CN105218458A - 一种硝基咪唑类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硝基咪唑类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法。硝基咪唑类药物及其衍生物是一类具有杀菌力强、抗菌谱广、不易产生耐药性和价格低廉等优点的药物。本发明提供的制备硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体的方法：在含有硝基咪唑类药物及其衍生物的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得硝基咪唑类药物及其衍生物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体。本发明所制备的超微粉体具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点，从而满足提高药物的生物利用度、减少药物用量、降低毒副作用的需求，在临床上具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种硝基咪唑类药物及其衍生物的超微粉体及其制备方法。
背景技术
硝基咪唑类药物及其衍生物是一类具有杀菌力强、抗菌谱广、不易产生耐药性和价格低廉等优点的药物，在临床上有广泛的应用。常用的硝基咪唑类药物主要有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑，其中甲硝唑、替硝唑、奥硝唑对厌氧菌和原虫具有独特杀灭作用。目前，硝基咪唑类药物的常用剂型有片剂和注射液，其中片剂的常见副作用为消化道反应，如恶心，呕吐或腹泻等；而注射液可引起神经及血液***反应，如诱发癫痫，减少粒细胞等。
硝基咪唑类药物大多用量较大，如：甲硝唑为0.6-1.4g/天，奥硝唑为0.5-1.0g/天，塞克硝唑为1.5-2.0g/天，容易引起不良反应。在不影响药物疗效的情况小，减小用药剂量，国际常用方法是将药物的粒度减小。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
目前常用的超微粉体制备方法包括介质研磨、高压均质等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂(药物不溶的溶剂)重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等物理化学方法。
介质研磨法是目前在超微粉体制备中应用最为广泛的技术，虽然具有装置及制备过程简单的特点，但单批次生产的周期长，生产效率不高；而且由于在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动而释放大量热量，不适用低熔点药物的制备；同时因为介质材料在研磨过程中的磨损也会产生机械杂质，可能会对药物造成无法去除的污染。戎欣玉等2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中采用介质研磨法获得如图1所示的阿奇霉素0维粒子。
高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定等特点，但因设备复杂，只有较少药物适用于该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、生产效率低、能耗高等因素造成生产成本居高不下。靳世英等2013年在《黄芩苷纳米晶体微丸的制备及其药代动力学初步研究》中应用高压均质法获得黄芩苷的0维纳米晶体微丸，显著提高了药物的生物利用度。
超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、喷雾干燥等方法由于晶体生长的不可控，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。祖元刚等人于2011年在《响应面设计法优化反溶剂重结晶制备甘草酸微粉》一文中，采用反溶剂重结晶法制得甘草酸0维粒子。
目前已公开的文献中没有关于制备硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体的报道，而上述超微粉体制备方法的各种缺陷，也是导致至今未有硝基咪唑类药物及其衍生物以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足，本发明提供了一种硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体及其制备方法，具体制备方法为：在一种含有硝基咪唑类药物及其衍生物的温度为-30℃～100℃的均相溶液中，通过施加超声波频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得硝基咪唑类药物及其衍生物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、***、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，硝基咪唑类药物及其衍生物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300。
本发明提供的硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体制备方法，可以在均相溶液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
本发明提供的硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体制备方法，可在均相溶液中加入稳定剂的量为0～5％(相对体系溶液的重量体积百分比)，所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体，从统计学角度计，50％及以上的粒子具有以下特征：在空间上有二维尺度小于30μm，或者有一维尺度小于30μm，其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中，硝基咪唑类药物及其衍生物包括但不限于甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑，及其具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。
本发明涉及的硝基咪唑类药物及其衍生物可用于制备各种药物组合物，以制造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬剂等，还可用于制成其他剂型如含片、贴剂、乳剂等。
本发明的硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体，在适宜介质中(15～25℃)5min内的溶解量是非超微粉体原料溶解量的110％及以上。适宜介质可以是含有0～5％的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1～10的缓冲盐溶液。
本发明制备的药物超微粉体不同于其它纳米制剂，如纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米胶束和聚合物纳米粒；超微粉体不含基质材料，仅由药物组成，或只含有少量稳定剂，具有载药量高、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性，应用更为广泛。
本发明涉及的硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体制备方法，工艺路线简单，工艺条件温和，可利用单个或多个设备组合，进行连续化生产，能便捷的与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接；粉体形貌稳定：设定不同工艺参数，即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体，生产工艺平行性好，所得产物均一性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体新型制剂的技术平台。
附图说明
图1为介质研磨法获得的阿奇霉素微粒100μm电镜图；
图2为实施例8得到的超微粉体5μm电镜图；
图3为实施例8的超微粉体50μm电镜图；
图4为实施例12得到的超微粉体5μm电镜图；
图5为实施例12得到的超微粉体50μm电镜图；
图6为替硝唑原料和实施例8超微粉体的溶解速率对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步具体的说明。应当理解，下述实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制，凡依本发明的技术关键所做的等同变化，均落入本发明的保护范围。
实施例1
甲硝唑原料5g，加入10mL异丙醇，加热溶解，再加入30ml的丙酮，冰浴降温，25kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例2
塞克硝唑原料4g，加入8mL甲醇，加热溶解，再加入24ml的丙酮，冰浴降温，10kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例3
