BRPI0414209B1 - Derivados de 1-(2-amino-benzol)-piperazina, seus processos de preparação e seu uso, e medicamento - Google Patents

Derivados de 1-(2-amino-benzol)-piperazina, seus processos de preparação e seu uso, e medicamento Download PDF

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alkyl
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Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

"derivados de 1-(2-amino-benzol)-piperazina como inibidores de captação de glicina para o tratamento de psicoses". composto de fórmula em que os substituintes são descritos na reivindicação 1 para o tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa de memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou doença de alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE 1-(2-AMINO-BENZOL)-PIPERAZINA, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E SEU USO, E MEDICAMENTO”. [001] A presente invenção se refere a compostos da fórmula geral I
Figure BRPI0414209B1_D0001
[002] em que [003] Ar é não substituída ou substituída arila ou heteroarila de 6 membros, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, e em que os grupos de arila e heteroarila são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-CeJ-alquila substituída por halogênio, (C1Ce)- alcoxi, (C1-C6)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
[004] R1 é hidrogênio ou (Ci-Cej-alquila;
[005] R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, (CR2)n-hidróxi para R sendo hidrogênio ou Ci-C6)-alquila, ou são (C1C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-heterocicloalquila, (CH2)n-O-(Ci-C6)alquila ou (Chkjn-arila ou [006] R2 e R2’ formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por (Chkjn-hidróxi, (Ci-CeJ-alquila, (Ci-Ce)- alcoxi, (ChkjnO-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 4/206
2/173 de heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um, dois ou três outros átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por (Ci-C6)-alquila;
[007] R3, R4 e R6são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-CôJ-alquila ou (C1-C6)- alcóxi;
[008] R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[009] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O; [0010] R9 é hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)alcóxi ou NR7R8;
[0011] R10é (Ci-C6)-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
[0012] R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio,
C(O)-(Ci-C6)-alquila, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
[0013] né 0,1 ou 2;
[0014] e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, [0015] com a condição de que [0016] 1-[5-(aminossulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenilpiperazina, [0017] 1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, [0018] 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 5/206
3/173 (trifluorometil)fenil]-piperazina, [0019] 1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina, [0020] 1 - [2- [4-(2- h i d roxi eti I)-1 -piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4metoxife n i I)-pi perazi na, [0021 ] 1 - [2-fl úor-4-( 1 -oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1 piperidinil)benzoil]-piperazina, [0022] 1 - [2-fl úor-4-( 1 -oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1 pirrolidinil)benzoil]-piperazina, [0023] 1 - [2-fl úor-4-( 1 -oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1 -pi peri di ni I )-5nitrobenzoil]-piperazina, [0024] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [0025] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [0026] 1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-
4-(4-nitrofenil)-piperazina e [0027] 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]pi perazi na, [0028] sejam excluídos.
[0029] O composto 1-[5-(aminossulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4fenil-piperazina foi descrito especificamente na US 4.244.871, que possui atividade de paralização de tirosina, e os outros compostos acima mencionados são produtos comercial mente disponíveis.
[0030] A presente invenção se refere a compostos de fórmula geral I, à composição farmacêutica contendo-os e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Descobriu-se surpreendentemente que os compostos de fórmula geral I são bons inibidores do transportador de glicina 1 (GlyT-1), e que eles têm boa seletividade para os inibidores de transportador de glicina 2 (GlyT-2).
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4/173 [0031] A esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios, alucinações, distúrbios de pensamento e psicose e sintomas negativos persistentes tais como ausência ou diminuição na quantidade de tônus emocional, atenção prejudicada e fobia social, e prejuízos cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). Durante décadas pesquisa foi focada na hipótese de hiperatividade dopaminérgica que tem induzido à intervenções terapêuticas envolvendo o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, e outro, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Este método farmacológico trata mal os sintomas negativos e cognitivos que são os melhores preditores de resultado funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (supl. 28): 44-51, 1999).
[0032] Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto nos meados de 1960’ com base na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato por compostos do tipo fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (cetamina) que são antagonistas de receptor de NMDA não competitivos. Interessantemente em voluntários saudáveis, a ação psicotomimética induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos bem como disfunção cognitiva, desse modo intimamente parecendo-se com a esquizofrenia em pacientes (Javitt DC e outro, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Além disso, camundongos transgênicos expressando níveis reduzidos da subunidade de NMDAR1 exibe anormalidades comportamentais similares àquelas observadas em modelos de esquizofrenia induzidos farmacologicamente, suportando um modelo no qual a atividade de receptor de NMDA reduzida resulta em comportamento tipo esquizofrenia (Mohn AR e outro, Cell, 98: 427-236, 1999).
[0033] A neurotransmissão de glutamato, em particular atividade de
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5/173 receptor de NMDA, desempenha um papel crítico em plasticidade sináptica, aprendizado e memória, tal como os receptores de NMDA parecem servir como uma mudança graduada para bloquear o limiar de plasticidade sináptica e formação de memória (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361:31-39,1993). Camundongos transgênicos superexpressando a subunidade NR2B de NMDA exibem plasticidade sináptica realçada e capacidade superior em aprendizado e memória (Tang JP e outro, Natur, 401- 63-69, 1999).
[0034] Desse modo, se um déficit de glutamato for implicado na patologia de esquizofrenia, realçando a transmissão de glutamato, em particular por meio de ativação do receptor de NMDA, será predito produzir tanto efeitos anti-psicóticos quanto cognitivos.
[0035] A glicina de aminoácido é conhecida ter pelo menos duas funções importantes no CNS. Ela age como um aminoácido inibidor, ligando-se aos receptores de glicina sensíveis à estricnina, e também influencia a atividade excitadora, agindo como um co-agonista essencial com glutamato para a função receptora de N-metil-D-aspartato (NMDA). Ao mesmo tempo que o glutamato é liberado de uma maneira dependente da atividade de terminais sinápticos, a glicina está aparentemente presente em um nível mais constante e parece modular/controlar o receptor quanto a sua resposta ao glutamato.
[0036] Um dos meios mais eficazes de controlar as concentrações sinápticas de neurotransmissor é influenciar sua recaptação nas sinases. Os transportadores de neurotransmissor removendo neurotransmissores do espaço extracelular, pode controlar seu tempo de vida extracelular e desse modo modular a magnitude da transmissão sináptica (Gainetdinov RR e outro, Trends in Pharm. Sei., 23(8): 367373, 2002).
[0037] Os transportadores de glicina, que fazem parte da família de sódio e cloreto de transportadores de neurotransmissor, desempenham
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6/173 um importante papel na terminação de ações glicinérgicas póssinápticas e a manutenção de baixa concentração de glicina extracelular por recaptação de glicina em terminais de nervo pré-sinápticos e processos gliais finos circundantes.
[0038] Dois transportadores de glicina distintos foram clonados (GlyT-1 e GlyT-2) de cérebro mamífero, que dão origem a dois transportadores com ~ 50 % de homologia de seqüência de aminoácido. GlyT-1 apresenta quatro isoformas que se originam de união alternativa e uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c e 1d). Apenas duas destas isoformas foram encontradas em cérebro de roedor (GlyT-1 a e GlyT1b). A GlyT-2 também apresenta algum grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT-2 (2a e 2b) foram identificadas em cérebros de roedor. GlyT-1 é sabida ser localizada em CNS e em tecidos periféricos, ao passo que a GlyT-2 é específica para o CNS. GlyT-1 tem uma distribuição predominantemente glial e é encontrada não apenas em áreas que correspondem aos receptores de glicina sensíveis à estricnina porém também fora destas áreas, onde ela foi postulada ser envolvida em modulação de função de receptor de NMDA (LopezCorcuera B e outro, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Desse modo, uma estratégia para realçar a atividade de receptor de NMDA é elevar a concentração de glicina no microambiente local de receptores de NMDA sinápticos por inibição de transportador de GlyT-1 (Bergereon R. e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. e outro, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003).
[0039] Os inibidores de transportadores de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos e neurológicos. A maioria de estados de doença implicados são psicoses, esquizofrenia (Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), distúrbios de humor psicóticos tais como distúrbio depressivo maior severo, distúrbios de humor associados com distúrbios psicóticos
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7/173 tais como mania aguda ou depressão, associados com distúrbios bipolares e distúrbios de humor, associados com esquizofrenia, (Pralong ET e outro, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), distúrbios autísticos (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), distúrbios cognitivos tais como demências, incluindo demência relacionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios de memória em um mamífero, incluindo um humano, distúrbio de déficit de atenção e dor (Armer RE e Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
[0040] Desse modo, o aumento da ativação de receptores de NMDA por meio da inibição de GlyT-1 pode induzir a agentes que tratam psicose, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
[0041] Os objetos da presente invenção são os compostos de fórmula I de per si, o uso de compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a ativação de receptores de NMDA por meio da inibição de Glyt-1, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com a invenção e sua produção bem como o uso de compostos de fórmula I no controle ou prevenção de enfermidades tais como psicoses, disfunção em memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
[0042] As indicações preferidas empregando-se os compostos da presente invenção são esquizofrenia, prejuízo cognitivo e doença de Alzheimer.
[0043] Além disso, a invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos os seus correspondentes enantiômeros e/ou isômeros óticos.
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8/173 [0044] Como aqui empregado, o termo alquila denota um grupo de cadeia reta ou ramificada saturada que contém de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila,
2-butila, t-butila e os similares. Os grupos de alquila preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de carbono.
[0045] O termo alquenila denota um grupo de cadeia reta ou ramificada insaturada que contém de 2 a 6 átomos de carbono. O grupo de alquenila preferido é alila.
[0046] O termo halogênio denota cloro, iodo, flúor e bromo.
[0047] O termo arila denota um radical de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente que consiste em um ou mais anéis fundidos nos quais pelo menos um anel é aromático em natura, por exemplo fenila ou naftila.
[0048] O termo heteroarila de 6 membros contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio denota um radical carbocíclico aromático monovalente, por exemplo piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila ou triazinila [0049] O termo grupo de heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um, dois ou três outros átomos de nitrogênio denota um radical carbocíclico aromático monovalente, por exemplo pirrolila, 2,5-diidro-pirrol-1-ila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila.
[0050] O termo heterocicloalquila denota um radical de hidrocarboneto não aromático, por exemplo azepanila, oxetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, azetidinila; pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou tiomorfolinila.
[0051] O termo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido
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9/173 sucínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido ptoluenossulfônico e os similares.
[0052] Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula 1-1
Figure BRPI0414209B1_D0002
[0053] em que [0054] R’ é hidróxi, halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (C1-C6)alquila substituída por halogênio, (C1-C6)- alcoxi, (C1-C6)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
[0055] m é 0, 1, 2 ou 3;
[0056] R1 é hidrogênio ou (C1-C6)- alquila;
[0057] R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, (CR2)n-hidróxi para R sendo hidrogênio ou Οι-Οβ)- alquila, ou são (C1Ce)- alquila, (C2-C6)- alquenila, (C1-C6)- alquila substituída por halogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-heterocicloalquila, (CH2)nO-(Ci-Ce)- alquila ou (CH2)n-arila;
[0058] R3, R4 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (C1-C6)- alcoxi;
[0059] R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[0060] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou (Ci-CeJ-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O; [0061] R9 é hidróxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)
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10/173 alcoxi ou NR7R8;
[0062] R10 é (Ci-C6)-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
[0063] R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio,
C(O)-(Ci-C6)-alquila, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
[0064] n é 0, 1 ou 2;
[0065] e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes [0066] Os seguintes compostos de fórmula 1-1 são preferidos:
[0067] 1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-
1-il}-3-flúor-fenil)-etanona, [0068] 1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona, [0069] 1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, [0070] 1-{3-flúor-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona, [0071 ] 1 -{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3flúor-fenilj-etanona, [0072] 1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona, [0073] 1 -{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1 -il]-3flúor-fenilj-etanona ou [0074] 1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3flúor-fenil)-etanona.
[0075] Outros preferidos são os compostos de fórmula I-2
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11/173
Figure BRPI0414209B1_D0003
[0076] em que [0077] R’ é hidróxi, halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (C1-C6)alquila substituída por halogênio, (C1-C6)- alcoxi, (Ci-Ce)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
[0078] mé 0,1, 2 ou 3;
[0079] R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
Figure BRPI0414209B1_D0004
[0080] ' é um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por (Chhjn-hidróxi, (Ci-CeJ-alquila, (Ci-Ce)- alcoxi, (ChkjnO-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um, dois ou três outros átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por (CrC6)-alquila;
[0081] R3, R4 e R6são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-CeJ-alquila ou (Ci-Ce)- alcoxi;
[0082] R5 é NO2j CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[0083] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou (Ci-CeJ-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O;
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12/173 [0084] R9 é hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (Οι-Οβ)alcóxi ou NR7R8;
[0085] R10 é (Ci-C6)-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
[0086] R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio,
C(O)-(Ci-C6)-alquila, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, (CrCeJ-alquila ou (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
[0087] n é 0, 1 ou 2;
[0088] e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes [0089] Os seguintes compostos de fórmula I-2 são preferidos:
[0090] 1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, [0091] 1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona, [0092] 1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona, [0093] 1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, [0094] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i I }-fen i I )-etanona, [0095] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i I }-fen i I )-etanona, [0096] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i I }-fen i I )-etanona, [0097] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i I }-fen i I )-etanona, [0098] 1-(4-{4-[2-(2,5-diidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 15/206
13/173 il}-3-flúor-fenil)-etanona, [0099] 1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-thiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-
1-il]-fenil}-etanona, [00100] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i IJ-fenil )-etanona, [00101] 1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin1 -il]-3-flúor-fenil}-etanona, [00102] 1-{3-flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}-etanona, [00103] N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-
1-carbonil]-benzenossulfonamida, [00104] N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-
1-carbonil]-benzenossulfonamida, [00105] 3-[4-(4-acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida, [00106] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona, [00107] 2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5trifluorometil-benzonitrilo, [00108] 3-flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-piperidin-1-il-benzoil)piperazin-1-il]-benzonitrilo, [00109] 2-flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-piperidin-1-il-benzoil)piperazin-1-il]-benzonitrilo, [00110] [4-(2-11 úor-4-trifl uorometi l-fenil )-pi perazi n-1 -il]-(5metanossulfonil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona., [00111] [4-(3-flúor-4-trifl uorometi l-fenil )-pi perazi n-1 -il]-(5metanossulfonil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona., [00112] 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida, [00113] 3-[4-(4-ciano-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 16/206
14/173 pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida, [00114] 3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida, [00115] 3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida, [00116] 3-[4-(4-acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida, [00117] 3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonannida, [00118] 3-[4-(4-ciano-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida, [00119] 3-[4-(4-ciano-3-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida, [00120] N-metil-4-piperidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-
1-carbonil]-benzenossulfonamida, [00121] 3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-piperidin-1-il-benzenossulfonamida, [00122] 3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-piperidin-1-il-benzenossulfonamida, [00123] 3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-morfolin-4-il-benzenossulfonamida ou [00124] 3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-morfolin-4-il-benzenossulfonamida.
[00125] Outros preferidos são os compostos de fórmula I-3
Figure BRPI0414209B1_D0005
[00126] em que [00127] hetarila é uma heteroarila de 6 membros, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, opcionalmente substituído por um ou mais
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15/173 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi, halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (C1Ce)- alcoxi, (C1-C6)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
[00128] R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
[00129] R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, (CR2)n-hidróxi para R sendo hidrogênio ou Ci-CeJ-alquila, ou são (C1C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila, (CH2)n-heterocicloalquila, (CH2)n-O-(Ci-C6)alquila ou (CH2)n-arila ou [00130] R3, R4 e R6são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (C1-C6)- alcóxi;
[00131] R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[00132] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou (Ci-CeJ-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O; [00133] R9 é hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)alcóxi ou NR7R8;
[00134] R10 é (Ci-C6)-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
[00135] R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio,
C(O)-(Ci-C6)-alquila, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, (Ci-CeJ-alquila ou (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
[00136] né 0,1 ou 2;
[00137] e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis
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16/173 destes [00138] Outros preferidos são os compostos de fórmula I-4
Figure BRPI0414209B1_D0006
[00139] em que [00140] hetarila é uma heteroarila de 6 membros, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (C1Οθ)- alcoxi, (C1-C6)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
[00141] R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila; O
[00142] ' é um anel de heterocicloalquila, opcionalmente
contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por (Chhjn-hidróxi, (Ci-C6)-alquila, (C1-C6)- alcoxi, (CH2)nO-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um, dois ou três outros átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por (Ci-CeJ-alquila;
[00143] R3, R4 e R6são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (Ci-Ce)- alcoxi;
[00144] R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[00145] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente
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17/173 com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O; [00146] R9 é hidróxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-Ü6)alcóxi ou NR7R8;
[00147] R10é (Ci-C6)-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
[00148] R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio,
C(O)-(Ci-C6)-alquila, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, [00149] (Ci-C6)-alquila ou (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
[00150] né 0,1 ou 2;
[00151] e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes [00152] Os seguintes compostos de fórmula I-4 são preferidos: [00153] 3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-morfolin-4-il-benzenossulfonamida.
[00154] (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-metanona.
[00155] [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona.
[00156] 6-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]nicotinonitrilo.
[00157] [4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona.
[00158] (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-metanona.
[00159] (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 20/206
18/173 piperazin-1-il]-metanona.
[00160] [4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)-metanona.
[00161] [4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona.
[00162] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00163] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00164] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometilpirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00165] 6-[4-(5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1il]-nicotinonitrilo.
[00166] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00167] [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona.
[00168] [4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)-metanona.
[00169] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00170] [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona.
[00171] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00172] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00173] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00174] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilPetíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 21/206
19/173 piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00175] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00176] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpyridazin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona.
[00177] [4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona. ou [00178] (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5'-trifluorometil-
2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipyrazinil-4-il)-metanona.
[00179] Uma modalidade da invenção são os compostos de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0007
Ar [00180] em que [00181] Ar é arila não substituída ou substituída ou heteroarila de 6 membros, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, e em que os grupos de arila e heteroarila são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (C1C6)- alcoxi, [00182] (C1-C6)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou
SO2R10;
[00183] R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
[00184] R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, (Ci-CeJ-alquila, [00185] (Cs-CeJ-alquenila, (C2-C6)-alquila substituída por halogênio, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila, (Ci-C6)-alquil-(C3-C6)cicloalquila, (Ci-C6)-alquil-heterocicloalquila, (Ci-C6)-alquil-C(O)-R9,
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 22/206
20/173 (Ci-Ce)-alquil-CN, (C2-C6)-alquil-O-R13, (C2-C6)-alquil-NR7R8, arila ou heteroarila de 6 membros contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, [00186] (Ci-C6)-alquil-arila ou (Ci-C6)-alquil-heteroarila de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionado do grupo consistindo em oxigênio, súlfur ou nitrogênio, onde arila, heterocicloalquila e heteroarila são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, (Ci-CeJ-alquila ou (Ci-Ce)- alcoxi; ou [00187] R2 e R2’ formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por hidróxi, (Ci-CeJ-alquila, (Ο-Οθ)- alcoxi, (Ci-Ce)-alquil-OR13, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros, opcional mente contendo em adição ao átomo de N um, dois ou três outros átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ο-Οβ)alquila substituída por halogênio ou (Cs-Cej-cicloalquila;
[00188] R3, R4 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, halogênio, CN, [00189] (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)- alcoxi ou NR7R8;
[00190] R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[00191] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CiC6)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, (Ci-CeJ-alquila, ou (C3-C6)-cicloalquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O;
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 23/206
21/173 [00192] R9 é hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)alcóxi ou NR7R8;
[00193] R10é (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquil-(C3CeJ-cicloalquila ou NR7R8;
[00194] R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio,
C(O)-(Ci-C6)-alquila, [00195] SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com 0 átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcional mente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e onde o grupo de heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, (C1-C6)alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila; [00196] R13 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila;
[00197] e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, [00198] com a condição de que [00199] 1-[5-(aminossulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenilpiperazina, [00200] 1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, [00201] 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4(trifluorometil)fenil]-piperazina, [00202] 1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina, [00203] 1 -[2- [4-(2- h i d roxi eti I)-1 -piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4metoxifenil)-piperazina, [00204] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1piperidinil)benzoil]-piperazina, [00205] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1pirrolidinil)benzoil]-piperazina, [00206] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 24/206
22/173 nitrobenzoil]-piperazina, [00207] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [00208] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [00209] 1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-
4-(4-nitrofenil)-piperazina e [00210] 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]pi perazi na, [00211] sejam excluídos.
[00212] Uma modalidade da invenção são os compostos de fórmula
Ia
Figure BRPI0414209B1_D0008
[00213] em que [00214] Ar é não substituída ou substituída fenila ou heteroarila de 6 membros, contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e em que os grupos de fenila e heteroarila são opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (C1Ce)- alcoxi, [00215] (C1-C6)- alcoxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou
SO2R10;
[00216] R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
[00217] R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, hidroxi, (Ci-CeJ-alquila, [00218] (C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila,
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 25/206
23/173 [00219] (Ci-C6)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquil-arila, (C2C6)-alquil-O-R13, or [00220] R2 e R2’ formam juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por hidróxi, (Ci-C6)-alquila, (C1-C6)- alcoxi, (Ci-Ce)-alquil-OR13, ou formam juntamente com 0 átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros opcional mente contendo em adição ao átomo de N um ou dois átomos de nitrogênio;
[00221] R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
[00222] R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (C1C6)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquila ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em oxigênio; [00223] R9 é (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)- alcoxi ou NR7R8;
[00224] R10 é (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila ou
NR7R8;
[00225] R11 e R12 são independentemente um do outro SO2-(Ci-C6)alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo de heteroarila de 5 membros contendo em adição ao átomo de N um, dois ou três átomos de nitrogênio ;
[00226] R13 é hidrogênio ou (Ci-CeJ-alquila;
[00227] e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, [00228] com a condição de que [00229] 1-[5-(aminossulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenilpiperazina,
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 26/206
24/173 [00230] 1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, [00231] 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4(trifluorometil)fenil]-piperazina, [00232] 1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina, [00233] 1 -[2- [4-(2- h i d roxi eti I)-1 -piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4metoxifenil)-piperazina, [00234] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1piperidinil)benzoil]-piperazina, [00235] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1pirrolidinil)benzoil]-piperazina, [00236] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [00237] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [00238] 1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5nitrobenzoil]-piperazina, [00239] 1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]4-(4-nitrofenil)-piperazina e [00240] 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, [00241] sejam excluídos.
[00242] Outra modalidade são aqueles compostos de fórmula Ia, em que
Figure BRPI0414209B1_D0009
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 27/206
25/173 [00243] em que [00244] Ar é não substituída ou substituída fenila, piridila ou pirimidinila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, metila, CF3, metóxi, OCF3, NH2, C(O)CH3j C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, SO2NH2 ou SO2CH3;
[00245] R1 é hidrogênio ou metila;
[00246] R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, (Ci-CeJ-alquila, [00247] -CH2CH=CH2, -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, ciclopropil, ciclopentila, ciclohexila, tetrahidropiranila, -CFL-ciclopropil, (Chh^OChh, benzila, ou [00248] R2 e R2’ formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila, selecionado do grupo consistindo em morfolinila, tiomorfolinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila, cujos anéis são não substituídos ou substituídos por hidróxi, metila, metóxi, etóxi, CH2OH, ou formam juntamente com o átomo de N um anel de heteroarila de 5 membros, selecionado do grupo consistindo em imidazolila,, triazolila ou di-hidropirrolila;
[00249] R5 é NO2, CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, C(O)CH3, -SCH3j [00250] -SO2-(Ci-C6)-alquila, -SO2-NH-(Ci-C6)-alquila, -SO2-N-[(CiC6)-alquil]2, -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2-NHCH2-cicloalquila, -SO2-CH2cicloalquila, -SO2-pirrolidin-1 -ila, -SO2-morpholidin-1-ila, imidazolila, ou tetrazolila;
[00251] e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, [00252] com a condição de que [00253] 1-[5-(aminossulfonil)-2-(4-morfolinil)benzoil]-4-fenilPetíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 28/206
26/173 piperazina, [00254] 1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, [00255] 1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4(trifluorometil)fenil]-piperazina, [00256] 1 -[2- [4-(2- h i d roxi eti I)-1 -piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4metoxifenil)-piperazina e [00257] 1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, [00258] sejam excluídos.
