JP4563386B2 - 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体 - Google Patents

精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ａｒは、非置換若しくは置換アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員へテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ2）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであるか、あるいは
Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、又は２である］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する［ただし、
１−［５−（アミノスルホニル）−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−フェニル−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロベンゾイル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピペリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン
は除外される］。
化合物の１−［５−（アミノスルホニル）−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−フェニル−ピペラジンは、米国特許第４，２４４，８７１号に具体的に記載されており、これは、チロシン麻痺活性を有し、上述の他の化合物は、市販されている製品である。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、これらを含む医薬組成物並びに神経疾患及び神経精神疾患の治療におけるこれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような一時的な陽性症状、並びに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、並びに認識障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJとAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato AとOkuyama Sら, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、機能性の転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、統合失調症の薬理学的に誘発したモデルにおいて観測されるのと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn ARら, Cell, 98: 427-236, 1999）。
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たす（例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである）（Wiley, NY; Bliss TVとCollingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強並びに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JPら, Nature, 401-63-69, 1999）。
よってグルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認識増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終末から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくもっと一定レベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対する反応のために受容体を調節／制御しているようである。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RRら, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前部の神経終末及び周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後部のグリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる４種のアイソフォームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらのアイソフォームのわずか２種しか見い出されていない（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異質性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera Bら, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998；Chen L.ら, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患及び神経精神疾患の治療に適している。関係する症状の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連する気分障害、双極性障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong, ETら, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症及びアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認識障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患を治療する薬剤につながるかもしれない。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、ＧｌｙＴ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びに精神病、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識プロセスに障害のある他の疾患のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
更に本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含む不飽和直鎖又は分岐鎖基を示す。好ましいアルケニル基はアリルである。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環の性質が芳香族である、１個以上の縮合環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを示す。
「１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール」という用語は、一価の芳香族炭素環基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はトリアジニルを示す。
「５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）」という用語は、一価の芳香族炭素環基、例えばピロリル、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを示す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族炭化水素基、例えばアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルを示す。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ−１）：
［式中、
Ｒ′は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ2）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは、水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環(場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基(場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む)を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、又は２である］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である。
式（Ｉ−１）の下記の化合物が好ましい：
１−（４−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン又は
１−（４−｛４−［２−（アリル−メチル−アミノ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン。
更に好ましいものは、式（Ｉ−２）：
［式中、
Ｒ′は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
は、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）であり、ここで環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
ｎは、０、１、又は２である］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である。
式（Ｉ−２）の下記の化合物が好ましい：
１−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−アゼパン−１−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−ｌ−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−チオモルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［４−（２−アゼパン−１−イル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
２−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
２−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、
３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−ｌ−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド又は
３−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド。
更に好ましいものは、式（Ｉ−３）：
［式中、
ヘタリールは、１、２又は３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール(場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ２）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは、水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであるか；あるいは
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換され；
ｎは、０、１、又は２である］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である。
更に好ましいものは、式（Ｉ−４）：
［式中、
ヘタリールは、１、２又は３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
は、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）であり、これらの環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子ととも５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）であり、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えてＮ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換され；
ｎは、０、１、又は２である］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である。
式（Ｉ−４）の下記の化合物が好ましい：
３−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
６−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
［４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
６−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
［４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン又は
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（５′−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−メタノン。
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ′）：

［式中、
Ａｒは、非置換又は置換アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員へテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル−ＮＲ7Ｒ8、アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール又は酸素、硫黄若しくは窒素よりなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−５員若しくは−６員ヘテロアリールであって、ここでアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか；あるいは
Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13により置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
Ｒ13は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である［ただし
１−［５−（アミノスルホニル）−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−フェニル−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロベンゾイル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピペリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン
は除外される］。
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉａ）：
［式中、
Ａｒは、非置換又は置換フェニル又は１若しくは２個の窒素原子を含む６員へテロアリールであって、ここでフェニル及びヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１若しくは２個の置換基により置換されており；
Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13、あるか、あるいは
Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13により置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１若しくは２個の更なる窒素原子を含む）を形成し；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、酸素よりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
Ｒ9は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともにＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員へテロアリール基を形成し；
Ｒ13は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである］
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である［ただし
１−［５−（アミノスルホニル）−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−フェニル−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロベンゾイル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピペリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン
は除外される］。
別の実施態様は、式（Ｉａ）：
（式中、
Ａｒは、非置換であるか、又は置換されている置換フェニル、ピリジル、又はピリミジル（場合によりハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、メチル、ＣＦ3、メトキシ、ＯＣＦ3、ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、又はＳＯ2ＣＨ3よりなる群から選択される１若しくは２個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ1は、水素又はメチルであり；
Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、（ＣＨ2）２ＯＣＨ3、ベンジルであるか、あるいは
Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともに、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはアゼパニルよりなる群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＣＨ2ＯＨにより置換されているか、又はＮ原子とともに、イミダゾリル、トリアゾリル若しくはジ−ヒドロ−ピロリルよりなる群から選択される５員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、−ＳＯ2−Ｎ−［（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル］２、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2−ＮＨＣＨ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−ＣＨ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−ピロリジン−１−イル、−ＳＯ2−モルホリジン−１−イル、イミダゾリル、又はテトラゾリルである）
で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩である［ただし
１−［５−（アミノスルホニル）−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−フェニル−ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、１−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロベンゾイル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン及び
