(市售購得） 504.2 ❿ 94903.doc -107- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 ^始物質(原料） MW 測得 (MH") 82 。0 。一f—〇 〇 °"*3 487.6 1-{3_氟-4-[4-(5-甲磺 驢基-2-痕ϋ定-1 -基-节 酸基)-旅哨基]-苯 基卜乙酮 1_{4-[4-(2-氯-5-甲石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙酮 及哌啶(市售購得） 488.2 83 rV〇 V 0=?=0 0 473.6 1-{3-氟-4-[4-(5-甲石黃 酿基1 -基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮 1-{4-[4_(2-氯-5-曱磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙嗣 及。比咯啶(市售購得） 474.1 84 HjC) Chiral \ o=s=o 517.6 ^(4^4-0(11)-(3-乙氧 基-〇比洛〇定-1-基)-5-甲 磺醯基-节醯基]-哌 p井-1-基}-3_氟苯基)-乙酮 1-{4·[4-(2-氯 _5_ 甲石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙酮 及2-(R)-3-乙氧基-吡 咯啶(市售購得） 518.2 85 。J ^〇νΛΦ 〇=s=o 473.6 1 -(4- { 4- [2-(ί哀丙基甲 基-胺基)-5-曱石黃酿基-苄醯基]-哌畊-1-基}-3-氟-苯基)·乙酮 1_{4-[4-(2-氣-5-曱石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙酮 及環丙基甲基胺(市售 購得） 474.2 86 0 rV° V H3Cx^/^s^ 0—S—0 475.6 1-{3-氟-4-[4-(2-異丁 基胺基甲石黃酿基-节酿基)-旅17井-1-基]-苯基}-乙酉同 1-{4_[4-(2-氯-5_ 甲磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙酉同 及異丁基胺(市售購 得） 476.3 87 i〆 489.6 1-(3-氟-4-{4_[5-甲磺 酿基-2-(3-甲基-丁基 胺基)-节醯基]-哌 畊-l-基}-苯基)-乙酮 1-{4-[4-(2-氣-5·甲石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]_3_亂·苯基}-乙_ 及3-甲基丁基胺(市售 購得） 490.4 88 。〔:〕 叩丫々^ °=f=〇 0 3 505.6 1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺 酸基-2-α塞嗎福嚇^-4-基-节酿基)-派_ -1 -基]-苯基卜乙W 1-{4-[4_(2-氯-5_ 甲磺 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙嗣 及噻嗎福啉(市售購 得） 506.3 94903.doc -108 - 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 89 9 v 〇=s=〇 523.6 1-(4-{4-[2-(节基-甲基-胺基)-5-甲石黃酸基-节 酿基]-略呼-1-基}-3-亂-苯基)-乙綱 1-{4_[4-(2-氯-5-甲石黃 醯基-苄醯基)-哌畊-1-基]-3-氣-苯基}-乙明 及苄基甲基胺(市售購 得） 524.2 90 。0 0 448.5 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-哌畊小羰基]冰 氣畔-1-基-苯猜 3-[4-(4_乙醯基-2-氟-苯基)-哌啡小羰基]_4_ 溴-苯腈及氮啐(市售 購得） 449.2 91 。0 0 448.5 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-旅'^-1-羰 基]-4-(4_甲基-嘛^定-1_ 基)-苯腈 3-[4-(4_乙醯基-2-氟-苯基)-哌畊-1-羰基]4-溴-苯腈及4-曱基-哌 啶(市售購得） 449.2 92 。0^ 448.5 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-哌畔-1-羰 基]-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯腈 3-[4_(4_乙醯基-2-氟-苯基)-哌畊小羰基]-4-溴-苯腈及3-甲基-哌 啶(市售購得） 449.2 93 。〇 0 452.6 3-[4-(4-乙酿基-2-鼠_ 苯基)-哌畊-1-羰基]-4-°塞嗎福琳-4-基-苯猜 3 - [4-(4-乙酸基-2-氣-本基)-旅喷-1 -碳基]_4- 溴-苯腈及噻嗎福啉 (市售購得） 453.1 94 0 424.5 3-[4-(4_ 乙酿基-2-氟 苯基)_哌畊小羰 基]·4-(2-羥基小甲基-乙基胺基)-苯腈 3-[4-(4-乙酷基-2-氣-苯基)_哌畊小羰基]-4-溴-苯腈及2_羥基-1-甲 基-乙基胺(市售購得） 425.1 95 。0^ Λ 0 450.5 3-[4-(4-乙酿基-2-氣-苯基)-σ>^井-l-罗炭 基]-4_(3 -經基-娘σ定-1 _ 基)-苯腈 3-[4-(4_乙酉藍基-2-氣-苯基)-哌畊-1-羰基]冰 溴-苯腈及3-羥基-哌 啶(市售購得） 451.2 96 w ^Α° I 0 450.5 3- [4-(4·乙醯基_2_氟-苯基 > 哌畊-1-羰基]- 4- (2-(S)-羥基甲基」比 洛σ定_ 1 _基)_苯猜 |_3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-哌畊-1-羰基]_4_ 溴-苯腈及2_(S)_羥基 甲基-吼咯啶(市售購 得） 451.2 94903.doc -109- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (NffiT) 97 。0 0 434.5 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)_娘呼_ 1 - >炭基]-4· 派σ定-1-基-苯猜 3-[4_(4-乙酿基-2-氣_ 苯基)-略呼_1-纟炭基]-4-溴-苯腈及哌啶(市售 購得） 435.2 98 0 420.5 3 - [4-(4-乙酿基-2-氣-苯基)-娘p井-1-被基]-4_ 。比洛唆-]·-基-苯猜 3-[4-(4-乙醯基_2_氟-苯基)-派哨* -1 -綠基]-4-溴-苯腈及吼咯啶(市 售購得） 421.1 99 0 470.6 3-[4-(4-乙^基-2-氟-苯基)-痕呼-1-夢炭 基]-4-(卞基-甲基-胺 基)-苯腈 3-[4-(4_乙醯基-2-氟-本基)-娘哨-!·-讓基]-4- 溴-苯腈及苄基甲基胺 (市售購得） 471.2 100 0 434.5 3- [4-(4-乙酿基-2_氟^ 苯基>哌畊-1-羰基]- 4- (2-甲基》-0比^§^定-1-基)-苯腈 3-[4-(4·乙醯基-2-氟-苯基)-派啡-1-魏基]-4_ 溴·苯腈及2-甲基吼咯 啶(市售購得） 435.2 101 ο 420.5 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-哌畊-1-羰 基]-4-(環丙基甲基•胺 基)-苯腈 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-喊p井-1 _緩基]-4-溴-苯腈及環丙基甲基 胺(市售購得） 421.2 102 呔。丫 CH3 0 422.5 3-[4-(4-乙酿基-2-氟-苯基)-旅17井-1_幾基]-4_ 異丁基胺基-苯腈 3-[4-(4_乙酷基-2-氣-本基)_旅呼_1_援基]-4-漠-苯猜及異丁基胺 (市售購得） 423.2 103 0 434.5 3-[4_(4-乙醯基-2-氟- 壞戊基胺基-苯猜 3-[4-(4-乙驢基-2-氣-苯基)-旅啡_1_綠基]-4_ 溴-苯腈及環戊基胺 (市售購得） 435.2 104 〔:〕。 扩0IX O'^O 455.9 3 -氮_4- [4-(2-嗎福琳-4-基-5-石肖基-节S盘基)-旅呼-1-基]-苯猜 3-氯-4-哌畊小基·苯 腈(W09625414)及 2-嗎福琳-4-基-5-确基- 苄醯氯 456.2 94903.doc -110- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH") 105 〔:〕。 έν 439.5 3- 氣-4-[4-(2-嗎福琳_ 4- 基-5-硝基-节S藍基)-旅哨*-1-基]-苯猜 3-氟-4_哌畊-1·基-苯 腈(市售購得)及2-嗎 福淋-4-基-5-頌基 &&藏α 440.3 106 0。 439.5 5-氣-2-[4-(2-嗎福琳_ 4-基-5_石肖基-节醯基)-旅畊-1-基]-苯腈 5-氣·2-^ρ井-1-基-苯 腈(市售購得)及2-嗎 福琳-4-基-5-石肖基-节 醯氣 440.3 107 0。 v ow 439.5 2-氟斗[4-(2-嗎福啉-4-基-5-石肖基-卞酿基)_ 旅呼-1-基]-苯猜 2-氣-4-^0井-1-基-苯 腈(Org. Proc. Res· Dev. 1999, 460)及2-嗎 福啉-4-基-5-硝基-苄 醯氯 440.3 108 0。 〇" N^rs^NH2 436.5 5-胺基-2-[4-(2-嗎福 琳-4-基-5-石肖基-节酿 基)-旅^井_1_基]-苯猜 5-胺基-2-娘^井-1-基_ 苯腈(市售購得)及2-嗎福嚇^4-基-5-破基- 苄醯氯 437.2 109 0。 〇-% fAANh2 429.5 [4-(4-胺基-2-氣-苯 基)-略哨* -1 -基]-(2-嗎 福嚇^-4-基-5-瑞基-苯 基)-甲酮 3-氟-4-哌畊-1-基-苯 基胺(DE190798440) 及2-嗎福嚇^-4-基-5-石肖 基-苄醯氣 430.3 110 〔:〕。 《ο公 o' 475.9 [4-(2-氣-4-石肖基-苯 基)-哌畊小基]-(2-嗎 福啉-4-基-5-硝基-苯 基)-曱酮 1 -(2-氣-4-硝基-苯基)_ 哌畊(市售購得)及2-嗎福嚇^-4-基-5-蛾基_ 苄醯氯 476.1 111 0。 o_ N々o 472.9 卜{3-氯-4-[4_(2-嗎福 淋-4_基-5-頌基-卞酷 基)-派呼-1-基]-苯基}-乙酮 1-(3-氯-4-哌畊-l-基-苯基)-乙酮及2-嗎福 啉-4-基-5-硝基-苄醯 氯 473.1 112 0。 。-、 431.9 [4-(6-氣 _σ比σ定-3_基)- 旅ϊT井-l-基]-(2_嗎福琳- 4-基-5-硝基-苯基)-甲 酮 1 _(6_氯_吼咬-3 -基)-旅 畊(W00230405)及 2-嗎福嚇基-5-頌基_ 苄醯氯 432.2 94903.doc -Ill - 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH") 113 〔:〕。 F--F F 543.3 [4-(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-哌畊-1-基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5-頌基_ 苯基)-甲酮 1-(2-漠-5-三氟甲基-苯基)-哌畊及2-嗎福 琳-4-基-5-硝基-卡酉篮 氯 545.0 114 0。 扩0η 〇-·% 448.9 [4-(4-氯-2-1 苯基)_ g井-1 -基]-(2-嗎福嚇 4-基-5-梢基-苯基)-甲 酮 1-(4-氣-2-苯基)-哌 啡(市售購得)及2-嗎 福嚇^-4-基-5-確基-卡 醯氣 449.2 115 0。 0 為。 465.3 [4-(2,4-二氯-苯基)-ϋ辰 ρ井-1 -基]-(2-嗎福琳-4-基-5-硕基^苯基甲 1-(2,4-二氯-苯基)-哌 畊(市售購得)及2-嗎 福嚇^-4-基-5-$肖基-十 醯氯 465.1 116 Ο。 492.5 [4-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-哌畊-1-基]-(2-嗎福嚇*-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮 1 _(2_氣_4_甲石黃酿基_ 苯基)-哌啡及2-嗎福 嚇^-4-基-5-確基-卞酿 氯 492.5 117 〔:〕。 482.4 [4-(2-氟4·三氟甲基-苯基)-哌畊-1-基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5-琐基_ 苯基)甲酮 1 -(2-氟-4-三氣甲基-苯基)-哌畊及2-嗎福 琳-4-基-5-石肖基-节酿 氯 482.4 118 〔:〕。 0-% 486.5 3- 氣-4-[4-(2-嗎福琳_ 4- 基-5-硝基- > 酿基)-哌畊小基]-苯甲酸乙 酯 3- 氟-4-哌嗜小基-苯 甲酸乙酯及2-嗎福啉- 4- 基-5-頌基-节S篮氯 487.3 119 0。 489.5 2-[4-(2-嗎福啉-4_基-5-硝基-苄醯基)-哌 ^-1-基]-4-二氣甲基- 苯腈 2-哌畊小基_4_三氟甲 基-苯腈(W00259108) 及2-嗎福琳-4-基-5-石肖 基-苄醯氯 490.3 120 〔:〕。 ¢/0介 493.5 3- 氟斗[4_(2_嗎福啉- 4- 基-5-石肖基·卞酿基)* 旅口井-1 -基]•苯續S蓝胺 3-氟-4-哌啡小基-苯 石頁酿胺及2-嗎福嚇 基-5-石肖基-卞酿氣 494.4 94903.doc -112- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΙΓ) 121 0。 455.9 5-氣-2-[4-(2-嗎福琳_ 4-基-5-頌基-节酿基)-旅^7井-1-基]-苯猜 5-氣-2-旅哨·_1-基-苯 腈(W09625414)及 2-嗎福嚇^-4-基-5-頌基_ 苄醯氯 455.8 122 0。 X。P 455.9 4-氯-2- [4-(2-嗎福琳_ 4-基-5-硝基-苄醯基)-派呼-1-基]•苯赌 4-氣-2-哌畊小基-苯 腈(W00105765)及 2-嗎福嚇^4-基-5-硝基- 苄醯氯 455.8 123 。0 0 1 0 456.5 2-氟-4-[4-(5-甲磺 酸基-2-°比洛〇定-1 -基-卞酿基)-痕啡-1-基]· 苯腈 2-氣-4-娘^井-1-基-苯 腈(Org· Proc. Res· Dev· 1999, 460)及5-甲 石黃酿基-2-11比嘻。定-1 -基-苯甲酸 457.2 124 。ζ? N^y χ 484.6 2-氟-4-{4-[5-(丙烷-2-石黃驢基l)-2_afcb鳴* °定-1 -基-卞驗基]•派^-1-基}"苯猜 2-氟-4-派p井-1-基-苯 腈(0租·？!·。。·！^· Dev. 1999, 460)及 5 -(丙烧-2-石黃酿基)-2_ 吡咯啶-1-基-苯曱酸 485.3 125 。 N^V °；r 471.6 3-[4-(4-氰基-3-氟-苯 基)-痕p井-1 -戴基]-N· 曱基-4-°比洛咬-1-基- 苯磺醯胺 2-氣-4-旅呼-1-基-苯 腈(Org· Proc_ Res· Dev· 1999, 460)及5-曱 基胺石黃酿基-2-。比洛 °定-1-基-苯甲酸 472.2 126 i9 N^v α=ο 485.6 3-[4-(4-氰基-3-氟-苯 基)-娘'^井-1_魏基]-N- 苯磺醯胺 2-氣-4-旅呼-1-基-苯 腈(Org. Proc· Res· Dev. 1999, 460)及5-乙 基胺磺醯基-2-吡咯 °定小基-苯甲酸 486.3 127 481.5 (5-甲磺醯基-2-吡咯 。定-1 -基-苯基)-[4-(4_ 三氟甲基-苯基)-哌 p井-1 -基]-甲調 1-(4-二氣甲基-苯基)-哌啡(市售購得)及5-甲石買酉藍基-2- °比嗜》°定-1 -基-苯甲酸 482.2 94903.doc 113- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MFt) 128 F F 495.6 (5-乙磺醯基-2-吡咯 ϋ定-1 -基-苯基)-[4-(4_ 三氣甲基-苯基)-娘 畊-1-基]-曱酮 1-(4-三氟甲基-苯基)_ 哌畊(市售購得)及5-乙石黃酉篮基-2- °比鳴》0定-1 -基-苯甲酸 496.2 129 。Q °=f=° F F H3〇^N 496.6 Ν-曱基-4-σ比洛咬-1-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-旅呼-1-魏基]- 苯磺醯胺 1-(4-三氟甲基-苯基)_ 哌畊(市售購得)及5-甲基胺磺醯基-2-。比咯 σ定-1-基-苯甲酸 497.2 130 F P HjC^ 511.6 (5-乙石黃酿基-2-嗎福 啉-4-基-苯基)-[4-(4-二氟甲基·•苯基)-σ辰 _-1·基]-曱酮 1_(4_二氣甲基-苯基)_ 哌畊(市售購得)及5-乙石黃酿基-2 -嗎福嚇^ 1 -基-苯甲酸 512.3 131 。0 F F H3〇^N 512.6 Ν_甲基-4-嗎福嚇^-4_ 基_3-[4-(4-三氟i甲基-苯基)-旅17井-1-纟炭基]-苯績酸胺 1-(4-三氟甲基-苯基)_ 哌畊(市售購得)及5-甲基胺磺醯基-2-嗎福 琳-1-基·苯甲酸 513.3 132 。〔） F 〇=s=〇· fAf H3Cx/n 526.6 N-乙基-4-嗎福嚇^-4_ 基-3_[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌畊-1-羰基]- 苯績醯胺 1-(4-三氟甲基·苯基)-哌畊(市售購得)及5-乙基胺磺醯基-2-嗎福 淋-1_基-苯甲酸 527.2 133 。