[00259] Ainda outra modalidade são os compostos, em que R2 e R2’ formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de morfolina, por exemplo os seguintes compostos :
[00260] 1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona, [00261] N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina1 -carbonil]-benzenossulfonamida ou [00262] 2-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5trifluorometil-benzonitrilo.
[00263] Outra modalidade são os compostos, em que R2 e R2’formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de pirrolidin- ou 2,5-diidropirrol, que é opcionalmente substituído por metila ou CH2OH, por exemplo os seguintes compostos:
[00264] 1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona, [00265] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i l}-fenil )-etanona, [00266] 1-(4-{4-[2-(2,5-diidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1il}-3-flúor-fenil)-etanona, [00267] 1-{3-flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 29/206
27/173 piperazin-1-il]-fenil}-etanona, [00268] N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-
1-carbonil]-benzenossulfonamida, [00269] 3-[4-(4-acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida ou [00270] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona.
[00271] Ainda outra modalidade são também aqueles compostos, em que R2 e R2 formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de piperidina, que é opcionalmente substituído por metila ou hidroxi, por exemplo os seguintes compostos:
[00272] 1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona, [00273] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i I }-fe n i I )-etanona, [00274] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -i l}-fenil )-etanona, [00275] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]pi perazi n-1 -il}-fenil )-etanona ou [00276] 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il]-fenil)-etanona.
[00277] Uma modalidade da invenção são também aqueles compostos, em que R2e R2’formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de azepano, por exemplo os seguintes compostos:
[00278] 1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona or [00279] 1 -{4-[4-(2-azepan-1 -il-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin1 -il]-3-flúor-fenil}-etanona.
[00280] Os compostos da invenção são aqueles, em que R2 e R2’
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28/173 formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de tiomorfolina, por exemplo o seguinte composto:
[00281] 1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-thiomorfolin-4-il-benzoil)-piperazin-
1-il]-fenil}-etanona.
[00282] Uma outra modalidade da invenção são também aqueles compostos, em que R2 ou R2’ é Chh-cicloalquila ou cicloalquila, por exemplo os seguintes compostos:
[00283] 1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-
1-il}-3-flúor-fenil)-etanona, [00284] 1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona, [00285] 1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona ou [00286] 1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona.
[00287] Uma modalidade da invenção são aqueles compostos, em que um de R2 ou R2’ é (Ci-CeJ-alquila, e o outro é hidrogênio ou ambos de R2 ou R2’ são (Ci-CeJ-alquila, por exemplo os seguintes compostos: [00288] 1-{3-flúor-4-[4-(2-isopropilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-
1-il]-fenil}-etanona, [00289] 1-{3-flúor-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona, [00290] 1-{3-flúor-4-[4-(2-tert.-butilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-
1-il]-fenil}-etanona ou [00291] 1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona.
[00292] Os compostos da invenção são também aqueles, em que um de R2 ou R2’ é [00293] (C2-C6)-alquenila, e o outro é (Ci-CeJ-alquila, por exemplo o seguinte composto:
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29/173 [00294] 1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3flúor-fenil)-etanona.
[00295] Os presente compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujos processos compreendem
a) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0010
[00296] com o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0011
[00297] para o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0012
[00298] em que Z é OH ou halogênio e os outros substituintes são como acima definido, ou
b) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0013
[00299] com o Composto de fórmula
R2R2'NH [00300] para o Composto de fórmula
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30/173
Figure BRPI0414209B1_D0014
[00301] em que X é halogênio e os outros substituintes são como acima definido,
c) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0015
[00302] com o Composto de fórmula ArX
[00303] para o Composto de fórmula < zR2 O N Ar'N4, R'4Y'r4 R5 I
[00304] em que X é halogênio e os outros substituintes são como acima definido,
d) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0016
[00305] com hidrogênio sobre Pd/C [00306] para o Composto de fórmula
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31/173
Figure BRPI0414209B1_D0017
[00307] onde os substituintes são como acima definido,
e) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0018
[00308] [00309] [00310] com o Composto de fórmula
R14AX para o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0019
em que X é halogênio, A é -C(O)- ou -SO2-, R14 é (C1-C6)alquila e os outros substituintes são como acima definido,
f) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0020
[00311] com o Composto de fórmula
R15C(OEt)3 [00312] para o Composto de fórmula
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32/173
Figure BRPI0414209B1_D0021
ID [00313] em que R15 é hidrogênio, halogênio, (Ci-CeJ-alquila, (Οι-Οβ)alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila e os outros substituintes são como acima definido,
g) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0022
Figure BRPI0414209B1_D0023
[00314] com uma base [00315] para o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0024
[00316] onde os substituintes são como acima definido,
h) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0025
[00317] com o Composto de fórmula
R7R8NH [00318] para o Composto de fórmula
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Figure BRPI0414209B1_D0026
[00319] onde os substituintes são como acima definido,
i)reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0027
[00320] com o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0028
XI
[00321] para o Composto de fórmula Λ R'm'R2 O N rAy Αγ'ΝΎ ReAYR4 O^R16 |H
[00322] em que R é (Ci-C6)-alquila, R16 é (Ci-C6)-alquila ou (C3-C6)-
cicloalquila e os outros substituintes são como acima definido,
j) reagir o Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0029
[00323] com o Composto de fórmula
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34/173
Η ,Ν.
X X ν\ // r15/X-X [00324] para ο Composto de fórmula
Figure BRPI0414209B1_D0030
[00325] em que X é CH ou N e o anel de heteroarila é selecionado do grupo consistindo em imidazol, pirazol ou triazol, R15 é hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila e os outros substituintes são como acima definido, [00326] e [00327] se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[00328] Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com as variantes do processo a) to j) e com os seguintes esquemas 1 a
6.
[00329] O material de partida é comercial mente disponível ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos.
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Figure BRPI0414209B1_D0031
Figure BRPI0414209B1_D0032
Esquema 1
Figure BRPI0414209B1_D0033
ΛτΧ
2. remoção id ea I d e Y
X: halogênio
Figure BRPI0414209B1_D0034
Figure BRPI0414209B1_D0035
Figure BRPI0414209B1_D0036
,R*
Figure BRPI0414209B1_D0037
III
Z: -OH
SO CL
Figure BRPI0414209B1_D0038
[00330] Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por reação de uma piperazina de fórmula II com o Composto de fórmula III (Z: Cl) ou III (Z: OH) na presença de um agente de ativação semelhante a CDI (Ν,Ν-carbonildiimidazol) ou TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-
1,1,3,3-tetrametilurôniotetrafluoroborato).
[00331] O composto de fórmula III (Z: Cl) pode ser preparado a partir do Composto de fórmula III (Z: OH) na presença de um agente de ativação semelhante a tionilcloreto. Por sua vez o ácido de fórmula III (Z: OH) pode ser preparado aquecendo-se uma mistura de um ácido de fórmula IV e um derivado de amino de fórmula R2R2’NH.
[00332] A piperazina de fórmula II pode ser preparada por aquecimento de uma piperazina correspondente com ArX ou por aquecimento de uma piperazina protegida por N com ArX na presença de catalisador de paládio seguido por divagem do grupo de proteção. O grupo de proteção é tipicamente o terc-butoxicarbonila (Boc).
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Esquema 2
Figure BRPI0414209B1_D0039
Figure BRPI0414209B1_D0040
seZ: OH, então um agente de ativação é adicionado :
isto é: CDI ou TBTU
Figure BRPI0414209B1_D0041
R-R-NH
X: halogênio
Z: OH, halogênio (isto é: Cl)
Figure BRPI0414209B1_D0042
Figure BRPI0414209B1_D0043
Figure BRPI0414209B1_D0044
Figure BRPI0414209B1_D0045
[00333] Alternativamente, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por reação de um derivado de fórmula V com uma amina correspondente de fórmula R2R2’NH. Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reação de derivados de fórmula II com os compostos de fórmula IV (Z: Cl) ou com os compostos de fórmula IV (Z: OH) na presença de um agente de ativação semelhante a CDI (Ncarbonildiimidazol) ou TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrameti I urôniotetrafl uoroborato).
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Esquema 3
Figure BRPI0414209B1_D0046
Figure BRPI0414209B1_D0047
R seZ: OH, então um agente de ativação é adicionado : isto é: CDI ou TBTU
Figure BRPI0414209B1_D0048
1- R?R?NH
2- desproteção
X: halogênio
Y: H, grupo de proteção (isto é, boc)
Z: OH, halogênio (isto é: 0)
Figure BRPI0414209B1_D0049
Figure BRPI0414209B1_D0050
[00334] Alternativamente, os compostos de fórmula geral I podem ser preparados por reação do Composto de fórmula VII com ArX. O composto de fórmula VII pode ser preparado por reação de um derivado protegido por N de fórmula VI com uma amina de fórmula R2R2’NH, seguido por divagem do grupo protetor. O grupo de proteção é tipicamente terc-butoxicarbonila (Boc). Por sua vez, o composto de fórmula VI pode ser preparado por reação de uma piperazina de fórmula II com o Composto de fórmula IV (Z: Cl) ou com o Composto de fórmula IV (Z: OH) na presença de um agente de ativação semelhante a CDI (Ncarbonildiimidazol) ou TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrameti I urôniotetrafl uoroborato).
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Figure BRPI0414209B1_D0051
Figure BRPI0414209B1_D0052
R14AX
Figure BRPI0414209B1_D0053
R15-C(OEt)ü
NaNü
X é halogênio
A é -CO- ou S02
Figure BRPI0414209B1_D0054
[00335] Os compostos de fórmula IC (A é -CO-) e IC (A é -SO2-) podem ser preparados respectivamente por carbonilação ou sulfonilação de um correspondente derivado IB de amino na presença do Composto de fórmula R14AX. Por sua vez, o composto de fórmula IB pode ser preparado por hidrogenação de Composto de fórmula IA.
[00336] Os compostos heterocíclicos de fórmula ID podem ser preparados por reação de Composto de fórmula IB com um derivado de ortoformiato de trietila substituída de fórmula R15-C(OEt)3 na presença de azida de sódio
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Esquema 5
Figure BRPI0414209B1_D0055
Base
Figure BRPI0414209B1_D0056
Agente de ativação: isto é: CDI ou TBTU
Figure BRPI0414209B1_D0057
FVRBNH [00337] Compostos de fórmula IG podem ser preparados por reação de an derivado de ácido de fórmula IF com uma amina de fórmula R7R8NH na presença de um agente de ativação semelhante a CDI (Ncarbonildiimidazol) ou TBTU (2-(1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3tetrametilurôniotetrafluoroborato). Composto de fórmula IF pode ser preparado por hidrólise de Composto de fórmula IE na presença de base semelhante a hidróxido de sódio.
Esquema 6
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40/173 <>JH NA'
Figure BRPI0414209B1_D0058
R: isto é: Etila
Sn Bu 1- h'\>.or
XI
Catalisador de paládo
2-áddo
Figure BRPI0414209B1_D0059
Figure BRPI0414209B1_D0060
H
I ,N
X SX:
j tt
R- X-X
H
I
X X
XII
Cu catalyst
X
Figure BRPI0414209B1_D0061
Figure BRPI0414209B1_D0062
imidazol substituído pirazol. triazol
X: C, N [00338] Composto de fórmula IH pode ser preparado por reação sob condições Stille com um derivado de aril-bromo de fórmula X e com um correspondente estanano de vinila de fórmula XI na presença de um catalisador de paládio tipo diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll). O Composto de fórmula I I pode ser preparado por reação de Composto de fórmula X com o Composto de fórmula XII na presença de um catalisador de Cu tipo Cul. O Composto de fórmula X pode ser preparado acoplando-se um cloreto de ácido III com um derivado de piperazina de fórmula II.
[00339] Os sais de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula I podem ser convertidos nas correspondentes bases livres por
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41/173 tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia, e os similares.
[00340] Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceuticamente usáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, foi descoberto que os compostos da presente invenção são bons inibidores do transportador de glicina I (GlyT-1).
[00341] Os compostos foram investigados de acordo com o teste a seguir mencionado.
SOLUÇÕES E MATERIAIS
Meio completo de DMEM: Mistura de nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), soro bovino fetal (FBS) 5 %, (Gibco life technologies), Penicilina / Estreptomicina 1 % (Gibco life technologies), Higromicina 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM Gibco life technologies).
Tampão de captação (UB): 150 mM de NaCI, 10 mM de Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM de CaCL, 2,5 mM de KCI, 2,5 mM de MgSO4, 10 mM de (+) D-glicose.
[00342] Células Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n°R75807) estavelmente transfectadas com mGlyTlb cDNA.
Ensaio de inibição de captação de glicina (mGlyT-1b) [00343] No dia 1 as células mamíferas, (Flp-in™-CHO), transfectadas com cDNA de mGlyT-1b, foram semeadas na densidade de 40.000 células/cavidade em meio F-12 completo, sem higromicina em placas de cultura de 96 cavidades. No dia 2, o meio foi aspirado e as células foram lavadas duas vezes com tampão de captação (UB). As células foram então incubadas durante 20 minutos a 22Ό com ou (i) nenhum competidor potencial, (ii) 10 mM de glicina não radioativa, (iii) uma concentração de um inibidor potencial. Uma faixa de
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42/173 concentrações do inibidor potencial foi empregada para gerar dados para calcular a concentração de inibidor resultando em 50% do efeito (por exemplo IC50, a concentração do competidor inibindo a captação de glicina de 50 %). Uma solução foi então imediatamente adicionada contendo [3H]-glicina 60 nM (11-16 Ci/mmol) e 25 M de glicina não radioativa. As placas foram incubadas com agitação suave e a reação foi interrompida por aspiração da mistura e lavando (três vezes) com UB gelado. As células foram lisadas com líquido de cintilação, agitadas 3 horas e a radioatividade nas células foi contada empregando-se uma registradora de cintilação.
[00344] Os compostos na tabela acima mostram um IC50 (μΜ) em mGlyT-1 < 0,02 (μΜ).
Exemplo N° ICso (μΜ) Exemplo N° IC50 (μΜ)
1 0,015 131 0,008
4 0,013 133 0,009
6 0,01 175 0,0097
11 0,015 176 0,02
16 0,012 186 0,015
18 0,0025 216 0,012
19 0,003 217 0,016
20 0,0021 219 0,017
21 0,0023 220 0,019
27 0,0012 233 0,016
28 0,0033 234 0,01
35 0,006 235 0,0065
36 0,014 236 0,004
37 0,007 245 0,018
38 0,008 246 0,011
41 0,014 247 0,014
42 0,0035 248 0,01
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Exemplo N° ICso (μΜ) Exemplo N° ICso (μΜ)
43 0,009 250 0,015
45 0,019 251 0,019
76 0,019 263 0,01
83 0,019 264 0,012
129 0,005
[00345] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretanto, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
[00346] Os compostos de fórmula I podem ser processados com portadores inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e os similares podem ser empregados, por exemplo, como tais portadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os portadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e os similares. Dependendo da natureza da substância ativa nenhum portador é entretanto usualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Os portadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, cera, polióis, glicerol, óleo vegetal e os similares. Os portadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos e líquidos e os similares.
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44/173 [00347] As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter preservativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[00348] Os medicamentos que contêm um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um portador terapeuticamente inerte são também um objeto da presente invenção, como é um processo para sua produção, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I e/ou os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais portadores terapeuticamente inertes.
[00349] As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção sã aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou prevenção de esquizofrenia, prejuízo cognitivo e doença de Alzheimer.
[00350] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e deverá, evidentemente, ser ajustada às necessidades individuais de cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando este for constatado ser indicado.
[00351] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá-la. Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.
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45/173 [00352] As seguintes abreviações foram empregadas nestes exemplos:
[00353] RT: temperatura ambiente;
[00354] n-Boc-piperazina: 1-piperazinacarboxilato de terc-butila, [00355] oxone®: (peroximonossulfato de potássio)
2KHSO5*KHSO4«K2SO4, [00356] EtOAc: acetato de etila;
[00357] THF: tetrahidrofurano;
[00358] TBTU: 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrameti I uron iotetrafl uoroborato;
[00359] DIPEA: diisopropiletilamina, [00360] DMF: N,N-dimetilformamida.
Exemplo A
1-{3-flúor-4-[4-(2-flúor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
O F
Figure BRPI0414209B1_D0063
[00361] Uma solução de cloreto de 2-flúor-5-nitro-benzoila (CAS: 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess, K.; Chem.Europ.J.; EN; 5; 11; 1999; 3261 - 3272) (0,054 g, 0,261 mmol) em dioxano (1 ml) foi tratada com trietilamina (0,073 ml, 0,522 mmol) e em seguida com uma solução de 1-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (CAS: 189763-57-3;
WO9714690) (58 mg, 0,261 mmol) em dioxano (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi absorvido em água. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com CH2CI2. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. A goma crua foi purificada em sílica gel (eluente: heptano/acetato de etila 0% - 20% (10 minutos) para fornecer o composto título (69 mg, 68%) como um sólido amarelo claro, MS (m/e): 390,2 (MH+, 100%).
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Exemplo 1 1-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}etanona (composto conhecido, RN 310415) [00362] Uma solução de 1-{3-flúor-4-[4-(2-flúor-5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}-etanona (0,065 g, 0,167 mmol) em morfolina (0,29 ml) foi aquecida durante 30 minutos a 100 °C em seguida resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. O sólido resultante foi filtrado e secado para fornecer o composto título (71 mg, 93%) como um sólido amarelo, [00363] MS (m/e): 457,3 (M+H+, 100%).
[00364] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1 outros derivados foram sintetizados e compreendem os Exemplos 179,180, 189, 190, 191, 196, 197, 198 na Tabela 1.
Exemplo 2 1-{4-[4-(2-Etilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}etanona.
[00365] Uma mistura de 27,4 mg (0,07 mmol) 1-{3-flúor-4-[4-(2-flúor-
5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, 91 ul (0,091 mmol) de uma solução de 1N de etilamina em DMF e 30 ul (0,175 mmol) DIPEA em 2 ml de THF foi aquecida a 80 Ό durante 16 horas. Após a evaporação dos voláteis o resíduo foi absorvido em 2 ml de metanol / ácido fórmico 6/1 e submetida a purificação de HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 20,2 mg (70%) do composto título. MS (m/e): 415,2 (MH+, 100%) [00366] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 2 outros derivados foram sintetizados de 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona e aminas e compreendem os Exemplos 2 - 45 na Tabela 1.
Exemplo B
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Cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoíla.
Cl
Figure BRPI0414209B1_D0064
Etapa 1: ácido 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0065
[00367] A uma solução de ácido 2-flúor-5-nitrobenzóico (4,86 g, 26,2 mmol) em dioxano (50 ml) foi adicionado morfolina (11,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e a mistura foi acidificada com HCI de 2N. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o composto título (6,2 g, 93%) como um sólido amarelo, MS (m/e): 251,2 (M-H, 100%).
Etapa 2: Cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoíla.
[00368] A uma suspensão de ácido 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzóico (4,0 g, 16 mmol) em tolueno foram adicionadas 2 gotas de DMF e tionilcloreto (5,7 ml, 79,3 mmol). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante 50 minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o sólido resultante foi agitado em éter, filtrado e secado para fornecer o composto título (4,0 g, 93%) como um sólido amarelo.
Exemplo C
-(3-Cloro-4-piperazin-1 -il-fenil)-etanona.
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Figure BRPI0414209B1_D0066
[00369] Uma mistura de 5,0 g (29 mmol) 3-Cloro-4-fluoroacetofenona e 12,5 g (145 mmol) de piperazina em 10 ml de N,N-dimetil-acetamida foi aquecida a 120 Ό durante 23 horas. Todos os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em silica eluindo com uma mistura de DCM / metanol / 5% de NH3 aquoso para produzir 3,47 g (50 %) do composto título como sólido amorfo amarelo.
[00370] 1-H-RMN (300 MHz, CDCI3) = 7,96 (d, Ji=8,4 Hz, J2=2,1 Hz, H-2, 1H), 7,82 (dd, Ji=8,4 Hz, J2=2,1 Hz, H-6, 1H), 7,04 (d, Ji=8,4 Hz, H-5,1H), 3,03 (m, 4H, piperazina), 2,88 (m, 4H, piperazina), 2,55 (s, 3H, COMe).
[00371] MS (m/e): 239,2 (MH+, 100%)
Exemplo D 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina.
Figure BRPI0414209B1_D0067
Etapa 1: éster de terc-butila de ácido 4-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)piperazina-1-carboxílico.
Figure BRPI0414209B1_D0068
[00372] Uma mistura de 0,5 g (1,6 mmol) de 3-cloro-4iodobenzotrifluoreto 0,7 g (3,8 mmol), N-Boc-piperazina, 41 mg (0,04 mmol) de complexo de clorofórmio de
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Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, 0,44 g ( 4,43 mmol) de sódio-fbutóxido e 48 mg (0,16 mmol) de tri-o-tolilfosfina em 6 ml de dioxano foi aquecida durante a noite a 100 Ό. A solução foi deixada resfriar em temperatura ambiente, absorvida em éter (30 ml) e lavada com salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi cromatografado sobre sílica gel: Eluente: Heptano-AcOEt 0 - 10% durante 15 minutos para fornecer o composto título (0,06 g, 10%) como um óleo marrom, MS (m/e): 365,1 (MH+, 100%).
Etapa 2: 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-DÍDerazina.
Figure BRPI0414209B1_D0069
F [00373] Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(2-Cloro-4trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (60 mg, 0,164 mmol) em MeCh (0,8 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (63 pl), aquecida até 40 Ό e agitada durante 4 horas. O solvente foi rem ovido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e basificado com NaOH de 1N. A camada aquosa foi extraída duas vezes com MeCh. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto título (20 mg, 46%) como um óleo amarelo, MS (m/e): 265,0 (MH+, 100%).
Exemplo E
2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo.
Figure BRPI0414209B1_D0070
Etapa 1: éster de terc-butila de ácido 4-(2-Ciano-4-trifluorometil-fenil)piperazina-1-carboxílico.
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Figure BRPI0414209B1_D0071
[00374] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo G de N-Boc-piperazina e 2-Cloro-5trifluorometilbenzonitrilo (CAS: 328-87-0) (15% de produção, óleo amarelo, MS (m/e): 373,1 (M+NH4+, 100%).
Etapa 2: 2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzonitrilo.
Figure BRPI0414209B1_D0072
[00375] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo D/ etapa 2, (82% de produção, óleo amarelo, MS (m/e): 256,0 (M+H+, 100%).
Exemplo F
1-(2-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-piperazina.
Figure BRPI0414209B1_D0073
[00376] Uma mistura de 2 g (8 mmol) de 1-Bromo-2-flúor-4trifluorometil-benzeno e 2,13 g (25 mmol) de piperazina em 2 ml de N,Ndimetilacetamida foi aquecida a 100 “C durante 2 horas e subseqüentemente todos os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica eluindo com DCM / metanol /1% de NH3 aquoso para produzir 0,765 g (37 %) do composto título como óleo incolor.
[00377] 1-H-RMN (300 MHz, CDCI3) = 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H, H-4),
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7,30 (m, 2H, H-3 / H-6), 3,2-3,5 (s, br, 1 Η, NH), 2,93 (m, 4H, piperazina)
2,86 (m, 4H, piperazina).
[00378] MS (m/e): 309,1 (MH+, 100%).
Exemplo G
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)piperazina-1 -carboxílico.
Figure BRPI0414209B1_D0074
[00379] Uma mistura de 5 g (20 mmol) de 1-Bromo-2-flúor-4trifluorometil-benzeno, 4,6 g (24,7 mmol) de n-Boc-piperazina, 106 mg (0,1 mmol) Complexo de clorofórmio de Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio 2,77 g de ( 28,8 mmol) sódio-fbutóxido e 144 mg (0,4 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)bifenila em 50 ml de tolueno foi aquecida durante 16 horas a 80 U. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi tratada com 15 g de HM-N isoluto e todos os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica eluindo com um gradiente de heptano / EtOAc para produzir após a evaporação 4,54 g (63%) do composto título como sólido amorfo branco.
[00380] 1-H-RMN (300 MHz, CDCh) = 7,50 (d, J = 12 Hz, 1H, H-3), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H, H-5), 7,2 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H-6), 3,49 (m, 4H, piperazina), 3,08 (m, 4H, piperazina).
[00381] MS (m/e): 349,2 (MH+, 100%).
Exemplo H
1-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina.