１−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン
は除外される］。
更に別の実施態様は、Ｒ2及びＲ2′が、それらが結合しているＮ原子とともにモルホリン環を形成する化合物、例えば下記の化合物である：
１−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、又は
２−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル。
別の実施態様は、Ｒ2及びＲ2′が、それらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン−又は２，５−ジヒドロピロール環（これらは場合によりメチル若しくはＣＨ2ＯＨにより置換されている）を形成する化合物、例えば下記の化合物である：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（４−｛４−［２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド又は
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン。
更に別の実施態様は更に、Ｒ2及びＲ2′が、それらが結合しているＮ原子とともに、ピペリジン環（これは場合によりメチル又はヒドロキシにより置換されている）を形成する化合物、例えば下記の化合物である：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン又は
１−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン。
本発明の１つの実施態様は更に、Ｒ2及びＲ2′が、それらが結合しているＮ原子とともにアゼパン環を形成する化合物、例えば下記の化合物である：
１−｛４−［４−（２−アゼパン−１−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、又は
１−｛４−［４−（２−アゼパン−１−イル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン。
本発明の化合物は更に、Ｒ2及びＲ2′が、それらが結合しているＮ原子とともにチオモルホリン環を形成する化合物、例えば下記の化合物である：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−チオモルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン。
本発明の更に１つの実施態様は、Ｒ2又はＲ2′が、ＣＨ2−シクロアルキル又はシクロアルキルである更なる化合物、例えば下記の化合物である：
１−（４−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
１−｛４−［４−（２−シクロブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、又は
１−｛４−［４−（２−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン。
本発明の１つの実施態様は更に、Ｒ2若しくはＲ2′の一方が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、他方が水素であるか、又はＲ2若しくはＲ2′の両方が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである化合物、例えば下記の化合物である：
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−tert−ブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、又は
１−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン。
本発明の化合物は更に、Ｒ2又はＲ2′の一方が（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルであり、他方が（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである化合物、例えば下記の化合物である：
１−（４−｛４−［２−（アリル−メチル−アミノ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン。
式Ｉの本発明の化合物及びそれらの薬剤学的に許容しうる塩は、当該技術分野において既知の方法によって、例えば下記の方法により調製することができ、そしてこの方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）：
（式中、Ｚは、ＯＨ又はハロゲンであり、そしてその他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（Ｖ）：
で示される化合物と、下記式：
で示される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）：
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてその他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｃ）式（ＶＩＩ）：
で示される化合物と、下記式：
で示される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）：
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてその他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｄ）式（ＩＡ）：
で示される化合物と水素とをＰｄ／Ｃで反応させることにより、式（ＩＢ）：
（式中、これらの置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｅ）式（ＩＢ）：
で示される化合物と、下記式：
で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＣ）：
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、Ｒ14は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてその他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｆ）式（ＩＢ）：
で示される化合物と、下記式：
で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＤ）：
（式中、Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり、そしてその他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｇ）式（ＩＥ）：
で示される化合物と塩基とを反応させることにより、式（ＩＦ）：
（式中、これらの置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｈ）式（ＩＦ）：
で示される化合物と、下記式：
で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＧ）：
（式中、これらの置換基は、上記と同義である）で示される化合物にすること、
ｉ）式（Ｘ）：
で示される化合物と、式（ＸＩ）：
で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＨ）：
（式中、Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり、そしてその他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物とすること、
ｊ）式（Ｘ）：
で示される化合物と、式（ＸＩＩ）：
で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＩ）：
（式中、Ｘは、ＣＨ又はＮであり、ヘテロアリール環は、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールよりなる群から選択され、Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり、その他の置換基は、上記と同義である）で示される化合物とすること、そして
所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程とを含む。
式Ｉの化合物は、方法の変形態様ａ）〜ｊ）及び次のスキーム１〜６に従って調製してもよい。
出発原料は市販されているか、又は既知の方法にしたがって調製してもよい。
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のピペラジンと式（ＩＩＩ）（Ｚ：Ｃｌ）又は式（ＩＩＩ）（Ｚ：ＯＨ）の化合物とを、活性化剤、例えばＣＤＩ（Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）又はＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下で反応させることにより調製することができる。
式（ＩＩＩ）（Ｚ：Ｃｌ）の化合物は、活性化剤、例えばチオニルクロリドの存在下で式（ＩＩＩ）（Ｚ：ＯＨ）の化合物から調製することができる。同様に、式（ＩＩＩ）（Ｚ：ＯＨ）の酸は、式（ＩＶ）の酸と式Ｒ2Ｒ2′ＮＨのアミノ誘導体との混合物を加熱することにより調製することができる。
式（ＩＩ）のピペラジンは、対応するピペラジンをＡｒＸと一緒に加熱することによるか、又はＮ−保護ピペラジンとＡｒＸとを、パラジウム触媒の存在下で反応させ、次いでこの保護基の切断により調製することができる。この保護基は、典型的にはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、式(Ｖ)の誘導体と式：Ｒ2Ｒ2′ＮＨの対応するアミンとの反応により調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の誘導体と式（ＩＶ）（Ｚ：Ｃｌ）の化合物とを、又は式（ＩＶ）（Ｚ：ＯＨ）の化合物とを、活性化剤、例えばＣＤＩ（Ｎ−カルボニルジイミダゾール）若しくはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下で反応させることにより調製することができる。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物とＡｒＸとの反応により調製することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、式ＶＩのＮ−保護誘導体と式：Ｒ2Ｒ2′ＮＨのアミンとの反応によって、次いでこの保護基の切断により調製することができる。この保護基は、典型的にはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。同様に、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）のピペラジンと式（ＩＶ）（Ｚ：Ｃｌ）の化合物とを、又は式（ＩＶ）（Ｚ：ＯＨ）の化合物とを、活性化剤、例えばＣＤＩ（Ｎ−カルボニルジイミダゾール）若しくはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下で反応させることにより調製することができる。
式（ＩＣ）（Ａは−ＣＯ−である）及び式（ＩＣ）（Ａは−ＳＯ2−である）の化合物は、式：Ｒ14ＡＸの化合物の存在下において、対応するアミノ誘導体ＩＢのカルボニル化又はスルホニル化により、各々調製することができる。同様に、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物の水素化により調製することができる。
式（ＩＤ）のヘテロ環式化合物は、式（ＩＢ）の化合物と式：Ｒ15−Ｃ（ＯＥｔ）3の置換オルトギ酸トリエチル誘導体とを、アジ化ナトリウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
式（ＩＧ）の化合物は、式（ＩＦ）の酸誘導体と式：Ｒ7Ｒ8ＮＨのアミンとを、活性化剤、例えばＣＤＩ（Ｎ−カルボニルジイミダゾール）又はＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下で反応させることにより調製することができる。式（ＩＦ）の化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、式（ＩＥ）の化合物の加水分解により調製することができる。
式（ＩＨ）の化合物は、パラジウム触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下で、式（Ｘ）のアリール−ブロモ誘導体との、及び式（ＸＩ）の対応するビニルスタンナンとの、シュティレ（Stille）条件下での反応により調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、式(Ｘ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物とを、Ｃｕ触媒、例えばＣｕＩなどの存在下で、反応させることにより調製することができる。式（Ｘ）の化合物は、酸塩化物ＩＩＩと式（ＩＩ）のピペラジン誘導体とをカップリングさせることにより調製することができる。
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのでの処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に使用しうるそれらの付加塩は、貴重な薬理特性を有する。具体的には本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
これらの化合物を、下記に示されているテストにしたがって調査した。
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies)、ハイグロマイシン０．６mg／ml（Gibco life technologies)、グルタミン１mM（Gibco life technologies)。
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ2、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクションされたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Invitrogen Cat No.Ｒ７５８−０７）細胞。
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクションされた哺乳動物の細胞（Flp-in（商標）−ＣＨＯ）を、９６−ウエル培養プレートにおいて、ハイグロマイシンをともなわず、完全Ｆ−１２培地中に４０，０００細胞／ウエルの密度で培養した。２日目、培地を吸引し、細胞を、取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次にこれらの細胞を、（i）有効な競合剤（competitor）をともなわず、（ii）１０mM非放射性グリシンをともなって、又は（iii）有効な阻害剤のある濃度をともなって、２２℃で２０分間インキュベーションした。有効な阻害剤のある範囲の濃度を用いて、効果の５０％（例えば、ＩＣ50、グリシン取り込みの５０％を阻害する競合剤の濃度）をもたらす阻害剤の濃度を計算するためのデータを発生させた。次いで、［3Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ｃｉ／mmol）及び非放射性グリシン２５μMを含有する溶液を、直ちに添加した。これらのプレートを、静かに振とうしながらインキュベーションし、反応を、混合物の吸引、及び氷冷ＵＢでの洗浄（３回）によって停止した。これらの細胞を、シンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、細胞中の放射能を、シンチレーションカウンターを用いて計数した。
下記の表中の化合物は、ｍＧｌｙＴ−１＜０．０２（μＭ）におけるＩＣ50（μM）を示している。
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、例えば注射剤の剤形で非経口的に実施することもできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩と治療上不活性な担体とを含有する薬物もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望の場合、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、単回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
次の実施例は本発明を例証しているが、これを制限するものではない。すべての温度は、摂氏度で示す。
実施例においては、次の省略形を用いる。
ＲＴ：室温；
ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン：tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート；
オキソン（登録商標）：（カリウムペルオキシモノスルフェート）２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
実施例Ａ
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
ジオキサン（１ml）中の塩化２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル（CAS : 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess, K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261-3272）（０．０５４ｇ、０．２６１mmol）の溶液をトリエチルアミン（０．０７３ml、０．５２２mmol）で、次にジオキサン（１ml）中の１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（CAS: 189763-57-3; W09714690）（５８mg、０．２６１mmol）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗油状物を水に取った。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗ガムを、シリカゲルで精製（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜２０％（１０分間））し、標記化合物（６９mg、６８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例１
１−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（既知の化合物、RN 310415）
モルホリン（０．２９ml）中の１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン（０．０６５ｇ、０．１６７mmol）の溶液を１００℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却し、水で希釈した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（７１mg、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を合成し、表１の実施例１７９、１８０、１８９、１９０、１９１、１９６、１９７、１９８を構成する。
実施例２
１−｛４−［４−（２−エチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
ＴＨＦ２ml中の１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン２７．４mg（０．０７mmol）、エチルアミン１Ｎ ＤＭＦ溶液９１μl（０．０９１mmol）及びＤＩＰＥＡ３０μl（０．１７５mmol）の混合物を８０℃に１６時間加熱した。揮発物を蒸発させた後、残渣をメタノール／ギ酸 ６／１の２mlに取り、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２０．２mg（７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例２の合成について記載した手順に従って、１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン及びアミンから更なる誘導体を合成し、表１の実施例２〜４５を構成する。