0 H3C 丫人^ °=S=0 o h3cx 488.6 3_[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-旅p井-1-碳基]-N-曱基-4-11比洛唆-1-基-苯績醯胺 1 _(3 _氣-4-旅呼-1 -基_ 苯基)-乙酮(市售購得) 及5-曱基胺磺醯基-2-π比洛唆-l-基-苯甲酸 489.2 134 。0 ry0^ °=S=0 1 H3C\/N 502.6 3-[4-(4-乙醯基·2-氟-苯基)-旅啡-1-緩基]-Ν-乙基-4_ϋ比洛°定-1 _ 基-苯磺醯胺 1 -(3 -敗-4-娘 _ -1 基_ 苯基)-乙酮(市售購得) 及5-乙基胺^黃酿基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸 503.1 135 。〔:〕 η3°ν^Λ^ 〇=s=〇 0 HjC^ 503.6 1- {4-[4-(5-乙石黃酿基_ 2- 嗎福嚇^-4-基-卞酿 基)-派呼-1-基]-3-氣_ 苯基卜乙酮 1-(3-氟-4-哌畊-l-基-苯基)-乙酮(市售購得) 及5-乙磺醯基-2-嗎福 琳-4-基-苯甲酸acid 504.2 94903.doc 114· 1295287 標號 結構 MW 糸統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 136 \A^ 〇=f=〇 η〆 \ ch3 509.6 [4-(2-氣_4_甲石黃酿基_ 苯基)-旅0井-1-基]-(5_ 甲石黃驢基-2-°比°定_ 1-基-苯基)-甲國 1 _(2_氣_4-甲石黃酿基-苯基井及5-甲石黃 驢基-2-atbσ定-1 -基-苯甲酸 510.2 137 lV0为 、人o=s=o H3C、〇 h3c^ 523.7 (5-乙石黃酿基_2-°比略 啶小基-苯基)_[4-(2_ 氟-4-甲石黃醯基-苯基)-哌畊-1-基]-甲酮 1 -(2-氣-4-甲石黃酿基-苯基)-哌畊及5-乙磺 酿基1 -基_ 苯甲酸 524.3 138 。Q \A^ 〇=s=〇 V〇 H3C 人 CHj 537.7 [4-(2-氟-4-曱磺醯基-苯基 基]-[5-(丙烧-2-績酿 基)-2-ϋ比鳴^°定-1 _基-苯 基]-甲酮 1 -(2-氣-4,曱石黃酿基_ 苯基)-哌畊及5-(丙烷-2-石黃酿基)-2 _ °比洛σ定-1_基_苯甲酸 538.3 139 。ίν〇ΛΦ 0=〒=0 叩、 Η， 524.6 3-[4-(2·氟-4-甲磺醯 基-苯基)-旅呼_1-幸炭 基]-Ν-甲基-4-吡咯啶-1 -基-苯石黃酸胺 1_(2_氟斗甲磺醯基· 苯基)-哌畊及5-甲基 胺績酷基^-。比洛唆-1-基-苯甲酸 525.2 140 。0 〇ι=〇 <、、〇 538.7 Ν-乙基-3-[4-(2-氣-4-甲磺醯基-苯基)-哌 哨 -1 -魏基]-4-11比洛唆-1 -基-苯績酿胺 1 -(2-氣-4-曱石黃酿基-苯基)-哌畊及5-乙基 胺石黃酿基1 _ 基-苯曱酸 539.3 141 νά°4 Η〆 & H3C Ν ch3 552.7 3_[4-(2-氟-4-曱磺醯 基-苯基>哌畊小羰 基]-Ν-異丙基-4-。比鳴* 0定-1 -基-苯續酿胺 1 -(2-氣-4-甲石黃酿基-苯基)-哌畊及5-異丙 基胺磺醯基-2-吡咯 啶小基-苯甲酸 553.3 142 。〔） 。七0^ 〇=f=〇 H3dQ CH3 525.6 [4-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)_哌畊小基]-(5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-甲酮 1 -(2-氣-4-曱石黃驢基_ 苯基)-旅呼及5-甲績 醯基-2-嗎福啉-4-基-苯曱酸 526.2 143 。〔:〕 λ0》 h7° 539.6 (5-乙石黃酷基-2-嗎福 啉-4-基-苯基)-[4-(2-氣-4-甲石黃酿基·苯基)· 旅啡-1-基]-甲酮 1 -(2-氣-4-甲石黃酿基-苯基)-哌畊及5-乙磺 酿基-2-嗎福嚇^-4-基_ 苯甲酸 540.3 94903.doc -115- 1295287 標號 結構 MW 糸統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 144 。〔:〕 ΐν〇ΛΦ °=s=° H3C、、〇 HjC 人 CH3 553.7 [4-(2-氣_4-曱石黃酸基_ 苯基)-旅哨* _ 1 -基]-[2_ 嗎福琳-4-基-5-(丙烧-2-石黃酿基)-苯基]-甲嗣 1-(2-氟斗甲磺醯基-苯基)-哌畊及2-嗎福 嚇^4-基-5-(丙烧r 2-石黃 醯基)-苯甲酸 554.2 145 。〔:〕 iV〇A^ 〇=s=〇 <、、〇 H3〇-N 540.6 3- [4-(2•氟-4-甲磺醯 基-苯基)-旅啡-l-夢炭 基]-N-曱基-4-嗎福琳- 4- 基-苯磺醯胺 1 -(2-氣-4-甲石黃酿基_ 苯基)-旅0井及5-曱基 胺石黃酸基-2-嗎福琳-4-基-苯甲酸 541.2 146 。〔:〕 '濟 h3c" ^ h3c^n 554.7 N-乙基-3-[4-(2-氣-4- 甲磺醯基-苯基)-哌 ρ井-1-讓基]-4-嗎福琳-4-基-苯磺醯胺 1 -(2-氣-4-甲石黃酿基_ 苯基)-痕0井及5-乙基 胺石黃酿基-2-嗎福琳-4_ 基-苯甲酸 555.2 147 oQ jryN^ V N^T 〇J 〇 470.6 4-[4-(5-乙石黃酿基-2-0比 洛σ定-1-基-节S&基)-旅 _-1-基]_2_氟-苯猜 2-氟_4_哌畊小基-苯 腈(0屯？1：〇(：·!^· Dev. 1999, 460)及5-乙 績酿基-2-11比鳴^定-1 -基-苯甲酸 471.2 148 Γτν^νΛ^ N^y y0 499.6 3 - [4-(4-氰基-3 -氟-苯 基)-哌畊-1-羰基]-N-異丙基-4-σ比1^12定-1-基-苯績酿胺 2-氟-4-哌啡-1-基苯 腈(Org· Proc· Res· Dev. 1999, 460)及異丙 基胺績酸基 °定-1-基-苯甲酸 500.2 149 〇0 N^V °t° F 472.5 2_氟-4-[4-(5-曱磺醯 基-2-嗎福嚇^-4-基-卞 醯基)-哌畊-1-基]_苯 腈 2-氣-4-旅p井-1-基-苯 腈(Org· Proc. Res. Dev_1999,460)&5-T 石黃酿基-2-嗎福琳-4_ 基-苯甲酸 473.1 150 。0 jaG》 N^y °T。 486.6 4-[4-(5-乙續酿基-2-嗎 福琳-4-基-卞驢基)-旅 _-1_ 基]-2_l_ 苯猜 2-氟-4-哌畊-1-基-苯 腈(Org. Proc· Res. Dev. 1999, 460)及5-乙 磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯甲酸 487.3 94903.doc 116- 1295287 標號 結構 MW 糸統命名 起始物質(原料） MW 測得 (Mlf) 151 。〔:〕 N^y χ 500.6 2-氣-4-{4_[2-嗎福琳-4-基-5-(丙烧-2-磺酿 基)-卞酸基]-旅呼-1-基}-苯猜 2-敗_4_旅哨-1 _基·苯 腈(Org_ Proc· Res. Dev_ 1999, 460)及2-嗎 福嚇基-5-(丙燒τ2_ 磺醯基)-苯甲酸 501.2 152 。〔:〕 N^V °；γ 487.6 3 - [4-(4-氰基-3 _ It-苯 基)·哌畊小羰基]-N-甲基-4_嗎福嚇^-4-基_ 苯石黃酸胺 2_氟-4-哌畊小基-苯 腈(Org· Proc· Res. Dev. 1999, 460)及5-甲 基胺橫酸基-2-嗎福 琳-4-基-苯甲酸 488.2 153 。〔:〕 501.6 3-[4-(4·氰基_3_氟-苯 基)-哌畊-1-羰基]-N-乙基-4-嗎福嚇^-4-基- 苯磺醯胺 2-氟-4-哌_小基·苯 腈(Org· Proc· Res· Dev. 1999, 460)及5-乙 基胺績酸基-2-嗎福琳 -4-基-苯甲酸 502.2 154 。〔:〕 jaN〇》 N^Y y ° 515.6 3-[4-(4-氰基-3-氟-苯 基)-哌畊_1_羰基]_N_ 異丙基-4-嗎福嚇^-4_ 基-苯磺醯胺 2-氣-4-娘呼-1-基-苯 腈(Org· Proc· Res· Dev. 1999, 460)及異丙 基胺績酿基嗎福 啉-1-基-苯甲酸 516.2 155 N^y o=r λ 527.6 3-[4-(4-氰基-3-氟-苯 基)-哌畊小羰基]-N-每·丙基甲基-4-嗎福 琳-4-基-苯續S篮胺 2-氟-4-哌畊-1_基-苯 腈(0項·？!·。。·！^· Dev. 1999, 460)及 5-(環丙基甲基-胺石黃 酿基)-2-嗎福嚇^-4-基-苯甲酸 528.2 156 n^V ^ 527.6 2-氣-4-{4-[2-嗎福琳-4-基-5_(σ比鳴^°定-1 -石黃 醯基)-苄醯基]-哌 啡-l-基}-苯猜 2-氟-4-哌畊-1_基-苯 Dev. 1999, 460)及2-嗎 福嚇^-4-基^-(。比鳴^定-1-磺醯基)-苯甲酸 528.2 157 :χσ〇Ι§ F F H3C 入 CH3 509.6 [5-(丙焼r2-石黃酿基)-2_ 吡咯啶-1-基-苯 基]-[4_(4-三氟曱基-笨 基)_旅^井-1_基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-苯基)-哌畊(市售購得)及 5-(丙娱^-2-石黃隨基^)-2_ 吡咯啶-1-基-苯甲酸 510.2 94903.doc -117- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (μηΓ) 158 510.6 N-乙基_4-11比鳴^定-1 -基-3-[4-(4-三敗甲基· 苯基)-σ底啡-1-援基]-苯磺醯胺 1-(4-三氟甲基-苯基)-哌畊(市售購得)及5-乙基胺磺醯基-2-。比咯 。定-1-基-苯甲酸 511.3 159 H3C Ν ch3 524.6 Ν-異丙基-4-。比鳴^定-1-基_3-[4-(4-三1甲基-苯基>哌畊-1-羰基]-苯磺醯胺 1-(4-三氟甲基-苯基)-哌畊(市售購得)及異 丙基胺石黃S藍基-2-0比洛 啶-1-基-苯甲酸 525.3 160 。0 F F H3C 入 CHj 525.6 [2-嗎福嚇^-4-基-5-(丙 烧-2-續酿基)-苯 基]-[4-(4-三氟曱基-苯 基)-哌畊-1-基]-甲酮 1_(4_三氟甲基-苯基)· 哌畊(市售購得)及2-嗎福啉-4-基-5-(丙烷-2-磺醯基)-苯甲酸 526.2 161 DO fAf H3C n ch3 540.6 N-異丙基-4-嗎福琳-4-基-3-[4-(4·"三敗甲基-苯基)-σ底幾基]-苯磺醯胺 1-(4-三氟甲基-苯基)-哌畊(市售購得)及異 丙基胺石黃酿基-2-嗎福 啉_1_基-苯甲酸 541.3 162 〇冷〕 〇=p〇 FF 0 568.6 [5-(嗎福琳-4_石黃酸 基)-2-嗎福嚇^4-基-苯 基]-[4-(4-三氟甲基-苯 基)-哌畊-1-基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-苯基)_ 哌畊(市售購得)及 5-(嗎福嚇^-4-石黃酿 基)-2-嗎福啉-4-基-苯 甲酸 569.3 163 。Q 〇=s=〇 o h3c^ 487.6 1-{4-[4-(5-乙石黃酸基_ 基-卞酿 基)-哌畊小基]-3_氟-苯基卜乙酮 1·(3_氟_4_哌畊小基-苯基)-乙酮(市售購得) 及5-乙基胺石黃酷基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸 488.2 164 。Q rV° V °=s=〇 0 h3c 人 ch3 501.6 1-(3•氟-4-{4-[5-(丙烷-二-石黃酿基丨-二-吼鳴^定-1-基-节驢基]-旅呼_1_ 基}-苯基)-乙嗣 1-(3-氟斗哌畊小基· 苯基)-乙酮(市售購得) 及5-(丙炫》-2-石黃酉藍 基)-2-n比咯啶-1-基-苯 曱酸 502.2 165 j\° V H3C'Y^V^ 〇=C^ 513.6 1_{4-[4-(5-壞丙基甲石黃 酉藍基定-1 -基-苄醯基)_哌畊小基]-3-氟-苯基卜乙酮 1- (3-氟-4-哌畊-l-基-苯基)-乙酮(市售購得) 及5-環丙基甲磺醯基- 2- 吡咯啶-4-基-苯甲酸 514.3 94903.doc -118- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (Mlf) 166 。0 〇=s=〇 ° ‘ 501.6 1-(3-氟-4-{4-[5-(丙烷-1 S^. ^.)-2-αΛ^§-σ^.-1-基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯基)-乙_ 1_(3_氟斗哌畊-1-基-苯基)-乙酮(市售購得） 及5-(丙烧-1-績酿 基)-2^比咯啶-1-基-苯 甲酸 502.2 167 。0 V h3c、A^ 〇=s=〇 5 H3C N CH3 516.6 3-[4-(4-乙隨基-2-氣_ 苯基 基]-N-異丙基-4-at匕洛 。定-1 -基-苯續酷胺 1-(3_氟-4-哌畊-1-基-苯基)-乙酮(市售購得) 及異丙基胺磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸 517.3 168 。0 V 〇=S=〇 0 H3C 人 CH3 517.6 1-(3-氟-4-{4-[2-嗎福 嚇^-4-基-5-(丙炫τ2_石黃 醯基)-节醯基]-哌 ?井-1-基}-苯基)-乙_ 1-(3•氟-4-哌畊-1-基-苯基)-乙酮(市售購得） 及5-(丙燒r2-石黃酸 基)-2-嗎福嚇1 -基-苯 甲酸 518.3 V 169 。〔:〕 Η,ΟγΛ^ 〇-S=0^ 529.6 1-{4-[4-(5-環丙基甲磺 驢基-2-嗎福嚇^-4-基_ 卞酿基)-派17井-1-基]_3_ 氣-苯基卜乙酮 1-(3-敦-4-派啡_1_基_ 苯基)-乙酮(市售購得） 及5-環丙基甲磺醯基 -2-嗎福嚇^-4-基-苯甲 酸 530.1 170 。〔:〕 λ〇νΛΦ Η3°γΛ^ 〇=s=〇 ° ‘ 517.6 1 -(3 -氣 _4_ {4- [2·嗎福 嚇^-4-基-5-(丙燒r 1 -石黃 醯基)-节醯基]-哌 17井-l-基}-苯基)-乙_ 1-〇氟-4-旅口井-1-基-苯基)-乙酮(市售購得) 及5-(丙婉r 1 -石黃酿 基)-2-嗎福嚇^-1-基-苯 甲酸 518.3 171 。〔:〕 〇=s=〇 1 ^ 518.6 3- [4_(4-乙酸基-2-氣_ 苯基)-派啡-1-罗炭 基]-N-乙基-4-嗎福嚇 4- 基-苯瑣隨胺 1-(3-氣-4-派呼-1_基_ 苯基)-乙酮(市售購得) 及5-乙基胺績S备基-2-嗎福琳-4-基-苯甲酸 519.2 172 。〔） Η3°Ν>^ 〇=f=〇 5 叫丫" ch3 532.6 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-哌畊-1_羰 基]-N-異丙基-4-嗎福 琳-4-基-苯績酿胺 1-(3-氣-4-旅口井-1-基-苯基)-乙酮(市售購得) 及異丙基胺續酸基-2-嗎福嚇^-1-基-未曱酸 533.2 94903.doc -119- 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 173 。〔:〕 V 〇=s=o 。r 544.7 3-[4-(4-乙醯基-2_氟- 苯基)-旅啡-1-爹炭 基]-N-壞丙基甲基-4-嗎福嚇^4-基-苯確'酿 胺 1 _(3 -氣_4_旅呼-1 -基- 苯基)-乙酮(市售購得） 及5-(環丙基甲基-胺 項'酸基)-2-嗎福嚇^-4-基-苯甲酸 545.2 174 。〔:〕 叩丫〇-% 0 469.5 1-(4_{4-[2-(4•甲基-哌 哨*-1-基)-5-石肖基-卡酿 基]-痕哨*-1-基}-苯基)-乙酮 1 - {3-氣-4-[4-(2-氣-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及1-甲 基哌畊 471.2 175 0 470.5 1-(3-氟-4-{4_[2-(3-羥 基甲基-σ比洛σ定-l-基)-5-石肖基-卞酿基]-旅ϊT井-l-基}-苯基)-乙 酮 1-{3-氟-4-[4·(2-氟-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙嗣及rac-吡咯啶-3-基-甲醇 472.1 176 ，又3 0 442.5 1-{3-氟-4-[4-(2-第三-丁基胺基-5-蛾基-节 醯基)-哌畊小基]-苯 基}-乙嗣 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5 -硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮及第 三-丁基胺 443.1 177 。〔:〕 V 0'N^0 428.5 [4-(2-1 -4-甲基-苯 基)-旅哨基]-(2-嗎 福嚇^-4-基-5-琐基-苯 基)-曱酮 1-(2-氟-4-甲基-苯基)-派?井及2-嗎福琳-4-基-5-硝基-苄醯氯 429.2 178 。〔） ^ Λ F Ν—Ν 487.5 (2-嗎福嚇*-4-基-5-四 °坐-1 -基-苯基)-[4-(4_ 二氟甲基-苯基)-略 啡-1-基]-曱酮 (5-胺基-2-嗎福嚇^-4-基-苯基H4-(4-三氟甲 基-苯基)-旅畊-1-基]-甲酮 488.2 179 。〔） V 〇=s=〇 ο n、ch3 504.6 3- [4-(4-乙酿基-2-氣_ 苯基)-娘命-1 -碳 基]-N-甲基-4-嗎福琳- 4- 基-苯確酿胺 3-[4-(4-乙^基-2-氟-苯基)-哌啡小羰基]-4-氣-N-甲基-苯石黃酸胺 及嗎福琳 503.1 180 。