Figure BRPI0414209B1_D0075
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52/173 [00382] Uma mistura de 3,11 g (9 mmol) éster de terc-butila de ácido 4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico em 20 ml de dioxano foi tratada com 8,93 ml de 4N de HCI em dioxano durante 2 horas a 80 Ό. A mistura foi concentrada e tratada com 20 ml de água, 20 ml de 2M de Na2CO3 e extraída com 50 ml de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 30 ml de NaCI saturado. Todas as fases aquosas foram combinadas e extraídas com 50 ml de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e evaporadas para produzir
2,1 g (95 %) do composto título como cristais amarronzados.
[00383] 1-H-RMN (300 MHz, CDCh) δ = 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04 (m, 4H, piperazina), 2,87 (m, 4H, piperazina).
[00384] MS (m/e): 249,2 (MH+, 100%).
Exemplo I
Éster de etila de ácido 3-flúor-4-piperazin-1-il-benzóico.
o [00385] Uma mistura de 5 g de (27 mmol) éster de etila de ácido 3,4Difluoro-benzóico e 11,56 g (134 mmol) de piperazina em 15 ml de N,Ndimetilacetamida foi aquecida a 120 € durante 1,5 hora e subseqüentemente todos os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica eluindo com DCM / metanol para produzir 6,19 g (91 %) do composto título como sólido amorfo branco.
[00386] 1-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,69 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 =1,9 Hz, 1H, H-6), 7,57 (dd, Ji = 12,1 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H, H-2), 7,07 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2= 8,7 Hz, 1H, H-5), 4,26 (q, Ji = 7,1 Hz, 2H, O-CH2), 3,06 (m, 4H, piperazina), 2,83 (m, 4H, piperazina), 1,30 (t, Ji=7,1Hz, 3H,
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CH3).
[00387] MS (m/e): 253,2 (MH+, 100%)
Exemplo J
3-flúor-4-piperazin-1-il-benzenossulfonamida.
Figure BRPI0414209B1_D0076
[00388] Uma mistura de 0,5 g (3 mmol) de 3,4-difluorobenzenossulfonamida e 1,15 g (13 mmol) de piperazina em 2,3 ml de água foi aquecida a 110 *C durante 3 horas e subseq üentemente o precipitado foi filtrado e lavado com água e tolueno. O resíduo foi secado sob vácuo elevado para produzir 0,578 g (86 %) do composto título como cristais brancos.
[00389] 1-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53 (dd, Ji = 8,6 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, H-6), 7,48 (dd, Ji = 15 Hz, J2= 2 Hz, 1H, H-2), 7,2 - 7,4 (s, br, 2H, NH2), 7,13 (dd, Ji = 8,6 Hz, J2= 8,6 Hz 1H, H-5), 3,2 - 3,5 (s, br, 1H, NH), 3,03 (m, 4H, piperazina), 2,83 (m, 4 H, piperazina).
[00390] MS (m/e): 260,0 (MH+, 100%).
Exemplo 46 [4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)metanona.
[00391] Uma mistura de 18,9 mg (0,07 mmol) de cloreto de 2Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila, 16,5 mg (0,084 mmol) de 1-(2-Cloro-fenil)piperazina e 34 ui (0,245 mmol) de NEt3 em 2 ml de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a evaporação dos voláteis o resíduo foi absorvido em 2 ml de CH3CN/MeOH/HCOOH 2/2/1 e submetido a purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 23,2 mg (77%) do composto título.
[00392] MS (m/e): 431,2 (MH+, 100%)
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 56/206
54/173 [00393] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 46 outros derivados foram sintetizados de cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitro-benzoila e derivados de piperazina e compreendem os Exemplos 46-74, 177, 184, 185, 186,187,188, 192, 200, 201 na Tabela 1.
Exemplo K
1-{4-[4_(2-Cloro-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-flúorfenilj-etanona.
Figure BRPI0414209B1_D0077
Etapa 1: Ácido 2-cloro-5-metanossulfonil-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0078
o=s=o [00394] Uma solução de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzóico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmol) foi dissolvida em metanol (50 ml) e resfriada a 0 Ό. Oxona (21,9 g, 35,5 mmol) foi adi cionada em porções dentro de 5 minutos. A mistura foi agitada a 0 Ό d urante 30 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi derramado em água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (5 x 50 ml). Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O sólido foi secado em éter (30 ml), filtrado e secado para fornecer o composto título (1,96 g, 70%) como um sólido bege, MS (m/e): 232,9 (M-H+, 100%).
Etapa 2: 1 -{4-í4-(2-Cloro-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1 -ill-3flúor-fenill-etanona.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 57/206
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Figure BRPI0414209B1_D0079
[00395] A uma solução de ácido 2-Cloro-5-metanossulfonil-benzóico (200 mg, 0,852 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado em gotas 1,1’Carbonildiimidazol (142 mg, 0,852 mmol). Quando a evolução de CO2 cessou, a mistura foi aquecida a 50 Ό durante 15 m inutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. 1-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)etanona (189 mg, 0,852 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada duas vezes com água, secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi purificado em sílica gel (Heptano/AcOEt 0% - 50% (15 minutos) para fornecer o composto título (185 mg, 49 %) como um sólido branco, MS (m/e): 439,1 (M+H+, 100%).
Exemplo 75
1- (3-flúor-4-{4-[5-metanossulfonil-2-(2-metil-pirrolidin-1 -il)benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona.
[00396] Uma mistura de 30,7 mg (0,7 mmol) de 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona, 30 ul (0,175 mmol) de DIPEAe91 ul de (0,91 mmol) de uma solução a 1Mde
2- Metil-pirrolidina em DMF foi aquecida a 100 “C du rante 24 horas. Após a remoção de THF 2 ml de dioxano, 180 ul de uma solução a 1M de 2Metil-pirrolidina em DMF e 30 ul (0,175 mmol) de DIPEA foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 “Ό durante 16 horas. Após a evaporação de todos os voláteis o resíduo foi absorvido em 1 ml de MeOH / ácido fórmico 6 /1 e submetido a purificação de HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 58/206
56/173 após a evaporação das frações de produto 4,7 mg (14 %) do composto título. MS (m/e): 488,2 (MH+, 100%) [00397] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 75 outros derivados foram sintetizados de 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona e aminas e compreendem os Exemplos 75 - 89 na Tabela 1.
Exemplo L
3-[4_(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromobenzonitrilo.
Figure BRPI0414209B1_D0080
Etapa 1: ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0081
N [00398] A uma suspensão de brometo de cobre (II) (1,6 g, 7,1 mmol) em acetonitrilo (30 ml) foi adicionado em gotas terc-butilnitrito (1,15 ml, 8,63 mmol) a 0 Ό dentro de 2 minutos. Ácido 2-Amin o-5-ciano-benzóico (CAS: 99767-45-0; WO9518097) (1,0 g, 6,17 mmol) foi adicionado em porções dentro de 10 minutos a 0 O. A mistura foi agitada a 0 “C durante 2 horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. Metade do solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi absorvido em HCI de 1N (15 ml) e acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi extraída com NaOH de 1N (3 x 10 ml). A camada aquosa foi acidificada com HCI de 2N. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado (vácuo elevado, 50 Ό) para fornecer o compo sto título (0,92 g, 66%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: 3-r4-(4-acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil1-4-bromo
Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 59/206
57/173 benzonitrilo.
Figure BRPI0414209B1_D0082
[00399] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo K/ etapa 2 de 1-(3-flúor-4-piperazin1-il-fenil)-etanona e ácido 2-bromo-5-ciano-benzóico, (49% de produção, sólido branco, MS (m/e): 430 (M+, 100%).
Exemplo 90
3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-azepan-1 -ilbenzonitrilo.
[00400] Uma mistura de 30,1 mg (0,7 mmol) 3-[4-(4-Acetil-2-flúorfenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo, 30 ul (0,175 mmol) DIPEA e 91 ul de (0,91 mmol) de uma solução a 1M de azepano em DMF foi aquecida a 100 Ό durante 24 horas. Após a remoção de THF 2 ml de dioxano, 180 ul de uma solução a 1M de azepano em DMF e 30 ul (0,175 mmol) de DIPEA foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 Ό durante 16 horas. Após a evaporação de todos os voláteis o resíduo foi absorvido em 1 ml de MeOH / ácido fórmico 6 /1 e submetido a purificação por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 9,3 mg (30 %) do composto título. MS (m/e): 449,2 (MH+, 100%) [00401] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 90 outros derivados foram sintetizados de 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo e aminas e compreendem os Exemplos 90- 103 na Tabela 1.
Exemplo 104 3-Cloro-4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1 -il]benzonitrilo.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 60/206
58/173 [00402] Uma mistura de 40,6 mg (0,15 mmol) de cloreto de 2Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila, 39,9 mg (0,18 mmol) de 3-Cloro-4piperazin-1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e 62,5 ul (0,45 mmol) de NEt3 em 1 ml de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a evaporação dos voláteis o resíduo foi absorvido em 1 ml de CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2 e submetido a purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 4,9 mg (8 %) do composto título.
[00403] MS (m/e): 456,2 (MH+, 100%) [00404] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 104 outros derivados foram sintetizados de derivados de piperazina e cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila e compreendem os Exemplos 104 - 122 na Tabela 1.
Exemplo M
Ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico.
O Cl [00405] Uma solução de 33,59 g (267 mmol) de sulfito de sódio em 100 ml de água aOOé tratada com 21,2 g (89 mmol) de ácido 2-Cloro-
5-fluorossulfonil-benzóico e 26,6 ml de uma solução de NaOH aquosa a 10M (267 mmol). A mistura foi deixada agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, acidificada com HCI concentrado (pH = 4) e água foi removida sob vácuo. Metanol foi adicionado, o precipitado filtrado e o filtrado concentrado. Metanol e dietiléter foram adicionados e o precipitado foi filtrado lavado com éter e secado para produzir 15 g (76,5%) do composto título como goma branca. MS (m/e): 219,1 (ΜΗ-, 100%)
Exemplo N
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 61/206
59/173
Ácido 2-Cloro-5-metanossulfonil-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0083
o=s=o [00406] Uma mistura de 1 g (4 mmol ) de ácido 2-cloro-5-sulfinobenzóico em 20 ml de Metanol e 20 ml de água foi tratada com 10N de NaOH para pH = 9 antes de adicionar 1,7 g (12 mmol) de metiliodeto. A mistura foi aquecida durante 48 horas a 80 Ό com a dição ocasional de NaOH para manter o pH = 9. Após a remoção de todos os voláteis HCI concentrado foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSÜ4 e evaporadas à secura. O resíduo foi absorvido em metanol e submetido a purificação por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 323 mg (34 %) do composto título. MS (m/e): 233,0 (MH_, 100%).
Exemplo O
Ácido 2-Cloro-5-etanossulfonil-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0084
o=s=o [00407] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 2-Cloro-5metanossulfonil-benzóico de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e iodeto de etila em 20 ml de etanol / 20 ml de água e obtido em 27% de produção. MS (m/e): 247,1 (MH_, 100%).
Exemplo P
Ácido 2-Cloro-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 62/206
60/173 [00408] O composto procedimento descrito metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0414209B1_D0085
título foi para a de ácido sintetizado de acordo com o síntese do ácido 2-Cloro-52-Cloro-5-sulfino-benzóico e 2iodopropano em 20 ml de isopropanol / 20 ml de água e obtido em 42% de produção. MS (m/e): 261,1 (MIT, 100%).
Exemplo Q
Ácido 2-Cloro-5-ciclopropilmetanossulfonil-benzóico.
[00409] O composto procedimento descrito metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0414209B1_D0086
título para de foi sintetizado de acordo com o a síntese do ácido 2-Cloro-5ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e
Bromometil-ciclopropano (+ quantidade catalítica l2) em 20 ml de metanol de ciclopropila / 20 ml de água e obtido em 8% de produção.
Exemplo R
Ácido 2-Cloro-5-(propano-1 -sulfonil)-benzóico.
[00410] O composto procedimento descrito metanossulfonil-benzóico
Figure BRPI0414209B1_D0087
título foi para a de ácido sintetizado de acordo com o síntese do ácido 2-cloro-52-Cloro-5-sulfino-benzóico e 1Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 63/206
61/173 iodopropano em 20 ml de propanol / 20 ml de água e obtido em 3% de produção. MS (m/e): 261,1 (MH', 100%).
Exemplo S
Ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico.
O Cl [00411] Uma mistura de 1 g (4 mmol ) de ácido 2-Cloro-5-sulfinobenzóico e 0,62 g (20 mmol) de Metilamina em 10 ml de dioxano foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Após a evaporação dos voláteis 15 ml de 5N de HCI foi adicionado e a mistura foi extraída 3x com acetato de etila. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 0,724 g (72 %) do composto título como sólido branco amorfo. MS (m/e):
248,1 (MH-, 100%).
Exemplo T
Ácido 2-Cloro-5-etilsulfamoil-benzóico.
O Cl o=s
I /N [00412] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e etilamina e obtido em 78% de produção. MS (m/e): 262,2 (MH', 100%).
Exemplo U
Ácido 2-Cloro-5-isopropilsulfamoil-benzóico.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 64/206
62/173
Figure BRPI0414209B1_D0088
[00413] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e isopropilamina e obtido em 74% de produção. MS (m/e): 276,1 (MH_, 100%).
Exemplo V
Ácido 2-cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0089
[00414] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e ciclopropilmetilamina e obtido em 81% de produção. MS (m/e): 288,0 (ΜΗ-, 100%).
Exemplo W
Ácido 2-Cloro-5-(pirrolidina-1 -sulfonil)-benzóico.
O Cl
Figure BRPI0414209B1_D0090
o=s=o
I
Figure BRPI0414209B1_D0091
[00415] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzóico de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e pirrolidina e obtido em 91% de produção. MS (m/e): 288,0 (ΜΗ-, 100%).
Exemplo X
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 65/206
63/173
Ácido 2-Cloro-5-(morfolina-4-sulfonil)-benzóico
Figure BRPI0414209B1_D0092
Figure BRPI0414209B1_D0093
[00416] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico de ácido 2-Cloro-5-sulfino-benzóico e morfolina e obtido em 100% de produção. MS (m/e): 304,0 (MIT, 100%).
Exemplo Y
Ácido 5-Metanossulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0094
[00417] Uma mistura de 163,8 mg (0,7 mmol) de ácido 2-Cloro-5metanossulfonil-benzóico em 2 ml de pirrolidina foi aquecida durante 16 horas a 100 Ό. Após a evaporação de todos os voláteis o resíduo foi absorvido em 2 ml de metanol / ácido fórmico 3/1 e submetido a purificação por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 143,4 mg (77 %) do composto título. MS (m/e): 268,1 (MH‘, 100%).
Exemplo Z
Ácido 5-Etanossulfonil-2-pirrolidin-1 -il-benzóico.
o=s=o o—k [00418] O composto título foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 66/206
64/173 procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(etano-2-sulfonil)-benzóico e pirrolidina e obtido em 73 % de produção. MS (m/e): 282,2 (MH_, 100%). Exemplo AA
Ácido 5-(Propano-1-sulfonil)-2-pirrolidin-1-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0095
[00419] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1 -il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico e pirrolidina e obtido em 63 % de produção. MS (m/e): 296,2 (ΜΗ-, 100%).
Exemplo AB
Ácido 5-(Propano-2-sulfonil)-2-pirrolidin-1 -il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0096
Figure BRPI0414209B1_D0097
o=s=o
A [00420] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico e pirrolidina e obtido em 72 % de produção. MS (m/e): 296,2 (ΜΗ-, 100%).
Exemplo AC
Ácido 5-Metilsulfamoil-2-pirrolidin-1 -il-benzóico.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 67/206
65/173
Figure BRPI0414209B1_D0098
[00421] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico e pirrolidina e obtido em 45 % de produção. MS (m/e): 283,1 (ΜΗ', 100%). Exemplo AD
Ácido 5-Etilsulfamoil-2-pirrolidin-1 -il-benzóico.
[00422] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-etilsulfamoil-benzóico e pirrolidina e obtido em 43 % de produção. MS (m/e): 202,2 (MH-, 100%). Exemplo AE
Ácido 5-lsopropilsulfamoil-2-pirrolidin-1-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0099
[00423] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-isopropilsulfamoil-benzóico e pirrolidina e obtido em 40 % de produção. MS (m/e): 311,2 (MH-, 100%). Exemplo AF
Ácido 5-(Ciclopropilmetil-sulfamoil)-2-pirrolidin-1-il-benzóico.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 68/206
66/173
Figure BRPI0414209B1_D0100
[00424] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)benzóico e pirrolidina e obtido em 38 % de produção. MS (m/e): 323,2 (MH-, 100%).
Exemplo AG
Ácido 5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0101
Figure BRPI0414209B1_D0102
o=s=o [00425] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(metano-2-sulfonil)-benzóico e morfolina e obtido em 80 % de produção. MS (m/e): 284,1 (MH-, 100%).
Exemplo AH
Ácido 5-Etanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0103
Figure BRPI0414209B1_D0104
o=s=o [00426] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(etano-2-sulfonil)-benzóico e
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 69/206
67/173 morfolina e obtido em 77 % de produção. MS (m/e): 298,2 (ΜΙ-Γ, 100%).
Exemplo Al
Ácido 2-Morfolin-4-il-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico.
[00427] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(isopropano-2-sulfonil)benzóico e morfolina e obtido em 53 % de produção. MS (m/e): 312,1 (MH-, 100%).
Exemplo AJ
Ácido 5-Ciclopropilmetanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzóico.
[00428] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-ciclopropilmetanossulfonilbenzóico e morfolina e obtido em 27% de produção. MS (m/e): 324,2 (MH-, 100%).
Exemplo AK
Ácido 2-Morfolin-4-il-5-(propano-1 -sulfonil)-benzóico.
[00429] O composto título foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 70/206
68/173 procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1 -il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(propano-2-sulfonil)-benzóico e morfolina e obtido em 62 % de produção. MS (m/e): 312,2 (ΜΙ-Γ, 100%).
Exemplo AL
Ácido 5-Metilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0105
Figure BRPI0414209B1_D0106
o=s=o
I
HN [00430] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico e morfolina e obtido em 40 % de produção. MS (m/e): 299,2 (ΜΙ-Γ, 100%). Exemplo AM
Ácido 5-Etilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0107
Figure BRPI0414209B1_D0108
o=s=o
I [00431] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-etilsulfamoil-benzóico e morfolina e obtido em 42 % de produção. MS (m/e): 313,2 (MH_, 100%). Exemplo AN
Ácido 5-lsopropilsulfamoil-2-morfolin-4-il-benzóico.
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 71/206
69/173
Figure BRPI0414209B1_D0109
[00432] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-Metanossulfonil-2pirrolidin-1 -il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-isopropilsulfamoil-benzóico e morfolina e obtido em 38 % de produção. MS (m/e): 327,2 (ΜΗ-, 100%).
Exemplo AO
Ácido 5-(Ciclopropilmetil-sulfamoil)-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0110
[00433] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-cloro-5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)benzóico e morfolina e obtido em 33% de produção. MS (m/e): 339,2 (ΜΗ; 100%).
Exemplo AP
Ácido 2-Morfolin-4-il-5-(pirrolidina-1 -sulfonil)-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0111
Figure BRPI0414209B1_D0112
o=s=o
I
Figure BRPI0414209B1_D0113
[00434] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-Cloro-5-(pirrolidina-1-sulfonil)benzóico e morfolina e obtido em 34 % de produção. MS (m/e): 339,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 72/206
70/173 (ΜΗ; 100%).
Exemplo AQ
Ácido 5-(Morfolina-4-sulfonil)-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0114
Figure BRPI0414209B1_D0115
o=s=o
I [00435] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico de ácido 2-cloro-5-(morfolina-1-sulfonil)benzóico e morfolina e obtido em 22 % de produção. MS (m/e): 355,2 (MH-, 100%).
Exemplo 123
4-flúor-2-[4-(5-metanossulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo.
[00436] Uma mistura de 13,6 mg (0,05 mmol) de ácido 5Metanossulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzóico, 15,7 mg (0,06 mmol) de 2flúor-4-piperazin-1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999, 460), 17,9 mg (0,06 mmol) de TBTU e 43 ul (0,25 mmol) de DIPEA em 1 ml de DMF foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Após a adição de 100 ul de ácido fórmico a mistura foi submetida a purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente de acetonitrilo / água para produzir após a evaporação das frações de produto 10,6 mg (33%) do composto título. MS (m/e): 457,2 (MH+, 100%).
[00437] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 123 outros derivados foram sintetizados de derivados de ácido e derivados de piperazina e compreendem os Exemplos 123 a 173 na Tabela 1.
Exemplo 174
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 73/206
71/173
-(4-{4-[2-(4-Metil-pi perazi n-1 -il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1 -il}fenil)-etanona.
[00438] Uma mistura agitada de 150 mg de (0,39 mmol) 1-{3-flúor-4[4-(2-flúor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona, 200 mg (2,0 mmol) de 1-metilpiperazina em 4 ml de THF foi aquecida a 80 Ό durante 1 hora. Água foi adicionado à mistura de reação, o precipitado isolado, secado e purificado por cromatografia flash em sílica gel com heptano / AcOEt como eluente. O composto título foi obtido como um pó amarelo claro, MS (m/e): 471,2 (MH+, 100%).
[00439] De acordo com o procedimento descrito para a síntese do Exemplo 174 outros derivados foram sintetizados de 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona e aminas e compreendem os Exemplos 174 a 176 na Tabela 1.
Exemplo AR
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-flúor-4-metil-fenil)-piperazina-1carboxílico.
Figure BRPI0414209B1_D0116
[00440] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo G de N-Boc-piperazina e 4-bromo-3fluorotolueno (40% de produção, óleo amarelo, MS (m/e): 295,2 (M+H+, 100%).
Exemplo AS
1-(2-flúor-4-metil-fenil)-piperazina.
Figure BRPI0414209B1_D0117
[00441] O composto título foi preparado de acordo com o
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 74/206
72/173 procedimento descrito no Exemplo D/ etapa 2, (99% de produção, óleo amarelo, MS (m/e): 195,3 (M+H+, 100%).
Exemplo 177 [4-(2-flúor-4-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)metanona.
[00442] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46 de 1-(2-flúor-4-metil-fenil)piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoila (70% de produção, óleo amarelo, MS (m/e): 429,2 (M+H+, 100%).
Exemplo AT (5-Amino-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona.
.0.
[00443] A uma solução de (2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (preparação descrita no Exemplo 57, 150 mg, 0,323 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado Pd/C a 10 % (6, 9 mg). A mistura foi agitada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (Eluente: Heptano/acetato de etila (0 -100% em 20 minutos)) para fornecer o composto título (111 mg, 79% de produção) como um sólido amarelo, MS (m/e): 435,2 (M+H+, 100%). Exemplo 178 (2-Morfolin-4-il-5-tetrazol-1 -il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
[00444] Uma suspensão de (5-Amino-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4
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73/173 trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg, 0,115 mmol) em ácido acético (1 ml) foi aquecida a 75Ό sob nitrog ênio e em seguida trietilortoformiato (36,76 ul, 0,34 mmol) foi vagarosamente adicionado. Após 1 hora, azida de sódio (22,4 mg, 0,34 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada a 75Ό du rante 1 h 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e basificada com solução de NaOH a 1N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel: Eluente: Heptano / Acetato de etila 0% a 60% (10 minutos) para fornecer o composto título (29 mg, 52%) como sólido amarelo, MS (m/e): 488,2 (M+H+, 100%).
Exemplo AU 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil·
Figure BRPI0414209B1_D0118
[00445] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K/ etapa 2 de 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)-etanona e ácido 2-Cloro-5-metilsulfamoil-benzóico (CAS: 68901-09-7; BE 620741) (69%, espuma amarela clara, MS (m/e):
452,1 (M-H, 100%)
Exemplo 179 3-[4_(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4morfolin-4-il-benzenossulfonamida.
[00446] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N-metil-benzenossulfonamida e
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74/173 morfolina (58%, sólido amarelo claro, MS (m/e): 503,1 (M-H, 100%). Exemplo AV
3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N,Ndimetil-benzenossulfonamida.
O Cl [00447] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K/ etapa 2 de ácido 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)-etanona e 2-Cloro-5-dimetilsulfamoil-benzóico (CAS: 37088-27-0; BE 620741) (64%, espuma amarela clara, MS (m/e):
468,1 (M+H+, 100%).
Exemplo 180
3- [4_(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetil-4morfolin-4-il-benzenossulfonamida.