実施例Ｂ
塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル
工程１：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
工程２：塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル
トルエン中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（４．０ｇ、１６mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ２滴及び塩化チオニル（５．７ml、７９．３mmol）を加えた。混合物を８０℃に５０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物（４．０ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
実施例Ｃ
１−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１０ml中の３−クロロ−４−フルオロアセトフェノン５．０ｇ（２９mmol）及びピペラジン１２．５ｇ（１４５mmol）の混合物を１２０℃に２３時間加熱した。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を、ＤＣＭ／メタノール／５％ＮＨ3水溶液の混合物を用いて溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．４７ｇ（５０％）を黄色で無定形の固体として得た。
実施例Ｄ
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
工程１：４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン６ml中の３−クロロ−４−ヨードベンゾトリフルオリド０．５ｇ（１．６mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン０．７ｇ（３．８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体４１mg（０．０４mmol）、ナトリウム−t−ブトキシド０．４４ｇ（４．４３mmol）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン４８mg（０．１６mmol）の混合物を１００℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、エーテル（３０ml）に取り、ブライン（２５ml）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物を、１５分かけてシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン−ＡｃＯＥｔ ０〜１０％）に付して、標記化合物（０．０６ｇ、１０％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．１（ＭＨ+、１００％）。
工程２：１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
ＭｅＣｌ2（０．８ml）中の４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１６４mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（６３μl）で処理し、４０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した。水層をＭｅＣｌ2で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（２０mg、４６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５．０（ＭＨ+、１００％）。
実施例Ｅ
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
工程１：４−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例Ｇにおいて記載した手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン及び２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（CAS: 328-87-0）から標記化合物を調製した（収率１５％、黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．１（Ｍ＋ＮＨ４+、１００％）。
工程２：２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
実施例Ｄ／工程２において記載した手順に従って、標記化合物を調製した（収率８２％、黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例Ｆ
１−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ml中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン２ｇ（８mmol）及びピペラジン２．１３ｇ（２５mmol）の混合物を１００℃に２時間加熱し、その後、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を、ＤＣＭ／メタノール／１％ＮＨ3水溶液を用いて溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．７６５ｇ（３７％）を無色の油状物として得た。
実施例Ｇ
４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン５０ml中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン５ｇ（２０mmol）、ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン４．６ｇ（２４．７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体１０６mg（０．１mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド２．７７ｇ（２８．８mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１４４mg（０．４mmol）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をIsolute HM-Nの１５ｇで処理し、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離するシリカで精製して、蒸発させた後、標記化合物４．５４ｇ（６３％）を白色で無定形の固体として得た。
実施例Ｈ
１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
ジオキサン２０ml中の４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１１ｇ（９mmol）の混合物を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの８．９３mlで、８０℃で２時間処理した。混合物を濃縮し、水２０ml、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3の２０mlで処理し、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌの３０mlで洗浄した。全ての水相を合わせ、ＥｔＯＡｃの５０mlで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物２．１ｇ（９５％）を褐色を帯びた結晶として得た。
実施例Ｉ
３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ml中の３，４−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル５ｇ（２７mmol）及びピペラジン１１．５６ｇ（１３４mmol）の混合物を１２０℃に１．５時間加熱し、その後、全ての揮発物を真空下で除去した。残渣を、ＤＣＭ／メタノールを用いて溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６．１９ｇ（９１％）を白色で無定形の固体として得た。
実施例Ｊ
３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
水２．３ml中の３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド０．５ｇ（３mmol）及びピペラジン１．１５ｇ（１３mmol）の混合物を１１０℃に３時間加熱し、その後、沈殿物を濾取し、水及びトルエンで洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させて、標記化合物０．５７８ｇ（８６％）を白色の結晶として得た。
実施例４６
［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
ＤＣＭ２ml中の塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル１８．９mg（０．０７mmol）、１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン１６．５mg（０．０８４mmol）及びＮＥｔ3の３４μl（０．２４５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、残渣をＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＨＣＯＯＨ ２／２／１の２mlに取り、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物２３．２mg（７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例４６の合成について記載した手順に従って、塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル及びピペラジン誘導体から更なる誘導体を合成し、表１の実施例４６〜７４、１７７、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１９２、２００、２０１を構成する。
実施例Ｋ
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
工程１：２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（CAS : 51546-12-4、２．５ｇ、１１．８mmol）の溶液をメタノール（５０ml）に溶解し、０℃に冷却した。オキソン（Oxone）（２１．９ｇ、３５．５mmol）を少量ずつ５分以内に加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（２００ml）に注いだ。水層をジクロロメタン（５×５０ml）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。固体をエーテル（３０ml）中で撹拌し、濾過し、乾燥させて、標記化合物（１．９６ｇ、７０％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．９（Ｍ−Ｈ+、１００％）。
工程２：１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
ＤＭＦ（３ml）中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（２００mg、０．８５２mmol）の溶液に、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１４２mg、０．８５２mmol）を滴下して加えた。ＣＯ2の発生が停止したとき、混合物を５０℃に１５分間加熱した。混合物を室温に冷却した。１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（１８９mg、０．８５２mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物をシリカゲル（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ０〜５０％）（１５分間）で精製して、標記化合物（１８５mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例７５
１−（３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン
１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン３０．７mg（０．７mmol）、ＤＩＰＥＡの３０μl（０．１７５mmol）及び２−メチル−ピロリジンの１Ｍ ＤＭＦ溶液９１μl（０．９１mmol）の混合物を１００℃に２４時間加熱した。ＴＨＦを除去した後、ジオキサン２ml、２−メチル−ピロリジンの１Ｍ ＤＭＦ溶液１８０μl及びＤＩＰＥＡの３０μl（０．１７５mmol）を加え、混合物を１２０℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨ／ギ酸 ６／１の１mlに取り、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物４．７mg（１４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例７５の合成について記載した手順に従って、１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン及びアミンから更なる誘導体を合成し、表１の実施例７５〜８９を構成する。
実施例Ｌ
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモ−ベンゾニトリル
工程１：２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸
アセトニトリル（３０ml）中の臭化銅（ＩＩ）（１．６ｇ、７．１mmol）の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル（１．１５ml、８．６３mmol）を０℃で２分以内に滴下して加えた。２−アミノ−５−シアノ−安息香酸（CAS: 99767-45-0; W09518097）（１．０ｇ、６．１７mmol）を０℃で１０分以内に少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒の半分を真空下で除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５ml）及び酢酸エチル（３０ml）に取った。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×１０ml）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥（高真空下、５０℃）させて、標記化合物（０．９２ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。
工程２：３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモベンゾニトリル
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２において記載した手順に従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸から調製した（収率４９％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０（Ｍ+、１００％）。
実施例９０
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−アゼパン−１−イル−ベンゾニトリル
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモ−ベンゾニトリル３０．１mg（０．７mmol）、ＤＩＰＥＡ３０μl（０．１７５mmol）及びアゼパンの１Ｍ ＤＭＦ溶液９１μl（０．９１mmol）の混合物を１００℃に２４時間加熱した。ＴＨＦを除去した後、ジオキサン２ml、アゼパンの１Ｍ ＤＭＦ溶液１８０μl及びＤＩＰＥＡの３０μl（０．１７５mmol）を加え、混合物を１２０℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣をＭｅＯＨ／ギ酸 ６／１の１mlに取り、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物９．３mg（３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例９０の合成について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモ−ベンゾニトリル及びアミンから更なる誘導体を合成し、表１の実施例９０〜１０３を構成する。
実施例１０４
３−クロロ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
ＤＣＭ１ml中の塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル４０．６mg（０．１５mmol）、３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル３９．９mg（０．１８mmol）（W09625414）及びＮＥｔ3の６２．５μl（０．４５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、残渣をＣＨ3ＣＮ/ＤＭＦ/ＨＣＯＯＨ ３／５／２の１mlに取り、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物４．９mg（８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例１０４の合成について記載した手順に従って、塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル及びピペラジン誘導体から更なる誘導体を合成し、表１の実施例１０４〜１２２を構成する。
実施例Ｍ
２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸
水１００ml中の亜硫酸ナトリウム３３．５９ｇ（２６７mmol）の溶液を、０℃にて２−クロロ−５−フルオロスルホニル−安息香酸２１．２ｇ（８９mmol）及び１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液２６．６ml（２６７mmol）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝４）、水を真空下で除去した。メタノールを加え、沈殿物を濾取し、濾液を濃縮した。メタノール及びジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物１５ｇ（７６．５％）を白色のガムとして得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｎ
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
メタノール２０ml及び水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸１ｇ（４mmol）の混合物を１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝９に処理し、その後ヨウ化メチル１．７ｇ（１２mmol）を加えた。混合物を８０℃に４８時間加熱し、時々ＮａＯＨを加えてｐＨ＝９に維持した。全ての揮発物を除去した後、濃ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、アセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物３２３mg（３４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｏ
２−クロロ−５−エタンスルホニル−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、エタノール２０ml／水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びヨウ化エチルから合成し、２７％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｐ
２−クロロ−５−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、イソプロパノール２０ml／水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及び２−ヨードプロパンから合成し、４２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｑ
２−クロロ−５−シクロプロピルメタンスルホニル−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、シクロプロピルメタノール２０ml／水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びブロモメチルシクロプロパン（＋触媒量Ｉ2）から合成し、８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｒ
２−クロロ−５−（プロパン−１−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、プロパノール２０ml／水２０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及び１−ヨードプロパンから合成し、３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｓ
２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
ジオキサン１０ml中の２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸１ｇ（４mmol）及びメチルアミン０．６２ｇ（２０mmol）の混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、５Ｎ ＨＣｌの１５mlを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。溶媒を真空下で除去して、標記化合物０．７２４ｇ（７２％）を無定形で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｔ
２−クロロ−５−エチルスルファモイル−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びエチルアミンから合成し、７８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｕ
２−クロロ−５−イソプロピルスルファモイル−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びイソプロピルアミンから合成し、７４％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｖ
２−クロロ−５−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びシクロプロピルメチルアミンから合成し、８１％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｗ
２−クロロ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びピロリジンから合成し、９１％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｘ
２−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルフィノ−安息香酸及びモルホリンから合成し、１００％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．０（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｙ
５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
ピロリジン２ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸１６３．８mg（０．７mmol）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣をメタノール／ギ酸 ３／１の２mlに取り、アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１４３．４mg（７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例Ｚ
５−エタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（エタン−２−スルホニル）−安息香酸及びピロリジンから合成し、７３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＡ
５−（プロパン−１−スルホニル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸及びピロリジンから合成し、６３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＢ
５−（プロパン−２−スルホニル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸及びピロリジンから合成し、７２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＣ
５−メチルスルファモイル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸及びピロリジンから合成し、４５％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＤ
５−エチルスルファモイル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−エチルスルファモイル−安息香酸及びピロリジンから合成し、４３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＥ
５−イソプロピルスルファモイル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−イソプロピルスルファモイル−安息香酸及びピロリジンから合成し、４０％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＦ
５−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−安息香酸及びピロリジンから合成し、３８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＧ
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（メタン−２−スルホニル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、８０％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＨ
５−エタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（エタン−２−スルホニル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、７７％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＩ
２−モルホリン−４−イル−５−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（イソプロパン−２−スルホニル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、５３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．１（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＪ
５−シクロプロピルメタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−シクロプロピルメタンスルホニル−安息香酸及びモルホリンから合成し、２７％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＫ
２−モルホリン−４−イル−５−（プロパン−１−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（プロパン−２−スルホニル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、６２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＬ
５−メチルスルファモイル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸及びモルホリンから合成し、４０％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＭ
５−エチルスルファモイル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−エチルスルファモイル−安息香酸及びモルホリンから合成し、４２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＮ
５−イソプロピルスルファモイル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−イソプロピルスルファモイル−安息香酸及びモルホリンから合成し、３８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＯ
５−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（シクロプロピルメチル−スルファモイル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、３３％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＰ
２−モルホリン−４−イル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、３４％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例ＡＱ
５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−安息香酸及びモルホリンから合成し、２２％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．２（ＭＨ-、１００％）。
実施例１２３
４−フルオロ−２−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
ＤＭＦの１ml中の５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸１３．６mg（０．０５mmol）、２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（Org. Proc. Res. Dev.1999, 460）１５．７mg（０．０６mmol）、ＴＢＴＵの１７．９mg（０．０６mmol）及びＤＩＰＥＡ ４３μl（０．２５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ギ酸１００μlを加えた後、混合物をアセトニトリル／水の勾配を用いて溶離する逆相ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１０．６mg（３３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例１２３の合成について記載した手順に従って、酸誘導体及びピペラジン誘導体から更なる誘導体を合成し、表１の実施例１２３〜１７３を構成する。
実施例１７４
１−（４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン
ＴＨＦの４ml中の１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン１５０mg（０．３９mmol）、１−メチルピペラジン２００mg（２．０mmol）の撹拌した混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物に水を加え、沈殿物を単離し、乾燥させ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔを溶離剤として用いるシリカゲルでのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例１７４の合成について記載した手順に従って、１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン及びアミンから更なる誘導体を合成し、表１の実施例１７４〜１７６を構成する。
実施例ＡＲ
４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ｇにおいて記載した手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン及び４−ブロモ−３−フルオロトルエンから調製した（収率４０％、黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例ＡＳ
１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン
標記化合物を、実施例Ｄ／工程２において記載した手順に従って、調製した（収率９９％、黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１７７
［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）− メタノン
標記化合物を、実施例４６において記載した手順に従って、１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペラジン及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルから調製した（収率７０％、黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＡＴ
（５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
メタノール（３ｍｌ）中の（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例５７において記載した調製、１５０mg、０．３２３mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．９mg）を加えた。混合物を、水素気圧下で室温にて１時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル（２０分間で０〜１００％））に付して、標記化合物（１１１mg、収率７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例１７８
（２−モルホリン−４−イル−５−テトラゾール−１−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
酢酸（１ｍｌ）中の（５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５０mg、０．１１５mmol）の懸濁液を窒素下で７５℃に加熱し、次にオルトギ酸トリエチル（３６．７６μl、０．３４mmol）をゆっくりと加えた。１時間後、アジ化ナトリウム（２２．４mg、０．３４mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を７５℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０％〜６０％（１０分間）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（２９mg、５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＡＵ
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（CAS: 68901-09-7 ; BE 620741）から調製した（６９％、明黄色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例１７９
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド及びモルホリンから調製した（５８％、明黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例ＡＶ
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−ジメチルスルファモイル−安息香酸（CAS: 37088-27-0 ; BE 620741）から調製した（６４％、明黄色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１８０
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド及びモルホリンから調製した（６０％、明黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＡＷ
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−安息香酸
エタノール（６ml）中の３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（実施例１９６、４６９mg、１．０７mmol）及び２Ｎ ＮａＯＨ（６ml）の懸濁液を８５℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．４７ｇ、９６％）を橙色の固体として得た。
実施例１８１
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−安息香酸及びアンモニアから調製した（１０％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８２
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−安息香酸及びメチルアミンから調製した（４３％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８３
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−安息香酸及びジメチルアミンから調製した（４４％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８４
［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルから調製した（７４％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＡＸ
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７mmol）、酢酸パラジウム（II）（４６．１mg、０．２０５mmol）、rac−２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（１９２mg、０．３１mmol）、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（９２８mg、４．９３mmol）及び１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、４．１１mmol）の混合物に、脱気したトルエン（１０ml）を加えた。混合物を１００℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物を２０分かけて溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１８０mg、１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＡＹ
１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン
標記化合物を、実施例Ｄ／工程２について記載した手順に従って、４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した（４４％、褐色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８５
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルから調製した（７４％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８６
２−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルから調製した（６９％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＡＺ
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例ＡＸについて記載した手順に従って、４−ブロモフェニルメチルスルホン及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンから調製した（３１％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．２（Ｍ−Ｂｏｃ、１００％）。
実施例ＢＡ
１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン
標記化合物を、実施例Ｄ／工程２について記載した手順に従って、４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した（９９％、褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８７
［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルから調製した（７６％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＢ
４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ナトリウムtert−ブトキシド（０．６８ｇ、６．９mmol）、酢酸パラジウム（II）（１１mg、０．０５mmol）、２−（ジ−t−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４９mg、０．４９mmol）、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１．１ｇ、５．９mmol）及び４−クロロ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（１ｇ、４．９４mmol）の混合物に、脱気したトルエン（１０ml）を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１５分かけて溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１０％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．０５ｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＣ
１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
標記化合物を、実施例Ｄ／工程２について記載した手順に従って、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した（９８％、褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８８
［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイルから調製した（６２％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＤ
１−｛４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、４'−ピペラジノ−アセトフェノン及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸から調製した（１６％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１８９
１−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、１−｛４−［４−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン及びモルホリンから調製した（８５％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＥ
（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、塩化２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル及び１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジンから調製した（５２％、橙色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１９０
［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及びモルホリンから調製した（８７％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＦ
（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、塩化２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイル及び１−フェニル−ピペラジンから調製した（７０％、橙色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１９１
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及びモルホリンから調製した（８７％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１９２
［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル及び４−クロロ−フェニル−ピペラジンから調製した（橙色の固体）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＧ
１−｛４−［４−（５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例ＡＴについて記載した手順に従って、１−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノンから調製した（７２％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１９３
Ｎ−｛３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
ジオキサン（１．５ml）中の１−｛４−［４−（５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（５０mg、０．１２mmol）及びトリエチルアミン（３３μl、０．２３４mmol）の溶液に、ジオキサン（０．５ml）中のメタンスルホニルクロリド（１５mg、０．１３mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中で撹拌した。黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜１００％（５分間）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（３５mg、５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＨ
５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
標記化合物を、混合物を１３０℃で４８時間加熱する以外は、実施例Ｂ／工程１について記載した手順に従って、５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸及びモルホリンから調製した（７７％、白色の固体）。
実施例ＢＩ
塩化５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル
標記化合物を、実施例Ｂ／工程２について記載した手順に従って、５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸から調製した（１００％、黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＪ
１−｛４−［４−（５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、塩化５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した（９４％、黄色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．３（Ｍ＋、１００％）。
実施例１９４
１−｛４−［４−（５−アセチル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン
トルエン（２ml）中の１−｛４−［４−（５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（１６０mg、０．３３mmol）の懸濁液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５mg、０．００６５mmol）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１２５μl、０．３６mmol）を加えた。混合物を１００℃に６時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（０．５５ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。有機層を分離し、１０％ＫＦ水溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗ガムを溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜５０％（１０分間）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１５mg、１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＫ
５−メチルスルファニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
ペンタノール（６ml）中の２−クロロ−５−（メチルチオ）−安息香酸（１ｇ、４．７mmol）、モルホリン（６２０μl、７．１mmol）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６mmol）及び銅（２４mg、０．３８mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を１００℃に加熱し、４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水に取り、ｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物を１５分かけて溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル ０〜２０％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１２０mg、１０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例１９５
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メチルスルファニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、５−メチルスルファニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンから調製した（８％、白色の固体）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．２（Ｍ＋、１００％）。
実施例１９６
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ブロモ−ベンゾニトリル（実施例Ｌ）及びモルホリンから調製した（７１％、白色の固体）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例１９７
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、１−｛４−［４−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（実施例Ｋ）及びモルホリンから調製した（５７％、白色の固体）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＬ
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例Ｋ／工程２について記載した手順に従って、１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（CAS: 97-04-1 ; Basu; D. -G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100,106）から調製した（４２％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例１９８
３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例１について記載した手順に従って、３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド及びモルホリンから調製した（３９％、黄色の固体）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．４（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例１９９
１−｛３−フルオロ−４−［４−（５−イミダゾール−１−イル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
管中に、１−｛４−［４−（５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン（実施例ＢＪ、０．０５ｇ、０．１mmol）、イミダゾール（８．４mg、０．１２mmol）、炭酸セシウム（７０mg、０．２１mmol）、ＣｕＩ（４mg、０．０２mmol）、１，１０−フェナントロリン（７．３mg、０．０４mmol）及びジオキサン（０．２ml）を連続して加えた。混合物をアルゴン下で１２０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水／酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物を溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール ０〜５％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（２０mg、４０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２００
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル及び１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジンから調製した（８７％、黄色の固体）、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＭ
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例ＡＸについて記載した手順に従って、１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゼン及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンから調製した（１０％、オフホワイトの固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＮ
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン
標記化合物を、実施例Ｄ／工程２について記載した手順に従って、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した（９１％、明黄色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２０１
［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル及び１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから調製した（７０％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＯ
（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（１０２mg、０．４３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（１５３mg、０．４８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２８ml、２．１７mmol）及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB, [30459-17-7]、１００mg、０．４３mmol）を連続して加えた。次に反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝０〜１００％）により精製して、標記化合物（１７０mg、０．３８mmol）を無色のガムとして得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００％）。
実施例２０２
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（０．２８mmol、１３０mg）の溶液に、モルホリン（０．５ml）を加えた。次に反応混合物を１００℃で４８時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）により精製して、標記化合物（１１８mg、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．５（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＢＰ
rａc−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０ml）中の３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３mmol）及び１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．０ｇ、４．４mmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブチラート（０．６ｇ、６．２mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３１mg、８９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体（２３mg、２２mmol）を加えた。次に反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ７０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル ０〜３０％）により精製して、標記化合物（０．４７ｇ、３１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＢＱ
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｋ／工程１参照）４．２６mmol、銅粉末０．３９mmolと２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を、撹拌しながら１２５〜１３０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥させて（高真空下（ＨＶ）、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mmol の懸濁液に、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を、温度が３℃を超えないような速度で、滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩ ３．０mmolの溶液を０℃で滴下して加えた。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。過剰ヨウ素を、亜硫酸水素ナトリウム溶液を数滴加えて、破壊した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（高真空下、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例ＢＲ
rac−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジクロロメタン（２ml）中のrac−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９５mg、０．２７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（３ml）に溶解した。溶液に、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（８１mg、０．２５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２９ml、１．７mmol）及びＴＢＴＵ（９９mg、０．３mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（１３５mg、９０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２０３
rac−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５０mg、０．０９mmol）をモルホリン（２．０ml）に注ぎ、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（４３．５mg、９４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＢＳ
rac−４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ピペラジン１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（３ml）中のrac−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３５０mg、１．７５mmol）の溶液に、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（５４０mg、１．６７mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．８ml、１０．５mmol）及びＴＢＴＵ（６３０mg、１．９２mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜１００％）により精製して、標記化合物（４００mg、４５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．２（Ｍ＋ＮＨ4 +）。
実施例ＢＴ
rac−４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
rac−４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．７８mmol）をモルホリン（５．０ml）に注ぎ、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール＝０〜５％）により精製して、標記化合物を無色の泡状物（３２２mg、８８％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２０４
rac−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジクロロメタン（２ml）中のrac−４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、０．５４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ml）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエン（５ml）に溶解した。溶液に、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．１５ml、１．１mmol）、ナトリウム−tertブチラート（１２８mg、１．４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．８mg、０．０１１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体（５．５mg、０．００５mmol）を加えた。次に反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ７０ｇ、ジクロロメタン／メタノール ０〜５％）により精製して、標記化合物（８３mg、３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ+）。






























実施例２０５
４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸ブチルエステル
標記化合物を、実施例４６について記載した手順に従って、４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ブチルエステル（CAS : 86620-18-0）及び塩化２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル（実施例Ｂ）から調製した（収率：１６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＢＵ
rac−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｙ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びrac−ピロリジン−３−イル−メタノールから合成し、３９％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例ＢＶ
５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｙ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びピペリジンから合成し、７８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．０（Ｍ−Ｈ+、１００％）。
実施例ＢＷ
rac−２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｙ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びrac−３−ヒドロキシ−ピペリジンから合成し、９％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例ＢＸ
rac−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−メチルスルファモイル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｓ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸及びrac−ピロリジン−３−イル−メタノールから合成し、２５％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．０ ＭＨ-（１００％）。
実施例ＢＹ
５−メチルスルファモイル−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｓ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸及びピペリジンから合成し、４８％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．４ ＭＨ-（１００％）。
実施例ＢＺ
rac−２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチルスルファモイル−安息香
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｓ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸及びrac−３−ヒドロキシ−ピペリジンから合成し、１５％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．９（ＭＨ- １００％）。
実施例ＣＡ
２−ピロリジン−１−イル−５−スルファモイル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｓ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（CAS : 97-04-1; Basu; D. -G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939 ; 100,106）及びピロリジンから合成し、１９％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．４（ＭＨ- １００％）。
実施例ＣＢ
２−モルホリン−４−イル−５−スルファモイル−安息香酸
標記化合物を、５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸（実施例Ｓ）の合成について記載した手順に従って、２−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（CAS : 97-04-1; Basu; D. -G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939 ; 100,106）及びモルホリンから合成し、８５％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５．１（ＭＨ- １００％）。
実施例１２３の合成について記載した手順に従って、酸誘導体及びピペラジン誘導体から更なる誘導体を合成し、表２の実施例２０６〜２７９を構成する。











実施例ＣＣ
３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）５−クロロスルホニル−２，３−ジフルオロ−安息香酸
２，３−ジフルオロ−安息香酸（３ｇ）に、クロロスルホン酸溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を氷上に注いだ。次に、得られた固体沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明灰色の固体（４．８ｇ、融点＝１０９〜１１４℃、ＭＳ（ＥＩ）：２５６．０（Ｍ+）として得て、それを更に精製しないで次の工程に直接使用した。
（ｂ）２，３−ジフルオロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
ジクロロメタン（５ml）中の５−クロロスルホニル−２，３−ジフルオロ−安息香酸（４００mg）の溶液に、エタノール中のメチルアミンの溶液（８Ｍ）を−１０℃で加えた。次に、反応混合物を−１０℃で５分間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液に注いだ。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、次に濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。次に、水相を、ジクロロメタン：エタノール（９：１）の混合物で３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を明褐色の固体として得た（３９０mg、融点＝１９１〜１９４℃、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
（ｃ）３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例ＢＯと同様にして、２，３−ジフルオロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸と１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（ABCR F07741NB, [30459-17-7]）との反応により調製して、標記化合物を無定形で明黄色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：４６２．１（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例ＣＤ
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例ＣＣと同様にして、３−クロロスルホニル−２，６−ジフルオロ−安息香酸［142576-91-8］を使用して調製し、標記化合物を明褐色の固体として得た。（ｍ／ｅ）：４６２．３（Ｍ−Ｈ、１００％）。
実施例２８０
（５−メタンスルホニル−２−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２０２について記載した手順に従って、（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例ＢＯ）及びチオモルホリンから調製し、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２８１
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例２０２について記載した手順に従って、３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例ＣＣ）及びモルホリンから調製し、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２８２
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、実施例２０２について記載した手順に従って、２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例ＣＤ）及びモルホリンから調製し、その標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＣＥ
２，３−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸
（ａ）４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡ（２０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．６５ｇ）の溶液に、ＤＭＡ（１０mL）中の２，３，４−トリフルオロベンゾニトリル（０．４９ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．７６ｇ）として得た。
（ｂ）２，３−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸
ジクロロメタン（５ml）中の４−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７２ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を得た（０．６３ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＦ
２，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸
実施例ＣＦを、実施例ＣＥと同様にして、２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．３（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＧ
３，５−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸
化合物ＣＧを、化合物ＣＥと同様にして、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＨ
２，６−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル−トリフルオロ−酢酸
化合物ＣＨを、化合物ＣＥと同様にして、２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＩ
４−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリミジントリフルオロ−酢酸
化合物ＣＩを、化合物ＣＥと同様にして、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン［37552-81-1］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例ＣＪ
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
（ａ）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
アセトニトリル（１０mL）中の（３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−アリリデン）−ジメチル−アンモニウムクロリド（[176214-18-9]、０．６０ｇ）の溶液に、４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボキサミジン塩酸塩（［7773-69-5］、０．６６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８７mL）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体（０．７９ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（Ｍ＋Ｈ+）
（ｂ）２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
メタノール中の２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（０．６３ｇ）の溶液に、パラジウム−Ｃ（Degussa E101N ; ５％）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で６０℃にて加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾取し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を無色の固体として得た（０．４１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１２３の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から合成し、表３の実施例２８３〜２８９を構成する。

実施例ＣＫ
（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例ＣＫを、実施例１２３と同様にして、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例ＢＱ）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジ（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＬ
３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例ＣＬを、実施例１２３と同様にして、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例ＢＱ）及び３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（W09625414）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＭ
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
実施例ＣＭを、実施例１２３と同様にして、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例ＢＱ）及び１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＮ
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
実施例ＣＮを、実施例１２３と同様にして、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例ＢＱ）及び１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｈ）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．２（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００％）。
実施例ＣＲ
（５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例ＣＲを、実施例４６と同様にして、塩化５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル（実施例ＢＩ）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例２９０
（２−イミダゾール−１−イル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１９９について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及びイミダゾールから調製した（２０％、明灰色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９１
５−メタンスルホニル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１９９について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及び２−メチル−イミダゾールから調製した（収率１０％、黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９２
［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１９９について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及び４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから調製した（収率３２％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９３
［５−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例１９９について記載した手順に従って、（５−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＲ）及び２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（CAS:89532-38-7）から調製した（収率１６％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９４
（５−メタンスルホニル−２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
管中に、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ、０．１ｇ、０．１９mmol）、ピラゾール（１５mg、０．２２３mmol）、炭酸カリウム（５１mg、０．３７mmol）、ＣｕＩ（７mg、０．０３７mmol）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（９μl、０．０７mmol）及びジオキサン（０．４ml）を順次加えた。混合物をアルゴン下で１２０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水／ジクロロメタンでクエンチした。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物を溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：０〜５％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明灰色の粉末（１９mg、２１％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９５
［５−メタンスルホニル−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２９４について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した（収率１５％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９６
［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例２９４について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した（収率４３％、白色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９７
３−フルオロ−４−｛４−［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
標記化合物を、実施例２９４について記載した手順に従って、３−フルオロ−４−［４−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（化合物ＣＬ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した（収率２０％、白色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９８
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノン
標記化合物を、実施例２９４について記載した手順に従って、［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（化合物ＣＭ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した（収率２９％、黄色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１．３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例２９９
［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノン
標記化合物を、実施例２９４について記載した手順に従って、４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（化合物ＣＮ）及び４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した（収率３０％、明褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１．２（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例３００
（５−メタンスルホニル−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
管中に、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例ＣＫ、０．１ｇ、０．１９mmol）、１，２，４−トリアゾール（１１mg、０．１５５mmol）、リン酸カリウム（７１mg、０．３２６mmol）、ＣｕＩ（７mg、０．０３７mmol）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（２．３mg、０．０１５mmol）及びＤＭＦ（１ml）を順次加えた。混合物をアルゴン下で１２０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水／ジクロロメタンでクエンチした。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物を溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：０〜１００％を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明灰色の固体（５mg、６％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例３０１
（２−シクロブチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ジメチルアセトアミド中の（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ、０．０５ｇ、０．０９mmol）及びシクロブチルアミン（０．１ml）の溶液を、高周波レンジ（１８０度）中で１０分間加熱し、その後真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の５ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（２４mg、５４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．５（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例３０２
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例３０１について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及びシクロプロパンメチルアミンから調製した（収率４０％、白色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例３０３
（２−イソブチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例３０１について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及びイソブチルアミンから調製した（収率４９％、オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例３０４
rac−｛５−メタンスルホニル−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例３０１について記載した手順に従って、（２−ヨード−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（化合物ＣＫ）及びテトラヒドロフルフリルアミンから調製した（収率２８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
実施例ＣＯ
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
化合物を、実施例Ｈと同様にして、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリジン［436799-32-5］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＰ
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
化合物を、実施例ＣＥと同様にして、２，３−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン［EP0104715］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．２（ＭＨ+、１００％）。
実施例ＣＱ
１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
化合物を、実施例Ｈと同様にして、５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＳ
５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
（ａ）５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
アセトニトリル７０ml中のトリフルオロアセトアミジン３８mmolの溶液に、（（Ｚ）−２−クロロ−３−ジメチルアミノ−アリリデン）−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート（CAS:291756-76-8）、続いてトリエチルアミン４５．５mmolを加えた。黄色の溶液を室温で５時間撹拌し、次に水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、７６０mmHgで蒸留し、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８２．２（Ｍ+、１００％）。
（ｂ）４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン０．２６mmolを、ジメチルアセトアミド１．５ml中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２６mmolに加え、反応混合物を高周波レンジ中で１５０℃にて１０分間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
（ｃ）５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン
標記化合物を、実施例Ｈと同様にして、４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＴ
３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリダジン
標記化合物を、実施例ＣＳ（ｂ〜ｃ）と同様にして、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（CAS:258506-68-2）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例ＣＵ
ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
（ａ）４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル２０ml中の２，４−ジクロロトリアジ（WO 02/083654）１１mmolの溶液を冷やし、トリエチルアミン１１mmol及びＮ−ＢＯＣ−ピペラジン１１mmolで処理した。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で２時間撹拌した。ブライン１００mlを加え、酢酸エチルで抽出し、粗生成物を得、それを酢酸エチルで混練により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．３（ＭＨ+、１００％）。
（ｂ）４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール中の２Ｍジメチルアミン１５ml中の４−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２mmolの溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；酢酸エチル／シクロヘキサン １：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．１（ＭＨ+、１００％）。
（ｃ）ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
ジクロロメタン１０ml中の４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１mmolの溶液を冷やし、トリフルオロ酢酸１４mmolで処理した。反応混合物を４０℃に３０分間加熱した。冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．０（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ+、１００％）。
実施例ＣＶ
５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピラジニル
（ａ）２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン
ＴＨＦ（１ml）中の臭化銅（ＩＩ）０．４２３mmolの懸濁液に、tert−ブチルニトリル０．５１mmolを０℃で２分以内に滴下して加えた。ＴＨＦ（０．５ml）中の５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルアミン（CAS : 69816-38-2 ; W09518097）０．３７mmolの溶液を０℃で５分以内に滴下して加えた。混合物を０℃で１時間、室温で２１時間撹拌し、水でクエンチした。水相をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、大気圧で濃縮した。次に、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル）により精製して、標記化合物を得た。
（ｂ）５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピラジニル
標記化合物を、実施例ＣＳ（ｂ〜ｃ）と同様にして、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００％）。
実施例１２３の合成について記載した手順に従って、更なる誘導体を、酸誘導体及びピペラジン誘導体から合成し、表４の実施例３０５〜３１８を構成する。

製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ａｒは、非置換若しくは置換アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員へテロアリール（ただし、非置換フェニルを除く）であって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ2）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであるか、あるいは
    Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    ｎは、０、１、又は２である］
    で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩［ただし、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロベンゾイル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピペリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び
    １−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    は除外される］。
  2. 式（Ｉ′）：
    ［式中、