0 V o=s=o ο HjC〆、<»3 518.6 3-[4-(4-乙酿基-2_氣-苯基 基]-N，N-二甲基-4-嗎 福淋-4-基-苯續酿胺 3-[4-(4_乙酷基-2-氣_ 苯基)-哌畊小羰基]-4_ 氣-N，N-二甲基-苯磺 醯胺及嗎福淋 519.2 94903.doc -120. 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH+) 181 〇 454.5 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-旅呼-1_域基]_4_ 嗎福^木-4-基·卞酿胺 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-旅呼_1_被基]-4-嗎福^木-4-基-苯甲酸 及氨水 455.2 182 。〔:〕 〇Λν.〇Η3 Ο 468.5 3- [4-(4_乙醯基_2_氟-苯基)-旅哨-l-爹炭 基]-N-甲基4-嗎福嚇 4- 基-苄醯胺 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-略p井-1 -被基]-4-嗎福琳-4-基-苯曱酸 及甲基胺 469.3 183 。0 ο άπ3 482.6 3-[4_(4_乙醯基_2_氟_ 苯基)_旅呼_1-魏 基]-N，N-二甲基·4_嗎 福琳-4-基-卡龜胺 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)_旅呼-1-被基]-4_ 嗎福琳-4-基-苯曱酸 及二甲基胺 483.2 184 。0 F F 498.9 [4-(2-氯_4_三氟甲基-苯基)-哌畊-l-基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5-瑣基-苯基)-甲酮 1-(2-氯_4_三氟甲基-苯基)-哌畊及2-嗎福 嚇^-4-基-5-硝基-卞酿 氣 499.2 185 。0 >^〇Λ$〇 480.4 (2_嗎福^木-4-基-5-石肖 基-苯基)-[4-(4-二氟甲 乳基-苯基)-旅啡-1-基]-甲酮 1-(4-三氟甲氧基-苯 基)-旅0井及2-嗎福琳-4-基-5-硝基-节酿基氣 481.2 186 。〔） F F 489.5 2- [4-(2·嗎福嚇^-4_ 基-5-硝基-苄醯基)-哌 畊小基]_5_三氟甲基· 苯腈 2-哌畊_1_基-5-三氟甲 基-苯猜及2-嗎福琳-4-基-5-硝基-节酿氣 490.2 187 。〔） rr外 474.5 [4_(4_甲石黃酿基-苯基) 哌畊-1-基]-(2_嗎福啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲 酉同 1-(4-甲磺醯基-苯基)-旅p井及2-嗎福嚇^-4-基_ 5-硝基-苄醯氯 475.1 188 。〔:〕 ^σ〇Λ$〇 F、F 482.4 [4-(3-氟_4_三氟甲基-苯基)-哌畊-1-基]-(2-嗎福嚇^-4-基-5_頌基-苯基)-甲酮 1-(3_氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊及2-嗎福 嚇^-4-基-5-石肖基·卞 氯 483.2 94903.doc -121 - 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (μηΓ) 189 。0 〇-% 0 438.5 1_{4_[4-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯基)-哌 畊小基]-苯基卜乙_ 1-{4_[4_(2-氣-5-硝基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基卜乙酮及嗎福啉 439.3 190 。〔:〕 414.4 [4-(2-象_苯基)-旅 畊小基Η2-嗎福啉-4-基-5-確基-苯基)-甲闕 (2-氟-5-石肖基-苯 基)-[4-(2-氟-苯基)-娘 畊-1-基]-甲酮及嗎福 琳 415.2 191 〇0 σ°^ 396.4 (2-嗎福基-5 -石肖 基-苯基)-(4-苯基-娘 啡-1-基)-曱酮 (2-氟-5-石肖基-苯 基)-(4-苯基-哌畊-1-基)-曱酮及嗎福啉 397.3 192 。〔:〕 430.9 [4·(4_氯·苯基)-哌 啡-1 -基]-(2-嗎福嚇^-4_ 基-5-確基-苯基)-甲嗣 2-嗎福嚇^-4-基-5_ 硝基-苄醯氯及4-氯-苯基-哌畊 449.2 193 。0 504.6 Ν-{3_[4·(4-乙醯基 _2-氟-苯基)-旅哨*-1-罗炭 基]-4-嗎福琳-4-基-苯 基卜甲磺醯胺 1 - {4-[4-(5胺基-2_ 嗎 福琳-4-基-卞酿基)-派 口井小基^-氣-苯基}-乙酮及甲磺醯氯 505.3 194 。0 〇 453.5 1-{4-[4-(5-乙 S藍基-2-嗎福淋-4-基-卡S藍基)_ 旅口井-1-基]_3_氣·苯 基卜乙酮 1-{4-[4-(5-漠-2-嗎福 琳-4-基-节S篮基)-派 呼-1_基]-3-氣_苯基}-乙酮及(1-乙氧乙烯 基)三丁基錫 454.2 195 。0 V 0 457.6 1-{3-氟-4-[4-(5-甲基 硫基-2-嗎福淋_4_基-苄醯基)-哌啩-1-基]-苯基}-乙酮 5-甲基硫基-2-嗎福琳-4-基·苯甲酸及1-(3-氟 基-苯基)-乙 458.2 196 。〔:〕 0 436.5 3-[4-(4-乙醯基_2_氟-苯基)-旅17井-1-叛基]_4_ 嗎福琳-4-基-苯猜 3-[4-(4-乙驢基-2-氣-苯基)-痕呼-1-魏基]-4- >臭_苯猜及嗎福琳 437.2 94903.doc -122· 1295287 標號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測付 (ΜΗΓ) 197 。〔:〕 0=〒=0 489.6 l-{3-氟-4-[4_(5-甲績 酉&基-2-嗎福嚇^-4-基-苄醯基)-哌畊-1-基:h 苯基}-乙酮 1-{4-[4_(2_ 氯-5-曱磺 酸基-节S&基)-娘p井-1-基]-3-氣_苯基}-乙酉同 及嗎福啉 490.2 198 。〔:〕 ^0ΝΛφ 0—S—0 490.6 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-略啡_ 1 _纟炭基]-4· 嗎福嚇^-4-基-苯項酿 胺 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-娘0井_1-#炭基]-4-氯-苯磺醯胺及嗎福啉 489.4 199 。〔:〕 V f ύ 477.5 1 - {3-氟 _4-[4_(5-咪唑-1-基-2-嗎福啉-4-基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯基}-乙酮 1-{4-[4-(5-溴-2-嗎福 琳-4-基-卞酿基)-旅 _-1-基]-3-氟-苯基}-乙酮及咪唑 478.4 200 〇ο 432.4 [4-(2,4-二氟·苯基)-哌 畊-1-基]_(2_嗎福啉-4-基-5-石肖基-苯基)*甲嗣 2-嗎福嚇^*4-基-5-硝基 -苄醯氯及1-(2,4-二氟 苯基)-σ辰17井 433.4 201 。〔:〕 Ο'% 448.9 [4-(2-氯-4-氟-苯基)-旅呼-1-基]-(2-嗎福琳-4-基-5-确基-苯基)-甲 酮 2-嗎福嚇^-4-基-5· 硝基-苄醯氯及1-(2-氣_4_敗-苯基)_哌畊 449.2 202 Λ CFy 〇1=〇 5-甲石黃酉藍基-2-嗎福嚇^ 4-基-苯基H4_(4_三氟 甲基-苯基)井-1-基]-曱酮 嗎福琳及(2-氯-5-曱石黃 酿基-苯基)_[4-(4-二氟 甲基-苯基)-哌畊-1-基]甲酮 497.5 203 CFxA^ ch3 o=s=o 3 CH3 rac-(5-甲石黃醯基-2-嗎 福啉斗基-苯基)_〇甲 基-4_(4-三氟甲基-苯 基)-旅哨*-1-基]-甲酉同 嗎福琳及(2-蛾-5-曱續 醯基-苯基)-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌畊-1-基]曱酮 512.3 204 〔。〕 。义4。 3 ch3 rac-(5_甲磺醯基-2-嗎 福琳-4-基-苯基)-[2_甲 基-4-(4-三氟甲基-苯 基)-旅呼-1-基]甲嗣 rac_4-(5-甲磺酉篮基-2-嗎福啉-4-基-苄醯 基)-3-甲基-哌畊-1•羧 酸第三-丁酯及三氟乙 酸，然後1-溴-4-三氟 甲基-苯 512.3 94903.doc -123- Ϊ295287 實例205 4 [4-(2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯基）_哌畊-丨_基卜苯甲酸丁酯 根據實例46所述之製程，由4_哌畊β1_基·苯甲酸丁酯（CAS: 8662(M 8-〇)及2-嗎福啉-4-基-5-硝基-苄醯氣（實例B)製備標 題化合物（產率：16%，MS(m/e): 497·3(Μ+Η，100%)。
實例BU raC-〇2H-(3_羥基甲基·吡咯啶-1-基）-5-甲磺醯基-苯曱酸
o=s= 根據合成5_甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸（實例Y)所述 之製程’由2-氣_5-曱磺醯基-苯甲酸及rac_吡咯啶-3-基-甲醇 合成標題化合物，並得到39%產率。MS(m/e): 298·1(Μ-Η， 100%) 〇
實例Β V 5 -甲石黃醯基-2-旅咬_1_基_苯甲酸
0=|=0 ho 根據合成％甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯曱酸（實例Υ)所述 之製程，由2_氣—5-甲磺醯基-笨甲酸及哌啶合成標題化合 物’並得到 78%產率。MS(m/e): 282.0(Μ-Η+ 1〇〇%)。
實例BW 94903.doc -124- 1295287
-甲石黃酿基-苯曱酸 0卞。 根據合成5 -曱磺醯基-2-。比略唆-1·基-笨曱酸（實例Υ)所述 之製程’由2-氯-5-曱磺醯基-苯甲酸及rac_3-羥基_旅啶合成 ^ 題化合物’並得到 9%產率。MS(m/e): 298·1(Μ-Η 1〇〇°/〇)。 實例ΒΧ 羥基曱基吡咯啶_1_基）-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸
〇卞0 NH 根據合成5 -甲磺醯基-2-°比嘻咬-1-基-苯甲酸（實例Y)所述 之製程，由2-氣-5-曱基胺磺醯基-苯甲酸及rac-吡咯啶-3-基-甲醇合成標題化合物，並得到25%產率。MS(m/e): 3 13.0 ΜΗ_(ι〇〇〇/0) 〇
實例BY 5-甲基胺磺醯基-2-旅啶-1-基-苯甲酸
〇=δ=〇 /ΝΗ 根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基·苯甲酸（實例Υ)所述 之製程，由2-氣-5-甲基胺石黃醯基-苯甲酸及哌啶合成標題化 合物，並得到 48%產率。MS(m/e)·· 297.4 ΜΗ-( 100%)。 94903.doc -125- 1295287
實例BZ rac-2-(3-|^i基-旅σ定-1 -基）-5-甲基胺石黃酿基-苯甲酸
根據合成5_甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸（實例S)所述 之製程，由2-氯-5-甲基胺磺醯基-苯甲酸及rac-3-羥基-哌啶 合成標題化合物，並得到15%產率。MS(m/e): 312·9(ΜΗ· 100%) °
實例CA 2 -σ比洛。定-1 -基-5 -胺石黃酿基-苯甲酸
根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸（實例S)所述 之製程，由2-氯-5-胺磺醯基·苯甲酸（CAS: 97-04-1; Basu; D._G·; J.Indian Chem.Soc·; 16; 1939; 100，106)及 11 比口各 口定合 成標題化合物，並得到19%產率。MS(m/e): 269.4(MH_ 100%) 〇
實例CB 2-嗎福琳-4-基-5-胺績酿基-苯甲酸 94903.doc -126- 1295287
nh2 根據合成5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸（實例S)所述 之製程，由2-氯-5-胺磺醯基-苯甲酸（CAS: 97-04-1; Basu; D.-G·; J.Indian Chem.Soc·; 16; 1939; 100，106)及嗎福琳合 成標題化合物，並得到85%產率。MS(m/e): 285.1(ΜΗ· 100%) ° 根據合成實例123所述之製程，由酸衍生物及哌畊合成另 外衍生物，包括表2之實例206-279。 表2 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 206 0=3=0 438.5 4-[4-(5_甲磺醯基-2-。比 咯啶-1-基-节醯基)-哌 p井-1_基]-苯猜 4-派呼-1-基-苯赌(市 售)及5-甲磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯甲酸 (實例Y) 439.3 207 °T° 456.5 3-氣_4_[4_(5_甲石黃驢基_ 2-吼咯啶-1基-节醯基)-旅p井-1-基]-苯猜 3-氣-4-派^井-1_基·苯 腈(W09625414)及 5_ 曱磺醯基-2-吡咯啶-1-基·苯甲酸(實例Y) 457.3 208 。0 〇=s=〇 499.5 [4-(2-氟-4-三氟i甲基-苯基)-哌畊-1-基]-(5-曱 磺醯基-2-。比咯啶-1-基-苯基)-曱酮 1 -(2·說-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例H) 及5-甲石黃酸基 洛。定-1-基-苯曱酸 (實例Y) 500.2 94903.doc -127- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 209 499.5 [4-(3_氟-4-三氟甲基-苯基)_哌畊小基]-(5-甲 磺醯基-2-吡咯啶-1-基-苯基)-甲酮 1 -(3 _氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及5-甲磺醯基-2-吡 咯啶-1-基-苯甲酸 (實例Y) 500.2 210 〇ζ> ^〇νΛίΦ 0 503.6 rac-1 -(3 -氣-4- { 4- [2-(3 -經基甲基-σ比洛°定-1-基)-5-甲磺醯基-苄醯 基]辰呼-l-基}-苯基)-乙酮 1-(3 -氣-4-旅p井-1 -基-苯基)-乙酉同 (WO9714690)及 rac-2-(3-|^i 基甲基_ 〇比^§*0定-1-基)-5-甲石黃 醯基-苯甲酸(實例 BU) 504.2 211 ΟΗ k> °Τ° 486.6 rac-3-氟 _4-{4-[2-(3-經 基甲基-吡咯啶-1-基)-5-甲磺醯基-苄醯 基]-旅呼小基}-苯猜 3-氟-4-哌畊小基-苯 腈(W09625414)及 rac-2-(3_羥基甲基_ 基)-5-甲石黃 醯基-苯甲酸(實例 BU) 487.3 212 :^4 511.6 rac-[2-(3-經基甲基-°比 洛。定-1-基)-5-甲石黃酿 基-苯基]-[4_(4-三敗甲 基-苯基)-旅呼-1-基]-曱酮 1-(4_三氟甲基-苯 基)-哌啡(市售)及 瓜〇2-(3-經基甲基-°比洛〇定-1-基)-5_甲石黃 醯基-苯甲酸(實例 BU) 512.4 213 〇ζ> 〇=S=〇 529.6 rac-[4-(2-氣-4-三氣甲 基-苯基)-哌_-1-基]-[2-(3-經基曱基-α比洛 啶小基)_5_甲磺醯基-苯基]-甲酮 1 -(2-氣-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例H) 及 rac-2-(3-^i 基甲 基_σ比鳴^定-1 -基)-5_ 甲磺醯基-苯甲酸(實 例BU) 530.1 214 OH 〇b CCr。》 〇=s=〇 529.6 rac-[4-(3-氣 _4_二氣甲 基-苯基)_旅呼-1-基]-[2_(3_經基甲基-α比口各 。定-1-基)-5-甲石黃酸基-苯基]-甲酮 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基>哌畊(實例BC) 及rac-2-(3-經基甲 基-α比洛σ定-1-基)-5-甲磺醯基-苯甲酸(實 例BU) 530.1 94903.doc -128 - 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH^) 215 。0 οτο 452.6 4_[4_(5_甲磺醯基_2_哌 啶-1-基-节醯基)-哌 _-1-基]苯猜 4_旅喷-1_基-苯猜(市 售)及5-甲磺醯基-2-派u定-1-基-苯甲酸 (實例BV) 453.2 216 。0 〇T〇 470.6 3_氟斗[4_(5-甲磺醯基-2-哌啶·1-基-苄醯基)-略啡-1-基]•苯猜 3-氟-4-哌畊-1-基-苯 腈(W09625414)及 5-甲磺醯基-2-哌啶-1· 基-苯甲酸(實例BV) 471.3 217 N^T 0 I 0 470.6 2-氟-4-[4-(5-甲磺醯基-2-哌啶-1-基-苄醯基)-旅ρ井-1—基]•苯猜 2-氟-4-哌畊-1-基-苯 腈(WO 9808835)及 5-甲磺醯基-2-哌啶-1-基-苯甲酸(實例 BV) 471.3 218 。0 o=s=o 495.6 (5-甲石黃酸基-2-旅咬-1_ 基-苯基)-[4-(4-三氟甲 基-苯基)_旅”井-1-基]-甲酮 1_(4_三氟甲基-苯 基)-哌畊(市售)及5-曱磺醯基-2-哌啶-1-基-苯甲酸(實例BV) 496.3 219 。