TWI285200B - A61k 31/496 200601 a i vhtw a61p 31/12 200601 a i vhtw a61p 19/00 200601 a i vhtw - Google Patents

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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 背景 本發明係關於可用作選擇性CCR5拮抗劑之六氫吡畊衍 生物，含有該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物治療 之方法。本發明亦關於本發明之CCR5拮抗劑及一或多種 抗病毒劑或其他可用於治療人類免疫不全病毒（HIV)之劑 之組合物之用途。本發明另關於本發明之CCR5拮抗劑， 單獨或與另一劑組合，用於治療固體器官移植排斥，移植 物反主疾病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性腸疾病， 異位性皮膚炎，牛皮癖，氣喘，過敏，或多發性硬化之用 途0 HIV(後天免疫不全徵候群（AIDS)之起因）引起全球健康 危機已不成爲問題，雖然最近在藥物治療上之進步已成功 地減緩AIDS之進行，但是仍需要發要一種較安全，更有 效，較便宜之方式以控制該病毒。 已報告CCR5基因在抵抗HIV感染中居要角。HIV感染開 始於病毒附著於標靶細胞膜，經由該病毒與細胞受體CD4 及二級趨化因子共受體分子相互作用，並由感染細胞複製 及經由血液及其他組織傳播而進行。有各種趨化因子受 體，但是趨向巨噬細胞之HIV(相信號HIV爲主要病原株， 在感染之早期於活體内複製）進入細胞所需之主要趨化因 子受體爲CCR5。因此，干擾病毒受體CCR5及HIV間之相 互作用可阻斷HIV進入細胞。本發明係關於CCR5拮抗劑之 小分子。 已報告CCR-5受體中介細胞轉移於發炎疾病，如關節 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —'------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 炎，類風濕性關節炎，異位性皮膚炎，牛皮癖，氣喘，及 過敏，該受體之抑制劑預期可用於治療該等疾病，及用於 治療其他發炎疾病或症狀，如發炎腸疾病，多發性硬化， 固體器官移植排斥，及移植物反主疾病。 有關之六氫吡畊衍生物爲蠅菌素拮抗劑，可用於治療認 識之達常，如阿滋海默症，揭示於美國專利5,883,096 ; 6,037,352 ; 5,889,006 〇 Α_Μ· Vandamme et al·，Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998)揭示目前人類HIV-1感染之臨床治療，包 括至少三種藥物組合或所謂之高活性抗逆轉錄病毒治療 (’，HAARTn) ; HAART涉及核甞逆轉錄酶抑制劑（nNRTIn)， 非核苷逆轉錄酶抑制劑（"NNRTI")，及HIV蛋白酶抑制劑 (”ΡΓ)之各種組合。在順應首次使用（naive)藥物之病人， HAART在減少死亡及HIV-1進行至AIDS有效。然而，這些 多藥物治療並未消除HIV-1，長期治療通常造成多藥物抗 性。提供較佳HIV-1治療之新藥物治療之發展仍然且有優 先性。 發明之摘要 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係關於HIV之治療，包含對於需要該治療之哺乳 類施用有效量之下列結構式I所表之CCR5拮抗劑或其醫藥 可接受鹽；
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R2 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 五、發明說明（3 ) A7 B7
其中 R爲R8-苯基，R8-吡啶基，硫苯基，或r8_茶基； R1爲氫或CVC6烷基；R2爲R9，RW，Rn_苯基；R9，R10，R11_取代之6員雜芳 基；R9，R1。，Rn_取代之6員雜芳*N_氧化物；ru，Ri3取代之5員雜芳基；萘基；苐基； 二苯基曱基 r15
R 14 >15 一 9一雜芳基 或 R16 R3 爲虱’ 基，（CVC6)燒氧基（CrCd 燒基，c3-C1() 環烷基，C3-C1G環烷基（CVC6)烷基，r、苯基，R8_苯基（Ci_c6) 烷基，R8·萘基，R8-莕基（CVC6)烷基，R8_雜芳基，或r8-雜芳基（c「c6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自氫及(Ci_c6)烷基； R6爲氳，（VC6烷基，或C2-C6烯基； R8爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，crC6烷基，G-C6 烷氧基，-CF3，-CF30-，CH3C(0)-，-CN，CH3S(V，CF3S02-， R14-苯基，R14-苯甲基，CH3C=(=NOCH3)，CH3C(=NOCH2CH3)， ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，-NH2，-NHCOCH3，-NHCONHA-Q烷基）， -NHCO(CVC6烷基），-NHS02(CrC6烷基），5 -員雜芳基，及 〇 ，其中 X 爲-〇-，-NH-或-N(CH3)-;R9及R1G獨立選自（CVC6)烷基，画，素，-NR17R18，-OH，_CF3， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 B7 五、發明說明（4 ) -OCH3，-0-醯基，-〇CF3，及-Si(CH3)3 ; R11 爲 R9，氫，苯基，-N〇2，-CN，，CH2F，-CHF2，-CH0， -CH=N0R17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基， -N(R17)CONR18R19，-NHC0NH(氣-(CrC6)烷基），-NHC0NH(C3-CJ-環烷基（CVC6)烷基，-NHC0(CrC6)烷基，-NHC0CF3，-NHS02N((CrC6)烷基)2，-NHS02(CrC6)烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOJCVQ)烷基，C3-C1G環烷基，-SR2Q，-S0R2G，-S02R20， -S02NH(CVC6)烷基，-osojcvc^)烷基，_0S02CF3，羥基 (CrCj 烷基，-CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2， -OCONI^CVCd 烷基，-C02R17，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12爲（C「C6)烷基，-NH2，或R14-苯基； R14爲1至3個取代基獨立選自氫，（CVC6)烷基，-CF3， -C02R17，-CN，（CrC6)烷氧基，及 1¾ 素； R15及R16獨立選自氫及CrC6烷基，或R15及R16—起爲c2-C5 次烷基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自Η及CrC6烷基；及 R2G爲CrC6烷基或苯基。 式I化合物較佳爲其中R爲R8-苯基或R8-萘基，特別是其 中R8爲單一取代基，特別是其中R8取代基在4位。對於R8_ 苯基，較佳之R8取代基爲 _cf3，-ocf3，ch3so2.，CH3C：C)_， CH3C(=NOCH3)-，Br及卜對於R8·莕基，R8較佳爲Ci_c6烷氧 基。式I化合物亦佳爲其中R3爲鼠，燒》基，r8 ««苯 基，R8-苯甲基，或R8-吡啶基；R3之更佳定義爲甲基，乙 基，笨基，苯甲基，及吡啶基。Ri較佳爲氫。對於式j化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂---------線一 1285200
五、發明說明（5 口5物R較佳爲氫或甲基’特別是甲基。R4較佳爲甲基； R及R7較佳各爲氫。 1在式I化合物，R2較佳爲R9，Rl。，Rll-苯基，r9，ri〇， R _吡啶基或其N-氧化物，或R9，RlG，Rll_嘧啶基。當R2 爲吡啶基時，較佳爲3_或4_吡啶基，當爲嘧啶基時二較 佳爲5-嘧啶基。r9&r1〇取代基較佳接於碳環成員，相鄰 於連接環與分子之其他部份之碳，Rll取代基可接於任何 其餘未經取代之碳環成員，例如下列結構所示：
R
R 11 10
R10 Ί11
及
R1 11 較佳之R9及R10取代基爲：（Ci_C6)烷基，特R別是申基；鹵 素，特別是氣或溴；-OH及-NH2。當R2爲苯基時，Ru較佳 爲氫或-OH ;當R2爲ρ比淀基時，R11較佳爲氫；當r2爲哺淀 基時；R11較佳爲氫，甲基或苯基。特佳R2基之實例如
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、發明說明（6 ) 亦申請下列結構式11所表之新穎CCR5拮抗劑化合物或其 醫藥可接受鹽
其中 ⑴R%R8a-苯基，'汉8、吡啶基，R8b-硫苯基，或R8·萘基； R1馬氣或Ci-C^fe基； R2爲R9，R1。，R11-苯基；R9，Ri。，R11·取代之6員雜芳 基；R9，R1G，Ru_取代之6員雜芳基N-氧化物；R12，Ri3_ 取代之5員雜芳基；莕基；第基； R15 R14 15 j雜芳基 IL------------------訂- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二苯基甲基 R3爲氫，C「C6燒基，（cvcj烷氧基（c「c6)烷基，（：3-(：10環 烷基，Cs-Ci。環烷基（CVC6)烷基，R8_苯基，R8_苯基（Ci_C6) 烷基，R8-莕基，R8-莕基（Crc6)烷基，R8·雜芳基，或R8_ 雜芳基（cvc6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自氳及（CVC6)烷基； R6爲氫，CVC6烷基，或C2-C6烯基； R8爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，CrC6烷基，（VC6 烷氧基，-CF3，CF30-，CH3C(0)-，-CN，CH3S02-，CF3S02-， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（7 ) R14-苯基，R14·苯甲基，CH3C=(=NOCH3)，CH3C(=NOCH2CH3)，
CTY，-NH2，-NHCOCF3，-NHCONHerQ烷基）， -NHCO(CrC6烷基），-NHS02(CVC6烷基），5-員雜芳基，及〇 A —，其中 X 爲-Ο-，-NH-或-N(CH3)-; R8a爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-CF3，CF30-，又 -CN，CF3S02_，R14·苯基，_NHCOCF3，5-員雜芳基，及一Ν^Χ ，其中X如上述定義 R8b爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-CF3，CF30-， CH3C(0)-，-CN，CF3S02-，R14-苯甲基，CH3C(=NOCH3)， CH3C(=NOCH2CH3) 、s〇2 ,NHCOCF3，5-員雜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基，及一，其中x如上述定義； R9及R1。獨立選自（CrQ)烷基，® 素，-NR17R18，-OH，-CF3， -OCH3，-Ο-醯基，-OCF3，及-Si(CH3)3 ; R11 爲 R9，氫，苯基，-NO〗，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO， -CH=NOR17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基， -N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氣-(CVC6)烷基），_NHCONH(C3-C；)-環烷基（C「C6)烷基，-NHCCKCVC6)烷基，-nhcocf3， -NHSC^NGCVCd烷基）2，-NHSOJCVCd 烷基，-N(S02CF3)2， -NHC02(CVC6)烷基，C3-C1()環烷基，-SR2G，-SOR2G，-S02R20， -10 - 度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --S-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（8 ) -so2nh(cvc6)烷基，-OSOJCVQ)烷基，-0S02CF3，羥基 (CVC6)烷基，_C〇NR17R18，-C〇N(CH2CH2_〇_CH 山， -〇C〇NH(Cl-C6)烷基，-C02R17，_Si(CH3)3，或-B(0C(CH3)2)2 ; R12爲（C「C6)烷基，-NH2，或R14-苯基； R14爲1至3個取代基獨立選自氫，（Ci_c6)烷基，_Cf3， -co2R17 ’ -CN，（Ci_c6)烷氧基，及自素； R15及R16獨立選自氫及Cl_C6烷基，或Rl5&Rl6—起爲 次烷基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自Η及Cl_c6烷基；及 R20爲基或苯基；或 (2)Ra爲R8-苯基，R8-p比淀基，或R8-硫苯基；
R ,15
R 14 -»15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2爲苐基，二苯基甲基，—或雜芳基· R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，r9，Rl。，R"，r12，R1’3， R14 ’ R15 ’ R16 ’ R17，R18，R19&R20如⑴中義。 式II之較佳化合物爲（1)中定義者。 式11(1)化合物更佳爲其中Ra爲RSa-苯基或r8_萘基，其中 化83爲-CF3，CF30-，或齒素，R8爲Ci_Cd^氧基。R8a或…取 代基較佳爲單一取代基；特佳爲R8、tR8取代基在4位。式 11(1)化合物亦佳爲其中R3爲氫，（CVG)烷基，R8_苯基， R8-苯甲基，或R8·吡啶基；R3之更佳定義 苯基，苯甲基，及㈣^較佳爲氯義:/於=合 物，R6較佳爲氫或甲基特別是甲基。R4較佳爲甲基；R5及 --*------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 1285200
五、發明說明（9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7較佳各爲氫。 在式11(1)中，R2較佳如式I中定義，即R9，Rl〇，Rll-苯 基，R9，R1。，R11-吡啶基或其N_氧化物，或R9，Rl0，Rll_ 嘧哫基，其中r9，rig，ru_取代基如上述式〗之較佳化合物 中定義。 本發明之另一方面爲一種用於治療HIV之醫藥組合物， 包含有效量之式II之CCR5枯抗劑與一種醫藥可接受載劑 組合。本發明之另一方面爲一種用於治療固體器官移植排 斥’移植物反主疾病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性 腸疾病，異位性皮膚炎，牛皮癖，氣喘，過敏，或多發性 硬化之醫藥組合物，包含有效量之式〗丨之CCR5拮抗劑與 一種醫藥可接受載劑組合。 本發明之另一方面爲一種治療HIV之方法，包含對於需 要該治療之人類施用有效量之式Π之CCR5拮抗劑化合 物。本發明之另一方面爲一種治療固體器官移植排斥，移 植物反主疾病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性腸疾 病’異位性皮膚炎’牛皮癖，氣喘，過敏，或多發性硬化 之方法，包含對於需要該治療之人類施用有效量之式j或 II之CCR5拮抗劑化合物。 本發明之另一方面爲本發明之式I或II之CCR5拮抗劑與 一或多種抗病毒劑或其他可用於治療人類免疫不全病毒之 劑組合用於治療AIDS之用途。本發明之另一方面爲本發 明之式I或II之CCR5拮抗劑與一或多種其他可用於治療固 體器官移植排斥，移植物反主疾病，發炎性腸疾病，類風 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 五、發明說明（1〇 ) 濕性關節炎或多發性硬化之劑組合之用途。組合物成份之 CCR5及抗病毒劑或其他劑可以單劑形式施用，或可以分 別施用；亦包括一種套組，包含活性物之各別劑形。 發明之詳細説明 本又中所用之下列術語係如下列定義使用，除非另外説 明。 燒基表直及分支碳鏈含有1至6個碳原子。 晞基表CrC6碳鏈具有一或二個未飽和鍵，但該二個未飽 和鍵不相鄰。 經取代之私基意爲苯基可在苯環之任何可能位置經取 醯基意爲羧酸之一基，具有式烷基_C(〇)_，芳基_c(〇)_， 芳烷基-C(O)-，（c3-c7)環烷基-c(0)-，（c3-c7)環烷基 _(CVC6) 烷基-C(O)-，及雜芳基-C(O)-，其中烷基及雜芳基如本文中 疋義，芳基爲R14-苯基或R14-萘基；芳燒基爲芳基_(C^c6) 烷基，其中芳基如上述定義。 雜方基表5或6個原子之J募狀芳族基或11至12個原子之 雙環基具有1或2個雜原子獨立選自〇，s或N，該雜原子 中斷一個碳環結構及具有充分數目之非定域p丨電子以提供 方私特徵’但疋該環不含相鄰之氧及/或硫原子。對於6員 雜芳環，碳原子可經R9，R1G或R"基取代。氮原子可形成 一種N -氧化物。包括所有區域異構物，例如2 _ p比淀基， 3 -说咬基，及4 _吡啶基。典型6員雜芳基爲吡啶基，喊淀 基，吡畊基，嗒畊基，及其N -氧化物。對於5員雜芳基 -13 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --r----------1I&CC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200
t ’碳原子可，mR13基取代。典型5員雜芳基“喃 基’嗜吩基，咐咬基"塞吐基，異喧吐基，味峻基"比咬 基，及異W基。具有-個雜原子之5員環可於2或3位連 要:具有二個雜原子之5員環較佳於4位連接。雙環基典 型爲上述雜芳基衍生之苯并稠合環系統，例㈣琳基，缺 呼基’料#基，苯幷吱喃基，苯幷喧吩基，及㈣基。 R2之6員雜芳環之較佳取代點如上述。當尺2爲一個5員雜 芳基時，Ri2&Rl3取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連接 環與分子之其他部份之碳，Ru較佳爲烷基；然而，若一 個雜原子相鄰於連接環與分子之其他部份之碳（如在2_吡 咯基中），R12較佳接於一個碳環成員，相鄰於連接環與分 子之其他部份之碳。 鹵素表氟，氣，溴，及碘。 一或多種，較佳一至四種，可用於抗HjVd治療之抗病 毒劑可與本發明之CCR5拮抗劑組合使用。抗病毒劑可與 CCR5拮抗劑組合於單劑形式中，或CCRy#抗劑及抗病毒 劑可同時或依序以各別劑形施用。與本發明化合物組合使 用之抗病毒劑包含核甞及核甞酸逆轉錄酶抑制劑，非核芬 逆轉錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，及下列不在這些分類中 之其他抗病毒藥物。特別包括稱爲HAART(高活性抗逆轉 錄病毒治療）之組合物本發明之CCR5拮抗劑組合使用。 本文中所用之術語”核甞及核甞酸逆轉錄酶抑制劑，， (”NRTIns)意爲抑制HIV-1逆轉錄酶（催化病毒基因體Hiv」 RNA轉化爲前病毒（proviral )HIV-1 DNA之酶）活性之核：y： -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明說明（12 ) 及核苷酸及其類似物。 典型適合之NRTIs包括季多福定（zidovudine) (AZT)，可 得自 Glaxo-Wellcome Inc·，Research Triangle，NC 27709之商 標名稱 RETROVIR ;二丹諾心（didanosine) (ddl)，可得自 Bristol-Myers Squibb Co·，Princeton，NJ 08543 之商標名稱 VIDEX ;查西它賓（zalcitabine) (ddC)，可得自 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110之商標名稱 HIVID ;史塔 福定（stavudine) (d4T)，可得自 Bristol-Myers Squibb Co·， Princeton，NJ 08543之商標名稱ZERIT ;蘭米福定 (lamivudine) (3TC)，可得自 Glaxo-Wellcome Research Triangle， NC27709之商標名稱EPIVIR ;阿巴卡佛（abacavir) (1592U89) 揭示於 WO 96/30025，可得自 Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC 27709之商標名稱 ZIAGEN ;阿地福佛（adefovir) 地比福希（dipivoxil)[雙（POM)-PMEA]，可得自 Gilead Sciences，Foster City，CA 94404之商標名稱 PREVON ;羅布 卡佛（lobucavir) (BMS-180194)，爲一種核嘗逆轉錄酶抑制 劑，揭示於 EP-0358154 及 EP-0736533，由 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543發展；BCH-10652，爲一種逆轉 錄酶抑制劑（以BCH-10618及BCH-10619之消旋混合物形 式），由 Biochem Pharma，Laval，Quebec H7V，4A7，Canada 發展；艾崔西它賓（emitricitabine) [(_)-FTC]，爲 Emory University 許可之 Emory Univ 美國專利 5,814,639，由 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707發展；冷-L-FD4 (亦稱爲-L-D4C及稱爲_L-2’，3’·二去氧基-5-氟-胞核 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —ί.------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嘗），由 Yale University 許可 Vion Pharmaceuticals，New Haven CT 065 1 1; DAPD，鳴吟核誓，（-)-y5-D_2,6-二胺基-嗓吟二氧戊環，揭示於EP 0656778，由Emory University及 University of Georgia許可 Triangle Pharmaceuticals，Durham， NC 27707 ;及羅丹諾心（lodenosine) (FddA)，9-(2,3-二去氧 基-2-氣-b-D-異赤痒-五咬喃糖基）腺嗓吟 > 爲一種酸安定 之嘌呤基逆轉錄酶抑制劑，由NIH發現，由U.S. Bioscience Inc. West Conshohoken，PA 19428發展0 本文中所用之術語"非核苷逆轉錄酶抑制劑"（"NNRTI"s) 意爲抑制HIV-1逆轉錄酶活性之非核苷。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型適合之NNRTIs包括内佛拉平（nevirapine) (BI-RG-587)，可得自 Boehringer Ingelheim，Roxane Laboratories, Columbus，OH 43216之製造商，商標名稱VIRAMUNE;德 拉佛定（delaviradine) (BHAP，U-90152)，可得自 Pharmacia & Upjohn Co·，Bridgewater NJ 08807，商標名稱 RESCRIPTOR ; 艾發佛元（efavirenz) (DMP-266)，爲一種苯并〃号呼-2-酮， 揭示於 WO 94/03440，可得自 DuPont Pharmaceutical Co·, Wilmington，DE 19880-0723，商標名稱SUSTIVA;PNU-142721，一 種吱喃 p比淀-硫-口密淀，由 Pharmacia and Upjohn， Bridgewater NJ 08807#^： ； AG-1549 M Shionogi # S-1153) ; 5-(3,5·二氣苯基）·硫-4-異丙基-1-(4-吡啶基）甲基-1H-咪唑-2_基甲基碳酸酯，揭示於WO 96/10019，由Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA 92037-1020 在臨床上發 展；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲 -16- $張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7_ 五、發明說明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）-(2,4(111，311)-。密淀二酮），由]^加111^81^(1：1161114&1(1：〇.發 現，由 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707發展； 及（+)-卡蘭諾來（calanolide) A (NSC-675451)及 B，薰草素 衍生物，揭示於NIH之美國專利5,489,697，許可於Med· Chem Research，其與Vita-Invest共同發展（+)卡蘭諾來 (calanolide) A，爲一種口服施用產物。 本文中用之術語"蛋白酶抑制劑”（"PI")意爲HIV-1蛋白酶 (病毒聚蛋白質前驅物（例如病毒GAG及GAG Pol聚蛋白質） 經蛋白質溶解裂解成傳染性HIV-1中所發現之各功能蛋白 質所需之酶）之抑制劑。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結 構，高分子量（7600道爾頓（daltons))，及實質肽特徵之化 合物，例如CRIXIVAN(可得自Merck)，及非肽蛋白酶抑制 劑，例如 VIRACEPT(可得自 Agouron)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型適合之Pis包括沙奎那佛（saquinavir) (Ro3 1 - 8959)， 可得自 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199，硬凝 膠膠囊，商標名稱INVIRASE，及軟凝膠膠囊，商標名稱 FORTOUASE ;瑞托那佛（ritonavir) (ABT-538)，可得自 Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064，商標名稱 NORVIR ;印地那佛（indinavir) (MK-639)，可得自 Merck & Co·，Inc.，West Point，PA 19486-0004，商標名稱 CRIXIVAN ; 内福那佛(nelfnavir) (AG-1343)，可得自 AgouronPharmaceuticals， Inc.，LaJolla CA 92037-1020，商標名稱 VIRACEPT ;安元那 佛（amprenavir) (141W94)，商標名稱 AGENERASE，爲一種 非肽蛋白酶抑制劑，由 Vertex Pharmaceuticals，Inc.， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 _B7____ 五、發明說明（15 )
