TWI293884B - Improved water-insoluble drug particle process - Google Patents

Description

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本發明係有關用於製備含右一 小型顆粒之-種改… 不佳的藥^ ，兑係用於制 法，更砰細地係有關-種改良方涵 H 以—含水制中之料液形式呈現之含有 “性不佳㈣物之小型顆粒，及用於製備含有一水溶 不佳的樂物之乾燥的小型顆粒。 將產及其他以生物為基礎的產業中’迫切地需要 -、用的水不溶性或水溶性不佳的物質配製於配方 物中’以供口服、注射、吸入、眼科及其他輸送路徑之用 二產業上適料水不溶性或水溶性不佳的物質包括：水不 浴性或水溶性不佳的生物上適用的化合物、顯影劑、藥學 l用的化5物，及特別是用於人類醫學與獸醫學之水不 溶性或水溶性不佳的藥物。 水不溶性或水溶性不佳的物質之微顆粒，係為直徑 自數晕微米至數微米之小型肋，及通㈣指具有不規則 、非球體或球體外形的固態顆粒。當不溶性或溶解性不佳 的物質係為治療上與診斷上之適用物質時，含有微顆粒或 小型顆粒之該等物質之配方物，提供優於未經配製的非微 粒化藥物顆粒之一些特定優點。該等優點包括：增進胃腸 道吸收性不佳的藥物之口服生物可利用性；開發目前僅以 口服劑型存在的配方物之可注射性劑型；降低目前以有機 溶劑製備之可注射性配方物的毒性；延長目前經由每日注 射或恒定的注入作用而投藥之可肌内注射性藥物之釋出作 用；製備在其他情況下無法配製供鼻用或眼用的藥物之吸 Γ ^ —A__w^--------訂---------線 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 1293884 A7 B7 五、發明說明（2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 入式或眼用配方，以及其他優點。 目前用於輸送不溶性藥物之技術，如述於第5,〇91，188 號、第5,091，187號及第4J25,442號美國專利，該等技術 之重心係在於（a)以本身為天然或合成磷脂之表面活性物 質塗覆小型藥物顆粒，或（b)將該藥物溶於一適宜的親脂 性載劑中’及形成經本身為天然或半合成磷脂之表面活性 物質安定化之一乳化液。該等配方物之特徵之一，係在於 懸浮液中之一些藥物顆粒常會因為稱作，，奥斯特瓦爾德 (Ostwald)催熟作用”之溶解與再沈澱現象，而隨著時間增 長。 第5，145,684號美國專利揭露用於製備與分散由結晶 藥物物質所組成的顆粒之方法，該顆粒吸附有表面改性劑 或表面活性物質，以維持小於約4〇〇毫微米之一有效平均 顆粒尺寸。然而，該方法需要一研磨步驟，其可能在配方 物中加入來自破碎研磨基質之雜質。 第5,470,583號與第5,336,507號美國專利揭露使用一 種帶電荷的磷脂作為始凝點改性劑而製備毫微米型顆粒之 方法。 第5,302,401號美國專利揭露使用吸附於其上之一表 面改性劑與-低溫防護劑而形成毫微米型顆粒之組成物與 方法。 第W0 99/39700號國際專利申請案說明自一藥理活性 原理及-種由至少-種脂類物f與至少_種兩親性物質所 組成之複合原料，而製備次微米的亳微米型顆粒之作用， 氏張尺度適用中國國家標準（⑽M4規格⑵Q χ视公爱· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線| J · i 1293884 A7 B7 五、發明說明（ 其係於形成該複合物之至少_種物質的熔化溫度以上之一 溫度，及於作為表面活性物質之一或多齡水的表面活性 劑存在下，使用高壓均化作用以形成該複合原料之微乳化 液，然後冷卻該微乳化液以形成固態顆粒之一分散液。 訂 第5,785,976號美國專利揭露用於製備固態脂質顆粒 之一種加熱的水乳化作用及冷卻方法。在該方法中，將一 固態脂質或生物活性劑或者將固態脂質或生物活性劑之一 混合物予以嫁化與安定化，亦即在該腊質或生物活性劑及 該水相添加表面活性物質，或者僅在該水相添加表面活性 物質。在此合之則，將水相加熱至熔化溫度，及其可含有 安定劑、等張劑、緩衝物質、低溫防護劑及/或^腐劑。 熔化的脂質化合物與生物活性劑，可在水相中藉由高壓均 化作用而加以乳化。然後讓經均化的分散液冷卻，直至藉 由經分散的試劑之再結晶作用而形成固態顆粒為止。待^ 入該顆粒中之藥物或其他的生物活性物質，可在均化步驟 之乳化作用之前，與脂質炼化在一起’或者溶化、溶解或 分散於該脂質熔化物中。 尺 的 沈 同 種 第5,922,355號美國專利揭露一種用於製備次微米 寸的微米型顆粒之方法；其係持續地在低於一固態 熔點之情況下’藉由降低顆粒尺寸之方法，而在—段 内降低該物質之尺寸；或在使用磷脂（作為表面活性物質曰 及併用其他的表面改性劑以安定化顆粒之情況下，藉由、 殿作用而控制難尺寸之增長與增進儲存安定性。^相 的能量輸人之下，若除了 —料之外尚合併使用一或多 本紙張尺度3时關辦 6 1293884 A7 _______B7___ 五、發明說明（4 ) 表面改性劑，所提供之經體積加權的平均顆粒尺寸係遠小 於僅使用填月曰而未使用一附加的表面活性物質（表面活性 劑）所能獲得者，同時提供組成物對於儲存期間顆粒尺寸 增長之抗力。在降低顆粒尺寸之際，麟脂與表面活性劑係 同時存在。 就一方面而言，使用顆粒狀藥學配方物在許多情況 下係為有利的，其中顆粒尺寸係藉由如第5,922,355號美 國專利之磷脂與表面改性劑之組合物予以安定化；有時需 要生產以生物可相谷性的碌脂加以安定化但不使用附加的 表面活性物質之藥學配方物或預配方物。例如當於顆粒形 成作用後之一步驟中，存在改良一種含有顆粒的配方物之 組成物之後續需求時，此係為所欲的，該項改良作用諸如 藉由添加與第5,922,355號美國專利所示之有利的附加表 面改性劑不相容之一或多種附加的成份，第5,922,355號 美國專利之揭露内容在此併入本案以為參考資料。因此就 一方面而言，所欲者係於附加的表面改性劑不存在下，生 產以一或多種磷脂加以安定化之藥物顆粒，該藥物顆粒對 於顆粒增長作用展現增進的安定性，及其於後續以懸浮液 或固態劑型儲存之期間，維持次微米或微米尺寸的顆粒。 就另一方面而言，諸如第5,922,355號美國專利所揭 露之該等降低顆粒尺寸之方法，其中在碌脂與另一種表面 活性物質之存在下，降低一物質顆粒之尺寸，在此之同時 該物質係維持於固態，該等方法需要加工處理一定的時間 長度以達到所欲的顆粒尺寸。時間係與一降低尺寸方法中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 —--------- Β7___ 五、發明說明（5 ) 對於一體積之顆粒懸浮液所進行之均化體積操作或週轉的 數目直接有關。所欲者係藉由提供一改良方法，其可降低 達到所欲的顆粒尺寸所需的週轉總數，而進一步地降低時 間長度。 芬諾纖維酯（fenofibrate)或2-[4_(4-氯苯甲醯基）苯氧基 甲基-丙酸丨_甲基乙基酯係水溶性不佳的化合物之一實 例。其係為含有一個對-氣苯基與一個對-異丙氧羰基異丙 氧本基（该一者實質上皆為疏水性基團）之二苯甲酮。芬諾 纖維醋（fenofibrate)之熔點據報導係介於79至82 °C之範圍 (Physician’s Desk Reference，第 1999版第 477頁），其係 高於所報導之對稱性未經取代的二苯曱酮介於48至51义之 熔點範圍，但低於所報導之對稱性經取代的4,4，_二氣二 苯甲酮介於144至146°C之熔點範圍（Aldrich Chemical Co. 型錄，1999年）。 芬諾纖維酯（fenofibrate)係作用為一種強力的脂質調 節劑’其提供優於既存的纖維酸酯（fibrate)類藥物之獨特 與顯著的臨床優點。芬諸纖維酯（fen〇fibrate)顯著地降低 南二酸甘油S旨血症病患之血衆三酸甘油§旨水平，及降低高 膽固醇血症及混合型血脂異常病患之血漿膽固醇與Ldl_ 膽固醇水平。 芬諾纖維酯（fenofibrate)係一種藥物前體，其經吸收 後藉由組織與血漿酯酶而水解為其活性代謝物一芬諾纖維 酉曰酸（fenofibric acid)。產生藥理活性之芬諸纖維醋酸 (fenofibric acid)，其血漿半衰期約為2〇小時。芬諾纖維酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----ΙΓΙ I ! u- I -II-----« — — — — — — I— 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884 A7 B7__ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (fenofibrate)係一水溶性不佳的藥物，及實際上不溶於水 。一般而言，其吸收程度不佳及差異很大，及必須與食物 一併服用。 最初可取得的芬諾纖維酯（fenofibrate)之藥物劑型 (Lipidil®)，係由含有芬諾纖維酯（fenofibrate)、乳糖、預 膠凝澱粉及硬脂酸鎂之一硬質明膠膠囊所組成者。在用餐 期間之口服投藥之後，該習知形式之約60%劑量被有效地 吸收，及發現以芬諾纖維S旨酸（fenofibric acid)之形式存在 於血液中（Weil et al·，The metabolism and disposition of 14C- fenofibrate in human volunteers, Drug Metabol. Dispos. Biol. Fate· Chem. 18 (1990) 115-120)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 以前，為了增進小腸的吸收作用，曾引進另一種藥物 劑型（Lipidil Micro®)。第330,532號歐洲專利申請案與第 4,895,726號美國專利揭露一種芬諸纖維酯（fenofibrate)組 成物，其中係將芬諾纖維酯（fenofibrate)粉末與一種固態 潤濕劑共微粒化。據述所選擇的潤濕劑係為十二烷基硫酸 鈉。將所得之經共微粒化的粉末與膠囊填充賦形劑（諸如 乳糖、澱粉、交聯型聚乙烯吡咯酮（PVP)及硬脂酸鎂）混合 。比較該配方物（Lipidil Micro®)與習知形式（Lipidil®)之 一研究顯示：前者在生物可利用性方面具有統計上顯著之 增加。 第724,877號歐洲專利申請案說明與一潤濕劑及一維 生素E組份（生育酚及/或其有機酸酯）共微粒化之芬諾纖維 酉旨（fenofibrate)粉末，其係用於治療或預防與脂蛋白氧化 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !293884 A7 "^' ---------B7 _ 九、發明說明（7 ) 作用相關之病變。 第4,800,079號美國專利說明一種顆粒形式之藥學組 成物’其具有芬諾纖維醋（fen〇fibrate)之控制型釋出作用 。各顆粒包括一惰性核心、以芬諾纖維酯（fenofibrate)為 主之層及一保護層。芬諸纖維醋（fenofibrate)係以尺寸 不超過30微米之結晶微粒形式存在。 第4,961，890號美國專利說明一種用於製備一控制釋 出型配方物之方法，該配方物在一多層的惰性基質中含有 一中間層之結晶微粒形式（直徑不超過3〇微米）的芬諸纖維 酉旨（fenofibrate) ° 第5,545,628號美國專利說明藉由提供一有效量之芬 諾纖維酯（fenofibrate)與一賦形劑（包括一或多種聚乙二醇 化甘油自旨），而用於治療一哺乳類動物之高血脂症與高膽 固醇血症之一種藥學組成物。 第757,911號歐洲專利申請案說明一種芬諾纖維酯 (fenofibrate)藥學劑型，其中芬諾纖維_(fen〇fibrate)係位 於二聚乙二醇單乙基醚（EMDG)(—種非離子性表面活性劑） 之溶液中。 第904,781號歐洲專利申請案說明用於製造位於溶化 態芬諾纖維酯（fenofibrate)中之一崩解劑的固態分散體之 顆粒之一種方法，其係藉由在熔化態芬諾纖維酯 (fenofibrate)中掺合一固態分散劑，該散體混合物在一盤 中冷卻與固化’然後將該固體研磨通過一篩，以製造顆粒 。崩解劑包括聚合物’諸如澱粉、croscarmellose納、澱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 10 -------1—---Γ I — 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 4. 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（8 ) 粉經基乙酸鈉及crospovidone。該等崩解劑係緩慢地膨脹 及溶於含水基質中。更進一步，當如同cr〇sp〇vid〇ne之情 況交聯時，一聚合性崩解劑不會均一地溶於溶化藥物中， 其最佳僅於溶化態芬諾纖維酿（fenofibrate)中形成微區域 。此外’當聚合性物質分布於並非完全相容之一物質中時 ，可展現相分離現象。此係部份示於Sheu，Μ· T.等人於Int J· Pharm.(1994 年）第 1〇3(2)期第 137_146 頁之 "Characterization and dissolution of fenofibrate solid dispersion systems”乙文，其使用差示掃描量熱法之測量 ，而發現芬諾纖維酯（fenofibrate)與聚（乙烯基吡咯烷酮）不 相容。因此，在熔化物中製備散體混合物及接著進行固化 與研磨作用，可產生非均一性的分布及顆粒狀的組成物。 其可能對於活性組份的生物可利用性具有不利的影響。 第5,700,471號美國專利係有關用於微粒化具有低水 溶性的化合物之一種方法，其係將該化合物短暫地暴露於 高於其個別熔點之一溫度，在湍流下將其等分散於一水相 或有機相中n令卻該相以形成一冑細顆粒的分散液。 然而，該專利案指出（第2攔第w行）：一些物質及特別是 芬諾纖維醋（fenofibrate)無法在全無有機溶劑之下加工處 理’因^其等之水分散液附聚在一起及無法加以計量。因 此’在第5,700,471號美國專利之第2例中，芬諾纖維酯 (f_fibrate)並非直接分散於水中，❿是先溶於超過4倍的 -種水可混溶性有機㈣（異丙醇）中，該有機溶劑必須於 -後續㈣中加以移除。有機溶劑可能造成燃燒風險；對 丄紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格⑵Q χ 297公g-------- — ------*----Γ I --------訂---------J1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884

五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於製程操作者之暴露風險；可能的環境問題及增加有關其 等之儲存、最終自一配方物中之移除作用及最終處置等之 費用。因此，所欲者係儘可能地避免使用有機溶劑。 第4,880,634號美國專利述及一種生產一賦形劑系統 之方法，該賦形劑系統含有由位於一種含水的膠態懸浮液 中的脂質毫微米型丸劑所組成之一種用於口服投藥之藥學 活性物質。該方法包括形成至少一種表面活性劑、一種藥 學活性物質及至少一種脂質之一混合物的熔化物；在高於 月曰貝炼點之一溫度，將溶化混合物分散於一水溶液中，以 形成脂質耄微米型丸劑；及將懸浮液冷卻至低於脂質之熔 點。在該方法中，一種藥學上的有效物質係於脂質毫微米 型丸劑之製備期間，完全地溶於該脂質或脂質混合物中。 雖然在提及Phospholipcm 100H之實例中教導使用氯仿，在 该方法中可使用動物與植物磷脂諸如卵磷脂及其等之氫化 形式。戎藥學上的有效物質能以溶化形式添加至溶化態脂 質中，或溶解或分散於熔化態脂質中。 發明之概要親明 吾等發現可藉由一方法而製備含有一水溶性不佳的 藥物之小型顆粒，該方法之步驟包括··（a)在一水溶性不 佳的藥物之熔點或熔點之上的第一溫度範圍，在不存在一 有機溶劑之下，在一含水載劑中，於高切力之下混合該水 溶性不佳的藥物與一或多種表面活性物質之一摻合物，以 形成一種含有該藥物之經加熱的懸浮液；然後（b)在第一 壓力範圍及該第一溫度範圍之内，均化該經加熱的懸浮液 本紙張尺度適用中關冢標準（CNS)A4規格（21q χ 297公爱）--~2 "：-~— -ϋ I ϋ i^i i amL· I I ϋ Lr ϋ in I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 線#_ !293884

、發明說明（10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

以形成一種含有該藥物之加經加熱的均化產物丨然後（c) 將忒、屋加熱的均化產物冷卻至低於該水溶性不佳的藥物之 熔化舰度之第二溫度範圍，以形成一種含有該藥物之暫時 安定之經冷卻的均化產物；然後（d)在低於該水溶性不佳 的藥物之熔點之第二溫度範圍與第二壓力範圍，對於該經 冷部的均化產物施用一種顆粒安定化能量方法，以形成一 種含有該藥物之安定化小型顆粒之經冷卻的分散液；及然 後（e)遥擇性地乾燥該經冷卻的分散液，以形成含有該水 /谷性不佳的藥物之乾燥的小型顆粒。 對於本發明而言特別重要的部份，係使用由一個冷 卻步驟所分隔之二個均化步驟。第一均化步驟係於一或多 種表面活性物質之存在下，在熔化相之水溶性不佳的藥物 之經加熱的懸浮液中進行，以提供一種含有該藥物之經加 熱的均化產物。該經加熱的均化產物通常為微乳化液之形 式，其含有由一或多種表面活性物質予以安定化之藥物的 小型熔化顆粒或微滴。然後將含有該藥物之經加熱的均化 產物冷卻，以提供一種含有該藥物之暫時安定之經冷卻的 均化產物。該暫時安定之經冷卻的均化產物包括小型的藥 物顆粒，其中該藥物係為無定形、結晶或為二者之組合之 固態。藉由一或多種表面活性物質而將經冷卻的均化產物 之小型顆粒予以安定化，但該顆粒係在顆粒尺寸增長方面 暫時地安定，而固態藥物最終將自該含水載劑中沈澱出來 第二均化步驟係於一冷卻步驟之後，在經冷卻的