[00448] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)piperazina-1-carbonil]-4-cloro-N,N-dimetil-benzenossulfonamida e morfolina (60%, sólido amarelo claro, MS (m/e): 519,2 (M+H, 100%).
Exemplo AW
Ácido 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-
4- il-benzóico.
[00449] Uma suspensão de 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1carbonil]-4-morfolin-4-il-benzonitrilo (Exemplo 196, 469 mg, 1,07 mmol) em etanol (6 ml) e NaOH a 2N (6 ml) foi aquecida a 85 °C durante 17
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75/173 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e acidificada com 2N de HCI. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o composto título (0,47 g, 96%) como um sólido alaranjado.
Exemplo 181 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-ilbenzamida.
[00450] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K/etapa 2 de ácido 3-[4-(4-Acetil-
2- flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzóico e amônia (10%, sólido branco, MS (m/e): 455,2 (M+H, 100%).
Exemplo 182
3- [4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4morfolin-4-il-benzamida.
[00451] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K/etapa 2 de ácido 3-[4-(4-Acetil-
2- flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzóico e metilamina (43%, sólido branco, MS (m/e): 469,3 (M+H, 100%)
Exemplo 183
3- [4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N,N-dimetiMmorfolin-4-il-benzamida.
[00452] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K/etapa 2 de ácido 3-[4-(4-Acetil-
2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-il-benzóico e dimetilamina (44%, sólido amarelo, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%) Exemplo 184 [4-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)-metanona.
[00453] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 1-(2-Cloro-4
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76/173 trifluorometil-fenil)-piperazina e 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila (74%, sólido amarelo, MS (m/e): 499,2 (M+H, 100%).
Exemplo AX
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina1-carboxilico.
[00454] A uma mistura de carbonato de césio (1,88 g, 5,7 mmol), paládio(ll)acetato (46,1 mg, 0,205 mmol), rac-2,2’-Bis(difenilfosfino)-
1,1 ’-binaftila (192 mg, 0,31 mmol), carboxilato de terc-Butil-1-piperazina (928mg, 4,93 mmol) e 1-Bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno (1 g, 4,11 mmol) foi adicionado tolueno desgaseificado (10 ml). A mistura foi aquecida a 100 Ό durante 4 horas. A mistura foi re sfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi cromatografado sobre sílica gel: eluente: heptano/acetato de etila 0 - 10% durante 20 minutos para fornecer o composto título (180 mg, 13%) como um sólido amarelo, MS (m/e): 347,4 (M+H, 100%).
Exemplo AY
1-(4-Trifluorometóxi-fenil)-piperazina.
[00455] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo D etapa 2 de éster de terc-butila de ácido 4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico (44%, óleo marrom, MS (m/e): 247,1 (M+H, 100%)
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77/173
Exemplo 185 (2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometóxi-fenil)-piperazin-1il]-metanona.
[00456] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de 1-(4-Trifluorometóxi-fenil)piperazina e cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila (74%, sólido amarelo, MS (m/e): 481,2 (M+H, 100%)
Exemplo 186
2-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometilbenzonitrilo.
[00457] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de 2-Piperazin-1-il-5trifluorometil-benzonitrilo e cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila (69%, sólido amarelo, MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%).
Exemplo AZ
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-Metanossulfonil-fenil)-piperazina1-carboxílico.
o [00458]
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo AX de sulfona de metila de 4bromofenila e N-Boc-piperazina (31%, sólido branco, MS (m/e): 241,2 (M-Boc, 100%)
Exemplo BA
1-(4-Metanossulfonil-fenil)-piperazina.
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Figure BRPI0414209B1_D0119
[00459] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo D etapa 2 de éster de terc-butila de ácido 4-(4-Metanossulfonil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (99%, sólido marrom, MS (m/e): 241,2 (M+H, 100%).
Exemplo 187 [4-(4-Metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona.
[00460] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de 1-(4-Metanossulfonil-fenil)piperazina e cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila (76%, sólido amarelo, MS (m/e): 475,1 (M+H, 100%).
Exemplo BB
Éster de terc-butila de ácido 4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)piperazina-1 -carboxílico.
[00461] A uma mistura de terc-butóxido de sódio (0,68 g, 6,9 mmol), paládio(ll)acetato (11 mg, 0,05 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (149 mg, 0,49 mmol), carboxilato de terc-Buti 1-1-piperazina (1,1 g, 5,9 mmol) e 4-cloro-2-fluorobenzotrifluoreto (1 g, 4,94 mmol) foi adicionado tolueno desgaseificado (10 ml). A mistura foi aquecida a 80 Ό durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre silica gel: eluente: Heptano/acetato de etila 0 - 10% durante 15
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79/173 minutos para fornecer o composto título (1,05 g, 61%) como um sólido branco, MS (m/e): 349,2 (M+H, 100%).
Exemplo BC
1-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina.
[00462] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo D etapa 2 de éster de terc-butila de ácido 4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (98%, sólido marrom, MS (m/e): 249,2 (M+H, 100%).
Exemplo 188 [4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)-metanona.
[00463] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de 1-(3-flúor-4-trifluorometilfenil)-piperazina e cloreto de 2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoila (62%, sólido amarelo, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%).
Exemplo BD 1-{4-[4-(2-flúor-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona.
[00464] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K etapa 2 de 4’-piperazinoacetofenona e ácido 2-flúor-5-nitrobenzóico (16%, sólido amarelo, MS (m/e): 372,1 (M+H, 100%).
Exemplo 189
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80/173
-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1 -il]-fenil}etanona.
[00465] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de 1-{4-[4-(2-flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona e morfolina (85%, sólido amarelo, MS (m/e): 439,3 (M+H, 100%).
Exemplo BE (2-flúor-5-nitro-fenil)-[4-(2-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
Figure BRPI0414209B1_D0120
[00466] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 2-flúor-5-nitrobenzoila e 1-(2-fluorofenil)-piperazina (52%, sólido alaranjado, MS (m/e): 348,1 (M+H, 100%)
Exemplo 190 [4-(2-flúor-fenil)-piperazin-1 -il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)metanona.
[00467] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de (2-flúor-5-nitro-fenil)-[4-(2flúor-fenil)-piperazin-1-il]-metanona e morfolina (87%, sólido amarelo, MS (m/e): 415,2 (M+H, 100%).
Exemplo BF (2-flúor-5-nitro-fenil)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona.
Figure BRPI0414209B1_D0121
[00468] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 2-flúor-5-nitro
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81/173 benzoila e 1-fenil-piperazina (70%, sólido alaranjado, MS (m/e): 330,1 (M+H, 100%).
Exemplo 191 (2-Morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona.
[00469] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de (2-flúor-5-nitro-fenil)-(4fenil-piperazin-1-il)-metanona e morfolina (87%, sólido amarelo, MS (m/e): 397,3 (M+H, 100%).
Exemplo 192 [4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)metanona.
[00470] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 2-morfolin-4-il-
5-nitro-benzoila e 4-cloro-fenil-piperazina (sólido alaranjado), MS (m/e):
449,2 (M+H, 100%).
Exemplo BG 1-{4-[4-(5-Amino-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-flúorfenil}-etanona.
Figure BRPI0414209B1_D0122
[00471] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo AT de 1-{4-[4-(2-Morfolin-4-il-5nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona (72%, sólido amarelo, MS (m/e): 427,2 (M+H, 100%).
Exemplo 193 N-{3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4il-fenil}-metanossulfonamida.
[00472] A uma solução de 1-{4-[4-(5-Amino-2-morfolin-4-il-benzoil)
Petíção 870180065571, de 30/07/2018, pág. 84/206
82/173 piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona (50 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (33 ul, 0,234 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi adicionado uma solução de cloreto de metanossulfonila (15 mg, 0,13 mmol) em dioxano (0,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi agitada em água. O sólido amarelo foi filtrado, lavado com água e dissolvido em CH2CI2. A solução foi secada sobre Na2SO4, filtrada e 0 solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluente: Heptano/acetato de etila 0% 100% (5 minutos) para fornecer o composto título (35 mg, 59%) como um sólido amarelo MS (m/e): 505,3 (M+H, 100%).
Exemplo BH
Ácido 5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzóico.
Br [00473] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo B etapa 1 de ácido 5-Bromo-2fluorobenzóico e morfolina exceto que a mistura foi aquecida a 130 °C durante 48 horas (77%, sólido branco), 1-H-RMN (300 MHz, CDCI3) = 8,45 (d), 7,74 (dxd, 7,33 (d)
Exemplo BI
Cloreto de 5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoíla.
Br [00474] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo B etapa 2 de ácido 5-Bromo-2
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83/173 morfolin-4-il-benzóico (100%, óleo amarelo, MS (m/e): 305,0 (M+H, 100%).
Exemplo BJ
1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-flúorfenilj-etanona.
Figure BRPI0414209B1_D0123
[00475] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 5-Bromo-2morfolin-4-il-benzoila e 1-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona (94%, espuma amarela, MS (m/e): 490,3 (M+, 100%).
Exemplo 194 1-{4-[4-(5-Acetil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1 -il]-3-flúorfenilj-etanona.
[00476] A uma suspensão de 1-{4-[4-(5-Bromo-2-morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona (160 mg, 0,33 mmol) em tolueno (2 ml) foram adicionados PdCl2(PPh3)2 (5 mg, 0,0065 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (125 ul, 0,36 mmol). A mistura foi aquecida a 100 Ό durante 6 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e 2N de HCI (0,55 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada. A camada orgânica foi separada e 10% de solução de KF aquosa foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e filtrada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido em vácuo. A goma crua foi cromatografada sobre sílica gel, eluente: heptano/acetato de etila 0% - 50% (10 minutos) para fornecer o composto título (15 mg, 10%) como um sólido branco MS (m/e): 454,2 (M+H, 100%).
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84/173
Exemplo BK
Ácido 5-Metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0124
Figure BRPI0414209B1_D0125
/S [00477] Uma mistura de ácido 2-Cloro-5-(metiltio)-benzóico (1 g, 4,7 mmol), morfolina (620 ul, 7,1 mmol), carbonato de potássio (1,05 g, 7,6 mmol) e Cobre (24 mg, 0,38 mmol) em pentanol (6 ml) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 Ό e agitada durante 40 minutos. O solvente foi eva porado. O resíduo foi absorvido em água e acidificado para pH 2. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi cromatografado sobre sílica gel: eluente: heptano/acetato de etila 0 - 20% durante 15 minutos para fornecer o composto título como um sólido marrom (120 mg, 10%), MS (m/e): 252,1 (M-H, 100%).
Exemplo 195 1-{3-flúor-4-[4-(5-metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona.
[00478] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K etapa 2 de ácido 5Metilsulfanil-2-morfolin-4-il-benzóico e 1-(3-flúor-4-pi perazi η-1-i l-fenil)etanona (8%, sólido branco), MS (m/e): 458,2 (M+, 100%).
Exemplo 196
3-[4_(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-ilbenzonitrilo.
[00479] O composto título foi preparado de acordo com o
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 87/206
85/173 procedimento descrito para o Exemplo 1 de 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)piperazina-1-carbonil]-4-bromo-benzonitrilo (Exemplo L) e morfolina (71%, sólido branco), MS (m/e): 437,2 (M+H, 100%).
Exemplo 197 1-{3-flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzoil)piperazin-1 -il]-fenil}-etanona.
[00480] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona (Exemplo K) e morfolina (57%, sólido branco), MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%).
Exemplo BL
3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-clorobenzenossulfonamida.
NH.
[00481] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo K/ etapa 2 de 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)-etanona e ácido 2-Cloro-5-sulfamoil-benzóico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J.lndian Chem.Soc.; 16; 1939; 100, 106) (42%, sólido branco), MS (m/e): 438,1 (M-H, 100%).
Exemplo 198 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-morfolin-4-ilbenzenossulfonamida.
[00482] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 de 3-[4-(4-Acetil-2-flúor-fenil)piperazina-1-carbonil]-4-cloro-benzenossulfonamida e morfolina (39%, sólido amarelo), MS (m/e): 489,4 (M-H, 100%).
Exemplo 199
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86/173
1-{3-flúor-4-[4-(5-imidazol-1 -il-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona.
[00483] Em um tubo foram adicionados sucessivamente 1-{4-[4-(5Bromo-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúor-fenil}-etanona (Exemplo BJ, 0,05 g, 0,1 mmol), imidazol (8,4 mg, 0,12 mmol), carbonato de césio (70 mg, 0,21 mmol), Cul ( 4 mg, 0,02 mmol), 1,10fenantrolina (7,3 mg, 0,04 mmol) e dioxano (0,2 ml). A mistura foi aquecida sob argônio a 120 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extingüida com água / acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi cromatografado sobre sílica gel: eluente: CH2CI2/ metanol: 0 - 5% para fornecer o composto título como um sólido marrom (20 mg, 40%), MS (m/e): 478,4 (M+H, 100%).
Exemplo 200 [4-(2,4-Difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)metanona.
[00484] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 2-Morfolin-4-il-
5-nitro-benzoila e 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina (87%, sólido amarelo, MS (m/e): 433,4 (M+H, 100%).
Exemplo BM
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperazina-1carboxílico.
[00485] O composto título foi preparado de acordo com o
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87/173 procedimento descrito para o Exemplo AX de 1-bromo-2-cloro-4fluorobenzeno e N-Boc-piperazina (10%, sólido não totalmente branco, MS (m/e): 315,1 (M+H, 100%).
Exemplo BN
1-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperazina.
[00486] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo D etapa 2 de éster de terc-butila de ácido 4-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperazina-1-carboxílico (91%, óleo amarelo claro, MS (m/e): 215,2 (M+H, 100%).
Exemplo 201 [4-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona.
[00487] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 46 de cloreto de 2-Morfolin-4-il5-nitro-benzoila e 1-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-piperazina (70%, sólido amarelo, MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%).
Exemplo BO (2-Cloro-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
[00488] A uma solução de ácido 2-Cloro-5-metanossulfonil-benzóico (102 mg, 0,43 mmol) em dimetilformamida (20 ml) foram sucessivamente adicionados TBTU (153 mg, 0,48 mmol), Netildiisopropilamina (0,28 ml, 2,17 mmol) e 1-(4triflurometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7], 100 mg, 0,43 mmol). A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente
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88/173 durante duas horas, em seguida concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna (S1O2, 50g, heptano/acetato de etila = 0 a 100%), para fornecer 0 composto título como uma goma incolor (170 mg, 0,38 mmol). MS (m/e): 464,3 (M+NH4 +, 100%)
Exemplo 202 5-Metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
[00489] A uma solução de (2-Cloro-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (0,28 mmol, 130 mg) foi adicionado morfolina (0,5 ml). A mistura de reação foi em seguida agitada a 100 “C durante 48 horas antes de ser conc entrada em vácuo. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (S1O2, 20 g, Heptano/EtOAc 0 - 100%) para fornecer o composto título como um sólido branco (118 mg, 85 %). MS (m/e): 497,5 (M+H+, 100%).
Exemplo BP
Éster de terc-butila de ácido rac-3-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)piperazina-1 -carboxílico.
[00490] A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-Metilpiperazina-1-carboxílico (1,0 g, 5,3 mmol) e de 1-Bromo-4-trifluorometilbenzeno (1,0 g, 4,4 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados sódioterc-butilato (0,6 g, 6,2 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenila (31 mg, 89 mmol), e complexo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-clorofórmio (23 mg, 22 mmol). A mistura de reação foi em seguida agitada durante 16 horas a 80 *O. Após deixar resfriar à temperatur a ambiente a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna (S1O2, 70 g, heptano/acetato de etila 0 - 30%) para fornecer o
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89/173 composto título como um sólido marrom claro (0,47 g, 31%). MS (m/e):
345,2 (M+H+, 100%).
Exemplo BQ
Ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico.
o=s=o (a) ácido 2-Amino-5-metanossulfonil-benzóico.
o=s=o [00491] Uma mistura de 4,26 mmol de ácido 2-cloro-5metanossulfonil-benzóico (ver Exemplo K, etapa 1), 0,39 mmol de pó de cobre e 10 ml de hidróxido de amônio a 25% foi aquecida a 125 - 130 *C com agitação durante 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi acidificado com HCI a 1N para pH = 2. O sólido obtido foi lavado com água e secado (HV, 50 *C, 1 hora) para produzir o composto título. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%) (b) ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico.
[00492] A uma suspensão de 3,0 mmol de ácido 2-amino-5metanossulfonil-benzóico em uma mistura de 1,7 ml de ácido sulfúrico e 1,7 ml de água foi adicionado em gotas uma solução de 3,92 mmol de nitrito de sódio em 1,7 ml de água a uma razão tal que a temperatura
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90/173 não exceda a 3 V A mistura foi agitada a 0 Ό dur ante 1 hora. Uma solução de 3,0 mmol de Kl em 1,7 ml de água foi adicionada em gotas a 0 Ό. A suspensão marrom foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O excesso de iodo foi destruído pela adição de algumas gotas de uma solução de hidrogenossulfito de sódio. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado (HV, 50 *C, 1 hora) para produzir o composto título. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%).
Exemplo BR rac-(2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona.
[00493] A uma solução de éster de terc-butila de ácido rac-3-Metil-4(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (95 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após tal tempo a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml). À solução foram adicionados ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (81 mg, 0,25 mmol), /V-etildiisopropilamina (0,29 ml, 1,7 mmol), e TBTU (99 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, 20 g, Heptano/EtOAc 0 a 100%) para fornecer o composto título como um sólido marrom claro (135 mg, 90%). MS (m/e): 553,1 (M+H+).
Exemplo 203 rac-(5-Metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[3-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
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91/173 [00494] (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[3-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona (50 mg, 0,09 mmol) foi derramado em morfolina (2,0 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas a 100 Ό antes de ser concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (S1O2, 20 g, Heptano/EtOAc 0 a 100%) para fornecer 0 composto título como um sólido marrom claro (43,5 mg, 94%). MS (m/e): 512,3 (M+H+).
Exemplo BS
Éster de terc-butila de ácido rac-4-(2-lodo-5-metanossulfonilbenzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico.
[00495] A uma solução de éster de terc-butila de ácido rac-3-Metilpiperazina-1-carboxílico (350 mg, 1,75 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foram adicionados ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (540 mg, 1,67 mmol),/V-etildiisopropilamina (1,8 ml, 10,5 mmol), e TBTU (630 mg, 1,92 mmol). A mistura de reação foi em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, 20 g, Heptano/EtOAc 0 - 100%) para fornecer o composto título (400 mg, 45 %). MS (m/e): 526,2 (M+NH44·).
Exemplo BT éster de terc-butila de ácido rac-4-(5-Metanossulfonil-2-morfolin-4il-benzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico.
.0.
[00496] Éster de terc-butila de ácido rac-4-(2-lodo-5-metanossulfonil
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92/173 benzoil)-3-metil-piperazina-1 -carboxílico (400 mg, 0,78 mmol) foi derramada em morfolina (5,0 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 15 horas a 100 Ό antes de ser concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (S1O2, 20 g, diclorometano/metanol = 0 a 5%) para fornecer 0 composto título como uma espuma incolor (322 mg, 88 %). MS (m/e): 468,3 (M+H+).
Exemplo 204 rac-(5-Metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[2-metil-4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
[00497] A uma solução de éster de terc-butila de ácido rac-4-(5Metanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzoil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (250 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após tal tempo a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (5 ml). À solução foram adicionados 1-Bromo-4-trifluorometil-benzeno (0,15 ml,
1,1 mmol), sódio-terc-butilato (128 mg, 1,4 mmol), 2(diciclohexilfosfino)bifenila (3,8 mg, 0,011 mmol), e complexo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-clorofórmio (5,5 mg, 0,005 mmol). A mistura de reação foi em seguida agitada durante 16 horas a 80 “C. Após deixar resfriar à temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna (S1O2, 70 g, diclorometano/metanol 0 a 5%) para fornecer o composto título (83 mg, 30%). MS (m/e): 512,3 (M+H+).
TABELA 1
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93/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
1 w-Y O-N* 0 456,5 1-{4-[4-(2-Morfolin4-il-5-n itro-benzoil )piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e morfolina 457,3
2 0 N O-^ Ϊ Ο Π H,C. JL J _NÓ [k 0 0 0 414,4 1 -{4-[4-(2-Etilamino- 5-n itro-benzoil )piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e etilamina (comercialmente disponível). 415,2
3 Y 0 N i oVí h,c. /X <k -NÍ 0 vo 0 428,5 1-{3-flúor-4-[4-(5nitro-2-propilaminobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e propilamina (comercialmente disponível). 429,2
4 T 0 N í οΛΛ JI J _NÍ * Y 0 vo 0 440,5 1-(4-[4-[2(Ciclopropilmetilamino)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1 ilJ-3-flúor-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil]-etanona e cidopropilmetilamin a (comercialmente disponível). 441,2
5 Zk 0 N i oVí HLC JL,<k - N* * γ 0 VO 0 426,5 1-(4-(4-(2Ciclopropilamino-5n itro-benzoil )piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e cidopropilamina (comercialmente disponível). 427,2
6 . k ϊ οΎί γν ΑΧ KC. /J\<k -NÓ * γ^/ o o 0 468,5 1-(4-(4-(2Ciclohexilamino-5n itro-benzoil )piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e cidohexilamina (comercialmente 469,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
disponível).