Cambridge，MA 02139-4211 發展，可得自 Glaxo-Wellcome， Research Triangle，NC，在擴展通路計畫下，拉新那佛 (lasinavir) (BMS-234475)，可得自 Bristol-Myers Squibb， Princeton，NJ 08543 (最初由 Novartis，Basel，Switzerland (CGP-61755)發現）；DMP-450，爲一種環狀脲，由 Dupont 發現，由 Triangl Pharmaceuticals發展；BMS-2322623，爲 一種氮雜肽，由 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543 發展，爲第二代 HIV-1 PI ; ABT-378，由 Abbott，Abbott Park， IL 60064發展；及AG-1549，爲一種口服活性咪4胺基甲酸 酉旨，由 Shionogi (Shionogi #S-1153)發現，由 Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA 92037-1020發展。 其他抗病毒劑包括經基脲，三氮哇核替（ribavirin)，IL-2，IL-12，五吱希（pentafuside)，及 Yissum Project No·， 11607。經基脲（Droxia)，爲一種核糖核嘗三嶙酸鹽還原酶 抑制劑，該酶涉及T細胞之活化，在NCI發現，由Bristol-Myers Squibb發展；在主要研究中，顯示對於二丹諾心 (didanosine)之活性具有增效作用，並與史塔福定（stavudine) 研究。IL-2 揭示於 Ajinomoto EP-0142268，Takeda EP-0176299，及 Chiron 美國專利號碼 RE 33653，4530787，. 4569790，4604377，4748234，4752585，及4949314，可得 自 Chiron Corp·，Emeryville，CA 94608-2997，商標名稱 PROLEUKIN (aldesleukin)，呈冰凍乾燥粉末，經靜脈注入 或經皮下施用，以水重製及稀釋；較佳爲約1至約2 0百萬 IU/天之劑量，經皮下；更隹爲約15百萬IU/天之劑量，經 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —1------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 皮下。IL-12揭示於W0 96/25171，可得自 Roche Pharmaceuticals， Nutley，NJ 071 10-1 199 及American Home Products，Madison， NJ 07940 ;較佳爲約0.5微克/公斤/天至約1 〇微克/公斤/天 之劑量，經皮下。五呋希（pentafuside) (DP-178，T-20)，爲 一種36個胺基酸合成之肽，揭示於美國專利5,464,933，由 Duke University 許可 Trimeris，其與 Duke University 共同研 究發展五呋希；五呋希之作用爲抑制HIV-1稠合於標靶 膜。五咬希（3-100毫克/天）與艾發佛元（efavirenz)及2 Pi’s 一起以連續皮下注入或注射於對三組合治療具有抗性之 HIV-1陽性病人；較佳使用100毫克/天。Yissum Project編 號11607，爲一種基於HIV-1 Vif蛋白質之合成蛋白質，由 Yissum Research Development Co.，Jerusalem 91042，Israel 在臨床前發展。三氮吐核替（ribavirin)，1-卢-D-核糖吱喃 糖基·1Η-1，2,4-***-3-羧醯胺，可得自 ICN Pharmaceuticals， Inc·，Costa Mesa，CA ;其製造及調配述於美國專利編號 4,211，771 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中所用之術語’’抗-HIV-1治療"意爲所發現之任何抗-HIV-1藥物可用於治療人類HIV-1感染，單獨，或作爲多藥 組合治療（特別是HAART三及四組合治療）之成份。典型適 合之已知抗-HIV-1治療包括，但不限於，多藥組合治療， 如⑴至少三種抗-HIV-1藥物係選自二種NRTIs，一種PI， 第二種PI，及一種NNRTI ;及（ii)至少二種抗-HIV-1藥物係 選自NNRTIs及Pis。典型適合之HAART-多藥組合治療包括： (a)三組合治療，如二種NRTIs及一種P I ;或（b)二種 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） A7 B7 1285200 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NRTIs及一種NNRTI ;及（c)四組合治療，如二種NRTIs，一 種PI，及第二種PI，或一種NNRTI。在治療首次用藥 (naive)病人中，較佳以三組合治療開始抗-HIV-1治療；較 佳使用二種NRTIs及一種PI，除非對於Pis不耐受。藥物順 從爲必要。CD4+及HIV-1-RNA血漿濃度應每3-6個月檢 測。若病毒量達到高原，第四種藥物，例如一種P I或一種 NNRTI，可加入。參見下表，其中進一步説明典型治療： 抗-HIV-1多藥組合治療 A.三組合治療 1 .二種 NRTIs1 + —種 PI2 2.二種 NRTIs1 + —種 NNRTI3 B .四組合治療4 二種 NRTIS+—種 PI +第二種 PI 或一種 NNRTI C .替代物5 二種 NRTI1 一種 NRTI5 + —種 PI2 二種 Pis6 士一種 NRTI7或NNRTI3 一種 PI2 + —種 NRTI7 + NNRTI3 表之註解 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 下列之一：季多福定(zidovudine)+蘭米福定（lamivudine); 季多福定（zidovudine)+二丹諾心（didanosine);史塔福 定（stavudien)+蘭米福定（lamivudine);史塔福定 (stavudine)+ 二丹諾心（didanosine);季多福定 (zidovudine)+查西它賓（zalcitabine) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 2. 印地那佛（indinavir)，内福那佛（nelfinavir)，瑞托那佛 (ritonavir)或沙奎那佛（saquinavir)軟凝膠膠囊 3 · 内佛拉平（nevirapine)或德拉佛定（delavirdine) 4. 參見 A-Μ % Vandamne et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 at p 193-197及圖 1+2。 5. 替代法用於不能使用推薦法之病人，因爲順應性問題 或毒性，或用於對推薦法無效或具有抗性之病人。雙 核甞組合在許多病人可導致HIV-抗性及臨床上無效。 6 . 大部份數據以沙奎那佛（saquinavir)及瑞托那佛 (ritonavir)(各400毫克每天二次（bid))獲得。 7 · 季多福定（zidovudine)，史塔福定（stavudine)或二丹諾 心（didanosine) 0 在治療類風濕性關節炎，移植及移植物反主疾病，發炎 性腸疾病，及多發性硬化中可與本發明之CCR5拮抗劑組 合施用之已知劑如下： 固體器官移植排斥及移植物反主疾病：免疫抑制劑，如 環孢素及間白素-10 (IL-10)，它克林莫（tacrolimus)，抗淋 巴細胞球蛋白，OKT-3抗體，及類固醇； 發炎性腸疾病；IL-10 (參見US 5,368,8M)，類固醇，及 水楊酸偶氮績胺峨淀（azulfidine); 類風濕性關節炎：胺基甲葉酸（methotrexate)，硫峻嘌吟 (azathioprine) ’環嶙醯胺，類固醇’及黴紛酸鹽 (mycophenolate)莫非替（mofetil); 多發性硬化：干擾素-冷，干擾素-or，及類固醇。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1285200 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19 ) 本發明之某些CCR5拮抗劑化合物可以不同異構物（例如 對映體’非對映體，阿托異構物（atr〇pis〇me叫，及幾何里 構物（r〇tamers))形式存在。本發明包括所有這些異構物了 純形式之混合物，包括消旋混合物。 某些化合物本質爲酸性，例如具有一個羧基或酚羥基之 化合物。這些化合物可形成醫藥可接受鹽。該鹽之實例可 包括鈉，鉀，鈣，鋁，金及銀鹽。亦包括與醫藥可接受之胺 如氨，烷基胺，羥基烷基胺，N_烷基葡糖胺等所形成之鹽。 某些鹼性化合物亦形成醫藥可接受鹽，例如酸加成鹽。 例如，吡啶_氮原子可與強酸形成鹽，而具有鹼性取^基 如胺基之化合物亦與弱酸形成鹽。適合用於鹽形成之酸之 實例爲鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，擰檬酸，草酸，丙二 酸，水楊酸，蘋果酸，反丁烯二酸，琥珀酸，抗壞血酸， 順丁缔二酸，甲磺酸，及其他此技藝中眾所周知之無機 及羧酸。鹽係由自由鹼形式與充分量之所欲酸以習知方^ 接觸產生鹽而製備。自由鹼形式可由鹽以適當鹼稀水溶 液，如NaOH，碳酸鉀，氨，及碳酸氫鈉稀水溶液，處 而再生。自由鹼形式不同於其鹽形式，在某些物理性質 如於極性溶劑中之溶解度，但是對於本發明之目的，酸 鹼鹽相等於其自由鹼形式。 所有該等酸及鹼鹽爲醫藥可接受鹽，在本發明之範 内，對於本發明之目的，所有酸及鹼鹽被視爲相等於對 化合物之自由形式。 本發明化合物可由此技藝中已知之程序製造，例如由 酸式 理 及 圍應 下 ---Γ-----i--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 列反應圖中所述之程序，由下列實例中所述之方法，及由 使用W0 96/26196及W0 98/05292中所述之方法。 下列溶劑及試劑可以所示簡寫表示：四氫呋喃（THF); 乙醇（EtOH);甲醇（MeOH);醋酸（HOAc或AcOH);醋酸乙酯 (EtOAc) ; N，N-二甲基甲龜胺（DMF);三氟醋酸（TFA) ; 1-羥基-苯幷***（HOBT);間-氯過苯甲酸（MCPBA);三乙胺 (Et3N);***（Et20);二甲亞颯（DMSO);及 1-(3-二甲基-胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（DEC)。RT爲室溫， TLC爲薄層層析Me爲甲基，Et爲乙基，Pr爲丙基，Bu 爲丁基，Ph爲苯基，及Ac爲乙醯基。 圖1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（21 ) 試劑及條件：a : R4CH(0S02CF3)C02CH3，驗（例如 K2C03); b : C1CH2C0C1 ; c : NH3 ; d : NaBH4-BF3 ; e : N-Boc-4-六氫 叶匕淀酮，NaBH(OAc)3 ; f : CH3C02H ; g :醯化；h : N-Boc-4-六氫吡啶酮，Ti(OPr-i)4，Et2AlCN ; i : CH3MgBr。 在圖1中，苯甲基胺（1)，其中R及R3如上述定義及R1爲 氳，經由（2)及（3)轉化爲二酮基六氫吡畊（4)，其中R4如上 述定義，其還原成六氫吡畊（5)。依所欲之R6取代基，以二 種方式進行。還原胺化，產生（6)，其可去保護成（7)，最 後醯化成式IA化合物，其中R5及R6爲η ;或者，（5)經一種 修飾之Strecker反應，產生胺基腈（8)，在以甲基（^匕⑽^處 理後’獲得（9)，去保護成（1〇)，最後n -醯化，獲得式IB 化合物，其中R5爲Η及R6爲甲基。（7)及（1〇)之醯化係在標 準條件下進行，例如以化合物r2C〇〇h及試劑如DEC及 HOBT。使用式1之對掌性化合物，例如（s)_甲基4 __取代之 苯甲基胺，及對掌性乳酸酯，例如（r )_乳酸甲酯三氟甲磺 酸鹽，於步驟a中，產生式IA及IB之對掌性化合物。 圖2 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g Λ 人 X k Ϊ3 B3 R 〇 R 〇H ~^ FI人〇S〇2CH3 HtsLvNBoc 11 12 13
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
NBoc B3 R4 5a e-g
IC 1285200 A7 B7 五 、發明說明（22 武劑：j :氧硼吡咯烷(oxab〇raz〇lidine)，BH3 ; k : CH3S〇2Cl ’ 鹼]:CF3C02H。 在圖2中，化合物係由預先形成之六氫吡畊衍生物烷基 化而製備。例如，具有s，s立體化學之較佳化合物可以此 方式獲得，由酮（U)對掌性還原成醇（12)，活化成甲磺酸 酉旨’以一種適合之六氫吡畊（可經單一保護）處理而逆轉置 換’在該情況，最終處理需要去保護，然後進行圖1中（θα)中所述之步驟 ，獲得1C ， 或 可在置換步驟前處理 ，在 孩情況，最終步、驟爲圖1中所述之⑴及（g)(去保護及醯 化），獲得ID。 圖3 ^ —Γ ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4H0 r6
RCHO
FT
NB〇rH(〇AC)3 R4 '0 CF3C02H; R6 15
醯胺形成 NBoc 對於R3及R1各爲Η之化合物，可使用圖2之烷基化途徑或 圖3中典型化之還原胺化方法。 圖4 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4Η0 R6
RRXHCI Ί Nal，驗 xNBoc R3 R4人0 Ν-去保護· R6
醯胺形成 NBoc 對於二芳基化合物，其中R及R3各爲芳基，較佳爲圖4中 典型化之烷基化方法。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l2852〇〇 A7 B7 五發明說明（23 ) 圖5 cf3〇 jX0+ ch3 HN 人i Et?AlCNi k/NBoc CF3〇 NC CH3 CH3CH2 CH CF3〇
NBoc 1. MgBr2, NaBH(OAc) -<·
NaN(TMS)2； CH3CH2I NC CH3 式14之六氫吡畊，特別是尺3爲(：2_〇6烷基或苯甲基者， R3、 亦可以一種部份如上述以烷基化_去氰化序列加 入之方法獲得。該反應例示於尺爲（^30_苯基，R1爲氫，R3 爲乙基，及R4爲甲基之化合物，但是使用適當之起始物 質，式1 4之其他化合物可相似地製備。圖6 R4 义3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------丨訂--------
NH R4
NBoc 17
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 R4人..又
R N
,NH 1° R5
-NH 21 20
試劑：m : B0C20，鹼；n : R6MgBr ; 〇 : CC13C02H，NaBH3CN p : CF3C02H ; q : NaBH4，BF3 〇 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 --------— B7________ 五、發明說明（24 ) 如圖6中所示’攜帶另一烷基於六氫吡啩環上R5之化合 物可由圖1之二酮基六氫吡畊中間物（4)製備。（句係由轉化 爲N -(第二丁氧基羰基）化合物（丨7)而活化；一種 試劑加入，及依序還原，去保護，及内醯胺還原，產生 (21)，其可用以製備式〗化合物，以圖i中間物（5)所述之方 式。 圖7
NH p-cic6h4h2c-〇^'
^^Boc 許多六氫吡畊，其中R爲R8_苯基（或其中B〇c衍生物）， 如圖1中所示，可由R8爲I之共同中間物獲得。幾種實例示 於上圖中’其中^轉化爲<31，〇^，_(：(〇)犯12，11，1>11及1)-C1C6H4CH2-。這些轉化之詳細程序提供於下列實例中。然 後生成之六氳吡畊或BOC-六氫吡畊如圖1中所示處理。 圖8
HN 22
-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
•I- - ^裝--------訂-------—^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200
、發明說明（¾
定t發I明些化合物可以Mannieh方法獲得，如圖8之特 疋貫例所示。 可用於本發明之化合物以下列製備實例列示，其不應用 ^艮制本揭R㈣。在本發明範―之替代機制途徑及 4似結構可爲熟習技藝人士明瞭。 實例1 A. R2 = 2f6-Me2-C6H3 B. R2 = 2-Me-6-NH2-C6H3 C. Π2 = 2.ΝΗ2-6.α-〇6Η3 堂ϋ: R-乳酸甲酯（5.0克）於CH2C12( (40毫升）中在_70°C攪 拌，加入三氟甲磺酸酐（7·6毫升），然後2,6_二甲基吡啶 (7.8毫升）加入。移除冷卻浴，攪拌〇·5小時，以2N HC1 洗，有機溶液加入（S)-甲基4·溴苯甲基胺（9·〇克）&K2C03 (11·2克）於水（60毫升）中。在室溫攪拌20小時，有機相以 K：2C03乾燥，蒸發，在矽膠上以Et20-CH2C12層析，獲得所 欲產物（7.50克），呈濃稠油/ 步驟2 :步驟1之產物（7.5克）於1，2-二氣乙烷（40毫升）及 C1CH2C0C1 (5.0毫升）中回流5小時，然後蒸發，生成之殘 餘物直接用於下一步驟。 步驟3 2步驟2之產物於DMSO (80毫升），水（10毫升），及 Nal (8克）中攪拌，於冰中冷卻，加入濃NH4OH溶液（15毫 升），在室溫揽拌20小時。水（200毫升）逐滴加入，收集固 體，以水充分洗，在70°C/5 mm乾燥，獲得二酮基六氫吡 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1285200 五、發明說明（26 ) 畊，適合用於下一步驟。 步驟4 z步驟3之產物（6.8克），1，2-二甲氧基乙烷（60毫升） 及他8114(3.4克）之混合物在1^2下攪拌，6?3.(^2(6.8毫 升）逐滴加入，然後在100°C加熱1 0小時。冷卻，ch3oh (20毫升）逐滴加入，然後濃HC1 (30毫升）加入。在l〇〇°C加 熱1小時，冷卻，以過量2N NaOH鹼化，以EtOAc萃取。以 K2C03乾燥，蒸發，獲得六氫吡畊（5.85克），適合用於下一 步驟。 步驟5 :步驟4之產物（5.48克），N-Boc-4-六氫吡啶酮（4.32 克），HOAc (1.15毫升），CH2C12 (80毫升）及三乙醯氧基-硼 氫化鈉（NaBH(OAc)3)(8.3克）之混合物在室溫攪拌20小 時。過量Na2C03A溶液緩慢加入，攪拌0.5小時，有機相 經矽膠墊分離及過濾，10 : 1 CH2C12-Et20洗以溶離所有產 物。蒸發，殘餘物溶於Et20 (100毫升）中。攪拌，HC1於 1，4-二氧陸圜中之4M溶（1 0毫升）逐滴加入。收集固體， 以Et20洗，與CH2C12及過量NaOH水溶液攪拌。有機相以 K2C03乾燥，蒸發，獲得所欲產物（5.45克）。 步驟6 :步驟5之產物（1.5克）及TFA (4毫升）之混合物在室 溫攪拌2小時。蒸發，溶於CH2C12中，以過量IN NaOH溶 液洗。以K2C03乾燥，蒸發，獲得產物（1.15克）， 化合物1A :依據標準程序，步驟6之產物與2,6-二甲基苯 甲醯基氣於CH2C12& NaOH水溶液中反應，產物轉化爲鹽 酸鹽。熔點185-192°C (分解）。HRMS實測値：498.2130 ; MH+ 計算値：498.2120。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200
A7 B7 五、發明說明（27 ) 也合物1 B_ :依據標準程序，步驟6之產物與2-胺基-6-甲 基+甲敗使用HOBT及DEC與二異丙基乙基胺於dmF中偶 合，醯胺以製備性TLC純化，轉化爲鹽酸鹽。熔點i88-196t (分解）。HRMS實測値：499.2069 ; MH+ 計算値·· 499.2072。 也-舍物1 C :依據上述方法，步驟6之產物與2 _胺基-6-氯苯 甲酸偶合，在純化後，轉化爲鹽酸鹽。熔點l92_2〇〇t (分 解）。HRMS實測値：519.1530 ; MH+ 計算値：519.1526。 實例2 A. R2 = 2,6-Me2C6H3 B. R2 = 2-NH2-6-CI-C6H3 C. R2 = 2-Me-6-OH-C6H3 ΝγΒ D. R2 = 2-Me-6-NH2C6H3
O 步蹕1 ••實例1步驟4之產物（1·〇〇克），N-第三丁氧基羰基-4-六氫吡啶酮（0.77克），及異丙氧化鈦（iv)(Ti(OiPr)4 (1.00 克）在室溫於CH2C12 (1 5毫升）中攪拌2 0小時，回流3小 時，冷卻至室溫。氰化二乙基鋁（Et2A1CN)(4 2毫升1 Μ甲 苯溶液）加入，在室溫於乾燥乂下攪拌5天。於CH2C12_ NaOH水溶液中處理，有機相乾燥及蒸發，在矽膠上以 CH2C12-CH30H (100 : 1)層析，獲得所欲產物（0.72克）。 步释2 :步驟1之產物（〇·70克）於無水THF (15毫升）中在N2 下與Ci^MgBr (4毫升之3M Et20溶液）在室溫反應20小時。 在EtOAc-水中處理，有機相經矽膠過濾，以EtOAc洗。蒸 發，，獲得所欲產物（0.65克）。 步驟一3 :步驟2之產物以TFA根據實例1步驟6中所述之程 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — II 訂！！· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 Α7 __Β7 ^!---- -------- 五、發明說明（28 ) 序去保護。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
:步驟3之產物與二甲基苯甲醯基氣如實例1中 所述反應，轉化爲HC1鹽。熔點i8〇-i87°C (分解）。HRMS 實測値：512·22_72 ; MH+ 計算値：512.2276。 i匕合物2 I :步驟3之產物與2 -胺基-6-氣苯甲酸如實例1中 所述反應，粗產物以製備性TLC純化，轉化爲HC1鹽。熔 點 195-200°C (分解）。HRMS實測値：535.1662 ; MH+ 計算 値：535.1652 。 化合物2 C :步驟3之產物與2 -羥基-6_甲基苯甲酸如實例1 中所述反應，粗產物以製備性TLC純化，轉化爲HC1鹽。 熔點 206-210°C (分解）。HRMS實測値：514.2067 ; MH+ 計 算値：514.2069。 化合物2 D :步驟3之產物與2 -胺基-6-甲基苯甲酸使用相 似於實例1中所述之程序反應，粗產物以製備性TLC純 化，轉化爲HC1鹽。熔點202-209°C (分解）。HRMS實測 値：513.2227 ; MH+ 計算値：513.2229。 實例3
ώ A. R2=2,6-二-Me-C6H3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
B. R2=2-NH2-6-Cl-C6H3 nYr2 C. R2=2,4-二-Me-3-p比淀基 〇 步驟1 : S-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1 4克），無水Na2C〇3 (60 克），無水CH3CN (125毫升），氯二苯基甲烷（22·3克），及 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200
五、發明說明（29 )
Nal (5克）之混合物回流及攪拌6小時。冷卻，加入冰_h2〇， 以Ε^Ο (350毫升，然後5〇毫升）萃取。合併Et2〇萃取物， 以IN HC1水溶液200毫升，1〇〇亳升，然後4 X 1〇毫升洗。 合併酸萃取物水溶液，攪拌，過量Na2c〇3以小份加入，直 到混合物呈鹼性爲止。以Et2〇萃取，以MgS04乾燥，蒸 發’獲得N -二苯基甲基化合物（23.2克）。 免所有上述化合物與C1CH2COC1(10毫升）於二氣乙 烷（6 0毫升）中回流4小時。蒸發，與甲苯（2 〇毫升）共蒸 發。殘餘物溶於CH2C12 (200毫升）中，與活性炭（1 〇克）攪 拌0.5小時，過濾，蒸發。殘餘物以冰冷卻於dmSO (200毫 升）中攪摔，逐漸加入濃NH3水溶液（1 〇〇毫升），然後加入 Nal (10克）。在室溫攪拌2〇小時。冰水（5〇〇毫升）加入，收 集固體，以水充分洗，然後以幾小份之10 : 1己烷· Et2〇混 合物洗，在50°C以高眞空乾燥，獲得固體二酮基六氫吡畊 (15.5克）。小樣品由CH2C12-己烷中再結晶：熔點186-188°C ; |>]D20=+272.6。〇 堂驟3 :步騍2之產物（4.0克）於二甲氧基乙烷（40毫升）及 NaBH4 (1.6克）中於N2下攪拌，緩慢加入BF3 · OEt2 (3.2毫 升）。回流20小時。冷卻，逐滴加入CH3OH (10毫升），然 後加入HC1 (15毫升）。回流2小時，於過量2N NaOH水溶液 中處理，以CH2C12萃取。以K2C03乾燥，蒸發。在矽石上 層析，以CH2C12-CH30H混合物溶離，最後以5 ·· 1 ·· 0.1體積 /體積/體積CH2C12 : CH3OH : nh4oh溶離。產物溶離份合 併及蒸發，獲得所欲產物（1·95克），呈淡黃色膠。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 步驟4 :步驟3之產物（0.50克），N-烯丙基氧基羰基-4-六氫 吡啶酮（0.40 克），CH2C12 (5毫升）及NaBH(OAc)3 (0.70 克）之 混合物在室溫攪拌20小時。在CH2C12及過量NaOH水溶液 中處理，以MgS04乾燥，蒸發，產物以製備性TLC分離， 以10% Et20於CH2C12中溶離，獲得所欲化合物（〇·80克）， 主油狀’含有小量起始嗣’但是適合用於下一步驟。 步驟5 :步驟4之產物（0.80克），CH3CN (20毫升），水（5毫 升）及六氫吡啶（1.5毫升）之混合物攪拌。三（4-磺酸基苯 基）膦（0.072克）及醋酸鈀（II) (〇·〇2克）加入，在室溫於乂下 攪拌2小時。以NaOH水溶液處理，以5 : 1體積/體積甲 苯：CH2C12萃取，以K2C03乾燥，蒸發，獲得黃色油，適 合用於聽化。 化舍—物3 A :步驟5之產物（〇·1〇克），N-(2,6-二甲氧基苯甲 醯基）-4-六氫吡啶酮（〇·ι〇克），CH2C12 (2毫升）及NaBH(OAc)3 (0.15克）之混合物攪拌及回流2.5小時，冷卻，以CH2C12及 NaOH水溶液處理。以MgS〇4乾燥，蒸發，主要產物以製 備性TLC分離，以3 : 1體積/體積Et20 : CH2C12溶離。鹽酸 鹽沉澱，獲得所欲化合物，呈HC1鹽（0.13克）。熔點173-177°C (分解）。HRMS實測値：482.3175 ; MH+ 計算値： 482.317 卜 化合J 3 B :步驟5之產物2_胺基-6-氣苯甲酸使用DEC-HOBT如實例1中所述偶合，產物以pTLc分離，鹽酸鹽沉 澱，獲得化合物3B。熔點188-195°C (分解）。HRMS實測 値：503.2567 ; MH+ 計算値：503.2578。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1----^--------裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 Α7 Β7
五、發明說明（31 ) 化合物3 C :步驟5之產物2,4-二甲基菸鹼酸使用DEC-HOBT如上述偶合，產物以PTLC分離，鹽酸鹽沉澱，獲得 化合物3 C。熔點180-188 °C (分解）。HRMS實測値： 483.3114 ; MH+ 計算値·· 483.3124 ° 使用相似於上述之程序製備下列化合物：
〇 CH3 3D :熔點85-89。。； HRMS(MFi)實測値：4963343
〇 ch3 3E ;熔點 170-175°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4
Ο ΝΗ, -34- 本紙張尺度適甩中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ) 之· 4 -二氟甲基苯乙酮（ι·88克，10毫莫耳）於無水thF (1 〇毛升）中之j液在冰浴中冷卻，以新鮮製備之固體（s)_ 甲基氧硼烷（oxaborolidine) (0·54克，2毫莫耳）處理。在1〇 分鐘後，2 Μ硼烷-甲基硫複合物（3毫升，6亳莫耳），於 THF中之溶液逐滴加入歷5分鐘。在3 〇分鐘結束時TLC顯 示起始物質已轉化爲較極性產物。反應混合物以約5毫升 CHgOH小心地泮火，直到起泡停止；揮發物在眞空中移 除殘餘物丨谷於CH2C12中’以1NHC1，水，10% NaHC03溶 液，及鹽水洗。在眞空中濃縮，獲得2克黃色膠。使用1〇_ 20% EtOAc於己烷中急驟矽膠層析，獲得所欲對掌性醇 (1.6克；84%)，呈無色油。TLC Rf=0.6於25% EtOAc :己烷 中。 在步驟1產物（1.55克，8·16毫莫耳）於1()毫升 CH/l2中在冰浴中冷卻之溶液内加入Ε^Ν(2·3毫升，1632 毫莫耳）及CHJC^Cl (0.87毫升，10.6毫莫耳），形成一種混 濁白色溶液。反應混合物以水淬火，有機產物以 取，以水，IN HC1，10% NaHC03溶液，及鹽水洗。在眞 空中濃縮，獲得對掌性甲磺酸酯（2」克，96%)，呈淡黃色 油。TLC Rf=0.6於25% EtOAc :己烷中。 免驟3—:步驟2之產物（2.1克，7.8毫莫耳），N-BOC保護之 2(S)-甲基六氫吡畊（ΐ·56克，7.8毫莫耳，由商業上可得之 2(S)-甲基六氳吡畊與Ν_(第三丁氧基羰氧基）酞醯亞胺反 應而製備）及2,2,6,6-四甲基六氫p比淀（ι·34毫升，8毫莫耳） 於1 4愛升無水CNsCN中之溶液在回流加熱，直到tlc顯示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----訂---------線 -35-
1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 甲磺酸酯完全消失爲止（1 6小時）。反應混合物冷卻至室 溫，以CH2C12 (50毫升）稀釋，以水（3 X 100毫升）及鹽水 洗。有機萃取物以固體MgS〇4乾燥，然後濃縮，獲得2.8克 黃色膠。FSGC (20% EtOAc於己烷中）用以分離所欲之 (S，S)·非對映體（1·5克，52%)，及其苯甲基表異構物， (R，S)-非對映體（〇·5克，17%)，合併產率 69%。TLC Rf=0.75 (S，S)及〇·56 (R，S)於25% EtOAc :己烷中。 堂.驟4 : TF A (6毫升）加入步驟3之產物於12毫升CH2C12中 之溶液内，生成之黃-橙色溶液在室溫攪拌8小時。反應混 合物由加入IN NaOH溶液淬火以調節pH至10。於CH2C12* 萃取處理，獲得1.1克黃色漿液。FSGC使用10% CH3OH於 CH2C12中移除較低極性之不純物，需要以1% Et3N於10% CH3OH : CH2C12中之濃度梯度溶離，以溶離所欲之（S，S)非 對映體之自由胺。產量=0.9克（75%)。TLC Rf=0.5於10% CH3OH : CH2C12 中。 步驟5 :步驟4之產物（0.9克，3.3毫莫耳），4-六氫吡啶酮 (0.86克，4.3毫莫耳），NaB(OAc)3H (1.05克，4.95毫莫耳）， 及冰AcOH (80微升）於8毫升CH2C12中之無色溶液在周圍溫 度攪拌1天。TLC顯示起始物質不存在。反應混合物以5 0 毫升CH2C12稀釋，以IN NaOH溶液，水（2x)及鹽水洗。 CH2C12萃取物以無水MgS04乾燥，濃縮，獲得1·7克黃色 油。使用FSGC (25%丙酮於己烷中）以分離純產物（1.3克， 86%)，呈白色泡沫。TLC Rf=0.6於25%丙酮/己烷中。 步驟6 : TFA (5毫升）加入步驟5之產物（1.3克，2.87毫莫耳） -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 Γ----------裝-------"訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 於CH2Cl2(l〇毫升）中之溶液内，生成之黃-橙色溶液在室 溫攪拌7小時。反應混合物以IN NaOH溶液淬火，pH調節 至1〇。有機產物萃取入50毫升CH2C12中，以水洗，然後 以鹽水洗，以MgS04乾燥。濃縮，獲得自由胺（0.98克， 98%)，呈黃色漿液。tlC Rf=0.1於25%丙酮/己烷中。 tiS-Ι :步驟6之產物（0.78克，2.21毫莫耳），DEC (0·65克， 3·4毫莫耳），ΗΟΒΤ (0·46克，3.4毫莫耳），及2-胺基-6-氣苯 甲酸（0.51克，2.9毫莫耳）溶於8毫升CH2C12*，在其中加入 二異丙基乙基胺（〇·7毫升），混合物在周圍溫度攪拌16小 時。TLC分析顯示起始物質不存在，形成中度極性（受阻 醯胺之幾何異構物）之二個重疊點爲主要產物。粗產物（1.3 克）以萃取處理分離，經由FSGC使用25%丙酮於CH2C12中 作爲溶離劑純化，獲得標題化合物（0·88克，8〇%)，呈淡黃 色泡沫。TLC Rf=0.45及0.5於25% 丙酮·· CH2C12 中。 氣化氫於Ε^Ο中之溶液（1M，3毫升）加入標題化合物自 由鹼（0.76克，1.54毫莫耳）於CH2C12 (5毫升）中之溶液内， 獲得一種瞬時白色沉澱物。在室溫攪拌2小時後，揮發物 在旋轉蒸發器上移除，白色殘餘物懸浮於無水甲笨（3><1〇 毫升）中，並共滞。所獲得之白色固體懸浮於無水汛2〇含 有10% EtOAc中，攪拌3 0分鐘，過濾，以Et2〇 (1〇〇毫升） 洗。標題化合物之HC1鹽在高眞空下乾燥，獲得灰白色固 體（0.88 克，95%)。熔點 205-21 (TC。 步驟6之產物如步驟7中所述使用適當羧酸轉化爲其他醯 胺（4A-4E)。具有下列結構之化合物（4_4E)之物理數據如 -II-----*-----裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 1285200 A7 B7 五、發明說明（35 ) 下： R8