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線# Η . 1293884 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11 化產物中進行，以產生一種含有該藥物之小型顆粒之經冷 卻的懸浮液，該小型顆粒在顆粒增長與沈澱方面之安定性 高於經冷卻的均化產物。第二均化步驟係一種安定化能量 方法。其所提供的小型顆粒之安定性，係優於第一均化步 驟所製備之經冷卻的均化產物之暫時安定的顆粒，及其避 免形成該水溶性不佳的藥物之較大型的結晶及/或附聚物 。第一均化步驟藉此促進形成該水溶性不佳的藥物之安定 化小型顆粒。其亦提供含有該水溶性不佳的藥物之所欲的 小型顆粒之整體的迅速形成作用。選擇性地，可藉由一乾 燥方法，例如藉由冷凍真空乾燥或藉由噴霧乾燥，而分離 該小型顆粒。因此，該方法可提供含有一水溶性不佳的藥 物之乾燥的小型顆粒。在缺乏第二均化步驟之下，可自該 暫時安定之含水的冷卻均化產物中，沈澱出非常大量之水 溶性不佳的藥物，或可藉由自含水載劑之沈澱作甩而形成 一沈積物。 就本發明之一方面而言，吾等意外地發現可藉由一 種方法而製備含有水溶性不佳的藥物一芬諸纖維酯 (fenofibrate)之小型顆粒，該方法之步驟包括：（a)在芬諾 纖維醋（fenofibrate)之熔點或熔點之上的第一溫度範圍， 在不存在一有機溶劑之下，在一含水載劑中，於高切力之 下混合芬諾纖維酯（fenofibrate)與一或多種表面活性物質 之一摻合物，以形成一種含有芬諾纖維酯（fen〇fibrate)之 經加熱的懸浮液；然後（b)在第一壓力範圍及該第一溫度 範圍之内’均化該經加熱的懸浮液，以形成一種含有芬諾 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 14 -----J----T I ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線f· !293884 A7

五、發明說明（I2 ) 纖維酯（fenofibrate)之經加熱的均化產物；然後⑷將該經 加熱的均化產物冷卻至低於芬諾纖維醋（fen〇fibrate)之溶 化溫度之第二溫度範圍，以形成一種含有芬諾纖維酯 (fenofibrate)之暫時安定之經冷卻的均化產物；然後（句在 第二溫度範圍與第二壓力範圍，對於該經冷卻的均化產物 施用一種顆粒安定化能量方法，以形成一種含有芬諾纖維 酯（fenofibrate)之安定化小型顆粒之經冷卻的分散液；及 然後（e)選擇性地乾燥該經冷卻的分散液，以形成含有芬 諾纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。對於本發明而 言特別重要的部份，係使用由一個冷卻步驟所分隔之二個 均化步驟’及使用一種鱗脂作為表面活性物質。第一均化 步驟係於作為表面活性物質之一種磷脂之存在下，在不存 在一有機溶劑及芬諾纖維酯（fenofibrate)處於熔化相之情 況下’在經加熱的懸浮液中進行，以提供一種含有芬諾纖 維酯（fenofibrate)之經均化的微乳化液。第二均化步驟係 於碌脂之存在下及芬諾纖維酯（fen〇fi|3rate)係為一固體之 情況下，在暫時安定之經冷卻的均化產物中進行，以提供 一種含有芬諾纖維醋（fenofibrate)的小型顆粒之經冷卻的 刀政體。在缺乏弟一均化步驟之下，可立即自該暫時安定 之經冷卻均化產物中，形成較大型的芬諾纖維酯 (fenofibrate)結晶。在缺乏熔化態藥物之一個經加熱的第 一均化步驟之下，在實質相同的均化作用的壓力與溫度條 件下以及在相同的均化裝置中，為提供芬諾纖維酯 (fenofibrate)之小型顆粒的懸浮液所進行之固態芬諾 -----------r I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 五、發明說明（I3 ) 酯(:：_均化作用所需之時間，將遠超過本發明 之第一均化步驟所需之時間。 本發明之-優點係在於：能以—含水載劑中… 洋液或以乾燥的小型顆粒之形式，製備由一或多: 性物質予以安定化之含有一水溶性不佳的藥物之小型顆粒 本：明之另一優點係在於：可於不存在一有機溶劑 下，製備含有—水溶性不佳的藥物之小型顆粒。 本’X明之另一優點係在於··可使用藥學上可接受之 賦形劑諸㈣脂、糖類與多元醇，製備含有-水溶性不佳 的藥物之小型顆粒。 本發明之另—優點係在於：可製備含有一水溶性不 佳的藥物之小型顆粒之—懸浮液，其中該懸浮液對於機械 攪拌作用及對於該#物隨時間增長成為較大型的結晶 定性較高。 本务月之另一優點係在於··毋需使用一有機溶劑， 即可臬備含有务諾纖維酯（fenofibrate)之小型顆粒。 本發明之另一優點係在於··可製備含有芬諾纖維酯 (fenofibrate)之小型顆粒之一懸浮液，其中該懸浮液對於 機械㈣作用及對於該藥物隨時間增長成為較大型的結晶 之安定性較高。 阳 登j月之詳細說明 本發明係有闕用於製備含有一水溶性不佳的藥物之 小型顆粒之一種改良方法；更詳細地係有關一種改良方法 1293884 A7

1293884 A7 五、發明說明（l5 ) 4 載劑之-懸浮液中，維持為具有第一均化步驟最後所製得 尺寸之小型顆粒。雖然該段期間因許多因子而異，經冷卻 的均化產物維持暫時安定之一段期間，可自至多約！秒至 至多約48小時不等，及較佳自至多約⑽鐘至至多㈣小 時，最佳自至多約6小時至至多約24小時。如在一結晶物 質自-有機溶劑之再結晶作用中所常見的，可因晶種之存 在，藉由攪拌藥物之經冷卻的超飽和溶液，及藉由刮損含 有超飽和溶解藥物之容器在液面下之内表面而藉此產生結 晶作用之成核作用位址，而引發或增進結晶之增長與沈澱 作用。在本發明中，該結晶增長作用並非所欲的。暫時安 定的顆粒在相當短的期間内，其尺寸（亦即平均直徑）可自 經加熱的均化步驟所得之尺寸，稍微增長至其等的原始尺 寸之1000%以上，但較佳係維持於第一均化步驟所得之尺 寸至直徑至多增加約100%之一尺寸，及更佳至直徑至多 增加約50%之一尺寸。在相當短的期間之後，顆粒將藉由 諸如奥斯特瓦爾德（Ostwald)催熟作用與結晶作用，而持 續地變大。在相當短的期間之後，藥物亦可自懸浮液中結 晶成為較大型的顆粒。在相當短的期間之後，經加熱的均 化產物之顆粒亦能以不可逆之方式附聚在一起。此外，在 相當短的期間之後，該配方物之組份可自該含水载劑中產 生相刀離現象’及選擇性地沈殿及分離成為主要含有華物 與主要含有表面活性物質之組份。 水不溶性或水溶性不佳的化合物，係該等在生理溫 度或生理溫度以下在水中具有不佳的溶解度者，亦即在生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（l6 ) 理pH值（6.5.7.4)之溶解度小於5毫克/毫升者。其等之水溶 性較佳小於1毫克/毫升，更佳小於毫克/毫升。所欲者 係該藥物以-分散液之方式於水中維持安定。在其他情況 下或除此之外’ -乾燥形式諸如經真空冷束乾燥或經喷霧 乾燥之-固態形式，可能適用於例如藥物輸送組成物（包 括膠囊、鍵劑及具有附加的賦形劑與藥物之配方物）之形 成作用中。 一些較佳的水不溶性藥物之實例包括免疫抑制劑與 免疫活性劑、抗病毒與抗真菌劑、止痛與抗發炎劑、抗生 素、抗癲癇劑、麻醉劑、***、鎮靜劑、抗精神病藥劑 、神經抑制劑、抗憂鬱藥、抗焦慮藥、抗驚厥藥劑、拮抗 劑、神經元阻斷劑、抗膽鹼功能藥劑與擬膽鹼藥劑、抗毒 簟鹼劑與毒蕈鹼劑、抗腎上腺藥劑與治心律不整劑、抗高 血壓藥劑、抗贅生物劑、荷爾蒙及營養素。該等與其他的 適宜藥物之詳細說明，可見於美國賓州費城之Mack出版 a 司於 1990年出版之Remington，s Pharmaceutical Sciences 第18版，其在此併入本案以為參考資料。 水溶性不佳的藥物可能在數個治療與診斷成像領域 具有藥學效用。適用於本發明之熔化但不分解的水溶性不 佳的藥物，可選自下列之非限制性的化合物與藥劑類型： 麻醉劑、ace抑制劑、抗血栓形成劑、抗過敏劑、抗細菌 劑、抗生素藥劑、抗凝血劑、抗癌劑、抗糖尿病藥劑、抗 南血壓藥劑、抗真菌劑、抗低血壓藥劑、抗發炎劑、 antimicotic劑、抗偏頭痛藥劑、抗帕金森症藥劑、抗風濕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 19 -------- —^ I --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明綱（π ) '~~~~ d、抗壯、抗病毒劑、$阻斷劑、线管痙攣纤解劑 、鈣拮抗劑、心血管藥劑、強心藥劑、類胡蘿葡素、先 鋒黴菌族抗菌素、避孕藥劑、細胞生長抑制劑、利尿劑、 腦啡肽、纖維蛋白溶解劑、生長荷爾蒙、免疫抑制劑、騰 島素、干擾素、泌乳抑制劑、降低脂質藥劑、淋巴因子、 神經藥劑、***環素、***素、心理藥劑、蛋白抑 制劑、磁共振成像劑、生殖控制荷爾蒙、鎮靜劑、性荷爾 蒙、生長激素抑制素、類固醇荷爾蒙藥劑、疫苗、血管舒 張劑及維生素。 。適用於本發明之較佳藥物，較佳在介於約生理溫度37 C〇至約275 °C之溫度範圍，更佳在介於略高於生理溫度之 40 C至約230 C之溫度範圍，在本發明中之摻合物、懸浮 液、散體及均化產物中熔化但不分解。就本發明之一方面 而吕，較佳的適宜藥物在介於約生理溫度”义至大氣壓 力下的水沸點（亦即至高約1〇〇，但不包括1〇〇 〇c)之溫 度範圍，熔化但不分解。在該情況下，在經加熱的均化作 用期間，含水載劑可維持於第一溫度範圍，及一般毋需加 壓即可維持含水載劑之液體狀態。就本發明之另一方面而 言，較佳的適宜藥物在介於環境壓力下之含水載劑的沸點 (亦即100。〇至最高275。(：之溫度範圍，熔化但不分解。 在該情況下，在經加熱的均化作用期間，一般藉由使用一 加壓裝置維持含水載劑之液體狀態，含水載劑則可維持於 第一溫度範圍。當然，若為所欲者，亦可在低於含水載劑 的沸點之範圍内’諸如介於5〇 °C至約1〇〇 °c之溫度範圍， ------*—41 —----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1293884 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 使用一加壓裝置，而維持該含水載劑之液體狀態。 在介275 °C或低於275 °C之溫度範圍，在本發明中之 摻合物、懸浮液、分散體及均化產物中熔化但不分解之代 表性的水溶性不佳的藥物之非限制性實例，可選自下列群 中：丙硫哺唾（熔點208_210 °〇、丙硫咪唑亞颯、羥基孕 错二酮（熔點172-174°C)、乙醯異羥基洋地黃毒苷、熔點 為275 C或275 C以下之阿環維爾（aCyCi〇vir)類似物、二經 基氧則列腺稀酸、aminofostin、anipamil、抗凝血酶hi、 胺醯心安（、j：容點146-148 C)、疊氮胸腺嘴π定脫氧核苷、 beclobrate(熔點 200-204°C)、氣地米松（熔點 117_12〇 〇c)、 博菜黴素、胺基苯甲酸乙酯（熔點88-90 °C)及衍生物、点_ 胡蘿蔔素（溶點183°C)、/3-腦啡肽（熔點208·210°〇、 干擾素、本扎貝特（bezafibrate)(熔點186 °C)、比諾凡 (binovum)、二環己丙醇（熔點112-116 〇C)、溴咄二氮革（、熔 點 237-238 C)、溴隱定、布新洛爾（bucindolol)、buflomedil( 溶點192-193°C)、丁哏卡因（溶點107-108 °C)、二甲石黃酸丁 酯（熔點114-118 、°C)、肼酯噠嗉（熔點160-162°C)、喜樹 鹼（熔點264-267 °C及275 °C)、角黃素（熔點217 °C)、巯基 甲基氧丙基天旋輔胺酸（嫁點103-104 °C)、胺甲醯氮萆（熔 點190-193°C)、卡波***素（carboprost)、先鋒黴素IV、 先鋒黴素I鈉、頭孢羥唑（熔點190 °C)、頭孢濟酮（cefazed〇ne) 、頭孢弗洛辛（cefluoroxime)、頭孢曼諾辛（cefmenoxime) 、頭孢派酮（cefoperazone)(熔點169-171 °C)、頭孢泰辛 (cefotaxime)、頭孢甲氧黴素（熔點149-150 °C)、頭孢薩洛 -----------!#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線0 叫_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 1293884 A7 ___B7__ 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁（cefsulodin)(熔點 175°C)、頭孢替佐辛（ceftizoxime)、笨 丁酸氮芥（溶點64-66 °C)、chromoglycinic酸、煙酸三甲環 己醋（熔點 127-128 °C)、ciglitazone、可樂寧（clonidine)(溶 點 130 °C)、cortexolone、皮質酮（熔點 18(M82 °C)、皮質 醇（熔點 212-220 °C)、可的松（cortisone)(熔點 220-224 °C) 、環磷醯胺（熔點41-45 °C)、環孢多肽A(熔點148-151 °C) 及其他的環孢靈、阿糖胞菩（熔點212-213 °C)、desocryptin 、地索高諾酮（desogestrel)(熔點109-110 °C)、*** (dexamethasone)酯類如***乙酸酯（熔點238-240 °C) 、迪唾辛（dezocine)、苯甲二氮箪（熔點125-126 °C)、二氯 氨苯乙酸、雙脫氧腺嘌呤核苷（熔點160-163 Y)、雙脫氧 次黃嘌呤核苷、洋地黃毒苷（熔點256-257 °C)、異羥基洋 地黃毒苷、二氫麥角胺（熔點207-212 °C)、二氫麥角毒素 、硫氮箪酮（熔點239 °C)、多巴胺拮抗劑、阿黴素（熔點 229-231 °C)、氣笨甲氧咪唑（熔點87。〇、安卓拉嗉 (endralazine)(溶點185-188 °C)、腦啡肽、依那普利 (enalapril)(熔點143-145 °C)、環氧二羥基***二烯酸、 雌甾二醇（、j：容點173-179 °C)、***氮芬（溶點104-105 〇C) 、依托貝特（etofibrate)(熔點100 °C)、鬼臼乙叉甙（熔點 223-251 °C)、因子-ix、因子-viii、法巴梅特（felbamate)(熔 點151-152 °C)、苯硫噠唑（熔點233 、芬諾纖維酯 (fenofibrate)(熔點 79-82。(：）、氟苯桂嗉（熔點 252 °C)、氟聯 苯丙酸（溶點110_ 111 〇C)、5 -氟尿ϋ密咬（炫點282-283 °C)、 氟胺安定（熔點77-82 °C)、磷黴素（熔點約94。(：）、 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293884 A7 __B7_ 五、發明說明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fosmidomycin、呋喃苯胺酸（熔點206 °〇、蓋洛帕米 (gallopamil)、7 -干擾素、正泰黴素（熔點 102-108 °c)、 gepefrine(熔點 155-158 〇C)、甲磺咄脲（熔點 180_182。〇、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