7 o Y I AjlfS A/U GG hjC. JL J 0 0 0 470,5 1-(3-flúor-4-{4-[5nitro-2-(tetrahidnopiran-4-ilamino)benzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e tetrahidro-piran-4ilamina (comercialmente disponível) 471,2
8 Ύ 0 N I oVi ΛαΜ GG HaC. JL J A 0 0 0 444,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2Metóxi-etilamino)-5nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin- 1- il]-fenil}-etanona e 2- Metóxi-etilamina (comercialmente disponível) 445,2
9 0 N i gM AaJ MG HA. J\Y -< >G 0 vo 0 426.5 1 -{4-[4-(2-Alilamino- 5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-3flúor-fenil]-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e alilamina (comercialmente disponível) 427.1
10 0 Y I gnAíS AgJ U ha J\ J -Nt * V v 0 0 0 428.5 1-(4-{4-[2-(Etil-metilamino)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1 ilJ-3-flúor-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e metil etilamina (comercialmente disponível) 429,2
11 ÇH» ÇH» 0 N i οΛΛ A/nJ mg h,c. JI J tf 0 VO 0 442,5 1-{4-[4-(2Dietilamino-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e dietilamina (comercialmente disponível) 443,2
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95/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
12 ru:áj H3C JL G _ Nt Y 0 0 0 442,5 1-(3-flúor-4-{4-[2(metil-propil-amino)5-nitro-benzoil]piperazin-1 -il)-fen il )etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e metilpropilamina (comercialmente disponível) 443,2
13 ch3 HSC. G-, 0® N CHS ã,O Ψ KC, - N*, 3 Y o o 0 442,5 1-(3-flúor-4-{4-[2(isopropil-metilamino)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e isopropilmetilamina (comercialmente disponível) 443,2
14 oH^NG I oAi Λ/Μ M HjC. ^GJ * Y 0 0 0 482.6 1-(4-{4-[2(Ciclohexil-metilamino)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1 il}-3-flúor-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e cidohexilmetilamin a (comercialmente disponível) 483.3
15 o<> I gAtS -Nk 0 vo 0 426.5 1-{4-[4-(2-Azetidin1-il-5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e azetidine (comercialmente disponível) 427.1
16 rG VyM 0-% 0 440.5 1-[3-flúor-4-[4-(5nitro-2-pirrolidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e pirrolidina (comercialmente disponível). 441.2
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96/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
17 H.C Ο3 N F pVl JL - K 0 vo 0 400,4 1-{3-flúor-4-[4-(2metilamino-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e metilamina (comercialmente disponível). 401.2
18 CH, Γ 0 N CH, I oAS Η,°γΜ Λο 0 428.5 1-{3-flúor-4-[4-(2isopropilamino-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e isopropilamina (comercialmente disponível). 429,2
19 0 N i oVi ΛζΜ w η,ο. - nL 0 νο 0 442,5 1 -{3-flúor-4-[4-(2isobutilamino-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e isobutilamina (comercialmente disponível). 443,2
20 Α. F KC, JL _ NÍ 0 0 0 440.5 1-(4-(4-(2Ciclobutilamino-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e cidobutilamina (comercialmente disponível). 441.2
21 . ...o t 1.......Δί'1··| HXv JL<J -Nt 0 0 0 454,5 1-{4-[4-(2Ciclopentilamino-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-3flúor-fenil}-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e cidopentilamina (comercialmente disponível). 455.2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
22 0 N í oYS χυ 0-% 0 430,4 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2h id róxi-etilamino)-5nitro-benzoil]piperazin-1 -il}-fen il )etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e hidroxietilamina (comercialmente disponível). 431.2
23 HLC, xChL 03 Ν 3 ι gnAíS Jí J -Υ * γ ο νο 0 414.4 1-{4-[4-(2Dimetilamino-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e dimetilamina (comercialmente disponível). 415.2
24 X 0 Ν 3 ι oYS ΥγΝΧ ΥΥ HaC. JIJ -Υ ο ο 0 458.5 1-[3-flúor-4-(4-{2[(2-Metóxi-etil)metil-amino]-5-nitrobenzoilj-piperazin1-il)-fenil]-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e (2-Metóxi-etil)-metilamina (comercialmente disponível). 459,2
25 Αχ........ Η/λ. JYJ I] 0 0 0 472,5 1 -[4-(4-{2-[Etil-(2Metóxi-etil)-amino]5-nitro-benzoil}piperazin-1-il)-3flúor-fenil]-etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e (2-Metóxi-etil)-etilamina (comercialmente disponível). 473,2
26 KCX /'-,./ΟΗ 0’ Ν ϊ ο YS ΑγΎ y1 ^yU 0Λ0 0 444,5 1-[3-flúor-4-(4-{2[(2-hidróxi-etil)metil-amino]-5-nitrobenzoilj-piperazin1-il)-fenil]-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e (2-h id róxi-etil )-metilamina (comercialmente disponível). 445,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 100/206
98/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
27 ,θ I GnA H,C, AA -G 3 >G 0 vo 0 454,5 1-{3-flúor-4-[4-(5nitro-2-piperidin-1-ilbenzoil)-piperazin1 -il]-fenil}-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e piperidina (comercialmente disponível). 455,2
28 ,0 í oAS Αγ'Α GG haAJ -G *Gi 0 0 0 468,5 1-{4-[4-(2-Azepan1-il-5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e azepan (comercialmente disponível). 469,2
29 9 < CH, 0 N 9 I gA A/N^g M H3C\ÂJ -G >9 0 0 0 490,5 1-(4-{4-[2-(Benzilmetil-amino)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1 il}-3-flúor-fenil)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e benzilmetilamina (comercialmente disponível). 491,3
30 .0 I o A ΛΑ GG HjC. AA -NÃ 3 Y[ o o 0 456,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3hidróxi-pirrolidin-1il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il)-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 3-hidroxipirrolidina (comercialmente disponível). 457,2
31 OH .0 ,gG HA. A J -n! *G o o 0 470,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(4hidróxi-piperidin-1il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il)-fenil)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 4-hidnóxi-piperidina (comercialmente disponível). 471,2
32 _ I—\ Chiral ,F pGG Λ?μ Y H.°YJ 0-k0 0 484,5 1-(3-flúor-4-{4-[2((S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)-5nitro-benzoil]- 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e 485,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 101/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
piperazin-1 -il}-fen il )etanona 2-((S>2metoximetilpirrolidina (comercialmente disponível).
33 I Ο ΓΊ 0~*0 0 470,5 1-(3-flúor-4-{4-[2((R)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-5nitro-benzoil]piperazin-1-il)-fenil)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e 2-((R)-2metoximetilpirrolidina (comercialmente disponível). 471,2
34 0 N ι οΎι Λ/ν W H,C JLJ -NÍ. ’ YY o o 0 484,5 1-(4-{4-[2-(2,6Dimetil-morfolin-4il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-3flúor-fen il )-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e 2,6Dimetilmorfolina (comercialmente disponível). 485,3
35 □ O^CH, γ GnAtS rYr-N-^J w H,C. JL·^ -Ni YY o o 0 468,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2metil-piperidin-1-il)5-nitro-benzoil]- piperazin-1-il]-fenil)etanona. 1- {3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitro- benzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 2- metil-piperidina (comercialmente disponível). 469,2
36 Γ .0 γΟφ hx. J\<Y _Nl GG 0 vo 0 468,5 1 -(3-flúor-4-{4-[2-(4metil-piperidin-1-il)5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 4-metil-piperidina (comercialmente disponível). 469,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 102/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
37 cr 0 N ϊ οΛό GG h,c J-L J -NÍ. 0 468,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3metil-piperidin-1-il)5-nitro-benzoil]piperazin-1 -il)-fen il )etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e 3-metil-piperidina (comercialmente disponível). 469,2
38 í οΛΛ ΛΑ rr HA. -Nt GG 0 0 0 454,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(2metil-pirrolidin-1-il)5-nitro-benzoil]- piperazin-1-il)-fenil)etanona. 1- {3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitro- benzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 2- metil-pirrolidina (comercialmente disponível). 455,2
39 N—Λ O 0 N i gM HA J\A -X GG ° ° 0 437,4 1-{3-flúor-4-[4-(2imidazol-1-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e imidazol (comercialmente disponível). 438,1
40 N--Λ ({ 'N 0 N ϊ o gS aa a HA JL A -Nt, 3 jj 0 0 0 438,4 1-{3-flúor-4-[4-(5nitro-2-[1,2,4]triazol1-il-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e triazole (comercialmente disponível). 439,2
41 CzGl·/ o=^\ u ^Gr, \=o í1 438,5 1 -(444-(2-(2,5diidro-pirrol-1-il)-5nitro-benzoil]piperazin-1-il}-3flúor-fen il )-etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 2,5-diidro-pirrol (comercialmente disponível). 439,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
42 . 0 ΑίΥψ h,c. ’ AY yy o o 0 472,5 1-{3-flúor-4-[4-(5n itro-2-th iomorfol in4-il-benzoil)piperazin-1 -il]-fen il)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e thiomorfolina. 473,1
43 ϊ On AY Y H.C-. J-L J _ N* Y v o o 0 440,5 1 -(4-{4-[2-(AI il-metilamino)-5-nitrobenzoil]-piperazin-1il}-3-flúor-fenil)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e alilmetilamina (comercialmente disponível). 441,2
44 Ho CNrà yV I y/yS AY Y h,c. aJ -ni 0 0 0 470,5 1-(3-flúor-4-{4-[2(S)(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-5nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e 2(S)-(2-hidroximetilpirrolidina (comercialmente disponível). 471,2
45 «A i Υ?Ύί ay J -A y^ o vo 0 470,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5-nitro-benzoil]- piperazin-1-il)-fenil)etanona 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona e 3-hidróxi-piperidina (comercialmente disponível). 471,2
46 A? y^ 0 0 430,9 [4-(2-Cloro-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(2-Cloro-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2Morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 431,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
47 . c Α’~φ La o-% 421,5 2-[4-(2-Morfolin-4-il5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]benzonitrilo. 1-(2-Ciano-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 422,2
48 o vo 430,9 [4-(3-Cloro-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenilfmetanona. 1-(3-Cloro-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 431,2
49 . 0 M o-% 426,5 [4-(3-Metóxi-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(3-Metóxi-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 427,2
50 o0 χυ J -K 0 XO 410,5 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-(4-mtolyl-piperazin-1-il)metanona. 1-(3-Metil-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 411,2
51 A? Ά X 414.4 [4-(3-flúor-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(3-flúor-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 415.2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 105/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
52 .0 464.4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-[4-(3trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1-(3-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 465.2
53 o 0 cM o_n^o H3C' 426,5 [4-(4-Metóxi-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. O composto conhecido, RN 433242-97-8 1-(4-Metóxi-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 427,2
54 ncY HgC 0 XO 410,5 (2-Morfolin-4-il-5n itro-fen il )-(4-p-tolylpiperazin-1-il)metanona. 1-(4-Metil-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 411,2
55 .0 ,c/Jv bA> 0% 475,3 [4-(4-Bromo-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(4-Bromo-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 477,0
56 . 0 0% 414,4 [4-(4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(4-flúor-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 415,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 106/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
57 „0 464,4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 465,2
58 η'θγ 0% 421,5 4-[4-(2-Morfolin-4-il5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]benzonitrilo 1-(4-Ciano-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 422,2
59 .0 °γΜ o-% 0 468,5 éster de etila de ácido 4-[4-(2Morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzóico. éster de etila de ácido 4-Piperazin1-il-benzóico (WO 9938849) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 469,2
60 οθ wCYô C|A^ <A 465,3 [4-(3,4-Didorofenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(3,4-Dicloro-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 466,2
61 0 h3c 0 vo 424,5 [4-(3,4-Dimetil-fen il )piperazin-1 -il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(3,4-Dimetil-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 425,2
62 o 0 Υ'-ν-'Υ/Υ H.3C I 0-% HaC 456,5 [4-(3,4-Dimetóxifenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(3,4-Dimetóxifenil)-piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2- 457,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 107/206
105/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla.
63 o0 crAA 0-% 498,9 [4-(4-Cloro-3trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(4-Cloro-3trifluorometil-fenil)piperazina (comerdalmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 499,3
64 o cp2 o 465,3 [4-(2,3-Didorofenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(2,3-Dicloro-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 465,1
65 .0 ψ o-% Cl 465,3 [4-(3,5-Didorofenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(3,5-Dicloro-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 464,9
66 oO (XA o % 422,4 2-[4-(2-Morfolin-4-il5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]nicotinonitrilo 2-Piperazin-1-ilnicotinonitrilo e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 423,2
67 F F 465,4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-[4-(5trifluorometil-piridin2-il)-piperazin-1-il]metanona. 1-(5-Trifluonometilpiridin-2-il)piperazina e doreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 466,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 108/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
68 «0 0-% 499,9 [4-(3-Cloro-5trifluorometil-piridin2-il)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(3-Cloro-5trifluorometil-piridin2-il)-piperazina e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 500,1
69 o0 ίΎθΎ 0-% 422,4 6-[4-(2-Morfolin-4-il5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]nicotinonitrilo. 6-Piperazin-1 -ilnicotinonitrilo e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 423,2
70 .0 p/yS o-% A 499,9 [4-(6-Cloro-5trifluorometil-piridin2-il)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(6-Cloro-5trifluorometil-piridin2-il)-piperazina e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 500,1
71 o0 qO φ o-% 431,9 [4-(3-Cloro-piridin-2il)-piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(3-Cloro-piridin-2il)-piperazina e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 432,2
72 o0 £ λ F 465,4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-[4-(4trifluorometil-piridin2-il)-piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilpiridin-2-il)piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 466,2
73 .0 y-X -Hx 0 xo 465,4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-[4-(6trifluorometil-piridin2-il)-piperazin-1-il]metanona. 1-(6-Trifluorometilpiridin-2-il)piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 466,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 109/206
107/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
74 „0 A 477,3 [4-(5-Bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 5-Bromo-2piperazin-1 -ilpirimidina e doreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 477,0
75 ««Λ/ i οΛΛ ArJ I h3c^,¥^a o=s=o ¥ CH. 0 9 487,6 1-(3-flúor-4-{4-[5metanossulfonil-2(2-metil-pimolidin-1il)-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossutfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 2-metilpirrolidin (comercialmente disponível). 488,2
76 .0 ϊ oAfS ΑγΝΑ M o=s=o II CH, 0 3 501,6 1-{4-[4-(2-Azepan1-ΪΙ-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e azepano (comercialmente disponível). 502,2
77 ¥ ϊ οΛό 0=^=0 11 CH. 0 ’ 501,6 1-(3-flúor-4-{4-[5metanossulfonil-2(4-metil-piperidin-1il)-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossutfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 4metilpiperidina (comercialmente disponível). 502,2
78 cr 0 N i OiíS AzJ W HaC^X^A o=s=o ¥ CH. 0 ’ 501,6 1-(3-flúor-4-{4-[5metanossulfonil-2(3-metil-piperidin-1il)-benzoil]piperazin-1-il)-fenil)etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 3metilpiperidina (comercialmente disponível). 502,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 110/206
108/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
79 o=s=o ¥ CH, 0 * 525,6 1-(4-{4-[2-(Benzilhidróxi-amino)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il)-3-flúor-fenil)etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossutfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e benzilhidroxilamina (comercialmente disponível). 527,1
80 cr 0 N i οΛό H,C O=S=O Ϊ 503,6 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 3hidroxipiperidina (comercialmente disponível). 504,2
81 HO .....θ ChM Η^^,ΐ.0· O=S=O ¥ ch3 0 8 503,6 1-(3-flúor-4-{4-[2(S)(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 2(S)-(2hidroximetilpirrolidina (comercialmente disponível). 504,2
82 .0 ϊ o A ΑγΝ^Υ YY o=s=o I 487,6 1-{3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e piperidina (comercialmente disponível). 488,2
83 .Ç í oYY A/NA a o=s=o ¥ CH. O ’ 473,6 1-{3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e pirrolidina 474,1
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 111/206
109/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
(comercialmente disponível).
84 HsQ Chirai Λα'ν o=s=o I 517.6 1-(4-{4-[2-(R)-(3Etóxi-pirrolidin-1-il)5-metanossulfon ilbenzoil]-piperazin-1il}-3-flúor-fenil)etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 2-(R)-3Etóxi-pirrolidina (comercialmente disponível). 518,2
85 J 0 N I O n A/n4 ÍA H3C\ JL, <a o=s=o ri i II CH, 0 3 473,6 1-(4-{4-[2(Ciclopropilmetilamino)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il}-3-flúor-fenil)etanona 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e cidopropilmetilamin a (comercialmente disponível). 474,2
86 HP CH, 0 N Ϊ O ló Á/NJ M 0=^=0 ¥ CH, 475,6 1-(3-flúor-4-[4-(2isobutilamino-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e isobutilamina (comercialmente disponível). 476,3
87 □ n'^¥Yh, ΛΑ'Υ 0=^=0 Π CH, 0 ’ 489,6 1-(3-flúor-4-{4-[5metanossulfonil-2(3-metil-butilamino)benzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}~ etanona e 3metilbutilamina (comercialmente disponível). 490,4
88 o Ü ΐ οΛό A^aaJ m H.C. JI, J O=S=O Ίί i II CH, 0 * 505,6 1-{3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2thiomorfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e 506,3
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
tiomorfolina (comercialmente disponível).
89 9 H.C > θ’ N i oAS Ajm γ O=S=O lí OL 0 9 523,6 1-(4-{4-[2-(Benzilmetil-amino)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1il)-3-flúor-fenil)etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e benzilmetilamina (comercialmente disponível). 524,2
90 .0 ι gAS ^GG ii íí N 0 448,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-azepan1-il-benzonitrilo 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e azepano (comercialmente disponível). 449,2
91 CH. JÓ ϊ oAS τ ^GG d Π N 0 448,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e 4metil-piperidina (comercialmente disponível). 449,2
92 o GG ι gAS ii íí N 0 448,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e 3metil-piperidina (comercialmente disponível). 449,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
93 . 0 i íVtS ΑΧ || Ϊ1 N 0 452,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4thiomorfolin-4-ilbenzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-bromobenzonitrilo e tiomorfolina (comercialmente disponível). 453,1
94 A 0 n oh3 ϊ ο ιΛ ΛΑ AX || Π N 0 424,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(2hidróxi-1-metiletilamino)benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e 2hidróxi-1-metiletilamina (comercialmente disponível). 425,1
95 xx ΛλΧ αχ hAJ II Ϊ1 Ν 0 450,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonilJX-bromobenzonitrilo e 3hidróxi-piperidina (comercialmente disponível). 451,2
96 Η ^Chiral Η ’ί ι Αϊΐ Λγ-^Χ ΑΧ ΗγΧίΧ || Π Ν 0 450,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(2-(S)hidroximetilpirrolidin-1-il)benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e 2-(S)hidroximetilpirrolidina (comercialmente disponível). 451,2
97 . 0 xGÒ Y^LJ II Γ Ν 0 434,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4piperidin-1-il- 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e 435,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
benzonitrilo. piperidina (comercialmente disponível).
98 o 99 F YN líS γ9 í 0 420,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-pi rrol id in1-il-benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e pirrolidina (comercialmente disponível). 421,1
99 9 HjC > O9 N I y/tS || II N 0 470,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(benzilmetil-amino)benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e benzilmetilamina (comercialmente disponível). 471,2
100 ^CY<Ay || 9 N 0 434,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-(2-metilpirrolidin-1-il)benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e 2metilpirrolidina(com ercialmente disponível). 435,2
101 J 0 N ϊ οΛΛ ΑγΥ γ h3c^JLyJ II Π N 0 420,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4(ciclopropilmetilamino)-benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e cidopropilmetilamin a (comercialmente disponível). 421,2
102 0 N I yM AY Y ^CVYA || íl N 0 422,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4- 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromo- 423,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
isobutilaminobenzonitrilo. benzonitrilo e isobutilamina (comercialmente disponível).
103 , -Ό t ΓΤ l ‘1 ίϊ N 0 434,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4ciclopentilaminobenzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e cidopentilamina (comercialmente disponível). 435,2
104 0, τ G o % 455,9 3-Cloro-4-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin- 1-il]-benzonitrilo 3-Cloro-4piperazin-1-ilbenzonitrilo (WO9625414) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 456,2
105 Oo x °χχ 439,5 3-flúor-4-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (comercialmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 440,3
106 Al O % N^ 439,5 5-flúor-2-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 5-flúor-2-piperazin1-il-benzonitrilo (comercialmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 440,3
107 0 0 [GAn^o LA -A X JL o o N 439,5 2-flúor-4-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitro- 440,3
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
benzo íla.
108 C. Ύ» 0 G) 2 436,5 5-Amino-2-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 5-Amino-2piperazin-1 -ilbenzonitrilo (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 437,2
109 στγ 0 0 F 429,5 [4-(4-Amino-2-flúorfenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 3-flúor-4-piperazin1-il-fenilamina (DE190798440) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 430,3
110 G t/o -Xs JL Jx ΛΟ o vo cr n 0 475,9 [4-(2-Cloro-4-nitrofenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(2-Cloro-4-nitrofenil)-piperazina (comercialmente disponível) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 476,1
111 ¢. Y 0% αΑ>γ° CH, 472,9 1-{3-Cloro-4-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona. 1-(3-Cloro-4piperazin-1-il-fenil)etanona e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 473.1
112 0B T θιπ -N. 0 XO Cl 431,9 [4-(6-Cloro-piridin-3il)-piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(6-Cloro-piridin-3il)-piperazina (W00230405) e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 432,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 117/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
113 0 0 γ F+F F 543,3 [4-(2-Bromo-5trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(2-Bromo-5trifluorometil-fenil)piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 545,0
114 0 o ψχ. 0 ^0 F Cl 448,9 [4-(4-Cloro-2-fl úorfenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(4-Cloro-2-flúorfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 449,2
115 0« ÒYa -Ni JL Yx, o o cr α 465,3 [4-(2,4-Didorofenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1 -(2,4-Dicloro-fenil)piperazina (comercialmente disponível) e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 465,1
116 0. (VSy -Y JYX 0 0 F S. o CH> 492,5 [4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4metanossutfonilfenil)-piperazina e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 492,5
117 0. (Vo γ ^ΝγΥ -*4 V<J\/ Ο O F V 482,4 [4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 482,4
118 0 0 fV^o Μ νΝγγ O% O 486,5 Éster de etila de ácido 3-flúor-4-[4(2-morfolin-4-il-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]benzóico. Éster de etila de ácido 3-flúor-4piperazin-1 -ilbenzóico e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 487,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 118/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
119 0. Y 489,5 2-[4-(2-Morfolin-4-il5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-4trifluorometilbenzonitrilo. 2-Piperazin-1-il-4trifluorometilbenzonitrilo (WO 0259108) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 490,3
120 ü. ΛΑα -Z A.A z° 0 VO F ^Xs, ó' 493,5 3-flúor-4-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]benzenossulfonami da. 3-flúor-4-piperazin1-ilbenzenossulfonami da e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 494,4
121 0 Αχ N^ 455.9 5-Cloro-2-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 5-Cloro-2piperazin-1-ilbenzonitrilo (WO 9625414) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 455.8
122 0» rx 455,9 4-Cloro-2-[4-(2morfolin-4-il-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 4-Cloro-2piperazin-1-ilbenzonitrilo (WO 0105765) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 455,8
123 o Q αΛΛ ΧγΥ JLJ o=s=o Νγγ 456,5 2-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e ácido 5metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 457,2
124 o Q x/A tA JLxJ 0=S=0 í A. 484,6 2-flúor-4-{4-[5(propano-2-sulfon il )2-pirrolidin-1-ilbenzoil]-piperazin-1 il}-benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5-(propano2-sulfonil)-2pirrolidin-1-il- 485,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 119/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
benzóico.