    Ａｒは、非置換若しくは置換アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員へテロアリール（ただし、非置換フェニルを除く）であって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ9、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル−ＮＲ7Ｒ8、アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−アリール又は酸素、硫黄若しくは窒素よりなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−５員若しくは−６員ヘテロアリールであって、ここでアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか；あるいは
    Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくはヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｒ13により置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    Ｒ13は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルである］
    で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩［ただし
    １−［２−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−５−ニトロベンゾイル］−４−（メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−５−ニトロベンゾイル］−４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピペリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［２−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）フェニル］−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    １−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び
    １−（４−アセチル−２−フルオロフェニル）−４−［２−（４−モルホリニル）−５−ニトロベンゾイル］−ピペラジン、
    は除外される］。
  3. 式（Ｉ−１）：
    ［式中、
    Ｒ′は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10であり；
    ｍは、１、２、又は３であり；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ２）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであり；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換され；
    ｎは、０、１、又は２である］
    で示される、請求項１記載の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
  4. 化合物が、下記：
    １−（４−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロヘキシルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−｛２−ジエチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロブチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン又は
    １−（４−｛４−［２−（アリル−メチル−アミノ）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
    である、請求項３記載の式（Ｉ−１）の化合物。
  5. 式（Ｉ−２）：
    ［式中、
    Ｒ′は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10であり；
    ｍは、１、２、又は３であり；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    は、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）であり、これらの環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    ｎは、０、１、又は２である］
    で示される請求項１記載の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
  6. 化合物が、下記：
    １−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−アゼパン−１−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    １−（４−｛４−［２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロ−フェニル）−エタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（５−ニトロ−２−チオモルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    １−｛４−［４−（２−アゼパン−１−イル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−エタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン、
    Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    １−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン、
    ２−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、
    ３−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ２−フルオロ−４−［４−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、
    ［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、
    ［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、
    ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
    ３−［４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド又は
    ３−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
    である、請求項５記載の式（Ｉ−２）の化合物。
  7. 式（Ｉ−３）：
    ［式中、
    ヘタリールは、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ２）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは、水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであるか；あるいは
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環(場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む)を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基(場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む)を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    ｎは、０、１、又は２である］
    で示される請求項１記載の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
  8. 式（Ｉ−４）：
    ［式中、
    ヘタリールは、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール（場合によりヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    は、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）であり、これらの環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    ｎは、０、１、又は２である］
    で示される請求項１記載の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
  9. 化合物が、下記：
    （２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
    ６−［４−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
    ［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
    （２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ［４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
    ［４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ６−［４−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
    ［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
    ［４−（４−ジメチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン又は
    （５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−（５′−トリフルオロメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−メタノン
    である、請求項８記載の式（Ｉ−４）の化合物。
  10. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ａ）式（ＩＩ）：
    で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）：
    （式中、Ｚは、ＯＨ又はハロゲンであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物とすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  11. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｂ）式（Ｖ）：
    で示される化合物と、下記式：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）：
    （式中、Ｘは、ハロゲンであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  12. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｃ）式（ＶＩＩ）：
    で示される化合物と、下記式：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）：
    （式中、Ｘはハロゲンであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  13. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｄ）式（ＩＡ）：
    で示される化合物と水素とをＰｄ／Ｃで反応させることにより、式（ＩＢ）：
    （式中、これらの置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  14. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｅ）式（ＩＢ）：
    で示される化合物と、下記式：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＣ）：
    （式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり、Ｒ14は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義ある）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  15. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｆ）式（ＩＢ）：
    で示される化合物と、下記式：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＤ）：
    （式中、Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  16. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｇ）式（ＩＥ）：
    で示される化合物と塩基とを反応させることにより、式（ＩＦ）：
    （式中、これらの置換基は、請求項１と同義ある）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  17. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｈ）式（ＩＦ）：
    で示される化合物と、下記式：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＧ）：
    （式中、これらの置換基は、請求項１と同義ある）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  18. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｉ）式（Ｘ）：
    で示される化合物と、式（ＸＩ）：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＨ）：
    （式中、Ｒは、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  19. 式Ｉの化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の調製方法であって、そして、
    ｊ）式（Ｘ）：
    で示される化合物と、式（ＸＩＩ）：
    で示される化合物とを反応させることにより、式（ＩＩ）：
    （式中、Ｘは、ＣＨ若しくはＮであり、ヘテロアリール環は、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールよりなる群から選択され、Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり、そしてその他の置換基は、請求項１と同義である）で示される化合物にすること、
    そして
    所望であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
  20. 請求項１０〜１９のいずれか１項記載の方法によるか、又は同等の方法により調製される、請求項１記載の化合物。
  21. 請求項１記載の１個以上の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤。
  22. グリシン取り込み阻害剤に基づく病気の処置のための、請求項２１記載の薬剤。
  23. 病気が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、並びに認知過程が障害されている他の疾患、注意欠陥障害又はアルツハイマー病である、請求項２１及び２２記載の薬剤。
  24. 請求項１記載の化合物の使用であって、精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症、並びに認識過程が障害されている他の疾患、注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置のための薬剤の製造のための使用。
  25. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ａｒは、非置換若しくは置換アリール又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員へテロアリール（ただし、非置換フェニルを除く）であって、ここでアリール及びヘテロアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、ハロゲンにより置換されている（Ｃ１〜Ｃ6）−アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、又はＳＯ2Ｒ10よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されており；
    Ｒ1は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
    Ｒ2及びＲ2′は、互いに独立して、水素、（ＣＲ2）ｎ−ヒドロキシ（Ｒは水素若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルである）であるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n−アリールであるか、あるいは
    Ｒ2及びＲ2′は、それらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し、これらの環は、非置換であるか、若しくは（ＣＨ2）n−ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されているか、又はＮ原子とともに５員ヘテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の更なる窒素原子を含む）を形成し、ここでヘテロアリール基は、場合により（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルにより置換されており；
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
    Ｒ5は、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｒ10であるか、又はＮＲ11Ｒ12であり；
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクロアルキル環（場合によりＮ原子に加えて、Ｎ、Ｓ若しくはＯよりなる群から選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成し；
    Ｒ9は、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、又はＮＲ7Ｒ8であり；
    Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか、又はＮ原子とともに５員へテロアリール基（場合によりＮ原子に加えて、１、２若しくは３個の窒素原子を含む）を形成し、ここでへテロアリール基は、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル若しくは（ＣＨ2）n（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルにより置換されており；
    ｎは、０、１、又は２である］
    で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩を１個以上含む薬剤。
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