0 513.6 [4-(2-氟-4-三氟i甲基-苯基)-派呼-1_基]-(5-曱 石夤酿基1 -基-苯 基)_甲酮 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-旅畊(實例H) 及5-甲磺醯基-2-哌 °定-1-基-苯甲酸(實 例BV) 514.3 220 。0 γγ〇ΛΦ 〇=S=〇 513.6 [4-(3-氟_4_三氟甲基-苯基)-派口井-1-基]-(5-甲 石黃酸基-2-^5^。定-1 -基-苯 基)-甲酮 1-(3-氟_4_三氣甲基-苯基)-派畊(實例BC) 及5-甲石黃酿基-2-旅 咬-1-基-苯甲酸(貫 例BV) 514.3 221 。0 0 523.6 [4-(2-氣-4-甲石黃酸基_ 苯基)-派呼_1-基]-(5-甲 石黃酿基-2-娘11定-1-基-苯 基)-甲酮 1 _(2-氣-4-甲石黃酿基_ 苯基)-哌畊(市售)及 5-甲磺醯基-2-哌啶-1-基-苯甲酸(實例 BV) 524.3 222 ：X) jyO^ °t° 468.6 rac-4- { 4- [2_(3 -經基-派 σ定-1·基)-5-甲石黃酿基_ 卞酷基]-旅呼-1-基}-苯 腈 4-哌啡-1-基-苯腈(市 售)及rac-2-(3-羥基-旅°定-1_基)-5•甲石黃酿 基-苯甲酸(實例BW) 469.2 94903.doc -129- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測付 (MH") 223 方0々 °τ° 486.6 rac-3-氟-4-{4-[2-(3-羥 基-派α定-1-基)-5-甲石黃 醯基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯猜 3-象-4-派?7井-1-基-苯 腈(W09625414)及 rac_2-(3 _輕基-旅口定-1-基)-5-甲石黃酿基-苯 曱酸(實例BW) 487.3 224 0 ι ° F 486.6 rac_2-氣-4- {4- [2-(3 -經 基-旅。定-1-基)-5-曱石黃 醯基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯腈 2-氣-4-娘喷-1_基·苯 腈(WO 9808835)及 rac-2-(3 _ 經派口定 1-基)-5-甲磺醯基-苯 甲酸(實例BW) 487.3 225 νσ0》 〇=s=〇 511.6 rac- [2-(3 -羥基-旅 °定-1 -基)-5-甲績酿基-苯 基]-[4-(4-三1甲基-苯 基)-旅p井-1-基]-甲嗣 1-(4-三氟甲基-苯 基)-哌畊(市售)及 rac-2_(3 _經基口底咬_ 1-基)-5-甲石黃酿基-苯 甲酸(實例BW) 512.4 226 X 529.6 rac-[4-(2-氣-4-二氣曱 基-苯基)-痕啡-1-基]-[2-(3-經基-旅σ定-1-基)-5-甲績酸基-苯基]-甲酮 1-(2_氟_4_三氟^甲基· 苯基)-娘畊(實例H) 及rac-2-(3 -經基-旅 ^-1-基)-5-甲石黃酷 基-苯甲酸(實例BW) 530.1 227 οσ°为 〇=s=〇 529.6 rac-[4-(3-氣-4-三氟甲 基-苯基)-哌畊-1-基]-[2-(3 -經基·旅。定-1 _ 基)-5-甲石黃酿基·苯基]_ 曱酮 1 - (3-氟/4_三氟^甲基-苯基 > 哌畊(實例BC) 及rac-2-(3-經基-略 啶-1-基)-5-甲磺醯 基-苯甲酸(實例BW) 530.1 228 :Ό 、〇 539.6 rac-[4-(2-氟-4-甲磺酸 基-苯基)-娘17井-1-基]_[2-(3-經基-旅。定_1-基)-5-甲績酿基-苯基]-甲酮 1 _(2_氣-4-甲石黃酷基-苯基)-哌畊(市售)及 rac-2-(3 -經基-派唆-1-基)-5-甲磺醯基-苯 甲酸(實例BW) 540.3 229 。〔:〕 °τ° 454.5 4_[4-(5-甲績酸基-2-嗎 福琳-4-基-卞酷基)-痕 基]-苯猜 4-哌畊小基-苯腈(市 售)及5-甲磺醯基-2-嗎福嚇^4-基-苯甲酸 (實例AG) 455.2 94903.doc -130- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (Mlf) 230 。〔:〕 o=r 472.5 3-氣-4-[4-(5_甲績酿基_ 2-嗎福琳-4-基-节酸 基)-σ辰呼-1-基]-苯猜 3- 氟-4-哌畊_1_基-苯 腈(W09625414)及 5-甲磺醯基-2-嗎福啉- 4- 基-苯甲酸(實例 AG) 473.2 231 。〔:〕 515.5 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊-1-基]-(5-曱 磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-甲酮 1-(2•氣-4-三氟甲基-苯基 > 哌畊(實例Η) 及5-甲磺醯基-2-嗎 福琳-4-基-苯甲酸 (實例AG) 516.2 232 。0 γγ〇ΛΦ 〇=|=〇 515.5 [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-旅p井-1-基]-(5-甲 石黃酿基-2 -嗎福嚇^-4 -基_ 苯基)-甲酮 1-(3_氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及5-甲磺醯基-2-嗎 福琳-4-基-苯甲酸 (實例AG) 516.2 233 多人> 〇=Γ0 ^ΝΗ 453.6 3-[4-(4-氣基-苯基)_旅 啡小羰基]-Ν_甲基-4-口比哈咬-1 -基-苯石黃酸胺 4_旅喷-1_基-苯猜(市 售)及5-甲基胺磺醯 基-2-σ比洛°定-1 -基 -苯甲酸(實例AC) 454.3 234 。0 〆 。:Γ 471.6 3-[4-(4-篆基-2-氟-苯 基)-哌畊小羰基]-Ν-甲 基-4 _ 〇比^定-1 -基_ >^石黃 醯胺 3_氟_4•哌畊小基_苯 腈(W09625414)及 5-甲基胺磺醯基-2-吼 咯啶小基-苯甲酸 (實例AC) 472.3 235 #〇11。 514.5 3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-略哨'-1-纟炭基]-Ν-甲基-4-°比1^11定-1-基-苯 續酿胺. 1- (2-氣-4-三氟甲基-苯基)-娘畊(實例H) 及5-甲基胺磺醯基- 2- 吡咯啶-1-基-苯甲 酸(實例AC) 515.3 236 Ργγο^φ 〇=f=〇 514.5 3-[4_(3-氟-4-三氟甲基-笨基)-痕ρ井-魏基]-Ν-甲基-4-σΛ^σ定-1-基-苯 磺醯胺 1- (3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及5-甲基胺磺醯基- 2- σ比1[^!2定_1-基-苯甲 酸(實例AC) 515.3 94903.doc -131 - 1295287 編號 結構 MW 糸統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 237 ί^ΟΛ1φ 〇=s=〇 5 ， 518.6 rac_3-[4-(4-乙 S篮基-2-氟-苯基)-旅呼-1-罗炭 基]-4-(3-經基甲基-°比 洛σ定-1-基)"N*甲基_ 苯磺酸胺 1-(3-氟·4-哌畊-1-基-苯基)-乙酮 (WO9714690)及 rac-2-(3-經基曱基-σ比哈°定_1-基)-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸(實 例BX) 519.3 238 〆 °:r 483.6 rac-3，[4-(4-氰基苯 基)-哌畊小羰 基]-4-(3-經基甲基-°比 洛。定-1-基)-N-甲基_ 苯磺醯胺 4_旅p井_1_基·苯猜(市 售)及rac-2-(3-經基 甲基比鸣^定-1-基)-5-甲基胺磺醯基-苯 甲酸(實例ΒΧ) 484.3 239 〆 >° 501.6 rac-3_[4-(4-氰基-2_ 氟-苯基)-哌畊-1-羰 基]-4-(3-¾基甲基-0比 洛11定-1-基)-N-甲基- 苯磺醯胺 3-氣基-苯 腈(W09625414)及 rac-2-(3-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸(實 例BX) 502.3 240 N^V °；r F 〆 501.579 rac-3-[4-(4-氰基 _3_ 氣-苯基)-派畊-1-羰 基]-4-(3 •經基甲基比 咯啶-1-基)-Ν-甲基- 苯磺醯胺 2-氣-4-旅呼-1-基-苯 腈(W0 9808835)及 rac-2-(3-經基曱基-0比洛〇定-1_基)-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸(實 例BX) 502.3 241 526.6 rac-4_(3-|^L 基甲基-°比 洛淀·]·-基)-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯 基)_旅畊小羰基]-苯 石黃酿胺 1-(4-三氣甲基-苯 基)-哌畊(市售)及 rac-2-(3-羥基甲基-σ比洛17定-1-基)-5-甲基 胺磺醯基-苯甲酸(實 例BX) 527.3 242 〇ζ> fAf /nh 544.6 rac-3-[4-(2_ 氟_4_ 三氟 甲基-苯基)-哌畊-1-魏基]-4-(3-經甲基-咯啶小基)-N-甲基- 笨磺醯胺 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例H) 及rac-2-(3-經基曱 基-α比洛淀-1-基)-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸(實例BX) 545.3 94903.doc -132- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (Mt^) 243 ύυ〇ΛίΦ 〇=s=〇 544.6 rac-3-[4-(3_ 鼠-4-二鼠 甲基*苯基)-痕哨^l-幾基]_4_(3-|¾L基甲基-π比鳴^定-l-基)-N-甲基 -苯磺醯胺 1-(3-氟_4_三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及rac-2-(3-經基甲 基-°比洛。定-1 -基)-5-甲基胺磺醯基-苯曱 酸(實例BX) 545.3 244 /% /NH 554.7 rac_3-[4_(2_ 氟 _4_ 甲磺 酿基-苯基)-嘛^井-1-罗炭基]-4_(3-經基甲基· °比洛°定-1-基)-N-甲基 -苯磺醯胺 1-(2-氟-4_甲磺醯基-苯基)-哌畊(市售)及 rac-2-(3-羥基甲基-。比^^^定-!·-基)-5 -甲基 胺磺醯基-苯甲酸(實 例BX) 555.2 245 〇=s=〇 S /ΝΗ 502.6 3，[4-(4_乙酿基-2-氣_ 苯基)-旅呼_1-_炭 基]-N-曱基-4-哌啶-1-基-苯磺醯胺 1-(3-氟_4_派呼-1-基-苯基)-乙酮 (WO9714690)及 5-甲 基胺績酿基 1-基-苯甲酸(實例 BY) 503.2 246 。0 〆 >° 467.6 3-[4-(4-氰基-苯基) 哌畊小羰基]-N-甲基 1 -基-笨項'酸 胺 4-娘併-1-基-苯猜(市 售)及5-甲基胺磺醯 基-2-1^ β定-1-基-苯甲 酸(實例BY) 468.2 247 。0 ^ °：Γ 485.6 3-[4-(4-氰基-2-氟-苯 基)旅併_ 1 _魏基]-N-甲基基-苯 石黃酿胺 3-氟-4-哌畊-1_基-苯 腈(W09625414)及 5 -甲基胺磺醯基-2-哌 唆小基·苯甲酸(實 例BY) 486.3 248 。0 N^V °χ 485.58 3-[4-(4-氰基-3 _就-苯 基)-派呼_ 1 _讓基]-N_ 甲基-4-旅17定-1-基-苯 石黃酿胺 2_氣_4-旅呼-1-基-苯 腈(WO 9808835)及 5-曱基胺石黃酿基-2_ 旅°定-1-基-苯甲酸 (實例BY) 486.3 94903.doc -133- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測付 (ΜΗ") 249 。0 510.6 N_甲基_4-派。定-1_基_ 3-[4-(4-二 1 甲基-苯 基)-旅啡-1-綠基]-苯 磺醯胺 1-(4-三氟甲基-苯 基)-哌畊(市售)及5-甲基胺磺醯基-2-哌 。定-1-基-苯甲酸(貫 例BY) 511.4 250 528.6 3-[4-(2•氟-4-三氟甲 基-苯基)-派17井-1-爹炭 基]-Ν-曱基-4-^5^。定_ 1-基-苯磺醯胺 1- (2-氟-4-三氟曱基-苯基)-哌畊(實例H) 及5-甲基胺磺醯基- 2- 派σ定-1-基·苯甲酸 (實例BY) 529.2 251 。0 υυ〇ΛΦ o=s=o 528.6 3-[4-(3-默-4_三氟甲 基-苯基)-娘呼-l-爹炭 基]_Ν_ 甲基-4-^^〇定_1-基-苯續酿胺 1- (3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌啡(實例BC) 及5-甲基胺磺醯基- 2- 哌啶小基-苯甲酸 (實例BY) 529.2 252 538.7 3-[4-(2-氣-4-甲石黃酿 基-苯基)-旅呼-1-夢炭 基]-N-甲基-4-哌啶-1- 基-苯磺醯胺 1 -(2-氣-4-甲石黃酿基-苯基)-哌畊(市售)及 5-甲基胺磺醯基-2-哌啶-1-基-苯甲酸 (實例BY) 539.3 253 〇=f=〇 s ， 518.6 瓜〇3-[4-(4_乙8^基-2· 氟-苯基)《旅p井-1-魏 基]-4-(3-¾基-派咬 -1-基)-N-曱基-苯磺 醯胺 1-(3-氟-4_ 娘 基-苯基)-乙酮 (WO9714690)及 rac-2-(3 -經基-旅σ定-1-基)-5-曱基胺石黃酸 基-苯甲酸(實例BZ) 519.3 254 Η〇Ό °；Γ 483.6 rac-3-[4-(4-氰基-苯 基)-哌畊小羰 基]-4-(3 - 基-旅。定 -1-基)-N-甲基-苯磺 酸胺 4-旅哨*-1-基-苯猜(市 售)及rac_2-(3-經基-娘。定-1-基)-5-曱基胺 磺醯基-苯甲酸(實例 BZ) 484.3 255 多〇=r° ^NH 501.6 rac-3-[4-(4-氰基-2-氟 -苯基)-哌畊小羰 -1-基)-N-甲基-苯績 醯胺 3-氟-4-哌畊小基-苯 腈(W09625414)及 rac-2-(3 -爹至口定_ 1-基)-5-甲基胺磺醯 基-苯甲酸(實例BZ) 502.3 94903.doc -134- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 256 ΓΓν^νΛ^ °：Γ 501.6 rac_3_[4-(4-氰基各氟 -苯基)_旅哨*-1-多炭 基]-4-(3-經基-旅11 定 小基)-N-曱基-苯磺 醯胺 2_氟_4_哌畊小基-苯 腈(WO 9808835)及 rac-2_(3 -經基口定娜 1-基)-5-甲基胺石黃酷 基-苯甲酸(實例BZ) 502.2 257 ^〇AV〇 526.6 rac-4-(3 -經基σ定，1 -基)甲基-3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-σ底 17井-1 -幾基]-苯績酿胺 1-(4-二氟甲基-苯 基)-哌畊(市售)及 rac-2-(3-經基-派ϋ定-1-基)-5-甲基胺石黃酷 基-苯曱酸(實例BZ) 527.3 258 ：Χ) 544.6 rac-3-[4-(2-氣-4-二氣 甲基-苯基)-哌畊小 罗炭基]-4-(3_經基-旅〇定 -1-基)-N-甲基-苯石黃 酉篮胺 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例H) 及rac-2-(3 _羥基-旅 °定-1-基)-5-甲基胺石黃 醯基-苯甲酸(實例 BZ) 545.3 259 ：Χ) ^ΟνΛΦ 〇=s=〇 544.6 rac-3-[4-(3-說-4-二氟i 曱基-苯基)-哌畊-1-罗炭基]-4-(3 -經基-旅。定 -1-基)-N_甲基-苯績 醯胺 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及rac_2_(3 -經基-口辰 咬-1-基)-5-甲基胺石黃 醯基-苯甲酸(實例 BZ) 545.3 260 ：Χ) Λ /ΝΗ 554.7 rac-3-[4-(2-氣-4-甲石黃 醯基-苯基>哌畊-1-羰基]-4-(3-羥基-哌啶 -1-基)甲基-苯績 醯胺 1 -(2-氣-4_甲石黃酿基_ 苯基)-哌畊(市售)及 rac-2-(3，經基-口定-1-基)-5-甲基胺磺醯 基-苯甲酸(實例BZ) 555.2 261 。0 〆 >° 469.6 3_[4-(4-氰基-苯基)-哌畊-1_羰基]-Ν-甲基 -4-嗎福嚇^-4-基-苯石黃 醯胺 4-11 底17井-1 -基-苯猜(市 售)及5-甲基胺磺醯 基-2-嗎福琳-4-基-苯 甲酸(實例AL) 470.2 94903.doc -135- 1295287 編號 結構 MW 糸統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΚΤ) 262 。0 〆 1：° 487.6 3-[4-(4-氰基-2-氣-苯 基)-略命-1 - _炭基]-N-甲基-4-嗎福琳-4-基_ 苯磺醯胺 3-亂-4-旅哨*_1_基-苯 腈(W09625414)及 5-甲基胺磺醯基-2-嗎 福琳-4-基-苯甲酸 (實例AL) 488.2 263 。〔:〕 530.5 3-[4-(2-氟-4-三氟甲 基-苯基)-旅呼-1-歹炭 基]-N_甲基-4-嗎福 琳-4-基-苯續酷胺 Η2-氟-4·三氟甲基-苯基)-哌啡(實例Η) 及5-甲基胺磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯曱 酸(實例AL) 531.2 264 。