125 □ Q J1 A o=s=o aG^g 1 N 1. /N 471,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-N-m etil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5metilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 472,2
126 o G g ΛΑ o=s=o G T 1 1 \ /N F 485,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-etil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5etilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 486,3
127 o Q .Yt χΑΑ °=£=° 481,5 (5-Metanossulfonil2-pirrolidin-1-il-fenil)[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-metanossulfonil2-pirrolidin-1-ilbenzóico. 482,2
128 ,G F HfT 495,6 (5-Etanossulfonil-2pirrolidin-1-il-fenil)[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-etanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 496,2
129 o Q ,voG GG o=s=o fA .n F H,C 496,6 N-Metil-4-pirrolidin1-il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-metilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 497,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 120/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
130 «0 AA F A 511,6 (5-Etanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-etanossulfonil-2morfolin-1-ilbenzóico. 512,3
131 o 0 ,Ύολψ o=s=o FV N F H,C 512,6 N-Metil-4-morfolin4-il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-metilsulfamoil-2morfolin-1-ilbenzóico. 513,3
132 . 0 cM aA A FGG o=s=o fA HsC N 526,6 N-Etil-4-morfolin-4il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-etilsulfamoil-2morfolin-1-ilbenzóico. 527,2
133 □ G n»GG °=f=° II ,N 0 H,(k 488,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1ca rbonil]-N-metil -4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-metilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 489,2
134 oQ i gM AA A H,tAlJ O=S=O II hjc. ,n o 502,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-etil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da, 1 -(3-flúorA piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-etilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 503,1
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 121/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
135 X' ϊ oYS Λ/Χ YY KC. Jí J o=s=o X G 503,6 1_{4-[4-(5_ Etanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácico 5-etanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico. 504,2
136 o G i gYYj % AJ o=s=o XS 1 H,CX o CH, 509,6 [4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il](5-metanossulfonil2-pirrolidin-1-il-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 510,2
137 o G f rYi a^x Y 5 A o=s=o H,CxS J a o H,C 523,7 (5-Etanossulfonil-2pirrolidin-1-il-fenil)[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il]metanona. 1 -(2-flúoMmetanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5etanossulfonil-2pirrolidin-1 -ilbenzóico. 524,3
138 □ G i oY A/m a °\ X p o=s=o Xn X 0 H,C CH, 537,7 [4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il][5-(propano-2sutfonil)-2-pirrolidin1-il-fenil]-metanona. 1 -(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5-(propano2-sulfonil)-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 538,3
139 0Q i gX AyNX A °\ AA o=s=o Ά H,c^ 524,6 3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da 1 -(2-flúoMmetanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5metilsulfamoil-2pirrolidin-1 -ilbenzóico. 525,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 122/206
120/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
140 0Q 1,0 φ °\ AL J o=s=o ,S, HSC 'o Hsc N 538,7 N-Etil-3-[4-(2-flúor4-metanossulfon ilfenil)-piperazina-1carbon il]-4-pi rrol id in1-ilbenzenossulfonami da 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5etilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 539,3
141 oQ i aOO AA %SJÍA o=s=o A H,C N CH> 552,7 3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbonil]-NisopropiM-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5isopropilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 553,3
142 , 0 AAA A1 °\ A J o=s=o ,S. 1 HSC \'o CH, 525,6 [4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il](5-metanossulfonil2-morfolin-4-il-fen il )metanona. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico. 526,2
143 . 0 i οΛό aa A °\ A o=s=o vA J 539,6 (5-Etanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il]metanona. 1 -(2-flúor-4metanossutfonilfenil)-piperazina e Ácido 5etanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico. 540,3
144 . 0 lAj % AjJ o=s=o h,cx A 0 H,C CH, 553,7 [4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il][2-morfolin-4-il-5(propano-2-sulfon il )fenilj-metanona. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 2-morfolin-4il-5-(propano-2sulfonil)-benzóico. 554,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
145 . 0 i οΛό Αχ-k W %AA °=£° H,<A A 3 0 540,6 3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbon il]-N-m etil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da 1-(2-flúor-4metanossutfonilfenil)-piperazina e ácido 5metilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico. 541,2
146 . 0 Αχ A °\ AJ o=s=o H,cA> h,c n 554,7 N-Etil-3-[4-(2-flúor4-metanossulfon ilfenil)-piperazina-1carbon il]-4-mo rfol in4-ilbenzenossulfonami da 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina e Ácido 5etilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico. 555,2
147 o Q οΛό zyA W JI J o=s=o Gj A 470,6 4-[4-(5Etanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-2-flúorbenzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5etanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 471,2
148 o G GnAíS χΝΑ ya Λ J o=s=o A T 1 N 1 -η/Ν 499,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-NisopropiM-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido isopropilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 500,2
149 o 0 i.......AA JLJ o=s=o F 472,5 2-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico. 473,1
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
150 o 0 gAS ΑΧ AJ o=s=o XG j 486,6 4-(4-(5Etanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-2-flúorbenzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5etanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico. 487,3
151 o 0 ι........Aó A, A o=s=o G G 500,6 2-flúor-4-{4-[2morfolin-4-il-5(propano-2-sulfon il )benzoil]-piperazin-1 il}-benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 2-morfolin-4il-5-(propano-2sulfonil)-benzóico. 501,2
152 . 0 ι.......Αή G A X o=s=o vA I N F 487,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5metilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico. 488,2
153 . 0 oAA a^ ALA o=s=o <G γ ι N^ I \ /N F 501,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-etil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5etilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico. 502,2
154 . 0 G ALA o=s=o -íG 1 N/ T 515,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-Nisopropil-4-morfolin4-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido isopropilsulfamoil-2morfolin-1-ilbenzóico. 516,2
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
155 . 0 YYn-A gg JL J o=s=o N^ 1 /N ' í 527,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-Nciclopropilmetil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 5(ciclopropilmetilsulfamoil)-2morfolin-4-ilbenzóico. 528,2
156 o 0 oGG JLJ O=S=O F 527,6 2-flúor-4-{4-[2morfolin-4-il-5-( pirrolidina-1sulfonil)-benzoil]piperazin-1-il}benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (Org. Proc. Res. Dev. 1999,460) e Ácido 2-morfolin-4il-5-(pirrolidina-1sulfonil)-benzóico. 528,2
157 o G gGL o=s=o fG A F H3C ^CH3 509,6 [5-(Propano-2sulfonil)-2-pirrolidin1-il-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-(propano-2sulfonil)-2-pirrolidin1-il-benzóico. 510,2
158 A F\f H3C\/N 510,6 N-EtiH-pirrolidin-1il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da 1-(4-Trifluonometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e ácido 5-etilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 511,3
159 o G gGG UU ° s ° F^F HaC N CH, 524,6 N-lsopropil-4pirrolid in-1 -il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido isopropilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 525,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 126/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
160 . 0 ρ,Χ/φ FV-¥¥ o=s=o F F HjGch, 525,6 [2-Morfolin-4-il-5(propano-2-sulfon il )fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1- (4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 2- morfolin-4-il-5(propano-2- sulfonil)-benzóico. 526,2
161 . 0 gAS o=s=o G Η/γΝ CH> 540,6 N-lsopropil-4morfolin-4-il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido isopropilsulfamoil-2morfolin-1-ilbenzóico. 541,3
162 . 0 oA gg F\^Ã^yJ o=s=o ό 568,6 [5-(Morfolina-4sulfonil)-2-morfolin4-il-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercialmente disponível) e Ácido 5-(morfolina-4sulfonil)-2-morfolin4-il-benzóico. 569,3
163 .Q t r.......rYY YY HíyU °=J=° 0 H3cG 487,6 1-(4-(4-(5Etanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil)etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-etilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 488,2
164 □ Q ϊ oA ΑγΝχΥ YY o=s=o o H^ CH, 501,6 1-(3-flúor-4-{4-[5(propano-2-sulfon il )2-pirrolidin-1-ilbenzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-(propano-2sulfonil)-2-pirrolidin1-il-benzóico. 502,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 127/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
165 o o=^ .G^> \=o 513,6 1_{4-[4.(5_ Ciclopropilmetanoss ulfon il-2-pirrol id in-1il-benzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5cidopropilmetanoss ulfonil-2-pirrolidin-4il-benzóico. 514,3
166 o G i o¥rS l-LC. Jí J O=S=O ° CH, 501,6 1-(3-flúor-4-{4-[5(propano-1 -sulfonil)2-pirrolidin-1-ilbenzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-(propano-1sulfonil)-2-pirrolidin1-il-benzóico. 502,2
167 o G i GÓfS o=s=o ¥ HLC. ,N o * γ 516,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-Nisopropil-4-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da. 1 -(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido isopropilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico. 517,3
168 oO ϊ οΛό H.C Jl J O=S=O JL o h3G'ch3 517,6 1-(3-flúor-4-{4-[2morfolin-4-il-5(propano-2-sulfon il )benzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-(propano-2sulfonil)-2-morfolin1-il-benzóico. 518,3
169 ¥ ágv H3CY_¥yJ o=s=o 0 529,6 1-(4-(4-(5Ciclopropilmetanoss ulfonil-2-morfolin-4il-benzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona. 1 -(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5- 530,1
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 128/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
cidopropilmetanoss ulfonil-2-morfolin-4il-benzóico.
170 o 0 ϊ oAS H.C. JL J O=S=O ° 9 CH, 517,6 1-(3-flúor-4-{4-[2morfolin-4-il-5(propano-1 -sulfonil)benzoil]-piperazin-1il}-fenil)-etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Áddo 5-(propano-1sulfonil)-2-morfolin1-il-benzóico. 518,3
171 . 0 χΟφ h3c\ Y\Y o=s=o YY l H,C... ,N 0 3 Y 518,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-etil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-etilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico. 519,2
172 o0 i YjY] AY Y °=s=° Y H^N 532,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-Nisopropil-4-morfolin4-ilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido isopropilsulfamoil-2morfolin-1-ilbenzóico. 533,2
173 . 0 í 'ΎΥ Az-Y h,c. Jl J o=s=o YY i II ,N I 544,7 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-Nciclopropilmetil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (comercialmente disponível) e Ácido 5-(ciclopnopilmetilsulfamoil)-2morfolin-4-ilbenzóico. 545,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 129/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
174 ?*· ΰ 0 N AAA M VyU 0A> 0 469,5 1 _(4_{4_[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-5nitro-benzoil]piperazin-1 -il)-fen il )etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e 1-metilpiperazina 471,2
175 .Q..... Ι,Ο'Α HjQ. Jí J _n! o o 0 470,5 1-(3-flúor-4-{4-[2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5nitro-benzoil]piperazin-1-il)-fenil)etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e rac-pirrolidin-3-ilmethanol. 472,1
176 ÇH. Η,Υ 0 N CH, I oMó AaJ w H,C JiJ -N* * AA o vo ó 442,5 1-{3-flúor-4-[4-(2tert.-butilamino-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}etanona. 1-{3-flúor-4-[4-(2flúor-5-nitrobenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona e terc-butilamina. 443,1
177 . 0 : OÍ h3cAx 0 Nl0 428,5 [4-(2-flúor-4-metilfenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4-metilfenil)-piperazina e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 429,2
178 »0 Aj ]fS qXxNY ¥¥ FvÃJ A F N-N 487,5 (2-Morfolin-4-il-5tetrazol-1 -il-fen il )-[4(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona. (5-Amino-2morfolin-4-il-fenil)[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona. 488,2
179 . 0 ΛΑ ¥ hxAA °=s=o ll nx 0 CH, 504,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4morfolin-4-ilbenzenossulfonami da. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-cloro-Nmetilbenzenossulfonami da e morfolina. 503,1
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 130/206
128/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
180 .0 ΛΑ A O=S=O li ,N^ 0 HsC 518,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N,Ndimetil-4-morfolin-4ilbenzenossulfonami da. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-cloroN,N-dimetilbenzenossulfonami da e morfolina. 519,2
181 , 0 ϊ gnXX ΛΑ A KA /X. X Λ * Y 0 454,5 3- [4-(4-Acetil-2flúor-fenil)- piperazina-1carbon il]-4-morfol in- 4- il-benzamida. Ácido 3-[4-(4-Acetil2-flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-morfolin4-il-benzóico e amônia. 455,2
182 , 0 Ϊ G Λί ΛΑ GX HjC. JLX Λ /CK ’ γ O N * 0 468,5 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4morfolin-4-ilbenzamida. Ácido 3-[4-(4-Acetil2-flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-morfolin4-il-benzóico e metilamina. 469,3
183 .0 i A ΧγΝ0 M H,C JL A A. CH, ’ Y oAr1 O CH, 482,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N,Ndimetil-4-morfolin-4il-benzamida. Ácido 3-[4-(4-Acetil2-flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-morfolin4-il-benzóico e dimetilamina. 483,2
184 . 0 Cl ΓνΛΓΧ GrNX G fXG X X o o F \ 498,9 [4-(2-Cloro-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(2-Cloro-4trifluorometil-fenil)piperazina e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 499,2
185 ! 0 oXX X”....... A 480,4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-[4-(4trifluorometóxi-fen il )piperazin-1-il]metanona. 1-(4Trifluorometóxifenil)-piperazina e cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 481,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 131/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
186 . 0 N II | V λα o θΛ F F 489,5 2-[4-(2-Morfolin-4-il- 5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-5trifluorometilbenzonitrilo 2-Piperazin-1-il-5trifluorometilbenzonitrilo e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 490,2
187 . 0 o L \\ - A XS O 0 % 474,5 [4-(4Metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. 1-(4Metanossulfonilfenil)-piperazina e doreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. 475,1
188 „0 482,4 [4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina e doreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. 483,2
189 , 0 nM /VV A VyO o A 0 438,5 1-{4-[4-(2-Morfolin4-il-5-nitro-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}etanona. 1-{4-[4-(2-flúor-5nitro-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}etanona e morfolina 439,3
190 oO άΑ 0 XO 414,4 [4-(2-flúor-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. (2-flúor-5-nitrofenil)-[4-(2-flúorfenil)-piperazin-1-il]metanona. e morfolina. 415,2
191 oO oA O XO 396,4 (2-Morfolin-4-il-5nitro-fenil)-(4-fenilpiperazin-1-il)metanona. (2-flúor-5-nitrofenil)-(4-fenilpiperazin-1 -il)metanona. e morfolina. 397,3
192 oO ATO crV 0A0 430,9 [4-(4-Cloro-fenil)piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona. Cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla e 4-clorofenil-piperazina. 449,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 132/206
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
193 , 0 t i.......AA aa S ο 504,6 N-[3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-morfol in4-il-fenil)metanossulfonamid a 1 -{4-[4-(5-Amino-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e cloreto de metanossulfonila. 505,3
194 . 0 I gA ΛΑ M H.C. Λ J Λ Y H3C O 0 453,5 1-{4-[4-(5-AcetÍI-2morfolin-4-ilbenzoilj-piperazin1-il]-3-flúor-fenil)etanona. 1-{4-[4-(5-Bromo-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e tributil(1 etóxivinil)estanho. 454,2
195 i gA ΛΑ A ηαΛΛ y 0 457,6 1-{3-flúor-4-[4-(5metilsulfanil-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona. Ácido 5metilsulfanil-2morfolin-4-ilbenzóico e 1-(3flúor-4-piperazin-1il-fenil)-etanona. 458,2
196 ,0 ϊ A ΑγΝΑ A Η^χΛΑ || 1 N 0 436,5 3- [4-(4-Acetil-2flúor-fenil)- piperazina-1carbon il]-4-morfol in- 4- il-benzonitrilo. 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-bromobenzonitrilo e morfolina. 437,2
197 . 0 ,gG HgC^A-A O=S=O A 6 489,6 1-{3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil}-etanona. 1-{4-[4-(2-Cloro-5metanossulfonilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e morfolina. 490,2
198 , 0 I gA ΧγΝΑ AA .GJ O=S=O â Ή 490,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-4-mo rfol in4-ilbenzenossulfonami da 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-clorobenzenossulfonami da e morfolina. 489,4
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 133/206
131/173
No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (Mi-n
199 yÁ 477,5 1-{3-flúor-4-[4-(5imidazol-1-il-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-fenil)-etanona. 1-{4-[4-(5-Bromo-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-3-flúor-fenil}etanona e imidazol. 478,4
200 o0 F ΑιΛύΛ AM IJ FA 0α0 432,4 [4-(2,4-Difluorofenil)-piperazin-1 -il](2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)metanona. Cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. e 1-(2,4drfluorofenil)piperazina. 433,4
201 ΰ Ο N Cl ΜνΛΑ /k 448,9 [4-(2-Cloro-4-flúorfenil)-piperazin-1 -il](2-morfolin-4-il-5nitno-fenil)metanona. Cloreto de 2morfolin-4-il-5-nitrobenzoíla. e 1-(2Cloro-4-flúor-fenil)piperazina. 449,2
202 ,0 Mv cfAG o=s=° 3 ch3 5-Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]metanona. Morfolina e (2CIok>5metanossulfbnilfenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1iljmetanona 497,5
203 oO A? V Cf.A CH, 0=^0 rao-(5Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)[3-metil-4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. Morfolina e (2-bdo5- metanossulfonilfenil)-[3-metil-4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1iljmetanona. 512,3
204 ô CH, O H ,OA cfA> o=?=o 3 ch3 rao-(5Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)[2-metil-4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]metanona. Tenc-butilésterde ácido rao4-(5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzoil)-3-metilpiperazina-1carboxílico e ácido trifluoroacético em seguida 1-Bromo-4trifluorometil- 512,3
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No. Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encontr. (MH+)
benzeno.
Exemplo 205
Éster de butila de ácido 4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil) piperazin-1 -il]-benzóico.
[00498] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 46 de éster de butila de ácido 4piperazin-1-il-benzóico (CAS: 86620-18-0) e cloreto de 2-morfolin-4-il-5nitro-benzoíla. (exemplo B) (produção: 16 %, MS (m/e): 497,3 (M+H, 100%).
Exemplo BU
Ácido rac-2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-metanossulfonilbenzóico.
OH
Figure BRPI0414209B1_D0126
Figure BRPI0414209B1_D0127
O=S=O [00499] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo Y) de Ácido 2-cloro-5-metanossulfonilbenzóico e rac-pirrolidin-3-il-metanol e obtido em 39 % de produção. MS (m/e): 298,1 (M-H, 100%).
Exemplo BV
Ácido 5-metanossulfonil-2-piperidin-1 -il-benzóico.
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Figure BRPI0414209B1_D0128
[00500] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo Y) de Ácido 2-cloro-5-metanossulfonilbenzóico e piperidina e obtido em 78 % de produção. MS (m/e): 282,0 (M-H+100%).
Exemplo BW
Ácido rac-2-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metanossulfonil-benzóico.
HO.
HO o=s=o [00501] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo Y) de Ácido 2-cloro-5-metanossulfonilbenzóico e rac-3-hidróxi-piperidina e obtido em 9 % de produção. MS (m/e): 298,1 (M-H 100%).
Exemplo BX
Ácido rac-2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-metilsulfamoilbenzóico.
OH
HO' o=s=o [00502] O composto título foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 136/206
134/173 procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo S) de Ácido 2-cloro-5-metilsulfamoilbenzóico e rac-pirrolidin-3-il-methanol e obtido em 25 % de produção. MS (m/e): 313,0 MH- (100%).
Exemplo BY
Ácido 5-metilsulfamoil-2-piperidin-1 -il-benzóico.
HO [00503] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo S) de Ácido 2-cloro-5-metilsulfamoilbenzóico e piperidina e obtido em 48 % de produção. MS (m/e): 297,4, MH-(100%).
Exemplo BZ
Ácido rac-2-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metilsulfamoil-benzóico.
HO.
HO
O=S=O [00504] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo S) de Ácido 2-cloro-5-metilsulfamoilbenzóico e rac-3-hidróxi-piperidina e obtido em 15% de produção. MS (m/e): 312,9 (MH'100%).
Exemplo CA
Ácido 2-Pirrolidin-1 -il-5-sulfamoil-benzóico.
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Figure BRPI0414209B1_D0129
[00505] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo S) de Ácido 2-cloro-5-sulfamoilbenzóico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J.lndian Chem.Soc.; 16; 1939; 100, 106) e pirrolidina e obtido em 19% de produção. MS (m/e): 269,4 (MH-100%).
Exemplo CB
Ácido 2-morfolin-4-il-5-sulfamoil-benzóico.
Figure BRPI0414209B1_D0130
nh2 [00506] O composto título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Ácido 5-metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-benzóico (Exemplo S) de Ácido 2-cloro-5-sulfamoilbenzóico (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J.lndian Chem.Soc.; 16; 1939; 100, 106) e morfolina e obtido em 85% de produção. MS (m/e): 285.1 (MH-100%).
[00507] De acordo com o procedimento descrito para a síntese de Exemplo 123 outros derivados foram sintetizados de derivados de ácido e derivados de piperazina e compreendem os Exemplos 206 a 279 na Tabela 2.
TABELA 2
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
206 1? , ο φ JLyJ O=S=O Y 1 438,5 4-[4-(5Metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 4-Piperazin-1-ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 5-metanossulfonil2-pimolidin-1 -ilbenzóico (Exemplo Y) 439,3
207 o Q λΥ ip JL J o=s=o 1 456,5 3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2pirrolidin-1ylbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 5Metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzóico (Exemplo Y) 457,3
208 o Y F\AJ o=s=o fA 499,5 [4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido 5metanossulfonil-2pirrolidin-1-ilbenzóico (Exemplo Y). 500,2
209 o Q ΎΎοΛφ \JU o=s=o Ά 1 499,5 [4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2pirrolidin-1-il-fenil)metanona. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 5metanossulfonil-2pimolidin-1 -ilbenzóico (Exemplo Y). 500,2
210 .0 i oYS Χγ·ΝΧ X1 \^Ã^P o=s=o 0 503,6 rac-1-(3-flúor-4-{4[2-(3-hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il}-fenil)-etanona. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (WO 9714690) e Ácido rac-2-(3hidroximetil- 504,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 139/206
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH*)
pimolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BU). 0Ό
211 A I οΛό o=s=o Ν' 1 486,6 rac-3-flúor-4-{4-[2(3-hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il}-benzonitrilo. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpimolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BU). 487,3
212 OH ,Α'Υ- 511,6 rac-[2-(3Hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonilfenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossutfonilbenzóico (exemplo BU). 512,4
213 OH 0 i οΛό Aa> íA F\Y\Y o=s=o Αρ 1 529,6 rac-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-[2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonilfenil]-metanona. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BU). 530,1
214 OH 0 rAó FVaY o=s=o FA 529,6 rac-[4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-[2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metanossulfonil- 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido rac-2-(3hidroximetil- 530,1
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
fenilj-metanona. pirrolidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BU).
215 .0 1 A o=s=o A I 452,6 4-(4-(5Metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 4-Piperazin-1 -ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 5-metanossulfonil2-piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 453,2
216 .0 i oAS AzA GG ^AA o=s=o nG I 470,6 3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzoilj-piperazin1-il]-benzonitrilo. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 471,3
217 .9 AA ^AAL o=s=o na τ F 470,6 2-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9808835) e ácido 5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 471,3
218 .9 rYO φ F\A\A o=s=o fA 1 495,6 (5-Metanossulfonil2-piperidin-1-il-fenil)[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]metanona. Ácido 1-(4trifluonometil-fenil)piperazina (comercial) e Ácido 5-metanossulfonil2-piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 496,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 141/206
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
219 Ϊ YjAS AY Y o=s=o f f 513,6 [4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2piperidin-1-il-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4trifluorometilfenil00)-piperazina (exemplo H) e Ácido 5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 514,3
220 . 0 γγΟφ o=s=o Ά I 513,6 [4-(3-flúor-4trifluonometil-fenil)piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2piperidin-1-il-fenil)metanona. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 5metanossulfonil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 514,3
221 .0 YNY Y °\\ J o=s=o r. τ o 523,6 [4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1-il](5-metanossulfonil2-piperidin-1-il-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4metanossutfonilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido 5-metanossulfonil2-piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BV). 524,3
222 Y 0 N oAS /<γΝΥ Y > o=s=o 468,6 rac-4-{4-[2-(3hidróxi-piperidin-lil)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 il}-benzonitrilo. 4-Piperazin-1-ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido rac-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BW). 469,2
223 Ό 0 N i YjAS AY Y JI o=s=o 486,6 rac-3-flúor-4-{4-[2(3-hidróxi-piperidin1-il)-5metanossulfonilbenzoil]-piperazin-1 - 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1- 487,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 142/206
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
il}-benzonitrilo. il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BW).
224 “Ό 0 N rGG gg JLG o=s=o N T I F 486,6 rac-2-flúor-4-{4-[2(3-hidróxi-piperidin1-il)-5metanossulfonilbenzoil] -piperazin-1-il)benzonitrilo. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9808835) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BW). 487,3
225 70 gGL oo F o=s=o 511,6 rac-[2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metanossulfonilfenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]metanona. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BW). 512,4
226 ”'O 0 N I oGG AznO 00 f\G^íJ o=s=o fGf 1 529,6 rac-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-[2-(3hidróxi-piperidin-lil)-5metanossulfonilfenil]-metanona. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BW). 530,1
227 Ύ 0 N gGG ργ<γΝ^Ο 00 F o=s=o 529,6 rac-[4-(3-flúor-4trifluonometil-fenil)piperazin-1-il]-[2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5metanossulfonilfenil]-metanona. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5metanossutfonil- 530.1
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 143/206
141/173
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
benzóico (exemplo BW).
228 Ό 0 N I GfVS ΛΑ y J o=s=o /Λ 1 o 539,6 rac-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazin-1 -il][2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metanossulfonilfenil]-metanona. 1-(2-flúor-4metanossulfonilpheny l)-piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metanossulfonilbenzóico (exemplo BW). 540,3
229 . 0 PrOAÇ Jty o=s=o Λ 1 454,5 4-[4-(5Metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 4-Piperazin-1 -ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 5-metanossulfonil2-morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AG). 455,2
230 . 0 Λ/A <Λ J1 J o=s=o 1 472,5 3-flúor-4-[4-(5metanossulfonil-2morfdin-4-ilbenzoil)-piperazin1-il]-benzonitrilo. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AG). 473,2
231 o 0 I GN'JVS AznY y^ f\7L7 o=s=o G 515,5 [4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)metanona. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AG). 516,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 144/206
142/173
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
232 , 0 FV-¥¥ o=s=o G 515,5 [4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)metanona. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AG). 516,2
233 o Q Gv o=s=o Nx ^NH 453,6 3-[4-(4-Ciano-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4pirrolidin-l-ilbenzenossulfonami da. 4-Piperazin-1-ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 5-metilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico (exemplo AC). 454,3
234 o Q xoG JL J o=s=o ^NH 471,6 3-[4-(4-Ciano-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 5metilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico (exemplo AC). 472,3
235 □ G ϊ οΛό fA\íí^ o=s=o F p nh 514,5 3-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido 5metilsulfamoil-2pirrolidin-1-ilbenzóico (exemplo AC). 515,3
236 VyoG F\00yJ o=s=o F> A 514,5 3-[4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-ilbenzenossulfonami 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 5metilsulfamoil-2- 515,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 145/206
143/173
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
da. pimolidin-1-ilbenzóico (exemplo AC).