咄磺環己脲（熔點208-209 °C)、灰黃黴素（熔點220 Qc)、接 聯球蛋白、B型肝炎疫苗、肼苯嚏嗉（熔點172-173 °C>、二 氫氯噻（熔點273_275 °C)、氫化皮質醇（熔點212_220 °C)、 異丁苯丙酸（溶點119-121 °C)、英締納維（indinavir)、消炎 痛（熔點155 °C)、熔點低於275 °C之碘化芳族X射線對比劑 諸如碘醯安（熔點25 5-257 °C)、溴化異丙托品（熔點23 0-232 °C)、酮基康那唑（ketoconazole)(熔點146 °C)、酮苯丙酸（ 熔點94 °C)、甲哏噻庚酮熔點152-153 °C)、富馬酸酮替芬（ 熔點192 〇C)、毒毛旋花甙K(熔點約175 °C)、拉貝他樂 (labetalol)、乳酸桿菌疫苗、利多卡因（Hdocaine)(溶點68-69 °C)、利多氟嗉（lidoflazin)(熔點159-161 °C)、利蘇利得 (lisuride)(熔點186 °C)、馬來酸氫利蘇利得（熔點200 °C)、 氯羥安定（熔點166_168 °C)、樂凡士塔定（lovastatin)、甲 滅酸（熔點230-23 1 °C)、***酸氮芥（熔點182-183 °C)、 二甲金剛胺、mesulergin、麥角苄酯（熔點146-149 °C)、胺 基甲葉酸（熔點185-204 °C)、甲基異羥基洋地黃毒（熔點 227-31 °C)、甲基脫氫皮質甾醇（熔點228-237 °C)、甲硝噠 唑（熔點158-160 °C)、甲基異戊二烯醇、甲基潘諾樂 (metipranolol)(溶點 105-107 〇C)、metkephamide、甲苯4 唑磺胺（熔點253-259 °C)、甲氧乙心安、酒石酸甲氧乙心 安、雙氣苯咪唑（熔點135 °C)、硝酸雙氣苯咪唑（熔點170 °C 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293884 A7 __B7 __ 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與185 °C)、長壓定（minoxidil)(熔點248 °C)、甲氧甲基硝 基咪唑乙醇、嗎斯酮胺、萘羥心安（熔點124-136 °C)、雙 萘丙氧烯乙哏嗉（熔點220-221 °C)、萘氧唑酮、甲氧萘丙 酸（熔點155 °C)、天然胰島素、财薩皮迪（nesapidil)、硝肽 胺甲酯（熔點168-170 °C)、尼可藍迪爾（nicorandil)(熔點92-93°C)、尼非待平（nifedipine)(熔點172-174 °C)、硝基肽雙 酯、硝基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、去甲羥基安定（熔點 205-206 °C)、心得平（oxprenolol)(熔點 78_80 °C)、氧四環 素（熔點181-182 °C)、盤尼西林類諸如苯乙苄胺盤尼西林G( 熔點147-147 °C)、盤尼西林0(熔點79-81 °C)、苯基丁氮酮 (、熔點 105 °C)、picotamide、,啼心安（熔點 171-173 °C)、 嘬醯硫烷（熔點175-177 °C)、苯咄磺苯酸（熔點225-227 °C) 、雙哌嘧啶（熔點98 °C)、吡氧噻嗉（熔點198-200 °C)、咄 丙芬（熔點98-100 °C)、纖維蛋白溶酶原活化劑、脫氫皮甾 醇（熔點 240-241 °C)、脫氫可的松（prednisone)(熔點 233-235 °C)、孕烯酮醇（熔點193 °C)、普卡巴辛（procarbacin)、異 丙喳喘寧、孕甾酮（熔點121 °C)、胰島素原、苯丙醯苯心 安、萘氧丙醇胺、propentofyllin、丙泊盼（propofol)、萘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 心安（溶點96 °C)、環戊嚷利福黴素、西馬他丁（simvastatin) 、半合成胰島素、水合松萜氧（嫁點130 °C)、somastotine 及其衍生物、生長激素、stilamine、其鹽酸鹽之溶點為175 °C之磺苄心定、苯磺唑酮（熔點136-137 °C)、硫辛苄醇（熔 點62-63 °C)、噻丙吩（熔點124 °C)、前列磺酮、合成胰島 素、環脲心安（熔點142-144°C)、紫杉酚、剋癌易（taxotere) 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I293884 A7

五、發明說明（22 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、睪固S同（熔點155。〇、丙酸睪固酮（熔點118-122。〇、十 一酸睪固蒙I、丁卡因（tetracaine) HI(溶點約150 °C)、經α辰 苯噻酮（鹽酸鹽，熔點159-161 °C)、四苯醯咄咯乙酸（溶點 155-157 °C)、崔尼萊斯特（traniiast)(熔點 211-213 °C)、崔 奎勒（triquilar)、醋胺金剛烷（鹽酸鹽，熔點157_158 QC)、 尿激酶、苯甲二氮箪（熔點。〇、唯律脈必利 (verapamil)(熔點243-246 QC)、阿糖腺甙、阿糖腺甙磷酸 納鹽、長春鹼（熔點211-216 QC)、vinburin、長春胺（熔點 232-233 °C)、醛基長春鹼（熔點218-220 °C)、長春鹼醯胺（ 溶點230-232 °C)、去水高長春胺（熔點147153 °C)、維生素 A(溶點62-64°C)、琥珀酸維生素E(熔點76-78 °C)及X射線 對比劑。藥物可為中性、鹼性或酸性物種，及可為諸如在 一含水的緩衝液存在下之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用於本發明之一些表面活性物質之實例包括：（a) 天然的表面活性劑，諸如酪蛋白、明膠、西黃耆膠、蝶、 腸道樹脂、石蠟、***膠、膽固醇酯及三酸甘油酯；（b) 非離子性表面活性劑，諸如聚氧乙烯脂肪醇酯、脫水山梨 糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、單 硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、十六烷醇、十八醇十六醇混合 物、十八烧醇、波洛薩莫（p〇l〇xamer)、波洛薩敏（p〇1〇xamine) 、甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、非結晶型纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吼咯烷酮 及合成填脂；（C)陰離子性表面活性劑，諸如月桂酸鉀、 三乙醇胺硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸酯 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公II ) Ϊ293884 A7 五、發明說明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、褐藻酸鈉、硫代丁二酸二辛鈉、帶有負電荷之磷脂（磷 脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸及其鹽類） 及帶有負電荷之甘油酯、羧甲基纖維素鈉及羧甲基纖維素 鈣；（d)陽離子性表面活性劑，諸如四級銨化合物、氣化 苯甲烴銨、溴化十六烷基三甲基銨、聚殼糖及氣化月桂基 二甲基节基銨；（e)膠質黏土，諸如斑脫土與矽酸鎂鋁。 該等表面活性劑之詳細說明，可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences 與 Lachman 等人於 1986 年出版之 Theory and Practice of Industrial Pharmacy 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更詳細地，適宜的表面活性劑之實例，包括下列中 之一者或其組合物：波洛薩莫（poloxamer)，諸如PluronicTM F68、F108及F127，其等係為可自BASF公司取得之環氧 乙烧與環氧丙烧之嵌段共聚物；及波洛薩敏（poloxamine) ，諸如Tetronic™ 908(T908)(其係為可自BASF公司取得之 藉由在乙烯-二胺中依序添加環氧乙烷與環氧丙烷而衍生 之一種四官能的嵌段共聚物），諸如Triton™ X-200 (其係 為可自Rohm & Haas公司取得之一種烷基芳基聚醚磺酸酯） ，Tween 20、40、60 及 80(其係為可自 ICI Speciality Chemicals公司取得之聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯）， Carbowax™ 3550 與 934(其係為可自 Union Carbide公司取 得之聚乙二醇）；羥丙基甲基纖維素；二肉豆蔻醯基磷脂 醯甘油鈉鹽；十二烷基硫艘鈉；脫氫膽酸鈉；及溴化十六 烷基三甲基銨。 較佳的表面活性物質，係為磷脂表面活性物質及包 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 含構脂表面活性物質之混合物。適宜的填脂包括動物與植 物碟脂；卵填脂；大豆填脂；玉米填脂；小麥胚芽、亞麻 、棉花與向日葵籽磷脂；乳脂肪磷脂；甘油磷脂；神經磷 脂；磷脂；含有脂肪酸酯類（包括棕櫚酸酯、硬脂酸酯、 油酸酯、亞油酸酯、二十四碳四烯酸酯）之填脂，其中該 酯類可為磷脂中之混合物或異構物之混合物；由具有一或 多個雙鍵之脂肪酸所組成之磷脂，諸如二油醯基磷脂醯膽 鹼與卵磷脂醯膽鹼，其等在粉末狀態不安定而且具有吸濕 性，及可吸收水分而變成黏性；由飽和脂肪酸所組成之磷 脂，該等脂肪酸在粉末狀態安定及較不易吸收水分；磷脂 醯絲胺酸；磷脂醯膽鹼；磷脂醯乙醇胺；磷脂醯肌醇；磷 脂醯甘油，諸如二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油、L-α -二肉豆 蔻醯基磷脂醯甘油，亦稱作1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-二氧磷基（rac-Ι-甘油）及DMPG ;磷脂酸；經氫化的天然磷 脂；及能以商品取得之填脂，諸如該等可自美國阿拉巴馬 州阿拉巴斯特（Alabaster)之Avanti Polar Lip ids公司取得之 填脂。在填脂缺乏一内部平衡離子之情況下，較佳的平衡 離子係為一個單價的陽離子，諸如納離子。礙脂可為經鹽 化、脫鹽、氫化、部份氫化者，或為不飽和、天然、合成 或半合成者。 較佳的磷脂包括 Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC 、DMPG、Phospholipon 100H(—種經氫化的大豆磷脂醯 膽驗）、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3及其混合物。目 前最佳的磷脂係為Lipoid E80。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞) ' ----- - 2Π - --------*-----— — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------

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1293884 就一較佳的部份而言，本發明係有關一種用於製備 含有一水溶性不佳的藥物與一種磷脂表面安定化物質之小 型顆粒之方法，該方法之步驟包括··（a)在一水溶性不佳 的藥物之熔點或熔點之上的第一溫度範圍，在有機溶劑不 存在之下及選擇性地在一或多種表面活性物質存在之下， 在一含水載劑中，於高切力之下混合該藥物與一磷脂物質 之一摻合物，以形成一種含有該藥物之經加熱的懸浮液； 然後（b)在第一壓力範圍及該第一溫度範圍之内，均化該 經加熱的懸浮液，以形成一種含有該藥物之加經加熱的均 化產物；然後（C)將該經加熱的均化產物冷卻至低於該藥 物之熔化溫度之第二溫度範圍，以形成一種含有該藥物之 暫時安定之經冷卻的均化產物；然後⑷在第二溫度範圍 與第二壓力範圍，對於該經冷卻的均化產物施用一種顆粒 安定化能量方法，以形成一種含有該藥物之安定化小型顆 粒之經冷卻的分散液；及然後（e)選擇性地乾燥該經冷卻 的刀政液，以形成含有该藥物之乾燥的小型顆粒。 可藉由在一含水載劑中添加一種表面活性物質與一 水溶性不佳的藥物，然後在高切力之下混合，例如在/至高 為10,000 rPm之切變速率下至多3〇分鐘，而製備該水溶： 不佳的藥物與一種表面活性物質（諸如一磷脂物質）之一摻 合物。例如，可藉由在-含水_中添加—_脂物質與 I--------------—訂·--------^A_wi T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1293884 A7

C 五、發明說明（26 ) 芬諾纖維酯（fenofibrate)，然後在高切力之日 、 〜卜匕合，例如 在至高為10,000 rpm之切變速率下至多3〇分鐘，而製備芬 諾纖維酯（fenofibrate)與一種磷脂物質之一摻合物。用於 形成該摻合物之藥物，較佳係為直徑小於5亳米之粉末或 為小型結晶或小型片狀之形式，以促進混合作用。麵^ 用於本發明之摻合物之前，可將較大尺寸的藥物結晶或團 塊研磨成為5亳米或更小，以促進混合作用。 適宜的含水載劑包括水、無菌水、注射用水、經緩 衝的水諸如經磷酸鹽緩衝的水。緩衝液之？11值可介於4至 10之範圍，較佳介於7至9之範圍，及最佳介於7·5至8·5之 範圍。較佳的含水載劑係為〇.〇1至1〇 磷酸鈉緩衝液 載？=1]之pH值較佳係於與磷脂物質及該水溶性不佳的藥 物混合之前，及於加熱至第一溫度之前，在室溫中設定。 可藉由在一磷酸鹽溶液中添加一種酸或一種鹼諸如氯化氫 或氫氧化鈉，而調整pH值。 就一方面而言，含水載劑最初係位於約1°C至約100。 之間之一溫度，較佳約2〇 Qc至約90 °C之間，更佳約20 〇 I----裝--------訂---------Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 至約50 C之間。此係特別適於芬諾纖維酯（fen〇fibrate) 含水載劑可在添加該摻合物之前或之後，加熱至所欲的第 一溫度範圍。 就另一方面而言，可將含水載劑加熱至超過100°C之 一溫度’例如過度加熱至至高275〇C。在該情況下，含水 载劑可在高於環境壓力之一壓力下，裝於一密閉容器或裝 置中。經過度加熱的含水載劑與該摻合物可裝於可施用高 1293884 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 速切力之-加壓的密閉系統（諸如一種不錄鋼容器或高壓 容器）中。該容器較佳係經由適宜的管道與閱而與一經加 熱的均化裝置連接，該震置進一步包括一儲存器，及選擇 性地包括一回流管以將均化產物自均化器送回用於連續式 或分批式操作之該容器中。水於1〇〇 γ之蒸汽壓約為Μ 7 psi ’及其隨著溫度之升高而增加。例如，在γ時，水 之蒸汽壓約為28.8psi;在140。〇時，約為52 4 psi;在16〇〇〔 時，約為89.6 psi ;在 180 °C時，約為 145.4 pSi ;在2〇〇 〇c 時，約為225.5 psi ;在 220 °C 時，約為 337 pSi ;在 24〇 〇c 時，約為486 psi ;在260 °C時，約為68〇 psi ;在】^义時 ，約為863 psi。適用於本發明的密閉系統，可在該等壓 力與溫度及更高的壓力與溫度，安全地容納本發明經加熱 的組份，及用於提供如本發明之水溶性不佳的藥物之小型 顆粒。 在添加水溶性不佳的藥物（諸如芬諾纖維酷 (fenofibrate))之後，在含水載劑中添加一種表面活性物質 (諸如一磷脂物質），若該摻合物尚未加熱，則較佳在氧氣 不存在下諸如在氮氣或氬氣下加熱該摻合物，直至溫度升 至該藥物之熔點或熔點之上的第一溫度範圍。在芬諾纖維 酯（fenofibrate)之情況下，含水載劑中之摻合物可加熱至 介於79 C(所報導之芬諾纖維酯（fen〇fibrate)的最低熔點） 至99°C之間，較佳介於79°C至95°c之間，及最佳介於8〇〇c 至90 C之間。一般而言，該溫度較佳係為該藥物之熔點 或至多比熔點高約20〇C。因此，較佳的第一溫度範一般係 -------—Γ—裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------： 30 - 1293884 A7 五、發明說明（28 ) 自。亥樂物的點至比該藥物的溶點高約2〇°C。含水載劑可 在添加該藥物與該表面活性物質之前或之後，加熱至第一 /m度乾圍。當施用南切力混合作用之際，該換合物係維持 於第一溫度範圍。依此方式製備之摻合物，係包含位於經 加熱的含水載劑中之熔化藥物與表面活性物之一粗製的乳 化液。 在摻合物之加熱期間，施用高切力混合作用。切力 係衍生自例如具有推進刮板之混合器、均化器、攪拌器、 耷波處理機或其他適於產生一經加熱的懸浮液之裝置。適 宜的切變速率係自500至10,000 rpm，較佳自2 〇〇〇至5 〇〇〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------- - 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 rpm。南切力混合作用可持續進行至多3〇分鐘若需要可 進订更長之時間，以形成一種含有藥物之經加熱的懸浮液 。當溫度低於藥物的熔點時，摻合物之高切力混合作用提 供位於含水載劑中之掺合物的懸浮液，及該懸浮液適於作 為當溫度增加至藥物的熔點或高於藥物的熔點時所產生之 經加熱的懸浮液之先質。當溫度高於藥物的熔點時，持續 地施用高切力混合作用或施用更劇烈或超高切力的混合作 用，可產生位於含水載劑中之摻合物之經加熱的均化產物 。當溫度高於藥物的熔點時，經加熱的懸浮液係為位於含 水載劑中之炫化藥物與表面活性物質之一懸浮液。就一方 面而言，經加熱的懸浮液，係為位於含水載劑中之溶化藥 物與表面活性物質之-乳化液。可藉由輸入機械能而產生 面切力混合作用與超高切力混合作用，例如使用構型具有 混合葉片或推進刮板之一機械混合器或授掉器或研磨機，

本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（ χ挪公爱^ 31 -

I 員 費 I293884 五、 A7 發明說明（29 ) :左由尚切力湍流、湍流渦旋、高流體動能之轉移、高能 量耗散作用、由壓力引發的渴穴作用及類似的已知均化機 制，而足以引發充分的混合作用與顆粒尺寸降低作用。 一就方面而d，若將足量的能量轉移至經加熱的懸 參液之顆粒’以產生一經加熱的均化產物，則可使用適用 於製備本發明之一經加熱的懸浮液之裝置，以製備本發明 之經加熱的均化產物。在該情況下，加熱該換合物以形成 一經加熱㈣浮液之仙以及均化該經加熱㈣浮液以形 成一經加熱的均化產物之作用，能以一連續步驟（其將第⑷ 與(b)步驟結合為單一步驟)進行，其中形成一經加熱的懸 子液’然像在毋需實質地更換裝置或毋需實質地增加施用 於該加熱的摻合物配製作用的能量之下，將其轉變為一經 加熱的均化產物。 如用於此，均化作用係指在由含有藥物之固體或固 態顆粒、液體或液態顆粒或液滴與一或多種表面活性物質 在—含水載劑中所組成之一先質組成物（諸如一混合物、 摻合物、融合物、乳㈣、懸料、分散㈣其他組成物） 上因把用一能量方法之故，而產生含有的藥物之小型顆 粒在一含水載劑中之一均化產物或均-分布’其中所產生 之均化產物與小型顆粒在朝向相分離成為較大型的顆粒或 液滴或非均一的固態或液態區域方面，係至少暫時安定的 。均化作用，特別是有關形成—經加熱的懸浮液與一經加 熱的均化產物之均化作用，可藉由輸人機械能量而完成， 諸如高切力混合作用；超高切力混合作用；高速換合作用 本紙張尺度i用中國國家鮮（CNS)A4 ;見格⑽x 297公爱-