〔:〕 w0》 〇=s=〇 530.5 3-[4-(3-氟-4-三氟甲 基-苯基)-旅呼-1_魏 基]_N-甲基-4-嗎福 淋-4-基-苯續酿胺 1_(3_氟_4_三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及5-甲基胺磺醯基-2-嗎福嚇^-4-基-苯甲 酸(實例AL) 531.2 265 V o=s=o 474.6 3-[4-(4-乙酸基-2_氣_ 苯基)-派呼-1 -参炭 基]-4-afcb°定-1 -基-本^ 石黃酿胺 1-(3-氟-4-哌畊-l-基-苯基)-乙酮 (WO9714690)及 2-吡 洛唆-1 -基-5-胺續酸 基-苯甲酸(實例CA) 475.2 266 ^σ〇Λ5 〇Τ 439.5 3-[4-(4-氰基-苯基)_ 旅畊-1-羰基]-4-σ比口各 111定-1-基-苯績S區胺 4- 旅呼-1-基-苯猜(市 售)及2-afct*洛σ定_1_基- 5- 胺石黃酿基-苯甲酸 (實例CA) 440.3 267 V °=f=° Ν〆 ΝΗ2 457.5 3-[4-(4-氰基-2-氣-苯 基)-哌畊-1-羰基]-4- °比哈°定-1 -基-苯石黃酿 胺 3-氟-4-派畊-1-基-苯 腈(W09625414)及 2-13比洛0定-1 -基-5 -胺石黃 醯基-苯甲酸(實例 CA) 458.3 268 N^f °τ 457.6 3-[4-(4-氣基-3-敗-苯 基)-哌畊小羰基]-4-吡咯啶-1-基-苯磺醯 胺 2-氣-4-略哨*-1-基·苯 腈(W0 9808835)及 之-吼洛唆-1 -基-5-胺 磺醯基-苯甲酸(實例 CA) 458.3 94903.doc -136- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (Mtf) 269 F^F nh2 482.5 4』比口各。定-1 -基-3 -[4-(4-二氣甲基-苯基)-σ瓜 啡-1-讓基]-苯續酿胺 1_(4_三氟甲基-苯 基)-哌畊(市售)及2-σ比洛唆-1 -基-5-胺石黃 醯基-苯甲酸(實例 CA) 483.2 270 500.5 3-[4-(2_氟-4-三氟甲基-苯基)·旅呼-1-幾基]-4-吡咯啶-1-基-苯磺醯胺 1-(2_氟-4-三氟曱基-苯基)-哌畊(實例Η) 及2-°比鳴*。定-1 -基-5-胺磺醯基-苯甲酸(實 例CA) 501.2 271 。ζ? νν〇ΛΦ 〇=s=〇 500.5 3_[4-(3_氟-4-三氣甲基_ 苯基)-哌啡小羰基]-4_ °比洛°定-1 -基-苯石黃酿胺 1-(3_氟-4-三氟曱基-苯基)-哌畊(實例BC) 及2_°比鳴^定-1_基_5-胺磺醯基-苯甲酸(實 例CA) 501.2 272 ά〇λ| 510.6 3-[4-(2•氟-4-甲磺醯基-苯基)-哌畊-1-羰基]-4-ϋ比洛。定-1 -基-苯石黃酿胺 1 -(2_氣-4-甲石黃酿基_ 苯基)-哌畊(市售)及 2-11 比 1^°定-1-基-5-胺 磺醯基-苯甲酸(實例 CA) 511.3 273 0 Ih 〇 455.5 3- [4-(4-氰基-苯基)-哌 呼_1_魏基]-4-嗎福琳- 4- 基-苯續S藍胺 4- 哌啡小基_苯腈(市 售)及2-嗎福嚇基_ 5- 胺磺醯基-苯甲酸 (實例CB) 456.2 274 V 〇1h2〇 473.5 3-[4-(4-氣基-2-氣·苯 基)-哌畊-1_羰基]斗嗎 福琳-4-基-苯績酸胺 3-氟冰哌畊-1-基·苯 腈(W09625414)及 2-嗎福淋-4-基-5-胺績 醯基-苯甲酸(實例 CB) 474.1 275 。0 N^y 0'L~° 473.5 3-[4·(4-氰基-3_氟-苯 基)-旅呼· 1 ·罗炭基]-4-嗎 福琳-4-基-苯續S藍胺 2-氟-4-哌啡小基·苯 腈(WO 9808835)及 2-嗎福嚇^-4-基-5-胺 磺醯基-苯甲酸(實例 CB) 474.2 94903.doc -137· 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH^) 276 。〔:〕 νσ0》 498.5 4-嗎福嚇基-3-[4-(4-三氟曱基-苯基 )-哌 呼-1-魏基]-苯績酿胺 1-(4-三氣甲基-苯 基)-哌畊(市售)及2-嗎福琳-4-基-5-胺石黃 醯基-苯甲酸(實例 CB) 499.3 277 。〔:〕 516.5 3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-痕哨·-!·-接基]-4-嗎福琳-4-基-苯續酿胺 1 _(2_氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例H) 及2-嗎福啉-4-基-5-胺磺醯基-苯甲酸(實 例CB) 517.2 278 。〔:〕 γγ〇Λφ 〇=S=〇 516.5 3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基娘呼-1 -碳基]-4- 嗎福琳-4-基_苯績酿胺 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌畊(實例BC) 及2-嗎福嚇^-4-基-5-胺磺醯基-苯甲酸(實 例CB) 517.2 279 ,Λ°^ Λ νη2 526.6 3_[4-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基)-派呼-1-幾基]-4_ 嗎福琳-4-基_苯績酿胺 1- (2-氣-4-甲績酿基-苯基)-哌畊(市售)及 2- 嗎福嚇^-4_基-5-胺 磺醯基-苯甲酸(實例 CB) 527.2 實例cc 3,4-二氟-N-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-羰基]-苯 石黃酿胺 Ο
o=s=o ^NH (a) 5 -氣石黃酿基-2，3 -二氣-苯甲酸 於2,3-二氟-苯甲酸（3 g)中加入氣磺酸溶液並於室溫下將 反應混合物攪拌2小時。之後將反應混合物倒入冰中。然後 將產生的固體沉澱過濾出並真空乾燥得到標題化合物之淡 灰色固體（4.8 g，熔點=109-114°C，MS(EI): 256·0(Μ+)，不 94903.doc -138- 1295287 需進一步過濾可直接用於下個步驟中。 (^^二口-二氟^-甲基胺石夤醯基—苯甲酸 在_10°C於5-氯磺醯基_2,3_二氟-苯甲酸（400 mg)之二氯 甲烷（5 mL)溶液中加入甲基胺之乙醇溶液（8 M)。然後於 -10 C將反應混合物擾拌5分鐘並倒入1 n NaOH溶液中。以 ***萃取水相二次然後以濃HC1溶液酸化。然後以二氣甲烷: 乙醇（9:1)之混合物萃取水相3次，將混合的有機層置於硫酸 納上乾燥並真空濃縮得到標題化合物之淡棕色固體。（39〇 mg，mp=191-194°C，MS(m/e): 250·1(Μ·Η，100〇/〇)。 (c)3,4-二氟甲基_5-[4-(4-三氟甲基-苯基哌畊羰基]一 苯磺醯胺 以類似實例ΒΟ之製程將2,3-二氟-5-甲基胺磺醯基-苯甲 酸與卜(4-三氟甲基苯基）口辰啡(ABCR F07741NB，Ρ〇459_17_7]) 反應製備標題化合物，得到標題化合物之淡黃色非晶固 體。（m/e): 462·1(Μ-Η，100%)。
實例CD 2,4-二氟甲基_3-[4-(4_三氟甲基_苯基）·派緩基]•笨 磺醯胺
以類似實例CC之製程使用3-氯磺醯基_2,6_二氟-苯甲酸 [1425 76-91-8]製備標題化合物，得到標題化合物之淡棕色 固體（m/e): 462·3(Μ-Η，100%)。 94903.doc -139- 1295287 實例280
(5-甲磺醯基-2-噻嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(4-三氟曱基-笨 基）-哌畊基]-曱酿I 根據實例202所述之製程由（2-氯-5-曱磺醯基-笨 基H4-(‘三氟曱基-苯基哌畊―卜基卜曱酮（實例B0)及噻嗎 福琳製備標題化合物，得到標題化合物之淡黃色固體。 MS(m/e)·· 514·5(Μ+Η，100%)。 實例281 3- 氟-Ν-曱基-4-嗎福啉-4-基-5-[4_(4-三氟甲基-苯基）-哌 4- 1-羰基]-笨磺醯胺 根據實例2〇2所述之製程由3,4-二氟-Ν-甲基-5-[4-(4-三 氟曱基-苯基）-哌啡-1-羰基]-苯磺醯胺（實例CC)及嗎福啉製 備標題化合物，得到標題化合物之無色泡狀物，MS(m/e): 531.1(M+H, 100%) 〇 實例282 2-氟-Ν-甲基-4-嗎福啉-4-基·3-[4-(4•三氟甲基苯基）-哌 畊_1_羰基]-苯磺醯胺 根據實例202所述之製程由2,4-二氟_N-甲基-3-[4-(4-三 氟甲基-苯基）-旅哨小羰基]-苯磺醯胺（實例CD)及嗎福.啉製 備標題化合物’得到標題化合物之無色泡狀物，MS(m/e): 529·3(Μ+Η，100%) °
實例CE 2,3-二氟-4-旅？井-1_基-苯腈_三氟-乙酸 94903.doc -140- 1295287
(a) 4-(4-氰基·2,3-二氟-苯基卜旅嗜-丨-羧酸第三—丁酯 於Ν-Β〇〇ϋ(0·65 g)之DMA(20 mL)溶液中緩慢加入 2,3,4-二氟苯腈（〇·49 g)2DMA(10 mL)溶液。於80°C 將反應 混合物授拌2小時。之後真空移除溶劑並以管柱層析法 (Sl〇2)純化’得到標題化合物之白色固體（0.76 g)。 (b) 2,3-二氟-4-哌畊_1_基·苯腈-三氟_乙酸 於4-(4-氰基-2,3-二氟-苯基）-哌畊-1-羧酸第三-丁酯（〇72 g)之二氯甲烧（5 mL)溶液中加入三氟乙酸，並於室溫下將反 應混合物加熱30分鐘。之後將反應混合物真空濃縮得到標 題化合物（0.63 g)。MS(m/e): 224·3(Μ+Η+，100%)。
實例CF 2,5-二氟-4-哌畊-1-基-苯腈_三氟-乙酸
以類似實例CE之製程使用2,4,5-三氟苯腈製備實例CF。 MS(m/e): 224·3(Μ+Η+，100%)。
實例CG 3,5 -二氣-4 -痕啡_1_基·苯猜三氣-乙酸
以類似實例CE之製程使用3,4,5-三氟苯腈製備化合物 94903.doc -141 - 1295287 CG。MS(m/e): 224·1(Μ+Η+，100%) 0
實例CH 2,6 -二氟-4-旅p井-1-基-苯猜三氟-乙酸
F 以類似實例CE之製程使用2,4,6-三氟苯腈製備化合物 CH。MS(m/e): 224·1(Μ+Η+，100%) 〇
實例CI 4 -旅喷-1 -基-6-二氣甲基-°密唆二氣-乙酸
以類似貫例CE之製程使用4_氣-6-三氟甲基-嘴。定[37552-81-1]製備化合物 CI。MS(m/e): 233·1(Μ+Η+)。
實例C J 2-哌畊-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
(a)2_(4-爷基-略ρ井-1-基）-5•三氟甲基-。密咬 於（3-二曱基胺基-2-三氟甲基-亞烯丙基）_二甲基·氯化敍 ([176214-18-9]，0.60 g)之乙腈（10 mL)溶液中加入4_爷基_ 略畊-1-卡脒（carboxamidine)鹽酸鹽（[7773_69_5]，〇 66 g)及 三乙基胺（〇_87 mL)，並將反應混合物於室溫下攪掉3小時。 之後將反應混合物真空濃縮並以管柱層析法純化得到標題 94903.doc -142- 1295287 化合物之淡黃色固體（0·79 g)。MS(m/e): 323·4(Μ+Η+)。 (13)2-°底基-5-三氟曱基-。密σ定 於2-(4-苄基-哌畊-1_基）-5-三氟甲基-嘧啶（0.63 g)之甲醇 溶液中加入碳 I巴（Palladium-C)(Degussa E101N ; 5%)，並將 反應混合物於60°C、氫氣壓下加熱。然後帶反應混合物冷 卻至室溫，將催化劑濾出並真空移除溶劑得到標題化合物 之無色固體（0.41 g)。MS(m/e): 233·1(Μ+Η+)。 根據合成實例123所述之製程，由酸衍生物及哌啡衍生物 合成另外衍生物，包括表3中之實例283-289。 表3 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH") 283 。〔:〕 F 入 0ΝΛ^ o=r 490.528 2,3-二氟斗[4-(5-甲 石夤酉盘基-2 -嗎福4木-4 _ 基-节S藍基井-1-基]-苯腈 2,3-二氟-4-派 _-1-基-苯腈-三氟-乙酸(化合 物CE)及5-甲磺醯基-2-嗎福嚇基-苯甲酸 (實例AG) 491.1 284 4 〇:f〇 490.528 2,5-二就-4·[4-(5-甲 石黃酸基-2-嗎福嚇^-4-基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯腈 2,5-二氟冬派畊-1-基-苯腈-三氟-乙酸(化合 物CF)及5-甲磺醯基-2-嗎福嚇^-4-基-苯甲酸 (實例AG) 491.1 285 >4〕 °Τ° 490.528 3,5-二氟冬[4·(5-甲 石黃酸基-2-嗎福嚇^4_ 基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯腈 3,5_二氟-4-派畊小基-苯腈三氟-乙酸(化合 物CG)及5-甲磺醯基-2-嗎福嚇^-4-基-苯甲酸 (實例AG) 491.1 286 〇 FYYo v 々 τ 490.528 2,6-二氣-4-[4-(5-甲 磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苄醯基)-哌畊-1-基]-苯腈 2,6_二氣-4_派呼_ 1 -基-苯腈三氟-乙酸(化合 物CH)及5_甲磺醯基-2-嗎福嚇^-4-基-笨甲酸 (實例AG) 508.4 (M+ NH4+) 94903.doc -143- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (MH") 287 %0力。 499.51 (5-甲石黃酿基-2-嗎福 琳-4-基-苯基)_ [4-(2-三氟甲基-°密°定-4-基)-痕。井-1-基]-甲_ 派呼_1-基-2-三氟甲 基-嘧啶三氟-乙酸 (WO 030249)及5-甲磺 酿基-2-嗎福4木-4-基-苯甲酸(實例AG) 500.4 288 499.51 (5-甲磺醯基-2-嗎福 琳-4-基·苯基)-[4-(6_ 三氟甲基-嘧啶-4-基)-略喷-1-基]-甲銅 4-娘呼-1-基_6_二氣甲 基-嘧啶-三氟-乙酸(化 合物CI)及5-甲磺醯 基-2-嗎福嚇^-4-基-苯 甲酸(實例AG) 500.3 289 f^JUn 〇，··〇 499.511 (5-甲磺醯基-2·嗎福 嚇^-4-基-苯基)-[4-(5_ 三氟甲基·嘧啶-2-基)-旅p井-1-基]-甲嗣 2-派17井-1-基-5-二氣甲 基-嘧啶(化合物CJ)及 5-曱磺醯基-2-嗎福啉 -4-基-苯甲酸(實例 AG) 500.3
實例CK (2-碘-5-甲磺醯基-苯基M4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]_ 甲酮
以類似實例123之製程從2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例 BQ)及1-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊（市售）製備實例CK。 MS(m/e): 539·1(Μ+Η+，100%) 〇
實例CL 3-氟-4-[4-(2-碘_5-甲磺醯基-苄醯基）-哌畊-1-基]-苯腈
94903.doc 1295287 以類似實例123之製程從2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例 BQ)及3-氟-4-哌畊-1_基-苯腈（W09625414)製備實例CL。 MS(m/e): 514·0(Μ+Η+，100%)。
實例CM
[4-(2 -氣-4-甲石黃酿基-苯基）-派_-l-基]-(2-蛾-5-甲石黃酸基 苯基）-甲蒙1
以類似實例123之製程從2_碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例 BQ)及1-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-哌畊（市售）製備實例 CM。MS(m/e): 567·0(Μ+Η+，100%)。
實例CN
[4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-痕呼-1-基]-(2-蛾-5 -甲續醯基· 苯基）-甲_
F 以類似實例123之製程從2_碘-5-甲磺醯基·苯甲酸（實例 BQ及1 -(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-痕_ (實例Η)製傷實例 CN。MS(m/e): 574·2(Μ+ΝΗ4+，100%)。
實例CR (5 -溴-2-嗎福琳-4-基-苯基）-[4-(4-三I甲基-苯基）辰喷_ι· 基l·甲酮 94903.doc -145- 1295287