237 OH o ϊ oAX ^.X^X o=s=o íl ,NH 0 518,6 rac-3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidroximetilpinrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (WO 9714690) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 519,3
238 OH 0 qAA JL X O=S=O ^NH 483,6 rac-3-[4-(4-Cianofenil)-piperazina-1carbonil]-4-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da 4-Piperazin-1 -ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 484,3
239 OH o ϊ oXX ΑγΝ\Α AA XX o=s=o ^NH 501,6 rac-3-[4-(4-Ciano-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 502,3
240 o \=o \ lí O -- 501,579 rac-3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9808835) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpimolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 502,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 146/206
144/173
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
241 OH o avOA aa F o=s=o fA 526,6 rac-4-(3Hidroximetilpirrolidin-1-il) -N-metil-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 527.3
242 OH 0 VN AqNA A^ FJU o=s=o Ά A 544,6 rac-3-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da 1-(2-flúor-4trifiuorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido rac-2-(3Hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsutfamoilbenzóico (exemplo BX). 545,3
243 OH 0 oVi yyA aa f\AA o=s=o Ά A 544,6 rac-3-[4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da 1-(3-flúor-4trifluonometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido rac-2-(3Hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 545,3
244 OH o ’’'nx °\\JLJ O=S=O / /NH 554,7 rac-3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbonil]-4-(3-h ydroxymetilpirrolidin-1-il)-Nmetilbenzenossulfonami da 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3hidroximetilpirrolidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BX). 555,2
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
245 ,0 χ,Χ^Χ O=S=O Π ,NH 0 502,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbon il]-N- metil-4piperidin-1-ilbenzenossulfonami da 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (WO 9714690) e Ácido 5-metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 503,2
246 .0 XzX T 1 X o=s=o X NH 467,6 3-[4-(4-Ciano-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il benzenossulfonami da. 4-Piperazin-1 -ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 5-metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 468,2
247 ,0 /ΑχΧ Χχ 1 X o=s=o X 1 ^NH 485,6 3-[4-(4-Ciano-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4piperidin-1-ilbenzenossulfonami da. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 5metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 486,3
248 ,0 G o=s=o vA' \ ,NH F 485,58 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4piperidin-1-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9808835) e Ácido 5metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 486,3
249 G Χ=χ/ΝχΧ Χχ χΧΧίΧ o=s=o fGr /NH 510,6 N-Metil-4-piperidin1 -il-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido 5-metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 511,4
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
250 .0 F G^an,^ga^G F\jyj o=s=o f'f nh 528,6 3-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbon il]-N- metil-4piperidin-1-ilbenzenossulfonami da 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido 5metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 529,2
251 „ 0 yyU G FJJ o=s=o fA AH 528,6 3-[4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4piperidin-1-ilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 5metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 529,2
252 „0 i oAS /Va y ο 1 \\ PGG o=s=o Gjh 538,7 3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbonil]-N-metil-4piperidin-1-ilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4metanossutfonilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido 5-metilsulfamoil-2piperidin-1-ilbenzóico (exemplo BY). 539,3
253 Ai 0 N i oAS Αχ Ak χχΧΧ o=s=o Í1 /NH 0 518,6 rac-3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami da 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (WO 9714690) e Ácido rac-2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 519,3
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254 AA 0 N gAS o=s=o iG ^NH 483,6 rac-3-[4-(4-Cianofenil)-piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami da. 4-Piperazin-1-ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido rac-2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 484,3
255 AA 0 N GrN^ G JL J o=s=o NH 501,6 rac-3-[4-(4-Ciano-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami da 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5-metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 502,3
256 AA 0 N yyNA Kp J\A o=s=o T NH F 501,6 rac-3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami da 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9808835) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5-metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 502,2
257 AAi 0 N I^nyG G OLJ o=s=o faf yH 526,6 rao4-(3-hidróxipiperidin-1-il)-Nmetil-3-[4-(4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da. 1-(4-Trifluorometilfenil/piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 527,3
258 AA 0 N i gAS λα aa f\9\9 o=s=o faf yH 544,6 rac-3-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5-metilsulfamoil- 545,3
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 150/206
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
da. benzóico (exemplo BZ).
259 Ό 0 N f\¥LA o=s=o Ά /NH 544,6 rac-3-[4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido rac-2-(3hidróxi-piperidin-1il)-5-metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 545,3
260 “Ό 0 N F Γ^Ν iil o II I \\ A o=s=o ,s; i / XQ /NH 554,7 rac-3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbonil]-4-(3hidróxi-piperidin-1il)-N-metilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido rac-2-(3-hidróxipiperidin-1-il)-5metilsulfamoilbenzóico (exemplo BZ). 555,2
261 . 0 rA JLJ o=s=o •íY i NH 469,6 3-[4-(4-Ciano-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4morfdin-4-il benzenossulfonami da. 4-Piperazin-1-ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 5-metilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AL). 470,2
262 o 0 I οΛό AY χχ ^χΧΧ O=S=O N NH 487,6 3-[4-(4-Ciano-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4morfdin-4-ilbenzenossulfonami da. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 5metilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AL). 488,2
Petição 870180065571, de 30/07/2018, pág. 151/206
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
263 . 0 F 0^ \z\A o=s=o f f ^nh 530,5 3-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbon il]-N- metil-4morfdin-4-ilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Áddo 5metilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AL). 531,2
264 o 0 yy-J A FvYY o=s=o F F /NH 530,5 3-[4-(3-flúor-4trifluonometil-fenil)piperazina-1carbonil]-N-metil-4morfdin-4-ilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 5metilsulfamoil-2morfolin-4-ilbenzóico (exemplo AL). 531,2
265 o 0 N O=S=O Π NH, 0 2 474,6 3-[4-(4-Acetil-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da. 1-(3-flúor-4piperazin-1-il-fenil)etanona (WO 9714690) e Ácido 2-pimolidin-1 -il-5sulfamoil-benzóico (exemplo CA). 475,2
266 o V Ι^ΝΥη YynA A1 JL J o=s=o hA nh2 439,5 3-[4-(4-Ciano-fenil)piperazina-1carbonil]-4-pirrolidin1-il-benzeno sulfonamida. 4-Piperazin-1-ilbenzonitrilo (comercial) e Ácido 2-pirrolidin-1 -il-5sulfamoil-benzóico (exemplo CA). 440,3
267 o V i gVS ΑΎ Υγ JU °Y° N NH2 457,5 3-[4-(4-Ciano-2flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da. 3-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9625414) e Ácido 2-Pirrolidin1 -il-5-sulfamoilbenzóico (exemplo CA). 458,3
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
268 o Q GG JL J o=s=o i hr I NH, F 2 457,6 3-[4-(4-Ciano-3flúor-fenil)piperazina-1carbonil]-4-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da. 2-flúor-4-piperazin1-il-benzonitrilo (WO 9808835) e Ácido 2-pirnolidin-1 il-5-sulfamoilbenzóico (exemplo CA). 458,3
269 O 0 N gM yy-A A ALJ o=s=o f f nh2 482,5 4-Pimolidin-1-il-3-[4(4-trifluonometilfenil)-piperazina-1carbonil]benzenossulfonami da. 1-(4-Trifluorometilfenil)-piperazina (comercial) e 2Ácido pimolidin-1-il5-sulfamoilbenzóico (exemplo CA). 483,2
270 O 0 N f y^N%yy GyX ψ yAA o=s=o A nh2 500,5 3-[4-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-4-pimolidin1-ilenzenesulfonamida. 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo H) e Ácido 2-pimolidin-1 il-5-sulfamoilbenzóico (exemplo CA). 501,2
271 o 0 N gM Fy-y^A A AJ o=s=o fA nh2 500,5 3-[4-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina-1carbonil]-4-pirrolidin1-ilenzenesulfonamida. 1-(3-flúor-4trifluorometil-fenil)piperazina (exemplo BC) e Ácido 2-pirrolidin-1 il-5-sulfamoilbenzóico (exemplo CA). 501,2
272 o 0 N i οΛό AM A %Ga °=s=° / \'o nh2 510,6 3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbonil]-4-pirrolidin1-ilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido 2-pimolidin-1 -il-5sulfamoil-benzóico (exemplo CA). 511,3
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
3-[4-(4-Ciano-fenil)- 4-Piperazin-1-il-
piperazina-1- benzonitrilo
273 fP 455,5 carbon il]-4-morfol in- (comercial) e Ácido 456,2
4-il- 2-morfolin-4-il-5-
=s=o NII benzenossulfonami sulfamoil-benzóico
da. (exemplo CB).
3-[4-(4-Ciano-2- 3-flúor-4-piperazin-
f flúor-fenil)- 1-il-benzonitrilo
L o P 473,5 piperazina-1- (WO 9625414) e 474,1
274 F G^n'/A I G l carbon il]-4-morfol in- ácido 2-morfolin-4-
4-il- il-5-sulfamoil-
1 nh2 benzenossulfonami benzóico (exemplo
da. CB).
3-[4-(4-Ciano-3- 2-flúor-4-piperazin-
Ί flúor-fenil)- 1-il-benzonitrilo
0 P 473,5 piperazina-1- (WO 9808835) e 474,2
275 gA carbon il]-4-morfol in- Ácido 2-morfolin-4-
=s=o 4-il- il-5-sulfamoil-
γΥ F 1 nh2 benzenossulfonami benzóico (exemplo
da. CB).
4-Morfolin-4-il-3-[4- 1-(4-Trifluorometil-
í (4-trifluorometil- fenil)-piperazina
276 Ag\ 498,5 fenil)-piperazina-1- (comercial) e Ácido 499,3
^Gp í T carbon il]- 2-morfolin-4-il-5-
F | \A °: =s=o 1 benzenossulfonami sulfamoil-benzóico
F da. (exemplo CB).
3-[4-(2-flúor-4- 1-(2-flúor-4-
r trifluorometil-fenil)- trifluorometil-fenil)-
L p piperazina
0 516,5 piperazina-1- (exemplo H) e 517,2
277 F G^gA \A carbon il]-4-morfol in4-il- Ácido 2-morfolin-4-
F 1 ^G °: =s=o il-5-sulfamoil-
F F nh2 benzenossulfonami
da. benzóico (exemplo
CB).
r 3-[4-(3-flúor-4-
L 0 ''rA 516,5 trifluorometil-fenil)- 1-(3-flúor-4- 517,2
278 F. pA η piperazina-1- trifluorometil-fenil)-
F 1 ^G =s=o carbon il]-4-morfol in- piperazina
G nh2 4-il- (exemplo BC) e
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
benzenossulfonami da. Ácido 2-morfolin-4il-5-sulfamoilbenzóico (exemplo CB).
279 . 0 X ΟΛφ °\\ .ULJ o=s=o 1 a NH O Nn2 526,6 3-[4-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina-1carbon il]-4-morfol in4-ilbenzenossulfonami da. 1-(2-flúor-4metanossulfonilfenil)-piperazina (comercial) e Ácido 2-morfolin-4-il-5sulfamoil-benzóico (exemplo CB). 527,2
Exemplo CC
3,4-Difluoro-N-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1 carbonilj-benzenossulfonamida.
Figure BRPI0414209B1_D0131
(a) Ácido 5-clorosulfonil-2,3-difluoro-benzóico.
[00508] A ácido 2,3-difluoro-benzóico (3g) foi adicionado a uma solução de ácido clorossulfônico e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após tal tempo, a mistura de reação foi derramada sobre gelo. O precipitado sólido resultante foi então filtrado e secado em vácuo para produzir o composto título como um sólido cinza claro (4,8 g, ponto de fusão = 109-114Ό, MS (El): 256,0 (M+) e foi empregado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
(b) Ácido 2,3-difluoro-5-metilsulfamoil-benzóico [00509] A uma solução de ácido 5-clorosulfonil-2,3-difluoro-benzóico (400 mg) em diclorometano (5 mL) a -10Ό foi adicio nado uma solução
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153/173 de metilamina em etanol (8M). A mistura de reação foi então agitada a -10*C durante 5 minutos e derramada sobre solução d e NaOH de 1N. A fase aquosa foi extraída com éter de dietila duas vezes e em seguida acidificada com uma solução concentrada de HCI. A fase aquosa foi então extraída 3 vezes com uma mistura de diclorometano:etanol (9:1) e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido marrom claro (390 mg, ponto de fusão = 191-194*0, MS (m/e): 250,1 (M-H, 100%).
(c)__________3,4-Difluoro-N-metil-5-F4-(4-trifluorometil-fenil)-DÍDerazina-1- carbonill-benzenossulfonamida.
[00510] O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo BO por reação de ácido 2,3-difluoro-5-metilsulfamoil-benzóico e 1-(4triflurometilfenil)piperazina (ABCR F07741NB, [30459-17-7]) para produzir o composto título como um sólido amorfo amarelo claro, (m/e):
462,1 (M-H, 100%).
Exemplo CD
2,4-0ίί1υοΓθ-Ν-ιη61ίΙ-3-[4-(4-1πί1υοΓθΐτΐ61ίΙ4:6ηίΙ)-ρίρ6ηζίη3-1carbonilj-benzenossulfonamida.
[00511 ] O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo CC empregando-se o ácido 3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzóico [14257691-8] para produzir o composto título como um sólido marrom claro (m/e): 462,3 (M-H, 100%).
Exemplo 280 (5-Metanossulfonil-2-thiomorfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona.
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154/173 [00512] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 202 de (2-cloro-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (exemplo BO) e tiomorfolina para produzir o composto título como um sólido amarelo pálido. MS (m/e): 514,5 (M+H, 100%).
Exemplo 281 3-flúor-N-metil-4-morfolin-4-il-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazina-1-carbonil]-benzenossulfonamida.
[00513] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 202 de 3,4-Difluoro-N-metil-5-[4(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzenossulfonamida (exemplo CC) e morfolina para produzir o composto título como uma espuma incolor, MS (m/e): 531.1 (M+H, 100%).
Exemplo 282
2-ΑύθΓ-Ν-ιτιβΐΙΙ-4-πιοιίοΙΙη-4-ΙΙ-3-[4-(4-ΐΐΊΪΙυοΐΌΠΐ6ΐΙΙ-Ϊ6ηΙΙ)piperazina-1-carbonil]-benzenossulfonamida.
[00514] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 202 de 2,4-difluoro-N-metil-3-[4(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzenossulfonamida (exemplo CD) e morfolina para produzir o composto título como uma espuma incolor, MS (m/e): 529,3 (M+H, 100%).
Exemplo CE
Ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético.
OH (a) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina1-carboxílico.
[00515] A uma solução de /V-Boc-Piperazina (0.65 g) em DMA (20 mL) foi lentamente adicionada uma solução de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo
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155/173 (0,49 g) em DMA (10 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 80Ό. Após tal tempo, o solvente foi removi do em vácuo e purificado por cromatografia de coluna (S1O2) para produzir 0 composto título como sólido branco (0,76 g).
(b) Ácido 2,3-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo- trifluoro-acético.
[00516] A uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(4-ciano-
2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (0,72 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após tal tempo, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o composto título (0,63 g). MS (m/e): 224,3 (M+H+, 100%).
Exemplo CF
Ácido 2,5-difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético.
Figure BRPI0414209B1_D0132
[00517] O Exemplo CF foi preparado em analogia ao Exemplo CE empregando-se 2,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,3 (M+H+, 100%).
Exemplo CG
Ácido 3,5-Difluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo-trifluoro-acético.
Figure BRPI0414209B1_D0133
[00518] O composto CG foi preparado em analogia ao composto CE empregando-se 3,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
Exemplo CH
Ácido de 2,6-difluoro-4-piperazin-1 -il-benzonitrilo-trifluoro-acético.
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Figure BRPI0414209B1_D0134
[00519] O composto CH foi preparado em analogia ao composto CE empregando-se 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
Exemplo Cl
Ácido 4-piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina-trifluoro-acético.
Figure BRPI0414209B1_D0135
[00520] O composto Cl foi preparado em analogia ao composto CE empregando-se 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina [37552-81-1]. MS (m/e): 233.1 (M+H+).
Exemplo CJ
2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina.
Figure BRPI0414209B1_D0136
F (a) 2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina.
[00521] A uma solução de cloreto de (3-dimetilamino-2-trifluorometilalilideno)-dimetil-amônio ([176214-18-9], 0.60 g) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado hidrocloreto de 4-benzil-piperazina-1-carboxamidina ([7773-69-5], 0.66 g) e trietilamina (0,87 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Após tal tempo, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna para produzir o composto título as a sólido amarelo claro (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H+).
(b) 2-Piperazin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina.
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157/173 [00522] A uma solução de 2-(4-Benzil-piperazin-1-il)-5-trifluorometilpirimidina (0,63 g) em metanol foi adicionado Paládio-C (Degussa E101N; 5%) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi então deixada resfriar para a temperatura ambiente, o catalisador foi filtrado e o solvente foi removido em vácuo para produzir o composto título as um sólido incolor (0,41 g). MS (m/e): 233,1 (M+H+).
[00523] De acordo com o procedimento descrito para a síntese de Exemplo 123, outros derivados foram sintetizados de derivados de ácido e os derivados de piperazina e compreendem os Exemplos 283-289 na Tabela 3.
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TABELA 3
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH·)
283 . 0 J-L ¥ o=s=o / i 490,528 2,3-Difluoro-4-[4(5metanossulfonil2-morfolin-4-ilbenzoil)piperazin-1-il]benzonitrilo Ácido 2,3-difluono-4piperazin-1 -ilbenzonitrilo- trifluonoacético (composto CE) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 491,1
284 Λ roG yv o=s=o hr T 1 490.528 2,5-Dífluoro-4-[4(5metanossulfonil2-morfolin-4-ilbenzoil)piperazin-1-il]benzonitrilo. Ácido 2,5-difluoro-4piperazin-1 -ilbenzonitrilo-trifluoroacético (composto CF) e Ácido 5metanossulfonil-2morfoün^-il-benzóico (exemplo AG). 491.1
285 0 Q i οΛί A °t° 490.528 3,5-Difluoro-4-[4(5metanossulfonil2-morfolin-4-ilbenzoil)piperazin-1-il]benzonitrilo. Ácido 3,5-difluoro-4piperazin-1 -ilbenzonitrilo-trifluoroacético (composto CG) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin^-il-benzóico (exemplo AG). 491.1
286 o 7 AN ||¥ jaj o=s=o N T 490,528 2,6-Difluore>4-[4(5metanossulfonil2-morfolin-4-ilbenzoil)piperazin-1-il]benzonitrilo. Ácido 2,6-difluoro-4piperazin-1 -ilbenzonitrilo-trifluoroacético (composto CH) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 508,4 (M+NH4 +)
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW encont (MH)
287 o 0 Fx7 gAi f Τι Τ T o s o 499,51 (5Metanossulfonil2-morfolin-4-ilfenil)-[4-(2trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]metanona. Ácido 4-piperazin-1 -il2-trifluorometilpirimidina- trifluoroacético (WO 030249) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 500,4
288 o 0 F f gAj f Τι 1 T N.í:.N O=^=O 499,51 (5Metanossulfonil2-morfolin-4dlfenil)-[4-(6trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]metanona. Ácido 4-Piperazin-1 -il6-trifluorometilpirimidina- trifluoroacético (composto Cl) e Ácido 5Metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 500,3
289 G ZG LL LL 499,511 (5Metanossulfonil2-morfolin-4-ilfenil)-[4-(5trifluorometilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]metanona. 2-Piperazin-1 -il-5trifluorometilpirimidina (composto CJ) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 500,3
Exemplo CK (2-lodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
Figure BRPI0414209B1_D0137
[00524] Exemplo CK foi preparado em analogia ao Exemplo 123 de Ácido 2-lodo-5-metanossulfonil-benzóico (exemplo BQ) e 1-(4trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial). MS (m/e): 539,1 (M+H+, 100%).
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Exemplo CL
3-flúor-4-[4-(2-iodo-5-metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]benzonitrilo.
[00525] Exemplo CL foi preparado em analogia ao Exemplo 123 de Ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico (exemplo BQ) e 3-flúor-4piperazin-1-il-benzonitrilo (WO 9625414). MS (m/e): 514,0 (M+H+, 100%).
Exemplo CM [4-(2-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-metanona.
[00526] Exemplo CM foi preparado em analogia ao Exemplo 123 de ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico (exemplo BQ) e 1-(2-flúor-4metanossulfonil-fenil)-piperazina (comercial). MS (m/e): 567,0 (M+H+, 100%).
Exemplo CN [4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-metanona.
[00527] Exemplo CN foi preparado em analogia ao Exemplo 123 de ácido 2-iodo-5-metanossulfonil-benzóico (exemplo BQ) e 1-(2-flúor-4trifluorometil-fenil)-piperazina (exemplo H). MS (m/e): 574,2 (M+NhV,
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100%).
Exemplo CR (5-Bromo-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin1-il]-metanona.
Figure BRPI0414209B1_D0138
[00528] Exemplo CR foi preparado em analogia ao Exemplo 46 de cloreto de 5-bromo-2-morfolin-4-il-benzoíla (exemplo BI) e 1-(4trifluorometil-fenil)-piperazina (comercial). MS (m/e): 500,1 (M+H+, 100%).
Exemplo 290 (2-lmidazol-1-il-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
[00529] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 199 de (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona. (composto CK) e imidazol (20%, sólido cinza claro, MS (m/e): 479,2 (M+H, 100%).
Exemplo 291 5-Metanossulfonil-2-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
[00530] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 199 de (2-lodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (composto CK) e 2-metil-imidazol (10% de produção, sólido amarelo, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%).
Exemplo 292
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162/173 [5-Metanossulfonil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
[00531] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 199 de (2-lodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (composto CK) e 4-Metil-1H-imidazol (32% de produção, sólido branco, MS (m/e): 493,4 (M+H, 100%)
Exemplo 293 [[5-(2-Ciclopropil-imidazol-1 -il)-2-morfolin-4-il-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
[00532] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 199 de (5-Bromo-2-morfolin-4-ilfenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona. (composto CR) e 2-Ciclopropil-1H-imidazol (CAS: 89532-38-7 ) (16% de produção, sólido branco, MS (m/e): 526,3 (M+H, 100%).
Exemplo 294 (5-Metanossulfonil-2-pirazol-1 -il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
[00533] Em um tubo foram adicionados sucessivamente (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (composto CK, 0,1 g, 0,19 mmol), pirazol (15 mg, 0,223 mmol), carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol), Cul ( 7 mg, 0,037 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (9 ul, 0,07 mmol) e dioxano (0,4 ml). A mistura foi aquecida sob argônio em 120°C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e finalizada com água/diclorometano. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SÜ4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi cromatografado sobre sílica gel: eluente: heptano/etilacetato: 0-5% para fornecer o composto título como um pó cinza claro (19 mg, 21%),
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MS (m/e): 479,1 (M+H, 100%).
Exemplo 295 [5-Metanossulfonil-2-(3-metil-pyrazol-1-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona.
[00534] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 294 de (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona. (composto CK) e 3-metil-1H-pirazol (15% de produção, sólido branco, MS (m/e): 493,5 (M+H, 100%).
Exemplo 296 [5-Metanossulfonil-2-(4-metil-pyrazol-1-il)-fenil]-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona.
[00535] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 294 de (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (composto CK) e 4-Metil-1H-pirazol (43 % de produção, sólido branco, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%).
Exemplo 297
3-flúor-4-{4-[5-metanossulfonil-2-(4-metil-pirazol-1 -il)-benzoil]pi perazi n-1 -il}-benzonitrilo.
[00536] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 294 de 3-flúor-4-[4-(2-iodo-5metanossulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo (composto CL) e 4metil-1H-pirazol (20% de produção, espuma branca, MS (m/e): 468,3 (M+H, 100%).
Exemplo 298 [4-(2-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2-(4-metil-pyrazol-1-il)-fenil]-metanona.
[00537] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 294 de [4-(2-flúor-4
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164/173 metanossulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)metanona (composto CM) e 4-metil-1H-pirazol (29% de produção, espuma amarela, MS (m/e): 521.3(M+H, 100%)
Exemplo 299 [4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-
2-(4-metil-pyrazol-1-il)-fenil]-metanona.
[00538] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 294 de [4-(2-flúor-4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-(2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)-metanona.
(composto CN) e 4-Metil-1H-pirazol (30% de produção, sólido marrom claro, MS (m/e): 511,2 (M+H, 100%).
Exemplo 300 (5-Metanossulfonil-2-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona.
[00539] Em um tubo foram adicionados sucessivamente (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (composto CK, 0,1 g, 0,19 mmol), 1,2,4-triazol (11 mg, 0,155 mmol), fosfato de potássio (71 mg, 0,326 mmol), Cul ( 7 mg, 0,037 mmol), (1R,2R)-diaminometilciclohexano (2,3 mg, 0,015 mmol) e DMF (1 ml). A mistura foi aquecida sob argônio em 120°C durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e finalizada com água/diclorometano. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O óleo cru foi cromatografado sobre silica gel: eluente: heptano/etilacetato: ΟΙ 00% para fornecer o composto título como um sólido cinza claro (5 mg, 6%), MS (m/e): 480,4 (M+H, 100%).
Exemplo 301 (2-Ciclobutilamino-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metanona.