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;微流體化作用；及研磨作用，諸如藉由分散研磨作用、 :求磨作用、碾磨作用、振動研磨作用及介質研磨作用，或 藉由施用聲波處理之聲波能的形式。當於本方法中使用一 種含有介質或研磨介質之研磨機之情況下，較佳係於一過 濾或其他適宜的分離方法中移除該介質，以提供本發明之 均化組成物。均化作用較佳係於高壓（例如高於1000 psi) 之下，將先質組成物通過一微小銳孔，其可造成先質組成 物中之顆㈣液滴之平均直徑之降低及數目與表面積之增 t。較佳的均化方法包括在高壓之下將先f組成物通過一 铽小I兄孔，及包括微流體化作用，特別是在用於製備本發 明之一經冷卻的分散液之均化方法方面。 藥物能以固體之形式添加至含水載劑中。例如，諸 如芬諾纖維酯（fenofibrate)之藥物能以尺寸至多約10毫米 之顆粒添加，或以經研磨或微粒化之顆粒或粉末形式添加 。例如可藉由噴氣研磨散裝粉末或結晶狀芬諾纖維酯 (fe加fibrate)，而獲得經研磨的顆粒。藥物能以熔化物質 =形式而添加至含水載财，亦即在其㈣祕點之上之 概度加熱，較佳自該藥物之熔點或比該藥物之熔點高約 2〇 c，但低於其分解溫度。就芬諾纖維酯（kn〇fibrat幻而 言，較佳的溫度可自約80γ(該藥物之熔點）至約i〇〇〇c， 雖然在該藥物之分解點以下的溫度亦適用。 ^—4i 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含水載劑中之表面活性物質的濃度，可介於自〇1% ，量/重量至90%重量/重量之間，較佳介於自〇1%重量續 里至50/〇重1/重量之間，更佳介於自重量/重至

Ϊ293884 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 重=/重篁之間，及最佳介於自0.5〇/〇重量/重量至ι〇%重量/ 重！之間3水載劑中之藥物諸如芬諾纖維师_飯批) 的濃度，可介於自〇.1%重量/重量至9()%重#/重量之間， 較佳介於自0.5%重量/重量至5〇%重量/重量之間，及更佳 介㈣1%重量/重量至2〇%重量/重量之間。例如，就一方 面而言’目前較佳之-組成物，係於作為含水載劑之pH〇 之10福磷酸延緩衝液中，包含3%至10%之碘脂物質（作 為表面活性物質）及10%之水溶性不佳的藥物芬諾纖維醋 (fenofibrate) 〇 表面活性物質可於低於其分解點之任一溫度，添加 至含水載劑中。當以表面活性物質之一混合物使用時，個 別組份可分別添加至含水載劑中，或於添加之前結合成為 混合物。表面活性物質可與藥物(例如芬諾纖維醋 (fenofibrate)) —起添加或分別添加至含水載劑中。 藥物（例如芬諾纖維醋（fenofibrate))與—表面活性物 質（諸如-填脂物質）於含水載劑中之摻合物，係於施用高 切力混合作用期間加熱至第一溫度範圍，以形成一種含有 該藥物之經加熱的懸浮液。 然後在第-溫度範圍均化該含有藥物之經加熱的懸 浮液，以形成-經加熱的均化產物。在該均化作用期間係 維持第-溫度範圍，以確保藥物維持於炫化狀態。就芬諾 纖維酯（fenofibrate)而言，第一溫度範圍較佳係自79、 ⑽。C’更佳自80〇C^100〇C，前提在於芬諾纖維 (fenofibrate)維持於熔化狀態。 私紙張尺度適用中關家標準（CN_S)A4規格（21G X 297公釐一 8 C至 酯 ------>—41 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（32 ) S有藥物之經加熱的懸浮液之均化作用，可在適用 於戎方法之設備中進行。適用的設備包括可商品取得之高 壓均化設備，諸如 APVGaulinM15、AvestinEmulsiflexC5 或C50、MFIC微流體機M110EH及其他加熱至第一溫度範 圍之微流體機，例如使用電阻、經加熱之空氣浴、經加熱 之流體浴（諸如經加熱至藥物之熔點或熔點之上的第一溫 度範圍之水浴或矽酮油浴）。 含有藥物之經加熱的懸浮液之均化作用，係於第一 壓力範圍，在一經加熱的均化裝置中之均化室中完成，在 此之時該藥物係維持於溶化狀態。第—壓力範圍可為2，刚 至 30,〇〇〇 pSi ’ 較佳約 5,〇〇〇 至 2〇〇〇〇 py，更佳約 3,〇〇〇 至 10?000 psi ° 可將含有藥物之經加熱的懸浮液送入均化裝置之均 化至中’其係藉由來自一經加熱的與選擇性地闕摔的儲 存器之重力進料作用，或藉助於來自經加熱至第―溫度範 圍之-儲存器之—幫浦（例如動幫浦），經由經加熱的 均化器之經加熱的均化室，而送人經加熱至第_溫度範圍 之-經加熱的接受器中，藉此確保經加熱的懸浮液之整個 流體體積受到離散的均化作用，其產生由次微米或微米型 ㈣顆粒所組成之—均質㈣浮液。就本發明之-方面而 言’在各次的均化作用操作之間，經加工處理之經加熱的 _液m幫浦或藉由傾倒作用而以分批方式自經 加熱的接受n相至經加熱的儲存”，及重複該經加孰 的均化作用步驟。就另-方面而言，經加卫處理之經加熱 ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度_ τ關家標準（CNS)A4規格⑵[ x 297公釐） 1293884

五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的懸洋液，係於一連續方法中直接送回經加熱的儲存器中 。若將含水载劑加熱至100。(:以上，則在將摻合物進料至 該均化裝置之期間，以及在將經均化或經部份或不完全均 化之經加熱的懸浮液送回至經加熱的儲存器之期間，該系 統係為壓力下之一密閉系統。若將經加熱的懸浮液在均化 作用前之最初體積界定為一體積操作，則依此方式通過該 均化器之體積操作的數目，可介於自1至約2〇之範圍，較 佳自1至10，更佳自2至8，及最佳自4至7，以產生最初位 於該藥物之熔點或熔點之上的第一溫度範圍之一經加熱的 均化產物。該方法中之一種較佳藥物為芬諾纖維酯 (fenofibrate) ’其較佳的第一溫度範圍係為8〇〇c至約95〇c 〇 吾等發現可將該經加熱的均化產物冷卻成為一暫時 安定或亞穩定之經冷卻的均化產物。就，，亞穩定，，而言，吾 等係指在攪拌或長期放置之際，經冷卻的均化產物之暫時 安定顆粒將轉變為結晶或沈澱藥物之較大型的顆粒，及出 現均化產物的組份自含水載劑之相分離作用。例如，在該 等條件下，芬諾纖維酯（fenofibrate)形成一暫時安定或亞 穩定之經冷卻的均化產物，其在放置或施用人工攪和作用 諸如搖晃或攪拌作用之際，產生較大型的結晶。然而，吾 等意外地發現可藉由控制冷卻條件，而中度地延長經冷卻 的均化產物之暫時安定顆粒的壽命。藉由在低於該藥物熔 點的第二溫度範圍所進行之後續均化作用，可獲得小型顆 粒之附加延長的安定性。吾等亦發現··用於本發明之經加

--r 丨-^1^^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J. 訂---------Λψί 1293884 A7 —------—---______ 五、發明說明（34 ) 熱與經冷卻的均化方法中之均化體積操作的總數，顯著地 低於自用於製備本發明的摻合物之粉末狀或微粒化藥物生 產一可相比的藥物懸浮液所需之體積操作數目，其中該藥 物係如習知技藝方法完全地維持於固態。 ” 就一方面而言，可使用一種以雷射光繞射作用為主 的儀器’諸如Malvern Mastersizer Microplus，測量麵力熱 的均化產物之顆粒尺寸，及顯示顆粒尺寸小於1微米。 若試圖於在未預熱至第一溫度範圍之一接受器中收 集該經加熱的均化產物，水溶性不佳的藥物諸如芬諾纖維 酯（fenofibrate)立即以一固體形式自該經加熱的均化產物 中沈澱出來，而在芬諾纖維酯（fen〇fibrate)之情況下係以 結晶形式沈澱出來。此非常可能與該暫時安定的分散液之 攪和作用有關。 在芬諾纖維醋（fenofibrate)之情況下，對於一經加熱 的均化產物之顯微檢視顯示：其係由懸浮的小型與非結晶 顆粒所組成，但其具有在顯微鏡載片上結晶之傾向。若於 環境溫度將該經加熱的均化產物收集於一容器中，則亦可 觀察到該快速的結晶作用。 可在非擾拌的條件下，藉由將經加熱的均化產物自 藥物之熔點或熔點之上的第一溫度範圍快速冷卻至低於該 藥物熔點的第二溫度範圍，較佳冷卻至1 °c至約2〇 °c之範 圍’而自藥物與一表面活性物質（諸如一填脂物質）在一含 水載劑中之一摻合物所衍生之經加熱的均化產物，製得暫 時安定或亞穩定之經冷卻的均化產物。在一些情況下，依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） %—^丨裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（35 ) 藥物結晶之容易程度而定，經冷卻的均化產物在非擾拌的 條件下可保有小型的非結晶顆粒，其等非常類似於最初在 經加熱的均化產物中所偵測到的。選擇性地，在冷卻至第 度範圍之則之#又保持時間，經力口熱的均化產物可維 持於高於藥物熔點的第一溫度範圍。在高於藥物溶點的保 持期間之攪和作用，不會引起藥物之結晶作用。然而，諸 如藉由擾拌該經冷卻的均化產物之授和作用，可引發顆粒 尺寸之增長以及藥物之結晶作用與沈澱作用。 更詳細地，在芬諾纖維酯（fen〇fibrate)之情況下，吾 等發現·可在非授拌的條件下，藉由將經加熱的均化產物 自藥物之熔點或熔點之上的第一溫度範圍快速冷卻至低於 該藥物熔點的第二溫度範圍，較佳冷卻至i 〇c至約2〇〇c之 範圍，而自备、諾纖維酯（fen〇fibrate)與一磷脂物質在一含 水載劑中之一摻合物所衍生之經加熱的均化產物，製得暫 時安疋或亞穩定之經冷卻的均化產物。在非攪拌的條件下 ，經冷卻的均化產物保有小型的非結晶顆粒，其等非常類 似於最初在經加熱的均化產物中所偵測到的。選擇性地， 在開始冷卻至第二溫度範圍之前之一段保持時間，經加熱 的均化產物可維持於第一溫度範圍（例如8〇 乂至9〇 〇c)。 在該保持期間之攪和作用，不會引起芬諾纖維酯 (fenofibrate)之結晶作用。 採用自0至60分鐘之各間隔15分鐘之不等的保持時間 ，及將冷卻作用開始後於5 °c浴中之冷卻時間固定為3〇分 鐘’以測定在引發一種含有芬諾纖維酯（fen〇fibrate)之經 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 * p I „裝--------訂---------線up". (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 !293884 發明說明（36 ) 加熱的均化產物之冷卻作用之i 。 低限度的保持時間。吾等在該等=於:/至一 究條件下，經冷卻的均化產物中發現··在所有的研 此，新製備之經加熱的均化產:=均直徑均類似。因 段保持期間·，或可在第—均度範圍維持一 第二溫度_。 ^步驟元成之後，立即冷卻至 =有-水溶性不佳的藥物之經加熱的均化產物上 第一、：，冷卻方法，以將其自藥物熔點或熔點之上的 ,溫度範圍冷卻至低於該藥物炫點的第二溫度範圍，以 M —經冷卻㈣化產物。用於芬諾纖維醋（fWibrate) 之數種方法實例係陳列與說明如下。 f 1方法·選擇性地在排除氧氣與空氣之—錢容器 I藉由讓經加熱的均化產物在未攪拌下靜置，及自高於 藥物嫁點之溫度冷卻至環境m於環境空氣中緩慢地 冷卻。 第2方法：在位於環境溫度（約15 QC至20 °C)之一水浴 中自回於藥物熔點之溫度（就芬諾纖維酯（fen〇fibrate)而 言約為85。〇緩慢與未經攪拌地冷卻。 第3方法：在一經攪拌的油浴中，以每分鐘丄之緩 k的逐步冷卻作用，自高於藥物溶點之溫度冷卻至環境溫 度。 ’皿 第4方法：以緩慢的逐步冷卻作用自高於藥物熔點之 溫度冷卻至比該藥物熔點低約20°C之溫度，就芬諾纖維酯 (fenofibrate)而言係自約85 °c降至65 〇c，接著在一個等溫

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1293884 五、發明說明（37 ) 冷卻的4 C水浴中冷卻至4 °匸。 第5方法：在一個等溫冷卻的4 %水浴中之快速冷卻 作用。 第6方法：以每分鐘1 °C之速率，以緩慢的逐步冷卻 作用自高於藥物熔點之溫度冷卻至比該藥物熔點低約4〇〇c 之狐度’就分諾纖維酯（fen〇fibrate)而言係自約85 降至 〇C。 就自起始溫度高於100 °c之冷卻作用而言，經加熱的 均化產物係置於一加壓容器中。在冷卻之後，典型地藉由 促成壓力與環境壓力條件均等之一閥之方式，選擇性地可 將壓力調整為環境壓力而不攪動容器之内容物。本發明之 配方物較佳持續與一惰性氣體諸如氮氣或氬氣接觸。 以芬諸纖維醋（fenofibrate)為例，檢視冷卻階段的擾 拌作用之效應。在一些研究中，一些試樣在冷卻期間並未 予以攪拌，其他試樣則使用經鐵氟龍塗附之磁性攪拌棒以 250 rpm以機械方式加以擾拌。此外，在一些實驗中，以 加熱至第一溫度範圍之附加的含水載劑，將經加熱的均化 產物稀釋10倍，然後將所稀釋之經加熱的均化產物予以滿 旋’以促使所添加的含水載劑得以均勻地分布，然後冷卻 該經稀釋之加熱的均化產物。 使用 Malvern Mastersizer Microplus，測量顆粒尺寸。 在冷卻作用開始2至3小時之後，檢視試樣。結果係以體積 加權平均或D(4,3)報導之。亦在明亮的偏光下使用同相與 異相模式，以顯微方式檢視試樣。同相光可測定初始顆粒 本紙張尺度適用，國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱) 「40 - -------—----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I293884 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（38 ) 尺寸及偵測附聚物。異相檢視可顯示組成物中所形成的結 晶量。在形態上容易分辨芬諸纖維S旨（fenofibrate)的小型 結晶顆粒與大型的芬諾纖維酯（fenofibrate)結晶。 當於含有10%分諸纖維S曰（fenofibrate)之一經加熱的 均化產物之單一操作的均化製備作用中，使用3% Lipoid E80(以下有時亦稱作E80)作為一磷脂物質時，當以第1或2 方法（在3小時之平均顆粒尺寸分別為2.42與2.96微米）冷卻 時，未觀察到顆粒特性之顯著差異。顆粒最初為次微米的 非結晶球體，但結晶在3小時之内出現。相反地，當於含 有10°/。芬諾纖維酯（fenofibrate)之一經加熱的均化產物之 雙操作的均化製備作用中，使用3% Lipoid E80(以下有時 亦稱作E80)作為一磷脂物質時，未預期地觀察到以第1方 法冷卻之一試樣的顆粒尺寸小於以第2方法冷卻之一試樣（ 在3小時冷卻作用後分別為〇·56與1.64微米）。該差異係不 同於由雙操作加工處理的飽和脂質諸如Phospholip〇n 100H(以下有時亦稱作100H)與Phospholipon 90H(以下有 時亦稱作90H)所製備之經加熱的均化產物中所見者。在 該等配方物中，在冷卻作用開始後之2與3小時之顆粒尺寸 ’係顯著地大於使用Lipoid E80之情況下所見者。就雙操 作中以3% Phospholipon 100H製備及依據第方法冷卻 3小時之經加熱的均化產物而言，平均顆粒尺寸分別為 14·72與1〇.3〇微米。就雙操作中以3% ph〇sph〇lip〇n 9阳製 備及依據第1與2方法冷卻3小時之經加熱的均化產物而言 ，平均顆粒尺寸分別為6.07與5.23微米。在顯微鏡下，含 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公髮） -------1----Γ — 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^ϋτ_ 1293884 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39 有 Phospholipon 100H 與 Ph〇Sph〇liP〇n 90H 之經冷卻的均化 產物包括隨著時間而出現之顆粒附聚物與結晶。在 E80配方中一般未見到附聚物，但隨著時間而發生結晶之 增長作用。 意外地發現：在缺乏攪拌作用與增加冷卻速率之下 所生產之經冷卻的均化產物，其所保有之含有水溶性不佳 的藥物一芬諾纖維酯（fen0fibrate)之小型顆粒的程度，係 高於該等藉由緩慢冷卻方法所生產者。其特別適用於當使 用Lipoid E80作為一磷脂物質之情況。例如，在二個均化 操作中以3% Lipoid E80(作為表面活性物質）與芬諾纖維酯 (fenofibrate)製備經加熱的均化產物及依據第5方法（快速 冷卻作用）加以冷卻之一試樣，相較於相同組成物之經加 熱的均化產物及依據第1或2方法（緩慢冷卻作用）加以冷卻 之一經冷卻的試樣，3小時快速冷卻作用之顆粒尺寸為0.63 微米’而緩慢冷卻作用之顆粒尺寸為〇·76微米。 就未經攪;袢的試樣而言，在所有的冷卻方法中可觀 察到顆粒尺寸增加的程度極微，而在攪拌條件下可觀察到 水溶性不佳的藥物之顯著的結晶作用、沈澱作用或附聚作 用。例如，就含有芬諾纖維自旨（fenofibrate)之未經攪拌的 試樣而言，在所有的冷卻方法中觀察到顆粒尺寸增加的程 度極微。相反地，在攪拌條件下，在所有的冷卻方法中觀 察到顯著的芬諾纖維酯（fenofibrate)的結晶作用。對於在 一緩慢步驟方法中冷卻的試樣而言，結晶增長作用係發生 於比藥物熔點低約20qC之溫度，亦即就芬諾纖維酯 -------—i* I --------訂---------^M_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 ______ B7__ $、發明說明（40 ) (fenofibrate)而言約為60 °C以下。 可見藉由機械擾拌作用（例如使用一擾拌棒或刮勺）而 施加至經冷卻的均化產物之能量，並不足以將安定性賦予 該經冷卻的均化產物之顆粒。為達到效用，一種顆粒安定 化能量方法必須賦予該經冷卻的均化產物之顆粒充分的能 量’以使其等自暫時安定的均化產物轉變為長存的顆粒懸 浮液。否則，將自該暫時安定之經冷卻的均化產物產生非 所欲的大型顆粒。較佳的顆粒安定化能量方法包括聲波處 理與均化作用。最佳的顆粒安定化能量方法係為均化作用 。據信必須在顆粒上施用足量的能量，以改良顆粒組成物 之一些性質，雖然目前仍屬未知，但其可能與顆粒尺寸在 一表面活性物質存在下之進一步降低、重組顆粒表面之藥 物及/或表面活性物質分子或其他現象有關。 意外地發現：經加熱的均化產物以附加之經加熱的 含水載劑稀釋10倍之作用，對於經冷卻的顆粒尺寸具有有 利的影響。以芬諾纖維酯（fen〇fibrate)為例的結果，示於 第1表。 第1表含水載劑之稀釋作用對於含有10%芬諾纖維酯 (fenofibrate)與3%磷脂之經加熱的均化產物之經冷卻的顆 粒尺寸（以微米為單位）之影響 -------.---1«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------.