XT
Ύ2 其中R8及R2如下表中定義： 實例 R8 R2 熔點(° c) HRMS (MH+) 4 cf3 nh2 205-210 509.2295 4A cf3 )9 nh2 192-195 489.2841 4B cf3 OH 203-206 490.2681 4C cf3 186-190 488.2902 4D CF3 Dp 207-210 489.2851 4E CF3 152 505 4F CF3 — 490.2796 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填瀉本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f3co
Cl
HN NBOC
F3CO"^ \^nboc + 25a
24 DMF/TMP/100 〇C id F3C〇，\^ \^inIB〇c 25a
Ex. 5 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） F3CO^^ \^nBOC 1:1 25b A7
五 、發明說明（36 ) 1285200 消旋之苯甲基氯24 (1·26克，5·62毫莫耳），其由對應之甲 醇新鮮製備，2(S)-曱基六氫吡畊（1.12克，5.62毫莫耳）及 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（τΜΡ) (ι·9毫升，11·2毫莫耳）溶於 無水DMF (2毫升）中，加熱至ι〇〇·ιι〇Ό (内溫）歷1〇小時。 TLC分析顯示2 4不存在，形成二種完全分離之產物。混合 物以水稀釋，有機相萃取之Et2〇中。有機萃取物以飽和 NH/l及鹽水洗，在眞空中濃縮，獲得2克粗產物。在矽 膠上急驟層析，先以25% Et20-己烷溶離，然後以25% EtOA-己烷溶離，、分別獲得約〇.5克25a及約〇·5克25b (約45% 合併產率）。TLC Rf=0.6 (25a)及0.4 (25b)於25% EtOAc-己烷 中。 純化之25a如上述處理，獲得最終產物5至5F，具有下 式：
其中R2如下表中定義： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R2 熔點(°〇 HRMS 5 208-212 519.2958 ^ 5A 198-203 535.2913 5B 233 (準確） 539.2390 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（37 ) 5C Vv 190 575.1800 cyi 5D 253 558.1887 5E 202 519.2964 5F VY 190 535.2901 5G 198-203 5H 205-210 實例6
步驟1 ··
-40- 1285200 A7 B7 五、發明說明（38 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 趁26 (3.9克，20.5毫莫耳），2(S)-甲基-N_BOC_六氟吡畊 (4.1克，20.5毫莫耳），及Ti(OiPr)4 (6.1亳升，20.5毫莫耳） 於4 0毫升CH/l2中之混合物在室溫攪拌2 4小時。Et2A1CN 加入’再揽摔1.天。反應混合物如上述處理，在FSGC後， 獲得4.71克（58%)氰基胺27 (TLC Rf=0.45/0.5，非對映體， 以25%Et20-己烷作爲溶離）。 免驟2_ :六甲基二矽氮化鈉（1M : 3·1毫升）加入27 (1克，2.5 毫莫耳）於無水THF中在乾冰/丙酮浴中冷卻之溶液内。生 成之淡貰色溶液汷CHsCHd (7·5毫莫耳，〇·6毫升）處理。乾 冰浴移除，反應混合物在周園溫度攪拌i 5分鐘，然後於 溫熱水浴（40°C)中溫和加熱3 〇分鐘。TLC顯示充分分離之 二點。經標準萃取處理，以FSGC純化，獲得二種燒基化 化合物（合併產量：0.7克；70%)。TLC R产〇6及〇4(25〇/〇 EtOAc/ 己燒）。 :步驟 2 之產物與 NaBH(0Ac)3 (2x)及 MgBr2 : 〇Et2 (lx)於CHsCN中攪拌1天，反應混合物以水淬水，有機相 萃取入EtOAc中並處理，獲得〇·8克粗產物。FS(}C (25% EtOAc-己烷）獲得約〇·4克各非對映體（合併產率約1〇〇%)。 TLC Rf=〇.55 (28a)及 0.45 (28b)於25% EtOAc_ 己燒中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免登土 ：化合物28a (S，S-非對映體）經由一般5步驟序列處 理以完成實例6，6 A及6B具有ipso-甲基之化合物及無 ipso-甲基之化合物6C及6D之合成：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（39) 實例 R6 R2 熔點 MS (MH+) 6 ch3 H3c 4 204 549.5 L ch3 Ck 6A ch3 V Cl 253 589.4 H3c 6B ch3 ) Th3 260 534.4 H3c 6C Η ) >VN ch3 225 520.4 Ck 6D Η X V Cl 215 575.4 tr— 實例7 線 具有一個烷基或芳基磺醯基R8基於對位之化合物以對應 之對位經取代之苯乙酮開始合成，如實例4步驟1 - 6中處 理，獲得實例7之含砜化合物，具有下式：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 其中R8及R2如下表中定義： -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（40) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R8 R2 熔點(G C) HRMS (MH+) 7 H3CS〇2- 220-225 498.2790 7A H3CSO2- nh2 212-215 519.2197 7B cas. 〇2 190 (分解） 604.2861 7C cas/ 〇2 nh2 178(分解） 625.2246 7D cas. 〇2 )φ νη2 170 (分解） 605.2799 7E cas. 〇2 你η2 170(分解） 609.2540 7F oas. 〇2 會 200 (分解） 612.2336 7G cas. 〇2 Cl^kpCI 158 (分解） 644.1735 7H h3cs〇2- H3C\^^y^CH3 NUN、 197 (分解） 514.2847 實例8
〇 步驟1 :實例4步驟4之產物（1.25克，4.6毫莫耳），N-BOC-4-六氫吡啶酮（0.91克，4.6毫莫耳）及Ti(OiPr)4 (1.4毫升， -43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 4.6毫莫耳）於1〇毫升CH2C12中之溶液在周圍溫度攪拌2 4小 時。然後反應混合物以Et2AlCN (5.5毫升；1M溶液於甲苯 中）處理，繼續攪拌2 0小時。反應混合物以EtOAc稀釋， 與飽和NaHC03溶液攪拌（10分鐘），各層盡可能分離。混 濁（由於不可分離之水層）有機層以過量celite處理，過 濾，濾餅以EtOAc洗。濾液層分離，有機層以水及鹽水 洗，以無水MgS04乾燥，濃縮，獲得2.16克（98%)琥珀色 膠。 步驟2 ：步驟1之Strecker胺（2.16克）溶於無水THF中，於冰 浴中冷卻，以CH3MgBr(7.5毫升，3M溶液於Et20中）處 理。在1小時後，冰浴移除，黃色不均質之反應混合物在 室溫攪拌1 8小時。反應混合物以飽和NH4C1溶液淬火，以 水稀釋，以CH2C12萃取。濃縮，獲得2.2克黃色膠，其以 FSGC純化，主要產物由較極性之不純物使用CH2C12 : EtOAc之1 : 1混合物溶離出。ipso·甲基化合物分離，呈黃 色膠（1.85 克，88%)。TLC Rf=0.5於1 : 1 Et20 :己烷中。 步驟3 ： TFA (6毫升）加入步驟2之產物（1.5克，3.2毫莫耳） 於10毫升CH2C12中之溶液内，在25°C攪拌2小時。反應混 合物以IN NaOH溶液淬火至pH 9-10，由萃取入CH2C12*處 理，獲得1.2克粗產物。FSGC使用1 : 1 CH2C12 : EtOAc移除 所有較低極性之不純物，以10%CH3OH於CH2C12*，最後 以10% (約7N_NH3) CH3OH於CH2C12中之濃度梯度溶離，分 離自由六氫吡啶，呈黃色膠（1.07克，90%)。TLC Rf=〇.2於 10% CH3OH : CH2C12 中。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-----------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（42 ) 堂-驟4 :步驟3之產物（1.03克，2.8毫莫耳），2,4-二甲基菸
鹼酸（0·42克，2.8毫莫耳），DEC (0.8克，4.2毫莫耳），HOBT (0.57克，4.2耄莫耳），及二異丙基乙基胺（丨毫升，毫莫 耳）於C^Cl2 (15毫升）中之溶液在25。(：攪拌24小時。反應 混合物以CH2C12 (25毫升）稀釋，以水，1〇% NaHC〇3溶 液，及鹽水洗，然後濃縮，獲得16克粗油。此物質之 FSGC使用濃度梯度以10%丙酮-CH2Cl2，然後以2_5% CHWH於CH^2中溶離，獲得標題化合物（11克；8〇%)， 呈白色泡沫。TLC Rf=0.45於5% CH30H-CH2C12 中。 上述分離之標題化合物之自由鹼（1克，2毫莫耳）溶於 EtOAc : EhO之1 : 1混合物（8毫升）中，氣化氫於以2〇中之 新鮮溶液（6.1毫升之1M溶液）加入，立即形成白色沉澱 物。在25 C攪拌1小時後，揮發物在眞空中移除。產物懸 浮於EhO中，過濾，濾液以以2〇洗。所獲之標題化合物之 HC1鹽在眞空中乾燥（1」克，熔點213 21^c)。hrms (mh+) 503.2997 〇 下列醯胺8 A - 8 E係以相似方式由步驟3之產物使用適當 酸製備，化合物8F:8H ,其中R8取代基爲對·甲基磺醯 基，係相似製備。 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R8及R2如下表中定義： __-45- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公6—---- 1285200 A7 B7 五、發明說明（43) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R8 R2 熔點(°c) HRMS (MH+) 8A cf3 X? nh2 216 503.3021 8B cf3 X? OH 222-224 504.2850 8C cf3 )9 262-263 502.3039 8D cf3 、 nh2 216-218 523.2466 8E cf3 210-212 519.2970 8F -s〇2ch3 xp 201-205 512.2955 8G -S02CH3 nh2 217-221 533.2355 8H -S〇2CH3 OH 216-219 514.2736 81 -cf3 -Y° 195-198 -- 8J -cf3 c,x? Cl 250-255 528.1791 8K -CF3 V Cl 223-226 576.1562 8L •cf3 Fx^F F >245 528.2439 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --------^_wi. 1285200 A7 B7 五、發明說明（44)
8M -CF3 BXrF 176-181 570.1739 8N -cf3 B：XprBr Br 218-223 708.0040 80 -cf3 X? Cl 215-220 522.2507 8P -cf3 Br 208-212 566.1987 8〇 -cf3 ^C， Br 190-194 586.1442 8R -cf3 c'Tp F 255-257 526.2243 使用所述之程序依據下表製備下列結構之化合物8S-8EE
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R11如下表中定義·· -47-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t) 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45 ) 實例 R11 熔點（Q c) HRMS (MH+) 8S -OH 210-220 (2xHCI 鹽） 518.2997 8T -〇C(0)NHCH2CH3 205-210 (2xHC丨鹽） 589.3374 8U -oso2ch3 165-171 (2xHCI 鹽） 596.2757 8V 199-204 (2xHC丨鹽） 595.3254 8W -CH〇 88-92 530.2985 8X -ch=nh-och3 202-205 (2xHCI 鹽） 559.3260 8Y -chf2 I >245 (dec) (2xHCI 鹽） 552,3020 8Z -NH-C(0)-NH-CH2CH3 214-219 (2xHC丨鹽） 588.3521 8AA -NK 92-98 517.3154 8BB -nhso2ch2ch3 205-211 (2xHCI 鹽） 609.3078 8CC -F 212-217 (2xHCI 鹽） 520.2949 8DD -Cl 235-238 (2xHCI 鹽） 536.2663 8EE -Br 237-240 (2xHCI 鹽） 580.2141 8S:實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（75毫克，0.16毫莫耳）， EDC (61毫克，0·32毫莫耳），HOBT (49毫克，0.32毫莫耳）， 1卩1*”丑以0.16毫升，0.96毫莫耳），及2,6-二甲基-4-羥基-苯 甲酸（53毫克，0.32毫莫耳）吸收入CH2Cl2f，在25°C攪拌 20小時。溶液濃縮。經由製備性TLC純化（EtOAc，Si02)， 獲得標題化合物，呈黃色油。熔點（2xHCl鹽）210-220°C。 C29H3902N3F3 之HRMS (MH+)計算値：518.2994 ;實測値： 518.2997 〇 8T : 8S (100毫克，0·19毫莫耳），異氰酸乙酯（0.05毫升， 0.58毫莫耳），及Et3N (0.13毫升，0.95毫莫耳）吸收入 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I#裝· 訂 I --- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（46) CH2C12中，在25°C攪拌16小時。溶液以ch2ci2稀釋，以1N NaOH洗。有機層乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮。經由製備性 TLC純化（2/1 EtOAc/己丈充，Si02)，獲得標題化合物，呈黃 色油。 8U : 8S (250毫克，0.48毫莫耳），甲磺酸酐（250毫克，1.44 毫莫耳），及NaH (38毫克，6 0重量0/〇於油中）吸收入THF 中，在25 °C攪拌2 0小時。溶液以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC03洗。有機層乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮。經由製備 性TLC純化（1/1 EiOAc/己烷，Si02)，獲得標題化合物，呈 黃色油（280毫克，98%)。 8V :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（50毫克，0.1毫莫 耳），EDC (38毫克，0.2毫莫耳），HOBT (27毫克，0.2毫莫 耳），iPr2NEt (0.07毫升，0.4毫莫耳），及 2,6-二甲基-4-(4-吡啶基-N-氧化物）-苯甲酸（73毫克，0.3毫莫耳）（參見下列 製備）吸收入CHei2中，在25°C攪拌19小時。溶液濃縮。 經由製備性TLC純化（2/1丙酮/己烷，Si02)，獲得8V，呈 黃色油（23毫克，39%)。 2,6_二甲基-4·(4·ρ比淀基氧化物）-苯甲酸之寧備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h〇2c
Mel Me02C
〇Bn 10% Pd/C OBn H2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Μθ〇2〇γ^ Tf2〇 mCPBA 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47) 免^4-苯甲基氧基-2,6-二甲基苯甲酸（8.7克，34毫莫 耳，Thea，S. et al Journal of the American Chemical Society 1985,50，1867)’]\^1(3.2毫升，5 1毫莫耳），及〇82(：〇3(17 克，51毫莫耳）於DMF中在25°C攪拌17小時。溶液過濾，分 配於Ε^Ο及水之間。水層以Et20萃取。合井之Et20層以 HW及鹽水洗。有機層乾燥(MgS〇4)，過濾，濃縮。經由 急驟層析純化（10/1己烷/Et20，Si02)，獲得8.6克（94%)甲 基醋，呈無色油。 免驟6 :苯甲基保護之酚（8.5克，32毫莫耳）及Pd/C (750毫 克，10重量％ Pd)吸收入CH3OH中。溶液充入50 psi H2，在 Pair裝置中於25°C搖動1 7小時。溶液過濾（Celite)。濃縮， 獲得5.6克（98%)酚，呈白色固體。 步驟c :酚（3·5克，19·4毫莫耳）及iPr2NEt (3.76克，29.1毫莫 耳）溶於CH2C12中在0°c。三氟甲磺酸酐（Tf20) (4.2毫升， 25.2毫莫耳）逐滴加入溶液中在〇 °c。溶液加熱至25°C，在 該溫度攪拌4.5小時。溶液以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03 洗。水層以CH2C12萃取。合併之有機層以Na2S04乾燥。過 濾，濃縮，獲得粗芳基三氟甲磺酸酯。經由急驟層析純化 (10/1己垸/Et20，Si02)，獲得5.7克（94%)三氟甲磺酸酯，呈 黃色油。 步U ··三氟甲磺酸酯（1克，3·2毫莫耳），4-吡啶基硼酸 (1.2克，9.6毫莫耳），Pd(pph3)2 (370毫克，0·32毫莫耳），及 Na2C03 (1 克，9.6 毫莫耳）吸收入 DME/H20 (4/1，25 亳升） 中。溶液加熱至90°C (油浴）在n2下歷1 8小時。溶液分配 於EtOAc及Η》之間。水層以Et〇Ac萃取。合併之EtOAc層 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) 乾燥（NajO4)。過遽’濃縮’獲得深褐色油。經由急驟層 析純化（3/1己燒/EtOAc，Si02)，獲得770毫克（1〇〇%)吡啶 基衍生物，呈橙色油。 峨啶基衍生物（390毫克，1.6毫莫耳）&mCPBA (550毫克，3·2毫莫耳）溶於CH2Cl2中。溶液在2^c攪拌η 小。各液以CHfl2稀釋’以IN NaOH洗。有機層乾燥 (Na2S04)。過濾，濃縮，獲得4〇〇毫克（97%)N-氧化物，呈 燈色油。C15H1603N之HRMS (MH+)計算値：258.1 130 ;實測 値：258.1131 。 免驟F-:甲基酯（400毫克，1·6毫莫耳）吸收入5毫升3N NaOH及2毫升EtOH中。溶液在回流加熱2〇小時。溶液濃 縮。殘餘物以濃HC1處理。生成之固體過濾，以水及鹽水 洗。在高眞空下乾燥後，獲得自由酸（377毫克，ι〇〇%)， 呈黃褐色固體。溶點>225°C (分解）。c14H1403N之HRMS (MH+)計算値：244.0974 ;實測値·· 244.0981。 8W :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（ΐ·34克，2·8毫莫耳）， 2,6-二甲基-4-甲醯基苯甲酸（500毫克，2.8毫莫耳）（參見下 列製備），EDC (1.1克，5.6毫莫耳），ΗΟΒΤ (760毫克，5.6 毫莫耳），及iPrNEt (2毫升，1 1毫莫耳）進行標準偶合條 件。經由急驟層析純·化（2 /1己烷/EtOAc，Si02)，獲得898 毫克（61%) 8W，呈黃色泡沫。 2,6-二甲基-4-甲醯基苯甲酸之製備 第二丁基〇2(^^ 丁f2〇 第三丁基 Pd(PPh3)4 / ΠΗ _人人Tf :Bu3Sn产— 多二丁棊〇2。丫4^ XAcho \ •51 -
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（49 ) 4-經基-2,6-二甲基-苯甲酸第三丁酯（6.4克，29 毫莫耳）及iPr2NEt(5.6克，43毫莫耳）吸收入CH2C12中，冷 郃至0 °C。Τ6〇 (5.8亳升，34毫莫耳)緩慢加入溶液中在〇。(：。 /合液在0 C攪拌3小時。溶液分配於飽和NaHC〇^CH2Cl2 之間。水層以ch2ci2萃取。合併之有機乾燥（Na2S〇4)。過 遽’濃縮，獲得褐色油。經由急驟層析純化（2〇/1己烷 /EhO，SiOd，獲得7·99克（82%)三氟甲磺酸酯，呈黃色固 體。 免:三氟甲磺酸酯（5克，15毫莫耳），LiCl (1.25克， 30毫莫耳），Pd(PPh3)4 (340毫克，〇·3毫莫耳），及乙晞基三 丁基錫（4.5毫升，16毫莫耳）吸收入THF中在乂下。溶液 在7〇°C加熱16小時。溶液分配於EtOAc及飽和KF之間。混 合物過濾。有機層分離，水層以Et〇Ac萃取。合併之有機 層乾燥（MgS04)。過濾，濃縮，獲得黃色油。經由急驟層 析純化（20/1己烷/Et20，Si02)，獲得1.96克（57%)烯，呈黃 色油。 免丄驟c :晞（〇·6克，2.6毫莫耳）吸收入CH2Cl2/MeOH (1/1) 中。溶液冷卻至-78°C。臭氧冒泡通入溶液直到維持深藍色 爲止。反應混合物以二甲基硫淬火。反應混合物濃縮，產 生醛，呈油狀。 步驟D :第三丁基酯（650毫克，2.8毫莫耳）及TFA (3毫升） 吸收入CH2C12中，在25t攪拌1 9小時。溶液濃縮，獲得 酸，呈米黃色固體。 8乂：8界（100毫克，0.19毫莫耳），11:^〇]^-110：1(28毫克， -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 B7 五、發明說明（50)
0·34毫莫耳）’ NaOAc (32毫克，〇·46毫莫耳）吸收入MeOH 中。溶液在25 C攪拌1 7小時。溶液濃縮。殘餘物分配於 CH2C12& 1 N NaOH之間。水層以CH2C12萃取。合併之有機 層乾燥（NajO4)。過濾，濃縮，獲得粗產物。經由製備性 TLC純化（1/1 己烷/EtOAc，Si02)，獲得 8 5 毫克（84%) 8X。 8Y :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（75毫克，0.16毫莫耳） 及4-二氟甲基-2,6-二甲基苯甲酸（32毫克，0.16毫莫耳）進 行標準偶合條件（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由製備性TLC純 化（2/1 己 fe/EtOAb，Si02)，獲得 64 毫克（73%) 8Y。 色-_二氟甲基-2,6-二甲基苯甲酸之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝
訂--- 免舞A :醛（400毫克，L7亳莫耳），[雙（2-甲氧基乙基）胺 基]-硫二氟化物（640毫克，2.9毫莫耳），及EtOH (0.02毫 升’ 0.34毫莫耳）吸收入ι，2_二氣乙烷中，在65。^攪摔6小 時，在25 C攪拌1 9小時。溶液以飽和NaHC〇3淬火。水層 以CH’l2萃取。合併之有機層乾燥（NaS〇2)。過濾，濃 縮，獲得粗產物。經由製備性TLC純化（1〇n己烷/Et2〇， Si02) ’獲得210毫克（50%)二氟衍生物。 D :第二丁基酯（210毫克，0.82毫莫耳）及HC1 (2.1毫 升’ 4M於二氧陸圜中，8.2亳莫耳）吸收入Me〇H中。溶液 •53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^#1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 Α7 Β7 五、發明說明（51 ) 在45°C攪拌20小時。溶液濃縮，獲得酸，呈白色固體。 8Z :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（811毫克，1.7毫莫耳） 及心[(乙基胺基）羰基胺基]-2,6-二甲基苯甲酸（400毫克， 1.7毫莫耳）（參見下列製備）進行標準偶合條件（edc/hOBT/ iPoNEt)。經由急驟層析純化（1 / 1己烷/丙酮，si〇2)，獲得 803毫克（81%) 8Z，呈泡沫。 4-[(乙基胺基）羰基胺基1-2,6-二甲基笨甲酸之製備
I
NH,
第三丁基〇2C
1) (CF3C0)20 2) Br2 NHC(〇)CF3
Br
NHC(0)CF3 1) MeLi 2)第二 _BuLi
NaOH
第三丁基〇2C
3) Boc2〇 NH〇 CuCI 異散酸乙酉旨 ί清先閱璜背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁基〇2c
Η Η ΝγΝ、 〇
HCI
H〇2C
Η Η ΝγΝ、 〇
裝 - ----- 訂_ί I 經濟部智慧財產局員工消費合，作社印製 -步鑒Α : 3,5-二甲基苯胺（18·5毫升，149毫莫耳）吸收入 CH/l2中。溶液於水浴中冷卻。三氟醋酸酐（29·5毫升， 209毫莫耳）緩慢加入溶液中。在加入後，溶液在25°C攪拌 15分鐘。溴（7.3毫升，142毫莫耳）緩慢加入溶液中，維持 室溫水浴。溶液在25°C攪拌3.5小時。溶液以10% Na2S203 淬火。水層以CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（MgS〇4)， 以活性碳處理，過濾。濃縮，獲得橙色固體。經由再結晶 (己燒/Ε^Ο)純化，獲得產物（總共34克，77%)溴化衍生 物，呈白色固體。 堂芳基溴（17克，57毫莫耳）吸收入THF中，在乂下 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 麵 羞 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52) 冷卻至-78°C。甲基鋰/LiBr (54毫升，1.5 Μ溶液於Et20中， 8 0毫莫耳）緩慢加入溶液中，在-78°C。在攪拌5分鐘後， 第二-BuLi (62毫升，1.3 Μ於環己烷中，8 0毫莫耳）緩慢加 入反應溶液中’在-78C。在5分鐘後，二碳酸二第三丁酉旨 (22.5克，103毫莫耳）於THF中加入溶液中，在_78。(：。溶液 加熱至25°C。在3 0分鐘後，反應混合物分配於水cH2Cl2i 間。水層以CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（MgS04)。過 濾，濃縮，獲得黃色固體。經由急驟層析純化（1 / 1至1 / 4 己烷/CH2C12，Si02)，獲得13.1克（72%)第三丁基酯，呈灰 白色固體。 免-驟C ••三氟乙醯胺（1〇克，31毫莫耳）及NaOH (2.5克，62 毫莫耳）吸收入Me0H/H20 (3/1)中，在60°C加熱3小時。溶 液分配於CH2C12及水之間。水層以CH2C12萃取。合併之有 機層以水洗，乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮，獲得6.4克（93%) 苯胺，呈橙色固體。 苯胺（1克，4.5毫莫耳），異氰酸乙酯（0·4毫升，5 毫莫耳），及CuCl (90毫克，0.9毫莫耳)吸收入DMF中，在〇 °C。 溶液加熱至25°C，在該溫度攪拌2小時。溶液分配於EtOAc 及10% NH4OH之間。水層以EtOAc萃取。合併層以鹽水 洗，乾燥（MgS04)。過濾，濃縮，獲得黃色固體。經由急 驟層析純化（3 /1至1 /1己烷EtOAc，Si02)，獲得904毫克 (69%)脲，呈黃色固體。 步驟E :第三丁基酯（900毫克，3.1毫莫耳）及4M HC1於二 氧陸圜中（3毫升）吸收入iPrOH中，在45°C加熱3.5小時， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.—·—--------------^---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 ______B7 五、發明說明（53 ) 在25°C加熱16·5小時。溶液在減壓下濃縮。殘餘物分配於 Et20及1 N NaOH之間。鹼水層以Et20萃取。水層冷卻至〇0。， 以濃HCI (pH=l-2)酸化。水層以EtOAc萃取。合併EtOAc層 乾(NaJO4)。過遽’濃縮’獲得400毫克（5 5 % )酸，呈白 色固體。 8AA ··實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（2克，4.3毫莫耳）及 4-胺基-2,6-二甲基苯甲酸（710毫克，4.3毫莫耳）（參見下列 製備）進行標準偶合條件（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由急驟 層析純化（2/1己烷/丙酮，Si02)，獲得1.16克（52%) 8AA， 呈黃色泡沫。 4-胺基-2,6-二甲基笨甲酸之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁基〇2〇