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165/173 [00540] Uma solução de (2-iodo-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (composto CK, 0,05 g, 0,09 mmol) e de ciclobutilamina (0,1 ml) em dimetilacetamida foi aquecida em um forno de microondas (180 graus) durante 10 minutos antes de ser concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, 5 g, Heptano/EtOAc 0-50%) para fornecer 0 composto título como uma espuma branca (24 mg, 54%). MS (m/e): 482,5 (M+H+, 100%).
Exemplo 302 [2-(Ciclopropilmetil-amino)-5-metanossulfonil-fenil]-[4-(4trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
[00541] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 301 de (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona. (composto CK) e ciclopropanometilamina (40% de produção, espuma branca, MS (m/e): 482,5 (M+H, 100%).
Exemplo 303 (2-lsobutilamino-5-metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il]-metanona.
[00542] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 301 de (2-iodo-5metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona. (composto CK) e Isobutilamina (49% de produção, espuma não totalmente branca, MS (m/e): 484,5 (M+H, 100%)
Exemplo 304 rac-{5-Metanossulfonil-2-[(tetrahidro-furan-2-ylmetil)-amino]-fenil}[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona.
[00543] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 301 de (2-iodo-5
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166/173 metanossulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona. (composto CK) e tetrahidrofurfurilamina (28% de produção, MS (m/e): 512,5 (M+H, 100%).
Exemplo CO
1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-piperazina [00544] O composto foi preparado em analogia ao Exemplo H de 5Bromo-2-trifluorometil-piridina [436799-32-5]. MS (m/e): 232.1 (M+H+, 100%).
Exemplo CP
1-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina [00545] O composto foi preparado em analogia ao Exemplo CE de
2,3-difluoro-5-trifluorometil-piridina (EP0104715). MS (m/e): 250,2 (MH+, 100%).
Exemplo CQ
1-(6-Metil-piridin-3-il)-piperazina
NH [00546] O composto foi preparado em analogia ao Exemplo H de 5Bromo-2-metil-piridina (comercial). MS (m/e): 178,1 (M+H+, 100%).
Exemplo CS
5-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-pirimidina
NH
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167/173 (a) 5-Cloro-2-trifluorometil-pirinnidina [00547] A uma solução de 38 mmol de trifluoroacetamidina em 70 ml de acetonitrilo foram adicionados 37,92 mmol de fosfato de hexafluoro de ((Z)-2-cloro-3-dimetilamino-alilideno)-dimetil-amônio (CAS: 29175676-8) seguido por 45,5 mmol de trietilamina. A solução amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, em seguida derramada sobre água e extraída 3 vezes com éter. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e destilados a 760 mm Hg para fornecer o composto título. MS (m/e): 182,2 (M+, 100%).
(b) Éster de terc-butila de ácido 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxílico.
[00548] 0,26 mmol de 5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina foi adicionado a 0,26 mmol de éster de terc-butila de ácido piperazina-1carboxílico em 1,5 ml de dimetilacetamida e a mistura de reação foi agitada a 150Ό durante 10 minutos em um forno de m icroondas. Após tal tempo, A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (SiO2, Heptano/EtOAc) para produzir o composto título. MS (m/e): 333,2 (M+H+, 100%).
(c) 5-Piperazin-1-il-2-trifluorometil-pirimidina.
[00549] O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo H de éster de terc-butila de ácido 4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxílico. MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
Exemplo CT
3-Piperazin-1-il-6-trifluorometil-piridazina
NH [00550] O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo CS (b-c) de 3-cloro-6-trifluorometil-piridazina (CAS: 258506-68-2). MS
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168/173 (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
Exemplo CU
Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina
Figure BRPI0414209B1_D0139
(a) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-cloro-[1,3,51triazin-2-il)-piperazina1-carboxílico.
[00551] Uma solução de 11 mmol de 2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) in 20 ml de acetonitrilo foi resfriada e tratada com 11 mmol de trietilamina e 11 mmol de N-BOC-piperazina. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 0o C em seguida durante 2 horas em temperatura ambiente. A adição de 100 ml solução salina e extração com acetato de etila produziu o produto cru que foi purificado através de trituração em acetato de etila. MS (m/e): 300,3 (MH+, 100%).
(b) Éster de terc-butila de ácido 4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)piperazina-1-carboxílico.
[00552] Uma solução de 2 mmol de éster de terc-butila de ácido 4(4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1 -carboxílico em 15 ml de 2 M de dimetilamina em metanol foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Concentração e purificação por cromatografia (S1O2; acetato de etila / ciclohexano 1:1) produziu o composto título como um sólido incolor. MS (m/e): 309,1 (MH+, 100%).
(c) Dimetil-(4-piperazin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amina.
[00553] Uma solução de 1 mmol de éster de terc-butila de ácido 4(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxílico em 10 ml de diclorometano foi resfriada e tratada com 14 mmol de ácido trifluoroacético. A mistura de reação foi aquecida para 40Ό durante 30 minutos. Após resfriamento, 50 ml de 2 M de hidróxido de sódio aquoso foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada e
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169/173 concentrada para produzir o composto título como um óleo amarelado. MS (m/e): 267,0 (M+CH3COO+, 100%).
Exemplo CV
5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinila.
NH (a) 2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina.
[00554] A uma suspensão de 0,423 mmol de brometo de cobre (II) em THF (1 ml) foi adicionado em gotas 0,51 mmol de terc-butilnitrito a 0Ό dentro de 2 minutos. 0,37 mmol de 5-trifluorometil-pirazin-2-ilamina (CAS: 69816-38-2; WO 9518097) em solução em THF (0,5 ml) foi adicionado em gotas dentro de 5 minutos a 0Ό. A mi stura foi agitada a 0*0 durante 1 hora, em temperatura ambiente durante 21 horas e saciada com água. A fase aquosa foi extraída com éter. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e filtrados e concentrados em pressão atmosférica. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna (S1O2, éter) para produzir o composto título.
(b) 5'-Trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-f1,2'lbipirazinila.
[00555] O composto título foi preparado em analogia ao Exemplo CS (b-c) de 2-bromo-5-trifluorometil-pirazina, MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
[00556] De acordo com o procedimento descrito para a síntese de Exemplo 123 outros derivados foram sintetizados a partir de derivados de ácido e derivados de piperazina e compreendem os Exemplos 305-318 na Tabela 4.
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TABELA 4
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW found (MH·)
305 . 0 aa GG A J o=s=o G i 455,536 6-[4-(5- Metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzoil)piperazin-1-il]nicotinonitrilo 6-Piperazin-1-ilnicotinonitrilo (comercial) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 456,5
306 o 0 gAS yU °=k° 498,523 (5-Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pipenazin1-il]-metanona. 1-(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-piperazina (comercial) e ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 499,3
307 ..7 F\ Jl -A 0=8=0 532,968 [4-(3-Cloro-5trifiuorometil-piridin2-il)-piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)metanona. 1-(3-Clono-5trifiuorometil-piridin-2il)-piperazina (comercial) e Ácico 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 533,4
308 , 0 aAS /n<Yn-A AG AA o=s=o cr | 464,971 [4-(5-Cloro-piridin-2il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)metanona. 1 -(5-Cloro-pirid in-2-il)piperazina (WO 01062751 )e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 465.4
309 „ 0 ^nAA J GG γΑΑ o=s=o F F 498,523 (5-Metanossulfbnil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(6-trifiuorometilpiridin-3-il)-piperazin1-il]-metanona. 1-(6-Trifiuorometilpiridin-3-il)-piperazina (composto CO) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 499,4
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171/173
N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW found (MH·)
310 „ 0 a/aS f\A.A> o=s=o X F F F 516,513 [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin2-il)-piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)metanona. 1-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2il)-piperazina (composto CP) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 516,9
311 o 0 rrO V JL. o=s=o Ν | 444,553 (5-Metanossulfbnil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(6-metil-piridin-3-il)piperazin-1-il]metanona. 1 -(6-Metil-pirid in-3-il )piperazina (composto CQ) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 445,4
312 o 0 οΛό yNy/hkX XA O=S=O 444,553 (5-Metanossulfbnil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(5-metil-piridin-2-il)piperazin-1-il]metanona. 1 -(5-Metil-pirid in-2-il )piperazina (WO03032996) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 445.1
313 „ 0 οΛΛ] X ÍIJ o=s=o fXf F 498,523 (5-Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(4-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin1-il]-metanona. 1-(4-Trifluorometilpiridin-2-il)-piperazina (WO 02002529) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 499,1
314 „ 0 F Xg\a\ f Τι T i AY o=s=o 498,523 (5-Metanossulfbnil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(6-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin1-il]-metanona. 1-(6-Trifluorometilpiridin-2-il)-piperazina (EP 462638) e Ácido 5-metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 499,1
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N° Estrutura MW Nome Sistemático Materiais de Partida MW found (MH·)
315 o 0 i.....?.....Λ üÇr...... «X F F 499,511 (5-Metanossulfbnil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(2-trifluorometilpirimidin-5-il)piperazin-1-il]metanona. 5-Piperazin-1 -il-2trifluorometil-pirimidina (composto CS) e Ácido 5- Metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 500,0
316 . 0 οΛό o=s=o Ά 1 499,511 (5-Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)-[4(6-trifluorometilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]metanona. 3-Piperazin-1 -il-6trrfluorometil-piridazina (composto CT) e Ácido 5-metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 500,4
317 o 0 \ οΛό NN O=S=O 475,571 [4-(4-Dimetilamino[1,3,5]triazin-2-il)piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)metanona. Dimetil-(4-piperazin-1 il-[1,3,5]triazin-2-il)amina (composto CU) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 476,1
318 , o O lÓ zVN-J ÍA F\Yt.J o=s=o fA n F 499,511 (5-Metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)-(5trifluorometil-2,3,5,6tetrahidro- [1,2]bipirazinil-4-il)metanona. 5-Trifluorometil3,4,5,6-tetrahidrO-2H[1 ,21bipirazinil (composto CV) e Ácido 5metanossulfonil-2morfolin-4-il-benzóico (exemplo AG). 500,4
Formulação de Comprimido (Granulação Úmida)
Item 1. Inaredientes Composto de fórmula I ma/comorimido
5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500
2. Lactose Anidrosa DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx1500 6 6 6 30
4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150
5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1
Total 167 167 167 831
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Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50Ό.
3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Formulação de Cápsula ítem Ingredientes_____________mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Composto de fórmula I 5 25 100 500
2. Lactose Hidrosa 159 123 148 —
3. Amido de Milho 25 35 40 70
4. Talco 10 15 10 25
5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Encher em uma cápsula adequada.
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Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula:
    na qual:
    Ar é fenila ou heteroarila de 6 membros, substituída com exceção de fenila não-substituída contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, e em que os grupos fenila e heteroarila são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, (Ci-CeJ-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, C(O)R9 ou SO2R10;
    R1 é hidrogênio ou (Ci-CeJ-alquila;
    R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, (CR2)n-hidróxi para R sendo hidrogênio ou (Ci-CeJ-alquila, ou são (C1C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (CH2)n-(C3-C6)cicloalquila.heterocicloalquila de 6 membros que contém um átomo de oxigênio, (CH2)n-O-(Ci-C6)-alquila ou (Chhjn-fenila ou
    R2 e R2’ formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não-substituídos ou substituídos por (Chhjn-hidróxi, (Ci-Ce)alquila, (CH2)n-O-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um, ou dois outros átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (Ci-C6)-alquila;
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 5/31
  2. 2/23
    R3, R4 e R6 são hidrogênio,
    R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
    R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em O;
    R9 é (Ci-C6)-alquila, ou NR7R8;
    R10 é (Ci-C6)-alquila, (ChhMCs-CeJ-cicloalquila ou NR7R8;
    R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
    n é 0, 1 ou 2;
    e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, com a condição de que
    1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
    1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
    1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4(trifluorometil)fenil]-piperazina,
    1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina,
    1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4metoxifenil)-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 6/31
  3. 3/23 piperidinil)benzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5nitrobenzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
    1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-
  4. 4-(4-nitrofenil)-piperazina e
    1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina, sejam excluídos.
    2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula:
    na qual
    Ar é fenila ou heteroarila de 6 membros substituída, com a exceção de fenila não-substituída, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, e em que os grupos fenila e heteroarila são substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-CeJ-alcóxi, C(O)R9 ou SO2R10;
    R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
    R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, hidróxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-cicloalquila,
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 7/31
    4/23 heterocicloalquila de 6 membros que contém um átomo de oxigênio, (Ci-C6)-alquil-(C3-C6)-cicloalquila, (C2-C6)-alquil-O-R13, fenila (Ci-C6)-alquil-arila ou
    R2 e R2’ formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não-substituídos ou substituídos por hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquil-O-R13, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um or dois outros átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por, (Ci-C6)-alquila,
    R3, R4 e R6 são hidrogênio,
    R5 é NO2j CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
    R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CiCej-alquila, , ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em O;
    R9 é hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (Ci-Ce)alcóxi ou NR7R8;
    R10 é (Ci-Cej-alquila, (Cs-Cej-cicloalquila, (Ci-C6)-alquil-(C3Cej-cicloalquila ou NR7R8;
    R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (Ci-CeJ-alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila;
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 8/31
  5. 5/23
    R13 é hidrogênio, e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes, com a condição de que
    1-[2-[[2-(dietilamino)etil]amino]-5-nitrobenzoil]-4(metoxifenil)-piperazina,
    1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
    1-(4-metoxifenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
    1-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]-4-[2-nitro-4(trifluorometil)fenil]-piperazina,
    1-(4-metoxifenil)-4-[5-nitro-2-(1-pirrolidinil)benzoil]piperazina,
    1-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-5-nitrobenzoil]-4-(4metoxifenil)-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1piperidinil)benzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[5-nitro-2-(1pirrolidinil)benzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperidinil)-5nitrobenzoilj-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5nitrobenzoil]-piperazina,
    1-[2-flúor-4-(1-oxopropil)fenil]-4-[2-(4-morfolinil)-5nitrobenzoil]-piperazina,
    1-[5-[[metil(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-(4-morfolinil)benzoil]-
    4-(4-nitrofenil)-piperazina e
    1-(4-acetil-2-fluorofenil)-4-[2-(4-morfolinil)-5-nitrobenzoil]piperazina,
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 9/31
  6. 6/23 sejam excluídos.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1-1 na qual
    R’ é halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-Ce)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, C(O)R9 ou SO2R10;
    m é 0, 1, 2 ou 3;
    R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
    R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, (CR2)n-hidróxi para R sendo hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila, ou são (C1CeJ-alquila, (C2-C6)-alquenila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 6 membros que contém um átomo de oxigênio, (CH2)n-O-(Ci-C6)-alquila ou (CH2)n-arila;
    R3, R4 e R6 são hidrogênio,
    R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
    R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em O;
    R9 é (Ci-C6)-alquila, ou NR7R8;
    R10é (Ci-CeJ-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
    R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 10/31
  7. 7/23 heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
    n é 0, 1 ou 2;
    e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é:
    1-(4-{4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin1 -il}-3-flúor- fenil )-etanona, 1-{4-[4-(2-ciclohexilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona,
    1-{4-[4-(2-dietilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona,
    1-{3-flúor-4-[4-(2-isobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona,
    1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenil}-etanona,
    1-{4-[4-(2-ciclobutilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona,
    1-{4-[4-(2-ciclopentilamino-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3flúor-fenilj-etanona ou
    1-(4-{4-[2-(alil-metil-amino)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-3flúor-fenil)-etanona.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I-2
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 11/31
  8. 8/23
    R’ é halogênio, NÜ2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, C(O)R9 ou SO2R10;
    m é 0, 1, 2 ou 3;
    R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
    é um anel de heterocicloalquila com 5, 6 ou 7 membros, opcional mente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não-substituídos ou substituídos por (Chhjn-hidróxi, (C1-C6)alquila, (CH2)n-O-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, umou dois outros átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (Ci-C6)-alquila;
    R3, R4 e R6são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (Ci-C6)-alcóxi;
    R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
    R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em O;
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 12/31
  9. 9/23
    R9 é (Ci-Ce)-alquila, ou NR7R8;
    R10 é (Ci-C6)-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
    R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
    n é 0, 1 ou 2;
    e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é:
    1-{4-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona,
    1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-pirrolidin-1-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona,
    1-{3-flúor-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-il-benzoil)-piperazin-1il]-fenil}-etanona,
    1-{4-[4-(2-azepan-1-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-3-flúorfenilj-etanona,
    1-(3-flúor-4-{4-[2-(2-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
    1-(3-flúor-4-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
    1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-metil-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
    1-(3-flúor-4-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
    1-(4-{4-[2-(2,5-diidro-pirrol-1-il)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1il}-3-flúor-fenil)-etanona,
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 13/31
  10. 10/23
    1 -{3-fl úor-4-[4-(5-nitro-2-tiomorfol i n-4-il-benzoi I )-pi perazi n-1 il]-fenil}-etanona,
    1-(3-flúor-4-{4-[2-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-5-nitro-benzoil]piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
    1 -{4-[4-(2-azepan-1 -il-5-metanossulfonil-benzoil)-pi perazi n1 -il]-3-flúor-fenil}-etanona,
    1-{3-flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-pirrolidin-1-il-benzoil)piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
    N-metil-4-pirrolidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina1-carbonil]-benzenossulfonamida,
    N-metil-4-morfolin-4-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina1-carbonil]-benzenossulfonamida,
    3-[4-(4-acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4pirrolidin-l-il-benzenossulfonamida,
    1- (3-flúor-4-{4-[2-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-5-nitrobenzoil]-pi perazi n-1-il}-fenil)-etanona,
    2- [4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-5trifluorometil-benzonitrila,
    3- flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-piperidin-1-il-benzoil)piperazin-1-il]-benzonitrila,
    2- flúor-4-[4-(5-metanossulfonil-2-piperidin-1-il-benzoil)piperazin-1-il]-benzonitrila, [4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-pi perazi n-1 -il]-(5metanossulfonil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona, [4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il]-(5metanossulfonil-2-piperidin-1-il-fenil)-metanona,
    3- [4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(4-ciano-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida,
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 14/31
  11. 11/23
    3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-pirrolidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(4-acetil-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(4-ciano-2-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(4-ciano-3-flúor-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4piperidin-1-il-benzenossulfonamida,
    N-metil-4-piperidin-1-il-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina1-carbonil]-benzenossulfonamida,
    3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-piperidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-piperidin-1-il-benzenossulfonamida,
    3-[4-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-morfolin-4-il-benzenossulfonamida ou
    3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-morfolin-4-il-benzenossulfonamida.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I-3 na qual
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 15/31
  12. 12/23 hetarila é uma heteroarila de 6 membros, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, C(O)R9 ou SO2R10;
    R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
    R2 e R2’ são independentemente um do outro hidrogênio, (CR2)n-hidróxi para R sendo hidrogênio ou Ci-C6)-alquila, ou são (C1CeJ-alquila, (C2-C6)-alquenila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila, heterocicloalquila de 6 membros que contém um átomo de oxigênio, (CH2)n-O-(Ci-C6)-alquila ou (CH2)n-fenila ou
    R3, R4 e R6são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila ou (Ci-C6)-alcóxi;
    R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
    R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em O;
    R9 é hidroxi, (Ci-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C1-C6)alcóxi ou NR7R8;
    R10 é (Ci-CeJ-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
    R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, C(O)-(Ci-C6)-alquila, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio,
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 16/31
  13. 13/23 (Ci-C6)-alquila ou (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
    n é 0, 1 ou 2;
    e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes.
    8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I-4:
    na qual hetarila é uma heteroarila de 6 membros, contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, (Ci-CeJ-alquila substituída por halogênio, (Ci-C6)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi substituído por halogênio, NR7R8, C(O)R9 ou SO2R10;
    R1 é hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila;
    ' é um anel de heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em N, S ou O, cujos anéis são não-substituídos ou substituídos por (Chhjn-hidróxi, (C1-C6)alquila, (CH2)n-O-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um ou dois outros átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (Ci-C6)-alquila;
    R3, R4 e R6 são hidrogênio,
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 17/31
  14. 14/23
    R5 é NO2, CN, C(O)R9, S-(Ci-C6)-alquila, SO2R10 ou é NR11R12;
    R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio, ou (Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados um anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo em adição ao átomo de N um outro heteroátomo, selecionado do grupo consistindo em O;
    R9 é (Ci-C6)-alquila, ou NR7R8;
    R10é (CrCeJ-alquila, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquila ou NR7R8;
    R11 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, SO2-(Ci-C6)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de N um grupo heteroarila de 5 membros opcionalmente contendo em adição ao átomo de N, um, dois ou três átomos de nitrogênio e em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por (CH2)n(C3-C6)-cicloalquila;
    n é 0, 1 ou 2;
    e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é:
    3-[4-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-Nmetil-4-morfolin-4-il-benzenossulfonamida, (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-metanona [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
    6-[4-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-iljnicotinonitrila [4-(3-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitrofenil)-metanona (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 18/31
  15. 15/23 piperazin-1-il]-metanona (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-metanona [4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5nitro-fenil)-metanona [4-(6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona.
    (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-metanona.
    (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometilpirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
    6-[4-(5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-benzoil)-piperazin-1il]-nicotinonitrila, (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona, [4-(5-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5-metanossulfonil-2morfolin-4-il-fenil)-metanona, (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona, (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-metil-piridin-3il)-piperazin-1-il]-metanona, (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(5-metil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-metanona.
    (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 19/31
  16. 16/23 piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
    (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
    (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-piperazin-1-il]-metanona, (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(6-trifluorometilpiridazin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona, [4-(4-dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1-il]-(5metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-metanona, ou (5-metanossulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(5'-trifluorometil-
    2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-metanona.
    10. Processos para preparação de compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) reagir o composto de fórmula
    Ar com o composto de fórmula
    R' para o composto de fórmula
    Ar na qual
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 20/31
  17. 17/23
    Z é OH ou halogênio e os outros substituintes são como definidos na reivindicação 1, ou (b) reagir o Composto de fórmula com o composto de fórmula
    R2R2'NH para o composto de fórmula na qual
    X é halogênio e os outros substituintes são como definidos na reivindicação 1, (c) reagir o composto de fórmula
    VII com o composto de fórmula
    ArX para o composto de fórmula
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 21/31
  18. 18/23 na qual
    X é halogênio e os outros substituintes são como definidos na reivindicação 1, (d) reagir o Composto de fórmula com hidrogênio sobre Pd/C para o composto de fórmula na qual os substituintes são como definidos na reivindicação
    1, (e) reagir o Composto de fórmula com o composto de fórmula
    R14AX para o composto de fórmula
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 22/31
  19. 19/23 na qual
    X é halogênio, A é -C(O)- ou -SO2-,
    R14 é (Ci-C6)-alquila, e os outros substituintes são como definidos na reivindicação
    1, (f) reagir o composto de fórmula com o composto de fórmula
    R15C(OEt)3 para o composto de fórmula na qual
    R15 é hidrogênio, halogênio, (Ci-CeJ-alquila, (Ci-CeJ-alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila, e os outros substituintes são como definidos na reivindicação
    1, (g) reagir o Composto de fórmula
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 23/31
  20. 20/23
    1, com uma base para o composto de fórmula na qual os substituintes são como definidos na reivindicação (h) reagir o composto de fórmula com o composto de fórmula
    R7R8NH para o composto de fórmula na qual os substituintes são como definidos na reivindicação
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 24/31
  21. 21/23 (i) reagir o composto de fórmula com o composto de fórmula
    SnBu3 r^or
    XI para o composto de fórmula
    IH na qual
    R é (Ci-C6)-alquila,
    R16 é (Ci-CeJ-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila, e os outros substituintes são como definidos na reivindicação (j) reagir o composto de fórmula com o composto de fórmula
    H x'N'x r15A<-X para o composto de fórmula
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 25/31
  22. 22/23 na qual
    X é CH ou N e o anel de heteroarila é selecionado do grupo consistindo em imidazol, pirazol ou triazol,
    R15 é hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila substituída por halogênio ou (C3-C6)-cicloalquila, e os outros substituintes são como definidos na reivindicação 1, e, se desejado, converter os compostos obtidos nos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é preparado por um processo, como definido na reivindicação 10, ou por um método equivalente.
    12. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um ou mais compostos, como definidos na reivindicação 1, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
    13. Medicamento, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de enfermidades com base no inibidor de captação de glicina.
    14. Medicamento, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que as enfermidades são psicoses, dor, disfunção de memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
    15. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de medicamentos para
    Petição 870190003890, de 14/01/2019, pág. 26/31
  23. 23/23 tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa de memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
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