以類似實例46之製程從5-溴-2-嗎福啉-4-基-苄醯氣（實例 BI)及1-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊（市售）製備實例CR ° MS(m/e): 500_1(M+H+，100%)。 實例290 (2-咪唑-1-基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟曱基-苯基）·哌 p井-1 -基]-甲嗣 根據實例199所述之製程從（2-碘-5-甲磺醯基-苯 基）-[4-(4-二亂甲基"苯基）-旅p井-1 -基]-甲嗣（化合物CK)及 咪唑製備標題化合物（20%，淡灰色固體，MS(m/e): 479·2(Μ+Η，100%) ° 實例291 5-甲磺醯基-2-(2-甲基-咪唑_1_基）-苯基卜[4-(4-三氟甲基-苯 基）-哌畊-1-基]-甲酮 根據實例199所述之製程從（2-碘-5-甲磺醯基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-笨基）-哌畊-1-基]-甲酮（化合物CK)及2-甲基-咪唑製備標題化合（10%產率，黄色固體，MS(m/e): 493·1(Μ+Η，100%)。 實例292 [5-甲石買酸基-2-(4-甲基-。米a坐-1 ·基）·苯基]_[4-(4 -二氟^甲基_ 苯基）-旅1:7井-I-基]-曱酮 根據實例199所述之製程從（2-碘-5-曱磺醯基-苯 94903.doc -146- 1295287 基）-[4-(4-三1甲基-苯基）-旅_-l-基]-甲_(化合物CK)及4-甲基-1H-咪唑製備標題化合物（32%產率，白色固體， MS(m/e): 493.4 (M+H，100%)。 實例293 [[5-(2-環丙基-咪唑-1-基）-2·嗎福啉-4-基-苯基]-[4-(4-三氟 甲基-苯基）-哌畊-1-基]-甲酮 根據實例199所述之製程從（5-溴-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-甲酮（化合物CR)及2-環 丙基-1H-咪唑（CAS: 89532-3 8_7)製備標題化合物（16%產 率，白色固體，MS(m/e): 526·3(Μ+Η，100%)。 實例294 (5 -曱續酿基坐-1-基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-苯基）-旅 p井-1 -基]-甲綱 於試管中連續加入（2-碘-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲 基-苯基）-哌畊-1-基]-甲酮（化合物CK，0.1 g，0.19 mmol)、 口比 口坐（15 mg，0.223 mmol)、碳酸舒（51 mg，0·37 mmol)、 Cul(7 mg，0.037 mmol)，反_1，2-二胺基環己烧（9 ul，〇·〇7 mmol)及二噚烷（0.4 ml)。於120°C氬氣壓下將混合物加熱24 小時。待反應混合物冷卻至室溫以水/二氯甲烧中止反應。 水層以二氣甲烷萃取兩次。將有機層混合、以Na2S04乾燥、 過濾並真空移除溶劑。將粗油狀物置於矽膠上層析，溶離 液：庚烷/乙酸乙酯：0-5%，得到標題化合物之淡灰色粉末 (19 mg，21%)，MS(m/e): 479·1 (M+H，100%)。 實例295 94903.doc -147- 1295287 [5-甲磺醯基-2_(3_甲基-。比唑-1-基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-σ辰p井-1-基]"•曱綱 根據實例294所述之製程從（2-碘-5-甲磺醯基-苯 基）-[4-(4-三氟曱基-苯基）-哌畊-1-基]•甲酮（化合物CK)及3-曱基-1Η-吡唑製備標題化合物（15%產率，白色固體， MS(m/e): 493·5 (Μ+Η，100%) 〇 實例296 [5-甲磺醯基-2-(4-甲基-η比唑-1-基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-旅ρ井-1 -基]-甲嗣 根據實例294所述之製程從（2-碘-5-甲磺醯基-苯 基）_[4-(4-三氟甲基-苯基）-σ底ρ井-1-基]-甲酮（化合物CK)及4-甲基-1Η-吡唑製備標題化合物（43%產率，白色固體， MS(m/eV· 493·1(Μ+Η，100%) 〇 實例297 3 -氟-4-{4-[5 -甲磺醯基-2-(4-甲基-吼唑-1_基）-苄醯基]-哌 畊-1-基卜苯腈 根據實例294所述之製程從3-氟-4-[4-(2-碘-5-甲磺醯基- 节酸基）-哌啩-1-基]-苯腈（化合物CL)及4-甲基-1Η-ΰ比唑製 備標題化合物（20%產率，白色泡狀物，MS(m/e): 468·3(Μ+Η， 100%) 〇 實例298 [4-(2-氟-4-甲磺醯基-苯基）-哌畊基卜[5_甲磺醯基_2-(4-甲基-吡唑-1-基）-苯基卜甲酮 根據實例294所述之製程從[4-(2-氟-4-曱磺醯基-苯基）- 94903.doc -148- 1295287 哌畊-1-基M2-碘-5-甲磺醯基-苯基）_甲酮（化合物cm)及4-甲基-1H-吡唑製備標題化合物（29%產率，黄色泡狀物， MS(m/e): 521.3(M+H，100%) 〇 實例299 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-[5-曱磺醯基-2-(4-甲基-σ比σ坐-1 -基）-苯基]•甲鋼 根據實例294所述之製程從[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]-(2-碘-5_甲磺醯基-苯基）-甲酮（化合物CN)及4-甲基-1H-吡唑製備標題化合物（30%產率，淡棕色固體， MS(m/e): 511_2(M+H，100%) 〇 實例300 (5 -甲石黃醯基- 2-[l，2,4]三嗤-1-基-苯基）-[4-(4-三I曱基-苯 基）-哌畊-1-基]-甲酮 於試管中連續加入（2-碘-5-曱磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲 基-苯基）-痕p井-1-基]-甲_(化合物CK，0.1 g，0.19 mmol)、 1，2,4-三嗤（11 mg，0.155 mmol)、填酸卸（71 mg，0.326 mmol)、Cul(7 mg，0.037 mmol)、（1R，2R)-二胺基甲基環己 烷（2.3 mg，0.015 mmol)及DMF(1 ml)。於 120°C 氬氣壓下將 混合物加熱24小時。待反應混合物冷卻至室溫以水/二氣甲 烷中止反應。以二氯甲烷萃取水層二次。將有機層混合、 以Na2S04乾燥、過濾並真空移除溶劑。將粗油狀物置於矽 膠上層析，溶離液：庚烷/乙酸乙酯：0-100%，得到標題化 合物之淡灰色固體（5 mg，6%)，MS(m/e): 480·4(Μ+Η， 100%) 〇 94903.doc 149- 1295287 實例301 (2-環丁基胺基-5-甲績醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-σ底 畊-1-基]-甲酮 將（2-碘-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 呼-1-基]-甲酮（化合物CK，0.05 g，0.09 mmol)及環丁基胺 (〇·1 ml)之二甲基乙醯胺溶液於微波爐中加熱（18〇度）1〇分 鐘後’真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，以水沖洗、 以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。以管柱層析法（si〇2，5 g ,庚 烧/EtOAc 0-50%)將殘餘物純化，得到標題化合物之白色泡 狀物（24 mg ’ 54%)。MS(m/e): 482·5(Μ+Η+，100%)。 實例302 [2-(環丙基甲基-胺基）_5_甲石黃醯基-苯基]_[4-(4-三氟甲基_ 苯基）-派畊-1-基]-甲酮 根據實例301所述之製程從（2_碘_5-甲磺醯基-苯 基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_哌畊_^基]_甲酮（化合物CK)及 環丙烷甲基胺製備標題化合物（4〇%產率，白色泡狀物， MS(m/e): 482·5 (M+H，100%) 〇 實例303 (2-異丁基胺基-5-甲磺醯基-苯基）_[4_(‘三氟甲基_苯基）_哌 啡-1 -基]-甲酉同 根據實例301所述之製程從（2_碘_5_甲磺醯基-苯 基H4-(4-三氟曱基-苯基）_哌啩“·基卜曱酮（化合物CK)及 異丁基胺製備標題化合物（49%產率，灰白色泡狀物， MS(m/e): 484.5 (M+H，100〇/〇)。 94903.doc -150- 1295287 實例304 rac-{5-甲磺醯基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺基]-苯基}-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基卜甲酮 根據實例301所述之製程從（2-峨-5-甲績醯基-苯 基）_[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基]_甲酮（化合物ck)及 四氫呋喃甲胺製備標題化合物（28%產率，MS(m/e): 512.4 (M+H，100%) 〇
實例CO 1-(6-三氟曱基·吡啶-3-基）-哌畊
以類似實例Η之製程從5-溴-2-三氟甲基-吡啶 [436799-32_5]製備該化合物。MS(m/e): 232·1(Μ+Η+， 100%) °
實例CP 1-(3-1-5-三氟甲基-σ比咬-2-基）-派口井
以類似實例CE之製程從2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶（ΕΡ 0104715)製備該化合物。MS(m/e): 250·2(ΜΗ+，100%)。
實例CQ
94903.doc -151 - 1295287 以類似實例Η之製程從^溴_2_甲基-吡啶（市售）製備該化 合物。MS(m/e): 178·1(Μ+Η+，100%)。
實例CS 5-哌畊_1-基-2-三氟甲基-嘧啶
F F (&)5-氣_2_三氟甲基密。定 於38 mmol二氣乙肺之7〇 ml乙猜溶液中加入37.92 mniol ((Z)-2-氯-3-二甲基胺基-亞烯丙基）_二甲基-六氟磷酸銨 (CAS·· 291756_76-8)，接著加入45·5 mmol三乙胺。將該黃 色溶液於室溫下攪拌5小時，然後倒入水中並以***萃取3 次。將混合的萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾並於76〇 mm Hg(汞 柱壓）下蒸餾，得到標題化合物。MS(m/e): 182.2(M+，100%)。 (b) 4_(2-三氟曱基-嘧啶-5-基）-哌畔-1-羧酸第三-丁酯 將0.26 mmol 5-氣-2-三氟甲基-σ密σ定加到溶於ι·5 ml二甲 基乙醯胺之0.26 mmol哌畊-1-羧酸第三-丁酯中，並於150°C 微波爐中將反應混合物攪拌10分鐘。之後，將反應混合物 濃縮並以管柱層析法（Si〇2，庚烷/EtOAc)將殘餘物純化，得 到標題化合物。MS(m/e): 333.2(M+H+，100%)。 (c) 5_哌畊_1_基_2_三氟甲基-嘧啶 以類似實例Η之製程從4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基）-哌畊-1-羧酸第三·丁酯製備該標題化合物。MS(m/e): 233.0(M+H+， 100%) ο 94903.doc 152- 1295287
實例CT 3-哌畊-1-基-6-三氟甲基-嗒畊（Pyridazine)
以類似實例CS(b-c)之製程從3_氯-6-三敗甲基-u荅呼 (CAS : 258506-68-2)製備該標題化合物。MS(m/e): 233.0 (M+H+，100〇/〇)。
實例CU 二甲基-(4-哌畊-1-基-[1，3,5]三啡-2-基）-胺
(a) 4_(4-氯-[1，3,5]三畊·2-基）-哌畊-1-羧酸第三丁酯 將 11 mmol 2,4-二氣三啩（WO 02/083654)之 20 ml的乙腈 溶液冷卻並與11 mmol三乙胺及11 mmol的N-BOC-旅呼作 用。於0°C將反應混合物授拌2小時，然後再於室温下擾拌2 小時。加入100 ml食鹽水並以乙酸乙酯萃取，將得到的粗 產物於乙酸乙酯中濕磨將其純化。MS(m/e): 300.3CMH' 100%) ° (b) 4_(4_二甲基胺基_[1，3,5]三0井-2-基）_旅_·；[_缓酸第三_丁酉旨 將溶於15 ml的2 Μ二曱基胺之2 mmol的4-(4-氯-[1，3,5]三 畊-2-基）-娘啩-1-羧酸第三-丁之甲醇溶液於室溫下授拌1小 。》辰細並以層析法（S i Ο 2，乙酸乙自旨/環己烧1:1)純化，得 到標題化合物之無色固體。MS(m/e): 309.1 (MH+，100%)。 (c)二甲基-(4-哌畊-1-基-[ι，3,5]三啡_2-基）·胺 94903.doc -153- 1295287 將1 mmol的4-(4-二甲基胺基-[1，3,5]三啩_2_基）_哌畊-p 叛酸弟二·丁 ϊ旨之10 ml二氯甲烧溶液冷卻並與μ mmol的三 氟乙酸作用。將反應混合物於40°C加熱3 0分鐘，待冷卻後 加入50 ml之2 Μ氫氧化鈉水溶液。將有機層分離出，乾燥 並濃縮得到標題化合物淡黃色油狀物。MS(m/e): 267.0 M+CH3COO+, 100%) ο
實例CV 5’-三氟甲基-3,4,5,6_四氫_211-[1，2，]二《比_基
(a) 2-漠-5-三I甲基- π比井 於〇 C 2分鐘内於〇·423 mmol溴化銅（II)之THF(1 ml)懸浮 液中逐滴加入0·51 mmol亞硝酸第三-丁酯。於〇°c 5分鐘内 逐滴加入0.37 mmol 5_三氟甲基-α比_ _2_基胺（CAS : 69816_38_2; WO 9518097)之 THF(0.5 ml)溶液。於 〇。(：將混 合物攪拌1小時，於室溫再攪拌21小時並以水中止反應。以 乙鱗萃取水相。將混合的萃取液至於硫酸鈉上乾燥，並於 大氣壓下過濾及濃縮。然後以管柱層析法（Si〇2,***）將殘 餘物純化，得到標題化合物。 (b) 5’_三氟甲基_3,4,5,6-四氫-2H_[1，2，]二。比畊基 以類似實例CS(b-c)之製程從2-溴-5_三氟甲基-吡畊製備 標題化合物。MS(m/e): 233·0(Μ+Η+，100%)。 根據合成實例123所述之製程從酸衍生物及哌畊衍生物 合成另外衍生物，包括表4中之實例305-318。 94903.doc -154- 1295287 表4 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測得 (ΜΗ") 305 。'〇 V 0=3=0 455.536 6-[4-(5-甲磺醯基-2_嗎 福啉-4-基-苄醯基)-哌 哨*-1-基]-於驗猜 6-旅哨*-1-基-於驗猜(市 售)及5-甲磺醯基-2-嗎 福啉斗基-苯甲酸(實 例AG) 456.5 306 498.523 (5-甲石黃酿基-2-嗎福嚇^ 4-基_苯基)_[4-(5-三氟 甲基-°比°定-2-基)-略 1:1井-1-基]-甲嗣 1-(5•三氟甲基-吡啶-2-基)-哌啡(市售)及5-曱 石黃驢基-2-嗎福嚇^-4-基_ 苯甲酸(實例AG) 499.3 307 。0 ^^〇νΛΦ 入人^Cl 〇=|=〇 F F 532.968 [4-(3-氯-5-三氟甲基-°比。定_2-基)_派17井-1-基]-(5-甲磺醯基-2-嗎 福琳-4-基-苯基)-甲顚1 1_(3_氯_5_三氟甲基-吡 啶_2_基)_哌畊(市售)及 5-甲石黃酿基-2-嗎福嚇 4-基-苯甲酸(實例AG) 533.4 308 。〔:〕 。丨乂'^ ο Τ ο 464.971 [4-(5·氯-口比口定-2-基)-派 p井-1·基]-(5-甲石黃酿基_ 2-嗎福嚇基-苯基)_ 甲酮 1 -(5-氣-°比°定-2-基)-略 _(W001062751)及 5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯甲酸(實例AG) 465.4 309 。〔:〕 o=|=o 498.523 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-[4-(6-二氣 甲基-吡啶-3-基)-哌 畊-1-基]•甲酮 1-(6-三氟^甲基-。比唆-3-基)-哌畊(化合物C0) 及5-甲磺醯基-2-嗎福 啉斗基-苯曱酸(實例 AG) 499.4 310 。〔:〕 516.513 [4_(3_氟_5_三氟甲基-σ 比 °定-2-基)-ιι^ 啡-1 -基]-(5-甲磺醯基-2-嗎 福嚇^-4-基-苯基)-甲顧I 1-(3•氣_5_三氟甲基-叶匕 °定-2-基)-〇底。井(化合物 CP)及5-甲磺醯基-2-嗎 福琳-4-基_苯甲酸(貫 例AG) 516.9 311 乃4 0十。 444.553 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-本基)-[4-(6-甲基_ 曱酮 1-(6-甲基-σ比ϋ定-3-基)· 哌畊(化合物CQ)及5-甲石黃驢基-2-嗎福嚇^-4_ 基-苯曱酸(實例AG) 445.4 94903.doc -155- 1295287 編號 結構 MW 系統命名 起始物質(原料） MW 測付 (μηΓ) 312 〇=ΐ=〇 444.553 (5-甲石黃酿基-2-嗎福嚇 4-基-苯基)-[4-(5-曱基-σ 比 °定-2_ 基)-1：ί/^^井_l-基]-甲酮 1-(5-甲基比啶-2-基)-哌畊(WO03032996)及 5 -甲石黃酿基-2-嗎福嚇 4-基·苯甲酸(實例AG) 445.1 313 。0 (ΥνΓ^νΛίΦ 〇=|=〇 Fr 498.523 (5-甲石黃酸基-2-嗎福琳_ 4-基-苯基)-[4-(4-三敗 甲基-°比0定-2-基)-旅 畊-1-基]-甲酮 1-(4-三氟甲基-σ比σ定_2_ 基)-略畊 (W002002529)及 5-甲 石黃酿基-2-嗎福嚇^-4-基-苯甲酸(實例AG) 499.1 314 。〔:〕 〇=!=〇 498.523 (5-甲石黃酿基-2-嗎福嚇^ 4-基-苯基)-[4_(6-三敗 甲基-°比咬-2-基)-娘 畊-1-基]-甲酮 1-(6-二氣甲基-。