1293884 A7 B7 五、發明說明（41 磷脂 冷卻方法 卩時間） 均顆粒尺寸 經稀釋之平 均顆粒尺寸 Ε80 Ε80 2 (3小8寺）（3小Η夺) 2.42 2.96 100Η 100Η 90Η 90Η (3小時) 11.46 2 (3小時) 9.71 1 (2小時) 4.83 2 (2小時) 4.12 1.84 1.69 3.29 3.77 2.17 2.73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常可在快速冷卻之前，以多重的均化操作處理該 含有熔化藥物之經加熱的均化產物，而獲得顆粒尺寸小於 1微米之經冷卻的均化產物。多重的均化作用之效應係產 生較小的顆粒，但該降低尺寸之效應並非線性的，及顯示 回收率之降低，亦即平均顆粒尺寸係隨著操作數目之增加 而以非線性方式降低。 就芬諾纖維g旨（fen0fibrate)而言，發現在使用Up〇id E8〇但非使用 PhosPh〇lip〇n 100H 或 Phospholipon 90H之情 況下，將經加熱的均化操作之數目自丨增加至2及接著進行 ~卻作用，可產生顆粒尺寸較小之經冷卻的均化產物。例 如，如第1方法製備之含有芬諾纖維酯（fen〇fibrate)之經冷 部的均化產物之一試樣，當先成的經加熱的均化產物係 二個均化操作處理時，其在冷卻作用之後3小時之顆粒 寸為0.56微米；相較於當先成的經加熱的均化產物係經 個均化操作處理時，其顆粒尺寸為2 42微米。當經加熱的 均化產物係經十個均化操作處理時，經冷卻的均化產物之 顆粒尺寸為0.29微米。一般發現：當經加熱的均化產物受 到至少五個均化操作之處理時，可獲得顆粒尺寸約為〇·3 經 尺

-------—十丨裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------禮！ 1293884 A7 五、發明說明（42 微米之經冷卻的均化產物。附加的均化操作可產生較小的 顆粒，但每單位體積操作以較低的速率降低顆粒尺寸。例 如’在均化條件下可獲得小至〇·〇5微米之顆粒。作為一麟 脂函數之單次與二次均化體積操作之結果，示於第2表。 第2表單次與二次經加熱的均化操作對於含有1〇% 芬諸纖維醋（如〇仙1：咖）與3%磷脂之經加熱的均化產物 之經冷卻的顆粒尺寸（以微米為單位）之影響 磷脂 —^[乍數目） Ε80 Ε80 100Η 100Η 90Η 90Η 冷卻方法 (冷卻時間） 1 (3小時) 2 (3小時) 1 (3小時) 2 (3小時) 1 (2小時） 2 (2小時） 單次操作之平 粒尺寸 2.42 2.96 11.46 9.71 4.83 4.12 二次操作之平 均顆粒尺寸 0.56 1.64 14.72 10.31 6.07 5.23 ------J—^ I 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾專發現：具有操作次數依賴性之經冷卻的顆粒 寸’可為表面活性物質相對於藥物的濃度比值之一函數 例如，由3% Lipoid E80(作為表面活性物質）與10〇/()芬諾 維酯（fenofibrate)(作為藥物）所製備之經加熱的均化產物 ’經過10次的均化操作及藉由第6方法所產生之經冷卻的 均化產物，其顆粒尺寸為〇·3 5微米；而由10% Lipoid E80C 作為表面活性物質）與10%芬諾纖維酯（fen〇fibrate)(作為 藥物）所製備之經加熱的均化產物，經過10次的均化操作 及藉由第6方法所產生之經冷卻的均化產物，其顆粒尺寸 為1 · 3微米。 尺 纖 訂---------^wi.

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!293884 更進一步，由3%Ph〇Sph〇lipon i〇OH(作為表面活性物 質）與1 〇%芬諾纖維酯（fenofibrate)(作為藥物）所製備之經 …、的均化產物，經過1 0次的均化操作及加以冷卻，藉由 第5方法所產生之經冷卻的均化產物之顆粒尺寸為1 45微 米。相較之下，由3% Lip〇id E8〇(作為表面活性物質）與i〇% 芬諾纖維酯（fenofibrate)(作為藥物）所製備之經加熱的均 化產物，經過10次的均化操作及加以冷卻，所產生之經冷 卻的均化產物之顆粒尺寸為1.3微米。 在未經攪拌之條件下，經加熱的均化產物在4 °C水浴 中之快速冷卻作用產生經冷卻的均化產物，其形態與顆粒 尺寸係與在冷卻前之經加熱的均化產物中觀察所得者差異 極微。例如，吾等發現··在未經攪拌之條件下，含有一磷 脂（作為表面活性物質）與芬諾纖維酯（fen〇fibrate)(作為藥 物）之經加熱的均化產物在4 ^水浴中之快速冷卻作用了 產生非結晶之經冷卻的均化產物，其形態與顆粒尺寸係與 在冷部前之經加熱的均化產物中觀察所得者差異極微。當 經加熱的均化產物之試樣係於⑼^維持至多丨小時，然後 冷部形成經冷卻的均化產物及於於5 〇c維持3〇分鐘時，未 能以作為該經加熱的均化產物在冷卻作用前維持於80 0c 的時間長度之一函數，偵測到顆粒尺寸之差異。就最佳的 加工處理速度而言，經加熱的均化產物之新製備的試樣， 可在充分次數的均化作用操作之後，諸如五次之經加熱的 均化作用操作，立即自第-溫度範圍冷卻至第二溫度範圍 ，以提供經冷卻的均化產物。然而，依此方式製備之經冷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 ^格⑵Q χ 297公爱了

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五、 發明說明（44 卻的均化產物，在形成藥物結晶方面似乎是暫時安定或亞 穩定的’在容許靜置之情況下，結晶猶後可能增長及自該 經冷卻的均化產物之懸浮液巾歧出來1藉由㈣或搖 晃作用而干擾該經冷卻的均化產物，則會促進形成較大型 顆粒與結晶。 就本發明之另一方面而言，本發明之方法可在一含 水載劑中之藥物與表面活性物質之摻合物中，以固體或含 水载劑中之溶液形式添加膨鬆劑。 一膨鬆劑在此界定為適用於協助乾燥的小型顆粒重 新分散於一懸浮液（諸如一含水懸浮液）中之化合物。適宜 的膨鬆劑包括含有㈣之親水性與分子量較低的化合物， 諸如單糖、雙糖、三糖、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、海藻糖、丙三醇、右旋糖、果糖、糖類、戊糖、己糖 、木糖醇及其混合物。膨鬆劑適於在乾燥製程中作為一防 護劑，諸如作為一冷凍真空乾燥製程中之低溫防護劑或作 為一喷霧乾燥製程或一蒸發製程中之添加劑，以於乾燥期 間避免或顯著地減少顆粒之融合、結合、懸浮劣化作用及 附聚作用，及協助乾燥狀態的顆粒之懸浮作用。例如，能 乂冷康乾燥產物之形式，生產含有一水溶性不佳的藥物之 乾燥的小型顆粒，该冷/東乾燥產物係自一經冷卻的顆粒懸 /于液製造之一固體，其係藉由一方法將含水載劑冷凍成為 含有位於冰中之一懸浮液之一固體，然後藉由在減壓下將 冰昇華而移除水。膨鬆劑亦可降低或壓低其等溶解或部份 溶解於其中之含水組成物的凝固點。 -------*---T I 衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 ----------B7 __ 五、發明說明（45 ) 較佳的膨鬆劑包括海藻糖、蔗糖、山梨糖醇及其混 合物。 %鬆劑可添加於摻合物、經加熱的懸浮液、經加熱 的均化產物、經冷卻的均化產物、經冷卻的懸浮液及乾燥 的顆粒中。其等能以固體、液體或含水載劑中之溶液形式添加。 檢視添加一膨鬆劑或膨鬆劑之一組合物對於經冷卻 的均化產物配方之安定性之影響。當膨鬆劑以固體或液體 形式添加至位於一含水載劑中之芬諾纖維酯 /、 Μ月曰物貝（作為表面活性物質）之摻合物中，然後例如 經10次80 C均化作用操作之處理及於4 〇c的水浴中冷卻時 ，顆粒尺寸之估算顯示：除了膨鬆劑蔗糖（1〇%)之外，顆 粒平均直徑在2小時期間之增加程度極微。然而，顯微鏡 之觀察顯不：在冷卻步驟之後，存在顯著數目的大型結晶 。在經處理的配方物中添加未含有任一物或含有膨鬆劑之 2倍緩衝溶液，造成平均顆粒直徑之大幅增加。由顯微鏡 之檢視得知，此係歸因於顆粒與同時存在的大型結晶之附 聚作用。 當於授拌下’在位於一含水載劑中之芬諾纖維酯 (fenofibrate)與一磷脂物質（作為表面活性物質）之摻合物 中添加海藻糖時，偵測到結晶之存在，此顯示海藻糖並未 在結晶形成作用與沈澱作用方面安定化該等亞穩定的配方 物。在經加熱的均化產物中添加pvp 17與丙三醇，在該 一 h況下，在攪拌的條件下以顯微鏡方式觀察到結晶增長 作用。當於摻合物中單獨添加丙三醇或添加丙三醇與海藻 本紙張尺度翻中國國家標準（CNSM4規格⑵〇 x挪公着) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1293884 A7 ^^—____B7_____ 五、發明說明（46 ) 糖，然後予以均化時，來自攪拌實驗之結果再次顯示該等 配方物不安定，及隨著時間觀察到廣泛的結晶作用。因此 ，在摻合物或經加熱的均化產物中添加膨鬆劑或pvp，並 未在擾摔條件下促成亞穩定的配方物之安定化作用。 當經冷卻的均化產物可能在攪和作用（諸如攪拌或人 工搖晃作用）方面不安定之際，吾等意外地發現：可藉由 在該第二溫度範圍與第二壓力範圍施用一種顆粒安定化能 量方法，而將經冷卻的均化產物轉變為較安定之經冷卻的 懸浮液。 例如，雖然前述的芬諾纖維醋（fen〇fibrate)之經冷卻 的均化產物可能在攪和作用（諸如攪拌或人工搖晃作用）不 安定，而導致形成芬諾纖._(fen〇fibrate)的結晶，吾等 發現：可藉由在該第二溫度範圍與第二壓力範圍施用一種 顆粒安定化能量方法，而將經冷卻的均化產物轉變為較安 定之經冷卻的懸浮液。 適宜的顆粒安定化能量方法之實例包括均化作用、 微流體化作用及聲波處理。一般將微流體化作用視作均化 作用之一種方法。 就一方面而言，含有一水溶性不佳的藥物之經加熱 的均化產物之顆粒可為非結晶的，而因施用一種顆粒安定 化能量方法之故所產生之經冷卻的懸浮液之顆粒可為結晶 的。雖然攪:拌作用可在經冷卻的均化產物中引發顯著的顆 粒增長作用；在自該經冷卻的均化產物所形成之經冷卻的 懸浮液中，攪摔作用並未引發顯著的顆粒增長作用。依此 本紙張尺度刺中_豕標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公髮） -------i---nr I 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49 1293884 A7 B7 五、發明說明（47 方式所產生之經冷卻的懸浮液，在對抗顆粒增長作用之效 力係優於經冷卻的均化產物。經冷卻的懸浮液之顆粒，較 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 佳位於微米與次微米範圍。依經冷卻的懸浮液之製備作用 中所用的安定化操作步驟（亦即體積操作）之數目而定，該 經冷卻的懸浮液亦可能包括微弱結合的顆粒附聚物，可藉 由攪拌該懸浮液而將其等分開、分散或解聚集。較佳將操 作步驟之數目自1增加至介於5至2〇之範圍，較佳介於1〇至 20之範圍，可產生較少與較易分散的附聚物。可能因顆粒 女疋化能量方法之故，而增加配方物對於擾拌作用之不安定性。 在顯被鏡下’在以芬諾纖維目旨（fenofibrate)作為水溶 性不佳的藥物之一實例之情況下，經加熱的均化產物之顆 粒係為非結晶的，而因施用一種顆粒安定化能量方法之故 所產生之經冷卻的懸浮液之顆粒係為結晶的。重要地，雖 然擾摔作用可在經冷卻的均化產物中引發顯著的顆粒增長 作用；在自該經冷卻的均化產物所形成之經冷卻的懸浮液 中’擾拌作用並未引發顯著的顆粒增長作用。依此方式所 產生之經冷卻的懸浮液，在對抗顆粒增長作用之效力係優 於經冷卻的均化產物。一種可能的解釋在於：在一種表面 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質之存在下，藉由施用一種顆粒安定化能量方法而 顯著地增加用於形成該水溶性不佳的藥物結晶之成核位置 的數目’而產生位於微米與次微米範圍之安定的小型結晶 顆粒。 較佳的顆粒安定化能量方法，係為例如使用