奥硝唑原料6g，加入15mL乙酸乙酯，加热溶解，再加入44ml的丙酮，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例4
替硝唑原料5g，加入20mL无水乙醇，加热溶解，再加入61ml的丙酮，冰浴降温，40kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例5
奥硝唑原料6g，加入6mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚24ml，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例6
甲硝唑原料6g，加入10mL的无水乙醇，加热溶解，加石油醚20ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例7
塞克硝唑原料5g，加入12mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚20ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例8
替硝唑原料2g，加入60mL的丙酮，加热溶解，加石油醚40ml，冰浴降温，20kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，见附图2、3)。
实施例9
甲硝唑原料3g，加入6mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚12ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例10
塞克硝唑原料4g，加入8mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚14ml，冰浴降温，40kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例11
替硝唑原料5g，加入10mL的DMSO，加热溶解，加石油醚21ml，冰浴降温，20kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例12
奥硝唑原料16g，加入39mL的甲醇，加热溶解，加水109ml，冰浴降温，15kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到一维尺寸的超微粉体(附图4、5)。
实施例13
甲硝唑原料21g，加入37mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚120ml，冰浴降温，15kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例14
塞克硝唑原料23g，加入49mL的丙酮，加热溶解，加石油醚135ml，冰浴降温，20kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例15
奥硝唑原料24g，加入79mL的DMSO，加热溶解，加石油醚206ml，冰浴降温，25kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例16
甲硝唑原料50g，加入40mL的二氯甲烷，加热溶解，加石油醚88ml，冰浴降温，15kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例17
替硝唑原料20g，加入89mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚215ml，冰浴降温，40kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例18
奥硝唑原料50g，加入80mL的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚155ml，冰浴降温，50kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例19
塞克硝唑原料50g，加入64mL的DMSO，加热溶解，加石油醚126ml，冰浴降温，25kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例20
替硝唑原料50g，加入90mL的异丙醇，加热溶解，加石油醚210ml，冰浴降温，35kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例21
甲硝唑原料40g，加入0.1％PEG400的乙酸乙酯溶液200mL，加热溶解，加石油醚300ml，冰浴降温，40kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例22
塞克硝唑原料40g，加入2％PEG400的异丙醇溶液300mL，加热溶解，加石油醚250ml，冰浴降温，30kHz450W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例23
奥硝唑原料40g，加入0.5％PEG400的DMSO溶液100mL，加热溶解，加石油醚400ml，冰浴降温，45kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例24
替硝唑原料40g，加入0.1％PEG400的无水乙醇溶液300mL，加热溶解，加石油醚200ml，冰浴降温，15kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例25
甲硝唑原料60g，加入1％司盘的异丙醇溶液180mL，加热溶解，加石油醚550ml，冰浴降温，30kHz5000W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例26
塞克硝唑原料7g，加入0.3％蓖麻油的二氯甲烷溶液22mL，加热溶解，加石油醚78ml，冰浴降温，40kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例27
奥硝唑原料3g，加入1％硬脂酸的无水乙醇溶液9mL，加热溶解，加石油醚21ml，冰浴降温，25kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例28
替硝唑原料2g，加入1％大豆油的丙酮溶液5mL，加热溶解，加石油醚15ml，冰浴降温，15kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例29
塞克硝唑原料3g，加入20mL的无水乙醇，加热溶解，常温下，40kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例30
甲硝唑原料2g，加入11mL的乙酸乙酯，加热溶解，常温下，20kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例31
替硝唑原料1g，加入3mL的丙酮，加热溶解，常温下，15kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例32
奥硝唑原料22g，加入50mL的甲醇，加热溶解，常温下，30kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例33
甲硝唑原料7g，加入13mL的异丙醇，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例34
塞克硝唑原料4g，加入10mL的甲醇，加热溶解，加水30ml，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例35
奥硝唑原料10g，加入24mL的丙酮，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，50kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例36
替硝唑原料15g，加入8mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，15kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例37
甲硝唑原料7g，加入21mL的DMSO，加热溶解，加水25ml，冰浴降温，25kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例38
替硝唑原料4g，加入12mL的DMSO，加热溶解，加水12ml，冰浴降温，25kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例39
塞克硝唑原料5g，加入8mL的DMSO，加热溶解，加水21ml，冰浴降温，30kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例40
奥硝唑原料6g，加入12mL的无水乙醇，加热溶解，加水18ml，冰浴降温，40kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例41