比11 定-2-基)-哌 _(ΕΡ462638)及 5-甲石黃酿基-2-嗎福咐 4-基-苯甲酸(實例AG) 499.1 315 00¾ 入人ο 1 ο F F 499.511 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-[4-(2-三1 甲基基)-11 辰 畊-1-基]-甲酮 5-哌畊-1-基_2_三氟甲 基·•嘧啶e(化合物CS)及 5-甲石黃酿基-2-嗎福嚇 4-基-苯甲酸(實例AG) 500.0 316 〇0 〇=s=〇 499.511 (5-甲石黃酿基-2-嗎福嚇 4-基-苯基)-[4-(6•三氟 甲基-基)-派 畊小基]-曱酮 3- 哌啡-1-基-6-三氟曱 基-嗒畊(化合物CT)及 5-甲石黃酿基_2_嗎福嚇 4- 基-苯甲酸(實例AG) 500.4 317 。〔:〕 ；νγο ν 0=|=0 475.571 [4-(4-二甲基胺基-[1，3,5]三畊-2-基)-哌 p井-1-基]-(5-甲石夤酿基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-甲酮 二曱基-(4-哌畊小基-[1，3,5]三啡-2-基)-胺 (化合物CU)及5-甲磺 醯基-2-嗎福啉-4-基-苯 甲酸(實例AG) 476.1 318 〇0 °Τ° F 499.511 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-(5^二氟甲 基-2,3,5,6-四氫-[l，2f] 二。比畊基-4-基)-甲酮 5’-三氟甲基-3,4,5,6-四 氫-2H-[1，2’]二。比畊基 (化合物CV)及5-甲磺 酿基-2-嗎福嚇^-4-基-苯 甲酸(實例AG) 500.4 94903.doc -156- 1295287 錠劑調配物（濕式造粒） 項目 成份 mg/每鍵 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糠DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製程 1.將1、2、3及4項混合並以純水造粒。 2·於50°C將顆粒乾燥。 3.將顆粒通過適當的研磨設備。 4·將第5項加入並混合3分鐘；以適合的打錠機壓成錠。 膠囊調配物 項目 成份 mg/每膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米殿粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5· 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製程 94903.doc -157- 1295287 1. 將1、2及3項至於適合的攪拌器中混合30分鐘。 2. 加入4及5項混合3分鐘。 3. 填入適合的膠囊中。 94903.doc 158-

Claims (1)

  1. 曰舊ί更)正本 Λ 2」一 ^屬3426741號專利申請案 ^ 口斗Μ文申請專利範圍替換本(奶年^月） 千、申請專利範圍： ι 一種式I化合物，
    Ar係為經取代之苯基，或含有一、二或三個氮原子之 未經取代或經取代之6-成員雜芳基，且其中該芳基或雜芳 基基團可經一或多個由羥基、_素、N〇2、cn、（CVC6)-烧基、經鹵素取代之（C「C6)-烧基、（q-d烧氧基、經鹵 素取代之（(VC6)-烷氧基、NR7R8、C(0)R9 4S〇2RH)組成 之群中選出之取代基取代； R1為氫或（Ci-Cj烷基； R2及R2各自分別為氫、（CR2)n_羥基，該R為氫或（Ci-C6)_ 烷基，或為（C「C6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（CH2V(C3-C6)-環烧基、（CH2)n-四氫吡喃基、（CH2)n-四氫呋喃基、 (CH2)n-〇-(Cl-C6)_烷基或（CH2)n-苯基或 R及R2與鍵結其上之N原子共同形成嗎福啉基、氮呼 基、ϋ比洛咬基、哌啶基、氮咩基或硫嗎福啉基之群，其 中該環可為未經取代或經（CH2)n-羥基、（Cl-C6>烷基、 (c「c6)_烧氧基、（CH2)n_〇_(Ci_c士烷基取代，或與；^原子 形成咪唑-1-基、[丨5254]***_ι_基、2,5-二氫吡咯基、 。比唾-1-基之群，且其中該等基團可視需要經（C「C6)·烷基 94903-961106.doc Ϊ295287 取代； R3，R4及R6各自分別為氫、_素、（Ci-C6)-烷基或（Ci_C6)_ 烷氧基； R5 為 N02、CN、C(〇)R9、S-(CKC6)-烧基、S02R10 或為 NRur12 ； R7&R8各自為氫、（CH2)n-(C3-C6)-環烷基或（CVC6)-燒 基’或與鍵結其上之N原子共同形成嗎福淋基、氮呼基、 "比17各咬基、哌啶基、氮咩基或硫嗎福啉基之群； R9為羥基、（(Vc6)-烷基、（c3-c6)-環烷基卜（Cl_C6)_ 烧氧基或NR7R8 ; R1G為（CVC6)-烷基、環烷基或取7R8 ; R11及R12各自分別為氫、〇(〇)-((ν(：6)_烷基、 S〇2-(CVC6)-烷基，或與Ν_原子共同形成5_成員之雜環芳 基基團’視需要除了 Ν原子之外可含有一、二或三個另外 的氮原子，且其中該雜芳基基團可視需要經氫、 烧基或（CH2)n(C3-C6)-環烷基取代； η為0，1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽，但是不包括 1-(4_曱氧基苯基）_4_[2-(4-嗎福淋）-5-頌基节酿基]_。底 口井、 1-[2-(4-嗎福琳）-5-硝基苄醯基]-本[2-硝基-4-(三氟甲基） 苯基]-旅p井、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[5-硝基-2-(1-吼咯啶基）苄醯基 略畊、 94903-961106.doc 1295287 l-[2-[4-(2-羥基乙基）_卜哌畊基]_5_硝基苄醯基 甲氧基苯基）-旅呼、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4_[5_硝基_2-(1-哌啶基）苄 醯基]-旅p井、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]_4_[5-硝基_2-(1_σ比咯啶基） 苄酸基]-派ρ井、 1-[2 -氟-4-(1-氧丙基）苯基]_‘[2-(4-甲基_1_呢咬基）_5_ 硝基苄醯基]-哌呼、 1-[2_氟-4-(1_氧丙基）苯基]_4_[2_(‘甲基_丨·哌畊基）巧_ 石肖基节醢基]-派呼、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基卜4_[2_(4_嗎福啉）_5,硝基苄 醯基]-旅”井、 1-[5_[[甲基（本基甲基）胺基]石黃醯基]_2_(4-嗎福琳）苄醯 基]-4-(4-硝基苯基）_派_及 1-(4-乙醯基-2-氟苯基）-4-[2·(4-嗎福淋）-5 -硝基苄醯 基]•派畊。 2. —種式Γ化合物， RVr2
    、二或三個氮原子之未 且其中該芳基及雜芳基 Ar為經取代之苯基，或含有_ 經取代或經取代之6-成員雜芳基， 94903-961106.doc 1295287 = '、、工或多個自經基、鹵素、N02、CN、（cvc6)-烧基、 、工齒素取代之（CVC6)i基、（G-C6)-烧氧基、、經齒素取代 之（Ci-C^烷氧基、nr7r8，c(〇)R94S〇2Rl0組成之群中 選出之取代基取代； 為氫或（CVC6)-烷基； /W·各自分別為氫、羥基、（CVC6)-烷基、（CVC6)_ 烯基、（c3-c6)-環烧基、四氮吼喃基、四氯咬喃基、（C】_C6). 烧基-(C3-C士環烷基、（CH2)n_四氫吡喃基、（CH‘四氣 咬喃基、（C2-C6)-燒基_〇_Rn、苯基、（Ci_c6)_院基-苯基， 或米坐1-基、三唾_卜基、2,5-二氯口比口各-卜基、口比 基’其中該等環為未經取代或經—❹個自經基、 _素、〇^(：6)-炫基或（(：1_(：6)_烧氧基組成之群中選出之取 代基取代；或 R及R與鍵結其上1^原子共同形成嗎福啉基、氮呼基、 °比洛咬基 '㈣基、氛畔基或硫嗎福琳基之群，其中土該 環為未經取代或經羥基、（Ci 〇絲、（c丨〇烧氧基 (C】-C6)-烷基_0_RU取代，或與N原子共同形成味唾小 基[〗，2,4]二嗤-1-基、2,5_二氫吡咯小基、吡唑小基之 群’且其中該等基團視需要可經函素、（C1_C6)_烧基、經 鹵素取代之（CVC6)-烷基或（Cs-C6)-環烷基取代； R ’ R4及R6各自分別為氫、經基、處素、CN、（c广y 燒基、（CVC6)-烷氧基或NR7R8; R5為 N〇2、CN、C(0)R9、 NR]】r12 ; S-(C]‘C6)-烷基、S〇2R1〇或為 94903-96H06.doc 1295287 R7及R8各自分別為氫、烷基-(C3-C6)-環烷基、 (C^Cd-烷基或（C3-C6)-環烷基，或與鍵結其上N原子共同 形成嗎福琳基、氮呼基、吼洛咬基、成咬基、氮σ半基或 硫嗎福琳基之群， R9為羥基、（(VC6)·烷基、（C3-C6)-環烷基、（CkCJ-烷 氧基或NR7R8 ; R1G 為（CVC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CVC6)-烷基· (c3-c6)-環烷基或NR7R8 ; R11及R12各自分別為氫、¢:(0)-((^-(:6)-烷基、 烷基，或與N原子共同形成嗎福啉基、四唑 基或咪唑基，且其中該等環視需要可經鹵素、（CrCd-烷 基或（C3-C6)-環烷基取代； R13為氫、（CVC6)-烷基或（C3-C6)-環烷基； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽，但不包括下列化合物： 1 -(4-曱氧基苯基）-4-[2-(4-嗎福淋基）-5-硝基卞酿基]_ 娘畊、 1-[2-(4-嗎福淋基）-5-石肖基卡酿基]-4-[2-确基-4-(二氣甲 基）苯基底畊、 1-(4-曱氧基苯基）-4-[5-硝基-2-(1-吼咯啶基）苄醯基]- 派喷、 1-[2-[4-(2-輕基乙基）-1 -略p井基]-5 -硝基卞酸基]-4 - (4 _ 曱氧基苯基）-哌呼、 1-[2 -氣-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[5 -硝基-2-(1-旅0定基）卞 醯基]-哌畊、 94903-961106.doc 1295287 l-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[5-硝基-2-(1-吨咯啶基） 苄si基]•派口井、 1-[2_氟-4_(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4-甲基_l-哌啶基l·5- 硝基苄酿基；μ派p井、 1-[2-氟_4-(1_氧丙基）苯基]-4-[2-(4-甲基-1-哌畊基）-5- 硝基苄酿基]-旅p井、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-|；2-(4-嗎福琳基）_5·硝基 苄醯基]-旅畊、 [[甲基（苯基甲基）胺基]磺醯基]_2-(4_嗎福啉基）苄 醯基]-4_(4·硝基苯基）_哌畊及 乙醯基-2-氟苯基）-4-[2-(4-嗎福琳基）-5-硝基苄醯 基]-旅啡。 3 ·根據晴求項1之式I -1化合物，
    其中 R’為羥基、鹵素、N02、CN、（CVC6)-烷基、經鹵素取 代之（Ci-C^) -烧基、（Ci_C6)_烧乳基、經鹵素取代之（C1 -c$)_ 烷氧基、NR7R8、C(〇)R9 或 S02R10 ; m為1，2或3 ; R1為氫或（Ci-c6)·烧基； R2及R2’各自分別為氫、（CR2)n•羥基且r為氫或Ci_c 94903-961106.doc 1295287 烧基’或為（CVC6)-烧基、（CrC6)-婦基、（CH2)n-(C3-C6)-環烧基、（CH2)n-四氫吡喃基、（CH2 V四氫呋喃基、 (CHzVOJCVC6)-烷基或（CH2)n-苯基； R ’R4及R6各自分別為氫、鹵素、（Ci_c士烧基或（(^_€士 烷氧基； R 為 N02、CN、C(0)R9、S-(CVC6)-烧基、S02R10或為 NRnR12 ； R7及R8各自分別為氫、（CH2)n-(C3_C6)·環烷基或 (CVC6)-烷基，或與鍵結其上的N原子共同形成嗎福啉 基、氮呼基、吡咯啶基、哌啶基、氮啐基或硫嗎福啉基 之群； & R9為羥基、（Cl-c6)-烷基、（C3-C6)_環烷基、（c〗_c士烷 氧基或NR7R8 ; 70 R為（CVC6)-烧基、（CH2)n-(C3-C6)-環燒基或皿7反8 ; R"及f各自分別為氫、c(〇HCi_c6)_烧基’、 S〇2-(C〗-C6)-烷基，或與]^原子共同形成一四唑基基團； η為0、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 4.根據請求項3之式1-1化合物，其中該化合物為 1 一（Μ4-[2-(環丙基甲基-胺基）_5·硝基4醯基]_旅喷小 基}- 3 -氣-本基）-乙顚]、 1-{4-[4-(2-環己基胺基-5-硝基-苄醯基卜哌畊“—基扒弘 氟·"苯基}-乙酮、 1-{‘[“(2-二乙基胺基-5-硝基·苄醯基>哌畊·卜基]一3 94903-961106.doc 1295287 氟-苯基}-乙酮、 . 1-{3 -氣-4-[4-(2-異丁基胺基-5-硝基-节S蓝基）-旅呼-1- , 基]-苯基}-乙酮、 1-{4-[4-(2-環丁基胺基-5 -石肖基-节酿基）-旅啡-1-基]-3- 氣-苯基} 乙S同、 1-{4-[4-(2 -壞丁基胺基-5-石肖基-卡酿基）-旅命-1 -基]-3_ 氟i -苯基乙酬、 1-{4-[4-(2 -壞戍基胺基-5-石肖基-节酿基）-旅p井-1 -基]-3_ 亂-苯基}-乙嗣或 鲁 1-(4-{4-[2-(烯丙基-曱基-胺基）-5-硝基-苄醯基]-哌 啡-1 -基} - 3 -氣-苯基）-乙晒。 5.根據請求項1之式1-2化合物，
    其中 R’為羥基、鹵素、N02、CN、（CVC6)-烷基、經鹵素取 代之（Ci_C6)_烧基、（Ci-C6)_烧氧基、經i素取代之（Ci_C6)_ 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; m為1、2或3 ; R1為氫或（C^Cd-烷基； 94903-961106.doc 1295287 Ή福琳基、氮m嘻咬基、㈣基、氮畔基 或石爪馬福琳基之群，該環可為未經取代或經（CH2)n_經 基、（C1-C6)-炫基、（Ci_C6)燒氧基、（chh(c】〇 烧基取代’或_原子共同形成味唾+基、π，2,4]三唾小 基、2,5-二氫吡咯小基、吡吐小基之群，且其中該等基 團視需要可經（Cl-C士烷基取代； R ’R及R各自分別為氫、鹵素、（C】_C6)_烷基或（匸1_匸6)_ 烷氧基； R5為 N02、CN、C(〇)R9、S_(Cl-C6)_烧基、s〇2Rl0或為 NRnR12 ； R7及R8各自分別為氫、（CHdHCVC6)·環烷基或 (CVC6)-烷基，或與鍵結其上n原子共同形成嗎福啉基、 氮呼基、吡咯啶基、哌啶基、氮啐基或硫嗎福啉基之群； R9為經基、（CVC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（C】-C6)-垸 氧基或NR7R8 ; R10為（cvc6)-烧基、（ch2v(c3-c6)-環烧基或nr7r8 ; R11及R12各自分別為氫、C(0)-(C〗-C6)-烷基、 SC^JCrC6)-烷基，與N原子共同形成四唑基基團； η為0、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 6·根據請求項5之式1-2化合物，其中該化合物為 1 {4-[4-(2»嗎福咐-4 -基-5-石肖基-节酿基）-派呼-1-基]-3 氟-苯基卜乙1同、 94903-961106.doc 1295287 l-{3-氟-4-[4-(5-硝基-2^比咯啶-1-基-苄醯基）-哌畊-l-基]-苯基}-乙酮、 1_{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-哌啶-1-基-苄醯基）-哌畊-1-基]-苯基}-乙嗣、 1-{4-[4-(2-氮°半-1-基-5-石肖基-卞酿基）-旅喷-1 -基]-3-氣· 苯基卜乙酮、 1-(3-氟-4-{4-[2-(2-曱基-哌啶-1-基）-5-硝基-苄醯基]-哌畊-1-基卜苯基）_乙酮、 1-(3-氟-4-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基）-5-硝基-苄醯基]-哌畊-1-基卜苯基）-乙酮、 i-(3-氟-4-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基）-5-硝基-苄醯基]-哌畊-1-基}-苯基）-乙酮、 1β(3-氟-4-{4-[2-(2-曱基-u比咯啶-1-基）-5-硝基-苄醯 基]-旅啡-1 -基}-苯基）-乙酮、 1-(4-{4-[2-(2,5-二氫-吼咯-1-基）-5-硝基·苄醯基]-哌 畊-1-基}-3-氟-苯基）-乙酮、 ^{3-氟-4-[4-(5-硝基-2-硫嗎福啉-4-基-苄醯基）-哌 畊-1-基;h苯基卜乙酮、 1-(3-氟-4-{4-[2-(3-羥基-哌啶-1-基）-5-硝基-苄醯基]-哌啼-l-基}-苯基）-乙酮、 1-{4-[4-(2-氮咩-1-基-5-曱磺醯基-苄醯基）-哌啫-1-基]-3-氟-苯基卜乙酮、 卜{3-氟-4-[4-(5 -甲磺醯基-2-吼咯啶-卜基-苄醯基）-哌 13井-1 -基]-本基}-乙嗣、 94903-961106.doc -10- 1295287 N-甲基-4-吡咯啶-1-基-3-[4-(4-三氟曱基-苯基）-哌 喷-1 -幾基]-苯瑣酿胺、 N-甲基-4-嗎福啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-哌 p井-1 -魏基]-苯續龜胺、 3_[4-(4-乙酸基-2-氣-苯基）-略哨 -1 -夢炭基]-N-曱基-4_ °比 洛σ定—1 _基-苯續酿胺、 1- (3-氟-4-{4-[2_(3-羥基甲基比咯啶-1-基）-5-硝基-苄 酿基]-派啡-1 ·基}-苯基）·乙嗣、 2- [4-(2-嗎福啉_4_基-5-硝基-苄醯基）-哌畊-1-基]-5-三 氟甲基-苯腈、 3- 氟-4-[4_(5-甲磺醯基-2-哌啶-1-基-苄醯基）-哌畊-1-基]-苯腈、 2- 氣_4-[4-(5 -甲石黃酿基·2-旅咬-1 -基-节酿基）-旅p井-1 _ 基]-苯腈、 [4-(2 -氣-4-二獻甲基-苯基）-派p井·1-基]-(5 -甲石黃酿基-2· 咬-1 -基-苯基）-甲嗣、 [4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1_基]-(5_甲磺醯基-2-派°定-1 -基·"苯基）-甲嗣、 3- [4-(4 -鼠基-苯基）_旅呼-1 -癸炭基]-N甲基_4-0比洛0定-1 _ 基-苯磺酿胺、 3-[4-(4 -鼠基-2-氣-苯基）-旅啡-1-魏基]-N-曱基- 4-1^略 。