Microfluidix M110EH裝置之微流體化作用。以自1至2〇體 本紙張尺度適用中國國家標準 ZI (V 份 P X /* / * - ¾ 公 97 50 1293884 A7 B7 五、發明說明（48 1 員 工 消 Μ 積#作’ 佳自2至2()體積操作，更佳自$至㈣積操作， 及最佳自10至20體積操作，可完成微流體化作用。微流體 #乍用i以連續;^式或以分批模式進行。較佳的第二溫度 乾圍，係用於製備經冷卻的均化產物之第二溫度範圍，及 &佳自1 C^4()°C’更佳自4°c至2〇°c’及最佳自4〇c至 •5 C —適用於製備經冷卻的懸浮液之壓力範圍，係為第二 壓力範圍’亦即自2,咖至約30，_psi，較佳自5，刪至約 2〇，_psi’ 更佳自 5 〇〇〇至 18 〇〇〇 ㈣。 在顯微鏡下，在以芬諾纖維醋（fen〇fibrate)為例之情 況下，經冷卻的懸浮液係為結晶型芬諾纖維酯（fen0fibrate) 顆粒之^斤液。直接依用於製備經冷卻的懸浮液之安定 。驟或體積操作之數目而定，該經冷卻的懸浮液亦 可能包括結晶型芬諾纖維酯（fen〇fibrate)顆粒之微弱結合 的附聚物’可藉由攪拌該懸浮液而將其等分開、 聚集。 / 可藉由增加冷性均化步驟期間之體積操作的數目， 而減小經冷卻的懸浮液顆粒的平均直徑。例如，如第3表 所示，就衍生自3% Lipoid刪(作為表面活性物質）與ι〇% 2諾纖維酉旨（fenofibrate)(作為水溶性不佳的藥物）之一摻 —物之配方物而吕，首先經過i 〇體積操作以形成含有該 藥物之-經加熱的均化產物；如第5方法加以冷卻，以形 成含有该藥物之一種暫時安定之經冷卻的均化產物；然後 、’ 2體積至1 〇體積操作之微流體化作用，以形成含有該 訂 藥 物的小型顆粒之-經冷卻㈣浮液；在進行_種顆粒安定 本紙張尺g fiiii^(CNS)A4規格⑵Q χ 297公着 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 ________^B7_ 五、發明說明（49 ) 化能量方法之前，所觀察到之經冷卻的均化產物之平均直 徑為0.26至0.54微米；經過2體積操作之處理時，經冷卻 的懸浮液之平均直徑為1·45微米；經過1〇體積操作之處理 時，平均直徑為0.9微米。意外地，因顆粒安定化能量方 法之故’配方物對於攪拌作用之不安定性顯著地降低。在 缺乏附加的顆粒安定化能量方法之情況下，經冷卻的均化 產物在攪拌作用下之平均顆粒尺寸在30分鐘内增加二個級 數。然而’在施用顆粒安定化能量方法之後，平均顆粒尺 寸在攪拌作用下在至多24小時之期間内並未顯著地增加。 此外’當配方物經過10體積操作之處理時，經冷卻的懸浮 液之平均顆粒尺寸較小，及於至多5日之期間内仍維持為 較小。 第3表經冷卻的均化產物與經冷卻的 懸浮液之顆粒尺寸變化 來自位於pH 8之1〇 ηιΜ磷酸延緩衝液中之1〇〇/0芬諾纖維酯(fenofibmte)與 _J^ip〇id E80(作為表面活性物質)之一換合物。將溫度維持為4°C。 時間 (分鐘） 未攪拌下之平均 尺寸(微米） 攪拌下之平均尺 寸(撒来、 經冷卻的均化產物 d〇體積操作） ---^一 0 0.26 30 0.26 60 0.54 ~~__^44 -------— 、經冷卻的懸浮液 (2體積操作） —_ 0 1.45 __L45 30 1.45 60 1.37 1440 未測量 —^12 經冷卻的懸浮液 (1〇體積操作） 0 0.87 —量 1140 0.93 —_^[則量 5700 0.97 量 (CNS)A4 規袼（21〇 X 297 公釐） 本紙張尺度適用中國國 52 -----------Ρ I 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 ____ B7____ 五、發明說明（5〇 ) 當以Phospholipon 100H取代卵填脂Lipoid E80時，經 過10次操後之經冷卻的均化產物之顆粒尺寸係大於以 Lipoid E80相等物所產生者（分別為2.3微米與0.3微米）。此 外，在加工處理以形成含有該藥物的小型顆粒之一經冷卻 的懸浮液之後，偵測到經冷卻的懸浮液之顆粒尺寸進一步 地相對增加。此係歸因於初始顆粒之附聚作用。就Lip〇id E80配方物與phospholipon 100H配方物二者而言，在擾拌 作用下，附聚物之尺寸隨著時間而降低。 對於最初製備自芬諾纖維酯（fenofibrate)與一鱗脂（作 為表面活性物質）之一摻合物之經冷卻的懸浮液之掃描式 電子顯微鏡（SEM)分析，顯示其等以平均直徑各約1微米 之單一結晶顆粒存在。經冷卻的懸浮液可與磷脂與芬諾纖 維醋（fenofibrate)之微流體化配方物相比，其係依據如述 於第5,091，187號美國專利（其在此併入本案以為參考資料） 之RTP Pharma公司所研發的IDD-PTM技術，在低於芬諾纖 維酯（fenofibrate)熔點之溫度，藉由微流體化作用而製備 。然而’若要在該藥物未先熔化之情況下達成該項顆粒尺 寸降低作用，則可能需要顯著較多的微流體化作用之體積 操作’例如在約18,000 psi可能多至200次操作。 就本發明之另一方面而言，可使用一種以上的表面 活性物質，以製備如本發明之配方物。在本發明之起始摻 合物的製備作用中，需要至少一種表面活性物質，及其於 後’之、、、£加熱的懸浮液、經加熱的均化產物、經冷卻的均 化產物、經冷卻的懸浮液及如本發明製備的乾燥顆粒之 ------,----T I --------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（51 ) 備作用中，係為足夠的。另一方面，可在本發明之換合物 、經加熱的懸浮液、經加熱的均化產物、經 物、經冷卻的懸浮液中，添加一種以上的表面活性二產 該項添加作用可在該方法之單一步驟中進行，或在該方法 之-個以上的步驟中進行。例如，可在推合物或在經加熱 的懸夺液中添加第二表面活性劑；及可在經冷卻的均化產 物或在經冷卻的懸浮液或者甚至在如本發明製備的乾燥顆 粒中，添加附加量的第二表面活性劑或第三表面活性劑。 在如本發明製備的配方物中之一或多種表面活性物 質之總添加濃度，可介於〇1至5〇%之範圍，較佳自〇·2至 20%，更佳自〇 5至1〇0/〇。 就本發明之另一方面而言，可在掺合物、經加熱的 均化產物、經冷卻的均化產物及經冷卻的懸浮液中，添加 膨鬆劑。膨鬆劑能以固體、混合物、含水載劑中之溶液及 固體與溶液之組合物之形式添加。膨鬆劑可在形成經加熱 的均化產物、經冷卻的均化產物及經冷卻的懸浮液之步驟 開始或結束時添加，其等可於該方法中之一或多個階段添 加。膨鬆劑之添加量可介於約0.1%至約50%，較佳自ι〇/0 至約50%，及更佳自約2%至約2〇%。膨鬆劑能以介於該等 里之個別喊劑形式添加，或以膨鬆劑總量介於該等量之間 之組合物形式添加。 在本發明方法之不同步驟中添加多種的膨鬆劑，在 諸如24小蚪之一段時間内，並未造成經冷卻的懸浮液之平 均顆粒直徑的顯著增加。例如，當於3% Lipoid E80與10% 本紙張尺度ϋ國家 297公釐） -^ m裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I293884 A7 B7 五 、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

分諾纖維酯（fenofibrate)之一摻合物 醇（5%)與蔗糖（1〇%)，及該配方物經過1〇次操作以形成一 經冷卻的均化產物，及經過10次操作以形成含有藥物的小 型顆粒之一經冷卻的懸浮液，該經冷卻的懸浮液之顆粒尺 寸（〇·97微米），係非常近似於一類似配方組成物（其中係於 形成經冷卻的懸浮液之後添加相同的膨鬆劑）之尺寸（亦即 〇·91微米）。 δ有藥物之經冷卻的均化產物之均化作用，可於適 用於該操作之設備中進行。適用的設備包括但不限於可商 品取得之高壓均化設備，諸如Apv Gaulin Μ15、 Emulsiflex C5或C50、MFIC微流體機M110EH，及其他的 微流體機與均化器。可使用高切力與超高切力機械混合器 、研磨機及具有推進刮板之混合器進行均化作用，該等殼 備可賦予顆粒足量的滿流或能量轉移，以形成安定的小型 顆粒。將該設備冷#，以將經冷卻的均化產㈣經冷卻的 懸浮液維持於第二溫度範圍。藉由使㈣冷卻與維持於低 於藥物炼點之第二溫度範圍或第二溫度範圍以下之一種經 冷卻的空氣浴、-種經冷卻的流體浴諸如水浴或冰/水浴 或一種適宜的熱交換器，而達成冷卻作用。 在該方法之最終步驟中，可將經冷卻的懸浮液予以 乾燥，以提供含有水溶性不佳的藥物之乾㈣小型顆粒。 可使用-般所知之數種方法，以達成錢仙，例如藉由 喷霧乾燥、冷;東真空乾燥及蒸發作用。在進行乾燥作用之 配方物中，較佳存在一或多種膨鬆

本紙張尺度適用中國國家標準（CJNS)A4規格（2G 297公釐） -------V----Γ I 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 Λ7 ------ B7____ 五、發明說明（53 ) 备藉由喷霧乾燥而達成該乾燥作用時，經冷卻的懸 洋液係以一液體之形式進料至噴霧乾燥器中，較佳係於介 於第二溫度範圍之-溫度，及較佳該懸浮液包括一或多種 膨鬆劑。 當藉由蒸發判而達成該乾燥作㈣，經冷卻的懸 浮液之含水载劑可維持於液態，在減壓下移除水，及施用 足量的熱以使得進行乾燥作用之經冷卻的懸浮液中之至少 部份及較佳全部的含水載劑維持於液態，直至乾燥為止。 虽藉由冷凍真空乾燥而達成該乾燥作用時，經冷卻 的懸浮液之含水载劑冷凍及於減壓下予以冷凍真空乾燥， 在冷滚的懸浮液中施用熱，以提供含有水溶性不佳的藥物 之小型顆粒之一冷凍真空乾燥產物。冷凍與冷凍真空乾燥 作用較佳係於-習知的冷;東乾燥器中進#，例如在使用習 知技術之VirtisCorporation公司之Unit〇p冷凍乾燥器中進 订。可在置於盤中之經冷卻的懸浮液或在置於+玻璃瓶（ 例如2毫升或10毫升小玻璃瓶）中之經冷卻的懸浮液，進行 冷凍真空乾爍作用。可在配方物中添加膨鬆劑，以促進冷 康真空乾燥產物之重組作用。 在以芬諾纖維酯（fen0fibrate)為例之情況下，在該方 法之最終步，驟中，、經冷卻的懸浮液之乾燥作用係藉由將經 冷卻的懸浮液之含水載劑予以冷凍，在減壓下將冷凍的懸 浮液予以冷凍真空乾燥，及藉由施用熱以提供含有芬諾纖 維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。選擇性地，可將經 冷卻的懸浮液噴霧乾燥，以提供含有芬諾纖維酯

5,----- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------

!293884 A7 B7 五、 發明說明（54 ) (fenofibrate)顆粒之乾燥粉末。任擇地，可將經冷卻的懸 浮液之含水載劑中的水予以蒸發，例如在減壓下，以提供 含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 就“含有-水溶性不佳的藥物之小型顆粒，，而言，係指 平均直徑介於(U微米至2〇微米範圍及含有一水溶性不佳 的藥物之顆粒，較佳為平均直徑介於〇1微米至消米範圍 及含有-水溶性不佳㈣物，最佳為平均直徑介於〇1微 未至2微米範圍及含有一水溶性不佳的藥物。 就“含有芬諾纖維醋（fen〇fibrate)之小顆粒”而古， 係指平均直徑介於(U微米細微米範圍及含有芬諸纖維 醋（fen〇fibme)之顆粒，較佳為平均直徑介於G.m米至， 微米範圍及含有芬諾纖維醋(fen〇fibrate)，最佳為平均直 從介於〇. 1微米至2微米範圍及含有芬_維自旨（f⑽仙叫 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印

在加工處理之前在該摻合物中或者在乾燥之前在該 、，坐冷部的懸浮液中添加膨鬆劑（諸如蔗糖與山梨糖醇）之作 二:促使重組時之懸浮液的顆粒尺寸近似於先成 的懸淨液之尺寸。 在加工處理之前在該掺合物中或者在乾燥之前在該 =加熱的均化產物、經冷卻的均化產物或經冷卻的縣浮液 :加膨鬆劑(諸如海薄糖)之作用，促使重組時之懸浮液 々顆拉尺寸近似於先成的經冷卻的懸浮液之尺寸。 經冷料均化心之試財切鬆赫在下，藉由 列如冷珠真空乾燦作用而加以乾燥，在冷束真空乾燥作用 #裝 訂--------- U3K-Uml、rf> -Ϊ、\

本紙張尺度適用中0^家鮮（CNS)A4規格⑵? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 -------------- 五、發明說明（55 ) 之後，立即在輕緩的倒置作用之下，在改性的受激型胃液 (SGF)中重組之。重組時之懸浮液的顆粒尺寸係近似於（相 同或略大於）先成的經冷卻的均化產物之尺寸。在顯微鏡 下&重組的懸浮液係主要以單一的結晶顆粒及偶爾以附 聚物存在Μ如’自作為_先成的經冷卻的懸浮液之 Lip〇1d Ε80(作為表面活性物質）、1〇%芬諾纖維酯 (fenofibrate)、10%蔗糖與5%山梨糖醇之一摻合物所製備 之經冷卻的懸浮液，其平均顆粒尺寸為〇_96微米。在對應 的冷凍真空乾燥產物之重組作用之後，經重組的懸浮液之 平均顆粒尺寸為丨.57微米。就其中係於該經冷卻的懸浮液 中添加膨鬆劑之組成相當的配方物而言，在冷凍真空乾燥 作用之前與之後的平均顆粒直徑係分別為〇91微米與丨％ 微米。 其他的膨鬆劑，諸如2%之丙三醇、5%之蔗糖，亦產 生容易重組的乾燥顆粒，及提供單一結晶顆粒之懸浮液。 含有藥物之經安定化的小型顆粒之經冷卻的懸浮液 之顆粒安定期間，可自經冷卻的均化產物之暫時安定的顆 粒之安定期間，延長為至多數個月。亦可預期超過丨年之 安定性。 可將本發明所製備之配方物乾燥成為粉末，其可重 新懸浮或裝填至膠囊中，或藉由添加製錠技藝中所知之膠 合劑與其他的賦形劑而轉變為顆粒或錠劑。如本發明所提 供之藥物顆粒的生物可利用性，係相當於或優於其他方法 所製備之類似尺寸的顆粒。 本紙張尺錢财目國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 58 ♦ ^ — --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（56 ) 將參照下列實例而附加地說明本發明，該等實例係 視作本發明之例證。然而，應暸解本發明並非受限於該等 實例之特定細節。 苐1例 在環境溫度使用 2,000至3,600 rpm之ProScientific 400 高切力混合器30分鐘，以將60部份的Lipoid E80(作為表面 活性物質）及200部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於144〇部份的1〇mM 、pH 8·0±0.2之含水的磷酸鈉緩衝液，然後在25〇〇至 4,000 rpm之持續的高切力混合作用期間加熱至％ Qc(比該 藥物熔點高15 °C之一溫度）。然後使用在3,4〇〇至3,6〇〇 psig 運作之微流體機Ml 10Y，將維持於85 °c至99 °C之經加熱 的懸浮液，以再循環之方式進行10次體積週期或操作之均 化作用，以形成含有藥物之經加熱的均化產物。在⑺次操 作之後’藉由通過由5。〇至10。(：的冷水所冷卻之一熱交換 器而將經加熱的均化產物冷卻，當暫時安定之經冷卻的均 化產物維持於^至阶之際’使用在㈣⑼㈣作值） 運作之微流體機M110EH，而進一步進行1〇至2〇次體積週 期或操作之均化作用。織賴產生之含有芬諾纖維醋 (fenofibrate)之直則、於2额米的小型顆粒之經冷卻的雖 浮液，藉由冷束至約_40〇C及真空下的冷束乾燥作用而加 以乾餘，以產生含m纖維醋（fenofibrate)之乾燥的小 型顆粒。 第2例 本紙張尺—_家標準x 297 ϋ------- -59 - *----? —--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884 A7 Γ—----- Β7_______ 五、發明說明（57 ) 在環境溫度使用 2,000 至 3,600 rpm 之 ProScientifk 400

鬲切力此合器30分鐘，以將6〇部份的Lipoid E80(作為表面 /舌丨生物負）及200部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於丨44〇部份的丨〇 mM pH 8 · 0 ± 〇 · 2之含水的磷:酸納緩衝液，然後在2，$ 〇〇至 4,000 rpm之持續的高切力混合作用期間加熱至95(比該 藥物熔點高15°C之一溫度）。然後使用在3,4〇〇至36〇() psig 運作之微流體機M110Y，將維持於8〇。(^之經加熱的懸浮 液，以再循環之方式進行1〇次體積週期或操作之均化作用 ，以形成含有藥物之經加熱的均化產物。在1〇次操作之後 ，藉由通過由冰水所冷卻之一熱交換器而將經加熱的均化 產物冷卻，於4 C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均 化產物維持於4 °C至15°C之際，使用在18,000 psig(峰值） 運作之微流體機Μ110ΕΗ，而進一步進行1〇至2〇次體積週 期或操作之均化作用。然後將所產生之含有芬諾纖維酯 (fenofibrate)之直徑小於1 ·〇微米的小型顆粒之經冷卻的懸 浮液，藉由冷凍作用及真空下的冷凍乾燥作用而加以乾燥 ’以產生含有藥物之乾燥的小型顆粒。 第3例 在環境溫度使用 2,000至3,600 rpm之ProScientific 400 高切力混合器30分鐘，以將60部份的Up〇idE8〇(作為表面 活性物質）及200部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於含有24〇部份的海 藻糖之1440部份的10 mM、pH 8.0土0.2之含水的磷酸鈉緩 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公着） -------.----Γ 丨^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- .線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60 I293884

五、 發明說明（58 衝液，然後在2,500至4,000 rpm之持續的高切力混合作用 期間加熱至9 5 C(比該藥物溶點高15 °c之一溫度）。然後 使用在3,400至3,600 psig運作之微流體機Μ11〇γ，將維持 於85 C至95 QC之經加熱的懸浮液，以再循環之方式進行1〇 次體積週期或操作之均化作用，以形成含有藥物之經 "ίν\\ 的均化產物。在10次操作之後，藉由通過由冰水所冷卻之 熱父換器而將經加熱的均化產物冷卻，在冰/水浴中維 持於4 C達30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均化產物維 持於4 °C至15°C之際，使用在18,〇〇〇 psig(峰值）運作之微 流體機M110EH，而進一步進行1〇至2〇次體積週期或操作 之均化作用。然後將所產生之含有芬諾纖維酯（fen〇fibrate) 之直徑小於1.0微米的小型顆粒之經冷卻的懸浮液，藉由 在液態氮中之冷凍作用及真空下的冷凍乾燥作用而加以乾 燥’以產生含有藥物之乾燥的小型顆粒。 第4例 在環境溫度使用 2,000 至 3,600 rpmiProScientific 4〇〇 同切力混合斋30分鐘，以將60部份的Up〇idE8〇(作為表面 活性物質）及200部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於144〇部份的i〇mM 、pH 8·0±0.2之含水的磷酸鈉緩衝液，然後在2,5〇〇至 4,000 rpm之持續的高切力混合作用期間加熱至％ (比該 藥物熔點高15°C之一溫度）。然後使用在3,4〇〇至3,6〇〇psig 運作之微流體機M110Y，將維持於85 %之經加熱的懸浮 液，以再循環之方式進行10次體積週期或操作之均化作用 -------V----P 丨-11^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 1293884 A7 B7 五、發明說明（59 以形成含有藥物之經加熱的均化產物。在忉次操作之後 藉由通過由冰水所冷卻之—熱交換器而將經加熱的均化 產物冷部，於4 C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均 化產物維持於4。(:至价之際，使用在18，_㈣峰值） 運作，微流體機M110EH，而進一步進行1〇至2〇次體積週 期或操作之均化作用。然後將所產生之含有藥物之直徑小 於1.0微米的小型顆粒之經冷卻的懸浮液，藉由在液態氣 中之冷康作用及真空下的冷;東乾燥作用而加以乾燥，以產 生含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 第5例 訂