ΝΗο
HCI
H〇2C
NHn 第三丁基酯（950毫克，4·3毫莫耳）及HCI (11毫升，4 M於 二氧陸圜中）吸收入MeOH中，在45°C加熱20小時。溶液濃 縮，獲得酸（710毫克），定量產率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8BB : 8AA (100毫克，0.19毫莫耳）及乙磺醯基氣（0·02毫 升，0.21毫莫耳）吸收入吡啶中，在25°C攪拌19小時。溶液 濃縮。殘餘物分配於1 N NaOH及CH2C12之間。水層以 CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮， 獲得褐色油。經由製備性TLC純化（2 /1己烷/丙酮， Si02)，獲得100毫克（86%) 8BB，呈無色油。 8CC :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（127毫克，0.27毫莫 -56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（54 ) 耳）及4-氟-2,6-二甲基苯甲酸（58毫克，0.35毫莫耳）（參見 下列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由 製備性TLC純化（2 / 1己烷/EtOAc，Si02)，獲得8CC，呈無 色油（87毫克雙HC1鹽，54%>。 今二氟-2,6二二甲基苯甲酸之備
Me02C
nH2 n〇bf4
Me〇2C
F K〇H
HOoC
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-胺基-2,6-二甲基苯甲酸（200毫克，i.i毫莫耳）及n〇BF4 (196毫克，1.7毫莫耳）於l，2-二氣苯中在i〇(rc加熱3〇分 鐘。溶液冷卻，以MeOH及水稀釋。幾粒（2-3) K0H加入， 溶液在回流加熱1 6小時。溶液濃縮。殘餘物分配於Et2〇及 1 N NaOH之間。水層以Et20萃取。水層冷卻至〇°c，以濃HC1 (pH=l-2)酸化。水層以CH2C12萃取。有機層乾燥（Na2S〇4)。 過濾，濃縮，獲得5 8毫克（31%)酸，呈黃褐色固體。 8DD :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（15〇毫克，〇·31毫莫 耳）及4 -氯-2,6-二甲基苯甲酸（76毫克，〇·41毫莫耳）（參見 下列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由 製備性TLC純化（4/1己烷/丙酮，si〇2)，獲得8DD，呈無色油。 4-氣·2,6-二甲基苯甲酸之製備 Μθ〇2〇
NH2 CuClp 第三丁基^ Me02C‘
Cl K〇H
H02C
Cl 4·胺基-2,6-二甲基苯甲酸（172毫克，0.96毫莫耳）及CuC1 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） j 訂--- 1285200 A7 _____B7 ___ 五、發明說明（55 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (155毫克，1.15毫莫耳）吸收入ch3CN中，在0X：。第三丁 基腈（0.17毫升，1.4毫莫耳）加入溶液中，在〇°C。溶液加熱 至25C ’然後在65°C加熱45分鐘。溶液分配於Et20及水之 間。水層以EtjO萃取。合併之有機層以鹽水洗，乾燥 (MgS〇4)。過濾，濃縮，獲得甲基酯。甲基酯如上述氟衍 生物所述水解（KOH)。在萃取處理後，獲得4_氣_2,6•二甲 基-苯甲酸（158毫克，89%)，呈黃色固體。 8EE :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（18〇毫克，〇.38毫莫 耳）及4-溴-2,6-二、甲基苯甲酸（95毫克，0·41毫莫耳）（參見 下列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由 製備性TLC純化（4/1己烷/丙酮，si02)，獲得8EE，呈無色 油（140 毫克二 HCl·鹽，56%)。 4 -溴-2,6-二甲基苯甲酸之備 ，第三丁基 〇2!ώ，^^三丁基 〇2CA 1)ΒΓ2· ΗΟρΟγΙ 0Tf Me3Sn-SnMe3 ^^^SnMea 2) TFA Qr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免驟A :三氟甲磺酸酯（500亳升，1.48毫莫耳），六甲基二 錫（〇·31毫克，1.48毫莫耳），LiCl (377毫克，8.9毫莫耳）， 及Pd(PPh3)4(171毫克，0.15毫莫耳）於THF中（70°C)在N2下 加熱21小時。溶液分配於Et20及pH=7緩衝液（NH4OAc)之 間。水層以EhO萃取。合併之Et2〇層以鹽水洗，乾燥 (NaJO4)。過濾，濃縮，獲得粗芳基錫烷，呈黃色半固體。 :芳基錫烷（〇·74毫莫耳）吸收入CH2C12中，在〇°C。 溴（0.7毫升1M Br#CH2Cl2中）加入溶液中。溶液在〇。(：加 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 __B7____五、發明說明（56 ) 熱30分鐘。溶液以CH2C12稀釋，以10% Na2S203洗。水層 以CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。溶液過濾。 TFA (2毫升）加入溶液中，溶液在25°C攪拌17小時。溶液 濃縮。.殘餘物分配於Et20及1 N NaOH之間。水層以Et20萃 取。水層冷卻至0 °C，以濃HC1 (pH=l-2)酸化。水層以 CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。過滤，濃縮， 獲得100毫克（59%)酸，呈白色固體。 使用所述之程序依據下表製備下列結構之化合物8FF-8HH ;
〇 CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R11如下表中定義： 實例 R11 熔點(°C) HRMS (MH+) 8FF -och3 217-220 (2xHCl 鹽） 572.2048 8GG -OH 198-204 (2xHCl 鹽） 558.1898 8HH 200-205 (2xHCl 鹽） 635.2172 8FF :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（1〇〇毫克，〇·21毫莫 耳）及2,6、二氣_4_甲氧基-苯甲酸（140毫克，〇·63毫莫耳）根據 一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由製備性TLC純化 I.--*---------裝---------訂 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
__ -59- 家標準（CNS)A4 規格⑽ X 297 ^JiT 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明說明（5M (3/1己/EtOAc，Si02) ’獲得8FF，呈無色油（27毫克， 23%) 〇 8GG ··實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（33〇毫克，〇 7毫莫 耳）及2,6-二氣-4-經基·苯甲酸（290毫克，1·4毫莫耳）（參見 下列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由 製備性TLC純化（1 / 1己烷/ EtOAc，Si02)，獲得8GG，呈無 色油（75毫克，19%)。 2,6-二氣-4-餐基-笨甲酸之製備
2,6-二氣-4_甲氧基-苯甲酸（500毫克，2.3毫莫耳）吸收入 CH2C12 中，冷卻至-78°C。BBr3 (6.9毫升，1 Μ溶液於 CH2C12 中）加入溶液中，在_78°C。溶液加熱至25°C，在該溫度攪 拌1 6小時。溶液以3 N NaOH淬火。水層以CH2C12萃取。 水層冷卻（〇°C)，以濃HC1 (pH=l-2)酸化。水層以CH2C12萃 取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮，獲得粗 酚，其不進一步純化而使用。 8HH:實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（96毫克，0.2毫莫耳） 及2,6-二氯-4-(4-吡啶基氧化物）-苯甲酸（55毫克，0.2毫 莫耳)(參見下列製備)根據一般程序偶合(EDC/HOBT7iPr2NEt)。 經由製備性TLC純化（1/5己烷/丙酮，Si02)，獲得8HH，呈 無色油（54毫克，43%)。 2,6-二氣-4-(4-吡啶基-N-氧化物）苯甲酸之製備 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 A7 B7 五、發明說明（58)
2,4,6-三氣苯甲酸第三丁酯（500毫克，1.8毫莫耳），4-吡 啶基硼酸（270毫克，2.16毫莫耳），？(1(?€73)2(：12(130毫克， 〇·18毫莫耳），及'CsF (540毫克，3.6毫莫耳）吸收入NMP 中，在100°C於N2下加熱（1 6小時）。溶液分配於EtOAc及水 之間。水層以EtOAc萃取。合併之有機層以水及鹽水洗， 乾燥（NajCU)。過濾，濃縮，獲得粗產物。經由製備性 TLC純化（1/1己垸/Et0Ac，Si02)，獲得68毫克（12%)口比淀 基酿。第三丁墓酯如上述二甲基衍生物處理（a. mCPBA/b. TFA)轉化爲酸。 使用適合之起始物質及實例8 S至8HH所述程序製備下列 結構之化合物： 1·------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 A7 B7
發明說明（59)
其中R11如下表中定義 實例 R11 熔點(°c) HRMS (MH+) 計算値 HRMS (ΜΗΓ) 實測値 811 -OCH, 236-240 532.3151 532.3166 8JJ -CH, >260 516.3202 516.3213 8KK , Ά人 186-190 603.3522 603.3513 8LL χΟΝ 202-208 579.3311 579.3303 8MM 210-216 579.3311 579.3311 8NN 196-203 595.3260 595.3256 800 > 230(分解） 578.3358 578.3368 8PP 5叉。七 135-140 617.3679 617.3671 8〇〇 人 205-215 602.3682 602.3722 8RR CH，〇H > 235(分解） 532.3151 532.3124 8SS '0 . 206-212 580.3263 580.3258 8ΊΓΤ 198-204 579.3311 579.3315 8UU <0 231-236 580.3263 580.3252 8VV 201-207 613.2977 613.2981 BWW 0 +〇-吾-cf3 〇 215-220 650.2487 650.2497 -62- 裝--------訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8XX 198-201 545.3103 545.3098 8YY 〇 -N-S-CH3 n 0 210-214 595.2930 595..2921 8ZZ CH，F >245 534.3108 534.3117 8AB -卜 Ν—备一ΝΜθ2 Η〇 202-205 624.3195 624.3204 8AC >ίΝ*χ^Η3 208-213 559.3260 559.3263 8AD /ν 叉 νη2 Η 、2 215-220 560.3212 560.3220 8AE 、λίΓΒ 215-220 573.3416 573.3424 8AF 、又trMe 215-220 559.3260 559.3257 8AG Η Η 205-209 602.3682 602.3672 8AH '/Λ， Η Η 186-192 574.3369 574.3378 8AI '/ΛΑ Η Η 200-206 616.3838 616.3844 8AJ Λ . X N(CH2CH2OMe)2 165-173 661.3941 661.3949 8AK CN 240-250 527.2998 527.2991 8AL Η Η 211-215 622.3136 622.3129 8AM 、/Ν义Ν八^^ Η Η 170-174 616.3838 616.3836 8AN 192-196 614.3682 614.3690 所有熔點係以二鹽酸鹽（2xHCl)獲得，但8PP係以自由鹼獲得。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L-----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（61 ) 以相似於上述之程序，使用8 Z中所述之三氟甲磺酸酯 中間物之衍生物，及依據下表8AO-8AQ，製備；F列結構之 化合物： ·裝· 訂· S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Zn(CN)2 Pd(PPh3)4 C〇2tBu
C〇2H HCI -Il
實例8;，步驟3 DEC/HOBt 8A0 CN CN 步驟1 :三氟甲磺酸酯中間物（參見8W)(0.4克），Zn(CN)2 64
,R' 其中R11如下表中定義 實例 R11 熔點（°c) 8AO -CN 240-250 8AP -CONHEt 215-220 8AQ -N(CH3)CONHEt 186-203 8AR -conh2 200-208 8AS -CONHCH3 215-220 8AT -CON(CH2CH2OCH3)2 165-173 8AU -CON(Et)2 170-180 8AV -N(CH3)CONHCH3 198-210 8AW -NHCH3 190-200 8AX -N(CH3)CONH2 190-220 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1285200 Β7 五、發明說明（62) (0.2 克），Pd(PPh3)4 (0.3 克），及DMF (1.5 毫升）在 80°C 加熱 17 小時。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc及飽和NaHC03水 溶液稀釋。EtOAc層移除，以水洗，以鹽水乾燥，蒸發， 獲得粗油，其以製備性板層析純化（2000 //Μ矽石板；8 ·· 1 己烷：EtOAc溶離劑），在適當帶分離後，獲得氰基中間物 (0.2克），產率 77%。 步驟2 =步驟1之產物（0·2克）溶於MeOH (1.5毫升）中，HC1 (4 Μ溶液於1，4-二氧陸圜中；2毫升）加入。生成之溶液在 50°C攪拌3小時，、蒸發。粗中間物（0.038克）及實例8步驟3 之產物（6 5毫克；三鹽酸鹽形式）以實例8步職4之相同方 式，使用DMF (2毫升），HOBt (45毫克），DEC (60毫克）， 及二異丙基乙基胺（0.1毫升）處理，在分離及純化後，獲得 8AO之自由鹼形式，其轉化爲HC1鹽（45毫克），產率95%。 8AP : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 C02tBu II 1 NaCI〇2
CH〇 0〇2tBu
1·草醯氯
2. H2NEt 0〇2H 3. HCI co2h
實例8,步驟3 DEC/HOBt CONHEt
8AP 着- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1_ : 2,6-二甲基-4-甲醯基苯甲酸（1.96克）（參見8 W)溶於 弟二丁醉（94¾升）及2·甲基-2 -丁缔（24毫升）中。NaCl〇2 (6.89克）’ NaH2P04—水合物（8.17克），及水（4 5毫升）之溶 液逐滴加入第一種溶液中。在完全加入後，p Η調節至3， 生成二層。有機層移除，蒸發，獲得中間物酸（1 ·8〇克）， 呈白色結晶固體’其不純化而使用。 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1285200 _B7 _；____ 五、發明說明（63 ) 步驟2 :在步驟1之產物（0.62克），CH2C12 (5毫升）及DMF (1滴）之溶液加入草醯氣（0.31毫升），生成之溶液攪拌10分 鐘，此時第二份草醯氯（0.30毫升）加入。反應混合物攪掉 10分鐘，甲苯加入，混合物蒸發至乾。CH2C12 (1〇毫升）及 EtNH2 (1毫升）加入，反應混合物攪拌2天，然後分配於鹽 水及CH2C12之間。<：1120：12層蒸發，HC1 (4毫升），4 Μ溶液 於1，4-二氧陸圜中）加入。生成之溶液攪拌3小時，蒸發， 獲得固體，其以Et20洗，收集，獲得醯胺中間物（0.13 克），產率24%。、 步驟3 :實例8步驟3之產物（60毫克；三鹽酸鹽形式）及步 驟2之產物（3 5毫克）以實例8步驟4之相同方式處理，在處 理及純化後，獲得8 AP，呈自由鹼形式，其轉化爲HC1鹽 (5 0毫克），產率62%。 8AQ : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C〇2tBu COgtBu
NMeCONHEt
c〇2h TFA
8AQ NMeCONHEt 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免在胺中間物（2克）(參見8 Z)之溶液中加入NaH (0.4 克60%油分散液）。生成之懸浮液攪拌1 5分鐘，1^028〇4加 入。在回流加熱1·5小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入 飽和NlCl水溶液中，以EhO萃取。在蒸發後，粗反應混 合物在矽膠上層析，以4 : 1己烷：EtOAc溶離，在適當溶 離份蒸發後，獲得甲基胺中間物（〇.8克），產率38%。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（64 ) 堂騍2 :步驟1之產物（0·12克），THF (5臺4 W f Α 令 升）及EtNCO (54 毫克）在回流加熱1 7小時0 EtNCO (54毫吞、农，、 一吐 毛兄）及1，4-二乳陸 園（2毫升）加入’生成之溶液在密封管中於65乇加熱”小 時。溶液冷卻，蒸發，以製備性板層析純化（矽膠；25〇/〇 EtOAc : CH^2)，獲得所欲產物（〇·1克），呈結晶固體，產 率 64%。 [驟3 :步驟2之產物（〇·1克）以實例8步驟3 (ρ 28)之相同方 式處理，獲得所欲中間物（〇·〇8克），其直接用於下一步驟。 ••實例8步、驟3之產物（75毫克；三鹽酸鹽形式）及步 驟3之產物（〇·〇4克）以實例8步驟4之相同方式處理，在處 理及純化後，獲得8 AQ，呈自由鹼形式，其轉化爲HC1鹽 (65毫克），產率62%。 使用上述程序及使用商業上可得之酸，製備下列結構之 化合物8ΑΥ-8ΒΤ I-—·—------•裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1G及R11如下表中定義： 實例 R10 R11 熔點（°c) 8AY -ch3 Η 205-208 8AZ F Η 250-255 8BA Cl Η 215-217 8BC -ch3 Br 228-231 -67- f3c
11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（65 ) 8BD -ch3 Ό1 194-198 8BE Cl Cl 240-241 8BF Cl F 268-270 8BG Br H 210-213 8BH Cl Br 213-217 8BI Br F 176-181 8BJ 1 H 184-190 8BK -ch3 F 204-209 8BL F F 268-270 8BM Cl nh2 215-220 8BN H F 258-260 8BO H Br 238-240 8BP H Cl 235-240 8BQ Br Cl 190-194 8BR CH3CH2- H 211-214 8BS -Si(CH3)3 H 230-240 8BT Cl no2 275-280 使用相似於上述之程序，製備下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 其中R8，R3，R6及R2如下表中定義： -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（66) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R8 R3 R6 R2 熔點（° c) 8BU -cf3 QH3 -ch3 H3c、 195-220 8BV -CF3 - ?h3 -ch3 F3C、 80-85 8BW -cf3 QH3 -ch3 212-217 8ΒΧ -cf3 QH3 -ch3 235-238 8ΒΥ -cf3 CH3 -ch3 \^YB(OC(CH3)2)2 ΛΥ 195-200 8ΒΖ -cf3 QH3 -ch3 237-240 8CA -cf3 QH3 -ch2ch3 \Λν 179-181 8CB -cf3 -ch2ch3 丫 Ίι vV 200-202 8CD -CF3 & -ch2ch3 YyNHCONHEt vV 199-205 8CE f3c^n^ H QH3 -ch3 ip 206-210 8CF -cf3 Λ -ch3 vV 235-239 實例9 lrl;i-------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f3c
XX
69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 Α7 Β7 五、發明說明（67) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 免麗丄：4-N-BOC-2(S)-甲基六氫吡畊（1·5克，7·5毫莫耳）， 4-苯甲氧基-苯甲基氯（1.1毫升，8.1毫莫耳）及二異丙基乙 基胺（1.5毫升）於無水CI^CN中之溶液在回流加熱5小日^。 反應混合物冷卻至室溫，揮發物在眞空中移除。殘餘物溶 於CHfl2 (30毫升）中’以水及鹽水洗。濃縮，獲得粗產 物，其以FSGC純化（10% EtOAc己烷），獲得2」克（88%)產 物，呈淡黃色液體。 TFA(6毫升）加入上述化合物（2.1克，6.56亳莫耳）於12毫 升CH^Cl2中之溶液内，混合物在25°C攪拌1.5小時。反應混 合物以IN NaOH淬火，調節至pH 10。於CH2C12中萃取處 理，獲得所欲產物（1.4克，97%)，呈無色膠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 ··步骤1之產物（1.4克’ 6.36¾莫耳），n_BOC-4 -六氯 吡啶酮（1.27克，6.4毫莫耳），及Ti(OiPr)4 (1.9毫升，6·4毫莫 耳）之混合物在25°C攪拌24小時。Et2AlCN於甲苯中之i Μ 溶液（7.6毫升）加入反應混合物中，混合物在周圍溫度攪拌 1天。所形成之Strecker胺如實例8步驟2中所述處理及分 離（2·7克，100%)。TLC Rf=0.3於25% EtOAc-CH2Cl2* 〇 Strecker胺（2.7克，6.3毫莫耳)溶於15毫升無水THF中在〇°C， CH3MgBr (3M於Et20中；1〇·5毫升）加入。在1小時後，冰 浴移除，反應混合物在室溫處理1 5小時。不均質之反應 混合物之TLC分析顯示起始物質無變化；混合物在6〇°C加 熱5小時，在TLC中未測得變化。反應混合物以飽和nh4C1 淬火，有機產物萃取入CH2C12中。粗產物（2·7克）之FSGC 使用15%丙酮-己纟充作爲溶離劑，獲得所欲之ipS0_甲基化 合物，呈無色膠（2.3克，87%)。 步驟3 :步騍2之產物（1·7克，4.08毫莫耳），甲酸銨（1.4克， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（68 ) 22毫莫耳），及10%鈀/炭（0.4克）於20毫升CH3OH中混合， 在回流加熱5小時。反應混合物經celite過濾，揮發物移 除。殘餘物溶於CH/l2中，以10% NaOH溶液，水，及鹽 水洗。在眞空中濃縮，獲得1.1克(92%)淡黃色膠。 步驟；步驟3之產物（0.12克，0.4毫莫耳），對-三氟甲基苯 甲基溴（0.1克，0.4毫莫耳），及二異丙基乙基胺（〇.1亳升）於 無水CHsCN中之溶液溫和加熱（60-70°C) 1 6小時。混合物 冷卻，有機產物於CH2C12中萃取處理而分離。FSGC (10-30% Et20-CH2C12 ; Rf=〇.4)獲得主要產物，呈無色膜（〇 12 克，68%)。 、 上述產物（於CH2C12中）以TFA (1毫升）處理1小時，然後鹼 化及標準處理，獲得所欲化合物（〇·〇9克；96%)，呈無色膜。 堂鱗-5 :步驟4之產物（0.045克，0.13毫莫耳）及6-氯鄰胺苯 甲酸（0.022克，0.13毫莫耳）如實例1中所述偶合，在處理及 FSGC (5% CHsOH於CH2C12中）後，分離標題化合物，呈無 色膜（0.058 克，90%)。 標題化合物之HC1鹽以一般方式製備，由自由驗與1M HCl-EhO反應及處理沉澱物，踩得米黃色固體（〇 〇66克）。 使用相似程序，步驟3之產物轉化爲其他化合物，先由 六氫吡畊氮以適當_化物烷基化，然後去保護，及六氫吡 啶基部份與適當酸偶合，形成下列一般結構之醯胺： ^nyr2 其中R及R2如下表中定義·· 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L--、---------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（69 ) 經說部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R R2 熔點（° c) HRMS (MH+) 9A nh2 246-249 509.2293 9B 204-208 488.2895 9C 247-249 546.1978 9D nh2 249-251 567.1407 9E 虞 206-209 504.2848 9F nh2 244-247 525.2242 9G )9 201-204 484.2630 9H nh2 222-226 505.2039 91 XY MeO’、N 彳、 226-229 451.3060 9J XT MeO’、N cx?\ NH2 229-232 / 472.2474 9K 268-271 455.2577 9L 力..... nh2 212-216 476.1975 9M 229-232 450.3126 9N Xp 246-251 434.3168 90 192-205 — -72- U--,--------裝--------訂 - -----^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 __ _____ —_B7 五、發明說明（70 ) 9P 奴 185-196 — 9Q V 0H 202-210 — 9R OH 203-206 — 9S 1 vV _ N<N 190-205 — 9T 1 vV N^N 180-205 — 9U 1 CI^A^CI V Cl 258-262 — 使用下述之相似程序，亦製備尺爲4_乙氧基莕基之化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物： 步驟1 - 3 :參見實例9。 步.: 4-經基萘甲醛（0.86克）及〖2(：03 (1.38克，2當量） 於CH/N (35毫升）中以ch/hj (〇 8〇毫升，2當量）處理， 生成之混合物在室溫攪捽2 〇小時。反應混合物在眞空中 濃縮’殘餘物以EtOAc處理’混合物過滤。滤液分配於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H2〇中。乾燥（MgS〇4)之EtOAc在眞空中濃縮，獲得橙色· 褐色殘餘物（0.89克）。此殘餘物放入製備性薄層板（1〇， 1000/0上，以ch2ci2溶離，獲得標題化合物（0 82克）。 步騍4 :在氬下，步驟3之產物（0.270克，〇·95毫莫耳）及步 驟4Α之產物（0.571克，2.9毫莫耳）於CH2C12 (25毫升）中在 -73- 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Gx297公髮） 1285200 A7 B7 五、發明說明（71 ) 室溫攪拌3 0分鐘。Na(OAc)3BH (0.506克，3·4毫莫耳）加 入。在1 9小時後，反應混合物以稀NaOH淬火。水層以 CH/l2 (3x)洗。合併之CHzCl2溶液以H20 (3x)及然後以鹽 水洗。乾燥（MgS〇4)之CH2C12溶液濃縮成約5 〇毫升。
Amberlyst 15 (4.5 meq/g : 2.4克；11.025 mmeq)加入。在 1 9 小時後，Amberlyst 15 (2·3克）加入。在7小時後，樹脂以 CH2C12 (5x)，THF (5x)，THF ·· H20 (5x；j，H20 (5x)，CH3OH (5χ)，及 CH2C12 (5χ)洗。樹脂以 2Μ ΝΗ3 於 CH3OH 中（300毫升） (3x)溶離，然後在眞空中濃縮.，獲得琥珀色油（〇215克）。 粗物質放於製備性薄層板（4，1〇〇〇 ^)上，以ch2C12 : 2M NH3於CH3OH中（9 : 1)溶離，獲得琥珀色油（0.125克， 36%) 〇 m :使用適當羧酸於實例9步驟5之程序中，製備下列 化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- CH3CH20·
CH, H3c N 、弋 ,Ν
CH,
9V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LCMS實測値M+H=531 ; HPLC*滯留時間5.52分鐘 CH3CH2〇
^H3c N
〇 CH3 gw 57 vv LCMS實測値M+H=5 16 ; HPLC*滯留時間5.66分鐘 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（72) *HPLC : VYDAC 218TP5405管柱；濃度梯度 5-95% B歷 10 分鐘，停留2分鐘；溶液A 0.1% TFA/H20，溶液B 0.1% TFA/CH3CN於245 nm。 使用相似程序，其中起始之六氫吡畊不具甲基取代基， 製備下列化合物：