定-1 -基-苯績酿胺、 3-[4-(2·氟-4-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-羰基]-N-甲基-4- 11比略σ定-1 ·基-苯續酿胺、 94903-961106.doc -11 - 1295287 3-[4-(3-^-4 -二氣甲基-苯基）-旅吨-1-獄基]-N-甲基-4- 外匕洛咬_ 1 -基-苯確 S蓝胺、 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-哌畊-1-羰基]-N-曱基-4-哌 淀-1 -基-苯續酿胺、 3-[4-(4 -氣基-苯基）-旅啡-1-搂基]-N-甲基-4-11 辰咬-1 -基_ 苯續醯胺、 3-[4-(4 -乳基-2-氣-苯基）_娘0井-1-幾基]-N-甲基- 4-ϋ辰σ定_ 1 -基-苯績酸胺、 3-[4-(4 -鼠基-3-氣-笨基）-旅p井-1 -被基]-Ν-甲基-4-旅σ定· 1 -基-苯確酿胺、 Ν-甲基-4-旅〇定-1_基-3-[4-(4-三氣曱基-苯基）-旅哨*-1_ 魏基]-苯續S篮胺、 3-[4_(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-旅__1_魏基]_Ν-甲基-4- 旅σ定-1-基-苯續酿胺、 3-[4-(2-亂-4-二氣甲基-苯基）-痕ρ井-1-幾基]-Ν-甲基-4_ 旅σ定-1 —基-苯續酿胺、 3-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-旅1^-1-魏基]-Ν-甲基-4- 嗎福淋-4 -基-苯確酿胺或 3-[4-(3 -氣-4-二氟甲基-苯基）-σ底啡-1·魏基]_Ν-曱基·4_ 嗎福琳-4 -基-苯續酿胺。 7·根據請求項1之式1-3化合物， 94903-961106.doc -12- 1295287 0 RVr2
    其中 hetaryi(雜芳基）為—含有—、二或三個氮原子之&成員 雜芳基’視需要可經-或多個自經基、㈣、N〇2、cN、 (CVC6)-燒基、經_素取代之（Ci_C6)_烧基、a —⑸炫氧 基、=_素取代之（c]_c6)_烷氧基、nr7r8，匚（〇^9或 S〇2R10組成之群中選出之取代基取代； R1為氬或（CVC6)-烷基； R及R各自分別為氫、（CR2)n-羥基且R為氫或（C「C6)-烧基或為（Cl_C6)-烧基、（C2_C6)-稀基、經鹵素取代之 (CVC6)-烷基、（CH2)n_(C3-C6：Mf 烷基、（CH2)n_雜環烷基、 (C^VCHCi-C6)-烷基或（CH2)n-芳基或 R、R及R6各自分別為氫、鹵素、（Ci-C6)_烷基或（C「C6)， 烧氧基； R5為 N02、CN、C(0)R9、SKCVC6)-烷基、S02R1()或為 NRnR12 ； R7及R8各自分別為氫、（CH2)n-(C3-C6)-環烷基或 (CrC6)-烧基，或與鍵結其上N原子共同形成嗎福琳基、 氮呼基、吡咯啶基、哌啶基、氮咩基或硫嗎福啉基之群； R9為羥基、（CVC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CVC6)-烷 氧基或NR7R8 ; R1G 為（C「c6)-烷基、（CH2)n-(C3-C6)-環烷基或 NR7R8 ; 94903-961106.doc -13- 1295287 及R 2各自分別為氫、c(〇hCi_C6)_烷基、 Sc>2_(cvC6>烷基，或與N原子共同形成四唑基基團； η為〇、j或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 8·根據請求項1之式1-4化合物， 其中
    R3 R4 1_4
    # aryl(雜芳基）為含有一、二或三個氮原子之6_成員雜 ^ 八視而要可經一或多個自羥基、鹵素、N〇2、cn、 烷基、經_素取代之（Ci-C6)-烷基、（(：1τ6)-烷氧 ;工齒素取代之（C1-C6)-烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S〇2^1G組成之群中選出之取代基取代； g氫或（CVC6)-烷基； ^ 為嗎福啉基、氮呼基、吡咯啶基、哌啶基、氮啐基 或；,L馬知琳基之群’該等環可為未經取代或經（CH2)n-羥 基（CkC6)-烷基、（(Vc6)-烷氧基、（(：Η2)η-0-(〇ν(：6)-烷 土取代或與Ν原子共同形成咪唑-1-基、[1，2,4]***小 基、2，弘二氫u比咯-1-基、吼唑-1-基之群，且其中該等基 團視需要可經(C]<6)-烷基取代； R3 5 R4 ^ a χ 自为別為氫、鹵素、（C「C6)-烷基或（C「c6)- 94903-961106.doc -14- 1295287 烷氧基； R5為 N〇2、CN、C(0)R9、s_((Vc6)_烧基、S〇2RU)或 NRnR12 ； R7及R8各自分別為氫、（CH2)n-(C3-C6)-環烷基或 (C^C：6)-烧基，或與鍵結其上n原子共同形成嗎福啉基、 氮呼基、。比咯啶基、哌啶基、氮啐基或硫嗎福啉基之群； R9為經基、（Cl-C6)-烷基、（C3_C6)_環烷基、（Ci_C6)·烷 氧基或NR7R8 ; R 為（〇卜 c6)-烷基、（CH2)n_(C3-C6)-環烷基或 NR7R8 ; R及R12各自分別為氫、qoMcvc^)-烷基、 (Cl-C6)_烧基’或與N原子共同形成四。坐基基團； η為 0、；[或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 9·根據明求項式化合物，其中該化合物為 3-[心（3-氟_心三氟甲基_苯基）_哌畊羰基]甲基-4_ 嗎福琳-4-基_苯磺醯胺 (2_嗎福啉-4-基-5-硝基-苯基Η4·(5_三氟甲基-吡啶_2_ 基）-哌基]-甲酮 [(3氯丄二氟甲基基 >略口井小基嗎福琳_ 4-基-5-峭基-苯基）_曱酮 6-[心(^嗎福淋冰基-5_硝基-节醯基卜底喷小基卜於鹼腈 [心(3‘氯“比啶-2-基 >旅口井小基Η2-嗎福啉 <基_5_确基-苯基）-曱酉同 (2-嗎福啉_4_基-5_硝基_苯基）_[4_(4_三氟甲基-吡啶_2_ 94903-961106.doc -15- 1295287 基）-哌畊-1-基]-曱酮 (2-嗎福淋_4-基_5-石肖基-苯基）-[4-(6-二氣曱基-。比ϋ定 2_ 基）-喊哨-1 -基]-甲酉同 [4 ·( 5 - >臭-ρ密σ定-2 -基）-派哨 -1 -基]-(2 -嗎福琳-4 -基-5 -硝基_ 苯基）-曱酮 [4-(6-氯-5-二氣曱基-σ比唆-2-基）-旅1:1井-1-基]-(2-嗎福淋 4 -基-5 -硝基-苯基）-甲酉同 (5-甲石黃酿基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-[4-(2-二氣甲基-σ密 啶_4_基）-哌畊-1-基]-曱酮 (5-甲石黃酿基-2-嗎福琳-4_基-苯基）-[4-(6-二氣曱基-p密 淀-4 -基）-旅啡-1 -基]-甲酉同 (5-甲石黃酿基_2-嗎福琳-4-基-苯基）-[4-(5-二氣甲基-°密 ^定-2 -基）-旅呼-1 -基]-甲嗣 6-[4-(5 -甲績酿基-2-嗎福4木-4-基-卡酿基）-p井-1 -基]_ 於驗腈 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(5-三氟甲基-口比 0定-2 -基）-旅呼-1 -基]-甲酉同 [4-(3-氯-5-三氟甲基-n比啶-2·基）·哌畊-1-基]-(5-甲磺醯 基-2 -嗎福嚇^ - 4 -基-笨基）-甲酉同 [4 - (5 -氣-0比σ定-2 -基）-旅啡-1 -基]-(5 -甲石黃酿基-2 -嗎福嚇^ · 4 -基-苯基）-甲酉同 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(6-三氟甲基-吼 咬-3 -基）-旅啡-1 -基]-曱酉同 [4-(3 -鼠-5_二氣甲基_0比。定-2-基）_旅ρ井-1 -基]-(5-甲石黃酿 94903-961106.doc -16- 1295287 基-2 -嗎福4木-4 -基-苯基）-甲酉同 (5-甲石黃酿基-2-嗎福4木-4-基-苯基）-[4-(6-曱基-°比°定-3-基）-旅啡-1-基]-甲晒 (5 -甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(5_甲基比啶-2-基）_哌畊_1_基]-曱酮 (5-甲石黃酸基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-17比 u定-2 -基）-旅啡-1 -基]-甲酉同 (5-甲磺醯基-2-嗎福啉-4-基-苯基）-[4-(6-三氟曱基比 0定-2 -基）-旅p井-1 -基]-甲酉同 (5-甲石黃酿基-2-嗎福#木-4-基-苯基）-[4-(2 -二亂曱基-嘴 ^定-5 -基）-旅啡-1 -基]-甲酉同 (5-甲石黃酿基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-[4-(6-二氣甲基-塔 畊-3-基）-哌畊-1-基]-甲酮 [4-(4-二甲基胺基-[1，3,5]三畊-2-基）-哌畊_1_基H5-甲 石黃酿基-2 -嗎福琳-4 -基-苯基）-甲明或 (5-甲績酿基-2-嗎福琳-4-基-苯基）-(5’-二氣甲基_ 2,3,5,6-四氫-[1，2’]二吡畊基-4-基）-甲酮。 10. —種製備式I化合物及其醫藥上可接受之鹽類之方法，該 方法包括 a)將式II化合物
    與式III化合物反應 94903-961106.doc -17- 1295287
    形成式i化合物 R、/R2
    R4 i 其中Z為OH或鹵素，且其他取代基如請求項1所定義，或 b)將式V化合物
    R3 R4 V 與式之化合物反應 r2r2’nh 形成式I化合物
    其中X為iS素，且其他取代基如請求項1所定義， c)將式VII化合物 94903-961106.doc -18- 1295287
    R VII 與式ArX化合物反應 ArX 形成式I化合物
    R5
    其中x為鹵素，且其他取代基如請求項1所定義， d)將式IA化合物
    IA
    與在Pd/C上之氫反應 形成式IB之化合物 IB 其中各取代基如請求項1所定義， e)將式IB化合物 94903-961106.doc -19- 1295287
    R° R4 IB 與式R14AX化合物反應 r14ax 形成式IC化合物
    、A-R14 IC 其中X為i素，A為-C(0)-或—S02-，R14為（CrCs)-烷基， 且其他各取代基如請求項1所定義， f)將式IB化合物
    與式R15C(OEt)3化合物反應 R15C(OEt)3 形成式ID化合物 94903-961106.doc -20- 1295287
    ID 其中R15為氫、鹵素、（CVc：6)-烷基、經鹵素取代之 烧基或（c3-c6)-環烧基’且其他各取代基如請求 義’ 、汀疋 g)將式IE化合物
    R3 R4 IE 與鹼反應 形成式IF化合物
    h)將式IF化合物 〇 R2、〆
    94903-961106.doc -21 - 1295287 與式R7R8NH化合物反應 r7r8nh 形成式IG化合物
    其中各取代基如請求項1所定義， i)將式X化合物
    R 16 SnBu« 、〇R XI 形成IH化合物
    其中R為（CVC6)-烷基，R16為（CVC6)-烷基或（C3-C6)-環烷 基，且其他各取代基如請求項1所定義， j)將式X化合物 94903-961106.doc -22- X 1295287
    R3 R4 與式XII化合物反應
    XII 形成II化合物
    其中X為CH或N且雜芳基環係自咪ϋ唾或三嗤組成之 群中選出’R”為氫、齒素、(Cl_C6)_烷基、經齒素取代之 (CVC6)·烧基或（C3_C6)_環烧基，且其他各取代基如請求項 1所定義，及
    若需要，可將得到的化合物轉變成醫藥上可接受之酸 加成鹽。 11. 12. 根據請求項1之化合物，i孫 士主 卿八係以巧求項10中所請求之方法 或以同等的方法所製備。 二：於治療以甘胺酸回收抑制劑為基礎之疾病之醫藥 ^ 求項1中所請求之化合物或 含有下列化合物 94903-961106.doc -23- 1295287 1-(4-甲氧基苯基）_4-[2-(4-嗎福啉基）-5-硝基苄醯基]- 旅畊、 1-[2-(4-嗎福啉基）_5_硝基苄醯基]_4_[2-硝基-4-(三氟甲 基）苯基]-σ辰p井、 1-(4-甲氧基苯基）-4-[5-硝基-2-(1-π比咯啶基）苄醯基]_ 娘畊、 1-[2_[4-(2_羥基乙基）小哌啡基]_5_；g肖基节醯基]-4-(4- 甲氧基苯基）-旅p井、 1-[1氟-4-(1-氧丙基）苯基]·4-[5-硝基_2-(1-哌啶基）苄 醯基]-派啡、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[5 -石肖基-2-(1-吨17各σ定基） 苄醯基]_哌畊、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]·4-[2_(4-甲基-丨_哌啶基）·5_ 石肖基节醯基]-旅ρ井、 1-[2_氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4-甲基哌畊基）_5_ 硝基苄醯基]-Π辰呼、 1_[2 -鼠-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2·(4-嗎福琳基確基 苄醢基]-旅呼、 1-[5_[[甲基（苯基甲基）胺基]磺醯基]_2_(‘嗎福琳基）节 醯基]-4-(4-硝基苯基）-哌畊、 1-(4-乙醯基-2-氟苯基）-4-[2-(4-嗎福啉基）_5_硝基苄醯 基]-旅p井、 1 {4-[4-(2·嗎福琳-4-基-5-硝基-节酿基）-τ1 辰呼_1_美]3 氟-苯基卜乙酮及 94903-961106.doc -24- 1295287 及W藥上可接受之賦形劑 記情及Μ羽+ ......中U疾病為精神病、疼痛、 "予白功能障礙、精神***症、失智症及 過程受損之疾病。 失曰症及其祕 13. 14. :ΠΐΓ之醫藥組合物’其中該認知過程受損之疾病 ’、‘、、、/ W力缺乏症或阿茲海默症。 凊求項丨之化合物及下列化合物之用途，係用於製 以、治療料m記憶及學習之神料化性功能 障礙：精神***症、失智症及其他認知過程受損之疾病 之醫藥品，其中下列化合物為： W4·甲氧基苯基Μ#，·嗎福啉基）_5_硝基节醯基]_ 略畊、 1 [2-(4-嗎福啉基）_5-硝基苄醯基卜4_[2_硝基_心（三氟甲 基）苯基]-旅p井、 1·(4-甲氧基苯基）-4-[5-硝基_2_(nt咯啶基）苄醯基卜 旅畊、 1-[2-[4-(2•羥基乙基）-1_哌畊基]_5_硝基苄醯基卜4_(‘ 甲氧基本基）-旅P井、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]_4-[5_硝基_2_(1_哌啶基）苄 醯基]-旅呼、 1-[2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]_4_[5-硝基比咯啶基） 卞酿基]-略啡、 1-[2_氟_4_(ΐ-氧丙基）苯基]_4-[2·(4_甲基4·哌啶基）-5- 94903-961106.doc -25- 1295287 硝基节醯基]-娘P井、 1-0氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4·[2-(4-甲基-1-哌畊基）_5_ 硝基苄醯基]-哌畊、 M2-氟-4-(1-氧丙基）苯基]-4-[2-(4-嗎福啉基）_5_硝基 卞酿基]-旅ρ井、 1-[5-[[甲基（苯基甲基）胺基]磺醯基]-2-(4-嗎福琳基作 醯基]_4_(4_硝基苯基）-哌畊、 1_(4_乙醯基_2-氟苯基）-4-[2_(4-嗎福琳基）硝美节酸 基]-略口井、 -基]-3- 1-{4-[4_(2_嗎福琳_4·基·5_硝基-节酿基）_派口井 氟-苯基}-乙酮及 4-基-5-硝基_ [4-(4_甲氧基-苯基）哌畊-1-基]-(2_嗎福琳 本基）-甲綱。 15. 根據請求項14之用途，其中該認知過程受損 意力缺乏症或阿茲海默症。
    為注 94903-961106.doc -26-
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