甲硝唑原料9g，加入16mL的无水乙醇，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，40kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例42
替硝唑原料10g，加入20mL的丙酮，加热溶解，加水30ml，冰浴降温，50kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例43
塞克硝唑原料7g，加入9mL的丙酮，加热溶解，加水21ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例44
奥硝唑原料6g，加入10mL的DMSO，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，35kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例45
甲硝唑原料5g，加入5mL的异丙醇，加热溶解，加水15ml，冰浴降温，20kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例46
塞克硝唑原料10g，加入10mL的无水乙醇，加热溶解，加水15ml，冰浴降温，30kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例47
奥硝唑原料7g，加入14mL的异丙醇，加热溶解，加水28ml，冰浴降温，25kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例48
替硝唑原料8g，加入10mL的异丙醇，加热溶解，加水15ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例49
塞克硝唑原料3g，加入7mL的甲醇，加热溶解，加1％SDS的水溶液34ml，冰浴降温，50kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例50
奥硝唑原料5g，加入11mL的丙酮，加热溶解，加1％SLS的水溶液54ml，冰浴降温，25kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例51
甲硝唑原料3g，加入5mL的无水乙醇，加热溶解，加1％SDS的水溶液44ml，冰浴降温，20kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例52
替硝唑原料4g，加入8mL的异丙醇，加热溶解，加1％PEG的水溶液34ml，冰浴降温，30kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例53
甲硝唑原料1g，加入5mL的甲醇，加热溶解，加1％吐温80的水溶液15ml，冰浴降温，20kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例54
奥硝唑原料1g，加入7mL的异丙醇，加热溶解，加1％PEG400的水溶液16ml，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例55
替硝唑原料1g，加入3mL的DMSO，加热溶解，加1％吐温80的水溶液21ml，冰浴降温，10kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例56
塞克硝唑原料1g，加入4mL的丙酮，加热溶解，加1％SLS的水溶液14ml，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例57
甲硝唑原料4g，加入11mL的丙酮，加热溶解，加1％SDS的水溶液35ml，冰浴降温，25kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例58
塞克硝唑原料6g，加入15mL的异丙醇，加热溶解，加1％PEG400的水溶液57ml，冰浴降温，20kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例59
奥硝唑原料3g，加入7mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加1％泊洛沙姆的水溶液55ml，冰浴降温，30kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例60
甲硝唑原料5g，加入15mL的N-甲基甲酰胺，加热溶解，加1％泊洛沙姆的水溶液23ml，冰浴降温，40kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例61
替硝唑原料6g，加入13mL的甲醇，加热溶解，加1％SLS的水溶液75ml，冰浴降温，10kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例62
塞克硝唑原料7g，加入18mL的DMSO，加热溶解，1％SLS的水溶液38ml，冰浴降温，50kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例63
奥硝唑原料4g，加入13mL的无水乙醇，加热溶解，1％PVC的水溶液25ml，冰浴降温，20kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例64
替硝唑原料8g，加入21mL的甲醇，加热溶解，1％吐温80的水溶液55ml，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例65
奥硝唑原料8g，加入14mL的乙酸乙酯/石油醚(75/25)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例66
甲硝唑原料7g，加入20mL的乙酸乙酯/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例67
替硝唑原料7g，加入30mL的乙酸乙酯/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例68
塞克硝唑原料6g，加入16mL的乙酸乙酯/石油醚(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例69
奥硝唑原料6g，加入43mL的DMSO/石油醚(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例70
甲硝唑原料32g，加入550mL的DMSO/石油醚(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz1500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例71
塞克硝唑原料12g，加入105mL的DMSO/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例72
替硝唑原料7g，加入55mL的DMSO/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例73
甲硝唑原料6g，加入55mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，35kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例74
塞克硝唑原料4g，加入30mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例75
奥硝唑原料5g，加入25mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例76
替硝唑原料7g，加入15mL的0.5％泊洛沙姆的甲醇/水(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例77
甲硝唑原料17g，加入62mL的0.5％SDS的异丙醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例78
塞克硝唑原料15g，加入45mL的0.5％SDS的异丙醇/水(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例79
奥硝唑原料14g，加入78mL的0.5％SDS的异丙醇/水(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例80
替硝唑原料15g，加入37mL的0.5％SDS的异丙醇/水(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例81
甲硝唑原料54g，加入450mL的0.4％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz5000W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例82
塞克硝唑原料53g，加入400mL的0.3％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(65/35)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz1000W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例83