(±)9X:熔點250°C
A. R9： =NH2; R10 = =Cl B. R9： =nh2； R10 = =CH C. R9, R10 = ch3, ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步鑒丄:4-N-BOC-2(S)1基-六氫吡畊（〇.4克，2毫莫耳）， 對-碘苯甲醛（〇·46克，2毫莫耳）及NaBH(OAc)3 (0.65克，3毫 莫耳）於6毫升CH2C12中之溶液在溫和回流加熱1 4小時。 内容物冷卻，以30毫升CH2C12稀釋，以IN NaOH溶液， 水，及鹽水洗，分離黃色油（〇·8克）。FSGC (25% EtOAc-己 烷）獲得所欲產物（0.66克，79%)，呈無色膜。TLC Rf=0.6於 25% EtOAc-己燒中。 B〇C保護基由產物（〇·66克，1.58毫莫耳）以TFA (1毫升）於 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（73 ) CH2C12 (2毫升）中處理而移除。然後標準處理，獲得一燒 基化之六氫吡畊（〇·5克；100%)，呈無色膠。 堂: NaBH(OAc)3 (0.63克，3毫莫耳）及二滴ac〇h加入 步驟1之產物（0.5克，1.58毫莫耳）及N-B0C-六氫吡啶酮（〇.6 克’ 3耄莫耳）於5毫升CHfl2中之溶液，生成之溶液在周圍 溫度攪拌1 6小時。在一般處理及FSGC後，獲得所欲產物 (0.6 克，76%)，呈無色油。TLC Rf=〇.4 於 25% 丙酮-Ch2C12 中0 自由六氫吡畊（0.38克；79%)係由N-BOC保護之化合物 (〇·6克’ 1.2毫莫耳）以TFA(2毫升）於CH2C12 (5毫升）中處理 而製備。 jt ^ ^ 1QA : 6 -氯鄰胺苯甲酸（〇·〇65克，〇·38毫莫耳）與步驟 2之產物（〇·127克’ 0.32毫莫耳）在DEC (0.092克，0.48毫莫 耳），HOBT (0.065克，0.48毫莫耳），及二異丙基乙基胺（〇1 毫升）存在下偶合’然後分離產物，如上述進行。此程序獲得 化合物 10A (0.13 克；73%)，呈無色膜。TLC Rf=(h5/0.45 ( 一 對幾合異構物）於2% CH30H-CH2C12中。 標題化合物之HC1鹽係以一般方式製備。熔點：198-2〇^c ; HRMS (ΜΗ+)=553·1231。 也舍物10Β ••步驟2之產物與6_甲基鄰胺苯甲酸偶合，獲
得化合物 10Β (HC1鹽），產率 73%。熔點：197-200°C ; HRMS (ΜΗ+)=533·1774 〇
也合物10C : 2,6-二甲基苯甲酸與步驟2之產物偶合，獲得 醯胺 10C (HC1鹽），產率 50%。熔點：202_205 Ό ; hrMS -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I Κ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（74 ) (MH+)=532.1826。 實例1 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^§丄··（S)-甲基苯甲基胺（27毫升，0.2莫耳）於CH2C12 (50 毫升）中逐滴加入冰冷之三氟酷酸肝（4 〇亳升）於ch2C12 (200亳升）中在1 5分鐘内。混合物在室溫攪拌1小時，然後 在冰水浴中冷卻、，碘（27克，0.106莫耳）加入，然後[雙 (三氟乙醯氧基）碘卜苯（25克，0.058莫耳）加入。在室溫 於黑暗中攪拌過夜，[雙（三氟乙醯氧基）碘]_苯（24克， 0.056莫耳）再加入，混合物在室溫攪拌1天。混合物以 CH2C12 (5〇〇亳升）及冰冷之Na2S03 (1〇〇/0水溶液，500毫升） 稀釋’攪拌0.5小時。有機層分離，以NaHC03洗，經一短 碎膠管柱過濾，以CH2C12 (500毫升）洗。在Ch2C12蒸發 後，Et2〇 (125毫升）加入，混合物攪拌1〇分鐘。己烷（600 毫升）逐漸加入Et20溶液中，混合物攪拌〇.5小時。收集沉 殿物’以己烷洗。白色固體在室溫乾燥，獲得碘化合物(36.5 克 ’ 53%產率，Rf=0.7，EtOAc/己燒，1 : 3)。 堂:步驟1之產物（11.2克，0.033莫耳）溶於CH3OH (200 毫升）中，NaOH (15克，0.375莫耳）於水（1〇〇毫升）中逐滴 加入。混合物在室溫攪拌2.5小時。在CH3OH蒸發後，水 層以EhO (3 X 1〇〇毫升）萃取，合併之有機部份以鹽水洗， 以Na2S04乾燥，過濾，濃縮，獲得自由胺。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 華 A7 1285200 B7__ 五、發明說明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R -乳酸甲酯（4.08克，0.039莫耳）溶於CH2C12 (40亳升） 中，混合物攪拌，在丙酮-C〇2中冷卻至-78°C，於\氣唇 下。三氟甲續酸酐（10.2克，〇.〇3 6毫莫耳），然後2,6-二甲 基吡啶（6.27克，0.059莫耳）加入，混合物在_78°c攪拌5分 鐘。混合物加熱至室溫’攪摔3 0分鐘。CH2C12加入混合物 中’溶液以2N HC1洗。上述新鮮製備之胺加入三氟甲續酸 酯溶液中，然後K2C03 (18克，0.132莫耳）於水（20毫升）中 加入。混合物在室溫攪拌過夜。以CH2C12萃取處理，然後 以矽膠管柱層析，獲得二級胺（8.27克，75%產率，Rf=〇.65， 己烷/EtOAc，3 : 1 )，呈黃色漿液。 免jH:步驟2之胺（17.3克，0.052莫耳）溶於二氯乙烷（1〇〇 愛升）及C1CH2C0C1 (117.2克’ 82毫升，1·〇4莫耳）中。混合 物在回流條件下攪拌3小時。溶劑及C1CH2C0C1在眞空下 移。殘餘之黃色漿液溶於DMSO (40毫升）中在〇 °C，Nal (5·2克，0.035莫耳）及NH4OH (56毫升，1·〇4莫耳）加入。反 應混合物在0 C攪捽3 0分鐘，加熱至室溫，攪拌過夜。水 (100毫升）加入混合物中，沉澱物過濾，以水洗。所獲得 之白色固體在空氣中乾燥，獲得二酮基六氳吡畊（14.3克， 77%產率，Rf=〇.56，己燒/EtOAc，3 ·· 1)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 堂:驟4 :步驟3之二酮基六氳吡畊（14.3克，0.04莫耳）溶於 二甲氧基乙燒（200毫升）中，NaBH4 (15.1克，0.4莫耳）及 BF3 · 0Et2 (34克，29.5亳升，〇·24莫耳）加入溶液中。混合 物在回流條條下攪拌3小時，然後在冰浴上冷卻至約〇。 ChOH (500亳升），然後濃HC1 (3〇〇毫升）緩慢加入乾混合 物中。溶液在室溫攪拌2〇分鐘，然後在回流條件下45分 -78- 本紙張尺㈣财關家標半（<JNS)A4規格（210 x 297公羞） 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（76 ) 鐘。混合物濃縮，NaOH加入直到p Η大於1 〇爲止。以 EtOAc萃取處理，獲得所卻之六氫吡畊，呈黃色漿液（12·9 克，98%產率）。 童驟5 :步驟4之產物（1.9克，5.79毫莫耳），n_BOC_4-六氫 吡啶酮（5.73克，28.8毫莫耳），他8叫〇八(〇3(6.1克，28.8毫 莫耳）及2M AcOH (5.76毫升，11.52毫莫耳）於CH2Cl2 (15〇毫 升）中合併’混合物揽掉過夜。在落劑移除後， 加入，以EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，獲得純六氳峨 畊并-六氫吡啶（2·21克，75%產率，Rf=0.18，己烷/Et0Ac， 1 : 1)，呈漿液。 童驟6 :步驟5之產物（1·9克，3.7毫莫耳）溶於ch2C12 (10毫 升）中，TFA (10毫升）加入。混合物在室溫攪拌2小時。在 溶劑及TFA於減壓下移除後，NaOH溶液（3N)加入殘餘之 衆液中’以EtOAc年取處理’獲得自由六氫P比p井并_六氫叶匕 啶（1.3克，85%產率），呈黃色漿液。在自由六氫吡，井并_ 六氫吡啶）（200毫克，0.484毫莫耳）於CH2C12 (2毫升）中之溶 液内加入2,6 -二甲苯甲酸（150毫克，〇·99毫莫耳），DEC (191毫克，0.99毫莫耳），及HOBT (135毫克，〇·99毫莫 耳）。混合物在室溫攪拌過夜，然後溶劑在減壓下移除b NaOH溶液（3 N)加入殘餘之漿液中，以EtOAc萃取處理， 然後管柱層析，獲得標題化合物（210毫，80%產率，
Rf=0.37 ’ CH2C12/ CH3OH ’ 20 : 1)。C27H37N3OI之HRMS (呈 HC1)之計算値（M+H+) 546.1981，實測値 546.1965。溶點： 190°C (分解）。 使用相似程序，製備下式化合物 •79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------«^--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（77 )
其中R9及R10如工表中宏羞: 實例 R9 R10 熔點（°c) HRMS 11A 、ch3 -nh2 198(分解） 547.1928 11B -Cl -nh2 203(分解） 567.1395 11C -OH -OH 200(分解） 550.1555 11D _〇ch3 -och3 2〇〇(分解） 578.1860 實例1 2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fAL :在實例1 1步驟4之產物（I·4克，4.2毫莫耳）及1 _第 二丁氧基羰基-4-六氫p比淀酮（0.93克，4·67毫莫耳）於ch2C12 中之溶液内加入Ti(OiPr)4 (1.19克，4.2毫莫耳），混合物在 室溫攪拌過夜。1M EhAlCN (5.04毫升，5.04毫莫耳）加 入，混合物在室溫攪拌過夜，溶劑蒸發。飽和NaHC〇3h 入殘餘物中，以以〇釭萃取處理，獲得streckei^，呈黃色 漿液。漿液溶於THF (40毫升）中，3M CH3MgBr (7毫升，21 毫莫耳）加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜，然後冷卻 至0 C ’飽和νη/Ι及水加入。以EtOAc萃取處理，然後碎 膠層析，獲得六氳吡畊并-六氳吡啶產物（1·78克/81%產 率，Rf=0.52，己烷/EtOAc，2 : 1)。 m :步驟1之產以實例11步驟6中所述之方式處理，獲 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---- # 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（78) 得標題化合物。熔點190°C (分解）；HRMS (呈HC1鹽）··實 測値 560.2145。 使用相似程序，製備下式之化合物
其中R2如下表中定義： 實例 R2 熔點（°C) HRMS 12A 145 (分解） 581.1537 12B h2n^^ch3 150 (分解） 561.2083 12C h3c^^ch3 208 (分解） 561.2096 12D u 206 (分解） 562.1944 12E HaCX^L^CHa 〇，NJ 190 (分解） 577.2029 12F ww^ 245 (分解） 601.1006 12G h3〇t^ch3 OH 218 (分解） 577.2029 12H 6 195 (分解） 617.0945 121 H3〇s^Jn^CH3 N^.N 116(分解） 562.2048 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） h-l-K —--------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（79) 實例1 3
免iL:在實例11步驟4之N-BOC保護之產物（250毫克， 0.581毫莫耳）於dmf (2.5毫升）中之溶液内加入CuCl (1克， 10.1亳莫耳）。懸浮液在乂下於u〇〇c攪摔24小時。在混合 物冷卻至室溫後，NH4OH加入，溶液逐漸轉變爲鮮藍色。 以EtOAc萃取處理，獲得氣取代之六氫吡畊及其b〇C衍生 物之混合物。在混合物以TFA (5毫升）於CH2C12 (2毫升）中 處理2小時，溶劑蒸發，NaOH (3N)加入。以EtOAc萃取處 理’獲得純六氫吡畊（110毫克，79%)，呈黃色漿液。 免歷^_ •步驟1之產物以相似於實例1 1步聲5及6之方式處 理’獲彳于標題化合物。溶點18〇°C (分解）；hrmS (呈HC1 鹽）：實測値454.2617。 使用相似程序，製備下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中R9及R/o如下表中定義： 實例 R9 R10 熔點（°c) HRMS 13A -ch3 -nh2 200(分解） 455.2577 13B -Cl -nh2 200(分解） 475.2023 13C -Cl -Cl 187(分解） 494.1536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •82· 本紐尺度剌中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公麓） 五、發明說明（8〇 ) 使用步驟1之產物於實例U之程序中，製備下式化合物：
其中R2如下表中定義：
NC
—-— 實例 ---—. 13D 一—_ H3C^JyCH3 熔點 197(分解） HRMS 468.2779 13E Η吩i 205 (分解） 489.2184 13F 脅h3 210(分解） 469.2734 13G 195 (分解） 470.2689 13H 260 (分解） 509.1634 131 VWv% 200 (分解） 485.2688 實例1 4 堂ϋ·:在實例11步驟4之N-BOC保護之產物（5克，0·012 笑莫耳）於DMF (20毫升）中之溶液内加入CuCN (20.8克’ -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（81 ) 0.23毫莫耳）。懸浮液在N2下於110°C攪拌22小時。在混合 物冷卻至室溫後，NH4OH加入，溶液逐漸轉變爲鮮藍色。 以EtOAc萃取處理，然後矽膠管柱層析，獲得氰基衍生物 (2.29克 ’ 60%產，Rf=〇.5，己虎 /EtOAc，4 : 1)，羧驢胺衍 生物（0.95 克，23.6%產率，Rf=0.2，CH2C12/CH30H，1〇 : 1)，及未經取代之衍生物（85毫克，2.4%產率，Rf=〇.75， 己嫁/EtOAc，2 : 1 )。 步—驟2 :步驟1之氰基化合物上B0C基先在酸性條件下移 除，生成胺依據實例1 1步驟5及6之程序轉化爲標題化合 物。^111]\48(呈1^1鹽）：實測値445.4970。 實例1 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 童驟1 :在實例1 1步驟4之N-B0C保護之產物（1.4克，3 .26 毫莫耳）及CuCl(1.61克，16.3毫莫耳）於CH3OH中在(TC之溶 液内緩慢加入NaBl (3.69克，97.6毫莫耳）。黑色沉澱物形 成。混合物加熱至室溫，攪拌過夜。沉澱物經celite過濾 移除’ CHsOH在眞空下移。以EtOAc萃取處理，獲得所欲 化合物（1 克，100%產率，Rf=〇.55，己燒 / EtOAc，5 : 1)， 呈漿液。 免-驟2 :步驟1之產物上BOC基在酸性條件下移除，生成之 胺依據實例1 1步驟5及6之程序轉化爲標題化合物。 熔點 195°C ; HRMS (呈HC1鹽）：實測値420.3016。 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200
A7 五、發明說明（82 ) 使用相似程序製備下列化合物：
H2N 15A HRMS (呈 HC1鹽）：實測値 441.2426 .
N N- 實例16 竟:在實例1 1步驟4之N-B0C保護之產物（2.5克，5.8毫 莫耳）於苯中之溶液内加入苯基硼酸（168克，丨3.8毫莫 耳），2Μ Na2C03 (14毫升），及四（三苯膦）鈀（0.67克，0.58 毫莫耳）。混合物在回流下攪捽。以EtOAc萃取處理，然後 碎膠管柱層析，獲得苯基衍生物（1.37克，62%產率， Rf=〇.5，己烷/EtOAc，5 : 1)，呈漿液。 免步驟1之產物上B0C基在酸性條件下移除，生成之 胺依據實例1 1步驟5及6之程序轉化爲標題化合物。 溶點190。(：；^111]^8(呈11(：1鹽）：實測値496.3319。 使用相似程序，製備下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0^ 其中R2如下表中定義： N N- Λ R2 85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（83 ) Sch 223254 223255 275666 實例 R2 熔點(°c) _ HRMS 16A 190 (分解) 517.2754 16B H2N^j.CH3 65-70* 497.3287 16C Η3〇>^ν^〇Η3 Ν^Ν 190(分解） 498.3225 *自由鹼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 :實例1 1步驟4之N-BOC保護之產物（800毫克，1.88 毫莫耳）溶於無水丁1^中，溫度在]^2下至-78°(：。丁基鋰(2.5]^ 溶液，0.832毫升，2毫莫耳）加入，混合物在_78°C攪拌10 分鐘。然後溶液滴入對-氣苯甲基醛（234毫克，2.07毫莫耳) 於THF中在-78°C 〇混合物在、-78〇C攪拌3 0分鐘，然後逐漸 加熱至室溫。飽和NH4C1加入混合物中，以EtOAc萃取處 理，然後矽膠管柱層析，獲得所欲醇（3〇毫克，3.6%產 率，Rf=0.5，己燒/EtOAc，2 : 1)，呈黃色漿液。 步聲-2 :步驟1之醇（40毫克，0.090毫莫耳），三乙基碎虎 (52毫克，0.45毫莫耳）及TFA (5毫升）於CH2C12 (5毫升）中 之溶液在回流條件下攪拌2小時。在CH2C12，三乙基碎燒 及TFA在減壓下移除後，NaOH溶液（3N)加入殘餘之衆液 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 1 I ϋ I ϋ n^WJ I 1 參· 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N N- A7 B7 五、發明說明（84) 中。以EtOAc萃取處理，獲得氣苯甲基衍生物（2〇毫克， 68%產率），呈黃色漿液。 童步驟2之產物依據實例丨丨步驟5及6程序轉化爲標 題化合物。 ' 溶點 170C (分解）；HRMS (呈Hcm):實測値544 31〇1。 實例1 8
童j!丄：在實例14步驟1之氰基化合物之n-BOC保護之4-六氫吡啶基衍生物（51〇毫克，124毫莫耳）於贝2〇(4毫升） 中之溶液内以逐滴方式加入3M CH3MgBr (4毫升）。混合物 在回流下攪拌過夜。在溶液於冰浴上冷卻，丨2N HC1 (4亳 升）加入，混合物在蒸氣浴上攪拌2小時。溶液冷卻至室 溫’固體NaOH顆粒加入，直到ρ η大於1 〇爲止。以EtOAc/ CHsOH (3 : 1)萃取處理，獲得所欲之甲基酮（249毫克， 61%產率），呈漿液。 、 免驟2 :步驟1之產物根據實例1 1步騍6之標準DEC肽偶合 程序處理，獲得標題化合物。熔點21〇°C (分解）；HRMS (呈HC1 鹽）··實測値 483.2522。 使用相似程序，製備下列化合物：
18A -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -l·-----— 111 — ----I---訂---------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（85) 溶點210°C (分解）；HRMS (呈hci鹽）··實測値463·3〇88 實例19 Μθ〇
堂AL:在實例22之產物（uo毫克，〇·29毫莫耳）於ch3〇h (10毫升）及EtOH (1亳升）中之溶液内加入nh2〇ch3 · HC1 (738毫克，8.84毫莫耳）&Na〇Ac (725毫克，8.84亳莫耳）。 懸浮液在40 C攪掉過夜，溶劑蒸發，水加入殘餘物中。以 EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，產生標題化合物（99亳克， 68%產率，Rf=〇.38，CH2C12/CH30H，20 : 1)。C31H45N4〇2i HRMS (呈酒石酸鹽）計算値（Μ+Η+) 5〇5·3543 ;實測値 505.3542 〇 ' 使用相似程序，製備下列化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R8，R6及R2如下表中定義： -88 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 _____^ 五、發明說明（86 ) 實例 R8 R6 R2 溶點(° c) HRMS 19A H〇CH3 H3C—C—^ Η Η2Ν^α 194 (分解） 512.2785 19B NOCH3 H 3C—C—| Η ^3〇v^s^,CH3 150 (分解） 492.3344 19C NOCH2CH3 h3c-c—^ Η — 506.3494 19D N0H H3C一C—| -CH3 h3cY^ch3 0川J 180 (分解） 508.3296 19E H 3C—C—^ -CH3 WWS H3CyJs^CH3 195 (分解） 493.3291 實例2 0
一實例1 1步驟6之自由六氫吡畔幷_六氫吡啶（1.7克，3.3毫 莫耳）溶於CHCI3 (30毫升；=原料溶液A)中。25〇微升原料 落液A (0.027毫莫耳）加入0.15克（約〇·ΐ4毫莫耳）樹脂結合之 碳化二亞胺（由Argopore-Cl樹脂與1_(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺於DMF中在l〇〇°C反應而製備）於DMF (1.5 毫升）中在聚乙晞SPE筒中之漿液内。在此混合物中加入 7 5微升5 -甲基-3-苯基異嘮唑-4-羧酸於DMF中之1 Μ溶液 (0.075毫莫耳）及ΗΟΒΤ (24微升1 Μ溶液於DMF中）。此混合 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ —------^裝--------訂--------- (請先閱'讀背面之注意事項再填寫本頁)___ 1285200 A7 B7 五、發明說明（87) 物搖動14小時，過濾，〇·1克Amberlyst-15樹脂（0.47毫莫耳） 加入濾液中。搖動1至2小時，過濾，樹脂各以下列溶劑 洗二次：THF，CH2C12，及 CH3OH，然後以 THF 及 CH2C12 洗。樹脂以2 Μ NH3於CH3OH中處理（1次3 0分鐘，1次5分 鐘）；合併，滤液在減壓下濃縮，獲得標題化合物。LCMS 實測之 ΜΗ+=599·1 (計算之 MW 598) ; TLC Rf=0.74 (CH2C12/ CH3OH/NH4OH (95/5/0.5))。使用上述程序以適當羧酸獲得下列化合物 其中R2如下表中定義
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R2 LCMS 結果 TLC Rf値 20A 1 MH+= 600.1 0.92 Rt = 6.56 分鐘. 20B H2NY^i MH+ = 601.1 0.63 vV Rt = 5.69 分鐘. Cl 20C H3C^^CH3 MH+ = 560.1 0.60 vV ch3 Rt = 5.77 分鐘. 20D h3c ch3 MH+ = 5f88.1 Rt = 6.61 分鐘. 0.66 20E MH+ = 604.1 0.87 vV F Rt = 5.60 分鐘· 20F h3c〇A MH+ = 658.2 0.86 Rt = 5.69 分鐘. 〇ch3 -90 - 裝----· ---—訂---- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 Α7 Β7 五、發明說明（88) 20G 1 MH+ = 606.1 Rt = 6.17 分鐘. 0.43 20H MH+ = 568.1 Rt = 5.67分鐘. 0.57 201 MH+= 586.1 Rt = 6.02 分鐘. 0.63 20J MH+ = 558.1 Rt = 5.35 分鐘. 0.33 20K ch3 MH+ = 546.1 Rt = 5.37 分鐘. 0.52 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免^丄：實例1 4步驟1之氰基化合物上BOC基先在酸性條 件下移除，生成之胺（1.59克，6.96毫莫耳），1-第三丁氧基 羰基·4-六氫p比淀酮（ι·66克，8.35毫莫耳），及Ti(〇iPr)4 (2.18 克，7.66毫莫耳）於CH2C12中在室溫攪拌過夜。iM Et2AlCN (8.35毫升，8.35毫莫耳）加入，混合物在室溫攪拌過夜，溶 劑蒸發。飽和NaHC〇3加入殘餘物中，以EtOAc萃取處理， 然後管柱層析，獲得Strecker胺，呈黃色漿液（176克，58% 產率，Rf=0.70，己烷/EtOAc，2 : 1)。 堂步驟1之胺（200毫克，〇·46毫莫耳）溶於無水thf (2毫升）中，3M C^MgBr (0·76毫升，2·29毫莫耳）逐滴加 91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 ) 入。混合物在室溫攪拌過夜，然後冷卻至〇。飽和NH4C1 (10毫升）加入，沉澱物出現。水（40毫升）加入，沉澱物消 失。以EtOAc萃取處理，然後管柱層析，獲得所欲之ipso-甲基衍生物（169毫克，86%產率，Rf=0.53，己烷/EtOAc， 2 ： 1) 〇 免驟3 :步驟2之產物以實例1 !步驟6中所述之方式處理， 獲得標題化合物。分解198°C ; HRMS (呈HC1鹽）··實測値 460.3079 〇 使用相似程序，製備下列之化合物
NCT 其中R2如下表中定義： 實例 R2 熔點(°c) HRMS 21Α h2n^^xi 205 (分解） 480.2532 21Β H3Cyk^CH3 65-75" *自由胺 之熔點 476.3033 21C 250 (分解） 500.1992 21D N^N 195(分解） 461.3019 實例2 2
-92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） llllll·! — —^^1. i I ! ! I β !1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 五 、發明說明（90 ) 免麗丄：實例21步驟1之Strecker胺（380毫克，〇·87毫莫耳） 以CHsMgBr (2·9毫升，8.7毫莫耳）於Et20 (5毫升）中在回流 條件下處理過夜。混合物在冰上冷卻，水（5毫升）逐滴加 入。12N HC1 (6毫升）加入，混合物在蒸氣浴上攪拌2小 時。在混合物於冰上冷卻後，Na0H加入，直到溶液之p Η 大於1 0爲止。以EtOAc萃取處理，獲得自由胺，呈漿液 (307毫克，1〇〇%產率）。 步ϋ ••步驟1之產物依據實例1 1步驟6中所述之肽偶合程 序轉化爲標題彳匕合物。熔點80-85 °C ; HRMS實測値 476.327 卜 使用相似程序，製備下列之化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2如下表中定義： 實例 R2 熔點(°c) HRMS 22A 195 (分解） 493.3172 22B 200 (分解） 478.3178 實例2 3
HC1鹽 裝 ----丨！訂 ------ · -93 - •尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1285200 A7 五、發明說明（91 ) 〇 〇 〇 c〇2Et co2h