在環境溫度使用2,000至3，_ rpm之㈣心版4〇〇 高切力混合器30分鐘，以將6〇部份的Up〇idE8〇(作為表面 活性物質）及2 G G部份的水雜*佳的#物n纖維醋 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於丨44〇部份的〗〇瓜河 、pH 8.0±0·2之含水的磷酸鈉緩衝液，然後在25〇〇至 4,000 rpm之持續的高切力混合作用期間加熱至％ 〇c(比該 藥物熔點高15 °C之一溫度）。然後使用在3 4〇〇至3,6〇〇 ps= 運作之微流體機M110Y，將維持於85%之經加熱的懸浮 液，以再循環之方式進行10次體積週期或操作之均化作用 ，以形成含有藥物之經加熱的均化產物。在10次操作之後 ’藉由通過由冰水所冷卻之-熱交換器而將經加熱的均化 產物冷卻’於4 °C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均 化產物維持於4。0至15。(：之際，使用在18，_吨(峰旬 運作之微流體機ΜΠ0ΕΗ’而進—步進行1〇至2〇次體積週 本紙張尺度^用中國國家標準（CNS)A4 ‘格（210 X 297公釐^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 ^^^------------- 五、發明說明（6〇 ) 期或操作之均化作用。然後將所產生之含有藥物之直徑小 ;彳政米的】、型顆粒之經冷卻的懸浮液，以位於附加的 s水載劑中之相當於3〇〇部份的蔗糖與1〇〇部份的山梨糖醇 之％鬆劑加以處理，然後藉由冷凍作用及真空下的冷凍乾 燥作用而加以乾燥，以產生含有芬諸纖維醋 之乾燥的小型顆粒。 _第6例 在衣 土兄>皿度使用 2,000至 3,600 rpm之ProScientific 400 高切力混合器30分鐘，以將6〇部份的Up〇idE8〇(作為表面 活性物質）及200部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於144〇部份的ι〇 、pH 8·0±0·2之含水的磷酸鈉緩衝液，然後在2,5〇〇至 4,000 rpm之持續的高切力混合作用期間加熱至％ 〇c(比該 藥物熔點高15°C之一溫度）。然後使用在3,4〇〇至3,6〇〇psig 運作之微流體機M110Y，將維持於85 >之經加熱的懸浮 液，以再循環之方式進行10次體積週期或操作之均化作用 ，以形成含有藥物之經加熱的均化產物。在1〇次操作之後 ，藉由通過由冰水所冷卻之一熱交換器而將經加熱的均化 產物冷卻，於4 〇C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均 , ^ffl^l85〇〇〇 psig(^^) 運作之微流體機MU0EH，而進一步進行1〇至2〇次體積週 期或操作之均化作用。然後將所產生之含有藥物之直徑小 於1.0微米的小型顆粒之經冷卻的懸浮液，以作為膨鬆劑 之1〇〇部份的蔗糖與20部份的丙三醇加以處理，然後乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（ch)A4規格（210 X 297公替------- -------,----?—--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 63 A7

!293884 五、發明說明（6l ) 以產生含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 篇7例 在環境溫度使用 2,000至 3,600 rpm之ProScientific 400 向切力混合器30分鐘，以將60部份的Lipoid E80(作為表面 活性物質）及200部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fenofibrate)之一混合物，均質地分散於144〇部份的1〇mM 、pH 8.0 土 0.2之含水的鱗酸納緩衝液，然後在2,5〇〇至 4，000 rpm之持續的高切力混合作用期間加熱至％ °c(比該 藥物熔點高15 °c之一溫度）。然後使用在3,400至3,600 psig 運作之微流體機M110Y，將維持於85 °c之經加熱的懸浮 液，以再循環之方式進行10次體積週期或操作之均化作用 ，以形成含有藥物之經加熱的均化產物。在1〇次操作之後 ，藉由通過由冰水所冷卻之一熱交換器而將經加熱的均化 產物冷卻，於4 °C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均 化產物維持於4。(：至15〇C之際，使用在18,000 psig(峰值） 運作之微流體機Μ110ΕΗ，而進一步進行1〇至2〇次體積週 期或操作之均化作用。然後將所產生之含有藥物之直徑小 於1.0微米的小型顆粒之經冷卻的懸浮液，以作為膨鬆劑 之200部份的海藻糖與100部份的ρνρΐ7位於附加的含水載 劑中之一溶液加以處理，然後藉由冷凍作用及真空冷凍乾 燥作用或藉由喷霧乾燥作用而加以乾燥，以產生含有芬諾 纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 第8例 在環境溫度使用 2,000至3,600 rpm之Pr〇scientific 4〇〇 本紙張尺錢财關家標準（CNS)A4_規格⑵〇 X 297公« ) -------,—^ I 裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（62 ) 高切力混合器30分鐘，以將60部份的Lip〇idE8〇(作為表面 活性物質）及2 0 0部份的水溶性不佳的藥物一芬諾纖維酯 (fen〇fibrate)之一混合物，均質地分散於含有2〇〇部份的蔗 糖與100部份的山梨糖醇之1440部份的1〇 mM、pH 8 2 之含水的磷酸鈉緩衝液，然後在2,5〇〇至4,〇〇〇卬历之持續 的咼切力混合作用期間加熱至95 °c(比該藥物熔點高i5 〇c 之一溫度）。然後使用在3，400至3，6〇〇 psig運作之微流體機 M110Y，將維持於80 之經加熱的懸浮液，以再循環之 方式進行10次體積週期或操作之均化作用，以形成含有藥 物之經加熱的均化產物。在1〇次操作之後，藉由通過由冰 水所冷卻之一熱交換器而將經加熱的均化產物冷卻，於4 °C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均化產物維持於4 C至15 C之際，使用在18,〇〇〇 psig(峰值）運作之微流體機 M110EH，而進一步進行1〇至2〇次體積週期或操作之均化 作用。然後將所產生之含有直徑小於丨〇微米的小型顆粒 之經冷卻的懸浮液乾燥，以產生含有芬諾纖維酯 (fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 第9例 將包括60部份的氫化大豆磷脂醯膽鹼（亦即 Phospholipon 100H，作為表面活性物質）及2〇〇部份的水溶 性不佳的藥物一分諾纖維醋（fen〇fibrate)於14〇〇部份的含 水載劑（10 mM、pH 8.0 士 〇·2之含水的磷酸鈉緩衝液）中之 一摻合物’加熱至85 C，進行1 〇次體積操作之均化作用 ，以形成含有藥物之經加熱的均化產物，如第丨方法冷卻 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 65 ,—r —ml裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884 A7 -_____Β7__ 五、發明說明（63 ) 至室溫，以形成含有藥物之暫時安定之經冷卻的均化產物 ’然後使用來自Fisher Scientific公司之550聲波拆解型探 針聲波處理器（位於第5級能量之10秒脈衝）進行聲波處理i 分鐘，以形成經冷卻的懸浮液。經聲波處理的物質（經冷 卻的懸浮液）之平均顆粒尺寸，僅略微大於經加熱的均化 產物之尺寸，二者皆介於2至4微米之間。在顯微鏡下，經 加熱的均化產物之顆粒係為非結晶的，而經冷卻的懸浮液 之顆粒係為結晶的。重要地，雖然攪拌作用在經冷卻的均 化產物中引發顯著的顆粒增長作用，攪拌作用並未在經冷 卻的懸浮液中引發顯著的顆粒增長作用。依此方式所產生 之經冷卻的懸浮液，在對抗顆粒增長作用之效力係優於經 冷卻的均化產物。 第10例 在環境溫度使用 2,000皇3,600 rpm之ProScientific 400 高切力混合器30分鐘，以將60部份之一磷脂（作為表面活 性物質）及200部份之一水溶性不佳的藥物之一混合物，均 質地分散於1440部份的1〇 mM、pH 8 〇±〇 2之含水的磷酸 鈉緩衝液，然後在2,500至4,00〇 rpm之持續的高切力混合 作用期間加熱至高於該藥物熔點之溫度。然後使用在3,4〇〇 至3,600 pSlg運作之微流體機熥11〇丫，將維持於該藥物溶 點以上之經加熱的懸浮液，以再循環之方式進行1〇次體積 週期或操作之均化作用，以形成含有藥物之經加熱的均化 產物。在10次操作之後，藉由通過由冰水所冷卻之一熱交 換器而將經加熱的均化產物冷卻，當暫時安定之經冷卻的 -----1J — ·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 均化產物維持於4。0至阶之際，使用在18，綱(峰值) 運作之微流MMUOEHH步進行職紙體積週 期或操作之均化作用。然後將所產生之含有該水溶性不佳 的藥物之顆粒之經冷卻的懸浮液，藉由冷凍作用及真空冷 束乾燥作用加以乾燥，以產生含有該水溶性不佳的藥物之 乾燥的小型顆粒。 第11例 將如第1至9例製備之經冷卻的懸浮液置於1〇亳升的 小玻璃瓶中，及分別地加以冷凍與真空冷凍乾燥，以提供 含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 第12例 將如第1至9例製備之經冷卻的懸浮液分別地加以噴 霧乾燥’以提供含有芬諾纖維酯（fen〇fibrate)之乾燥的小 型顆粒。 第13例 將如苐10例使用芬諾纖維醋（fen〇fibrate)而製備之經 冷卻的懸浮液，置於1 〇毫升的小玻璃瓶中及加以冷凍與真 空冷;東乾燥’以提供含有芬諾纖維g旨（fen〇fi|3rate)之乾燥 的小型顆粒。 第14例 將如弟10例使用芬諾纖維酯（fenofibrate)而製備之經 冷卻的懸浮液加以喷霧乾燥，以提供含有芬諾纖維酯 (fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 111111. 1293884 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7_ 五、發明說明（65 ) 在環境溫度使用 2,000 至 3,600 rpm 之 ProScientific 400 高切力混合器30分鐘，以將225部份的Lipoid E80(作為表 面活性物質）、750部份的芬諾纖維酯（fenofibrate)、375 部份的山梨糖醇及750部份的蔗糖之一混合物，均質地分 散於6000部份的10 mM、pH 8.0土0.2之含水的磷酸鈉緩衝 液，然後在2,500至4,000 rpm之持續的高切力混合作用期 間加熱至95 °C(比該藥物熔點高15 °C之一溫度）。然後使 用在3,400至3,600 psig運作之微流體機M110Y，將維持於 85 °C至99 °C之經加熱的懸浮液，以再循環之方式進行1〇 次體積週期或操作之均化作用，以形成含有藥物之經加熱 的均化產物。在10次操作之後，藉由通過由5 °C至10°C之 冷水所冷卻之一熱交換器而將經加熱的均化產物冷卻，於 4 °C維持30分鐘，當暫時安定之經冷卻的均化產物維持於 4 °C至13°C之際，使用在18,000 psig(峰值）運作之微流體 機M110EH’而進一步進行1〇至20次體積週期或操作之均 化作用。然後將所產生之含有芬諸纖維g旨（fenofil3rate)之 直徑小於1.0微米的小型顆粒之經冷卻的懸浮液，藉由冷 凍至約-40 °C及真空下的冷凍乾燥作用而加以乾燥，以產 生含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 第16例 將第15例中所製備之含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之 乾燥與2% Cabosil、5%蔗糖及0.25%硬脂酸鎂摻合。在徹 底地摻合之後，壓製該混合物，選擇性地具有中間形成該 組成物經研磨的壓製塊料之一作用，選擇性過篩形成一均 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 -------^----^ I --------^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884 A7 B7 五、發明說明（66 一的顆粒尺寸範圍，然後壓製成 人巾於口服投藥之錠劑。依 據下列的分諾纖維酯(fenofibrate)劑 量製備錠劑，及依據 所面對之體積確定其尺寸。 50毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51毫克 52毫克 53毫克 54毫克 67毫克 100亳克 102毫克 104毫克 106毫克 134毫克 150毫克 153毫克 156毫克 159毫克 160毫克 200毫克 213毫克 250毫克 300毫克 第17例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 I-----Ί J丨•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 1293884

五、發明說明（67 在明膠膠囊中裝填第15例中所製備之含有芬諾纖維 酉旨（fen〇fibrate)之乾燥的小型顆粒，及密封以提供用於口 服投藥之膠囊。依據下列的芬諾纖維醋(fen〇飯_劑量 裝填該膠囊，及依據所面對之體積確定其尺寸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50毫克 51毫克 52毫克 53毫克 54毫克 67毫克 100毫克 102毫克 104毫克 106毫克 134毫克 150毫克 153毫克 156毫克 159毫克 160毫克 200毫克 213毫克 250毫克 300毫克 第18例 芬諾纖維酯（fenofibrate)之經微流體化的填脂安定化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 70 -------，---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線mr 1293884 A7 B7 五、發明說明（68 ) 微粒配方物在人類個體中之口服生物可利用性 將製備自Tween 80與甘露糖醇之經微流體化的 Phospholipon 100H安定化之芬諾纖維酯（fenofibrate)微粒 配方物的口服膠囊劑型，投予人類志工。該研究包括在一 個單一劑量交叉設計中，對於8名人類志工口服投予含有 經微流體化的Phospholipon 100H安定化之芬諾纖維醋 (fenofibrate)微粒配方物之膠囊，及以市售商品的微粒化 芬諾纖維酯（fenofibrate)配方物作為參考。所投予之劑量 為67毫克。在120小時期間之不同時點，在投藥之前與之 後收集血液試樣。藉由使用高壓液態層析法監測代謝物一 芬諾纖維醋酸（fenofibric acid)之含量，而測定血液試樣中 之藥物濃度。藥物動力學的結果示於第5表。最小二乘方 平均值之比值（經In轉換之數據）為1·49±0·24，及顯示經 微流體化的磷脂安定化之芬諾纖維酯（fenofibrate)微粒配 方物之生物可利用性，係優於商品取得之產品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第5表芬諾纖維酯酸(fenofibric acid)之Cmax與AUC。 (毫微克_毫升4) AUC〇.〇〇 (毫微克·毫升4 ·小時） 經微流體化的磷脂安定化之 芬諾纖維S旨(fenofibrate)微粒 配方物(67毫克） 2528 57236 商品取得之微粒化芬諾纖維 酯(fenofibrate)產品(67 亳克） 1372 38629 都耐特(Dunnett) t_試驗 p < 0.05 p < 0.05 (經對數轉換之數據） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293884 A7 _____B7_ 五、發明說明（69 ) 第19例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在人類個體中使用一種芬諾纖維酯（fenofibrate)之經 微流體化的磷脂安定化微粒配方物，以消弭與市售的芬諾 纖維醋（fenofibrate)配方物相關之食物效應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一項單一劑量的藥物動力學研究中，在禁食與飽 食狀態測試芬諾纖維S旨（fenofibrate)經微流體化的 Phospholipon 100H安定化之微粒配方物的口服膠囊劑型 之生物可利用性，該配方物包括藉由微流體化作用而自 Tween 80與甘露糖醇製備之經Phospholipon 100H安定化之 芬諾纖維酯（fenofibrate)微粒，及與市售的芬諸纖維酯 (fenofibrate)微粒化配方物相比較。該研究包括在具有四 個治療期之一個單一劑量交叉設計中，對於8名人類個體 口服投予試驗配方物之膠囊。該二種藥物配方物皆以67毫 克之膠囊投予。在120小時期間之不同時點，在投藥之前 與之後收集血液試樣。藉由使用高壓液態層析法監測代謝 物一芬諾纖維S旨酸（fenofibric acid)之含量，而測定血液試 樣中之藥物濃度。在不同條件下之生物可利用性（AUC〇 _ 〇〇)，示於第6表。食物之效應係由飽食與禁食狀態下之 AUCG -〇〇比值所代表。結果顯示：市售的微粒化芬諾纖維 酉旨（fenofibrate)產品之食物效應（+73%)顯著（p < 0.05)，而 經微流體化的填脂安定化之芬諾纖維酯（fenofibrate)微粒 之食物效應僅為13%(不顯著）；其顯示實質上消弭在達到 最佳生物可利用性方面對於食物之依賴性。 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293884 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（70 ) 第6表在飽食與禁食條件下之 芬諾纖維酯酸(fenofibric acid)之AUCQ AUC〇.〇〇 經微流體化的磷脂安 市售之微粒化 (毫微克·毫升-1 定化之芬諾纖維酯微 芬諾纖維酯產品 一__•小時） 粒(67毫克） (67毫克） 禁食狀態 57236 38629 食狀態 64585 66969 Frel(飽食/禁食） 1.13 1.73 都耐特(Dunnett)t-試 轉換之數據） 不顯著 p<0.05 在人類個體中以一種芬諾纖維酯（fenofibrate)之經微 流體化的磷脂安定化微粒配方物（IDD-PTM芬諾纖維酯）顯 示缺乏食物效應 在如第15例方法之GMP條件下，藉由此述之熱熔化 微流體化方法製備一種IDD-PTMS諾纖維S旨（fenofibrate)配 方物’及藉由冷凍真空乾燥作用加以乾燥及配製成含有160 耄克芬諸纖維醋（fenofibrate)之鍵劑。在該配方物中， IDD_pTM芬諾纖維酯（fenofibrate)係為經由磷脂Lipoid E80 安定化之微流體化微粒之形式，及係於蔗糖與山梨糠醇存 在下’藉由微流體化作用製備。在單一劑量藥物動力學研 究中，測試錠劑形式之IDD-PTM芬諾纖維酯（fenofibrate)配 方物在禁食與飽食狀態之口服生物可利用性。該項研究包 括在具有隨機順序之一個交叉設計中，對於8名人類個體 投予一個含有160毫克芬諾纖維酯（fenofibrate)之單一 IDD· PTM芬諾纖維酯錠劑。藉由一個含有1000千卡與50克脂肪 之高脂肪餐，而獲致飽食狀態。在96小時期間之不同時點 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 73 ------^----Ί --------訂---------線^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293884 A7 B7 五、發明說明（71 ) ，在投藥之前與之後收集血液試樣。藉由使用高壓液態層 析法監測代謝物一芬諾纖維酷酸（fen〇fibric acid)之含量， 而測疋血液试樣中之藥物濃度。來自一劑型（諸如該藥物 供口服投予之組成物）之藥物的生物可利用性，係由在一 病患中所偵測到之相對於時間的藥物累積量表示，及係由 在血液中所偵測到之相對於時間的芬諾纖維酯酸 (fenofibric acid)濃度曲線圖下之面積計算得之。在飽食與 禁食條件下所得之生物可利用性（AUC〇 _〇〇 )數據，示於第 7表。食物之效應係由飽食與禁食條件下之AUC〇 _〇〇比值 所代表。95%之比值（禁食/飽食）顯示··在IDD-pTM芬諾纖 維酯（fenofibrate)之生物可利用性方面，實質缺乏食物之 效應。在禁食/飽食條件下之AUCG_〇〇比值為1.07。因此， 在該實例中，在禁食與飽食條件之間，經微流體化的磷脂 安定化之芬諾纖維酯（fenofibrate)微粒之生物可利用性增 加8%以下。 -------^----7 I 壯衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線·'— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第7表在禁食與飽食條件之芬諾纖維酯酸 (fenofibric acid)之AUCo.oo AUCo.oo (毫微克·毫升-1 •小時） 禁食狀態 126282 飽食狀態 135201 Frel (禁食/飽食）(1) "1 0.95 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ293884