奥硝唑原料24g，加入150mL的0.5％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例84
甲硝唑原料7g，加入30mL的0.5％司盘的异丙醇/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例85
替硝唑原料16g，加入60mL的0.4％PEG400的N-甲基甲酰胺/石油醚(25/75)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例86
塞克硝唑原料5g，加入30mL的0.5％司盘的异丙醇/石油醚(35/65)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例87
奥硝唑原料7g，加入28mL的0.5％司盘的异丙醇/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例88
替硝唑原料6g，加入21mL的0.5％蓖麻油的异丙醇/石油醚(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例89
替硝唑原料16g，加入60mL的0.5％蓖麻油的DMSO/石油醚(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例90
塞克硝唑原料5g，加入34mL的0.1％蓖麻油的DMSO/石油醚(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例91
奥硝唑原料7g，加入33mL的0.4％蓖麻油的DMSO/石油醚(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例92
替硝唑原料6g，加入15mL的0.2％蓖麻油的DMSO/石油醚(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例93
奥硝唑原料8g，加入26mL的无水乙醇/水(70/30)溶液，加热溶解，冰浴降温，30kHz350W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例94
甲硝唑原料10g，加入25mL的无水乙醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz250W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例95
塞克硝唑原料9g，加入30mL的无水乙醇/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例96
替硝唑原料11g，加入44mL的无水乙醇/水(35/65)溶液，加热溶解，冰浴降温，35kHz100W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例97
甲硝唑原料5g，加入13mL的丙酮/水(80/20)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz200W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例98
塞克硝唑原料5g，加入29mL的丙酮/水(60/40)溶液，加热溶解，冰浴降温，40kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例99
奥硝唑原料5g，加入35mL的丙酮/水(30/70)溶液，加热溶解，冰浴降温，35kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例100
替硝唑原料25g，加入176mL的丙酮/水(40/60)溶液，加热溶解，冰浴降温，25kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例101
甲硝唑原料4g，加入27mL的异丙醇/水(35/65)溶液，加热溶解，冰浴降温，15kHz150W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例102
塞克硝唑原料5g，加入34mL的异丙醇/水(50/50)溶液，加热溶解，冰浴降温，20kHz300W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例103
奥硝唑原料5g，加入55mL的异丙醇/水(45/55)溶液，加热溶解，冰浴降温，10kHz400W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例104
替硝唑原料25g，加入176mL的异丙醇/水(67/33)溶液，加热溶解，冰浴降温，50kHz500W超声，得到样品晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
体外溶解速率实验：称取替硝唑原料和实施例8制备的超微粉体30mg，加入至900ml0.3％SDS溶液中，恒温21℃、50rpm条件下用RC-6型溶出仪试验，分别于5、10、15、30、45、60min取样5ml并补充空白溶液5ml，样液用0.22μm滤膜过滤，滤液用红光激光指示器照射(若未观察到散射，则该溶液不含纳米颗粒)。将滤液用空白溶剂(以溶解溶剂作空白)稀释至合适浓度后，用紫外分光光度仪(TU-1901)于317nm处检测，计算各时间点浓度并绘制溶解速率图表(附图6)。
Claims (5)
1.一种硝基咪唑类药物及其衍生物的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
2.根据权利要求1所述的硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体，其特征在于：所述硝基咪唑类药物及其衍生物包括但不限于甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑，及其具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。
3.一种制备硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体的方法，其步骤如下：
(1)制备一种含有硝基咪唑类药物及其衍生物的均相溶液，其中硝基咪唑类药物及其衍生物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300；所用的溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、***、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水中的一种或多种；
(2)在温度为-30℃～100℃的情况下，对步骤(1)所制备的均相溶液施加频率为10kHz～500kHz、功率为1mW～5000W、声强为0.1mW/cm2～500W/cm2，获得硝基咪唑类药物及其衍生物晶体；
(3)经过固体收集、洗涤、干燥等操作，获得硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体，其一维或二维尺寸小于30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
4.根据权利要求3所述硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体的制备方法，其特征在于：所述硝基咪唑类药物及其衍生物包括但不限于甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑，及其具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。
5.权利要求1或2中任一项硝基咪唑类药物及其衍生物超微粉体在制备药物组合物方面的用途。
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| CN1437464A (zh) * | 2000-04-20 | 2003-08-20 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 改进的水不溶性药物粒子的制备方法 |
| CN102016814A (zh) * | 2005-06-17 | 2011-04-13 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 纳米粒子制备方法、***及材料 |
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| 李战军等: "超声波法制备唑嘧璜草胺纳米粉体", 《声学技术》 * |
| 李战军等: "超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶", 《化工技术与开发》 * |
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