Cs2c〇3 u i 醋酸鹽Na0Harg NpV" C〇2b n<n 竟il_ :二乙醯基醋酸乙酯（93.4克），Cs2C03 (185克），及 CH/N (550毫升）使用一種塔頂機械攪拌器混合在一起。 CH^CN (50毫升）加入，生成之混合物冷卻至〇C。二氟甲 ♦酸甲酿（8 8 · 6克）逐滴加入，在加入後’冷卻洛移除。 混合物在室溫攪、掉1小時，過濾，鹽以Et20 (2 X 50毫升） 洗。有機萃取物合併，Et20 (300毫升）加入。生成之混合 物過濾，濾餅以Et20 (2 X 100毫升）洗，Et20萃取物合併， 蒸發成一半體積。溶液在冰浴中冷卻，以冷卻（〇°C )之2N NaOH (pH=ll)洗一次。Et20層以MgS04乾燥，過濾，蒸 發，獲得所欲產物，呈黃色液體（64.7克），產率65%，直 接用於下一步驟。 步驟2 :步驟1之產物（64.2克），乙醇鈉於乙醇中（商業溶 液；2 1重量％ ; 113克）及醋鹸甲脒（36.2克）在室溫混合物 一起。在回流4小時後，混合物冷卻至室溫，生成之沉澱 物濾出，乙醇在眞έ下移除。生成之液體分配於水及 CH2C12之間，水層以CH2C12 (3 X 150毫升）萃取。〇112(：12萃 取物以MgS〇4乾燥，過滤，蒸發，獲得深色粗液體（50.7 克），以矽膠層析純化（980克，4 : 1己烷：EtOAc作爲溶離 劑）。在適合溶離份蒸發後，分離所欲產物（28.5克），產率 46%、直接用於下一步驟。 -94- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---1 訂---------#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 B7 五、發明說明（92) 竟_^_:步驟2之產物（28.1克），如011(6.72克），水（6 5毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）及EtOH (130¾升）在室溫混合在一起，在回流加熱1小 時。生成之溶液冷卻至室溫，揮發物質在眞空中移除，直 到生成濃稠糊爲止。水（2〇毫升）加入，混合物冷卻至〇 ， 濃HC1 (14.3毫升）逐滴加入，並攪拌。生成之白色沉澱物 以過濾收集，以冰水（2X10毫升）洗，以吸濾空氣乾燥3〇 分鐘。生成之白色固體以甲苯（2X20毫升）處理，溶劑在眞 空中於50°C移除，然後在眞空（1 mmHg)下乾燥1 8小時。所 欲產物（14.9克）分離’呈白色固體，產率63%，溶點176_ 178°C。C7H8N202 之元素分析：計算値：c 55.26%，Η 5.30%，Ν 18.41% ;實測値：C 55.13%，Η 5.44%，Ν 18.18%。 弟一份產物係由滤液（上述）蒸發至乾燥及加入水（2 〇毫 升）而分離。生成之混合物在室溫攪拌5分鐘，在冰浴中冷 卻，所形成之沉澱物以過濾收集。生成之固體以冰水（2 χ 5毫升）洗，如上述乾燥，獲得產物（4.68克），呈奶油色固 體，合併產率83%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟4 :實例4步驟6之產物（三鹽酸鹽形式；5.4克），DMF (11.3毫升），^1(^1(3.07克），二異丙基乙基胺（12,3毫升）及 步驟3之產物（3.45克）混合一起，DEC (4.35克）逐份加入歷 1 5分鐘。生成之混合物在4 5 °C加熱1 8小時，冷卻至室 溫，以EtOAc (80毫升）稀釋，以2N NaOH (25毫升）洗。水 層以EtOAc (3 X 25毫升）萃取，有機萃取物合併，以鹽水 洗，以NaJO4乾燥，過濾，蒸發。生成之粗油以矽膠層析 純化（170克；76 : 19 : 5己烷：EtOAc : Et3N作爲溶離劑）。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1285200 A7 厂 ___ B7 _ 五、發明說明（93 ) 在適當溶劑份蒸發後，分離標題化合物之自由鹼形式（5 2 i 克），呈淡色泡沫，產率91 %。 免速:在步驟4之自由鹼（2.00克）及EtOAc (20毫升）之冷卻 (0 C)溶液内加入HCi (3·〇毫升4·〇 μ溶液於1，4-二氧陸圜 中）。生成之混合物加熱至室溫，以Et2〇 (20毫升）稀釋， 過滤’以Ε^Ο (2 X 20毫升）洗，以吸濾空氣乾燥！ 〇分鐘， 然後在眞空（1 mmHg)下於90°C歷5小時，獲得標題化合物 (2.30克），呈白色固體，97%產率。熔點159-162 Ό。 C27H36N5OF3 · 2HC1 · 0.5 H20之元素分析：計算値：C 55.38%，Η 6·71°/〇，N 11.96%，C1 12.11% ;實測値：C 55.19%，Η 6·69%，Ν 11·75〇/〇，C1 11.45%。 其他嘧啶衍生物化合物係使用相似.程序製造： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH3 C〇2Et OCH, HN^NH2.HCI "Υί c〇2Et - ΝγΝ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
c〇2h NaOhL
步驟1 :實例2 3步驟1之產物以實例2 3步驟2之相同方式 處理，以乙脒鹽酸鹽（2.03克）取代甲脒醋酸鹽。試劑之量 爲：實例23步驟1之產物（4.0克），乙醇（2 0毫升）及乙醇鈉 -96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2δ7公t ) 1285200 A7 ____ B7______ 五、發明說明（94 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於乙醇中（商業溶液；2 1重量％ ; 8.03克）。在如上述萃取 及純化後，分離產物（1.7克），呈無色液體，41%產率，其 直接用於下一步驟。 免麗步驟1之產物（1.7克）以實例23步驟3之相同方式使 用乙醇（5毫升），水（5毫升）及NaOH (1 ·0克）處理。在如上 述萃取及純化後，分離產物（0.12克），呈白色固體，8%產 率，其直接用於下一步驟。 堂ϋ:實例4步驟6之產物（0.05克），及步驟2之產物（上 述）（0·028克）進行實例23步驟4之相同反應條件，使用 HOBt (20毫克），DEC (45毫克），二異丙基乙基胺（4 0毫 克），及DMF (1.5毫升）。在如上述萃取及純化後，產物使 用實例2 3步驟5中所示之程序轉化爲其HC1鹽，獲得標題 化合物（77毫克），呈白色固體，97%產率，於二步驟。熔 點 185-190〇C。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步—驟1 :實例2 3步驟1之產物以實例2 3步驟2之相同方式 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（95) 處理，以苯甲脒鹽酸鹽（3.35克）取代甲脒醋酸鹽。試劑之 量爲：實例23步驟1之產物（4.0克），乙醇（20毫升）及乙醇 鈉於乙醇中（商業溶液r 2 1重量％ ; 8.03克）。在如上述萃 取及純化後，分離產物（4.5克），呈液體，82%產率，其直 接用於下一步驟。 步驟2 ：步驟1之產物（4.5克）以實例23步驟3之相同方式， 使用乙醇（10毫升），水（10毫升）及NaOH (2.0克）處理。在 如上述萃取及純化後，分離產物（3.0克），呈白色固體， 77%產，其直接用於下一步驟。 步驟3 ：實例4步驟6之產物（75毫克），及步驟2之產物（上 述）（39毫克）進行實例2 3步驟4之相同反應條件，使用 HOBt (35毫克），DEC (53毫克），二異丙基乙基胺（100毫 克），及DMF (2毫升）。在如上述萃取及純化後，產物使用 實例2 3步驟5中所示之程序轉化爲其HC1鹽，獲得標題化 合物（98毫克），呈白色固體，96%產率，於二步驟。熔點 250-253〇C 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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0 ch, HC1 鹽 23C 步驟1 - 2 ··
HO^O
N^NV -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（96) 堂AL:實例23步騍2之產物（528毫克）溶於CH2Cl2 (5〇毫 升）中，間-氯過苯甲酸（mCPBA)(600毫克）分成三份在室 溫加入。生成之混合物在室溫攪拌2 4小時，C^C込（2毫 升）及mCPBA (200毫克）加入。在3小時後，混合物倒於矽 膠管柱（40克）上，以1 : 1己烷：EtOAc，然後以1〇 : j ch/I2 ·· cH3〇h溶離。在適當溶離份蒸發後，產物（512亳 克）分離，呈蠟狀白色固體，89%產率，其直接用於下— 步驟。 [驟2 :步驟1之產物溶於CH3OH (1.8毫升）中，1.〇 M Na2C〇3 之各液（1 · 5毫升）加入。在室溫授掉3 6小時，生成之混合 物蒸發至乾’甲苯（2¾升）加入，混合物蒸發至乾。生成 之粗固體（153毫克）不經純化直接用於下一步驟。 免赞3-··實例4步驟6之產物（94毫克）及步驟2之產物（上述） (7 6笔克）進行實例2 3步驟4之相同反應條件，使用H〇Bt (92毫克）’ DEC (130毫克），二異丙基乙基胺（〇14毫升），及 DMF (0.25毫升）。在萃取及以製備性薄層層析純化（1〇〇〇//M 矽石板；95 : 5 EtOAc ·· EbN溶離劑）後，分離標題化合物之 自由鹼形式（5 2毫克），呈泡沫，40%產率。c27H37N502F3之 HRMS計算値 MH+ ·· 520.2899 ;實測値：520.2908。 堂興4 ••步驟3之產物（5 2毫克）進行實例2 3步驟5之反應 條件，使用EtOAc (1.0毫升）及HC1 (4.0 Μ溶液於1，4·二氧 陸圜中；75微升），在處理後，獲得標題化合物（44.5毫 克）’呈白色固體，產率76%。溶點：分解大於161 °C。 使用相似程序，亦製備下式之化合物 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ί I ί I —l· ϋ m ϋ 1 n 1 I ϋ ϋ I Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 五、發明說明（97
R
O CH3
VR N 11 其中R8a及R11如下表中定義·· 實例 R8a R11 熔點（°c) 23D -cf3 -OH 175-185 23Ε -cf3 -och3 169-173 23F -cf3 -nh2 200-210 23G -cf3 -NHCONHEt 184-190 23Η -cf3 cf3 83-86 231 -cf3 154-159 23J -cf3 -sch3 >176(分解） 23Κ -ocf3 -ch3 205-210 23L -ocf3 Ph 239-242 23Μ -ocf3 och3 200-210 23Ν -〇cf3 -OH 185-191 實例2 4 芳基環丙基醯胺 ί ί清先閱璜背面之注意事項再填寫本頁) _ ϋ ϋ 1 /----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法A ··
Cl
Cl
ο .(CH^SC^ a. TFA, ch2ci2 -100- 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（98) 免驟1 ··在錫燒（〇·39克，0.95毫莫耳）於DMF (10毫升）中之 落液内加入2-氣_4_氟碘苯（〇 73克，2.86毫莫耳），Cul (〇 19 克’丨·05晕莫耳），及四（三苯膦）鈀（0) (0.11克，0.095毫莫 耳）°反應混合物在室溫於N2下攪拌2 1小時。反應混合物 加入Et2〇中’不均質溶液經celite床過濾，以£1〇^洗。濾 液以水及鹽水洗，乾燥（MgS〇4)。過濾，溶劑在眞空中蒸 發’獲得殘餘物，其吸附於矽膠上。以矽膠層析純化（40/0
Et0Ac/己燒），獲得芳基丙烯酸酯（0.19克，78%)，其直接 用於下一步驟。 步驟2 :在琪化三甲基锍（0.18克，0.81毫莫耳）於DMSO (1.6毫升）中加入第三丁醇鉀（〇〇9克，〇·81毫莫耳）。反應混 合物在室溫攪拌1小時，此時芳基丙晞酸酯（019克，0 74 毫莫耳）於DMSO (1.6¾升）中加入。反應混合物在室溫揽 拌5小時，水加入。混合物以Et〇 Ac萃取。合併之有機層 以水及鹽水洗，乾燥（MgS〇4)。過濾，溶劑在眞空中蒸 發，獲得芳基環丙基酯，其直接使用，吸收入CH2C12 (3毫 升）中，加入TFA (0.5毫升）。反應混合物在室溫攪拌1 5小 時，然後在眞空中濃縮，獲得芳基環丙基羧酸（〇. Μ克， 91% ’ 2步驟）。不進一步純化，羧酸使用實例8步驟4之程 序偶合於實例8步驟3之產物，獲得24Α，呈HC1鹽。HRMS (Μ+Η):實測値 566.2561。 方法Β : -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ — — — — — — — 1111111 ^ 11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me Me
五、發明說明（99) /·. Βκ^α
在2 -氟苯基乙腈（0.80克，5.92毫莫耳），氣化苯甲基三乙 基銨（0.03克，0.12毫莫耳），及1_溴_2_氯乙烷（丨7〇克，η 9 毫莫耳）中加入50% NaOH水溶液（3·5毫升）。反應混合物在 45 C攪拌2 1小時，乙二醇（3毫升）加入。然後反應混合物 加熱至100°C ’攪拌7小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以 水稀釋，以EtOAc洗。水層以6N HC1水溶液酸化至pH 2-3。 酸化溶液以EhO萃取。合併之Et2〇萃取物以水及鹽水洗， 乾燥（MgSOd。過濾，溶劑在眞空中蒸發，獲得淡黃色固 體（1.06克，99%)。芳基環丙基酸使用實例8步騍4之程序偶 合於實例8步驟4之產物，獲得24B，呈HC1鹽。HRMS (M+H):實測値 532.2949。 使用相似程序，製備下式化合物 其中丨如下表中定義： -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公 ^--,,---I--------I----^0 — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1GG) 實例 mR14 HRMS (M+H) 熔點（°C) 24C 240-245 24D >225 24Ε ,ij0CH3 172-176 24F ,jaCH3 225-230 24G Cl >225 24Η v^och3 544.3151 24Ι ,jaBr 592.2150 24J ,jaF 532.2956 24Κ 539.3003 24L 558.2949 24Μ vj3^och3 572.3107 24Ν 、众 cf3 582.2910 240 ,UCF3 582.2910 24Ρ Y〇 520.2609 24〇 V〇 515.2991 -103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） 1285200 A7 B7 五、發明說明（101 ) 實例2 5
步驟1 : 閱言i 背 面 之 注
HN
Ti(〇iPr)4
/[>CH0 S 1 ^ NC k^NBOC 遍0C 2.· Et2AICN 環丙基羧酸（3.4毫升），S-甲基N-BOC六氳吡畊（8.28克）， CH2C12 (82毫升）及Ti(OiPr)4 (15.80毫升）混合在一起，在室 溫攪拌2 3小時，然後生成之溶液冷卻至〇°C，Et2AlCN (1.0 毫升於甲苯中；62.1毫升）加入。溶液在室溫攪拌5小時。 KF (20克）及Celite (10克）之混合物加入，然後小心加入 EtOAc (120毫升）及水（120毫升）。生成之漿液攪拌15分 鐘，過濾，以EtOAc (3 X 35毫升）洗，EtOAc層移除，以鹽 水洗，以Na2S04乾燥，過濾，蒸發，獲得所欲中間物（12.〇 克），其直接用於下一步驟。 步驟2 : 意事項再填寫本頁} I ^1 ^1 I ϋ I^T-eJ« ϋ 1 ϋ ϋ I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ν^νΛ k^NBOC
F3C Ο
MgCI
THF
在4_碘苯三氟化（40克）及tHF (52毫升）之〇°C溶液中加入 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇2) 氣化異丙基鎂（2.0 Μ於EhO中；74毫升）。生成之溶液在室 :攪掉1小時，然後加入步心之產物〇克），及thf (26 笔2 )芡0 C落液中歷1 〇分鐘。反應溶液加熱至室溫，攪拌 過夜，EtOAc (50¾升）加入。在攪拌1〇分鐘後，2N Na〇H (50亳升）加入，生成之混合物攪拌3〇分鐘，過濾，鹽以 EtOAc (3X20毫升）洗。合併之扮〇&萃取物以鹽水洗，以 NaJO4乾燥，過濾，蒸發，獲得粗產物（28克），呈金色 油，其在矽膠（1公斤）上層析，以己烷：Et〇Ac (8 :丨）溶 離。收集二種非對映體產物，於單一溶離份（15·9克）中， 再如上述以管柱層析純化，獲得中間物Α (11产〇 47於4 : i 己坑：EtOAc中；5·34克），其含有未鑑定之不純物。（亦收 集第一非對映體B (Rf=〇.29，於4 : 1己燒：EtOAc中））。 步驟3 ：
在步驟2之A (3·96克）及CH2C12 (120毫升）之溶液中加入 DOWEX 50X2-100離子交換樹月旨（1 5克），生成之混合物在 室溫搖動2.5小時。樹脂濾出，以CH2C12 (2 X 40毫升）洗。 樹脂以7NNH3於CH3OH於（30毫升）處理，樹脂濾出，此程 序重複二次。CH3OH萃取物合併，蒸發。生成之油以甲 苯：CH2C12 (1 : 1，15毫升）處理，蒸發，獲得六氫吡畊中 間物（0.80克），呈透明油。C16H21N2F3之HRMS計算値： -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --1-----------------訂·！ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（103 ) MH+ : 299.1735，實測値：299.1748。 步驟4 : f3c 步驟3之產物（0.57克）以實例8步驟1之相同方式使用N-BOC-4-六氫吡啶酮（〇·42 克），CH2C12 (3·84 毫升），Ti(〇iPr)4 (3·39毫升），Et2AlCN (2.88 毫升）及CH3MgBr (3·〇 μ 於 Et20 中；3.2毫升）處理，獲得所欲產物（〇·78克），呈透明油，產 率 82% 〇 堂驟5—:步驟4之產物（0.12克）以AcOH : CH2C12 (3 : 1，體積 /體積；1.4毫升）處理，然後以BF3Et20 (0.14毫升）處理。在 攪拌1小時後，生成之溶液以CH2C12 (10毫升）稀釋，冷卻 至0 °C，p Η以固體NaOH調節至1 0。水（2亳升）加入， CH/l2層移除。在以ch2C12 (2 X 10毫升）萃取後，有機層以 水’鹽水洗，以Na2S〇4乾燥，、過濾，蒸發，獲得自由六氫 外匕淀（8 0毫克），81 %產率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1. Ti(〇jPr)4/ 〇=/ sNBOC
,NB〇C 2. Et2AICN 3. CH3MgBr 堂ϋ ··步驟5之產物（5 7毫克）以實例8步驟4之相同方式 使用 DMF (0.30毫升），HOBt (41毫克），DEC (57毫克），二 異丙基乙基胺（〇·〇8毫升），及4,6-二甲基-5-嘧啶羧酸（43毫 克）處理；反應混合物在4 5°C攪拌5小時。粗油以製備性板 層析進行純化（矽石吸附劑；2000 " Μ ;76 : 19 : 5 EtOAc : 己燒：Et3N作爲溶離劑），在所欲帶溶離（1 : 1 CH2C12 : -106 本、、氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（104 )
MeOH)及溶劑濃縮後，獲得標題化合物（7 〇毫克），呈透明 油，93%產率。HC1鹽係如實例8步驟4所述製備（7 8毫 克），100%產率。熔點 147-149°C。 使用相似程序，製備下列化合物
熔點>188(分解） 實例2 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
步驟1 :
NBOC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NBOC
PCN HF/-78oC
Ν Ί k^NB〇C 所欲化合物係以相似於實例2 5步驟1之方式使用對-三氟 甲基苯甲醛（20克）替代環丙基羧醛製備，在處理後，獲 得非對映體之混合物（22.7克），59%產率。 步驟2 :
NaN(TMS)2/T 卜 然後 PhCH2Br f3c -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（1G5) 在步驟1之產物（1.9克）及THF (15毫升）之-70°c溶液中加 入NaHMDS (1.0 Μ於THF中；7.5毫升），然後加入苯甲基漠 (2毫升）。冷卻浴移除，生成之溶液攪拌4 5分鐘。濃 ΝΗ4ΟΗ (10毫升)加入，反應混合物攪摔30分鐘。生成之混 合物分配於水及CH2C12之間，CH2C12萃取物移除，蒸發， 粗油以管柱層析純化（矽膠；2 : 1己烷：CH2C12 ; 1 〇 : 1至 7 ·· 1己烷：EtOAc作爲溶離劑），在適當溶離份蒸發後，獲 得中間物之混合物（1.92克），呈黃色泡沫。 步驟3 ：
NaBH(〇Ac)3 k^NBOC MgBr2/CH3CN p3C
NB〇C F3C
Ph^+ ,c^N0
NBOC
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2之混合物（1.91克），CH3CN (35毫升），三乙醯氧基 硼氫化鈉（4.0克），及溴化鎂醚酸鹽（2.25克）混合，在室溫 攪拌7 0小時。水（2 5毫升）加入，然後逐漸加入Na2c〇3 (1〇 克）於水（5 0毫升）中之溶液。在以EtOAc (2 X 50毫升）萃 取’乾燥，及有機層蒸發後，生成之油以製備性板層析純 化（5 X 2000 mM矽石板；6 : 1己烷：EtOAc作爲溶離劑）。 較低極性帶移除，以1 : 1甲醇：CHAl2處理，過滤，蒸 發’獲得中間A (0·84克），呈白色泡沫。 HRMS計算値：MH+ : 449.2407 ;實測値：449 2416。 ••步驟3之產物（〇·81克）以實例8步驟3之相同方式使 用TFA (5毫升）及CHfl2 (10毫升）處理，在處理後，獲得自 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ：--Γ J .IH-----^1-裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 五、發明說明（1〇6) 由六氫吡啶（ 〇·60克），呈透明膠。C2〇H23N2F3之HRMS計算 値：MH+ : 349.1892 ;實測値：349.1894。 實例5 :步驟4之產物（0.39克）以實例8步驟1之相同方式使 用 N-BOCM-六氫吡啶酮（0.25克），CH2C12 (8 毫升），Ti(Oipr)4 (0.40 毫升），Et2AlCN (2 毫升）及 CH3MgBr (3·0 Μ於Et20 中； 1·5毫升）處理，獲得所欲B0C_保護之六氫吡啶基中間物 (0.44克），呈透明油，72%產率。C31H4202N3F3之HRMS計算 値：MH+ : 546.3307 ;實測値：546.3315。 免墜6 :步驟5之產物（0.43克）以實例8步驟3之相同方式使 用TFA (3毫升），CH2C12 (2毫升）及水（0·2毫升）處理，在處 理後’獲得自由六氫吡啶中間物（〇·37克），呈透明油。 ±MJL :步驟6之產物（50毫克）以實例8步驟4之相同方式 使用 CH2C12 (3 毫升），HOBt (28 毫克），DEC (40 毫克），二 異丙基乙基胺（42毫克）及4,6-二甲基-5-嘧啶竣酸（24亳克） 處理；反應混合物在室溫攪拌2天。使用實例8步驟4中所 述之程序，製備標題化合物之HC1鹽（59毫克），91%產率 (由步驟5之產物）。熔點：187_196。〇。c33H4〇ON5F3之HRMS 計算値：MH+ : 580.3263 ;實測値：580.3263。 使用相似程序，製備下式化合物 其中R8a，R3及R2如下表中定義: -109- 本紙張尺度賴+目目家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（107 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R8a R3 R2 熔點i。〇) 26B -CF3 Ο; 86-92 26C :CF3 83-90 26D -CF3 Ο, 々。Η 195-205 26E -CF3 .V\^NHCONHEt hr 118-125 26F -OCF3 VV0CH3 175-185 26G -OCF3 180190 26H -OCF3 220230 261 -OCF3 195-210 26J -OCF3 Ογ Ύ 190-200 26K -OCF3 xj〇 180-205 26L -OCF3 ^0H 230-240 26M -〇CF3 60-65 26N -OCF3 65-68 -110- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（1(58)
260 -OCF3 60-62 26P -CF3 >- 256-258 F · 26〇 -CF3 c,Vsx 254-256 ^ )=N (分解） 26R -CF3 ,>N, 249-250 (分解） 實例2 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟1 : F3Cx/- 4’-三氟甲基丙醯苯（2.02克，0.01莫耳）及（s)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼 fe(oxazaborolidine) (1M 於 THF 中）（2.0毫升， 0.002莫耳）於THF (10毫升）中在冰浴中冷卻，硼烷·甲基硫 複合物（2 Μ於THF中）（3毫升，0.006莫耳）逐滴加入混合物 中。混合物在0 °C攪拌3 0分鐘，CH3OH緩慢加入，直到不 冒泡爲止。溶劑在減壓下移除，HC1溶液（1N)加入混合物 中。EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，獲得醇（147克）， -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮） 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（伽） 72%產率。 步驟」·:步驟1之產物（4.32克，0.021莫耳）及玢31^(5.9毫 升’ 0.042莫耳）於CH2C12 (20毫升）中之溶液在冰浴中冷卻 至0 C ’ CH3S02C1 (2.13毫升，0.028莫耳）逐滴加入。混合 物在〇 c攪拌1小時，冰浴移除。水加入混合物中，ch2ci2 萃取處理，獲得甲磺酸酯（5.99克），定量產率。 步虹:步驟2之產物（5.93克，0.021莫耳）及1 _第三丁氧基 羰基-3S-甲基六氫吡畊（4·2克，0.021莫耳）溶於無水ch3CN (2〇毫升）中，烘箱乾燥之ICO3 ((Μ克，〇 〇32莫耳）加入溶 液中。混合物在回流下攪摔2天，然後以水稀釋。EtOAc 萃取處理，然後以矽膠層析，獲得所欲產物（316克）， 39%產率。 tMA : TFA (10毫升）加入步驟3產物（115克，2·59毫莫耳） 於CH2C12 (5耄升）中之溶液内，混合物在室溫攪拌2小時， 然後在減壓下濃縮。NaOH (3N)加入殘餘物中，以EtOAc 萃取處理，獲得所欲胺，定量產率。 堂步驟4之產物及1-第三丁氧基羰基_4_六氫吡啶酮 (0.94克，4·74毫莫耳）以 Ti(OiPr)4，Et2AlCN及 CH3MgBr 以相 似於實例8步驟1中所述之方式處理，獲得所欲產物（1〇9 克）’ 87%產率（由步驟4之胺）。 TFA (4毫升）加入步驟5之產物（〇·76毫克，157毫 莫耳）於CH/l2 (2毫升）中之溶液内，混合物在室溫攪拌2 小時，然後在減壓下濃縮。NaOH (3N)加入殘餘物中，以 EtOAc萃取處理後，獲得所欲胺，定量產率。 •112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^--Μ I I --------— — — — — 訂· — - I--I I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11G) 步驟7 :步驟6之胺及4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸（0.36克，2.35 毫莫耳）如實例8步驟4中所述偶合，獲得標題化合物（0.58 克），72%產率。熔點：160°C ; HRMS (MH+)實測値：518.3123。 使用相似程序，製備下式化合物
〇 其中Z，R3，R6及R2如下表中定義: 實例 Z R3 R6 R2 分解(o°c) HRMS 27A N Me H N^N 185 491.2744 27巳 N Me H 〇 190 506.2729 27C N Me Me vV ' N^N 190 505.2898 27D N Me Me vOj-u 〇 200 520.2902 27E CH Et Me ☆ 〇 197 533.3097 27F CH Et Me OH 215 532.3147 27G CH Et Me nhc〇cf3 230 627.3145 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1285200 _B7 五、發明說明（111 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27Η CH Et Me NHCONHEt 210 602.3678 271 CH Et Me nh2 215 531.3305 27J CH Et Me 215 593.3470 27Κ CH Et Me t I 〇 195 609.3424 27L CH Et Me N(S02CF3)2 170 745.2308 27Μ Ν n-Pr Me >rV N<^N 204 533.3207 27Ν Ν n-Pr Me NHCONHEt 210 617.3798 270 Ν n-Pr Me 202 531.3304 27Ρ Ν n-Pr Me v° 165 543.3311 27〇 Ν n-Pr Me 〇 225 584.3205 27R Ν n-Pr Me 〇 195 548.3217 -114- ^1 I I ^1 ϋ l·— I ϋ ϋ I l ·ϋ ϋ I a_l ϋ 一：0, n ϋ ϋ -ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 Α7 Β7 五、發明說明（112) 使用相似程序，亦製備下列化合物
27S :熔點236°C
實例2 8 步驟1 - 4 ：
F3C
F3C
NB〇C· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F3C*
.NBOC
NaHMDS / -78ϋ . - 晞丙基溴/RT F3C 1)分離非對映體 2丨還原胺化 Ipso-氰化 3) CH3MgBr/THF/A
CN . 1) H2/Pd-C/1 atm. L MRDP 2> NaB(OAc)3H / ^ ° MgBr2: OEt2