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1)使用經In轉換的數據之最小二乘方平均值之比值 差21例 下列配方物係依據第1 〇例之方法製備，其產生乾燥 作用前之懸浮液： 21-1) 10%芬諾纖維酯（fen〇fibrate)、3% Lip〇id E8〇 、10%蔗糖； 21-2) 10% 芬諸纖維醋（fen〇fibrate)、3% Lip〇id E8〇 、10%蔗糖、5%山梨糖醇； 21-3)芬諾纖維酯（fenofibrate)、3% Lipoid E80 、10%嚴糖、1 %山梨糖醇； 21-4) 9%芬諾纖維8旨_〇版叫、2 7% Up〇id e8〇 、：19%蔗糖、4.5%山梨糖醇； ^在可商品取得之一噴霧乾燥器中，將配方物加以喷 霧乾燥’該噴霧乾燥H包括内徑為122公尺、圓柱高度為 M4公尺及具有一個6〇。的錐形底之一室。使用經電熱之 空氣作為加卫處理氣體及經由—頂部分散器而導入。最初 以乾燥粉末之形式分離經喷霧乾燥之各配方物，可在一乾 燥環境中處理該乾燥粉末以避免結塊。在噴霧乾燥之前， 配方物2丨_2在懸服液巾之起始的體積加權平均顆粒尺寸為 1.7微米；而自配方物21_2製備之嘴霧乾燥粉末試樣，當 於每公升含有2克氯化鈉與7毫升濃鹽酸之受激型胃液中， 以輕緩的聲波處理作用加以重組時，發現其平均顆粒尺寸 為1.9微米。 第22例 I - - - - ---,^^—rn 」MM I am -_、 n n 11 n I i·— r口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .4

75 [293884 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（73 ) 在 ί哀境溫度使用 2,000至 3，600 rpm之ProScientific 400 高切力混合器30分鐘，以將Lipoid E80與芬諾纖維醋 (fenofibrate)之一混合物均質地分散於1〇 mM、pH 8.0±0.2 之含水的填酸納緩衝液，然後在2,500至4,000 rpm之持續 的高切力混合作用期間加熱至95 °C(比該藥物溶點高15 〇c 之一溫度）。然後使用在3,400至3,600 psig運作之微流體機 M110Y，將維持於85qC至99°C之經加熱的懸浮液，以分批 式進行3至10次體積週期或操作之均化作用，以形成含有 藥物之經加熱的均化產物。經加熱的均化產物藉由通過由 5 C至1 〇 C的水所冷卻之一熱交換器而加以冷卻，當暫時 安定之經冷卻的均化產物維持於13°C以下之際，使用在 18,000 psig(峰值）運作之微流體機miioeh，而進一步進 行10至20次體積週期或操作之均化作用。然後將所產生之 含有經碟脂安定化的芬語纖維酯（fen〇fibrate)小型顆粒之 經冷卻的懸浮液，以膨鬆劑與賦形劑處理，於環境溫度 混合，然後以喷霧乾燥作用加以乾燥。下列組成物（以 里/ί>為早位）係以该方法製備為粉末，其當以輕緩的聲波 處理作用加以重組之後之體積加權直徑為1至2微米，而 經聲波處理之最小模式（體積重量）為1.5微米。所製成 粉末可輕易地流動，容易以傾倒方式轉移，及不具有黏滯 現象。發現該等粉末之含水量低於2.5%，而在一些情況（ 諸如22-c)中，含水量約為1〇/0。 中 重 未 之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -J. 訂---------· ‘紙張尺度¥«中規格⑵Q χ 297公着） 76 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293884 A7 --------- 五、發明說明（74 ) 懸浮液 編號 非諾 Lipoid E80 蔗糖 甘露 糖醇 Ac-Di- Sol Cab-0-^j]p^ (膠態氧化石夕） 22-a 10.0 ~—--- 0.5 17.5 22-b 10.0 0.5 17.5 1.8 22-c 10.0 0.5 17.5 0.5 22-d lo.o 0.5 7 3 0.5 22-e 10.0 0.5 7 3 0.5 22-f 10.0 0.5 17.5 1.8 0.5 經喷霧乾燥的粉末（100部份）與賦形劑Avicel- ΡΗ102(18·5部份）、Ac_Di-Sol(3.95部份）、Cab-O-Sil(0.62 部份）及硬脂酸鎂（〇·25部份）摻合，摻合物藉由初步壓製作 用而製成1毫米的顆粒或塊狀物，接著壓碎與過篩（USP標 準#14篩），與附加的硬脂酸鎂摻合，然後壓製成錠劑劑型 。在一自動化製錠機器或藉由使用CMS-15錠劑壓機 (Cadmach Machinaries公司）之人工壓製作用所生產之不同 批的録：劑硬度，係介於2至9 Kpa之範圍。該等錠劑之崩解 時間係介於3至10分鐘之範圍。 第24例 在24名健康志工中進行具有二項治療、二個階段、 二個順序之交叉臨床研究，以在本發明之含有經磷脂安化 的芬諾纖維醋（fenofibrate)微粒之旋劑配方物之單一劑量 的口服投藥作用之後，評估血中芬諾纖維酯酸（fen〇fibric acid)之相對生物可利用性。芬諾纖維酯（fenofibrate)之錠 劑劑型包括160毫克芬諾纖維酯，及係衍生自本發明之含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）— --- --------訂---------線^ϋιΓ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1293884 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參數(N = 24) 本發明之160毫克芬諾纖 維酉旨(fenofibrate)配方物， 食用低脂肪餐 200 毫克 Tricor® 食用低脂肪餐 平均值 土 SD CV (%) 平均值 土 SD CV (%) AUC〇-l=如線性梯形規 則所計算之曲線下的實 驗面積(毫克-小時/毫升） 137587.71 48203.28 35.03 149272.07 58621.21 39.27 外插至無限之 曲線下的實驗面積 (亳克-小時/亳升） 140067.57 49380.22 35.25 152599.13 60529.39 39.67 cmax=最大血漿濃度 (亳克/毫升） 11204.05 2507.73 22.38 10401.84 3039.54 29.22 外插％ 1.76 1.13 63.91 2.12 1.22 57.83 達到最大血漿濃度 之時間（小時） 3.21 1.10 34.36 4.75 0.90 18.58 kel=消除作用速率常數 (小時乃 0.0507 0.0220 43.51 0.0449 0.0177 39.37 丁1/2 ef消除作用之半衰 期(小時） 15.72 5.47 34.76 17.77 6.51 36.63 Frel=相對生物可利用性 ... (%) 94.05 12.36 13.14 100.00 0.00 - AUC0.! A1 UC〇.〇〇 C ^max 使用最小二乘方平均值 轉換之數據)計算而 得之LS平均值之比值 94.09% 93.69% 110.73% 使用#術平均值(未經轉 換之數據)計算而得之算 術平均值之比值 92.17% 91.79% 107.71% 使用經In轉換之數據之 90°/〇幾何可信區間 89.15% 至 99.31% 89.09% 至 98.53% 101.84% 至 120.39% 個體内C V 10.27% 9.58% 15.98% ί .衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •i .

訂---------線I 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79

Claims (1)

1293884 J 私年^月Μ曰修本1 第090109554號專利再審查案申請專利 修正Ϊ 修正日 年8月 1· 一種用於製備含有一水溶性不佳的藥物之小型顆粒之 方法，其步驟包括： 4 (a)在一水溶性不佳的藥物之熔點或熔點之上的第 一溫度範圍，在不存在一有機溶劑之下，在一含水載劑 中’於兩切力之下混合該水溶性不佳的藥物與一或多種 表面活性物質之一摻合物，以形成一種含有該藥物之經 加熱的懸浮液’其中該藥物係處於熔化狀態； (b) 在第一壓力範圍及該第一溫度範圍之内，均化 該經加熱的懸浮液，以形成一種含有該藥物之經加熱的 均化產物’其中該藥物係處於炼化狀態； (c) 將該經加熱的均化產物冷卻至低於該水溶性不 佳的藥物之熔化溫度之第二溫度範圍，以形成一種含有 該藥物之暫時安定之經冷卻的均化產物； (d) 在低於該水溶性不佳的藥物之溶點之第二溫度 範圍與第二壓力範圍，對於該經冷卻的均化產物施用Γ 種顆粒安定化能量方法，以形成一種含有該藥物之安定 化小型顆粒之經冷卻的分散液；及 (e) 乾燥該經冷卻的分散液，以形成含有該水溶性 不佳的藥物之乾燥的小型顆粒。 2·如申請專利範圍第1之方法，其中該藥物之炫點係介 於37°C至275 °C之間。 3.如申請專利範圍第旧之方法，其中該藥物之稼點係介 於50°C至100°C之間，但不包括1〇〇γ。 4·如申請專利範圍第#之方法，其中該藥物之炫點係介 80 1293884 於100°C至275 °C之間。 5.如申請專利範圍第旧之方法，其中該藥物係選自下列 群中：喜樹驗、石肖*喜樹驗、9·破基喜樹驗、秦心安及 樂凡 士塔定（lovastatin)。 &如申請專利範圍第！項之方法，其中該經冷卻的分散液 係藉由喷霧乾燥或藉由冷;東真空乾燥作用而加以乾燥。 7.如申請專利範圍第旧之方法，其中該摻合物進_步包 括一膨鬆劑。 其中該經加熱的懸浮液 其中該經加熱的均化產 其中該經冷卻的均化產 8·如申請專利範圍第1項之方法 進一步包括一膨鬆劑。 9.如申請專利範圍第1項之方法 物進一步包括一膨鬆劑。 10·如申請專利範圍第〗項之方法 物進一步包括一膨鬆劑。 申請專利範圍第！項之方法，其中該經冷卻的分散液 進一步包括一膨鬆劑。 申請專利範圍第7至u項之方法，其中該膨鬆劑係選 醇下列群中：單糖、雙糖、三糖、薦糖、乳糖、甘露糖 :山梨糖醇、海藻糖、丙三醇、右旋糖、果糖、糖類 戊糖、己糖、木糖醇及其混合物。 13'^申請專利範圍第7至11項之方法，其中該膨鬆劑係選 目下列群中··海藻糖、瑤艫 14 , 庶糖山梨糖醇及其混合物。 • σ申凊專利範圍第7至11項之方、、# 海藻糖。 、方法’其中該膨鬆劑係為 81 1293884 15.如申请專利範圍第了至叫之方法，其中該膨鬆劑係為 蔗糖與山梨糖醇之一混合物。 16·如申請專利範圍第㈣之方法，其中該表面活性物質係 為一磷脂物質。 17·如申請專利範圍第旧之方法，其中該表面活性物質係 選自下列群中· Llpc)1d E8G、Lipoid EPC、Lipoid SPC 、DMPG、Ph0sph〇lip()n 、Up()id spc 3及其混合 物。 18. 如申請專利範圍第β之方法，其中該表面活性物質係 為 Lipoid Ε80 〇 19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該第-溫度範圍係 自該藥物的熔點至比該藥物熔點高20〇c。 20·如申請專利範圍第1項之方法，其中該第二溫度範圍係 自4 (：至2〇 C’及其中該水溶性不佳的藥物並非處於溶 化狀態。 儿如申請專利範圍第#之方法，其中該含水載劑係選自 下列群中：水、無菌水、注射用水及PH值自4至10之經 磷酸鹽緩衝的水。 22. 如申請專利範圍第旧之方法，其中該含水載劑係為阳 值自7至9之經磷酸鹽緩衝的水。 23. 如申請專利範圍第㈣之方法，其中該含水載劑係為阳 值自7.5至8.5之經磷酸鹽緩衝的水。 “·如申請專利範圍第w之方法，其中該第_壓力範圍係 自 2,000至 30,000 psi 〇 82 1293884 25. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該第二壓力範圍係 自 18,000至 5,000 ps卜 26. 如申請專利範圍第1項之方法，其中含有藥物之小型顆 粒具有介於0.1至2微米範圍之平均尺寸。 27. 如申請專利範圍第1項之方法，其中含有藥物之小型顆 粒具有介於0.3至2微米範圍之平均尺寸。 28. —種用於製備含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之小型顆粒 之方法，其步驟包括： (a) 在芬諸纖維S旨（fenofibrate)的溶點或熔點之上的 第一溫度範圍，在不存在一有機溶劑之下，在一含水載 劑中，於高切力之下混合芬諾纖維酯（fenofibrate)與一 磷脂物質之一摻合物，以形成其中芬諾纖維酯 (fenofibrate)係處於溶化狀態之一種經加熱的懸浮液， (b) 在第一壓力範圍及該第一溫度範圍之内，均化 該經加熱的懸浮液，以形成一種含有芬諾纖維酯 (fenofibrate)之經加熱的均化產物； (c) 將該經加熱的均化產物冷卻至低於芬諾纖維酯 (fenofibrate)的熔化溫度之第二溫度範圍，以形成一種 含有芬諾纖維酯（fenofibrate)之暫時安定之經冷卻的均 化產物； (d) 在低於芬諾纖維酯（fenofibrate)的溶化溫度之 第二溫度範圍與第二壓力範圍，對於該經冷卻的均化產 物施用一種顆粒安定化能量方法，以形成一種含有芬諸 83 1293884

纖維酯（fenofibrate)之小型顆粒之經冷卻的分散液；及 (e)乾燥該經冷卻的分散液，以形成含有芬諾纖維 酯（fenofibrate)之乾燥的小型顆粒。 29.如申請專利範圍第28項之方法，其中該摻合物進一步包 括一膨鬆劑。 〇·如申凊專利範圍第28項之方法，其中該經加熱的懸浮液 進一步包括一膨鬆劑。 31·如申請專利範圍第28項之方法，其中該經加熱的均化產 物進一步包括一膨鬆劑。 如申叫專利範圍弟2 8項之方法，其中該經冷卻的均化產 物進一步包括一膨鬆劑。 •如申响專利範圍第2 8項之方法，其中該經冷卻的分散液 進一步包括一膨鬆劑。 34.如申請專利範圍第28至33項之方法，其中該膨鬆劑係選 自下列群中：單糖、雙糖、三糖、蔗糖、乳糖、甘露糖 醇、山梨糖醇' 海藻糖、丙三醇、右旋糖、果糖、糖類 、戊糖、己糖、木糖醇及其混合物。 35·如申請專利範圍第28至33項之方法，其中該膨鬆劑係選 自下列群中：海藻糖、蔗糖、山梨糖醇及其混合物。 36·如申請專利範圍第28至33項之方法，其中該膨鬆劑係為 海藻糖。 37·如申請專利範圍第28至33項之方法，其中該膨鬆劑係為 庶糖與山梨糖醇之一混合物。 38·如申請專利範圍第28項之方法，其中該磷脂物質係選自

84 1293884 下列群中：Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG 、Phospholipon 100H、Lipoid SPC-3及其混合物。 39. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該磷脂物質係為 Lipoid E80 〇 40. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該第一溫度範圍係 位於或高於芬諾纖維酯（fenofibrate)的溶點。 41. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該第一溫度範圍係 自芬諾纖維酯（fenofibrate)的溶點至比芬諾纖維酯 (fenofibrate)的溶點高 20 °C。 42·如申請專利範圍第28項之方法，其中該第二溫度範圍係 低於芬諾纖維酯（fenofibrate)的熔點。 43.如申請專利範圍第42項之方法，其中該第二溫度範圍係 自4 °C至40 °C，及芬諾纖維酯（fenofibrate)並非處於烙 化狀態。 44·如申請專利範圍第28項之方法，其中該含水載劑係選自 下列群中：水、無菌水、注射用水及pH值自4至10之經 墙酸鹽緩衝的水。 45. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該含水載劑係為 pH值自7至9之經破酸鹽緩衝的水。 46. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該含水載劑係為 pH值自7.5至8.5之經填酸鹽緩衝的水。 47·如申請專利範圍第28項之方法，其中該第一壓力範圍係 自 2,000至30,000 psi ° 48·如申請專利範圍第28項之方法，其中該第二壓力範圍係 85 1293884 自 18,000至 5,000 psi 〇 49·如申請專利範圍第28項之方法，其中該小型顆粒之尺寸 係介於0.05至2微米範圍。 50·如申請專利範圍第28項之方法，其中該經冷卻的分散液 係藉由喷霧乾燥或藉由冷凍真空乾燥作用而加以乾燥。 86