k/NBOC 步驟1 :氰基胺係由對-三氟甲基苯甲醛及2(S)-甲基_4-(第 三丁氧基羰基）六氫吡畊如實例6步驟1中所述製備。免騍2 :氰基胺2 (2·5克，6.53毫莫耳）於30毫升無水THF中 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *-----j-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 五、發明說明（113) 足;谷液於N2氣壓下，冷卻至_ 7 8 °C。此溶液以六甲基二矽 氮化鈉於THF中之溶液（1M ; 26毫升）處理，在5分鐘後以 純烯丙基溴（6毫升）處理。在浴移除及反應混合物加熱至 室溫（約1小時）後，其由黃色溶液轉變爲深紅褐色溶液。 反應混合物以飽和NH/l溶液淬火，產物以Et0Ac萃取， 以水’鹽水洗，乾燥。在眞空中濃縮，獲得褐色半固體。 此物質之FSGC使用25% Ε^Ο於己烷中作爲溶離劑，獲得 2.5克（92%)所欲產物，呈琥珀色膠（Tlc Rf=〇.65，0.6，二個 重疊點）。 堂丄,3 ··步驟2之產物（2.4克）於CH3OH中之溶液以ιοο/。 Pd/C (0.2克）處理，放於η2氣之氣球下。在室溫攪拌4小時 後，催化劑經celite過濾移除。濾液濃縮，獲得琥珀色膠。 所獲得之α -丙基腈溶於ch3CN (12毫升）中。溴化鎂醚 酸鹽（2.1克’ 8.14愛莫耳）及三乙醯氧基硼氫化納（3.44克， 16.2毫莫耳）加入，反應混合物在室溫攪拌過夜。反應混合 物以水淬火，以飽和NaHC03作成鹼性。有機產物以EtOAc 萃取，處理，獲得約2克粗物質。使用FSGC (10-25% Et20 於己烷中）分離二種非對映體產物（總共1.7克；79〇/〇於二個 步驟）： (S，S)-非對映體（A) : TLC Rf=0.6 (25% Et20-己烷）。0·9克無 色膠。 (S，S)-非對映體（B) : TLC Rf=0.5 (25% Et20-己烷）。0.8 克無 色膠。 步: BOC保護基由中間物A移除係以TFA於CH2Cl2t處 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I — 裝·！ — ！ — —訂 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1285200 ______B7 五、發明說明（114 ) 理而達成。分離之自由六氫吡畊（0.68克，2.3毫莫耳），N-(第三丁氧基窥基）·4·六氫p比淀酮（〇·45克，2·3毫莫耳），及 Ti(OiPr)4 (0.7毫升，2.5毫莫耳）溶於1〇毫升CH2C12$，攪 捽過夜。Et2AlCN (1M於甲苯中；2.7毫升）加入反應混合物 中，生成之溶液攪拌1天。反應混合物以EtOAc稀釋，以 水淬火，Celite加入以協助鈦及鋁鹽過濾。二相濾液以 水，鹽水洗，乾燥。在眞空中濃縮，獲得1.1克黃色膠 (TLC Rf=0.55於25% EtOAc·己烷中）。 生成之ipso-氰、基化合物溶於無水THF (8毫升）中，以 CH3MgBr (3M於Et20中；6毫升）處理，在室溫攪拌過夜。 反應燒瓶放入冷水浴中，小心以飽和NH4C1溶液淬火。有 機產物以EtOAc萃取，以水及鹽水洗。濃縮成粗產物，其 以迅速FSGC純化（10-25% EtOAc於己烷中），獲得B0C-六 氫吡啶基化合物，呈淡黃色膠（1.1克·，100%)。TLC Rf=0.6 於25% EtOAc-己燒中。 步驟4之產物中六氫吡啶氮上BOC保護基以TFA於 CH2C12中處理而移除。以1M NaOH驗化，於CH2C12中處理， 獲得未經保護之六氳吡啶，90%產率。此中間物偶合（EDCI， HOBt)於芳基及雜芳基羧酸，獲得下表中所例示之醯胺··
其中R2如下表中定義： -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <--.----11,.--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消賢合作社印製 1285200 A7 B7 五、發明說明（115 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R2 熔點(°c) HRMS (MH+) 28A \V N^N 249 計算値·· 532.3263 實測値：532.3268 28B 59 計算値：547.3260 實測値：547.3288 28C ☆ 246 計算値：530.3358 實測値·· 530.3372 28D 239 計算値：542.3358 實測値·· 532.3361 28E -/YPh 258 計算値：583.3260 實測値：583.3272 28F 102 計算値：623.3573 實測値·· 623.3572 28G ...叫 216 計算値：545.3467 實測値·· 545.3459 28H ^~0H 217 計算値：546.3307 實測値·· 546.3309 281 .......卜 Ntl 223 計算値：616.3838 實測値：616.3848 使用相似程序，製備下列化合物： .—.—-------^--------^ —ί— Ϊ.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 R8jy〇N^ tv 〇 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 0 B7
五、發明說明（116) 其中R8，R3及R2如下表中定義
實例 R8 R3 R2 熔點(。c) 28J ,-cf3 a VN|1 195-220 v\N 28K -cf3 Cl Χ^γΝΗΟΟΝΗΕί 105-115 vV 28L CH3CONH- k vV 177-180 Γ N^N 28M -CF3 cf3 k: vV 224-232 : N^N 使用3 -氟苯甲基溴或氣替代苯甲基溴於實例2 8步驟1 - 4 之程序中（處理異構物B於步騍3中），然後使用實例1步驟 5之方法，然後以實例2 6步驟6 - 7之方法，製備下列化合 物（HC1):
28N ··熔點 185-193°C t--------IT--------- 實例2 9
F3C H3C〇\
-119 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) 了 1285200 A7
m-CPBA
OMe HN^NBOC
Na〇Me / CH3〇H
NBOC ch3cn / △ F cy 83%於2步驟 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 免固體m-CPBA加入對-三氟甲基苯乙烯（3克，ΐ7·ζ 毫莫耳）於30毫升CH2C12中之溶液内，在室溫攪拌2〇小 時。約2 0毫升飽和NaHC03溶液加入，在室溫攪拌2小 時。混合物以20毫升CH2C12稀釋，有機產物萃取入CH2C1: 層。處理有機萃取物，獲得粗產物。FSGC獲得3克（90%)所欲 環氧化物，呈無色油。TLC Rf=0.8 (25% EtOAc於己烷中）。 堂新鮮製備之NaOCH3 (0.6克，10.6毫莫耳）加入步驟 1之產（2克，1〇·6毫莫耳）於20毫升無水CH3OH中之溶液 内。在室溫攪拌1天後，CH3〇H在眞空中移除。殘餘物溶 於CH/l2中，以水及鹽水洗。濃縮，然後FSGc，獲得u 克（55%)甲醇，呈無色油（Rf==0.3，50% Et2〇於己烷中）。 步社:步驟2之甲醇（1.3克，5.9毫莫耳）溶於Ch2C12中， 在冰浴中冷卻。依序以EhN (1.7毫升，12毫莫耳）及 CHsSOsCI (0.6毫升，7·7毫莫耳）處理，攪拌30分鐘，形成 甲橫酸S旨。產物以標準處理萃取（產率=1 〇〇%)。甲磺酸酯（1.76克，5·9毫莫耳）及2(S)_甲基-4-(第三丁氧 基羰基）六氫吡畊（2.4克，12毫莫耳）溶於5毫升CH3CN中， -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --、---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（118) 加熱至回流歷1 9小時。反應混合物冷卻至室溫，直接在 矽膠上進行急驟層析。以25%，然後以50% Et20於己烷中 溶離以分離非對映體產物A及B (總產率=86%)。 A ·· Rf=0.5 (50% Et20於己烷中）。淡黃色膠（〇·9克，42%) B : Rf=0.4 (50% Et20於己烷中）。琥色色膠（1.13 克，44%) 步驟4 ••由A衍生之自由六氫吡畊（0.9克，2.2毫莫耳）以N-BOC-六氫p比淀_4_酮力口入ipso-甲基還原胺化，如實例1步驟 4中所述進行，獲得B0C保護之六氫吡啶基化合物（0.87 克；92%)。Rf=0.3 (50% EtOAc於己烷中）。 步驟5 : B0C保護基由六氫p比淀氮經由TFA移除，生成之 化合物與酸使用實例8步驟4中所述之EDCI/HOBt方法偶 合，獲得下表中所示之化合物：
N 其中R2如下表中所示： I--------I i^wi -----I--訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R2 熔點（° c) HRMS (MH+) 29A W N^N 163 計算値：534.3056 實測値：534.3050 29B 卜。Η 208 計算値·· 548.3100 實測値：548.3092 .29C Χζ 101 計算値：549.3053 實測値·· 549.3057 29D ......卜 192 計算値：618.3631 實測値：618.3638 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 五、發明說明（119) 實例3 0 F3C〇x/Ni 步驟1 ·· F3〇〇^h +Ηώ
NBoc
NBoc 對-三氟甲氧基苯甲醛（0.48毫升，3 36毫莫二氫 淀并-六氫心井〇·00克’3.36毫莫耳）及苯幷三峻（㈣克 4.00¾莫耳）於無水甲苯中之溶液在回流加熱6小時。反 混合物冷卻至室溫，溶劑在眞空中移除。依據nmr證明 m #1/一 一% · 物 步驟2 形成產物不進一步純化而用於下一步驟 -----------裝--------訂 ί Ί------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2:1 在步驟1之產物（1.16克，ι·97毫莫耳）於20毫升甲苯中之 溶液内加入溴化正丙基鎂（2M於Et2〇中，1 · 1毫升），混合物 在室溫攪拌1 5小時。反應混合物由倒入冰及飽和NH4C1水 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（120) 溶液中泮火。水層以EtOAc萃取，以1M NaOH溶液’水’及鹽 水洗。濃縮，以FSGC純化（20% EtOAc·己燒）’獲得所欲產物 A。再以30% EtOAc於己烷中溶離，獲得（R，S)非對映體B ° 步驟3 z胺A以TFA於CH2C12中處理以移除BOC保護基。自 由六氫吡啶與酸使用EDCI/HOBt偶合，獲得下表中化合物 30-30B ;使用相似方法製備化合物SOC·1。
實例 R83 R3 ； R2 熔點fc) HRMS (MH+) 實測値 30 _〇cf3 n-Pr 237 546.3314 30A -〇cf3 n-Pr vV N^N 241 548.3217 30B -ocf3 n-Pr 219 632.3779 30C Η vV N^N 175-178 30D Η 177-189 30E Η 84-90 30F -cf3 vV N^N 180-192 30G· -cf3 vV N^N 180-186 30H Η 178-188 30Γ -〇cf3 ☆ 165-175 -123- 1285200 A7 -—-------B7五、發明說明（121 ) 非對映體之混合物 實例3 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 2步驟2之產物（150毫克，0.27毫莫耳），咪唑（27.4 愛克’ 0.403亳莫耳），ι，ι〇_啡啉（48毫克，0.27毫莫耳）， 反式，反式-二苯亞甲基丙酮（6·28毫克，〇 〇27毫莫耳），三 氟甲磺酸銅（II)苯複合物（15毫克，0.027毫莫耳）及Cs2C03 (96.1毫克’ 〇·3〇毫莫耳）於二甲苯（2毫升）中之溶液在u〇O 攪拌5天。反應混合物冷卻至室溫，飽和NaHC03加入。 EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，獲得標題化合物（7〇毫 克，52%產率）。分解215°C (HC1鹽）。C29H39C1N30S 之 HRMS計算値：（M+H+) : 500.3389 ;實測値：500.3396。 下列分析可用以測定本發明化合物之CCR5拮抗活性。 C C R 5膜結合务拚： 一種利用CCR5膜結合分析之高通量篩用於鑑定ranTES 結合之抑制劑。此分析利用由表現人類CCR5趨化因子受 體之NIH 3T3細胞所製備之膜，其可結合該受體之天然配 位體RANTES。使用一種9 6井板，膜製劑與1251-；^八\丁^在 化合物存在或不存在下培育1小時。化合物經一系列稀釋 至0.001微克/毫升至1微克/毫升之廣泛範圍内，以三組試 驗。反應混合物由玻璃纖維濾器獲得，徹底洗。平均複製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·丨 — 丨— 丨— 訂·-------. -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 A7 B7 五、發明說明（122) 之總計數，並以抑制50%總125I-RANTES結合所需之濃度報 告數據。在膜結合分析中具有潛在活性之化合物再於基於 繼代細胞之HIV-1進入及複製分析中鑑定。 HIV-1進入分析： 複製有缺陷之HIV_ 1報告病毒體係由一種編碼hiV-1之 NL4_3株之質體（其由包膜基因突變及加入勞光毒酶 (luciferase)報告質體而修飾）及一種編碼幾種Hiv-i包膜基 因之一之質體共轉感染而產生，如Connor et al，Virology, (1995)，ρ· 935-944所述。在二種質體轉感染後以磷酸 鈣沉澱，在第3天獲得病毒上清液，並測定功能病毒效 價，然後使用這些原料感染穩定表現CD4及趨化因子受 CCR5之U87細胞，該細胞已預先培育（有或無試驗化合 物）。感染在37°C進行2小時，洗細胞，培養基以含有化合 物之新鮮培養基替換。細胞培育3天，溶解，測定勞光素 酶活性。結果係以化合物抑制對照培養物中5勞光素酶 活性所需之濃度報告。 HIV-1複製分析： 此分析使用原代周圍血液單核細胞或安定之U87-CCR5 細胞株以測定抗-CCR5化合物阻斷原代HIV-1株感染之效 果。原代淋巴細胞係由正常健康供給者純化，在感染前3 天於活體外以PHA及IL-2刺激。使用一種9 6井板，細胞預 先以藥物在37°C處理1小時，然後以μ-趨向（tropicgHIV-1分離物感染。在感染後，洗細胞以移除殘餘物接種物， 在化合物存在下培養4天。獲得培養上清液，病毒複製係 -125- $紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G X 297公釐） --!----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1285200 A7 B7 五、發明說明（ 由測定病毒p24抗原濃度而測量。 鈣流出（Flux)分析·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表現HIV共受體CCR5之細胞在加入化合物或天然CCR5 配位體之前負載鈣敏感性染料。具有激動性質之化合物在 細胞内引發鈣流出訊號，而CCR5拮抗劑鑑定爲本身不引 發訊號但可阻斷天然配位體RANTES訊號之化合物。 GTPrS結合分析： GTP r S結合分析測定CCR5配位體之受體活化作用。此 分析測量35S標示之-GTP結合於受體偶合之G-蛋白質，其 係由一種適合配位體活化受體而發生。在此分析中， CCR5配位體RANTES與表現CCR5細胞之膜培育，有關受 體活化（或結合）係由分析結合之35S標示而測定。若化合物 顯示激動劑特徵，此分析係由引發受體活化而定量測定， 或者若具有拮抗劑性質，則由測量RANTES結合之抑制而 定量測定，以競爭性或非競爭性方式。 趨化性分析: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 趨化性（chemotaxis)分析爲一種測量試驗化合物之激動劑 性質對拮抗劑性質之功能分析。此分析係測量一種表現人 類CCR5之非附著性鼠細胞株（BaF-550)對於試驗化合物或. 天然配位體（即RANTES，MIP-1/?)反應而移動通過一膜之 能力。細胞移動通過可滲透膜趨向具有激動劑活性之化合 物。拮抗劑化合物不僅不能引發趨化性，而且亦可抑制細 胞對於已知之CCR5配位體反應而移動。 CC趨化因子受體，如CCR5受體，在發炎症狀中之角色 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（00 X 297公釐） 1285200 Δ7 B7 五、發明說明（124) 已報告於刊物如 Immunology Letters, 57, (1997)，117-120(關 節炎）；Clinical & Experimental Rheumatology，17 (4) (1999)， ρ· 419-425 (類風濕性關節炎）；Clinical & Experimental Immunology, 1 17 (2) (1999)，ρ· 237-243 (異位性皮膚炎）； International Journal of Immunopharmacology，20 (1 1) (1988), p· 661-7 (牛皮癖）·，Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6，Pt 2) (1997)，p· S52-5(氣喘）；及 Journal of Immunology, 159 (6) (1997)，p. 2962-72 (過敏” 在測定RANTES結合抑制之分析中，本發明化合物之活 性Ki範圍爲約0.5至約1500 nM，較佳化合物具有活性範圍 爲約0.5至約750 nM，更佳爲約0.5至300 nM，最佳爲約0.5 至50 nM。式I及11之較佳及代表性化合物在測定RANTES 結合抑制之試驗中之結果示於下表中。在表中"Ex. No."表 實例號碼，"nM"表”毫微莫耳濃度”。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ex. No. Ki(nM) RANTES結合之抑制 3C 9.97 6C 30.0 6E 1.43 11 10.5 16 60 20A 1300 23 2.95 爲由本發明所述之CCR5拮抗劑化合物製備醫藥組合 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1285200 A7 B7 五、發明說明（125) 物’惰性醫藥可接受載劑可爲固體或液體。固體形式製劑 包括粉末，錠，可分散顆粒，膠囊，扁囊（cachets)，及栓 劑。粉末及叙可包含约5至約95%活性成份。適合之固體 載劑爲此技藝中已知，例如碳酸鎂，硬脂酸鑊，滑石， 糖’或乳糖。錠，粉末，扁囊，及膠囊可用作適合口服施 用之固體劑形。醫藥可接受載劑及各種組合物之製造方法 之實例可發現於 A. Gennaro (ed·)，Remington，s Pharmaceutical
Sciences，18th Edition，（1990)，Mack Publishing Co” Easton，
Pennsylvania ° 液體形式製劑包括溶液，懸浮液，及乳液。可提及之一 實例爲水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加甜化 劑及不透明劑用於口服溶液，懸浮液，及乳液。液體形式 製劑亦可包括經鼻内施用之溶液。 適合吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固體， 其可與醫藥可接受載劑（如惰性壓縮氣體，例如氮）組合。 亦包括在使用前轉化爲液體形式製劑供口服或非經腸施 用之固體形式製劑。液體形式包括溶液，懸浮液，及乳 液0 本發明之CCR5拮抗劑化合物亦可經皮輸送。經皮組合 物可呈乳霜，洗劑，氣溶膠，及/或乳液形式，可包括於 基質或貯存型之經皮貼片，如此技藝中習知用於此目的。 CCR5拮抗劑化合物較佳口服施用。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑分成適合 大小之單位劑型，含有適當量之活性成份，例如達成所欲 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1285200 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------- - B7_— —____ 五、發明說明（126 ) 目的之有效量。 製劑之單位劑型中活性化合物之量可由約丨〇毫克至約 50〇毫克變化或調整，較佳爲約25毫克至約3〇〇毫克，更佳 ，〇毫克至約250毫A ’最佳爲約55毫克至約2〇〇毫 克’根據特定應用。 抑所用之實際劑量可變化，依病人之需要及所治療症狀之 厫重性而定。特定情況之適當劑量之決定係在熟習技藝人 士之範園内。爲方便計，總每日劑量可如需要分份施 用。 本發明之CCR5拮抗劑化合物及/或其醫藥可接受落之施 用量及頻率可根據臨床醫生考慮病人之年齡，症狀，及大 小，以及所治療徵候之嚴重性等因素判斷而調整。典型推 薦之口服施用每曰劑量範圍可爲1〇〇毫克/天至約3〇〇毫克/ 天，較佳爲150毫克/天至250毫克/天，更佳爲約2〇〇毫克/ 天，分成二至四劑。 NRTIs，NNRTIs，Pis及其他劑之劑量及施用方法可由臨 床醫生決定，由包裝説明中許可之劑量及施用方法，或如 方法中所述，考慮病人之年齡，性別，及症狀，以及HIV_ 1感染之嚴重性。 雖然本發明已聯合上述特定具體實施例説明，但是許多 替代’修飾，及變異可爲熟習技藝人士顯而易知。所有替 代’修飾，及變異係在本發明之精神及範圍内。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !丨丨i丨！！裝！丨丨！訂-！ ! —丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. A8B8C8S 1285%)〇9108324號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年歹月) 申請專科範攝------ mt, I公告 —~Ί 1 · 一種下列結構式11所表之化合物
    或其醫藥可接受鹽，其中 Rm8a-苯基，R8b-吡啶基，或R8-茶基； R1為氫； R2為R9，R1G，R11-取代之苯基；R9，RlG，r11-取代之 吡啶基或嘧啶基；R9，R1G，R11-取代之被淀基N -氧化 物或嘧啶基N-氧化物；R12，R13-取代之崎咬基；萘 基；苐基；
    R15 —C—·p塞吩基 R15 ;或 -C 比 基 ^16 - R3為氫，CVC6烷基，（CVCO烷氧基（Ci-C6)烷基’ C3-c10環烷基，c3-c1G環烷基（cvcd烷基，R8-苯基，尺8-苯 基（CrCO烷基，或R8-嘍吩基（CVC6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自由氫及（CVC6)烷基所組成 之群； R6為氩或CVC6烷基； R8為1至3個取代基獨立選自由氫，鹵素，烷氧基及-CF3所組成之群； R8a為1至3個取代基獨立選自由氫，鹵素，-CF3， 63793-940902.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1285200 έΐ C8 —_ Ι>8_ _ 六、申請專利範園 CF30-，-CN，R14-苯基，-NHCOCF3，及咪唑所組成之群； R8b為1至3個取代基獨立選自氫及卣素所組成之群； R9及R1G獨立選自由（CVQ)烷基，齒素，-NR17R18， -OH，-CF3，及-OCH3所組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， CHO，-CH=NOR17，p比淀基，p比症基N-氧化物，遠淀基， 吡畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CVCe)烷 基），·NHCONHCCVCi)-環烷基（Ci-CJ烷基，-NHCCKCrCJ 烷基，-NHCOCF3，-NHSC^NGCfCe)烷基)2，-NHS02(CrC6) 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOKCVCJ 烷基，C3_C1()環虎 基，-SR20，-0S02(CrC6)烷基，-0S02CF3，羥基(cvc6)烷基， -CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2，-OCONH(CrC6)烷基， •Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12為（CVCd烷基，或R14·苯基； R14為1至3個取代基獨立選自由氫，（C^Cd烷基， -CF3，-C02R17，-CN，（Ci-CO烷氧基，及鹵素所組成之 群； R15及R16獨立選自由氫及CrG烷基所組成之群，或 R15及R16—起為C2-C5次烷基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自由Η及Ci-h烷基所組成之 群；及 烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中…為尺8、苯基或 R8-莕基。 63793*940902.doc - 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1285200 A8 B8
    1285200 - C8 I>8 々、申請專利範圍 pH3 . -ch3 v*W H 3C^^y*CH3 、 〇H H Qt^ PH3 H H分丨 CH3 H H3C^i^^CH3 F3C-〇-^ pH3 H H3C^^y^CH3 N<^N F3c〇^〇~Γ CH3 -ch3 H3Cv^y^CH3 f3c〇h〇H pH3 •ch3 T 〇 F3CO-Q—ξ pH3 •ch3 H 3C N^N F3C〇O~卜 h3c^. \ · -ch3 H3C^Jss^H3 f3c〇h〇H h3c^ r〇H3 H3C^yCH3 N<^N f3co^Oh ^ck •ch3 H3C^^k^CH3 N<^N H3Cs〇2-^^1 pH3 H Η3〇ν^ν^〇Η3 pH3 • H CH3 • F3COH CH3 -CH3 n/N/V H實 f3ch〇-丨 • PH3 -ch3 η3〇^Λ^η3 T J 〇，d 63793-940902.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1285200 - C8 Γ>8 六、申請專利範圍 CH3 t -ch3 ^3〇y^YCH^ N^N F3C-〇-^ CH3 T -ch3 HT H3CS〇2-^^—j CH3 :· •ch3 \/W H2N—yCl f3c^H H ：ch3 'Oh、 H •ch3 h2n^^ci f3co-〇H. H •ch3 H2N^yCl h3cso2-O)~J H. -ch3 H2分丨 Qr\ 〇-i -CH3 h3c^^ch3 ^〇-\. H H H3Cv^s^CH3 pH3 H Η 3〇ν^ν^〇Η3 •分？ ch3 -ch3 CH3 H Η3〇ν^ν^〇Η3 ομ〇-ί PH3 -ch3 wv H2N^C, pH3 H H3〇v^V|/CH3 Q~〇h pH3 H H3〇v^Sj|/CH3 £H3 H h3o^ch3 63793-940902.doc ~ 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1285200 έ88 C8 τ>8 六、申請專利範圍 η3Λ〇η pH3 H H3Cvr^y-CH3 e noch3 CH3 : 争 •CH3 H3C^^s^CH3 CH3CH20-f^V- \ o H -ch3 η兮H3 CH3CH20-g- \ H -CH3 h3c^Jy^ch3 N^N .f3c-〇^^ pH3 -ch2ch3 HgC^^CHa N^N f3c-Q-^ -ch2ch3 N^N f3c«GH -ch2ch3 Η3Ογ^γ〇Η3 - T NHCONHEt f3c 人 H PH3 -ch3 ^vrvr* FaC-O-l •K: -ch3 H 3 CC H 3 N^N . f3c〇-I •ch3 HaC^k^CHa N^N F3C^>^ .· PH3 -ch3 Λ/ΧΛ .H3C^jJ^CH3 N^N f3c-〇~^ \ -ch3 ^wr Η3Ογ^γ〇Η3 T NHCONHEt dh3 -ch3 /WP H3C^yCH3 F3C0-O-I •ch3 ΛΛΤ HaC-^^N^CHg NHCONHEt 'f3c^ .. k: •ch3 〇Ζ\Λ h3c^yCH3 N^N 63793-940902. doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1285200 C8 D8
    L, •ch3 H3Cv^CH3 ΝΙΗΠΠΝΗΡ! FaC-O^I 1 〇、· -ch3 ΛΛΓ CH3 N^N 1 〇、- -ch3 H3Cv-^Sj^ CH3 ΚΙΗΠΠΝΗΡ! f3c〇-^ \ •ch3 NUN CF3 •ch3 HaCVrCH3 NUN 9· 一種用於治療人類免疫不全病毒、固體器官移植排 斥、關節炎、類風濕性關節炎、或多發性硬化之醫藥 組合物，包含有效量之根據申請專利範圍第丨項之化合 物與一種醫藥可接受載劑組合。 ° 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，係用於製備一種藥 物以治療人類免疫不全病毒、固體器官移植排斥、關 節炎、類風濕性關節炎或多發性硬化。 11·根據申請專利範圍第i項之化合物，係用於製備一種藥 物與一或多種抗病毒劑組合使用，其中該藥物係用於 治療人類免疫不全病毒。 、 12·根據申請專利範圍第n項之化合物，其中抗病毒劑係 選自核答逆轉錄酶抑制劑，非核苷逆轉錄酶抑制劑， 及蛋白酶抑制劑。 13·根據申請專利範圍第i項之化合物，係用於製備一種藥 物與一或多種選自由環孢素，間白素_丨〇，它克林莫 63793-94083丨.doc _ 7 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1285200 A8 B8 C8 Ί>8 六、申請專利範園 (tacrolimus)，抗淋巴細胞球蛋白，Ο K T - 3抗體，類固 醇，胺基甲葉酸（methotrexate)，硫嗤嘌呤（azathioprine)，環磷 醯胺，黴紛酸鹽（mycophenolate)莫非替（mofetil)，干擾素-β 及干擾素-α所組成之群之劑組合使用，其中該藥物係 用於治療固體器官移植排斥、類風濕性關節炎或多發性 硬化。 14· 一種式I之CCR5拮抗劑化合物用於製備一種藥物之用 途，其中該藥物係用於治療人類免疫不全病毒、固體 器官移植排斥、關節炎、類風濕性關節炎或多發性硬 化，其中CCR5拮柝劑係以下列結構式I表示：
    訂 或其醫藥可接受鹽，其中 R為R8-苯基，R8-吡啶基，或R8-莕基；.
    R1為氫； R2為R9，R1G，R11-取代之苯基；R9，R1G，R11·取代之 吡啶基或嘧啶基；R9，R1G，R11-取代之吡啶基N -氧化 物或嘧啶基N -氧化物；R12，R13-取代之嘮唑基；萘 基；苐基；
    R15 —c—口塞吩基 R15 —C—峨淀基 :或k ; R3為氫，CVC6烷基，（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基，C3- -8- 63793.940902.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1285200 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 c10環烷基，C3-C1G環烷基（CrCd烷基，R8-苯基，R8·苯 基（CVC6)烷基，或R8-嘧吩基（CVC6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自由氫及（Ci-CJ烷基所組成之群； R6為氫或CVC6烷基； R8為1至3個取代基獨立選自由氫，鹵素，（^-(：6烷氧 基，-CF3，CH3S02-， b〇2 ，P-氯芊基，-c(o)ch3 及-c(=noch3)ch3所組成之群； R9及R10獨立選自由(CVC6)烷基，鹵素，-NR17R18，-oh， -CF3，及·0(：Η3所組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，-NO!，-CN，_CH2F，-CHF2， -CHO，-CH=NOR17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基， 吡畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CKC6)燒 基p-NHCONHatVCO環烷基（CVCO 烷基），-NHCCKCi-Cd 烷基，-NHCOCF3，NHSC^NUCrCO烷基）2，-NHSOJCVCJ 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOJCVCd烷基，C3_C1()環烷 基，-SR20，-0S02(C「C6)烷基，-0S02CF3，羥基(CrC6)烷基，-CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2，-OCONHCCi-C^)烷 基，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12為（CVCO烷基，或R14-苯基； R14為1至3個取代基獨立選自由氫，（CVC6)烷基， -CF3 ’ -C02Ri7 ’ -CN ’（Ci-Cs)燒氧基’及li素所組成之 群； R15及R16獨立選自由氫及(：1-(：6烷基所組成之群，或 63793-940902.doc _ 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1285200 、申請專利範圍 8 8 8 qp ABCD· 及R 一起為CrC5次烷基，及與相接之碳形成一個3至6 個碳原子之螺環； =’ R18及Ri9獨立選自由决基所組成之群；及 R為^-匕燒基。 15.根據申請專利範圍第14項之料，其中rar8· R8-萘基。 16·根據申請專利範圍第15項之用途，其中尺為
    或 u Π.，中請專利範圍第14項之用途’其中r3為氫，（Ci_c找 基，R _苯基，或R8-苯甲基。 18·根據申請專利範圍第14項之用途，其中 氣 或甲基。 乳 19. 根據中請專利範圍第14項之用途，其中r、r9，r1。， R -丰” R9，R丨。，RU_吡啶基或其N_氧化 R1()，R11-嘧啶基。 20. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中r2係選自 所組成之群
    二故/¾:及爷1。 八中R及R係選自由（Cl_C0)烷基，鹵素，及 組成之群。 2 T 21. 根據申請專利範圍第2〇項之用途，其中…為r9，Ri〇， 63793-940902.doc -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A8 B8 C8
    六、申請專利範園 1285200
    吡啶基，及R11為氫，或其中尺2 及R11為氫，甲基或苯基。 項之用途，係用於製備治療人類 另包含一或多種抗病毒劑。 ，一一-，八-¾哫暴，及RH為， 22·根據申請專利範圍第14項之用途 免疫不全病毒之藥物，另包含一 23·根據申^請專利範圍第22項之用途，其中抗病毒劑係選自 由核甞逆轉綠酶抑制劑，非核甞逆轉錄酶抑制劑，及 蛋白酶抑制劑所組成之群。 24·根據申請專利範圍第丨4項之用途，係用於製備治療固體 器官移植排斥、類風濕性關節炎或多發性硬化之藥物， 另包含一或多種選自由環孢素，間白素」〇，它克林莫 (tacrolimus)，抗淋巴細胞球蛋白，〇 κ τ - 3抗體，類固 醇’胺基甲葉酸（methotrexate)，硫唆嘌呤（azathioprine),環嶙 酿胺，黴紛酸鹽（mycophenoiate)莫非替（mofetil)，干擾素· β 及干擾素-α所組成之群之劑。 25· —種套組，包含於單一包裝中分離容器中，醫藥組合 物係供組合使用以治療人類免疫不全病毒，其中在一 容器中包含一種醫藥組合物含有有效量之CCR5拮抗劑 於一種醫藥可接受載劑中，及在分離容器中包含一或 多種醫藥組合物含有有效量之抗病毒劑於一種醫藥可 接受載劑中，其中CCR5拮抗劑係以下列結構式I表示：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) is 1285200 申請專利範圍 或其醫藥可接受鹽，其中 R為苯基，尺、卩比淀基，或rI莕基； R1為氫； R2為R9，R1G，Rii_取代之苯基；R9，R1G，R11-取代之 吡啶基或嘧啶基；R9，r1g，rIL取代之吡啶基N -氧化 物或嘧啶基N -氧化物；R12，R13-取代之4唑基；莕 基；第基； R15 ~C—17 比1基 ii6 R15 R15 ?16 —c—^~\R 一$—噻吩基 或 1^16 \==/ R3為氳，CVC6烷基，（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基，c3-c10環烷基，c3-C1G環烷基（CVC6)烷基，R8-苯基，R8_苯 基（Ci-CJ烷基，或R8-噻吩基（CVC6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自由氫及（CVC6)烷基所組成之群； R6為氫或燒基； R8為1至3個取代基獨立選自由氫，鹵素，Ci-C^烷氧
    0 so^ 基，-CF3，CH3S02· 及-c(=noch3)ch3所組成之群； R9及R10獨立選自由((^-(：6成基，鹵素，_NR17R _CF3，及-〇ch3所組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，-N〇2，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO ’ -CH=NOR17 ’ 口比淀基，ρ比淀基N -氧化物，口密淀基， 峨畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CrCd 燒 基h-NHCONI^CVCi)環烷基（CVC6)烷基），-NHCCKCi-CJ P-氣苄基，_C(0)CH3 18 -OH -12- 63793.940902.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐). 1285200 益 C8 I>8 六、申請專利範園 烷基，-NHCOCF3，-NHSC^NGCrCd烷基）2，-NHSOKCrCJ 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOZCVCd烷基，C3-C1()環烷 基，-SR20，-0S02(CrC6)烷基，-0S02CF3，羥基(CrC6)烷基，-CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2，·OCONHA-Cd 烷 基，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12為（CVCd烷基，或R14-苯基； R14為1至3個取代基獨立選自由氫，（CrCJ烷基， -CF3，-C02R17，-CN，（Ci-CJ烷氧基，及#素所組成之 群； R15及R16獨立選自由氫及匕-匕烷基所組成之群，或R15 及R16—起為C2-C5次烷基，及與相接之碳形成一個3至6 個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自由H&C1-C6烷基所組成之群；及 烷基； 其中該抗病毒劑係季多福定（zidovudine)、蘭米福定 (lamivudine)、艾發佛元（efavirenz)、印地那佛（indinavir)或 伊夫米塔得（enfuvirtide)。 26· —種化合物，其具有下列結構： 63793-940902.doc - 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1285200 A8 B8 C8 τ>8 六、申請專利範圍
    27.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該組合物 為乳霜。 28.根據申請專利範圍第2 7項之醫藥組合物，其中該 CCR5拮抗劑具有下列結構式：
    其中，R2為 XT 29. —種用於治療人類免疫不全病毒之醫藥組合物，包含 下列結構式11所表之化合物
    -14- 63793-940902.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1285200 A8 B8 C8 Ώ8 六、.申請專利範圍 或其醫藥可接受鹽，其中 Ra為R8a-苯基，R8b-吡啶基，或R8·莕基； R 1為氫； R2為R9，R1G，R11·取代之苯基；R9，R 取代之吡啶基或嘧啶基；R9，R 1G，R 1 1 -取代之峨唉 基N -氧化物或嘧啶基N -氧化物；R 12，R 13 -取代之号 唑基；萘基；苐基； R
    R15 —C—p塞吩基 il6 ;或 R15 一C—被淀基 Ϊ16 R3為氫，C^-C^烷基，（C^-Ce)烷氧基（Κ6)虎基， C3-C1G環烷基，C3-C1G環烷基（Κ6)烷基’ R8·苯 基，R8-苯基（Κ6)烷基，或R8-嘧吩基（Κ6)烷 基； R4，R5，R7及R13獨立選自由氫及（Κ6)烷基所組 成之群； R6為氫或C「C6烷基； R8為1至3個取代基獨立選自由氫，鹵素，Ci-Cs烷氧 基及-CF3所組成之群； 11“為1至3個取代基獨立選自由氫，鹵素，-CF3， CF30-，-CN，R14·苯基，-NHCOCF3，及咪唑所組成 之群； 尺“為1至3個取代基獨立選自氫及鹵素所組成之群； R9及R10獨立選自由烷基，齡素， 63793-940902.doc -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1285200 六、申請專利範圍 •NR17R18，-OH，-CF3，及-OCH3 所組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F， -CHF2，-CHO，-CH = NOR17，叶匕淀基，口比咬基 N -氧 化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R17)CONR18R19， -NHCONH(氯-(CrCd 烷基），-NHCONHCC^-Cd.環 烷基（Κ6)烷基，-NHCOd-CJ烷基， -NHCOCFs ， -NHS02N((C1-C6)烷基）2 ，. NHS〇2(Ci-C6)fe 基 ’ -N(S〇2CF3)2 ’ -NHCOzCCi-C^ 健基 ’ C3-Ci〇i^ 坑基 ’ -SR2G ’ -〇S〇2(Ci_C6)燒基， -oso2cf3 ，羥基（κ6)烷基，-conr17r18 ， -C0N(CH2CH2-0-CH3)2，OCONHCCi-Cs)烷基， -Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12為（C^-Cd烷基，或R14-苯基； R14為1至3個取代基獨立選自由氫，（Cl-C6)烷基， -CF3，-C02R17，-CN，（CrC6)燒氧基，及鹵素所組 成之群； R15及R16獨立選自由氫&C1-C6燒基所組成之群，或 R15及R16 —起為C2 - C 5次烷基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自由H&Cl-C6烷基所組成之 群；及 烷基； 與一或多種抗病毒劑或用於治療人類免疫不全病毒之 其他藥劑及一種醫藥上可接受載劑組合。 30·根據申請專利範圍第2 9項之組合物，其中一或多種抗 63793-940902.doc - 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1285200 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 病毒劑係選自由核苷逆轉錄酶抑制劑，非核甞逆轉錄 酶抑制劑，及蛋白酶抑制劑所組成之群，及用於治療 人類免疫不全病毒之其他藥劑係選自由羥基脲，三氮 唾核嘗（ribavirin) ，IL_2 ，il-12 ，五呋希 (pentafuside)，及 Yissum Pr〇ject 編號 116〇7 所組 成之群。 31.根據申請專利範圍第3 〇項之組合物，其中該核甞逆轉 錄酉母抑制劑係選自由季多福定（z i d 0 v u d i n e)，二丹諾 心（didanosine)，查西它賓（zaicitabine)，史塔福 疋（stavudine) ’蘭米福定（iainivudine)，阿巴卡佛 (abacavir) ’阿地福佛（adefovir)地比福希 (dipivoxil)，羅布卡佛（1〇1)11(^¥4)，]3(：11-1 0 6 5 2，艾崔西它賓（e m t r i c i t a b i n e )，々-l - F D 4， DAPD，（-)- /3 -D-2,6-二胺基-嘌呤二氧戊環，及羅 丹諾心（lodenosine)所組成之群；該非核苷逆轉錄酶 抑制劑係選自由内佛拉平（n e v i r a p i n e )，德拉佛定 (delaviradine)，艾發佛元（efavirenz)，PUN-142721 ，AG-1549，5-(3，5-二氯苯基）-硫-4-異丙 基-1 - ( 4 _吡啶基）甲基-1 Η _咪唑-2 -基甲基碳酸酯， (1-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(1H，3H)-嘧啶二酮），及（ + )-卡蘭諾來 (c a 1 a η ο 1 i d e ) A及B所組成之群，及該蛋白酶抑制劑係 選自由沙奎那佛（saquinavir)，瑞托那佛 (ritonavir) ’内福那佛（nelfnavir) ’安元那佛 (amprenavir)，拉新那佛（lasinavir)，DMP-450 ’ 63793-940902.doc 本紙張尺度適财關家料(CNS) A4規格_x297公釐)· 1285200 g C8 D8 六、申請專利範圍 ' 61^8-2322623，八6丁-378，及八0-1 5 49 所組成之 群。 32.根據申請專利範圍第3 1項之組合物，其中該抗病毒劑 係瑞托那佛 （ritonavir)， 艾崔西它賓 (emtricitabine)，艾發佛元（efavirenz)，及 BMS- 2322623所組成之群。 33·根據申請專利範圍第2 9項之組合物，包含下列結構式 所表之化合物
    N^N 與一或多種抗病毒劑或用於治療人類免疫不全病毒 之其他藥劑及一種醫藥上可接受載劑組合。 34·根據申請專利範圍第3 3項之組合物，其中一或多種抗 病毒劑係選自由核甞逆轉錄酶抑制劑，非核甞逆轉錄 酶抑制劑，及蛋白酶抑制劑所組成之群，及用於治療 人類免疫不全病毒之其他藥劑係選自由羥基脲，三氮 唑核甞（ribavirin) ，IL-2 ，IL-12 ，五吱希 (pentafu side)，及Yissuin Project編號 1 1607 所組 成之群。 35.根據申请專利範圍第3 4項之組合物，其中該核菩逆轉 錄酶抑制劑係選自由季多福定（z i d 〇 v u d i n e )，二丹諾 • 18- 63793-940902.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公复). 1285200 as B8 C8
    心（didanosine)，查西它賓（zaicitabine)，史塔福 足（stavudine) ’蘭米福定（lamivudine)，阿巴卡佛 (abacavir)，阿地福佛（adefovir)地比福希 (dipiV0Xil)，羅布卡佛（1〇bucavir) ，Bch_ 1 0 6 5 2 ’ 艾崔西它賓（e m t r i c i t a b i n e )，$ - L F D 4， DAPD，（-)·泠_D-2,6 -二胺基-嘌呤二氧戊環，及羅 丹諾心（1 o d e η o s i n e)所組成之群；該非核甞逆轉錄酶 抑制劑係選自由内佛拉平（n e v i r a p i n e )，德拉佛定 (delaviradine)，艾發佛元（efavireilz) ，PUN_ 1 4272 1，AG- 1 549，5-(3,5-二氯苯基）-硫-4_ 異丙 基-1_(4-吡啶基）甲基-1H -咪唑-2-基甲基碳酸酿， (1-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基卜 (2,4(1H，3H)-嘧啶二酮），及（ + )_卡蘭諾來 (c a 1 a η ο 1 i d e ) A及B所組成之群，及該蛋白酶抑制劑係 選自由沙奎那佛（saquinavir)，瑞托那佛 (ritonavir) ’内福那佛（nelfnavir)，安元那佛(amprenavir)，拉新那佛（Usinavir)，DMP-450， BMS-2322623，ABT_378，及 AG-1549 所組成之 36·根據申請專利範圍第3 5項之組合物，其中該抗病毒劑 係瑞托那佛（ritonavir)， 艾崔西它賓(emtricitabine)，艾發佛元（efavirenz)，及 BMS- 2322623所組成之群。 37. —種套組，包含於單一包裝中分離容器中，醫藥組合 物係供組合使用以治療人類免疫不全病毒，其中在一 63793-940902.doc -19-
    裝 訂
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1285200 A8 B8 C8 1>8 申請專利範園 容器中包含一種醫藥組合物含有有效量下式化合物 h3c〇\
    N^N 於一種醫藥可接受載劑中，及在分離容器中包含一 或多種醫藥組合物含有有效量之抗病毒劑或用於治療 人類免疫不全病毒之其他藥劑於一種醫藥可接受載劑 中。 38·根據申請專利範圍第3 7項之套組，其中一或多種抗病 毒劑係選自由核:¾:逆轉錄酶抑制劑，非核甞逆轉錄酶 抑制劑，及蛋白酶抑制劑所組成之群，及用於治療人 類免疫不全病毒之其他藥劑係選自由羥基脲，三氮唑 核甞（ribavirin) ， IL-2 ， IL-12 ，五呋希 (pentafuside) ’ 及 Yissuin Pr〇ject 編號 U6〇7 所組 成之群。 39·根據申請專利範圍第3 8項之套組，其中該核甞逆轉錄 酉學抑制劑係選自由季多福定（z丨d 0 v u d i n e )，二丹諾心 (didanosine)，查西它賓（zaleitabine)，史塔福定 (stavudine) ’ 蘭米福定（iainivudine)，阿巴卡彿 (abacavir)，阿地福佛（adefovir)地比福希（dipivoxil)，羅 布卡佛（lobucavir) ，BCH-10652，艾崔西它賓 (emtricitabine)，冷-L-FD4，DAPD，〇)-/S-d_2,6_ 二胺 -20- 1285200 A8 B8 C8 Ώ8 六、申請專利範園 基-嗓吟一氧戊環，及羅丹諾心（1 〇 d e η 〇 s i n e )所組成 之群；該非核甞逆轉錄酶抑制劑係選自由内佛拉平 (nevirapine)，德拉佛定（deUviradine)，艾發佛元 (efavirenz)，PUN- 1 42 72 1，AG- 1 5 49，5-(3,5-二氯苯基）-硫-4 -異丙基-1 - ( 4 -吡啶基）甲基-1 Η _咪唑· 2 -基甲基碳酸酯，乙氧基-甲基卜5_(1_甲基乙 基）-6-(苯基甲基）-(2,4(1Η，3Η) -嘧啶二酮），及（ + )· 卡蘭諾來（calanolide)A及Β所組成之群，及該蛋白酶 抑制劑係選自由沙奎那佛（saqUinavir)，瑞托那佛 (ritonavir) ’ 内福那佛（neifnaV][r)，安元那佛 (amprenavir)，拉新那佛（iasinavir)，DMP-450， BMS-2322623 ’ ABT-378 ’ 及 AG-1549 所組成之 群。 40·根據申請專利範圍第3 9項之套組，其中該抗病毒劑係 瑞托那佛（ritonavir)，艾崔西它賓（emtricitabine)，艾 發佛元（efavirenz)，及BMS-2 3 2 2623所組成之群。 41.根據申請專利範圍第9項之組合物，其用於治療人類免 疫不全病毒及包含下列結構式之化合物
    與一種醫藥上可接受載劑。 63793-940902.doc - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）·
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